RS61481B1 - Lečenje migrene acetil-leucinom - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na acetil-leucin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a posebno na njegovu upotrebu u lečenju i/ili prevenciji migrene i simptoma povezanih sa njom.

STANJE TEHNIKE

[0002] Na globalnom nivou oko 15% populacije pati od migrena. Migrene se karakterišu rekurentnim umerenim do teškim glavoboljama. Obično glavobolje pogađaju jednu polovinu glave, pulsirajuće su prirode, i traju od 2 do 72 sata. Simptomi migrene uključuju mučninu, povraćanje i osetljivost na svetlost, zvuk ili miris. Bol je obično naglašen fizičkom aktivnošću.

[0003] Oko 15-30 % ljudi sa migrenama doživljavaju migrene sa "aurom", kratak period poremećaja vida koji signalizira da će se glavobolja uskoro javiti. Povremeno, aura se može javiti sa malom ili nikakvom naknadnom glavoboljom. Ovo je poznato kao acefalgična migrena ili tiha migrena. Subjekti koji pate od migrena sa aurom, takođe, često pate od migrena bez aure. Ozbiljnost bola, trajanje glavobolje i učestalost napada su promenljivi.

[0004] Smatra se da su migrene uzrokovane mešavinom faktora sredine i genetičkih faktora. Dok mehanizmi koji su u njenoj osnovi nisu potpuno rasvetljeni, veruje se da uključuju nerve i krvne sudove mozga. Postoje četiri moguće faze migrene, iako se sve faze ne doživljavaju uvek:

• prodrom, koji se javlja nekoliko sati ili dana pre glavobolje;

• aura, koja neposredno predhodi glavobolji;

• faza bola (ili glavobolje); i

• postdrom, (efekti doživljeni nakon završetka migrene).

[0005] Prodromalni ili premonitorni simptomi obično se javljaju od dva sata do dva dana pre početka bola ili aure. Prodromalni simptomi uključuju izmenjeno raspoloženje, razdražljivost, depresiju ili euforiju, zamor, žudnju za određenom hranom, ukočene mišiće (naročito u vratu), konstipaciju ili dijareju, i osetljivost na mirise ili buku. Prodromalni simptomi mogu da se jave kod migrena sa ili bez aure (Rae-Grant 2004; Buzzi 2005; Rossi 2005; Samuels 2009).

[0006] Faza aure je prolazna fokalna neurološka pojava koja se javlja pre ili tokom glavobolje (Aminoff 2009). Aura se javlja postepeno tokom nekoliko minuta i, uopšteno, traje manje od jednog sata.

Simptomi mogu biti vizuelne, senzorne ili motoričke prirode. Vizuelni efekti su najčešći (Olesen 2006).

[0007] Poremećaji vida obično uključuju područje delimične promene u vidnom polju koje treperi (takođe poznato kao svetlucavi skotom). Ovo obično započinje blizu centra vida i zatim se širi na strane cik-cak linijama. Neki oboleli doživljavaju zamućenje, dok ostali doživljavaju smanjen vid ili slepilo na jednoj polovini vidnog polja, obično na jednoj strani vertikalne srednje linije (hemianopsija).

[0008] Senzorna aura može da uključuje osećaj žmaraca koji počinje na jednoj strani u šaci i ruci, i širi se na oblast nos-usta na toj istoj strani. Utrnulost se obično javlja nakon prestanka peckanja. Ostali simptomi faze aure uključuju poremećaje govora ili jezika, ošamućenost i probleme sa motorikom. Takođe se mogu iskusiti slušne halucinacije ili zablude (Slap 2008).

[0009] U fazi bola, glavobolja je obično jednostrana, pulsirajuća i umerenog do ozbiljnog intenziteta (Tintinalli 2010). U ostalim slučajevima, bol može biti dvostran, posebno kod onih koji imaju migrene bez aure. Ređe, bol se može javiti prvo u vratu, ili leđima ili na vrhu glave.

[0010] Bol je često praćen mučninom, povraćanjem, osetljivošću na svetlost, osetljivošću na zvuk, osetljivošću na mirise, zamorom i/ili razdražljivošću (Aminoff 2009). Kod bazilarne migrene, migrena sa neurološkim simptomima povezanim sa moždanim stablom ili sa neurološkim simptomima sa obe strane tela, uobičajeni efekti uključuju osećaj da se čitav svet okreće, lakomislenost i zbunjenost. Mučnina se javlja kod skoro 90% ljudi, a povraćanje se javlja kod približno trećine. Ostali simptomi uključuju zamućen vid, začepljenost nosa, dijareju, često mokrenje, bledilo, znojenje, oticanje ili osetljivost vlasišta i ukočenost vrata.

[0011] Migrenski postdrom odnosi se na simptome koji se javljaju kada se akutna glavobolja smiri (Bose 2016). Mnogi prijavljuju osećaj bola u oblasti gde je bila migrena, a neki prijavljuju oslabljeno razmišljanje tokom nekoliko dana nakon prestanka glavobolje. Subjekat može da se oseti umornim ili "mamurnim" i da ima bol u glavi, kognitivne poteškoće, gastrointestinalne simptome, promene raspoloženja i slabost (Kelman 2006).

[0012] Dijagnoza migrene zasnovana je na znacima i simptomima. Dijagnoza migrene bez aure može se izvesti prema takozvanim "5, 4, 3, 2, 1 kriterijumima" (International Headache Society 2004):

• Pet ili više napada - za migrenu sa aurom, dva napada dovoljna su za dijagnozu;

• Trajanje četiri sata do tri dana;

• Dva ili više od sledećih:

∘ Jednostrana (utiče na polovinu glave);

∘ Pulsirajuća;

∘ Umeren ili jak intenzitet bola;

∘ Pogoršana sa ili koja izaziva izbegavanje rutinske fizičke aktivnosti;

• Jedan ili više od sledećih:

∘ Mučnina i/ili povraćanje;

∘ Osetljivost i na svetlost (fotofobija) i na zvuk (fonofobija).

[0013] Ako neko doživi dva od sledećih: fotofobija, mučnina ili nesposobnost za rad ili učenje za jedan dan, dijagnoza je verovatnija.

[0014] Migrene mogu biti podeljene u sedam podklasa, od kojih neke uključuju dalje podpodele:

• Migrena bez aure, ili "obična migrena", uključuje migrenske glavobolje koje nisu praćene aurom; • Migrena sa aurom, ili "klasična migrena", obično uključuje migrenske glavobolje praćene aurom.

Ređe, aura se može javjlati bez glavobolje, ili sa nemigrenskom glavoboljom. Dve druge vrste su porodična hemiplegična migrena i sporadična hemiplegična migrena, kod kojih osoba ima migrene sa aurom i sa pratećom motoričkom slabošću. Druga vrsta je migrena bazilarnog tipa, kod koje su glavobolja i aura praćene otežanim govorom, osećajem da se čitav svet okreće, zujanjem u ušima ili brojnim drugim simptomima povezanim sa moždanim stablom, ali ne motoričkom slabošću;

• Periodični sindromi u detinjstvu koji su obično prekursori migrene uključuju ciklično povraćanje (povremeno intenzivni periodi povraćanja), abdominalnu migrenu (bol u stomaku, obično praćenu mučninom), i benignu paroksizmalnu vrtoglavicu u detinjstvu (povremene napade vrtoglavice);

• Retinalna migrena uključuje migrenske glavobolje praćene poremećajima vida ili čak trenutnim slepilom na jednom oku;

• Komplikacije migrene opisuju migrenske glavobolje i/ili aure koje su neobično duge ili neobično česte, ili povezane sa napadom ili moždanom lezijom;

• Verovatno migrena opisuje stanja koja imaju neke karakteristike migrene, ali gde nema dovoljno dokaza da se ona dijagnostikuje kao migrena sa sigurnošću (u prisustvu istovremene prekomerne upotrebe lekova);

• Hronična migrena je komplikacija migrena, i predstavlja glavobolju koja ispunjava dijagnostičke kriterijume za migrensku glavobolju i javlja se u dužem vremenskom intervalu.

[0015] Konvencionalna lečenja migrene uključuju jednostavne lekove protiv bolova kao što su ibuprofen ili paracetamol (acetaminofen) za glavobolju, i ostale lekove za mučninu i izbegavanje okidača.

