RS61593B1 - Derivat 5-metil-6-fenil-4,5-dihidro-2h-piridazin-3-ona za lečenje tumora mozga - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak može se odnositi na derivat 5-metil-6-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona koji ima antitumorsku aktivnost, posebno, antitumorsku aktivnost u mozgu.

Stanje tehnike

[0002] Budući da je azotni iperit klinički korišćen kao antineoplastični lek 1940-tih prvi put u svetu, do danas su razvijeni mnogi antitumorski lekovi. Mnogi od ovih antitumorskih lekova, međutim, mogu takođe da pokazuju citotoksično dejstvo na normalne ćelije, i, pri tom, mogu da pokazuju ozbiljna neželjena dejstva kao što su gastrointestinalna disfunkcija, mijelosupresija i gubitak kose. Prema tome, većina ovih antitumorskih lekova je ograničene primene, i često pokazuju delimične i kratkoročne efekte. Sa skorašnjim razvojem molekularne biologije, pokušano je da se identifikuju visoko selektivne molekularne mete tumora da bi se poboljšao efekat i sporedni efekat, a takve probe postigle su određeni napredak. Međutim, pozitivni efekti nisu toliko očekivani kod tumora koji imaju malu ekspresiju/doprinos molekularnih meta, a neželjena dejstva nisu dovoljno mala koliko je poželjno. Prema tome, poželjan je razvoj novih lekova.

[0003] Poznati su neki antitumorski lekovi koji imaju ostatak fenildihidropiridazinona koji ovaj pronalazak obuhvata, ali sve ove strukture razlikuju se od one ovog pronalaska (patentna literatura 1 i patentna literatura 2).

Lista referenci

Patentna literatura

[0004]

[PL 1] WO 2009/114993

[PL 2] WO 2014/164704

Suština pronalaska

Tehnički problem

[0005] Glavna svrha ovog pronalaska je da obezbedi neko jedinjenje koje ima snažno antikancerogeno dejstvo, mala neželjena dejstva, za koje se očekuje da ima dobru rastvorljivost u vodi.

Rešenje problema

[0006] Pronalazači su opširno proučavali i onda su otkrili da novo jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (1) ima snažnu antitumorsku aktivnost, posebno antitumorsku aktivnost u mozgu. Na osnovu novih otkrića, ovaj pronalazak je ispunjen. Ovaj pronalazak obezbeđuje derivat 5-metil-6-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona predstavljen sledećom formulom (1) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so (u nastavku, ponekad se navodi kao "predmetno jedinjenje"). Ovaj pronalazak uglavnom je naveden u nastavku.

(Tvrdnja 1) Neko jedinjenje formule (1):

ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so

u kojoj

R<1>do R<4>su nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1>do R<4>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika, i Y je C1-6alkilen ili C2-6alkenilen grupa, pri čemu alkilen ili alkenilen grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.

(Tvrdnja 2) Jedinjenje prema tvrdnji 1 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom su bilo koja dva od R<1>do R<4>atomi vodonika.

(Tvrdnja 3) Jedinjenje prema tvrdnji 1 ili 2 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom su R<1>do R<4>nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-Aalkil grupa, halogenovana C1-Aalkil grupa, C2-4alkenil grupa, C1-4alkoksi grupa ili halogenovana C1-Aalkoksi grupa.

(Tvrdnja 4) Jedinjenje prema tvrdnji 1 ili 2 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom su R<1>do R<4>nezavisno atom vodonika, atom fluora, atom hlora, OH, CN, C1-4alkil grupa, vinil grupa ili C1-4alkoksi grupa.

(Tvrdnja 5) Jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom je alkilen ili alkenilen grupa u Y supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-4alkil grupa, halogen i halogenovana C1-4alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.

(Tvrdnja 6) Jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom je neki atom ugljenika alkilen ili alkenilen grupe u Y supstituisan jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-4alkil grupa i halogenovana C1-4alkil grupa, pri čemu, osim toga, kada je atom ugljenika supstituisan sa dva supstituenta, svaki od atoma ugljenika, koji se može supstituisati, u ta dva supstituenta mogu se međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.

(Tvrdnja 7) Jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom alkilen ili alkenilen grupa u Y nema supstituenta.

(Tvrdnja 8) Jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 7 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje formule (1) predstavljeno u sledećoj formuli.

(Tvrdnja 9) Jedinjenje prema tvrdnji 1 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je odabrano od sledećih jedinjenja:

Primer 1:

6-[3-bromo-5-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 2:

6-[3,5-dihloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 7:

6-[3-hloro-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 12:

6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 19:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 22:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 24:

6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 26:

6-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 31:

6-[3-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 36:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 40:

6-{3-hloro-4-[(2R)-2-hidroksipropoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 44:

6-{3-hloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 47:

6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 48:

6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 53:

6-[3,5-dihloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 54:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 55:

6-[3-hloro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 57:

6-[3-bromo-5-hloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 59:

6-[2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 64:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 69:

6-[3-bromo-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 72:

6-[3-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 99:

6-[3-hloro-5-fluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 100:

6-[3,5-dihloro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 109:

6-[3,5-dihloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 112:

6-[3-bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 113:

6-[3-hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 118:

(5R)-(-)-6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 120:

(5R)-(-)-6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 124:

(5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 125:

(5R)-(-)-6-[3-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 127:

(5R)-(-)-6-[3-bromo-5-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 131:

6-[3-hloro-2,5-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 137:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 140:

6-[3-hloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 142:

6-[3-hloro-4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 148:

6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, Primer 151:

6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 155:

6-(3-hloro-4-{[(1S*,2R*)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 159:

6-[3-hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 160:

6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 167:

6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(l-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 168:

6-{3-bromo-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on,

Primer 170:

6-{3,5-dihloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, i Primer 184:

6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on.

(Tvrdnja 10) Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 9 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

(Tvrdnja 11) Agens za lečenje malignog tumora, koji obuhvata jedinjenje prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 9 ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

(Tvrdnja 12) Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju malignog tumora, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 9 ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu kom je to potrebno.

(Tvrdnja 13) Farmaceutska kompozicija prema tvrdnji 10 za upotrebu u lečenju ili prevenciji malignog tumora.

(Tvrdnja 14) Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od tvrdnji 1 do 9 ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji agensa za lečenje malignog tumora.

[0007] Poželjno, maligni tumor definisan u prethodnim tvrdnjama 11 do 14 je posebno tumor mozga.

Efekat pronalaska

[0008] Jedinjenje ovog pronalaska može biti koristan agens za lečenje tumora, posebno malignog tumora, detaljnije, jedinjenje je korisno kao novi agens za lečenje tumora mozga kod dece odabranog iz grupe koju čine astrocitom, maligni meduloblastom, tumor germinativnih ćelija, kraniofaringiom i ependimom; tumora mozga kod odraslih odabranog iz grupe koju čine gliom, meningiom, adenom hipofize i tumor nervnih ovojnica; kancera glave i vrata odabranog iz grupe koju čine kancer maksilarnog sinusa, kancer faringeusa (npr. kancer nazofaringeusa, kancer orofaringeusa, kancer hipofaringeusa), kancer grkljana, kancer usne duplje (npr. kancer usana, kancer jezika) i kancer pljuvačnih žlezda (npr. kancer parotidnih žlezda); kancera i tumora grudnog koša odabranog iz grupe koju čine sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, timom i mezoteliom; gastrointestinalnog kancera i tumora odabranog iz grupe koju čine kancer jednjaka, kancer jetre, primarni kancer jetre, kancer žučne kese, kancer žučnih puteva, kancer želuca, kolorektalni kancer (npr. rektalni kancer, analni kancer), kancer pankreasa i tumor endokrinog dela pankreasa; urološkog kancera i tumora odabranog iz grupe koju čine kancer penisa, kancer bubrežne karlice/ uretera, kancer renalnih ćelija, tumor testisa (takođe se naziva neoplazma testisa), kancer prostate, kancer bešike, Wilms-ov tumor i urotelijalni karcinom; ginekološkog kancera i tumora odabranog iz grupe koju čine kancer vulve, kancer grlića materice, kancer tela materice, kancer endometrijuma, sarkom materice, horiokarcinom, vaginalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika i tumor jajnika poreklom od germinativnih ćelija; sarkoma mekog tkiva kod odraslih i dece; tumora kostiju odabranog iz grupe koju čine osteosarkom i Ewing-ov tumor; kancera i tumora endokrinog tkiva odabranog iz grupe koju čine adrenokortikalni karcinom i kancer štitne žlezde; malignog limfoma i leukemije odabrane iz grupe koju čine maligni limfom, Nehočkinov limfom, Hočkinova bolest, multipli mijelom, neoplazma plazma ćelija, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, leukemija-limfom T-ćelija kod odraslih, hronična mijeloidna leukemija i hronična limfocitna leukemija; ili kancera i tumora kože odabranog iz grupe koju čine hronični mijeloproliferativni poremećaj, maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija i mycosis fungoides. Posebno se očekuje da jedinjenje ovog pronalaska ima veliku bezbednost, na primer, jer jedinjenje nema mijelosupresivno dejstvo ili slično, koje je neželjeno dejstvo koje se često javlja pri upotrebi nekog konvencionalnog agensa protiv malignog tumora. Pored toga, jedinjenje ima dobru rastvorljivost u vodi, pa se zbog toga očekuje da se koristi u lečenju putem različitih načina davanja.

Opis načina ostvarivanja

[0009] Jedinjenje ovog pronalaska može biti u obliku hidrata i/ili solvata, i, stoga, predmetno jedinjenje takođe obuhvata svoj hidrat i/ili solvat.

[0010] Jedinjenje ovog pronalaska može imati jedan hiralni atom ugljenika ili opciono više hiralnih atoma ugljenika. Osim ako je drugačije naznačeno, predmetno jedinjenje takođe obuhvata sve svoje stereoizomere.

[0011] Jedinjenje formule (1) može imati hiralni atom ugljenika na 5. položaju svog 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on ostatka. Osim ako je drugačije naznačeno ovde, jedinjenje formule (1) može da obuhvata sve stereoizomere, poželjno stereoizomer koji ima R konfiguraciju u 5. položaju.

[0012] Pored toga, jedinjenje formule (1) (oblik deuterijuma) u kom je bilo koji ili više<1>H atoma zamenjeno<2>H(D) atomima, je unutar obima ovog pronalaska.

[0013] Može da postoji polimorfizam u kristalu jedinjenja formule (1) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, a, stoga, takav polimorfizam u kristalu takođe je unutar obima ovog pronalaska.

[0014] Svaki pojam korišćen ovde objašnjen je u nastavku.

[0015] Pojam "halogen" ovde znači atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda. Poželjno, to je atom fluora ili atom hlora.

[0016] Pojam "alkil grupa" ovde znači zasićena ugljovodonična grupa ravnog ili razgranatog lanca. Na primer, "C1-4alkil" ili "C1-6alkil" predstavlja alkil koji ima 1 - 4 ili 1 - 6 atoma ugljenika, tim redom. "C1-

4alkil" uključuje, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. "C1-6alkil" uključuje pentil, izopentil, neopentil i heksil, pored gornjeg C1-4alkila.

[0017] Pojam "halogenovana alkil grupa" predstavlja alkil grupu u koje je jedan ili više zamenjivih atoma vodonika zamenjeno istim ili različitim i jednim ili više atoma halogena. Na primer, pojam "halogenovana C1-6alkil grupa" predstavlja alkil grupu koja ima 1 - 6 atoma ugljenika, u kojoj je jedan ili više zamenjivih atoma vodonika zamenjeno istim ili različitim i jednim ili više atoma halogena, i ona uključuje, na primer, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hloroetil, 2-bromoetil, heptafluoropropil, 3-bromopropil, nonafluorobutil, tridekafluoroheksil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,1-difluoropropil, 1,1,2,2-tetrafluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil i 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, a poželjno je trifluorometil.

[0018] Pojam "C2-6alkenil grupa" predstavlja nezasićenu C2-6ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca koji ima 1 - 3 dvostruke veze ugljenik-ugljenik. Poželjno, to je "C2-4alkenil grupa". "C2-6alkenil grupa" uključuje, na primer, etenil (tj., vinil grupa), propenil, butenil, pentenil i heksenil.

[0019] Pojam "alkoksi grupa" znači "alkil-O- grupu". Na primer, "C1-6alkoksi grupa" znači "C1-6alkil-O-grupa", pri čemu deo "C1-6alkil" je kao što je definisan u prethodno definisanom "C1-6alkilu". Poželjno, to je "C1-4alkoksi grupa". "C1-6alkoksi grupa" uključuje, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi.

[0020] Pojam "alkilen grupa" predstavlja zasićenu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca. Na primer, "C1-6alkilen grupa" znači alkilen grupa koja ima 1 - 6 atoma ugljenika. "C1-

6alkilen grupa" uključuje, na primer, metilen, etilen, propilen, butilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, pentilen, 1-metilbutilen, 2-metilbutilen, heksilen, 2-etilbutilen i 1,3-dimetilbutilen.

[0021] Pojam "alkenilen grupa" predstavlja nezasićenu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca koja ima 1 ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Na primer, "C2-6alkenilen grupa" znači C2-6alkilen grupa koja ima 1 - 3 dvostruke veze ugljenik-ugljenik. "C2-6alkenilen grupa" uključuje, na primer, etinilen grupu, propinilen grupu, butinilen grupu, pentinilen grupu i heksinilen grupu.

[0022] U izrazu "atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu se međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten" u Y, pojam "atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu" znači atom ugljenika, koji se može supstituisati, u C1-6alkil grupi ili halogenovanoj C1-6alkil grupi koja je odabrana kao supstituent alkilen ili alkenilen grupe u Y, a pojam "3- do 6-člani ugljenični prsten" uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i neki njihov halogenovani proizvod.

1

[0023] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje, kao neku kiselu adicionu so, neku neorgansku kiselu so kao što je hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, perhlorat i fosfat, neku organsku kiselu so kao što je oksalat, malonat, maleat, fumarat, laktat, malat, citrat, tartrat, benzoat, trifluoroacetat, acetat, metansulfonat, p-toluensulfonat i trifluorometansulfonat, i neku so aminokiseline kao što je glutamat i aspartat; i kao baznu so, neku so alkalnog metala kao što je so natrijuma i so kalijuma, neku so zemnoalkalnog metala kao što je so kalcijuma i so amonijuma.

Opšti postupak za pripremu predmetnog jedinjenja

[0024] Gornje jedinjenje 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona formule (1) ili neka njegova so može se pripremiti na opšti način organske sinteze, na primer, na način u nastavku, ali ovaj pronalazak neće biti ograničen na to. Jedinjenja materijala korišćenih ovde mogu se dobiti od komercijalno dostupnih proizvoda ili pripremiti na konvencionalni način po potrebi.

Gde su R<1a>do R<4a>nezavisno atom vodonika, halogen, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1a>do R<4a>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. X<1>označava neku odlazeću grupu. Y<1>je C1-6alkilen ili C2-6alkenilen grupa, pri čemu alkilen ili alkenilen grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, grupa fluora i fluorovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.

[0025] Prema postupku prikazanom u šemi 1, jedinjenje (1a) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (2) i jedinjenja (3), u odgovarajućem rastvaraču ili bez rastvarača, u prisustvu ili odsustvu nekog baznog jedinjenja.

[0026] Odlazeća grupa X<1>korišćena ovde uključuje halogenu grupu kao što je fluor, hlor, brom i jod; supstituisanu sulfoniloksi grupu kao što je C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr. metansulfoniloksi, etansulfoniloksi), C6-14arilsulfoniloksi grupa (npr. benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi) i C7-

16aralkilsulfoniloksi grupa (npr. benzilsulfoniloksi); aciloksi grupu kao što je acetoksi i benzoiloksi; oksi grupu supstituisanu sa heterociklilom ili arilom kao što je sukcinimid, benzotriazol, kvinolin i 4-nitrofenil; i heterociklil kao što je imidazol.

[0027] Rastvarač korišćen ovde može biti uopšteno odabran od poznatih rastvarača osim ako negativno utiče na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, vodu; etre kao što su dioksan, tetrahidrofuran (THF), dietil etar, dietilen glikol dimetil etar (diglim) i etilen glikol dimetil etar; aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i ugljentetrahlorid; alkohole kao što su metanol, etanol i 2-propanol; keton kao što su aceton i metiletilketon; polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), heksametilfosfat triamid i acetonitril; i neku njihovu mešavinu.

[0028] Bazno jedinjenje korišćeno ovde može biti uopšteno odabrano od poznatih baznih jedinjenja, koje uključuje, na primer, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijumhidroksid, kalijumhidroksid, cezijumhidroksid i litijumhidroksid; karbonate alkalnih metala kao što su natrijumkarbonat, kalijumkarbonat, cezijumkarbonat, litijumkarbonat, litijumhidrogenkarbonat, natrijumhidrogenkarbonat i kalijumhidrogenkarbonat; acetate kao što su natrijumacetat i kalijumacetat; alkalne metale kao što su natrijum i kalijum; neorganske soli kao što su natrijumamid, natrijumhidrid i kalijumhidrid; niže alkokside alkalnih metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, tripropilamin, piridin, kvinolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO). Ova bazna jedinjenja mogu se koristiti kao jedini sastojak ili u kombinaciji dva ili više sastojaka.

[0029] Ako je potrebno, u reakciji, jodid alkalnog metala kao što je kalijumjodid i natrijumjodid može da se koristi kao akcelerator reakcije.

[0030] Količina jedinjenja (3) korišćena ovde je uopšteno najmanje oko 0.5 mola, poželjno oko 0.5 do 10 molova po jednom molu jedinjenja (2). Količina baznog jedinjenja korišćena ovde je uopšteno oko 0.5 do 10 molova, poželjno oko 0.5 do 6 molova po jednom molu jedinjenja (2). Gornja reakcija izvodi se uopšteno na 0°C do 250°C, poželjno na 0°C do 200°C, pod uobičajenim pritiskom ili povišenim pritiskom, i reakcija je završena za oko 1 do 80 sati. Pored toga, reakcija može se izvesti pod dejstvom mikrotalasnog zračenja.

Gde su R<1b>do R<4b>nezavisno atom vodonika, halogen, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-

6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1b>do R<4b>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. Y<2>je Clalkil ili Cmalkenil grupa koja ima okso grupu, pri čemu alkil ili alkenil grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkil ili alkenil grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkil ili alkenil grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuju za alkil ili alkenil grupu mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten, pod uslovom da atom ugljenika za koji se vezuje okso grupa nije pored atoma halogena ili atoma kiseonika između benzenovog prstena i Y<2>, i da okso grupa nije vezana za ugljenik iz olefina. R<5>je Cnalkil grupa. X<2>je atom halogena. Y<3>je C3-6alkil ili C4-6alkenil grupa koja ima hidroksi grupu, pri čemu alkil ili alkenil grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkil ili alkenil grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkil ili alkenil grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuju za alkil ili alkenil grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten, pod uslovom da atom ugljenika za koji se vezuje hidroksi grupa nije pored atoma halogena ili atoma kiseonika između benzenovog prstena i Y<3>, i da hidroksi grupa nije vezana za ugljenik iz olefina, i da hidroksi grupa nije primarni alkohol.1 je ceo broj od 2 do 5, m je ceo broj od 3 do 5, i n je ceo broj od 1 do 4, pod uslovom da 1 n ≦ 6, i m n ≦ 6.

