RS61193B1

RS61193B1 - So agonista opijatnog receptora (mor), kristalni oblik i fumaratne soli iste i postupak za njihovo dobijanje

Info

Publication number: RS61193B1
Application number: RS20201514A
Authority: RS
Inventors: Lin Wang; Likun Wang
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2021-01-29
Also published as: WO2018188643A1; AU2018251119A1; DK3610875T3; US20210130332A1; JP2020516642A; HUE053244T2; MX383989B; EP3610875A1; BR112019021447A2; AU2018251119B2; CN110049980B; SI3610875T1; PT3610875T; MX2019012251A; MY196571A; TWI682929B; US20200048229A1; PL3610875T3; JP7153030B2; EP3610875A4

Description

Opis

[0001] Ova prijava zahteva prioritet kineske patentne prijave br. CN201710242119.3, podnete 14. aprila, 2017.

Oblast pronalaska

[0002] Prikazani pronalazak se odnosi na so (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, njen kristalni oblik I fumaratne soli i postupak za njihovo dobijanje, upotrebu soli i kristalnog oblika I fumaratne soli u farmaceutskoj kompoziciji i upotrebu pomenute soli, kristalnog oblika I fumaratne soli i kompozicije u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti u vezi sa agonistom opijatnog receptora (MOR).

Stanje tehnike

[0003] Opijatni receptori su važna klasa G protein-kuplovanih receptora (GPCRs), koji su mete za vezivanje endogenih opijatnih peptida i opijatnih lekova, aktivirani opijatni receptori ima regulatorno dejstvo na imunitet nervnog sistema i endokrini sistem, i opijatni lek je najači i najčešće korišćeni centralni analgetik. Endogeni opijatni peptidi su prirodno stvorene opijatne aktivne supstance kod sisara, trenutno poznati endogeni opijatni peptidi koji su široko klasifikovani u enkefaline, dinorfine i neoendorfine (Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123). U centralnom nervnom sistemu postoje odgovarajući opijatni receptori, naime μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) receptori i slično. MOR je meta za endogene enkefaline i opijatne analgetike kao što je morfijum.

[0004] Dugoročna upotreba opijata može izazvati toleranciju i sporedne efekte kao što su respiratorna depresija i zatvor, a pokazano je da su ovi sporedni efekti u bliskoj vezi sa funkcijom β-arestina. U cilju smanjenja neželjenih destava opijata, lekovi mogu biti napravljeni na bazi negativnih β-arestin sklonih liganda MOR-a, koji mogu smanjiti neželjena dejstva posredovana β-arestinom i poboljšati terapeutski efekat, pri ispitivanju oksaspiro derivata prema prikazanom pronalasku koji deluju kao MOR selektivni lekovi, TrevenaInc company je ustanovila da aril supstitucija na benzil položaju je manje aktivna (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031), međutim, WO2017063509 (patentna prijava br. PCT/CN2016/101064, sa datumom podnošenja 30 Sept, 2016) opisuje MOR jedinjenje koje pokazuje visoku aktivnost, značano povećan Emax, značajno poboljšan hERG i jednu konfiguraciju posle aril ciklizacije na benzil položaju, strukture koja je predstavljena formulom (II):

[0005] S obzirom da je rastvorljivost jedinjenja prikazanog formulom (II) niska, u cilju daljeg poboljšanja rastvorljivosti jedinjenja, izveli smo ispitivanja obrazovanja soli jedinjenja prikazanog formulom (II), i ispitivane kiseline uključuju fumarnu kiselinu; trenutno ne postoje izveštaji o soli jedinjenja prikazanog formulom (II) ili njenom kristalnom obliku, a dobro je poznato da stuktura kristala kod farmaceutski aktivnog sastojaka često utiče na hemijsku i fizičku stabilnost leka, i da razlika u uslovima kristalizacije i uslovima skladištenja može dovesti do promene u kristalnoj strukturi jedinjenja, ponekad takođe praćene obrazovanjem drugih kristalih oblika jedinjenja. Generalno, amorfni farmaceutski proizvodi nemaju pravilnu kristalnu strukturu i često imaju druge nedostatke, kao što je slaba stabilnost proizvoda, teškoća pri ceđenju, lakoća aglomeracije i slaba fluidnost. Prema tome, neophodno je poboljšati različite aspekte gornjih proizvoda.

