RS61035B1 - Proces za dobijanje optički čistih i opciono supstituisanih 2-(1-hidroksi-alkil)-hromen-4-on derivata i njihova upotreba za dobijanje lekova - Google Patents

Description

Opis

PRIORITET

[0001] Ova prijava se poziva na pritoritet Indijske privremene patentne prijave br.1737 / СНЕ/ 2012 od 4. maja 2012. i US privremene prijava patenta br.61/ 671,956 od 16. jula 2012.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna kao farmaceutski intermedijari, na postupke sa pripremu intermedijera, intermedijarima koji se koriste u procesima i upotrebi intermedijera u pripremi farmaceutskih proizvoda. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na enantiomerno čist opciono supstituisani 2- (1-hidroksialkil) -derivat hromen-4-ona, postupke za pripremu derivata alkohola i njihovu upotrebu u pripremi farmaceutskih proizvoda.

STANJE TEHNIKE

[0003] Medjunarodna objavaa br. WO 2011/055215, medjunarodna objava br.

WO2012151525A1, američka objava br.2011/0118257, američka objava br.2012/0289496, indijska privremena patentna prijava br.1542 / CHE / 2011 od 4. maja 2011. godine i 81 / CHE / 2012 od 9. januara 2012. godine generalno otkrivaju 2,3 disupstituisana jedinjenja 4H-hromen- 4-ona kao inhibitor PI3K koji su korisni sa lečenje, prevenciju i / ili poboljšanje kinaze

bolesti ili posredovanih poremecaja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004] Pronalazači su razvili poboljšani postupak sa pripremu opciono supstituisanog 2- (1-hidroksialkil) - derivat hromen-4-ona (uključujuči 2- (1-hidroksi-alkil), 6-supstituisano jedinjenja 4H-chromen-4-ona), koji se može koristiti u pripremi 2,3 disupstituisanih jedinjenja 4H-hromen- 4-ona. Proces je posebno koristan sa pripremu enantiomerno čistih opciono supstituisanih derivata 2- (1-hidroksi-alkil) -hromen-4-ona. Proces je enantioselektivan i pogodan sa veliku proizvodnju, ima visok prinos, koristi neopasne reagense i resultira sa manje otpada.

[0005] Predmetni pronalazak obesbedjuje postupke sa pripremu jedinjenja formule (IA)

(b) uklanjanje zaštite jedinjenja nastalog u koraku (a) da bi se dobilo jedinjenje formule (IA); i

(c) opciono pretvaranje jedinjenja formule (IA) u njegovu so,

pri u čemu

svaka R se nezavisno bira iymedju vodonika, hidroksi, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkial, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroziklil,supstituisani ili nesupstituisani heterociklil alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<X>, -C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, - NR<x>Ry, -NR<x>CONR<x>R<y>, -N(R<x>)SOR<x>, -N(R<x>)SO2R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, - NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<x>R<y>, -SONR<x>R<y>, -SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<x>R<y>, -OR<x>C(O)OR<x>, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, - R<x>C(O)NR<x>R<y>, -R<x>C(O)R<y>, -R<x>-OC(O)R<y>, -SR<X>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, pri čemu je svaki R<x>, R<y>i R<z>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani ril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil enil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, supstituisani ili nesupstituisani heterociklilalkil prsten, ili supstituisani ili nesupstituisani amino, ili (i) bilo koji dva od R<x>, R<y>i, kada su veyani sa zajednički atom, jedinjenjeeni su da bi stvorili supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji opciono može sadržati heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i biraju se ismedju O, NR<Z>ili S, ili (ii) bilo koja dva od R<x>, R<y>i, kada su veyana sa zajednički atom, jedinjenjeena su da bi se formirala охо (= O), tio (= S) ili imino (= NR<f>) (pri čemu R<f>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil);

R<1>je supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil;

Cy<1>je grupa (na primer, monociklična ili biciklična grupa) izabrana is supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisana ili nesupstituisana heterociklična grupa, supstituisani ili nesupstituisani aril i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;

Pg je zaštitna grupa; i

n je ceo broj izabran izmedju 0, 1, 2, 3 ili 4.

[0011] Dalje, poželjno je jedinjenje formule (IA) gde R<1>je metil ili etil.

[0012] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA) gde je n jednako 1.

[0013] U još jednom izvodjenju je jedinjenje odabrano iz

1. (R) -6-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-hidroksietil) -4H-hromen-4-on 2. (R) -2- (1-hidroksietil) -5-metil-3-fenil-4H-hromen-4-on

3. (R) -6- fluoro-2- (1-hidroksietil) -3-fenil-4H-hromen-4-on 4. (R) -2- (1-hidroksietil) -3-fenil-4H-hromen-4-on

5. (R) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-hidroksipropil) -4H-hromen-4-on 6. (R) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-hidroksietil) -4H-hromen-4-on 7. (S) -3- (3-fluorofenil) -2 - (1-hidroksietil) -4H-hromen-4-on;

(b) uklanjanje zaštite jedinjenja nastalog u koraku (a) da bi se dobilo jedinjenje formule (IA), i opciono konvertovanje to do svoje soli.

[0015] U još jednom izvodjenju, vrši se reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule A u prisustvu pogodnog reagensa sa spajanje kao što je HATU((2- (7-Asa-1H-benzotriazol-1-il) -1.1.3.3- tetrametiluronijum heksafluorop hosfat), HBTU (O-benzotriasol-N, N, N ', N ' -tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat), TBTU (O- (bensotriasol-1-il) -N, N, N ', N ' -tetrametil uronijum tetrafluoroborat), COMU (morfolinijum, 4 - [[(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetiliden) amino] oksail] (dimetil amino) metilen] -heksafluorofosfat), TOTU ((O - [(Etoksi karbonil) cijanometilenamino] - N, N, N ', N ' -tetra metil uronijum tetrafluoroborat), HCTU ((2- (6-hloro-1Ch-benzotriasol-1-il) -1.1.3.3- tetrametilaminijum heksafluorofosfat), TCTU (O- (6-hloro-1-hidrozibenso triasol-1-il) -1.1.3.3- tetrametil uronijum tetra fluoroborat), TATU (O- (7-Asabenzotriasol-1-il) -N, N, N ', N ' -tetrametil uronijum tetra fluoroborat), TSTU (O- (NSucinimidil) 1,1,3,3-tetrametil-uranijumtetrafluoroborat), TDBTU (N, N, N ', N ' -Tetrametil-O- (3,4- dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin- 3-il) uranijum tetrafluoroborat), bilo koji drugi pogodni reagens za spajanje ili bilo koja kombina ija bilo kog od predodno pomenutih.

[0016] Dalje, poželjna je reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule A u prisustvu HATU, HBTU, TBTU ili COMU.

[0017] Dalje, poželjna reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule A u prisustvu HATU-a.

[0018] Sledeća realizacija je postupak sa pripremu jedinjenja oblika formule (IB)

(f) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (7a) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (IA); i

(g) opciono , pretvaranje jedinjenja formule (IA) u so tog jedinjenja.

[0027] Jedinjenje formule (1) mogu se konvertovati u jedinjenje formule (2) tretiranjem jedinjenja formule (1) sa hidroksil aminom ili soli (kao što NH2 ОН· HCI) u prisustvu baze. Jedinjenje formule (3) može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule (2) sa N, N '

�

[0029] U još jednom izvodjenju, izvodi se reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule (6) u prisustvu pogodnog reagensa za spajanje kao što je HATU ((2- (7-Asa-1H-bensotriasol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), HBTU (O-bensotriasol-N, N, N ', N ' - tetrametiluronijum-cheksafluoro-fosfat), TBTU (O- (bensotriasol- 1-il) -N, N, N ', N ' -tetrametil uronijum tetrafluoroborat), COMU (morfolinijum, 4 - [[(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetiliden) amino] oksail] (dimetil amino) metilen] -heksafluorofosfat), TOTU ((O - [(Etoksi karbonil) cijanometilenamino] -N, N, N ', N ' -tetra metil uronijum tetrafluoroborat), HCTU ((2- (6-hloro- 1H-bensotriasol-1-il) -1,1,3,3-tetrametilaminijum heksafluorofosfat), TCTU (O- (6-hloro-1- chidrozibensotriasol-1-il) -1,1,3,3-tetrametil uronijum tetra fluoroborat), TATU (O- (7- Asabensotriasol е-1-il) -N, N, N ', N ' -tetrametil uronijum tetra fluoroborat), TCTU (O- (N sukzinimidil) -1,1,3, 3-tetrametil uranijum tetrafluoroborat), TDBTU (N, N, N ', N ' -Tetrametil- O- (3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-bensotriasin-3-il) uranijum tetrafluoroborat), bilo koji drugi pogodni reagens sa spajanje ili bilo koja kombinacija bilo kog od prethodno pomenutih.