[0031] Prema postupku prikazanom u šemi 2, jedinjenje (1b) koje ima hidroksi grupu u Y<3>može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (4) koje ima okso grupu u Y<2>sa Grinjarevim reagensom (R<5>MgX<2>) ili litijumskim reagensom (R<5>Li) u nekom odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je dietil etar i THF.

[0032] Količina Grinjarevog reagensa (R<5>MgX<2>) ili litijumskog reagensa (R<5>Li) formule (5) korišćene ovde je uopšteno najmanje oko 0.5 mola, poželjno oko 3 do 10 molova po jednom molu jedinjenja (4). Gornja reakcija izvodi se uopšteno na -78°C do sobne temperature, poželjno na 0°C do sobne temperature, i reakcija je završena za oko 1 do 24 sata.

1

Gde su R<1>do R<4>kao što su prethodno definisani. R<6>i R<7>su nezavisno atom vodonika, C1-6alkil grupa ili halogenovana C1-6alkil grupa. R<6>i R<7>mogu se međusobno kombinovati na svakom atomu ugljenika, koji se može supstituisati, u R<6>i R<7>da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.

[0033] Prema postupku prikazanom u šemi 3, jedinjenje (1c) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (6) i jedinjenja (7), u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu nekog baznog jedinjenja.

[0034] Rastvarač korišćen ovde može biti uopšteno odabran od poznatih rastvarača samo ako negativno ne utiču na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, polarne rastvarače kao što su DMF, DMSO i acetonitril; ketone kao što su aceton i metiletilketon; ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, tetralin i tečni parafin; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, n-butanol i terc-butanol; etre kao što su THF, dioksan, dipropil etar, dietil etar i diglim; estre kao što su metil acetat, etil acetat, izopropil acetat i terc-butil acetat; i neku njihovu mešavinu.

[0035] Bazno jedinjenje korišćeno ovde može biti uopšteno odabrano od poznatih baznih jedinjenja, koja uključuju, na primer bazna jedinjenja navedena u šemi 1.

[0036] Količina jedinjenja (7) korišćena ovde uopšteno je oko 0.5 do 5 molova, poželjno oko 0.5 do 3 molova po jednom molu jedinjenja (6). Količina baznog jedinjenja korišćena ovde uopšteno je oko 0.1 do 5 molova, poželjno oko 1 do 2 molova, po jednom molu jedinjenja (6).

[0037] Gornja reakcija može se izvesti, na primer, kao što sledi: jedinjenje (6) se rastvara u reakcionom rastvaraču, bazno jedinjenje dodaje se u promešan rastvor pod ledenim uslovima ili na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do 80°C tokom 30 minuta do 1 sata, jedinjenje (7) je dodato u nju, a onda je reakciona mešavina mešana na uopšteno sobnoj temperaturi do 100°C, poželjno na 50 do 80°C, tokom 30 minuta do 60 sati, poželjno 1 do 50 sati.

Gde su R<1c>do R<4c>nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, fluorovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa, ili fluorovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1c>do R<4c>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. R<8>je C1-6alkil grupa. Y<1>je kao što je prethodno definisan.

[0038] Prema postupku prikazanom u šemi 4, jedinjenje (1d) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (8) i hidrazina, u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu nekog kiselog jedinjenja.

[0039] Rastvarač korišćen ovde je neki inertni rastvarač, koji uključuje, na primer, alkohole kao što su metanol, etanol i 2-propanol; sirćetnu kiselinu; i vodu; poželjno etanol.

[0040] Hidrazin korišćen ovde je uopšteno neki njegov hidrat ili neka njegova so mineralne kiseline kao što je hidrohlorid i sulfat. Količina hidrazina korišćena ovde uopšteno je oko jedan ili više molova, poželjno oko 1 do 3 molova po jednom molu jedinjenja (8).

[0041] Reakciona temperatura nije ograničena na određenu, pri čemu uključuje temperaturu od sobne temperature do temperature refluksa korišćenog rastvarača, i poželjno je da se zagreju reakcioni medijumi da bi se unapredila reakcija. Reakciono vreme je uopšteno 0.1 do 100 sati.

Gde su R<1>do R<4>kao što su prethodno definisani. Y<4>je C1-6alkil ili C2-6alkenil grupa koja ima okso grupu, pri čemu alkil ili alkenil grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkil ili alkenil grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkil ili alkenil grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuju za alkil ili alkenil grupu mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten, pod uslovom da atom ugljenika za koji se vezuje okso grupa nije pored atoma halogena ili atoma kiseonika između benzenovog prstena i Y<4>, i da okso grupa nije vezana za ugljenik iz olefina. Y<5>predstavlja neki supstituent u kom je ostatak okso grupe iz Y<4>redukovan do hidroksilne grupe.

[0042] Prema postupku prikazanom u šemi 5, jedinjenje (1e) koje ima hidroksi grupu u Y<5>može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (9) koje ima okso grupu u Y<4>nekim hidridnim redukcionim reagensom u odgovarajućem rastvaraču.

1

[0043] Hidridni redukcioni reagens korišćen ovde uključuje, na primer, natrijum borohidrid, cink borohidrid, a ovi hidridni redukcioni reagensi mogu da se koriste kao jedan sastojak ili u kombinaciji dva ili više sastojaka. Redukcija nekim hidridnim redukcionim reagensom može biti uopšteno izvedena u nekom rastvaraču. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, vodu; alkohole kao što su metanol i 2-propanol; i etre kao što su THF, dietil etar, diizopropil etar i diglim. Ovi rastvarači mogu se koristiti kao jedan rastvarač ili u kombinaciji dva ili više rastvarača.

[0044] Reakciona temperatura nije ograničena na određenu, koja je uopšteno na -60 do 150°C, poželjno na -30 do 100°C. Reakciono vreme je uopšteno 10 minuta do 15 sati.

Gde su R<1>do R<4>kao što su prethodno definisani. Y<6>je C1-5alkilen ili C2-5alkenilen grupa, pri čemu alkilen ili alkenilen grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten. R<9>je C1-6alkil grupa.

[0045] Prema postupku prikazanom u šemi 6, jedinjenje (1f) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (10) nekim hidridnim redukcionim reagensom u odgovarajućem rastvaraču.

[0046] Hidridni redukcioni reagens korišćen ovde uključuje, na primer, diizobutilaluminijum hidrid, natrijum borohidrid i litijum borohidrid-trimetoksiboran. Ovi redukcioni reagensi mogu se koristiti kao jedan sastojak ili u kombinaciji dva ili više sastojaka. Količina hidridnog redukcionog reagensa korišćena ovde je uopšteno najmanje ekvimolarna jedinjenju (1f), poželjno u opsegu od ekvimolarne do 15 puta molarne.

[0047] Reakcija redukcije može se izvesti u pogodnom rastvaraču, na primer, voda; alkoholi kao što su metanol, etanol i 2-propanol; etri kao što su THF, dietil etar, diizopropil etar i diglim; halogenovani ugljovodonici kao što su dihlorometan, hloroform i ugljentetrahlorid; ili neka njihova mešavina, na oko -60°C do 150°C, poželjno -30°C do 100°C, uopšteno za oko 10 minuta do 40 sati.

1

Gde su R<1d>do R<4d>nezavisno neka odlazeća grupa, atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da je najmanje jedan od R<1d>do R<4d>odlazeća grupa, pri čemu su jedan ili dva od njih atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. Odlazeća grupa uključuje hlor, brom, jod i neku supstituisanu sulfoniloksi grupu. Y je kao što je prethodno definisan. R<1e>do R<4e>su nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da najmanje jedan od R<1e>do R<4e>predstavlja CN, pri čemu su jedan ili dva od njih atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. Odlazeća grupa u jedinjenju (11) zamenjena je sa CN na istom položaju u jedinjenju (1g).

[0048] Prema postupku prikazanom u šemi 7, jedinjenje (1g) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (11) i agensa za cijanizaciju, u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu nekog jedinjenja paladijuma.

[0049] Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, etre kao što su THF, etilen glikol dimetil etar, tercbutil metil etar i 1,4-dioksan; alfatične ugljovodonike kao što su heksan, heptan i oktan; aromatične ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; alkohole kao što su metanol i etanol; kisele amide kao što su DMF i N-metil-2-pirolidon (NMP); sulfokside kao što je DMSO; i neku njihovu mešavinu, poželjno DMF.

[0050] Agens za cijanizaciju korišćen ovde uključuje, na primer, cink cijanid, a jedinjenje paladijuma korišćeno ovde uključuje, na primer, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum. Količina agensa za cijanizaciju korišćena ovde je uopšteno 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (11), a količina jedinjenja paladijuma korišćena ovde je uopšteno 0.01 do 0.5 molova po jednom molu jedinjenja (11).

[0051] Reakciona temperatura je uopšteno u opsegu od 50 do 200°C. Reakciono vreme je uopšteno u opsegu od 0.5 do 24 sata. Pored toga, reakcija se može izvesti pod dejstvom mikrotalasnog zračenja.

1

Gde su R<1f>do R<4f>nezavisno atom vodonika, halogen, OH, hidroksi grupa zaštićena zaštitnom grupom za hidroksi grupu (ovde u nastavku, skraćeno "zaštićena hidroksi grupa"), CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1f>do R<4f>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. P<1>je neka zaštitna grupa za hidroksi grupu. Kada je jedan ili više od R<1f>do R<4f>zaštićena hidroksi grupa, zaštitna grupa može se ukloniti istovremeno kao i deprotekcija P<1>. R<1>do R<4>, i Y su kao što su prethodno definisani.

[0052] Zaštitna grupa za hidroksi grupu korišćenu ovde nije ograničena osim ako negativno utiče na reakciju. Zaštitna grupa uključuje, na primer, sililnu zaštitnu grupu (npr. trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil, terc-butildifenilsilil), acetalnu zaštitnu grupu (npr. tetrahidropiranil (THP), metoksimetil (MOM), metiltiometil, etoksietil, benziloksimetil), i acilnu zaštitnu grupu (npr. acetil, propionil, pivaloil, terc-butilacetil, 2-hloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, benzoil, 4-hlorobenzoil, 4-bromobenzoil ili 4-nitrobenzoil).

[0053] Prema postupku prikazanom u šemi 8, jedinjenje (15) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja (13) i jedinjenja (14), u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu Mitsunobu reagensa i fosfina.

[0054] Mitsunobu reagens uključuje, na primer, dietil azodikarboksilat i bis(2-metoksietil) azodikarboksilat. Količina Mitsunobu reagensa korišćena ovde je 1 do 10 molova, poželjno 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (13) prikazanog u šemi 8. Količina jedinjenja (14) korišćena ovde je 1 do 10 molova, poželjno 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (13) prikazanog u šemi 8. Fosfinski reagens korišćen ovde uključuje, na primer, trifenilfosfin i tributilfosfin. Količina fosfinskog reagensa korišćena ovde je 1 do 10 molova, poželjno 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (13) prikazanog u šemi 8.

1

[0055] Rastvarač korišćen ovde nije ograničen osim ako negativno utiče na reakciju. Poželjan rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, toluen, benzen, THF, 1,4-dioksan, DMF, N,N-dimetilacetamid, NMP, DMSO, i neku njihovu mešavinu.

[0056] Reakciona temperatura je uopšteno na -78 do 200°C, poželjno na 0 do 50°C. Reakciono vreme je uopšteno 5 minuta do 3 dana, poželjno 10 minuta do 10 sati.

[0057] Prema postupku prikazanom u šemi 8, jedinjenje (1h) može se pripremiti deprotekcijom jedinjenja (15).

[0058] Kada je zaštitna grupa za hidroksi grupu zaštitna grupa silil-tipa, deprotekcija se može izvesti hidrolizom u kiseloj sredini ili korišćenjem fluoridnog jona. Na primer, u slučaju terc-butildimetilsilil grupe odabrane kao sililna zaštitna grupa, reakcija deprotekcije izvodi se sa fluoridnim jonom. Pogodni izvori fluoridnih jona uključuju, na primer, tetrabutilamonijum fluorid i vodonik fluorid-piridin, poželjno tetrabutilamonijum fluorid. Količina jedinjenja fluora korišćena ovde je 1 do 10 molova, poželjno 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (15) prikazanog u šemi 8.

[0059] Rastvarač korišćen ovde nije ograničen osim ako negativno utiče na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, THF, acetonitril i metilen hlorid.

[0060] Reakcija deprotekcije može se izvesti na 0°C do temperature refluksa korišćenog reakcionog rastvarača, poželjno 0°C do sobne temperature. Reakciono vreme je uopšteno 5 minuta do 3 dana, poželjno 10 minuta do 10 sati.

[0061] Kada je zaštitna grupa za hidroksi grupu neka acetalna zaštitna grupa kaošto je metoksimetil grupa, deprotekcija se može uopšteno izvesti korišćenjem uslova kisele hidrolize. "Kiselina" korišćena u kiseloj hidrolizi uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i fosfornu kiselinu, poželjno hlorovodoničnu kiselinu. Količina kiseline je u opsegu pogodno od 1 do 1000 molova, poželjno 1 do 10 molova po jednom molu jedinjenja (15) prikazanog u šemi 8.

[0062] Rastvarač korišćen ovde nije ograničen osim ako negativno utiče na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, dihlorometan, metanol i vodu.

[0063] Reakciono vreme može da varira zavisno od jedinjenja materijala korišćenog ovde, reakcione temperature, ili ostalih faktora, ali je pogodno u opsegu od 0.5 sata do 24 sata.

[0064] Kada je zaštitna grupa za hidroksi grupu zaštitna grupa acil-tipa, deprotekcija se može uopšteno izvesti upotrebom uslova bazne hidrolize. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, vodu; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i terc-butanol; ketone kao što su aceton i metiletilketon; etre kao što su dietil etar, dioksan, THF, monoglim i diglim; estre kao što su metil acetat i etil acetat; halogenovane ugljovodonike kao što su hloroform, dihlorometan, dihloroetan i ugljentetrahlorid;

DMSO; DMF; heksametilfosfat triamid; i neku njihovu mešavinu. Bazno jedinjenje korišćeno ovde uključuje, na primer, karbonate kao što su natrijumkarbonat, kalijumkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat i kalijum hidrogenkarbonat; i hidrokside metala kao što su natrijumhidroksid,

1

kalijumhidroksid, kalcijumhidroksid i litijumhidroksid. Ova bazna jedinjenja mogu se koristiti kao jedan sastojak ili u kombinaciji dva ili više sastojaka.

[0065] Reakcija hidrolize reakcija može se izvesti uopšteno na 0 do 200°C, poželjno na 0 do 150°C, a reakcija je završena uopšteno za oko 10 minuta do 50 sati.

[0066] Kada je više zaštitnih grupa za hidroksi grupu u R<1f>do R<4f>i P<1>, zaštitne grupe mogu biti iste ili različite. Ako se zaštitne grupe razlikuju, reakcija deprotekcije može se izvesti kombinovanjem više uslova deprotekcije pogodnih za svaku zaštitnu grupu.

Gde su R<1g>do R<4g>nezavisno atom vodonika, halogen, zaštićena hidroksi grupa, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da je najmanje jedan od R<1g>do R<4g>zaštićena hidroksi grupa, pri čemu su jedan ili dva od njih atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. R<1h>do R<4h>su nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da je najmanje jedan od R<1h>do R<4h>hidroksi grupa, pri čemu su jedan ili dva od njih atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika. Zaštićena hidroksi grupa u uedinjenju (17) je deprotektovana u OH na istom položaju u jedinjenju (1i). Y<4>i Y<5>su kao što su prethodno definisani.

[0067] Reakcija jedinjenja (16) i hidridni redukcioni reagens mogu se izvesti u reakcionom uslovu sličnom za reakciju iz šeme 5.

2

[0068] Deprotekcija jedinjenja (17) može se izvesti u reakcionom uslovu sličnom za reakciju iz šeme 8.

Gde su R<1a>do R<4a>, i X<1>kao što su prethodno definisani. Y<7>je C2-6alkenil grupa, pri čemu alkenil grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkenil grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkenil grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkenil grupa, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten. Y<8>predstavlja neku grupu u kojoj je dvostruka veza u alkenil grupi iz Y<7>pretvorena u epoksi grupu, Y<9>predstavlja grupu u kojoj je epoksi grupa iz Y<8>otvoren prsten.

[0069] Reakcija jedinjenja (2) i jedinjenja (18) može se izvesti u reakcionom uslovu sličnom za reakciju iz šeme 1.

[0070] Prema postupku prikazanom u šemi 10, Jedinjenje (20) može se pripremiti reagovanjem Jedinjenja (19) i oksidansa u odgovarajućem rastvaraču ili bez rastvarača. Oksidans korišćen ovde uključuje, na primer, m-hloroperbenzojevu kiselinu, persirćetnu kiselinu, okson, i vodonik peroksid. Rastvarač korišćen ovde može biti uopšteno odabran od poznatih rastvarača samo ako negativno ne utiče na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, i ksilen; alfatične ugljovodonike kao što su heksan i heptan; alkohole kao što su metanol i etanol; halogenovane rastvarače kao što su hloroform, dihlorometan, i dihloroetan; nitrile kao što su acetonitril i butironitril; estre kao što su etil acetat, butil acetat, i metil format; amide kao što su DMF i N,N-dimetilacetamid; i neku njihovu mešavinu.

[0071] Količina ovde korišćenog oksidansa uopšteno iznosi oko 1 do 5 molova po jednom molu jedinjenja (19). Gornja reakcija izvodi se uopšteno pri 0°C do 100°C, poželjno pri 0°C do sobne temperature, a reakcija se uopšteno izvodi za oko 0.5 do 24 sata.

[0072] Prema postupku prikazanom u šemi 10, Jedinjenje (1j) može se pripremiti pomoću Jedinjenja (20) otvaranjem prstena, pod uslovima hidrogenovanje, u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu nekog jedinjenja paladijuma.

[0073] Redukcioni reagens korišćen ovde uključuje, na primer, hidrogen i amonijum format, a ovi redukcioni reagensi mogu se primeniti kao jedan sastojak ili u kombinaciji od dva sastojka.

[0074] Ovde korišćeno jedinjenje paladijuma uključuje, na primer, paladijum-ugljenik (10 mas.%).

Količina jedinjenja paladijuma korišćena ovde uopšteno iznosi 0.01 do 0.5 molova po jednom molu jedinjenja (20).