[0016] Preporučena inicijalna terapija za one sa blagim do umerenim simptomima su jednostavni analgetici kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) ili kombinacija paracetamola, aspirina i kofeina (Gilmore 2011). Za nekoliko NSAID, uključujući diklofenak, ibuprofen i ketorolak postoje dokazi koji potkrepljuju njihovu upotrebu (Rabbie 2013; Derry 2013; Gilmore 2011). Aspirin takođe može da ublaži umeren do ozbiljan migrenski bol, sa sličnom efektivnošću sumatriptanu (Kirthi 2013).

[0017] Triptani ili ergotamini mogu se propisati obolelima kod kojih su jednostavni lekovi protiv bolova neefikasni. Triptani (npr. sumatriptan) mogu biti efektivni i za bol i za mučninu i inicijalno su preporučene terapije za one sa umerenim do ozbiljnim bolom, ili one sa blažim simptomima koji ne reaguju na jednostavne analgetike (Bartleson 2010). Većina neželjenih efekata triptana je blaga, međutim, javljaju se retki slučajevi ishemije miokarda, pa se zbog toga ovi lekovi ne preporučuju ljudima sa kardiovaskularnom bolešću, koji su imali moždani udar, ili imaju migrene koje su praćene neurološkim problemima. Triptani bi trebalo, takođe, da budu propisani uz oprez onima sa faktorima rizika za vaskularne bolesti. Triptani ne stvaraju zavisnost, ali mogu izazvati glavobolje zbog prekomerne upotrebe leka ako se uzimaju više od deset dana mesečno (Tepper 2010). Ergotamin i dihidroergotamin su stariji lekovi koji se i dalje propisuju za migrene (Bartleson 2010). Izgleda da su jednako efektivni kao triptani, a imaju neželjena dejstva koja su obično benigna.

[0018] Lekovi korisni za sprečavanje napada migrene uključuju metoprolol, valproat, topiramat, intravenozni metoklopramid i intranazalni lidokain (Armstrong 2013; Gilmore 2011). Metoklopramid je preporučena terapija za one koji predstavljaju hitne slučajeve. Haloperidol može takođe da bude koristan u ovoj grupi. Jedna doza intravenoznog deksametazona, kada se pridoda standardnom lečenju napada migrene, povezana je sa 26% smanjenja vraćanja glavobolje u naredna 72 sata (Colman 2008).

[0019] Lekovi su efektivniji ako se koriste rano tokom napada. Česta upotreba lekova može dovesti do glavobolje zbog prekomernog korišćenja lekova, pri čemu glavobolje postaju ozbiljnije i češće. Ovo se može javiti sa triptanima, ergotaminima i analgeticima, naročito opioidnim analgeticima. Zbog ovih problema preporučuje se korišćenje jednostavnih analgetika tri dana nedeljno najduže.

[0020] WO 2012/064892 A1 opisuje kompozicije koje obuhvataju agonist receptora serotonina i diketopiperazin za lečenje migrena.

EP 0288447 A1 opisuje kompoziciju koji obuhvata taurin, L-karnitin, cink glukonat i kalcijum glierofosfat za lečenje neuroloških bolesti kao što je migrena. WO 2008/032222 A2 opisuje acetil-L-leucin za lečenje vrtoglavice i ostalih poremećaja ravnoteže.

[0021] U svetlu nedostataka povezanih sa postojećim lečenjima, a s obzirom na rasprostranjenost stanja u opštoj populaciji, postoji stalna potreba za razvijanjem alternativnih lečenja migrene, posebno, za profilaktičko lečenje aure koje nije postignuto upotrebom lekova poznatih u tehnici do danas. Ovo otkrivanje bavi se ovom potrebom za alternativnim lečenjima migrene i opisuje leucin i acetil-leucin, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrena.

SUŠTINA PRONALASKA

[0022] Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene, ili jednog ili više simptoma povezanih sa njom.

OPIS NACRTA

[0023] Fig.1 prikazuje sličnu aktivnost leucina i acetil-leucina kada su izložene in vitro jajne ćelije kineskog hrčka (CHO) obolelog od Niman-Pikove bolesti tip C (NPC).

DETALJNI OPIS

[0024] Ovaj pronalazak obuhvata agense, i kompozicije za lečenje i/ili prevenciju migrene kod subjekta.

[0025] Acetil-DL-leucin koristi se u Francuskoj za lečenje akutne vrtoglavice od 1957.god. i ima odličan bezbednosni profil. Uprkos brojnim hipotezama, uključujući stabilizaciju membranskog potencijala, njegovi farmakološki i elektrofiziološki načini delovanja ostaju nejasni (Vibert 2001, Ferber-Viart 2009). FDG-µPET studija na pacovskom modelu akutne jednostrane labirintektomije (Zwergal, 2016) pokazala je značajan efekat L-enantiomera, N-acetil-L-leucina, na posturalnu kompenzaciju aktiviranjem vestibulocerebeluma i deaktiviranjem posterolateralnog talamusa (Gunther 2015). Poboljšanje cerebelarnih simptoma u seriji slučajeva sa cerebelarnim pacijentima različitih etiologija (Strupp 2013) podržava terapeutsku efikasnost acetil-DL-leucina. Ostale serije slučajeva nisu imale koristi (Pelz 2015). Kvantitativna analiza hoda pokazala je da acetil-DL-leucin takođe poboljšava varijabilnost hoda kod pacijenata sa cerebelarnom ataksijom (Schniepp 2015). U trećoj nedavnoj studiji, kod 12 pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C (NPC), ovaj agens izazvao je značajno poboljšanje ataksije (Bremova 2015). Osim toga, PET studija kod pacijenata sa ataksijom različitih etiologija kojima je dat acetil-DL-leucin demonstrirala je povećan metabolizam u srednjem mozgu i donjem moždanom stablu kod onih koji su reagovali (Becker-Bense, 2015), što bi moglo objasniti uočene koristi.

[0026] Međutim, do danas nije bilo predloga da bi acetil-leucin imao terapeutske primene u lečenju migrena, ili njihovih simptoma, na primer, aura. Ova prijava iznenađujuće je pokazala da acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi za lečenje ili prevenciju migrena.

[0027] Pominjanje "acetil-leucina" ovde uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli, iako nisu izričito navedene.

[0028] "Subjekat", kao što se ovde koristi, može biti neki kičmenjak, sisar ili domaća životinja. Stoga, kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se koriste za lečenje bilo kog sisara, na primer stoke (npr.

konj, krava, ovca ili svinja), kućnih ljubimaca (npr. mačka, pas, zec ili zamorče), laboratorijske životinje (npr. miš ili pacov), ili mogu da se koriste u drugim veterinarskim primenama. Poželjno, subjekat je čovek.

[0029] Pojam "lečenje", kao što se ovde koristi, odnosi se na smanjenje učestalosti, ublažavanje ili otklanjanje migrena, ili jednog ili više simptoma povezanih sa njima.

[0030] Pojam "prevencija", kao što se ovde koristi, odnosi se na sprečavanje migrena, ili jednog ili više simptoma povezanih sa njima. Za sve načine ostvarivanja opisane ovde, poželjno acetil leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se profilaktički.

[0031] Kao što se ovde koristi, pojam "ublažavanje" znači da se učine migrene, ili jedan ili više simptoma povezanih sa njima, manje ozbiljnim ili manje intenzivnim nego u odsustvu lečenja.

[0032] Kao što se ovde koristi, izraz "smanjenje učestalosti" znači smanjenje pojave migrena, ili jednog ili više simptoma povezanih sa njima, u okviru određenog vremenskog perioda u odnosu na pojavu u odsustvu lečenja.

[0033] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje učestalost, ublažava ili otklanja jedan ili više simptoma migrene odabranih od glavobolje, umora, aure, mučnine, povraćanja, osetljivosti na svetlost, osetljivosti na zvuk, osetljivosti na miris, znojenja, slabe koncentracije, osećaja vrućine ili hladnoće, bola u stomaku i dijareje.

[0034] Kao što se ovde koristi, simptom povezan sa migrenom uključuje bilo kakvu kliničku ili laboratorijsku manifestaciju povezanu sa migrenom i nije ograničen na ono što subjekat može da oseti ili primeti.

[0035] Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju, ili poželjnije prevenciji, aure. Do danas, ne postoje izveštaji o lekovima koji imaju sposobnost specifične prevencije aure. Poželjno, aura je vizuelna aura.

[0036] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene povezane sa aurom (na primer, "klasična migrena").

[0037] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene koja nije povezana sa aurom (na primer, "obična migrena").

[0038] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji aure povezane sa migrenskom glavoboljom.

