RS61192B1 - Kristalni oblik mdm2 inhibitora - Google Patents

Kristalni oblik mdm2 inhibitora

Info

Publication number
RS61192B1
RS61192B1 RS20201515A RSP20201515A RS61192B1 RS 61192 B1 RS61192 B1 RS 61192B1 RS 20201515 A RS20201515 A RS 20201515A RS P20201515 A RSP20201515 A RS P20201515A RS 61192 B1 RS61192 B1 RS 61192B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chlorophenyl
compound
mixture
added
cancer
Prior art date
Application number
RS20201515A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Bio
Sebastien Caille
Brian Cochran
Yuanqing Fang
Brian M Fox
Brian S Lucas
Lawrence R Mcgee
Filisaty Vounatsos
Sean Wiedemann
Sarah Wortman
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51063849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61192(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS61192B1 publication Critical patent/RS61192B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovo otkrivanje obezbeđuje postupke za pripremu 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (ovde "Jedinjenje A") kao i intermedijere i postupke za pripremu tih intermedijera. Ovaj pronalazak odnosi se na kristalni oblik jedinjenja kako je specificirano u patentnim zahtevima 1 i 2, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata to kristalno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens kako je specificirano u patentnim zahtevima 3 i 4, i kristalno jedinjenje i farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima za tretiranje kancera, kako je specificirano u patentnim zahtevima 5 do 9.
POZADINA PRONALASKA
[0002] p53 je supresor tumora i faktor transkripcije koji odgovara na celularni stres aktiviranjem transkripcije brojnih gena uključenih u zaustavljanje ćelijskog ciklusa, apoptozu, starenje, i DNK opravku. Za razliku od normalnih ćelija, koje imaju redak uzrok za p53 aktivaciju, tumor ćelije su pod konstantnim celularnim stresom od strane različitih napada uključujući hipoksiju i pro-apoptotičnu onkogenu aktivaciju. Zbog toga, postoji snažna selektivna prednost za inaktivaciju p53 puta kod tumora, i predloženo je da eliminisanje p53 funkcije može biti preduslov za preživljavanje tumora. U prilog tome, tri grupe ispitivača upotrebile su mišje modele da pokažu da odsustvo p53 funkcije predstavlja kontinualnu potrebu za održavanjem utvrđenih tumora. Kada su ispitivači povratili p53 funkciju tumorima sa inaktiviranim p53, tumori su nazadovali.
[0003] p53 je inaktiviran mutacijom i/ili gubitkom od 50% čvrstih tumora i 10% tečnih tumora. Drugi ključni članovi p53 puta takođe su genetski ili epigenetski izmenjeni u kanceru. MDM2,onkoprotein, inhibira p53 funkcije, i aktivira se amplifikacijom gena pri stopama incidencije koje su prijavljene visoke poput 10%. MDM2, sa druge strane, inhibira se drugim supresorom tumora, p14ARF. Predloženo je da izmene koje se dešavaju posle p53 mopgu biti odgovorne za najmanje dlimično inaktiviranje p53 smeštene u p53<WT>tumorima (p53 divljeg tipa). U prilog ovom konceptu, čini se da neki p53<WT>tumori eksprimiraju redukovani apoptotični kapacitet, iako njihov kapacitet da prođu zaustavljanje ćelijskog ciklusa ostaje netaknut. Jedna strategija terapije kancera uključuje primenu malih molekula koji vezuju MDM2 i neutralizuju njegovu interakciju sa p53. MDM2 inhibira p53 dejstvo putem tri mehanizma: 1) dejstvujući kao E3 ubikvitin ligaza radi promovisanja p53 degradacije; 2) vezivanjem za i blokiranjem p53 transkripcionog aktivacionog domena; i 3) eksportovanjem p53 iz nukleusa u citoplazmu. Sva tri od od ovih mahanizama bio bi blokiran neutralizovanjem MDM2-p53 interakcije. Određenije, ova terapeutska strategija može se primeniti na tumor koji su p53<WT>, a ispitivanja sa MDM2 inhibitorima malih molekula dala su obećavajuće redukcije u rastu tumora i in vitro i in vivo. Dalje, kod pacijenata sa p53-inaktiviranim tumorima, stabilizacija divljeg tipa p53 u normalnim tkivima MDM2 inhibicijom može omogućiti selektivnu zaštitu normalnih tkiva od miotičnog trovanja.
[0004] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje koje može da inhibira interakciju između p53 i MDM2 i aktivira p53 nizvodne efektorske gene. Kao takvo, jedinjenje ovog pronalaska moglo bi biti korisno u tratmanima za kancere, bakterijske infekcije, virusne infekcije, ulcere i zapaljenje. Određenije, jedinjenje ovog pronalaska korisno je za tretiranje čvrstih tumora kao što su: tumori dojke, debelog creva, pluća i prostate; i tečne tumori kao što su limfomi i leukemije. Kako se ovde koristi, MDM2 označava humani MDM2 protein, a p53 označava humani p53 protein. Treba zapaziti da humani MDM2 takođe može biti označen kao HDM2 ili hMDM2.
[0005] Jedinjenje, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, koja ima sledeću hemijsku strukturu
opisano je u objavljenoj PCT Prijavi Br. WO 2011/153,509 (Primer Br.362) Ovo jedinjenje, MDM2 inhibitor, ispituje se u kliničkim ispitivanjima za tretiranje raznih kancera. Ovo otkrivanje obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja kao i intermedijere i postupke za pripremu tih intermedijera. Ovaj pronalazak odnosi se na kristalni oblik jedinjenja kako je specificirano u patentnim zahtevima 1 i 2, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kristalno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens kako je specificirano u patentnim zahtevima 3 i 4, i kristalno jedinjenje i farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima za tretiranje kancera, kako je specificirano u patentnim zahtevima 5 do 9.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0006] U načinu ostvarivanja 1, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni anhidrovani oblik jedinjenja formule
naznačeo time što ima obrazac difrakcije X-zraka praha koji obuhvata pikove pri difrakcionom uglu 2 teta stepeni na približno 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 i 23.6.
[0007] U načinu ostvarivanja 2, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni anhidrovani oblik jedinjenja formule
u skladu sa patentnim zahtevom 1 koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na Fig.1 ili krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazana na Fig.8.
[0008] U načinu ostvarivanja 3, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata: kristalni anhidrovani oblik jedinjenja formule:
u skladu sa bilo kojim od načina ostvarivanja 1 do 2; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0009] U načinu ostvarivanja 4, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema načinu ostvarivanja 3, koja predstavlja čvrst dozni oblik za oralno davanje odabran od kapsule, tablete, praška ili granule.
[0010] U načinu ostvarivanja 5, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalno anhidrovano jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 2 ili farmaceutsku kompoziciju prema načinu ostvarivanja 3 ili 4 za upotrebu u postupku za tretiranje kancera.
[0011] U načinu ostvarivanja 6, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema načinu ostvarivanja 5, pri čemu je kancer odabran iz grupe koju čine
(a) karcinomi, koji obuhvataju kancer bešike, dojke, debelog creva, rektuma, bubrega, jetre, pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, tiroidne žlezde, prostate i kože; (b) hematopoetski tumori limfoidne loze, koji obuhvataju leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski-limfom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burkitov limfom;
(c) hematopoetski tumori mijeloidne loze, koji obuhvataju akutnu i hroničnu mijelogenu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju;
(d) tumori mezenhimalnog porekla, koji obuhvataju fibrosarkom i rabdomiosarkom, i druge sarkome, koji obuhvataju sarkome mekih tkiva i sarkome kostiju;
(e) tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, koji obuhvataju astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome;
(f) melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderma pigmentozum, keratoakantom, folikularni kancer tiroidne žlezde, Kaposijev sarkom, endometrijalni kancer, kancer glave i vrata, glioblastom, maligni asciti, i hematopoetski kanceri.
[0012] U načinu ostvarivanja 7, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema načinu ostvarivanja 5, pri čemu je kancer odabran iz grupe koju čine sarkom mekih tkiva, kancer dojke, glioblastom, akutna mijelogena leukemija (AML), melanom, i mijelodisplastični sindrom.
[0013] U načinu ostvarivanja 8, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema bilo kom od načina ostvarivanja 5 do 7, pri čemu je kancer identifikovan kao p53divljeg tipa (p53WT).
[0014] U načinu ostvarivanja 9, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema bilo kom od načina ostvarivanja 5 do 8, pri čemu se taj lek primenjuje u kombinaciji sa radioterapijom.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
Fig.1. XRPD Obrazac jedinjenja A Kristalnog Anhidrovanog
Fig.2. XRPD Obrazac jedinjenja A Amorfnog
Fig.3. XRPD Obrazac kristalnog (3S, 5S, 6R, 8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2, 3,5,6,7, 8-heksahidrooksazolo [3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonata, hemi-toluen solvata
Fig.4. XRPD Obrazac jedinjenja A Kristalnog oblika 1
Fig.5. XRPD Obrazac jedinjenja A Kristalnog oblika 2
Fig.6. XRPD Obrazac jedinjenja A Etanolata (etanol solvat)
Fig.7. XRPD Obrazac jedinjenja A Propanol Solvata
Fig.8. DSC Kriva jedinjenja A Kristalnog Anhidrovanog
Fig.9. DSC Kriva jedinjenja A Amorfnog
Fig.10. DSC Kriva kristalnog (3S, 5S, 6R, 8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2, 3,5,6,7, 8-heksahidrooksazolo [3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonata, hemi-toluen solvata Fig.11. DSC Kriva jedinjenja A Etanolata
Fig.12. XRPD Obrazac jedinjenja A DABCO Soli
Fig.13. DSC Kriva jedinjenja A DABCO Soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Ovo otkrivanje obezbeđuje postupke za pripremu 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline ("Jedinjenje A" ovde) kao i intermedijere i postupke za pripremu tih intermedijera. Takođe su obezbeđeni kristalni oblici jedinjenja i intermedijeri.
[0017] Pojam "koji obuhvata" nije ekskluzivan već uključuje indikovanu komponentu, ali ne isključuje druge elemente.
[0018] Pojam "terapeutski efektivna količina" označava neku količinu jedinjenja ili kombinaciju terapeutski aktivnih jedinjenja koja ublažavaju, umanjuju ili eliminišu jedan ili više simptoma određene bolesti ili stanja, ili sprečava ili odlaže početak jednog od više simptoma određene bolesti ili stanja.
[0019] Pojmovi "pacijent" i "subjekt" mogu se upotrebiti naizmenično i označavaju životinje, kao što su psi, mačke, krave, konji, ovce i ljudi. Određeni pacijenti su sisari. Pojam pacijent uključuje muški pol i ženski pol.
[0020] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava da su referentna supstanca, kao što je jedinjenje ovog pronalaska, ili so jedinjenja, ili formulacija koja sadrži jedinjenje, ili određeni ekscipijens, pogodni za davanje pacijentu.
[0021] Pojmovi "tretiranje", "tretirati" ili "tretman" i slično uključuju preventivni (npr., profilaktički) i palijativni tretman.
[0022] Pojam "ekscipijens" označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, nosač, razblaživač, adjuvans, ili drugi sastojak, pored aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji je obično uključen radi formulacije i/ili davanja pacijentu.
[0023] Jedinjenje ovog pronalaska može se davati pacijentu u terapeutski efektivnoj količini. To jedinjenje može se davati samo ili kao deo farmaceutski prihvatljive kompozicije ili formulacije. Pored toga, jedinjenje ili kompozicija mogu se davati sve odjednom, kao na primer, bolus injekcijom, više puta, kao što je serije tableta, ili dostaviti suštinski uniformno tokom nekog vremenskog perioda, kao na primer, primenom transdermalne dostave. Takođe je zapaženo da doza jedinjenja može varirati tokom vremena.
[0024] Jedinjenje ovog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja/agenasa. Treba zapaziti da dodatna farmaceutski aktivna jedinjenja/agensi mogu tradicionalno biti mali organski hemijski molekuli ili mogu biti makromolekuli kao što su proteini, antitela, peptitela, DNK, RNK ili fragmenti takvih makromolekula.
[0025] Kada pacijent treba da primi ili prima više farmaceutski aktivnih jedinjenja, ta jedinjenja mogu se davati jednovremeno, ili jedno za drugim. Na primer, u slučaju tableta, aktivna jedinjenja mogu biti u jednoj tableti ili u odvojenim tabletama, koje se mogu davati odjednom ili jedna za drugom u bilo kom redosledu. Pored toga, treba imati na umu da kompozicije mogu biti različiti oblici. Na primer, jedno ili više jedinjenje mogu biti dostavljena putem tablete, dok se druga daje putem injekcije ili oralno kao sirup. Sve kombinacije, postupci dostave i sekvence davanja su obuhvaćene.
[0026] Pojam "kancer" označava fiziološko stanje kod sisara koje je naznačeno time što ima neregulisan rast ćelija. Opšte klase kancera uključuju karcinome, limfome, sarkome, i blastome.
[0027] Jedinjenje ovog pronalaska može se primeniti za tretiranje kancera. Postupci tretiranja kancera obuhvataju davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] Jedinjenje ovog pronalaska može se primeniti za tretiranje tumora. Postupci tretiranja tumora obuhvataju davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0029] Kanceri koji se mogu tretirati jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, karcinome kao što su kancer bešike, dojke, debelog creva, rektuma, bubrega, jetre, pluća (mikrocelularni kancer pluća, i nemikrocelularni kancer pluća), jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, tiroidne žlezde, prostate, i kože (uključujući karcinom skvamoznih ćelija); hematopoetski tumori limfoidne loze (uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski-limfom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burkitov limfom); hematopoetski tumori mijeloidne loze (uključujući akutnu i hroničnu mijelogenu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju); tumori mezenhimalnog porekla (uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom, i druge sarkome, npr., mekih tkiva i kostiju); tumori centralnog i perifernog nervnog sistema (uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome); i drugi tumori (uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderma pigmentozum, keratoakantom, folikularni kancer tiroidne žlezde i Kaposijev sarkom). Drugi kanceri koji se mogu tretirati jedinjenjima ovog pronalaska uključuju endometrijalni kancer, kancer glave i vrata, glioblastom, maligne ascite, i hematopoetske kancere.
[0030] Određeni kanceri koji se mogu tretirati jedinjenjem ovog pronalaska uključuju sarkome mekih tkiva, kancere kostiju kao što su osteosarkom, tumori dojke, kancer bešike, Li-Fraumeni sindrom, tumori na mozgu, rabdomiosarkom, adrenokortikalni karcinom, kolorektal kancer, ne-mikrocelularni kancer pluća, i akutna mijelogena leukemija (AML).
[0031] U određenom načinu ostvarivanja ovog pronalaska koji se odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za tretiranje kancera, kancer je identifikovan kao p53divljeg tipa (p53<WT>). U još jednom određenom načinu ostvarivanja, kancer je identifikovan kao p53<WT>i CDKN2A mutant. U još jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje dijagnostiku za određivanje kojim pacijentima bi trebalo dati jedinjenje ovog pronalaska. Na primer, uzorak ćelija kancera nekog pacijenta može se uzeti i analizirati da bi se odredio status ćelija kancera u odnosu na p53 i/ili CDKN2A. U jednom aspektu, pacijent koji ima kancer koji je p53<WT>bira se za tretman pre nego pacijenata koji imaju kancer koji je mutiran u odnosu na p53. U još jednom aspektu, pacijent koji ima kancer koji je i p53<WT>i ima mutant CDNK2A protein, bira se u odnosu na pacijenta koji nema ove karakteristike. Uzimanje ćelija kancera za analize dobro je poznato stručnjacima. Pojam "p53<WT>" označava protein kodiran genomskom DNK sekvencom br. NC_000017 verzija 9 (7512445..7531642)(GenBank); protein kodiran cDNK sekvencom br. NM_000546 (GenBank); ili protein koji ima GenBank sekvencu br. NP_000537.3. Pojam "CDNK2A mutant" označava CDNK2A protein koji nije divljeg tipa. Pojam "CDKN2A divljeg tipa" označava protein kodiran genomskom DNK sekvencom br.9:21957751-21984490 (Ensembl ID); protein kodiran cDNK sekvencom br. NM_000077 (GenBank) ili NM_0581959GenBank) ili; ili protein koji ima GenBank sekvencu br. NP_000068 ili NP_478102.
[0032] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na kombinaciju jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više od farmaceutskog agensa koji je inhibitor proteina u fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) putu. Kombinacije jedinjenja ovog pronalaska zajedno sa inhibitorima proteina u PI3K putu pokazale su sinergiju u ogledima ispitivanja rasta ćelija kancera, uključujući osnaženu apoptozu i ubijanje ćelija. Primeri proteina u PI3K putu uključuju PI3K, mTOR i PKB (takođe poznat kao Akt). PI3K protein postoji u nekoliko izoformi uključujući α, β, δ, ili γ. Podrazumeva se da PI3K inhibitor koji se može primeniti u kombinaciji sa Jedinjenjem ovog pronalaska može biti selektivan za jednu ili više od te izoforme. Pod selektivni označeno je da jedinjenja inhibiraju jednu ili više od izoforme više nego druge izoforme.
Selektivnost je koncept dobro poznat stručnjacima i može se izmeriti dobro poznatim dejstvom u in vitro ili ćelijskim ogledima. Poželjna selektivnost uključuje veću od 2-puta, poželjno 10-puta, ili poželjnije 100-puta veću selektivnost za jednu ili više od izoforme u odnosu na ostale izoforme. U jednom aspektu, PI3K inhibitori koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska predstavljaju PI3K α selektivni inhibitor. U još jednom aspektu jedinjenje je PI3K δ selektivni inhibitor.