[0030] Dalje, poželjna je reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule (6) u prisustvu HATU, HBTU, TBTU ili COMU.

[0031] Dalje je poželjno da se vrši reakcija jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule B u prisustvu HATU-a.

[0032] Još jedna realizacija je postupak sa invertovanje jedinjenja formule (IA) da bi se dobilo jedinjenje formule (IB)

�

[0034] Dalje je poželjno kada je R' 4-hloro fenil.

[0035] Dalje, poželjno je da je baza izabrana od neorganskih basa, kao što je K2CO3, Na2СО3 ili CsCO3 I polarni rastvarač za sta se koristi odgovarajuci alkohol odabran izmedju metanola ili etanola.

[0036] Još jedan primer je postupak sa pripremu jedinjenja formule (IA-1)

(f) deprotekcija jedinjenja formule (7aa) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (IA-I) u kojoj su svi promenljive (R, R1, n i Cy<1>) kako je gore opisano u vezi sa formulom (IA); i

(g) opciono , pretvaranje jedinjenja formule (IA-I) u so jedinjenja.

[0037] Još jedna realizacija je postupak sa pripremu jedinjenja formule (IA-II)

1

�

(f) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (7ab) dajuci željeno jedinjenje formule (IA-II) u kojoj su svi promenljive (R, R<1>, n, i Cy<1>) su kako je gore opisano u vezi sa formulom (IA); i

(g) opciono, pretvaranje jedinjenja formule (IA-II) u so jedinjenja.

[0038] Još jedna realizacija je postupak sa pripremu jedinjenja formule (IB-I)

1

�

�

ili njegov tautomer, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prichvatljivi estar, njegov prolek ili farmaceutski njegova prihvatljiva so, pri čemu promenljive R, n, Cy<1>i R<1>kao sto je navedeno; Су<2>je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisane ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;

L1 je odsutan ili se bira ismedju -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ili -C(=Y)-;; svaka pojava R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani is vodonika, halogena, hidroksi, cijano, supstituisanog ili nesupstituisang (C1-6) alkil, - NRcRd (gde R<c>i R<d>su nezavisno vodonik,halogen, hidroksi, cijano, supstituisanog ili nesupstituisang (C1-6) alkil ili (C1-6) koksi) i -OR<c>(gde R<c>je supstituisan ili nesupstituisani (C1-6) alkil) ili kada R<a>i R<b>su direktno vezani na yajedničku atom, mogu biti jedinjenjeeni tako da formiraju oksa grupu (= O) ili formiraju supstituisani ili nesupstituisani, zasciceni ili neyasiceni prsten sa 3-10 članova (uključujuci zajednicki atom sa koji R<a>i R<b>su direktno vezan), koji može opciono obuhvatati jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i biraju se ismedju O, NR<d>(gde je R<d>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani ( C1-6) alkil) ili S;

Y je izabran od O, S i NR<a>; i q je 0,1 ili 2.

[0043] Jedinjenje formule (I) može se dobiti pomocu

2

sa Cy<2>-H (na primer, Mitsunobu-ovom reakcijom) dajuci željeno jedinjenje formule (1) ili njegov tautomer, N-oksid, njegov farmaceutski prchvatljiv estar, njegov prolek ili farmaceutski prihvatljivu so od toga, pri čemu

R, n, R<1>i Cy<1>kako je gore opisano u vezi sa formulom (IA).

Су<2>se bira iz supstituisane ili nesupstituisane heteroziklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i L 1 je odsutan; i

(b) opciono pretvaranje jedinjenja formule (I) u so jedinjenja.

(b) reakcijom jedinjenja formule (8a) sa Су<2>H u prisustvu baze dajuci željeno jedinjenje formule (I) ili njen tautomer, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prihvatljiv estar, njegov prolek, gde je R, R<1>, n i Cy<1>kao što je opisano gore u vezi sa Formulom (IA);

Су<2>je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heteroziklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril; i L1 je odsutan; i

(na primer, tretiranjem jedinjenja formule (8a) trifenil fosfinom);

(d) spajanja jedinjenja formule (10a) sa jedinjenjem formule Cy2-Lg, gde je LG odlazeca grupa, prisustvo baze da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (II); i

(e) opciono , pretvaranje jedinjenja formule (II) u so jedinjenja.

[0047] Još jedna realizacija je upotreba jedinjenja formule (IB) ili bilo kog drugog ovde opisanog intermedijara, za pripremu incibitora PI3K formule (III)

2

ili njegov tautomer, njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivi ester, njegov prolek ili farmaceutski njegova prihvatljiva so, pri čemu

promenljive R, R<1>, n i Cy<1>su definisani kao gore;

Су<2>je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;

L<1>je odsutan ili se bira ismedju -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ili -C(=Y)-; svaki R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani is vodonika, halogena, hidroksi, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6) alkil, - NRcRd (gde R<c>i R<d>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani (C1-6) alkil ili (C1- 6) koksi) i -OR<c>(gde R<z>je supstituisani ili nesupstituisani (C1-6) alkil) ili kada R<a>i R<b>su direktno vezani za zajednički atom, mogu biti

vezani tako da formiraju okso grupu (= O) ili da formiraju supstituisani ili nesupstituisani zasiceni ili nezasiceni prsten sa 3-10 članova (uključujuhc zajednički atom sa kojim R<a>i R<b>R i R b su direktno vezani), koji može opciono obuhvatati jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i biraju se ismedju O, NR<d>(gde je R<d>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)

alkil) ili S;

Y je izabran od O, S i NR<a>; i q je 0, 1 ili 2.

sa Cy<2>-H (na primer, Mitsunobu-ovom reakcijom) dajuci željeno jedinjenje formule (III) ili njegov tautomer, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prihvatljiv estar, njegov prolek ili farmaceutski prihvatljivu so od toga, pri čemu

R, R<1>, n i Cy<1>su kao što je opisano gore u vezi sa formulom (Ib);

Cy2 je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i L<1>je odsutan; i

(b) opciono pretvaranje jedinjenja formule (III) u so jedinjenja.

(b) reakciju jedinjenja formule (8b) sa Cy2-H u prisustvu baze da bi se dobilo željeno jedinjenje formula (III) ili njegov tautomer, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prichvatljiv estar, njegov prolek ili njegova farmaceutski prichvatljiva so, pri čemu su R, R<1>, n i Cy<1>a Zi 1 kao što je opisano gore u vezi sa formulom (IB);

Cy2 je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i L<1>je odsutan; i (b) opciono pretvaranje jedinjenja formule (III) u so jedinjenja.

[0050] Još jedno rešenje je upotreba jedinjenja formule (IB) sa pripremu inhibitora PI3K. formule (III)

2

tautomer, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prichvatljiv estar, njegov prolek ili njegova farmaceutski prichvatljiva so, pri čemu su

R, R<1>, n i Cy<1>kao što je opisano gore u vezi sa formulom (IB);

Cy2 je izabran od supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i L<1>je NH

2

(na primer, tretiranjem jedinjenja formule (8b) trifenil fosfinom);

(d) spajanja jedinjenja formule (10b) sa jedinjenjem formule Cy2-Lg, gde je LG odlazeca grupa, prisustvo baze da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (IV); i

(e) opciono , pretvaranje jedinjenja formule (IV) u so jedinjenja.

[0052] U jednoj poželjnoj realizaciji, reakcija spajanja jedinjenja formule 6 sa jedinjenjem formule A ili B se izvodi u prisustvu N - [(dimetilamino) - 1H-1,2,3-triasolo- [4,5-b] piridin-1- ilmetilen] -N-metil metanamijum cheksafluorofosfat N-oksida (HATU).

[0053] Zaštitne grupe, poput onih na jedinjenjima formula 7a, 7b, 7aa, 7ab, 7ba i 7bb, mogu biti uklonjne upotrebom odgovarajucih sredstava sa uklanjanje zaštite, kao što su aluminijum hlorid, bo tribromid ili bilo koja kombinacija prethodnih. Po želji uklanjanje zaštite može se izvršiti upotrebom drugic pogodnih sredstava sa uklanjanje zaštite, uključujuci upotrebu hidrogeniranje za uklanjanje zaštite.