[0039] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji aure koja nije povezana sa migrenskom glavoboljom.

[0040] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji hemiplegične migrene. Za ovaj način ostvarivanja, migrena obično obuhvata glavobolju i auru koje su praćene motoričkom slabošću.

[0041] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji sporadične hemiplegične migrene.

[0042] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji vestibularne migrene. Vestibularne migrene mogu biti definisane prema dijagnostičkim kriterijumima datim od strane Komisije za međunarodnu klasifikaciju Barany društva (Lempert 2012) i obično se karakterišu sa:

A. Najmanje 5 epizoda sa vestibularnim simptomima (kao što je definisano klasifikacijom vestibularnih simptoma od strane Barany društva) umerenog ili jakog intenziteta, koji traju 5 minuta do 72 sata;

B. Trenutna ili prethodna istorija migrene sa ili bez aure prema međunarodnoj klasifikaciji poremećaja glavobolje (ICHD);

C. Jedna ili više karakteristika migrene sa najmanje 50% vestibularnih epizoda:

• glavobolja sa najmanje dve od sledećih karakteristika: jednostrana lokacija, pulsirajući kvalitet, umeren ili jak intenzitet bola, pogoršanje rutinskom fizičkom aktivnošću;

• fotofobija i fonofobija;

• vizuelna aura;

D. Nije bolje obračunata drugom vestibularnom ili ICHD dijagnozom.

[0043] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene koja nije vestibularna migrena ili koja nije vestibularna migrena povezana sa simptomima vrtoglavice.

[0044] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene koja nije povezana sa vrtoglavicom ili simptomima vrtoglavice. U nekim načinima ostvarivanja, migrena nije povezana sa akutnom vrtoglavicom ili vrtoglavicom zbog akutne periferne vestibularne lezije. U nekim načinima ostvarivanja, migrena nije povezana sa Meniere-ovom vrtoglavicom ili vrtoglavicom zapaljenskog (vestibularni neuritis) ili toksičnog porekla.

[0045] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene bazilarnog tipa. Za ovaj način ostvarivanja, migrena obično obuhvata glavobolju i auru koje su praćene jednim ili više od sledećih simptoma: otežani govor, osećaj da se čitav svet okreće, zujanje u ušima i ostali simptomi povezani sa moždanim stablom.

[0046] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retinalne migrene. Za ovaj način ostvarivanja, retinalna migrena obično uključuje glavobolje praćene poremećajima vida ili trenutnim slepilom.

[0047] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji hronične migrene. Kao što se ovde koristi, izraz "hronična migrena" odnosi se na subjekat koji pati od glavobolje više od petnaest dana mesečno tokom tromesečnog perioda, od kojih je više od osam migrenozno, u odsustvu leka (kao što je definisano od strane Međunarodnog društva za glavobolju).

[0048] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji epizodne migrene. Kao što se ovde koristi, "epizodna migrena" odnosi se na subjekat koji pati od glavobolje manje od petnaest dana mesečno tokom tromesečnog perioda, u odsustvu leka (kao što je definisano od strane Međunarodnog društva za glavobolju).

[0049] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji akutne migrene.

[0050] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više prodromalnih simptoma povezanih sa migrenom. Poželjno, prodromalni simptomi odabrani su od jednog ili više od izmenjenog raspoloženja, razdražljivosti, depresije ili euforije, zamora, žudnje za određenom hranom, ukočenih mišića (naročito u vratu), konstipacije, dijareje, i osetljivosti na mirise i buku.

Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bola povezanog sa migrenom.

[0051] Neki drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više postdromalnih simptoma povezanih sa migrenom. Poželjno, postdromalni simptomi odabrani su od jednog ili više od bolnosti u području gde se javlja migrena, oslabljenog razmišljanja, umora, bola u glavi, kognitivnih poteškoća, gastrointestinalnih simptoma, promena raspoloženja i slabosti.

[0052] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje, ublažava ili otklanja migrenske glavobolje.

[0053] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje, ublažava ili otklanja auru. Poželjnije, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje učestalost, ublažava ili otklanja jedan ili više simptoma odabranih od problema sa vidom ili poremećaja vida, utrnulosti ili peckanja, ošamućenosti, problema sa ravnotežom, problema sa motorikom, otežanog govora i gubitka svesti. Poželjno, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, sprečava pojavu aure, na primer, sprečavanjem pojave jednog ili više gorepomenutih simptoma.

[0054] "Terapeutski efektivna količina" ili "profilaktički efektivna količina" nekog agensa je bilo koja količina koja je, kada se daje subjektu, količina agensa koja je potrebna da bi se proizveo željeni efekat. Doza može da se odredi prema različitim parametrima, naročito prema određenom obliku korišćenog leucina ili acetil-leucina; starosti, masi i stanju pacijenta koji se leči; putu davanja; i potrebnom režimu. Lekar će moći da odredi potreban put davanja i doziranje za bilo kog određenog pacijenta. Uobičajena dnevna doza može biti od oko 10 do 225 mg po kg, od oko 10 do 150 mg po kg, poželjno od oko 10 mg/kg do 100 mg/kg telesne mase. Na primer, profilaktički efektivna količina korišćenog acetil-leucina može biti između 0.5 g i 15 g dnevno, ili između 1 g i 10 g dnevno, poželjno između 1.5 g i 7 g dnevno. Dalji detalji o dozama dati su u nastavku.

Acetil-leucin, i njegove kompozicije

[0055] Acetil-leucin u racemskom obliku i njegove soli poznate su po njihovoj efektivnosti u simptomatskom lečenju vrtoglavice različitog porekla, posebno vrtoglavice zbog akutne periferne vestibularne lezije. Acetil-leucin stavljen je na tržište od strane Pierre Fabre Medicament u obliku racemata kao lek protiv vrtoglavice pod imenom Tanganil®. Klinički rezultati koji se odnose na acetilleucin prijavljeni od strane različitih autora demonstriraju poboljšanje simptomologije vrtoglavice kod više od 95% slučajeva, uključujući nestanak napada vrtoglavice.

[0056] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je u racemskom obliku, što znači da jedinjenje obuhvata približno jednake količine enantiomera.

Alternativno, acetil-leucin može biti prisutan u enantiomernom višku ili L-enantiomera ili D-enantiomera. Racemski i enantiomerni oblici mogu se dobiti u skladu sa poznatim procedurama u tehnici.

[0057] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je u obliku L-enantiomera.

[0058] U nekom drugom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je u obliku D-enantiomera.

[0059] Poželjno, acetil-leucin je u obliku slobodne baze.

Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisana i data subjektu u skladu sa poznatim učenjima u tehnici.

1

[0060] Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može, prema tome, biti formulisana kao farmaceutska kompozicija, koja opciono obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa.

[0061] Aktivni agens (kompozicija) može da se koristi u monoterapiji (tj. upotreba samog aktivnog agensa) za lečenje migrene kod subjekta. Alternativno, aktivni agens (kompozicija) može da se koristi kao dodatak, ili u kombinaciji sa, poznatim terapijama, za lečenje migrene kod subjekta.

[0062] Aktivni agens (kompozicija) može imati bilo koji od brojnih različitih oblika zavisno, naročito, od načina na koji će se koristiti. Tako, na primer, agens ili kompozicija može biti u obliku praška, tablete, kapsule, tečnosti, masti, krema, gela, hidrogela, aerosola, spreja, micelarnog rastvora, transdermalnog flastera, suspenzije lipozoma ili bilo kom drugom pogodnom obliku koji se može dati osobi ili životinji kojoj je potrebno lečenje. Podrazumeva se da nosač farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku treba biti onaj kojeg subjekat, kojem se daje, dobro toleriše.

[0063] "Farmaceutski prihvatljivi nosač" kako je ovde navedeno, je bilo koje poznato jedinjenje ili kombinacija poznatih jedinjenja koji su stručnjacima u ovoj oblasti poznati kao korisni u formulisanju farmaceutskih kompozicija.

[0064] Prihvatljivi nosači ili razblaživači za terapeutsku upotrebu dobro su poznati u farmaceutskoj tehnici, i opisani su, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.1985).

[0065] Primeri pogodnih nosača uključuju laktozu, skrob, glukozu, metilcelulozu, magnezijumstearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri pogodnih razblaživača uključuju etanol, glicerol i vodu.