[0033] Primeri PI3K inhibitora koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja ovog pronalaska uključuju ona opisana u sledećim: PCT objavljena prijava br. WO2010/151791; PCT objavljena prijava br. WO2010/151737; PCT objavljena prijava br. WO2010/151735; PCT objavljena prijava br. WO2010151740; PCT objavljena prijava br. WO2008/118455; PCT objavljena prijava br. WO2008/118454; PCT objavljena prijava br. WO2008/118468; U.S. objavljena prijava
br. US20100331293; U.S. objavljena prijava br. US20100331306; U.S. objavljena prijava
br. US20090023761; U.S. objavljena prijava br. US20090030002; U.S. objavljena prijava
br. US20090137581;U.S. objavljena prijava br. US2009/0054405; U.S. objavljena prijava br. U.S.
2009/0163489; U.S. objavljena prijava br. US 2010/0273764; U.S. objavljena prijava br. U.S.
2011/0092504; ili PCT objavljena prijava br. WO2010/108074.
[0034] Poznata su jedinjenja koja inhibiraju i PI3K i mTOR (dvostruki inhibitori). U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu dvostrukih PI3K i mTOR inhibitora za upotrebu u kombinaciji sa Jedinjenjem ovog pronalaska.
[0035] mTOR je protein u PI3K putu. Još jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba mTOR inhibitora u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska. mTOR inhibitori koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska uključuju one opisane u sledećim dokumentima: PCT objavljena prijava br. WO2010/132598 ili PCT objavljena prijava br. WO2010/096314.
[0036] PKB (Akt) je takođe protein u PI3K putu. Još jedan aspekt ovog pronalaska jeste upotreba mTOR inhibitor u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska. PKB inhibitori koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska uključuju one opisane u sledećim dokumentima: U.S. patent br. 7,354,944; U.S. patent br.7,700,636; U.S. patent br.7,919,514; U.S. patent br.7,514,566; U.S. objava patentne prijave br. US 2009/0270445 A1; U.S. patent br.7,919,504; U.S. patent br.7,897,619; ili PCT objavljena prijava br. WO 2010/083246 A1.
[0037] Kombinacije ovog pronalaska takođe se mogu primeniti u konjukciji sa radioterapijom, hormonskom terapijom, operacijom i imunoterapijom, pri čemu su te terapije dobro poznat stručnjacima.
[0038] Kako jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata jedinjenje za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti/stanja kombinacijom farmaceutski aktivnog jedinjenja koja se može davati odvojeno, ovaj pronalazak dalje se odnosi na kombinovanje odvojenih farmaceutskih kompozicija u obliku kompleta. Taj komplet obuhvata dve odvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje ovog pronalaska, i drugo farmaceutsko jedinjenje. Taj komplet obuhvata kontejner koji sadrži odvojene kompozicije kao što su podeljena bočica ili podeljeni paket od folije. Dodatni primeri kontejnera uključuju špriceve, kutije i vrećice. Tipično, komplet obuhvata uputsva za upotrebu odvojenih komponenti. Oblik kompleta je naročito poželan kada se odvojene komponente poželjno daju u različitim doznim oblicima (npr., oralni i parenteralni), kada se daju u različitim doznim intervalima, ili kada se titracija pojedinačnih komponenti poželjno izvodi od strane lekara ili veterinara.
[0039] Primer takvog kompleta je takozvano bliste pakovanje. Blister pakovanja dobro su poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule, i slično). Blister pakovanja generalno se sastoji od lista koji je realtivno krut materijal obložen folijom poželjno transparentnog plastičnog materijala. Tokom postupka pakovanja obrazuju su udubljenja u plastičnoj foliji. Ta udubljna su veličine i oblika tableta ili kapsula koje se pakuju. Zatim, tablete ili kapsule smeštaju se u udubljenja, a list relativno krutig materijala zapriva se za plastičnu foliju na strani folije koja je suprotna od pravca u kom su obrazovana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule zaprivene su u udubljenjima između plastične folije i lista. Poželjno jačina lista je takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskanjem na udubljenja čime se obrazuje otvor na listu na mestu gde je otvor. Tableta ili kapsula se zatim mogu izvaditi iz pomenutog otvora.
[0040] Može biti poželjno da se obezbedi podsetnik na kompletu, npr., u obliku brojeva pored tableta ili kapsula pri čemu ti brojevi odgovaraju danima režima u kojima treba uzeti tako obeležene tablete ili kapsule. Još jedan primer takvog podsetnika je kalendar odštampan na kartici, npr., kako sledi "Prva Nedelja, Pondeljak, Utorak,... itd ... Druga Nedelja, Pondeljak, Utorak, ... " itd. Očigledne su i druge varijacije podsetnika. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzimaju na zadati dan. Takođe, dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska može da se sastoji od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog jedinjenja može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Podsetnik bi trebalo da pokazuje ovo i da pomogne u pravilnom davanju aktivnih agenasa. U još jednom specifičnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, dozator je konstruisan da dozira dnevne doze jednom dnevno kako bi se obezbedila njihova pravilnaupotreba. Poželjno, dozator je opremljen podsetnikom, tako da se dodatno olakšava usaglašavanje sa režimom. Primer takvog podsetnika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koji je potrošen. Još jedan primer takvog podsetnika je memorijski mikročip na bateriju koji je kuplovan sa LCD ekranom, ili podsetnikom u vidu zvučnog signala koji, na primer, isčitava datum kada je poslednja doza uzeta i/ili podseća kada treba da se uzme naredna doza.
[0041] Jedinjenje ovog pronalaska i druga farmaceutski aktivna jedinjenja, ukoliko su poželjna, može se davati pacijentu ili oralno, rektalno, parenteralno, (na primer, intravenozno, intramuskularno, ili subkutano) intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intravezikalno, lokalno (na primer,
1
praškovi, masti ili kapi), ili kao bukalni ili nazalni sprej. Obuhvaćeni su svi postupci koje stručnjaci primenjuju za davanje farmaceutski aktivnog agensa.
[0042] Kompozicije pogodne za parenteralne injekcije mogu da obuhvataju fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije, ili emulzije, i sterilne praškove za rekonstituisanje u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača, ili nosača uključuju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol, i slično), njihove pogodne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilne organske estre kao što su etil oleat. Pogodna tečljivost može se održavati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.
[0043] Ove kompozicije takođe mogu da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, ovlaživači, emulzifikatori, i agensi dispergovanja. Kontaminacija mikroorganizmima može se sprečiti dodavanjem raznih antibakterijskih i antigljivičnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinske kiseline, i slično. Takođe može biti poželjno da se uključe izotonični agensi, na primer, šećeri, natrijum hlorid, i slično. Produžena apsorpcija injektabilnih farmaceutskih kompozicija može se izvesti upotrebom agenasa za odlaganje apsorpcije, na primer, aluminijum monostearatom i želatinom.
[0044] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, praškove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje umešava se sa najmanje jednim inertnim uobičajenim ekscipijensom (ili nosačem) kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) puniocima ili ekstenderima, kao na primer, skrobovi, laktoza, saharoza, manitol, i silicijeva kiselina; (b) veziva, kao na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza, i akacija; (c) ovlaživači, kao na primer, glicerol; (d) dezintegranti, kao na primer, agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, algininska kiselina, određeni kompleksni silikati, i natrijum karbonat; (a) usporivači rastvaranja, kao na primer, parafin; (f) ubrzivači apsorpcije, kao na primer, kvaternarna amonijum jedinjenja; (g) agensi kvašenja, kao na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbenti, kao na primer, kaolin i bentonit; i (i) lubrikanti, kao na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, ili njihove mešavine. U slučaju kapsula, i tableta, dozni oblici takođe mogu da obuhvataju pufere. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe se mogu primeniti kao punioci u mekim i čvstim ispunjenim želatinastim kapsulama primenom ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske mase, i slično.
[0045] Čvrst dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule, i granule mogu se pripremiti oblogama i oklopima, kao što su enterične obloge i druge dobro poznate u struci. Oni takođemogu da obuhvataju agense neprozirnosti, i takođe moggu biti kompozicije koje oslobađaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određeni deo intestinalnog trakta na odložen način. Primeri ugrađujućih kompozicija koje se mogu primeniti su polimerne supstance i voskovi. Aktivno jedinjenje takođe može biti u mikroenkapsuliranom obliku, ako je potrebno, sa jednim ili više od prethodno pomenutih ekscipijenasa.
[0046] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire. Pored aktivnog jedinjenja, tečni dozni oblik može da sadrži inertni razblaživač koji se uobičajeno primenjuje u struci, kao što su voda ili drugi rastvarači, agensi solubizacije i emulsifikatori, kao na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilene glikol, dimetilformamid, ulja, određenije, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, i ulje semena susama, glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, ili mešavine ovih supstanci i slično.
[0047] Pored ovakvih inertnih razblaživača, kompozicija takođe može da uključuje adjuvanse, kao što su agensi kvašenja, emulzifikatori i agensi suspendovanja, zaslađivači, arome, i agensi parfimisanja.
Suspenzije, pored aktivnog jedinjenja, mogu da sadrže agense suspendovanja, kao na primer, etoksilovane izostearine alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, microkristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar, i tragakant gumu, ili mešavine ovih supstanci i slično.
[0048] Kompozicije za rektalno davanje poželjno su supozitoprije, koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili supozitorni vosak, koji su čvrsti pri uobičajenoj sobnoj temperaturi, a tečni pri temperaturi tela, te se zbog toga, tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivnu komponentu.
[0049] Dozni oblici za topikalno davanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, praškove, sprejeve i inhalante. Aktivno jedinjenje ili jedinjenja umešavaju se pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem, i bilo kojim od konzervanasa, pufera, ili propelanata koji mogu biti potrebni. Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi, i rastvori takođe su predviđeni u obimu ovog pronalaska.
[0050] Jedinjenje ovog pronalaska može se davati pacijentu pri doznim nivoima u opseg od oko 0.1 do oko 3,000 mg na dan. Za normalnog odraslog čoveka telesne mase od oko 70 kg, dozni u opseg od oko 0.01 do oko 100 mg po kilogramu telesne mase tipično je dovoljan. Specifično doziranje i dozni opseg koji se mogu primeniti zavisi od brojnih faktora, uključujući potrebe pacijenta, težinu stanja ili bolesti koja se tretira, i farmakološkog dejstva jedinjenja koje se daje. Određivanje doznih opsega i optimalno doziranje za određenog pacijenta je uobičajenih veština u struci.
[0051] Jedinjenje ovog pronalaska može se davati kao farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi ili prolekovi. Pojam "soli" odnosi se na neorganske i organske soli jedinjenja ovog pronalaska. Te soli mogu se pripremiti in situ tokom konačne izolacije i preišćavanja jedinjenja, ili odvojeno reagovanjem prečišćenog jedinjenja u obliku njegove slobone baze ili kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom i izolovanjem do dobijanja soli. Reprezentativne soli uključuju soli hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionat, i laurilsulfonat, i slično. Te soli mogu da uključuju katjone na bazi alkalnih i zemno alkalnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i slično, kao i netoksični amonijum, kvaternarni amonijum, i amin katjone uključujući, bez ograničavanja, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slično. Videti, na primer, S. M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[0052] Primeri farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja ovog pronalaska uključuju C1-C8alkil estre. Prihvatljivi estri takođe uključuju C5-C7cikloalkil estre, kao i arilalkil estre kao što su benzil. C1-C4alkil estri se uobičajeno koriste. Estri jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti prema postupcima koji su dobro poznati u struci.
[0053] Primeri farmaceutski prihvatljivih amida jedinjenja ovog pronalaska uključuju amide izvedene od amonijak, primarni C1-C8alkil amini, i sekundarni C1-C8dialkil amini. U slučaju sekundarnih amina, amin takođe može biti u obliku 5 ili 6 člane heterocikloalkilne grupe koja sadrži najmanje jedan atom azota. Amidi izvedeni od amonijaka, C1-C3primarnih alkil amina i C1-C2dialkil sekundarnih amina se uobičajeno primenjuju. Amidi jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti prema postupcima dobro poznatim stručnjacima.
[0054] Pojam "prolek" označava jedinjenja koja su transformisana in vivo da bi dala jedinjenje ovog pronalaska. Ta transformacija može se javiti putem raznih mehanizama, kao što su putem hidrolize u krvi. Rasprava o upotrebi prolekova obezbeđena je od strane T. Higuchi i W. Stella, " Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 od A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Radi ilustracije, budući da jedinjenje ovog pronalaska sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da obuhvata estar obrazovan zamenom atoma vodonika grupe karboksilne kiseline, grupom kao što je (C1-C8alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što su βdimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidinoili morfolino(C2-3)alkil.
[0055] Jedinjenje ovog pronalaska može da sadrži asimetrične ili hiralne centre, i prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Podrazumeva se da svi stereoizomerni oblici jedinjenja kao i njihove mešavine, uključujući racemske mešavine, obrazuju deo ovog pronalaska. Pored toga, ovaj pronalazak obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, predviđena su oba i cis i trans oblik (označeni kao Z i E, respektivno), kao i mešavine.
1
[0056] Mešavina stereoizomera, kao što su diastereomerne mešavine, može se razdvojiti na svoje pojedinačne stereohemijske komponente na bazi njihovih fizičko hemijskih razlika putem poznatih postupaka kao što je hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri takođe mogu biti odvojeni konvertovanjem enantiomerni mešavina u diastereomerne mešavinu reagovanjem sa prigodnim optički aktivnim jedinjenjem (npr., alkohol), odvajajući diastereomeri i konvertovanjem (npr., hidrolizovanjem) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka jedinjenja mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili).
[0057] Jedinjenje ovog pronalaska može da se javi u nesolvatiranim kao i solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su etanol, i slično. Ovaj pronalazak obuhvata i tiče se i solvatiranih i nesolvatiranih oblika kako je ovde navedeno.
[0058] Takođe je moguće da jedinjenje ovog pronalaska može da se javi u različitim tautomernim oblicima. Svi tautomeri jedinjenja ovog pronalaska su obuhvaćeni. Na primer, svi tautomerni oblici tetrazol grupe uključeni su u ovaj pronalazak. Takođe, na primer, svi keto-enol ili imin-enamin oblici jedinjenja uključeni su u ovaj pronalazak.
[0059] Stručnjaci će prepoznati da nazivi i strukture jedinjenja koja su ovde sadržana mogu biti na bazi određenog tautomera jedinjenja. Iako su se mogu primeniti naziv i struktura samoza određeni tautomer, podrazumeva se da su svi tautomeri obuhvaćeni ovim pronalaskom, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0060] Takođe se podrazumeva da ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja su sintetizovana in vitro primenom laboratorijskih tehnika, kao što su one dobro poznate hemičaru koji ih sintetiše; ili sintetizovana primenom in vivo tehnika, kao što su putem metabolizma, fermentacije, digestija, i slično. Takođe je predviđeno da jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetizovana primenom kombinacije in vitro i in vivo tehnika.
[0061] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopično-obeležena jedinjenja, koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog toga što su jedan ili više atoma zamenjena atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<16>O,<17>O,<18>O,<35>S, i<36>Cl. U jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja pri čemu jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno atomima deuterijuma (<2>H).
[0062] Jedinjenje ovog pronalaska koje sadrži gore pomenute izotope i/ili druge izotope atoma su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Određena izotopično-obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisn su u ogledima ispitivanja distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tritiran, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi naročito su poželjni za njihovo lakše pripremanje i detekciju. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što su deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje rezultuju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo polu-život ili redukovani dozni zahtevi i, samim tim, mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopično obeležena jedinjenja ovog pronalaska generalno mogu biti pripremljena supstituisanjem lako dostupnog izotopično obeleženog reagensa sa ne-izotopično obeleženim reagensom.
[0063] U sintetizovanju jedinjenja ovog pronalaska, može biti poželjno da se koriste određene odlazeće grupe. Pojam "odlazeće grupe" ("LG") generalno se odnose na grupe koje se mogu zameniti nukleofilom. Takve odlazeće grupe poznate su u struci. Primeri odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničene na, halide (npr., I, Br, F, Cl), sulfonate (npr., mezilat, tozilat), sulfide (npr., SCH3), N-hidroksisukcinimid, N-hidroksibenzotriazol, i slično. Primeri nukleofila uključuju, ali se ne ograničavaju na, amine, tiole, alkohole, Grignard reagense, anjonske vrste (npr., alkoksidi, amidi, karbanioni) i slično.
[0064] Specifični eksperminetalni primeri prisutni u ovoj prijavi prikazuju specifične načine ostvarivanja ovog pronalaska. Ovi primeri prikazani su kao reprezentativni i nisu namenjeni da ograniče obim patentnih zahteva ni na koji način.
[0065]<1>H-NMR spektri tipično se dobijaju na Bruker Avance III 500 spektrometarskom sistemu (Bruker, Billerica, MA) koji radi na<1>H frekvenciji od 500.13 MHz, opremljen sa Bruker 5 mm PABBI sondom sa zosa gradijentom; ili na Bruker Avance II ili Avance III 400 spektrometru koji radi na<1>H frekvenciji od 400.23 MHz, opremljen sa Bruker 5 mm PABBO sondom sa z-osa gradijentom. Uzorci su tipično rastvoreni u 500 µL ili DMSO-d6ili CD3OD za NMR analizu.<1>H hemijska pomeranja upućuju se na signale preostalog rastvarača od DMSO-d6na δ 2.50 i CD3OD na δ 3.30.
