RS61005B1 - Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na polimere koji vezuju protone za oralnu primenu i mogu biti upotrebljeni u lečenju metaboličke acidoze.

[0002] Metabolička acidoza je rezultat metaboličkih i dijetetskih procesa koji u raznim bolesnim stanjima dovode do nastanka uslova u kojima se neisparljive kiseline nakupljaju u organizmu, što prouzrokuje neto dodavanje protona (H+) ili gubitak bikarbonata (HCO3-). Metabolička acidoza se javlјa kada organizam akumulira kiselinu iz metaboličkih i dijetetskih procesa i kada se višak kiseline ne uklanja u potpunosti iz organizma preko bubrega. Hronično oboljenje bubrega je često udruženo sa metaboličkom acidozom zbog smanjenog kapaciteta bubrega da izlučuju jone vodonika, što je sekundarna pojava u odnosu na nesposobnost da se povratno preuzme profiltriran bikarbonat (HCO3-), sintetiše amonijak (amoniogeneza) i izluče titrabilne kiseline. Smernice dobre kliničke prakse preporučuju započinjanje alkalne terapije kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (CKD) koje nije zavisno od dijalize, kada je nivo serumskog bikarbonata <22 mEq/L, da bi se sprečile ili lečile komplikacije metaboličke acidoze (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis.2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al.2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). Navedene komplikacije uklјučuju pothranjenost i retardaciju rasta kod dece, pogoršanje bolesti kostiju, povećanu degradaciju mišića, smanjenu sintezu albumina i povećanu inflamaciju (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest.45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol.9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest.95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). Prekomerna metabolička acidoza je prisutna kod velikog broja pacijenata kojima je utvrđena stopa glomerularne filtracije ispod 30 ml/min/1,73m<2>(KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et. al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.19: 489-492, 2010).

[0003] Metabolička acidoza, bez obzira na etiologiju, dovodi do snižavanja bikarbonata u vanćelijskim tečnostima i time smanjuje vanćelijski pH. Odnos između pH seruma i bikarbonata u serumu je opisan Henderson-Haselbalhovom jednačinom

gde je 0,03 koeficijent fizičke rastvorlјivosti CO2i [HCO3-] i PaCO2su koncentracije bikarbonata i parcijalni pritisak uglјen-dioksida, tim redom.

[0004] Postoji nekoliko laboratorijskih testova koji mogu biti upotrebljeni za definisanje metaboličke acidoze. Testovi u osnovi mere koncentraciju bilo bikarbonata (HCO3-) ili protona (H<+>) u raznim biološkim uzorcima, uklјučujući vensku ili arterijsku krv.

[0005] Najkorisnija merenja za određivanje acidoze se oslanjaju na merenje bikarbonata u venskoj plazmi (ili ukupnog ugljen-dioksida [tCO2]), serumskih elektrolita Cl-, K<+>i Na<+>, kao i na određivanje anjonskog zjapa. U kliničkoj laboratoriji, merenje elektrolita venske plazme ili seruma uklјučuje određivanje tCO2.Ovakvo merenje odražava sumu cirkulišućeg CO2[tj. ukupnog CO2u vidu bikarbonata (HCO3-), ugljene kiseline (H2CO3) i rastvorenog CO2(0,03 X Pco2)]. tCO2 se takođe može povezati sa HCO3-, upotrebom pojednostavlјenog i standardizovanog oblika Henderson-Haselbalhove jednačine: tCO2 = HCO3<->+ 0,03 PCO2, gde PCO2predstavlja izmereni parcijalni pritisak CO2. Kako je koncentracija HCO3<->veća od 90% tCO2 i postoje male količine H2CO3, venski tCO2 se često koristi kao razumna aproksimacija venskoj koncentraciji HCO3<->u krvi. Posebno kod hroničnog oboljenja bubrega, abnormalna vrednost HCO3<->u plazmi od <24-26 mEq/L uglavnom ukazuje na metaboličku acidozu.

[0006] Promene u koncentraciji serumskog Cl<->mogu pružiti dodatne uvide u moguće poremećaje acido-bazne ravnoteže, naročito kada su one nesrazmerne promenama u koncentraciji serumskog Na<+>. Kada se to dogodi, promene u koncentraciji serumskog Cl<->su obično udružene sa recipročnim promenama u serumskom bikarbonatu. Prema tome, kod metaboličke acidoze sa normalnim anjonskim zjapom, serumski Cl<->se povećava na >105 mEq/L, dok serumski bikarbonat opada na <24-26 mEq/L.

[0007] Izračunavanje anjonskog zjapa [definisanog kao Na<+>- (Cl<->+ HCO3-) u serumu] je važan aspekt dijagnoze metaboličke acidoze. Metabolička acidoza može biti prisutna sa normalnim ili sa povišenim anjonskim zjapom. Ipak, povišeni anjonski zjap obično ukazuje na prisustvo metaboličke acidoze, bez obzira na promenu u serumskom HCO3-. Anjonski zjap veći od 20 mEq/L (normalni anjonski zjap je 8 do 12 mEq/L) je uobičajena karakteristika metaboličke acidoze.

[0008] Gasne analize arterijske krvi se upotrebljavaju za identifikaciju tipa acido-baznog poremećaja i za utvrđivanje da li su prisutni mešoviti poremećaji. U principu, rezultat merenja gasne analize arterijske krvi bi trebao da bude usklađen sa istorijom bolesti, fizičkim pregledom i rutinskim laboratorijskim podacima koji su prethodno navedeni. Gasna analiza arterijske krvi meri parcijalni pritisak uglјen-dioksida (PaCO2), kiselost (pH) i parcijalni pritisak kiseonika (PaO2) u arterijskoj krvi. Koncentracija HCO3<->se izračunava na osnovu pH i Paco2. Obeležja metaboličke acidoze su pH <7,35, PaCO2<35 mm Hg i HCO3<-><22 mEq/L. Vrednost PaO2(normalna vrednost je 80-95 mmHg) se ne koristi u postavlјanju dijagnoze metaboličke acidoze, ali može biti od pomoći u utvrđivanju uzroka. Acidobazni poremećaj se najpre klasifikuje kao respiratorni ili metabolički. Respiratorni poremećaji su oni prouzrokovani abnormalnom eliminacijom CO2preko pluća, čime se proizvodi višak (acidoza) ili deficit (alkaloza) CO2(uglјen-dioksida) u vanćelijskoj tečnosti. U respiratornim acido-baznim poremećajima, promene u serumskom bikarbonatu (HCO3-) su u početku direktna posledica promene u Pco2, dok sa većim povećanjem Pco2dolazi do povećanja HCO3<->(Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182). Metabolički poremećaji su oni koji su prouzrokovani prekomernim unosom ili metaboličkom proizvodnjom ili gubitkom neisparljivih kiselina ili baza u vanćelijskoj tečnosti. Ovakve promene se ogledaju u promenama koncentracije bikarbonatnog anjona (HCO3-) u krvi; prilagođavanje u ovom slučaju uklјučuje puferske (neposredne) i respiratorne (u periodu od nekoliko sati do nekoliko dana), kao i renalne (u danima) mehanizme. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector’s the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206).

[0009] Ukupna koncentracija jona vodonika u krvi je definisana odnosom dva kvantiteta, sadržaja HCO3<->u serumu (regulisanog bubrezima) i sadržaja PCO2(regulisanog plućima) i izražava se na sledeći način:

[H<+>] ∝ (PCO2/[HCO3])

[0010] Posledica povećanja ukupne koncentracije jona vodonika je pad u koncentraciji glavnog vanćelijskog puferskog sistema, bikarbonata. Normalni pH krvi je između 7,38 i 7,42, što odgovara koncentraciji vodonikovog jona (H<+>) od 42 do 38 nmol/L (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp.104-109.). Bikarbonat (HCO3-) je anjon koji deluje kao pufer prilikom poremećaja pH u organizmu, a normalni nivoi bikarbonata u plazmi su opsega od 22-26 mEq/L (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp.74-89.). Acidoza je proces koji prouzrokuje smanjenje pH krvi (acidemiju) i odražava akumulaciju vodonikovog jona (H<+>) i posledično pufersko delovanje bikarbonatnog jona (HCO3-) što rezultuje u smanjenju serumskog bikarbonata. Metabolička acidoza može biti predstavljena na sledeći način:

nizak visok

(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis.2000; 35:S1-140). Upotreba navedene jednačine za ravnotežu ukazuje da je gubitak jednog HCO3<->ekvivalentan dodavanju jednog H<+>i obrnuto, dodavanje jednog HCO3<->je ekvivalentno gubitku jednog H<+>. Dakle, promene u pH krvi, a naročito povećanje u H<+>(niži pH, acidoza), može biti korigovano povećanjem serumskog HCO3<->ili, ekvivalentno, smanjenjem serumskog H<+>.

[0011] Da bi se vanćelijski pH održao unutar normalnog opsega, kiselina koja se dnevno proizvodi mora biti izlučena iz organizma. Proizvodnja kiseline u organizmu je rezultat metabolizma uglјenih hidrata, masti i aminokiselina hrane. Potpuna oksidacija ovih metaboličkih supstrata proizvodi vodu i CO2. Uglјen-dioksid generisan ovakvom oksidacijom (~20,000 mmol/dan) se efikasno otpušta preko pluća i predstavlјa komponentu isparlјive kiseline koja je od značaja za acido-baznu ravnotežu.

[0012] Nasuprot navedenom, neisparljive kiseline (~50-100 mEq/dan) se proizvode metabolizmom amino kiselina i nukleinskih kiselina koje sadrže sulfate i fosfate. Dodatne neisparljive kiseline (mlečna kiselina, buterna kiselina, sirćetna kiselina, druge organske kiseline) nastaju nepotpunom oksidacijom masti i uglјenih hidrata, kao i metabolizmom uglјenih hidrata u debelom crevu, gde bakterije koje naseljavaju lumen debelog creva prevode supstrate u male organske kiseline koje se potom apsorbuju u krvotok. Uticaj masnih kiselina kratkog lanca na acidozu se donekle svodi na minimum putem anabolizma, na primer, u masne kiseline dugog lanca ili katabolizmom u vodu i CO2.

[0013] Bubrezi održavaju pH ravnotežu u krvi putem dva mehanizma: povratnim preuzimanjem profiltriranog HCO3-, da bi se sprečila sveobuhvatna deplecija bikarbonata, i eliminacijom neisparljivih kiselina putem urina. Oba mehanizma su neophodna da bi se sprečio potpuni gubitak bikarbonata i acidoza.

[0014] U prvom mehanizmu, bubrezi povratno preuzimaju HCO3<->koji se filtrira od strane glomerula. Ovakvo povratno preuzimanje se odvija u proksimalnim tubulama i iznosi 4500 mEq/danu ponovno preuzetog HCO3-. Navedeni mehanizam sprečava da se HCO3<->izgubi putem urina, čime se sprečava metabolička acidoza. U drugom mehanizmu, bubrezi eliminišu dovolјno H<+>da bi se nivo izjednačio sa dnevnom metaboličkom proizvodnjom neisparljivih kiselina koje nastaju oksidacijom proteina, masti i uglјenih hidrata. Eliminacija ovakvog opterećenja kiselinama se postiže u bubregu na dva načina, odnosno aktivnom sekrecijom H<+>jona i stvaranjem amonijaka. Neto rezultat ova dva međusobno povezana procesa je eliminacija 50-100 mEq/dan neisparljive kiseline koja nastaje u normalnim metaboličkim procesima.

[0015] Za održanje acido-bazne ravnoteže je stoga neophodna normalna funkcija bubrega. Tokom hroničnog oboljenja bubrega, filtracija i ponovno preuzimanje HCO3<->su poremećeni, kao i proizvodnja i izlučivanje amonijaka. Ovakvi deficiti brzo dovode do hronične metaboličke acidoze koja je, sama po sebi, moćan prethodnik završne faze oboljenja bubrega. Sa nastavkom metaboličke proizvodnje kiselina, smanjenje eliminacije kiselina će poremetiti H<+>/HCO3<->ravnotežu tako da pH krvi pada ispod normalne vrednosti pH = 7,38 -7,42.

[0016] Lečenje metaboličke acidoze alkalnom terapijom je obično indikovano da bi se povećao i održao pH plazme na više od 7,20. Natrijum bikarbonat (NaHCO3) je agens koji se najčešće koristi za korigovanje metaboličke acidoze. NaHCO3može biti primenjen intravenski, da bi se adekvatno povećao serumski nivo HCO3<->i tako povećao pH na više od 7,20. Dalјa korekcija zavisi od pojedinačne situacije i ne mora biti indikovana ukoliko se osnovni proces može lečiti ili je pacijent bez simptoma. Navedeno je posebno tačno kod određenih oblika metaboličke acidoze. Na primer, u acidozi sa velikim anjonskim zjapom (AG) koja nastaje sekundarno, usled akumulacije organskih kiselina, mlečne kiseline i ketona, srodni anjoni se na kraju metabolišu u HCO3-. Kada se leči osnovni poremećaj, serumski pH se koriguje; stoga, kod ovakvih pacijenata treba biti sa oprezom kada se obezbeđuju alkaline terapije da bi se podigao pH na nivo mnogo viši od 7,20, a da bi se sprečilo povećanje bikarbonata iznad normalnog opsega ( > 26 mEq/L).

[0017] Citrat je odgovarajuća alkalna terapija koja se primenjuje oralno ili IV, bilo u vidu soli kalijuma ili natrijuma, pošto se metaboliše u jetri i dovodi do obrazovanja tri mola bikarbonata po svakom molu citrata. Kalijum citrat primenjen IV treba upotrebljavati uz oprez u prisustvu oštećenja bubrega i potrebno je pažlјivo pratiti stanje pacijenta kako bi se izbegla hiperkalemija.

[0018] Intravenski rastvor natrijum bikarbonata (NaHCO3) može biti primenjen ukoliko je metabolička acidoza ozbilјna ili ukoliko je malo verovatno da se korekcija može postići bez egzogene primene alkalnih supstanci. Oralna primena alkalnih supstanci je poželjan način terapije kod osoba sa hroničnom metaboličkom acidozom. Najčešći alkalni oblici za oralnu terapiju uklјučuju tablete NaHCO3, gde je 1 g NaHCO3jednak 11,9 mEq HCO3-. Međitim, oralni oblik NaHCO3nije odobren za medicinsku upotrebu i uputstvo za upotrebu intravenskog rastvora natrijum bikarbonata sadrži sledeće kontraindikacije, upozorenja i mere predostrožnosti (Hospira oznaka za NDC 0409-3486-16):

Kontraindikacije: Injekcija natrijum-bikarbonata je po USP-u kontraindikovana kod pacijenata koji gube hlorid povraćanjem ili kontinuiranim gastrointestinalnim sukcijama, kao i kod pacijenata koji primaju diuretike za koje je poznato da proizvode hipohloremijsku alkalozu.

Upozorenja: Rastvore koje sadrže jone natrijuma bi trebalo upotrebljavati sa velikim oprezom, ukoliko uopšte, kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, teškom insuficijencijom bubrega i u kliničkim stanjima u kojima je prisutan edem sa zadržavanjem natrijuma. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, primena rastvora koji sadrže jone natrijuma može dovesti do zadržavanja (retencije) natrijuma. Intravenska primena ovakvih rastvora može prouzrokovati prekomerno opterećenje tečnostima i/ili rastvorima, što dovodi do razblaživanja koncentracija elektrolita u serumu, prekomerne hidratacije, kongestivnih stanja ili plućnog edema.

Mere predostrožnosti: [...] Potencijalno velike količine natrijuma, primenjene sa bikarbonatom, zahtevaju oprez prilikom upotrebe natrijum bikarbonata kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili drugim edematoznim ili stanjima u kojima dolazi do zadržavanja natrijuma, kao i kod pacijenata sa oligurijom ili anurijom.

[0019] Acido-bazni poremećaji su česti kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega i srčanom insuficijencijom. Hronično oboljenje bubrega (CKD) progresivno narušava sposobnost bubrega da izlučuju jone vodonika od približno 1 mmol/kg telesne težine, koliko iznosi proizvodnja kod zdravih odraslih osoba (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). Metabolička acidoza, nastala akumulacijom kiseline (H<+>) ili deplecijom baze (HCO3-) u organizmu, uobičajena je komplikacija kod pacijenata sa CKD, posebno kada stopa glomerularne filtracije (GFR, mera funkcije bubrega) opadne ispod 30 ml/min/1,73m<2>. Metabolička acidoza ima snažne dugoročne efekte na metabolizam proteina i mišića, remodelovanje kostiju, kao i na razvoj renalne osteodistrofije. Pored toga, metabolička acidoza utiče na razne parakrine i endokrine funkcije, ponovo sa dugoročnim posledicama kao što su povećani medijatori inflamacije, smanjeni leptin, rezistencija na insulin i povećana proizvodnja kortikosteroida i paratiroidnog hormona (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48.). Neto efekat kontinuirane metaboličke acidoze kod CKD pacijenata je gubitak mase kostiju i mišića, negativan balans azota i ubrzavanje hronične insuficijencije bubrega usled hormonskih i ćelijskih abnormalnosti (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol.20: 2075-2084). Nasuprot navedenom, potencijalno zabrinjavajući parametar alkalne terapije kod pacijenata sa CKD uklјučuje ekspanziju zapremine vanćelijske tečnosti koja prati unos natrijuma, što rezultuje razvojem ili pogoršanjem hipertenzije, olakšanom vaskularnom kalcifikacijom i dekompenzacijom postojeće srčane insuficijencije. Pacijenti sa CKD umerenog stepena (GFR je 20-25% od normalnog) najpre razvijaju hiperhloremijsku acidozu sa normalnim anjonskim zjapom zbog nemogućnosti da se povratno preuzme profiltriran bikarbonat i da se izluče protonski i amonijumski katjoni. Sa progresijom ka uznapredovalim stadijumima CKD, anjonski zjap se povećava, što odražava kontinuirano narušavanje kapaciteta bubrega da izlučuju anjone koji se udružuju sa protonima koji nisu izlučeni. Serumski bikarbonat kod ovih pacijenata retko ide ispod 15 mmol/L, dok je anjonski zjap maksimalno povišen na približno 20 mmol/L. Anjoni koji se ne mogu metabolisati i akumuliraju se u CKD, puferski se regulišu alkalnim solima iz kostiju (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol.2003 Nov, 285(5):F811-32).

[0020] Većina pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega takođe ima i dijabetes (dijabetsku nefropatiju) i hipertenziju, što vodi pogoršanju funkcije bubrega. Kod skoro svih pacijenata sa hipertenzijom, visok unos natrijuma pogoršava hipertenziju. Shodno navedenom, smernice za lečenja bubrežne, srčane insuficijencije, dijabetesa i hipertenzije strogo ograničavaju unos natrijuma kod ovakvih pacijenata na manje od 1,5 g ili 65 mEq dnevno (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Hronične terapije za hipertenziju često izazivaju izlučivanje natrijuma (diuretici) ili modifikuju sposobnost bubrega da izlučuju natrijum i vodu (kao što je, na primer, lek koji inhibira sistem renin-angiotenzin-aldosteron, "RAASi"). Međutim, kako se funkcija bubrega pogoršava, diuretici postaju manje efikasni zbog nemogućnosti tubula da odgovore. RAASi lekovi izazivaju hiperkalemiju koja može biti opasna po život pošto inhibiraju izlučivanje kalijuma preko bubrega. Imajući u vidu dodatno opterećenje natrijumom, hronično lečenje pacijenata sa metaboličkom acidozom sa bazom koja sadrži natrijum u količini koja često i prevazilazi ukupni preporučeni dnevni unos natrijuma, nije razumna praksa. Posledica je da se oralni natrijum bikarbonat najčešće ne propisuje kao hronična terapija kod ovakvih pacijenata sa dijabetskom nefropatijom. Kalijum bikarbonat takođe nije prihvatlјiv, pošto pacijenti sa CKD nisu u stanju da lako izluče kalijum, a što vodi teškoj hiperkalemiji.

[0021] Uprkos navedenim nedostacima, uloga oralnog natrijum bikarbonata je proučavana u maloj subpopulaciji nehipertenzivnih CDK pacijenata. Kao deo “Nacionalnog dijaloga o istraživanju bubrega”, identifikovana je alkalna terapija sa potencijalom da uspori progresiju CKD, kao i da koriguje metaboličku acidozu. Godišnji pad starosno-zavisne stope glomerularne filtracije (GFR) nakon starosti od 40 godina iznosi 0,75-1,0 ml/min/1,73m<2>kod normalnih osoba. Kod CKD pacijenata sa brzom progresijom, mogao se utvrditi nagli pad od >4 ml/min/1,73 m<2>godišnje.

[0022] U jednoj od proizašlih studija, De Brito-Ashurst i saradnici su pokazali da suplementacija bikarbonatima čuva funkciju bubrega u CKD (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol.20: 2075-2084). Studija je nasumično uključila 134 odrasle osobe sa CKD (klirens kreatinina [CrCl] - 15 do 30 ml/min na 1,73 m<2>) i sa serumskim bikarbonatom od 16 do 20 mmol/L, bilo na suplementaciju oralnim natrijum bikarbonatom ili na standardnu negu, tokom 2 godine. Prosečna doza bikarbonata u ovoj studiji je iznosila 1,82 g/dan, što je obezbeđivalo 22 mEq bikarbonata dnevno. Primarne krajnje tačke su bile stopa smanjenja CrCl, udeo pacijenata sa brzim padom CrCl (>3ml/min na 1,73 m<2>/godišnje) i završni stadijum oboljenja bubrega ("ESRD", od engl. end-stage renal disease) (CrCl <10 ml/min). U poređenju sa kontrolnom grupom, suplementacija bikarbonatima je dovela do sporijeg pada CrCl (smanjenje od 1,88 ml/min na 1,73 m<2>kod pacijenata koji su primali bikarbonat u odnosu na smanjenje od 5,93 ml/min na 1,73 m<2>u kontrolnoj grupi; P<0,0001). Kod pacijenata na suplementaciji bikaronatom je bilo značajno manje verovatno da će iskusiti brzu progresiju (9% naspram 45%; relativan rizik 0,15; interval pouzdanosti od 95% za od 0,06 do 0,40; P<0,0001). Slično tome, manje pacijenata na suplementaciji bikarbonatom je razvilo ESRD (6,5% naspram 33%; relativan rizik 0,13; interval pouzdanosti od 95% za od 0,04 do 0,40; P<0,001).

[0023] Hiperfosfatemija je uobičajen komorbiditet kod pacijenata sa CKD, naročito kod onih sa uznapredovalim ili završnim stadijumom oboljenja bubrega. Sevelamer hidrohlorid je najčešće korišćena jonoizmenjivačka smola koja smanjuje koncentraciju fosfata u serumu. Ipak, prijavlјeni nedostaci ovog agensa uklјučuju metaboličku acidozu, očigledno nastalu usled neto apsorpcije HCl-a u procesu vezivanja fosfata u tankom crevu. Nekoliko studija na pacijentima sa CKD i hiperfosfatemijom koji su bili na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, utvrdilo je smanjenje koncentracija bikarbonata u serumu prilikom upotrebe sevelamer hidrohlorida (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).

[0024] Predmetni pronalazak, definisan u priloženim patentnim zahtevima, odnosi se na farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja metaboličkih acidoza, gde farmaceutske kompozicije sadrže umreženi aminski polimer koji vezuje protone koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer je pripremljen radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara formuli 2b:

gde

m i n su nezavisni nenegativni brojevi ;

svaki R12je nezavisno vodonik , supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R22i R32su nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbill;

X2je alkil, aminoalkil, ili alkanol;

svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksi, alicikličan, amino, aminoalkil, halogen, alkil, heteroaril, boronska kiselina ili aril ;

z je nenegativni broj; i

amin odgovara formuli 2b i sadrži bar jednu alil grupu, i

umreženi aminski polimer ima (i) ravnotežni kapacitet vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF", od engl. Simulated Gastric Fluid) koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, na pH 1,2 i 37°C, (ii) ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) vezivanje hlorida veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu (testu simuliranog neorganskog pufera tankog creva ("SIB", od engl. Simulated Small Intestine Inorganic Buffer)) posle jenog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen na pH 5,5, na 37°C.

[0025] Shodno navedenom, u raznim aspektima predmetnog pronalaska, mogu biti navedene kompozicije za lečenje životinje, uklјučujući i čoveka. Takođe su opisani postupci pripreme ovakvih kompozicija. Kompozicije sadrže umrežene aminske polimere i mogu biti upotrebljene, na primer, za lečenje bolesti ili drugih metaboličkih stanja u kojima bi uklanjanje protona i/ili hloridnih jona iz gastrointestinalnog trakta obezbedilo fiziološke koristi i priložene patentne zahteve koji se odnose na lečenje metaboličke acidoze. Na primer, polimeri koji su ovde opisani mogu biti upotrebljeni za regulisanje oboljenja povezanih sa remećenjem acido-bazne ravnoteže kod životinje, uklјučujući čoveka. U jednom takvom primeru izvođenja, ovde opisani polimeri mogu biti upotrebljeni za normalizaciju koncentracija bikarbonata u serumu, kao i pH krvi u životinji, uklјučujući čoveka. Postoji nekoliko jasno različitih fizioloških stanja koji opisuju ovakve poremećaje ravnoteže, od kojih svaki može biti tretiran polimerom koji vezuje i uklanja HCl.

[0026] Metabolička acidoza nastala kao rezultat neto porasta količine kiseline, uklјučuje procese koji povećavaju endogenu proizvodnju jona vodonika kao što su ketoacidoza, L-laktična acidoza, D-laktična acidoza i trovanje salicilatima. Metabolizam progutanih toksina kao što su metanol, etilen glikol i paraldehid takođe može povećati koncentraciju jona vodonika. Smanjeno izlučivanje jona vodonika preko bubrega, kao kod uremične acidoze i distalne (tipa I) renalne tubularne acidoze, još jedan je uzrok neto porasta količine kiseline u organizmu koji rezultuje metaboličkom acidozom. Metabolička acidoza nastala gubitkom bikarbonata, obeležje je proksimalne (tipa II) renalne tubularne acidoze. Dodatno, gastrointestinalni gubitak bikarbonata u akutnoj ili hroničnoj dijareji takođe rezultuje metaboličkom acidozom. Primarni ili sekundarni hipoaldosteronizam su uobičajeni poremećaji koji prouzrokuju hiperkalemiju i metaboličku acidozu i u osnovi su klasifikacije renalne tubularne acidoze tipa IV. Hiporeninemični hipoaldosteronizam je najčešći oblik ovog poremećaja koji se može sresti.