[0066] Primeri takvih pogodnih ekscipijenasa za razne različite oblike farmaceutskih kompozicija opisanih ovde mogu se naći u "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. izdanje, (1994), uređeno od strane A Wade i PJ Weller. Primeri tih ekscipijenasa su želatin, guma arabika, laktoza, mikrokristalna celuloza, skrob, natrijum skrob glikolat, kalcijumhidrogenfosfat, magnezijumstearat, talk, koloidalni silicijumdioksid i slično.

[0067] Izbor farmaceutskog nosača, ekscipijensa ili razblaživača može se odabrati u odnosu na nameravani put davanja i standardnu farmaceutsku praksu. Farmaceutske kompozicije mogu da obuhvataju kao, ili dodatno, nosač, ekscipijens ili razblaživač, bilo koje pogodno vezivo(a), lubrikant(e), suspendujući(e) agens(e), agens(e) za oblaganje, agens(e) za poboljšanje rastvorljivosti.

[0068] Primeri pogodnih veziva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza, bezvodna laktoza, laktoza slobodnog protoka, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume, kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu i polietilen glikol.

[0069] Primeri pogodnih lubrikanata uključuju natrijumoleat, natrijumstearat, magnezijumstearat, natrijumbenzoat, natrijumacetat, natrijumhlorid i slično. Konzervansi, stabilizatori, boje i čak arome mogu biti obezbeđene u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri konzervanasa uključuju natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu i estre p-hidroksibenzojeve kiseline. Antioksidansi i suspendujući agensi mogu takođe da se koriste.

[0070] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljivi nosač može biti čvrst, a kompozicija može biti u obliku praška ili tablete. Čvrsti farmaceutski prihvatljivi nosač može da uključuje jednu ili više supstanci koje takođe mogu da deluju kao arome, puferi, lubrikanti, stabilizatori, agensi za poboljšanje rastvorljivosti, suspendujući agensi, agensi za kvašenje, emulgatori, boje, punioci, glidanti, pomagala za sabijanje, inertna veziva, zaslađivači, konzervansi, boje, omotači ili agensi za dezintegrisanje tableta. Nosač može takođe da bude enkapsulirajući materijal. Kod praškova, nosač je fino podeljena čvrsta supstanca koja je u smeši sa fino podeljenim aktivnim agensima prema ovom pronalasku. U tabletama, aktivni agens može biti umešan sa nosačem koji ima neophodna svojstva sabijanja u pogodnim odnosima i sabijeni u željenom obliku i veličini. Praškovi i tablete poželjno sadrže do 99% aktivnih agenasa. Pogodni čvrsti nosači uključuju, na primer, kalcijumfosfat, magnezijumstearat, talk, šećere, laktozu, dekstrin, skrob, želatin, celulozu, polivinilpirolidin, voskove niske tačke topljenja i jonoizmenjivačke smole. U nekom drugom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljivi nosač može biti gel i kompozicija može biti u obliku krema ili slično.

[0071] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljivi nosač može biti tečnost, a farmaceutska kompozicija je u obliku rastvora. Tečni nosači se koriste u pripremi rastvora, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i kompozicija pod pritiskom. Aktivni agens prema ovom pronalasku može biti rastvoren ili suspendovan u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču kao što je voda, organski rastvarač, mešavina oba ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži ostale pogodne farmaceutske aditive kao što su agensi za poboljšanje rastvorljivosti, emulgatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, arome, suspendujući agensi, agensi za zgušnjavanje, boje, regulatori viskoziteta, stabilizatori ili osmo-regulatori. Pogodni primeri tečnih nosača za oralno i parenteralno davanje uključuju vodu (delimično obuhvatajući aditive kao što je gore navedeno, npr. derivate celuloze, poželjno rastvor natrijum karboksimetilceluloze), alkohole (uključujući monohidratne alkohole i polihidratne alkohole, npr. glikole) i njihove derivate, i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i arahijsko ulje). Za parenteralno davanje, nosač može takođe da bude uljani estar kao što je etil oleat i izopropil miristat. Sterilni tečni nosači korisni su u sterilnim kompozicijama tečnog oblika za parenteralno davanje. Tečni nosač za kompozicije pod pritiskom može biti halogenovani ugljovodonik ili neko drugo farmaceutski prihvatljivo reaktivno gorivo.

[0072] Tečne farmaceutske kompozicije, koje su sterilni rastvori ili suspenzije, mogu da se koriste putem, na primer, intramuskularne, intratekalne, epiduralne, intraperitonealne, intravenozne i, posebno, subkutane injekcije. Aktivni agens može biti pripremljen kao sterilna čvrsta kompozicija koja može biti rastvorena ili suspendovana u vreme davanja upotrebom sterilne vode, slanog rastvora ili bilo kog drugog sterilnog injektibilnog medijuma.

[0073] Agensi i kompozicije ovog pronalaska mogu se davati oralno u obliku sterilnog rastvora ili suspenzije koja sadrži ostala rastvorljiva sredstva ili suspendujuće agense (na primer, dovoljno slanog rastvora ili glukoze kako bi se obrazovao izotoničan rastvor), žučne soli, akaciju, želatin, sorbitan monoleat, polisorbat 80 (oleat estre sorbitola i njihove anhidride kopolimerizovane sa etilenoksidom) i slično. Agensi korišćeni prema ovom pronalasku mogu takođe da se daju oralno ili u tečnom ili čvrstom obliku kompozicije. Kompozicije pogodne za oralno davanje uključuju čvrste oblike kao što su pilule, kapsule, granule, tablete i praškovi, i tečne oblike kao što su rastvori, sirupi, eliksiri i suspenzije. Oblici korisni za parenteralno davanje uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.

[0074] Acetil-leucin, i kompozicije koje ga obuhvataju, mogu alternativno da se daju inhalacijom (npr. intranazalno). Kompozicije mogu takođe da budu formulisane za topikalnu upotrebu. Na primer, kremovi ili masti mogu da se nanesu na kožu.

[0075] Acetil-leucin prema ovom pronalasku može da bude inkorporiran unutar sredstva sa sporim ili odloženim oslobađanjem. Takva sredstva mogu, na primer, biti ubačena na ili ispod kože, a medikament može da se oslobađa tokom nekoliko nedelja ili čak meseci. Takva sredstva mogu biti posebno povoljna kada je potrebno primeniti dugotrajno lečenje acetil-leucinom prema ovom pronalasku, a koje bi obično zahtevalo učestalo davanje (npr. najmanje svakodnevno davanje).

[0076] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. U tabletama, aktivni agens može biti umešan sa vozilom koje ima neophodna svojstva sabijanja u odgovarajućim odnosima i sabijeni u željenom obliku i veličini. Tablete poželjno sadrže do 99 mas.% aktivnog agensa.

[0077] Prema tome, u nekom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, obezbeđen je u čvrstom doznom obliku pogodnom za oralno davanje, poželjno u obliku tablete.

[0078] Farmaceutske formulacije u čvrstom oralnom doznom obliku, kao što su tablete, mogu se pripremiti bilo kojim postupkom koji je poznat u oblasti farmacije. Farmaceutske formulacije obično se pripremaju umešavanjem aktivne supstance, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima.

[0079] Tableta može biti formulisana prema konvencionalnim postupcima poznatim u tehnici i može biti obložena ili neobložena. Tanganil®, na primer, uključuje pšenični skrob, preželatinizirani skrob kukuruza (kukuruza), kalcijumkarbonat i magnezijumstearat kao ekscipijense. Isti, ili slični, ekscipijensi mogu da se koriste u ovom pronalasku. Precizna kompozicija svake Tanganil® tablete od 700 mg je kao što sledi: 500 mg acetil-DL-leucina, 88 mg pšeničnog skroba, 88 mg preželatiniziranog skroba kukuruza (kukuruza), 13 mg kalcijumkarbonata i 11 mg magnezijumstearata. Iste tablete mogu da se koriste u ovom pronalasku. Generička verzija takvih tableta može alternativno da se koristi.

1

[0080] Kao što je prethodno navedeno, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisan i dat kao farmaceutska kompozicija poprimajući bilo koji od različitih oblika. Na primer, acetilleucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisan kao farmaceutska kompozicija da bi se olakšala njegova dostava kroz barijeru krv-mozak. Kao dalji primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisan kao farmaceutska kompozicija za zaobilaženje barijere krv-mozak. Opisane su formulacije koje olakšavaju dostavu kroz barijeru krv-mozak ili koje su pogodne za davanje na način kojim se zaobilazi barijera krv-mozak da bi se pripremio i dao leucin (nije acetilovan) kao što je opisano ovde. Kao što je demonstrirano u ovom otkrivanju, izloženost ćelija, koje pokazuju fenotip lizozomske bolesti, leucinu poboljšala je, kao i izloženost acetil-leucinu, ćelijsku disfunkciju (npr., smanjenjem zapremina lizozomskog skladištenja u odnosu na kontrolne vrednosti), čime je demonstrirana slična aktivnost leucina i acetil-leucina (videti Fig.1).