[0066] Znatni pikovi uređeni su u obliku tabela i tipično uključuju: broj protona, višestrukost (s, singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br s, širok singlet) i konstanta(e) kuplovanja u Hercima. Maseni spektri (EI) elektronske jonizacije tipično se beleže na Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS masenom spektrometru (Agilent Technologies, Englewood, CO). Rezultati masene spektrometrije prijavljeni su kao odnos mase prema naelektrisanju, ponekad praćeni relativnim izobiljem svakog jona (u zagradama). Početni materijali u Primerima koji slede tipično si ili dostupni iz komercijalnih izvora kao što su Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ili putem procedura opisanih u litaraturi.
[0067] Podaci Difrakcije X-zraka praha (XRPD) dobijeni su primenom PANalytical X'Pert PRO difraktometra (PANalytical, Almelo, The Netherlands) opremljeni detektorom sa višestrukim trakama u realnom vremenu (RTMS). Ozračivanje koje se primenjuje bilo je CuKα(1.54 Å) a napon i struja su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno. Podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 45 stepeni 2-teta sa količinom koraka od 0.0334 stepeni. Uzorci su pripremljeni na držaču uzorka niske pozadine i smešteni na platformu za uzorke koja je rotirana tokom 2 duga vremena obrtanja.
1
[0068] Alternativno, XRPD podaci dobijeni su primenom PANalytical X'Pert PRO difraktometra (PANalytical, Almelo, The Netherlands) opremljeni sa RTMS detektorom. Ozračivanje koje se primenjuje bilo je CuKα(1.54 Å) a napon i struja su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno. Podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 40, stepeni 2-teta sa količinom koraka od ili 0.0334 stepeni. Uzorci su pripremljeni na držaču uzorka niske pozadine i smešteni na platformu za uzorke koja je rotirana tokom 2 duga vremena obrtanja.
[0069] Alternativno, XRPD podaci dobijeni su primenom PANalytical X'Pert PRO difraktometra (PANalytical, Almelo, The Netherlands) opremljeni sa RTMS detektorom. Ozračivanje koje se primenjuje bilo je CuKα(1.54 Å) a napon i struja su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno. Podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 40, stepeni 2-teta sa količinom koraka od ili 0.0167 stepeni. Uzorci su pripremljeni na držaču uzorka niske pozadine i smešteni na platformu za uzorke koja je rotirana tokom 2 duga vremena obrtanja.
[0070] Alternativno, XRPD podaci dobijeni su primenom PANalytical X'Pert Pro difraktometra (PANalytical, Almelo, The Netherlands) opremljeni sa RTMS detektorom. Ozračivanje koje se primenjuje bilo je CuKa(1.54 Å) a napon i struja su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno. Podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi from 3 do 40, stepeni 2-teta sa količinom koraka od 0.008 stepeni. Uzorci su pripremljeni na držaču uzorka niske pozadine i smešteni na platformu za uzorke tokom 2 duga vremena obrtanja.
[0071] Alternativno, XRPD podaci dobijeni su primenom Bruker D8 Discover Sistema za difrakciju X-zraka (Bruker, Billerica, MA) opremljeni motorizovanom xyz platformom za uzorke i GADDS detektorom površine. Ozračivanje koje se primenjuje bilo je CuKα(1.54 Å) a napon i struja su podešeni na 45 kV i 40 mA, respektivno. Čvrsti uzorci na ravnoj staklenoj ploči su mapirani i za svaki uzorak površina od 1 mm<2>skenirana je u oscilirajućem načinu rada tokom 3 minuta od 5 do 48 stepeni 2-teta.
[0072] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) sakupljeni su primenom standardnog DSC načina rada (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Brzina zagrevanja od 10 °C/min upotrebljena je u okviru temperaturnog opsega od 40 °C do 300 °C. Analiza je izvedena pod azotom i uzorci su uvedeni u sud u standardnim, hermetički zatvorenim aluminijumskim posudama. Indijum je upotrebljen kao kalibracioni standard.
[0073] Alternativno, DSC podaci su sakupljeni primenom temperaturom-modulisan DSC način rada (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Posle uravnitežavanja uzoraka na 20 °C tokom pet minuta, brzina zagrevanja od 3 °C/min upotrebljena je sa modulacijom od /-0.75 °C/min u okviru temperaturnog opsega od 20 °C do 200 °C. Analiza je izvedena pod azotom i uzorci su uvedeni sud u standardnim, nezaptivenim aluminijumskim posudama. Indijum je upotrebljen kao kalibracioni standard.
[0074] Ovde se mogu se upotrebiti sledeće skraćenice.
1
∼ oko
+ve ili pos. ion pozitivan jon
Δ toplota
Ac acetil
ACN acetonitril
AC2O sirćetni anhidrid
aq vodeni
AcOH sirćetna kiselina
Bn benzil
Boc tert-butiloksikarbonil
BSA goveđi serumski albumin
Bu butil
Bz benzoil
Calcd ili Calc'd izračunat
Ca(OH)2kalcijum hidroksid
CH3OK kalijum metoksid
CH3ONa natrijum metoksid
Conc. koncentrovan
d dan(i)
DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2] oktan
DCE dihloroetan
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
Dess-Martin perjodinan; 1,1,1-triacetoksi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on Dess-Martin reagens DIEA ili DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
dr ili DR diastereomerni odnos
DSC diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
DTT ditiotreitol
DVB divinilbenzen
EDC N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
1
ee ili e.e. enantiomerni višak
eq ekvivalent
ESI ili ES elektrosprej jonizacija
Et etil
Et2O dietil etar
Et3N trietilamin
EtOAc etil acetat
EtOH etil alkohol
g gram(i)
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HBTU O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluorofosfat Hex heksani
HMPA heksametilfosforamid
HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroksibenzotriazol
HPLC pritiskom tečna hromatografija pod visokim
IPAc ili IPAC izopropil acetat
IPA ili iPrOH izopropil alkohol
iPr izopropil
Jones reagens rastvor hromijum(IV)oksida i sumporne kiseline u vodi KHMDS kalijum heksametildisilazid
KOAc kalijum acetat
LCMS, LC-MS ili LC/MS tečna hromatografska masena spektrometrija
LDA litijum diizopropilamid
LHMDS ili LiHMDS litijum heksametildisilazid
L-Selectride® litijum tri-sec-butilborohidrid (Sigma-Aldrich, St. Louis) M molar (mol L<-1>)
mCPBA m-hloroperoksibenzojeva kiselina
mDSC modulisana diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
Me metil
MeCN acetonitril
MeI jodometan
MEK metil etil keton
1
MeOH metil alkohol
mg miligram(i)
min minut(i)
mL mililitar(ri)
M mol(ovi)
MS masena spektrometrija
MsCl metansulfonil hlorid
MTBE ili MtBE metil tert-butil etar
m/z masa-prema-naelektrisanju odnos
NaHMDS natrijum heksametildisilazid
NaOtBu natrijum tert-butoksid
NBS N-bromosukcinimid
nBuLi n-butil litijum
NMO N-metilmorfolin-N-oksid
NMP 1-metil-2-pirolidinon
NMR nuklearna magnetna rezonanca
N-Selectride® natrijum tri-sec-butilborohidrid (Sigma-Aldrich, St. Louis) PBS fosfatni puferovani slanji rastvor
PMB parametoksibenzil
Ph fenil
Pr propil
ppm delova na milion
PTFE politetrafluoroetilen
p-tol para-toluoil
rac racemski
RP-HPLC ili RPHPLC reverzno fazna tečna hromatografija pod visokim pritiskom RT ili rt ili r.t. sobna temperatura
sat. ili sat'd ili satd zasićen
SFC superkritična fluidna hromatografija
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
TBDMS tert-butildimetilsilil
TBDMS-Cl tert-butildimetilsilil hlorid
TBDPS tert-butildifenilsilil
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil
tert ili t tercijarni
1
TFA trifluorosirćetna kiselina TGA termogravimetrijska analiza
THF tetrahidrofuran
TIPS triizopropilsilil
TLC hromatografija tankog sloja
TMS trimetilsilil ili trimetilsilan
TPAP tetrapropilamonijum perutenat tRvreme zadržavanja
TRIS 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol TfOH trifluorosirćetna kiselina
TfO<->trifluoroacetat
Tf2O anhidrid trifluorosirćetne kiseline TsOH ili PTSA p-toluensulfonska kiselina
TsO<->p-toluensulfonat
Ts2O anhidrid p-toluensulfonske kiseline tBuOH tert-butil alkohol
XRD Difrakcija X-zraka
XRPD ili PXRD Difrakcije X-zraka praha
v/v zapremina po zapremini
Postupci za pripremu određenih intermedijera i početni materijali Postupak za pripremu
[0075]
Faza A.2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanon
[0076]
2
[0077] Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u tetrahidrofuranu, 117 mL) polako je dodat u -78 °C rastvor 2-(3-hlorofenil) sirćetne kiseline (10 g, 58.6 mmol) u tetrahidrofuranu (58 mL) tokom 1 sata. Posle mešanja na -78 °C tokom 40 minuta, rastvor metil 4-hlorobenzoata (10 g, 58.6 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL) dodat je tokom perioda od 10 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 3 sata zatim ostavljen da se zagreje do 25 °C. Posle dva sata na 25 °C, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvor amonijum hlorida, a veći deo tetrahidrofurana je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je estrahovan etil acetatom (2 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan. Proizvod je rekristalizovan iz etra/pentana da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija.
Alternativni Postupak
[0078] U mešavinu hlorobenzena (170 L, 1684 mol), 3-hlorofenilsirćetne kiseline (50 Kg, 293 mol), i dimetilformamida (0.7 L, 9 mol) na 0 °C dodat je tionil hlorid (39.1 Kg, 329 mol) tokom trajanja od 30 min. Mešavina je zagrejana do 15 °C i protresana tokom 6 h. Mešavina je ohlađena na 0 °C i aluminijum hlorid (43 Kg, 322 mol) dodat je tokom trajanja od 1.5 h. Mešavina je zagrejana do 20 °C i protresana tokom 15 h. Voda (200 L) i etanol (200 L) dodati su u mešavinu i dvofazna mešavina protresana je tokom 2 h. Faze su odvojene i organska faza je oprana dva puta vodenim rastvor tetranatrijum soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (3 mas.%, 200 L), i jednom vodom (200 L). Heptan (1600 L) je dodat organskim fazama tokom trajanja od 15 minuta. Suspenzija je protresana tokom 30 minuta, ohlađena na -5 °C, i filtrirana. Filtrirani materijal je osušen na 40 °C tokom 20 h.2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanon izolovan je u 83.6% prinosu (67.4 Kg).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H). MS (ESI) = 265.1 [M H]<+>.
Faza B: Metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat
[0079]
[0080] Metil metakrilat (12.65 mL, 119 mmol) dodat je rastvoru 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanona (30 g, 113 mmol) u tetrahidrofuranu (283 mL). Kalijum tert-butoksid (1.27 g, 11.3 mmol) zatim je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i zamenjen sa 300 mL etil acetata. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom (50 mL), vodom (3 x 50 mL), i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat kao približno 1:1 mešavine diastereomera.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.14 (serije of m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5 H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.5 Hz, 0.5H), 1.96 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.3 Hz, 0.5H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.16 (d, J = 7.0, 1.5 H). MS (ESI) = 387.0 [M 23]<+>.
Faza C: (3S, 5R,6R)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on i (3R, 5R,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[0081]
[0082] Metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat (40 g, 104.0 mmol) rastvoren je u 200 mL anhidrovanog toluena i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je smešten pod visok vakuum tokom 2 sata pre upotrebe. Jedinjenje je podeljeno na 2 x 20 g šarže i obrađeno kako sledi: metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat (20 g, 52.0 mmol) u anhidrovanom 2-propanolu (104 mL) tretiran je kalijum tert-butoksidom (2.33 g, 20.8 mmol) u 250 mL staklenom sudu za hidrogenizaciju. RuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN) (0.191 g, 0.156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) u 3.8 mL toluena je dodat. Posle 1.5 sata, sud je stavljen pod pritisak do 50 psi (344.7 kPa) i pročišćen vodonikom pet puta i ostavljen da se umešava na sobnoj temperaturi. Reakcija je dopunjena dodatnim vodonikom po potrebi. Posle 3 dana, reakcija su kombinovane i podeljene između 50% zasićenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata. Vodeni sloj je estrahovan etil acetatom.
Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane.
[0083] Sirovi proizvod (pretežno, (4R,5R)-izopropil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoat) rastvoren je u tetrahidrofuranu (450 mL) i metanolu (150 mL). Litijum hidroksid (1.4 M, 149 mL, 208 mmol) dodat je, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je ponovo rastvoren u etil acetatu. Vodena IN hlorovodnična kiselina dodata je uz mešanje dok vodeni sloj nij dostigao pH od oko 1. Slojevi su odvojeni i organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana.
Materijal je rastvoren u 200 mL anhidrovanog toluena i tretiran piridinijum p-toluensulfonatom (PPTS, 0.784 g, 3.12 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa pod Dean-Stark uslovima do potrošnje secokiseline (oko 2 sata). Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i oprana zasićenim natrijum bikarbonatom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal prečišćen je fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (120 g kolona; eluiranje sa 100% dihlorometanom). Nazivna jedinjenja dobijena su kao bela čvrsta materija sa približno 94:6 enantiomernim odnosom i 7:3 mešavine metil diastereomera.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.22-6.98 (serije of m, 5H), 6.91 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 0.3H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 0.7H), 5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.3 H), 5.69 (d, J = 4.7 Hz, 0.7H), 3.67 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 0.3H), 3.55 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 0.7 H), 2.96 (d kvinteta, J = 13.5, 6.7 Hz, 0.7 H), 2.81 (m, 0.3 H), 2.56 (dt, J = 14.3, 8.0 Hz, 0.7 H), 2.32 (dt, J = 13.69, 7.0 Hz, 0.3 H), 2.06 (ddd, J= 13.7, 8.4, 4.1, 0.3 H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 12.5, 7.4, 0.7 H), 1.42 (d, J = 70 Hz, 0.9 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 2.1H). MS (ESI) = 357.0 [M 23]<+>. [α]D(22 °C, c = 1.0, CH2Cl2) = -31.9°; m.p.98-99 °C.
Faza D. (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[0084]
[0085] Rastvor (3S, 5R,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona i (3R,5S,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (4.5 g, 13.4 mmol) i alil bromida (3.48 mL, 40.3 mmol) u tetrahidrofuranu (22 mL) na -35 °C (kupka acetonitril/suvi led) tretiran je rastvorom litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 17.45 mL, 17.45 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do -5 °C tokom 1 sata i zatim je ugašena sa 50% zasićenim amonijum hloridom. Reakcija je razblažena sa 100 mL etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija pošto je odstojalo pod vakuumom. Hiralna SFC (92% CO2, 8% metanol (20 mM amonijak), 5 mL/min, Phenomenex Lux-2 kolona (Phenomenex, Torrance, CA), 100 bar (10,000 kPa), 40 °C, 5 minut postupak) upotrebljena je da bi se odredilo da li jedinjenje ima enantiomerni odnos od 96:4. (Veći enantiomer: nazivno jedinjenje, vreme zadržavanja = 2.45 minuta, 96%; manji enantiomer (struktura nije prikazaa, vreme zadržavanja = 2.12 min, 4%). Nazivno jedinjenje je rekristalizovano dodavanjem u heptanu (4.7 g suspendovan u 40 mL) na refluksu i 1.5 mL toluena
2
dodato je ukapavanjem do rastvaranja. Rastvor je ohlađen na 0 °C. Bela čvrsta materija je filtrirana i isprana sa 20 mL hladnih heptana da bi se dobio beli prašak. Hiralna SFC (92% CO2, 8% metanol, Phenomenex Lux-2 kolona, isti postupak kako i gore) indikuje enantiomerni odnos od 99.2:0.8. (veći enantiomer, 2.45 min, 99.2%; manji enantiomer: 2.12 min, 0.8%)
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (serije of m, 3H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 17.6, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.21-5.13 (serije of m, 2H), 3.82 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (ABX JAB= 13.7 Hz, JAX= 7.6 Hz, 1H), 2.53 (ABX, JAB= 13.9 Hz, JBX= 7.2 Hz, 1H).1.99 (dd, J = 14.1, 11.9 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.9, 3.9, 1.2 Hz, 1H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 175.9, 140.2, 134.5, 134.3, 134.0, 132.2, 129.8, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 126.4, 119.9, 83.9, 44.5, 42.4, 40.7, 31.8, 26.1. MS (ESI) = 375.2 [M H]<+>. IR = 1730 cm<-1>.
[α]D(24 °C, c = 1.0, CH2Cl2) = -191°. m.p.111-114 °C.