[0027] Drugi način karakterizacije metaboličke acidoze je u kontekstu anjonskog zjapa. Uzroci acidoze visokog anjonskog zjapa uklјučuju dijabetsku ketoacidozu, L-laktičnu acidozu, D-laktičnu acidozu, alkoholnu ketoacidozu, ketoacidozu izgladnjivanja, uremičnu acidozu koja prati uznapredovalu renalnu insuficijenciju (CKD faze 4 - 5), trovanje salicilatima i određena izlaganja oralno unetim toksinima, uklјučujući izlaganje metanolu, etilenu, propilen glikolu i paraldehidu. Uzroci acidoze sa normalnim anjonskim zjapom uključuju rane stadijume insuficijencije bubrega (CKD faze 1- 3), gastrointestinalni gubitak bikarbonata usled akutne ili hronične dijareje, distalnu (tipa I) renalnu tubularnu acidozu, proksimalnu (tipa II) renalnu tubularnu acidozu, renalnu tubularnu acidozu tipa IV, dilucionu acidozu koja prati intravensku primenu velikih zapremina tečnosti, kao i lečenje dijabetske ketoacidoze koja je rezultat gubitka ketona putem urina.

[0028] U pogledu laktične acidoze, hipoksična laktična acidoza nastaje usled neravnoteže između balansa kiseonika i snabdevanja kiseonikom i udružena je sa ishemijom tkiva, epileptičnim napadima, ekstremnim vežbanjem, šokom, srčanim zastojem, niskim srčanim izlaznim kapacitetom i kongestivnom isuficijencijom srca, teškom anemijom, teškom hipoksemijom i trovanjem uglјenmonoksidom, nedostatakom vitamina i sepsom. U drugim tipovima laktične acidoze, isporuka kiseonika je normalna, ali je narušena oksidativna fosforilacija, što je često posledica oštećenja mitohondrija u ćeliji. Navedeno se obično sreće kod urođenih grešaka u metabolizmu ili nakon oralnog unošenja lekova ili toksina. Alternativni šećeri koji se koriste za hranjenje preko tube ili za ispiranja tokom operacije (npr. fruktoza, sorbitol) takođe mogu rezultovati u metabolizmu koji dovodi do laktičke acidoze.

[0029] Postoje tri glavne klasifikacije renalnih tubularnih acidoza, od kojih je svaka sa prepoznatlјivom etiologijom i sa nekoliko podtipova. Distalna (tipa I) renalna tubularna acidoza može biti prouzrokovana naslednim i genomskim promenama, posebno mutacijom u izmenjivaču HCO3-/Cl-(AE1) ili H<+>/ATPazi. Primeri stečene distalne (tipa I) renalne tubularne acidoze uklјučuju hiperparatireoidizam, Sjogrenov sindrom, medularni sunđerasti bubreg, krioglobulinemiju, sistemski eritematozni lupus, odbacivanje transplantata bubrega, hroničnu tubulointersticijsku bolest i izlaganje raznim lekovima, uklјučujući izlaganje amfotericinu B, litijumu, ifosfamidu, foskarnetu, toluenu i vanadijumu. Posebna klasifikacija distalne (tipa IV) renalne tubularne acidoze sa hiperkalemijom se sreće u lupusnom nefritisu, opstruktivnoj nefropatiji, anemiji srpastih ćelija i voltažnim defektima. Primeri naslednih oblika obuhvataju pseudohipolaldosteronizam tipa I i pseudohipolaldosteronizam tipa II (Gordonova bolest), dok izlaganje određenim lekovima (amiloridu, triamterenu, trimetoprimu i pentamidinu) takođe može dovesti do distalne (tipa IV) renalne tubularne acidoze sa hiperkalemijom. Proksimalna (tipa II) renalna tubularna acidoza može biti prouzrokovana naslednim faktorima ili stečena. Nasledni oblici uklјučuju Vilsonovu bolest i Loveov sindrom. Stečeni oblici uklјučuju cistinozu, galaktozemiju, multipli mijelom, bolest lakog lanca, amiloidozu, deficijenciju vitamina D, gutanje olova i žive, kao i izlaganje određenim lekovima, uklјučujući izlaganje ifosfamidu, cidofoviru, aminoglikozidima i acetazolamidu. Izolovani defekti bikarbonatne reapsorpcije mogu biti uzrok proksimalne (tipa II) renalne tubularne acidoze; primer ovakvih oštećenja uključuje izloženost inhibitorima karboanhidraze, acetazolamidu, topiramatu, sulfamilonu, kao i deficijenciju karboanhidraze. Kombinovana proksimalna i distalna renalna tubularna acidoza (tipa III) je neuobičajena i javlјa se usled defekata i u proksimalnoj reapsorpciji bikarbonata i u distalnoj sekreciji protona. Mutacije u genu za cistolnu karboanhidrazu mogu prouzrokovati oštećenje, kao što to mogu i određeni lekovi uklјučujući ifosfamid. Tip IV renalne tubularne acidoze sa hiperkalemijom je takođe uzrok metaboličke acidoze. Glavna etiologija ove vrste acidoze je nedostatak aldosterona; hipoaldosteronizam je rezultat primarne insuficijencije nadbubrežne žlezde, sindroma hiporeinemičnog hipoaldosteronizma (tip IV RTA) koji se obično javlјa kod starijih osoba, Adisonove bolesti i pseudohipolaldosteronizma tipa I usled rezistencije na mineralokortikoide. Hronični intersticijski nefritis usled analgetske nefropatije, hroničnog pijelonefritisa, opstruktivne nefropatije i bolesti srpastih ćelija, takođe može dovesti do acidoze sa hiperkalemijom. Konačno, lekovi kao što su amilorid, spironolakton, triamteren, trimetoprim, heparinska terapija, NSAIL, blokatori angiotenzinskih receptora i inhibitori enzima konvezije angiotenzina, mogu izazvati metaboličku acidozu praćenu hiperkalemijom.

[0030] Svi prethodno navedeni uzroci i etiologije metaboličke acidoze se mogu lečiti polimerom dizajniranim da vezuje i ukloni HCl u gastrointestinalnom traktu.

[0031] Farmaceutska kompozicija za koju je zatražena zaštita je za upotrebu u postupku lečenja metaboličke acidoze koji uglavnom uključuje davanje terapijski efektivne količine umreženog aminskog polimera sa kapacitetom da ukloni protone i hloridne jone iz gastrointestinalnog trakta životinje, kao što je čovek. U principu, ovakvi umreženi aminski polimeri imaju dve ili više karakteristika od sledećih: relativno nisko bubrenje, relativno visoko vezivanje protona i hloridnih jona i/ili relativno slabo vezivanje intererirajućih anjona kao što su fosfatni, citratni, anjoni masnih kiselina kratkog lanca i žučnih kiselina. U primerima koji slede, kao i u primerima izvođenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, umreženi aminski polimeri se upotrebljavaju u obliku slobodnih amina i za vezivanje anjona je neophodna protonacija amina. Tako, mnogi od testova prijavljuju vezivanje anjona, ali se, zbog neophodnosti niskog stepena kvaternizacije amina, pretpostavlјa da je anjonsko vezivanje približno jednako količini vezivanja protona. Na primer, u jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje tri od sledećih karakteristika: (i) kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"); (ii) odnos bubrenja manji od 2; (iii) odnos vezivanja hloridnih i fosfatnih jona od najmanje oko 0,35:1, tim redom, u simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), (iv) selektivnost za hlorid u odnosu na druge anjone u simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB" od engl. Simulated Small Intestine Organic and Inorganic Buffer), (v) prosečnu veličinu čestica od oko 80-120 mikrona, (vi) zadržavanje više od oko 50% vezane HCl u testu zadržavanja hlorida ("CRA", definisano ispod), (vii) ne više od oko 40% kvaternizovanih aminskih grupa pre primene životinji, uklјučujući čoveka, izmereno testom kvaternizovanih amina ("QAA"), da bi se obezbedilo vezivanje protona koje predstavlja glavni terapijski efekat polimera, (viii) odnos vezivanja hlorida i interferirajućih anjona od najmanje oko 0,35:1, tim redom, u "SOB", (ix) molekulsku težinu po azotu od između 50 i 170 daltona i/ili (x) raspon težinskih procenata umreživača od 25 do 90% i/ili (xi) vezivanje hlorida koje je veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu posle jednog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži 36mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) puferisane na pH 5.5 na 37 °C; uz uslov da su bar opcije (i), (ii) i (xi) ispunjene. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje četiri karakteristike od karakteristika "(i)" -"(xi)" koje su identifikovane u ovom paragrafu. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje pet karakteristika od karakteristika "(i)" -“(xi)” koje su identifikovane u ovom paragrafu. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje šest karakteristika od karakteristika "(i)" -“(xi)” koje su identifikovane u ovom paragrafu. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje sedam karakteristika od karakteristika "(i)" -“(xi)” koje su identifikovane u ovom paragrafu. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer poseduje najmanje osam karakteristika od karakteristika "(i)" -“(x)” koje su identifikovane u ovom paragrafu.

[0032] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer i, opciono, farmaceutski prihvatlјiv nosač, razblaživač ili ekscipijens, ili njihovu kombinaciju, koji ne interferiraju značajno sa karakteristikama vezivanja protona i/ili hlorida umreženog aminskog polimera in vivo. Opciono, farmaceutska kompozicija takođe može sadržavati dodatni terapijski agens.

[0033] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa (i) odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona od najmanje 1:1, tim redom, u simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") i (ii) odnosom bubrenja od 2 ili manjim.

[0034] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa (i) selektivnošću za hloridne u odnosu na druge anjone u simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") i (ii) odnosom bubrenja koji ne prelazi 2.

[0035] U pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) odnosom bubrenja koji ne prelazi 2.

[0036] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u simuliranoj želudačnoj tečnosti; (ii) odnosom bubrenja manjim od 2 i (iii) selektivnošću za hlorid u odnosu na druge anjone u simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB").

[0037] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa i) kapacitetom vezivanja hlorida od >2mmol/g u simuliranom organskom/neorganskom puferu (SOB) i ii) zadržavanjem većim od 50% vezanog hlorida prilikom izvođenja testa zadržavanja hlorida (CRA).

[0038] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer sa i) kapacitetom vezivanja hlorida od >5mmol/g u simuliranoj želudačnoj tečnosti (SGF) i ii) ne više od 40% kvaternizovanih aminskih grupa, izmerenih u testu kvaternizovanog amina (QAA).

[0039] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1

gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3različit od vodonika i da je umreženi aminski polimer sa (i) ravnotežnim kapacitetom vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C i sa (ii) ravnotežnim odnosom bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje.

[0040] U pronalasku, umreženi aminski polimer je dobijen radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b:

gde

m i n su nezavisno nenegativni brojevi ;

svaki R12je nezavisno vodonik , supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R22i R32su nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbill;

X2je alkil, aminoalkil, ili alkanol;

svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksi, alicikličan, amino, aminoalkil, halogen, alkil, heteroaril, boronska kiselina ili aril ;

z je nenegativni broj; i

amin odgovara formuli 2b i sadrži bar jednu alil grupu, i

umreženi aminski polimer ima (i) ravnotežni kapacitet vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C, (ii) ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) vezivanje hlorida veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu (testu simuliranog neorganskog pufera tankog creva ("SIB", od engl. Simulated Small Intestine Inorganic Buffer)) posle jenog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen na pH 5,5, na 37°C.

[0041] Dodatni aspekt predmetnog opisa je postupak umrežavanja intermedijera koji vezuje protone sa polifunkcionalnim umreživačem, da bi se obezbedila jedna ili više karakteristika od relativno niskog bubrenja, relativno visokog vezivanja protona i hloridnih jona i/ili relativno niske interferencije sa interferirajućim jonima. Intermedijer koji vezuje protone može biti, na primer, oligomer ili polimer koji sadrži aminske ostatke pripremljene (i) supstitucionom polimerizacijom, (ii) adicionom polimerizacijom ili (iii) umrežavanjem intermedijera nakon polimerizacije.

[0042] Drugi aspekti i karakteristike će biti barem delimično jasni i delimično objašnjeni u tekstu koji sledi.

KRATAK OPIS NACRTA

[0043]

Slika 1A-1C je dijagram koji šematski prikazuje mehanizam dejstva polimera prilikom prolaska kroz gastrointestinalni trakt (GI) osobe nakon oralnog unošenja - u želucu (Slika 1A), u gornjem GI traktu (Slika 1B) i u nižem delu GI trakta/debelom crevu (Sl.1C).

Slika 2 je grafik zavisnosti između odnosa bubrenja polimera predmetnog opisa i odnosa vezivanja hlorida/fosfata u SIB.

SKRAĆENICE I DEFINICIJE

[0044] Definicije i postupci koje slede su obezbeđeni da bi se bolje definisao predmetni pronalazak i da bi se prosečno iskusni stučnjaci uputili u praksu predmetnog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, termini su u skladu sa konvencionalnom upotrebom koju koriste stručnjaci iz odgovarajuće oblasti.

[0045] Termin "akrilamid" označava grupu strukturne formule H2C=CH-C(O)NR-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula i R je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil.

[0046] Termin "akrilni" označava grupu strukturne formule H2C=CH-C(O)O-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula.

[0047] Termin "alicikličan", "aliciklo" ili "aliciklil" označava zasićenu monocikličnu grupu sa od 3 do 8 atoma atoma uglјenika koja obuhvata ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slične grupe.

[0048] Termin "alifatičan" označava zasićene i nearomatične nezasićene ostatke ugljovodonika koji sadrže, na primer, od jednog do oko dvadeset atoma uglјenika ili, u specifičnim primerima izvođenja, od jednog do oko dvanaest atoma uglјenika, od jednog do oko deset atoma uglјenika, od jednog do oko osam atoma uglјenika ili čak od jednog do oko četiri atoma uglјenika. Alifatične grupe obuhvataju, na primer, alkil ostatke kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil i slični, kao i alkenil ostatke slične dužine lanca.

[0049] Termin "alkanol" označava alkil ostatak koji je supstituisan sa najmanje jednom hidroksilnom grupom. U pojedinim primerima izvođenja, alkanol grupe su "niže alkanol" grupe koje sadrže od jednog do šest atoma uglјenika od kojih je jedan vezan za atom kiseonika. U ostalim primerima izvođenja, niže alkanol grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika.

[0050] Termin "alkenil grupa" obuhvata linearne ili razgranate radikale ugljovodonika koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu tipa uglјenik-uglјenik. Termin "alkenil grupa" može obuhvatati konjugovane i nekonjugovane dvostruke veze tipa uglјenik-uglјenik ili njihove kombinacije. Alkenil grupe, na primer i bez ograničavanja samo na njih, mogu sadržavati od dva do oko dvadeset atoma uglјenika ili, u posebnom primeru izvođenja, od dva do oko dvanaest atoma uglјenika. U pojedinim primerima izvođenja, alkenil grupe su "niže alkenil" grupe koje sadrže od dva do oko četiri atoma uglјenika. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni samo na njih, etenil, propenil, alil, vinil, butenil i 4-metilbutenil grupe. Termini "alkenil grupa" i "niža alkenil grupa" obuhvataju i grupe sa "cis" ili "trans" orijentacijom ili alternativno, "E" ili "Z" orijentacijom.

[0051] Termin "alkil grupa", kako se ovde upotrebljava, bilo samostalno ili u okviru drugih termina kao što su "haloalkil grupa”, "aminoalkil grupa" i "alkilamino grupa", obuhvata zasićene linearne ili razgranate radikale ugljovodonika koji sadrže, na primer, od jednog do oko dvadeset atoma uglјenika ili, u specifičnim primerima izvođenja, od jednog do oko dvanaest atoma uglјenika. U drugim primerima izvođenja, alkil grupe su "niže alkil" grupe koje sadrže od jednog do oko šest atoma uglјenika. Primeri takvih grupa uklјučuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil grupe i slične. U specifičnijim primerima izvođenja, niže alkil grupe sadrže od jednog do četiri atoma uglјenika.

[0052] Termin "alkilamino grupa" se odnosi na amino grupe koje su direktno vezane za ostatak molekula preko atoma azota iz amino grupe, pri čemu je atom azota alkilamino grupe supstituisan sa jednom ili sa dve alkil grupe. U pojedinim primerima izvođenja, alkilamino grupe su "niže alkilamino" grupe koje sadrže jednu ili dve alkil grupe sa od jednog do šest atoma uglјenika, vezane za atom azota. U drugim primerima izvođenja, niže alkilamino grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika. Pogodne "alkilamino" grupe mogu biti mono ili dialkilamino grupe kao što su N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pentametilenamin i slične.

[0053] Termin "alil" označava grupu strukturne formule H2C=CH-CH2-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula, pri čemu je tačka vezivanja za heteroatom ili aromatični ostatak.

[0054] Termin "alilamin" označava grupu strukturne formule H2C=CH-CH2N(X8)(X9), gde su X8i X9nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil ili X8i X9zajedno obrazuju supstituisani ili nesupstituisani aliciklični, arilni ili heterociklični ostatak, pri čemu je svaki od njih kao što je to definisano za takav termin i obično sadrži od 3 do 8 atoma u prstenu.

[0055] Termin "amin" ili "amino", kako se ovde upotrebljava samostalno ili kao deo druge grupe, predstavlјa grupu formule -N(X8)(X9), gde su X8i X9nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, heteroaril ili heterocikličan radikal ili X8iX9zajedno obrazuju supstituisani ili nesupstituisani aliciklični, arilni ili heterociklični ostatak, pri čemu je svaki od njih kao što je definisano za takav termin i obično sadrži od 3 do 8 atoma u prstenu.

[0056] Termin "aminoalkil grupa" obuhvata linearne ili razgranate alkil grupe koje sadrže od jednog do oko deset atoma uglјenika, od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili sa više amino grupa, direktno vezanih za ostatak molekula preko atoma drugačijeg od atoma azota amino grupe(a). U pojedinim primerima izvođenja, aminoalkil grupe su "niže aminoalkil" grupe koje sadrže od jednog do šest atoma uglјenika i jednu ili više amino grupa. Primeri takvih grupa uklјučuju aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil i aminoheksil grupe.

[0057] Termin "aromatična grupa" ili "aril grupa" označava aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstenova, pri čemu takvi prstenovi mogu biti vezani zajedno na zavisan način ili mogu biti fuzionisani. U posebnim primerima izvođenja, aromatična grupa je sa jednim, dva ili tri prstena. Monociklične aromatične grupe mogu sadržavati od 5 do 10 atoma uglјenika, obično od 5 do 7 atoma uglјenika i uobičajenije od 5 do 6 atoma uglјenika u prstenu. Uobičajene policiklične aromatične grupe sadrže dva ili tri prstena. Policiklične aromatične grupe sa dva prstena obično sadrže od 8 do 12 atoma uglјenika, poželјno od 8 do 10 atoma uglјenika u prstenu. Primeri aromatičnih grupa uklјučuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, fenantril, antril ili acenaftil grupe.

[0058] Termin "globula" (engl. bead) se upotrebljava da opiše umreženi polimer koji je suštinski sferičnog oblika.

[0059] Termin "vezuje", kako se ovde koristi u vezi sa polimerom i sa jednim ili sa više jona, to jest, katjona (npr. polimer "koji vezuje protone") i anjona, jeste polimer "koji vezuje jone" i/ili kada se povezuje sa jonom na, u principu, mada ne nužno, nekovalentan način, sa dovolјnom je snagom vezivanja da barem deo jona ostaje vezan u in vitro ili in vivo uslovima u kojima se polimer upotrebljava i to dovolјno dugo vremena da se ostvari uklanjanje jona iz rastvora ili iz organizma.

[0060] Termin "test zadržavanja hlorida" ili "CRA" (od engl. chloride retention assay) označava analizu u kojoj se određuje zadržavanje (retencija) hlorida i drugih anjona od strane ispitivanih polimera sa slobodnim aminima, kao i kontrolnih sevelamerskih i biksalomerskih polimera sa slobodnim aminima, njihovim izlaganjem kompetitivnim koncentracijama anjona koje su uobičajene za lumen debelog creva. Mere se anjoni koji se oslobađaju sa

polimera, kao i anjoni koji se zadržavaju na polimerima u ovakvim uslovima. Prvi korak u testu zadržavanja je izvođenje specifičnog testa sa organskim/neorganskimg puferom (SOB skrining) koji je opisan u drugom delu teksta. Prazne epruvete koje ne sadrže polimer se takođe uklјučuju i ispituju na identičan način tokom skrininga zadržavanja hlorida. Umesto odbacivanja polimera i SOB matriksa iz epruveta za ispitivanje, sadržaj se prenosi u epruvete za ekstrakciju na čvrstoj fazi (SPE od engl. solid phase extraction), opremlјene sa fritama veličine pora od 20 mikrometara. Višak SOB matriksa se uklanja bilo primenom negativnog pritiska na dno SPE epruvete ili pozitivnog pritiska na njihove vrhove. SOB epruvete za ispitivanje se dva puta ispiraju sa dejonizovanom vodom i sadržaj se prebacuje u SPE epruvete da bi se osiguralo da se analizira što je moguće više polimera. U SPE epruvete se zatim dodaje matriks za analizu retencije. Matriks za analizu retencije sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 100 mM natrijum acetat, 5 mM natrijum fosfat, 15 mM sulfat i podešen je na pH 6,2. Koncentracije potencijalnih konkurentskih anjona odraz su uobičajenih koncentracija u lumenu zadnjeg dela debelog creva (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). Hlorid se izostavlјa iz analize pošto je cilј da se izmeri zadržavanje hlorida, a bikarbonat se izostavlja pošto je nestabilan usled prevođenja u vodu i CO2. Da bi se postigla konačna koncentracija polimera od 2,5 mg/ml, dodaje se retencioni pufer (pod pretpostavkom da ne dolazi do gubitka polimera od prvobitnog merenja u SOB epruvete za ispitivanje). SPE epruvete se zatim dobro zatvaraju i inkubiraju na 37°C tokom približno 40 sati. Potom se uzima uzorak od 600 mikrolitara koji se filtrira i, ukoliko je potrebno, razblažuje, pa se ispituje sadržaj anjona kao što je prethodno opisano za SOB. Za svaki od ispitivanih polimera se izračunava količina hlorida, citrata i tauroholata koji se oslobađaju iz polimera u retencioni matriks, upotrebom sledeće jednačine

mmol oslobođenog jona / g polimera

gde [Jon] odgovara koncentraciji jona u retencionom matriksu na kraju inkubacije od 48 sat, [jon]retblank odgovara vrednosti tog određenog jona u retencionom matriksu iz SPE epruveta koje predstavljaju slepu probu, faktor razblaženja je, ukoliko je potrebno da se upotrebi, faktor razblaženja, i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Višak retencionog matriksa se uklanja bilo primenom negativnog pritiska na dno SPE epruveta ili pozitivnim pritiskom na njihove vrhove. SPE kolone se kratko ispiraju sa 10 ml dejonizovane vode, pa se višak vode uklanja. Joni koji ostaju vezani za polimere se eluiraju dodavanjem 0,2M NaOH u SPE epruvete, da bi se postigla konačna koncentracija polimera od 2,5 mg/ml (uz pretpostavku da ne dolazi do gubitka polimera od prvobitnog merenja u SOB epruvete za ispitivanje), kao i inkubacijom od 16-20 sati na 37°C. Zatim se ponovo uzima uzorak od 600 mikrolitara koji se filtrira i, ukoliko je potrebno, razblažuje, pa se ispituje sadržaj anjona kao što je prethodno opisano za SOB. Za svaki od ispitivanih polimera se izračunava količina hlorida, citrata i tauroholata koji se oslobađaju iz polimera u retencioni matriks, upotrebom sledeće jednačine

[Jon]elu - [Jon]elublank x faktor razblaženja

mmol oslobođenog jona / g polimera

gde [Jon]elu odgovara koncentraciji jona u 0,2M NaOH eluirajućem matriksu na kraju inkubacije od 16-20 časova, [Jon]elublank odgovara vrednosti tog određenog jona u eluirajućem matriksu iz SPE epruveta koje predstavljaju slepu probu, faktor razblaženja je, ukoliko je potrebno da se upotrebi, faktor razblaženja, a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0061] Termin "gustina umrežavanja" označava prosečan broj veza ponavljajuće jedinice koja sadrži amin sa ostatkom polimera. Broj veza može biti 2, 3, 4 i više. Jedinice ponavlјanja u linearnim, neumreženim polimerima se ugrađuju preko 2 veze. Da bi se obrazovao nerastvoran gel, broj veza treba da bude veći od 2. Materijali niske grustine umrežavanja, kao što je sevelamer, u proseku sadrže oko 2,1 veza između ponovlјenih jedinica. Više umreženi sistemi, kao što je biksalomer, u proseku sadrže oko 4,6 veza između ponovlјenih jedinica koje sadrže amin. "Gustina umrežavanja" predstavlјa semikvantitativnu meru koja se zasniva na odnosima upotreblјenih početnih materijala. Ograničenja uklјučuju činjenicu da se u obzir ne uzimaju različiti postupci umrežavanja i polimerizacije. Na primer, aminski sistemi tipa malih molekula zahtevaju veće količine umreživača pošto umreživač služi i kao monomer za obrazovanje polimerne okosnice, dok se za radikalsku polimerizaciju lanac polimera obrazuje nezavisno od reakcije umrežavanja. Navedeno može dovesti do inherentno većih gustina umrežavanja u kontekstu ove definicije za supstitucionu polimerizaciju/male molekule amina u poređenju sa radikalski polimerizovanim umreženim materijalima.

[0062] Termin "umreživač", kako se ovde upotrebljava bilo samostalno ili u okviru drugih termina, obuhvata hidrokarbilne ili supstituisane hidrokarbilne, linearne ili razgranate molekule koji su sposobni da reaguju više od jednog puta sa bilo kojim od opisanih monomera ili sa beskonačnom mrežom polimera, kao što je opisano u Formuli 1. Reaktivna grupa umreživača može uklјučivati, ali nije ograničena na, alkil halidnu, epoksidnu, fozgensku, anhidridnu, karbamatnu, karbonatnu, izocijanatnu, tioizocijanatnu, grupu estara, aktiviranih estara, karboksilnih kiselina i derivata, sulfonata i derivata, acil halida, aziridina, alfa, beta-nezasićenih karbonila, ketona, aldehida, pentafluoraril grupa, vinilnu, alilnu, akrilatnu, metakrilatnu, akrilamidnu, metakrilamidnu, stirensku, akrilonitrilne grupe i njihove kombinacije. U jednom pokaznom primeru izvođenja, reaktivna grupa umreživača će uklјučivati alkil halidnu, epoksidnu, grupu anhidrida, izocijanata, alilnu, vinilnu, akrilamidnu grupu i njihove kombinacije. U jednom takvom primeru izvođenja, reaktivna grupa umreživača će biti alkil halidna, epoksidna ili alilna.

[0063] Termin "dialilamin" označava amino ostatak koji sadrži dve alilne grupe.