[0054] Još jedna realizacija je kompozicija (npr. farmaceutska kompozicija) koja sadrži (a) inchibitor PI3K formule (I) ili njegove soli, i (b) jedinjenja formule (IA) ili (IB) ili njegove soli. U jednom ostvarenju, sastav sadrži najmanje oko 99,5 tež.% inibitora PI3K i jedinjenja formule (IA) ili (IB) u količini do 0,5 mas.%, na osnovu ukupnog broja komponenata (a) i (b). U još jednom izvodjenju, sastav uključuje jedinjenje formule (IA) ili (IB) u količini do 0,2% ili 0,1% prema težini. Farmaceutski sastav može biti, na primer, tableta ili kapsula.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0055] Kako se ovde koristi, primenjivace se sledece definicije, ukoliko nije drugačije naznačeno. Dalje, mnoge grupe ovde definisane mogu biti opciono supstituisane. Navodjenje supstituenata u definiciji je primereno i ne sme biti sačinjeno da ograničava supstituente definisane na drugom mestu u ovoj prijavi.

[0056] Termin "alkil" odnosi se na ravan ili razgranat radikal ugljovodoničnog lanca koji postoji samo od ugljenika I atomi vodonika, koji ne sadrže nezasicenu supstancu, koji imaju od jedan

2

do osam atoma ugljenika i koji su vezani sa ostatak molekula jednostrukom vezom, npr. metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil i 1,1 -dimetiletil (t-butil).

[0057] Termin "alkenil" odnosi se na alifatsku ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti ravan ili rasgranat ili razgranat lanac koji ima 2 do oko 10 atoma ugljenika, npr. etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1- butenil i 2-butenil.

[0058] Termin "alkinil" se odnosi na ravan ili račvast lanav hidrokarbil radikala koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vesu i imaju u rasponu od 2 do 12 atoma ugljenika (sa radikalima u rasponu od 2 do 10 atomi ugljenika koji su trenutno poželjni), npr. etinil, propinil i butnil.

[0059] Termin "alkoksi" osnačava alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupu kako je gore definisano u vesi sa kiseonikom veza sa ostatkom molekula. Termin "supstituisani alkoksi" odnosi se na alkoksi grupu gde je alkilni sastojak je supstituisan (tj. -O- (supstituisani alkil) pri čemu je termin "supstituisani alkil" isti kao što je gore definisan sa "alkil". Na primer, "alkoksi" se odnosi na grupu -O-alkil, uključujuћi od 1 do 8 atoma ugljenika ravnog, rasgranatog, cikličnog konfiguracija i njihove kombinacije povezane sa matičnom strukturom preko atoma kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, ciklopropiloksi i cikloheksiloksi.

[0060] Termin "cikloalkil" osnačava ne-aromatični mono- ili višeciklični prstenasti sistem 3 do oko 12 atoma ugljenika kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i ciklocheksil. Primeri multicikličnih cikloalnih kil grupa uključuju perchidronaftil, adamantil i norbornil grupe, premoštene ciklične grupe i sprirobiziklične grupe, npr. sprio (4,4) non-2-il.

[0061] Termin "cikloalkilalkil" se odnosi na ciklični prsten koji sadrži radikal koji sadrži u opsegu od 3 do oko 8 atomi ugljenika direktno vesani sa alkil grupu koji su satim vecani sa glavnu strukturu sa bilo koji ugljenik iz alkil grupa koja rezultira stvaranjem stabilne strukture kao što su ciklopropilmetil,ciklobutiletil i ciklopentiletil.

[0062] Termin "cikloalkenil" odnosi se na ciklične radikale koji sadrže prsten koji sadrže u rasponu od 3 do oko 8 ugljenika atomi sa najmanje jednom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik kao što su ciklopropenil, ciklobutenil i ciklopentenil. Termin "cikloalkenilalk il" se odnosi na cikloalkenil grupu direktno vezanu sa alkil grupu koja je zatim vezana sa glavnu struktura na bilo kom ugljeniku iz alkilne grupe što rezultira stvaranjem stabilne strukture.

[0063] Termin "aril" odnosi se na aromatične radikale koji žive u opsegu od 6 do 20 atoma ugljenika, poput fenila, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil.

[0064] Termin "arilalkil" se odnosi na aril grupu kao što je gore definisano neposredno vezana sa alkil grupu kako je prethodno definisano, npr -CH2C6H5 i -C2H5C6H5.

[0065] Termin "heterociklični prsten" se odnosi na ne-aromatičan 3 do 15 člani prsten radikal koji se sastoji od ugljenika atoma i najmanje jedan heteroatom odabran izmedju azota, fosfora,

2

kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog pronalaska, hetero ciklični prstenasti radikal može biti mono-, bi-, tri- ili tetraciklični sistem prstena, koji može da uključuju fuzionisane, premoscene ili spiro prstenaste sisteme, a atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterozikličnom radikalu u prstenu mogu biti opciono oksidovani u različita oksidaciona stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan. Heterociklični prstenasti radikal može biti vezan sa glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji resultiraju stvaranjem stabilne strukture.

[0066] Termin " heterociklil" se odnosi na heterociklicni prsten radikal kao što je gore definisano. Heterociklicni prsten radikal moze biti vezan sa glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilne strukture.

[0067] Termin "heterociklilalkil" označava heterociklični prsten radikal kao što je gore definisano neposredno vezan sa alkil grupu. Heterociklilalkil radikal može biti vezan sa glavnu strukturu na atomu ugljenika u alkilnoj grupi koja rezultira u stvaranju stabilne strukture. Primeri takvih heterocikloalkilnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil [1,3] ditianil, dekahidroisokinolil, imidasolinil, imidasolidinil, isotiasolidinil, isoksasolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroisoindolil, 2-oksopiperasinil, 2-oksopiperidinil, 2 -oksopirolidinil, oksasolidinil, piperidinil, piperasinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirasolidinil, kinuklidinil, tiasolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1- dioksotiomorfolinil.

[0068] Termin "heteroaril" odnosi se na opciono supstituisani aromatični prsten sa 5 do 14 članova koji ima jedan ili više heteroatom izabran od N, O i S kao atomi u prstenu. Heteroaril može biti mono-, bi- ili triziklični sistem prstena. Primeri takvih radikala "heterozikličnog prstena" ili "heteroarila" uključuju, ali nisu ograničeni na, oksasolil, tiasolil, imidasolil, pirolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirasinil, bensofuranil, indolil, bensotiasolil, bensoksasolil, karbasolil, kinolil, isokinolil, asetidinil, akridinil, bensodioksolil, bensodioksanil, bensofuranil, karbasolil, zinolinil, dioksolanil, indolisinil, naftiridinil, perchidroasepinil, fenasinil, fenotiasinil, fenoksasinil, ftalasinil, pteridinil, purinil, kinasolinil, hinoksalinil, tetrasoil, tetrahidroisokinolil, piperidinil, piperasinil, 2-oksopiperasinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoasepinil, asepinil, 4-piperidonil, pirolidinil, piridasinil, oksasolinil, oksasolidinil, triasolil, indanil, isoksasolil, i soksasolidinil, morfolinil, tiasolinil, tiasolidinil, isotiasolil, kinuklidinil, isotiasolidinil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroisoindolil, dekahidroisokinolil, bensimidasolil, tiadiasolil, bensopiranil,tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, bensotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, dioksafosfolanil, oksadiasolil, hromanil i isohromanil. Radikal heteroarilnog prstena može biti vezan sa glavnu strukturu bilo kog heter oatoma ili atoma ugljenika što resultira stvaranjem stabilne strukture. Termin "supstituisani heteroaril" takodje

2

uključuje prstenaste sisteme supstituisane sa jednim ili više oksidnih supstituenata, kao što je piridinil N-oksidi.

[0069] Termin "heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril prsten radikal kao što je gore definisano neposredno vezana sa alkil grupu.Heteroarilalkil radikal može biti vezan sa glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika is alkilne grupe koji dovodi do stvaranje stabilne strukture.

[0070] Termin "ciklični prsten" se odnosi na ciklični prsten koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.