[0081] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za nanodostavu, npr., koloidalnih sistema lek-nosač. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, lipozome, nanočestice (npr., polimerne, lipidne i neorganske nanočestice), nanogelove, dendrimere, micele, nanoemulzije, polimerzome, egzozome i kvantne tačke. (Videti, npr., Patel 2017; Kabanov 2004; Cheng 2013; Lähde 2008).

[0082] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za direktnu dostavu u centralni nervni sistem (CNS), kao što je injekcijom ili infuzijom. Formulacije za i postupci direktne dostave u CNS poznati su u tehnici. (Videti, npr., U.S. Patent br.9,283,181). Primeri takvog davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, intranazalnu, intraventrikularnu, intratekalnu, intrakranijalnu i dostavu nazalnim mukoznim kalemljenjem.

[0083] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i data putem) intranazalnu dostavu. (Videti, npr., Hanson 2008). U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i data putem) dostavu nazalnim mukoznim kalemom. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i data putem) intracerebroventrikularnu injekciju ili infuziju. U nekom drugom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i data pute) intratekalnu intracisternalnu injekciju ili infuziju. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i data putem) intratekalnu lumbalnu injekciju ili infuziju. Na primer, aktivni agens može biti formulisan za intratekalno davanje i/ili dat intratekalno na isti ili sličan način opisan od strane Ory (2017).

[0084] Razne tehnike mogu da se koriste uključujući, bez ograničenja, injekciju kroz otvor u lobanji ili cisternalnu ili lumbalnu punkciju ili slično kao što je poznato u tehnici. Razna sredstva, bilo interna (npr., implantirana) ili eksterna, mogu da se koriste za dostavu kao što je poznato u tehnici, kao što su pumpe, kateteri, rezervoari, itd.

[0085] U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svake dve nedelje. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svakog meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svaka dva meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je dvaput mesečno. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svake nedelje. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je dvaput ili nekoliko puta nedeljno. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je svakodnevno. U jednom načinu ostvarivanja, davanje je kontinuirano, kao što je kontinuirana infuzija.

[0086] Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se dati u dozi ili količini kao što je opisano ovde; doza može biti podešena prema putu njenog davanja (npr., direktna dostava u CNS).

Doziranje

[0087] Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se dati u dozi od oko 500 mg do oko 15 g dnevno, ili od oko 500 mg do oko 10 g dnevno, poželjno od oko 1.5 g do oko 10 g dnevno. Poželjno, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se čvrstim oralnim ili tečnim oralnim putem.

[0088] Na početku lečenja, ili u slučaju neuspeha, doza može biti bezbedno povećana do 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 12 g, 13 g, 14 g, 15 g dnevno.

[0089] Ako se daje jedan enantiomer, doze se mogu shodno tome smanjiti. Na primer, ako se samo acetil-L-leucin ili ako se samo acetil-D-leucin daje, doza može biti između 250 mg i 15 g dnevno, između 250 mg i 10 g dnevno, između 250 mg i 5 g dnevno, ili poželjno između 0.75 g i 5 g dnevno.

[0090] U skladu sa ovim pronalaskom, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se dati u dozi koja je veća od prethodno poznate i/ili tokom trajanja lečenja koje je duže od prethodno poznatog. Na primer, u jednom poželjnom načinu ostvarivanja data doza je od oko 1 g do oko 15g ili od oko 1 g do oko 10 g dnevno, poželjnije od oko 1.5 g do oko 7 g dnevno. Poželjno, data doza može biti između 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 g i 15 g dnevno. Poželjnije, data doza može biti između 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 g i 10 g dnevno. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, data doza može biti veća od 1.5 g dnevno, ali manja od 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ili 5 g dnevno. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, doza je u opsegu od više od 2 g ali ne više od 6 g dnevno. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, ove doze daju se u čvrstom oralnom doznom obliku, poželjno tablete. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, ove doze su za acetil-leucin kada je u svom racemskom obliku. Doze za acetil-leucin kada je prisutan enantiomerni višak mogu biti niže od onih navedenih ovde, na primer, približno 50 % niže. Gorepomenuti dozni opsezi kada se prepolove takođe su tako eksplicitno obuhvaćeni ovim pronalaskom.

1

[0091] Ukupna dnevna doza može se raširiti u višestruka davanja, tj. davanje može biti potrebno dva ili više puta dnevno da bi se postigla potrebna doza. Kao primer, potreban broj tableta da bi se obezbedila ukupna dnevna doza acetil-leucina može biti podeljen na dva davanja (na primer, ujutru i uveče) ili tri davanja (na primer, ujutru, popodne i uveče). Svaka doza se poželjno daje sa hranom. Tako, kao primer, ukupna dnevna doza od 3 g acetil-DL-leucina može se dati kao dve Tanganil® (ili ekvivalent) tablete uz doručak, dve dalje tablete uz ručak i dve dalje tablete uz večeru.

[0092] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se jednom dnevno.

[0093] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se dvaput dnevno.

[0094] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se tri puta dnevno, poželjno ujutru, u vreme ručka i uveče.

[0095] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u dozi od oko 500 mg do oko 15 g dnevno.

[0096] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u dozi od oko 1500 mg do oko 6000 mg dnevno.

[0097] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u ukupnoj dnevnoj dozi od oko 2500 mg do oko 5500 mg dnevno.

[0098] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u jediničnom doznom obliku, pri čemu jedinična doza obuhvata 500 mg aktivnog agensa.

[0099] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u ukupnoj dozi od oko 3000 mg dnevno. Poželjnije, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u dozi od 1000 mg tri puta dnevno, poželjno dve tablete od 500 mg, tri puta dnevno.

[0100] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u ukupnoj dozi od oko 4500 mg dnevno. Poželjnije, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u dozi od 1500 mg tri puta dnevno, poželjno tri tablete od 500 mg, tri puta dnevno.

[0101] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u ukupnoj dozi od oko 5000 mg dnevno. Poželjnije, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u jednoj dozi od četiri tablete od 500 mg, i dve doze od tri tablete od 500 mg.

[0102] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u ukupnoj dozi od oko 5500 mg dnevno. Poželjnije, acetil-leucin, ili njegova

1

farmaceutski prihvatljiva so, daje se u dve doze od četiri tablete od 500 mg, i jednoj dozi od tri tablete od 500 mg.

[0103] Trajanje lečenja može da varira zavisno od kliničke progresije. Na primer, može biti sedam dana ili duže, dve nedelje ili duže, tri nedelje ili duže, jedan mesec ili duže, šest nedelja ili duže, sedam nedelja ili duže ili dva meseca ili duže. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se tokom trajanja lečenja od dve nedelje ili duže.

[0104] U nekom drugom poželjnom načinu ostvarivanja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se tokom tri meseca ili duže, četiri meseca ili duže, pet meseci ili duže ili šest meseci ili duže. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, trajanje lečenja je 1 godinu ili duže, 2 godine ili duže, 4 godine ili duže, 5 godina ili duže ili 10 godina ili duže. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, trajanje lečenja može biti tokom celog života pacijenta.

[0105] Bilo koja i sve kombinacije doznog oblika, količine doze, rasporeda doziranja i trajanja lečenja predviđene su i obuhvaćene ovim pronalaskom. Poželjna kombinacija je ukupna dnevna doza između 2 g i 6 g dnevno, uzeta tokom tri davanja dnevno, tokom trajanja lečenja od dva meseca ili duže. Dalja poželjna kombinacija je ukupna dnevna doza veća od 3 g ali ne veća od 5 g dnevno, uzeta tokom tri davanja dnevno, tokom trajanja lečenja od šest meseci ili duže. Poželjno, dozni oblik predstavlja čvrsti oralni dozni oblik, poželjnije, tablete.

Soli

[0106] Agensi ovog pronalaska mogu biti prisutni kao soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili estri.