[0075] Rastvarač korišćen ovde može biti uopšteno odabran od poznatih rastvarača samo ako negativno ne utiče na reakciju. Rastvarač korišćen ovde uključuje, na primer, etre kao što su dioksan, THF, dietil etar, diglim, i etilen glikol dimetil etar; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i ugljentetrahlorid; alkohole kao što su metanol, etanol, i 2-propanol; polarne rastvarače kao što su DMF, DMSO i acetonitril; i neku njihovu mešavinu.

[0076] Gornja reakcija izvodi se uopšteno pri 0°C do 70°C, poželjno pri 0°C do sobne temperature, a reakcija se uopšteno izvodi za oko 0.5 do 24 sata.

U kojoj R<1>do R<4>, Y, i P<1>su kao što su prethodno definisani.

[0077] Reakcija jedinjenja (21) i hidrazina može se izvesti u reakcionom uslovu sličnom za reakciju iz šeme 4. Deprotekcija jedinjenja (22) može se izvesti u reakcionom uslovu sličnom za reakciju iz šeme 8.

[0078] Predmetno jedinjenje formule (1) može se pripremiti u skladu sa gornjim sintetičkim postupcima, i takođe može biti pripremljeno na osnovu sintetičkih postupaka opisanih u referentnim primerima i ovde datim primera, uzimajući u obzir stanje tehnike poznato u vreme datuma podnošenja.

[0079] Ako je potrebno, početni materijali i intermedijeri prikazani u gornjim šemama mogu biti zaštićeni pogodnom zaštitnom grupom pre započinjanja reakcije, a zatim se ta zaštitna grupa može ukloniti na poznat način posle reakcije.

[0080] Svaki proizvod pripremljen u skladu sa gornjim šemama može biti prečišćen iz svake reakcione mešavine kao što sledi, na primer, reakciona mešavina se hladi, reakciona mešavina se tretira u nekom izolacionom postupku kao što su filtriranje, koncentrovanje, i ekstrahovanje radi izolovanja sirovog proizvoda, a taj sirovi proizvod se prečišćava na uobičajen način prečišćavanja kao što su hromatografija na koloni i rekristalizacija.

[0081] Početni materijali i proizvodi prikazani u svakoj šemi takođe uključuju njihov solvat u dodatnom obliku, na primer, hidrata i etanolata.

[0082] Početni materijali i proizvodi prikazani u svakoj šemi mogu se primeniti u obliku poželjne soli. Svaki proizvod u svakoj fazi može se primeniti u sledećoj fazi bez izolovanja.

[0083] Predmetno jedinjenje (1), intermedijeri pripremljeni u gornjim šemama, i njihovi početni materijali mogu da uključe njihov geometrijski izomer, stereoizomer, tautomer i optički izomer.

[0084] Svaki izomer može biti izolovan na uobičajen način. Na primer, racemska jedinjenja mogu se podeliti opštom optičkom rezolucijom kao što su kristalizacija i hromatografija u njihove optički čiste izomere. Dodatno, optički čisto jedinjenje takođe može biti pripremljeno iz pogodnog materijala.

[0085] Jedinjenje ovog pronalaska može biti koristan agens za lečenje tumora, naročito malignih tumora, detaljnije, jedinjenje može biti nov agens za lečenje i/ili prevenciju tumora mozga kod dece odabran iz grupe koju čine astrocitom, maligni meduloblastom, tumor germinativnih ćelija, kraniofaringiom, i ependimom; tumor mozga kod odraslih odabran iz grupe koju čine gliom, meningiom, adenom hipofize, i tumor nervnih ovojnica; kancer glave i vrata odabran iz grupe koju čine kancer maksilarnog sinusa, kancer faringeusa (npr. kancer nazofaringeusa, kancer orofaringeusa, kancer hipofaringeusa), kancer grkljana, kancer usne duplje (npr. kancer usana, kancer jezika), i kancer pljuvačnih žlezda (npr. kancer parotidnih žlezda); kancer i tumor grudnog koša odabran iz grupe koju čine sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, timom, i mezoteliom; gastrointestinalni kancer i tumor odabran iz grupe koju čine kancer jednjaka, kancer jetre, primarni kancer jetre, kancer žučne kese, kancer žučnih puteva, kancer želuca, kolorektalni kancer (npr. rektalni kancer, analni kancer), kancer pankreasa, i tumor endokrinog dela pankreasa; urološki kancer i tumor odabran iz grupe koju čine kancer penisa, kancer bubrežne karlice/uretera, kancer renalnih ćelija, tumor testisa (takođe se naziva neoplazma testisa), kancer prostate, kancer bešike, Wilms-ov tumor, i urotelijalni karcinom; ginekološki kancer i tumor odabran iz grupe koju čine kancer vulve, kancer grlića materice, kancer tela materice, kancer endometrijuma, sarkom materice, horiokarcinom, vaginalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, i tumor jajnika poreklom od germinativnih ćelija; sarkom mekog tkiva kod odraslih i dece; tumor kostiju odabran iz grupe koju čine osteosarkom i Ewing-ov tumor; kancer i tumor endokrinog tkiva odabran iz grupe koju

2

čine adrenokortikalni karcinom i kancer štitne žlezde; maligni limfom i leukemija odabran iz grupe koju čine maligni limfom, Nehočkinov limfom, Hočkinova bolest, multipli mijelom, neoplazma plazma ćelija, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, leukemija-limfom T-ćelija kod odraslih, hronična mijeloidna leukemija, i hronična limfocitna leukemija; ili kancer i tumor kože odabran iz grupe koju čine hronični mijeloproliferativni poremećaj, maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, i mycosis fungoides. Put davanja predmetnog jedinjenja može biti odabran između grupe koju čine oralno davanje, parenteralno davanje ili rektalno davanje, i dnevno doziranje može da varira zavisno od strukture jedinjenja, puta davanja, stanja/starosti pacijenata, itd. Na primer, u slučaju oralnog davanja, predmetno jedinjenje može se davati čoveku ili sisaru u dozi od uopšteno oko 0.01 µg - 10 mg, poželjno oko 1 µg - 5 mg, po kg njegove telesne mase, u jednoj do nekoliko podeljenih doza. Na primer, u slučaju parenteralnog davanja kao što je intravenozno ubrizgavanje, predmetno jedinjenje može se davati čoveku ili sisaru u dozi od uopšteno oko 0.01 µg - 10 mg, poželjno oko 1 µg - 5 mg, po kg njegove telesne mase.

[0086] Dozni oblik u ovom pronalasku uključuje tabletu, kapsulu, granulu, prašak, sirup, suspenziju, injekciju, supozitoriju, kapi za oči, mast, losion, flaster, i inhalant. Ovi dozni oblici mogu se pripremiti na uobičajen način. Ako je dozni oblik u tečnom obliku, on se može formulisati radi pripreme rastvora ili suspenzije koja se koristi, mešanjem sa vodom, pogodnim vodenim rastvorom, ili drugim pogodnim rastvaračem. Tableta i granule mogu biti obložene na dobro poznat način. Nadalje, ovi dozni oblici mogu da obuhvataju još jedan terapeutski koristan sastojak.

[0087] U slučaju da je predmetno jedinjenje formulisano u jedno doznom obliku, dozni oblik može da uključuje predmetno jedinjenje u 0.1 - 70 % (mas.) računato na celu kompoziciju, ali ovaj pronalazak nije na to ograničen. Poželjno, on iznosi 5 - 40 % (mas.) računato na celu kompoziciju.

Primeri

[0088] Ovaj pronalazak detaljnije je objašnjen u nastavku pozivanjem na Referentne primere, Primere i Ispitivanje, međutim, ovaj pronalazak se njima ne ograničava.

(Referentni primer 1)

Proizvodnja (4-bromo-2-hloro-6-metilfenoksi)-terc-butildimetilsilana

[0090] U mešavinu 4-bromo-2-hloro-6-metilfenola (13.3 g) u DMF (120 mL) dodati su imidazol (6.1 g) i terc-butilhlorodimetilsilan (10.9 g), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, i voda je dodata ostatku. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 99 : 1) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (20.0 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.22 (3H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m).

(Referentni primer 2)

Proizvodnja metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)acetata

[0092] U mešavinu 4-bromo-2-hloro-6-fluorofenola (2.0 g) i kalijumkarbonata (1.47 g) u DMF (15 mL) je dodat metil bromoacetat (0.924 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 80 : 20 do 60 : 40) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (2.53 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 2.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).

[0093] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 2.

2

(Referentni primer 3)

Metil 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenoksi)acetat

[0094]

[0095]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.06-7.11 (2H, m).

(Referentni primer 4)

Metil 2-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenoksi)acetat

[0096]

[0097]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz).

(Referentni primer 5)

Proizvodnja metil 2-(4-bromo-2-hloro-3-fluorofenoksi)acetata

2

[0099] U mešavinu 2-hloro-3-fluorofenola (2.6 g) u sirćetnoj kiselini (30 mL) je dodat piridinijum bromid perbromid (6.0 g), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. U reakcionu mešavinu je dodat vodeni natrijum tiosulfat, i mešavina je ekstrahovana toluenom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo žuto ulje (3.4 g). Ovo ulje rastvoreno je u DMF (30 mL), i kalijumkarbonat (4.9 g) i metil bromoacetat (2.0 mL) dodati su u mešavinu. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 84 : 16) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (2.3 g).

[0100]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.4 Hz).

(Referentni primer 6)

Proizvodnja 1-[(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)metil]ciklopropan-1-ola

[0102] Pod atmosferom argona, u mešavinu metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)acetat (Referentni primer 2, 2.53 g) u THF (30 mL) je dodat tetraizopropil ortotitanat (2.49 mL) na 0°C.

Etilmagnezijum bromid (3.0 M dietil etar rastvor, 7.65 mL) je polako dodat na 0°C, i reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu je dodata 1 M hlorovodonična kiselina na 0°C, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 80 : 20), a zatim hromatografijom na koloni sa gelom amino silicijumdioksida (metilen hlorid : metanol = 100 : 0 do 90 : 10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.15 g).

[0103]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.95 (1H, s), 4.14 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.33-7.37 (1H, m).

2

[0104] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 6.

(Referentni primer 7)

1-[(2,3-Difluorofenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

[0106]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.78 (1H, s), 4.08 (2H, s), 6.71-6.84 (2H, m), 6.93-7.02 (1H, m).

(Referentni primer 8)

1-[(4-Bromo-2,6-dimetilfenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

[0108]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.71 (2H, m), 0.93-0.98 (2H, m), 2.26-2.28 (6H, m), 2.77 (1H, s), 3.78 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m).

(Referentni primer 9)

1-[(4-Bromo-2-hloro-6-metilfenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

2

[0110]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.90 (1H, s), 3.95 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).

(Referentni primer 10)

1-[(4-Bromo-2-fluoro-6-metilfenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

[0112]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.68 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.02 (2H, s), 7.07-7.13 (2H, m).

(Referentni primer 11)

1-[(4-Bromo-3-fluoro-2-metilfenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

[0114]<1>H-NMR (CDCl3)δ: 0.69-0.75 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.59 (1H, s), 4.00 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.25-7.32 (1H, m).

2

(Referentni primer 12)

1-[(4-Bromo-2-hloro-3-fluorofenoksi)metil]ciklopropan-1-ol

[0116]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.76 (2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 2.81 (1H, s), 4.07 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz).

(Referentni primer 13)

Proizvodnja {1-[(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilana

[0117]

[0118] U mešavinu 1-[(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)metil]ciklopropan-1-ola (Referentni primer 6, 1.15 g) u metilen hloridu (15 mL) dodati su 2,6-lutidin (0.544 mL) i trietilsilil trifluorometansulfonat (0.968 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu je dodata voda, a zatim je mešavina ekstrahovana metilen hloridom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 85 : 15) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.08 g).

[0119]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.77-0.84 (2H, m), 0.84-0.91 (2H, m), 0.95 (9H, t, J = 7.8 Hz), 4.05 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.30-7.33 (1H, m).

[0120] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 13.

(Referentni primer 14)

{1-[(2,3-Difluorofenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

[0122]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.70 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.86-0.99 (11H, m), 4.02 (2H, s), 6.67-6.81 (2H, m), 6.91-7.00 (1H, m).

(Referentni primer 15)

{1-[(4-Bromo-2,6-dimetilfenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

[0124]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.74-0.79 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.25 (6H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, s).

(Referentni primer 16)

{1-[(4-Bromo-2-hloro-6-metilfenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

1

[0126]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.68 (6H, m), 0.77-0.81 (2H, m), 0.86-0.91 (2H, m), 0.92-0.98 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz).

(Referentni primer 17)

{1-[(4-Bromo-2-fluoro-6-metilfenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

[0127]

[0128]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.68-0.74 (2H, m), 0.83-0.89 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 8.0 Hz), 2.30 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m).

(Referentni primer 18)

{1-[(4-Bromo-3-fluoro-2-metilfenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

2

[0130]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.68 (6H, m), 0.73-0.78 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.20 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.96 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.24-7.30 (1H, m).

(Referentni primer 19)

{1-[(4-Bromo-2-hloro-3-fluorofenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilan

[0131]

[0132]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.71 (6H, m), 0.75-0.98 (13H, m), 4.03 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 7.6 Hz).

(Referentni primer 20)

Proizvodnja 3-hloro-5-fluoro-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehida

[0133]

[0134] Pod atmosferom argona, u mešavinu {1-[(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilana (Referentni primer 13, 1.08 g) u THF (10 mL) na -78°C je dodat n-butil litijum (1.6 M n-heksan rastvor, 1.73 mL), i pod istim uslovima, reakciona mešavina je umešana tokom 30 minuta. Na -78°C, DMF (0.224 mL) je dodat u reakcionu mešavinu, i reakciona mešavina je umešana na -78°C tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodat vodeni amonijum hlorid, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom.

Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 90 : 10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (873 mg).

[0135]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.85 (2H, m), 0.86-0.99 (2H, m), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 4.23 (2H, s), 7.53 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.69-7.72 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).

[0136] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 20.

(Referentni primer 21)

3,5-Dimetil-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid

[0138]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.76-0.80 (2H, m), 0.86-0.92 (2H, m), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.36 (6H, s), 3.83 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.87 (1H, s).

(Referentni primer 22)

3-Hloro-5-metil-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid

[0139]

[0140]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.70 (6H, m), 0.76-1.01 (13H, m), 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.86 (1H, s).

(Referentni primer 23)

4

2-Fluoro-3-metil-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid

[0142]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.75-0.80 (2H, m), 0.87-0.98 (11H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.08 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.22 (1H, s).

(Referentni primer 24)

3-Fluoro-5-metil-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid

[0144]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.71-0.76 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.39 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 9.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).

(Referentni primer 25)

3-Hloro-2-fluoro-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid

[0146]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.78-0.84 (2H, m), 0.89-0.98 (11H, m), 4.14 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 7.7 Hz), 10.22 (1H, s).

(Referentni primer 26)

Proizvodnja 2,3-difluoro-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehida

[0148] Pod atmosferom argona, u mešavinu {1-[(2,3-difluorofenoksi)metil]ciklopropiloksi}trietilsilana (Referentni primer 14, 1.4 g) i 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.8 mL) u THF (10 mL) na -78°C je dodat nbutil litijum (1.6 M n-heksan rastvor, 2.9 mL). Mešavina je umešana na -78°C tokom 30 minuta, a zatim DMF (0.4 mL) je u to dodat. Reakciona mešavina je umešana na -78°C tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodat vodeni amonijum hlorid na 0°C, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 94 : 6 to 76 : 24) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.3 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.69 (6H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 0.86-0.96 (11H, m), 4.11 (2H, s), 6.79-6.86 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 10.20 (1H, s).

(Referentni primer 27)

Proizvodnja 3-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzaldehida

[0150] Mešavina 2-bromo-3-fluoroanizola (25 g), heksametilentetramina (34.2 g), i trifluorosirćetne kiseline (150 mL) je umešana na 90°C tokom 27 sati. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim 1 M hlorovodonična kiselina je dodata u reakcionu mešavinu. Reakciona mešavina je ekstrahovana etil acetatom, a zatim organski sloj je koncentrovan do oko polovine svoje zapremine. U koncentrovan organski sloj je dodat vodeni natrijumhidroksid, a zatim organski sloj je odvojen od mešavine i opran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 94 : 6 to 73 : 27) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (22.3 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 7.7 Hz), 10.22 (1H, d, J = 0.7 Hz).

(Referentni primer 28)

Proizvodnja 2-fluoro-4-metoksi-3-metilbenzaldehida

[0152] U mešavinu 3-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzaldehida (Referentni primer 27, 6.0 g) u 1,2-dimetoksietanu (90 mL) dodati su metil boronat (4.6 g), trikalijum fosfat (16.4 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum dihlorid kompleks sa metilen hloridom (1.1 g). Reakciona mešavina je refluksovana tokom 24 sata pod atmosferom argona. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim etil acetat je u to dodat. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita, a zatim vodeni amonijum hlorid je dodat u taj filtrat. Organski sloj je odvojen od mešavine, opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 73 : 27) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (3.8 g).

[0153]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.22 (1H, s).

(Referentni primer 29)

Proizvodnja 3-hloro-2-fluoro-4-hidroksi-5-metilbenzaldehida

[0155] U mešavinu 2-fluoro-4-hidroksi-5-metilbenzaldehida (2.7 g) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat sulfuril hlorid (2.8 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Sulfuril hlorid (0.7 mL) je u to dodat, i reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnog jednog sata. U reakcionu mešavinu je dodat led u vodi na 0°C, i dobijeni talozi su sakupljeni na filteru. Sakupljeni talozi rastvoreni su u etil acetatu, mešavina je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirana, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 88 : 12 do 67 : 33) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.3 g).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.98 (1H, brs).

(Referentni primer 30)

Proizvodnja 5-hloro-2-fluoro-4-metoksi-3-metilbenzaldehida

[0157] Pod atmosferom argona, u mešavinu 1-hloro-4-fluoro-2-metoksi-3-metilbenzena (2.6 g) u metilen hloridu (30 mL) dodati su titanijum tetrahlorid (8.1 mL) i dihlorometil metil etar (2.7 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na 0°C tokom 1.5 sata, a zatim usuta u led u vodi. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 90 : 10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (2.6 g).

[0158]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.24 (1H, s).

(Referentni primer 31)

Proizvodnja 3-hloro-2,4-dimetoksibenzaldehida

[0160] Suspenzija 3-hloro-2,4-dihidroksibenzaldehida (3.35 g), metil jodida (12.1 mL), i kalijumkarbonata (26.8 g) u acetonu (70 mL) je umešana na 40°C preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 85 : 15) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (2.57 g).

[0161]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79-7.82 (1H, m), 10.24 (1H, s).

(Referentni primer 32)

Proizvodnja 3-bromo-5-hloro-4-(metoksimetiloksi)benzaldehida

[0163] U mešavinu 3-Bromo-5-hloro-4-hidroksibenzaldehida (1.00 g) u dihloroetanu (20 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (2.23 mL) i hlorometil metil etar (0.645 mL), i mešavina je refluksovana preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana, voda je dodata ostatku, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 83 : 17 do 67 : 33) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (920 mg).