[0064] Termin "etarska" označava grupu koja sadrži kiseonik vezan za dva odvojena atoma uglјenika, kao što je prikazano strukturnom formulom *-HXC-O-CHX-*, gde * označava tačku vezivanja za ostatak grupe, a x je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.

[0065] Termin "gel" se koristi za opisivanje umreženog polimera koji je nepravilnog oblika.

[0066] Termin "halo" označava halogene kao što su atomi fluora, hlora, broma ili joda.

[0067] Termin "haloalkil grupa" obuhvata grupe u kojima je bilo koji jedan ili više od alkilnih atoma uglјenika supstituisan sa halogenom koji je prethodno definisan. Posebno su obuhvaćene monohaloalkilne, dihaloalkilne i polihaloalkilne grupe, uklјučujući perhaloalkile. Monohaloalkilna grupa, na primer, može unutar grupe sadržavati bilo atom joda, broma, hlora ili fluora. Dihalo i polihaloalkilne grupe mogu sadržavati dva ili više istih atoma halogena ili kombinaciju različitih halogenih grupa. "Niža haloalkilna grupa" obuhvata grupe koje sadrže 1-6 atoma uglјenika. U pojedinim primerima izvođenja, niže haloalkilne grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika. Primeri haloalkil grupa uklјučuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil grupe.

[0068] Termin "heteroalifatičan" opisuje lanac sa od 1 do 25 atoma uglјenika, obično sa od 1 do 12 atoma uglјenika, uobičajenije sa od 1 do 10 atoma uglјenika i najčešće sa od 1 do 8 atoma uglјenika, dok u pojedinim primerima izvođenja, sadrži od 1 do 4 atoma uglјenika koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni (ali ne i aromatični) i dalje sadrže jedan ili više heteroatoma kao što su halogen, kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili bor. Atom heteroatoma može biti deo viseće (ili bočne) grupe vezane za lanac atoma (npr. -CH(OH)-CH(NH2)- gde je atom uglјenika član lanca atoma) ili može biti jedan od atoma lanca (npr. -ROR- ili -RNHR-, gde je svaki R alifatičan). Heteroalifatična grupa obuhvata heteroalkil i heterociklo, ali ne podrazumeva heteroarilne grupe.

[0069] Termin "heteroalkil" opisuje potpuno zasićenu heteroalifatičnu grupu.

[0070] Termin "heteroaril" označava monociklični ili biciklični aromatični radikal sa od 5 do 10 atoma u prstenu, gde, ukoliko nije drugačije navedeno, jedan ili više (u jednom primeru izvođenja, jedan, dva ili tri) atoma prstena predstavljaju heteroatom izabran od N, O ili S, dok su preostali atomi prstena uglјenik. Reprezentativni primeri uljučuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, tienil, tiazolil, imidazolil, furanil, indolil, izoindolil, oksazolil, izoksazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil grupu i slične. Kao što je ovde definisano, termini "heteroaril" i "aril" su međusobno isklјučivi. "Heteroarilen" označava dvovalentni heteroarilni radikal.

[0071] Termin "heteroatom" označava atom različit od uglјenika i vodonika. Obično, ali ne isklјučivo, heteroatomi su izabrani iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, sumpora, fosfora, azota, bora i kiseonika. Grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržavati različite heteroatome.

[0072] Termin "heterociklo”, "heterocikličan" ili heterociklil" označava zasićenu ili nezasićenu grupu sa od 4 do 8 atoma u prstenu, pri čemu su jedan ili dva atoma prstena heteroatomi kao što su N, O, B, P i S(O)ngde je n ceo broj od 0 do 2, dok su preostali atomi prstena atomi uglјenika. Dodatno, jedan ili dva atoma uglјenika iz prstena u heterocikličnom prstenu mogu biti opciono zamenjeni -C(O)- grupom. Konkretnije, termin heterociklil uklјučuje, ali nije ograničen na, pirolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oksopirolidinil, 2-oksopiperidinil, morfolino, piperazino, tetrahidro-piranil, tiomorfolino grupu i slične. Kada je heterociklični prsten nezasićen, on može sadržavati jednu ili dve dvostruke veze u prstenu, pod uslovom da prsten nije aromatičan. Kada heterociklilna grupa sadrži najmanje jedan atom azota, ona se ovde takođe označava kao heterocikloamino grupa i predstavlјa podskup heterociklilnih grupa.

[0073] Termin "uglјovodonična grupa" ili "hidrokarbil grupa" označava lanac od 1 do 25 atoma uglјenika, obično od 1 do 12 atoma uglјenika, uobičajenije od 1 do 10 atoma uglјenika i najčešće od 1 do 8 atoma uglјenika. Uglјovodonične grupe mogu biti sa strukturom linearnog ili razgranatog lanca. Uobičajene uglјovodonične grupe imaju jednu ili dve grane, obično jednu granu. Obično, uglјovodonične grupe su zasićene. Nezasićene uglјovodonične grupe mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza, jednu ili više trostrukih veza ili njihove kombinacije. Uobičajene nezasićene uglјovodonične grupe sadrže jednu ili dve dvostruke veze ili jednu trostruku vezu; uobičajenije je da nezasićene uglјovodonične grupe sadrže jednu dvostruku vezu.

[0074] "Inicijator" je termin koji se koristi za opisivanje reagensa koji inicira/započinje polimerizaciju.

[0075] Termin "molekulska težina po azotu" ili "MW/N" predstavlјa izračunatu molekulsku težinu u polimeru po atomu azota. Predstavlja srednju molekulsku težinu koja se koristi da bi se prikazala jedna aminska funkcija unutar umreženog polimera. Izračunava se delјenjem mase uzorka polimera sa molovima azota koji su prisutni u uzorku. "MW/N" je inverzan teorijskom kapacitetu i izračunanje se zasniva na odnosu zastupljenosti komponenti, uz pretpostavku potpune reakcije umreživača i monomera. Što je niža molekulska težina po azotu to je veći teorijski kapacitet umreženog polimera.

[0076] "Opciono" ili "po izboru" označavaju da se naredni opisan događaj ili okolnost može, ali ne mora desiti, kao i da opis uklјučuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se isto ne dešava. Na primer, "heterociklilna grupa opciono supstituisana sa alkilnom grupom" znači da alkil može, ali i ne mora biti prisutan, kao i da opis uklјučuje primera izvođenja u kojima je heterociklilna grupa supstituisana sa alkilnom grupom i primera izvođenja u kojima heterociklilna grupa nije supstituisana sa alkilnom grupom.

[0077] "Farmaceutski prihvatlјiv", kako se upotrebljava u vezi sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, označava nosač, razblaživač ili ekscipijens, tim redom, koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki ili drugačije nepoželјna za veterinarsku upotrebu i/ili humanu farmaceutsku upotrebu.

[0078] Termin "umrežavanje nakon polimerizacije" je termin koji opisuje reakciju već obrazovane globule ili obrazovanog gela, pri čemu se u već obrazovanu globulu ili gel uvodi više umrežavanja da bi se stvorili globula ili gel sa povećanom količinom umreživanja.

[0079] Termin "modifikacija nakon polimerizacije" je termin koji opisuje modifikaciju već obrazovane globule ili obrazovanog gela, pri čemu reakcija ili tretman uvode dodatnu funkcionalnost. Ovakva funkcionalnost može biti povezana bilo kovalentno ili nekovalentno sa već obrazovanom globulom.

[0080] Termin "test kvaternizovanog amina" ("QAA") opisuje postupak procene količine kvaternernih amina koji su prisutni u datom uzorku umreženog polimera. Ovim testom se meri vezivanje hlorida od strane umreženog aminskog polimera pri pH od 11,5. Na ovom pH, primarni, sekundarni i tercijerni amini nisu suštinski protonovani i ne doprinose značajno vezivanju hlorida. Stoga, bilo koje vezivanje koje se zapaža u ovim uslovima može biti pripisano prisustvu trajno naelektrisanih kvaternernih amina. Ispitivani rastvor koji se upotrebljava za QAA analizu je 100 mM natrijum hlorid sa pH od 11,5. Koncentracija hloridnih jona je slična koncentraciji u SGF analizi koja se koristi za procenu ukupnog kapaciteta vezivanja umreženih aminskih polimera. Sadržaj kvarternernih amina u vidu procenta prisutnih ukupnih amina, izračunava se na sledeći način:

Vezani hlorid (mmol/g) u QAA

% Kvaternernih amina

Vezani hlorid (mmol/g) u SGF

Da bi se sproveo QAA test, ispituje se i polimer sa slobodnim aminima koji se priprema u koncentraciji od 2,5 mg/ml (npr.25 mg suve mase) u 10 mL QAA pufera. Smeša se inkubira na 37°C tokom ~16 sati uz mešanje na rotacionom mešaču. Nakon inkubacije i mešanja, uzima se 600 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtrira upotrebom polipropilenskih ploča za filtriranje sa 96 bunarića, zapremine 800 mikrolitara i sa veličinom pora od 0,45 mikrometara. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa postavljenom pločom za sakupljanje uzoraka ispod, sistem za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. Nakon filtriranja u ploču za sakuplјanje, odgovarajući filtrati se razblažuju na odgovarajući način pre merenja sadržaja hlorida. IC postupak (npr. jonska hromatografija upotrebom ICS-2100, Thermo Fisher Scientific) koji se koristi za analizu sadržaja hlorida u filtratima, podrazumeva 15 mM KOH kao mobilnu fazu, zapreminu injeciranja od 5 mikrolitara, vremene protoka

(Cl poč. – Cl ekv.)

od tri minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 1,25 mL/min. Da bi se izrazio hlorid koji je vezan za polimer, koristi se sledeće izračunavanje:

Kapacitet vezivanja izražen u mmol hlorida/g polimera

gde Cl poč. odgovara početnoj koncentraciji hlorida u QAA puferu, Cl ekv. odgovara ravnotežnoj vrednosti hlorida u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, dok 2,5 predstavlja koncentraciju polimera u mg/ml.

[0081] Test "simulirane želudačne tečnosti" ili "SGF" opisuje analizu za određivanje ukupnog kapaciteta vezivanja hlorida ispitivanog polimera, upotrebom definisanog pufera koji simulira sadržaj želudačne tečnosti na sledeći način: simulirana želudačna tečnost (SGF) se sastoji od 35 mM NaCl, 63 mM HCl i pH je vrednosti 1,2. Da bi se analiza sprovela, ispituje se i polimer sa slobodnim aminima koji se priprema u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 mL SGF pufera. Smeša se inkubira na 37°C preko noći, tokom 12-16 sati, uz mešanje na rotacionom mešaču. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 500-1000Xg da bi se u ispitivanim uzorcima spustio talog. Potom je uzima približno 750 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtrira upotrebom odgovarajućeg filtera, na primer, filtera za špric sa veličinom pora od 0,45 mikrometra ili staklene filter ploče sa 96 bunarića i sa veličinom pora od 1 mikrometra, zapremine 800 mikrolitara, koja se postavlja iznad ploče za sakupljanje uzoraka sa 96 bunarića zapremine od po 2 mL. Sa drugonavedenim načinom, za analizu mogu biti pripremlјeni višestruki uzorci za ispitivanje u SGF puferu, uklјučujući standardne kontrole tipa sevelamera sa slobodnim aminima, biksalomera sa slobodnim aminima, kao i kontrolni pufer iz epruvete koja služi kao slepa proba, a koja prolazi kroz sve korake analize. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, sistem za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šprica da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja, odgovarajući filtrati se razblažuju vodom 4X i sadržaj hlorida u filtratu se meri jonskom hromatografijom (IC). IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS1 1 kolonu, 15 mM KOH kao mobilnu fazu, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od 3 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 1,25 mL/min. Da bi se izrazio hlorid koji je vezan za polimer, koristi se sledeće izračunavanje:

(Cl poč. – Cl ekv.)

Kapacitet vezivanja izražen kao mmol hlorida/g polimera: pri čemu Cl poč. odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SGF puferu, Cl ekv. odgovara ravnotežnoj vrednosti hlorida u razređenim izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0082] "Simulirani neorganski pufer tankog creva" ili "SIB" je analiza za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida i fosfata od strane ispitivanih polimera sa slobodnim aminima, u selektivnom testu sa specifičnim interferirajućim puferom (SIB). Kapacitet vezivanja hlorida i fosfata za ispitivane polimere sa slobodnim aminima, zajedno sa kapacitetom vezivanja kontrolnih sevelamerskih i biksalomerskih polimerav sa slobodnim aminima, određuje se upotrebom selektivnog testa sa specifičnim interferirajućim puferom (SIB) na sledeći način: pufer koji se koristi za SIB test sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES) i podešen je do pH 5,5. SIB pufer sadrži koncentracije hlorida, fosfata i pH koje su prisutne u duodenumu i gornjem gastrointestinalnom traktu ljudi (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E i saradnici, Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy.

2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and smallintestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21) i efektivna je mera selektivnosti polimera za vezivanje hlorida u odnosu na vezivanje fosfata. Da bi se analiza sprovela, ispitivani polimer sa slobodnim aminima se priprema u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 mL SIB pufera. Smeša se inkubira tokom 1 sata na 37°C uz mešanje na rotacionom mešaču. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 1000xg da bi se u ispitivanim uzorcima spustio talog. Potom se uzima približno 750 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtira upotrebom staklene filter ploče sa 96 bunarića zapremine od po 800 mikrolitara i sa veličinom pora od 1 mikrometra, koja se postavlja iznad ploče za sakupljanje uzoraka sa 96 bunarića zapremine 2 mL; u ovakvoj postavci, za analizu mogu biti pripremlјeni višestruki uzorci za ispitivanje u SIB puferu, uklјučujući standardne kontrole sevelamera sa slobodnim aminima i biksalomera sa slobodnim aminima, kao i sadržaja kontrolne epruvete koja sadrži pufer koji služi kao slepa proba i prolazi kroz sve korake analize. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, sistem za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šrica, da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja u ploču za skupljanje, odgovarajući filtrati se razblažuju pre merenja sadržaja hlorida i fosfata. Za merenja hlorida i fosfata, ispitivani filtrati se razblažuju 4X sa vodom. Sadržaj hlorida i fosfata u filtratu se meri jonskom hromatografijom (IC). IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS24A kolonu, 45 mM KOH kao mobilnu fazu, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od oko 10 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 0,3 mL/min. Da bi se odredio hlorid koji je vezan za polimer, koristi se sledeće izračunavanje:

(Cl poč. – Cl kon.)

Kapacitet vezivanja izražen u mmol hlorida/g polimera

gde Clpoč.odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SIB puferu, Clkon.odgovara konačnoj vrednosti hlorida u izmerenim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Da bi se izrazio fosfat koji je vezan za polimer, koristi se sledeće izračunavanje:

(Ppoč.– Pkon.)

Kapacitet vezivanja izražen u mmol fosfata/g polimera

gde Ppoč.odgovara početnoj koncentraciji fosfata u SIB puferu, Pkon.odgovara konačnoj vrednosti fosfata u ispitivanim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0083] "Simulirani organski i neorganski pufer tankog creva" ili "SOB" je analiza za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida koji se meri u prisustvu specifičnih organskih i neorganskih interferirajućih molekula koji se uobičajeno nalaze u gastrointestinalnom traktu. Kapacitet vezivanja hlorida, kao i kapacitet vezivanja za druge anjone, za ispitivani polimer sa slobodnim aminima, kao i za kontrolne sevelamerske i biksalomerske polimere sa slobodnim aminima,

utvrđuje se u prisustvu specifičnih organskih interferirajućih molekula koje se uobičajeno nalaze u gastrointestinalnom traktu na sledeći način: da bi se oponašali uslovi u lumenu GI trakta, upotrebljava se SOB skrining za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida polimera sa slobodnim aminima kada se polimeri izlažu hloridu u prisustvu drugih potencijalnih kompetitivnih anjona kao što su anjoni žučne kiseline, masne kiseline, fosfata, acetata i citrata. Upotrebljava se pufer za ispitivanje koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijuma tauroholat i koji je podešen do pH 6,2. Koncentracije potencijalnih kompetitivnih anjona odražava uobičajene koncentracije koje se mogu naći u lumenu različitih delova GI trakta, dok pH predstavlja prosečnu vrednost koja je reprezentativna za pH vrednosti koje se sreću i u dvanaestopalačnom i debelom crevu. Upotreblјena koncentracija hlorida je ista kao ona koja se koristi u SIB skriningu. Za izvođenje analize, polimer sa slobodnim aminima koji se ispituje se precizno odmerava u staklenu epruvetu dimenzija 16x100 mm sa zatvaračem koji sprečava izlivanje tečnnosti. Zatim se u epruvetu za ispitivanje dodaje odgovarajuća količina SOB pufera da bi se postigla konačna koncentracija polimera od 2,5 mg/ml. Smeša se inkubira na 37°C tokom 2 sata uz mešanje na rotacionom mešaču. Nakon inkubacije i mešanja, uzima se 600 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtrira upotrebom staklene filter ploče sa 96 bunarića. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, sistem za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg 1 minut da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šrica, da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja u ploču za skupljanje, odgovarajući filtrati se razblažuju na odgovarajući način pre merenja sadržaja anjona. IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS24A kolonu, gradijent KOH od 20 mM do 100 mM, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od oko 30 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 0,3 mL/min. Ovakav postupak je pogodan za kvantitativno određivanje hlorida, fosfata i tauroholata. Drugi odgovarajući postupci mogu biti zamenjeni. Da bi se izrazili joni vezani za polimer, koristi se sledeće izračunavanje

([Jon]poč.– [Jon]kon.) x [faktor razblaženja]

Kapacitet vezivanja izražen u mmol jona/g polimera

gde [Jon]poč.odgovara početnoj koncentraciji jona u SOB puferu, [Jon]kon.odgovara konačnoj vrednosti tog određenog jona u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, faktor razblaženja je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0084] Termini "supstituisani hidrokarbil”, "supstituisani alkil”, "supstituisani alkenil”, "supstituisani aril”, "supstituisani heterociklo” ili "supstituisani heteroaril", kako se ovde upotrebljavaju, označavaju hidrokarbilne, alkilne, alkenilne, arilne, heterociklične ili heteroarilne ostatke koji su supstituisani sa najmanje jednim atomom drugačijim od ugljenika i vodonika, uklјučujući ostatke u kojima je atom ugljenika lanca supstituisan sa heteroatomom kao što je atom azota, kiseonika, silicijuma, fosfora, bora, sumpora ili halogena. Ovakvi supstituenti uklјučuju halogene, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi, keto, acil, aciloksi, nitro, amino, amido, nitro, cijano, tiolske grupe, ketale, acetale, estre i etre.

[0085] "Odnos bubrenja" ili jednostavno "bubrenje" opisuju količinu vode koju apsorbuje određena količina polimera i koja se deli sa težinom alikvota polimera. Odnos bubrenja se izražava kao: bubrenje = (g nabubrelog polimera - g suvog polimera)/g suvog polimera. Postupak upotrebljen za određivanje odnosa bubrenja bilo kog datog polimera obuhvata sledeće:

a. 50-100 mg suvog (manje od 5 težinskih% sadržaja vode) polimera se stavlja u epruvetu od 11 ml koja se može zaptivati (poklopac sa navojem) poznate težine (težina epruvete = Težina A).

b. u epruvetu koja sadrži polimer se dodaje dejonizovana voda (10 mL). Epruveta se dobro zatvori i jako mućka tokom 16 sati (preko noći) na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, epruveta se centrifugira 3 minuta na 3000xg, pa se supernatant pažlјivo uklonja usisavanjem, upotrebom vakuum pumpe. Za polimere koji obrazuju veoma labav talog, ponavlja se još jedan korak centrifugiranja.

c. nakon koraka (b), beleži se težina nabubrelog polimera sa epruvetom (Težina B).

d. polimer se dalje zamrzava na -40°C tokom 30 minuta, pa se liofilizira 48 h. Suvi polimer i epruveta se mere (zabeleženo kao Težina C).

e. izračunavaju se g apsorbovane vode po g polimera, definisani kao: [(Težina B-Težina A)-(Težina C-Težina A)]/(Težina C-Težina A).

[0086] "Cilјni jon" je jon za koji se vezuje polimer i obično se odnosi na glavne jone koje polimer vezuje ili na jone za koje se smatra da njihovo vezivanje za polimer proizvodi terapijski efekat polimera (npr. vezivanje protona i hlorida što vodi neto uklanjanju HCl-a).

[0087] Termin "teorijski kapacitet" predstavlјa izračunato, očekivano vezivanje hlorovodonične kiseline u "SGF" testu, izraženo u mmol/g. Teorijski kapacitet se zasniva na pretpostavci da je 100% amina iz monomera i umreživača ugrađeno u umreženi polimer na osnovu odgovarajućih odnosa u kojima su prisutni. Teorijski kapacitet je stoga jednak koncentraciji aminskih funkcionalnih jedinica u polimeru (mmol/g). Teorijski kapacitet pretpostavlјa da je svaki amin dostupan za vezivanje odgovarajućih anjona i katjona i da nije bilo podešavanja u zavisnosti od tipa obrazovanog amina (npr. ne oduzima se kapacitet kvaternernih amina koji nisu dostupni za vezivanje protona).

[0088] "Terapijski efektivna količina" označava količinu umreženog aminskog polimera koji vezuje protone i koja je, kada se daje pacijentu za lečenje oboljenja, dovolјna da se ostvari navedeno lečenje oboljenja. Količina koja čini "terapijski efektivnu količinu" će varirati u zavisnosti od polimera, ozbilјnosti oboljenja, kao i starosti, težine itd. sisara koji se leči.

[0089] "Lečiti" ili "lečenje" oboljenja obuhvata (i) inhibiciju oboljenja, tj. zaustavlјanje ili smanjenje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma; ili (ii) ublažavanje oboljenja, tj. izazivanje regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma. Inhibicija oboljenja bi, na primer, uklјučivala profilaksu.

[0090] Termin "trialilamin" označava amino ostatak sa tri alilne grupe.

[0091] Termin "vinil" označava grupu strukturne formule RXHyC=CH-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula, pri čemu je tačka vezivanja heteroatom ili aril, X i Y su nezavisno 0, 1 ili 2 tako da je X+Y = 2 i R je hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil.

[0092] Termin "težinski procenat umreživača" predstavlјa izračunati procenat po masi uzorka polimera koji je izveden iz umreživača. Težinski procenat umreživača se izračunava upotrebom odnosa količina komponenata polimerizacije i pretpostavlјa potpuno prevođenje monomera i umreživača. Masa koja se pripisuje umreživaču je jednaka očekivanom povećanju molekulske težine u beskonačnoj mreži polimera nakon reakcije (npr.1,3-dihloropropan je 113 amu, ali samo 42 amu se dodaje u polimernu mrežu nakon umrežavanja sa DCP pošto se atomi hlora, kao odlazeće grupe, ne ugrađuju u polimernu mrežu).

[0093] Kada se uvode elementi predmetnog pronalaska ili njihov(i) poželјni primer(i) izvođenja, reči "ovaj", "ovakav" i "navedeni" podrazumevaju da postoji jedan ili više elemenata. Termini "sadrži", "uklјučuje" i "ima" su predviđeni da budu sa širim značenjem i da ne budu isklјučivi (tj. da mogu biti uključeni i drugi elementi pored navedenih elemenata).

PRIMERI IZVOĐENJA

[0094] Kao što je prethodno navedeno, u raznim aspektima predmetnog opisa mogu biti navedeni postupci lečenja u kojima se koriste kompozicije koje sadrže neapsorbovani, umreženi polimer koji sadrži slobodne aminske ostatke. U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimeri su sa kapacitetom da uklone klinički značajne količine protona i hloridnih jona iz gastrointestinalnog trakta životinje, uklјučujući na primer lјude, nakon primene terapijski efektivne količine (tj. efektivne doze) umreženog aminskog polimera da bi se postigla terapijska ili profilaktička korist prilikom lečenja metaboličke acidoze.

[0095] Terapijski efektivna doza umreženih aminskih polimera koji su ovde opisani, zavisiće, barem delom, od oboljenja koje se leči, kapaciteta umreženog polimera sa slobodnim aminima i želјenog efekta. U jednom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna da uspori stopu smanjenja nivoa bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. U drugom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna za održavanje nivoa bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. U još jednom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna da se poveća nivo bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. Na primer, u jednom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje oko 20 mEq/L tokom dužeg perioda. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo serumskog bikarbonata od najmanje oko 21 mEq/L tokom dužeg perioda. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje oko 22 mEq/L tokom dužeg perioda. U još jednom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje oko 24 mEq/L tokom dužeg perioda. U svakom od prethodnih primera izvođenja, duži period je period od najmanje jednog meseca; na primer, od najmanje dva meseca, najmanje tri meseca ili čak najmanje nekoliko meseci.

[0096] U principu, nivoi doza umreženih aminskih polimera za terapijske i/ili profilaktičke upotrebe mogu biti u opsegu od oko 0,5 g/dan do oko 20 g/dan. Da bi se povećala pogodnost za pacijenta, u principu je poželјno da doza bude u opsegu od ok 1 g/dan do oko 10 g/dan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 2 g/dan do oko 7 g/dan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 3 g/dan do oko 6 g/dan. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 4 g/dan do oko 5 g/dan. Opciono, dnevna doza može biti primenjena jednokratno (tj. jedan put dnevno) ili podelјena u više doza (npr. dve, tri ili više doza) tokom dana. U principu, umreženi aminski polimeri za terapijske i/ili profilaktičke upotrebe mogu biti primenjeni kao fiksna dnevna doza ili biti titrirani u odnosu na vrednosti bikarbonata u serumu ili druge pokazatelјe acidoze kod pacijenta kome je potrebno lečenje. Titracija može biti urađena na početku ili tokom, ukoliko je to potrebno, čitavog perioda lečenja, a početni i nivoi doza za održavanje se mogu razlikovati od pacijenta do pacijenta u zavisnosti od težine kliničke slike osnovnog oboljenja.