[0071] Termin "supstituisani", ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na supstituciju sa jedinim ili bilo kojom kombinacijom sledeci supstituenta koji mogu biti isti ili različiti i koji su nezavisno izabrani izmedju vodonika, hidroksi,halogen, karboksil, cijano, nitro, okso (= O), tio (= S), supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani ikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, supstituisani heteroziklilalkil prsten, supstituisani ili nesupstituisani gvanidin, COORx, - C(0)Rx, -C(S)Rx, -C(0)NRxRy, -C(О)ONRxRy, -NRxCONRyRz,-N(Rx)SORy, - N(Rx)SО2Ry, - (=N-N(Rx)Ry), -NRxC(О)ORy, -NRxRy, -NRxC(О)Ry, -NRxC(S)Ry - NRxC(S)NRyRz, - SONRxRy-,-SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, - OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, - SORx, -SO2Rx, i -ONO2 gde svaka od gore navedenih grupa može biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani

ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino, supstituisani ili nesupstituisani cheteroaril, supstituisani ili nesupstituisani cheteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, ili supstituisani cheteroziklilalkil prsten, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i i R<z>mogu da budu povezani tako da formiraju supstituisani ili nesupstituisani, zasiceni ili nezasiceni 3-10 člani prsten, koji opciono može sadržati heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i biraju se ismedju O, NR<X>(npr. R<x>može biti vodonik ili C1-6) ili S. Supstitucije ili kombinacije supstituenata predvidjena ovim pronalaskom poželjno su one koje resultiraju stvaranjem stabilnog ili hemijski izvodljivog jedinjenja. Termin stabilni kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenja ili strukturu koja nisu suštinski izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omoguhavaju njhovo dobijanje, detekcija i poželjno njihovo obnavljanje, prečišavanje i ugradnja u farmaceutsku kompoziciju. Supstituenti u gore pomenutim "supstituisanim" grupama ne mogu se dalje supstituisati. Na primer, kada supstituent na "supstituisanu alkil" je "supstituisani aril", supstituent na "supstituisani aril" ne može biti "supstituisani alkenil".

[0072] Termin "halo", "halid" ili, alternativno, "halogen" osnačava fluoro, hloro, bromo ili jod.

Termini „haloalkil" "haloalkenil", "haloalkinil" i "haloalkoksi" uključuju alkil, alkenil, alkinil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa. Na primer, Termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" uključuju haloalkil i haloalkoksi grupe, u kojima je halo fluorin..

[0073] Termin "zaštitna grupa" ili "Pg" odnosi se na supstituent koji se koristi sa blokiranje ili zaštitu odredjenr funk ionalnost. Ostale funkcionalne grupe jedinjenja mogu ostati reaktivne. Na primer, „amino saštitna grupa“ je supstituent vezan sa amino grupu koja blokira ili štiti amino funkcionalnost u jedinjenju. Pogodane amino-saštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, azetil, trifluoroazetil, terz-butoksikarbonil (BOC), bensiloksikarbonil (CBs) i 9-fluorenilmetiloksi karbonil (Fmoc). Slično tome, "hidroksi saštitna grupa" odnosi se na supstituent hidroksi grupe koji blokira ili štiti cidroksi funkcionalnost. Pogodne hidroksi saštitne grupe uključuju, ali

nije ograničeno na, azetil i silil. „Karboksi-saštitna grupa“ odnosi se na supstituent karboksi grupe koji blokira ili štiti karboksi funkcionalnost. Pogodni karboksi-saštitne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2CH2S02Ph, cijanoetil, 2- (trimetilsilil) etil, 2- (trimetilsilil) etoksimetil, - 2- (ptoluensulfonil) etil, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etil, 2- (difenilfosfino) -etil i nitroetil. Opšti opis saštitnch grupa i njihovu upotrebu videti T.W Greene, Zaštitne grupe u organskoj sintesi, John Wilei & Sons, New York, 1991.

[0074] Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnich centara i na taj način mogu nastati enantiomeri, dijastereomeri i drugi stereoisomerni oblici koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R) - ili (S) -. Sadašnji hemijski entiteti, farmaceutske smeše i postupci treba da uključuju sve takve moguce isomere, uključujuci racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijarne smeše. Na primer, neograničavajuci primeri intermedijarnich smeša uključuju smešu isomera u omjeru 10:90,13:87, 17:83, 20:80 ili 22:78. Optički aktivni (R) - i (S) -izomeri mogu se pripremiti pomocu hiralnih sintona ili hiralnih reagensa ili razrešiti upotrebom konvenzionalne tehnike. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijska asimetrija, i ukoliko nije drugačije naznačeno, predvidjeno je da jedinjenja uključuju i E i S geometrijske izomere.

[0075] Termin "tautomeri" osnačava jedinjenja koja karakteriše relativno lakz interkonverzijz izomernih oblka u ravnoteži. Ovi izomeri su predvidjeni da budu obuhvaheni ovim pronalaskom. „Tautomeri" su strukturno različiti izomeri koji se medjusobno pretvaraju tautomerisazijom.

„Tautomerisacija" je oblik izomerizacije i uključuje prototropnu

ili tautomerizacija protonskog pomeranja, koja se smatra podskupom kiselinsko-bazne hemije. „Prototropna tautomerizacija" ili "Proton-Schift tautomerisation" uključuje migraciju protona u pratnji promenama u cilju veze, često trasmend jednostruke veze sa susednom dvostrukom

1

vezom. Tamo gde je moguca tautomerisacija (npr. u rastvoru), a može se postici hemijska ravnoteža tautomera. Primer tautomerisacije je keto-enol tautomerisacija. Specifično, primer tautomerisacije keto-e nola je interkonversija tautomera pentan-2,4-diona i 4- chidroksipent-3-en-2-ona. Još jedan primer tautomerisacije je fenol-keto tautomerizacija. Specifičan primer fenol-keto tautomerisacije je interkonverzija tautomera piridin-4 -ol i piridin-4 (1Ch) -ona.

[0076] „Napuštajuћa grupa ili atom" je bilo koja grupa ili atom koji ce se, pod reakcionim uslovima, odlepiti od početnog materijala, promovišuci tako reakciju na odredjenom mestu. Pogodni primeri takvic grupa su, osim ako nije drugačije odredjeno atomi halogena i mesiloksi, pnitrobensensulfoniloksi i tosiloksi grupe.

[0077] Termin "prolek" se odnosi na jedinjenje, koje je prekursor (na primer, neaktivni prekursor) jedinjenja, pretvoren u svoj aktivni oblik u telu normalnim metaboličkim procesima . Dizajn prolekova se generalno raspravlja u Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp.11-16 (1996). Temeljna rasprava data je u Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ASCD Symposium

Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).. Ilustracije radi, prolekovi se mogu pretvoriti u farmakološki aktivne materije hidrolizom, na primer, estar ili amidna veza, čime se uvodi ili izlaže funkcionalna grupa na rezultujucem proizvodu. Prolekovi mogu biti dizajnirani da reaguju sa endogenim jedinjenjem da bi stvorili konjugat rastvorljiv u vodi koji dalje poboljšava farmakološka svojstva jedinjenja, na primer, povecani poluživot u cirkulaciji. Alternativno, prolekovi mogu biti disajnirani sa kovalentnu modifikaciju na funkcionalnoj grupi sa, na primer, glukuronskom kiselinom, sulfatom, glutationom, mino kiselinom ili azetatom. Nastali konjugat može se inaktivirati i izlučiti urinom ili učiniti mocnijim nego matično jedinjenje. Konjugati velike molekulske težine takodje se mogu izlučiti u žuč, podvrgnuti ensimskom cepanju i puštaju se nasad u cirkulaziju, čime se efikasno povecava biološki polu-život prvobitnog administrirano jedinjenje.

[0078] Termin "estar" se odnosi na jedinjenje, koje se obrazuje reakcijom izmedju kiseline i alkohola sa uklanjanjem vode. Ester se može predstaviti opštom formulom RCOOR '.

[0079] Ovi prolekovi i estri su predvidjeni da budu obuhvaceni obimom ovog pronalaska.

[0080] Dodatno, pronalazak takodje obuhvata jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više isotopski obogacenih atoma, na primer zamena vodonika deuterijumom ili trizijumom, ili zamena ugljenika sa ugljenik obogahen sa<13>C ili<14>C.

[0081] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takodje da sadrže neprirodne proport jone atomskih izotopa ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopomi, kao što je na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-

2

14 (<14>С), Sve izotopske varijacije jedinjenja ovog pronalaska, bilo radioaktivni ili ne, obuhvaћeni su delokrugom ovog pronalaska.

[0082] Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli izvedene is takvih neorganskih basa kao Li, Na, K , Za, Mg, Fe, Zu, Sn i Mn; soli organskich basa kao što su N, N ' -dijazetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, bensilamin, trialkilamin i tiamin; hiralne osnove kao što su alkilfenilamin, glizinol i fenil glizinol; soli prirodnih aminokiselina kao što su glizin, alanin, valin, leuzin, isoleucin, norleuzin, tirosin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, lisin, arginin i serin; kvaternerne amonijum soli jedinjenja prema pronalasku sa alkil halida, alkil sulfati su kao Mel i (Me) 2SО4; neprirodne aminokiseline kao što su D-isomeri ili supstituisane aminokiseline; gvanidin; i samenjen gvanidin pri čemu su supstituenti izabrani ismedju nitro, mino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili supstituisanr amonijum soli i soli aluminijuma. Soli mogu uključivati adizione soli kiselina, gde su prikladne, a to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalogenidi, azetati, tartarati, maleati, zitrati, fumarati, sukvinati, palmoati, metansulfonati, bensoati, salizilati, bensensulfonati, askorbati, glizerofosfati i ketoglutarati.