Sadržaj prikazanog pronalaska

[0006] Tehnički problem koji se rešava u prikazanom pronalasku je obezbeđivanje fumaratne soli (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (prikazanog formulom (I)), njegovog kristalnog oblika I i njegovog postupka dobijanja, soli koja ima dobru rastvorljivost i kristalnog oblika koji ima dobru stabilnost.

[0007] Tehničko rešenje prikazanog pronalaska je kao što sledi:

[0008] Prikazani pronalazak obezbeđuje fumaratnu so (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina jedinjenja prikazanog formulom (II),

[0009] U jednom izvođenju, hemijski odnos između (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina i fumarne kiseline je 1:1, njihova struktura je prikazana formulom (I)

[0010] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak dobijanja soli, u kome,postupak obuhvata korak reagovanja (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina sa fumarnom kiselinom.

[0011] U jednom izvođenju, obrazovanje soli je izvedeno u rastvaraču, gde pomenuti rastvarač je izabran od alkohola, etara ili estara i pomenuti alkoholni rastvarač je poželjno metanol, etanol ili izopropanol, i pomenuti etar je poželjno dietil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, i pomenuti estarski rastvarač je izabran između etil acetata, izopropil acetata i butil acetata.

[0012] U drugom izvođenju, pomenuta reakciona temperatura je 10-80°C.

[0013] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje kristalni oblik I jedinjenja prikazanog formulom (I), gde: slika difrakcije X-zraka na prahu predstavljena je sa difrakcionim uglom 2θ dobijenim sa Cu-Ka zračenjem koji pokazuje karakteristične signale pri difrakcionim uglovima 2θ od 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 22.39, 23.06, 23.75 i 24.23, gde je opseg greške za svaki karakterisitčni signal 2θ ± 0.2.

[0014] U jednom izvođenju, karakterisitčni signali pri difrakcionim uglovima 2θ od 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23 i 24.73, gde je opseg greške za svaki karakteristični signal 2θ ± 0.2.

[0015] U drugom izvođenju, karakteristični signali pri difrakcionim uglovima 2θ od 5.76, 7.86, 10.82, 11.47, 12.28, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 16.26, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23, 24.73, 25.54, 26.68, 28.59, 29.48, 31.04, 32.90 i 35.73, gde je opseg greške za svaki karakterisitčni signal 2θ ±0.2.

[0016] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak dobijanja kristalnog oblika I, gde je pomenuti postupak izabran između

(i) rastvaranja jedinjenja prikazanog formulom (I) u rastvaraču, kristalizacije, ceđenja, i sušenja da bi se dobio ciljani kristalni oblik I; rastvarač je poželjno etarski rastvarač, poželjnije tetrahidrofuran;

(ii) dodavanje jedinjenja prikazanog formulom (I) u rastvarač, taloženje, ceđenje, i sušenje ciljnog kristalnog oblika I; rastvarač je izabran između etra, ketona, estara ili nitrila; etarski rastvarač je izabran između tetrahidrofurana, dioksana, dietil etra ili metil terc-butil etra; ketonski rastvarač je izabran između acetona, acetofenona, metil izobutil ketona ili metil pirolidona; estarski rastvarač je izabran između etil acetata, izopropil acetata ili butil acetata, nitrilni rastvarač je izabran od acetonitrila ili propionitrila.

[0017] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja prikazanog formulom (I), njegovog kristalnog oblika I, koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.

[0018] Prikazani pronalazak dalje se odnosi na upotrebu jedinjenja prikazanog formulom (I), njegovog kristalnog oblika I, farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje bolesti posredovanih agonistom opijatnog receptora (MOR).

[0019] Srodne bolesti posredovane agonistom opijatnog MOR receptora prikazanog pronalaska su izabrane iz grupe koja se sastoji od bola, imunološke disfunkcije, inflamcije, ezofagusnog refluksa, neuroloških i psihijatrijskih bolesti, urinarnih i reproduktivnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti i respiratornih bolesti, poželjno bola.

[0020] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja prikazanog formulom (I), njegovog kristalnog oblika I, farmaceutske kompozicije jedinjenja prikazanog formulom (I), farmaceutske kompozicije kristalnog oblika I u proizvodnji leka za sprečavanje ili lečenje bola i bolu bolesti.

[0021] Bol prema prikazanom pronalasku je izabran od postoperativnog bola, bola izazvanog kancerom, neuropatskog bola, traumatskog bola ili bola izazvanog inflamacijom.