[0086] Alternativni put za pripremu (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
Faza 1: Izopropil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat
[0087]
[0088] Rastvor 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanona (Faza A) (67.4 Kg, 255 mol) u THF (325 L) je osušen azeotropično da bi se postigao sadržaj vode određen putem Karl Fisher-a od 0.05 mas.%. Metil metakrilat (25.8 Kg, 257 mol) dodat je u rastvor i mešavina je zagrejana do 45 °C. Rastvor kalijum tertbutoksida (20 mas.% u THF, 14.3 Kg, 25 mol) dodata je tokom trajanja od 30 minuta i mešavina je protresana tokom 6 h. Mešavina je ohlađena na 10 °C i vodeni rastvor limunske kiseline monohidrata (20 mas.%, 35 L) dodat je za manje od 5 minuta. Izopropil acetat (400 L) i vodeni rastvor natrijum hlorida (20 mas.%, 300 L) dodati su. Mešavina je protresana tokom 15 minuta i faze su odvojene. Organska faza destilovana je pod sniženim pritiskom kako bi se generisala zapremina destilata od 560 L uz jednovremeno dodavanje izoprpanola (350 L) i generisao rastvor metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata u izopropanolu (54 mas.%, 140 kg ukupna masa rastvora). Rastvor je imao vodeni sadržaj od 0.01 mas.% po Karl Fisher-u. Dodatni izoprpanol (420 L) i sumporna kiselina (53 Kg, 535 mol) dodati su u rastvor. Mešavina je zagrejana do refluksa i protresana tokom 12 h, tokom kog vremena 200 L rastvarača je destilovano i 200 L svežeg izoprpanola dodato je u mešavinu. Mešavina je ohlađena na 20 °C i voda (180 L) je dodata tokom trajanja od 30 minuta. Izopropil acetat (270 L) dodat je i mešavina je protresana tokom 30 minuta. Faze su odvojene i vodena faza je estrahovana primenom izopropil acetata (100 L). Kombinovane organske faze oprane su vodom (200 L) četiri puta. Organska faza destilovana je pod sniženim pritiskom kako bi se generisala zapremina destilata od 500 L uz jednovremeno dodavanje izoprpanola (50 L) i generisao rastvor izopropil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata u izopropanolu (60 mas.%, 134 kg ukupna masa rastvora). Rastvor je imao vodeni sadržaj od 0.02 mas.% po Karl Fisher-u. Nazivni materijal je dobijen u 81% ukupnom prinosu grubo kao 1:1 mešavina ako su diastereoizomeri.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.70-7.80 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.00-7.18 (serije of m, 4H), 4.78-4.96 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 2.02-2.30 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.99-1.19 (m, 15H).
Faza 2. (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[0089]
[0090] U degaziran rastvor izopropil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata u izopropanolu (60 mas.%, 252 kg ukupna masa rastvora, 151 Kg izopropil estra početnog materijala, 385 mol) dodat je degaziran izoprpanol (900 L) i kalijum tert-butoksid (13 Kg, 116 mol). Odvojeno pripremljeni degaziran rastvor (S)-RUCY®-XylBINAP (takođe poznat kao RuCl[(S)-diapena][(S)-xylbinap] (230 g, 0.2 mol, katalizator, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ) u izopropanolu (25 L). Mešavina je pročišćena četiri puta vodonikom na 5 bara (500 kPa) i protresana na 20 °C tokom 5.5 h. Izvođenje pritiska vodonikom prekinuto je i mešavina je degazirana azotom. Tetrahidrofuran (460 L) dodat je u mešavinu. Rastvor litijum hidroksida (24 Kg, 576 mol) u vodi (305 L) dodat je reakcionoj mešavini tokom trajanja od 40 minuta i dobijena mešavina protresana je na 20 °C tokom 24 h. Rastvor koncentrovane hlorovodnične kiseline (79.3 Kg, 11.4 M, 740 mol) u vodi (690 L) dodat je u mešavinu tokom trajanja od 2 h. Toluen (580 L) je dodat, mešavina je protresana tokom 30 minuta, i faze su odvojene. Vodeni deo je estrahovan primenom toluena (700 L). Kombinovani organski slojevi oprani su vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mas.%, 700 Kg). Organska faza destilovana je pri atmosferskom pritisku i 100 °C radi generisanja zapremine destilata od 2700 L uz jednovremeno dodavanje toluena
2
(800 L). Manje od 0.05 mas.% izoprpanola ili vode (po Karl Fisher-u) ostavljeno je u mešavinu posle izmene rastvarača. Karbonil diimidazol (59 Kg, 365 mol) dodat je to rastvoru toluena tokom trajanja od 2 h i mešavina je protresana na 20 °C tokom dva dodatna sata. Mešavina je ohlađena na 10 °C i rastvor ortofosforne kiseline (72 Kg, 545 mol) u vodi (400 L) dodat je tokom trajanja od 1 h, uz održavanje temperature mešavine ispod 20 °C. Mešavina je protresana tokom 30 minuta, faze su odvojene i organski sloj je opran vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mas.%, 484 Kg). Toluen (400 L) j destilovan pri atmosferskom pritisku i 110 °C. Posle hlađenja rastvora na 20 °C, tetrahidrofuran (500 L) dodat je i vodeni sadržaj po Karl Fisher-u izmeren je da je 0.03 mas.%. Proizvodni rastvor je ohlađen na -10 °C i rastvor alil bromida (66.8 Kg, 552 mol) u tetrahidrofuranu (50 L) je dodat. Rastvor litijum heksametildisilazida u toluenu (255 Kg, 26 mas.%, 492 mol) dodat je tokom trajanja od 6 h i mešavina je mešana na -10 °C tokom 1 h. Mešavina je zagrejana do 0 °C i vodeni rastvor ortofosforne kiseline (40 mas.%, 400 mol) dodat je tokom trajanja od 3 h. Mešavina je zagrejana do 20 °C. Voda (200 L) i dihlorometan (400 L) dodati su. Mešavina je protresana tokom 15 minuta i faze su odvojene. Rastvor je destilovan pri atmosferskom pritisku i 100 °C radi generisanja zapremine destilata od 1350 L i preostali toluen u mešavini izmeren je da je 9.8 mas.%. Mešavina je ohlađena na 70 °C. Diizopropil etar (85 L), voda (26 L), i izoprpanol (65 L) dodati su. Mešavina je ohlađena na 35 °C, protresana tokom 9 h, ohlađena na 30 °C, i filtrirana. Filtrirani materijal opran je tri puta heptanom (80 L). Čvrste materije osušene su na 55 °C tokom 48 sati da bi se dobilo 90.1 Kg (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona u 63% ukupnom prinosu. Hiralna HPLC indikuje enantiomerni odnos od 99.95:0.05.
Faza E. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamid
[0091]
[0092] (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on (113 g, 300.0 mmol) kombinovan je sa (S)-2-amino-3-metillbutan-1-olom (93 g, 900.0 mmol) i suspenzija je zagrejana na 100 °C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom (1000 mL) i oprana IN hlorovodničnom kiselinom (2X), vodom, i fiziološkim rastvorom.
2
Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija koje je upotrebljena u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza F. (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum trifluorometansulfonat
[0093]
[0094] Trifluorometansulfonski anhidrid (57 mL, 339 mmol) dodat je ukapavanjem preko 60 minuta putem levka za dodavnje u rastvor (S)-2-((2R,3R)-2-(3-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (73.7 g, 154 mmol) i 2,6-dimetilpiridin (78 mL, 678 mmol) u dihlorometanu (700 mL) na -50 °C. Reakciona mešavina je mešana na -50 °C tokom dodatnog sata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao crvenkasta čvrsta materija koja je upotrebljena u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza G. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0095]
[0096] (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum trifluorometansulfonat (736 mg, 1.242 mmol) odmeren je u u pećnici osušenu 50 mL kruškastu bočicu i rastvoren u 20 mL suvog toluena. Toluen je uklonjen pod vakuumom radu uklanjanja tragova vode u čvrstoj materiji. Postupak je ponovljen dva puta, i dobijeni ostatak je osušen pod snažnim vakuumom.
2
[0097] Rastvor natrijum izopropil sulfida pripremljen je dodavanjem kalijum 2-metilpropan-2-olata (3.0 mL, 3.00 mmol, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu) u rastvor propan-2-tiola (331 mg, 4.35 mmol) u 8 mL dimetilformamida koji je pripremljeni pod azotom i ohlađen na 0 °C. Sulfidni rastvor je ostavljen da se umešava na sobnoj temperaturi tokom pet minuta i ohlađen na 0°C. Suvi (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum trifluorometansulfonat (736 mg, 1.242 mmol) rastvoren je u dimetilformamidu (8 mL ukupno) i transferovan (3 transfera ukupno) putem šprica u sulfidni rastvor tokom trajanja od 5 minuta. Posle 5 minuta, ledena kupka je uklonjena i svetlo narandžast rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature.
[0098] Posle mešanja preko noći, mešavina je podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora amonijum hlorida. Vodena faza je zasićen u natrijum hloridu i ekstrahovana nazad tri puta.
Kombinovane organske faze oprane su dva puta zasićenim natrijum bikarbonatom, dva puta fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen je hromatografijom na koloni sa gelom silicijumdioksida (80 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 50 % etil acetata u heksanima).
Postupak za pripremu
[0099]
Faza A. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0100]
[0101] Litijum hidroksid hidrat (64.6 g, 1540 mmol) dodat je u porcijama, tokom 5 minut, u rastvor
2
(3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin -4-ijum trifluorometansulfonata (Faza F gore) rastvoren u tetrahidrofuranu (500 ml) i vodi (300 ml). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (ca.1.3 L) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran 1N hlorovodničnom kiselinom (ledeno hladna, sa dovoljno hlorovodnične kiseline da protoniše i ukloni bilo koji preostali 2,6-dimetilpiridin (300 mL x 2)), vodom i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa gelom silicijumdioksida (1500 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 50% etil acetata u heksanima. Proizvod je takođe kristalizovan iz cikloheksana.
Faza B. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum 4-metilbenzensulfonat
[0102]
[0103] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (49.77 g, 98 mmol) transferovan je u 1000 mL bočicu koja sadrži 4-metilbenzensulfonsku kiselinu hidrat (19.27 g, 101 mmol) i štapić za mešanje. Reaktanti su suspendovani u toluenu (230 mL). Bočica je opremljena sa Dean Stark poklopcem i refluks kondenzatorom, a umešana mešavina je zagrejana na refluksu u predzagrejanoj kupki. Posle 1 sata, rastvarač je pažljivo uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je dalje osušen pod visokim vakuumom. Nazivno jedinjenje je preneto u sledeću fazu bez prečišćavanja.
Faza C. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
2
[0105] (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum 4-metilbenzensulfonat, suvi, kalijum karbonat u prahu (26.9 g, 195 mmol) i propan-2-tiol (14 ml, 150 mmol) dodati su zajedno sa 200 mL sveže naprskanim dimetiformamidom. Mešavina je zagrejana pod argonom na 50 °C. Posle oko 21 sata, rastvor metahloroperbenzojeva kiselina (68.2 g, 77% čista po masi, u 100 mL dimetilformamidu) transferovana je u levak za ukapavanje i brzo dodata umešavanu reakcionu mešavinu dok je bočica potopljena u ledenu kupku. Posle 5 minuta, dobijeni žuti rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Posle 10 minuta, dodatna meta-hloroperbenzojeva kiselina (12 g, 77% mas.%) dodata je kao čvrsta materija i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Po završetku, mešavina je usuta u etil acetat i oprana sa 1 M natrijum hidroksidom (500 mL) koji je sipan na led. Vodena faza je ekstrahovana nazad tri puta i oprana sa dodatnim 1 M NaOH (500 mL, takođe sipan na led). Vodeni sloj opran je jednom etil acetatom, a organske faze su kombinovane. Natrijum tiosulfat (1 M u vodi, 250 mL) dodat je organskim fazama u velikoj Erlenmeyer bočici, i mešavina je mešana tokom dvadeset minuta. Organska faza je oprana ponovo natrijum tiosulfatom (1 M u vodi, 250 mL) i mešavina je ostavljena da odstoji preko vikenda. Organske faze su koncentrovane do ca.500 mL, zatim jedna za drugom oprane 10% vodenom limunskom kiselinom, 1 M natrijum hidroksidom, i fiziološkim rastvorom. Organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gel silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 50% etil acetata u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija.
Sinteza jedinjenja A (Sinteza A) (Referentni Primer - koji ne predstavlja deo pronalaska koji se štiti)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0107] Rutenijum(III) hlorid trihidrat (22 mg, 0.084 mmol) i natrijum perjodat (1.12 g, 5.24 mmol) dodati su mešavini (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (390 mg, 0.752 mmol) u acetonitrilu (4.0 mL), ugljenik tetrahloridu (4.0 mL), i vodi (6.0 mL). Dobijena tamno braon mešavina energično je mešana na ambijetalnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje, oprana etil acetatom. Filtrat je podeljen između 2 M HCl i etil acetata. Vodena faza je ekstrahovana nazad dva puta etil acetatom, i kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod vakuumom do ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom (40 g kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 15% izoprpanola u heksanima). Frakcije koje sadrže poželjan proizvod su kombinovane, razrešene rastvarača, ponovo rastvoren u minimalnoj količini ACN/voda, zamrznute, i liofilizovane da bi se dobio beli prašak.
[0108] Naknadno, mešavina (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (388 mg, 0.748 mmol), rutenijum(III) hlorid trihidrata (19.56 mg, 0.075 mmol), i natrijum perjodata (1.15 g, 5.38 mmol) u acetonitrilu (4 mL), ugljenik tetrahloridu (4.00 mL), i vodi (4.00 mL) energično je mešana na ambijetalnoj temperaturi. Posle četiri sata, mešavina je filtrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje, i filtrat je podeljen između etil acetata i 2 M HCl. Vodena faza je ekstrahovana nazad dva puta etil acetatom, i kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod vakuumom do ostatka. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (40 g kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 15% izoprpanola u heksanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i kombinovane sa čvrstom materijom dobijenom u prethodnom eksperimentu. Kombinovani materijal je rastvoren u minimalnoj količini acetonitril/voda, zamrznut, i liofilizovan preko noći da bi se dobila bela čvrsta materija.
[0109] Dobijeni XRPD obrazac bio je konzistentan sa amorfnim oblikom (Fig.2).
Sinteza jedinjenja A (Sinteza B) (Referentni Primer - koji ne predstavlja deo pronalaska koji se štiti)
1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0110]
[0111] Natrijum perjodat (2.85 g, 13.32 mmol) i rutenijum(III) hlorid trihidrat (0.049 g, 0.189 mmol) dodati su mešavini 2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1.73 g, 3.14 mmol) u acetonitrilu (18 mL), ugljenik tetrahloridu (18 mL), i vodi (27 mL). Mešavina je mešana energično na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Mešavina je razblažena sa 2M HCl i filtrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje i isprana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Materijal je prečišćen dva puta fleš hromatografijom (120g gel silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima; 120 g kolona, gradijentno eluiranje od 0% do 15% gradijentnog izoprpanola u heksanima). Prečišćen je još jednom fleš hromatografijom (220 g gel silicijumdioksida; gradijentno eluiranje 0% do 20% izoprpanola u heksanima, 45 minuta) primenom postupka u kojem su najčistije frakcije koncentrovane i odložene, a mešane frakcije su pulovane i ponovo podvrgnute hromatografiji.
[0112] Naknadno, mešavina (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (4.1 g, 7.45 mmol), rutenijum(III) hlorid trihidrata (0.120 g, 0.459 mmol), i natrijum perjodata (6.73 g, 31.5 mmol) u acetonitrilu (40 mL), ugljenik tetrahloridu (40 mL), i vodi (60 mL) energično je mešana na ambijetalnoj temperaturi tokom 23 sata. Reakcija je razblažena dodavanjem 2 M vodene HCl i filtrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje, oprana sa obilnim etil acetatom. Veći deo organskih faza je uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod je estrahovan u etil acetat, opran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan do ostatka koji je prečišćen dva puta fleš hromatografijom (330 g kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima; 330 g kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) da bi se dobila ne čisto bela pena. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom tri dodatna puta (220 g kolona gela silicijumdioksida; gradijentno eluiranje 0% do 20% izoprpanola u heksanima, 45 minuta) primenom postupka u kojem su najčistije frakcije koncentrovane i odložene, a mešane frakcije su pulovane i ponovo podvrgnute hromatografiji.
2
[0113] Mešane frakcije iz oba eksperimenta su kombinovane i prečišćene fleš hromatografijom još dva puta (220 g kolona gela silicijumdioksida; gradijentno eluiranje 0% do 20% izoprpanola u heksanima, 45 minuta), i ponovo su čiste frakcije odložene sa strane. Sve čiste frakcije su kombinovane, koncentrovane pod vakuumom, rastvorene u minimalnoj količini acetonitril/voda i liofilizovane.
[0114] XRPD obrazac bio je konzistentan sa amorfnim oblikom (Fig.2).
Sinteza jedinjenja A (Sinteza C) (Referentni Primer - koji ne predstavlja deo pronalaska koji se štiti)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0115]
[0116] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (5.05 g, 9.17 mmol) odmeren je u 500 mL bočicu okruglog dna, koja sadrži veliki štap za mešanje i 2.04 g natrijum perjodata (2.04 g). Mešavina je razblažena ugljenik tetrahloridom (52 mL), acetonitrilom, (52 mL) i vodom (78 mL). Bočica je potopljena u vodenu kupku sobne temperature i unutrašnja temperatura praćena je praćena je igitalnim termoelementom.
[0117] Rutenijum hlorid hidrat (približno 50 mg) dodat je u jednoj porciji. Unutrašnja temperatura rasla je do 22 °C, zatim je dodat led u kupku da bi se ohladila mešavina. Dodatni rutenijum hlorid hidrat (25 mg) dodat je 3 minuta kasnije. Posle mešanja tokom ukupno trideset minuta, tri porcije natrijum perjodata (2.08 g, 2.07 g i 2.08 g) polako su dodate u 15 minutnim intervalima. Temperatura je održavana ispod 19 °C, i led je brzo dodat kupki ako bi unutrašnja temperatura počelada raste. Mešavina je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje i filter kolač opran je obilnimno etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i podeljen između 2 M HCl (100 mL) i etil acetata (200 mL).