[0097] Kao što je šematski prikazano na Sl. 1A-1C i u skladu sa jednim primerom izvođenja, neapsorbovan polimer sa slobodnim aminima predmetnog opisa se unosi oralno i upotrebljava za lečenje metaboličke acidoze (uklјučujući dejstvo povećanjem serumskih bikarbonata i normalizacijom pH krvi) kod sisara, vezivanjem HCl-a u gastrointestinalnom ("GI") traktu i uklanjanjem HCl-a putem fecesa. Polimer sa slobodnim aminima se uzima oralno (Sl. 1A) u dozama koje se usklađuju tako da budu pogodne za pacijenta i da ciljano deluju tako što hronično vezuju dovoljne količine HCl-a čime se omogućava klinički značajan porast serumskog bikarbonata od 3 mEq/L. U želucu (Sl. 1B), slobodni amin postaje protonovan vezivanjem H<+>. Pozitivno naelelktrisanje na polimeru je zatim dostupno za vezivanje Cl-; kontrolom dostupnosti vezujućih mesta preko umrežavanja i karakteristika hidrofilnosti/hidrofobnosti, drugi veći organski anjoni (npr. acetatni, propionatni, butiratni itd., prikazani kao X<->and Y-) se vezuju u manjoj meri, ukoliko se uopšte i vezuju. Neto efekat je stoga vezivanje HCl-a. U donjem delu gastrointestinalnog trakta/debelom crevu (Sl.1C), Cl<->se ne oslobađa i HCl se uklanja iz organizma redovnom pokretljivošću creva i izlučivanjem fecesa, što rezultuje neto alkalizacijom u serumu. Cl<->koji je vezan na ovakav način, nije dostupan za razmenu preko Cl-/HCO3-antiporterskog sistema.

[0098] U jednom primeru izvođenja, polimer je dizajniran tako da se istovremeno maksimalno poveća efikasnost (neto vezivanje i izlučivanje HCl) i da se do minimuma smanje sporedni efekti u GI (dizajnom čestica tako da budu slabe sposobnosti bubrenja, kao i raspodelom veličine čestica). Optimizovano vezivanje HCl-a se može postići pažlјivim balansom kapaciteta (broja mesta za vezivanje amina), selektivnosti (poželјno je vezivanje hlorida u odnosu na druge anjone, naročito organske anjone u debelom crevu) i zadržavanja (neoslobađanja značajnih količina hlorida u donjem GI traktu da bi se izbegla aktivnost Cl-/HCO3<->izmenjivača [antiportera] u debelom i tankom crevu; ukoliko hlorid nije čvrsto vezan za polimer, Cl-/HCO3<->izmenjivač može posredovati u preuzimanju hloridnih jona iz lumena creva i u recipročnoj razmeni sa bikarbonatma iz seruma, čime se efektivno smanjuje serumski bikarbonat.

[0099] Kompetitivni anjoni koji istiskuju hlorid, dovode do smanjenja neto bikarbonata mehanizmima koji slede. Najpre, istiskivanje hlorida iz polimera u lumenu GI, naročito u lumenu debelog creva, obezbeđuje laku razmenu sa bikarbonatom u serumu. Debelo crevo sadrži anjonski izmenjivač (hlorid/bikarbonatni antiporter) koji omogućava kretanje hlorida iz lumena u zamenu za bikarbonat koji se izlučuje. Kada se slobodni hlorid oslobodi sa polimera u GI traktu, on će biti razmenjen za bikarbonat koji će tako biti izgubljen putem stolice, čime se prouzrokuje smanjenje ukupnog vanćelijskog bikarbonata (Davis, 1983; D'Agostino, 1953). Vezivanje masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) i istiskivanje vezanog hlorida sa polimera, rezultovaće značajnim gubitkom vanćelijskih depoa HCO3. Masne kiseline kratkog lanca su proizvod metabolizma složenih uglјenih hidrata koji se ne katabolišu normalnim procesima varenja, već od strane bakterija u crevima (Chemlarova, 2007). Masne kiseline kratkog lanca koje stižu do debelog creva se apsorbuju i distribuiraju u razna tkiva, pri čemu je zajednička sudbina njihovog metabolizma nastanak H2O i CO2 koji se potom prevode u ekvivalente bikarbonata. Shodno navedenom, vezivanje SCFA za polimer, da bi se neutralisalo nelektrisanje protona, je štetno za ukupne depoe bikarbonata i puferiski kapacitet, što dalje zahteva dizajn hemijskih i fizičkih karakteristika polimera koji ograničava istiskivanje sa SCFA. Konačno, vezivanje fosfata za polimer takođe treba da bude ograničeno, pošto fosfat predstavlјa dodatni izvor puferskog kapaciteta u situaciji kada je stvaranje amonijaka i/ili lučenje jona vodonika kompromitovano, kao što je to u hroničnom oboljenju bubrega.

[0100] Prilikom svakog vezivanja protona, poželjno je da se veže i anjon, pošto pozitivno naelektrisanje nastoji da napusti ljudski organizam kao neutralni polimer. "Vezivanje" jona podrazumeva više od minimalnog vezivanja, tj. najmanje oko 0,2 mmol jona/g polimera, u pojedinim primerima izvođenja najmanje oko 1 mmol jona/g polimera, u pojedinim primerima izvođenja najmanje oko 1,5 mmol jona/g polimera i, u pojedinim primerima izvođenja, najmanje oko 3 mmol jona/g polimera. U jednom primeru izvođenja, polimere karakteriše njihov visok kapacitet vezivanja protona sa istovremenim obezbeđivanjem selektivnosti za anjone; selektivnost za hlorid se postiže smanjenjem vezivanja interferirajućih anjona koji uklјučuju, ali nisu ograničeni na, anjone fosfata, citrata, acetata, žučnih kiselina i masnih kiselina. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, polimeri predmetnog opisa vezuju fosfat sa kapacitetom vezivanja manjim od oko 5 mmol/gm, manjim od oko 4 mmol/gm, manjim od oko 3 mmol/gm, manjim od oko 2 mmol/gm ili čak manjim od oko 1 mmol/gm. U pojedinim primerima izvođenja, polimeri pronalaska vezuju žučne i masne kiseline sa kapacitetom vezivanja manjim od oko 5 mmol/g, manjim od oko 4 mmol/g, manjim od oko 3 mmol/g, manjim od oko 2 mmol/g, manjim od oko 1 mmol/gm, u pojedinim primerima izvođenja manjim od oko 0,5 mmol/gm, dok u pojedinim primerima izvođenja kapacitet je manji od oko 0,3 mmol/gm i u pojedinim primerima izvođenja je manji od oko 0,1 mmol/gm u pojedinim primerima izvođenja.

[0101] Efektivnost polimera se može ustanoviti u životinjskim modelima ili kod lјudi koji su dobrovolјaci i pacijenti. Dodatno, in vitro, ex vivo i in vivo pristupi su korisni da se ustanovi vezivanje HCl-a. In vitro rastvori za vezivanje mogu biti upotrebljeni za merenje kapaciteta vezivanja protona, hlorida i drugih jona pri različitim pH vrednostima. Ex vivo ekstrakti, kao što je sadržaj gastrointestinalnog lumena iz humanih dobrovolјaca ili iz animalnih modela, mogu biti upotrebljeni u slične svrhe. Selektivnost vezivanja i/ili zadržavanja određenih jona, preferencijalno u odnosu na druge, takođe može biti pokazana u navedenim in vitro i ex vivo rastvorima. Za ispitivanje efektivnosti polimera u normalizaciji acido-bazne ravnoteže mogu biti upotrebljeni i in vivo modeli metaboličke acidoze - na primer kod 5/6 nefrektomisanih pacova hranjenih briketima koji sadrži kazein (kao što je opisano u Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international.2008;73(2): 192-9).

[0102] U jednom primeru izvođenja, polimeri koji su opisani predmetnim pronalaskom se daju životinji, uklјučujući čoveka, u jednoj, dve ili tri doze u toku dana, najpoželјnije tako da se ne prelazi dnevna doza od 5 g ili manje dnevno), u svrhu lečenja metaboličke acidoze i postizanja klinički značajnog i kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata od približno 3 mEq/L sa ovakvim dnevnim dozama. Količina vezivanja HCl-a postignuta oralnom primenom polimera je određena kapacitetom vezivanja polimera koji je generalno u opsegu od 5 - 25 mEq HCl-a po 1 g polimera. Dodatno, poželјno je da je polimer selektivan u pogledu anjona koje vezuje, da bi se uravnotežilo vezivanje protona, pri čemu je hlorid poželјan anjon. Anjoni drugačiji od hlorida, koji se vezuju da bi se neutralisalo pozitivno naelektrisanje protona, uklјučuju fosfatne, anjone masnih kiselina kratkog lanca, masnih kiselina dugog lanca, žučnih kiselina ili druge organske ili neorganske anjone. Vezivanje ovih anjona koji su drugačiji od hlorida, utiče na celokupne depoe bikarbonata u unutarćelijskim i vanćelijskim kompartmanima.

[0103] U jednom primeru izvođenja, mehanizam dejstva polimera koji vezuje obuhvata sledeće. U želucu ili drugde u GI traktu, polimer sa slobodnim aminima postaje protonovan vezivanjem protona (H<+>). Pozitivno nalelektrisanje nastalo kao rezultat ovakvog vezivanje je zatim dostupno za vezivanje hloridnih anjona. Nakon izlaska iz želuca, polimer sekvencijalno susreće različita okruženja u GI traktu, po redosledu, okruženje u dvanaestopalačnom crevu, jejunumu, ileumu i debelom crevu, od kojih je svaki sa komplementom različitih organskih i neorganskih anjona. Fizičke i hemijske osobine polimera su dizajnirane tako da se kontroliše pristup protonovanih vezujućih mesta ovakvoj kolekciji anjona. Fizičke barijere uključuju umrežavanje (isklјučivanje po veličini da bi se sprečilo vezivanje anjona) i uvođenje hemijske grupe (za odbijanje većih, organskih jona kao što su acetatni, propionatni, butiratni ili joni drugih masnih kiselina kratkog lanca koji su obično prisutni u debelom crevu), kao i kombinacije ove dve osobine da bi se ograničilo vezivanje fosfata, žučnih kiselina i masnih kiselina. Podešavanjem umrežavanja globule i hemijske prirode mesta vezivanja amina, hlorid može biti čvrsto vezan tako da se izmena sa drugim anjonima i oslobađanje u donjem GI traktu smanjuje ili eliminiše. Bez vezivanja za teoriju, anjoni sa većim jonskim i/ili prečnikom hidratacije od hlorida mogu biti isklјučeni ili njihovo vezivanje smanjeno, uključivanjem ovih osobina u polimer za vezivanje HCl-a. Na primer, jonski prečnik hlorida, bilo u hidratisanom ili nehidratisanom obliku, manji je od odgovarajućih vrednosti za fosfat i druge anjone koji se obično sreću u lumenu GI trakta (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, page 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc.59:1675-1678). Da bi selektivno vezivali manje jone, polimere obično karakterišu visoke gustine umrežavanja, a da bi se postigla preferencijalna dostupnost mesta vezivanja polimera. Visoke gustine umrežavanja materijala, međutim, obično karakteriše i mali odnos bubrenja. Na odnos bubrenja mogu uticati varijable sastava i procesa koji slede: 1) molarni odnos aminskih monomera (ili polimera) i umreživača, 2) odnos monomera+umreživača sa rastvaračem u reakciji umrežavanja, 3) neto naelektrisanje polimera (pri fiziološkom pH i toničnosti sredine u kojoj će biti upotrebljen), 4) hidrofilno/hidrofobna ravnoteža okosnice polimera i/ili 5) naknadno umrežavanje postojećeg materijala.

[0104] U principu, umreženi aminski polimer predmetnog opisa obično karakteriše nizak odnos bubrenja. U jednom primeru izvođenja, relativni odnos vezivanja hlorida u odnosu na vezivanje fosfata u SIB je pokazatelј selektivnosti umreženih polimera predmetnog opisa za hlorid u odnosu na veće anjone. Grafik odnosa između odnosa bubrenja određenih polimera predmetnog opisa i odnosa vezivanja hlorida i fosfata u SIB, prikazan je na Slici 2. Na primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanje hlorida i fosfata u SIB koji je ≥ 0,35 i sa odnosom bubrenja od ≤ 2 g vode po g suvog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona u SIB koji je ≥ 0,5 i sa odnosom bubrenja od ≤ 2 g vode po g suvog polimera. Dodatno, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona u SIB koji je ≥ 1 i sa odnosom bubrenja od ≤ 2 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hlorida i fosfata u SIB koji je ≥ 2 i sa odnosom bubrenja od ≤ 2 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona u SIB koji je ≥ 0,35 i sa odnosom bubrenja od ≤ 1 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona u SIB koji je ≥ 0,5 i sa odnosom bubrenja od ≤ 1 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona u SIB koji je ≥ 1 i sa odnosom bubrenja od ≤ 1 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa odnosom vezivanja hlorida i fosfata u SIB koji je ≥ 2 i sa odnosom bubrenja od ≤ 1 g vode po g suvog polimera.

[0105] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer predmetnog opisa u pogledu odnosa vezivanja hlorida:fosfata u SIB je prikazan na Slici 2. Na primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 10 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 2 g vode po g suvog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 12 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 2g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 14 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 2g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 10 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 1,5 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 12 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 1,5 g vode po g suvog polimera. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, polimer predmetnog opisa je sa kapacitetom vezivanja hlorida u SGF koji je ≥ 14 mmol/g i sa odnosom bubrenja od ≤ 1,5 g vode po g suvog polimera.

[0106] U pojedinim primerima izvođenja, teorijski kapacitet polimera za vezivanje hlorida predmetnog opisa može biti u opsegu od oko 1 mmol/g do oko 25 mmol/g. U jednom primeru izvođenja, teorijski kapacitet polimera za vezivanje hlorida je od oko 3 mmol/g do oko 25 mmol/g. U još jednom primeru izvođenja, teorijski kapacitet polimera za vezivanje hlorida je od oko 6 mmol/g do oko 20 mmol/g. U još jednom primeru izvođenja, teorijski kapacitet polimera za vezivanje hlorida je od oko 9 mmol/g do oko 17 mmol/g.

[0107] U pojedinim primerima izvođenja, molekulska težina po azotu polimera predmetnog opisa je opsega od oko 40 do oko 1000 daltona. U jednom primeru izvođenja, molekulska težina po azotu polimera je od oko40 do oko 500 daltona. U još jednom primeru izvođenja, molekulska težina po azotu polimera je od oko 50 do oko 170 daltona. U još jednom primeru izvođenja, molekulska težina po azotu polimera je od oko 60 do oko 110 daltona.

[0108] U pojedinim primerima izvođenja, raspon težinskih% umreživača će biti opsega od oko 10 do 90 težinskih% umreženog aminskog polimera. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja raspon težinskih procenata umreživača će biti od oko 15 do 90 težinskih% umreženog aminskog polimera ili čak od 25 do 90 težinskih% umreženog aminskog polimera.

[0109] Umreženi aminski polimeri mogu biti pripremlјeni upotrebom niza hemijskih reakcija, uklјučujući, na primer, (i) supstitucionu polimerizaciju polifunkcionalnih reagenasa od kojih najmanje jedan sadrži aminske ostatke, (2) radikalsku polimerizaciju monomera koji sadrži najmanje jedan aminski ostatak ili ostatak koji sadrži azot i (3) umrežavanje intermedijera koji sadrže amin sa polifunkcionalnim umreživačem koji opciono sadrži aminske ostatke. Dobijeni umreženi polimeri mogu stoga, na primer, biti umreženi homopolimeri ili umreženi kopolimeri. Kao dodatni primer, dobijeni umreženi polimeri će obično sadržavati ponovlјene jedinice koje sadrže slobodne aminske ostatke, razdvojene istim ili različitim dužinama ponavlјajućih linkerskih (ili interventnih) jedinica. U pojedinim primerima izvođenja, polimeri sadrže ponovlјene jedinice koje sadrže aminsku grupu i interventnu linkersku jedinicu. U drugim primerima izvođenja, višestruke ponavlјajuće jedinice koje sadrže amin su razdvojene sa jednom ili sa više linkerskih jedinica. Dodatno, polifunkcionalni umreživači mogu sadržavati funkcionalne grupe koje vezuju HCl, npr. amine ("aktivni umreživači"), ili im mogu nedostajati funkcionalne grupe vezivanja HCl-a kao što su amini ("pasivni umreživači").

[0110] U pojedinim primerima izvođenja, monomer koji sadrži amin je polimerisan i polimer je istovremeno i umrežen u reakciji supstitucione polimerizacije. Aminski reaktant (monomer) u istovremenoj polimerizaciji i reakciji umrežavanja može reagovati više od jednog puta u supstitucionoj polimerizaciji. U jednom takvom primeru izvođenja, aminski monomer je linearni amin koji poseduje najmanje dve reaktivne aminske grupe koje učestvuju u reakciji supstitucione polimerizacije. U drugom primeru izvođenja, aminski monomer je razgranati amin koji poseduje najmanje dve reaktivne aminske grupe koje učestvuju u reakciji supstitucione polimerizacije. Umreživači za istovremenu supstitucionu polimerizaciju i umrežavanje obično sadrže najmanje dva ostatka koji su reaktivni amini kao što su alkil-hloridi i alkil-epoksidi. Da bi se ugradili u polimer, primarni amini reaguju najmanje jednom i potencijalno mogu reagovati do tri puta sa umreživačem, sekundarni amini mogu reagovati sa umreživačem do dva puta, dok tercijarni amini mogu reagovati sa umreživačem samo jednom. U principu, međutim, i u skladu sa jednim aspektom predmetnog opisa, obrazovanje značajnog broja kvaternernih azota/amina generalno nije poželјno, pošto kvaterni amini ne mogu vezati protone.

[0111] Primeri amina koji mogu biti upotrebljeni u reakcijama supstitucione polimerizacije koji su ovde opisani uklјučuju 1,3-bis[bis(2-aminoetil)amino]propan, 3-amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3-aminopropil)amino]etil}amino)etil](3-aminopropil)amino)propan, 2-[bis(2-aminoetil)amino]etanamin, tris(3-aminopropil)amin, 1,4-bis[bis(3-aminopropil)amino]butan, 1,2-etandiamin, 2-amino-1-(2-aminoetilamino)etan, 1,2-bis(2-aminoetilamino)etan, 1,3-propandiamin, 3,3'-diaminodipropilamin, 2,2-dimetil-1,3-propandiamin, 2-metil-1,3-propandiamin, N,N’-dimetil-1,3-propandiamin, N-metil-1,3-diaminopropan, 3,3'-diamino-N-metildipropilamin, 1,3-diaminopentan, 1,2-diamino-2-metilpropan, 2-metil-1,5-diaminopentan, 1,2-diaminopropan, 1,10-diaminodekan, 1,8-diaminooktan, 1,9-diaminoktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 3-bromopropilamin hidrobromid, N,2-dimetil-1,3-propandiamin, N-izopropil-1,3-diaminopropan, N,N’-bis(2-aminoetil)-1,3-propandiamin, N,N’-bis(3-aminopropil)etilendiamin, N,N’-bis(3-aminopropil)-1,4-butandiamin tetrahidrohlorid, 1,3-diamino-2-propanol, N-etiletilendiamin, 2,2'-diamino-N-metildietilamin, N,N’-dietiletilendiamin, N-izopropiletilendiamin, N-metiletilendiamin, N,N’-di-tercbutiletilendiamin, N,N’-diizopropiletilendiamin, N,N’-dimetiletilendiamin, N-butiletilendiamin, 2-(2-aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-heksaazacikloktadekan, 1,4,7,10-tetraazaciklododekan, 1,4,7-triazaciklononan, N,N’-bis(2-hidroksietil)etilendiamin, piperazin, bis(heksametilen)triamin, N-(3-hidroksipropil)etilendiamin, N-(2-aminoetil)piperazin, 2-metil-piperazin, homopiperazin, 1,4,8,11-tetraazaciklotetradekan, 1,4,8,12-tetraazaciklopentadekan, 2-(aminometil)piperidin, 3-(metilamino)pirolidin.

[0112] Primeri agenasa za umrežavanje koji mogu biti upotrebljeni u reakcijama supstitucione polimerizacije i reakcijama umrežavanja nakon polimerizacije uklјučuju uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više multifunkcionalnih agenasa za umrežavanje kao što su: dihaloalkani, haloalkiloksirani, alkiloksiran sulfonati, di(haloalkil)amini, tri(haloalkil)amini, diepoksidi, triepoksidi, tetraepoksidi, bis(halometil)benzeni, tri(halometil)benzeni, tetra(halometil)benzeni, epihalohidrini kao što su epihlorhidrin i epibromohidrin poli(epihlorhidrin), (jodometil)oksiran, glicidil tozilat, glicidil 3nitrobenzensulfonat, 4-toziloksi-1,2-epoksibutan, bromo-1,2-epoksibutan, 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan, 1,2-dihloroetan, 1-bromo-2-hloroetan, 1,3- dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, tris(2-hloroetil)amin i bis(2-hloroetil)metilamin, 1,3-butadien diepoksid, 1,5-heksadien diepoksid, diglicidil etar, 1,2,7,8-diepoksioktan, 1,2,9,10-diepoksidekan, etilenglikol diglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, 1,4-butandiol diglicidil etar, 1,2 etandioldiglicidil etar, glicerol diglicidil etar, 1,3-digicidil gliceril etar, N,N-diglicidilanilin, neopentil glikol diglicidil etar, dietilen glikol diglicidil etar, 1,4-bis(glicidiloksi)benzen, rezorcinol digilcidil etar, 1,6-heksandiol diglicidil etar, trimetilolpropan diglicidil etar, 1,4-cikloheksandimetanol diglicidil etar, 1,3-bis-(2,3-epoksipropiloksi)-2-(2,3-dihidroksipropiloksi)propan, diglicidil estar 1,2-cikloheksandikarboksilne kiseline, 2,2'-bis(glicidiloksi) difenilmetan, bisfenol F diglicidil etar, 1,4-bis(2’,3'epoksipropil)perfluoro-n-butan, 2,6-di(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,5,6,7-heksahidropirolo[3,4-f]izoindol-1,3,5,7-tetraon, bisfenol A diglicidil etar, etil 5-hidroksi-6,8-di(oksiran-2-ilmetil)-4-okso-4-h-hromen-2-karboksilat, bis[4-(2,3-epoksi-propiltio)fenil]-sulfid, 1,3-bis(3-glicidoksipropil) tetrametildisiloksan, 9,9-bis[4-(glicidiloksi)fenil]fluor, triepoksiizocijanurat, glicerol triglicidil etar, N,N-diglicil-4-glicidioksianilin, (S,S,S)-triglicidil estar izocijanurinske kiseline, (R,R,R)-triglicidil estar izocijanurinske kiseline, triglicidil izocijanurat, trimetilolpropan triglicidil etar, glicerol propoksilat triglicidil etar, trifenilolmetan triglicidil etar, 3,7,14-tris[[3-(epoksipropoksi)propil]dimetilsililoksi]-1,3,5,7,9,11,14-heptaciklopentiltriciklo[7,3,3,15,11]heptasiloksan, 4,4'-metilenbis(N,N-diglicilanilin), bis(halometil)benzen, bis(halometil)bifenil i bis(halometil)naftalen, toluen diizocijanat, akrilol hlorid, metil akrilat, etilen bisakrilamid, pirometalni dianhidrid, sukcinil dihlorid, dimetilsukcinat, 3-hloro-1-(3-hloropropilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin, 1,3-dihloro-2-propanol 1,3-dihloropropan, 1-hloro-2,3-epoksipropan, tris[(2-oksiranil)metil]amin.

[0113] Za radikalsku polimerizaciju, aminski monomer će obično biti monofunkcionalan vinil, alil ili akrilamid (npr. alilamin), a umreživač će imati dve ili više funkcionalnih grupa vinila, alila ili akrilamida (npr. dialilamina). Istovremena polimerizacija i umrežavanje se odvijaju putem polimerizacije inicirane radikalima u smeši mono- i multifunkcionalnih alilamina. Rezultujuća polimerna mreža je na taj način umrežena preko okosnice ugljenika. Svaka reakcija umrežavanja dovodi do obrazovanja veze uglјenikuglјenik (nasuprot reakcijama supstitucije u kojima se prilikom unakrsnog povezivanja obrazuje veza uglјenik-heteroatom). Tokom istovremene polimerizacije i umrežavanja, aminske funkcionalne grupe monomera ne prolaze kroz reakcije umrežavanja i ostaju očuvane u konačnom polimeru (tj. primarni amini ostaju primarni, sekundarni amini ostaju sekundarni, a tercijarni amini ostaju tercijarni).

[0114] U onim primerima izvođenja u kojima priprema polimera obuhvata radikalsku polimerizaciju, može biti upotrebljeni širok opseg inicijatora, uklјučujući katjonske i radikalske inicijatore. Neki primeri pogodnih inicijatora koji mogu biti upotrebljeni uklјučuju: slobodne radikale peroksi i azo tipa jedinjenja, kao što su azodiizobutironitril, azodiizovaleronitril, dimetilazodiizobutirat, 2,2'azobis(izobutironitril), 2,2'-azobis(N,N’-dimetil1-enizobutiramidin)dihidrohlorid, 2,2'-azobis(2-amidinopropan)dihidrohlorid, 2,2'-azobis(N,N’-dimetilenizobutiramidin), 1,1'-azo bis(I-cikloheksankarbo-nitril), 4,4'-azobis(4-cijanopentansku kiselinu), 2,2'-azobis(izobutiramid)dihidrat, 2,2'-azobis(2-metilpropan), 2,2'-azobis(2-metilbutironitril), VAZO 67, cijanopentansku kiselinu, peroksipivalate, dodecilbenzen peroksid, benzoil peroksid, di-t-butil hidroperoksid, t-butil peracetat, acetil peroksid, dikumil peroksid, kumilhidroperoksid, dimetil bis(butilperoksi)heksan.

[0115] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:

gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, uz uslov, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Navedeno drugačije, najmanje jedan od R1, R2i R3je hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, a ostali R1, R2i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil. U jednom primeru izvođenja, na primer, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, aril, alifatični, heteroaril ili heteroalifatični radikal, međutim, svaki od R1, R2i R3je drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, zasićeni uglјovodonici, nezasićeni alifatični, nezasićeni heteroalifatični, heteroalkil, heterociklični, aril ili heteroaril, pod uslovom, međutim, da je svaki od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterociklični radikal, uz uslov, međutim, da je svaki od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterociklični radikal, uz uslov, međutim, da je svaki od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da je monomer, kao što je opisano Formulom 1, heterociklični radikal koji sadrži atom azota (npr. piperidin), dok je R3vodonik ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični radikal, uz uslov, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.

[0116] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1, gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, heteroaril, aril, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, uz uslov, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3aril ili heteroaril. Na primer, u ovom primeru izvođenja R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu obrazovati zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži azot. Kao dodatni primer, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo pirolidino, pirolske, pirazolidinske, pirazolske, imidazolidinske, imidazolske, piperidinske, piridinske, piperazinske, diazinske ili triazinske strukture prstena. Kao sledeći primer, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani mogu činiti deo piperidinske strukture prstena.

[0117] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1, gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični, uz uslov, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Na primer, u ovom primeru izvođenja, R1, R2i R3mogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski ili heterocikličan radikal, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu obrazovati zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži azot. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo pirolidino, pirolske, pirazolidinske, pirazolske, imidazolidinske, imidazolske, piperidinske, piperazinske ili diazinske strukture prstena. Kao dalji primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo piperidinske strukture prstena. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, amin koji odgovara Formuli 1 je acikličan i najmanje jedan od R1, R2i R3je alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil, aliciklični, aminoalkil, alkanol ili heterociklični radikal, pod uslovom da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika.