[0022] Kancer prikazanog pronalasaka je izabran iz grupe koju čine kancer grudi, kancer endometrijuma, cervikalni kancer, kancer kože, kancer prostate, kancer jajnika, tumor jajovoda, tumor jajnika, hemofilija, i leukemija.

[0023] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja prikazanog formulom (I), njegovog kristalnog oblika I, farmaceutske kompozicije jedinjenja prikaznog formulom (I), farmaceutske kompozicije kristalnog oblika I u proizvodnju leka za agonizaciju ili antagonizaciju receptora MOR.

[0024] Strukturna merenja i ispitivanja kristalnog oblika na dobijenom kristalnom obliku I jedinjenja prikazanog formulom (I) su izvedena pomoću slika difrakcije X-zraka na prahu (XRPD), differencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC), i termogravimetrijskog analizatora (TGA).

[0025] Postupak rekristalizacije korišćen za kristalni obliki I nije posebno ograničen i može biti izveden pomoću uobičajenog operacionog postupka rekristalizacije. Na primer, rastvaranjem jedinjenja prikazanog formulom (I) u organskom rastvaraču i zatim kristalizacijom dodavanjem u anti-rastvarač, pošto je kristalizacija završena, ceđenjem i sušenjem da bi se dobio željeni kristal.

[0026] Postupak kristalizacije prikazanog pronalasaka uključuje kristalizaciju uparavanjem, kristalizaciju pod ambijentalnim uslovima, kristalizaciju hlađenjem, kristalizaciju izazavanu zasejavanjem i slično.

[0027] U postupku dobijanja kristalnog oblika prema prikazanom pronalasku, bilo koji oblik jedinjenja prikazanog formulom (I) može biti korišćen kao polazni materijal, specifični oblik obuhvata ali bez ograničenja: amorfni, bilo koji kristalni oblik i slično.

[0028] U opisu i patentnim zahtevima prikazane prijave, osim ukoliko nije drugačije navedeno, naučni i tehnički izrazi koji su ovde korišćeni imaju značenja koja obično razumeju stručnjaci iz ove oblasti. Međutim, za bolje razumevanje prikazanog pronalaska, definicije i objašnjenja nekih srodnih izraza su dole dati. Pored toga, kada su definicije i objašnjenja ovde obezbeđenih izraza prikazanog pronalaska nekonzistentna sa značenjima koja generalno podrazumevaju stručnjaci iz ove oblasti, definicije i objašnjenja izraza obazbeđenih prikazanom prijavom imaju prednost.

[0029] Izraz "C1-6alkil" u prikazanom pronalasku predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, i specifično uključuje, ali bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, 2-metilbutil, neo-pentil, 1-etilpropil, n-heksil, izo-heksil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 1,2-dimetilpropil, i slično.

[0030] Izraz "hidroksilna grupa" korišćena u prikazanom pronalasku predstavlja -OH grupu i slično.

[0031] Izraz "cijano grupa" korišćena u prikazanom pronalasku predstavlja -CN grupu i slično.

[0032] Izraz "ketonski rastvarač" korišen u prikazanom pronalasku predstavlja jedinjenje u kome karbonilna grupa (-C(=O)-) je vezana za dve ugljovodonične grupe, i keton može bitu klasifikovan u alifatični keton, aliciklični keton, aromatični keton, zasićeni keton i nezasićeni keton prema različitim hidrokarbil grupama u molekulu, specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni, aceton, acetofenon, metil izobutil keton ili metil pirolidon.

[0033] Izraz "etarski rastvarač" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja lančano jedinjenje ili ciklično jedinjenje koje ima etarsku vezu -O- i ima 1 do 10 ugljenikovih atoma, i specifični primeri uključuju , ali nisu ograničeni na tetrahidrofuran, dietil etar, propilen glikol monometil etar, metil tercbutil etar ili 1,4-dioksan.

[0034] Izraz "alkoholni rastvarač" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja grupu koja je izvedena zamenom jednog ili više ugljenikovih atoma na "C1-6alkilu" sa jednom ili više "hidroksilnih grupa", "hidroksilna grupa" i "C1-6alkil" su kao što je gore definisano, i posebni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, izopentil alkohol ili trifluoroetanol.