[0083] Representativni procesi is ovog pronalaska obuhvataju one navedeno u daljem tekstu. Ovaj pronalazak ne treba se tumačiti kao ograničen samo na njih.

EKSPERIMENTALNO

[0084] Dole dati primeri i preparati dalje ilustruju i prikazuju postupke pripreme jedinjenja pronalaska. Podrazumeva se da obim ovog pronalaska nije ograničen na bilo koji način obimom sledecih primera i preparata. U sledehim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ako nij dugacijee navedeno postoji kao razmska smeša. Molekuli su sa dva ili više hiralnih centara, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao razmenska smeša dijastereomera.

Pojedinačni enantiomeri / dijastereomeri mogu se dobiti bilo kojim poznatim postupcima

Primer 1

(R) -6-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4H-chromen-4-on

[0085]

Korak 1: (R) -2- (1- (bensiloksi) etil) -6-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on: U 1- (5-fluoro-2 -hidroksifenil) -2- (3-fIuorofenil) etanon (11 g, 44,31 mmol), u dichlorometanu (110 ml), HATU (33,7 g, 88,63 mmol) i (R) -bensiloksipropionska kiselina (9.58g, 53.17mmol) su dodati i mešani -10 min. Trietilamin (67 ml, 478 mmol) je dodat u kapima i mešan na sobnoj temperaturi (RT) tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom I ekstrahovana sa dihlorometanom (2x250ml). Organski sloj je osušen natrijum sulfatom i konzentrovan pod vakum. Sirovi proisvod je prečišcen hromatografijom na koloni sa etil azetat: petrolej etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (10.9g, 63%).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.85 (dd, J = 8.1,3.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1,4.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39- 7.34 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, ЗН), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.99-7.89 (m, 2H),4.50- 4.31 (m, ЗН), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, ЗН). Masa: 392,9 (M ).

Korak 2: (R) -6-f- luoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4Ch-chromen-4-on: U (R) -2-(1- ( bensiloksi) etil) -6-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on (10,5 g, 26,69 mmol) u dihlorometanu (110 ml) ohladjen na 0°C, u obroke se dodaje besvodni aluminijum-chlorid (5,35 g, 40,03 mmol) i meša 1 sat, a zatim na sobnoj temperaturi 2h. Reakciona smeša je ugašena razblaženom vodom HCI (10 ml), ekstrahovana sa dihlorometanom (2x50 ml). Organiski sloj je osušen preko natrijum sulfata i konzentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proisvod je prečišcen hromatografijom na koloni sa etil azetatom: petrolej etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (6.5g, 81%).1H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 7.86 (dd, J= 8.3,3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.2,4.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, ЗН), 4.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1,55(d, J = 6.6 Hz, ЗН). Mass: 303.2(M+ 1). Purity: 99.78% . [α]25D 0.287 (c = 1.CHCI3). Enantiomerni višak: 97,74%, obogacen isomerom kasnog eluiranja (vreme sadržavanja: 10,93 min.), Kako je odredjeno sa HPLC na hiralpak AD-H koloni.

Primer 2

(R) -2- (1-chidroksietil) -5-metil-3-fenil-4H-chromen-4-on

[0088]

4

[0089] Korak 1: (R) -2- (1- (bensiloksi) etil) -5-metil-3-fenil-4Ch-chromen-4-on: U 1- (2-hidroksi-6- metilfenil) -2-feniletanon (0.400 g, 1.76 mmol) u dihlor ometanu (4 ml), R (+) -bensiloksipropionska kiselina (0.382 g, 2.12mmol) i dodani su HATU (2,01 g, 5,30 mmol), a satim trietilamin (2,6 ml, 19,08 mmol). Posle 20h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil azetatom, osušena iznad natrijum sulfata i konzentrisana. Sirovi proizvod je hromatografisan na koloni sa etil azetat: petrolej etrom da bi se dobio naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (0.080 g , 12%).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.13 (m, 12H),4.47 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.84 (s, ЗН), 1.54(d, J = 6.5 Hz, ЗН). Mass: 370.9(M+). Masa: 370,9 (M ).

Korak 2: (R) -2- (1-chidroksietil) -5-metil-3-fenil-4H-chromen-4-on : U (R) -2- (1- (b ensiloksi) etil) -5- metil-3-fenil-4H-hromen-4-on (0.850 g, 2.29 mmol) u dihlorometanu (8.0 ml) na -78 ° Z, bortribromid (0.78 ml, 1M u dihlormetanu, 4,58 mmol) doda se polako i održava 4 h. Reakciona masa je ugašena na -78 ° Z upotrebom 2N HCI (50 ml), ekstrahovano etil azetatom, osušeno natrijum sulfatom i konzentrovano. Sirovi proizvod je hromatografisan na koloni sa etil azetat: petrolej etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuto tečnost (0.200 g, 1%).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.4Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.83 (s, ЗН), 1,53(d, J = 6.6Hz, ЗН). Masa: 280,8 (M+ ).

Primer 3

10 min. Trietilamin (13,0 ml, 93,7 mmol) doda se u kapima i meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana dihlorometanom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom . Sirovi proizvod je prečicen kolonom hromatografija sa etil azetatom: petrolej etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.634 g, 19%)..1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.87 (dd, J = 8.2,3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1,4.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 7H), 4.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, ЗН). Masa:

375.0(M+).

Korak 2: (R) -6-fluoro-2- (1-chidroksietil) -3-fenil-4H-chromen-4-on: U (R) -2- (1-(bensiloksi) etil) - 6- fluoro-3-fenil-4H-chromen-4-on (0,63 g, 1,68 mmol) u dihlorometanu (6 ml), ohladjen na 0 ° Z, aluminijum hlorid (0,330 g, 2,52 mmol) je dodato u obrozima i mešano na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 2N HCI rastvorom, ekstrahovan dihlorometanom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišcen hromatografijom na koloni sa etil azetat: petrolej etrom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanza(0.348 g, 73%).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7.83 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.46 (m, ЗН), 7.30 (m,2H), 5.60 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 1.38 (d, J =6.5 Hz, 3H).Mass:285.2(M++1). Purity: 86.82%. [α]25D -1.18 (c= 1, CHCI3). Enantiomerni višak: 97,8%, obogaћen izomerom sa kasno eluiranje (vreme sadržavanja: 11,39 min.) Kako je utvrdjeno CHLZ na hiralpak AD-H koloni.

Korak 1: (R) -2- (1- (bensiloksi) etil) -3-fenil-4H-chromen-4-on: naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (1,50 g, 37%) prateћi postupak opisan sa korak 1 primera 3 is 1- (2-hidroksifenil) -2- feniletanon (2,40 g, 11,30 mmol), dihlorometan (30 ml), CHTU (8,60 g, 22,60 mmol), R - (+) 2-bensiloksipropionski kiselina (2,44 g, 13,56 mmol) i trietilamin (17,0 ml, 122,11 mmol) koji su kao takvi upotrebljeni u sledecem koraku.

Korak 2: (R) -2- (1-chidroksietil) -3-fenil-4H-chromen-4-on : naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0,650 g, 58%) prateci postupak opisan sa korak 2 primera 3 is (R) -2-(1- (bensiloks i) etil) -3-fenil-4H-chromen-4-on (1,50 g, 4,20 mmol) u dihlorometanu (15 ml) ohladjenom na 0°C i aluminijum hloridom (0.843 g, 6.30 mmol) 1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46- 7.37 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, ЗН). Mass: 267.0(M+).

Cistoca:98.28%. [a]25D 6.53 (c = 1, CHCI3). Enantiomerni izdatak: 92,2%, obogacen izomerom kasnog eluiranja (vreme sadržavanja: 10,38 min.) Kao sto je odredjeno HPLC na hiralpak AD-H koloni.