[0118] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1 i umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske grupe), pri čemu su R1, R2i R3nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil ili alkanol, pod uslovom da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika.

[0119] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1a:

gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil. U jednom primeru izvođenja, na primer, R4i R5su nezavisno vodonik, zasićeni uglјovodonik, nezasićeni alifatičan, aril, heteroaril, nezasićeni heteroalifatičan, heterocikličan ili heteroalkil radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatičan, heteroalifatičan, aril ili heteroarilni radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterociklični radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski ili heterocikličan radikal. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da je monomer opisan Formulom 1a heterociklin koji sadrži azot (npr. piperidin). Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao sledeći primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.

[0120] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1b i umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1b sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske grupe):

gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, R6je alifatičan, a R61i R62su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. U jednom primeru izvođenja, na primer, R4i R5su nezavisno vodonik, zasićeni uglјovodonik, nezasićeni alifatičan, aril, heteroaril, heteroalkil ili nezasićeni heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatičan, heteroalifatični, aril ili heteroaril. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterocikličan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterocikličan radikal. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da je monomer opisan Formulom 1a heterociklin koji sadrži azot (npr. piperidin). Kao dalji primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil. Kao dodatni primer, u svakom od primera izvođenja koji je naveden u ovom paragrafu, R6može biti metilen, etilen ili propilen, a R61i R62mogu nezavisno biti vodonik, alil ili aminoalkil.

[0121] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1c:

gde je R7vodonik, alifatična ili heteroalifatična grupa i R8je alifatičan ili heteroalifatičan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, na primer, R7je vodonik i R8je alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R7i R8su nezavisno alifatični ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedan od R7i R8sadrži alilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedan od R7i R8sadrži aminoalkilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki od R7i R8sadrži alilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki od R7i R8sadrži aminoalkilnu grupu. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R7sadrži alil ostatak i R8sadrži aminoalkilnu grupu.

[0122] U pronalasku, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2:

pri čemu;

navedeni umreženi aminski polimer je umrežen sa umrežavajućim agensom koji može biti upotrebljen u reakcijama supstitucione polimerizacije i reakcijama umrežavanja nakon polimerizacije, gde je agens za umrežavanje jedan ili više od agenasa iz grupe koju čine: dihaloalkan, di(haloalkil)amin, tri(haloalkil)amin, bis(halometil)benzeni, tri(halometil)benzen, tetra(halometil)benzen, 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan, 1,2-dihloroetan, 1-bromo-2hloroetan, 1,3-dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, tris(2-hloroetil)amin, bis(2-hloroetil)metilamin, bis(halometil)benzen, bis(halometil)bifenil, bis(halometil)naftalen, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin ili 1,3-dihloropropan, i pri čemu:

m i n su nezavisno prirodni brojevi;

R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil;

X1je

X2je hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil;

svaki X11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidroksi, amino, boronska kiselina ili halogen; i

z je broj koji nije negativan,

umreženi aminski polimer je sa (i) ravnotežnim kapacitetom vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C, (ii) ravnotežnim odnosom bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) molarnim odnosom vezivanja hloridnih jona i fosfatnih jona od najmanje 1:1, tim redom, u vodenom simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") koji sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen je do pH 5,5, na 37°C.

[0123] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske grupe) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, dok su m i n nezavisno 0, 1, 2 ili 3 i n je 0 ili 1.

[0124] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu su R10, R20, R30i R40nezavisno vodonik, alifatični, aril, heteroalifatični ili heteroarilni radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil ili aminoalkil. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2, gde su d i e nezavisno 2-4. U svakom od prethodnih primera izvođenja ovog paragrafa, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3, dok je n 0 ili 1.

[0125] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu je X2alifatičan ili heteroalifatičan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alifatičan ili heteroalifatičan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alifatičan ili heteroalifatičan, a R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatični, heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alkil ili aminoalkil i R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alkil ili aminoalkil, a R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil ili aminoalkil. U svakom od prethodnih primera izvođenja ovog paragrafa, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3, dok je n 0 ili 1.

[0126] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu je m prirodan broj. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je prirodan broj, z je nula i R20je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je prirodan broj (npr. od 1 do 3), z je broj koji nije negativan (npr. od 1 do 2), X11je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan, dok je R20vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je prirodan broj, z je nula, jedan ili dva, X11je vodonik alkil, alkenil ili aminoalkil i R20je vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.

[0127] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu je n prirodan broj, a R30je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, n je 0 ili 1, dok je R30vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.

[0128] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2 i umreženi aminski polimer se priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2, dok su m i n nezavisno prirodni brojevi i X2je alifatičan ili heteroalifatičan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alifatičan ili heteroalifatičan i R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alkil ili aminoalkil i R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alkil ili aminoalkil, a R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.

[0129] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a i umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2a sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove):

gde

m i n su nezavisno prirodni brojevi;

svaki R11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, heteroalifatičan ili heteroaril;

R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični;

R41je vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

X1je

X2je alkil ili supstituisani hidrokarbil;

svaki X12je nezavisno vodonik, hidroksi, amino, aminoalkil, boronska kiselina ili halogen; i

z je broj koji nije negativan.

[0130] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a i umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m i z su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, dok je n 0 ili 1.

[0131] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a i umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2a sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske delove), pri čemu je svaki R11nezavisno vodonik, alifatičan, aminoalkil, haloalkil ili heteroaril, R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični, a R41je vodonik, alifatičan, aril, heteroalifatičan ili heteroaril. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11je vodonik, alifatičan, aminoalkil ili haloalkil, R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični i R41je vodonik, alkilamino, aminoalkil, alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11je vodonik, alifatičan, aminoalkil ili haloalkil, R21i R31su vodonik ili aminoalkil i R41je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11i R41je nezavisno vodonik, alkil ili aminoalkil, a R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11i R41je nezavisno vodonik, alkil, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2, gde su d i e nezavisno 2-4, dok su R21i R31nezavisno vodonik ili heteroalifatični. U svakom od prethodnih primera izvođenja ovog paragrafa, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3, dok je n 0 ili 1.

[0132] Primeri amina za sintezu polimera koji sadrže ponovlјene jedinice koje odgovaraju Formuli 2a uklјučuju, ali nisu ograničeni na, amine koji se pojavlјuju u Tabeli 1.

Tabela 1

[0133] Primeri umreživača za sintezu polimera koji sadrže ostatke amina koji odgovaraju Formuli 2a uklјučuju, ali nisu ograničeni na, umreživače koji se pojavlјuju u Tabeli 2.

Tabela 2

[0134] U pronalasku, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b:

gde

m i n su nezavisno prirodni nenegativni brojevi;

svaki R12je nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R22i R32su nezavisno vodonik supstituisan hidrokarbil ili hidrokarbil;

R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil;

X2je alkil, aminoalkil ili alkanol;

svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksi, alicikličan, amino, aminoalkil, halogen, alkil, heteroaril, boronska kiselina ili aril;

z je nenegativan broj, i

amin koji odgovara Formuli 2b sadrži najmanje jednu alil grupu i

umreženi aminski polimer ima (i) ravnotežni kapacitet vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C, (ii) ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) vezivanje hlorida veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu (testu simuliranog neorganskog pufera tankog creva ("SIB", od engl. Simulated Small Intestine Inorganic Buffer)) posle jenog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen na pH 5,5, na 37°C.

[0135] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b, pri čemu su m i z nezavisno 0, 1, 2 ili 3, dok je n 0 ili 1.

[0136] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b, umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1 i (i) R12ili R42nezavisno sadrže najmanje jednu alilnu ili vinilnu grupu, (ii) m je prirodan broj i R22sadrži najmanje jednu alilnu ili vinilnu grupu i/ili (iii) n je prirodan broj, dok R32sadrži najmanje jednu alilnu grupu. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m i z su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, a n je 0 ili 1. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R12ili R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je prirodan broj, a R12, R22i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, n je prirodan broj, a R12, R32i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je prirodan broj, n je prirodan broj i R12, R22, R32i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka.

[0137] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b, pri čemu je svaki R12nezavisno vodonik, aminoalkil, alil ili vinil, R22i R32su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, haloalkil, alkenil, alkanol, heteroaril, aliciklični heterociklin ili aril i R42je vodonik ili supstituisani hidrokarbil. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R12je aminoalkil, alil ili vinil, R22i R32su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, haloalkil, alkenil ili alkanol, dok je R42vodonik ili supstituisani hidrokarbil. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R12i R42je nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil, -(CH2)dNH2ili -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2, gde su d i e nezavisno 2-4, dok su R22i R32nezavisno vodonik ili heteroalifatični.

[0138] Primeri amina i umreživača (ili njihovih soli, na primer njihovih soli hlorovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline ili bromovodonične kiseline) za sintezu polimera opisanih Formulom 2b uklјučuju, ali nisu ograničeni na, one u Tabeli 3.

Tabela 3

[0139] U pojedinim primerima izvođenja, umreženi aminski polimer je izveden iz reakcije dobijenih polimera koji koriste monomere opisane u bilo kojoj od Formula 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a i 2b ili linearnih polimera koji se sastoji od ponavlјajućih jedinica opisanih Formulom 3, sa spolјnim umreživačem ili već postojećom funkcionalnošću polimera koja može služiti kao mesto umrežavanja. Formula 3 može biti ponovlјajuća jedinica kopolimera ili terpolimera, pri čemu je X15bilo nasumični, naizmenični ili blok kopolimer. Ponavlјajuća jedinica iz Formule 3 može takođe predstavlјati ponavlјajuću jedinicu polimera koji je razgranat, ili prekomerno razgranat, gde primarna tačka grananja može biti od bilo kog atoma u glavnom lancu polimera:

gde

R15, R16i R17su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidroksi, amino, boronska kiselina ili halogen;

X15je

X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso (-O-) ili amino i

z je broj koji nije negativan.

[0140] U jednom primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno vodonik, aril ili heteroaril, X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso ili amino, dok su m i z prirodni brojevi. U drugom primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alifatični ili heteroalifatični, X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso (-O-) ili amino, a m i z su prirodni brojevi. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno nezasićeni alifatični ili nezasićeni heteroalifatični radikali, X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso ili amino, dok je z broj koji nije negativan. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alkil ili heteroalkil, X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso ili amino, dok je z broj koji nije negativan. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alkilamino, aminoalkil, hidroksi, amino, boronska kiselina, halogen, haloalkil, alkanol ili etarski radikal, X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso ili amino i z je broj koji nije negativan. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidroksi, amino, boronska kiselina ili halogen, X5je okso, amino, alkilamino, etarski, alkanol ili haloalkil radikal, dok je z broj koji nije negativan.

[0141] Primeri agenasa za umrežavanje koji mogu biti upotrebljeni u reakcijama radikalske polimerizacije uklјučuju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više multifunkcionalnih agenasa za umrežavanje kao što su: 1,4-bis(alilamino)butan, 1,2-bis(alilamino)etan, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino)etilamino]etan, 1,3-bis(alilamino)propan, 1,3-bis(alilamino)-2-propanol, trialilamin, dialilamin, divinilbenzen, 1,7-oktadien 1,6-heptadien, 1,8-nonadien, 1,9-dekadien, 1,4-diviniloksibutan, 1,6-heksametilenbisakrilamid, etilen bisakrilamid, N,N’-bis(vinilsulfonilacetil)etilen diamin, 1,3-bis(vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfon, N,N’-metilenbisakrilamid polivinil etar, polialiletar, divinilbenzen, 1,4-diviniloksibutan i njihove kombinacije.

[0142] Umreženi polimeri izvedeni iz monomera i polimera u formulama od 1 do 3 mogu biti sintetisani bilo u rastvoru ili u masi ili u dispergovanim medijumima. Primeri rastvarača koji su pogodni za sintezu polimera predmetnog opisa uklјučuju, ali nisu ograničeni na, vodu, alkohole niske tačke ključanja (metanol, etanol, propanol, butanol), dimetilformamid, dimetilsulfoksid, heptan, hlorobenzen, toluen.

[0143] Alternativni procesi polimerizacije mogu uklјučivati usamlјenu reakciju polimerizacije, postepenu adiciju monomera pojedinačnih polaznih materijala kroz serije reakcija, postepenu adiciju blokova monomera, kombinacije ili bilo koji drugi postupak polimerizacije kao što je kontrolisana polimerizacija, direktna polimerizacija, indirektna polimerizacija, kondenzacija, radikalski, emulzioni, taložni pristup, polimerizacija suvim raspršivanjem ili upotrebom pojedinih postupaka reakcija umrežavanja u masi i procesa redukcije veličine kao što su mlevenje, komprimovanje, ekstruzija. Procesi mogu biti izvedeni kao serijski, semikontinuirani i kontinuirani. Za procese u disperzovanim medijumima, kontinuirana faza mogu biti nepolarni rastvarači, kao što su toluen, benzen, uglјovodonik, halogenisani rastvarači, superkritični uglјen-dioksid. U direktnoj suspenzionoj reakciji može biti upotrebljena voda, a može biti upotrebljena i so radi podešavanja svojstava suspenzije.

[0144] Polazni molekuli koji su opisani u formulama od 1 do 3 mogu biti kopolimerizovani sa jednim ili sa više drugih monomera pronalaska, oligomera ili drugih polimerišućih grupa. Takve kopolimerne arhitekture mogu uklјučivati, ali nisu ograničene na, blok ili slične polimere, graft kopolimere i nasumične kopolimere. Ugradnja monomera koji su opisani formulama od 1 do 3 može biti u opsegu od 1% do 99%. U pojedinim primerima izvođenja, ugradnja komonomera je između 20% i 80%.

[0145] Neograničavajući primeri komonomera koji mogu biti upotrebljeni samostalno ili u kombinaciji uklјučuju: stiren, alilamin hidrohlorid, supstituisani alilamin hidrohlorid, supstituisani stiren, alkil akrilat, supstituisani alkil akrilat, alkil metakrilat, supstituisani alkil metakrilat, akrilonitril, metakrilonitril, akrilamid, metakrilamid, N-alkilakrilamid, N-alkilmetakrilamid, N,N-dialkilakrilamid, N,N-dialkilmetakrilamid, izopren, butadien, etilen, vinil acetat, N-vinil amid, derivate maleinske kiseline, vinil etar, alil, metalil monomere i njihove kombinacije. Funkcionalizovane verzije ovih monomera takođe mogu biti upotrebljene. Dodatni specifični monomeri ili komonomeri koji mogu biti upotrebljeni u ovom pronalasku uklјučuju, ali nisu ograničeni na, 2-propen-1-ilamin, 1-(alilamino)-2-aminoetan, 1-[N-alil(2-aminoetil)amino]-2-aminoetan, metil metakrilat, etil metakrilat, propil metakrilat (svi izomeri), butil metakrilat (svi izomeri), 2-etilheksil metakrilat, izobornil metakrilat, metakrilnu kiselinu, benzil metakrilat, fenil metakrilat, metakrilonitril, ametilstiren, metil akrilat, etil akrilat, propil akrilat (svi izomeri), butil akrilat (svi izomeri), 2-etilheksil akrilat, izobornil akrilat, akrilnu kiselinu, benzil akrilat, fenil akrilat, akrilonitril, stiren, glicidil metakrilat, 2-hidroksietil metakrilat, hidroksipropil metakrilat (svi izomeri), hidroksibutil metakrilat (svi izomeri), N,N-dimetilaminoetil metakrilat, N,N-dietilaminoetil metakrilat, trietilenglikol metakrilat, itakonski anhidrid, itakonsku kiselinu, glicidil akrilat, 2-hidroksietil akrilat, hidroksipril akrilat (svi izomeri), hidroksibutil akrilat (svi izomeri), N,N-dimetilaminoetil akrilat, N,N-dietilaminoetil akrilat, trietilenglikol akrilat, metakrilamid, N-metilakrilamid, N,N-dimetilakrilamid, N-terc-butilmetakrilamid, N-N-butilmetakrilamid, N-metilolmetakrilamid, N-etilolmetakrilamid, N-terc-butilakril amid, N-N-butilakrilamid, N-metilolakrilamid, N-etilolakrilamid, 4-akriloilmorfolin, vinil benzoevu kiselinu (svi izomeri), dietilaminostiren (svi izomeri), a-metilvinil benzoevu kiselinu (svi izomeri), dietilamino a-metilstiren (svi izomeri), p-vinilbenzen sulfonsku kiselinu, p- natrijumovu so vinilbenzen sulfonske kiseline, trimetoksisililpropil metakrilat, trietoksisililpropil metakrilat, tributoksisililpropil metakrilat, dimetoksimetilsililpropil metakrilat, dietoksimetilsililpropil metakrilat, dibutoksimetilsililpropil metakrilat, diizopropoksimetilsililpropil metakrilat, dimetoksisililpropil metakrilat, dietoksisililpropil metakrilat, dibutoksisililpropil metakrilat, diizopropoksisililpropil metakrilat, trimetoksisililpropil akrilat, trietoksisililpropil akrilat, tributoksisililpropil akrilat, dimetoksimetilsililpropil akrilat, dietoksimetilsililpropil akrilat, dibutoksimetilsililpropil akrilat, diizopropoksimetilsililpropil akrilat, dimetoksisililpropil akrilat, dietoksisililpropil akrilat, dibutoksisililpropil akrilat, diizopropoksisililpropil akrilat, anhidrid maleinske kiseline, N-fenilmaleimid, N-butilmaleimid, N-vinilformamid, N-vinil acetamid, alilamin, metalilamin, alilalkohol, metil-viniletar, etilviniletar, butilvinil etar, butadien, izopren, hloropren, etilen, vinil acetat i njihove kombinacije.

[0146] Dodatna modifikacija prethodno obrazovanog umreženog polimera se može postići adicijom modifikatora, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, aminske monomere, dodatne umreživače i polimere. Modifikacija se može postići kovalentnim ili nekovalentnim postupcima. Navedene modifikacije mogu biti ravnomerno ili neravnomerno distribuirane u prethodno obrazovanom polimernom materijalu, uklјučujući modifikacije prvenstveno usmerene na površinu prethodno obrazovanog umreženog polimera. Štaviše, modifikacije mogu biti uvedene da bi se promenile fizičke osobine prethodno obrazovanog umreženog polimera, uklјučujući, ali se ne ograničavajući na, reakcije koje se odvijaju sa preostalim reaktivnim grupama kao što su haloalkil grupe i alil grupe u prethodno obrazovanom polimeru. Reakcije i modifikacije prethodno obrazovanog umreženog polimera mogu uklјučivati, ali nisu ograničene na, acido-bazne reakcije, reakcije nukleofilne supstitucije, Mihaelove reakcije, nekovalentne elektrostatske interakcije, hidrofobne interakcije, fizičke interakcije (umrežavanje) i radikalske reakcije.

[0147] Kao što je detalјno opisano u Primerima, nađeno je da polimeri u kojima su umrežavanje i/ili isprepletanost povećani, manje bubre od onih sa nižim stepenom umrežavanja i/ili isprepletanosti, ali i da su sa sposobnošću vezivanja cilјnog jona (npr. hlorida) koja je bila velika kao ili veća nego kod polimera sa nižim umrežavanjem i/ili isprepletanošću, dok je vezivanje interferirajućih jona poput fosfata bilo značajno smanjeno. Efekat selektivnosti je uveden na dva različita načina: 1) Ukupni kapacitet specifičnog vezivanja hlorida je žrtvovan. Umreživači koji ne uklјučuju mesta za vezivanje hlorida (npr. epihlorhidrin) dozvoljavaju povećano umrežavanje pri čemu se ukupan kapacitet smanjuje proporcionalno količini agensa za umrežavanje koji je ugrađen u polimer.2) Ukupni kapacitet specifičnog vezivanja hlorida je očuvan: Umreživači koji uklјučuju mesta za vezivanje hlorida (npr. dialilamini) omogućavaju povećano umrežavanje pri čemu ukupni kapacitet ostaje isti ili se smanjuje za samo malu količinu.

[0148] Polimeri koji su ovde opisani ispoljavaju svojstva vezivanja jona, uglavnom vezivanja protona, da bi se obrazovalo pozitivno naelektrisanje praćeno vezivanjem anjona. U poželјnim primerima izvođenja, polimeri su sa svojstvom vezivanja hlorida. Kapacitet vezivanja jona (npr. hlorida) je mera količine određenog jona koji agens može vezati u datom rastvoru. Na primer, kapaciteti vezivanja za polimere koji vezuju jone mogu biti izmereni in vitro, npr. u vodi ili u slanom rastvoru ili u rastvorima/matriksima koji sadrže katjone i anjone koji imitiraju uslove u gastrointestinalnom lumenu ili in vivo, npr. na osnovu izlučivanja jona (npr. bikarbonata ili citrata) u urinu, ili ex vivo, na primer upotrebom aspiriranih tečnosti, npr. polusvarene mase/sadržaja gastrointestinalnog lumena dobijenog iz laboratorijskih životinja, pacijenata ili dobrovolјaca. Merenja mogu biti urađena u rastvoru koji sadrži samo cilјni jon ili najmanje nijednu drugu kompetitivnu rastvornu supstancu koja je u kompeticiji sa cilјnim jonima u vezivanju za polimer. U ovim slučajevima, koristio bi se neinterferirajući pufer (npr. rastvor hlorovodonične kiseline, sa ili bez dodatnog natrijum hlorida). Alternativno, merenja mogu biti urađena u interferirajućem puferu koji sadrži druge kompetitivne rastvorne supstance, npr. druge jone ili metabolite koji su u kompeticiji sa ciljnim jonima u vezivanju za smolu.

[0149] Polimer naveden u priloženim patentnim zahtevima, vezuje hlorovodoničnu kiselinu. Za in vivo upotrebu, prilikom lečenja metaboličke acidoze, poželјno je da polimer ima visok kapacitet vezivanja protona i hlorida. In vitro merenja kapaciteta vezivanja ne moraju se nužno ekstrapolisati na in vivo kapacitete vezivanja. Prema tome, korisno je definisati kapacitet vezivanja kao in vitro i in vivo kapacitet.

[0150] In vitro kapacitet vezivanja hlorida za polimere pronalaska u HCl može biti veći od oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 mmol/g. U pojedinim primerima izvođenja, in vitro kapacitet vezivanja hlorida za polimere pronalaska za cilјni jon je veći od oko 5,0 mmol/g, poželјno veći od oko 7,0 mmol/g, poželјnije veći od oko 9,0 mmol/g i još poželјnije veći od oko10,0 mmol/g. U pojedinim primerima izvođenja, kapacitet vezivanja hlorida može biti opsega od oko 5,0 mmol/g do 25 mmol/g, poželјno od ok 7,5 mmol/g do 20 mmol/g i još poželјnije od oko 10 mmol/g do 15 mmol/g. U stanju tehnike je poznato nekoliko tehnika za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida.

[0151] Maksimalan kapacitet vezivanja in vivo (tj. maksimalna količina [protona i] hlorida vezanih u uslovima koji se verovatno sreću u GI traktu čoveka) može biti procenjen vezivanjem hlorida tokom 12-16 h u testu simulirane želudačne tečnosti (“SGF”) i strukturna je mera koliko su dobro monomeri i umreživačo ugrađeni. SGF vrednosti predstavlјaju eksperimentalnu potvrdu teoretskog maksimalnog kapaciteta vezivanja polimera i potpadaju u isti opseg kao i izračunati kapacitet koji se zasniva na stehiometriji polaznih materijala.

[0152] Da bi se uravnotežilo vezivanje protona, hlorid je anjon od izbora koji bi trebao da bude vezan, pošto njegovo uklanjanje nema negativan uticaj na serumski bikarbonat. Anjoni drugačiji od hlorida, vezani da bi se neutralisalo pozitivno naelektrisanje protona, uključuju anjone fosfata, masnih kiselina kratkog lanca, masnih kiselina dugog lanca, žučnih kiselina ili druge organske ili neorganske anjone. Vezivanje ovih anjona, drugačijih od hlorida, utiče na ukupne nivoe uskladištenog bikarbonata u unutarćelijskim i vanćelijskim kompartmanima.

[0153] Selektivnost polimera za vezivanje hlorida može biti procenjena in vitro, upotrebom uslova koji imitiraju razne uslove, anjone i anjonske koncentracije koje se sreću u lumenu GI trakta. Vezivanje hlorida se može uporediti sa vezivanjem fosfata samostalno (npr. SIB [simulirani intestinalni pufer]) ili u odnosu na opseg anjona koji se nalazi u gastrointestinalnom traktu (npr. SOB).

[0154] Vezivanje hlorida u SIB testu nakon jednog sata izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, je veće od oko 2,0 mmol po gramu polimera, poželјno veće od oko 2,5 mmol/g polimera, poželјnije veće od oko 3,0 mmol/g polimera, još poželјnije veće od oko 3,5 mmol/g polimera i najpoželјnije veće od oko 4,0 mmol/g polimera.

[0155] U pojedinim primerima izvođenja, vezivanje hlorida u SOB testu nakon dva sata izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, je veće od oko 1,0 mmol po gramu polimera, poželјno veće od oko 2,0 mmol/g polimera, poželјnije veće od oko 3,0 mmol/g polimera, još poželјnije veće od oko 3,5 mmol/g polimera i najpoželјnije veće od oko 4,0 mmol/g polimera.

[0156] U pojedinim primerima izvođenja, vezivanje hlorida u ovakvom SOB testu nakon četrdeset osam sati izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, je veće od oko 0,5 mmol po gramu polimera, poželјno veće od oko 1 mmol/g polimera, poželјnije veće od ok 2,0 mmol/g polimera, još poželјnije veće od oko 3,0 mmol/g polimera i najpoželјnije veće od oko 4,0 mmol/g polimera. Vezivanje hlorida u SOB nakon 48 sati izlaganja na 37°C je jedna od mera sposobnosti polimera da zadrži hlorid prilikom prolaska kroz GI trakt.

[0157] Drugi način merenja zadržavanja (protona i) hlorida je najpre izlaganjem polimera SOB-u, izolacijom polimera i potom izlaganjem polimera uslovima koji su uobičajeni za lumen debelog creva, na primer upotrebom pufera "testa zadržavanja hlorida" (CRA). U pojedinim primerima izvođenja, količina hlorida koja ostaje vezana za polimer nakon dva sata izlaganja SOB-u na 37°C i zatim 48 časova izlaganja puferu CRA na 37°C, je veća od oko 0,2 mmol po gramu polimera, poželјno veća od oko 0,5 mmol/g polimera, poželјnije veća od oko 1,0 mmol/g polimera, još poželјnije veća od oko 2,0 mmol/g polimera i najpoželјnije veća od oko 3,0 mmol/g polimera.