[0035] Izraz "nitrilni rastvarač" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja grupu koja je izvedena zamenom jednog ili više vodonikovih atoma na "C1-6alkilu" sa jednom ili više "cijano grupa", "cijano grupa" i "C1-6alkil" su kao što je gore definisano, i specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetonitril ili propionitril.

[0036] Izraz "estarski rastvarač" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja kombinaciju nižih organskih kiselina koje imaju 1 do 4 ugljenikova atoma i niži alkohol koji ima 1 do 6 ugljenikovih supstanci, i specifični primeri uključuju, ali bez ograničenja, etil acetat, izopropil acetat ili butil acetat.

[0037] Izraz "mešoviti rastvarači" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja rastvarač dobijen mešanjem jednog ili više različitih vrsta organskih rastvarača u izvesnom odnosu, ili rastvarač dobijen mešanjem organskog rastvarača sa vodom u izvesnom odnosu; mešoviti rastvarač je poželjno mešoviti rastvarač alkohola i etra; mešoviti rastvarač alkohola i etra je poželjno mešoviti rastvarač metanola i dietil etra i odnos je poželjno 1:10.

[0038] "Slika difrakcije X-zraka na prahu ili XRPD" u prikazanom pronalasku označava da prema Bragovoj formuli 2d sin θ = nλ (gde, λ je talasna dužina X-zraka, λ=1.54056Å, red difrakcije n je bilo koji pozitivan celi broj, generalno je uzet signal difrakcije prvog reda, n=1), kada je X-zrak upadni pod uglom rasejanja θ (ugao koji je upadni ugao, takođe nazvan Bragov ugao) na atomskoj ploči kristala ili parcijalnog kristalnog uzorka koji ima d-matrično međuravansko rastojanje, Bragova jednačina može biti zadovoljena, i merena je slika difrakcije X-zraka.

[0039] "Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija ili DSC" korišćena u prikazanom pronalasku se odnosi na temperaturnu razliku i razliku toplotnog protoka merenu između uzorka i reference u toku temperaturnog porasta ili konstantne temperature uzorka da se karakterišu sva fizičke i hemijske promene u vezi sa termalnim efektima i da se dobiju informacije o faznoj promeni uzorka.

[0040] "2θ ili 2θ ugao" korišćen u prikazanom pronalasku se odnosi na difrakcioni ugao, θ je Bragov ugao, i jedinica je ° ili stepen, i opseg greške 2θ je ±0.1 do ±0.5, poželjno ±0.1 do 60.3, poželjnije ±0.2.

[0041] "Rastojanje ravni ili međuravansko rastojanje (d vrednost)" korišćen u prikazanom pronalasku predstavlja tri jedinična vektora a, b, c izabrana između prostorne rešetke, koji nisu paralelni jedni sa drugim i koji povezuju dve susedne tačke rešetke, ove tačke dele rešetku u naspramnoj paralelopipedskoj jedinici, nazvanoj razmak ravni. Prostorna rešetka je linearno podeljena prema određenim paralelopipedskim jedinicama, i dobijen je set linearnih mreža koji je nazvan prostorna rešetka ili rešetka. Rešetka odražva periodičnost kristalnih struktura geometrijskim tačkama i linijama, i razmakom između ravni (tj., razmakom između dve susedne paralelne ravni) različitih ravni rešetke je raličit; jedinica je Å ili Ångstrem.

[0042] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje je prikazano formulom (I), njegovog kristalnog oblika I i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u bilo koje farmaceutski prihvatljive dozne oblike. Na primer, jedinjenje prikazano formulom (I) prikazanog pronalaska, kristalnog oblika I ili farmaceutski preparat mogu biti formulisani u tablete, kapsule, pilule, granule, rastvore, suspenzije, sirupe, injekcije (uključujući injekcije, sterilne prahove za injekcije i koncentrovane rastvore za injekcije), supozitorije, oblike za inhalaciju ili sprejeve.