Korak 1: (R) -2- (1- (bensiloksi) propil) -3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on: Dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1,65 g, 45%) sledeci postupak opisan sa korak 1 primera 3 je 2- (3-fluorofenil) -1- (2-chidroksifenil) etanon (2,15 g, 9,36 mmol), dichlorometan (20 ml), ChAT U (4,27 g, 11,23 mmol), R - (+) 2-bensiloksi-maslačna kiselina (2,00 g, 10,29 mmol) i trietilamin (14,0 ml, 101.1 mmol).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J= 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J= 7.1,1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3,0.4 Hz, 1H), 7.44-7.06 (m, 10H), 4.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 7.8,6.2 Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, ЗН). Masa: 389,0 (M+).

Korak 2: (R) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksipropil) -4H-chromen-4-on : Dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,552 g, 48%) sledeci postupak opisan sa korak 2 primera 3 je (R) -2- (1- (bensiloksi) propil) -3- (3-fluorofenil) -4H-hromen-4-on (1,50 g, 3,86 mmol) u dichlorometanu (15 ml) ochladjenom na 0°C I aluminijum hlorid (1.00 g, 7.72 mmol).1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.24 (dd, J= 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 8.4,0.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.12-7.01 (m,3H), 4.49 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, ЗН). Masa : (299.0(M+). Cistoca:96.93%. Enantiomerni višak: 85,92%, obogacen u

Korak-1: (R) -2- (1- (bensiloksi) etil) -3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on: U 2- (3-fluorofenil) -1- ( 2-hidroksi fenil) etanon (10,0 g, 43,43 mmol) u dihlorometanu (75 ml), HATU (33,0 g, 86,86 mmol) i R - (+) 2-bensiloksipropionski dodata je kiselina (9,39 g, 52,12 mmol) i mešano 10 min. Trietilamin (65,4 ml, 0,469 mol) je dodaju se kap po kap i mešaju na sobnoj temperaturi ili 24 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana dihlorometanom, suši se preko natrijum sulfata i konzentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečiscen kolonom hromatografijom sa etil azetatom: petrolej etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (9.0 g, 55%).1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8.23 (dd, J = 7.9,1.2 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.09 (dt, J= 8.6,1.7 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.51-4.35 (m,3H), 1.57 (d, J= 6.4 Hz, ЗН).

[0102] Korak 2: (R) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4H-chromen-4-on : U (R) -2- (1-(bensiloksi) etil) - 3- (3-fluorofenil) -4H-hromen-4-on (5,0 g, 13,35 mmol) u dihlorometanu (50 ml) ohladjenom na -78°C, bor tribromidom (1M) u dichlorometanu, doda se kap po kap 36,5 ml, 0,145 mmol) i meša 1 sat. Reakciona smeša je ugašena sa 2N rastvorom HCI, ekstrahovan dihlorometanom, osušen isnad natrijum sulfata i konzentrovan smanjeenim prtiskom. Sirovi proizvod je prečišcen kolonskom hromatografijom sa etil azetat: petrolej etrom da bi se dobio (R) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4Ch-chromen-4-on u obliku beličaste čvrste supstance (3.05 g, 80%).1H-NMR (δ ppm, CDCI3,400 MHz): 8.24 (dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H),

7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, ЗН), 4.71 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J =6.5 Hz, ЗН). Masa: 284.9(M+). Cistoca:99.73%. [α]25D -0.605 (c = 1, CHCI3).

[0104] Korak-1: (S) -1- (3- (3-fluorofenil) -4-okso-4H-chromen-2-il) etil 4-chlorobensoat: U rastvor primera 6 (2,00 g, 7,03 mmol) u THF (20 ml), 4-hlorobensoeve kiseline (1,10 g, 2,15 mmol) i trifenilfosfina (2,70 g, 10,55) mmol) dodaju se i sagrevaju na 45 ° C, a zatim diisopropilasodikarboksilat (2,0 ml, 10.55 mmol). Smeša refluksovana 1hh, konzentrovana i ostatak je prečiscen hromatografijom na koloni sa etil azetat: petrolej etra da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (2,35 g, 79%), koje je korišceno bez prečišћavanja u sledeћem koraku.

[0105] Korak-2: (S) -3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4H-chrom- men-4-on : U (R) -11-(3- (3-fluorofenil)) -4- okso-4H-hromen-2-il) etil 4-hlorobensoat (2,35 g, 5,55 mmol) u metanolu (20 ml), kalijum karbonat (0,384 g, 2,77 mmol) dodato je na 0°C. Posle 30 min. metanol je koncentrovan, ugašen sa 2N HZI i ekstrahovan sa etil azetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i konzentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod je prečišћen hromatografijom na koloni sa etil azetat: petroleum etra dajuci (S) -3- (3-fluorofenil) -2- (1- hidro kiethil) -4H-hromen-4-on kao bledo žuta čvrsta supstanza (1.15 g, 73%). Enantiomerni višak: 95,2%, brzo obogaћen eluirajuci izomer (vreme sadržavanja: 8,75 min.) kako je odredjeno HPLC na hiralpak AD-H koloni.

[0106] Da bi se u potpunosti razumela i demonstrirale rasličite realizacije pronalaska, u nastavku dati su pojedini primeri detaljno navedeni kao ilustracija koja omogucavaju primenjivost i / ili performanse ovog pronalaska.

Ilustracija 1

(R) -2- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -1H-pirasolo [3,4-d] pi-rimidin-1-il) etil) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on

[0107] Ovaj primer je takodje opisan u Primeru 59 is WO 2012/151525. U rastvor 3- (3-fioro-4-morfolinofenil) -1H-pirasolo [3,4-d] pirimidin-4-amin (0,080 g, 0,254 mmol) u TChF (2 ml), tris (4-metoksifenil) fosfin (0,134 g, 0,381 mmol) i diisopropilasodikarboksilat (0,07 ml, 0,381 mmol) se doda i meša na sobnoj temperaturi (RT) 10 minuta. Ovoj smeši (-) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2-(1-hidroksietil) -4H hromen-4-on (0,077 g, 0,254 mmol) doda se i meša 12 sati. Reakciona smeša se razblaži vodom i ekstrahuje etil azetatom. rganski sloj se osuši preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proicvod se prečišcava hromatografijom na koloni sa metanol: dihlormetanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance. MP: 242-245 C. Enantiomerni višak: 96,21% Masa: 599,1 (M 1).

(+) - 2- (1- (9Ch-purin-6-ilamino) etil) -5-fluoro-3- (3-fluorofenil) - 4H-chromen-4-on

[0108] Ovaj primer je takodje opisan u primeru 68 u WO 2012/151525. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanza koristeci postupak sličan onom opisanom sa ilustraciju 1 is tert-butil 9-tritil-9H-purin-6-ilkar bamat (0,235 g, 0,494 mmol), (-) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-hidroksietil) -4H-hromen-4-on (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfin (0,194 g, 0,741 mmol), TChF (8 ml) i diisopropilasodikarboksilat (0,15 ml, 0,749 mmol), praceno cepanjem intermedijera sa trifluorosirhetnom kiselinom (1,8 ml) i dichlorometanom (5 ml). MP: 194-197 C. Enantiomerni višak: 99,62%. [a]25D 142.00 (c=1, CHCI3). Masa: 420.1 (M++1).

4

(+) 2- (1- (4-amino-3- (4-isopropoksi-3-metilfenil) -1H-pirasolo [3,4-d] pirimi-din-1-il) etil) - 5-fluoro- 3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on

[0109] Ovaj primer je takodje opisano u primeru 114 iz WO2012/151525. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca koristeci postupak sličan onome opisanom u ilustraciji 1 je 3-(4-isopropoksi-3-metilfenil) -1H-pirasolo [3,4-d] pirimidin-4-amin (0,150 g, 0,529 mmol), (-) - 5-fluoro-3- (3- fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4H-chromen-4-on (0,145 g, 0,481 mmol), tris-4-metoksitrifenilfosfin (0,254 g, 0,721 mmol), THF (3 ml) i diisopropilasodikarboksilat (0,14 ml, 0,721 mmol). MP: 217-220°C.1H-NMR (δ. ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.07 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (quintet, J=6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, ЗН), 1.97 (d, J=7.1 Hz, ЗН), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H). Enantiomerni višak: 100 % utvrdjeno HPLC na chiralpak AD-H koloni, obogacenoj izomerom koji se brzo eluira (vreme zadržavanje = 9,36 min) [α]25D 176.04 (c=1, CHCI3).