[0158] U pojedinim primerima izvođenja, in vivo efekat vezivanja polimera predmetnog pronalaska može biti ustanovljen merenjem promene u nivou kiseline u urinu nakon primene životinji, uklјučujući čoveka, sa normalnom funkcijom bubrega. Uklanjanje dodatne HCl (ili ekvivalenta HCl) iz organizma dejstvom primenjenog polimera, uz dovolјno vremena da se postigne metabolička ravnoteža, ogleda se u promenama bikarbonata, titrabilne kiseline, citrata ili drugih pokazatelјa izlučivanja urinarne kiseline u urinu.

[0159] Da bi se vezali protoni, aminski sastojci polimera mogu biti primarni, sekundarni ili tercijarni amini, ali ne i kvaternerni amini. Kvaternerni amini ostaju suštinski naelektrisani u svim fiziološkim uslovima i stoga ne vezuju proton pre nego što je vezan anjon. Procenat kvaternernih amina može biti izmeren na brojne načine, uklјučujući titraciju i pristupe povratnog titriranja. Drugi jednostavan, ali pouzdan postupak je da se uporedi vezivanje anjona (npr. hlorida) pri niskom

i visokom pH. Dok vezivanje hlorida pri niskom pH (npr. u uslovima SGF pufera; pH 1,2) ne razlikuje kvaternerne amine od drugih amina, analiza vezivanja hlorida pri visokom pH (npr. uslovi QAA pufera; pH 11,5) to čini. Pri ovakvom visokom pH, primarni, sekundarni i tercijarni amini nisu značajno protonovani i ne doprinose vezivanju hlorida. Stoga, svako vezivanje koje se može uočiti u ovim uslovima može biti pripisano prisustvu trajno naelektrisanih kvaternernih amina. Poređenje vezivanja hlorida pri niskom pH (npr. SGF uslovi) naspram visokog pH (npr. QAA uslovi) je mera stepena kvaternizacije i ektrapolacijom je mera količine protona koji su vezani zajedno sa hloridom. Polimeri predmetnog opisa ne sadrže više od 40%, 30%, 20%, 10% i najpoželјnije 5% kvaternernih amina.

[0160] Odnos bubrenja polimera predmetnog opisa predstavlјa eksperimentalnu potvrdu stepena umrežavanja i, ekstrapolirano, relativnih veličina pora polimera, kao i pristupačnosti anjonima većim od hlorida (ili sa većim stepenom hidratacije). U pojedinim primerima izvođenja, bubrenje se meri u dejonizovanoj vodi i izražava se u gramima vode po gramu suvog polimera. Polimere predmetnog opisa karakteriše odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od ≤5 g/g, ≤4 g/g, ≤3 g/g, ≤2 g/g ili ≤1 g/g.

[0161] Sposobnost polimera da zadrži hlorid (i da ga ne oslobodi, što dozvoljava izmenu sa drugim anjonima) prilikom prolaska kroz različite uslove koji se javljaju u GI lumenu, važna je karakteristika koja verovatno može biti prediktor relativne efikasnosti in vivo. Analiza zadržavanja hlorida (CRA) može biti upotrebljena za procenu zadržavanja hlorida. Najpre se izvodi skrining u SOB (simuliranom intestinalnom organskom/neorganskom puferu), da bi se omogućilo da se hloridi i drugi anjoni vežu za polimere, nakon čega se polimeri izoluju i izlažu uslovima koji oponašaju uslove u lumenu debelog creva (npr. matriksu iz testa retencije) tokom 40 sati. Polimeri se ponovo izoluju i anjoni koji ostaju vezani za polimer se eluiraju u natrijum hidroksidu i mere. Polimeri predmetnog opisa zadržavaju više od 50%, 60%, 70%, 80% ili najpoželјnije više od 90% vezanog hlorida nakon podrvgavanja testu zadržavanja hlorida kao što je opisano.

[0162] Upotrebom heterogenih procesa polimerizacije, polimerne čestice se dobijaju kao sferne globule, čiji se prečnik kontroliše tako da bude raspona od 5 do 1000 mikrona, poželјno 10 do 500 mikrona i najpoželјnije 40-180 mikrona.

[0163] U principu, farmaceutska kompozicija predmetnog opisa sadrži ovde opisan umreženi aminski polimer koji vezuje protone. Poželјno je da je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer formulisana za oralnu primenu. Oblik farmaceutika u kome se polimer primenjuje obuhvata prahove, tablete, pilule, pastile, kesice, kašete, eliksire, suspenzije, sirupe, meke ili tvrde želatinske kapsule i slično. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži samo umreženi aminski polimer. Alternativno, farmaceutska kompozicija pored umreženog aminskog polimera može sadržavati nosač, razblaživač ili ekscipijens. Primeri nosača, ekscipijenasa i razblaživača koji mogu biti upotrebljeni u ovakvim formulacijama, kao i drugima, uklјučuju hranu, napitke, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacije, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celuloza, polivinilpirolidon, celulozu, metil celulozu, metilhidroksibenzoate, propilhidroksibenzoate, propilhidroksibenzoate i talk. Farmaceutski ekscipijensi koji su korisni u farmaceutskim kompozicijama dalјe mogu uključivati agense za povezivanje, kao što su mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid i njihove kombinacije (Prosolv 90), karbopol, providon i ksantan gumu; agens za pobolјšanje ukusa, kao što je saharoza, manitol, ksilitol, maltodekstrin, fruktoza ili sorbitol; lubrikant, kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumurat i masne kiseline iz povrća; i opciono, agens za razlaganje, kao što su natrijum kroskarmeloza, gelan guma, nisko supstituisani hidroksipropil etar celuloze, natrijum skrob glikolat. Drugi aditivi mogu obuhvatati plastifikatore, pigmente, talk i slično. Navedeni aditivi i drugi pogodni sastojci su dobro poznati u stanju tehnike; pogledati, npr. Gennaro A R (ur.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje.

[0164] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže umreženi aminski polimer predmetnog opisa, sadrže i relativno male količine natrijuma. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 1 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 0,5 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 0,1 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je bez natrijuma.

[0165] U jednom primeru izvođenja, dnevna doza novog tretmana hronične metaboličke acidoze je za povećanje udobnosti pacijenta (približno 5 g ili manje dnevno) i postiže klinički značajno i kontinuirano povećanje bikarbonata u serumu od približno 3 mEq/L sa navedenim dnevnim dozama. Neapsorbovana priroda polimera i odsustvo opterećenja natrijumom i/ili uvođenja drugih štetnih jona kod ovakvog oralnog leka, omogućavaju, po prvi put, bezbedno hronično lečenje metaboličke acidoze bez pogoršanja krvnog pritiska/hipertenzije i/ili bez prouzrokovanja povećanog zadržavanja tečnosti i preopterećenosti tečnostima. Još jedna prednost je dalјe usporavanje progresije oboljenja bubrega i vremena početka doživotne renalne zamenske terapije (završna faza oboljenja bubrega, "ESRD", uklјučujući dijalizu 3 puta nedelјno) ili potrebu za transplantacijom bubrega. Oba su povezana sa značajnim mortalitetom, niskim kvalitetom života i značajnim opterećivanjem zdravstvenih sistema širom sveta. Samo u Sjedinjenim Državama, oko 20% od 400,000 ESRD pacijenata umire, a 100,000 novih pacijenata započinje dijalizu svake godine.

[0166] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži neabsorbovani, umreženi aminski polimer bez natrijuma za lečenje metaboličke acidoze, koji povećava serumski bikarbonat i normalizuje pH krvi kod sisara vezivanjem HCl-a. Jedan od poželjnih primera izvođenja podrazumeva da polimer vezuje H<+>u želucu/gornjem GI traktu, što dalje prati vezivanje Cl<->u dovolјnim količinama da se prouzrokuje klinički značajan porast serumskog bikarbonata od najmanje 1,6 mEq/L, poželјnije od najmanje 2 mEq/L i najpoželјnije porast koji je jednak ili veći od 3 mEq/L. Količina vezivanja HCl-a je određena kapacitetom polimera (cilјni opseg kapaciteta vezivanja HCl je od 5 - 20 mEq HCl-a na 1 g polimera) i njegovom selektivnošću. U želucu, slobodni amin postaje protonovan vezivanjem H<+>. Pozitivno naelektrisanje obrazovano in situ, na polimeru, tada je dostupno za vezivanje Cl-; kontrolom pristupa mestima vezivanja putem kontrole umrežavanja (isklјučivanjem po veličini preko veličine pora mreže) i uvođenja hemijskih grupa (za odbijanje većih, organskih jona (kao što su joni acetata, propionata i butirata ili drugih masnih kiselina kratkog lanca koje su obično prisutne u kolonu), fosfata, žučnih i masnih kiselina, dizajnom hidrofilnost/hidrofobnost), anjoni drugačiji od hlorida se vezuju u manjoj meri, ako se uopšte i vezuju. Dizajnom globula umrežavanja i hemijske prirode aminskih mesta vezivanja, hlorid može biti čvrsto vezan da bi se osiguralo da se ne oslobađa u donjem GI traktu. HCl se uklanja iz organizma redovnom pokretljivošću creva/fecesom, što rezultuje neto vezivanjem HCl-a. U drugom primeru izvođenja, polimer stiže prethodno pripremljen sa nekim kvaternizovanim/protonovanim aminskim grupama i vezivanje hlorida se postiže jonskom izmenom sa citratom ili karbonatom, pri čemu do 90% mesta vezivanja katjona na polimeru stiže sa prethodno vezanim citratom i/ili karbonatom kao kontrajonima.

[0167] U jednom primeru izvođenja, klјučna karakteristika neapsorbovanog aminskog polimera bez natrijuma za lečenje metaboličke acidoze koji povećava bikarbonat u serumu i normalizuje pH krvi kod sisara, je da ne povećava krvni pritisak ili pogoršava hipertenziju koja je poseban razlog opreza kod pacijenata sa dijabetskim oboljenjem bubrega. Dodatna prednost neuvođenja natrijuma je odsustvo udruženog povećavanja u zadržavanju tečnosti koje prouzrokuje preopterećenost tečnostima, a što je poseban razlog opreza kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Sposobnost polimera da bezbedno i efikasno leči metaboličku acidozu bez uvođenja štetnih kontrajona, omogućava usporavanje progresije oboljenja bubrega koje je poseban razlog brige kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega koji još uvek nisu na dijalizi. Početak dijalize može biti odložen za najmanje 3, 6, 9 ili 12 meseci.

[0168] U još jednom primeru izvođenja, neapsorbovani aminski polimer bez natarijuma za lečenje metaboličke acidoze predstavlja umreženu globulu sa poželjnim opsegom veličina čestica koja je (i) dovolјno velika da se izbegne pasivna ili aktivna apsorpcija u GI traktu i (ii) dovolјno mala da ne prouzrokuje zrnatost ili neprijatan osećaj u ustima prilikom gutanja u vidu praška, u vrećicama i/ili u tabletama/doznim oblicima za žvakanje, sa prosečnom veličinom čestica od 40 - 180 mikrona. Poželјno, želјena morfologija veličine čestica se ostvaruje kroz heterogenu reakciju polimerizacije kao što je suspenziona ili emulziona polimerizacija. Da bi se kod pacijenata neželјeni efekti u GI, koji su često povezani sa kretanjem velike zapremine polimernog gela, smanjili do minimuma, poželјan je nizak odnos bubrenja polimera (0,5 - 5 puta od njegove sopstvene težine u vodi). U još jednom primeru izvođenja, polimer nosi molekulski entitet premanentno/kovalentno i/ili privremeno vezan za polimer ili sam po sebi blokira Cl-/HCO3<->izmenjivače (antiportere) u kolonu i crevima. Neto efekat blokiranja antiportera je da se smanji unos Cl<->iz lumena creva, kao i povezane izmene sa bikarbonatom iz seruma čime se efektivno povećava serumski bikarbonat.

[0169] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer može biti primenjen zajedno sa drugim aktivnim farmaceutskim agensima, u zavisnosti od stanja koje se leči. Ovakva zajednička primena može uklјučivati istovremenu primenu dva agensa u istom doznom obliku, istovremenu primenu u odvojenim doznim oblicima i zasebne primene. Na primer, za lečenje metaboličke acidoze, umreženi aminski polimer može biti primenjen zajedno sa uobičajenim tretmanima koji su potrebni za lečenje osnovnih komorbiditeta uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, hipertenziju, dijabetes, gojaznost, srčanu insuficijenciju i komplikacije hroničnog oboljenja bubrega. Ovi lekovi i umreženi aminski polimer mogu biti formulisani zajedno, u istom doznom obliku, i istovremeno primenjeni sve dok ne pokazuju bilo kakve klinički značajne lek-lek interakcije. Alternativno, navedeni tretmani i umreženi aminski polimer mogu biti primenjeni odvojeno i jedan za drugim, primenom jednog koju prati primena drugog agensa.

[0170] U primerima izvođenja koji slede, numerisanim u nastavku teksta od 1 do 104, predmet obuhvata

Primer izvođenja 1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja metaboličke acidoze, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer koji vezuje protone koji sadrži ostatke amina koji odgovara formuli 2b i umreženi aminski polimer je pripremljen radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b:

gde

m i n su nezavisno nenegativni brojevi ;

svaki R12je nezavisno vodonik , supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R22i R32su nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbill;

X2je alkil, aminoalkil, ili alkanol;

svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksi, alicikličan, amino, aminoalkil, halogen, alkil, heteroaril, boronska kiselina ili aril ;

z je nenegativni broj; i

amin odgovara formuli 2b i sadrži bar jednu alil grupu, i

umreženi aminski polimer ima (i) ravnotežni kapacitet vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C, (ii) ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) vezivanje hlorida veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu (testu simuliranog neorganskog pufera tankog creva ("SIB", od engl. Simulated Small Intestine Inorganic Buffer)) posle jenog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen na pH 5,5, na 37°C.

Primer izvođenja 2. Farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku lečenja metaboličke acidoze pomoću oralnog davanja pomenute farmacetuske kompozicije, a pomenuta kompozicija sadrži umreženi aminski polimer koji vezuje protone i sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:

gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3različit od vodonika, i umreženi aminski polimer vezuje molarni odnos hloridnih jona u odnosu na interferirajuće jone od najmanje 0,35:1, tim redom, u interferirajućem jonskom puferu na 37°C, gde (i) interferirajući joni su fosfatni joni i interferirajući jonski pufer je puferski rastvor sa pH 5,5 koji sadrži 36 mM hlorid i 20 mM fosfat ili (ii) interferirajući joni su fosfatni, citratni i tauroholatni joni (kombinovane količine), a interferirajući jonski pufer je puferski rastvor sa pH 6,2 koji sadrži 36 mM hlorida, 7mM fosfata, 1,5mM citrata i 5mM tauroholata.

Primer izvođenja 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 1, pri čemu je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 7,5 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.

Primer izvođenja 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primera izvođenja 1, pri čemu je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.

Primer izvođenja 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 2, pri čemu umreženi aminski polimer vezuje više hlorida od bilo kojih drugih interferirajućih anjona u interferirajućem jonskom puferu, pri čemu su interferirajući joni fosfatni, citratni i tauroholatni joni, a interferirajući jonski pufer je puferski rastvor sa pH 6,2 koji uključuje 36 mM hlorid, 7 mM fosfat, 1,5 mM citrat i 5mM tauroholat.

Primer izvođenja 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 2, gde najmanje 66% kombinovane količine hlorida i interferirajućih jona vezanih umreženim aminskim polimerom u interferirajućem jonskom puferu čine hloridni anjoni, dok interferirajući joni predstavljaju jone fosfata, citrata i tauroholata, a interferirajući jonski pufer je puferski rastvor sa pH 6,2 koji uključuje 36 mM hlorid, 7mM fosfat, 1,5mM citrat i 5mM tauroholat.

Primer izvođenja 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 2, gde 90% ili više kombinovane količine hlorida i interferirajućih jona vezanih umreženim aminskim polimerom u interferirajućem jonskom puferu čine hloridni anjoni, a interferirajući joni su joni fosfata, citrata i tauroholata, dok je interferirajući jonski pufer puferski rastvor sa pH 6,2 koji uklјučuje 36 mM hlorid, 7mM fosfat, 1,5mM citrat i 5mM tauroholat.

Primer izvođenja 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterociklični radikal i gde, međutim, svaki od R1, R2i R3nije vodonik.

Primer izvođenja 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika.

Primer izvođenja 10. Farmaceutska kompozicijaza upotrebu prema bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde je umreženi aminski polimer pripremlјen supstitucionom polimerizacijom amina sa polifunkcionalnim umreživačem koji opciono takođe sadrži aminske ostatke.

Primer izvođenja 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu premabilo kom primeru izvođenja 1-9, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1a:

gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil.

Primer izvođenja 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 11, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterociklični radikal.

Primer izvođenja 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 11, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični.

Primer izvođenja 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog primera izvođenja 1-9, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1b, a umreženi aminski polimer se priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1b sa polifunkcionalnim umreživačem:

gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, R6je alifatičan, a R61i R62su nezavisno vodonik, alifatični ili heteroalifatični radikal.

Primer izvođenja 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 14, gde su R4i R5nezavisno vodonik, zasićeni uglјovodonik, nezasićeni alifatični, aril, heteroaril, heteroalkil ili nezasićeni heteroalifatični radikal.

Primer izvođenja 16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 14, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heteroalifatični radikal.

Primer izvođenja 17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 14, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.

Primer izvođenja 18. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1c:

gde je R7vodonik, alifatični ili heteroalifatični i R8je alifatični ili heteroalifatični radikal.

Primer izvođenja 19. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2:

gde

m i n su nezavisno nenegativni brojevi;

R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil;

X2je hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil;

svaki X11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidroksi ili amino; i

z je broj koji nije negativan,

Primer izvođenja 20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 19, gde su R10, R20, R30i R40nezavisno vodonik, alifatičan, aril, heteroalifatičan ili heteroarilni radikal, m i z su nezavisno 0-3 i n je 0 ili 1.

Primer izvođenja 21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 19 ili 20, gde je X2alifatičan ili heteroalifatičan radikal.

Primer izvođenja 22. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 19, 20 ili 21, gde je m 1-3 i X11je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal.

Primer izvođenja 23. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od primera izvođenja 1-9, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a:

gde

m i n su nezavisno nenegativni brojevi;

svaki R11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, heteroalifatičan ili heteroaril;

R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični;

R41je vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil;

X2je alkil ili supstituisani hidrokarbil;

svaki X12je nezavisno vodonik, hidroksi, amino, aminoalkil, boronska kiselina ili halogen; i

z je broj koji nije negativan.

Primer izvođenja 24. Farmaceutska kompozicija iz primera izvođenja 23, gde su m i z nezavisno 0-3 i n je 0 ili 1.

Primer izvođenja 25. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 23 ili 24, gde je R11nezavisno vodonik, alifatičan, aminoalkil, haloalkil ili heteroaril, R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatični i R41je vodonik, alifatičan, aril, heteroalifatičan ili heteroarilni radikal.

Primer izvođenja 26. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 23 ili 24, gde je svaki R11vodonik, alifatičan, aminoalkil ili haloalkil, R21i R31su vodonik ili aminoalkil i R41je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal.

Primer izvođenja 27. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru primerima izvođenja 1-9, gde su m i z nezavisno 0-3 i n je 0 ili 1.

Primer izvođenja 28. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primerima izvođenja 1-9 ili 27, gde R12ili R42nezavisno sadrže najmanje jedan alilni ili vinilni ostatak.

Primer izvođenja 29. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primerima izvođenja 1-9 ili 27, gde (i) m je prirodan broj i R12, R22i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka ili (ii) n je prirodan broj i R12, R32i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka.

Primer izvođenja 30. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primerima izvođenja 1-9 ili 27, gde umreženi aminski polimer sadrži ostatak amina koji se pojavljuje u Tabeli 1.

Primer izvođenja 31. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primerima izvođenja 1-9, 27, ili 30, gde je umrežen aminski polimer umrežen sa agensom za umrežavanje koji se pojavlјuje u Tabeli 2.

Primer izvođenja 32. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom primeru izvođenja, gde umreženi aminski polimer sadrži ponavljajuću jedinicu koja odgovara Formuli 3:

gde

R15, R16i R17su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidroksi, amino, boronska kiselina ili halogen;

X15je

X5je hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, okso (-O-) ili amino; i

z je broj koji nije negativan.

Primer izvođenja 33. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 32, gde su R15, R16i R17nezavisno alifatični ili heteroalifatični.

Primer izvođenja 34. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 32 ili 33, gde je X5okso, amino, alkilamino, etarski, alkanol ili haloalkilni radikal.

Primer izvođenja 35. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom primeru izvođenja 1-9, gde je umreženi aminski polimer pripremlјen (i) supstitucionom polimerizacijom polifunkcionalnih reagensa, od kojih najmanje jedan sadrži aminske ostatke, (2) radikalskom polimerizacijom monomera koji sadrži najmanje jedan aminski ostatak ili ostatak koji sadrži azot ili (3) umrežavanjem intermedijera koji sadrži amin sa agensom za umrežavanje koji opciono sadrži aminske ostatke.

Primer izvođenja 36. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 35, gde je umreženi aminski polimer umreženi homopolimer ili umreženi kopolimer.

Primer izvođenja 37. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 35, gde umreženi aminski polimer sadrži slobodne aminske ostatke, razdvojene istim ili različitim dužinama ponavlјajućih linkerskih jedinica.

Primer izvođenja 38. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 35, gde je umreženi aminski polimer pripremlјen polimerizacijom monomera koji sadrži amin sa agensom za umrežavanje, u reakciji supstitucione polimerizacije.

Primer izvođenja 39. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 38, gde monomer koji sadrži amin predstavlja linearni amin koji poseduje najmanje dva reaktivna aminska ostatka koji učestvuju u reakciji supstitucione polimerizacije.

Primer izvođenja 40. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primerima izvođenja 38 ili 39, gde je monomer koji sadrži amin 1,3-bis[bis(2-aminoetil)amino]propan, 3-amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3-aminopropil)amino]etil}amino)etil](3-aminopropil)amino}propan, 2-[bis(2-aminoetil)amino]etanamin, tris(3-aminopropil)amin, 1,4-bis[bis(3-aminopropil)amino]butan, 1,2-etandiamin, 2-amino-1-(2-aminoetilamino)etan, 1,2-bis(2-aminoetilamino)etan, 1,3-propandiamin, 3,3'-diaminodipropilamin, 2,2-dimetil-1,3-propandiamin, 2-metil-1,3-propandiamin, N,N’-dimetil-1,3-propandiamin, N-metil-1,3-diaminopropan, 3,3'-diamino-N-metildipropilamin, 1,3-diaminopentan, 1,2-diamino-2-metilpropan, 2-metil-1,5-diaminopentan, 1,2-diaminopropan, 1,10-diaminodekan, 1,8-diamino-oktan, 1,9-diamino-oktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 3-bromopropilamin hidrobromid, N,2-dimetil-1,3-propandiamin, N-izopropil-1,3-diaminopropan, N,N’-bis(2-aminoetil)-1,3-propandiamin, N,N’-bis(3-aminopropil)etilendiamin, N,N’-bis(3-aminopropil)-1,4-butandiamin tetrahidrohlorid, 1,3-diamino-2-propanol, N-etiletilendiamin, 2,2’-diamino-N-metildietilamin, N,N’-dietiletilendiamin, N-izopropiletilendiamin, N-metiletilendiamin, N,N’-di-tercbutiletilendiamin, N,N’-diizopropiletilendiamin, N,N’-dimetiletilendiamin, N-butiletilendiamin, 2-(2-aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-heksaazacikloktadekan, 1,4,7,10-tetraazaciklododekan, 1,4,7-triazaciklononan, N,N’-bis(2hidroksietil)etilendiamin, piperazin, bis(heksametilen)triamin, N-(3-hidroksipropil)etilendiamin, N-(2-aminoetil)piperazin, 2-metilpiperazin, homopiperazin, 1,4,8,11-tetraazaciklotetradekan, 1,4,8,12-tetraazaciklopentadekan, 2-(aminometil)piperidin ili 3-(metilamino)pirolidino.

Primer izvođenja 41. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom primeru izvođenja od 35, 37, 39 i 40, gde je agens za umrežavanje izabran iz grupe koja se sastoji od dihaloalkana, haloalkiloksirana, alkiloksiran sulfonata, di(haloalkil)amina, tri(haloalkil)amina, diepoksida, triepoksida, tetraepoksida, bis(halometil)benzena, tri(halometil)benzena, tetra(halometil)benzena, epihalohidrina kao što su epihlorhidrin i epibromohidrin poli(epihlorhidrin), (jodometil)oksiran, glicidil tozilat, glicidil 3-nitrobenzensulfonat, 4-toziloksi-1,2-epoksibutan, bromo-1,2-epoksibutan, 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan, 1,2-dihloroetan, lbromo-2-hloroetan, 1,3-dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, tris(2-hloroetil)amin i bis(2-hloroetil)metilamin, 1,3-butadien diepoksid, 1,5-heksadien diepoksid, diglicidil etar, 1,2,7,8-diepoksioktan, 1,2,9,10-diepoksidekan, etilen glikol diglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, 1,4-butandiol diglicidil etar, 1,2 etandioldiglicidil etar, glicerol diglicidil etar, 1,3-diglicidil gliceril etar, N,N-diglicilanilin, neopentil glikol diglicidil etar, dietilen glikol diglicidil etar, 1,4-bis(glicidiloksi)benzen, rezorcinol digilcidil etar, 1,6-heksandiol diglicidil etar, trimetilolpropan diglicidil etar, 1,4-cikloheksandimetanol diglicidil etar, 1,3-bis-(2,3-epoksipropiloksi)-2-(2,3-dihidroksipropiloksi)propan, diglicidil estar 1,2-cikloheksandikarboksilne kiseline, 2,2'-bis(glicidiloksi) difenilmetan, bisfenol F diglicidil etar, 1,4-bis(2’,3'epoksipropil)perfluoro-n-butan, 2,6-di(oksiran-2-ilmetil1)-1,2,3,5,6,7-heksahidropirolo[3,4-f] izoindol-1,3,5,7-tetraon, bisfenol A diglicidil etar, etil 5-hidroksi-6,8-di(oksiran-2-ilmetil)-4-okso-4-h-hromen-2-karboksilat, bis[4-(2,3-epoksi-propiltio)fenil]-sulfid, 1,3-bis(3-glicidoksipropil)tetrametildisiloksan, 9,9-bis[4-(glicidiloksi)fenil]fluor, triepoksiizocijanurat, glicerol triglicidil etar, N,N-diglicidil-4-glicidiloksianilin, (S,S,S)-triglicidil estar izocijanurinske kiseline, (R,R,R)-triglicidil estar izocijanurinske kiseline, triglicidil izocijanurat, trimetilolpropan triglicidil etar, glicerol propoksilat triglicidil etar, trifenilolmetan triglicidil etar, 3,7,14-tris[3-(epoksipropoksi)propil]dimetilsililoksi]-1,3,5,7,9,11,14-heptaciklopentiltriciklo [7,3,3,15,11]heptasiloksan, 4,4'metilenbis(N,N-diglicidilanilin), bis(halometil)benzen, bis(halometil)bifenil i bis(halometil)naftalen, toluen diizocijanat, akrilol hlorid, metil akrilat, etilen bisakrilamid, pirometalni dianhidrid, sukcinil dihlorid, dimetilsukcinat, 3-hloro-1-(3-hloropropilamino)-2-propanol, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin, 1,3-dihloro-2-propanol, 1,3-dihloropropan, 1-hloro-2,3-epoksipropan, tris[(2-oksiranil)metil]amin i njihove kombinacije.