[0043] Pored toga, farmaceutska kompozcija prikazanog pronalaska može takođe biti davana pacijentu ili subjektu kome je potreban takav tretman bilo kojim pogodnim načinom davanja, kao što je oralno, parenteralno, rektalno, pulmonarno ili lokalno davanje. Kada je korišćena za oralno davanje, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u oralni preparat, kao što je oralni čvrsti preparat kao što je tableta, kapsula, pilula, granula ili slično ; ili oralni tečni preparati kao što je oralni rastvor, oralne suspenzije, sirup i slično. Kada je formulisan u oralni preparat, farmaceutski preparat može dalje sadržati pogodan punilac, vezivno sredstvo, dezintegrator, lubrikans, i slično. Kada je korišćen za parenteralno davanje , farmaceutski preparat može biti pripremljen kao injekcioni preparat, uključujući injekciju, sterilni prah za injekciju i koncentrovani rastvor za injekciju. Kada je formulisan kao injekcioni preparat, farmaceutska kompozicija može biti pripremljena konvencionalnim postupcima u postojećem farmaceutskoj oblasti . Kada je injekcioni preparat formulisan, on može biti bez dodatnog farmaceutkog sredstva ili sa pogodnim dodatnim farmaceutskim sredstvom, u zavisnosti od prirode leka. Kada je korišćen za rektalno davanje, farmaceutski preparat može biti formulisan u supozitoriju ili slično . Za pulmonarno davanje, farmaceutski preparat može biti formulisan za inhalaciju ili kao sprej. U izvesnim poželjnim izvođenjima, jedinjenje prikazno formulom (I) prikazanog pronalaska ili njegovog kristalnog oblika I je prisutno u farmaceutskoj kompozciji ili leku u terapeutskoj i/ili profilakičkoj efikasnoj količini. U izvesnim poželjnim izvođenjima, jedinjenje prikazano formulom (I) prikazanog pronalaska ili njegovog kristalnog oblika I je prisutno u farmaceutskoj kompozicji ili leku u jediničnom doznom obliku.

[0044] Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prikazanog pronalaska i njegov kristalni oblik I mogu biti korišćeni za proizvodnju leka za lečenje bolesti u vezi sa agonistom opijatnog receptora (MOR). Prema tome, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prikazanog formulom (I) prikazanog pronalaska i njegovog kristalnog oblika I za proizvodnju leka, pomenuti lek je korišćen za lečenje bolesti u vezi sa agonistom opijatnog receptora (MOR) . Pored toga, prikazana prijava se takođe odnosi na postupak inhibicije bolesti u vezi sa agonistom opijatnog receptora (MOR), koji obuhvata: davanje subjektu kome je potrebno terapeutski i/ili profilaktički efikasne količine jedinjenja prikazanog formulom (I) ovog pronalaska, njegovog kristalnog oblika I, ili farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska.

[0045] U izvesnim poželjnim izvođenjima, bolest je bolest u vezi sa agonistom opijatnog receptora (MOR) , koja je izabrana od bolova .

Pogodni efekti prikazanog pronalaska

[0046] U kombinaciji sa prethodnim stanjem tehnike, tehničko rešenje prikazanog pronalaska posedeuje sledeće prednosti :

[0047] Ispitivanja su pokazala da jedinjenje prikazano formulom (I) pripremljeno prikazanim pronalaskom ima odličnu rastvorljivost ;

[0048] Kristalni oblik I pokazuje višu tačku topljenja, bolju rastvorljivost, veću čistoću, i ne pokazuje promenu kristalnog oblika (detektovanu sa XRPD) pod visokom temperaturom i u uslovima visoke vlažnosti ; kristalni oblik I jedinjenja prikazanog formulom (I) dobijen tehničkim rešenjem prikazanog pronalaska može ispuniti medicinske zahteve za dobijanje, tranport i skladištenje i proizvodni postupak je stabilan, reproducibilan i može se kontrolisati, i može biti prilagođen industrijskoj proizvodnji.

Kratak opis nacrta

[0049]

Sl.1 je XRPD spektrogram kristalnog oblika I jedinjenja prikazanog formulom (I).

Sl.2 je DSC spektrogram kristalnog oblika I jedinjenja prikazanog formulom (I).

Sl.3 je TGA spektrogram kristalnog oblika I jedinjenja prikazanog formulom (I).

Detaljni opsi poželjnog izvođenja

[0050] Prikazani pronalazak je dalje objašnjen u više detalja u dole navedenim izvođenjima, a namera je da samo prikažu tehničko rešenje ovog pronalaska, a ne da ga ograniče suštinu i obim prikazanog pronalaska.