[0118] Dva kruga fleš hromatografije na koloni (330 g gel silicijumdioksida, zatim 220 g gel silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) dala su nazivno jedinjenje. Porcija ovog materijala je liofilizovana iz acetonitrila i vode. Manje čiste frakcije ponovo su prečišćene u dva dodatna kruga fleš hromatografije na koloni (220 g zatim 330 g kolone gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima). Najčistije frakcije iz oba izvođenja su kombinovane, koncentrovane pod vakuumom i liofilizovane iz acetonitrila i vode da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
[0119] XRPD obrazac bio je konzistentan sa amorfnim oblikom (Fig.2).
[0120] Ove tri sinteze dale su amorfno jedinjenje A. Nije dobijen kristalni oblik. Pokušaji da se kristalizuje amorfno jedinjenje A pripremljeno u gornjem postupku (Sinteza C) sumirani su u donjoj Tabeli 1A.
Tabela 1A
[0121] Amorfno jedinjenje pripremljeno u gornjem postupku (Sinteza C) upotrebljeno je u visoko propusnom (HT) polimorfnom skriningu. Početni materijal zapažen je da je Amorfan kako je određeno putem XRPD. U eksperimentu za skrining oblika, od 192 ispitanih uslova, zapažen je samo 1 kristalni uzorak koji predstavlja jedan oblik prikazan na Fig.5 (jedinjenje A kristalni oblik 2). Oblik identifikovan putem HTS skrininga nije konzistentan sa jedinjenjem A kristalno anhidrovano.
[0122] ličina jedonjenja koja je uvedena iznosila je oko 8 mg/bazenčić. Amorfno jedinjenje A (Sinteza C) raspoređeno je u svaki bazenčić na staklenom držaču za bočice sa 96 bazenčića. Čvrsti uzorci u bočicama zatim su transferovani u kristalizacionu izvornu ploču sa 96 bazenčića.
[0123] Po dizajnu biblioteke, kristalizacioni rastvarači dispergovani su u izvornu ploču (960 µL/vial) (Tabela 1 i Tabela 2). Posle dodavanja rastvarača, izvorna ploča podvrgnuta je ultrazvuku tokom 30 minuta, zatim zagrejana na 55 °C uz mešanje tokom 30 minuta i održavana na 25 °C bez mešanje tokom 30 minuta. Uz održavanje na 25 °C, rastvarači u izvornoj ploči su aspirirani i izfiltrirani u filtracionu ploču.
4
Filtrat je naknadno aspiriran i dispergovan u tri kristalizacione ploče (za uparavanje, taloženje, hlađenje). Posle završene filtracije 96 bazenčića , izvorna ploča je održavana uz mešanje na 25 °C tokom 8 sati. Ploča za uparavanje (200 µL/filtrat bazenčića) ostavljena je otvorena na ambijentalnoj temeraturi tokom 24 sata. Zaptivena ploča za taloženje (150 µL/filtrat bazenčića injektovano u prethodno napunjen 150 µL anti-rastvarač; ili voda ili heptan (Tabela 1)) je ohlađena linearno od 25 °C do 5 °C za 8 sati i održavano na 5 °C tokom 8 sati. Zaptivena ploča za hlađenje (300 µL/filtrat bazenčića) prvo je držana na 25 °C, ohlađena na 5 °C za 8 sati, i održavana na 5 °C tokom dodatnih 8 sati. Na kraju kristalizacije, ploče za taloženje i hlađene centrifugirane su na 5 °C tokom 10 min pri 1500 o/min, i supernatant u svakom bazenčiću obe ploče aspiriran je i odbačen. Pre rasklapanja svake od 4 ploče radi sakupljanja kristalnih uzoraka sa njihovih staklenih supstrata sa 96 bazenčića, fitilj papir upotrebljen je tako što je potoljen u svaki bazenčić da bi se obezbedila suvoća.
Tabela 1. Tabela raspoređivanja rastvarača Za HT oblik skrininga. Sve mešavine rastvarača su (V/V).
7 8 9 10 11 12
[0124] Slike dvostrukog prelamanja su sakupljene za svaki bazenčić četiri ploče sa 96 bazenčića primenom umreženo polarizovane svetlosne optičke mikroskopije. XRPD obrasci su sakupljeni na Bruker D8 Discover Sistema za difrakciju X-zraka opremljen motorizovanom xyz platformom za uzorke i detektorom površine difrakcionog sistema za detekciju opšte površine (GADDS). Uzorci skrinovanja na ravnoj staklenoj ploči su mapirani i površina uzorka od 1 mm<2>skenirana je u oscilirajućem načinu rada tokom 3 minuta od 5° do 48° 2θ primenom CuKα zračenja (40 kv, 40 mA) kroz grafitni monohromator i kolimator sa 0.5 mm rupa za oko. Pored ploča za skrinig, početni materijal je takođe analiziran primenom ovog instrumenta i postupka.
[0125] Pored toga, izvedeni su eksperimenti HT kristalizacije primenom baza kao aditivi. Stehiometrijske količine CH3OK, CH3ONa, Tris i amonijum hidroksida dodate su kao MeOH rastvori, Ca(OH)2, lizin, dietanolamin, i dietilamin dodati su kao vodeni rastvori, a rastvarač uparen je pod tokom uduvanog azota pre uklanjanja rastvarača.
[0126] Po dizajnu biblioteke, kristalizacioni rastvarači dispergovani su u izvornu ploču (960 µL/bazenčić). Posle dodavanja rastvarača, izvorna ploča podvrgnuta je ultrazvuku tokom 30 minuta, zatim zagrejana na 55°C uz mešanje tokom 30 minuta i održavana na 25 °C bez mešanja tokom 30 minuta. Uz održavanje na 25 °C, rastvarači u izvornoj ploči su aspirirani i izfiltrirani u filtracionu ploču. Filtrat je naknadno aspiriran i dispergovan u tri kristalizacione ploče (za uparavanje, taloženje, hlađenje). Posle završene filtracije 96 bazenčića, izvorna ploča je održavana uz mešanje na 25°C tokom 8 sati. Ploča za uparavanje (200 µL/filtrat bazenčića) ostavljena je otvorena na ambijentalnoj temeraturi tokom 24 sata. Zaptivena ploča za taloženje (150 µL/filtrat bazenčića injektovano u prethodno napunjen 150 µL anti-rastvarač) je ohlađena linearno od 25°C do 5°C za 8 sati i održavana na 5°C tokom 8 sati. Zaptivena ploča za hlađenje (300 µL/filtrat bazenčića) prvo je držana na 25°C, kubno ohlađena na 5°C za 8 sati, i održavana na 5°C tokom dodatnih 8 sati. Na kraju kristalizacije, ploče za taloženje i hlađene centrifugirane su na 5°C tokom 10 min pri 1500 o/min, i supernatant u svakom bazenčiću obe ploče aspiriran je i odbačen. Pre rasklapanja svake od 4 ploče radi sakupljanja kristalnih uzoraka sa njihovih staklenih supstrata sa 96 bazenčića, fitilj papir upotrebljen je tako što je potoljen u svaki bazenčić da bi se obezbedila suvoća.
[0127] Ni jedan od ovih eksperimenata nije dao bilo koju od kristalnih soli. Sedam (7) uzoraka dalo je kristalni oblik konzistentan sa XRPD obrascem sa Fig.4 (jedinjenje A kristalni oblik 1). Svi zapaženi kristalni uzorci u ovom delu skrininga obrađeni uparavanjem. Uzorci upareni iz IPA sa CH3OK, iz MeCN sa Tris, iz THF/H2O (90/10) sa lizinom, iz IPA sa lizinom, iz THF/voda (90/10) sa dietanolaminom, iz MeCN sa dietanolaminom, i iz toluen/MeOH (50/50) sa dietanolaminom dali su kristalne uzorke koji su bili konzistentni sa Jedinjenjem A Kristalnim oblikom 1 određenim od strane XRPD.
Tabela 2. Tabela raspoređivanja rastvarača Za HT oblik skrininga. Sve mešavine rastvarača su (V/V).
Ispitivanja kristalizacije
Eksperiment 1
[0128] 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (100 mg) je smeštena u 13 mm ispitnu epruvetu, i 1 mL 40% etanola u vodi dodato je na sobnoj temperaturi. Materijal se nije rastvorio, čak i posle zagrevanja na refluksu. Dodatna 2 mL 40% etanola u vodi dodato je, a materijal se i dalje nije potpuno rastvorio posle refluksa. Etanol je dodat ukapavanjem dok materijal nije prešao u rastvor. Rastvor je polako ohlađen. Materijal nauljen pre dostizanja sobne temperature.
Eksperiment 2
[0129] 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (100 mg) je smeštena u 13 mm ispitnu epruvetu i rastvorena u 1 mL etanola i zagrejana do refluksa. Voda je dodata ukapavanjem dok zamućenost koja se obrazovala posle dodavanja nije nestala za par sekundi (1 mL vode, ukupno, je dodato). Rastvor je ohlađen polako. Nauljen je pre dostizanja sobne temperature. Dodatni etanol (0.2 mL) dodat je, a mešavina je zagrejana do refluksa. Materijal je nauljen nakom sporog hlađenja na sobnoj temperaturi. Dodatni etanol (0.2 mL) dodat je, a mešavina je zagrejana na refluksu. Mešavina nije nauljena posle hlađenja na sobnoj temperaturi, ali nisu obrazovani kristali. Posle 1.5 sata na sobnoj temperaturi rastvor je smešten u zamrzivač, i materijal je nauljen.
Eksperiment 3
[0130] 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (100 mg, bela pena) je smeštena u 13 mm ispitnu epruvetu, i 1 mL 60% etanola u vodi dodato je na sobnoj temperaturi. Pena je ili potpuno rastvorena ili u većem delu rastvorena pre taloženja kao bela čvrsta materija. Čvrsta materija je sakupljena vakuumskom filtracijom. Analiza je pokazala da je čvrsta materija bila čistija od početnog materijala.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3il)sirćetna kiselina (100 mg, bela pena) je smeštena u 13 mm ispitnu epruvetu, i 1 mL 60% etanola u vodi dodato je. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodavanja i materijal brzo rastvoren pre taloženja kao bela čvrsta materija. Mešavina je zagrejana na refluksu da bi se rastvorio materijal i polako ohlađena na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, nisu formirani kristali. Rastvor je zasejan sa čvrstom materijom pripremljenom u prethodnom eksperimentu, i odmah je obrazovana čvrsta materija. Kristali su sakupljeni vakuumskom filtracijom i oprani hladnim rastvorom 60% etanola u vodi da bi se dobila bela kristalna čvrsta materija. Analiza je pokazala dalje poboljšanje čistoće, a Difrakcija X-zraka indikuje da je materijal kristalan. XRPD bio je konzistentan sa Jedinjenjem A etanolatom (Fig.6)), koje ne predstavlja deo predmeta koji se štiti.
Eksperiment 4
[0131] 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (100 mg, bela pena) je smeštena u 13 mm ispitnu epruvetu, i 0.75 mL 60% etanola u vodi dodato je. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodavanja, i posle nekoliko minuta, pena je zamenjena belom kristalnom čvrstom materijom. Mešavina je zagrejana do refluksa, polako ohlađena na sobnoj temperaturi bez mešanja. Posle nekoliko dana, obrazovani su veliki kristali. Oni su sakupljeni vakuumskom filtracijom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojne iglice. Jedna struktura X-zraka kristala je dobijena i bila je konzistentna sa Jedinjenjem A etanolatom (Fig.6), koje ne predstavlja deo predmeta koji se štiti.
Sinteza jedinjenja A Etanolata (nije deo predmeta koji se štiti)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0132]
[0133] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (86.8 g, 158 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (300 mL) i etil acetatu (300 mL) i transferovan u 2 L 3-grlu Morton-ovu bočicu. Voda (450 mL) je dodata. Bočica je opremljena termoelementom i magnetnim štapom za mešanje i zatim potopljena u vodenu kupku. Rutenijum(III) hlorid hidrat (0.782 g, 3.47 mmol) dodat je praćeno natrijum perjodatom (33.75 g). Temperatura je rasla od 17 °C do 22 °C. Posle 35 minuta, drugi alikvot natrijum perjodata (33.75 g) dodat je i temperatura je povećana sa 21 °C do 25 °C. Posle 38 minuta, treći alikvot natrijum perjodata (33.75 g) dodat je, i temperatura je povećana sa 22 °C do 28 °C preko 12 minuta. U vodenu kupku dodat je led i kada je mešavina ohlađena (približno 8 minuta) treći alikvot natrijum perjodata (35 g) dodat je. Temperatura je povećana sa 21 °C do 25 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, natrijum perjodat (20g) dodat je, i 4 sata kasnije, još jedan alikvot natrijum perjodata (20g) dodat je. Posle jednog sata, mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sa gornjim mešačem. Zatim je reakciona mešavina filtrirana kroz Büchner-ov levak i filter kolač je ispran etil acetatom. Kolač je osušen preko noći u uređaju za vakuumsku filtraciju.
[0134] Materijal je dodat u veliki separacioni levak sa vodom (1 L) i etil acetatom (500 mL). Fiziološki rastvor je dodat (50 mL). Posle 5 sati, faze su odvojene i organska faza je oprana 10% rastvorom natrijum bisulfita. Posle mirovanja preko noći, faze su odvojene i organska faza je oprana fiziološkim rastvorom (1 L). Posle 30 minuta organska faza je odvojena, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 50% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela pena.
[0135] Dobijeni 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina rastvorena je u etanolu i transferovana u 500 mL kruškastu bočicu. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta materija. Rastvor 60% etanola u vodi (360 mL) dodat je i mešavina je zagrejana do 90 °C do rastvoranja svog materijala.
Rastvor je polako ohlađen i zasejan na 50 °C, 45 °C, i 40 °C sa približno 5 mg kristalnog proizvoda ali materijal je rastvoren. Rastvor je zasejan na 37 °C sa približno 5 mg kristalnog proizvoda i materijal se nije rastvorio. Materijal je polako ohlađen na sobnoj temperaturi i smešten u zamrzivač preko noći. Kristali su sakupljeni vakuumskom filtracijom kroz Büchner-ov levak i oprani hladnim 60% etanolom u vodi (približno 100 mL). Materijal je osušen provođenjem vazduha kroz sloj filtera tokom 4 sata da bi se dobila bela čvrsta materija (80.6 g). Materijal je smešten pod vakuumom na sobnoj temperaturi tokom dva dana. Zatim, materijal je smešten na rotacioni uparavač na 50 °C pri 15 Torr (2 kPa) tokom 4 sata. Zatim je smešten pod vakuumom na 50 °C preko noći. NMR analiza indikuje da 6 mas.% etanola prisutno u uzorku.
[0136] Mala porcija uzorka (100 mg) suspendovana je u vodi (0.5 mL) preko noći. Čvrsta materija je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobila bela čvrsta materija. NMR analiza indikuje da je prisutno 2.9 mas.% etanola. Materijal je re-suspendovan u vodi (0.5 mL) preko noći i sakupljen vakuumskom filtracijom da bi se dobila bela čvrsta materija. NMR analiza indikuje da je prisutno 0.5 mas.% etanola. Difrakcija X-zraka indikuje da je materijal postao amorfan.
[0137] Ostatak materijala je zagrejan na 55 °C pod vakuumom preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, suspendovan je u vodi (250 mL) i mehanički mešan. Alikvoti su periodično uklonjeni i čvrsta materija je izmerena na sadržaj etanola. Posle 40 sati, dodata je dodatna voda (100 mL) i materijal je mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatna 4.5 dana. Materijal je sakupljen vakuumskom filtracijom da bi se dobila bela granularna čvrsta materija koja je resuspendovana u vodi (350 mL) i mehanički mešana na sobnoj temperaturi tokom oko 8 sati. Materijal je sakupljen vakuumskom filtracijom kroz Büchner-ov levak da bi se dobila bela čvrsta materija. Čvrsta materija je osušena propuštanjem vazduha kroz filter sloj tokom 6 sati, a zatim je je ostavljena na otvorenom na atmosferi u haubi preko noći da bi se dobila bela čvrsta materija koja sadrži 3.5 mas.% etanola.
Ručni skrining polimorfa
[0138] Uzorci su pripremljeni prema sledećem opštem postupku. Približno 20 mg jedinjenja A etanolata odmereno je i dodatu u 1 dram bočicu. Rastvarač, 1 mL, dodat je u bočicu. Uzorci su ostavljeni da se pretvore u kašu. Rastvarači koji su ispitiani bili su voda/etanol (80/20, v/v), voda/etanol (70/30, v/v), voda/etanol (60/40, v/v), voda/1-propanol (90/10, v/v), voda/1-propanol (80/20, v/v), voda/1-propanol (70/30, v/v), voda/acetonitril (95/5, v/v), voda/acetonitril (90/10, v/v), voda/aceton (95/5, v/v), voda/aceton (90/10, v/v), heptan, heptan/izopropil acetat (99/1, v/v), cikloheksan, cikloheksan/izopropil acetat (99/1, v/v). Zapažanja su zabeležena na početku eksperimenta i na dane 3, 7, 10, 13 i 19. Uzorci su analizirani pomoću XRPD na dane 7 i 10, 13, ili 19. Rezultati su dati u Tabeli 3. XRPD bio je konzistentan sa Jedinjenjem A etanolatom (Fig.6), Jedinjenjem A Propanol Solvatom (Fig.7), Jedinjenjem A Kristalnim Anhidrovanim (Fig.1) ili Jedinjenjem A Amorfnom (Fig.2).
Tabela 3
4
Sinteza jedinjenja A Etanolata (nije deo predmeta koji se štiti)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(Izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0139]
[0140] Veći broj šarži obrađeno je u serijama i kombinovano za konačno prečišćavanje.