[0107] Farmaceutski prihvatljive soli agenasa ovog pronalaska uključuju njihove pogodne kisele adicione ili bazne soli. Pregled pogodnih farmaceutskih soli može se naći u Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Soli se obrazuju, na primer, sa jakim neorganskim kiselinama kao što su mineralne kiseline, npr. sumporna kiselina, fosforna kiselina ili halogenovodonične kiseline; sa jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkanske kiseline od 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane (npr., halogenom), kao što je sirćetna kiselina; sa zasićenim ili nezasićenim dikarboksilnim kiselinama, na primer oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, ftalna ili tetraftalna; sa hidroksikarboksilnim kiselinama, na primer askorbinska, glikolna, mlečna, jabučna, vinska ili limunska kiselina; sa aminokiselinama, na primer asparaginska ili glutaminska kiselina; sa benzojevom kiselinom; ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)-alkil- ili aril-sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane (na primer, halogenom) kao što je metan- ili p-toluen sulfonska kiselina.

Enantiomeri/Tautomeri

1

[0108] Ovaj pronalazak takođe uključuje, po potrebi, sve enantiomere i tautomere agenasa ovog pronalaska. Odgovarajući enantiomeri i/ili tautomeri mogu biti izolovani/pripremljeni postupcima poznatim u tehnici.

Stereoizomeri i geometrijski izomeri

[0109] Neki od agenasa ovog pronalaska mogu da postoje kao stereoizomeri i/ili geometrijski izomeri -npr. mogu da imaju jedan ili više asimetričnih i/ili geometrijskih centara, pa tako mogu da postoje u dva ili više stereoizomerna i/ili geometrijska oblika. Ovaj pronalazak predviđa upotrebu svih pojedinačnih stereoizomera i geometrijskih izomera ovih agenasa, i njihovih mešavina. Izrazi korišćeni u patentnim zahtevima obuhvataju ove oblike, pod uslovom da pomenuti oblici zadržavaju odgovarajuću funkcionalnu aktivnost (mada ne nužno do istog stepena).

[0110] Ovaj pronalazak takođe uključuje sve pogodne izotopske varijacije agensa ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Izotopska varijacija nekog agensa ovog pronalaska ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli definisana je kao jedna u kojoj je najmanje jedan atom zamenjen nekim atomom koji ima isti atomski broj ali je atomska masa različita od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u agens i njegove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, tim redom. Određene izotopske varijacije agenasa i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na primer, onih u kojima je radioaktivni izotop kao što je<3>H ili<14>C inkorporiran, korisni su u ispitivanjima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijumski, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi naročito su poželjni zbog lakoće njihove pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može doprineti određenim terapijskim prednostima koje proizilaze od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo poluživot ili smanjeni dozni zahtevi i, stoga, može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopske varijacije agenasa ovog pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ovog pronalaska mogu se, uopšteno, pripremiti pomoću konvencionalnih procedura upotrebom odgovarajućih izotopskih varijacija pogodnih reagenasa.

Solvati

[0111] Ovaj pronalazak takođe uključuje solvatne oblike agensa ovog pronalaska. Izrazi korišćeni u patentnim zahtevima obuhvataju ove oblike.

Polimorfi

[0112] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na agense ovog pronalaska u njihovim različitim kristalnim oblicima, polimorfni oblici i (an)hidrovani oblici. U farmaceutskoj industriji dobro je poznato da se

1

hemijska jedinjenja mogu izolovati u bilo kom od tih oblika neznatnim variranjem postupka prečišćavanja i ili izolovanja iz rastvarača korišćenih u sintetičkoj pripremi tih jedinjenja.

[0113] Sve karakteristike opisane ovde (uključujući bilo koje prateće patentne zahteve, apstrakt i nacrt), i/ili sve faze bilo kog postupka tako opisanog, mogu se kombinovati sa bilo kojim od prethodnih aspekata u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacija gde su najmanje neke od tih karakteristika i/ili faza međusobno isključive.

[0114] Ovaj pronalazak u nastavku će biti detaljno opisan putem sledećih neograničavajućih primera, koji demonstriraju korisnost, između ostalog, acetil-leucina u lečenju migrene kod subjekta.

PRIMERI

Primer 1:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrene

[0115] Tanganil® je dobijen od Pierre Fabre Medicament (France) u obliku tableta.

Detalji u vezi pacijenta:

[0116] Pol: Ženski

Starost: 18

Visina: 1.75 m

Masa: 65 kg

[0117] Lečenje: Šest tableta dnevno: dve ujutru, dve popodne i dve uveče. Precizna kompozicija svake Tanganil® tablete od 500 mg je kao što sledi: 500 mg acetil-DL-leucina, 88 mg pšeničnog skroba, 88 mg preželatiniziranog skroba kukuruza (kukuruza), 13 mg kalcijumkarbonata i 11 mg magnezijumstearata.

[0118] Pre lečenja sa Tanganil®, subjekat je imao sledeće simptome tokom približno 6-9 meseci pre lečenja sa Tanganil®:

• Napadi glavobolje trajali su nekoliko minuta do pola sata; približno 4-6 dana nedeljno; 1-4 puta dnevno;

• Iznenadni napadi vrtoglavice. Tokom ovih napada brzi pokreti glave često su dovodili do vrtoglavice tokom nekoliko sekundi. Približno 1-3 dana nedeljno; 1-2 puta dnevno;

• Mučnina bez bilo kakvog okidača tokom nekoliko minuta do jednog sata. Mučnina slabi kada pacijent legne ili tretiranjem toplotom. Približno 4-6 dana nedeljno, obično uveče;

• Bol u i oko očiju/očnih duplji kada pogleda gore ili suviše daleko ulevo ili udesno, što ponekad traje tokom celog dana. Približno jedanput svake dve nedelje.

1

[0119] Pre ovog perioda od 6-9 meseci pre lečenja sa Tanganil®, subjekat je povremeno imao vrtoglavicu i mučninu, ali teško ikad glavobolje. Posle lečenja sa Tanganil®, subjekat je primetio promenu posle približno dve i po nedelje; većina simptoma javljala se samo upola često. Posle četiri nedelje lečenja, subjekat je primetio:

• Manje napada glavobolje; oko dvaput nedeljno, obično ujutru;

• Skoro da nije bilo iznenadnih napada vrtoglavice; približno jedanput svake dve nedelje;

• Skoro da nije imao mučninu; približno jedanput svake dve nedelje;

• Bol u očima/očnim dupljama u potpunosti je nestao.

[0120] Tokom perioda od pet meseci sa dozom od šest tableta dnevno (2-2-2 dnevno), simptomi pacijenta preokrenuli su se i ona je doživela:

• povećanu učestalost glavobolja, približno na svaka dva dana, nekoliko puta dnevno;

• povećanu učestalost napada vrtoglavice, uopšteno u vezi sa glavoboljom;

• simptome mučnine približno jednom nedeljno;

• povećanu učestalost i ozbiljnost bola u očima, uključujući povremenu ozbiljnost do trenutka kada pacijent ne može da drži svoje oči otvorene i intenzivni bol kada pogleda nagore ili kada se fokusira na neki predmet.

[0121] Doziranje je povećano na 9 tableta dnevno (3-3-3 dnevno); ukupna doza od 4.5 g dnevno. Tokom naknadnog perioda posmatranja od šest meseci, pacijent:

• nije imao bilo kakve dalje napade glavobolje;

• nije imao bilo kakve napade vrtoglavice ili ošamućenosti;

• imao je samo dve kratkotrajne epizode mučnine;

• imao je jednu epizodu bola iza očiju.

[0122] Kvalitet života bio je značajno poboljšan tako da je subjekat mogao uspešno da prođe svoje završne ispite u srednjoj školi. Simptomi pacijenta su se poboljšali, naročito u poslednjih nekoliko nedelja ovog perioda lečenja:

• Bol u očima/očnim dupljama u potpunosti je nestao;

• Mučnina je skoro u potpunosti nestala.

2

[0123] Pacijent je naveo da se simptomi javljaju veoma retko ponovo i samo je povremeno doživela napade vrtoglavice i glavobolje povezane sa umorom ili stresom ili kada su jako topli dani, što je pacijent pripisao svojoj cirkulaciji. Pacijent je naveo da ispijanje vode pomaže ublažavanju ovih napada.