[0051] Uslovi za testiranje instrumenata korišćenih u eksperimentu:

1. Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)

Model instrumenta : Mettler Toledo DSC3<+>STAR<e>System

Gas za prečišćavanje: azot (50mL / min)

Brzina zagrevanja: 10.0°C / min

Temperaturni opseg : 20-250°C

2. Difrakcija X-zraka (XRPD)

Model instrumenta: Rigaku UltimaIV difraktormetar X-zraka

Zračenje: Monohromatski Cu-Ka zraci (λ=1.5418 Å)

Postupak snimanja: θ/2θ, opseg snimanja: 3-45°

Voltaža: 40kV, struja: 40mA

3. Termogravimetrijska analiza (TGA)

Model instrumenta : Mettler Toledo TGA2 STAR<e>System

Gas za prečišćavanje: azot

Brzina zagrevanja : 10.0°C/min

Temperaturni opseg: 20-250°C

[0052] Uporedni eksperiment 1. Dobijanje (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (jedinjenje 19 ili jedinjenje predstavljeno formulom (II))

19 ili formula (II)

Korak 1

(S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-terc-butil karbamat 11a

[0053] (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamin 10a (3 g, 20.41 mmol, pripremljen postupkom opisanim u "Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006") je rastvoren u 100 mL dihlorometana, zatim su dodati trietilamin (5.7 mL, 40.82 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (4.9 g, 22.45 mmol) u rastvor, i mešani da reaguju u toku 12 sati. reakciona smeša je isprana sekvencionalno sa vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom bikarbonata (100 mL), organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđena, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja 11a prema naslovu (5.6 g, bledo žutog ulja), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z (ESI): 248.3 [M+1]

Korak 2

(S)-Terc-butil (4-okso-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat 11b

[0054] Sirovi proizvod (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-terc-butil karbamat 11a (5.6 g, 20.41 mmol) je rastvoren u 90 mL smeše acetona i vode (V/V = 2:1), dodat je magnezijum sulfat (5.5 g, 45.66 mmol), zatim je polako dodat kalijum permanganat (7.22 g, 45.66 mmol) uz mešanje, smeša je zatim mešana da reaguje u toku 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela pomoću eluenta n-heksana i EtOAc da bi se dobilo jedinjenje 11b prema naslovu (3.1 g, beličasta čvrsta supstance), prinos:52%. MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]

Korak 3

(1S,4S)-4-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-terc-butil karbamat 14a

[0055] (S)-Terc-butil (4-okso-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat 11b (100 mg, 0.883 mmol) je rastvoren u 5 mL toluena, temperatura je ohlađena na 0°C, zatim je dodat (R)-2-metil-CBS-oksazol boran (0.1 mL, 0.076 mmol) i mešan u toku 5 min, a zatim je dodat boran metil sulfid (0.88 mL, 0.76 mmol) i mešan da regauje u toku 2 sata.50 mL zasićenog rastvora natrijum hlorida je dodato da bi se zaustavila reakcija, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL33), organske faze su spojene i isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL33), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđene, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom korišćenjem dihlorometana i mehanola kao eluenta, da bi se dobio proizvod 14a prema naslovu (60 mg, bela čvrsta supstanca), prinos 60%. MS m/z (ESI): 208.3 [M-55]

Korak 4

(1S,4S)-4-etoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-terc-butil karbamat 19a

[0056] Sirovi proizvod (1S)-4-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-terc-butil karbamata 14a (850 mg, 3.23 mmol), srebro oksid (76 mg, 0.33 mmol) i etil jodid (1.3 mL, 16.15 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (30 mL), reakcija je mešana u toku 48 sati, zatim proceđena, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod naslovnog jedinjenja 19a (800 mg, žuto ulje), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prešišćavanja. MS m/z (ESI): 236.1 [M-55]

Korak 5

(1S,4S)-4-etoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amin 19b

1

[0057] Sirovi proizvod jedinjenja 19a (698 mg, 2.4 mmol) je rastvoren u 4 mL dihlorometana, dodato je 8 mL 4 M hlorovodonika u 1,4-dioksanu, reakcija je mešana u toku 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, staložena u EtOAc (30 mL), proceđena, filter kolač je rastvoren u mešovitom rastvoru dihlorometana i mehanola (20 mL, V:V=5:1), pH reakcione smeše je prilagođen sa zasićenim rastvorom bikarbonata na 7-8, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, isprana sa mešovitim rastvorom (30 mLx2) dihlorometana i metanola (V:V=5:1), proceđena, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja 19b prema naslovu (310 mg, žuta tečnost), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavnaja. MS m/z (ESI): 191.1 [M+1]