(-) 2- (1- (4-amino-3- (4-isopropoksi-3-metilfenil) -1H-pirasol o [3,4-d] pirimi-din-1-il) etil) - 5-fluoro -3- (3-fluorofenil) -4H-hromen-4-on

[0110] Ovaj primer je takodje opisan u primeru 115 iz WO 2012/151525. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca koristeci postupak sličan onome opisanom na ilustraciji 1 iz 3-(4-isopropoksi -3-metilfenil) -1H-pirasolo [3,4-d] pirimidin-4-amin (0,128 g, 0,453 mmol),

(+) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-chidroksietil) -4H-chromen-4-on (0,125 g, 0,412 mmol), tris-4-metoksitrifenilfosfin (0,217 g, 0,618 mmol), TChF (3 ml) i diisopropilasodni arboksilat (0,12 ml, 0,618 mmol). MP: 221-224 °C.1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): б 8.22 (s, 1H),

7.61 (dt, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (quintet, J=6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, ЗН), 1.99 (d, J=7.2 Hz, ЗН), 1.39 (d, J=6,0 Hz, 6H). Enantiomerni višak: 99,6%, kako je utvrdjeno CHPC-om na hiralpak AD-H koloni, obogacenoj izomerom sa kasno eluiranje (vreme zadržavanja = 11.43 min) [α]25D -183.59 (c=1, CHCI3).

[0113] Korak-1: (S) / (R) -1- (5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4-okso-4H-chromen-2-il) etil metansulfonat: U ohladjeni rastvor (+) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -2- (1-hidroksietil) -4H-hromen-4-ona (0.800 g, 2.63 mmol) u dihlorometanu (16 ml) i trietilamin (1,10 ml, 7,91 mmol), metansulfonil chlorid (0,400 ml, 5,27 mmol) je dodat mešan na sobna temperatura tokom 2h. Reakciona masa se gasi vodom, ekstrahuje diclorometanom, suši preko natrijuma sulfat i konzentrovano dajuci naslovljeno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu koja se kao takva koristi u sledecem koraku.

[0114] Korak-2: (S) / (R) -2- (1-asidoetil-1) -5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-hromen-4-on: U rastvor (S ) / (R) -1- (5- fluoro-3- (3-fluorofenil) -4-okso-4H-hromen-2-il) etil metan sulfonat (0.900 g, 2.36 mmol) u DMF (18 ml), natrijum doda se acid (0,306 g, 4,72 mmol) i zagreva na 60°C. Posle 2 sata reakciona masa se gasi vodom, ekstrahuje sa dihloromehanom, osuši se preko natrijum sulfata i konzentruje. Sirovi proicvod je hromatografisan na koloni sa etil azetatom: petrolej etrom dajuci naslovljeno jedinjenje u obliku braon tečnosti koja se kao takva koristi u sledecem koraku.

[0115] Korak-3 : (S) / (R) -2- (1-aminoetil) -5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on: U rastvor (S) / (R) -2- (1-asidoetil) -5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on (0.600 g, 1.82 mmol) u TCF (2.4 ml) i vodi (1.2 ml), doda se trifenilfosfin (0,455 g, 1,73 mmol) i meša na sobnoj temperaturi 14h. Reakciona masa je ugašena vodom, ekstrahovan etil azetatom, osušen iznad natrijum sulfata i konzentrovan. Sirovi proizvod je hromatograf na koloni isoliran sa metanol: dihlorometanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braon tečnosti.

4

(S) / (R) -5-fluoro-2- (1- (2-fluoro-9H-purin-6-ilamino) etil) -3- (3-fluorofeni-1) -4H-chromen- 4-on

[0116] Ovaj primer je takodje opisan u primeru 136 is WO 2012 / 151525. U rastvor (S) / (R) - 2-(1-aminoetil) - 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4H-chromen-4-on (0,22 g, 0,730 mmol), tert-butanol (1,5 ml) N, N-diisopropiletilamin (0.25 ml, 1.46 mmol) i 6-hloro-2-fluoro-9H-purin (0.102 g, 0.663 mmol) se dodaju i sagrevaju do refluksa tokom 248h. Reakciona smeša je koncentrovana, ugašena vodom, ekstrachovana etil azetatom, osušena natrijum sulfatom I koncentrisan sirovi proizvod je prečišcen hromatografijom na koloni sa metanol etil azetatom da bi se dobilo naslovmo jedinjenje kao braon čvrsta supstanza. MP: 183-186°C. Masa: 437,9 (M ). Enantiomerni višak: 33% kako je utvrdjeno CHPC kolona hiralpak AD-H, obogaћena izomerom koji se brzo eluira (vreme sadržavanja = 7,21 min).

[0117] Ovaj primer je takodje opisan u Primeru 24 iz WO2011/055215. U rastvor (S) -2- (1-aminoetil) -6-bromo-3-fenil-4H-chromen-4-on (0,20 g, 0,581 mmol) u tert-butanolu (6 ml), N, N-diisopropiletil aminu ( 0,2 ml, 1,162 mmol) i 6-bromopurinu (0,087 g, 0,435 mmol) dodaju se i refluksuju tokom 24 sata. Reakciona smeša je konzentrovana, razblažen vodom, ekstrahovana etil azetatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata I koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišcen hromatografijom na koloni sa metanol etil azetata dajuci naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance. MP: 151-154°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.94(s,1H), 8.09(br s, ЗН), 7.94(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 6H), 5.22(br t, 1H), 1,82(d, J = 6.4Hz, ЗН). Masa: 463,99 (M 1).

(R) -2- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -3- (3-fluorofenil) -4H-hromen-4-on

[0118] Ovaj primer je takodje opisan u Primeru 56 iz WO 2011/055215. U rastvor (R) -2- (1-amino-etil) -3- (3-fluoro-fenil) -hromen-4-on (0,41 g, 1,52 mmol) u terz-butanolu (7 ml), N, N-diisopropiletilaminu (0,53 ml, 3,04)mmoli) i 6-bromopurin (0,242 g, 1,21 mmola) dodaju se i refluksuju tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, razblaži se vodom i ekstrahuje etil azetatom. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proiszod se prečisti hromatografijom na koloni sa metanol etil azetatom, dajuci jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanza. MP: 274-276°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO- D6, 400 MHz): δ 12.96(s, 1H), 8.14-8.01(m, 4H), 8.11(s, 1H), 7.81(dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H),5.18(br m, 1H), 1.56(d, J = 7.0Hz, ЗН). Masa:

402,04 (M<+>+1).

4

Claims (2)

1. (b) uklanjanje zaštite jedinjenju formiranom u koraku (a) da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IA); i (c) opciono pretvaranje jedinjenja iz formule (IA) u njegovu so, pri čemu svaka pojava R nezavisno izabrana iz vodonika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 4 cikloalkenilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<X>, - C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>CONR<x>R<y>, -N(R<x>)SOR<x>, -N(R<x>)SO2R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>, -NR<x>C(S)NR<x>R<y>, -SONR<x>R<y>, -SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<x>R<y>, - OR<x>C(O)OR<x>, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, -R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, - R<x>C(O)NR<x>R<y>, -R<x>C(O)R<y>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<X>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava R<x>, R<y>i R<z>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan arilalkil, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstitutisan ili nesupstituisan heteroarilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkenil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten, supstituisan ili nesupstituisan heterociklilalkilni prsten, ili supstituisan ili nesupstituisan amino, ili (i) bilo koja dva od R<x>i R<y>, kada su vezana na zajednički atom, su spojena da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji može opciono uključiti heteroatome koji mogu da budu isti ili drugačiji i izabrani su iz O, NR<Z>ili S, ili (ii) bilo koja dva od R<x>i R<y>, kada su vezani na zajednički atom, su spojeni da bi formirali okso (=O), tio (=S) ili imino (=NR<f>) (pri čemu je R<f>vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil); R<1>je supstituisan ili nesupstituisan C<1-6>alkil; Cy<1>je monociklična ili biciklična grupa izabrana iz supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; Pg je zaštitna grupa; i n je celi broj izabran iz 0, 1, 2, 3 ili 4.
2. 2. Proces prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje iz formule (6) dobijeno pomoću postupka koji obuhvata (a) pretvaranje jedinjenja iz formule (1) 4