Primer izvođenja 42. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 35, pri čemu priprema umreženog aminskog polimera obuhvata radikalsku polimerizaciju aminskog monomera koji sadrži najmanje jedan aminski ostatak ili ostatak koji sadrži azot.

Primer izvođenja 43. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim odnosom bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 1,5 ili manje.

Primer izvođenja 44. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primera izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim odnosom bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 1 ili manje.

Primer izvođenja 45. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer ima molarni odnos vezivanja hloridnog jona prema fosfatnom jonu najmanje 0,5:1, tim redom, u vodenom puferu simulirane neorganske tečnosti tankog creva (“SIB”) koji sadrži 36 mM NaCl, 20 mM Na2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES), podešenog na pH 5,5 i na 37°C.

Primer izvođenja 46. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer ima molarni odnos vezivanja hloridnog jona prema fosfatnom jonu najmanje 1:1, tim redom, u vodenom puferu simulirane neorganske tečnosti tankog creva (“SIB”) koji sadrži 36 mM NaCl, 20 mM Na2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES), podešenog na pH 5,5 i na 37°C.

Primer izvođenja 47. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer ima molarni odnos vezivanja hloridnog jona prema fosfatnom jonu najmanje 2:1, tim redom, u vodenom puferu simulirane neorganske tečnosti tankog creva (“SIB”) koji sadrži 36 mM NaCl, 20 mM Na2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES), podešenog na pH 5,5 i na 37°C.

Primer izvođenja 48. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim kapacitetom vezivanja protona od od najmanje 10 mmol/g i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.

Primer izvođenja 49. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim kapacitetom vezivanja protona od najmanje 12 mmol/g i kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 12 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.

Primer izvođenja 50. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa ravnotežnim kapacitetom vezivanja protona od najmanje 14 mmol/g i kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 14 mmol/g u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti (“SGF”) koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.

Primer izvođenja 51. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 1 mmol/g u vodenom simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7 mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat i podešen je do pH 6,2, na 37°C.

Primer izvođenja 52. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 2 mmol/g u vodenom simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7 mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat i podešen je do pH 6,2, na 37°C.

Primer izvođenja 53. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 3 mmol/g u vodenom simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7 mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat i podešen je do pH 6,2, na 37°C.

Primer izvođenja 54. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 4 mmol/g u vodenom simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7 mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat i podešen je do pH 6,2, na 37°C.

Primer izvođenja 55. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u vodenom simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7 mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat i podešen je do pH 6,2, na 37°C.

Primer izvođenja 56. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je procenat kvaternizovanih amina manji od 40%.

Primer izvođenja 57. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je procenat kvaternizovanih amina manji od 30%.

Primer izvođenja 58. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je procenat kvaternizovanih amina manji od 20%.

Primer izvođenja 59. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je procenat kvaternizovanih amina manji od 10%.

Primer izvođenja 60. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je procenat kvaternizovanih amina manji od 5%.

Primer izvođenja 61. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umrežen aminski polimer u vidu gela ili globula srednje veličine čestica od 40 do 180 mikrometara.

Primer izvođenja 62. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umreženi aminski polimer gel u vidu gela ili globula srednje veličine čestica od 60 do 160 mikrometara.

Primer izvođenja 63. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde je umrežen aminski polimer gel u vidu gela ili globula srednje veličine čestica od 80 do 140 mikrometara.

Primer izvođenja 64. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja 61-63, pri čemu manje od oko 0,5 zapreminskih procenata čestica ima prečnik manji od oko 10 mikrometara.

Primer izvođenja 65. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja 61-63, pri čemu manje od oko 5 zapreminskih procenata čestica ima prečnik manji od oko 20 mikrometara.

Primer izvođenja 66. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru 61-63, pri čemu manje od oko 0,5 zapreminskih procenata čestica ima prečnik manji od oko 20 mikrometara.

Primer izvođenja 67. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja 61-63, pri čemu manje od oko 5 zapreminskih procenata čestica ima prečnik manji od oko 30 mikrometara.

Primer izvođenja 68. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, u obliku dozne jedinice.

Primer izvođenja 69. Farmaceutska kompozicija iz primera izvođenja 68, gde jedinični oblik doze je dozni oblik kapsule, tablete ili kesice.

Primer izvođenja 70. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, gde farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatlјiv nosač, ekscipijens ili razblaživač.

Primer izvođenja 71. Farmaceutska kompozicija iz bilo kog od prethodnih primera izvođenja, za upotrebu u postupku lečenja acido/baznih poremećaja kod životinje, uklјučujući čoveka, uklanjanjem HCl-a putem oralne primene pomenute farmaceutske kompozicije.

Primer izvođenja 72. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primeru izvođenja 71, pri čemu je acido/bazni poremećaj metabolička acidoza.

Primer izvođenja 73. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema primera izvođenja 71, pri čemu se pH kontroliše ili normalizuje.

Primer izvođenja 74. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se bikarbonat u serumu kontroliše ili normalizuje.

Primer izvođenja 75. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se primenjuje manje od 1 g natrijuma ili kalijuma dnevno.

Primer izvođenja 76. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se primenjuje manje od 0,5 g natrijuma ili kalijuma dnevno.

Primer izvođenja 77. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se primenjuje manje od 0,1 g natrijuma ili kalijuma dnevno.

Primer izvođenja 78. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se ne primenjuju natrijum ili kalijum.

Primer izvođenja 79. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 20g.

Primer izvođenja 80. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 15g.

Primer izvođenja 81. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 10 g.

Primer izvođenja 82. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 5g.

Primer izvođenja 83. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 4g.

Primer izvođenja 84. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primenjena dnevna doza manja od 3g.

Primer izvođenja 85. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se dnevna doza primenjuje jednom dnevno.

Primer izvođenja 86. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se dnevna doza primenjuje dva puta dnevno.

Primer izvođenja 87. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu se dnevna doza primenjuje tri puta dnevno.

Primer izvođenja 88. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je metabolička acidoza akutna metabolička acidoza.

Primer izvođenja 89. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu je primena hronična.

Primer izvođenja 90. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza dovodi do kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata za ≥1,6 mEq/L.

Primer izvođenja 91. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza dovodi do kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata za ≥2 mEq/L.

Primer izvođenja 92. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza dovodi do kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata za ≥3 mEq/L.

Primer izvođenja 93. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza dovodi do kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata za ≥5 mEq/L.

Primer izvođenja 94. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza dovodi do kontinuiranog povećanja serumskog bikarbonata za ≥10 mEq/L.

Primer izvođenja 95. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71, pri čemu dnevna doza od 10 g ili manje na dan, dovodi do povećanja serumskog bikarbonata od ≥3 mEq/L.

Primer izvođenja 96. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz primera izvođenja 71 pri čemu dnevna doza od 5 g ili manje na dan, dovodi do povećanja serumskog bikarbonata od ≥3 mEq/L.

Primer izvođenja 97. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom primeru izvođenja od 79 do 95, pri čemu u pomenutom postupku se doza titrira na osnovu vrednosti serumskog bikarbonata ili drugih pokazatelјa acidoze kod pacijenta kome je lečenje potrebno.

Primer izvođenja 98. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od primera izvođenja 1-70, pri čemu umreženi aminski polimer zadržava ≥ 1 mmol/g hlorida pri prolasku kroz GI trakt.

Primer izvođenja 99. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od primera izvođenja 1-70, pri čemu umreženi aminski polimer zadržava ≥ 2 mmol/g hlorida pri prolasku kroz GI trakt.

Primer izvođenja 100. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od primera izvođenja 1-70, pri čemu umreženi aminski polimer zadržava ≥ 4 mmol/g hlorida pri prolasku kroz GI trakt.

Primer izvođenja 101. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od primera izvođenja 1-70, pri čemu umreženi aminski polimer zadržava ≥ 8 mmol/g hlorida pri prolasku kroz GI trakt.

Primer izvođenja 102. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog primera izvođenja 1-70, pri čemu se doza farmaceutske kompozicije titrira na osnovu vrednosti serumskog bikarbonata ili drugih pokazatelјa acidoze kod pacijenta kome je lečenje potrebno.

Primer izvođenja 103. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog primera izvođenja 1-70 ili postupak iz primera izvođenja 71 – 97, gde je alifatični ostatak alkil ili alkenil.

Primer izvođenja 104. Farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog primera izvođenja 1-70 ili postupak iz primera izvođenja 71 – 97, gde je heteroalifatični ostatak heteroalkil ili heteroalkenil.

[0171] Nakon što je pronalazak detaljno opisan, očigledno je da su modifikacije i varijacije moguće bez odstupanja od područja pronalaska definisanog u priloženim patentnim zahtevima. Štaviše, treba napomenuti da su svi primeri u predmetnom opisu dati kao neograničavajući primeri.

PRIMERI

[0172] Neograničavajući primeri koji slede su obezbeđeni da bi dodatno ilustrovali predmetni pronalazak. Za stručnjake iz oblasti je važna napomena da tehnike koje su opisane u primerima koji slede predstavlјaju pristupe za koje su pronalazači smatrali da dobro funkcionišu u praksi pronalaska i da se stoga mogu smatrati primerima načina za njegovu praksu. Ipak, iskusni stručnjaci bi trebali, u pogledu predmetnog opisa, da prepoznaju da u specifičnim primerima izvođenja koji su opisani mogu biti uvedene mnoge promene bez odstupanja od područja pronalaska, kao i da se i tada dobijaju rezultati koju su nalik ili slični onima koji su ovde prikazani. Bilo koji polimer koji nije obuhvaćen definicijom u priloženim patentnim zahtevima predstavlja referentni primer.

I. Priprema i sinteza kontrolnih polimera

A. Sevelamar sa slobodnim aminima

[0173] Renvela je nabavljen iz komercijalnih izvora. Osamdeset četiri kesice (tj. 201,4 g) Renvele (sevelamer karbonata) je sipano u plastičnu čašu od 5 L. Zatim je u čašu dodato četiri litre Milli-Q vode i sadržaj je mešan upotrebom magnetne ploče i magneta za mešanje tokom 30 minuta. Sadržaj je zatim prebačen u filterski frit sa P8 Vatmanovim filter papirom, pa je višak supernatanta uklonjen primenom negativnog vakuuma. Koraci dodavanja vode, mešanja, filtriranja i uklanjanja supernatanta su ponovlјeni ukupno tri puta. Nakon završnog ispiranja vodom, u čašu je dodato tri litre 1M natrijum hidroksida i sadržaj je mešan 30 minuta. Potom je filtriranjem i upotrebom vakuuma uklonjen višak natrijum hidroksida. Koraci dodavanja natrijum hidroksida, mešanja i vakuumskog filtriranja su ponovlјeni sa ukupno dva ispiranja natrijum hidroksidom. Polimer je zatim ispran sa Milli-Q vodom da bi se uklonio višak natrijum hidroksida. pH filtrata je izmeren upotrebom pH traka, a polimer je ispran vodom sve dok pH filtrata nije iznosio 7 ili manje. Vlažan polimer je prebačen u staklene plitke posude i zamrzavan je na -40°C tokom 1 sata. Polimer je dalje liofiliziran 3-5 dana da bi se osušio. Gubitak prilikom sušenja polimera je izmeren upotrebom A&D MX-50 analizatora vlage (standardni režim rada, graničnik za 130°C i zadržavanje).

B. Biksalomer

[0174] Kiklin (Biksalomer) kapsule su nabavljene iz komercijalnih izvora, a polimer sa slobodnim aminima je izolovan direktno iz kapsula bez dodatnog prečišćavanja. Dodatni biksalomerski referentni materijal je pripremlјen praćenjem informacija navedenih u uputstvu Kiklin proizvoda (informacije o preskripciji) i procedura iz US 7,459,502. Biksalomerski referentni materijal, upotrebljen kao materijal za poređenje u nekoliko primera u nastavku, bio je

pripremlјen upotrebom epihlorhidrina ("ECH") i 1,4-bis[bis(3-aminopropil)amino]butana ("C4A3BTA") u molarnom odnosu od 2,35 prema 1, što potpada u prihvatlјiv opseg od 2,4:1 do 2:1 koji je opisan u uputstvu Kiklin proizvoda, a čime je dobijen polimer sa performansama ekvivalentnim Kiklin proizvodu, što je utvrđeno upotrebom prethodno opisanih analiza bubrenja i upotrebe SGF. Koncentrovan vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem C4A3BTA (25,06 g), HCl (15,58 g konc. HCI) i Calimulse EM-99 (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 1,39 g) u vodi (17,99 g). Boca sa okruglim dnom, četiri bočne pregrade i tri grla, opremljena stubnom mešalicom, Dean-Stark-ovom aparaturom i kondenzatorom, kao i ulazom za azot, napunjena je osnovnim vodenim rastvorom i toluenom. Reakciona smeša je zatim mešana u inertnoj atmosferi i grejana do 80°C. ECH (17,47 g) je uveden tokom jednog sata kao rastvor od 40 tež.% u toluenu, na semikontinuiran način, putem šrpica i upotrebom pumpe. Reakciona smeša je mešana 30-45 minuta na 80°C, nakon čega je temperatura kupatila povećana na 110°C radi završnog koraka dehidratacije. Kada je prikuplјeno 24 mL vode, posuda je ohlađena do sobne temperature i filtriranjem uklonjen je toluen. Dobijene polimerne globule su prečišćene ispiranjem sa toluenom (100 mL, tri puta), 27 tež.% HCl (50 mL, tri puta), vodom (100 mL, tri puta), rastvorom 10:9:1 vode:metanola:NaOH (100 mL, dva puta), ponovo vodom (100 mL, pet puta), metanolom (50 mL, tri puta), 20 tež.% NaOH (300 mL, dva puta) i vodom sve dok pH rastvora nakon ispiranja nije iznosio 7. Globule su zatim sušene u liofilizatoru tokom 48 sati. Analiza bubrenja i analiza u SGF su korišćene za određivanje ekvivalentnosti karakteristika sintetisanog biksalomernog polimera u poređenju sa komercijalnim Kiklin proizvodom koji je korišćen "kao takav", iz kapsule, kao referentni materijal za određivanje karakteristika sintetisanih polimera.

II. Hemijski primeri

[0175] Hemijski primeri koji slede su predstavlјeni u pet kategorija, na osnovu upotrebljenog mehanizma polimerizacije:

(a) gelovi sintetisani supstitucionom polimerizacijom (kondenzacija/korak rasta)

(b) globule sintetisane supstitucionom polimerizacijom (kondenzacija/ korak rasta)

(c) gelovi sintetisani radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

(d) globule sintetisane radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

(e) umrežavanje nakon polimerizacije

U svakom od slučajeva, opisana je opšta procedura polimerizacije, a specifični primeri su navedeni uz pozivanje na tabele parametara sinteze koji su u opštoj proceduri bili varijabilni. Obezbeđene su i tabele fizičko-hemijskih karakteristika (SGF i bubrenje) dobijenih polimera.

A. Supstituciona polimerizacija malih aminskih molekula

[0176] Uz mešanje, u reakcionu posudu su dodati aminski monomer, umreživač, rastvarač i baza ili kiselina. Nakon mešanja, rastvor je grejan i mešan. Po završetku reakcije, smeša je ostavlјena da se ohladi. Gel je mehanički samleven do finog praha, pa je prečišćen i osušen do konstantne težine. Primeri amina i umreživača koji su pogodni za sintezu polimera opisanih u ovom primeru uklјučuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije amina i umreživača prikazanih u Tabeli 4. Tabela 5 opisuje klјučne fizičko-hemijske osobine (tj. odnos vezivanja i bubrenja u SGF) primera polimera prikazanih u Tabeli 4.

1. Specifična procedura za C2PW DCP gel

[0177] U scintilacionu bočicu od 20 mL opremlјenu magnetom za mešanje, dodati su 2-[bis(2-aminoetil)amino]etanamin ("C2PW") (1,00 g), voda (1,00 g) i natrijum hidroksid (1,64 g). Uz snažno mešanje, dodat je jedan alikvot 1,3-dihloropropana ("DCP") (2,32 g). Nakon mešanja, rastvor je grejan na 80°C i ponovo snažno mešan tokom 16 časova. Reakcija je ostavlјena da se ohladi na 25°C, pa je dodato 10 mL vode u očvrsli gel. Gel je mehanički samleven do finog praha. Dobijeni rastvor je centrifugiran i vodena faza je uklonjena dekantovanjem. Dobijeni samleveni polimerni gelovi su prečišćeni ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i konačno vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 4 i Tabeli 5 kao polimer označen brojem 37.

2. Specifična procedura za EDA3 BCPA gel

[0178] U scintilacionu bočicu od 20 mL, opremlјenu magnetom za mešanje, dodati su 1,2-bis(2-aminoetilamino)etan ("EDA3") (0,11 g), voda (0,50 g), bis(3-hloropropil)amin ("BCPA") (0,50 g) i natrijum hidroksid (0,19 g). Nakon mešanja, rastvor je grejan na 80°C i snažno mešan tokom 16 časova. Smeša je ostavlјena da se ohladi do 25°C, pa je dodato 10 mL vode u očvrsli gel. Gel je mehanički samleven do finog praha. Dobijeni rastvor je centrifugiran i vodena faza je uklonjena dekantovanjem. Dobijeni samleveni polimerni gelovi su prečišćeni ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i konačno vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 4 i Tabeli 5 kao polimer označen brojem 54.

3. Specifična procedura za C2PW TGA gel

[0179] U scintilacionu bočicu od 20 mL, opremlјenu magnetom za mešanje, dodati su C2PW (0,50 g) i voda (0,75 g). Uz snažno mešanje, dodat je zatim jedan alikvot tris[(2-oksiranil)metil]amina ("TGA") (0,79 g). Nakon mešanja, rastvor je grejan na 80°C i dalje snažno mešan tokom 16 časova. Smeša je ostavlјena da se ohladi do 25°C, pa je dodato 10 mL vode u očvrsli gel. Gel je mehanički samelјen do finog praha. Dobijeni rastvor je centrifugiran i vodena faza je uklonjena dekantovanjem. Dobijeni samleveni polimeri gelovi su prečišćeni ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i konačno vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 4 i Tabeli 5 kao polimer označen brojem 71.

Tabela 4: Sinteza gelova supstitucionom polimerizacijom (kondenzacija/korak rasta)

Tabela 5: Osobine gelova dobijenih supstitucionom polimerizacijom (kondenzacija/korak rasta)

B. Opšti postupak polimerizacije za globule obrazovane supstitucionom polimerizacijom malih aminskih molekula

[0180] Osnovni vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem aminskih monomera i surfaktanta u vodi. U pojedinim slučajevima, HCl je dodat u osnovni vodeni rastvor. Reaktor opremlјen stubnom mešalicom, napunjen je vodenim rastvorom i organskim rastvaračem. Umreživač je uveden na jedan od dva načina. U prvom postupku, umreživač je uveden kao deo vodenog rastvora pre mešanja sa organskim rastvaračem. U drugom postupku, nakon početka zagrevanja reaktora napunjenog osnovnim vodenim rastvorom i organskim rastvaračem, umreživač je uveden tokom nekoliko sati na semikontinuiran način, preko šprica, upotrebom pumpe. Po završetku reakcije, organski rastvarač je uklonjen i globule su prečišćene njihovim ispiranjem sa različitim rastvaračima. Globule su zatim osušene u liofilizatoru do konstantne težine. Navedena procedura se odnosi na linearne i razgranate amine i umreživače, sa i bez funkcionalnih grupa za vezivanje HCl-a kao što su aminske ("aktivni" i "pasivni" umreživači, tim regom). Primeri amina i umreživača koji su pogodni za sintezu polimera opisanih u ovom primeru uklјučuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije amina i umreživača prikazanih u Tabeli 6. Tabela 7 opisuje klјučne fizičko-hemijske osobine (tj. odnos vezivanja i bubrenja u SGF) primera polimera prikazanih u Tabeli 6.

1. Specifična procedura za globule C4A3BTA ECH

[0181] Osnovni vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem 1,4-bis[bis(3-aminopropil)amino]butana ("C4A3BTA") (10,02 g), HCl (6,25 g konc. HCl) i Calimulse EM-99 (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 0,56 g) u vodi (7,18 g). Boce sa okruglim dnom, opremlјene stubnom mešalicom i kondenzatorom, napunjene su osnovnim vodenim rastvorom i toluenom. Reakciona smeša je zatim mešana u inertnoj atmosferi i grejana na 80°C. Zatim je uveden epihlorhidrin ("ECH") (21,37 g), kao rastvor od 40 tež.% u toluenu, koji je dodavan tokom jednog sata na semikontinualan način, putem šprica i upotrebom pumpe. Reakciona smeša je dalje mešana 16 sati na 80°C, nakon čega je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature i uklonjena iz reaktora. Toluen je uklonjen dekantovanjem, a rezultujuće polimerne globule su prečišćene ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznostio 7. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 6 i Tabeli 7 kao polimer označen brojem 21.

)

rasta n

epe /stijazac

den on (ke omcijiza er<m>poli moncioitu pst su

ula ob glatezSin 6: ela

Tab

)

rasta n pe /stejaic zaen

(kond

omcij za erili<m>po

nom io uc stit sup nih isa etsint la bu gloine b

7:Oso la

Tabe

C. Opšti postupak polimerizacije za gelova obrazovane radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

[0182] U reakcioni sud su sipani vodeni rastvor monoalilamin hidrohlorida, multialilaminski umreživač i radikalski inicijator. Reakciona smeša je grejana, nakon čega je posuda ohlađena do sobne temperature. Dobijeni polimerni gel je nabubren u vodi i samleven do finog praha. Dobijeni gel je prečišćen ispiranjem i zatim osušen do konstantne težine. Primeri amina koji su pogodni za sintezu polimera opisanih u ovom primeru uklјučuju, ali nisu ograničeni na, amine prikazane u Tabeli 8. Tabela 9 opisuje klјučna fizičko-hemijska svojstva (tj. odnos vezivanja i bubrenja u SGF) primera polimera prikazanih u Tabeli 8.

1. Specifična procedura za AAH TAA gel

[0183] U paralelnom reaktoru, boca sa okruglim dnom, opremlјena magnetom za mešanje i dovodom azota, napunjena je vodom (2,14 g), alilamin hidrohloridom (1-(alilamino)-2-aminoetan, "AAH") (0,55 g), trialilaminom ("TAA") (0,71 g), koncentrovanom HCl (0,15 g) i V-50 (2,2'-azobis(2-metilpropionamidin)dihidrohlorid) (0,068 g). Reakciona smeša je zatim produvana azotom tokom 15 minuta, pa je grejana na 80°C u inertnoj atmosferi. Nakon 16 sati, posuda je ohlađena do sobne temperature i uklonjena iz reaktora. Polimerni gel je nabubreo u vodi i mehanički je samleven. Dobijeni fini prah je prečišćen ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Gel je sušen u liofilizatoru 48 h. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 8 i Tabeli 9 kao polimer označen brojem 10.

2. Specifična procedura za AAH DAEDA1 gel

[0184] U paralelnom reaktoru, boca sa okruglim dnom, opremlјena magnetom za mešanje i dovodom azota, napunjena je vodom (2,53 g), alilamin hidrohloridom (1-(alilamino)-2-aminoetan, "AAH") (0,54 g), 1,2-bis(alilamino)etanom ("DAEDA1") (0,86 g) i V-50 (2,2'-azobis(2-metilpropionamidin)dihidrohlorid) (0,067 g). Reakciona smeša je zatim produvana azotom tokom 15 minuta, pa grejana na 80°C u inertnoj atmosferi. Nakon 16 sati, posuda je ohlađena do sobne temperature i uklonjena je iz reaktora. Polimerni gel je nabubreo u vodi, pa je mehanički samleven. Dobijeni fini prah je prečišćen ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, tri puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Gel je sušen u liofilizatoru 48 h. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 8 i Tabeli 9 kao polimer označen brojem 2.

Tabela 8: Sinteza gelova radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

Tabela 9: Osobine gelova dobijenih radikalskom polimerizacijom (dodatak/rast lanca)

D. Opšti postupak polimerizacije za globule obrazovane radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

[0185] Osnovni vodeni rastvor je pripremlјen rastvaranjem monoalilamina i multialilaminskog umreživača u vodi. Reaktor opremlјen mešalicom je napunjen osnovnim vodenim rastvorom i surfaktantom rastvorenim u hidrofobnom organskom rastvaraču za resuspendovanje. Pripremlјen je i rastvor radikalskog inicijatora. Ove dve smeše su nezavisno produvane azotom. Rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu, a zatim je smeša grejana do 16 sati. U reakcionu smešu je dalje dodat drugi deo inicijatora, ukoliko je bilo potrebno, u zavisnosti od kinetike polimerizacije. Reakciona smeša takođe može uklјučivati korak dehidratacije, da bi se dobila više koncentrovana reakciona smeša i da bi se polimerizovali manje aktivni monomeri i umreživači. Nakon hlađenja posude do sobne temperature, organska faza je uklonjena i globule su prečišćene. Globule su potom osušene. Primeri amina i umreživača koji su pogodni za sintezu polimera opisanih u ovom primeru uklјučuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije amina i umreživača prikazanih u Tabeli 10, deo 1. Navedene globule su zatim podvrgnute procedurama umrežavanja nakon polimerizacije, kao što je opisano u odeljku E, u nastavku teksta, kao i u Tabeli 10, deo 2.