Korak 6

(1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amin 19

[0058] (R)-2-(9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekane-9-il)etanal 5a (500 mg, 1.85 mmol, pripremljen postupkom opisanim u patentnoj prijavi br. "WO2012129495"), sirovi proizvod jedinjenja 19b (310 mg, 1.85 mmol) je rastvoren u dihloroetanu (30 mL), mešan u toku 40 min, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (980 mg, 4.63 mmol) i reakcija je mešana u toku 2 sata. Smeša je isprana sekvencionalno sa zasićenim rastvorom bikarbonata (30 mLx3) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (30 mLx3), organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen tankoslojom hromatografijom pomoću dihlorometana i metanola kao eluenta, da bi se dobio proizvod 19 prema naslovu (280 mg, žuta viskozna čvrsta susptanca), prinos: 35%.

[0059] Uporedni eksperiment 2: prečišćavanje (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (jedinjenja predstavljeno formulom (II))

[0060] Proizvod uporednog eksperimenta 1 (100 mg) je smešten u reakcioni balon, zatim je dodat etanol (0.1 mL), smeša je zagrevana i refluktovana do rastvaranja, zatim ohlađena na s.t. da se iztaloži, procedi, osuši, prinos 55%.

Izvođenje 1: dobijanje kristalnog oblika I

Dobijanje kristalnog oblika I fumaratne soli (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

[0061]

[0062] Fumaratna so (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (50 mg, 0.09 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (2.5 mL), zatim je fumarna kiselina (23.2 mg, 0.2 mmol) rastvorena u tetrahidrofuranu (0.25 mL) i dodata u kapima u gornji rastvor, rastvor je bio bistar posle mešanja, zagrejan do blagog ključanja i mešan do rastvaranja. Zatim rastvor je ohlađen prirodno do s.t., mešan u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim proceđena, filter kolač je ispran ukapavanjem EtOAc (1 mLx3) i sakupljen, osušen u vakuumu da bi se dobila čvrsta supstanca (25 mg, prinos 50%), XRPD spektrogram kristalnog uzorka je prikazan na sl.1, i njegov DSC spektrogram je prikazan na sl.2, sa 2 endotermna signala i 1 egzotermnim signalom, detaljni podaci su prikazani dole u tabeli:

[0063] Može se videti da polazna tačka maksimuma endotermnog signala je oko 162.48°C, sa vrednošću signala od oko 163.19°C, 2θ karakterisitični signali koji su prikazani dole u tabli:

Tabela 1. Karakteristični signali kristalnog oblika I

[0064] TGA spektar je prikazan na sl.3, ukazujući da kristalni oblik I je anhidrat;

MS m/z (ESI): 435.5 [M+1]

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.66 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.51 (s, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.20-1.84 (m, 12H), 1.11 (t, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.57-0.72 (m, 1H).

Izvođenje 2: upoređivanje rastvorljivosti soli prema prikazanom pronalasku i slobodne baze u vodi

[0065] Testirani uzorak: jedinjenje prikazano formulom (II) (slobodna baza) pripremljeno uporednim eksperimentom 2 i proizvod je pripremljen izvođenjem 1 (jedinjenje prikazano formulom (I));

Rastvarač: čista voda;

1

Eksperimentalni postupak

[0066] Testirani uzorak je izmeren i dodat u čistu vodu, zatim je mešan sa magnetnom mešalicom u toku noći, zatim proceđen i razblažen do izvesne zapremine za injekciju uzorka;

HPLC hromatografski uzorci: acetonitril-0.1% vodena trifluorosirćetna kiselina (50:50) su korišćeni kao mobilna faza, talasna dužina detekcije 264 nm, injekciona zapremina 10 μL, brzina protoka 1.0 mL/min.

Eksperimentalni rezultat

[0067]

Eksperimentalni zaključak

[0068] Prema tabeli 2, fumaratna so prikazanog pronalaska ima bolju rastvorljivost u vodi nego slobodna baza.

Izvođenje 3. ispitivanje stabilnosti kristalnog oblika I

[0069] Uzorak kristalnog oblika I pripremljen u izvođenju 2 je smešten u mrak, zatvoren i stavljen na ravno, i stabilnost uzorka je ispitivana dugoročno (25°C, 60% RH), uzimanjem uzorka svakih 5 dana, i korišćen je XRPD da detektuje da li se kristalni oblik promenio.