Primer 2:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za vestibularnu migrenu

Detalji u vezi pacijenta:

[0124] Pol: Ženski

Starost: 18

[0125] Lečenje: Šest tableta Tanganil® dnevno: dve ujutru, dve popodne i dve uveče. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0126] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome: ukupno oko 50 napada vrtoglavice tokom perioda od četiri meseca, od kojih je svaki trajao oko 20 minuta, a od kojih je 30% praćeno glavoboljom. Ovo je rezultovalo bolovanjem najmanje tri dana nedeljno. Tri nedelje nakon početka lečenja sa Tanganil® (2-2-2 dnevno), pacijent nije imao nikakve dalje napade. Dalje praćenje nije otkrilo nikakve napade tokom perioda od 14 nedelja od početka lečenja.

Primer 3:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrenu sa aurom

Detalji u vezi pacijenta:

[0127] Pol: Muški

Starost: Zrela osoba

[0128] Lečenje: Deset tableta Tanganil® dnevno: četiri ujutru, tri popodne i tri uveče. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0129] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom najmanje jedne godine:

• Napade glavobolje na levoj strani koji su trajali nekoliko sati, od kojih je 20% bilo praćeno vizuelnom aurom, koja je trajala oko 5 minuta;

∘ učestalost: oko jednom nedeljno; reagujući na 600 mg ibuprofena koji je uziman jednom nedeljno;

• Izolovana vizuelna aura u levom hemipolju, koja je trajala oko 5 minuta;

∘ učestalost oko četiri puta mesečno.

[0130] Nakon početka lečenja sa Tanganil®, tokom perioda od dva meseca, pacijent je prijavio samo jednu izolovanu vizuelnu auru, jednu vizuelnu auru sa migrenskom glavoboljom, i jednu migrensku glavobolju na levoj strani. Lečenje je završeno nakon dva meseca. Nakon završetka ovog dvomesečnog perioda lečenja, u okviru naknadnog 4-nedeljnog perioda, pacijent je prijavio značajn porast napada, uključujući šest napada migrenske glavobolje, jedan sa vizuelnom aurom, i jednu izolovanu vizuelnu auru. Lečenje je naknadno nastavljeno približno godinu dana, tokom kog je pacijent imao jedan napad migrenske glavobolje bez aure približno svaka dva meseca i jedan napad migrenske glavobolje sa aurom približno svaka tri meseca. Lečenje je naknadno okončano, i tokom sledećih šest nedelja, pacijent je doživeo pet napada migrenske glavobolje i tri napada sa aurom.

Primer 4:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrenu i vestibularnu migrenu

Detalji u vezi pacijenta:

[0131] Pol: Muški

Starost: 54

[0132] Lečenje: Šest tableta Tanganil® dnevno: dve ujutru, dve popodne i dve uveče tokom jedne nedelje; a, nakon toga, deset tableta Tanganil® dnevno: četiri ujutru, tri popodne i tri uveče. Tanganil® tablete kao što je opisano u Primeru 1.

[0133] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom najmanje jedne godine:

• Skoro svaki drugi dan, napade migrenske glavobolje; nikakvo poboljšanje sa ibuprofenom ili aspirinom; poboljšanje sa novalginom;

• Napade vrtoglavice praćene glavoboljom, učestalost oko tri puta nedeljno;

• Na produženom bolovanju i doživeo je značajan gubitak mase (12 kg).

[0134] Nakon početka lečenja sa Tanganil® (2-2-2, tokom jedne nedelje, zatim 4-3-3 dnevno), u okviru perioda od 4 nedelje, pacijent je prijavio da više nije imao napade glavobolje, i nikakvu potrebu za lekovima protiv bolova. Glavobolje su se vratile kada je prestao da uzima medikament tokom jednog dana, tako da je lečenje nastavljeno.

Primer 5:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrene

Detalji u vezi pacijenta:

[0135] Pol: Muški

Starost: 54

[0136] Lečenje: Tablete Tanganil® davane su svakodnevno kao što je opisano u Primeru 4. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0137] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom nekoliko godina:

• Napade glavobolje koji su trajali tri do četiri sata sa učestalošću od približno 20-25 glavobolja mesečno;

• Napade migrene koji su trajali tri do četiri sata sa učestalošću od približno tri ili četiri mesečno i napade migrene sa aurom jednom ili dvaput godišnje.

[0138] Tokom šest meseci lečenja sa Tanganil®, pacijent je prijavio smanjenu učestalost napada glavobolje od približno tri mesečno i smanjenu učestalost napada migrene od približno dva mesečno. Pacijent je doživeo poboljšanje simptoma za nekoliko dana od početka lečenja.

[0139] Pacijent je nastavio da uzima Tanganil® tokom šest meseci i zatim je prekinuo lečenje tokom tri meseca. Pete nedelje nakon završetka lečenja, pacijent je doživeo porast učestalosti napada migrene do četiri mesečno. Pacijent je nastavio lečenje sa Tanganil® i nakon tri meseca doživeo je smanjenje učestalosti napada migrene do dva mesečno.

Primer 6:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrene

Detalji u vezi pacijenta:

[0140] Starost: 38

[0141] Lečenje: Tablete Tanganil® davane su svakodnevno kao što je opisano u Primeru 4. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0142] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom nekoliko godina:

• Napade migrene bez aure koji su trajali približno tri dana sa učestalošću od približno dva mesečno (približno šest dana mesečno sa migrenom);

• Sa napadima migrene, prateći simptomi uključivali su osetljivost na zvuk i svetlost i ponekad dijareju pre početka migrene.

[0143] Pre početka lečenja sa Tanganil®, pacijent je nedavno lečen rizatriptanom i naproksenom. Tokom približno osam nedelja lečenja sa Tanganil®, pacijent je prijavio smanjenje učestalosti napada migrene

2

od približno četiri sa kraćim trajanjem. Dva napada trajala su dva dana, a dva napada trajala su samo jedan dan, u poređenju sa doživljenom trodnevnom migrenom po napadu pre lečenja sa Tanganil®.

[0144] Pacijent je nastavio da uzima Tanganil® i tokom četiri meseca lečenja doživeo je smanjenje dana sa migrenom od 6 mesečno na 1.33 mesečno.

Primer 7:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za vestibularnu migrenu

Detalji u vezi pacijenta:

[0145] Pol: Ženski

Starost: 70

[0146] Lečenje: Deset tableta Tanganil® dnevno: četiri ujutru, tri popodne i tri uveče. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0147] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom nekoliko godina:

• Napade migrene u učestalosti od približno 3.3 mesečno;

• Simptome vrtoglavice sa napadima.

[0148] Nakon početka lečenja sa Tanganil®, u okviru perioda od osam meseci, pacijent je prijavio ukupno deset napada i smanjenje učestalosti napada od približno 3.3 mesečno do 1.25 mesečno. Pacijent je naveo da su napadi bili kraći i manjeg intenziteta, uključujući simptome vrtoglavice.

[0149] Subjekat je nastavio da uzima ovu dozu. Kvalitet života je značajno poboljšan.

Primer 8:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrene

Detalji u vezi pacijenta:

[0150] Pol: Muški

Starost: 65

[0151] Lečenje: Deset tableta Tanganil® dnevno: četiri ujutru, tri popodne i tri uveče. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0152] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom nekoliko godina:

• Napade migrene sa i bez aure, uključujući hroničnu migrenu, sa učestalošću od približno 20 mesečno;

• Dnevne glavobolje lečene obično davanjem lekova protiv bolova.

[0153] Pre početka lečenja sa Tanganil®, pacijent je koristio razne lekove uključujući skoro svakodnevno davanje lekova protiv bolova, kao i lečenje triptanima. Nakon početka lečenja sa Tanganil®, u okviru perioda od dva meseca, pacijent je izvestio o nedeljama bez migrene po prvi put tokom nekoliko godina i bez potrebe za dodatnim lekom. Pacijent je prijavio smanjenje učestalosti napada od približno 20 mesečno do pet mesečno, a ukupno približno osam dana mesečno sa glavoboljom.

[0154] Subjekat je nastavio da uzima ovu dozu. Kvalitet života je značajno poboljšan.

Primer 9:

Studija slučaja: Davanje acetil-leucina za migrene

Detalji u vezi pacijenta:

[0155] Pol: Ženski

Starost: 27

[0156] Lečenje: Deset tableta Tanganil® dnevno: četiri ujutru, tri popodne i tri uveče. Tanganil® tablete kao što su opisane u Primeru 1.

[0157] Pre lečenja sa Tanganil®, pacijent je imao sledeće simptome tokom nekoliko godina:

• Napade migrene bez aure u učestalosti od približno 12 mesečno;

• Skoro svakodnevne glavobolje.