Šarža 1:
[0141] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (80.6 g, 146 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (280 mL) i etil acetatu (280 mL) i transferovan u 2 L 3-grlu Morton-ovu bočicu. Voda (418 mL) je dodata. Bočica je opremljena sa termoelementom i potopljena u vodenu kupku. Rutenijum(III) hlorid hidrat (0.726 g, 3.22 mmol) dodat je praćeno natrijum perjodatom (31.25 g). Temperatura je rasla od 17 °C do 24 °C, a led je dodat u vodenu kupku radi kontrole temperature. Posle 15 minuta, drugi alikvot natrijum perjodata (31.25 g) dodat je i temperatura je povećana sa 18 °C do 20 °C. Posle 15 minuta treći alikvot natrijum perjodata (31.25 g) dodat je i temperatura je povećana sa 18 °C do 25.6 °C. Dodatno, u vodenu kupku dodat je led. Posle 10 minuta, četvrti alikvot natrijum perjodata (31.25 g) dodat je. Posle mešanja tokom dva sata natrijum perjodat dodat je (15g) i posle 90 minuta ponovo je dodat natrijum perjodat (6 g). Posle jednog sata, tečnost je dekantovana u veliki separacioni levak. Čvrst materijal je ispran etil acetatom (1.5 L), dodat u separacioni levak, i opran sa 10% natrijum bisulfitom (1 L). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom i faze su ostavljene da se odvajaju preko noći. Čvrst materijal je re-suspendovan etil acetatom (300 mL) i filtriran. Filtrat je opran sa 10% natrijum bisulfitom i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi materijal prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 50% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
Šarža 2:
[0142] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (90.4 g, 162 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (308 mL) i etil acetatu (308 mL) i transferovan u 2 L 3-grlu Morton-ovu bočicu. Voda (463 mL) je dodata. Bočica je opremljena sa termoelementom i mehaničkim mešačem. Rutenijum(III) hlorid hidrat (0.803 g, 3.56 mmol) dodat je i reakcioni sud potopljen je u hladnu vodenu kupku. Natrijum perjodat dodat je u porcijama (prva porcija: 34.0 g), a temperatura je praćena da bi se reakciona mešavina održavala ispod 25 °C. Led je povremeno dodavan vodenoj kupki kako bi se olakšala kontrola temperature.
[0143] Posle mešanja tokom 12 minuta, druga porcija je dodata (39.7 g), praćeno 28 minuta kasnije trećom porcijom (36.6 g), i posle 13 minuta, četvrtom porcijom (35.6 g). Mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, i peta porcija dodata je (15 g), i posle 25 minuta, dodata je šesta porcija (16.5 g). Posle oko 15 minuta, reakciona mešavina je dekantovana u separacioni levak i preostala čvrsta materija isprana je etil acetatom (2x1L). Organske faze su sakupljene i oprane sa 10% natrijum bisulfitom (1 L). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (1 L) i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
Šarža 3:
[0144] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1 - (izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (131.8 g, 239 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (402 mL) i etil acetatu (402 mL) i transferovan u 2 L 3-grlu Morton-ovu bočicu. Voda (603 mL) je dodata. Bočica je opremljena sa termoelementom i mehaničkim mešačem. Rutenijum(III) hlorid hidrat (1.079 g, 4.79 mmol) dodat je i reakcioni sud potopljen je u hladnu vodenu kupku. Natrijum perjodat dodat je u porcijama (prva porcija: 59 g), a temperatura je praćena da bi se reakciona mešavina održavala ispod 25 °C. Led je povremeno dodavan vodenoj kupki kako bi se olakšala kontrola temperature.
[0145] Posle mešanja tokom 45 minuta, druga porcija je dodata (50 g), praćeno 30 minuta kasnije trećom porcijom (22 g), posle 20 minuta četvrtom porcijom (30 g), i posle 20 minuta petom porcijom (50 g). Posle mešanja tokom dva sata dodata je šesta porcija (20 g), praćeno 20 minuta kasnije sedmom porcijom (10 g) i 20 minuta posle toga osmom porcijom (10 g). Posle 15 minuta, reakciona mešavina je dekantovana u separacioni levak i preostala čvrsta materija isprana je etil acetatom (2x1 L). Organske faze su sakupljene i oprane sa 10% natrijum bisulfitom (1 L). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (1 L) i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Za uklanjanje partikula, materijal je rastvoren u dihlorometan, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je podeljen na dve porcije, a svaka je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
Šarža 4:
[0146] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1 - (izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (87.3 g, 159 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (302 mL) i etil acetatu (302 mL) i transferovan u 2 L 3-grlu Morton-ovu bočicu. Voda (453 mL) je dodata. Bočica je opremljena sa termoelementom i mehaničkim mešačem. Rutenijum(III) hlorid hidrat (0.786 g, 3.49 mmol) dodat je i reakcioni sud potopljen je u hladnu vodenu kupku. Natrijum perjodat dodat je u porcijama (prva porcija: 34.5 g), a temperatura je praćena da bi se reakciona mešavina održavala ispod 25 °C. Led je povremeno dodavan vodenoj kupki kako bi se olakšala kontrola temperature.
[0147] Posle mešanja tokom 1 sata, druga porcija je dodata (34.4 g), praćeno 30 minuta kasnije trećom porcijom (34.5 g), i posle 30 minuta četvrtom porcijom (34.5 g). Maksimalna temperatura iznosila je 27 °C. Posle mešanja tokom 3.5 sata dodata je peta porcija (20 g), praćeno 1 sat kasnije šestom porcijom (5 g). Posle 15 minuta, reakciona mešavina je dekantovana u separacioni levak i preostala čvrsta materija isprana je etil acetatom (2 x 1 L). Organske faze su sakupljene i oprane sa 10% natrijum bisulfitom (1 L). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (0.5 L) i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal prečišćen je fleš hromatografijom na koloni (Biotage SNAP cart, 1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 50% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje. Nečiste frakcije ponovo su prečišćene fleš hromatografijom na koloni (1.5 kg kolona gela silicijumdioksida, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
Šarža 5:
[0148] Nečiste frakcije iz Šarži 1 do 4 ponovo su prečišćene višestrukim ponavljanima fleš hromatografije na koloni (količina gela silicijumdioksida varirala je od 330 g do 1.5 kg, gradijentno eluiranje od 0% do 20% izoprpanola u heksanima) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.
Konačno prečišćavanje:
[0149] Materijal iz Šarži 1 do 5 je kombinovan sa porcijom materijala iz još jedne sinteze, 18 g.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (400 g) rastvorena je u etanolu i koncentrovana pod vakuumom da bi
4
se dobila bela kristalna čvrsta materija. Rastvor 60% etanola u vodi (1900 mL) dodat je i mešavina je zagrejana do 80 °C uz rotiranje na rotacionom uparavaču pri atmosferskom pritisku. Posle rastvaranja materijala, rastvor je polako ohlađen uz mehaničko mešanje bočica. Posle 3 sata, temperatura je ohlađena na 50 °C i materijal je zasejan sa kristalnom 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetnom kiselinom. Čvrsta materija potpuno je rastvorena. Posle 30 minuta, rastvor je ponovo zasejan (45 °C) i materijal polako počinje da se kristalizuje. Kada je mešavina ohlađena na sobnu temperaturu, smeštena je u zamrzivač preko noći. Kristali su sakupljeni vakuumskom filtracijom kroz Büchner-ov levak . Filter kolač opran je ledeno hladnim 60% etanolom u vodi i osušen pod vakuumom na Büchner-ovom levku da bi se dobila bela čvrsta materija. NMR analiza indikuje da je 7.8 mas.% etanola prisutno (1 molarni ekvivalent). Voda (dejonizovana i filtrirana (Mili-Q filtracioni sistem, EMD Milipore, Billerica, MA)) je dodata čvrstoj materiji i mešavina je mehanički mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Alikvoti su povremeno uklonjeni radi praćenja sadržaja etanola čvrste materije. Posle tri dana, materijal je vakuumom filtriran kroz Büchner-ov levak , opran vodom (dejonizovana i filtrirana kakva je gore opisana) i osušen provlačenjem vakuuma kroz filter kolač tokom 3 sata. Filter kolač je na vazduhu osušeni tokom dana u levku, zatim, transferovan u 2 L bočicu kao bela čvrsta materija i osušen pod vakuumom preko noći. NMR analiza indikuje da je prisutno 6.2 mas.% etanola.
[0150] XRPD obrazac bio je konzistentan sa Jedinjenjem A etanolatom (Fig.6).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12.43 (br s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.37 (br, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (br, 1H), 6.98 (dt, J = 7.7, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 13.7, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 10.6, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.12 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) = 568.2 [M H]<+>.
Sintetički postupci za pripremu 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje A)
[0151]
Šema 1-Postupak 1
Pripremanje propan-2-sulfinske kiseline:
[0152] Tetrahidrofuran (20 L) dodat je u reakcioni sud i temperatura suda je ohlađena na -50 °C. Sumpor dioksid (3.5 kg, 54.6 mol) je kondenzovan u reakcionom sudu na -50 °C. Izopropil magnezijum hlorid (2M u tetrahidrofuranu, 21 L, 42 mol) dodat je u rastvor. Reakciona mešavina protresana je tokom 30 min na - 10 °C i dodata je vodena 2.5 N hlorovodnična kiselina (18.51, 46.2 mol). Reakciona mešavina je zagrejana do 20 °C i t-butilmetil etar (10 L) dodat je. Faze su odvojene i vodena faza je estrahovana dva puta t-butilmetil etrom (10 L). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodenim natrijum hloridom (12 mas.%, 20 mL) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila poželjna sulfinska kiselina u 82% prinosu (3.7 Kg).
Pripremanje (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona:
[0153] U rastvor propan-2-sulfinske kiseline (912 g, 8.4 mol) u toluenu (7.5 L) dodat je tetrahidrofuran (3.6 L). Natrijum t-butoksid (2M u tetrahidrofuranu, 3.6 L, 7.2 mol) dodat je uz održavanje temperature mešavine ispod 20 °C. pH mešavine izmerena je da je približno 6. Mešavina je destilovana pod atmosferskim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 6.6 Kg. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonat, hemi-toluen solvat (takođe nazvan "oksoiminijumska so, hemi-toluen solvat" ovde) (3.62 Kg, 5.2 mol) i
4
toluen (7.8 L) dodati su, uz održavanje temperature mešavine ispod 30 °C. Mešavina je destilovana pod atmosferskim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 7.2 Kg uz jednovremeno dodavanje dimetilacetamida (10.9 L). Mešavina je protresana na približno 120 °C tokom 14 h i ohlađena na 25 °C. t-Butilmetil etar (9.1 L) i voda (14.5 L) dodati su u mešavinu i dvofazna mešavina je protresana dok čvrste materije više nisu bile vidljive. Faze su odvojene. Organska faza je oprana vodom (7.3 L) i vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom (7.1 L). Organska faza je filtrirana i destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 15 Kg uz jednovremeno dodavanje acetonitril (21.3 L). Voda (2 L) je dodata, a rastvor je zasejan sa (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-onom (160 g, 0.29 mol) na 25 °C (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale).
Mešavina je protresana na 25 °C tokom 25 min i ohlađena na 20 °C preko približno 45 min. Mešavina acetonitrila (3.0 L) i vode (7.0 L) dodata je reakcionoj mešavini preko 1.5 h. Dobijena mešavina protresana je tokom 1 h i filtrirana. Proizvod je opran mešavinom acetonitrila (3.6 L) i vode (2.4 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobio (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (2.9 Kg) u 86% prinosu.
Pripremanje jedinjenja A Etanolata (nije deo predmeta koji se štiti):
[0154] U rastvor (3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (2.4 Kg, 4.4 mol) u etil acetatu (8.4 L), acetonitrila (8.6 L), i vode (6.5 L) dodat je rutenijum hlorid hidrat (20.5 g, 0.09 mol). Natrijum perjodat (5.0 kg, 23.2 mol) dodat je u četiri 4 jednake porcije tokom trajanja od 1.5 h, uz održavanje temperature mešavine između 20 °C i 28 °C. Mešavina je protresana tokom 2.5 h i filtrirana kroz sloj diatomejske zemlje (3.33 Kg). Dobijeni kolač diatomejske zemlje opran je izopropil acetatom (10.4 L) i vodom (3 L). Filtrat je fazno odvojen. Organska faza je oprana dva puta vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mas.%, 5.5 L), oprana dva puta vodenim rastvorom natrijum hlorida i natrijum bisulfita (25 mas.% natrijum hlorid i 20 mas.% natrijum bisulfit, 7.8 L), i jednom vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mas.%, 6.5 L). Organska faza destilovana je pod sniženim pritiskom uz jednovremeno dodavanje izopropil acetata (12.4 L). Šarža je filtrirana. Ugalj (680 g) je dodat, a mešavina protresana tokom 13 h. Mešavina je filtrirana kroz sloj diatomejske zemlje (1.5 Kg) i kolač diatomejske zemlje opran je izopropil acetatom (8 L). Rastvor je destilovan pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 24.5 Kg uz jednovremeno dodavanje etanola (16 L). Heptan (8.5L) je dodat i rastvor je zasejan sa Jedinjenjem A Etanolatom (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale) (95 g). Mešavina je protresana na 20 °C tokom 40 min i destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 10.9 Kg uz jednovremeno dodavanje heptana (8.8 L). Mešavina je protresana tokom 12 h
4
i filtrirana. Proizvod je opran sa mešavinom etanola (0.4 L) i heptana (1.6 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobilo Jedinjenje A Etanolat (1.99 Kg) u 70% prinosu.
Pripremanje jedinjenja A Kristalnog Anhidrovanog:
[0155] Jedinjenje A Etanolat (1.0 Kg, 1.62 mol) rastvoreno je u metanolu (8.5 L) i dobijeni rastvor je filtriran. Rastvor je zagrejan do 35 °C i dodata je voda (2.5 L). Rastvor je zasejan sa Jedinjenjem A Kristalno Anhidrovano (50 g, 0.074 mol) i ohlađeno na 20 °C tokom trajanja od 4 h (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale). Voda (2 L) dodata je tokom trajanja od 30 min. Mešavina je protresana tokom 30 min i filtrirana. Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobilo Jedinjenje A Kristalno Anhidrovano (0.86 Kg) u 93% prinosu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.98 (bd, 1H, J = 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 13.4, 10.2 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 3.17 (bd, 1H, J = 13.4 Hz), 3.07 (bt, 1H, J = 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.13 (bt, 1H, J = 13.5 Hz), 2.11 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, J = 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz); Tačna Masa [C28H36Cl2NO5S]<+>: izračunato = 568.1691, izmereno M/Z [M+1] = 568.1686.
[0156] Treba zapaziti da kada su korišćene klice kristala u postupci navedenim u ovoj prijavi, zasejani kristali mogu se dobiti praćenjem sledećih ovde navedenih postupaka, tipično maje skale, kako bi se dobile klice kristala za sinteze velikih skala.
Šema 2-Postupak 2
4
Pripremanje Kalcijum propan-2-sulfinat dihidrata:
[0157] Tetrahidrofuran (20 L) dodat je u reakcioni sud i temperatura suda je ohlađena na -50 °C. Sumpor dioksid (3.5 kg, 54.6 mol) je kondenzovan u reakcionom sudu na -50 °C. Izopropil magnezijum hlorid (2M u tetrahidrofuranu, 21 L, 42 mol) dodat je u rastvor. Reakciona mešavina protresana je tokom 30 min na - 10 °C i dodata je vodena 2.5 N hlorovodnična kiselina (18.51, 46.2 mol). Reakciona mešavina je zagrejana do 20 °C i dodat je t-butilmetil etar (10 L). Faze su odvojene i vodena faza je estrahovana dva puta t-butilmetil etrom (10 L). Kombinovani organski ekstrakti oprani su vodenim natrijum hloridom (12 mas.%, 20 mL) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila poželjna propan-2-sulfinska kiselina u 82% prinosu (3.7 Kg). Propan-2-sulfinska kiselina rastvorena je u etanolu (37 L) i dodat je rastvor kalcijum acetat monohidrata (3.0 Kg, 17.1 mol) u vodi (7.2 L). Dobijena mešavina protresana je tokom 1 h i filtrirana. Proizvod je opran sa mešavinom etanola (10.8 L) i vode (1.1 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobio kalcijum propan-2-sulfinat dihidrat u 86% prinosu (4.26 Kg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (s, 4H), 1.88 (spt, 2H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 12H, J= 7.0 Hz).
Pripremanje (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona:
[0158] Kalcijum propan-2-sulfinat dihidrat (2943616) (2.7 Kg, 9.36 mol) i toluen (22 L) dodati su u 60 L sud. Reakciona mešavina je zagrejana do 110 °C i destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 50 Kg uz jednovremeno dodavanje toluena (43 L). Reakciona mešavina je ohlađena na 40 ° C i dodati su (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonat, hemi toluen solvat (3.6 Kg, 5.2 mol) i toluen (9.0 L). Reakciona mešavina je zagrejana do 110 °C i destilovana pod atmosferskim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 15.8 Kg uz jednovremeno dodavanje dimetilacetamida (10.9 L). Mešavina je protresana na približno 120 °C tokom 14 h i ohlađena na 40 °C. t-Butilmetil etar (9.1 L) i voda (14.5 L) dodati su u mešavinu i dvofazna mešavina je protresana dok čvrste materije više nisu bile vidljive. Faze su odvojene. Organska faza je oprana dva puta vodom (2x 7.3 L), jednom vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom (7.1 L), i jednom vodenim natrijum hloridom (12 mas.%, 7.1 L). Organska faza je ohlađena na 20 °C, filtrirana, i destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 15 Kg uz jednovremeno dodavanje acetonitrila (21.3 L). Dodata je voda (2 L). Rastvor je zasejan sa (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-onom (160 g, 0.29 mol) na 25 °C. Mešavina je protresana na 25 °C tokom 25 min i ohlađena na 20 °C preko približno 45 min (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale). Mešavina acetonitrila (3.0 L) i vode (7.0 L) dodata je reakcionoj mešavini preko 1.5 h. Dobijena mešavina protresana je tokom 1 h i filtrirana. Proizvod je opran mešavinom acetonitrila (3.6 L) i vode (2.4 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobio (3S,5R,6S)-3-
4
alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (2.8 Kg) u 83% prinosu.