   �

   �

   (b) uklanjanje zaštite jedinjenju formiranom u koraku (a) da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IB); i (c) opciono pretvaranje jedinjenja iz formule (IB) u njegovu so; pri čemu svaka pojava R jeste nezavisno izabrana iz vodonika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, 2 supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog iii nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<X>, -C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>CONR<x>R<y>, -N(R<x>)SOR<x>, - N(R<x>)SO2R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>, - NR<x>C(S)NR<x>R<y>, -SONR<x>R<y>, -SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<x>R<y>, - OR<x>C(O)OR<x>, - OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, -R<x>NR<y>C(O)R<2>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, - R<x>C(O)NR<x>R<y>, - R<x>C(O)R<y>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<X>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava R<x>, R<y>i R<z>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan arilalkil, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstitutisan ili nesupstituisan heteroarilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkenil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten, supstituisan ili nesupstituisan heterociklilalkilni prsten, ili supstituisan ili nesupstituisan amino, ili (i) bilo koja dva od R<x>i R<y>, kada su vezana na zajednički atom, su spojena da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji može opciono uključiti heteroatome koji mogu da budu isti ili drugačiji i izabrani su iz O, NR<Z>ili S, ili (ii) bilo koja dva R<x>i R<y>, kada su vezana na zajednički atom, su spojena da bi formirala okso (=O), tio (=S) ili imino (=NR<f>) (pr i čemu R<f>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil); R<1>je supstituisan ili nesupstituisan C<1-6>alkil; Cy<1>je monociklična ili biciklična grupa izabrana iz supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; Pg je zaštitna grupa; i n je 0, 1,2, 3 ili 4. 6. Proces iz patentnog zahteva 5, pri čemu je jedinjenje iz formule (6) dobijeno procesom koji obuhvata

   �

   (b) uklanjanje zaštite jedinjenju iz formule (7bb) da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IB-II); i (c) opciono pretvaranje jedinjenja iz formule (IB-II) u njegovu so. 9. Proces iz bilo kog od patentnih zahteva 1, 5, 7 i 8, pri čemu je reakcija u koraku (a) izvedena u prisustvu HATU, HBTU, TBTU, COMU, TOTU, HCTU, TCTU, TATU, TSTU ili TDBTU. 10. Proces iz bilo kog od patentnih zahteva 1, 5, 7 i 8, pri čemu je reakcija uklanjanja zaštite iz koraka (b) izvedena korišćenjem aluminijum hlorida, boron tribromida, ili njihove kombinacije, ili hidrogenacijom.

   ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabrano iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; Li je odusutno ili izabrano iz -(CR<a>R<b>)q-, -O-, -S(=O)q-, -NR<a>- i -C(=Y)-; pri svakoj pojavi R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(pri čemu R<c>i R<d>jesu nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -OR<c>(pri čemu je R<c>supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su R<a>i R<b>direktno vezani na zajednički atom, oni mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili da bi formirali supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su R<a>i R<b>direktno vezani), što može opciono da uključi jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili drugačiji ili su izabrani iz O, NR<d>(pri čemu R<d>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili S; Y je izabrano iz O, S, i NR<a>; i q jeste 0, 1 ili 2, taj proces obuhvata (a) tretiranje jedinjenja iz formule (IA) sa Cy<2>-H da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I) ili njegov tautomer; i (b) opciono pretvaranje jedinjenja iz formule (I) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

   pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>1 jesu definisani kao što stoji u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabrano iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; L1 je odusutno, -(CR<a>R<b>)q-, -O-, -S(=O)q-, -NR<a>- ili -C(=Y)-; pri svakoj pojavi R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(pri čemu R<c>i R<d>jesu nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -OR<c>(pri čemu je R<c>supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su R<a>i R<b>direktno vezani na zajednički atom, oni mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili da bi formirali supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su R<a>i R<b>direktno vezani), što može opciono da uključi jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili drugačiji ili su izabrani iz O, NR<d>(pri čemu R<d>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili S; Y je izabrano iz O, S, i NR<a>; i q je 0, 1 ili 2, proces obuhvata

   ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>jesu definisani kao što je u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabran iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; L1 je odusutno ili izabrano iz -(CR<a>R<b>)q-, -O-, -S(=O)q-, -NR<a>- i -C(=Y)-; pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(pri čemu R<c>i R<d>jesu nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil, ili (C1-e)alkoksi) i -OR<c>(pri čemu je R<c>supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili piri čemu su R<a>i R<b>direktno vezani na zajednički atom, oni mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili da bi formirali supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su R<a>i R<b>direktno vezani), koji može opciono da uključi jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili drugačiji ili su izabrani iz O, NR<d>(pri čemu R<d>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili S; Y je izabran iz O, S, i NR<a>; i q je 0, 1 ili 2, proces obuhvata

   1 pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>jesu definisani kao u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabrano iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; L1 je odusutno ili izabrano iz -(CR<a>R<b>)q-, -O-, -S(=O)q-, -NR<a>- i -C(=Y)-; pri svakoj pojavi R<a>i R<b>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(pri čemu R<c>i R<d>jesu nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil, ili (C1-e)alkoksi) i -OR<c>(pri čemu je R<c>supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su R<a>i R<b>direktno vezani na zajednički atom, oni mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili da bi formirali supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su R<a>i R<b>direktno vezani), što može opciono da uključi jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili drugačiji ili su izabrani iz O, NR<d>(pri čemu R<d>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili S; Y je izabrano iz O, S, i NR<a>; i q je 0, 1 ili 2, proces obuhvata

   2 (b) reagovanje jedinjenja iz formule (8b) sa Cy<2>-H u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje iz formule (III) ili njegov tautomer; i (c) opciono, pretvaranje jedinjenja iz formule (III) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. roces za dobijanje PI3K inhibitora iz formule (III)

   ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabran iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i L1 je NH; proces obuhvata

   �

   ili njegova so, pri čemu pri svakoj pojavi R je nezavisno izabrano iz vodonika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<X>, - C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>CONR<x>R<y>, -N(R<x>)SOR<x>, -N(R<x>)SO2R<y>, -(=N- N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>, - NR<x>C(S)NR<x>R<y>, -SONR<x>R<y>, - SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<x>R<y>, -OR<x>C(O)OR<x>, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, -R<x>C(O)NR<x>R<y>, -R<x>C(O)R<y>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<X>, - SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava R<x>R<y>i R<z>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan arilalkil, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstitutisan ili nesupstituisan heteroarilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkilalkil, supstituisan ili nesupstituisan cikloalkenil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklični prsten, supstituisan ili nesupstituisan heterociklilalkilni prsten, ili supstituisan ili nesupstituisan amino, ili (i) bilo koja dva od R<x>i R<y>, kada su vezana na zajednički atom, su spojena da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3- 14-člani prsten, koji može opciono uključiti heteroatome koji mogu da budu isti ili drugačiji i izabrani su iz O, NR<Z>ili S, ili (ii) bilo koja dva od R<x>i R<y>, kada su vezani na zajednički atom, su spojeni da bi formirali okso (=O), tio (=S) ili imino (=NR<f>) (pri čemu R<f>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil); R<1>je supstituisan ili nesupstituisan C<1-6>alkil; Cy<1>je grupa izabrana iz supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; i n je celi broj izabran iz 0, 1,2, 3 ili 4, pri čemu to jedinjenje nije izabrano iz

   enantiomerni višak od najmanje 75%, 90%, 95%, 97%, ili 98%. 24. Jedinjenje izabrano iz (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-ona; (R)-2-(1-hidroksietil)-5-metil-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (R)-6-fluoro-2-(1-hidroksietil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (R)-2-(1-hidroksietil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksipropil)-4H-hromen-4-ona; (R) -3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-ona; (S) -3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-hromen-4-ona; i njihovih soli.

   ili njegov tautomer, njegov N oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R, n, Су<1>, i R<1>jesu definisani kao u patentnom zahtevu 1; Су<2>je izabran iz supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; L1 je odsutno ili izabrano iz -(CR<a>R<b>)q-, -O-, -S(=O)q-, -NR<a>- ili -C(=Y)-; pri svakoj pojavi R<a>i R<b>mogu biti isti ili drugačiji i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, hidroksija, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1- 6)alkila, -NR<c>R<d>(pri čemu R<c>i R<d>jesu nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -OR<c>(pri čemu R<c>jeste supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su R<a>i R<b>direktno vezani na zajednički atom, oni mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili da bi formirali supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su R<a>i R<b>direktno vezani), što može opciono da uključi jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili drugačiji ili su izabrani iz O, NR<d>(pri čemu R<d>jeste vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili S; Y je izabrano iz O, S, i NR<a>; i q је 0, 1 ili 2, pri čemu jedinjenje iz formule (IA) ili (IB) je prisutno u supstanci (i) ili supstanci (ii) je u količini od najviše do 0,5% težine, na osnovu ukupnih komponenata (a) i (b) u toj supstanci. 26. Supstanca iz patentnog zahteva 25, pri čemu jedinjenje iz formule (IA) ili (IB) je prisutno u supstanci (i) ili supstanci (ii) je u količini od najviše do 0,2% težine, na osnovu ukupnih komponenata (a) i (b) u supstanci. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5