[0158] Nakon početka lečenja sa Tanganil®, pacijent je prijavio smanjenje učestalosti napada migrene od približno 12 mesečno do četiri mesečno, i smanjenje dana u mesecu sa glavoboljom na četiri.

[0159] Subjekat je nastavio da uzima ovu dozu. Kvalitet života je značajno poboljšan.

Primer 10:

[0160] NPC jajne ćelije kineskog hrčka (CHO) tretirane su in vitro tokom 72 sata sa 1 mM acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina i D-leucina, tim redom. Relativna zapremina lizozoma kvantifikovana je putem LysoTracker.

[0161] Primećeno je da NPC CHO ćelije imaju povišene LysoTracker nivoe fluorescencije u odnosu na kontrole divljeg tipa, što je pokazatelj povećane zapremine lizozoma fenotipa obolelih.

2

[0162] Tretiranje NPC CHO ćelija svakim od acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina i D-leucina značajno je smanjilo zapreminu lizozoma u ćelijama. Podaci prikazani na Fig.1 prikazuju rezultate za svako tretiranje, pri čemu je zapremina lizozoma izražena kao vrednost promene u odnosu na netretirane fibroblaste divljeg tipa. Zvezdice (*) označavaju p-vrednosti od <0.01 naspram nule netretiranih NPC1. ;[0163] Podaci pokazuju da leucin i acetil-leucin demonstriraju sličnu aktivnost in vitro i da su oba bila povezana sa rektifikacijom poremećenog lizozomskog skladištenja smanjenjem zapremine lizozoma. ;;REFERENCE ;;[0164] ;Aminoff, Roger P. Simon, David A. Greenberg, Michael J. (2009). Clinical neurology (7 ed.). New York, N.Y: Lange Medical Books/McGraw-Hill. pp.85-88; ;Armstrong, C.; American Academy of Neurology, American Headache Society (15 April 2013); "AAN/AHS update recommendations for migraine prevention in adults"; ;American family physician 87 (8): 584-5; ;Bartleson J.D., Cutrer F.M. (May 2010); "Migraine update; Diagnosis and treatment'; Minn Med. ;93 (5): 36-41; ;Becker-Bense et al (2015) Abstract EAN; ;Bose P.I., Goadsby P.J.; 2016; "The migraine postdrome"; Curr Opin Neurol, Jun; 29(3):299-301; Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75; ;Buzzi, M.G.; Cologno, D.; Formisano, R.; Rossi, P. (Oct-Dec 2005); "Prodromes and the early phase of the migraine attack: therapeutic relevance"; Functional Neurology, 20 (4): 179-83; Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice," The AAPS Journal, vol.15, no.2, pp.324-336 (2013); ;Colman I., Friedman B.W., Brown M.D., et al. (June 2008); "Parenteral dexamethasone for acute severe migraine headache: meta-analysis of randomised controlled trials for preventing recurrence"; BMJ.336 (7657): 1359-61; ;Derry, S.; Rabbie, R.; Moore, R.A. (2013-04-30); "Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): ;CD008783; ;Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25; ;Gilmore, B.; Michael, M. (2011-02-01); "Treatment of acute migraine headache"; American family physician; 83 (3): 271-80; ;;;2 ;Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891; ;Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease," BMC Neurosci.9(Suppl 3):S5 (2008); ;Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (2004); "The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition", Cephalalgia.24 (Suppl 1): 9-160; ;Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier," Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); ;Kelman L. (February 2006); "The postdrome of the acute migraine attack"; Cephalalgia.26 (2): 214-20; ;Kirthi, V.; Derry, S.; Moore, R. A. (2013-04-30); "Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD008041; Lähde et al. "Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method," Journal of Nanomaterials, vol.2008, article ID 680897 (2008); ;Lempert, T, et al; (2012) Journal of Vestibular Research 22; 167-172; ;Oleson (Editor); "The Headaches"; 3rd Edition; 2006; ;Ory et al., "Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1-2 trial," Vol.390, Issue 10104, pp.1758-1768 (2017); ;Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5; ;Patel et al., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); ;Rabbie, R.; Derry, S.; Moore, R.A. (30 April 2013); "Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Library, Wiley (4): CD008039; ;Rae-Grant, [edited by] D. Joanne Lynn, Herbert B. Newton, Alexander D. (2004); The 5-minute neurology consult. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p.26; ;Rossi, P; Ambrosini, A; Buzzi, MG (Oct-Dec 2005); "Prodromes and predictors of migraine attack"; Functional neurology.20 (4): 185-91; PMID 16483459; ;Samuels, A.H. Ropper, M.A. (2009); Adams and Victor's principles of neurology (9 Ed.). New York: McGraw-Hill Medical; pp. Chapter 10; ;Schniepp et al (2015) Cerebellum; 3:8; ;Slap, G.B. (2008); Adolescent medicine; Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier, p.105; Strupp et al (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61; ;;;2 *

Claims (15)

1. Tepper S.J, Deborah E. (April 2010); "Breaking the cycle of medication overuse headache";

   Cleveland Clinic Journal of Medicine; 77 (4): 236-42;

   Tintinalli, J.E. (2010); Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (Emergency Medicine (Tintinalli)); New York: McGraw-Hill Companies; pp.1116-1117; Vibert et al (2001), Eur J Neurosci; 13(4): 735-48;

   Zwergal et al (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70.

   Patentni zahtevi

   1. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene, ili jednog ili više simptoma povezanih sa njom.
2. 2. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje učestalost, ublažava ili otklanja jedan ili više simptoma migrene odabranih od glavobolje, umora, aure, mučnine, povraćanja, osetljivosti na svetlost, osetljivosti na zvuk, osetljivosti na miris, znojenja, slabe koncentracije, osećaja vrućine, osećaja hladnoće, bola u stomaku i dijareje.
3. 3. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje, ublažava ili otklanja migrenske glavobolje, ili je za upotrebu u lečenju ili prevenciji aure, poželjno je acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji aure povezane sa migrenskom glavoboljom, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji aure bez migrenske glavobolje.
4. 4. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuje učestalost, ublažava ili otklanja jedan ili više simptoma odabranih od problema sa vidom ili poremećaja vida, utrnulosti ili peckanja, ošamućenosti, problema sa ravnotežom, problema sa motorikom, otežanog govor i gubitka svesti.
5. 5. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene koja nije povezana sa aurom, ili migrene povezane sa aurom.

   2
6. 6. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u lečenju ili prevenciji hemiplegične migrene, sporadične hemiplegične migrene, vestibularne migrene, migrene bazilarnog tipa ili retinalne migrene.
7. 7. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji migrene koja nije vestibularna migrena; lečenju ili prevenciji migrene koja nije vestibularna migrena povezana sa simptomima vrtoglavice; lečenju ili prevenciji migrene koja nije povezana sa vrtoglavicom ili simptomima vrtoglavice; i/ili lečenju ili prevenciji migrene koja nije povezana sa akutnom vrtoglavicom ili vrtoglavicom zbog akutne periferne vestibularne lezije.
8. 8. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u lečenju ili prevenciji hronične migrene, epizodne migrene, jednog ili više prodromalnih simptoma povezanih sa migrenom, bola povezanog sa migrenom, ili jednog ili više postdromalnih simptoma povezanih sa migrenom.
9. 9. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je acetil-leucin u racemskom obliku, ili je acetil-leucin u enantiomernom višku L-enantiomera ili u enantiomernom višku D-enantiomera.
10. 10. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje jednom dnevno, dvaput dnevno ili tri puta dnevno.
11. 11. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje tokom trajanja lečenja od dve nedelje ili više.
12. 12. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u dozi od oko 500 mg do oko 15 g dnevno, poželjno je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u dozi od oko 1500 mg do oko 6000 mg dnevno, poželjnije je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u dozi od oko 2500 mg do oko 5500 mg dnevno, još poželjnije je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u ukupnoj dozi od oko 3000 mg dnevno, ili u ukupnoj dozi od oko 4500 mg dnevno, ili u ukupnoj dozi od oko 5000 mg dnevno, u ukupnoj dozi od oko 5500 mg dnevno.
13. 13. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u dozi od 1500 mg tri puta dnevno, poželjno tri tablete od 500 mg za davanje tri puta dnevno.
14. 14. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u jednoj dozi od četiri tablete od 500 mg, i dve doze od tri tablete od 500 mg.
15. 15. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za davanje u dve doze od četiri tablete od 500 mg, i jednoj dozi od tri tablete od 500 mg.