Pripremanje jedinjenja A Etanolata (nije deo predmeta koji se štiti):
[0159] Rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1.6 Kg, 2.9 mol) u mešavini vode (2.4 L) i acetonitrila (21.6 L) je ostavljena da protiče kroz sud sa rezervoarom sa ozonom kao reaktorom koji se neprekidno meša (1 L sud) pri brzini protoka od 60 mL/min na 20 °C (alternativno, ozonoliza izvedena je u reakcionom sudu primenom ozonskog raspršivača). Reakciona mešavina dodata je rastvoru natrijum hlorita (80 mas.%, 1.0 Kg, 11.6 mol) u vodi (5.6 L) tokom trajanja od 6 h (alternativno, vodeni rastvor natrijum hlorita dodat je reakcionoj mešavini). Reakciona mešavina protresana je tokom 16 h i rastvor natrijum bisulfita (1.2 Kg, 11.6 mol) u vodi (5.6 L) dodat je tokom trajanja od 2 h. Mešavina je protresana tokom 1 h i faze su odvojene. Organskim fazama dodati su izopropil acetat (8 L) i voda (8 L). Mešavina je protresana tokom 30 min i faze su odvojene. Organska faza je oprana jednom vodenim natrijum hloridom (6 mas.%, 8 L), tri puta vodenim 1M natrijum fosfatom (pH 6, 8 L), i jednom vodenim natrijum hloridom (6 mas.%, 8 L). Organska faza je filtrirana. Mešavina je destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 35 Kg uz jednovremeno dodavanje izopropil acetata (32 L). Mešavina je destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 36 Kg uz jednovremeno dodavanje etanola (32 L). Heptan je dodat (9.6 L) i mešavina je destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 5 Kg. Mešavina je zasejana sa Jedinjenjem A Etanolatom (80 g, 0.13 mol) (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale). Heptan (6.4 L) dodat je tokom trajanja od 1 h, mešavina je protresana tokom 12 h, ohlađena na 15 °C, i filtrirana. Proizvod je opran mešavinom etanola (90 mL) i heptana (4.8 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobilo Jedinjenje A Etanolat (1.33 Kg) u 81% prinosu.
Pripremanje jedinjenja A Kristalnog Anhidrovanog:
[0160] Jedinjenje A Etanolat (1.0 Kg, 1.62 mol) rastvoreno je u metanolu (8.5 L) i dobijen rastvor je filtriran. Rastvor je zagrejan do 35 °C i dodata je voda (2.5 L). Rastvor je zasejan sa Jedinjenjem A Kristalnim Anhidrovanim (50 g, 0.074 mol) i ohlađen na 20 °C tokom trajanja od 4 h (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale). Voda (2 L) dodata je tokom trajanja od 30 min. Mešavina je protresana tokom 30 min i filtrirana. Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobilo Jedinjenje A Kristalno Anhidrovano (0.86 Kg) u 93% prinosu.
[0161]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.98 (bd, 1H, J = 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 13.4, 10.2 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 3.17 (bd, 1H, J =
4
13.4 Hz), 3.07 (bt, 1H, J = 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.13 (bt, 1H, J = 13.5 Hz), 2.11 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, J = 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz); Exact Masa [C28H36Cl2NO5S]<+>: izračunato = 568.1691, izmereno M/Z [M+1] = 568.1686. XRPD obrazac reprezentativan za jedinjenje A kristalno anhidrovano prikazan je na Fig.1.
[0162] Alternativni put za pripremu jedinjenja A kristalnog anhidrovanoa je onaj za pripremu DABCO soli umesto etanolata kako je prikazano u Šemi 3.
Šema 3-Postupak za DABCO so
Pripremanje jedinjenja A DABCO So (nije deo predmeta koji se štiti):
[0163] Ozon je dostavljen u protresan rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (4.0 Kg, 7.27 mol) u mešavinu vode (6 L) i acetonitrila (54 L) primenom potpovršinskog C22 Hastelloy raspršivača na 20 °C tokom trajanja od deset sati. Vodeni rastvor natrijum hlorita (80 mas.%, 2.5 Kg, 29 mol) u vodi (14 L) dodat je tokom trajanja od 1 h, uz održavanje temperature mešavine ispod 40 °C. Reakciona mešavina protresana je tokom 12 h i rastvor natrijum bisulfita (3.0 Kg, 29 mol) u vodi (14 L) dodat je tokom trajanja od 2 h, uz održavanje temperature reakcione mešavine ispod 40 °C. Mešavina je protresana tokom 1 h i faze su odvojene.
Organskim fazama dodati su izopropil acetat (IPAC) (20 L) i 1M vodeni natrijum fosfat pH 6 (8 L).
Mešavina je protresana tokom 30 min i faze su odvojene. Organska faza je oprana sa 1M vodenim natrijum fosfatom čija je pH 6 (20 L) i sa 1M vodenim natrijum hloridom (20 L). Mešavina je destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 75 Kg uz jednovremeno dodavanje izopropil acetata (80 L). Vodeni sadržaj rastvora po Karl Fisher-u iznosio je manje od jednog procenta. Organska faza je filtrirana. Rastvor je dalje destilovan do zapremine od približno 16 L. Rastvor je zagrejan do 55 °C i dodat je 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO, 424 g, 3.65 mol). Klice (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) soli (136 g, 0.18 mol) dodate su kao suspenzija u izopropil acetat i heptan (1/1, 800 mL). Mešavina je protresana na 55 °C tokom 20 minuta i ohlađena na 20 °C tokom trajanja od 2 h. Heptan je dodat (16.8 L) tokom trajanja od 1 h i mešavina je protresana na 20 °C tokom 12 h. Proizvod je filtriran, a filter kolač je opran jednom, mešavinom izopropil acetata i heptana (2/3, 21 L) i jednom, mešavinom izopropil acetata i heptana (1/4, 21 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobilo Jedinjenje A DABCO So (4.64 Kg) u 87% prinosu (100% procenata površine tečne hromatografije (LCAP), 78.9 mas.% Jedinjenje A). Jedinjenje A DABCO so je solvat izopropil acetata (IPAC) u skladu sa Šemom 3. Jedinjenje A DABCO So bolje izvodi kontrolu prečišćavanja koja je usmerena da ojača čistoću supstance leka (Jedinjenje A). Tipično, čistoća sirove reakcione mešavine od 97 do 99 procenata čistoće površine tečne hromatografije može se poboljšati do 100 procenata čistoće površine tečne hromatografije (bez nečistoća na većem nivou od 0.05 procenat površine tečne hromatografije) primenom kristalizacije DABCO soli. Poređenja radi, pojačavanje čistoće supstance leka (Jedinjenje A) primenom Jedinjenje A Etanolata kao kontrole ukazuje na to da je omogućeno da se sirove reakcione mešavine od 97 do 99 procenata čistoće površine tečne hromatografije poboljšaju na 99.5 do 99.6 procenata čistoće površine tečne hromatografije (a više nečistoća prisutno je u filtriranom materijalu na većim nivoima od 0.05 procenata površine tečne hromatografije).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 12H), 1.41 (s, 6H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 12H), 2.02 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.71 (d, J = 13.2, 2H), 2.84 (dd, J = 2.0, 13.6, 2H), 2.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 12H), 3.11 (pent, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.22 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 2H), 4.99 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 8H), 7.35-7.10 (m, 8H), 13.2 (br, 2H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 15.3, 15.7, 20.3, 21.0, 21.4, 21.8, 25.6, 32.6, 39.6, 41.5, 44.5, 44.6, 44.8, 47.0, 54.8, 58.4, 67.6, 69.2, 76.7, 77.0, 77.4, 125.7, 126.9, 128.2, 128.5, 129.8, 133.9, 134.0, 137.5, 143.8, 170.7, 174.6, 176.3. m.p.103 °C.
Pripremanje jedinjenja A Kristalnog Anhidrovanog
1
[0164] U (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropil sulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) so (8.28 Kg, 5.79 mol) dodati su izopropil acetat (41.4 L) i voda (41.4 L). U mešavinu je dodata 4M vodena hlorovodnična kiselina (3 L, 12.1 mol) i dvofazna mešavina protresana je tokom 30 minuta. Faze su odvojene i organske faze su oprane dva puta 1M vodenim natrijum fosfatom sa pH 6 (25 L) i jednom vodenim natrijum hloridom (7 mas.%, 33 L). Mešavina je destilovana pod sniženim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 56 Kg uz jednovremeno dodavanje izopropil acetata (42 L). Sadržaj izopropil acetata i vodeni sadržaj po Karl Fisher-u su oba izmerena da su manja od jednog procenta u rastvoru. Organska faza je filtrirana. Organska faza destilovana je pod sniženim pritiskom kako bi se generisao destilat mase od 20 kg uz jednovremeno dodavanje sirćetne kiseline (45 L). Rastvor je zagrejan do 60 °C i dejonizovana voda (29 L) dodata je tokom trajanja od 30 minuta. Klice (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (320 g, 0.56 mol) dodate su kao suspenzija u sirćetnu kiselinu i dejonizovanu vodu (3/2, 1 L). Mešavina je protresana na 60 °C tokom 3 h, i ohlađena na 20 °C tokom trajanja od 6 h. Mešavina je protresana na 20 °C tokom 12 h. Dejonizovana voda (7 mL) dodata je tokom trajanja od 1 h i mešavina je protresana tokom dodatnog sata. Proizvod je filtriran i filter kolač opran je jednom sa mešaviom sirćetne kiseline i dejonizovane vode (1/1, 13 L) i tri puta dejonizovanom vodom (3 x 65 L). Proizvod je osušen pod azotom da bi se dobio (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropil sulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (6.3 Kg) u 92% prinosu (100% LCAP, 100.3 mas.%, 320 ppm sirćetne kiseline, <100 ppm vode).
[0165] Sinteza jedinjenja A prikazana je na Šemi A. Značajan intermedijer u sintezi je jedinjenje (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonat (ovde je takođe nazvan "oksoiminijumska so" ili "oksazolinijumska so"). Zbog teškoće da se kristalizuju TfO<->ili TsO<->soli (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum naftalen-1-sulfonata, one nisu izolovane. Kristalizacija je korisna jer se može primeniti za uklanjanje nečistoća generisanih u postupku ili koje se mogu naći u početnim materijalima. Zbog toga, može se primeniti hidroliza u kristalni laktam praćena ponovnom formacijom oksoiminijumske soli.
2
Šema A
[0166] Ovo otkrivanje opisuje postupak za pripremu oksoiminijumske naftalensulfonatne soli, a naročito oksoiminijumske naftalensulfonatne soli, hemi toluen solvata, koja je kristalna. Primenom oksoiminijumske naftalensulfonatne soli, hemi-toluen solvat obezbeđuje se za poboljšani postupak pripremanja Jedinjenja A (videti, Šemu B u nastavku).
Šema B
[0167] Oksoiminijumska so, hemi-toluen hidrat pripremljen je zagrevanjem (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3 -metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona i 1 -naftalen sulfonske kiseline u toluenu pod uslovima dehidratacije. Kristalni materijal je okarakterisan kao hemitoluen solvat putem NMR, DSC, i XRPD. Ovaj kristalni oblik je supstanca koja je otporna na skladištenje, koja je, samim tim pogodna kao reagens za pripremu Jedinjenja A. Jedan primer pripreme oksoiminijumske soli je putem jonoizmenjivanja primenom 1-naftalen-sulfonata, praćeno kristalizacijom iz toluena. Pronađeno je da prednosti primene 1-naftalen sulfonata preko drugih kontrajona uključuju brzne kinetike kristalizacije, prediktivne osobine i veličine kristala, rastvorivost na niskim temperaturama u toluenu (<10 mg/ml), visoku tačku topljenja (207-209 °C), i najznačajnije, visoku sposobnost pročišćavanja nečistoća. Sve nečistoće postupka uključujući stereoizomere rutinski su pročišćene do manje od 0.5 procenata površine tečne hromatografije (LCAP) jednom kristalizacijom. (videti Šemu C u nastavku).
Šema C
[0168] Obrazovanje oksoiminijumske soli kako je prikazano u Šemi D u nastavku moglo bi da se postigne dvostrukom dehidrativnom ciklizacijom primenom Tf2O pod kriogenim uslovima (uslovi a) ili primenom Ts2O pri povišenim temperaturama (uslovi b).
4
[0169] Prednosti ovih uslova je da se reakcija može izvesti u jednoj fazi. Međutim, ovi uslovi mogu imati sporedne reakcije (kao što je neželjena eliminacija koja vodi ka stilbenskim nusproizvodima) i neželjene kriogene obrade. One (uslovi b) predstavljaju postepen postupak, sa dobro okarakterisanim obrazovanjem intermedijera na putu do oksoiminijumske naftalensulfonatne soli. Kako je Ts2O blaži reagens, neželjene dvostruke ciklizacije značajno su redukovane i mogu se postići veći prinosi (>75% vs <60% prinos). Pored toga, ovaj postupak je poželjniji za podizanje na višu skalu pod uslovima zagrevanja.
Postepena konverzija adukta valinola (obeležen kao "amid" u Šemi E) u oksoiminijumsku naftalensulfonatnu so pod Ts2O uslovima, prikazana je na Šemi E.
[0170] Opis postupka koji sledi omogućava više kilograma dostave oksoiminijumske soli. Prva faza postupka je ragovanje (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona sa L-valinolom pri povišenoj temperaturi. Niska optička čistoća (80% ee) i opšta čistoća (85%) početnih laktona je prihvatljiva. Adukt valinola formira se kao diastereomerna mešavina, koja je teleskopirana u naknadne sintetičke faze.
[0171] U prisustvu 2,6-lutidina, reakcija adukta valinola (amid u Šemi E) sa tosičnim anhidridom suštinski je trenutna na 15 do 25 °C, uz obezbeđivanje hidroksi oksazolina kao stabilnog intermedijera. U prisustvu dodatnog tosičnog anhidrida i 2,6-lutidina, oblikuje se drugi primetni reakcioni intermedijer, tozil oksazolin. Finalno, posle produženog zagrevanja reakcione mešavine na temperaturi njenog refluksa (55 °C tokom 1 dana), reakcija se nastavlja do završetka da bi se dobio oksoiminijum tozilat.
[0172] Reakciona mešavina je ugašena sumpornom kiselinom i oprana više natrijum 1-naftilsulfonatnim rastvorom da bi se omogućile izmene kontra jona. Posle faze destilovanja u kojoj je reakcioni rastvarač zamenjen iz dihlorometana u toluen, oksoiminijumska so kristališe kao štapast hemi-toluen solvat.
[0173] Ukratko, kristalna oksoiminijumska so je izolovani, stabilni intermedijer koji je dobar za pročošćavanje raznih nečistoća kao što su diastereomeri i stilbeni primenom kristalizacija. Kao materijal za pripremu jedinjenje A, oksoiminijumska so, hemi-toluen solvat ima poželjne karakteristike, uključujući mogućnost izolovanja u u visokoj hemjskoj i stereoizomernoj čistoći, rasipne osobine pogodne za standardnu tehniku proizvodnje, i stabilnost tokom skladištenja.
Pripremanje oksoiminijumske soli, hemi-toluen solvata (nije deo predmeta koji se štiti):
[0174] U skladu sa Šemom F, L-Valinol (2.6 Kg, 25.2 mol) istopljun je na 50 °C i (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on (3.6 Kg, 84.0 mas.%, 80.8% ee, 7.9 mol) je dodat. Mešavina je zagrejana do 110 °C i protresana na toj temperaturi tokom 5 h. Mešavina je ohlađena na 20 °C i dihlorometan (17.9 L) je dodat. Vodena 1N hlorovodnična kiselina (18.5 L) dodata je i dvofazna mešavina protresana je tokom 10 min. Faze su odvojene i organska faza je oprana vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mas.%, 7 L). Organska faza destilovana je pod atmosferskim pritiskom radi proizvodnje destilata mase 13.7 Kg uz jednovremeno dodavanje dihlorometana (3.3 L). Organska faza dodata je tokom trajanja od 10 min u rastvor p-toluen sulfonskog anhidrida (5.9 Kg, 18 mol) u dihlorometanu (23.0 L).2,6-Lutidin (3.56 Kg, 33.2 mol) dodat je tokom trajanja od 1 h, uz održavanje temperature mešavine ispod 25 °C. Mešavina je protresana na 20 °C tokom 40 min. Mešavina je destilovana pod atmosferskim pritiskom i na 40 °C do proizvodnje mase destilata od 13.0 Kg. Mešavina je dodata vodenoj 2N sumpornoj kiselini (19.5 Kg) tokom trajanja od 15 min, uz održavanje temperature ispod 20 °C. Mešavina je protresana tokom 15 min i faze su odvojene. Organska faza je oprana dva puta vodenim rastvorom natrijum 1-naftilsulfonata (10 mas.%, 19.4 Kg), i jednom vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mas.%, 19.5 Kg). Dihidrat 1-naftilsulfonske kiseline (64 g, 0.26 mol) je dodat.