1. Specifična procedura za AAH DAEDA1 globule

[0186] Osnovni vodeni rastvor je pripremlјen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (1-(alilamino)-2-aminoetan, "AAH") (10,94 g) i 1,2-bis(alilamino)etana ("DAEDA1") (6,23 g) u vodi (38,89 g). Boca sa okruglim dnom, sa četiri bočne pregrade i 3 grla, opremlјena stubnom mešalicom, Dean-Stark-ovom aparaturom i kondenzatorom, kao i dovodom azota, napunjena je osnovnim vodenim rastvorom i surfaktantom (Calimulse EM-99, razgranati dodecilbenzen sulfonat, 3,14 g) rastvorenim u odnosu 74:26 u rastvoru hlorobenzena i heptana (311,11 g). U odvojenoj posudi, pripremlјen je rastvor V-50 (1,98 g) u vodi (12,75 g). Ove dve smeše su nezavisno produvane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu, a zatim je smeša grejana na 67°C tokom 16 sati. Drugi deo rastvora inicijatora (14,73 g) i reakciona smeša su degasirani i spojeni pre povećanja temperature do 115°C radi konačnog koraka dehidratacije. Nakon hlađenja posude do sobne temperature, organska faza je uklonjena dekantovanjem, pa su globule prečišćene ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 2 M NaOH (100 mL) i vodom (100 mL, dva puta). Globule su sušena u liofilizatoru 48 sati. Ovakav polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i bio je izvor globula za umrežavanje nakon polimerizacije što je rezultovalo polimerima 29-31 u Tabeli 10, deo 2.

E. Opšta procedura umrežavanja poliaminskih globula ili gelova nakon polimerizacije

[0187] Umrežene poliaminske globule ili gelovi mogu biti dobijeni bilo umrežavanjem linearnih poliamina, radikalskom polimerizacijom i umrežavanjem ili umrežavanjem malih aminskih molekulska supstitucionim reakcijama.

[0188] Kao i u opštem primeru sinteze poliaminskih globula, pripremlјen je osnovni rastvor linearnog poliaminskog hidrohlorida (i opciono natrijum hidroksida), dok je u vodi pripremljen umreživač koji je rastvorljiv u vodi. U inertnoj atmosferi, posuda sa stubnom mešalicom je napunjena sa svakim od vodenih i organskih rastvora. Nakon početka mešanja, reakcija je grejana do 16 sati. Opciono, može biti dodat korak/procedura dehidratacije da bi se reakciona smeša koncentrovala. Hidrofobni organski rastvarač je uklonjen dekantovanjem i globule su prečišćene ispiranjem u rastvaračima izabranim tako da se uklone nečistoće. Rezultujuća poliaminska globula je deprotonovana ispiranjem sa NaOH. Globule su dalje isprane vodom, dok dobijena eluirana voda nije postigla neutralan pH, nakon čega su osušene.

[0189] Dobijena osušena poliaminska globula je stavlјena u reaktor i u gel je dodat rastvarač. U dobijenu suspenziju je zatim dodat umreživač. Smeša je grejana u potrebnom vremenskom periodu da se postigne završetak reakcije. Reakciona smeša je dalje ohlađena i globule su prečišćene ispiranjem, pa osušene dok nije dodatno uklonjena voda i težina je ostala konstantna. Primeri umrežavanja nakon polimerizacije koji su opisani u ovom primeru uklјučuju, ali nisu ograničeni na, umreživače prikazane u Tabeli 10, Deo 2. Tabela 11 opisuje klјučne fizičko-hemijske osobine (tj. odnos vezivanja i bubrenja u SGF) primera polimera prikazanih u Tabeli 10, deo 2.

1. Naknadno umrežavanje PAAH globula sa DCP

[0190] Osnovni vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem polialilamin hidrohlorida (prosečna Mw -15,000 (GPC vs. PEG std.)) (25 g)) i natrijum hidroksida (6,0 g) u vodi (75,5 g). Rastvor je mešan tokom najmanje 10 minuta. Pripremljen je i osnovni rastvor koji sadrži toluen (316 g) i surfaktant (SPAN 80 (sorbitan monooleat)) (3,2 g). Boca sa okruglim dnom, četiri bočne pregrade i sa 3 grla, opremlјena stubnom mešalicom, Dean-Stark-ovom aparaturom i kondenzatorom, napunjena je rastvorom toluena. U vodeni rastvor na sobnoj temperaturi je zatim dodat dihloropropanol (1,3-dihloro-2-propanol, "(DC2POH") (3,45 g), pa je smeša mešana 1 minut. Ovakav rastvor je zatim dodat u prethodno navedenu bocu sa tri grla i reakciona smeša je mešana u inertnoj atmosferi. Reakcija je dalje grejana na 50°C tokom 14 sati, a nakon toga, reakciona smeša je zagrejana do 80°C i na kraju do 115°C radi konačnog koraka dehidrataije. Kada je sva voda bila uklonjena iz reakcije (75 g), smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Toluen je uklonjen dekantovanjem, a rezultujuće polimerne globule su prečišćene ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M HCl (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 1M NaOH (100 mL, dva puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Globule su sušene u liofilizatoru 48 sati.

[0191] U bočici je pomešano 0,40 g prethodno dobijenih PAAH globula sa 2,8 mL metanola i 1,3-dihloropropanom ("DCP") (0,51 g). Globule su dalje promešane špatulom, da bi se dobilo podjednako distribuirano vlaženje pre nego što je bočica zaptivena i grejana na 75°C preko noći. Ohlađene globule su prečišćene ispiranjem sa metanolom (45 mL, dva puta), vodom (45 mL), 1M HCl (45 mL, dva puta), vodom (45 mL), 1M NaOH (45 mL, tri puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Gel je sušen u liofilizatoru 48 sati. Ovakav polimer je prikazan u Tabeli 10, deo 2, i u Tabeli 11, kao polimer pod brojem 4.

1. Naknadno umrežavanje PAAH globula sa DCP

[0192] Osnovni vodeni rastvor je pripremlјen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (10,71 g) i 1,3-bis(alilamino) propana ("DAPDA") (6,50 g) u vodi (27,88 g). Boca sa okruglim dnom, četiri bočne pregrade i sa 3 grla, opremlјena stubnom mešalicom, Dean-Stark-ovom aparaturom i kondenzatorom, kao i dovodom za azot, napunjena je vodenim rastvorom i surfaktantom (Calimulse EM-99, razgranati dodecilbenzen sulfonat, 3,14 g) rastvorenim u odnosu 74:26 u rastvoru hlorobenzena i heptana (311,11 g). U odvojenoj posudi, pripremlјen je rastvor V-50 (1,94 g) u vodi (11,00 g). Ove dve smeše su nezavisno produvane azotom. U inertnoj atmosferi, u reakcionu smešu je dodat rastvor inicijatora, pa je smeša grejana na 67°C tokom 16 sati. Dalje je dodat drugi deo rastvora inicijatora (12,94 g) i reakciona smeša je degasirana i spojena pre povećanja temperature do 115°C radi završnog koraka dehidratacije. Nakon hlađenja posude do sobne temperature, organska faza je uklonjena dekantovanjem, pa su globule prečišćene ispiranjem sa metanolom (100 mL, dva puta), vodom (100 mL), 2 M NaOH (100 mL) i vodom (100 mL, dva puta). Globule su potom sušene u liofilizatoru 48 sati.

[0193] U bočicu sa MeOH (2,80 g) i 0,40 g prethodno dobijenih PAAH globula, dodat je 1,3-dihloropropan ("DCP") (0,18 g). Globule su promešane špatulom da bi se dobilo podjednako distribuirano vlaženje pre nego što je bočica zaptivena i grejana na 75°C preko noći. Ohlađene globule su prečišćene ispiranjem sa metanolom (45 mL, dva puta), vodom (45 mL), 1M HCl (45 mL, dva puta), vodom (45 mL), 1M NaOH (45 mL, dva puta) i vodom dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7. Gel je dalje sušen u liofilizatoru 48 sati. Ovakav polimer je prikazan u Tabeli 10, deo 2 i u Tabeli 11 kao polimer označen brojem 10.

)calanast/rij<a>ic (ad mijo

erizac i<m>polomalsk dik ra la bu glo a ntez

1:Si

_deo 10 laTabe

Tabela 10_deo 2: Sinteza globula radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca) (nastavak)

Tabela 11: Osobine globula dobijenih radikalskom polimerizacijom (adicija/rast lanca)

II. Primeri performansi

[0194] Primeri koji slede obezbeđuju rezultate procene odabranih sintetisanih polimera predmetnog opisa, kao i komercijalno dostupnih referentnih polimera, u skrininzima procene njihovih karakteristika i testovima merenja selektivnosti za vezivanje hlorida u odnosu na vezivanje fosfata (SIB test), kao i selektivnosti vezivanja hlorida u prisustvu neorganskih i organskih interferirajućih supstanci (SOB test), ukupnih kvaternernih amina (QAA test), kinetike vezivanja u SOB i zadržavanja hlorida (CRA test). Navedene analize su definisane prethodno.

A. Primer preformansi

[0195] U Tabeli 12 koja sledi su prikazani primeri relativnih performansi tri izabrana polimera: referentnog biksalomera pripremlјenog kao što je prethodno opisano, drugog C4A3BTA/ECH polimera sa povećanim sadržajem ECH mol ekvivalenta i sevelamera sa slobodnim aminima. Analize upotrebljene za dobijanje podataka opisanih u ovom primeru su opisane u drugom delu teksta.

[0196] Utvrđeno je da referentni biskalomerski umreženi aminski polimer pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH kao umreživača sa mol ekvivalentom umreživača od 2,35 ima odnos bubrenja od 2,3 g vode/g suvog polimera i kapacitet vezivanja od 12,8 mmol/g u SGF. Ovaj polimer je vezao 1,7 mmol/g hlorida i 5,2 mmol/g fosfata u SIB, kao i 0,8 mmol/g hlorida, 1,4 mmol/g fosfata, 0,5 mmol/g citrata i 0,6 mmol/g tauroholata u SOB.

[0197] Radi poređenja, utvrđeno je da umreženi aminski polimer pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH kao umreživača sa mol ekvivalentom umreživača od 5,3, karakteriše odnos bubrenja od 0,9 g vode/g suvog polimera i kapacitet vezivanja od 11 mmol/g u SGF-u. Ovaj polimer je vezivao 1,6 mmol/g hlorida i 3,2 mmol/g fosfata u SIB, kao i 3 mmol/g hlorida, 0,5 mmol/g fosfata, 0 mmol/g citrata i 0 mmol/g tauroholata u SOB.

[0198] Utvrđeno je i da sevelamerni polimer sa slobodnim aminima (pripremlјen kao što je opisano na drugom mestu u tekstu) ima odnos bubrenja od 6,5 g vode/g suvog polimera i kapacitet vezivanja od 12,1 mmol/g u SGF. Ovaj polimer je vezao 1,1 mmol/g hlorida i 6,1 mmol/g fosfata u SIB, kao i 0,2 mmol/g hlorida, 0,8 mmol/g fosfata, 0,4 mmol/g citrata i 1,8 mmol/g tauroholata u SOB.

[0199] Tabela 13 prikazuje primere polimera predmetnog opisa čiji je odnos bubrenja manji ili jednak 2. Tabela 14 prikazuje primere polimera predmetnog opisa čiji je odnos bubrenja veći od 2, ali manji ili jednak 5.

aer i<m>polnih bra oda

ancerm

perfo e đen pore U

12:elaTab

2 k na jedjiil<i>an m nja bre bu s

odno iječij

opisa g

etno dm pre aer<m>polieri

Prim 13:elaTab

5ak

jedn iil<i>anjmi 2,alod

većinja bre sbu

odno ije ačijopis ogetn m

pred aerli<m>

eripo

rim

14:PelaTab

III. Primeri skrininga

[0200] Primeri koji slede ilustruju načine na koje sintetisani polimeri mogu biti okarakterisani nekom od prethodno definisanih analiza.

A. Kvaternizovani aminski testovi

[0201] Test QAA je urađen sa odabranim polimerima. Podaci QAA testa za kontrolne materijale Dowex 1x8, komercijalno dostupne umrežene polistirenske globule koje sadrže potpuno kvaternizovane amine i koje su dobijene u vidu hloridne soli i zatim prevedene u nitratnu so za ovu studiju, prikazani su u Tabeli 15. Podaci za Amberlite IRA67, komercijalno dostupne umrežene akrilne globule koje sadrže tercijerne amine i koji su dobijene i korišćene u ovom primeru u obliku slobodnih amina, prikazani su u prva dva reda Tabele 15. Kao što je ovde prikazano, potpuno kvaternizovani Dowex 1x8, kao što je očekivano, vezuje jednake količine hlorida, preciznije 1,8 mmol Cl/g, i pri kiselim i baznim pH uslovima koji su ovde ispitivani. Amberlite IRA67, koji je sadržavao samo tercijerne amin, vezao je 5,9 mmol Cl/g u upotreblјenim kiselim uslovima testa, ali je vezao ≤1,7% ove količine u baznim uslovima koji su ovde ispitivani i u kojima su konstitutivni amini uglavnom deprotonovani. Tabela 15 takođe prikazuje količinu vezivanja hlorida od strane materijala koji sadrže C4A3BTA umrežen sa ECH u različitim molskim ekvivalenatima agensa za umrežavanje. Ovakve materijale, u kiselim uslovima koji su ovde ispitani, karakterisalo je vezivanje hlorida >9 mmol Cl/g, često >10 mmol Cl/g, dok je u uslovima niskog umrežavanja vezivanje iznosilo 13,4 mmol Cl/g. Navedene iste materijale, u baznim pH uslovima koji su ovde ispitivani, karakterisalo je vezivanje hlorida <0,8 mmol Cl/g, često <0,5 mmol Cl/g i u uslovima niskog umrežavanja, vezivanje od 0,3 mmol Cl/g. U upotreblјenim uslovima ispitivanja, C4A3BTA umrežen sa 3,3 mol ekvivalenta ECH je karakterisala kvaternizacija amina od 1,9%, C4A3BTA umrežen sa 4,3 mol ekvivalenata ECH je karakterisala kvaternizacija amina od 2,2%, C4A3BTA umrežen sa 5,3 mol ekvivalenta ECH je karakterisala kvaternizacija amina od 6,2%, C4A3BTA umrežen sa 6,3 mol ekvivalenata ECH je karakterisala kvaternizacija amina od 4,5% i C4A3BTA umrežen sa 7,3 mol ekvivalenata je karakterisala kvaternizacija amina od 8,7%.

B. Kinetika vezivanja u SOB

[0202] Odabrani polimeri su okarakterisani i u eksperimentu kinetike u SOB, pri čemu je vezivanje anjona ustanovljavano nakon 2, 24 i 48 sati inkubacije. Podaci su opisani u Tabeli 16. Referentni biksalomerski polimer, pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH kao umreživača pri odnosu umreživača i monomera od 2,35, karakterisalo je vezivanje 0,8 mmol/g hlorida i 1,5 mmol/g fosfata nakon 2 sata. Nakon 48 sati inkubacije u istom puferu, vezivanje hlorida i fosfata se smanjilo na 0,4 i 1,0 mmol/g, tim redom, a vezivanje tauroholata se povećalo sa 0,6 mmol/g nakon 2 sata i na 1,0 mmol/g nakon 48 sati. Nije bilo promene u vezivanju citrata; ovaj uzorak je vezivao 0,5 mmol/g citrata i nakon 2 i nakon 48 sati.

[0203] Kao što je prikazano u Tabeli 16, polimer pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH, sa višim odnosom umreživača i monomera od 4,3, vezuje 3,0 mmol/g hlorida i 0,2 mmol/g fosfata nakon 2 sata. Nakon 48 sati inkubacije u istom puferu, vezivanje hlorida je opalo na 1,9 mmol/g, a vezivanje fosfata se povećalo na 0,9 mmol/g. Vezivanje tauroholata se povećalo sa 0,2 mmol/g nakon 2 sata na 0,4 mmol/g nakon 48 sati. Vezivanje citrata je iznosilo 0,0 mmol/g citrata i nakon 2 i nakon 48 sati.

[0204] Kao što je prikazano u Tabeli 16, polimer pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH, u još većem odnosu umreživača i monomera od 7,3, karakterisalo je vezivanje 1,6 mmol/g hlorida i 0,6 mmol/g fosfata nakon 2 sata. Nakon 48 sati inkubacije u istom puferu, vezivanje hlorida je smanjeno na 1,2 mmol/g, a vezivanje fosfata je povećano na 1,0 mmol/g. Vezivanje tauroholata je bilo 0,0 mmol/g nakon 2 i nakon 48 sati. Vezivanje citrata je povećano sa 0,0 mmol/g nakon 2 sata na 0,3 mmol/g nakon 48 sati.

C. Test zadržavanja hlorida

[0205] Odabrani polimeri su procenjivani u pogledu njihove sposobnosti da vezuju i zadržavaju hlorid, upotrebom testa zadržavanja hlorida (CRA). Kao što je prikazano u Tabeli 17, referentni Biksalomerski polimer, pripremlјen od C4A3BT kao monomera i ECH kao umreživača u odnosu umreživača i monomera od 2,35 i pokazano je da on inicijalno vezuje 0,86 mmol/g hlorida u SOB puferu. Uzorak polimera je zatim ostavlјen da se inkubira u retencionom puferu (50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES), 100 mM natrijum acetata, 5mM natrijum fosfata, 15mM sulfata, podešeno na pH 6,2) tokom približno 40 sati na 37°C, nakon čega je nastavljena inkubacija od 16-20 sati na 37°C u rastvoru za ekstrakciju (0,2 M natrijum hidroksid). Nakon ekstrakcije u 0,2 M natrijum hidroksidu, pokazano je da je uzorak zadržao samo 0,1 mmol/g hloridnih jona koji su bili vezani u SOB, što znači da je preostali hlorid oslobođen tokom inkubacije u retencionom puferu i koraka ispiranja vodom.

[0206] Kao što je prikazano u tabeli 17, u istom testu retencije hlorida, drugi polimer pripremlјen od C4A3BTA kao monomera i ECH kao umreživača sa odnosom umreživača i monomera od 5,3, inicijalno je vezao 3,1 mmol/g hlorida u SOB puferu. Ektrakcija u 0,2 M natrijum hidroksidu je pokazala da je uzorak zadržao 1,0 mmol/g hlorida sa preostalih 2,1 mmol/g hlorida koji se oslobodio tokom inkubacije u retencionom puferu i koraka ispiranja vodom.

Tabela 15: Rezultati QAA za odabrane komercijalne referentne i primere polimera

B SO

u njazivave ka neti

16:Ki la

Tabe

Tabela 17: Test zadržavanja hlorida (CRA)

Claims (18)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju metaboličke acidoze, gde farmaceutska kompozicija sadrži umreženi aminski polimer koji vezuje protone koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer je dobijen radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara formuli 2b:

   gde m i n su nezavisno nenegativni celi brojevi; svaki R12je nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil; R22i R32su nezavisno vodonik, supstituisani hidrokarbil ili hidrokarbil; R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil; X1je

   X2je alkil, aminoalkil ili alkanol; svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksi, alicikličan, amino, aminoalkil, halogen, alkil, heteroaril, boronska kiselina ili aril; z je broj koji nije negativan; i amin koji odgovara Formuli 2b sadrži najmanje jednu alil grupu i umreženi aminski polimer ima (i) ravnotežni kapacitet vezivanja protona od najmanje 5 mmol/g i kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g, u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C, (ii) ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od oko 2 ili manje i (iii) vezivanje hlorida veće od 2.0 mmol po gramu polimera u SIB testu (testu simuliranog neorganskog pufera tankog creva ("SIB", od engl. Simulated Small Intestine Inorganic Buffer)) posle jenog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen na pH 5,5, na 37°C.
2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, što umreženi aminski polimer ima vezivanje hlorida koje je veće od (i) 2,5 mmol/g polimera, (ii) 3,0 mmol/g polimera, (iii) 3,5 mmol/g polimera ili (iv) 4,0 mmol/g polimera u SIB testu posle jednog sata izlaganja polimera puferu za SIB test koji sadrži 36mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) podešenog na pH 5.5 na 37 °C;
3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde su m i z nezavisno 0-3 i n je 0 ili 1.
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde (i) m je pozitivan ceo broj i R12, R22i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka ili (ii) n je pozitivan ceo broj i R12, R32i R42, u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka.
5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 što je umereženi aminski polimer umrežen sa umrežavajućim agensom izabranim između: bis(3-hloropropil)amina, 1,3-dihloro-2-propanol 1,3-dihloropropana, 1-hloro-2,3-epoksipropana, tris[(2-oksiranil)metil]amina, 3-hloro-1-(3-hloropropilamino)-2-propanola, i 1,2-bis(3-hloropropilamino)etana.
6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 što je polimer sintetisan iz amina i umrežavajućih agenasa, ili njihovih soli izabrane između: 1,4-bis(alilamino)butana, 1,2-bis(alilamino)etana, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino)etilamino]etana, 1,3-bis(alilamino)propana, 1,3-bis(alilamino)-2-propanola, 2-propen-1-ilamina, 1-(alilamino)-2-aminoetana, 1-[N-alil(2-aminoetil)amino]-2-aminoetana, N,N,N-trialilamina.
7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 i 6, što je umreženi aminski polimer umrežen umrežavajućim agensom koji može biti korišćen u reakcijama supstitucione polimerizacije i postpolimerizacionim reakcijama umrežavanja, gde umrežavajući agens je jedan ili više od: dihaloalkana, haloalkiloksirana, alkiloksiran sulfonata, di(haloalkil)amina, tri(haloalkil) amina, diepoksida, triepoksida, tetraepoksida, bis (halometil)benzena, tri(halometil)benzena, tetra(halometil)benzena, i epihalohidrina.
8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, 6 i 7, što je umreženi aminski polimer umrežen umrežavajućim agensom koji može biti korišćen u reakcijama supstitucione polimerizacije i postpolimerizacionim reakcijama umrežavanja, što je umrežavajući agens jedan ili više od: epihlorohidrin i epibromohidrin poli(epihlorohidrin), (jodometil)oksiran, glicidil tozilat, glicidil 3-nitrobenzensulfonat, 4-toziloksi-1,2-epoksibutan, bromo-1,2-epoksibutan, 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan, 1,2-dihloroetan, 1-bromo-2-hloroetan, 1,3-dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, tris(2-hloroetil)amin, bis(2-hloroetil)metilamin, 1,3-butadien diepoksid, 1,5-heksadien diepoksid, diglicidil etar, 1,2,7,8-diepoksioktan, 1,2,9,10-diepoksidekan, etilen glikol diglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, 1,4-butandiol diglicidil etar, 1,2 etandioldiglicidil etar, glicerol diglicidil etar, 1,3-diglicidil gliceril etar, N,N-diglicidilanilin, neopentil glikoldiglicidil etar, dietilen glikol diglicidil etar, 1,4-bis(glicidiloksi)benzen, rezorcinol digilcidil etar, 1,6-heksanediol diglicidil etar, trimetilolpropan diglicidil etar, 1,4-cikloheksandimetanol diglicidil etar, 1,3-bis-(2,3-epoksipropiloksi)-2-(2,3-dihidroksipropi loksi)propan, diglicidil estar 1,2-cikloheksandikarboksilne kiseline, 2,2’-bis(glicidiloksi) difenilmetan, bisfenol F diglicidil etar, 1,4-bis(2’,3’epoksipropil)perfluoro-n-butan, 2,6-di(oksiran-2-ilmeti1)- 1,2,3,5,6,7heksahidropirolo[3,4-f]izoindol-1,3,5,7-tetraon, bisfenol A diglicidil etar, etil 5-hidroksi-6,8-di(oksiran-2-ilmetil)-4-okso-4-h-hromen-2-karboksilat, bis[4-(2,3-epoksi-propiltio)fenil]-sulfid, 1,3-bis(3-glikidoksipropil) tetrametildisiloksan, 9,9-bis[4-(glicidiloksi)fenil]fluorin, triepoksiizocijanurat, glicerol triglicidil etar, N,N-diglicidil-4-glicidiloksianilin, izocijanurinska kiselina (S,S,S)-triglicidil estar, izocijanurinska kiselina (R,R,R)-triglicidil estar, triglicidil izocijanurat, trimetilolpropan triglicidil etar, glicerol propoksilat triglicidil etar, trifenilolmetan triglicidil etar, 3,7,14-tris[[3-(epoksipropoksi)propil]dimetilsililoksi]-1,3,5,7,9,11,14-heptaciklopentiltricikclo [7,3,3,15, 11]heptasiloksan, 4,4 ’metilenbis(N,N-diglicidilanilin), bis(halometil)benzen, bis(halometil)bifenil, bis(halometil)naftalen, toluen diizocijanat, akrilol hlorid, metil akrilat, etilen bisakrilamid, pirometalni dianhidrid, sukcinil dihlorid, dimetilsukcinat, 3-hloro-1-(3-hloropropilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin, 1,3-dihloro-2-propanol, 1,3-dihloropropan, 1-hloro-2,3-epoksipropan, tris[(2-oksiranil)metil]amin.
9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što je umreženi aminski polimer pripremljen umrežavanjem intermedijera koji sadrži amin sa polifunkcionalnim umrežavanjućim agensom.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što umrežavajući aminski polimer ima ravnotežni odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od: (i) 1,5 ili manji, ili (ii) 1 ili manji.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što umrežavajući aminski polimer ima molarni odnos vezivanja hloridnog jona prema fosfatnom jonu od: (i) bar 0,5:1, (ii) bar 1:1, ili (iii) bar 2:1; tim redom, u vodenom simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") koji sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) i podešen je do pH 5,5, na 37°C.
12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što umreženi aminski polimer ima kapacitet vezivanja protona od najmanje 10 mmol/g i kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 10 mmol/g, u vodenom puferu simulirane želudačne tečnosti ("SGF") koji sadrži 35 mM NaCl i 63 mM HCl, pri pH 1,2 i na 37°C.
13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što u pomenutom postupku: (i) manje od 1 g natrijuma ili kalijuma je davano dnevno; (ii) manje od 0,5 g natrijuma ili kalijuma je davano dnevno (iii) manje od 0,1 g natrijuma ili kalijuma je davano dnevno ili (iv) nije davan natrijum ili kalijum.
14. 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što u pomenutom postupku je davana dnevna doza manja od: (i) 20g, (ii) 15g, (iii) 10g, (iv) 5g, (v) 4g, ili (vi) 3g.
15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što je dnevna doza davanja: (i) jednom dnevno, (ii) dva puta dnevno, ili (iii) tri puta dnevno.
16. 16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, što u pomenutom postupku dnevna doza dovodi do održavanog porasta bikarbonata u serumu : (i) ≥1,6 mEq/L, (ii) ≥2 mEq/L, (iii) ≥3 mEq/L, (iv) ≥5 mEq/L, ili (v) ≥10 mEq/L,
17. 17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu što je u pomenutom postupku doza podešavana na osnovu vrednosti bikarbonata u serumu pacijenta kome je potrebno lečenje ili drugih indikatora acidoze.
18. 18. Farmaceutksa kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu što je metabolička acidoza naznačena time, što je vrednost bikarbonata u serumu manja od 22 mEq/l.