[0164]<1>H-NMR (CDCl3) δ 3.72 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.87 (1H, s).

[0165] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 32.

(Referentni primer 33)

3-Bromo-5-fluoro-4-(metoksimetiloksi)benzaldehid

4

[0167]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s), 5.34 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.9, 1.3 Hz), 9.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(Referentni primer 34)

3,5-Dihloro-4-(metoksimetiloksi)benzaldehid

[0168]

[0169]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.84 (2H, s), 9.87 (1H, s).

(Referentni primer 35)

4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)benzaldehid

[0170]

[0171]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.23 (1H, s).

(Referentni primer 36)

4-Benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilbenzaldehid

[0173]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.19 (1H, s).

(Referentni primer 37)

3-Hloro-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilbenzaldehid

[0175]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.34-2.36 (3H, m), 3.65 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).

(Referentni primer 38)

Proizvodnja 1-[4-(terc-butildimetilsililoksi)-3-hloro-5-metilfenil]propan-1-ona

[0177] Pod atmosferom argona, u mešavinu (4-bromo-2-hloro-6-metilfenoksi)-terc-butildimetilsilana (Referentni primer 1, 10.0 g) u THF (100 mL) na -78°C je dodat ukapavanjem n-butil litijum (2.65 M nheksan rastvor, 11.8 mL). Reakciona mešavina je umešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim N,N-dimetilpropanamid (3.9 mL) je u to dodat. Reakciona mešavina je umešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu na -78°C je dodat vodeni amonijum hlorid radi gašenja reakcije. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom, i organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 91 : 9) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuto ulje (6.3 g).

[0178]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(Referentni primer 39)

Proizvodnja metil 4-[4-(terc-butildimetilsililoksi)-3-hloro-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoata

[0180] Pod atmosferom argona, u mešavinu 1-[4-(terc-butildimetilsililoksi)-3-hloro-5-metilfenil]propan-1-ona (Referentni primer 38, 6.3 g) u THF (100 mL) na -78°C ukapavanjem je dodat litijum diizopropilamid (2.0 M, umešani rastvor THF/heptana/etilbenzena, 15.0 mL). Mešavina je umešana na istoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim metil bromoacetat (2.9 mL) je u to dodat. Reakciona

4

mešavina je umešana na -78°C tokom 15 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena na ledenoj metanol kupki, a zatim vodeni amonijum hlorid je u to dodat.

Mešavina je ekstrahovana etil acetatom, i organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 82 : 18) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuto ulje (2.7 g).

[0181]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.28 (6H, s), 1.04 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz).

[0182] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 39.

(Referentni primer 40)

Metil 4-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

[0184]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.11 (3H, t, J = 1.6 Hz), 7.52-7.60 (2H, m).

(Referentni primer 41)

Proizvodnja metil

4-[3-bromo-5-hloro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-3-metil-4-oksobutanoata

[0186] Pod atmosferom argona, u 3-bromo-5-hloro-4-(metoksimetiloksi)benzaldehid (Referentni primer 32, 885 mg) dodati su litijum hlorid (7 mg) i trimetilsilil cijanid (0.509 mL), i mešavina je umešana na 50°C tokom 2 sata. THF (30 mL) je dodat u mešavinu radi rastvaranja mešavine, a zatim reakciona mešavina je ohlađena do -78°C. U mešavinu je polako dodat litijum diizopropilamid (2.0 M, umešani rastvor THF/ heptana/etilbenzena, 1.90 mL), i mešavina je umešana na -78°C tokom 30 minuta. Metil krotonat (0.369 mL) je dodat u reakcionu mešavinu, a zatim je mešavina umešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, a rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 83 : 17 do 67 : 33) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuto ulje (1.15 g).

[0187]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.74-3.87 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz).

[0188] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 41.

(Referentni primer 42)

Metil 4-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

4

[0190]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.8, 2.1 Hz), 7.80-7.83 (1H, m).

(Referentni primer 43)

Metil 4-(3-hloro-2-fluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

[0191]

[0192]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).

(Referentni primer 44)

Metil 4-(2,4-dimetoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanoat

[0194]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.6, 8.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88-3.98 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(Referentni primer 45)

Metil 4-(3-hloro-2,4-dimetoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

4

[0196]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.9, 8.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(Referentni primer 46)

Metil 4-[3-bromo-5-fluoro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0198]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.0, 9.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 5.31 (2H, d, J = 0.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 11.5, 2.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 2.1 Hz).

(Referentni primer 47)

Metil 4-(3-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

4

[0200]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.7, 8.7, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 9.0, 8.2 Hz).

(Referentni primer 48)

Metil 4-[4-(metoksimetiloksi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0202]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.34 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.95 (1H, dd, J= 16.7, 8.3 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.85-3.96 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.68 (2H, s).

(Referentni primer 49)

Metil 4-(3-fluoro-4-metoksi-5-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanoat

4

[0204]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.9, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m).

(Referentni primer 50)

Metil 4-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanoat

[0206]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.6, 5.8 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.6, 8.3, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.8 Hz).

(Referentni primer 51)

Metil 4-(5-hloro-2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanoat

[0208]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.27 (3H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.9, 8.7, 1.7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz).

(Referentni primer 52)

Metil 4-[4-benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)fenil]-3-metil-4-oksobutanoat

4

[0210]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.6, 8.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.84-3.96 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(Referentni primer 53)

Metil 4-[4-benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0211]

[0212]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.55 (6H, m).

(Referentni primer 54)

Metil 4-[3-hloro-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0214]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 16.9, 8.8, 1.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 5.15-5.19 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz).

(Referentni primer 55)

Proizvodnja metil 4-{3-hloro-5-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksilfenil}-3-metil-4-oksobutanoata

[0216] Pod atmosferom argona, u 3-hloro-5-fluoro-4-{[1-(trietilsililoksi)ciklopropil]metoksi}benzaldehid (Referentni primer 20, 873 mg) dodati su trimetilsilil cijanid (0.391 mL) i litijum hlorid (6 mg), i mešavina je umešana na 50°C tokom 2 sata. Mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i THF (10 mL) je dodat u mešavinu. Mešavina je umešana na -78°C. Na istoj temperaturi, litijum diizopropilamid (2.0 M, umešani rastvor THF/heptana/etilbenzena, 1.34 mL) je dodat u mešavinu, i mešavina je umešana tokom 30 minuta. U mešavinu je dodat metil krotonat (0.284 mL) na -78°C, i mešavina je umešana tokom 2 sata. Voda je dodata u mešavinu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u THF (10 mL), i tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 2.92 mL) je u to dodat. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, i voda je u to dodata. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen

1

je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 90 : 10 do 60 : 40) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuto ulje (352 mg).

[0217]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.69 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 2.95 (1H, s), 2.98 (1H, dd, J = 17.1, 9.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 11.4, 2.1 Hz), 7.83-7.85 (1H, m).

[0218] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 55.

(Referentni primer 56)

Metil 4-{2,3-difluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-3-metil-4-oksobutanoat

[0220]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.78 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m).

(Referentni primer 57)

Metil 4-{4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3,5-dimetilfenil}-3-metil-4-oksobutanoat

2

[0222]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.73 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (6H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.7 Hz), 2.79 (1H, s), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 8.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 7.68 (2H, s).

(Referentni primer 58)

Metil 4-{3-hloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksil-5-metilfenil}-3-metil-4-oksobutanoat

[0224]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.69-0.74 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 5.4 Hz), 2.92 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.03 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).

(Referentni primer 59)

Metil 4-{3-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-3-metil-4-oksobutanoat

[0225]

[0226]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, s), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.79-3.91 (1H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 12.0, 1.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m).

(Referentni primer 60)

Metil 4-{2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3-metilfenil}-3-metil-4-oksobutanoat

[0228]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.71-0.77 (2H, m), 0.96-1.02 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.59 (1H, s), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.5, 1.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.8 Hz).

(Referentni primer 61)

Metil 4-{3-hloro-2-fluoro-4-[1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-3-metil-4-oksobutanoat

[0230]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-0.79 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.22 (3H, dd, J = 7.1, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 2.82 (1H, s), 2.96 (1H, ddd, J = 16.8, 8.8, 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.0, 8.1 Hz).

(Referentni primer 62)

Proizvodnja 4-(3,5-dihloro-4-hidroksifenil)-3-metil-4-oksobutanske kiseline

4

[0232] Pod atmosferom argona, u 3,5-dihloro-4-(metoksimetiloksi)benzaldehid (Referentni primer 34, 3.28 g) dodati su trimetilsilil cijanid (2.25 mL) i litijum hlorid (30 mg), i mešavina je umešana na 50°C tokom 2 sata. Mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i THF (40 mL) je dodat u mešavinu. Litijum diizopropilamid (2.0 M, umešani rastvor THF/heptana/etilbenzena, 7.67 mL) je dodat u mešavinu na -78°C, i mešavina je umešana tokom 30 minuta na istoj temperaturi. U mešavinu je dodat metil krotonat (1.63 mL) na -78°C, i mešavina je umešana tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i dobijeni ostatak je rastvoren u THF (40 mL), i tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 16.7 mL) je dodat u rastvor. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zatim, u reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 90 : 10 do 70 : 30), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatku je dodat 1 M vodeni natrijumhidroksid, i vodeni rastvor je opran metilen hloridom. Vodeni sloj zakišeljen je pomoću 6 M hlorovodonične kiseline, a zatim je mešavina ekstrahovana metilen hloridom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.16 g).

[0233]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 17.2, 5.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.2, 8.9 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 7.92 (2H, s).

(Referentni primer 63)

Proizvodnja 4-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanske kiseline

[0235] U mešavinu metil 4-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 50, 7.8 g) u etanolu (60 mL) je dodat 5 M vodeni natrijumhidroksid (17.5 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakciona mešavina je razblažena vodom, i mešavina je zakišeljena pomoću 6 M hlorovodonične kiseline na 0°C. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom.

Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (7.9 g).

[0236]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 8.9 Hz), 3.58-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.8 Hz), 12.13 (1H, s).

[0237] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 63.

(Referentni primer 64)

4-(3-Bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0239]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.58-3.69 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 12.17 (1H, brs).

(Referentni primer 65)

4-(5-Hloro-2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0241]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.3 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.21 (1H, brs).

(Referentni primer 66)

4-[4-Benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0243]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.95-5.02 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.53 (6H, m).

(Referentni primer 67)

4-[4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)fenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0245]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.7, 7.9 Hz), 3.56 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz).

(Referentni primer 68)

4-{2,3-Difluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0246]

[0247]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.63-0.76 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.56-3.69 (1H, m), 4.18 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 12.17 (1H, brs).

(Referentni primer 69)

4-{2-Fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3-metilfenil}-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0249]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.2 Hz), 3.59-3.70 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.9 Hz), 12.12 (1H, s).

(Referentni primer 70)

4-{3-Hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksil]fenil}-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0251]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.77 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 17.0, 8.9, 1.1 Hz), 3.58-3.68 (1H, m), 4.21 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 9.1 Hz), 12.18 (1H, brs).

(Referentni primer 71)

Proizvodnja 4-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanske kiseline

[0253] U mešavinu metil 4-[4-(terc-butildimetilsililoksi)-3-hloro-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 39, 500 mg) u metanolu (10 mL) je dodat 5 M vodeni natrijumhidroksid (0.520 mL). Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim 5M vodeni natrijumhidroksid (0.260 mL) je dodat u reakcionu mešavinu. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim na 50°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana. U dobijeni ostatak je dodat dietil etar, a zatim je mešavina ekstrahovana vodom. Odvojeni vodeni sloj zakišeljen je pomoću 6 M hlorovodonične kiseline, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (317 mg).

[0254]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.36 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 9.5 Hz), 3.75-3.88 (1H, m), 7.74-7.75 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, brs), 12.13 (1H, brs).

(Referentni primer 72)

Proizvodnja 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0256] U mešavinu metil 4-[3-hloro-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 54, 2.91 g) u etanolu (35 mL) je dodat 5 M vodeni natrijumhidroksid (4.37 mL), i reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle hlađenja reakcione mešavine na 0°C, reakciona mešavina je zakišeljena pomoću 6 M hlorovodonične kiseline, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo žuto ulje (2.96 g). To ulje rastvoreno je u etanolu (30 mL), i hidrazin monohidrat (1.3 mL) i sirćetna kiselina (1.5 mL) dodati su u rastvor.

Mešavina je refluksovana tokom 2 sata. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zasićen vodeni natrijum bikarbonat je u to dodat na 0°C, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 77 : 23 do 47 : 53) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.65 g).

[0257]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.56 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 11.08 (1H, s).

(Referentni primer 73)

Proizvodnja 6-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0258]

[0259] U mešavinu 4-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanske kiseline (Referentni primer 63, 4.6 g) u etanolu (60 mL) dodati su hidrazin monohidrat (1.3 mL) i sirćetna kiselina (1.6 mL), a zatim je mešavina refluksovana tokom 2 sata. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i dobijeni talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (2.4 g).

[0260]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).

[0261] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 73.

(Referentni primer 74)

6-(3,5-Difluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0263]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Referentni primer 75)

6-(3-Hloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0265]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 3.94 (3H, d, J = 1.6 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 11.07 (1H, s).

(Referentni primer 76)

6-(3-Hloro-2-fluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[0267]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

(Referentni primer 77)

6-(2,4-Dimetoksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0269]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).

(Referentni primer 78)

6-(3-Hloro-2,4-dimetoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0271]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 4.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.26-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, brs).

(Referentni primer 79)

6-[4-(Metoksimetiloksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0273]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.26 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.46 (2H, s), 10.88 (1H, s).

(Referentni primer 80)

6-(3,5-Dihloro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0274]

[0275]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.26-3.46 (1H, m), 7.73 (2H, s), 10.57 (1H, s), 10.97 (1H, s).

(Referentni primer 81)

4

6-(3-Fluoro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0277]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.86 (3H, d, J = 1.7 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 10.96 (1H, s).

(Referentni primer 82)

6-(5-Hloro-2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0279]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.80 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.07 (1H, s).

(Referentni primer 83)

Proizvodnja 6-[4-benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0281] Mešavina 4-[4-benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanske kiseline (Referentni primer 66, 3.20 g) i hidrazin monohidrata (0.626 mL) u etanolu (30 mL) je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.56 g).

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.42 (1H, s).

[0282] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 83.

(Referentni primer 84)

6-(3-Bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0284]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(Referentni primer 85)

6-[4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0286]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.15-5.22 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 8.45 (1H, s).

(Referentni primer 86)

Proizvodnja 6-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0288] U mešavinu metil 4-[4-(terc-butildimetilsililoksi)-3-hloro-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 39, 2.7 g) u etanolu (35 mL) dodati su hidrazin monohidrat (1.0 mL) i sirćetna kiselina (1.2 mL), a zatim je mešavina refluksovana tokom 5 sati. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zasićeni vodeni natrijum bikarbonat je u to dodat na 0°C, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. Rastvarač je uklonjen. Dobijena sirova čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.5 g).

[0289]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.27-3.40 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.47 (1H, brs), 10.86 (1H, s).

(Referentni primer 87)

Proizvodnja 6-(3-bromo-5-hloro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0291] U mešavinu metil 4-[3-bromo-5-hloro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 41, 1.15 g) u etanolu (15 mL) dodati su sirćetna kiselina (0.518 mL) i hidrazin monohidrat (0.440 mL), a zatim je mešavina refluksovana tokom 13 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana, voda je dodata ostatku, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rekristalizovan iz heptana/etil acetata da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (713 mg).

[0292]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.50 (1H, brs), 10.98 (1H, s).

[0293] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 87.

(Referentni primer 88)

6-(3-Bromo-5-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0295]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.85 (1H, brs), 10.95 (1H, s).

(Referentni primer 89)

Proizvodnja 6-(3-hloro-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0297] U mešavinu 6-(3-hloro-2-fluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 76, 1.4 g) u metilen hloridu (50 mL) je dodat aluminijum hlorid (14.2 g) na 0°C. Pod atmosferom argona, reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle hlađenja reakcione mešavine na 0°C, led u vodi i 5 M vodeni natrijumhidroksid dodati su u to. Odvojeni vodeni sloj zakišeljen je pomoću 6 M hlorovodonične kiseline na 0°C, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom/THF. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom etanolom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (0.9 g).

[0298]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s), 11.04 (1H, s).

[0299] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 89.

(Referentni primer 90) 6-(3,5-Difluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0303]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.30-3.43 (1H, m), 7.51-7.65 (2H, m), 10.83 (1H, brs), 10.96 (1H, s).

(Referentni primer 92) Proizvodnja 6-(2-fluoro-4-hidroksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0305] Pod atmosferom argona, u mešavinu 6-(2-fluoro-4-metoksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 73, 3.6 g) u metilen hloridu (80 mL) je dodat ukapavanjem boron tribromid (1 M metilen hlorid rastvor, 100 mL) na 0°C, a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. U reakcionu mešavinu je dodat led u vodi, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Mešavina je ekstrahovana mešavinom etil acetata/THF, a zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je rastvoren 1 M vodenog natrijumhidroksida, a zatim opran metilen hloridom. Taj odvojeni vodeni sloj zakišeljen je pomoću 6 M hlorovodonične kiseline na 0°C, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom/ THF. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao siva čvrsta materija (2.7 g).

[0306]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.05 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.86 (1H, s).

[0307] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 92.

(Referentni primer 93)

6-(2,4-Dihidroksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0309]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.98 (3H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.41-3.51 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.80 (1H, s), 10.97 (1H, s), 12.48 (1H, s).

(Referentni primer 94)

6-(3-Bromo-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0311]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.96 (1H, s), 11.07 (1H, d, J = 1.7 Hz).

(Referentni primer 95)

6-(3-Fluoro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0313]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.39 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 9.79 (1H, s), 10.85 (1H, s).

(Referentni primer 96)

6-(5-Hloro-2-fluoro-4-hidroksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[0315]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.00 (1H, s), 10.96 (1H, s).

(Referentni primer 97)

Proizvodnja 6-(3-hloro-2,4-dihidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0317] Pod atmosferom argona, u mešavinu 6-(3-hloro-2,4-dimetoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 78, 2.55 g) u metilen hloridu (100 mL) je dodat ukapavanjem boron tribromid (1 M metilen hlorid rastvor, 45.1 mL) na 0°C. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem metanola na 0°C, a zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je razblažen etil acetatom, opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. I, rastvarač je uklonjen. Mešavina je rastvorena u DMF (15 mL), litijum hlorid (1.91 g) je u to dodat. Mešavina je umešana na 240°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 33 : 67), a zatim rekristalizovan iz etanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.21 g).

[0318]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.27 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.41-3.56 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.67 (1H, brs), 11.07 (1H, s), 13.03 (1H, s).

(Referentni primer 98)

Proizvodnja 6-[4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0319]

[0320] Mešavina 6-[4-benziloksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 83, 1.55 g) i paladijum-ugljenika (10mas.%, 100 mg) u etanolu/THF (1 : 1,40 mL) ostavljena je pod atmosferom vodonika. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim promešana na 40°C tokom 2 sata. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentrovan. Preostala čvrsta materija je oprana trituracijom dietil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.13 g).

[0321]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J = 16.7, 4.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.87-4.92 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.73 (1H, s), 10.76 (1H, s).

[0322] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 98.

(Referentni primer 99)

6-[3-Hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

4

[0324]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.27-3.39 (1H, m), 3.54 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.84 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s).

(Referentni primer 100)

6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0325]

[0326] U mešavinu 6-(3-bromo-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 94, 2.37 g) u metilen hloridu (30 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (2.06 mL) i hlorometil metil etar (1.16 mL), a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 80 : 20 do 67 : 33) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (1.97 g).

[0327]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.05 (1H, brs).

(Referentni primer 101)

Proizvodnja 6-[2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

U mešavinu 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 100, 4.87 g) u 1,2-dimetoksietanu/vodi (3 : 1, 32 mL) dodati su kalijum viniltrifluoroborat (3.78 g), kalijumkarbonat (4.87 g), i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid kompleks sa metilen hloridom (1.15 g). Zatim, mešavina je umešana na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom jednog sata. Reakciona mešavina je usuta u vodu/etil acetat, a zatim je mešavina filtrirana kroz sloj celita. Zatim, filtrat je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 80 : 20 do 67 : 33) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (3.01 g).

[0329]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.50 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.54-5.60 (1H, m), 5.98-6.08 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, brs).

(Referentni primer 102)

Proizvodnja 6-[3-etil-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0331] U mešavinu 6-[2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 101, 292 mg) u etanolu (10 mL) je dodat platina-ugljenik (1 mas. %, 195 mg).

Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sati pod atmosferom vodonika.

Reakciona mešavina je filtrirana kroz sloj celita, a zatim filtrat je koncentrovan da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (280 mg).

[0332]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.49 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).

(Referentni primer 103)

Proizvodnja 6-(3-etil-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0334] U mešavinu 6-[3-etil-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 102, 280 mg) u etanolu (10 mL) je dodata 6 M hlorovodonična kiselina (0.476 mL), a zatim je mešavina umešana na 60°C tokom 7 sati. U reakcionu mešavinu je dodata voda, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 33 : 67 do 17 : 83) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (151 mg).

[0335]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.52-2.68 (3H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.09 (1H, brs), 10.87 (1H, brs).

[0336] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 103.

(Referentni primer 104)

6-(4-Hidroksi-3,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0338]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (6H, s), 2.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.27-3.38 (1H, m), 7.36 (2H, s), 8.59 (1H, s), 10.75 (1H, s).

(Referentni primer 105)

6-(2-Fluoro-4-hidroksi-3-vinilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0340]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.04-3.16 (1H, m), 5.45-5.53 (1H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.91 (1H, s).

(Referentni primer 106)

6-(3-Hloro-2-fluoro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0342]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1H, s), 10.97 (1H, s).

(Referentni primer 107)

Proizvodnja 6-[2-(metoksimetiloksi)-3-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2 H-pridazin-3-ona

[0343]

[0344] U mešavinu 6-[4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 98, 140 mg) i kalijumkarbonata (83 mg) u DMF (3 mL) je dodat bromoaceton (0.052 mL) na 0°C, i mešavina je umešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 60 : 40 do 40 : 60). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom dietil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (120 mg).

[0345]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, s).

[0346] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 107.

(Referentni primer 108)

6-[2,3-Difluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0348]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.91-7.01 (1H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Referentni primer 109)

6-[3,5-Dihloro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0349]

[0350]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).

(Referentni primer 110)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0352]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.6, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.03 (1H, s).

(Referentni primer 111)

6-[3-Hloro-2-(metoksimetiloksi)-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0354]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s).

(Referentni primer 112)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0356]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 13.2, 2.1 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 113)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0358]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.92 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 114)

6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[0360]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(Referentni primer 115)

6-[3,5-Dimetil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0362]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.45 (2H, s), 10.88 (1H, s).

(Referentni primer 116)

6-[3-Fluoro-5-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0364]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Referentni primer 117)

6-[3-Hloro-5-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0366]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).

(Referentni primer 118)

6-[3-Bromo-5-hloro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

4

[0368]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, brs).

(Referentni primer 119)

6-[2-Fluoro-3-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0370]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.93 (1H, s).

(Referentni primer 120)

6-[2-Fluoro-4-(2-oksopropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0372]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.63 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.13 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, brs).

(Referentni primer 121)

6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0374]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.24 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69-2.83 (3H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, brs).

(Referentni primer 122)

6-[2,3-Difluoro-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0376]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.89-7.01 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Referentni primer 123)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0378]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.96 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 124)

6-[3,5-Dihloro-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0380]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.38-3.49 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.84 (2H, s), 11.10 (1H, s).

(Referentni primer 125)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0382]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.03 (1H, s).

(Referentni primer 126)

6-[3-Hloro-5-metil-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -on

[0384]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.65-2.80 (3H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, brs).

(Referentni primer 127)

6-[3-Bromo-5-hloro-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -on

[0386]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.77 (1H, brs).

(Referentni primer 128)

6-[2-Fluoro-4-(2-oksobutoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0388]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.65 (2H, s), 5.59-5.66 (1H, m), 6.06-6.15 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.64 (1H, brs).

(Referentni primer 129)

Proizvodnja metil 3-[2-bromo-6-hloro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionata

[0390] Suspenzija 6-(3-bromo-5-hloro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 87, 500 mg), metil

2,2-dimetil-3-(metilsulfoniloksi)propanoata (430 mg), i cezijumkarbonata (769 mg) u NMP (4 mL) je umešana na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 1.5 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 33 : 67) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (342 mg).

[0391]<1>H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.41 (6H, s), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).

[0392] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 129.

(Referentni primer 130)

Metil 3-[2-bromo-6-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionat

[0394]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

(Referentni primer 131)

Metil 3-[2-bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionat

1

[0396]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(Referentni primer 132)

Metil 3-[2,6-dimetil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionat

[0398]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.44 (2H, s), 10.87 (1H, s).

(Referentni primer 133)

Metil 3-[2-hloro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionat

[0400]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.73 (1H, brs).

(Referentni primer 134)

2

Metil 3-[2-fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionat

[0402]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.34 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.09-4.14 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 8.53 (1H, s).

(Referentni primer 135)

Proizvodnja 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil metansulfonata

[0404] Suspenzija 6-(2-fluoro-4-hidroksi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 92, 500 mg), 2,2-difluoro-3-(metilsulfoniloksi)propil metansulfonata (1.70 g), i cezijumkarbonata (2.07 g) u NMP (4 mL) je umešana na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 1.5 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 65 : 35 do 45 : 55) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta amorfna materija (324 mg).

[0405]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.04-3.19 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).

[0406] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 135.

(Referentni primer 136)

3-[2,3-Difluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil metansulfonat

[0408]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.60-4.76 (4H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 137)

3-[2,6-Dihloro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil metansulfonat

4

[0410]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (3H, s), 3.39-3.51 (1H, m), 4.49 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.81-7.90 (2H, m), 11.12 (1H, s).

(Referentni primer 138)

3-[2-Hloro-3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil metansulfonat

[0412]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.21 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.58-4.78 (4H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 139)

3-[2-Hloro-6-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil metansulfonat

[0414]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.37-3.49 (1H, m), 4.58 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.73 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 11.10 (1H, s).

(Referentni primer 140)

3-[2-Bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil metansulfonat

[0416]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.6, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.55-4.81 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 141)

2,2-Difluoro-3-[3-(metoksimetiloksi)-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H -piridazin-3-il)fenoksi]propil metansulfonat

[0418]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.61 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.43 (1H, brs).

(Referentni primer 142)

2,2-Difluoro-3-[3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)-2-vinilfenoksi]propil metansulfonat

[0420]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.21-3.32 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 5.59-5.65 (1H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 6.69-6.80 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, brs).

(Referentni primer 143)

3-[2-Hloro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2 ,2-difluoropropil metansulfonat

[0422]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.01 (1H, s).

(Referentni primer 144)

Proizvodnja 6-{4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0424] Mešavina 6-(3-hloro-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 89, 250 mg), (Z)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-buten-1-ola (217 mg), bis(2-metoksietil) azodikarboksilata (251 mg), i trifenilfosfina (281 mg) u THF (10 mL) je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (251 mg) i trifenilfosfin (281 mg) dodati su u reakcionu mešavinu, a zatim reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sati. Rastvarač je uklonjen, i dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 65 : 35 do 45 : 55) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (296 mg).

[0425]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 4.81 (2H, dd, J = 5.5, 1.1 Hz), 5.65-5.86 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s).

[0426] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 144.

(Referentni primer 145)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-5-metilfenil}-5-etil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0428]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.24-3.33 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.57-4.61 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 (1H, brs).

(Referentni primer 146)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-2-fluoro-3-vinilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0430]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.93.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 5.50-5.58 (1H, m), 5.68-5.83 (2H, m), 6.04-6.09 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, brs).

(Referentni primer 147)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-2-fluoro-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0432]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.33 (1H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.67-4.75 (2H, m), 5.66-5.83 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s).

(Referentni primer 148)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-2,3-difluorofenil}-5-meti-1-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0434]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.80 (2H, dd, J = 5.9, 1.2 Hz), 5.66-5.75 (1H, m), 5.75-5.84 (1H, m), 6.75-6.84 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

(Referentni primer 149)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-5-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0436]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.0, 0.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, s).

(Referentni primer 150)

6-{3-Bromo-4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-5-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0438]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.73-5.83 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.61 (1H, brs).

(Referentni primer 151)

6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililoksi)propoksi]-3-hloro-2-hidroksifenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0440]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.50 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs), 12.38 (1H, s).

1 1

(Referentni primer 152)

6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililoksi)propoksi]-2-hidroksi-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0442]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 8.37 (1H, brs), 11.89 (1H, s).

(Referentni primer 153)

6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililoksi)propoksi]-2-fluoro-3-vinilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0444]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.03 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 5.99-6.08 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, brs).

(Referentni primer 154)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-3-hloro-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 2

[0446]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 8.54 (1H, s).

(Referentni primer 155)

6-{3-Bromo-4-[4-(terc-butildimetilsililoksi)butoksi]-5-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0448]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.69-1.79 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 16.9, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.18-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.19 (2H, td, J = 6.5, 1.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 8.55 (1H, brs).

(Referentni primer 156)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-3,5-dihlorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0450]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.19-3.33 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.68 (2H, s), 8.53 (1H, brs).

(Referentni primer 157)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-2,3-difluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0452]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 2.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.55 (1H, brs).

(Referentni primer 158)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-2-fluoro-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 4

[0454]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s).

(Referentni primer 159)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-3-hloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0455]

[0456]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, s).

(Referentni primer 160)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-2-hidroksi-3-metilfenil}-5-metil-4 ,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0458]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, brs), 11.90 (1H, s).

(Referentni primer 161)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-3-hloro-2-hidroksifenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0460]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.38-3.48 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1H ,d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1H, brs), 12.40 (1H ,s).

(Referentni primer 162)

6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksil-2-fluoro-3-vinilfenl}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0462]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.49-5.57 (1H, m), 6.01-6.09 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

(Referentni primer 163)

6-{4-4-(terc-Butildimetilsililoksi)butoksi]-3-etil-2-fluorofenil}-5-metil-4.5-dihvdro-2H-piridazin-3-on

[0463]

[0464]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, brs).

(Referentni primer 164)

6-{4-[(E)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksil-3-hloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0466]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 4.66-4.69 (2H, m), 5.90-6.03 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, brs).

(Referentni primer 165)

6-{4-[5-(terc-Butildimetilsililoksi)pentoksi]-3-hloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0468]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 1.88 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.49 (1H, brs).

(Referentni primer 166)

Proizvodnja 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propilbenzoata

1

[0470] Mešavina 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil metansulfonata (Referentni primer 135, 324 mg) i natrijum benzoata (229 mg) u DMF (4 mL) je umešana na 180°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 70 : 30 do 50 : 50) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (253 mg).

[0471]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.03-3.19 (1H, m), 4.63 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 10.96 (1H, s).

[0472] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 166.

(Referentni primer 167)

3-[2.3-Difluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksil-2,2-difluoropropil benzoat

1

[0474]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.22 (1H, m), 4.67-4.87 (4H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Referentni primer 168)

3-[2,6-Dihloro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil benzoat

[0476]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 4.56 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m), 11.12 (1H, s).

(Referentni primer 169)

3-[2-Hloro-3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil benzoat

[0478]<1>H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.21 (1H, m), 4.67-4.91 (4H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Referentni primer 170)

11

3-[2-Hloro-6-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4.5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksil-2.2-difluoropropil benzoat

[0480]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 4.67 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.61 (2H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.09 (1H, s).

(Referentni primer 171)

3-[2-Bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil benzoat

[0482]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.19 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.98-8.04 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Referentni primer 172)

3-[2-Hloro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2 ,2-difluoropropil benzoat

[0484]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.43 (1H, m), 4.45 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.01 (1H, s).

(Referentni primer 173)

2,2-Difluoro-3-[3-fluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)-2-vinilfenoksi]propil benzoat

[0486]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 5.97-6.05 (1H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.51 (1H, brs).

(Referentni primer 174)

Proizvodnja (3R)-4-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-3-metil-N-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil ]-4-oksobutanamida

[0488] U mešavinu 4-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-3-metil-4-oksobutanske kiseline (Referentni primer 71, 317 mg) u DMF (10 mL) dodati su (S)-1-(4-nitrofenil)etilamin hidrohlorid (275 mg), trietilamin (0.189 mL), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (208 mg), i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (260 mg). Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. U reakcionu mešavinu je dodat zasićen vodeni natrijum bikarbonat, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi diastereomer prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 25 : 75) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta amorfna materija (206 mg).

[0489]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.30-2.38 (4H, m), 2.80 (1H, dd, J = 14.9, 9.0 Hz), 3.85-3.97 (1H, m), 5.07 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.08 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15-8.22 (2H, m).

(Referentni primer 175)

Proizvodnja 2-{2-hloro-6-metil-4-[(2R)-2-metil-3-{[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]karbamoil}propanoil]fenoksi}etil 4-bromobenzoata

[0491] U mešavinu (3R)-4-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-3-metil-N-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil ]-4-oksobutanamida (Referentni primer 174, 206 mg) u THF (5.0 mL) dodati su 2-hidroksietil 4-

11

bromobenzoat (162 mg) i trifenilfosfin (174 mg), i mešavina je ohlađena na ledenj kupki. Bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (155 mg) je polako dodat u reakcionu mešavinu, a zatim reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, i dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 33 : 67) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija (205 mg).

[0492]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31-2.39 (4H, m), 2.82 (1H, dd, J = 14.9, 9.3 Hz), 3.85-3.96 (1H, m), 4.32-4.38 (2H, m), 4.64-4.70 (2H, m), 5.08 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.15-8.21 (2H, m).

[0493] Dobijeno jedinjenje je rekristalizovano iz etil acetata/heptana da bi se dobio njegov jedan kristal. U skladu sa analizom X-zraka kristalne strukture tog jednog krostala, stereohemija na 3. položaju njegovog butanamid ostatka određena je kao R.

<Kristalografički podaci>

[0494] Formula kompozicije: C29H28BrClN2O7, Molekulska masa: 631.90, monoklinička Space grupa P21(#4), a = 4.7154(5)Å,b=20.026(2)Å,c = 15.3231(18)Å, V=1433.7(3)Å<3>, Z=2, Dc = 1.464 g/cm<3>, R-faktor = 0.1308

(Referentni primer 176)

Proizvodnja 3-bromo-2-fluoro-4-hidroksi-5-metilbenzaldehida

[0496] U rastvor 2-fluoro-4-hidroksi-5-metilbenzaldehida (3.39 g) u sirćetnoj kiselini (20 mL) je dodat piridinijum bromid perbromid (8.44 g), i mešavina je umešana na 75°C tokom jednog sata. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i talozi su sakupljeni na filteru, oprani vodom, i osušeni da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledobraon čvrsta materija (4.77 g).

[0497]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.02 (1H, s), 10.82 (1H, brs).

[0498] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 28.

(Referentni primer 177)

2-Fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3,5-dimetilbenzaldehid

[0500]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.29 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.27 (1H, s).

[0501] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 30.

(Referentni primer 178)

3-Hloro-2,5-difluoro-4-metoksibenzaldehid

[0503]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (3H, d, J = 3.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 11.4, 6.3 Hz), 10.23 (1H, d, J = 3.2 Hz).

(Referentni primer 179)

Proizvodnja 5-hloro-2,4-dihidroksi-3-metilbenzaldehida

11

[0505] U mešavinu 2,4-dihidroksi-3-metilbenzaldehida (6.09 g) u dihloroetanu (80 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (6.41 g), i mešavina je umešana na 60°C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 95 : 5 do 74 : 26) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (6.76 g).

[0506]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, d, J = 0.6 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 9.77 (1H, s), 10.52 (1H, brs), 11.36 (1H, s).

(Referentni primer 180)

Proizvodnja 2,4-bis(benziloksi)-5-hloro-3-metilbenzaldehida

[0508] U mešavinu 5-hloro-2,4-dihidroksi-3-metilbenzaldehida (Referentni primer 179, 6.76 g) u DMF (75 mL) dodati su kalijumkarbonat (15.0 g) i benzil bromid (10.8 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledobraon čvrsta materija (11.3 g).

11

[0509]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.35-7.55 (10H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 9.99 (1H, s).

[0510] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 180.

(Referentni primer 181)

2,4-Bis(benziloksi)-3-hloro-5-metilbenzaldehid

[0512]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, d, J = 0.7 Hz), 5.06 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.35-7.53 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.7 Hz), 10.05 (1H, s).

(Referentni primer 182)

Proizvodnja 4-benziloksi-5-hloro-2-hidroksi-3-metilbenzaldehida

[0514] U mešavinu 2,4-bis(benziloksi)-5-hloro-3-metilbenzaldehida (Referentni primer 180, 11.33 g) u toluenu (140 mL)/dietil etru (20 mL) je dodat magnezijum bromid (8.53 g). Pod atmosferom argona, mešavina je umešana na 100°C tokom jednog sata. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, 1 M hlorovodonična kiselina je u to dodata, a zatim je mešavina ekstrahovana etil

11

acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 95 : 5 do 90 : 10 do 75 : 25) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (4.26 g).

[0515]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, d, J = 0.5 Hz), 5.02 (2H, s), 7.34-7.53 (6H, m), 9.77 (1H, s), 11.37 (1H, s).

[0516] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 182.

(Referentni primer 183)

4-Benziloksi-3-hloro-2-hidroksi-5-metilbenzaldehid

[0518]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.08 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.36-7.53 (5H, m), 9.79 (1H, s), 11.57 (1H, s).

[0519] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 32.

(Referentni primer 184)

2-Fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilbenzaldehid

11

[0521]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 10.21 (1H, s).

(Referentni primer 185)

3-Bromo-2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilbenzaldehid

[0523]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.36-2.39 (3H, m), 3.66 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 0.7 Hz), 10.26 (1H, s).

(Referentni primer 186)

4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)-5-metilbenzaldehid

[0525]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.63 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.34-7.51 (5H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 10.27 (1H, s).

(Referentni primer 187) 4-Benziloksi-5-hloro-2-(metoksimetiloksi)-3-metilbenzaldehid

11

[0527]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, d, J = 0.5 Hz), 3.58 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.34-7.50 (5H, m), 7.78-7.80 (1H, m), 10.20 (1H, s).

[0528] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 41.

(Referentni primer 188)

Metil 4-[2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0530]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.84 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(Referentni primer 189)

Metil 4-(3-hloro-2,5-difluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanoat

12

[0532]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.97 (1H, ddd, J = 17.0, 9.1, 1.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.69-3.80 (1H, m), 4.12 (3H, d, J = 3.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.1, 6.5 Hz).

(Referentni primer 190)

Metil 4-[2-fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0534]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 1.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz).

(Referentni primer 191)

Metil 4-[4-benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0536]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32-7.33 (1H, m), 7.35-7.53 (5H, m).

(Referentni primer 192)

Metil 4-[4-benziloksi-5-hloro-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0538]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.7, 8.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s), 7.34-7.52 (6H, m).

[0539] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 63.

(Referentni primer 193)

4-(3-Hloro-2,5-difluoro-4-metoksifenil)-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0541]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.1 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 8.8, 1.2 Hz), 3.57-3.69 (1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 12.25 (1H, s).

(Referentni primer 194)

4-[2-Fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0543]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 16.9, 5.3 Hz), 2.69 (1H, ddd, J = 16.9, 8.9, 1.3 Hz), 3.52 (3H, s), 3.58-3.68 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.16 (1H, brs).

(Referentni primer 195)

4-[4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0545]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 16.7, 6.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 7.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67-3.77 (1H, m), 4.98-5.02 (3H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 12.16 (1H, brs).

(Referentni primer 196)

4-[4-Benziloksi-5-hloro-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

12

[0547]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, d, J = 0.5 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.8, 5.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (2H, s), 7.36-7.53 (5H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 12.22 (1H, brs).

[0548] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 73.

(Referentni primer 197)

6-(3-Hloro-2,5-difluoro-4-metoksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0550]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.00 (3H, d, J = 2.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

(Referentni primer 198)

6-[2-Fluoro-4-(metoksimetiloksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0552]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.98 (1H, s).

(Referentni primer 199)

6-[4-Benziloksi-3-hloro-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0554]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.01-5.06 (2H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.34-7.55 (5H, m), 10.96 (1H, s).

(Referentni primer 200)

6-[4-Benziloksi-5-hloro-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

12

[0556]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 10.95 (1H, s).

(Referentni primer 201)

6-[2-Fluoro-4-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0558]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.39 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 10.95 (1H, s).

[0559] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 92.

(Referentni primer 202)

6-(3-Hloro-2,5-difluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

12

[0561]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.7, 7.2 Hz), 11.05 (1H, s), 11.37 (1H, brs).

[0562] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 98.

(Referentni primer 203)

6-[3-Hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0564]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.44 (3H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.86 (1H, s).

(Referentni primer 204)

6-[5-Hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

12

[0566]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 5.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 9.54 (1H, s), 10.85 (1H, s).

[0567] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 103.

(Referentni primer 205)

6-(2-Fluoro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0569]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.3, 0.7 Hz), 10.19 (1H, brs), 10.87 (1H, s).

(Referentni primer 206)

6-(2-Fluoro-4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

12

[0571]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, s), 10.87 (1H, s).

[0572] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 107.

(Referentni primer 207)

6-[5-Hloro-2-fluoro-3-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0574]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21-2.29 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.07 (1H, s).

(Referentni primer 208)

6-[3-Hloro-2-fluoro-5-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

12

[0576]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.08 (1H, s).

(Referentni primer 209)

6-[3-Hloro-2,5-difluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0578]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 13.0, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

(Referentni primer 210)

6-[3-Hloro-2-(metoksimetiloksi)-5-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0580]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 5.6 Hz), 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.17-7.18 (1H, m), 10.95 (1H, s).

(Referentni primer 211)

6-[3-Hloro-2-(metoksimetiloksi)-4-(2-oksobutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0582]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 2.69-2.85 (3H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, brs).

(Referentni primer 212)

Proizvodnja 6-[3-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0584] Mešavina 6-[3-hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 99, 130 mg), 1-hloro-2-metil-2-propanola (0.268 mL), i kalijumkarbonata (241 mg) u etanolu (2.0 mL)/voda (0.2 mL) je umešana na 80°C tokom 7 sati. Reakciona mešavina je usuta u vodeni

1 1

natrijumhidroksid, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojno ulje (130 mg).

[0585]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, brs).

[0586] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 212.

(Referentni primer 213)

6-[3-Hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0588]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 10.94 (1H, s).

(Referentni primer 214)

6-[4-(2-Hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 2

[0590]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.16 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, brs).

(Referentni primer 215)

6-[5-Hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0592]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.251 (1H, dd, J = 16.8, 5.8 Hz), 2.255 (3H, d, J = 0.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.66 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.24-7.25 (1H, m), 10.94 (1H, s).

[0593] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 135.

(Referentni primer 216)

3-[6-Hloro-3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil metansulfonat

1

[0595]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 13.3 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.09 (1H, s).

(Referentni primer 217)

3-[2-Hloro-3-fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil metansulfonat

[0597]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 13.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.10 (1H, s).

(Referentni primer 218)

2,2-Difluoro-3-[3-fluoro-2,6-dimetil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil metansulfonat

1 4

[0599]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).

(Referentni primer 219)

3-[2-Hloro-3,6-difluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi ]-2,2-difluoropropil metansulfonat

[0601]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.13-3.22 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.60-4.78 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 12.0, 7.0 Hz), 11.17 (1H, s).

[0602] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 144.

(Referentni primer 220)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(terc-Butildimetilsililoksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-hloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0604]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 0.85-0.95 (10H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.25-1.37 (1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 8.53 (1H, s).

(Referentni primer 221)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(terc-Butildimetilsililoksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-hloro-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0606]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.046 (3H, s), 0.054 (3H, s), 0.38-0.45 (1H, m), 0.87-0.94 (10H, m), 1.22-1.34 (4H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 10.4, 7.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, brs).

(Referentni primer 222)

6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(terc-Butildimetilsililoksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-hloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0608]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.58-0.70 (2H, m), 0.89 (9H, s), 1.08-1.17 (1H, m), 1.18-1.29 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.71-6.79 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, brs).

(Referentni primer 223)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-2-fluoro-3,5-dimetilfenil }-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0610]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.26 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.72-5.86 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).

(Referentni primer 224)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksil-3-hloro-2-fluoro-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0612]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.21 (3H, dd, J = 7.2, 0.6 Hz), 2.27-2.30 (3H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.31 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 5.74-5.87 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 8.52 (1H, s).

(Referentni primer 225)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-2,5-difluorofenil }-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0614]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 4.82-4.86 (2H, m), 5.71-5.84 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.7, 7.0 Hz), 8.55 (1H, s).

(Referentni primer 226)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-2-hidroksi-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0616]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.47-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.40-3.51 (1H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.67-4.71 (2H, m), 5.69-5.80 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.90 (1H, s).

(Referentni primer 227)

6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-2-hidroksifenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0618]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 3.41-3.53 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.80-4.86 (2H, m), 5.72-5.86 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.40-8.53 (1H, m), 12.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).

(Referentni primer 228)

Proizvodnja 6-[4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

1

[0620] U mešavinu 6-[4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 98, 611 mg), 3-(terc-butildimetilsililoksi)propan-1-ola (627 mg), i trifenilfosfina (864 mg) u THF (12 mL) je dodat bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (771 mg) na 0°C, a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 85 : 15 do 35 : 65) da bi se dobilo bledožuto ulje (1.04 g). To ulje rastvoreno je u THF (10 mL), tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 2.76 mL) je dodat u mešavinu na 0°C, a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana, voda je dodata ostatku, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, a rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 0 : 100) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojna amorfna materija (635 mg).

[0621]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87-3.91 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.56 (1H, brs).

[0622] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 228.

(Referentni primer 229)

6-[3-Hloro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

14

[0624]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.68 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.52 (1H, s).

(Referentni primer 230)

6-[3-Hloro-4-(4-hidroksibutoksi)-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0626]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, brs).

(Referentni primer 231)

6-[3-Hloro-4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0628]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, td, J = 5.9, 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s).

[0629] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 166.

(Referentni primer 232)

3-[6-Hloro-3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil benzoat

[0631]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.51 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.52-7.62 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 11.09 (1H, s).

(Referentni primer 233)

3-[2-Hloro-3-fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-difluoropropil benzoat

[0633]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 13.1 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 11.10 (1H, s).

(Referentni primer 234)

2,2-Difluoro-3-[3-fluoro-2,6-dimetil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil benzoat

[0635]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.02-8.08 (2H, m), 11.00 (1H, s).

(Referentni primer 235)

3-[2-Hloro-3,6-difluoro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi ]-2,2-difluoropropil benzoat

14

[0637]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 4.75 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.7 Hz), 7.52-7.65 (3H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.97-8.05 (2H, m), 11.17 (1H, s).

(Referentni primer 236)

Proizvodnja 3-[2-hloro-3-hidroksi-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2, 2-difluoropropil benzoata

[0639] Suspenzija 6-[3-hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 99, 350 mg), 2,2-difluoro-3-(metilsulfoniloksi)propil metansulfonata (943 mg), i cezijumkarbonata (1.53 g) u NMP (2.0 mL) je umešana na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 0 : 100) da bi se dobila mešavina koja sadrži željeni intermedijer.

Rastvor dobijene mešavine i natrijum benzoata (121 mg) u NMP (2.0 mL) je umešana na 180°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 33 : 67) a zatim hromatografijom na koloni gela diol silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 75 : 25 do 33 : 67) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija (38 mg).

[0640]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 3.38-3.43 (1H, m), 4.42 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 9.10 (1H, s), 12.54 (1H, s).

(Referentni primer 237)

Proizvodnja 4-benziloksi-1-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzena

[0642] Pod atmosferom argona, u mešavinu 4-benziloksi-1-bromo-2-fluorobenzena (6.10 g) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodat litijum diizopropilamid (2.0 M, umešani rastvor THF/heptana/etilbenzena, 13.6 mL) na -78°C. Reakciona mešavina je umešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim j u to dodat jod (6.61 g). Reakciona mešavina je umešana na -78°C tokom 1.5 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodenim natrijumom tiosulfata, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 95 : 5 do 91 : 9), a zatim je dobijena čvrsta materija oprana trituracijom heptanom da bi se dobila bela čvrsta materija (5.12 g). Bela čvrsta materija (5.12 g) rastvorena je u NMP (40 mL), a zatim metil difluoro(fluorosulfonil)acetat (12.8 mL) i bakar jodid (4.79 g) dodati su u to. Pod atmosferom argona, mešavina je umešana na 100°C tokom 18 sati.

Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat dodati su u to, a zatim je mešavina filtrirana kroz sloj celita. Odvojeni organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 100 : 0 do 83 : 17) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (3.93 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.17 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.57-7.63 (1H, m).

14

[0643] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 20.

(Referentni primer 238)

4-Benziloksi-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehid

[0645]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 10.25 (1H, s).

[0646] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 41.

(Referentni primer 239)

Metil 4-[4-benziloksi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-4-oksobutanoat

[0648]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 2.95 (1H, ddd, J = 16.8, 8.9, 1.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.44 (5H, m), 7.96-8.03 (1H, m).

[0649] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 63.

14

(Referentni primer 240)

4-[4-Benziloksi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-4-oksobutanska kiselina

[0651]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 17.0, 9.0, 0.9 Hz), 3.55-3.67 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.32-7.49 (6H, m), 8.05-8.13 (1H, m), 12.20 (1H, s).

[0652] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 83.

(Referentni primer 241)

6-[4-Benziloksi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0653]

[0654]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.19 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.77-7.87 (1H, m), 11.05 (1H, s).

[0655] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Referentnom primeru 98.

(Referentni primer 242)

6-[2-Fluoro-4-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

14

[0657]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.04-3.15 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 10.99 (1H, s), 11.40 (1H, brs).

(Primer 1)

Proizvodnja 6-[3-bromo-5-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0659] U mešavinu 6-(3-Bromo-5-hloro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 87, 300 mg) rastvoren u etanolu-vodi (4 : 1, 10 mL) dodati su 1-hloro-2-metil-2-propanol (0.388 mL) i kalijumkarbonat (522 mg). Reakciona mešavina je refluksovana tokom 8 sati. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 33 : 67). Dobijena čvrsta materija je rekristalizovana iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah (107 mg).

[0660] Tačka topljenja: 176.6-178.2°C

[0661] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 1.

(Primer 2)

14

6-[3,5-Dihloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0663]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.68 (1H, brs), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).

(Primer 3)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksietoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0665]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.76 (2H, dt, J = 5.4, 5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

(Primer 4)

6-[3-Hloro-4-(2-hidroksietoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

14

[0667] Tačka topljenja: 157.4-157.6°C

(Primer 5)

Proizvodnja 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0669] Suspenzija 6-(3-hloro-2-fluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 89, 302 mg), 3-bromo-2,2-dimetil-1-propanola (0.434 mL), i cezijumkarbonata (767 mg) u NMP (3 mL) je umešana na 130°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom jednog sata. Reakciona mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni sa gelom amino silicijumdioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 0 : 100 do etil acetat : metanol = 90 : 10), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz etil acetata, i talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah (37 mg).

[0670]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.86 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.01 (1H, s).

1

[0671] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 5.

(Primer 6)

6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0673]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.44-7.57 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Primer 7)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0675]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.29-3.34 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.61 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.66-7.68 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 8)

6-[2-Fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 1

[0677]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.07-3.16 (1H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.5 Hz), 10.91 (1H, s).

(Primer 9)

6-[2,3-Difluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0678]

[0679]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.03-7.14 (1H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 11.02 (1H, s).

(Primer 10)

6-[2,3-Difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3--on

1 2

[0681]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.03-7.15 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Primer 11)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0683]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 12)

6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0685]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 13)

6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -on

[0687]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.47 (1H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45-7.61 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 14)

6-[4-(3-Hidroksipropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 4

[0689]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

(Primer 15)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0691]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.35-3.47 (1H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 16)

6-[3,5-Dihloro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -on

1

[0693]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.98 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

(Primer 17)

6-[3-Hloro-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

(Primer 18)

6-[3-Bromo-5-hloro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

(Primer 19)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0697]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 20)

6-[3-Fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0699]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 21)

6-[2-Fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0701]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.08 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 22)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0703]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 23)

1

6-[3-Etil-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0705]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.56-1.62 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.63-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 8.49 (1H, brs).

(Primer 24)

Proizvodnja 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0706]

[0707] Pod atmosferom argona, u rastvor 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 114, 357 mg) u THF (10 mL) je dodat ukapavanjem metilmagnezijum bromid (3 M dietil etar rastvor, 1.0 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 23 sata. Reakciona mešavina je ohlađena na 0°C, vodeni amonijum hlorid je u to dodat, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 33 : 67 do 6 : 94). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (18 mg).

1

[0708]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

[0709] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 24.

(Primer 25)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0711]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 1.2 Hz), 4.64 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 26)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0713]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.34-3.45 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 1.3 Hz), 4.64 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 12.9, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

1

(Primer 27)

Proizvodnja 6-[2,3-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0715] Suspenzija 6-(2,3-difluoro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (480 mg), 2,2-dimetiloksirana (0.231 mL), i kalijumkarbonata (415 mg) u DMF (3 mL) je umešana na 160°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 60 : 40 do 33 : 67). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (326 mg).

[0716]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

[0717] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 27.

(Primer 28)

6-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0718]

1 1

[0719]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

(Primer 29)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0721]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.06-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 30)

6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0723]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.61 (1H, s), 7.46-7.55 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Primer 31)

6-[3-Hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 2

[0725]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.19-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.64 (1H, s), 7.58-7.67 (2H, m), 10.98 (1H, s).

(Primer 32)

6-[4-(2-Hidroksi-2-metilpropoksi)-3.5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0727]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.27 (6H, s), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 4.60 (1H, s), 7.45 (2H, s), 10.87 (1H, s).

(Primer 33)

6-[3-Fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0729]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.61 (1H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 34)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0730]

[0731]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 35)

6-[5-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 4

[0733]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28 (6H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.24 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 36)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0735]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.28 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 37)

6-{3-Hloro-5-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0737]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.66-7.74 (2H, m), 8.46 (1H, brs), 11.11 (1H, s).

(Primer 38)

6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0738]

[0739]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.48 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 8.44 (1H, s), 11.10 (1H, s).

(Primer 39)

6-{3-Hloro-4-[(2S)-2-hidroksipropoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0741]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, s).

(Primer 40)

6-{3-Hloro-4-[(2R)-2-hidroksipropoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0743]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.20-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.67-3.83 (2H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.98 (1H, s).

(Primer 41)

Proizvodnja 6-{3-hloro-5-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

1

[0745] U mešavinu metil 4-{3-hloro-5-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-3-metil-4-oksobutanoata (Referentni primer 55, 352 mg) u etanolu (10 mL) dodati su hidrazin monohidrat (0.149 mL) i sirćetna kiselina (0.175 mL), a zatim je mešavina refluksovana tokom 8 sati. Voda je dodata u reakcionu mešavinu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 25 : 75 do 0 : 100), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatak je rekristalizovan iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (91 mg).

[0746]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 11.06 (1H, s).

[0747] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 41.

(Primer 42)

6-{2,3-Difluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0749]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.75 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.13 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

(Primer 43)

6-{4-[(1-Hidroksiciklopropil)metoksi]-3,5-dimetilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0751]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.27 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.74 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

(Primer 44)

6-{3-Hloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0753]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.90 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.97 (1H, s).

(Primer 45)

1

6-{3-Fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksil-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0755]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.70 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 4.00 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 46)

6-{2-Fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0756]

[0757]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.75 (4H, m), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.18 (1H, m), 4.03 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 47)

6-{3-Hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0759]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

(Primer 48)

Proizvodnja 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0760]

[0761] U mešavinu 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 114, 321 mg) u metanolu (4.5 mL) je dodat natrijum borohidrid (68 mg) na 0°C, a zatim je mešavina umešana na istoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu dodati su voda i fiziološki rastvor, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (270 mg).

[0762]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.88-4.08 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

[0763] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 48.

1 1

(Primer 49)

6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0765]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.96 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Primer 50)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0767]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.83-4.07 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 51)

6-[4-(2-Hidroksipropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 2

[0769]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.26 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

(Primer 52)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0771]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.81-4.06 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 53)

6-[3,5-Dihloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3 -on

1

[0773]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.82 (2H, s), 11.09 (1H, s).

(Primer 54)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0775]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 55)

6-[3-Hloro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piriazin-3-on

1 4

[0777]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.33 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, brs).

(Primer 56)

6-[3-Fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0778]

[0779]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.30-3.42 (1H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 57)

6-[3-Bromo-5-hloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0781]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.72 (1H, brs).

(Primer 58)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0783]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.80-4.03 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 59)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0785]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.86-4.06 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 6.02-6.10 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, brs).

(Primer 60)

6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0787]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.18 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.66-2.78 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.18-4.30 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.49 (1H, brs).

(Primer 61)

6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0789]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.34-1.48 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 11.02 (1H, s).

(Primer 62)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0791]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34-1.50 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.57-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 63)

6-[3,5-Dihloro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0793]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

(Primer 64)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0795]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.39-1.50 (1H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 65)

6-[3-Hloro-4-(2-hidroksibutoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0797]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.61 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 (1H, brs).

(Primer 66)

6-[3-Bromo-5-hloro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0799]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.63-2.75 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.66 (1H, brs).

(Primer 67)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksibutoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0801]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 5.97-6.06 (1H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, brs).

(Primer 68)

Proizvodnja 6-[3-bromo-5-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0803] Pod atmosferom argona, u mešavinu metil 3-[2-bromo-6-hloro-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]-2,2-dimetilpropionata (Referentni primer 129, 342 mg) u THF (10 mL) je polako dodat diizobutilaluminijum hidrid (1 M n-heksan rastvor, 3.17 mL) na 0°C. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, hlorovodonična kiselina je dodata u reakcionu mešavinu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 25 : 75). Dobijena čvrsta materija je rekristalizovana iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah (111 mg).

Tačka topljenja: 198.0-199.7°C

1 1

[0804] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 68.

(Primer 69)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0806]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 13.1, 2.2 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).

(Primer 70)

6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0807]

[0808]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.01 (1H, s).

(Primer 71)

1 2

6-[4-(3-Hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0810]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.25 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.30-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, s), 10.86 (1H, s).

(Primer 72)

6-[3-Hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0812]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (6H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.35 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 16.8, 1.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, brs).

(Primer 73)

6-[3-Fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0814]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.27-3.42 (3H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 10.94 (1H, s).

(Primer 74)

Proizvodnja 6-[2-hidroksi-4-(2-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0816] U mešavinu 6-[2-(metoksimetiloksi)-3-metil-4-(2-oksopropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 107, 120 mg) u metanolu (2 mL) je dodat natrijum borohidrid (27 mg) na 0°C, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakciona mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u etanolu (2 mL), i hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.359 mL) je dodat u mešavinu. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija (83 mg).

[0817]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

[0818] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 74.

1 4

(Primer 75)

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0820]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.26-2.34 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).

(Primer 76)

Proizvodnja 6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0822] U mešavinu 6-{4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-buteniloksi]-3-hloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 144, 296 mg) u THF (5 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 0.805 mL), a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana, i dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 10 : 90 do 0 : 100). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (135 mg).

1

[0823]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.78-4.89 (3H, m), 5.59-5.70 (1H, m), 5.73-5.83 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s).

[0824] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 76.

(Primer 77)

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0826] Tačka topljenja: 225.0-225.3°C

(Primer 78)

6-[2-Hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0828] Tačka topljenja: 199.1-200.1°C

(Primer 79)

6-[3-Hloro-4-(4-hidroksibutoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0830]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.78-1.98 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.43-2.51 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 8.63 (1H s).

(Primer 80)

6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0832]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J = 17.0, 0.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.19-3.32 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, td, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.53 (1H, brs).

(Primer 81)

6-[3,5-Dihloro-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0834]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.79-1.90 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.17-3.33 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.69 (2H, s), 8.58 (1H, brs).

(Primer 82)

6-[2,3-Difluoro-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0836]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.74-6.84 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 8.51 (1H, brs).

(Primer 83)

6-[2-Fluoro-4-(4-hidroksibutoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0838]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.41 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.75 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, brs).

(Primer 84)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0839]

[0840]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 3.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.17-3.34 (1H, m), 3.76 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, brs).

(Primer 85)

6-[2-Fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0842]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.70 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.10 (2H, quintet, J = 6.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.52-5.59 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).

(Primer 86)

6-{3-Hloro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0844]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.53-4.56 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.78 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

(Primer 87)

6-[2-Hidroksi-4-(4-hidroksibutoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0846] Tačka topljenja: 178.7-179.9°C

(Primer 88)

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0848] Tačka topljenja: 204.5-204.9°C

(Primer 89)

6-[2-Fluoro-4-(4-hidroksibutoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0850] Tačka topljenja: 106.4-107.4°C

(Primer 90)

1 1

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-[(E)-4-hidroksi-2-buteniloksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0852]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.11-3.19 (1H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.73 (2H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.81-5.89 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 8.8 Hz), 11.02 (1H, brs).

(Primer 91)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(5-hidroksipentoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridzin-3-on

[0854]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, dd, J = 7.3, 0.5 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.54-1.72 (4H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 3.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 8.66 (1H, brs).

(Primer 92)

6-[2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1 2

[0856]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.09 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.9 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 93)

6-{2,3-Difluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0858]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.23 (1H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59-5.70 (1H, m), 5.72-5.82 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Primer 94)

6-{3-Hloro-5-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil]fenil 1-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

1

[0860]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 4.71-4.83 (3H, m), 5.61-5.81 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 95)

6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0861]

[0862]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.68-4.84 (3H, m), 5.60-5.81 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2.2 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 96)

6-{2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil-3-vinilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0864]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.34 (1H, m), 4.30 (2H, t, J= 5.1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51-5.59 (1H, m), 5.79-5.95 (2H, m), 5.99-6.09 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, brs).

(Primer 97)

1 4

6-[3-Etil-2-fluoro-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0866]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.4 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, brs).

(Primer 98)

Proizvodnja 6-[3-hloro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0868] U mešavinu 6-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 86, 255 mg), 4-(terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilbutan-1-ola (258 mg), i trifenilfosfina (291 mg) u THF (10 mL) je dodat bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (260 mg) na 0°C, a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50) da bi se dobila bledožuta čvrsta materija (165 mg). Dobijena čvrsta materija rastvorena je u THF (5 mL). U rastvor je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 0.424 mL) na 0°C, a zatim rastvor je umešan na 50°C tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 0 : 100), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz

1

diizopropil etra/etil acetata, i talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah (59 mg).

[0869]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.06 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.59-7.61 (1H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 10.98 (1H, s).

[0870] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 98.

(Primer 99)

6-[3-Hloro-5-fluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0872]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, brs), 7.64 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 100)

6-[3,5-Dihloro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0874]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.07 (6H, s), 1.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J =

1

16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 4.19-4.45 (1H, m), 7.82 (2H, s), 11.08 (1H, s).

(Primer 101)

6-[3-Fluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

[0876]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.32 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 102)

6-[2,3-Difluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

[0877]

[0878]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.7, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 103)

1

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0880]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

(Primer 104)

Proizvodnja 2-fluoro-6-(2-hidroksipropoksi)-3-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)benzonitrila

[0882] Mešavina 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Primer 48, 180 mg), cink cijanida (105 mg), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (29 mg) u DMF (2.5 mL) je umešana na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu dodati su etil acetat i voda, a zatim je mešavina filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 40 : 60 do 0 : 100), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz diizopropil etra. Talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (93 mg).

1

[0883]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 3.95-4.14 (3H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).

[0884] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 104.

(Primer 105)

2-Fluoro-6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)benzonitril

[0886]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.77 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.09 (1H, s).

(Primer 106)

Proizvodnja 2-fluoro-6-(3-hidroksipropoksi)-3-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)benzonitrila

[0888] Mešavina 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Primer 12, 150 mg), cink cijanida (108 mg), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (24 mg) u DMF (1.5 mL) je umešana na 100°C preko noći. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (97 mg) u to dodat. Reakciona mešavina je

1

umešana na 100°C dodatno tokom jednog dana. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, voda i etil acetat dodati su u reakcionu mešavinu, a zatim je mešavina filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj filtrata je odvojen, opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran, a zatim koncentrovan da bi se dobila čvrsta materija (191 mg). Ta čvrsta materija rastvorena je u DMF (2.0 mL), imidazol (34 mg) i terc-butildimetilhlorosilan (69 mg) dodati su u mešavinu, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Imidazol (34 mg) i tercbutildimetilhlorosilan (69 mg) su dodatno dodati u to, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 85 : 15 do 15 : 85) da bi se dobila bela čvrsta materija (45 mg). U rastvor dobijene bele čvrste materije (45 mg) u THF (1.0 mL) pod ledenim uslovima je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M THF rastvor, 0.16 mL). Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu dodati su vodu i fiziološkim rastvorom, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 10 : 90 do 0 : 100 do etil acetat : metanol = 90 : 10). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (26 mg).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.5 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, t, J = 8.9 Hz), 11.09 (1H, s).

(Primer 107)

Proizvodnja 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

2

[0890] U mešavinu 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil benzoata (Referentni primer 166, 253 mg) u metanolu (2 mL) je dodat 5 M vodeni natrijumhidroksid (0.349 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijena sirova čvrsta materija je rekristalizovana iz heptana/etil acetata da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (117 mg).

[0891]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.20 (1H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.65-5.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

[0892] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 107.

(Primer 108)

6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroksipropoksi)-2.3-difluorolfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0894]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.76 (2H, td, J = 13.7, 6.3 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 109)

6-[3,5-Dihloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2 H-pindazin-3-on

2 1

[0896]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.37-3.49 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 13.2 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.85 (2H, s), 11.11 (1H, s).

(Primer 110)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0898]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.22 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.7, 6.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 11.04 (1H, s).

(Primer 111)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-5-fluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

2 2

[0900]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.47 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 11.09 (1H, s).

(Primer 112)

6-[3-Bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0902]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.08-3.21 (1H, m), 3.82 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s).

(Primer 113)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[0904]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.45 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.00 (1H, s).

(Primer 114)

6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0906]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.13 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.00 (2H, td, J = 12.5, 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J = 11.5 Hz), 5.56-5.63 (1H, m), 5.98-6.06 (1H, m), 6.70-6.83 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, brs).

(Primer 115)

Proizvodnja 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-hidroksi-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

2 4

[0908] Mešavina 2,2-difluoro-3-[3-(metoksimetiloksi)-2-metil-4-(4-metil-6-okso-4,5-dihidro-1H-piridazin-3-il)fenoksi]propil metansulfonata (Referentni primer 141, 80 mg) i natrijum benzoata (51 mg) u DMF (2 mL) je umešana na 180°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50) da bi se dobilo bezbojno ulje. To ulje rastvoreno je u etanolu (2 mL), 5 M vodeni natrijumhidroksid (0.046 mL) je u to dodat, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Mešavina je usuta u vodu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etanolu (2 mL), hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.058 mL) je u to dodat, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Talozi su sakupljeni na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (20 mg).

[0909]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.61 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.66 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06 (1H, s), 12.54 (1H, s).

(Primer 116)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-[3-hloro-4-(2-hidroksietoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

2

[0911] U mešavinu 2-{2-hloro-6-metil-4-[(2R)-2-metil-3-{[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]karbamoil}propanoil]fenoksi}etil4-bromobenzoata (Referentni primer 175, 300 mg) u 2-propanolu (5.0 mL) dodati su sirćetna kiselina (0.272 mL) i hidrazin monohidrat (0.115 mL), a zatim je mešavina umešana na 60°C preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana, voda je dodata ostatku, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 80 : 20 do 50 : 50). Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom etil acetatom/heptanom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobila bezbojna čvrsta materija (168 mg). Ta čvrsta materija rastvorena je u etanolu (5.0 mL), i 5 M vodeni natrijumhidroksid (0.140 mL) je dodat u mešavinu. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, voda je dodata u rastvor, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 25 : 75 do 0 : 100). Dobijena čvrsta materija je rekristalizovana iz etil acetata/heptana da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija (50 mg, >99% ee). Optička čistoća određena je analizom tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).

[0912] Optička rotacija : [α]D<24>-322.4° (c = 0.21, MeOH)

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, brs).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0913] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA kolona (0.46 cmϕ) x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

2

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 7.22 min (>99% ee).

[0914] Svaka apsolutna konfiguracija Primera 117 - 127 prikazanih u nastavku ekstrapoliran je poređenjem sa Primerom 116.

(Primer 117)

(5R)-(-)-6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihiro-2H-piridazin-3-on

[0916] 6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Primer 30, 267 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima, a zatim rekristalizovan iz heptana/etanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (33 mg, 99% ee).

<Preparativni uslovi>

[0917] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ) x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 12 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0918] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 50/50

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.6 min

2

[α]D<24>-306.4° (c = 0.25, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (6H, s), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.62 (1H, s), 7.43-7.60 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Primer 118)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-13-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0920] 6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Primer 29, 200 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima, a zatim rekristalizovan iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (46 mg, 95% ee).

<Preparativni uslovi>

[0921] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ) x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 70/30

Brzina protoka: 12 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0922] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 30/70

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.2 min

2

Optička rotacija : [α]D<24>-123.0° (c = 0.28, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.69 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).

[0923] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 118.

(Primer 119)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-{3-hloro-5-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

Optička čistoća: >99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0925] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 6.0 min

Optička rotacija : [α]D<24>-274.6° (c = 0.31, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.34-3.47 (1H, m), 4.10 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.58-7.72 (2H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 120)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-[4-(2.2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

2

[0927] 6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Primer 107, 130 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima, a zatim rekristalizovan iz etil acetata/heptana da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (33 mg, 99% ee).

<Preparativni uslovi>

[0928] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ) x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 75/25

Brzina protoka: 12 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0929] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 50/50

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.7 min

Optička rotacija : [α]D<27>-101.5° (c = 0.29, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.7, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.05-3.18 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.7, 6.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 12.6 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

[0930] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 120.

(Primer 121)

21

(5R)-(-)-6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0932] Optička čistoća: 95% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0933] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 6.9 min

[α]D<24>-293.5° (c = 0.30, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44-7.59 (2H, m), 11.05 (1H, s).

(Primer 122)

(5R)-(-)-6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0935] Optička čistoća: 96% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0936] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 7.2 min

[α]D<24>-114.2° (c = 0.28, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 11.01 (1H, s).

(Primer 123)

(5R)-(-)-6-[2,3-Difluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0938] Optička čistoća: 99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0939] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 8.0 min

[α]D<24>-138.7° (c = 0.44, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.76 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.22 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 11.03 (1H, s).

(Primer 124)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0941] 6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Primer 27, 117 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima, a zatim rekristalizovan iz etanola/heptana da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (30 mg, 99% ee).

<Preparativni uslovi>

[0942] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 80/20

Brzina protoka: 12 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0943] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.9 min

Optička rotacija : [α]D<24>-137.6° (c = 0.38, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 11.02 (1H, s).

21

[0944] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 124.

(Primer 125)

(5R)-(-)-6-[3-Fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0946] Optička čistoća: >99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0947] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 50/50

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.6 min

[α]D<24>-249.7° (c = 0.23, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.27-3.42 (1H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.38-7.49 (2H, m), 10.95 (1H, s).

(Primer 126)

(5R)-(-)-6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksietoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

[0949] Optička čistoća: 98% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[0950] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 8.4 min

[α]D<24>-137.2° (c = 0.22, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0,1.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

(Primer 127)

(5R)-(-)-6-[3-Bromo-5-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0952] Optička čistoća: 97% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

21

[0953] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 60/40

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.5 min

[α]D<24>-231.9° (c = 0.18, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.34 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).

(Primer 128)

Proizvodnja 6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0954]

[0955] U mešavinu 6-[3-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 212, 130 mg) u etanolu (2.0 mL) je dodat hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.351 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana, i ostatak je opran trituracijom dietil etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (100 mg).

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).

[0956] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 128.

(Primer 129)

21

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0958]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.63 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).

(Primer 130)

6-[5-Hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0960]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.8, 0.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.66 (3H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, s), 11.18 (1H, s), 12.60 (1H, s).

[0961] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 1.

(Primer 131)

6-[3-Hloro-2,5-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

21

[0963]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, s), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.66 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

(Primer 132)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0965]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.27 (6H, s), 2.17 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.51 (2H, s), 4.65 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

(Primer 133)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2 H-pindazin-3-on

21

[0967]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.23 (6H, s), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.71 (1H, s), 5.53-5.60 (1H, m), 6.03-6.11 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 18.1, 12.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.96 (1H, s).

(Primer 134)

6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0969]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.22 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.61-2.71 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.92 (1H, s).

(Primer 135)

6-[2-Fluoro-4-(2-hidroksietoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on

[0971]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.9, 3.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.06-3.18 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.54 (1H, dt, J = 12.2, 2.0 Hz), 6.06 (1H, dt, J = 18.1, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 18.1, 12.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.8 Hz), 10.95 (1H, s).

[0972] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 5.

(Primer 136)

21

6-[5-Hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2.2-dimetilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil -4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0974]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.66 (2H, s), 4.64 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 137)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil-5-metil -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0976]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.30 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.68 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 138)

6-[2-Fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

22

[0978]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.1 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.96 (1H, s).

(Primer 139)

6-[3-Hloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0980]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.5, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

(Primer 140)

6-[3-Hloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0982]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

(Primer 141)

6-[2-Fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0984]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

(Primer 142)

Proizvodnja 6-[3-hloro-4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenill-5-metil-4,5-dihidro-2 H-pindazin-3-ona

Suspenzija

[0986] 6-(3-hloro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Referentni primer 86, 251 mg), 3-hidroksi-2-metilpropil 4-metilbenzensulfonat (364 mg), i cezijumkarbonat (647 mg) u NMP (3.0 mL) su umešani na 150°C pod dejstvom mikrotalasnog zračenja tokom 30 minuta. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran, i rastvarač je uklonjen. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 50 : 50 do 0 : 100 do etil acetat : metanol = 90 : 10), i poželjne frakcije su koncentrovane.

Ostatak je kristalizovan iz diizopropil etra/2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah (224 mg).

[0987]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.35-3.54 (3H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

[0988] Sledeće jedinjenje pripremljeno je od pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 142.

(Primer 143)

6-[3-Hloro-4-(3-hidroksibutoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0990]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.33-3.42 (1H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.99 (1H, s).

[0991] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 98.

(Primer 144)

6-{3-Hloro-4-[1-(hidroksimetil)ciklopropilmetoksil-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0992]

22

[0993]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.97 (1H, s).

(Primer 145)

6-{2,3-Difluoro-4-[1-(hidroksimetil)ciklopropilmetoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[0995]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.54 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.9, 3.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.03 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 146)

Proizvodnja 6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[0997] Mešavina 6-[3-hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 99, 250 mg), 4-(terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilbutan-1-ola (214 mg), trifenilfosfina (285 mg), i bis(2-metoksietil) azodikarboksilata (255 mg) u THF (10 mL) je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, i ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 67 : 33 do 33 : 67) da bi se dobila mešavina koja sadrži željeni intermedijer. U mešavinu gornjeg intermedijera u etanolu (2.0 mL) je dodat hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 1.0 mL), i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana, i filtrat je koncentrovan, a dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom etil acetatom/heptanom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija (28 mg).

[0998]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, s), 1.10 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.47-3.60 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.12 (1H, s), 13.00 (1H, s).

[0999] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 48.

(Primer 147)

6-[5-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1001]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.20-2.29 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 148)

6-[3-Hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

22

[1003]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.07 (1H, s).

(Primer 149)

6-[3-Hloro-2,5-difluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1005]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.89-4.12 (3H, m), 4.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.3, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

[1006] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 76.

(Primer 150)

6-{2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil]-3,5-dimetilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1007]

[1008]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68-5.79 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.97 (1H, s).

(Primer 151)

22

6-{3-Hloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1010]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.10-3.19 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 4.78 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.69-5.81 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.08 (1H, s).

(Primer 152)

6-{3-Hloro-2,5-difluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1012]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.76-4.86 (3H, m), 5.63-5.82 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 12.0, 7.1 Hz), 11.14 (1H, s).

(Primer 153)

6-{2-Hidroksi-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksil-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihiro-2H-piridazin-3-on

22

[1014]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 4.05-4.14 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 4.81 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.60-5.77 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.04 (1H, s), 12.48 (1H, s).

(Primer 154)

6-(3-Hloro-2-fluoro-4-[(1S*,2R*)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}fenil )-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1016]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.36-0.43 (1H, m), 0.77-0.85 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.14-1.26 (1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.09-3.21 (1H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.39-4.47 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 155)

6-(3-Hloro-4-{[(1S*,2R*)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksil-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

22

[1018]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.28-0.35 (1H, m), 0.74-0.83 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11-1.23 (1H, m), 1.28-1.40 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.33-3.51 (3H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 10.98 (1H, s).

(Primer 156)

6-(3-Hloro-2-fluoro-4-{[(1S*,2S*)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}fenil )-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1020]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.49-0.58 (2H, m), 0.99-1.20 (5H, m), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.07-3.20 (1H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 11.02 (1H, s).

(Primer 157)

6-{3-Hloro-2-hidroksi-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

22

[1022]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.49-3.61 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.02 (1H, s).

[1023] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 107.

(Primer 158)

6-[5-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1025]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.31 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.08 (1H, s).

(Primer 159)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[1027]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.8 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.81 (2H, td, J = 13.9, 6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.09 (1H, s).

(Primer 160)

6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1029]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.237 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.238 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.8, 6.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 13.3 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.00 (1H, s).

(Primer 161)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2,5-difluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2 1

[1031]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 3.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.79 (2H, td, J = 13.8, 6.2 Hz), 4.55 (2H, t, J= 13.1 Hz), 5.68 (1H, t,J= 6.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 12.2,7.1 Hz), 11.16 (1H, s).

(Primer 162)

6-[3-Hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-hidroksifenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1033]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.80 (2H, td, J = 13.9, 6.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 12.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.16 (1H, s), 13.08 (1H, s).

[1034] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 74.

(Primer 163)

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1036]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 1.56-1.70 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.00-13.03 (1H, m).

2 2

(Primer 164)

6-[3-Hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1038]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.8, 1.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.51-3.61 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.78 (1H, s).

(Primer 165)

Proizvodnja 6-{3-bromo-5-hloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1040] U mešavinu 6-(3-bromo-5-hloro-4-hidroksifenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 87, 318 mg) i [1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)ciklopropil]metanol (207 mg) u THF (5.0 mL) dodati su trifenilfosfin (315 mg) i bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (281 mg) na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je razblažen etil acetatom, opran 1 M vodenim natrijumhidroksidom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 71 : 29 do 50 : 50 do 32 : 68) da bi se dobila bezbojna amorfna materija. Ta amorfna materija rastvorena je u etanolu (5.0 mL), piridinijum p-toluensulfonat (23 mg) je dodat u mešavinu, i mešavina je umešana na 60°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, voda je dodata u reakcionu

2

mešavinu, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran 1 M vodenim natrijumhidroksidom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (282 mg).

[1041]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67-0.78 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.63 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.08 (1H, s).

[1042] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 165.

(Primer 166)

6-{2-Hidroksi-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1044]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.26 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.58 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.55 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.02 (1H, s), 12.45 (1H, s).

(Primer 167)

6-{3-Hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksil-5-metilfenil-5-meti 1-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2 4

[1046]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.74 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 3.7 Hz), 2.32 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.95 (2H, s), 5.63 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 11.06 (1H, s).

(Primer 168)

6-{3-Bromo-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1048]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.76 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 3.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.59 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s).

(Primer 169)

6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1050]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.72 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.9 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 11.06 (1H, s).

(Primer 170)

6-{3,5-Dihloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[1052]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.75 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.9, 7.0 Hz), 3.36-3.47 (1H, m), 4.01 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.81 (2H, s), 11.08 (1H, s).

(Primer 171)

6-{2-Fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3,5-dimetilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1054]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59-0.71 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 16.8, 3.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.77 (2H, s), 5.65 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.96 (1H, s).

(Primer 172)

6-{3-Hloro-2,5-difluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[1056]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.72 (4H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 12.1, 7.1 Hz), 11.13 (1H, s).

(Primer 173)

Proizvodnja 6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1057]

[1058] U mešavinu 6-[3-hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 203, 313 mg) i 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propan-1-ola (208 mg) u THF (5.0 mL) dodati su trifenilfosfin (341 mg) i bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (304 mg) na 0°C, a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je razblažen etil acetatom. Rastvor je opran 1 M vodenim natrijumhidroksidom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 61 : 39 do 40 : 60 do 33 : 67) da bi se dobila bezbojna amorfna materija. Ta amorfna materija rastvorena je u etanolu (5.0 mL), i hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 1.0 mL) je dodat u mešavinu. Mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i talozi su sakupljeni na filteru, i osušen da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (256 mg).

[1059]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.67 (3H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.77 (1H, s).

[1060] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 173.

(Primer 174)

6-{3-Hloro-2-hidroksi-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[1062]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.12 (1H, s), 13.01 (1H, s).

(Primer 175)

6-{3-Hloro-2-hidroksi-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1064]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62-0.74 (4H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.51-3.62 (1H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 5.61 (1H, s), 7.46 (1H, s), 11.16 (1H, s), 12.76 (1H, s).

(Primer 176)

6-{5-Hloro-2-hidroksi-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

2

[1066]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-0.73 (4H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.88 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.53 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.58 (1H, s).

(Primer 177)

Proizvodnja 6-[4-(1,1-difluoro-2-hidroksietoksi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1068] U mešavinu 6-(2-fluoro-4-hidroksi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 205, 472 mg) i etil bromodifluoroacetata (0.385 mL) u DMF (10 mL) je dodat kalijumkarbonat (415 mg) na 0°C. Mešavina je postepeno zagrevana do sobne temperature, i umešavana preko noći. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 68 : 32 do 47 : 53 do 40 : 60) da bi se dobila bezbojna amorfna materija. Ta amorfna materija rastvorena je u THF (6.0 mL), i litijum borohidrid (44 mg) je dodat u mešavinu na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu mešavinu je dodata voda, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 53 : 47 do 32 : 68 do

2

29 : 71), i poželjne frakcije su koncentrovane. Ostatak je opran trituracijom diizopropil etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (44 mg).

[1069]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 5.94 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, s).

[1070] Svaka apsolutna konfiguracija Primera 178 - 183 prikazanih u nastavku ekstrapoliran je poređenjem sa Primerom 116.

(Primer 178)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-[2-hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1072] 6-[4-(3-Hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Referentni primer 228, 695 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima da bi se dobio hiralni

6-[4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on kao bezbojna amorfna materija (322 mg, 99% ee).

<Preparativni uslovi>

[1073] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 80/20

Brzina protoka: 15 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1074] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 40/60

24

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.7 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.85 (1H, m), 2.09 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87-3.91 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.56 (1H, brs).

[1075] U mešavinu gore dobijenog hiralnog 6-[4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (291 mg) u etanolu (1.5 mL) je dodat hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.865 mL), a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Istaložena čvrsta materija je sakupljena na filteru, a zatim rekristalizovana iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (182 mg, >99% ee).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1076] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.2 min

Optička rotacija : [α]D<31>-332.1° (c = 0.26, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J = 16.9, 1.3 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.48-3.61 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

[1077] Sledeća jedinjenja pripremljena su iz svakog pogodnog početnog materijala na način sličan Primeru 178.

(Primer 179)

(5R)-(-)-6-[2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

6-[4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1079] Optička čistoća: 98% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1080] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 50/50

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.6 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.16 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, brs).

(5R)-(-)-6-[2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1081] Optička čistoća: 98% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1082] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 35/75

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 7.5 min

Optička rotacija : [α]D<31>-312.2° (c = 0.24, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s), 12.46 (1H, s).

(Primer 180)

(5R)-(-)-6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

6-[3-hloro-4-(4-hidroksibutoksi)-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1084] Optička čistoća: >99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1085] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 15/85

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.6 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, brs).

(5R)-(-)-6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(4-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1086] Optička čistoća: >99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

24

[1087] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.7 min

Optička rotacija: [α]D<31>-305.4° (c = 0.24, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.9, 6.8 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, brs), 13.01 (1H, brs).

(Primer 181)

(5R)-(-)-6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

6-[3-hloro-4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1089] Optička čistoća: >99% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1090] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 25/75

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 3.9 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, td, J = 5.9, 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s).

(5R)-(-)-6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on

[1091] Optička čistoća: 96% ee

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1092] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.7 min

Optička rotacija: [α]D<31>-286.0° (c = 0.23, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.50-3.67 (3H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.77 (1H, s).

(Primer 182)

Proizvodnja (5R)-(-)-6-[3-hloro-2-hidroksi-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1094] 6-[3-Hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Referentni primer 212, 525 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima da bi se dobio hiralni

6-[4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on kao bezbojna amorfna materija (220 mg, 99% ee).

24

<Preparativni uslovi>

[1095] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 75/25

Brzina protoka: 15 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1096] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 40/60

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 5.2 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 5.14-5.20 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, brs).

[1097] U mešavinu gore dobijenog hiralnog 6-[4-(3-hidroksipropoksi)-2-(metoksimetiloksi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (164 mg) u etanolu (1.0 mL) je dodat hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.442 mL), a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Talozi su sakupljeni na filteru, a zatim rekristalizovani iz 2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (57 mg, 99% ee).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1098] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 35/65

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 6.5 min

Optička rotacija : [a]D<30>-291.0° (c = 0.26, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.01 (1H, s).

(Primer 183)

24

Proizvodnja (5R)-(-)-6-{3-hloro-2-hidroksi-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1100] 6-[3-Hloro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on (Referentni primer 229, 497 mg) optički je razložen hiralnom hromatografijom na koloni u skladu sa sledećim preparativnim uslovima da bi se dobio hiralni

6-[3-hloro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on kao bezbojna amorfna materija (232 mg, >99% ee).

<Preparativni uslovi>

[1101] Kolona: Daicel CHIRALFLASH IA (3.0 cmϕ x 10 cm)

Eluent: heksan/etanol = 70/30

Brzina protoka: 15 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1102] Kolona: Daicel CHIRALPAK IA (0.46 cmϕ x 25 cm)

Eluent: heksan/etanol = 20/80

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 4.6 min

<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.63-1.68 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 4.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.52 (1H, s).

[1103] U mešavinu gore dobijenog hiralnog 6-[3-hloro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-2-(metoksimetiloksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (204 mg) u etanolu (1.0 mL) je dodat hidrogen hlorid (2 M etanol rastvor, 0.442 mL), a zatim je mešavina umešana na sobnoj temperaturi

24

tokom jednog sata. Talozi su sakupljeni na filteru, a zatim rekristalizovani iz heksana/2-propanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (54 mg, 93% ee).

<HPLC uslovi analize optičke čistoće>

[1104] Kolona: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0.46 cmϕ x 15 cm)

Eluent: acetonitril/voda = 35/65

Brzina protoka: 1.0 ml/min

Detekcija: UV (254 nm).

Vreme zadržavanja: 6.5 min

Optička rotacija : [α]D<31>-274.0°(c = 0.23, MeOH)

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.49-3.61 (1H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.75-4.86 (3H, m), 5.59-5.69 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s), 13.02 (1H, s).

(Primer 184)

Proizvodnja 6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(trifluorometl)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

[1106] U mešavinu 6-[2-fluoro-4-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (Referentni primer 242, 290 mg) u DMF (5.0 mL) dodati su kalijumkarbonat (207 mg) i 3-hloro-2-metil-1-propen (0.117 mL), a zatim je mešavina umešana na 80°C tokom jednog sata.3-Hloro-2-metil-1-propen (0.029 mL) je dodat u reakcionu mešavinu, a zatim reakciona mešavina je umešana na 80°C tokom dodatnog 30 minuta. Reakciona mešavina ostavljena da se ohladi do sobne temperature, voda je dodata u reakcionu mešavinu, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran 1 M vodenim natrijumhidroksidom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom da bi se dobila bela čvrsta materija (276 mg). Bela čvrsta materija (242 mg) rastvorena je u metilen

24

hloridu (3.5 mL), m-hloroperbenzojeva kiselina (280 mg) je dodata u rastvor na 0°C. Reakciona mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Vodeni natrijum tiosulfat je dodat u reakcionu mešavinu na 0°C, i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni gela silicijum dioksida (heptan : etil acetat = 47 : 53 do 26 : 74 to 12 : 88), i dobijena čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom da bi se dobila bela čvrsta materija (163 mg). Mešavina bele čvrste materije (140 mg), amonijum formata (74 mg), i paladijum-ugljenika (10 mas.%, 14 mg) u etanolu (7.0 mL) ostavljena je pod atmosferom vodonika, i mešavina je umešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentrovan. Preostala čvrsta materija je oprana trituracijom diizopropil etrom, a zatim sakupljena na filteru da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta materija (108 mg).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.25 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.72 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 11.05 (1H, s).

(Test)

[1107] Inhibitorna aktivnost na rast protiv humanih ćelijskih linija tumora mozga kod dece (PFSK-1) izmerena je primenom WST-8 reagensa [2-(2-metoksi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H-tetrazolijum mononatrijum so, Cell Counting Kit-8™], u skladu sa postupkom opisanim u Tominaga, H. et al., Anal. Commun., 1999, 36, 47-50. Ukratko, PFSK-1 je zasejana u mikroploču sa 96-bunarčića pri 100 µL/bunarčić sa Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 podlogom koja sadrži 10% fetalni goveđi serum (FBS), i ćelije su inkubisane u prisustvu 5 % ugljendioksida (CO2) na 37°C tokom 24 sata.50 µL svakog od test jedinjenja, razblaženo je podlogom koja je dodata u svaki bunarčić, a zatim su ćelije inkubisane dodatna 3 dana. Posle inkubacije, 15 µL Cell Counting Kit-8™ je dodato u svaku bunarčić, i ćelije su inkubisane tokom jednog ipo sata. Zatim, izmerene su vrednosti optičke gustine (OD) pri talasnoj dužini merenja od 450 nm i referentnoj talasnoj dužini od 630 nm, a njihova razlika je izračunata. Iz izračunate razlike, OD vrednosna razlika (pri talasnoj dužini merenja od 450 nm i referentnoj talasnoj dužini od 630 nm) kontrolnog bunarčića koji ne uključuje nikakve ćelije, je oduzeta da bi se dobila aktivnost ćelijskog rasta u svakom bunarčiću.

[1108] Inhibitorna aktivnost na rast ćelija za svako jedinjenje je izračunata poređenjem aktivnosti ćelijskog rasta sa svakim test jedinjenjem sa aktivnošću ćelijskog rasta bez bilo kojeg test jedinjenja (kontrola), i izračunato je svako IC50 (nM) koji je koncentracija koja inhibira 50% ćelijskog rasta. Rezultati su prikazani u tabeli koja sledi.

24

2

Claims (10)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (1):

   ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<1>do R<4>su nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-6alkil grupa, halogenovana C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C1-6alkoksi grupa ili halogenovana C1-6alkoksi grupa, pod uslovom da su jedan ili dva od R<1>do R<4>atomi vodonika, ali ne i da su sva tri ili četiri od njih atomi vodonika, i Y je C1-6alkilen ili C2-6alkenilen grupa, pri čemu alkilen ili alkenilen grupa može biti supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, halogen i halogenovana C1-6alkil grupa, gde se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom bilo koja dva od R<1>do R<4>su atomi vodonika.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom R<1>do R<4>su nezavisno atom vodonika, halogen, OH, CN, C1-4alkil grupa, halogenovana C1-4alkil grupa, C2-4alkenil grupa, C1-4alkoksi grupa ili halogenovana C1-4alkoksi grupa.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom R<1>do R<4>su nezavisno atom vodonika, atom fluora, atom hlora, OH, CN, C1-4alkil grupa, vinil grupa ili C1-4alkoksi grupa.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom je alkilen ili alkenilen grupa u Y supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-4alkil grupa, halogen i halogenovana C1-4alkil grupa, pri čemu se, osim toga, atom ugljenika, koji se može supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu i drugi atom ugljenika, koji se može supstituisati, u alkilen ili alkenilen grupi, ili dva atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u supstituentu koji se vezuje za alkilen ili alkenilen grupu, mogu međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom je atom ugljenika alkilen ili alkenilen grupe u Y supstituisan jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-4alkil grupa i halogenovana C1-4alkil grupa, pri čemu, osim toga, kada je atom ugljenika supstituisan sa dva supstituenta, svaki od atoma ugljenika, koji se mogu supstituisati, u ta dva supstituenta mogu se međusobno kombinovati da bi se obrazovao 3- do 6-člani ugljenični prsten.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom alkilen ili alkenilen grupa u Y nema supstituenta.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom je jedinjenje formule (1) predstavljeno u sledećoj formuli
9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je odabrano od sledećih jedinjenja: 6-[3-bromo-5-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3,5-dihloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-hloro-4-[(2R)-2-hidroksipropoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-hloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3,5-dihloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 2 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-5-hloro-4-(2-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksibutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-5-fluoro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3,5-dihloro-4-(4-hidroksi-2,2-dimetilbutoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3,5-dihloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, (5R)-(-)-6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, (5R)-(-)-6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, (5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, (5R)-(-)-6-[3-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, (5R)-(-)-6-[3-bromo-5-hloro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2,5-difluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroksipropoksi)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-2-fluoro-4-(2-hidroksipropoksi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidroksi-2-buteniloksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-(3-hloro-4-{[(1S*,2R*)-2-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-5-metilfenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[3-hloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroksipropoksi)-2-fluoro-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-hloro-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3-bromo-2-fluoro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 6-{3,5-dihloro-4-[(1-hidroksiciklopropil)metoksi]fenil}-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, i 6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 ili neka njegova farmaceutska so za upotrebu u lečenju nekog malignog tumora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2