Eksperimentalni rezultati:

[0070] XRPD uzorak signala uzorka kristalnog oblika I ostaje nepromenjen u uslovima dugoročnog čuvanja (25°C, 60%RH).

[0071] Mada su specifična izvođena prikazanog pronalaska gore opisana, osoba iz stuke treba da zna da su to samo primeri primene, a različite modifikacije mogu biti učinjene u izvođenjima prema opisu. Prema tome obim prikazanog pronalaska je definisan patetnim zahtevima koji su ovde priloženi.

Claims

Patentni zahtevi 1. Fumaratna so jedinjenja prikazanog formulom (II),
2. So kao što je definisana u zahtevu 1, gde je hemijski odnos između jedinjenja prikazanog formulom (II) i fumarne kiseline 1:1, a njena struktura je prikazana formulom (I)
3. Postupak dobijanja soli definisane prema bilo kom od zahteva 1-2, gde postupak obuhvata korak reagovanja (1S,4S)-4-etoksi-N-(2-((R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro [4.5] deka-9-il)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina sa fumarnom kiselinom.
4. Postupak definisan prema zahtevu 3, gde je obrazovanje soli izvedeno u rastvaraču, gde je rastvarač izabran između alkohola, etara ili estara i pomenuti alkoholni rastvarač je poželjno metanol, etanol ili izopropanol, i pomenuti etar je poželjno dietil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, i pomenuti estarski rastvarač je izabran između etil acetata, izopropil acetata ili butil acetata.
5. Postupak kao što je definisano u zahtevu 4, gde je pomenuta reakciona temperatura 10-80°C º
6. Kristalni oblik I jedinjenja prikazan formulom (I) kao što je definisano u zahtevu 2, gde je slika difrakcije X-zraka na prahu prikazana difrakcionim uglom 2θ dobijenim sa Cu-Ka zračenjem koji pokazuje karakteristične signale pri difrakcionim uglovima 2θ na 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 22.39, 23.06, 23.75 i 24.23, gde je opseg greške za svaki od karakterističnih signala 2θ ±0.2.
7. Kristalni oblik I kao što je definisano u zahtevu 6, gde se njegovi karakteristični signali javljaju pri difrakcionim uglovima 2θ na 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26,17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23 i 24.73, gde je opseg greške za svaki od karakterističnih signala 2θ ±0.2.
8. Kristalni oblik I kao što je definisano u zahtevu 7, gde se njegovi karakteristični signali javljaju pri difrakcionim uglovima 2θ na 5.76, 7.86, 10.82, 11.47, 12.28, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 16.26, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23, 24.73, 25.54, 26.68, 28.59, 29.48, 31.04, 32.90 i 35.73, gde je opseg greške za svaki od karakterističnih signala 2θ ±0.2.
9. Postupak za dobijanje kristalnog oblika I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 6-8, gde je pomenuti postupak izabran između (i) rastvaranja jedinjenja prikazanog formulom (I) u rastvaraču, kristalizacije, ceđenja, i sušenja da se dobije ciljani kristalni oblik I; rastvarač je poželjno etarski rastvarač, poželjnije tetrahidrofuran; (ii) dodavanje jedinjenja prikazanog formulom (I) u rastvarač, taloženje, ceđenje, i sušenje da bi se dobio ciljani kristalni oblik I; rastvarač je izabran između etra, ketona, estara ili nitrila; etarski rastvarač je izabran između tetrahidrofurana, dioksana, dietil etra ili metil terc-butil etra; ketonski rastvarač je izabran između acetona, acetofenona, metil izobutil ketona ili metil pirolidona; estarski rastvarač je izabran između etil acetata, izopropil acetata ili butil acetata, nitrilni rastvarač je izabran između acetonitrila ili propionitrila.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-2, kristalni oblik I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 6-8, gde kompozicija obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
11. So koja je definisna u bilo kom od zahteva 1-2, kristalni oblik I kako je definisano u bilo kom od zahteva 6-8, farmaceutska kompozicija kao što je definisano u zahtevu 10 za upotrebu u lečenju bolesti posredovanih agonistom opijatnog receptora (MOR), gde, pomenute bolesti posredovane agonistom MOR receptora su izabrane iz grupe koje se sastoji od bola, imune disfunkcije, inflamacije, ezofagusnog refluksa, neuroloških i psihijatrijskih bolesti, urinarnih i reproduktivnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti i respiratornih bolesti, poželjno bola. 1