[0175] Organska faza destilovana je pod sniženim pritiskom i uz održavanje temperature od 50 °C do proizvodnje destilata mase 39.9 Kg uz jednovremeno dodavanje toluena (27.0 L). Mešavina je zasejana sa oksoiminijumskom solju, hemi-toluen solvatom (40 g, 0.06 mol) i protresana tokom 20 min (Materijal koji se zasejavao pripremljen je istim postupkom u prethodno izvedenom eksperimentu manje skale). Mešavina je ohlađena na 20 °C i protresana tokom 20 h. Mešavina je filtrirana. Kolač proizvoda opran je toluenom (7.9 L) i osušen pod azotom da bi se dobila oksoiminijumska so, hemi-toluen solvat (3.7 Kg, 63.6 mas.%, 99.7% ee, 99/1 DR) u 76% prinosu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.03-8.00 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 6.5 H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 5.85 (m, 1H), 5.35 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.93 (t, 1H, J = 9.98 Hz), 4.3 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 13.3 Hz), 2.3 (s, 1.5 H), 2.01 (dd, 1H, J = 13.69, 3.13 Hz), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, 3H, J = 6.46 Hz), 0.53 (d, 3H, J = 6.85 Hz), 0.41 (m, 1H)
Anhidrovana oksoiminijumska so
[0176] Oksoiminijumska so, hemi-toluen solvat (1g) rastvorena je u hloroformu (10 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je hloroform (10 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom ponovo. Finalno, u dobijeni ostatak dodat je hloroform (10 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.13 (d, 1H, J = 8.61 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.24 Hz), 7.86 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.09 (m, 3H), 6.11 (d, 1H, J = 11.15 Hz), 5.81 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 9.00, 4.89 Hz), 3.56 (m, 1H), 2.89 (t, 1H, J = 13.69 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H, J = 14.08, 3.33 Hz), 1.54 (s, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.36 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalno anhidrovano
    naznačeno time što ima obrazac difrakcije X-zraka praha koji obuhvata pikove pri difrakcionom uglu 2 teta stepeni na 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 i 23.6.
  2. 2. Kristalno anhidrovano jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje naznačeno time što ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na Fig.1 ili krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazanu na Fig.8.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kristalno anhidrovano jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja čvrst dozni oblik za oralno davanje odabran od kapsule, tablete, praška ili granule.
  5. 5. Kristalno anhidrovano jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevima 3 ili 4 za upotrebu u postupku za tretiranje kancera.
  6. 6. Kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema zahtevu 5, pri čemu je kancer odabran iz grupe koju čine (a) karcinomi, koji obuhvataju kancer bešike, dojke, debelog creva, rektuma, bubrega, jetre, pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, tiroidne žlezde, prostate i kože; (b) hematopoetski tumori limfoidne loze, koji obuhvataju leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski-limfom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burkitov limfom; (c) hematopoetski tumori mijeloidne loze, koji obuhvataju akutnu i hroničnu mijelogenu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju; (d) tumori mezenhimalnog porekla, koji obuhvataju fibrosarkom i rabdomiosarkom, i druge sarkome, koji obuhvataju sarkome mekih tkiva i sarkome kostiju; (e) tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, koji obuhvataju astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; (f) melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderma pigmentozum, keratoakantom, folikularni kancer tiroidne žlezde, Kaposijev sarkom, endometrijalni kancer, kancer glave i vrata, glioblastom, maligni asciti, i hematopoetski kanceri.
  7. 7. Kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema zahtevu 5, pri čemu je kancer odabran iz grupe koju čine sarkom mekih tkiva, kancer dojke, glioblastom, akutna mijelogena leukemija (AML), melanom, i mijelodisplastični sindrom.
  8. 8. Kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema bilo kom od zahteva 5 do 7, pri čemu je kancer identifikovan kao p53divljeg tipa (p53WT).
  9. 9. Kristalno anhidrovano jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku tretiranja kancera prema bilo kom od zahteva 5 do 8, pri čemu se lek primenjuje u kombinaciji sa radioterapijom.
RS20201515A 2013-06-10 2014-06-09 Kristalni oblik mdm2 inhibitora RS61192B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361833196P 2013-06-10 2013-06-10
PCT/US2014/041594 WO2014200937A1 (en) 2013-06-10 2014-06-09 Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
EP14735785.9A EP3008039B1 (en) 2013-06-10 2014-06-09 Crystalline form of a mdm2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61192B1 true RS61192B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=51063849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201515A RS61192B1 (sr) 2013-06-10 2014-06-09 Kristalni oblik mdm2 inhibitora

Country Status (38)

Country Link
US (10) US9376386B2 (sr)
EP (2) EP3805232A1 (sr)
JP (5) JP6998655B2 (sr)
KR (4) KR20240159641A (sr)
CN (3) CN105358530A (sr)
AP (1) AP2015008891A0 (sr)
AR (3) AR096582A1 (sr)
AU (5) AU2014278428B2 (sr)
BR (2) BR112015031004B1 (sr)
CA (4) CA3200532A1 (sr)
CL (3) CL2015003589A1 (sr)
CR (2) CR20210290A (sr)
CY (1) CY1123661T1 (sr)
DK (1) DK3008039T3 (sr)
EA (3) EA201891642A1 (sr)
ES (1) ES2851023T3 (sr)
HR (1) HRP20202065T1 (sr)
HU (1) HUE053047T2 (sr)
IL (4) IL297860A (sr)
JO (2) JO3768B1 (sr)
LT (1) LT3008039T (sr)
MA (3) MA53572A1 (sr)
MX (2) MX379872B (sr)
MY (2) MY194848A (sr)
NZ (1) NZ714821A (sr)
PE (2) PE20160113A1 (sr)
PH (2) PH12020550916A1 (sr)
PL (1) PL3008039T3 (sr)
PT (1) PT3008039T (sr)
RS (1) RS61192B1 (sr)
SG (2) SG10201801402XA (sr)
SI (1) SI3008039T1 (sr)
SM (1) SMT202100013T1 (sr)
TN (1) TN2015000521A1 (sr)
TW (3) TWI698428B (sr)
UA (2) UA121301C2 (sr)
UY (2) UY40179A (sr)
WO (1) WO2014200937A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
MX374513B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de ácido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer.
PE20160113A1 (es) 2013-06-10 2016-03-03 Amgen Inc Procesos de fabricacion y formas cristalinas de un inhibidor de mdm2
HRP20220718T1 (hr) 2013-11-11 2022-09-30 Amgen Inc. Kombinacijska terapija uključujući inhibitor mdm2 i jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava za liječenje raka
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
IL319432A (en) * 2018-04-30 2025-05-01 Kartos Therapeutics Inc Methods of treating cancer
JP2021525795A (ja) * 2018-05-25 2021-09-27 カルトス セラピューティクス，インコーポレイテッド 骨髄増殖性腫瘍を治療する方法
CA3110525A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Amgen, Inc. Processes for preparing a mdm2 inhibitor
CN110963958B (zh) 2018-09-30 2025-10-10 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
WO2021236474A1 (en) * 2020-05-22 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel processes for preparing conjugates of the il-2 protein
JP2023539867A (ja) 2020-08-27 2023-09-20 大塚製薬株式会社 Ｍｄｍ２アンタゴニストを用いた癌治療に関するバイオマーカー
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CA3227793A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Yong Moon Choi Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
US20250134877A1 (en) * 2021-09-09 2025-05-01 Kartos Therapeutics Methods of treating cancer dependent on myc gene expresssion
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115925589A (zh) * 2022-12-26 2023-04-07 诚达药业股份有限公司 一种脂肪族亚磺酸钙盐及其制备方法
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2483213A (en) * 1947-06-14 1949-09-27 American Cyanamid Co Alpha naphthalene sulfonic anhydride
GB1016828A (en) 1961-11-13 1966-01-12 Mcneilab Inc Substituted morpholines and process for preparing same
US3518236A (en) * 1967-07-20 1970-06-30 Uniroyal Inc Acceleration of sulfur-vulcanization of rubber with sulfinic acids and derivatives
DE3246148A1 (de) 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2604472B2 (ja) 1989-07-12 1997-04-30 株式会社クラレ 重合性組成物
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
CA2517691A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
IL125177A0 (en) 1996-02-13 1999-03-12 Abbott Lab Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
TR200501137T2 (tr) 1997-08-04 2005-12-21 Abbott Laboratories Endotelin antagonistleri.
AU1910299A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7195670B2 (en) * 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7052545B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
WO2002042731A2 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
WO2002089738A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2002094787A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
AU2002366278B2 (en) 2001-12-18 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag CIS-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
US6860940B2 (en) * 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
WO2005110996A1 (en) 2004-05-18 2005-11-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
JP2007297283A (ja) * 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
ES2400689T3 (es) 2004-10-18 2013-04-11 Amgen, Inc Compuestos de tiadiazol y métodos de uso
EP2602259A3 (en) 2005-02-18 2014-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
TWI314552B (en) 2005-03-16 2009-09-11 Hoffmann La Roche Novel cis-2,4,5-triaryl-imidazolines,their use as anti-cancer medicaments and their manufacture process
US20090131480A1 (en) 2005-04-04 2009-05-21 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia
MX2007015511A (es) * 2005-06-07 2008-03-06 Univ Ramot Sales novedosas de farmacos sicotropicos conjugados y procesos para prepararlas.
US7893268B2 (en) * 2005-07-27 2011-02-22 University Of Toledo Epithiolone analogues
KR20100129331A (ko) 2005-12-01 2010-12-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암제로서 사용하기 위한 ｐ53 및 ｍｄｍ2 단백질 간 상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린 유도체
CN101421265A (zh) 2006-01-18 2009-04-29 安姆根有限公司 作为蛋白激酶b(pkb)抑制剂的噻唑化合物
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
KR20090042779A (ko) 2006-06-30 2009-04-30 쉐링 코포레이션 Ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 이의 사용
US20100092427A1 (en) 2006-07-19 2010-04-15 The University Of Georgia Research Foundation Pyridinone Diketo Acids: Inhibitors of HIV Replication in Combination Therapy
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
WO2008021339A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as pr modulators
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
PL2137186T3 (pl) 2007-03-23 2016-09-30 Związki heterocykliczne i ich zastosowania
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
ES2385692T3 (es) 2007-07-09 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina usados en enfermedades relacionadas con mTOR quinasa y/o PI3K
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
CA2694136C (en) 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
BRPI0817850A2 (pt) 2007-10-09 2015-04-07 Hoffmann La Rouche Ag F Cis-imidazolinas quirais
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP5520831B2 (ja) 2007-12-19 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
JP2011507799A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびゾニサミド
JP2011514364A (ja) 2008-03-21 2011-05-06 クロリオン ファーマ，インコーポレーテッド 置換されたピロリジン及びピペリジン化合物、その誘導体、並びに疼痛を治療するための方法
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
WO2010030704A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
KR101380013B1 (ko) 2008-09-18 2014-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환 피롤리딘-2-카르복사미드
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
EP2398791A1 (en) 2009-02-18 2011-12-28 Amgen, Inc INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
CA2755285C (en) 2009-03-20 2014-02-11 Yunxin Y. Bo Inhibitors of pi3 kinase
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
US20120190666A1 (en) 2009-05-13 2012-07-26 Amgen Inc. Heteroaryl Compounds as PIKK Inhibitors
CA2781865A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
KR20140015121A (ko) 2009-06-25 2014-02-06 암젠 인크 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
WO2010151737A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
CN102574785A (zh) 2009-08-26 2012-07-11 诺瓦提斯公司 四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途
MX2012004036A (es) * 2009-10-09 2012-06-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos.
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JP2013519980A (ja) * 2010-02-10 2013-05-30 モチイ，インコーポレイテッド（ディービーエー ヴォクサ） 収差補正暗視野電子顕微鏡
IT1399923B1 (it) * 2010-05-11 2013-05-09 Cbb Net S A Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US8809349B2 (en) * 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CN102153557B (zh) 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
WO2012147953A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 大塚化学株式会社 アゾジカルボンアミドの新規製造法
TW201309651A (zh) * 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
EP2958902B1 (en) 2013-02-19 2017-11-15 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CN105121407B (zh) 2013-02-28 2017-07-18 美国安进公司 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂
MX374513B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de ácido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer.
PE20160113A1 (es) 2013-06-10 2016-03-03 Amgen Inc Procesos de fabricacion y formas cristalinas de un inhibidor de mdm2

Also Published As

Publication number Publication date
US20160289243A1 (en) 2016-10-06
BR122020003153B1 (pt) 2022-09-27
UY40179A (es) 2023-04-14
JP2020147573A (ja) 2020-09-17
UY35605A (es) 2015-01-30
TWI791153B (zh) 2023-02-01
US20220280496A1 (en) 2022-09-08
CA3201958A1 (en) 2014-12-18
IL242622B (en) 2019-06-30
TWI698428B (zh) 2020-07-11
EA201592305A1 (ru) 2016-05-31
CY1123661T1 (el) 2022-03-24
TWI649306B (zh) 2019-02-01
US20160289178A1 (en) 2016-10-06
EA202091612A1 (ru) 2020-10-05
PH12015502705B1 (en) 2022-04-27
KR20240159641A (ko) 2024-11-05
CN110003092A (zh) 2019-07-12
JP6998655B2 (ja) 2022-02-04
MX2019012007A (es) 2019-11-11
SMT202100013T1 (it) 2021-03-15
PH12015502705A1 (en) 2016-03-14
CN105358530A (zh) 2016-02-24
US20230301974A1 (en) 2023-09-28
AU2020267169B2 (en) 2022-08-25
KR20160018576A (ko) 2016-02-17
MA38714A1 (fr) 2017-10-31
CR20160010A (es) 2016-02-04
EA201891642A1 (ru) 2019-08-30
US20160264526A1 (en) 2016-09-15
TW201536743A (zh) 2015-10-01
MY194848A (en) 2022-12-19
IL281807B2 (en) 2023-04-01
JOP20200296A1 (ar) 2020-11-22
PL3008039T3 (pl) 2021-04-19
AU2018260844B2 (en) 2020-08-13
US20180092898A1 (en) 2018-04-05
SG10201801402XA (en) 2018-04-27
US20160289190A1 (en) 2016-10-06
SG11201509896VA (en) 2016-01-28
MX379872B (es) 2025-03-11
AU2024216533A1 (en) 2024-09-19
HRP20202065T1 (hr) 2021-02-19
PE20210153A1 (es) 2021-01-26
EP3008039B1 (en) 2020-11-11
CR20210290A (es) 2021-07-23
DK3008039T3 (da) 2021-01-04
IL281807B (en) 2022-12-01
US20140364455A1 (en) 2014-12-11
AU2022271425A1 (en) 2022-12-22
EP3008039A1 (en) 2016-04-20
JP7263439B2 (ja) 2023-04-24
US9623018B2 (en) 2017-04-18
CA3115609A1 (en) 2014-12-18
CL2019000056A1 (es) 2019-05-03
TN2015000521A1 (en) 2017-04-06
CA2914723A1 (en) 2014-12-18
AP2015008891A0 (en) 2015-11-30
CA3115609C (en) 2023-08-08
IL242622A0 (en) 2016-02-01
UA121301C2 (uk) 2020-05-12
US20160287570A1 (en) 2016-10-06
US9376386B2 (en) 2016-06-28
MA43288B1 (fr) 2020-10-28
TW202035370A (zh) 2020-10-01
AR096582A1 (es) 2016-01-20
EP3805232A1 (en) 2021-04-14
IL266504A (en) 2019-07-31
AU2022271425B2 (en) 2024-06-13
JP2016528179A (ja) 2016-09-15
US20200281912A1 (en) 2020-09-10
MA43288A1 (fr) 2020-04-30
WO2014200937A1 (en) 2014-12-18
AU2014278428A1 (en) 2015-11-26
JP2023089126A (ja) 2023-06-27
IL281807A (en) 2021-05-31
AU2020267169A1 (en) 2020-12-03
CA3200532A1 (en) 2014-12-18
US9855259B2 (en) 2018-01-02
IL266504B (en) 2021-04-29
JP2021130685A (ja) 2021-09-09
MA53572A1 (fr) 2021-10-29
CL2015003589A1 (es) 2016-06-17
PE20160113A1 (es) 2016-03-03
NZ714821A (en) 2020-10-30
TW201922705A (zh) 2019-06-16
MY205257A (en) 2024-10-09
JP6891322B2 (ja) 2021-06-18
US9801867B2 (en) 2017-10-31
BR112015031004B1 (pt) 2022-09-20
CN110627708A (zh) 2019-12-31
LT3008039T (lt) 2021-01-25
US9757367B2 (en) 2017-09-12
EA031254B1 (ru) 2018-12-28
IL297860A (en) 2023-01-01
SI3008039T1 (sl) 2021-03-31
CL2021000566A1 (es) 2021-09-03
PT3008039T (pt) 2021-01-13
AR132854A2 (es) 2025-08-06
HUE053047T2 (hu) 2021-06-28
BR112015031004A2 (pt) 2020-05-12
JO3768B1 (ar) 2021-01-31
ES2851023T3 (es) 2021-09-02
KR20230019216A (ko) 2023-02-07
NZ753956A (en) 2020-12-18
AR119727A2 (es) 2022-01-05
MX2015016856A (es) 2016-04-07
JP2025084856A (ja) 2025-06-03
CA2914723C (en) 2021-06-15
UA129695C2 (uk) 2025-07-09
AU2018260844A1 (en) 2018-11-22
KR20210121270A (ko) 2021-10-07
AU2014278428B2 (en) 2018-11-15
PH12020550916A1 (en) 2024-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020267169B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
US20250295647A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
HK40050580A (en) Crystalline synthetic intermediate useful in processes for making a mdm2 inhibitor
NZ753956B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
HK1226052A1 (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor
HK1226052B (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor