RS61601B1 - Aparati za ubrizgavanje za dostavu leka - Google Patents

Description

STANJE TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak je uopšteno usmeren na uređaje ugrađene u telo i aparate za zamenu tečnosti ugrađenog uređaja sa terapijskom tečnošću.

[0002] Prethodni postupci i uređaji za lečenje očnih bolesti mogu biti manje od idealnih u barem nekim slučajevima. Na primer, kapi za oči mogu imati ograničen prodor u spoljašnje tkivo oka, tako da se bar neki terapeutski agensi ne mogu efikasno isporučivati sa kapima za oči u barem nekim slučajevima, na primer terapijski agensi sa velikom molekulskom masom. Dalje, kapi primenjene na oko možda neće ostati u suzu oka sve dok bi to bilo idealno i mogu se isprati, na primer kada pacijent trepće tako da pruža bar manje od idealne terapeutske koristi u barem nekom slučaju.

[0003] Predloženi su implantabilni uređaji za lečenje oka. Međutim, u barem nekim slučajevima terapeutski agens implantabilnog uređaja može biti iscrpljeno, a uređaj može biti uklonjen ili dodatni terapeutski agens smešten u uređaj.

[0004] Prethodni postupci i uređaji za smeštanje terapeutske tečnosti u uređaj ugrađen u oko mogu da pruže manje od idealnih rezultata u barem nekim slučajevima. Na primer, količina terapeutskog agensa smeštenog u uređaj može biti manja od idealne u barem nekim slučajevima. Dalje, bar neke od prethodnih metoda smeštanja terapijske tečnosti u uređaj ugrađen u oko mogu potrajati duže nego što bi bilo idealno. Barem u nekim slučajevima tečnost smeštena inicijalno u uređaj može biti istisnuta iz terapijskog uređaja, tako da količina terapijskog agensa smeštenog u uređaj za lečenje može biti manja od idealne za produženo oslobađanje terapijskog agensa.

[0005] Rad u vezi sa ovde opisanim primerima takođe sugeriše da bar neki prethodni aparat za ubrizgavanje može dovesti do curenja tokom ubrizgavanja terapijskog agensa. Barem u nekim slučajevima ubrizgana tečnost može sadržati količine terapijskog agensa koje možda nije pogodno za direktan kontakt sa tkivom, tako da curenje ili potencijalno curenje može ograničiti dostupne mogućnosti lečenja.

[0006] U svetlu gore navedenog, bilo bi poželjno obezbediti poboljšane metode i uređaje za postavljanje terapeutskog agensa u uređaj ugrađen u oko kako bi se obezbedila poboljšana lečenja očnih bolesti.

[0007] US 2009/0306595 opisuje iglu sa dvostrukim lumenom u kojoj su prvi i drugi lumen fluidno izolovani jedan od drugog.

[0008] US 2005/0181018 opisuje terapeutski uređaj koji se nakon uvođenja u oko može napuniti agensom kroz otvor.

[0009] US 2004/0247487 opisuje metod i aparat za izdvajanje tečnosti odvojenih centrifugalnom silom iz epruvete za analizu.

[0010] US 2008/019265 opisuje kanilu za implantaciju terapijskog uređaja u oko.

[0011] WO 2007/0015545 opisuje uređaj tipa šprica.

[0012] WO 2007/115259 opisuje terapeutski uređaj za pozicioniranje unutar tačke.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0013] Aspekti pronalaska su navedeni u nezavisnom patentnom zahtevu, a poželjne karakteristike su izložene u zavisnim patentnim zahtevima.

[0014] Primeri koji su ovde opisani pružaju poboljšane metode i aparate za pružanje terapeutske tečnosti uređajima ugrađenim u telo, na primer u posude uređaja ugrađenih u oko pacijenta. Postupci i uređaji mogu sadržati injektor za povećanje količine terapijskog agensa ubrizganog u uređaj ugrađen u oko, ili strukturu za primanje terapeutske tečnosti unutar uređaja ugrađenog u oko, ili njihove kombinacije. Uređaj ugrađen u oko može da sadrži rezervoarsku komoru spojenu sa poroznom strukturom tako da se terapeutski agens oslobađa duže vreme. U nekim primerima, zapremina komore rezervoara je veličine tako da stane u oko bez značajnog uticaja na vid. Porozna struktura može imati visok otpor protoku, a u nekim primerima terapijska tečnost ubrizgana u uređaj može se zameniti sa tečnošću uređaja ugrađenog u oko.

[0015] U nekim primerima, posuda ugrađena u oko sadrži tečnost koja ima gustinu različitu od tečne terapeutske tečnosti posude ugrađene u telo. Terapeutska tečnost može sadržati formulaciju terapijskog agensa koji ima gustinu veću od tečnosti uređaja ugrađenog u oko, tako da se terapijska formulacija ubrizgana u implantiranu komoru može bar delimično odvojiti. U nekim primerima, bar delimično odvajanje terapeutske tečnosti od tečnosti ugrađenog uređaja se može koristiti za poboljšanje efikasnosti razmene terapeutske tečnosti sa tečnošću komore, tako da se povećava količina terapeutske tečnosti u komori. Iako se ovde opisani postupci i aparati mogu koristiti sa mnogim uređajima za povećanje količine terapeutske tečnosti u ugrađeni uređaj, povećana efikasnost može biti naročito korisna kod implantiranih uređaja koji imaju rezervoarsku komoru koja sadrži uglavnom konstantnu zapreminu. Takođe, kod implantata smeštenih barem delimično u staklastom telu oka, veličina rezervoarske komore može biti donekle ograničena kako bi se obezbedio jasan optički put za vid, a ovde opisani primeri se mogu koristiti za povećanje količine tečnosti smeštene u komore tako da poveća terapeutsku korist ugrađenog uređaja i obezbedi produženo oslobađanje tokom dužeg vremena.

[0016] U nekim primerima, jedan ili više terapeutskih uređaja ili injektora mogu biti konfigurisani da povećaju količinu terapeutskih tečnosti smeštene u uređaj na osnovu bar delimičnog razdvajanja. Injektor može sadržati prvi kanal veličine koji se proteže do prvog otvora na prvom mestu rezervoara komore za ugrađeni uređaj tako da prolazi terapeutsku tečnost u komoru, a drugi kanal može biti veličine da se proteže do drugog otvora na drugoj lokaciji komore ugrađenog uređaja tako prima tečnost ugrađenog uređaja, tako da se efikasnost zamene može povećati na osnovu bar delimičnog razdvajanja i razdvajanja prvog mesta i drugog mesta. Prvi kanal može sadržati prvi lumen najmanje jedne igle, a drugi kanal može biti dimenzionisan i oblikovan na više načina i može sadržati drugi lumen najmanje jedne igle. Drugi otvor može sadržati otvor za primanje tečnosti iz komore terapeutskog uređaja i inhibiranje prekomernog pritiska komore rezervoara tako da se u osnovi održava integritet i funkcija terapijskog uređaja ugrađenog u oko.

[0017] U nekim primerima, injektor sadrži graničnik povezan na najmanje jednu iglu. Prvi otvor se može nalaziti na prvoj udaljenosti od graničnika, a drugi otvor se može nalaziti na drugoj udaljenosti od graničnika, tako da se prvi otvor i drugi otvor postave na mesta implantiranog uređaja tako da se poveća najmanje delimično odvajanje kada graničnik zahvati površinu tkiva kao što je konjunktiva. U nekim primerima, terapeutska tečnost može biti gušća od tečnosti implantiranog uređaja, a prvi otvor za ubrizgavanje terapeutske tečnosti se može nalaziti ispod drugog otvora kada se stavi u komoru rezervoara, tako da gušća terapeutska tečnost može biti smeštene u rezervoarske komore ispod manje guste tečnosti rezervoarske komore tako da pojačaju bar delimično razdvajanje.

[0018] Graničnik može sadržati mekani materijal, poput elastomera. Mekani materijal može da formira zaptivač kada se postavi na površinu tkiva kao što je konjunktiva i može da održi integritet konjunktivnog epitela kada pečat zahvati konjunktivu. Zaptivanje može smanjiti curenje terapeutske tečnosti, što može biti korisno za povećanje količine tečnosti smeštene u rezervoarskoj komori terapeutskog uređaja. Zaptivanje mekog graničnika koji zahvata konjunktivu takođe može smanjiti interakciju terapeutske tečnosti sa konjunktivom, što može biti korisno kada terapeutska tečnost sadrži koncentraciju ili količinu terapijskog agensa koji mogu imati potencijalno neželjenu interakciju sa konjunktivom, na primer sa antineoplastičnim terapijskim agensom.

[0019] U nekim primerima, injektor može biti konfigurisan da propušta bolus terapeutske tečnosti kroz poroznu strukturu terapeutskog uređaja. Injektor može sadržati ventil koji se zatvara da progura terapeutsku tečnost kroz poroznu strukturu ugrađenog uređaja. Ventil može sadržati jedan ili više mehanizama, poroznu strukturu ili otpor protoku koji prolazi kroz terapeutsku tečnost kroz poroznu strukturu. Mehanizam može sadržati jednu ili više pokretnih komponenata, kao što su klizač, klip, čaura ili odvojiva komponenta. Porozna struktura može sadržati porozni materijal koji ima otpor protoku koji se znatno povećava kada istisnuta tečnost ugrađenog uređaja dodiruje poroznu strukturu. Otpor protoku može odgovarati ograničenju ili drugoj strukturi duž odvodne putanje drugog kanala. Otpor protoku može biti dovoljan da podstakne terapeutsku tečnost da prolazi kroz terapijsku strukturu. Struktura koja odgovara otporu protoku duž izvodne putanje može sadržati lumen povezan sa oduškom postavljenim u terapeutski uređaj.

[0020] U nekim primerima, injektor sadrži protok koji obezbeđuje barem delimično razdvajanje.

[0021] U nekim primerima, jedan ili više terapeutskih uređaja ili injektora mogu biti konfigurisani da mešaju terapeutsku tečnost sa implantiranom tečnošću uređaja kada se terapeutska tečnost ubrizgava tako da poveća količinu terapeutske tečnosti u komori. U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost brzinom ne većom od oko 100 uL u sekundi, na primer, a jedan ili više injektora ili implantiranog sadrže strukture za mešanje terapeutske tečnosti sa tečnošću ugrađenog uređaja brzinom protoka sposoban da obezbedi bar delimično razdvajanje.

[0022] Neki ovde opisani primeri pružaju aparat za lečenje pacijenta. Aparat sadrži injektor za ubrizgavanje terapeutske tečnosti u komoru terapeutskog uređaja koji se može ugraditi u pacijenta sa barem delimičnim odvajanjem tečnosti ugrađenog terapeutskog uređaja od terapeutske tečnosti.

[0023] U drugim ovde opisanim primerima obezbeđen je aparat za lečenje oka. Aparat se sastoji od injektora za ubrizgavanje terapeutske tečnosti u komoru terapeutskog uređaja koji se implantira u oko sa bar delimičnim odvajanjem tečnosti ugrađenog terapeutskog uređaja od terapeutske tečnosti.

[0024] U nekim primerima, terapeutska tečnost sadrži gustinu terapeutske tečnosti različitu od gustine tečnosti ugrađenog terapeutskog uređaja tako da se obezbedi bar delimično razdvajanje.

[0025] U nekim primerima, tečnost terapeutskog uređaja za implantaciju sadrži gustinu različitu od gustine terapeutske tečnosti. Gustina terapeutske tečnostise može razlikovati od gustine tečnosti za implantaciju uređaja za najmanje oko 1 %, tako da se obezbedi bar delimično odvajanje, na primer za najmanje oko 2 %, tako da se obezbedi bar delimično odvajanje.

Gustina terapeutske tečnosti se može razlikovati od gustine tečnosti za implantaciju uređaja za najmanje oko 3 %, tako da se obezbedi bar delimično razdvajanje. Gustina terapeutske tečnosti može se razlikovati od gustine tečnosti za implantaciju uređaja za najviše 30 %, tako da se obezbedi bar delimično razdvajanje, na primer za najviše 20 %, kako bi se obezbedilo bar delimično razdvajanje. U nekim primerima, gustina terapeutske tečnosti razlikuje se od gustine tečnosti za implantaciju ne više od oko 10 % tako da se obezbedi bar delimično razdvajanje.

[0026] U nekim primerima, razlika gustine terapeutske tečnosti u odnosu na gustinu tečnosti za implantaciju je u opsegu od oko 1 % do oko 30 % tako da se obezbedi barem delimično razdvajanje, na primer u opsegu od oko 2 % do oko 20 % kako bi se obezbedilo bar delimično razdvajanje. Razlika gustine terapeutske tečnosti u odnosu na gustinu tečnosti za implantaciju može biti u opsegu od oko 3 % do oko 10 % tako da se obezbedi barem delimično razdvajanje.

[0027] U nekim primerima, injektor sadrži najmanje jednu iglu koja sadrži prvi lumen za prolazak terapeutske tečnosti u terapeutski uređaj i drugi lumen za primanje terapeutske tečnosti iz komore, a injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutske tečnost u protoku brzina tako da inhibira mešanje terapeutske tečnosti sa tečnošću uređaja za implantaciju tako da drugi lumen prima deo tečnosti uređaja koji je u osnovi odvojen od terapeutske tečnosti.

[0028] U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizga terapeutski agens brzinom protoka tako da obezbedi barem delimično razdvajanje. Najmanje delimično razdvajanje može se zasnivati na terapijskoj gustini tečnosti koja se razlikuje od gustine terapeutske tečnosti.

[0029] U nekim primerima, komora ima u osnovi konstantnu zapreminu. Suštinski konstantna zapremina može biti u opsegu od oko 1 uL do oko 100 uL ili više. Suštinski konstantna zapremina može biti u opsegu od oko 15 uL do oko 75 uL, na primer u opsegu od oko 25 uL do oko 75 uL.

[0030] U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost u komoru tokom određenog vremenskog perioda. Vreme može biti u opsegu od oko 1 sekunde do oko 30 sekundi, na primer u rasponu od oko 2 sekunde do oko 8 sekundi.

[0031] U nekim primerima, injektor sadrži jednu ili više struktura otpornih na protok, restrikcija, poroznu strukturu, sinterovanu poroznu strukturu ili mehanizam za ubrizgavanje agensa brzinom dovoljnom da obezbedi bar delimično razdvajanje. Mehanizam sadrži jedan ili više izvora, gas ili tečnost za ubrizgavanje tečnosti pri brzini.

[0032] U nekim primerima, ugrađeni uređaj sadrži poroznu strukturu koja oslobađa terapeutski agens. Porozna struktura ima otpor protoku, a injektorska struktura otporna na protok sadrži otpor protoku proporcionalan otporu protoku porozne strukture, tako da deo terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu.

[0033] U nekim primerima, tečnost za implantaciju sadrži preostali deo prve terapeutske tečnosti smeštene u terapeutski uređaj najmanje oko jedne nedelje, a terapeutska tečnost je slična prvoj terapeutskoj tečnosti.

[0034] U nekim primerima, tečnost uređaja za implantaciju sadrži preostali deo prve količine prvog terapeutskog agensa prvog terapijskog fluida smeštenog u terapeutski uređaj i komponente staklastog humora oka. Preostali deo prve terapeutske tečnosti smešten u uređaj za implantaciju može sadržati preostalu količinu terapeutskog agensa. Preostala količina terapeutskog agensa odgovara ne više od oko polovine prve količine prvog terapeutskog agensa kako bi se obezbedila razlika u gustini. Preostali deo može sadržati preostali stabilizator, a količina preostalog stabilizatora može odgovarati ne više od oko polovine prve količine stabilizatora prve terapeutske tečnosti, tako da se dobije razlika u gustini.

[0035] U nekim primerima, jedna ili više komponenata staklastog humora odgovaraju gustini tečnosti implantabilnog terapeutskog uređaja manjoj od gustine terapeutske tečnosti terapeutske tečnosti kako bi se obezbedilo bar delimično razdvajanje.

[0036] U nekim primerima, gustina terapeutske tečnosti je u opsegu. Raspon može biti od oko 0.5 g/cm3 do oko 2 g/cm3, a gustina uređaja za implantaciju je u opsegu od oko 0,5 do oko 2 g / cm3, na primer u opsegu od oko 1.01 do oko 1.5 g/cm3. Gustina terapeutske tečnosti može biti u opsegu od oko 1.03 do oko 1.5 g/cm3.

[0037] U nekim primerima, injektor sadrži najmanje jednu iglu koja ima najmanje jedan lumen za spajanje komore sa špricom koji sadrži terapeutski agens. Barem jedan lumen može sadržati prvi lumen za prolazak terapeutske tečnosti u uređaj za implantaciju i drugi lumen za primanje tečnosti iz terapeuskog uređaja za implantaciju. Prvi lumen se može proširiti na prvi otvor, a drugi lumen može se proširiti na drugi otvor, u kojem je prvi otvor odmaknut od drugog otvora tako da podstiče bar delimično razdvajanje. Prvi otvor može biti lociran distalno od drugog otvora, tako da se terapeutska tečnost prebacuje u distalni deo komore, a tečnost ugrađenog terapijskog uređaja prima sa proksimalnim delom komore kako bi se podstaklo bar delimično odvajanje.

[0038] U nekim primerima, posuda prima tečnost terapeutskog uređaja primljenu kroz drugi lumen, a posuda sadrži otvor za propuštanje vazduha izmeštenog iz posude. Otvor se može fluidno spojiti sa drugim otvorom tako da se definiše put protoka koji se proteže od otvora do otvora.

[0039] U nekim primerima, putanja protoka sadrži otpor protoku tako da podstiče bar delimično razdvajanje. Put protoka može sadržati jednu ili više struktura koje sprečavaju protok tečnosti terapeutskog uređaja, jednu ili više struktura koje sadrže jednu ili više veličina drugog otvora, ograničenje duž puta protoka ili poroznu strukturu duž protoka put.

[0040] U nekim primerima, porozna struktura injektora sadrži mnoštvo međusobno povezanih kanala smeštenih duž putanje protoka na nizvodnom delu posude. Porozna struktura injektora sadrži otpor protoku tečnosti veći od porozne strukture uređaja za implantaciju, tako da terapeutska tečnost prolazi kroz poroznu strukturu uređaja za implantaciju kada tečnost uređaja za implantaciju dodiruje poroznu strukturu injektora koja se nalazi duž protoka putanja na nizvodnom delu posude.

[0041] U nekim primerima, drugi lumen je spojen na otvor i otvor ima otpor protoku da pritisne komoru i propusti deo terapeutske tečnosti kroz poroznu strukturu kada tečnost uređaja za implantaciju prolazi kroz otvor.

[0042] U nekim primerima, injektor sadrži uložak koja sadrži najmanje jednu iglu za spajanje sa špricem. Uložak može sadržati otvor koji ima otpor protoku dovoljan da podstakne barem delimično odvajanje tečnosti terapeutskog agensa od tečnosti uređaja za implantaciju.

[0043] U nekim primerima, najmanje jedan lumen sadrži prvi lumen koji prolazi terapeutsku tečnost u implantabilni uređaj i drugi lumen koji prima tečnost iz implantabilnog terapeutskog uređaja.

[0044] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži prvu i drugu iglu.

[0045] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži prvu iglu koja ima prvi lumen koji se proteže duž prve ose i drugu iglu koja ima drugi lumen koji se proteže duž druge ose, a prva osa je odvojena od druge ose da bi se povećala najmanje delimično odvajanje terapeutske tečnosti od tečnosti uređaja za implantaciju.

[0046] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži iglu sa dvostrukim lumenom koja ima prvu iglu koja ima prvi lumen koji se proteže duž prve ose i drugu iglu koja ima drugi lumen koji se proteže duž prve igle tako da je druga igla u osnovi koncentrična sa prvom osom.

[0047] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži osu koja se proteže duž izdužene dimenzije najmanje jedne igle i pri čemu najmanje delimično odvajanje odgovara uglu ose udaljenom od horizontale kada se injektira terapeutska formulacija. Najmanje delimično razdvajanje može odgovarati povećanju za najmanje oko jedan procenat količine terapeutske tečnosti smeštene u terapeutskom uređaju kada ugao od horizontale iznosi najmanje oko 10 stepeni. Najmanje delimično razdvajanje može odgovarati povećanju za najmanje oko dva procenta količine terapeutske tečnosti smeštene u terapeutski uređaj kada ugao od horizontale iznosi najmanje oko 35 stepeni.

[0048] U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost sa bar delimičnim razdvajanjem tako da 1 procentni porast gustine terapeutske tečnosti u odnosu na gustinu tečnosti u komori odgovara najmanje oko 1 posto povećanja količina terapeutske tečnosti smeštene u komoru.

[0049] U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost sa bar delimičnim odvajanjem tako da 1 procentno povećanje gustine terapijske tečnosti u odnosu na gustinu tečnosti u komori odgovara najmanje oko 2 procenta povećanja količina terapeutske tečnosti smeštene u komoru sa injekcijom terapeutske tečnosti u posudi.

[0050] U nekim primerima, injektor je konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost sa bar delimičnim odvajanjem, tako da porast gustine terapeutske tečnosti od 3 procenta u odnosu na gustinu tečnosti u komori odgovara najmanje oko 4 procenta povećanja količina terapeutske tečnosti smeštene u komoru sa injekcijom terapeutske tečnosti u posudi.

[0051] U nekim primerima, najmanje oko 1 procenat povećanja količine terapeutske tečnosti smeštene u komoru odgovara uglu ubrizgavanja u odnosu na horizontalu. Ugao ubrizgavanja u odnosu na horizontalu odgovara najmanje oko 10 stepeni u odnosu na horizontalu, a može odgovarati najmanje oko 15 stepeni u odnosu na horizontalu.

[0052] U nekim primerima, tečnost uređaja za implantaciju sadrži tečnost koja se sastoji od vode, komponenata staklastog humora oka i terapeutskog agensa. Tečnost uređaja za implantaciju može sadržati stabilizator.

[0053] U nekim primerima, terapeutska tečnost sadrži tečnost koja se sastoji od vode i terapeutskog agensa. Terapeutska tečnost može sadržati stabilizator.

[0054] U nekim primerima, tečnost uređaja za implantaciju se istiskuje brzinom u opsegu od oko 1 uL u sekundi do oko 200 uL u sekundi. Tečnost uređaja za implantaciju može se istisnuti brzinom u opsegu od oko 2 uL u sekundi do oko 100 uL u sekundi, na primer od oko 5 uL u sekundi do oko 50 uL u sekundi.

[0055] U nekim primerima, tečnost uređaja za implantaciju se premešta sa efikasnošću od najmanje oko 70%. Tečnost uređaja za implantaciju se može premestiti sa efikasnošću od najmanje oko 80%, na primer najmanje oko 90%.

[0056] U nekim primerima, ventil se sastoji od jednog ili više plovnih ventila spojenih na otvor ili čvrsti graničnik spojenih na klip.

[0057] U nekim primerima, injektor sadrži posudu koja sadrži najmanje jednu iglu za spajanje sa špricem.

[0058] U drugom ovde opisanom primeru obezbeđen je aparat za lečenje oka. Aparat sadrži posudu za ubrizgavanje terapeutske tečnosti u komoru terapeutskog uređaja koji se implantira u oko, sa bar delimičnim odvajanjem tečnosti terapeutskog uređaja za implantaciju od terapeutske tečnosti.

[0059] U nekim primerima, posuda sadrži konektor za spajanje sa špricem, otvor i najmanje jednu iglu. Najmanje jedna igla koja sadrži prvi lumen i drugi lumen, prvi lumen veličine koji se proteže od konektora u komoru za propuštanje terapeutske tečnosti iz šprica, drugi lumen koji sadrži otvor za vazduh i veličine za postavljanje ventilacionog otvora u komoru i protežu se do posude za sakupljanje tako da prima tečnost implantabilnog terapeutskog uređaja sa kontejnerom za sakupljanje, pri čemu je kaseta prilagođena gustini terapeutske tečnosti tako da obezbeđuje efikasnost punjenja komore od najmanje oko 70%.

[0060] U nekim primerima, otvor sadrži otpor protoku koji odgovara otporu protoka porozne strukture implantabilnog uređaja za propuštanje količine terapeutske tečnosti kroz poroznu strukturu kada se tečnost terapeutskog uređaja pomera.

[0061] U nekim primerima, otpor protoku ventilacione strukture proporcionalan je otporu protoku porozne strukture tako da količina terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu.

[0062] U nekim primerima, otpor protoku ventilacione strukture je znatno veći nego otpor protoku porozne strukture tako da količina terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu. Otvor može sadržati kanal veličine koji pruža značajan deo otpora protoku otvorene strukture. Otvor može sadržati porozni materijal koji pruža značajan deo otpora protoku otvorene strukture.

[0063] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži prvu i drugu iglu.

[0064] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži iglu sa dvostrukim lumenom.

[0065] U drugim ovde opisanim primerima obezbeđen je aparat za lečenje pacijenta. Uređaj za implantaciju sadrži komoru i probojnu barijeru povezanu sa poroznom strukturom. Uređaj može da primi pritisak od najmanje 50 PSI na komoru i poroznu strukturu bez pucanja.

[0066] U nekim primerima, uređaj je sposoban da primi pritisak od najmanje 100 PSI na komoru, probojnu barijeru i poroznu strukturu bez pucanja.

[0067] U nekim primerima, uređaj je sposoban da primi pritisak od najmanje 200 PSI na komoru, probojnu barijeru i poroznu strukturu bez pucanja.

[0068] U drugim primerima je obezbeđen aparat za lečenje pacijenta. Uređaj za implantaciju sadrži komoru i probojnu barijeru povezanu sa poroznom strukturom. Komora se sastoji od proksimalnog i distalnog kraja. Porozna struktura se nalazi dalje od distalnog dela komore, povećavajući količinu terapijske tečnosti smeštene u komoru sa jednim ili više ubrizgavanja ili aspiracije.

[0069] U drugim primerima je obezbeđen aparat za lečenje pacijenta. Aparat se sastoji od terapeutskog uređaja koji sadrži rezervoarsku komoru i separator tečnosti unutar rezervoarske komore uređaja za odvajanje terapeutske tečnosti ubrizgane u uređaj od tečnosti implantabilnog uređaja.

[0070] U nekim primerima, separator tečnosti sadrži jedan ili više pokretnih separatora fluida ili kontejner unutar rezervoarske komore terapeutskog uređaja.

[0071] U drugim primerima je obezbeđen aparat. Aparat se sastoji od injektora koji je konfigurisan za ubrizgavanje vazduha u komoru uređaja koji se može ugraditi u oko da bi zamenio tečnost uređaja terapeutskom tečnošću.

[0072] U drugim primerima je obezbeđen aparat za lečenje pacijenta. Uređaj za ubrizgavanje sadrži iglu i graničnik. Igla sadrži vrh. Uređaj za implantaciju sadrži komoru i probojnu barijeru povezanu sa poroznom strukturom. Struktura za usmeravanje protoka terapeutske tečnosti nalazi se unutar komore. Zaustavljač je konfigurisan za postavljanje vrha igle u komoru sa razmakom koji se proteže između vrha i strukture kada zaustavljač kontaktira konjuktivu oka.

[0073] Drugi primeri obezbeđuju aparate za lečenje oka. Konektor za spajanje sa posudom koja ima terapeutsku tečnost sadrži terapeutski agens za lečenje oka. Najmanje jedna igla sadrži prvi lumen koji prolazi terapeutsku tečnost i drugi lumen za primanje tečnosti iz terapeutskog uređaja. Prvi lumen se proteže do prvog otvora, a drugi lumen se proteže do drugog otvora. Posuda prima tečnost iz terapeutskog uređaja koji se može ugraditi u oko. Drugi lumen je fluidno povezan sa posudom tako da definiše put protoka koji se proteže od drugog otvora do posude. Put protoka sadrži otpor tako da barem delimično odvaja terapeutsku tečnost od tečnosti uređaja za implantaciju kada terapeutska tečnost istiskuje tečnost uređaja za implantaciju.

[0074] Drugi primeri pružaju aparat za lečenje oka terapeutskim agensom. Najmanje jedna igla sadrži lumen koji se proteže do otvora za ubrizgavanje terapeutske tečnosti koja sadrži terapeutski agens u komoru terapeutskog uređaja koji se može ugraditi u oko. Struktura otvora je konfigurisana da prima tečnost terapeutskog uređaja. Struktura otvora sadrži otpor protoku tečnosti terapeutskog uređaja.

[0075] U nekim primerima, otpor protoku strukture otvora odgovara otpornosti protoku porozne strukture terapeutskog uređaja tako da prođe količina terapeutske tečnosti kroz poroznu strukturu.

[0076] U nekim primerima, količina sadrži najmanje oko 0.1 procenta količine injekcije u terapeutski uređaj.

[0077] U nekim primerima, struktura otvora sadrži otvor i kanal povezan sa otvorom tako da pruža otpor protoku strukture otvora.

[0078] U nekim primerima, aparat dalje sadrži graničnik, u kojem graničnik sadrži donju površinu za zahvatanje konjunktive oka. Najmanje jedna igla produžava rastojanje duž ose od donje površine do otvora, a udaljenost je dimenzionisana tako da otvor i otvor za odzračivanje postave u komoru rezervoara kada donja površina zahvati konjunktivu.

[0079] U nekim primerima, aparat dalje sadrži uložak, a uložak sadrži najmanje jednu iglu i strukturu otvora. Uložak sadrži konektor za spajanje sa špricem, a najmanje jedna igla sadrži prvi lumen i drugi lumen. Prvi lumen može biti veličine da se proteže od konektora u komoru kako bi prošao terapeutsku tečnost iz šprica, a drugi lumen može se proširiti na otvor za vazduh i biti veličine tako da ventil otvori u komoru i produži do kontejnera za prikupljanje tako da sa kontejnerom za sakupljanje primi tečnost implantabilnog terapeutskog uređaja. Uložak se može prilagoditi gustini terapeutske tečnosti tako da obezbedi efikasnost punjenja komore od najmanje oko 70%.

[0080] U nekim primerima, otpor protoku strukture otvora je znatno veći od otpora protoku porozne strukture implantabilnog uređaja tako da količina terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu.

[0081] U nekim primerima, otpor protoku strukture otvora je znatno manji od otpora protoku porozne strukture implantabilnog uređaja tako da količina terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu.

[0082] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži prvu i drugu iglu.

[0083] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži iglu sa dvostrukim lumenom.

[0084] Drugi primeri pružaju metod lečenja pacijenta uređajem za implantaciju. Terapeutska tečnost se ubrizgava u komoru terapeutskog uređaja ugrađenog u pacijenta, tako da terapeutska tečnost koja ulazi u komoru bude bar delimično odvojena od tečnosti komore.

[0085] Drugi primeri pružaju metod lečenja oka. Terapeutska tečnost se ubrizgava u komoru terapeutskog uređaja ugrađenog u oko, tako da terapeutska tečnost koja ulazi u komoru bude bar delimično odvojena od tečnosti komore.

[0086] U nekim primerima, terapeutska tečnost sadrži gustinu, a tečnost uređaja sadrži gustinu različitu od gustine terapeutske tečnosti.

[0087] U nekim primerima, terapeutski uređaj sadrži probojnu barijeru na proksimalnom kraju i poroznu strukturu na distalnom kraju sa osom koja se proteže između prodiruće barijere i porozne strukture i pri čemu je osa orijentisana od horizontale da obezbedi barem delimično razdvajanje. Pacijent može biti postavljen tako da se porozna struktura nalazi iznad probojne barijere.

[0088] U nekim primerima, pacijent je zavaljen u stolicu sa nagnutom glavom tako da se porozna struktura nalazi iznad probojne barijere kada se implantirani uređaj nalazi u predelu pars plana oka.

[0089] U nekim primerima, pacijent je postavljen tako da se porozna struktura nalazi ispod probojne barijere.

[0090] U nekim primerima, terapeutska tečnost se injektira prema gore da bi se bar delimično odvojila terapeutska tečnost od tečnosti ugrađenog terapeutskog uređaja.

[0091] U nekim primerima, terapeutska tečnost se injektira nadole da bi se bar delimično odvojila terapeutska tečnost od tečnosti ugrađenog terapeutskog uređaja.

[0092] U nekim primerima, najmanje jedna igla je provučena kroz probojnu barijeru implantiranog uređaja tako da se prvi otvor najmanje jedne igle postavi na distalni deo komore, a drugi otvor bar jedne igle na proksimalnom delu komore tako da se prvi otvor nalazi ispod drugog otvora i pri čemu terapeutska tečnost sadrži gustinu veću od implantirane tečnosti uređaja i prolazi kroz prvi otvor ispod drugog otvora tako da se bar delimično odvoji terapeutska tečnost iz tečnosti terapeutskog uređaja unutar komore.

[0093] U nekim primerima, terapeutska tečnost se injektira sa bar delimičnim razdvajanjem tako da procenat promene gustine terapeutske tečnosti odgovara procentu promene efikasnosti punjenja komore većem od procenta promene gustine terapeutske tečnosti.

[0094] Drugi primeri obezbeđuju metod lečenja oka. Vazduh se ubrizgava u komoru terapeutskog uređaja ugrađenog u oko da bi se bar delimično zamenila tečnost ugrađenog uređaja terapeutskom tečnošću.

[0095] Drugi primeri obezbeđuju aparat za ubrizgavanje terapeutskog agensa u pacijenta. Aparat sadrži najmanje jednu iglu koja može prodreti u spoljno tkivo pacijenta i protezati se do dubine unutar pacijenta i jednu ili više komora za držanje terapeutskog agensa spojenog sa najmanje jednom iglom. Indikator koji se može deformisati proteže se barem delimično oko najmanje jedne igle kako bi ukazao na prodor igle u dubinu.

[0096] U nekim primerima, deformabilni vizuelni indikator sadrži prvu konfiguraciju koja ima prvu širinu poprečnog preseka pre kontakta sa tkivom i drugu konfiguraciju koja ima drugu širinu poprečnog preseka, u kojoj je druga širina poprečnog preseka veća od prve širine poprečnog preseka da označi iglu na dubini sa povećanom vidljivošću vizuelnog indikatora.

[0097] U nekim primerima, najmanje jedna igla je poduprta prstenastom potpornom strukturom koja ima rastojanje poprečno i pri čemu deformabilni vizuelni indikator sadrži prstenastu deformabilnu strukturu koja se proteže oko najmanje jedne igle, a prva širina poprečnog preseka je manja od udaljenosti preko i širina drugog poprečnog preseka je veća od rastojanja poprečno.

[0098] U nekim primerima, vizuelni indikator koji se može deformisati sadrži modul da se odupre deformaciji da ukaže na iglu umetnutu u dubinu snagom da održi najmanje jednu iglu na dubini.

[0099] U nekim primerima, deformabilni vidljivi vizuelni indikator sadrži vidljivu boju koja ukazuje na iglu u dubini kod korisnika.

[0100] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži prvi lumen koji se proteže od vizuelnog indikatora do prvog otvora koji se nalazi na prvom odstojanju od vizuelnog indikatora i drugi lumen koji se proteže od vizuelnog indikatora do drugog otvora koji se nalazi na drugoj udaljenosti od vizuelnog indikatora i pri čemu vizuelni indikator ukazuje na prvi otvor na prvoj dubini i drugi otvor na drugoj dubini.

[0101] U nekim primerima, najmanje jedna igla sadrži silicijumsku iglu koja ima meru od najmanje oko 25.

[0102] U nekim primerima, deformabilni vizuelni indikator sadrži tvrdoću po Shore A u rasponu od oko 5 do oko 30 da označi iglu umetnutu u dubinu snagom da održi najmanje jednu iglu na dubini.

[0103] U nekim primerima, aparat dalje sadrži terapeutski uređaj za implantaciju, terapeutski uređaj za implantaciju koji ima rezervoarsku komoru za zadržavanje količine terapeutskog agensa, rezervoarsku komoru koja se proteže duž ose terapeutskog uređaja, i pri čemu najmanje jedna igla ima lumen koji se proteže do otvora odvojen od deformabilnog vizuelnog indikatora tako da se otvor nalazi u komori rezervoara kada je vizuelni indikator deformisan da ukazuje na iglu postavljenu na daljinu.

[0104] U nekim primerima, implantabilni terapeutski uređaj sadrži poroznu strukturu koja oslobađa terapeutske količine terapeutskog agensa tokom dužeg vremena. Porozna struktura može sadržati indeks brzine otpuštanja ne veći od oko 0.5 da bi se terapeutski agens oslobađao tokom dužeg vremena od najmanje oko mesec dana.

[0105] U nekim primerima, otvor je postavljen u proksimalnoj polovini rezervoarske komore kada je vizuelni indikator deformisan.

[0106] U nekim primerima, otvor je postavljen u distalnoj polovini rezervoarske komore kada je vizuelni indikator deformisan.

[0107] Drugi primeri pružaju metodu lečenja pacijenta koji ima maramicu. Najmanje jedna igla je uvučena u tkivo tako da se deformabilni vizuelni indikator spaja sa tkivom i deformiše tako da ukazuje na najmanje jednu iglu u dubini. Terapeutski agens se injektira iz jedne ili više komora spojenih na najmanje jednu iglu tako da se terapeutski agens injektira kroz lumen najmanje jedne igle u dubini kada se vizuelni indikator deformiše.

[0108] U nekim primerima, deformabilni vizuelni indikator sadrži prvu konfiguraciju koja ima prvu širinu poprečnog preseka pre kontakta sa tkivom i drugu konfiguraciju koja ima drugu širinu poprečnog preseka kada je indikator povezan sa spoljnim probojnim tkivom, u kojoj je drugi poprečni presek širina preseka je veća od prve širine preseka kako bi se igla ukazala na dubini uz povećanu vidljivost vizuelnog indikatora.

[0109] U nekim primerima, aparat dalje sadrži terapeutski uređaj za implantaciju. Terapeutski uređaj za implantaciju ima rezervoarsku komoru u kojoj se nalazi količina terapeutskog agensa. Rezervoarska komora ima debljinu i širinu veličine za postavljanje između konjunktive i sklere, a pri čemu najmanje jedna igla ima lumen koji se proteže do otvora odvojen od deformabilnog vizuelnog indikatora tako da se otvor nalazi u komori rezervoara vizuelni indikator je deformisan da ukazuje na iglu postavljenu na daljinu.

KRATAK OPIS SLIKA

[0110]

FIG.1 prikazuje oko pogodno za ugradnju terapeutskog uređaja, sa

FIG.1A-1 prikazuje terapeutski uređaj ugrađen bar delimično u skleru oka kao u FIG.1;

FIG.1A-1-1 i 1A-1-2 prikazuju terapeutski uređaj ugrađen ispod konjunktive i protežući se kroz beonjaču da bi oslobodio terapeutski agens u staklasto telo oka kako bi se lečila mrežnjača oka;

FIG.1A-2 prikazuje strukture terapeutskog uređaja konfigurisane za postavljanje u oko kao u FIGS.1A-1 i 1A-1-1;

FIG.1A-2-1 prikazuje terapeutski uređaj napunjen u kanilu za umetanje, u kojoj uređaj sadrži izduženi uski oblik za umetanje u beonjaču, i u kojem je uređaj konfigurisan da se proširi na drugi izduženi široki oblik za zadržavanje bar delimično u bjeloočnici;

FIG.1A-2-2 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži rezervoar pogodan za punjenje u kanilu; FIG.1B prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIG.1A-1 i 1A-1-1;

FIG.1C prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIG.1A-1 i 1A-1-1;

FIG.1C-A prikazuje bar jedan izlazni port;

FIG.1C-1 prikazuje metod uklanjanja vezivnog materijala;

FIG.1C-2 i ubacivanje terapeutskog agensa sa drugim uloškom koji ima za sebe vezan TA;

FIG.1C-3 prikazuje špric koji je napunjen komercijalno dostupnom formulacijom terapeutskog agensa za injekcije u terapeutski uređaj;

FIG. ID prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIG.1A-1 i 1 A-1-1, u kojoj uređaj sadrži mnoštvo komora i kanala koji povezuju komore tako da linearizuju oslobađanje terapeutskog agensa;

FIG.1E prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIGS.1A-1 i 1A-1-1, u kome uređaj sadrži zaustavljač igle smešten na dnu terapeutskog uređaja;

FIG.1E-1 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIGS.1A-1 i 1A-1-1, u kome uređaj sadrži iglasti graničnik smešten na dnu terapeutskog uređaja, a oblik uređaja podstiče kretanje terapeutskog agensa unutar komore terapeutskog uređaja;

FIG.1E-2 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIGS.1A-1 i 1A-1-1, u kojoj uređaj sadrži zaustavljač igle smešten u sredini terapeutskog uređaja;

FIG.1E-3 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIGS.1A-1 i 1 A-1-1, u kome uređaj sadrži iglasti graničnik smešten u sredinu terapeutskog uređaja, a oblik uređaja podstiče kretanje terapeutskog agensa unutar komore terapeutskog uređaja;

FIG.1E-3-1 prikazuje pogled odozgo na terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao u FIGS.1E-3;

Slika 1F-1 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži preusmerivač protoka;

Slika 1F-2 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži separator tečnosti koji ima dovoljnu zapreminu da zadrži barem deo terapeutske tečnosti, tako da se bar deo tečnosti ugrađenog uređaja izbacuje kroz poroznu strukturu sa bar delimičnim odvajanjem;

Slika 1F-3 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži separator tečnosti koji ima dovoljnu zapreminu da zadrži barem deo terapeutske tečnosti, tako da se bar deo tečnosti 703FL ugrađenog u uređaj provlači kroz poroznu strukturu sa bar delimičnim odvajanjem;

Slika 1G prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži poroznu strukturu lociranu od distalnog kraja i ose, tako da se terapeutska tečnost slegne prema distalnom kraju, a implantirana tečnost prolazi kroz poroznu strukturu sa bar delimičnim odvajanjem;

Slika 1H prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži separator tečnosti, u kome je separator tečnosti spreman da se distalno pomera ubrizgavanjem terapeutske tečnosti tako da odvaja tečnosti tokom injekcije;

Slika 1I prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži mnoštvo kuglica tako da se tečnosti mešaju tokom injekcije i inhibiraju razdvajanje tako da tečnost uređaja prolazi kroz poroznu strukturu;

FIG.2 prikazuje pristupni otvor pogodan za ugradnju u terapeutski uređaj;

FIG.3A prikazuje hvataljku pogodnu za ugradnju u terapijski uređaj;

FIG.3B prikazuje biokompatibilni materijal impregniran antibakterijskim agensom na terapeutskom uređaju za inhibiciju rasta bakterija duž uređaja od beonjače do staklastog tela;

FIG.4A prikazuje oslobođene fragmente antitela, a FIG.4B prikazuje fragmente antitela reverzibilno vezane za supstrat;

FIG.5A prikazuje terapeutski uređaj povezan sa injektorom za umetanje terapeutskog agensa u uređaj;

FIG.5A-1 prikazuje terapeutski uređaj povezan sa injektorom za istovremeno ubrizgavanje i uklanjanje materijala iz uređaja;

FIG.5B prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži kanal mikro petlje;

FIG.5C-1 prikazuje terapijski uređaj koji sadrži vijugavi kanal;

FIG.5C-2 prikazuje terapijski uređaj koji sadrži namotan kanal;

FIG.5D pokazuje proširivu i kontraktibilnu strukturu koja zadržava terapeutski agens i spoljno kruto kućište za spajanje sa beonjačom;

FIGS.5E prikazuje membranu postavljenu preko izlaznog otvora terapeutskog uređaja;

FIG.5F prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži cevastu membranu stegnutu na terapeutski uređaj;

FIG.6A-1 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži posudu koji ima probojnu barijeru postavljenu na prvom kraju, poroznu strukturu postavljenu na drugom kraju da oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda, i retencionu strukturu koja sadrži nastavak koji štrči prema spolja iz posude i spaja se sa beonjačom i konjunktivom;

FIG.6A-2 prikazuje terapeutski uređaj kao na FIG.6A koji se sastoji od zaobljenog distalnog kraja;

FIG.6B prikazuje čvrstu poroznu strukturu konslikada za produženo oslobađanje sa uređajem kao u FIG.6A;

FIG.6B-1 prikazuje međusobno povezane kanale koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao u FIG.6B;

FIG.6B-2 pokazuje mnoštvo puteva terapeutskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao u FIGS.6B i 6B1;

FIG.6B-3 prikazuje blokadu otvora pokrivačem i mnoštvo puteva terapeutskog agesna duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao u FIGS.6B i 6B-1;

FIG.6B-4 prikazuje blokadu otvora česticama i mnoštvo puteva terapijskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao u FIGS.6B i 6B-1;

FIG.6B-5 prikazuje efektivnu veličinu i površinu preseka koja odgovara mnoštvu puteva terapijskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao u FIGS.6B i 6B-1;

FIG.6C prikazuje krutu poroznu strukturu kao na FIG.6B ugrađen u spoj beonjače;

FIG.6D, prikazuje krutu poroznu strukturu kao na FIG.6B u sprezi sa rezervoarom za produženo oslobađanje;

FIG.6E prikazuje krutu poroznu strukturu kao na FIG.6B koji sadrži šuplje telo ili cev za produženo oslobađanje;

FIG.6F prikazuje krutu poroznu strukturu kao na FIG.6B koji sadrži nelinearnu spiralnu strukturu za usporeno oslobađanje;

FIG.6G pokazuje porozne nanostrukture;

FIG.7 prikazuje terapeutski uređaj povezan sa injektorom koji uklanja materijal iz uređaja i ubrizgava terapeutski agens u uređaj;

Slika 7-1 prikazuje aparat za koncentričnu zamenu igle koji sadrži iglu za ubrizgavanje terapeutske tečnosti i ventilacionu strukturu za prihvat tečnosti uređaja za implantaciju; Slika 7-2 prikazuje poprečni presek duž ose koncentrične izmenjivačke igle sa Fig.7-1 koja ima prstenasti kanal koji ima veličinu i dužinu poprečnog preseka da bi pružio otpor protoku proporcionalan poroznoj strukturi terapeutskog uređaja;

FIG.7A prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži poroznu strukturu i probojnu barijeru kao na FIG.

6E, sa probojnom barijerom spojenom na injektor za ubrizgavanje i uklanjanje materijala sa uređaja;

FIG.7A-1 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži probojnu barijeru povezanu sa iglom za ubrizgavanje 189, koji sadrži graničnik koji postavlja distalni kraj igle blizu proksimalnog kraja rezervoara uređaja za ispiranje rezervoara izbacivanjem tečne formulacije kroz poroznu strukturu frita;

FIG.7A-2 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži probojnu barijeru povezanu sa iglom injektora za ubrizgavanje i uklanjanje materijala iz uređaja tako da se tečnost u rezervoaru 130 zamenjuje ubrizganom formulacijom;

FIG.7 A-3 pokazuje deformabilni vizuelni indikator;

Fig. 7 A-4 prikazuje vizuelni indikator povezan sa mekim tkivom, kao što je tkivo oka, na primer konjunktiva postavljena preko probojne barijere terapeutskog uređaja;

FIG.7A-5 prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 sa jednom ili više potencijalno nedovoljnih sila pre injekcije ili potencijalno nedovoljne dubine;

FIG.7A-6 rikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 sa jednom ili više potencijalno nedovoljnih sila pre injekcije ili potencijalno nedovoljne dubine;

Fig. 7A-7 A do Fig.7 A-9B prikazuje klizno spajanje ventila sa klipom spojenim na klip za razmenu prve predviđene zapremine tečnosti unutar rezervoara sa zapreminom formulacije terapijskog agensa i zatvaranje ventila tako da se druga zapremina tečnosti ubrizga kroz poroznu strukturu frita;

Fig. 7A-10A i Fig.7A-10B pokazuje prvu konfiguraciju injektora za održavanje brzine protoka u uređaju na oko /- 50%, na primer na oko /- 25%, tako da vreme ubrizgavanja terapeutskog agensa u uređaj 100 ostaje u osnovi uređaji sa konstantnom količinom i injekcije;

Slika 7A-11A prikazuje uređaj za ubrizgavanje koji sadrži ventil koji sadrži dugme za zatvaranje spojeno na čahuru da bi se obezbedilo ubrizgavanje bolusa;

Slika 7A-1 IB prikazuje injektorski aparat sa Fig.7A-1 IB sa navlakom koja prekriva ventil i zatvorenim ventilom;

Slika 7A-12A prikazuje aparat za ubrizgavanje koji sadrži ventil za pružanje injekcije bolusa i koji sadrži lumen koji se proteže duž prve ose i lumen koji se proteže duž druge ose udaljene od prvog lumena radi obezbeđenja aksijalnog razdvajanja i u kojem je lumen za injektiranje lociran bliže poroznoj strukturi nego lumen ventilacionog otvora i u kom je ventil konslikadan da obezbedi injekciju bolusa kroz poroznu strukturu;

Slika 7A-13A prikazuje injekcioni aparat koji sadrži plutajući ventil za pružanje bolus injekcije kada primljena tečnost za implantat zatvara ventil;

Slika 7A-13B prikazuje iglu sa dvostrukim lumenom injekcionog aparata sa Slike 7A-13 A;

Slika 7A-13C prikazuje poprečni presek duž ose igle sa dvostrukim lumenom 189DL Slika 7A-13A i 7A-13B;

Slika 7A-14A prikazuje aparat za ubrizgavanje koji sadrži ventil koji ima čvrsti graničnik da bi zahvatio klip da bi pružio bolus injekciju. Lumen se proteže duž prve ose, a lumen se proteže duž druge ose udaljene od prve lumene da bi se obezbedilo odvajanje i u kojoj se lumen za injektiranje nalazi bliže poroznoj strukturi od lumena ventilacije;

Slika 7A-15A prikazuje injekcioni aparat koji sadrži ventil sa poroznom strukturom sličnom poroznoj strukturi, da bi se obezbedilo bolusno ubrizgavanje i u kojem je lumen povezan sa kanalom koji ima zapreminu sa gasom u sebi, tako da pruža bolus injekciju kada tečnost implantiranog uređaja je pomerao gas i kontaktirao poroznu strukturu;

Slika 7A-15B prikazuje injekcioni aparat koji sadrži ventil koji ima poroznu strukturu sličnu poroznoj strukturi da bi se ubrizgavao bolus i u kojoj porozna struktura ima otpor protoku proporcionalan poroznoj strukturi tako da daje bolus na osnovu proporcionalnog otpora protoku porozne strukture;

Slika 7A-15C1 prikazuje aparat za ubrizgavanje koji sadrži ventil koji ima kliznu komponentu kao što je klip za zatvaranje ventila za dovod bolusa.

Slika 7A-15C2 prikazuje klip u lumenu ventila kao u Slici 7A-15C1;

Slika 7A-16 prikazuje šematski prikaz injektora za injektiranje aparata za pružanje bolusnog ubrizgavanja u oko na osnovu otpora protoka injektorskog aparata proporcionalnog otpornosti protoka porozne strukture;

Slika 7 A-17 A do 7 A-17C prikazati šematsku ilustraciju automatizovanog uređaja za ubrizgavanje kako bi se obezbedilo automatizovano ubrizgavanje sa korisničkim ulazom i izlazom za smanjenje curenja;

FIG.7B-1 prikazuje bočni poprečni presek terapeutskog uređaja koji sadrži retencionu strukturu koja ima poprečni presek veličine da stane u izduženi rez;

FIG.7B-2 prikazuje izometrijski prikaz terapeutskog uređaja kao na FIG.7B-1;

FIG.7B-3 prikazuje pogled odozgo na terapeutski uređaj kao na FIG.7B-1;

FIG.7B-4 prikazuje bočni presek duž kratke stranice retencione strukture terapeutskog uređaja kao na FIG.7B-1;

FIG.7B-5 prikazuje pogled odozdo na terapeutski uređaj kao na FIG.7B-1 implantiran u beonjaču;

FIG.7B-5A prikazuje rezni alat koji sadrži sečivo čija širina odgovara obodu pregrade i obodu uskog dela zadržavajuće konstrukcije;

FIGS.7B-6A i 7B-6B prikazuju distalni prikaz poprečnog preseka, odnosno proksimalni poprečni presek terapeutskog uređaja koji sadrži izduženi i nekružni presek;

FIG.7B-6C prikazuje izometrijski prikaz terapeutskog uređaja koji ima retencionu strukturu izduženog preseka;

FIG.7B-6D prikazuje distalni krajnji prikaz terapeutskog uređaja kao u FIG.7B-6C;

FIG.7B-6E1 prikazuje bočni prikaz kraće ose dela uskog vrata terapeutskog uređaja kao u FIG.

7B-6C;

FIG.7B-6E2 prikazuje bočni prikaz duže osu dela uskog vrata terapeutskog uređaja kao u FIG.

7B-6C;

FIG.7B-6F prikazuje približni prikaz terapeutskog uređaja kao u FIGS.7B-6C;

FIG.7B-6G do FIG.7B-6I prikazati eksplodirane crteže sklopa za terapeutski uređaj kao u FIGS.7B-6C do 7B-6F;

FIG.7C-1 prikazuje proširivi terapeutski uređaj koji sadrži proširivi zaštitni materijal i nosač u proširenoj konfiguraciji za produženo oslobađanje terapeutskog agensa;

FIG.7C-1A prikazuje distalni krajnji deo oslonca 160S kao u FIG.7C-1;

FIG.7C-1B prikazuje nosač smešten unutar pregrade;

FIG.7C-1C prikazuje nosač raspoređen duž unutrašnje površine barijere;

FIG.7C-2 prikazuje proširivi terapeutski uređaj kao na FIG.7C1 u konfiguraciji uskog profila;

FIG.7C-3 prikazuje proširivi terapeutski uređaj kao na FIG.7C1 u proširenoj konfiguraciji profila;

FIGS.7C-4A i 7C-4B pokazuju proširivu strukturu mrežnjače;

FIG.7D prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži poroznu strukturu pozicioniranu u oku za isporuku terapeutskog agensa do ciljanog mesta na mrežnjači

FIG.7E prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži poroznu strukturu smeštenu na uređaju za isporuku terapeutskog agensa jednom ili više cilijarnih tela ili trabekularne mreže kada se nalazi u oku;

FIG.7F prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži poroznu strukturu orijentisanu da oslobađa terapeutskog agensa dalje od sočiva i ka mrežnjači;

FIG.7G prikazuje komplet koji sadrži instrument za postavljanje, posudu i terapeutski uređaj u posudi;

FIGS.8A i 8A1 prikazuju bočni poprečni presek, odnosno terapeutski uređaj za pogled, odozgo, za postavljanje u suštini između konjunktive i beonjače;

Fig. 8A2 prikazuje terapeutski uređaj ugrađen u rezervoar između konjunktive i beonjače, tako da se izdužena struktura proteže kroz beonjaču da spaja komoru rezervoara sa staklastim telom;

Fig. 8B prikazuje poroznu strukturu terapeutskog uređaja smeštenog u kanalu u blizini otvora u komoru posude;

Fig. 8C prikazuje poroznu strukturu smeštenu u komori posude i spojenu sa prvim otvorom izdužene strukture tako da daje profil brzine ispuštanja;

Fig. 8D prikazuje mnoštvo otvora za ubrizgavanje razmaknutih tako da se ubrizga i zameni tečnost komore posude i ubrizga terapeutski agens u rezervoarsku komoru posude;

Fig. 9 prikazuje izduženu strukturu spojenu sa posudom dalje od centra posude i blizu i smeštenu blizu kraja posude;

Fig. 10A prikazuje uložak za ubrizgavanje tečnosti u terapeutski uređaj, u kojoj je posuda sa uloškom smešten u posudu za pakovanje;

Fig. 10B prikazuje špric vezan za uložak kao na Fig.10A za ubrizgavanje formulacije;

Fig. 10C prikazuje špric i uložak kao na Fig.10B spojeni na uređaj ugrađen u oko za ubrizgavanje terapeutskog agensa i primanje tečnosti ugrađenog uređaja;

Fig. 10D prikazuje uložak sa Fig.10C smešten u posudu za pakovanje;

Figs.10E i 10F prikazuje bočne prednje poglede uređaja za ubrizgavanje koji sadrže prozirni materijal za pregled tečnosti primljene od implantiranog uređaja;

Slika 11A prikazuje iglu koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose igle tako da se terapeutska tečnost meša sa tečnošću implantabilnog uređaja da spreči odvajanje tečnosti i propušta tečnost implantabilnog uređaja kroz poroznu strukturu sa injekcijom;

Slika 11B prikazuje iglu koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose igle i otvor na distalnom vrhu tako da se terapeutska tečnost meša sa tečnošću uređaja za implantaciju 100 da spreči odvajanje tečnosti;

Slika 11C prikazuje iglu koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose igle tako da se terapeutska tečnost meša sa tečnošću implantabilnog uređaja da spreči odvajanje tečnosti i u kojoj je deformabilni graničnik povezan sa konjunktivom;

Slikas 12A do 12C prikazuje injektor koji sadrži proširivu komoru da spreči prekomerni pritisak terapeutskog uređaja.

Slika 13A prikazuje terapeutski uređaj koji prima terapeutsku tečnost koja ima gustinu manju od tečnosti implantiranog uređaja;

Slika 14A prikazuje terapeutski uređaj koji prima terapeutsku tečnost gustine veće od implantirane tečnosti uređaja i u kojem su igla i deformabilni graničnik spojeni na špricu fleksibilnom cevčicom tako da se igla može odvojiti od šprica.

Slike 15A-1 do 15A-3 prikazuje uređaj u položaju pod uglom (10 stepeni gore od horizontale), a bistri rastvor unutar uređaja ima približnu gustinu od 1 g/ml, dok žuti rastvor za punjenje ima približnu gustinu od 1.03 g/ml.;

Slike 15B-1 do 15B-3 prikazuje uređaj u položaju pod uglom (35 dole od horizontalne, porozne strukture ispod probojne barijere). Bistri rastvor unutar uređaja ima približnu gustinu od 1 g/ml, dok žuti rastvor za punjenje ima približnu gustinu od 1.03 g/ml;

Slike 16A-1 do 16A-3 prikazuje injektorski uložak koji ima posudu za prihvat ugrađene tečnosti uređaja i poroznu ventilacionu strukturu niz tok posude za sakupljanje tečnosti uređaja, tako da porozna struktura patrone sadrži ventil za obezbeđivanje injekcije bolusa;

Slika 16A-4 i 16A-5 prikazuje bočni i prednji pogled izmenjivačke igle, u kojoj je ovo sistem sa dve igle, duža igla vrši ubrizgavanje, dok kratka igla omogućava tečnosti da izađe u zadržavajući kanal; i

Slike 17 A-1 do 17 A-3 prikazuju injekciju u implantabilni uređaj kako bi se utvrdilo prisustvo protoka ubrizgane tečnosti unutar implantabilnog uređaja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0111] Iako se posebno poziva na isporuku makromolekula koji sadrže antitela ili fragmente antitela u zadnji deo oka, ovde opisani primeri mogu se koristiti za isporuku mnogih terapeutskih agenasa u mnoga tkiva tela. Na primer, neki primeri se mogu koristiti za isporuku terapeutskog agensa tokom dužeg perioda u jedno ili više sledećih tkiva: intravaskularno, intraartikularno, intratekalno, perikardijalno, intraluminalno i creva.

[0112] U nekim primerima, ovde opisana efikasnost obuhvata procenat terapeutske tečnosti smeštene u komoru implantiranog uređaja sa pomeranjem tečnosti implantiranog uređaja. Efikasnost punjenja može odgovarati količini terapeutske tečnosti smeštene u implantirani uređaj sa pomeranjem bar dela terapeutske tečnosti dalje od komore uređaja.

[0113] Ovde opisani primeri mogu se koristiti u mnogim aplikacijama implantiranih uređaja i mogu biti vrlo pogodni za upotrebu sa implantiranim uređajima koji imaju implantiranu tečnost uređaja koja je pomerena, na primer zamenjena, bar delimično terapeutskom tečnošću. Tečnost za implantirani uređaj može sadržati komponentu staklastog humora oka i može biti gušća ili manje gusta ili približno iste gustine kao terapeutska tečnost. U nekim primerima fluid uređaja se pomera gravitacijom tako da obezbedi bar delimično odvajanje tečnosti ili takvo da može doći do razdvajanja zasnovanog na gravitacionoj gustini. Primeri kako su ovde opisani mogu biti posebno pogodni za upotrebu u kojima terapeutska tečnost istiskuje tečnost implantiranog uređaja protokom dovoljnim da obezbedi bar delimično razdvajanje. Ovde opisani primeri mogu sadržati aparat koji ubrizgava terapeutsku tečnost. Alternativno ili u kombinaciji, aparat može sadržati aparat koji crpi tečnost iz implantiranog terapeutskog uređaja tako da se terapeutska tečnost uvlači u terapeutski uređaj. Na primer, aspiracija tečnosti iz ugrađenog terapeutskog uređaja sa bar delimičnim vakuumom može dovesti do toga da se terapeutska tečnost uvuče u implantirani terapeutski uređaj iz posude koji sadrži terapeutsku tečnost. Rad u vezi sa ovde opisanim primerima sugeriše da aspiracija tečnosti iz uređaja može dovesti do veće količine vremena za istiskivanje tečnosti iz posude terapeutskog uređaja, jer pritisak aspiracije može biti ograničen na atmosferski pritisak, tako da primeri kao što su opisani ovde može biti posebno pogodan za kombinaciju sa uređajima koji aspiracijom stavljaju terapeutsku tečnost u komoru uređaja. Alternativno ili u kombinaciji, uređaj za istiskivanje tečnosti implantiranog uređaja može sadržati injektor za ubrizgavanje terapeutske tečnosti sa unutrašnjim pritiskom uređaja za ubrizgavanje koji pruža unutrašnji pritisak na terapeutski uređaj veći od atmosferskog pritiska, tako da količina vremena da bi se tečnost implantiranog uređaja istisnula sa terapeutskom tečnošću može se znatno smanjiti.

[0114] U nekim primerima, vodoravna osa H u odnosu na gravitaciju i vertikalna osa V u odnosu na gravitaciju mogu se odrediti od strane prosečnog stručnjaka u tehnici i prikazane su i opisane na slikama. Terapeutska tečnost se može polako stavljati u komoru implantiranog uređaja, na primer tokom oko 1 do 30 sekundi, na primer, polako se ubrizgavati tokom oko 1 do 30 sekundi. A uređaj može sadržati zapreminu kako je ovde opisano. Brzina protoka može odgovarati oko 1% zapremine uređaja u sekundi ili 100% zapremine uređaja u sekundi, a puni opseg se proteže između.

[0115] U nekim primerima, gustina ubrizgane tečnosti 702FL se razlikuje od gustine tečnosti 703FL iz uređaja. Razlika može biti najmanje oko 1%, na primer najmanje oko 2%, a u nekim primerima najmanje oko 3%. Razlika u gustini može biti znatno veća, na primer gustina terapeutske tečnosti može biti u opsegu od oko 0.5 g/cm3 do oko 2 g/cm3. U nekim primerima, gustina terapeutske tečnosti može biti u opsegu, na primer, od oko 1.01 do oko 1.1 g/cm3. Gustina tečnosti implantiranog uređaja može biti u opsegu od oko 0.5 do oko 2.0 i može odgovarati gustini staklastog humora oka, na primer blizu 1.03 g/cm3. U nekim primerima, gustina tečnosti ugrađenog uređaja je bliža gustini staklastog humora oka nego terapeutska tečnost. Na primer, tečnost ugrađenog uređaja može sadržati jednu ili više komponenata terapeutske tečnosti koja je prethodno ubrizgana u oko, u kojoj je jedna ili više komponenti terapeutske tečnosti prošla kroz poroznu strukturu za lečenje oka, tako da gustina tečnosti uređaja barem delimično odgovara gustini staklastog humora oka. U nekim primerima, terapeutska tečnost sadrži pomoćnu supstancu kao što je stabilizator i terapeutski agens, tako da gustina terapeutske tečnosti može biti veća od gustine implantirane tečnosti uređaja.

Terapeutska tečnost može da sadrži jednu ili više poznatih terapeutskih tečnosti, na primer. U nekim primerima, gustina terapeutska tečnosti je u opsegu od oko 1.03 g/cm3 do oko 1.13 g/cm3, tako da je gustina terapeutske tečnosti veća od gustine tečnosti terapeutskog uređaja.

[0116] U nekim primerima tečnost uređaja može se bar delimično zameniti na mnogo načina, na primer jednom ili više aspiracija ili injekcija, a u nekim primerima terapeutski uređaj može biti pod pritiskom najmanje oko 1 atmosfere (oko 29.92 u Hg , 14.696 psi, 1013.25 milibara / hektopaskal), na primer sa pritiskom u komori uređaja od najmanje oko dve atmosfere, a u nekim primerima sa pritiskom od najmanje oko 4 atmosfere tokom trajanja postavljanja terapeutskog agensa tečnost u komori ugrađenog uređaja. Sa ovim pritiscima komore uređaja, može biti korisno zaptivanje mesta ubrizgavanja.

[0117] Terapeutski uređaj 100, kako je ovde opisan, može biti konfigurisan da izdrži pritiske pritiska ubrizgavanja tokom trajanja smeštaja terapeutske tečnosti u komoru terapeutskog uređaja. Pristupni otvor koji sadrži probojnu barijeru, poput septuma i zida uređaja, i poroznu strukturu mogu biti konfigurisani da izdrže pritisak. U nekim primerima, injektor sadrži deformabilni zaustavljač igle koji podupire probojnu barijeru uređaja i deformiše se prilikom kontakta sa konjunktivom. Deformabilni graničnik, kako je ovde opisano, može stvoriti pečat na mestu injekcije kada se stavi na konjunktivu za injekciju. Deformabilni graničnik može podržati probojnu barijeru kroz konjunktivu kada se postavi na spoljnu površinu konjunktive tako da se konjunktiva proteže između probojne barijere i deformabilnog graničnika.

[0118] Uređaji i aparati za ubrizgavanje, kako su ovde opisani, mogu biti konfigurisani da obezbede brzine ubrizgavanja koje odgovaraju barem delimičnom razdvajanju i mogu sadržati jednu ili više struktura za povećanje efikasnosti zamenjene tečnosti.

[0119] Neki ovde opisani primeri mogu se koristiti za obezbeđivanje uzorkovanja komponente oka iz uređaja ugrađenog u oko i kontinuiranog oslobađanja terapeutskog agensa u zadnji deo oka ili prednji segment oka, ili njihove kombinacije, i mogu se kombinovati sa primerima otkrivenim u US Patentnoj Prijavi Br.61/495,251, pod nazivom "Diagnostic Methods and Apparatus" Ƒ Filed, June 9, 2011 Ƒ(broj patentnog zastupnika 93161- 808320 (000100US)) i US Patentnoj Prijavi Br.61/495,718, pod naslovom "Diagnostic Methods and Apparatus'' Filed, June 10, 2011 Ƒ(broj patentnog zastupnika 93161-808370 (000110US)). Terapeutske količine terapeutskog agensa mogu se osloboditi u staklasti humor oka, tako da se terapeutski agens može transportovati bar jednom difuzijom ili konvekcijom do mrežnjače ili drugog očnog tkiva, poput horoida ili cilijarnog tela, za terapeutski efekat.

[0120] Kao što je ovde korišćeno, indeks brzine otpuštanja obuhvata (PA/FL) gde P obuhvata poroznost, A sadrži efektivnu površinu, F sadrži parametar uklapanja krivine koji odgovara efektivnoj dužini, a L sadrži dužinu ili debljinu porozne strukture. Jedinice indeksa brzine otpuštanja (RRI) sastoje se od mm, osim ako nije drugačije naznačeno i može ih odrediti stručnjak u ovoj oblasti u skladu sa učenjima opisanim ovde.

[0121] Kako se ovde koristi, produženo oslobađanje obuhvata oslobađanje terapeutskih količina aktivnog sastojka terapeutskog agensa tokom dužeg vremenskog perioda. Produženo oslobađanje može obuhvatati oslobađanje aktivnog sastojka prvog reda, oslobađanje aktivnog sastojka nultog reda ili druge kinetike oslobađanja, poput srednjeg do nultog reda i prvog reda, ili njihove kombinacije.

[0122] Kao što je ovde korišćeno, terapeutski agens na koje se odnosi trgovačko ime obuhvata jednu ili više formulacija terapijskog agensa koje je komercijalno dostupno pod trgovačkim imenom, aktivni sastojak komercijalno dostupne formulacije, generičko ime aktivnog sastojka ili molekul koji sadrži aktivni sastojak.

[0123] Kao što je ovde korišćeno, slični brojevi označavaju slične strukture i / ili slične korake.

[0124] Terapeutski agens može biti sadržan u komori posude, na primer u rezervoaru koji sadrži posudu i komoru. Terapijski agens može sadržati formulaciju kao što je rastvor terapeutskog agensa, suspenzija terapeutskog agensa ili disperzija terapeutskog agensa, na primer. Primeri terapijskih agenasa pogodnih za upotrebu u skladu sa primerima terapeutskog uređaja su ovde opisani, na primer u odnosu na Tabelu 1A u nastavku i drugde.

[0125] Terapijski agens može sadržati makromolekul, na primer antitelo ili fragment antitela. Terapeutski makromolekul može sadržati VEGF inhibitor, na primer komercijalno dostupan Lucentis™. Inhibitor VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) može prouzrokovati regresiju abnormalnih krvnih sudova i poboljšanje vida kada se ispušta u staklasto telo oka. Primeri VEGF inhibitora uključuju Lucentis™, Avastin™, Macugen™ i VEGF Trap.

[0126] Terapijski agens može sadržati male molekule poput kortikosteroida i njegove analoge. Na primer, terapeutski kortikosteroid može sadržati jedan ili više trimacinalona, trimacinalon acetonida, deksametazona, deksametazon acetata, fluocinolona, fluocinolon acetata ili njihovih analoga. Alternativno ili u kombinaciji, mali molekuli terapeutskog agensa mogu sadržati inhibitor tirozin kinaze koji se sastoji od jednog ili više aksitiniba, bosutiniba, cediraniba, dasatiniba, erlotiniba, gefitiniba, imatiniba, lapatiniba, lestaurtiniba, nilotiniba, semaksaniba, sunitiniba, tocetaniba, tocetanibi, tocetanib, totatani ili na primer vatalanib.

[0127] Terapijski agens može sadržati anti-VEGF terapeutski agens. Anti-VEGF terapije i agensi se mogu koristiti u lečenju određenih karcinoma i kod starosne degeneracije makule. Primeri anti-VEGF terapeutskih agenasa pogodnih za upotrebu u skladu sa ovde opisanim primerima uključuju jedno ili više monoklonskih antitela poput bevacizumaba (Avastin™) ili derivata antitela kao što je ranibizumab (Lucentis™) ili malih molekula koji inhibiraju tirozin kinaze stimulisani sa VEGF kao što su lapatinib (Tikerb™), sunitinib (Sutent™), sorafenib (Nekavar™), aksitinib ili pazopanib.

[0128] Terapeutski agens može sadržati terapeutski agens pogodan za lečenje suve AMD kao što je jedan ili više Sirolimusa™ (Rapamicin), Copakone™ (Glatiramer acetat), Othera™, blokator komplementa C5aR, Cilijarni Neurotrofni Faktor, Fenretinid ili Reofereza.

[0129] Terapijski agens može sadržati terapeutski agens pogodan za lečenje vlažne AMD kao što je jedan ili više REDD14NP (Quark), Sirolimus™ (Rapamicin), ATG003; Regeneron™ (VEGF zamka) ili inhibitor komplementa (POT-4).

[0130] Terapijski agens može sadržati inhibitor kinaze kao što je jedan ili više bevacizumaba (monoklonsko antitelo), BIBV 2992 (mali molekul koji cilja EGFR/Erb2), cetuksimab (monoklonsko antitelo), imatinib (mali molekul), trastuzumab (monoklonsko antitelo), gefitinib (mali molekul), ranibizumab (monoklonsko antitelo), pegaptanib (mali molekul), sorafenib (mali molekul), dasatinib (mali molekul), sunitinib (mali molekul), erlotinib (mali molekul), nilotinib (mali molekul), lapatinib (mali molekul), panitumumab (monoklonsko antitelo), vandetanib (mali molekul) ili E7080 (cilja VEGFR2/VEGFR2, mali molekul komercijalno dostupan od Esai, Co.)

[0131] Količina terapeutskog agensa u terapeutskom uređaju može da sadrži od oko 0.01 mg do oko 50 mg, na primer od oko 0.01 mg do oko 10 mg. Količina terapeutskog agensa može se odrediti na osnovu terapeutskog agensa i ciljane pragove terapeutske koncentracije za duže lečenje ciljanog tkiva. Količina terapeutskog agensa može da obezbedi terapeutske količine terapeutskog agensa tokom dužeg vremena, na primer količina Lucentis™ kako je ovde opisano. Produženo vreme može obuhvatati najmanje 90 dana ili više, na primer najmanje 180 dana ili na primer najmanje 1 godinu, najmanje 2 godine ili najmanje 3 godine ili više. Ciljani prag terapeutske koncentracije terapeutskog agensa kao što je Lucentis™ u staklastom telu može da sadrži najmanje terapeutsku koncentraciju od 0.1 ug/ml. Na primer, ciljana granična koncentracija može da se kreće od oko 0.1 ug/ml do oko 5 ug/ml tokom produženog vremena, pri čemu se gornja vrednost zasniva na proračunima prikazanim u Primeru 9 koristeći objavljene podatke. Ciljana granična koncentracija zavisi od leka i stoga može varirati za ostale terapeutske agense.

[0132] Profil isporuke može biti konfigurisan na mnogo načina da bi se postigla terapeutska korist od uređaja za produženo oslobađanje. Na primer, količina terapeutskog agensa može se ubaciti u posudu u mesečnim intervalima kako bi se osiguralo da je koncentracija terapeutskog uređaja iznad sigurnosnog protokola ili protokola efikasnosti terapeutskog agensa, na primer sa mesečnim ili ređim injekcijama u posudi. Produženo oslobađanje može rezultirati poboljšanim profilom isporuke i može dovesti do poboljšanih rezultata. Na primer, koncentracija terapeutskog agensa može da ostane konstantna iznad granične količine, na primer 0.1 ug/ml, tokom dužeg vremena.

[0133] Postupak umetanja može obuhvatati umetanje doze u posudu terapeutskog uređaja. Na primer, jedna injekcija Lucentis™ se može ubrizgati u terapeutski uređaj.

[0134] Trajanje kontinuirane isporuke terapeutskog agensa se može produžiti dvanaest nedelja ili više, na primer četiri do šest meseci od pojedinačnog umetanja terapeutskog agensa u uređaj kada se uređaj ubaci u oko pacijenta.

[0135] Terapijski agens se može isporučiti na više načina kako bi se obezbedilo produženo oslobađanje tokom dužeg vremena. Na primer, terapeutski uređaj može sadržati terapeutski agens i vezivni agens. Vezivni agens može sadržati male čestice konfigurisane da se oslobađaju ili reverzibilno spajaju sa terapeutskim agensom, tako da se terapeutski agens oslobađa duže vreme nakon injekcije u staklasto telo. ýestice mogu biti veličine tako da dugo ostanu u staklastom telu oka.

[0136] Terapijski agens se može isporučiti sa uređajem ugrađenim u oko. Na primer, uređaj za isporuku leka se može implantirati bar delimično u beonjaču oka, tako da se uređaj za isporuku leka spaja sa beonjačom oka tokom dužeg vremenskog perioda. Terapeutski uređaj može sadržati lek i vezivni agens. Lek i vezivni agens se mogu konfigurisati da obezbede produženo oslobađanje tokom dužeg vremena. Membrana ili druga difuzijska barijera ili mehanizam mogu biti komponenta terapeutskog uređaja za oslobađanje leka tokom dužeg vremena.

[0137] Životni vek terapeutskog uređaja i broj injekcija mogu se optimizovati za lečenje pacijenta. Na primer, uređaj može ostati na svom mestu 30 godina, na primer kod pacijenata sa AMD od oko 10 do 15 godina. Na primer, uređaj može biti konfigurisan za trajanje implantacije od najmanje dve godine, sa 8 injekcija (jednom u tri meseca) za produženo oslobađanje terapeutskog agensa tokom dvogodišnjeg trajanja. Uređaj može biti konfigurisan za implantaciju najmanje 10 godina sa 40 injekcija (jednom u tri meseca) za produženo oslobađanje terapeutskog agensa.

[0138] Terapeutski uređaj se može napuniti na više načina. Na primer, terapeutski agens se može ponovo napuniti u uređaj u lekarskoj ordinaciji.

[0139] Terapeutski uređaj može sadržati mnogo konfiguracija i fizičkih atributa, na primer fizičke karakteristike terapeutskog uređaja mogu sadržati najmanje jedan uređaj za isporuku leka sa šavom, pozicioniranje i veličine tako da vid nije oštećen i biokompatibilni materijal. Uređaj može sadržati kapacitet rezervoara od oko 0.005 cm3 do oko 0.2 cm3, na primer od oko 0.01 cm3 do oko 0.1 cm3, i zapreminu uređaja ne više od oko 2 cm3. Vitrektomija se može izvesti za zapremine uređaja veće od 0.1 ccm. Dužina uređaja možda neće ometati vid pacijenta i može zavisiti od oblika uređaja, kao i od položaja ugrađenog uređaja u odnosu na oko. Dužina uređaja takođe može zavisiti od ugla pod kojim je uređaj umetnut. Na primer, dužina uređaja može biti od oko 4 do 6 mm. Pošto je prečnik oka oko 24 mm, uređaj koji se proteže ne više od oko 6 mm od sklere u staklasto telo može imati minimalan efekat na vid pacijenta.

[0140] Primeri mogu obuhvatati mnoge kombinacije ugrađenih uređaja za isporuku lekova. Terapeutski uređaj može sadržati lek i vezivni agens. Uređaj takođe može da sadrži najmanje jednu membranu, otvor, difuzijsku barijeru, difuzijski mehanizam tako da se terapeutske količine terapeutskog agensa oslobađaju duže vreme.

[0141] FIG.1 prikazuje oko 10 pogodno za ugradnju terapeutskog uređaja. Oko ima rožnjaču 12 i sočivo 22 konfigurisano da formira sliku na mrežnjači 26. Rožnjača se može proširiti do limbusa 14 oka, a limbus se može povezati sa sklerom 24 oka. Konjunktiva 16 oka može se postaviti preko sklere. Sočivo može da se fokusira na objekat koji pacijent vidi. Oko ima iris 18 koji se može proširiti i skupiti kao odgovor na svetlost. Oko se takođe sastoji od horoida 28 raspoređenog između sklere 24 i mrežnjače 26. Retina obuhvata makulu 32. Oko sadrži pars plana 25, koji sadrži primer dela oka pogodnog za postavljanje i zadržavanje, na primer Xčvršćivanja terapeutskog uređaja 100 kako je ovde opisano. Regija pars plana može da sadrži beonjaču i konjunktivu smeštene između mrežnjače i rožnjače. Terapeutski uređaj može biti postavljen tako da se proteže od regije pars plana do staklastog tela 30 da bi se oslobodio terapeutski agens. Terapeutski agens se može osloboditi u staklasto telo humora 30, tako da terapeutski agens dolazi u mrežnjaču i horoide za terapeutski efekat na makulu. Staklasti humor oka sadrži tečnost koja se nalazi između sočiva i mrežnjače. Staklasti humor može sadržati konvekcione struje za isporuku terapeutskog agensa u makulu.

[0142] FIG.1A-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 implantiran bar delimično u beonjaču 24 oka 10 kao na FIG.1. Terapeutski uređaj može sadržati retencionu strukturu, na primer izbočinu, za spajanje uređaja sa beonjačom. Terapeutski uređaj se može proširiti kroz beonjaču u staklasti humor 30, tako da terapeutski uređaj može osloboditi terapeutski agens u staklasti humor.

[0143] FIGS.1A-1-1 i 1A-1-2 pokazuju terapeutski uređaj 100 implantiran ispod konjunktive 16 i proteže se kroz beonjaču 24 da bi oslobodio terapeutski agens 110 u staklasti humor oka 10 kako bi se lečila mrežnjača oka. Terapeutski uređaj 100 može sadržati retencionu strukturu 120, poput glatke izbočine, konfigurisane za postavljanje duž beonjače i ispod konjunktive, tako da konjunktiva može pokriti terapeutski uređaj i zaštititi terapeutski uređaj 100. Kada se terapeutski agens 110 ubaci u uređaja 100, konjunktiva se može podići, zarezati ili probiti iglom za pristup terapeutskog uređaju. Oko može sadržati umetak tetive 27 gornjeg rektusnog mišića za spajanje očne beonjače sa superiornim rektusnim mišićem. Uređaj 100 može biti postavljen na mnogim lokacijama regije pars plana, na primer, dalje od tetive 27 i jednog ili više posteriorno od tetive, posteriorno od tetive, ispod tetive, ili sa nazalnim ili vremenskim postavljanjem terapeutskog uređaja.

[0144] Iako implantat može biti postavljen u oko na mnogo načina, rad u vezi sa primerima sugeriše da se postavljanjem u region pars plana može osloboditi terapeutski agens u staklasto telo za lečenje mrežnjače, na primer terapijski agens koji sadrži aktivni sastojak sastavljen od velikih molekula.

[0145] Terapeutski agens 110 pogodan za upotrebu sa uređajem 100 uključuju mnoga terapeutskih agenasa, na primer onako kako su navedena u Tabeli 1A, ovde u nastavku.

Terapeutski agens 110 uređaja 100 može sadržati jedan ili više aktivnih sastojaka terapeutskog agensa, formulaciju terapeutskog agensa, komercijalno dostupnu formulaciju terapeutskog agensa, formulaciju pripremljenu od lekara, formulaciju terapeutskog agensa pripremljenu od strane farmaceuta ili komercijalno dostupna formulacija terapeutskog agensa koji ima pomoćnu supstancu. Terapeutski agens se može nazvati generičkim imenom ili trgovačkim imenom, na primer kao što je prikazano u Tabeli 1A.

[0146] Terapeutski uređaj 100 se može implantirati u oko za lečenje oka dok god je korisno i delotvorno za pacijenta. Na primer, uređaj se može implantirati najmanje oko 5 godina, kao što je trajno za život pacijenta. Alternativno ili u kombinaciji, uređaj se može ukloniti kada više nije koristan ili delotvoran za lečenje pacijenta.

[0147] FIG.1A-2 prikazuje strukture terapeutskog uređaja 100 konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.1A-1, 1A-1-1 i 1A-1-2. Uređaj može sadržati retencionu strukturu 120 za spajanje uređaja 100 sa beonjačom, na primer izbočinu postavljenu na proksimalnom kraju uređaja. Uređaj 100 može sadržati posudu 130 pričvršćenu na retencionu strukturu 120. Aktivni sastojak, na primer terapeutski agens 110, se može nalaziti u rezervoaru 140, na primer komora 132 definisana posudom 130 uređaja. Posuda 130 može sadržati poroznu strukturu 150 koja sadrži porozni materijal 152, na primer poroznu staklenu fritu 154, i barijeru 160 koja sprečava oslobađanje terapeutskog agensa, na primer nepropusnu membranu 162. Nepropusna membrana 162 može sadržati u osnovi nepropusni materijal 164. Nepropusna membrana 162 može imati otvor 166 veličine za oslobađanje terapeutskih količina terapeutskog agensa 110 tokom dužeg vremena. Porozna struktura 150 može sadržati debljinu 150T i veličine pora konfigurisane zajedno sa otvorom 166 tako da se tokom dužeg vremena oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa. Posuda 130 može sadržati rezervoar 140 koji ima komoru zapremine 142 veličine koja sadrži terapeutsku količinu terapeutskog agensa 110 za otpuštanje tokom dužeg vremena. Uređaj može sadržati iglu 170. Proteini u staklastom telu mogu ući u uređaj i takmičiti se za mesta adsorpcije na poroznoj strukturi, a time mogu doprineti oslobađanju terapeutskog agensa. Terapeutski agens 110 koje se nalazi u rezervoaru 140 može da se izjednači sa proteinima u staklastim humorom, tako da sistem vodi ka ravnoteži, a terapeutski agens 110 se oslobađa u terapeutskim količinama.

[0148] Nepropusna membrana 162, porozni materijal 152, rezervoar 140 i retenciona struktura 120 mogu sadržati mnogo konfiguracija za isporuku terapeutskog agensa 110. Nepropusna membrana 162 može sadržati prstenastu cev spojenu diskom koji ima najmanje jedan otvor formiran na njemu za oslobađanje terapeutskog agensa. Porozni materijal 152 može sadržati prstenastu poroznu staklenu fritu 154 i kružni kraj postavljen na njoj. Rezervoar 140 može da menja oblik radi lakšeg umetanja, odn. može poprimiti tanak izduženi oblik tokom umetanja kroz beonjaču, a zatim poprimiti produženi, balonirani oblik, nakon što se napuni terapeutskim agensom.

[0149] Porozna struktura 150 može biti konfigurisana na više načina da oslobađa terapeutski agens u skladu sa predviđenim profilom oslobađanja. Na primer, porozna struktura može sadržati poroznu strukturu koja ima mnoštvo otvora na prvoj strani koja je okrenuta prema rezervoaru i više otvora na drugoj strani prema staklastom humoru, sa mnoštvom međusobno povezanih kanala raspoređenih između njih tako da spajaju otvore prve strane sa otvorima druge strane, na primer sinterovani kruti materijal. Porozna struktura 150 može sadržati jednu ili više propusnih membrana, polupropusnih membrana, materijala koji ima najmanje jednu rupu smeštenu u njoj, nano-kanali, nano-kanali ugravirani u krut materijal, nano-kanali urezani laserom, kapilarni kanal, mnoštvo kapilarnih kanala, jedan ili više vijugavih kanala, krivudavi mikrokanali, sinterovane nanočestice, pena otvorenih ćelija ili hidrogel kao što je hidrogel otvorenih ćelija.

[0150] FIG.1A-2-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 napunjen u kanelu za umetanje 210 u aparatu za umetanje 200, u kome uređaj 100 sadrži izduženi uski oblik za umetanje u beonjaču, i u kojem je uređaj konfigurisan da se proširi na drugi izduženi široki oblik za zadržavanje bar delimično u beonjači.

[0151] FIG.1A-2-2 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži rezervoar 140 pogodan za punjenje u kanilu, u kojem rezervoar 140 ima proširenu konfiguraciju.

[0152] FIG. IB prikazuje terapeutski uređaj 100 konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.

1A-1 i 1A-1-1. Uređaj sadrži retencionu strukturu 120 za spajanje sa beonjačom, na primer, u istoj ravni sa beonjačom, a pregrada 160 sadrži cev 168. Aktivni sastojak 112 koji sadrži terapeutski agens 110 nalazi se u cevi 168 koja sadrži nepropusni materijal 164. A porozni materijal 152 nalazi se na distalnom kraju cevi 168 da bi se obezbedilo produženo oslobađanje terapeutskog agensa u terapeutskim koncentracijama tokom dužeg perioda. Nepropusni materijal 164 se može protezati distalno oko poroznog materijala 152 tako da se definiše otvor za spajanje poroznog materijala 152 sa staklastim telom kada se uređaj ubaci u oko.

[0153] Cev 168 i retenciona struktura 120 mogu biti konfigurisani da primaju staklenu šipku koja je površinski obrađena, a staklenoj šipki se može ubrizgati terapeutski agens. Kada terapeutski agens završi eluciju tokom dužeg vremena, štap se može zameniti novim.

[0154] Uređaj 100 može sadržati terapeutski agens i nosač, na primer vezivni medijum koji sadrži vezivni agens za isporuku terapeutskog agensa. Terapeutski agens može biti okružen kolonom koja sadrži čvrsti nosač koji je erodiran.

[0155] FIG.1C prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.1A-1 i 1 A-l-1. Vezivni medijum 192, koji sadrži vezivni agens 190, poput staklene vune, može se napuniti terapeutskim agensom 110 pre ubrizgavanja u uređaj kroz pristupni otvor 180. Uređaj 100 može sadržati funkcije vezivanja, curenja i barijere za isporuku terapeutskog agensa za produženo vreme. Vezivni medijum 192 i terapeutski agens 110 se mogu aspirirati da zamene vezujući medijum i terapijski agens. Vezivni medijum može biti najmanje jedan od ispranih ili zamenjenih kada se oslobodi najmanje većina terapeutskog agensa, tako da se dodatni terapeutski agens može isporučiti iz drugog, injektiranog vezivnog medija koji sadrži terapeutski agens. Membrana 195 može biti postavljena preko periferije terapeutskog uređaja 100.

Membrana 195 može sadržati metilcelulozu, regeneriranu celulozu, celulozni acetat, najlon, polikarbonat, poli (tetrafluoroetilen) (PTFE), polietersulfon i polivinidiliden difluorid (PVDF). Terapeutski uređaj može sadržati pregradu 160 u obliku tako da otvor 166 sadrži izlazni otvor. Terapeutski agens se može osloboditi kroz najmanje jedan od mehanizama difuzije ili mehanizma konvekcije. Broj, veličina i konfiguracija izlaznih otvora mogu odrediti brzinu otpuštanja terapeutskog agensa. Izlazni otvor može sadržati konvekcioni otvor, na primer bar jedan od osmotski pokretanih konvekcionih otvora ili konvekcioni otvor izveden u obliku opruge. Izlazni otvor takođe može da sadrži cevastu stazu za koju se terapeutski agens može privremeno prikačiti, a zatim otpustiti pod određenim fizičkim ili hemijskim uslovima.

[0156] FIG.1C-A prikazuje najmanje jedan izlazni otvor 167, izlazni otvor može biti postavljen na uređaju 100 da omogući tečnost da teče iz unutrašnjosti uređaja prema napolju, na primer kada se tečnost ubrizgava u otvor za ubrizgavanje 182 uređaja ili kada umetak kao što je staklena frita se ubacuje u uređaj. Terapeutski uređaj može sadržati pristupni otvor 180 za ubrizgavanje i / ili uklanjanje, na primer septum. Dodatno ili alternativno, kada se terapeutski uređaj ponovo napuni, sadržaj uređaja se može isprati u staklasto telo oka.

[0157] FIG.1C-1 prikazuje postupak uklanjanja vezivnog agensa 194. Igla 189 povezana sa špricem 188 injektora 187 se može umetnuti u pristupni otvor 180 terapeutskog uređaja 100. Vezivni agens 194 se može usisati iglom.

[0158] FIG.1C-2 prikazuje postupak umetanja terapeutskog agensa 110 sa drugim vezivnim agensom 190 koji ima terapeutski agens 110 vezano za njega. Terapeutski agens se može ubrizgati u posudu 130 uređaja za produženo oslobađanje tokom dužeg vremena.

[0159] FIG.1C-3 prikazuje špric koji je napunjen formulacijom terapeutskog agensa za injekciju u terapeutski uređaj. Igla 189 povezana sa špricem 188 injektora 187 se može koristiti za izvlačenje terapeutskog agensa 110 iz posude 110C. Posuda 110C može sadržati komercijalno dostupnu posudu, kao što je bočica sa pregradom, posuda za jednu dozu ili posuda pogodna za mešanje formulacija. Količina 110 V terapeutskog agensa 110 se može uvući u injektor 187 za injekciju u terapeutski uređaj 100 postavljen unutar oka. Količina 110 V može sadržati unapred određenu količinu, na primer na osnovu zapremine posudea terapeutskog uređaja 110 i predviđene injekcije u staklasti humor. Primer je količina 110V koja može premašiti zapreminu posude tako da se kroz terapeutski uređaj ubrizga prvi deo količine 110V u staklastu tečnost i da sadrži drugi deo količine 110V u posudi terapeutskog uređaja 110. Posuda 110C može sadržati formulaciju 110F terapeutskog agensa 110. Formulacija 110F može sadržati komercijalno dostupne formulacije terapeutskog agensa, na primer terapeutski agens kako je ovde opisano i pozivajući se na Tabelu 1A. Neograničavajući primeri komercijalno dostupnih formulacija koje mogu biti pogodne za upotrebu u skladu sa ovde opisanim primerima uključuju Lucentis ™ i Triamcinolon, na primer. Formulacija 110F može biti koncentrovana ili razblažena formulacija komercijalno dostupnog terapeutskog agensa, na primer Avastin ™. Osmolalnost i toničnost staklastog humora mogu biti u rasponu od oko 290 do oko 320. Na primer, komercijalno dostupna formulacija Avastina™ može se razblažiti tako da sadrži formulaciju koja ima osmolarnost i toničnost u osnovi sličnu osmolarnosti i toničnost staklastog humora, na primer u opsegu od oko 280 do oko 340, na primer oko 300 mOsm. Iako terapeutski agens 110 može sadržati osmolarnost i toničnost u osnovi slične staklastom telu, terapeutski agens 110 može sadržati hiper osmotski rastvor u odnosu na staklasti humor ili hipo osmotski rastvor u odnosu na staklasti humor. Osoba ili stručnjak u ovoj oblasti može da sprovodi eksperimente zasnovane na ovde opisanim učenjima, tako da empirijski odredi formulaciju i osmolarnost terapeutskog agensa kako bi obezbedio oslobađanje terapeutskog agensa tokom dužeg vremena.

[0160] Na primer, u Sjedinjenim Američkim Državama, Lucentis™ (aktivni sastojak ranibizumab) se isporučuje u obliku sterilnog rastvora bez konzervansa u staklenoj bočici za jednokratnu upotrebu dizajniranoj za isporuku 0.05 ml 10 mg/ml vodenog rastvora Lucentis™ sa 10 mM histidin HCl, 10% ĮĮ-trehaloza dihidrat, 0.01% polisorbat 20, pri pH 5.5. U Evropi, formulacija Lucentis™ može biti u osnovi slična formulaciji Sjedinjenih Država.

[0161] Na primer, formulacija Lucentis™ sa odloženim oslobađanjem, koju razvijaju Genentech i / ili Novartis, može sadržati terapeutski agens ubrizgan u uređaj 100. Formulacija sa odloženim oslobađanjem može sadržati čestice koje sadrže aktivni sastojak.

[0162] Na primer, u Sjedinjenim Državama je Avastin ™ (bevacizumab) odobren kao lek protiv raka i u toku su klinička ispitivanja za AMD. Za rak, komercijalno rešenje je rastvor pH 6.2 za intravensku infuziju. Avastin ™ se isporučuje u bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa od 100 mg i 400 mg za isporuku 4 ml ili 16 ml Avastina ™ (25 mg/ml). Proizvod od 100 mg je formulisan u 240 mg Į-trehaloze dihidrata, 23.2 mg natrijum fosfata (monobazni, monohidrat), 4.8 mg natrijum fosfata (dvobazni, bezvodni), 1.6 mg polisorbata 20 i vode za injekcije, USP. Proizvod od 400 mg je formulisan u 960 mg ĮĮ-trehaloze dihidrata, 92.8 mg natrijum fosfata (monobazni, monohidrat), 19.2 mg natrijum fosfata (dvobazni, bezvodni), 6.4 mg polisorbata 20 i vode za injekcije, USP. Komercijalne formulacije se razblažuju u 100 ml 0.9% natrijum hlorida pre primene, a količina komercijalne formulacije koja se koristi razlikuje se od pacijenta i indikacije. Na osnovu ovde opisanih učenja, osoba sa prosečnom veštinom u ovoj oblasti može odrediti formulacije Avastina za injektiranje u terapijski uređaj 100. U Evropi, formulacija Avastina može biti u osnovi slična formulaciji Sjedinjenih Država.

[0163] Na primer, u Sjedinjenim Državama postoje 2 oblika Triamcinolona koji se koriste u rastvorima za injekcije, acetonid i heksacetonid. Acetamid je odobren za intravitrealne injekcije u SAD. Acetamid je aktivni sastojak TRIVARIS (Allergan), 8 mg triamcinolon acetonida u 0.1 ml (8% suspenzije) u nosaču koji sadrži maseni procenat od 2.3% natrijum hijaluronata; 0.63% natrijum hlorida; 0.3% natrijum fosfat, dvobazni; 0.04% natrijum fosfat, monobazni; i voda, pH 7.0 do 7.4 za injekcije. Acetamid je takođe aktivni sastojak TriesenceTM (Alcon), suspenzije od 40 mg/ml.

[0164] Osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može odrediti osmolarnost ovih formulacija. Stepen disocijacije aktivnog sastojka u rastvoru može se odrediti i koristiti za utvrđivanje razlika osmolarnosti od molarnosti u ovim formulacijama. Na primer, uzimajući u obzir da barem neke od formulacija mogu biti koncentrovane (ili suspenzije), molarnost se može razlikovati od osmolarnosti.

[0165] Formulacija terapeutskog agensa koja se može ubrizgati u terapeutski uređaj 100 može sadržati mnoge poznate formulacije terapeutskih sredstava, a formulacija terapeutskog agensa sadrži osmolarnost pogodnu za oslobađanje tokom dužeg vremena iz uređaja 100. Tabela 1B prikazuje primere osmolarnosti (Osm) fiziološkog rastvora i neke komercijalne formulacije iz Tabele 1A.

Tabela 1B.

*Kao što je opisano u umetku pakovanja

[0166] Staklasti humor oka sadrži osmolarnost od oko 290 mOsm do oko 320 mOsm.

Formulacije terapeutskog agensa koji imaju osmolarnost od oko 280 mOsm do oko 340 mOsm su u osnovi izotonične i u osnovi izoosmotske u odnosu na staklasto telo humora. Iako su formulacije navedene u Tabeli 1B u osnovi izoosmotske i izotonične u odnosu na staklasto telo oka i pogodne za ubrizgavanje u terapeutski uređaj, formulacija terapeutskog agensa ubrizganog u terapeutski uređaj može biti hipertonična (hiper-osmotska) ili hipotonični (hipoosmotski) u odnosu na toničnost i osmolarnost staklastog tela. Rad na primerima sugeriše da hiper-osmotska formulacija može nešto brže osloboditi aktivni sastojak terapeutskog agensa u staklasto telo kada se rastvorene supstance ubrizgane formulacije izjednače sa osmolarnošću staklastog tela i da hipo-osmotska formulacija kao što je jer Avastin™ može oslobađati aktivni sastojak terapeutskog agensa u staklasto telo u početku nešto sporije kada se rastvorene supstance ubrizgane formulacije izjednače sa okom. Osoba sa prosečnom veštinom u ovoj oblasti može da sprovodi eksperimente zasnovane na ovde opisanom učenju kako bi empirijski odredila odgovarajuću zapreminu rezervoarske komore i poroznu strukturu za formulaciju terapeutskog agensa smeštenog u rezervoarskoj komori, kako bi se oslobodile terapeutske količine terapeutskog agensa tokom dužeg vremena i da obezbedi terapeutske koncentracije terapeutskog agensa u staklastom telu unutar raspona terapeutskih koncentracija koji je iznad minimalne inhibitorne koncentracije tokom dužeg vremena.

[0167] FIG.1D prikazuje terapeutski uređaj 100 konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.

1A-1 i 1A-1-1, u kojima uređaj sadrži mnoštvo komora i kanala koji povezuju komore tako da linearizuju oslobađanje terapeutskog agensa. Prva komora 132A može sadržati rezervoar koji ima prvi volumen koji sadrži terapeutsku količinu terapeutskog agensa. Na primer, terapeutski agens sadrži aktivni sastojak sadržan u rezervoaru. Druga komora 132B može biti postavljena distalno od prve komore, s prvim otvorom koji povezuje prvu komoru i drugu komoru.

Terapeutski agens može difundirati kroz prvi otvor u drugu komoru. Druga komora sadrži drugu zapreminu, tako da se terapeutski agens privremeno čuva u drugoj komori, tako da se linearizuje, na primer prema nultom redu, isporuka terapeutskog agensa. Drugi otvor može se protezati od druge komore prema staklastom telu. Prvo otvaranje, drugo otvaranje i drugi volumen mogu se dimenzionisati tako da se produži vremensko usklađivanje isporuke terapeutskog agensa za produženo oslobađanje na terapijskim nivoima. U terapeutski agens se može ubaciti više terapeutskih agenasa. U takvom slučaju dva ili više terapeutskih agenasa mogu se mešati zajedno ili ubrizgavati u odvojene komore.

[0168] Dodatne komore i otvori mogu biti postavljeni na uređaju radi linearne isporuke leka. Na primer, treća komora može biti distalno postavljena u odnosu na drugu komoru. Drugi otvor može spojiti drugu komoru sa trećom komorom. Na primer, četvrta komora može biti distalno postavljena u odnosu na treću komoru, treći otvor može povezati treću komoru i četvrtu komoru.

[0169] Pored toga, ili alternativno, terapeutski uređaj može sadržati najmanje jedan ulaz koji obezbeđuje održivu isporuku leka. Kapija se može premestiti iz „zatvorenog“ u „otvoreni“ položaj pomoću magnetizma ili primenom električne struje. Na primer, kapije mogu kliziti ili zakretati. Kapije mogu biti opružne i mogu sadržati pumpu koja se može ponovo napuniti. Kapije mogu sadržati osmotsku pumpu.

[0170] FIG.1E prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.1A-1 i 1A-1-1, u kojima uređaj 100 sadrži zaustavljač igle 170 smešten na dnu terapeutskog uređaja. Zaustavljač igle koji može biti uključen u terapeutski uređaj da spreči injekcionu iglu 189 da prodre i eventualno ošteti izlazni otvor(e) 166 terapeutskog uređaja 100. Poklopac igle poželjno je izrađen od materijala dovoljne čvrstoće da sprečiti napredovanje injekcione igle iznad određenog nivoa u terapeutskom uređaju. Dodatno ili alternativno, dužina igle injektora može biti dizajnirana tako da ne može prodreti i eventualno oštetiti izlazni otvor(e) terapeutskog uređaja.

[0171] Kao što je prikazano na FIG.1E i 1E-1, zaustavljač igle 170 može biti postavljen na zadnjem kraju terapeutskog uređaja. FIGS.1E-2,1E-3 i 1E-3-1 prikazuju druge primere koji mogu uključivati zaustavljač igle postavljen u sredini uređaja. Zaustavljač igle može biti dizajniran na takav način da funkcioniše kao preusmeravač protoka za terapeutski agens. Oblik zaustavljača igle može podstaći mešanje terapeutskog agensa sa ostatkom tečnosti prisutne u unutrašnjoj komori terapeutskog uređaja.

[0172] FIG.1E-1 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.

1A-1 i 1A-1-1, u kojima uređaj sadrži zaustavljač igle 170 smešten na dnu terapeutskog uređaja, a oblik uređaja podstiče kretanje terapeutskog agensa unutar komore terapeutskog uređaja 100.

[0173] FIG.1E-2 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.

1A-1 i 1 A-1 -1, u kojima uređaj sadrži zaustavljač igle 170 smešten u sredini terapeutskog uređaja.

[0174] FIG.1E-3 prikazuje terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIG.

1A-1 i 1A-1-1, u kojima uređaj sadrži zaustavljač igle 170 smešten u sredini terapeutskog uređaja, a oblik uređaja podstiče kretanje terapeutskog agensa unutar komore terapeutskog uređaja.

[0175] FIG.1E-3-1 prikazuje pogled odozgo na terapeutski uređaj konfigurisan za postavljanje u oko kao na FIGS.1E-3.

[0176] Slika 1F-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji se sastoji od preusmerača protoka 172. Preusmerač protoka 172 se može kombinovati sa deformabilnim zaustavljačem igle 189DS spojnicom za konjuktivu izvan uređaja, tako da se igla 189 pruža u posudu 130 između pristupnog otvora 180 i preusmerača protoka.

[0177] Slika 1F-2 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži separator tečnosti 174 koji ima dovoljnu zapreminu da zadrži barem deo terapeutske tečnosti 702FL, tako da se bar deo tečnosti 703FL implantiranog uređaja provlači kroz poroznu strukturu 150 sa barem delimičnim razdvajanje. Separator tečnosti može sadržati posudu smeštenu unutar komore rezervoara. Posuda za odvajanje tečnosti može sadržati značajnu zapreminu unutar komore rezervoara, na primer najmanje oko 50% zapremine komore rezervoara. Separator protočne tečnosti može sadržati konfiguraciju oblika u obliku čaše i može biti efikasan kada je gustina terapeutske tečnosti 702FL veća od gustine na primer ugrađene tečnosti 703FL za uređaj. Kada se struktura u obliku čaše napuni terapeutskom tečnošću, terapeutska tečnost se propušta kroz poroznu strukturu 150 i nakon što se značajan deo tečnosti uređaja 703FL propušta kroz poroznu strukturu 150.

[0178] Slika 1F-3 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži separator tečnosti 174 koji ima dovoljnu zapreminu da zadrži barem deo terapeutske tečnosti 702FL, tako da se bar deo tečnosti 703FL ugrađenog uređaja izbacuje kroz poroznu strukturu 150 sa barem delimičnim razdvajanje, u skladu sa ovde opisanim primerima. Separator tečnosti može sadržati posudu smeštenu unutar komore rezervoara. Posuda za odvajanje tečnosti može sadržavati značajnu zapreminu unutar rezervoarske komore, na primer najmanje oko 50% zapremine rezervoarske komore. Separator protočne tečnosti može sadržati konfiguraciju oblika u obliku čaše i može biti efikasan kada je gustina terapeutske tečnosti 702FL veća od gustine na primer ugrađene tečnosti 703FL za uređaj. Struktura u obliku čaše može biti izvan centra prema osi 100A uređaja 100.

[0179] Slika 1G prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži poroznu strukturu 150 smeštenu udaljeno od distalnog kraja i ose 100A, tako da se terapeutska tečnost sleže prema distalnom kraju, a implantirana tečnost prolazi kroz poroznu strukturu 150 sa bar delimičnim razdvajanjem, u skladu sa opisanim primerima ovde.

[0180] Slika 1H prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži pokretni separator tečnosti 174, u kome je separator tečnosti konfigurisan da se kreće distalno duž ose 100A ubrizgavanjem terapeutske tečnosti 702FL tako da razdvaja tečnost tokom injekcije. Separator tečnosti može sadržati kompresibilni zatvoreni ćelijski sunđer ili hidrogel za klizanje duž ose 100A uređaja 100 kada se terapeutska tečnost ubrizgava i propušta tečnost 703FL kroz poroznu strukturu 150. Separator može sadržati mnoštvo malih ventilacionih otvora za propuštanje tečnosti tako da se separator može kretati proksimalno prema otvoru 180 kada tečnost prolazi kroz male otvore pre sledećeg ubrizgavanja. Najmanje jedna igla 189 može da sadrži, na primer, iglu sa jednim lumenom 189SL. Igla sa jednim lumenom 189SL i pruža dovoljan pritisak da pomični separator 174 gurne distalno prema poroznoj strukturi 150.

[0181] Slike 1I prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži mnoštvo kuglica 176, tako da se tečnosti mešaju tokom ubrizgavanja i inhibiraju razdvajanje, tako da se tečnost uređaja 703FL propušta kroz poroznu strukturu 150. Mnoštvo kuglica 176 može mešati terapeutsku tečnost koja prolazi kroz iglu 189, tako da da spreči razdvajanje i poveća količinu tečnosti uređaja 703FL koja prolazi kroz poroznu strukturu 150, na primer kada tečnost 702FL sadrži veću gustinu od tečnosti 703FL.

[0182] FIG.2 prikazuje pristupni priključak 180 pogodan za ugradnju sa terapeutskim uređajem 100. Pristupni priključak 180 može se kombinovati sa ovde opisanim terapeutskim uređajima, na primer u odnosu na FIGS.1A-1 do 1D. Pristupni priključak se može nalaziti na bližem kraju uređaja. Pristupni priključak 180 može sadržati otvor formiran u retencionoj strukturi 120 sa probojnom pregradom 184 koja sadrži septum 186 postavljen na njemu. Pristupni priključak može biti konfigurisan za postavljanje ispod konjunktive 16 pacijenta i iznad beonjače 24.

[0183] FIG.3A prikazuje okovratnik 128 pogodnu za ugradnju u terapeutski uređaj 100.

Retenciona struktura 120 konfigurisana da se spaja sa beonjačom 24 može sadržati okovratnik 128. Okovratnik može sadržati proširivi okovratnik.

[0184] FIG.3B prikazuje biokompatibilni materijal impregniran antibakterijskim agensom 310 na terapeutskom uređaju 100 za inhibiciju rasta bakterija duž uređaja od beonjače do staklastog tela. Biokompatibilni materijal može sadržati kolagen, na primer kolagenski sunđer 312, a antibakterijski agens može sadržati srebro impregnirano u kolagenu. Biokompatibilni materijal impregniran baktericidnim agensom može da se proteže oko najmanje dela spoljne površine uređaja. Antibakterijski agens može sadržati deo retencione strukture 120, tako da se antibakterijski agens bar delimično odlaže u beonjaču kada se uređaj ubaci u oko.

[0185] FIG.4A prikazuje oslobođena antitela koja sadrže fragmente antitela 410 i supstrat 420 koji sadrži vezivni agens 190, a FIG.4B prikazuje fragmente antitela 410 reverzibilno vezane za supstrat 420 sa vezivnim agensom 190. Fragmenti antitela mogu se reverzibilno vezati za supstrat koji sadrži vezivni agens, tako da su vezani fragmenti antitela u ravnoteži sa nevezanim fragmentima antitela. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće mnoge supstrate koji sadrže vezivni agens da se reverzibilno vežu za bar deo antitela na osnovu ovde opisanih učenja. Primeri medijuma za vezivanje mogu da uključuju čestice korišćene u hromatografiji, kao što su: Makro-Prep t-Butil HIC podrška, Makro-Prep DEAE podrška, CHT keramika, hidroksiapatit tip I, Makro-Prep CM podrška, Makro-Prep Metil HIC podrška, Makro -Prep keramički hidroksapatit tipa II, podrška za razmenu katjonova UNOsphere S, podrška za snažnu razmenu anjona UNOsphere K, podrška za Makro-Prep High-S i podrška za Makro-Prep High-K. Dodatni medijum za ispitivanje vezivanja uključuju jonski izmenjivač i bioafinitetnu hromatografsku podlogu na bazi hidrofilnog polimernog nosača (GE Healthcare) koji vežu proteine velikog kapaciteta i hidrofilnog materijala za pakovanje iz Harvard aparata napravljenog od poli (vinil alkohola) koji veže više proteina nego silicijum dioksid. Oni koji su upućeni u ovu oblast biće poznati i drugim kandidatima.

[0186] FIG.5A prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 187 za ubacivanje terapeutskog agensa 110 u kontejner 130 uređaja. Injektor 187 može sadržati iglu 189 povezanu sa špricem 188.

[0187] FIG.5A-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 187 za ubrizgavanje i uklanjanje materijala iz uređaja. Injektor može sadržati iglu 189 koja ima prvi lumen 189A i drugi lumen 189B konfigurisan za umetanje u posudu uređaja. Injektor može istovremeno ubrizgati 510 terapeutskog agensa i povući 520 tečnosti iz uređaja. Injektor može sadržati prvi jednosmerni ventil i drugi jednosmerni ventil spojen na prvi lumen, odnosno na drugi lumen.

[0188] FIG.5B prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži mikro petlju kanal 530. Kanal mikro petlje se može proširiti na prvi otvor 530A i drugi otvor 530B, takav terapeutski agens se može ubrizgati u prvi otvor, na primer sa vezujućim agensom, i tečnim materijalom, na primer tečnost koja sadrži vezujući agens, može se izvući iz mikro petlje kanala 530.

[0189] FIG.5C-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži vijugavi kanal 540. Vijugavi kanal može da se proteže od prvog otvora 540A do drugog otvora 540B, tako da se terapeutski agens može ubrizgati u prvi otvor i tečni materijal, na primer tečnost koja sadrži vezujući agens, može se izvući iz drugog kanala.

[0190] FIG.5C-2 prikazuje terapeutski uređaj koji se sastoji od vijugavog namotanog kanala 550. Namotani kanal 550 se može protezati do izlaznog otvora 552. Igla 189 se može umetnuti u otvor 180 za ubrizgavanje terapeutskog agensa u uređaj 100.

[0191] FIG.5D pokazuje proširivu i kontraktibilnu strukturu 562 da zadrži terapeutski agens i spoljno čvrsto kućište 560 za spajanje sa beonjačom. Proširiva struktura 562 može sadržati membranu, kao što je najmanje jedna vreća, balon, fleksibilni rezervoar, dijafragma ili vreća. Spoljno čvrsto kućište može se u velikoj meri protezati oko strukture 562 i može sadržati otvor za ispuštanje tečnosti u staklasti humor kada se struktura proširi i za uvlačenje staklastog humora unutar komore kućišta kada se materijal izvlači iz konstrukcije i kontakata konstrukcije.

[0192] FIGS.5E prikazuje membranu 550 postavljenu preko izlaznog otvora 552 terapeutskog uređaja 100.

[0193] FIG.5F prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži cevastu membranu 572 stegnutu na terapeutski uređaj preko bočnih otvora 570 uređaja 100.

[0194] Kada zaštitne membrane imaju pore prečnika 0.2 um, one su 20 ili više puta veće od proteina od interesa, što može sadržati model za isporuku terapeutskog agensa. Na primer, molekularne težine i prečnici modela proteina od terapeutskog interesa su

(a) IgG 150 kDa 10.5 nm

(b) BSA 69 kDa 7.2 nm

(c) Fab fragment IgG 49 kDa hidrodinamični prečnik nije prijavljen

[0195] Prema tome, rastvori terapijskih jedinjenja u opsegu veličina IgG i BSA treba da relativno lako prolaze kroz zaštitne membrane veličine pora od 0.2 um koje se koriste za zaustavljanje prolaska bakterijskih i drugih ćelija.

[0196] Vezujući materijali / Agensi mogu da sadrže najmanje jedan hemijski vezujući agens / materijal, strukturno vezujući agens ili materijal ili elektrostatički vezujući agens ili materijal. Vrste vezujućeg agensa mogu obuhvatati klasifikaciju koja se sastoji od ne-biorazgradivog materijala, na primer na staklenim perlicama, staklenoj vuni ili staklenoj šipki. Površina se može derivatizovati sa najmanje jednom funkcionalnom grupom, tako da vezujući agens ili materijal daju potencijal za najmanje jedno jonsko, hidrofobno ili bioafinitetno vezivanje za najmanje jedno terapijsko jedinjenje.

[0197] Vezujući agens može sadržati biorazgradivi materijal. Na primer, biorazgradnja, vezivanje ili kombinacija prethodnih procesa mogu kontrolisati brzinu difuzije.

[0198] Vezujući agens može sadržati jonsku razmenu, a jonska razmena može sadržati najmanje jednu funkcionalnu grupu, vezivanje osetljivo na pH ili pozitivno ili negativno naelektrisanje. Na primer, jonska razmena sa najmanje jednom od dietilaminoetilnih ili karboksimetil funkcionalnih grupa.

[0199] Vezujući agens može sadržati vezujući agens osetljiv na pH. Na primer, vezujući agens može biti konfigurisano da eluira terapeutski agens na pH od 7 i da veže terapeutski agens na pH od oko 4 do oko 6.5. Vezujući agens za katjonsku razmenu može da se konfiguriše, na primer, tako da se pri pH od 7, net negativno naelektrisanje vezujućega agensa smanjuje uzrokujući smanjenje vezivanja pozitivno naelektrisanog leka i oslobađanje terapeutskog agensa. Ciljni pufer može biti obezbeđen vezujućim agensom za reverzibilno spajanje vezujućeg agensa sa terapeutskim agensom. Brzina otpuštanja se može kontrolisati, na primer usporiti, korišćenjem nerastvorljivosti pufera u staklastom telu. Alternativno ili u kombinaciji elucija se može ograničiti upotrebom porozne membrane ili fizičkog svojstva kao što je veličina otvora.

[0200] Jonska razmena može sadržati pozitivnu ili negativnu jonsku razmenu.

[0201] Vezujući agens može sadržati hidrofobnu interakciju. Na primer, vezujući agens može sadržati najmanje jedno vezivanje za hidrofobne džepove, na primer bar jednu od metil, etil, propil, butil, r-butil ili fenil funkcionalnih grupa.

[0202] Vezujući agens može sadržati afinitet, na primer bar jedan od makromolekularnih afiniteta ili afiniteta za helaciju metala. Primeri mogu da uključuju hidroksiapatit ili helirani metal, na primer cink. Iminodiacetna kiselina se može helirati cinkom.

[0203] Vezujući agens može sadržati najmanje jednu od sledećih funkcija: punjenje, ponovno punjenje ili eluiranje. Punjenje može sadržati porozni materijal koji se u njega ubrizgava tako da oslobađa aktivni sastojak. Porozna materija može imati izuzetno veliku inertnu površinu, koja je površina dostupna za vezivanje. Ponovno punjenje može sadržati uklanjanje nosača terapeutski agens; i dodavanje sveže „naelektrisanog“ nosača terapeutskog agensa.

[0204] Elucija može sadržati nusproizvod, na primer nevezani vezujući agens koje se može ukloniti. Na primer, difuzija (protok čepa) staklastog tela radi promene uslova, npr. pH za smanjenje interakcije terapeutskog agensa nosača.

[0205] Dodatno ili alternativno, sistem za kontinuirano davanje leka terapeutskog agensa može sadržati pakete za isporuku leka, npr. mikrosfere koje se aktiviraju. Paketi se mogu aktivirati sa najmanje jednim od fotohemijskih aktivacija, termičkih aktivacija ili biorazgradnje.

[0206] Terapeutski uređaj može sadržati najmanje jednu strukturu konfigurisanu da pruža mere predostrožnosti. Uređaj može sadržati najmanje jednu strukturu da spreči bar jednu od makrofaga ili druge imune ćelije u telu rezervoara; prodiranje bakterija; ili odvajanje mrežnjače.

[0207] Terapeutski uređaj može biti konfigurisan za druge primene u telu. Drugi načini primene lekova mogu da uključuju najmanje jedan od intraokularnih, oralnih, potkožnih, intramuskularnih, intraperitonealnih, intranazalnih, dermalnih, intratekalnih, intravaskularnih, intraartikularnih, perikardijalnih, intraluminalnih u organima i crevima ili slično.

[0208] Uslovi koji se mogu lečiti i / ili sprečiti korišćenjem ovde opisanog uređaja za isporuku leka i postupka mogu obuhvatati najmanje jedno od sledećeg: hemofilija i drugi poremećaji krvi, poremećaji rasta, dijabetes, leukemija, hepatitis, bubrežna insuficijencija, HIV infekcija, nasledne bolesti kao što su nedostatak cerebrosidaze i nedostatak adenozin deaminaze, hipertenzija, septični šok, autoimune bolesti kao što su multipla skleroza, Gravesova bolest, sistemski eritematozni lupus i reumatoidni artritis, poremećaji šoka i gubljenja, cistična fibroza, intolerancija na laktozu, Crohnova bolest, zapaljenska bolest creva, gastrointestinalna bolest ili drugi karcinomi, degenerativne bolesti, traume, više sistemskih stanja kao što je anemija i očne bolesti kao što su, na primer, odvajanje mrežnjače, proliferativna retinopatija, proliferativna dijabetička retinopatija, degenerativna bolest, vaskularne bolesti, okluzije, infekcija prouzrokovana prodornom traumatičnom povredom, endoftalmitis kao što je endogeni / sistemski u fekcija, postoperativne infekcije, upale poput zadnjeg uveitisa, retinitisa ili horoiditisa i tumori poput neoplazmi i retinoblastoma.

[0209] Primeri terapeutskih agenasa 110 koje terapeutski uređaj 100 može isporučiti opisani su u Tabeli 1A i mogu uključivati Triamcinolon acetonid, Bimatoprost (Lumigan), Ranibizumab (Lucentis ™), Travoprost (Travatan, Alcon), Timolol (Timoptic, Merck), Levobunalol (Betagan, Allergan), brimonidin (Alphagan, Allergan), Dorzolamid (Trusopt, Merck), Brinzolamid (Azopt, Alcon). Dodatni primeri terapeutskih agenasa koja terapeutski uređaj može isporučiti uključuju antibiotike kao što su tetraciklin, hlortetraciklin, bacitracin, neomicin, polimiksin, gramicidin, cefaleksin, oksitetraciklin, hloramfenikol kanamicin, rifampicin, ciprofloksacin, tobramicin, gentamicin, penitmicin, eriticin; antimikotike kao što su amfotericin B i mikonazol; anti-bakterije kao što su sulfonamidi, sulfadiazin, sulfacetamid, sulfametizol i sulfisoksazol, nitrofurazon i natrijum propionat; antivirusni agensi kao što su idoksuridin, trifiuorotimidine, aciklovir, ganciklovir i interferon; antialergenici kao što su natrijum hromoglikat, antazolin, metapirilin, hlorfeniramin, pirilamin, cetirizin i profenipiridamin; protivupalna sredstva kao što su hidrokortizon, hidrokortizon acetat, deksametazon, deksametazon 21-fosfat, fluocinolon, medrison, prednizolon, prednizolon 21-fosfat, prednizolon acetat, fluorometalon, betametazon i triamcinolon; nesteroidni antiinflamatorni agensi kao što su salicilat, indometacin, ibuprofen, diklofenak, flurbiprofen i piroksikam; dekongestivi kao što su fenilefrin, nafazolin i tetrahidrozolin; miotici i antiholinesteraze kao što su pilokarpin, salicilat, acetilholin hlorid, fizostigmin, eserin, karbahol, diizopropil fluorofosfat, fosfolin jodid i demekarijev bromid; midrijati kao što su atropin sulfat, ciklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin i hidroksiamfetamin; sipatomimetike kao što je epinefrin; antineoplastike poput karmustina, cisplatina i fluorouracila; imunološki lekovi kao što su vakcine i imunostimulanti; hormonalni agensi kao što su estrogeni, estradiol, progestacioni, progesteron, insulin, kalcitonin, paratiroidni hormon i faktor oslobađanja hipotalamusa vazopresina; beta adrenergički blokatori kao što su timolol maleat, levobunolol Hcl i betaksolol Hcl; faktori rasta kao što su epidermalni faktor rasta, faktor rasta fibroblasta, faktor rasta izveden iz trombocita, transformišući faktor rasta beta, somatotropin i fibronektin; inhibitori karboanhidraze kao što su dihlorofenamid, acetazolamid i metazolamid i drugi lekovi poput prostaglandina, antiprostaglandina i prekursora prostaglandina. Ostali terapeutski agensi poznati stručnjacima koji su sposobni za kontrolisano, kontinuirano otpuštanje u oko na ovde opisani način takođe su pogodni za upotrebu u skladu sa ovde opisanim primerima.

[0210] Terapeutski agens 110 može sadržati jedno ili više od sledećeg: Abarelik, Abatacept, Abcikimab, Adalimumab, Aldesleukin, Alefacept, Alemtuzumab, inhibitor alfa-1-proteinaze, Alteplase, Anakinra, Anistreplase, Antihemofilni Faktor, Antitimociit globulin, Aintacicit Asparaginaza, baziliksimab, bekaplermin, bevacizumab, bivalirudin, botulin toksin tip A, botulin toksin tip B, kapromab, cetroreliks, cetuksimab, horiogonadotropin alfa, faktor koagulacije IKS, faktor koagulacije Dala, kolagenzinropin, Cortgetain Defibrotid, Denileukin diftitoks, Desmopresin, Domase Alfa, Drotrekogin alfa, Ekulizumab, Efalizumab, Enfuvirtid, Epoetin alfa, Eptifibatid, Etanercept, Eksenatid, Felipresin, Filgrastim, Folitropin beta, Galsulfas, Gemtuzumab ozogamicin, Glatiramer Acetat, Glukagon rekombinant, Goserelin, Humani Serum Albumin, Hijaluronidaza, Ibritumomab, Idursulfaza, Imunski globulin, Infliksimab, Insulin Glargin rekombinant, Insulin Lispro rekombinant, Insulin rekombinant, Insulin, svinja, Interferon Alfa-2a, Rekombinant, Interferon Alfa-2b, Rekombinant, Interferon alfacon-1, Interferonalfa-nl, Interferon alfa-n3, Interferon beta-lb, Interferon gama- , Lepirudin, Leuprolid, Lutropin alfa, Mekasermin, Menotropini, Muromonab, Natalizumab, Nesiritid, Oktreotid, Omalizumab, Oprelvekin, OspA lipoprotein, Oksitocin, Palifermin, Palivizumab, Panitumumab Pegadgafefag, Pegademafega alfa-2b, Pegvisomant, Pramlintide, Ranibizumab, Rasburicase, Reteplase, Ritukimab, Kalcitonin lososa, Sargramostim, Secretin, Sermorelin, Serum albumin jodoniran, Somatropin rekombinant, Streptokinaza, Tenecteplase, Trotparatiitin-trob, Trotparatipin-trob, Trotparatipin Vazopresin. Molekularne težine molekula i indikacije ovih terapeutskih agenasa su postavljene dole u Tabeli 1A, u nastavku.

[0211] Terapeutski agens 110 može da sadrži jedno ili više jedinjenja koja deluju vezivanjem članova imunofilinske porodice ćelijskih proteina. Takva jedinjenja su poznata kao „jedinjenja koja vežu imunofilin“. Jedinjenja koja vežu imunofilin uključuju, ali nisu ograničena na porodicu jedinjenja „limus“. Primeri jedinjenja limusa koja se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na ciklofiline i proteine koji se vezuju za FK506 (FKBP), uključujući sirolimus (rapamicin) i njegov analog rastvorljiv u vodi SDZ-RAD, takrolimus, everolimus, pimekrolimus, CCI-779 (Vieth) , AP23841 (Ariad) i ABT-578 (Abbott Laboratories).

[0212] Porodica limusa jedinjenja može da se koristi u kompozicijama, uređajima i metodama za lečenje, prevenciju, inhibiciju, odlaganje početka ili izazivanje regresije bolesti i stanja oka posredovanih angiogenezom, uključujući horoidalnu neovaskularizaciju. Porodica limusa jedinjenja može se koristiti za sprečavanje, lečenje, inhibiranje, odlaganje početka ili uzrokovanje regresije AMD, uključujući vlažni AMD. Rapamicin se može koristiti za sprečavanje, lečenje, inhibiranje, odlaganje početka ili uzrokovanje regresije bolesti i stanja oka posredovanih angiogenezom, uključujući horoidalnu neovaskularizaciju. Rapamicin se može koristiti za sprečavanje, lečenje, inhibiciju, odlaganje početka ili uzrokovanje nazadovanja AMD, uključujući vlažni AMD.

[0213] Terapeutski agens 110 može sadržati jedan ili više od: pirolidina, ditiokarbamata (NF.kappa.B inhibitor); skvalamin; TPN 470 analog i fumagillin; Inhibitori PKC (protein kinaze C); Inhibitori Tie-1 i Tie-2 kinaze; inhibitori VEGF receptorske kinaze; inhibitori proteosoma kao što je Velcade.TM. (bortezomib, za injekcije; ranibuzumab (Lucentis ™) i druga antitela usmerena na istu metu; pegaptanib (Macugen ™); antagonisti receptora vitronektina, kao što su ciklični peptidni antagonisti integrina tipa vitronektinskog receptora; .alfa.- antagonisti v / .beta-3 integrina; alfa.-v / .beta.-l antagonisti integrina; tiazolidindioni poput rosiglitazona ili troglitazona; interferon, uključujući .ga-interferon ili interferon ciljan na CNV upotrebom dekstrana i metala koordinacija; faktor izveden iz pigmentnog epitela (PEDF); endostatin; angiostatin; tumistatin; kanstatin; anekortava acetat; acetonid; triamcinolon; tetratiomolibdat; utišavanje RNK ili RNK (RNAi) angiogenih faktora, uključujući ribozime koji ciljaju ekspresiju VEGFM; Accuta. (13-cis retinoična kiselina); ACE inhibitori, uključujući, ali bez ograničenja, kinopril, kaptopril i perindozril; inhibitori mTOR (cilj rapamicina kod sisara); 3-aminotalidomid; pentoksifilin; 2-metoksiestradiol; kolhicin es; AMG-1470; inhibitori ciklooksigenaze kao što su nepafenak, rofekoksib, diklofenak, rofekoksib, NS398, celekoksib, vioxx i (E) -2-alkil-2 (4-metansulfonilfenil) -1-fenileten; modulator t-RNK sintaze; inhibitor metaloproteaze 13; inhibitor acetilholinesteraze; blokatori kalijumovih kanala; endorepelin; purinski analog 6-tioguanina; ciklični peroksid ANO-2; (rekombinantna) arginin deiminaza; epigalokatehin-3-galat; cerivastatin; analogi suramina; Molekuli VEGF zamke; agensi za inhibiciju apoptoze; Visudine.TM., SnET2 i drugi foto senzibilizatori, koji se mogu koristiti sa fotodinamičkom terapijom (PDT); inhibitori faktora rasta hepatocita (antitela na faktor rasta ili njegove receptore, mali molekularni inhibitori c-met tirozin kinaze, skraćene verzije HGF, npr. NK4).

[0214] Terapeutski agens 110 može sadržati kombinaciju sa drugim terapeutskim agensima i terapijama, uključujući, ali bez ograničenja, agense i terapije korisne za lečenje angiogeneze ili neovaskularizacije, posebno CNV. Neograničavajući primeri takvih dodatnih agenasa i terapija uključuju pirolidin, ditiokarbamat (NF.kappa.B inhibitor); skvalamin; TPN 470 analog i fumagillin; Inhibitori PKC (protein kinaze C); Inhibitori Tie-1 i Tie-2 kinaze; inhibitori VEGF receptorske kinaze; inhibitori proteosoma kao što je Velcade.TM. (bortezomib, za injekcije; ranibuzumab (Lucentis ™) i druga antitela usmerena na istu metu; pegaptanib (Macugen ™); antagonisti receptora vitronektina, kao što su ciklični peptidni antagonisti integrina tipa vitronektinskih receptora;. antagonisti v / .beta-3 integrina; alfa.-v / .beta.-l antagonisti integrina; tiazolidindioni poput rosiglitazona ili troglitazona; interferon, uključujući .ga-interferon ili interferon ciljan na CNV upotrebom dekstrana i metala koordinacija; faktor izveden iz pigmentnog epitela (PEDF); endostatin; angiostatin; tumistatin; kanstatin; anekortava acetat; acetonid; triamcinolon; tetratiomolibdat; RNA utišavanje ili RNA interferencija (RNAi) angiogenih faktora, uključujući ribozime koji ciljaju ekspresiju VEGFM; Accuta. (13-cis retinoična kiselina); ACE inhibitori, uključujući, ali bez ograničenja, kinopril, kaptopril i perindozril; inhibitori mTOR (cilj rapamicina sisara); 3-aminotalidomid; pentoksifilin; 2-metoksiestradiol; kolhicin es; AMG-1470; inhibitori ciklooksigenaze kao što su nepafenak, rofekoksib, diklofenak, rofekoksib, NS398, celekoksib, viokk i (E) -2-alkil-2 (4-metansulfonilfenil) -1-fenileten; modulator t-RNK sintaze; inhibitor metaloproteaze 13; inhibitor acetilholinesteraze; blokatori kalijumovih kanala; endorepelin; purinski analog 6-tioguanina; ciklični peroksid ANO-2; (rekombinantna) arginin deiminaza; epigalokatehin-3-galat; cerivastatin; analogi suramina; Molekuli VEGF zamke; inhibitori faktora rasta hepatocita (antitela na faktor rasta ili njegove receptore, mali molekularni inhibitori c-met tirozin kinaze, skraćene verzije HGF, npr. NK4); agensi za inhibiciju apoptoze; Visudine.TM., SnET2 i drugi foto senzibilizatori sa fotodinamičkom terapijom (PDT); i laserska fotokoagulacija.

[0215] Terapeutski agensi se mogu koristiti zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što su, na primer, čvrste supstance kao što su skrob, želatin, šećeri, prirodne gume kao što su bagrem, natrijum alginat i karboksimetil celuloza; polimeri poput silikonske gume; tečnosti poput sterilne vode, fiziološkog rastvora, dekstroze, dekstroze u vodi ili fiziološkog rastvora; proizvodi kondenzacije ricinusovog ulja i etilen oksida, tečni gliceril triestar niže molekulske težine masne kiseline; niži alkanoli; ulja kao što su kukuruzno ulje, kikirikijevo ulje, susamovo ulje, ricinusovo ulje i slično, sa emulgatorima kao što je mono- ili di-glicerid masne kiseline ili fosfatid kao što je lecitin, polisorbat 80 i slično; glikoli i polialkilen glikoli; vodeni medijum u prisustvu suspenzijskog agensa, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, natrijum hijaluronat, natrijum alginat, poli (vinil pirolidon) i slična jedinjenja, bilo samostalno, ili sa pogodnim agensima za doziranje kao što su lecitin, polioksietilen stearat i slično. Nosač može takođe sadržati pomoćne agense kao što su agensi za konzervisanje, stabilizovanje, vlaženje, emulgatori ili drugi srodni materijali.

[0216] Terapeutski uređaj može sadržati posudu koja je konfigurisana da sadrži najmanje jedan terapeutski agens, a posuda sadrži komoru za držanje najmanje jednog terapeutskog agensa sa najmanje jednim otvorom za oslobađanje najmanje jednog terapeutskog agensa u staklasto telo i poroznu strukturu 150 smešten u najmanje jedan otvor. Porozna struktura 150 može sadržati fiksni vijugavi, porozni materijal kao što je sinterovani metal, sinterovano staklo ili sinterovani polimer sa definisanom poroznošću i tortuoznošću koji kontroliše brzinu isporuke najmanje jednog terapeutskog agensa u staklasto telo. Krute porozne strukture pružaju određene prednosti u odnosu na kapilarne cevi, erozivne polimere i membrane kao mehanizam za kontrolu oslobađanja terapeutskog agensa ili agensa iz terapeutskog uređaja. Te prednosti uključuju sposobnost krute porozne strukture da sadrži zaustavljač igle, jednostavniju i ekonomičniju proizvodnju, mogućnost ispiranja za čišćenje ili odmaščivanje bilo pre ili posle implantacije, visoku efikasnost dubinske filtracije mikroorganizama obezbeđenih lavirintima nepravilnih puteva unutar struktura i veća robusnost zbog veće tvrdoće i debljine strukture u poređenju sa membranom ili erodibilnom polimernom matricom. Pored toga, kada je kruta porozna struktura proizvedena od sinterovanog metala, keramike, stakla ili određene plastike, može se podvrgnuti postupcima sterilizacije i čišćenja, kao što su sterilizacija i depirogenacija zasnovana na toploti ili zračenju, što može oštetiti polimer i druge membrane. U određenim primerima, kao što je ilustrovano u Primeru 9, čvrsta porozna struktura može biti konfigurisana da obezbedi terapeutski efikasnu koncentraciju terapeutskog agensa u staklastom telu tokom najmanje 6 meseci. Ovaj profil oslobađanja obezbeđen određenim konfiguracijama čvrstih poroznih struktura omogućava manji uređaj koji je poželjan u malom organu kao što je oko gde veći uređaji mogu promeniti ili oslabiti vid.

[0217] FIG.6A1 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži posudu 130 koji ima probojnu barijeru 184 postavljenu na prvom kraju, poroznu strukturu 150 postavljenu na drugom kraju da oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda i retencionu strukturu 120 koja sadrži produžetak koji štrči prema posudi za spajanje sa beonjačom i konjunktivom. Ispružena izbočina zadržavajuće konstrukcije može sadržati prečnik 120D. Retenciona struktura može sadržati udubljenje 1201 veličine za prihvat beonjače. Posuda može sadržati cevastu barijeru 160 koja definiše barem deo rezervoara, a kontejner može imati širinu, na primer prečnik 134. Prečnik 134 može biti veličine u opsegu, na primer u opsegu od oko 0.5 do oko 4 mm, na primer u opsegu od oko 1 do 3 mm, a može biti oko 2 mm, na primer. Posuda može imati dužinu 136, veličine tako da se proteže od konjunktiva do staklastog tela kako bi se terapeutski agens oslobodilo u staklasto telo. Dužina 136 može biti dimenzionisana u opsegu, na primer u opsegu od oko 2 do oko 14 mm, na primer u opsegu od oko 4 do 10 mm, a može biti oko 7 mm, na primer. Zapremina rezervoara može se u osnovi odrediti unutrašnjim poprečnim presekom cevaste strukture i rastojanjem od porozne strukture do probojne barijere. Retenciona struktura može sadržati prstenasti nastavak koji ima prečnik retencijske strukture veći od prečnika kontejnera. Retenciona struktura može sadržati udubljenje konfigurisano za prijem sklere kada se produžetak proteže između sklere i konjunktiva. Probojna barijera može sadržati septum postavljen na proksimalnom kraju kontejnera, u kojem septum sadrži barijeru u koju se može prodreti oštrim predmetom, kao što je igla za injekciju terapijskog sredstva. Porozna struktura može sadržati površinu poprečnog preseka veličine 150A za oslobađanje terapeutskog agensa tokom dužeg perioda.

[0218] Porozna struktura 150 može sadržati prvu stranu povezanu sa rezervoarom 150 S1 i drugu stranu koja se spaja sa staklastim telom 150S2. Prva strana može sadržati prvu površinu 150A1, a druga strana može sadržati drugu površinu 150A2. Porozna struktura može imati debljinu 105T. Porozna struktura mnogih ima prečnik 150D.

[0219] Zapremina rezervoara 140 može da sadrži od oko 5 uL do oko 2000 uL terapeutskog agensa, ili na primer od oko 10 uL do oko 200 uL terapeutskog agensa.

[0220] Terapeutski agens uskladišten u rezervoaru posude sadrži najmanje jednu čvrstu supstancu koja sadrži terapeutski agens, rastvor koji sadrži terapeutski agens, suspenziju koja sadrži terapeutski agens, čestice koje sadrže terapeutski agens adsorbovan na njemu ili čestice reverzibilno vezane za terapeutski agens. Na primer, rezervoar može sadržati suspenziju kortikosteroida kao što je triamcinolon acetonid za lečenje upale mrežnjače. Rezervoar može sadržati pufer i suspenziju terapeutskog agensa koja sadrži rastvorljivost u opsegu od oko 1 ug/mL do oko 100 ug/mL, kao što je od oko 1 ug/mL do oko 40 ug/mL. Na primer, terapeutski agens može sadržati suspenziju triamcinolon acetonida rastvorljivosti od približno 19 ug/mL u puferu na 37 °C kada se implantira.

[0221] Indeks brzine otpuštanja može sadržati mnogo vrednosti, a indeks brzine otpuštanja sa suspenzijom može biti nešto veći nego u rešenju u nekim primerima. Indeks brzine otpuštanja može biti ne više od oko 5, a ne može biti veći od oko 2.0, na primer ne više od oko 1.5, a u nekim primerima ne može biti veći od oko 1.2, tako da se terapeutski agens oslobađa sa terapeutskim iznosi za produženo vreme.

[0222] Terapeutski uređaj, uključujući, na primer, retencionu strukturu i poroznu strukturu, može biti veličine da prolazi kroz lumen katetera.

[0223] Porozna struktura može sadržati graničnik igle koji ograničava prodiranje igle. Porozna struktura može sadržati više kanala konfigurisanih za produženo oslobađanje terapeutskog agensa. Porozna struktura može sadržati čvrsti sinterovani materijal koji ima karakteristike pogodne za produženo oslobađanje materijala.

[0224] FIG.6A2 prikazuje terapeutski uređaj kao na FIG.6A koji se sastoji od zaobljenog distalnog kraja.

[0225] FIG.6B prikazuje čvrstu poroznu strukturu kao na FIG.6A. ývrsta porozna struktura 158 sadrži mnoštvo međusobno povezanih kanala 156. Porozna struktura sadrži sinterovani materijal sastavljen od međusobno povezanih zrna 155 materijala. Međusobno povezana zrna materijala definišu kanale koji se protežu kroz porozni materijal za oslobađanje terapeutskog agensa. Kanali se mogu protezati oko sinterovanih zrna materijala, tako da kanali sadrže međusobno povezane kanale koji se protežu kroz porozni materijal.

[0226] ývrsta porozna struktura može se na mnogo načina konfigurisati za ubrizgavanje terapeutskog agensa u kontejner. Kanali krute porozne strukture mogu sadržati uglavnom fiksne kanale kada se terapeutski agens ubrizgava u rezervoar pritiskom. Čvrsta porozna struktura sadrži parametar tvrdoće u rasponu od oko 160 Vickers-a do oko 500 Vickers-a. U nekim primerima čvrsta porozna struktura izrađena je od sinterovanog nerđajućeg čelika i sadrži parametar tvrdoće u opsegu od oko 200 Vickers-a do oko 240 Vickers-a. U nekim primerima je poželjno da inhibira izbacivanje terapeutskog agensa kroz poroznu strukturu tokom punjenja ili punjenja rezervoara terapeutskog uređaja tečnošću. U ovim primerima kanali ćvrste porozne strukture sadrže otpor protoku injektiranog rastvora ili suspenzije kroz iglu od trideset mera, tako da je izbacivanje navedenog rastvora ili suspenzije kroz čvrstu poroznu strukturu u osnovi inhibirano kada se navedeni rastvor ili suspenzija ubrizga u rezervoar terapeutskog uređaja. Pored toga, ovi primeri mogu opciono da sadrže ventilacioni otvor ili rezervoar za evakuaciju pod vakuumom ili oboje kako bi se olakšalo punjenje ili punjenje rezervoara.

[0227] Rezervoar i porozna struktura mogu biti konfigurisani da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa na mnogo načina. Rezervoar i porozna struktura mogu biti konfigurisani da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa koje odgovaraju koncentraciji od najmanje oko 0.1 ug po ml staklastog tela ili tokom dužeg perioda od najmanje oko tri meseca. Rezervoar i porozna struktura mogu se konfigurisati da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa koje odgovaraju koncentraciji od najmanje oko 0.1 ug po ml staklastog humora i ne više od oko 10 ug po ml tokom dužeg perioda od najmanje oko tri meseci.

Terapeutski agens može da sadrži najmanje fragment antitela i molekulsku težinu od najmanje oko 10k daltona. Na primer, terapeutski agens može sadržati jedan ili više ranibizumaba ili bevacizumaba. Alternativno ili u kombinaciji, terapeutski agens može sadržati lek sa malim molekulom pogodan za produženo oslobađanje. Rezervoar i porozna struktura mogu biti konfigurisani da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa koje odgovaraju koncentraciji od najmanje oko 0.1 ug po ml staklastog humora i ne više od oko 10 ug po ml tokom dužeg perioda od najmanje oko 3 meseci ili najmanje oko 6 meseci. Rezervoar i porozna struktura mogu se konfigurisati da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa koje odgovaraju koncentraciji od najmanje oko 0.1 ug po ml staklastog humora i ne više od oko 10 ug po ml tokom dužeg perioda od najmanje oko dvanaest meseci ili najmanje oko dve godine ili najmanje oko tri godine. Rezervoar i porozna struktura mogu takođe biti konfigurisani da oslobađaju terapeutske količine terapeutskog agensa koje odgovaraju koncentraciji od najmanje oko 0.01 ug po ml staklastog tela ili ne više od oko 300 ug po ml tokom dužeg perioda od najmanje oko 3 meseca ili 6 meseci ili 12 meseci ili 24 meseca.

[0228] Kanali čvrste porozne strukture sadrže hidrogel konfigurisan da ograničava veličinu molekula koji prolaze kroz kanale čvrste porozne strukture. Na primer, hidrogel se može formirati unutar kanala i može sadržati akrilamidni gel. Hidrogel sadrži sadržaj vode od najmanje oko 70%. Na primer, hidrogel može sadržati sadržaj vode ne veći od oko 90% da ograniči molekularnu težinu terapeutskog agensa na oko 30k Daltona. Hidrogel sadrži sadržaj vode ne veći od oko 95% da bi se ograničila molekularna težina terapeutskog agensa na oko 100 k Daltona. Hidrogel može sadržati sadržaj vode u rasponu od oko 90% do oko 95%, tako da su kanali poroznog materijala konfigurisani da prolaze kroz Lucentis™ i da u osnovi ne prolaze kroz Avastin™.

[0229] Kruta porozna struktura može sadržati kompozitni porozni materijal koji se lako može oblikovati u ili u širok spektar različitih oblika i konfiguracija. Na primer, porozni materijal može biti kompozit metala, aerogela ili keramičke pene (odn. mrežasta interćelijska struktura u kojoj su unutrašnje ćelije međusobno povezane kako bi se obezbedilo mnoštvo pora koje prolaze kroz zapreminu strukture, zidove samih ćelija koje su u osnovi kontinuirane i neporozne, a zapremina ćelija u odnosu na zapreminu materijala koji formira ćelijske zidove je takva da je ukupna gustina interćelijske strukture manja od oko 30 procenata teorijske gustine) kroz pore od kojih su impregnirani sinterovanim prahom ili aero gelom. Debljina, gustina, poroznost i porozne karakteristike finalnog kompozitnog poroznog materijala mogu se menjati u skladu sa željenim otpuštanjem terapeutskog agensa.

[0230] Primeri uključuju metod izrade integralne (odn. jednokomponentne) porozne strukture. Postupak može obuhvatati unošenje čestica u kalup željenog oblika za poroznu strukturu. Oblik uključuje proksimalni kraj koji definiše mnoštvo proksimalnih poroznih otvora kanala za spajanje sa rezervoarom, distalni kraj koji definiše mnoštvo otvora izlaznih kanala za spajanje sa staklastim telom oka, mnoštvo slepih ulaznih šupljina koje se protežu u filter od proksimalnih otvora i mnoštvo slepih izlaznih šupljina koje se protežu u poroznu strukturu od otvora izlaznih kanala. Postupak dalje uključuje primenu pritiska na kalup, čime se čestice povezuju i formiraju jednu komponentu, i sinterovanje komponente radi formiranja porozne strukture. ýestice se mogu presovati i povezati da bi se komponenta formirala bez upotrebe polimernog veziva, a porozna struktura može se u osnovi formirati bez mehaničke obrade.

[1 Kalup može biti orijentisan vertikalno, a drugi otvoreni kraj smešten je prema gore, a metalni prah veličine čestica manji od 20 mikrometara može se uvesti u šupljinu kroz otvoreni kraj kalupa, vibrirajući kalup, da bi se postiglo suštinsko uniformno pakovanje metalnog praha u šupljini. Poklopac se može postaviti na otvoreni drugi kraj kalupa, a pritisak se vrši na kalup, a time i na metalni prah u šupljini, da bi se metalni prah povezao i formirao metalnu strukturu u obliku čaše u obliku praha koja ima oblik koji odgovara kalupu. Oblikovana metalna struktura u prahu se može ukloniti iz kalupa i sinterovati da bi se dobila porozna sinterovana metalna porozna struktura.

[0232] Metalna porozna struktura može se ugraditi u uređaj pomoću presovanja u nepropusnu strukturu sa otvorom koji je konfigurisan da obezbedi čvrsto prianjanje uz poroznu strukturu. Za ugradnju porozne strukture u uređaj mogu se koristiti druga sredstva, poput zavarivanja, poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Alternativno, ili u kombinaciji, metalna struktura u prahu može se oblikovati u kalupu, gde deo kalupa ostaje sa oblikovanom metalnom strukturom u prahu i postaje deo uređaja. Ovo može biti korisno u postizanju dobrog zaptivanja između porozne strukture i uređaja.

[0233] Brzina oslobađanja terapeutskog agensa kroz porozno telo, poput sinterovane porozne metalne strukture ili porozne staklene strukture, može se opisati difuzijom terapeutskog agensa unutar porozne strukture sa parametrom kanala i efektivnim koeficijentom difuzije jednak koeficijentu difuzije terapeutskog agensa u tečnosti koja ispunjava rezervoar pomnožen sa poroznošću i parametrom kanala poroznog tela:

Brzina Otpuštanja = (D P / F) A (cR- cv) / L,

gde:

cR = Koncentracija u rezervoaru

Cv = Koncentracija van rezervoara ili u staklastom telu

D = Koeficijent difuzije terapeutskog agensa u rastvoru rezervoara

P = Poroznost porozne strukture

F= Parametar kanala koji može odgovarati parametru zavojnosti kanala porozne strukture A = Područje porozne strukture

L = Debljina (dužina) porozne strukture

Kumulativno ispuštanje = 1 - cR / cR0 = 1 - exp ((- D PA / FL VR) t),

gde

t = vreme, Vr = zapremina rezervoara

[0234] Indeks brzine otpuštanja se može koristiti (u daljem tekstu RRI) za određivanje otpuštanja terapeutskog agensa. RRI se može definisati kao (PA / FL), a vrednosti RRI će ovde imati jedinice mm, osim ako nije drugačije naznačeno. Mnoge porozne strukture korišćene u ovde opisanim uređajima za terapeutsku isporuku imaju RRI ne više od oko 5.0, često ne više od oko 2.0 i ne mogu biti veće od 1.2 mm.

[0235] Parametar kanala može odgovarati izduženju putanje terapeutskog agensa oslobođenog kroz poroznu strukturu. Porozna struktura može sadržati mnogo međusobno povezanih kanala, a parametar kanala može odgovarati efektivnoj dužini koju terapeutski agens putuje duž međusobno povezanih kanala porozne strukture od rezervoarske do staklaste strane kada se oslobodi. Parametar kanala pomnožen sa debljinom (dužinom) porozne strukture može odrediti efektivnu dužinu koju terapeutski agens putuje duž međusobno povezanih kanala sa strane rezervoara na staklastu stranu. Na primer, parametar kanala (F) od oko 1.5 odgovara međusobno povezanim kanalima koji omogućavaju efektivno povećanje dužine terapeutskog agensa za oko 50%, a za poroznu strukturu debljine 1 mm efektivna dužina kojom terapeutski agens putuje međusobno povezani kanali sa strane rezervoara na staklastu stranu odgovaraju oko 1.5 mm. Parametar kanala (F) od najmanje oko 2 odgovara međusobno povezanim kanalima koji pružaju efektivno povećanje dužine koju terapeutski agens prelazi za oko 100%, a za poroznu strukturu debljine 1 mm efektivna dužina koju terapeutski agent putuje duž međusobno povezani kanali sa rezervoara na staklastu stranu odgovaraju najmanje oko 2.0 mm. Kako porozna struktura sadrži mnogo međusobno povezanih kanala koji pružaju mnoge alternativne puteve za oslobađanje terapeutskog agensa, blokada nekih kanala ne pruža značajnu promenu u efektivnoj dužini puta kroz poroznu strukturu jer su dostupni alternativni kanali za međusobno povezivanje brzina difuzije kroz poroznu strukturu i oslobađanje terapeutskog agensa se u značajnoj meri održava kada su neki od kanala blokirani.

[0236] Ako je rastvor rezervoara vodeni ili ima viskozitet sličan vodi, može se koristiti vrednost koeficijenta difuzije terapeutskog agensa (TA) u vodi na temperaturi od interesa. Sledeća jednačina se može koristiti za procenu koeficijenta difuzije na 37 °C iz izmerene vrednosti od DBSA,20C= 6.1 e-7 cm<2>/s za goveđi serumski albumin u vodi na 20°C (Molokhia et al, Exp Eye Res 2008):

gde

MV se odnosi na molekularnu težinu BSA ili ispitivanog jedinjenja, a Ș je viskoznost vode. Slede koeficijenti difuzije proteina od interesa.

Mali molekuli imaju koeficijent difuzije sličan fluoresceinu (MW = 330, D = 4.8 to 6 e-6 cm<2>/s from Stay, MS et al. Pharm Res 2003, 20(1), str.96-102). Na primer, mali molekul može sadržati glukokortikoid kao što je triamcinolon acetonid molekulske mase oko 435.

[0237] Porozna struktura sadrži poroznost, debljinu, parametar kanala i površinu konfigurisanu da oslobađa terapeutske količine tokom dužeg perioda. Porozni materijal može sadržati poroznost koja odgovara delu praznog prostora kanala koji se protežu unutar materijala.

Poroznost obuhvata vrednost u opsegu od oko 3% do oko 70%. U drugim primerima, poroznost obuhvata vrednost u opsegu od oko 5% do oko 10% ili od oko 10% do oko 25%, ili na primer od oko 15% do oko 20%. Poroznost se može odrediti na osnovu mase i makroskopske zapremine ili se može meriti adsorpcijom gasova azota.

[0238] Porozna struktura može sadržati mnoštvo poroznih struktura, a površina korišćena u gornjoj jednačini može sadržati kombinovanu površinu mnoštva poroznih struktura.

[0239] Parametar kanala može sadržati odgovarajući parametar koji odgovara zakrivljenost kanala. Za poznatu poroznost, površinu i debljinu površinskog parametra, parametar uklapanja krive F, koji može odgovarati zakrivljenosti kanala, može se odrediti na osnovu eksperimentalnih merenja. Parametar PA / FL se može koristiti za određivanje željenog profila kontinuiranog oslobađanja i određivanje vrednosti P, A, F i L. Brzina otpuštanja terapeutskog agensa odgovara odnosu poroznosti prema parametru kanala, a odnos poroznosti prema parametru kanala može biti manji od oko 0.5 tako da porozna struktura oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda. Na primer, odnos poroznosti prema parametru kanala je manji od oko 0.1 ili na primer manji od oko 0.2 tako da porozna struktura oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda. Parametar kanala može sadržati vrednost od najmanje oko 1, kao što je najmanje oko 1.2. Na primer, vrednost parametra kanala može sadržati najmanje oko 1.5, na primer najmanje oko 2, a može sadržavati najmanje oko 5. Parametar kanala može biti u opsegu od oko 1.1 do oko 10, na primer u opsegu od oko 1.2 do oko 5. Osoba sa prosečnom veštinom u ovoj oblasti može da sprovodi eksperimente na osnovu ovde opisanih učenja kako bi empirijski odredila parametar kanala za oslobađanje terapeutskog agensa za predviđeni profil brzine otpuštanja.

[0240] Područje u modelu potiče od opisa mase koja se prevozi u jedinicama fluksa; odnosno brzina prenosa mase po jedinici površine. Za jednostavne geometrije, kao što je porozni disk montiran u nepropusnu čauru jednake debljine, površina odgovara jednoj strani diska, a debljina L je debljina diska. Za složenije geometrije, poput poroznog tela u obliku krnjeg konusa, efektivno područje je vrednost između područja gde terapeutski agens ulazi u porozno telo i područja gde terapeutski agens izlazi iz poroznog tela.

[0241] Može se izvesti model za opisivanje brzine ispuštanja u zavisnosti od vremena povezivanjem promene koncentracije u rezervoaru sa gore opisanom brzinom ispuštanja. Ovaj model pretpostavlja rešenje terapeutskog agensa gde je koncentracija u rezervoaru ujednačena. Pored toga, koncentracija u prijemnoj tečnosti ili staklastom telu se smatra zanemarljivom (cV = 0). Rešenjem diferencijalne jednačine i preuređivanjem dobijaju se sledeće jednačine koje opisuju koncentraciju u rezervoaru u zavisnosti od vremena, t i zapremine rezervoara, VR, za oslobađanje terapeutskog agensa iz rastvora u rezervoaru kroz poroznu strukturu.

i

Kumulativno Otpuštanje = 1 – cR/ cR0

[0242] Kada rezervoar sadrži suspenziju, koncentracija u rezervoaru, cR, je rastvorena koncentracija u ravnoteži sa čvrstom supstancom (odn. rastvorljivost terapeutskog agensa). U ovom slučaju, koncentracija u rezervoaru je vremenom konstantna, brzina ispuštanja je nultog reda, a kumulativno ispuštanje se linearno povećava sa vremenom do trenutka kada se čvrsta supstanca iscrpi.

[0243] Terapeutske koncentracije za mnoge oftalmološke terapeutske agense mogu se odrediti eksperimentalno merenjem koncentracija u staklastom telu koje izazivaju terapeutski efekat. Zbog toga postoji vrednost proširivanja predviđanja brzina otpuštanja na predviđanja koncentracija u staklastom telu. Model sa jednim odeljkom može se koristiti za opisivanje eliminacije terapeutskog agensa iz očnog tkiva.

[0244] Trenutna intravitrealna primena terapeutskih agenasa kao što je Lucentis™ uključuje injekciju bolusa. Injekcija bolusa u staklasto telo se može modelirati kao pojedinačni eksponencijal sa konstantom brzine, k = 0.693 / poluvreme i cmak = doza / Vvgde je Vvzapremina staklastog tela. Na primer, poluživot ranibizumaba je približno 3 dana kod zeca i majmuna (Gaudreault et al) i 9 dana kod ljudi (Lucentis™ dodatak u pakovanju). Zapremina staklastog tela je približno 1.5 mL za zeca i majmuna i 4.5 mL za ljudsko oko. Model predviđa početnu koncentraciju od 333 ug/mL za bolus injekciju od 0.5 mg Lucentis™ u oko majmuna. Ova koncentracija propada do koncentracije staklastog tela od 0.1 ug/mL nakon otprilike mesec dana.

[0245] Za uređaje sa produženim otpuštanjem, koncentracija u staklastom telu se polako menja sa vremenom. U ovoj situaciji, model se može izvesti iz bilansa mase koji izjednačava brzinu oslobađanja iz uređaja (opisanu gornjim jednačinama) sa brzinom eliminacije iz oka, k CvVv. Preuređenje daje sledeću jednačinu koncentracije u staklastom telu:

cV= Brzina otpuštanja iz uređaja / k Vv.

[0246] Pošto se brzina oslobađanja iz uređaja sa rastvorom terapeutskog agensa eksponencijalno smanjuje sa vremenom, koncentracija u staklastom telu eksponencijalno opada sa istom konstantom brzine. Drugim rečima, koncentracija staklastog tela smanjuje se konstantom brzine jednakom D PA / FL VRi, prema tome, zavisi od svojstava porozne strukture i zapremine rezervoara.

[0247] S obzirom na to da je brzina otpuštanja nula iz uređaja sa suspenzijom terapeutskog agensa, koncentracija staklastog tela takođe neće zavisiti od vremena. Brzina ispuštanja zavisiće od svojstava porozne strukture kroz odnos PA / FL, ali će biti nezavisna od zapremine rezervoara do trenutka kada se lek iscrpi.

[0248] Kanali čvrste porozne strukture mogu se oblikovati na više načina da bi se oslobodio predviđeni terapeutski agens. Na primer, kanali čvrste porozne strukture mogu biti veličine da prolaze kroz terapeutski agens koji sadrži molekule molekulske težine od najmanje oko 100 daltona ili na primer, najmanje oko 50 k Daltona. Kanali čvrste porozne strukture mogu biti veličine da prolaze kroz terapeutski agens koji sadrži molekule veličine poprečnog preseka ne veči od oko 10 nm. Kanali čvrste porozne strukture sastoje se od međusobno povezanih kanala koji su konfigurisani da prolaze terapeutski agens među međusobno povezane kanale. ývrsta porozna struktura sadrži zrna čvrstog materijala i pri čemu se međusobno povezani kanali protežu barem delimično oko zrna čvrstog materijala kako bi terapeutski agens prolazio kroz porozni materijal. Zrna čvrstog materijala mogu se spojiti na lokusima pričvršćivanja i pri čemu se međusobno povezani kanali bar delimično protežu oko lokusa pričvršćivanja.

[0249] Porozna struktura i rezervoar mogu biti konfigurisani da oslobađaju glukokortikoid tokom dužeg vremena od najmanje oko šest meseci, sa terapeutskom količinom glukokortikoida koja odgovara koncentraciji in situ u opsegu od oko 0.05 ug/mL do oko 4 ug/mL , na primer od 0.1 ug/ml do oko 4 ug/mL, kako bi se suzbilo zapaljenje mrežnjače-horoida.

[0250] Porozna struktura sadrži sinterovani materijal. Sinterovani materijal može sadržati zrna materijala u kojima zrna imaju prosečnu veličinu ne veću od oko 20 um. Na primer, sinterovani materijal može sadržati zrna materijala u kojima zrna imaju prosečnu veličinu ne veću od oko 10 um, prosečnu veličinu ne veću od oko 5 um, ili prosečnu veličinu ne veću od oko 1 um. Kanali su veličine za propuštanje terapeutskih količina terapeutskog agensa kroz sinterovani materijal tokom dužeg vremena na osnovu veličine zrna sinterovanog materijala i parametara obrade kao što su sila zbijanja i vreme i temperatura u peći. Kanali mogu biti veličine da spreče prodiranje mikroba, uključujući bakterije i spore gljivica kroz sinterovani materijal.

[0251] Sinterovani materijal sadrži vlažni materijal za inhibiciju mehurića unutar kanala materijala.

[0252] Sinterovani materijal sadrži najmanje jedan metal, keramiku, staklo ili plastiku.

Sinterovani materijal može sadržavati sinterovani kompozitni materijal, a kompozitni materijal sadrži dva ili više metala, keramike, stakla ili plastike. Metal sadrži najmanje jedan od Ni, Ti, nitinola, nerđajućeg čelika, uključujući legure kao što su 304, 304L, 316 ili 316L, kobalt hrom, elgiloj, legura od legure c-276 ili legura nikla 200. Sinterovani materijal može sadržati keramiku. Sinterovani materijal može sadržati čašu. Plastika može sadržati vlažni omotač koji sprečava stvaranje mehurića u kanalima, a plastika može sadržati najmanje jedan od polieter etar ketona (PEEK), polietilena, polipropilena, polimida, polistirena, polikarbonata, poliakrilata, polimetakrilata ili poliamida.

[0253] ývrsta porozna struktura može sadržati mnoštvo čvrstih poroznih struktura povezanih sa rezervoarom i konfigurisanih da oslobađaju terapeutski agens tokom dužeg perioda. Na primer, dodatna čvrsta porozna struktura se može rasporediti duž posude, na primer kraj posude može sadržati poroznu strukturu, a dodatna porozna struktura može se postaviti duž distalnog dela posude, na primer duž cevaste bočne stranice posude.

[0254] Terapeutski uređaj može da se podesi tako da tokom dužeg vremena oslobađa terapeutske količine terapeutskog agensa iznad minimalne inhibitorne koncentracije na osnovu bolusnih injekcija terapeutskog agensa. Na primer, zapremina komore rezervoara može se prilagoditi brzini ispuštanja porozne strukture na osnovu zapremine injekcije bolusa. Može se obezbediti formulacija terapeutskog agensa, na primer poznata formulacija za intravitrealnu injekciju. Terapeutski agens može biti sposoban za lečenje oka bolusnim injekcijama, tako da formulacija ima odgovarajući period između svake od bolusnih injekcija za lečenje oka. Na primer, bolus injekcije mogu sadržati mesečne injekcije. Svaka od injekcija bolusa sadrži zapreminu formulacije, na primer 50 uL. Svaka od bolusnih injekcija terapeutskog agensa može odgovarati nizu terapeutskih koncentracija terapeutskog agensa unutar staklastog tela tokom vremena između injekcija, a uređaj se može podesiti tako da oslobađa terapeutske količine terapeutskog agensa tako da koncentracije staklastih tela oslobođenog terapeutskog agensa iz uređaja su u opsegu terapeutskih koncentracija odgovarajućih bolus injekcija. Na primer, terapeutski agens može sadržati minimalnu inhibitornu koncentraciju za lečenje oka, na primer najmanje oko 3 ug/mL, a vrednosti opsega terapeutskih koncentracija mogu biti najmanje oko 3 ug/mL. Terapeutski uređaj može biti konfigurisan za lečenje oka injekcijom mesečne zapremine formulacije u uređaj, na primer kroz probojnu barijeru. Rezervoar posude ima komoru koja sadrži zapreminu terapeutskog agensa, na primer 35 uL, i mehanizam za oslobađanje terapeutskog agensa iz komore do staklastog tela.

[0255] Zapremina posude i mehanizam oslobađanja mogu se podesiti za tretiranje oka terapeutskim agensom sa koncentracijama staklastog tela unutar terapijskog opsega tokom dužeg vremena sa svakom injekcijom količine koja odgovara bolus injekciji, tako da koncentracija terapeutskog agensa unutar staklastog humora ostaje unutar opsega terapeutskih koncentracija i sadrži najmanje minimalnu inhibitornu koncentraciju. Produženo vreme može obuhvatati najmanje oko dva puta više od odgovarajućeg perioda bolusnih injekcija. Mehanizam za oslobađanje sadrži jednu ili više poroznih frita, sinterovanih poroznih frita, propusnih membrana, polupropusnih membrana, kapilarnih cevi ili vijugavih kanala, nano-struktura, nanokanala ili sinterovanih nano-čestica. Na primer, porozna frita može dagens oslobađao tokom dužeg vremena. Zapremina rezervoara posude može biti veličina na više načina u odnosu na zapreminu injektirane formulacije i može biti veća od zapremine injektirane formulacije, manja od zapremine injektirane formulacije ili suštinski jednaka zapremini injektirane formulacije . Na primer, zapremina posude ne sme biti veća od zapremine formulacije, tako da barem deo formulacije ubrizgane u rezervoar prolazi kroz rezervoar i sadrži injekciju bolusa za trenutno lečenje pacijenta. Kako se povećava zapremina rezervoara, količina formulacije koja se ispušta u oko kroz poroznu strukturu nakon injekcije može se smanjiti zajedno sa koncentracijom aktivnog sastojka terapeutskog agensa u rezervoaru, a indeks brzine otpuštanja se može na odgovarajući način povećati kako bi se obezbedile terapeutske količine terapeutskog agensa tokom dužeg vremena. Na primer, zapremina rezervoara posude može biti veća od zapremine koja odgovara injekciji bolusa, tako da se obezbede terapeutske količine tokom najmanje oko pet meseci, na primer 6 meseci, sa zapreminom ubrizgavanja koja odgovara mesečnoj injekciji kompanije Lucentis™. Na primer, formulacija može sadržati komercijalno dostupan Lucentis™, 50 uL, a rezervoar može sadržati zapreminu od oko 100 uL i obezbediti terapeutsku koncentraciju staklastog tela od najmanje oko 3 ug/mL tokom šest meseci sa 50 uL Lucentis™ ubrizganog u rezervoar.

[0256] Komora može sadržati u osnovi fiksnu zapreminu, a mehanizam brzine otpuštanja sadrži u osnovi čvrstu strukturu kako bi se održavalo oslobađanje terapeutskog agensa iznad minimalne inhibitorne koncentracije tokom dužeg vremena sa svakom injekcijom od više injekcija.

[0257] Prvi deo injekcije može proći kroz mehanizam za oslobađanje i lečiti pacijenta kada se injekcija ubrizga, a drugi deo formulacije može se nalaziti u komori kada se formulacija injektira.

[0258] FIG.6B-1 prikazuje međusobno povezane kanale 156 koji se protežu od prve strane 150S1 do druge strane 150S2 porozne strukture kao na FIG.6B. Međusobno povezani kanali 156 protežu se na prvi otvor 158A1, drugi otvor 158A2 i N-ti otvor 158AN na prvoj strani 150S1. Međusobno povezani kanali 156 protežu se na prvi otvor 158B1, drugi otvor 158B2 i N-ti otvor 158BN na drugoj strani 150S2. Svaki otvor više kanala na prvoj strani povezan je sa svakim otvorom više kanala na drugoj strani, tako da je efektivna dužina pređena duž kanala veća od debljine 150T. Parametar kanala može biti u opsegu od oko 1.1 do oko 10, tako da je efektivna dužina u opsegu od oko 1.1 do 10 puta veća od debljine 150T. Na primer, parametar kanala može biti oko 1, a poroznost oko 0.2, tako da efektivna dužina odgovara najmanje oko 5 puta većoj debljini 150T.

[0259] FIG.6B-2 prikazuje mnoštvo puteva terapeutskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve strane 150S1 do druge strane 150S2 porozne strukture kao na FIGS.6B i 6B-1. Mnoštvo staza obuhvata prvu putanju 156P1 koja se proteže od prve strane do druge strane, drugu putanju 156P2 koja se proteže od prve strane do druge strane i treću putanju 156P3 koja se proteže od prve strane do druge strane i mnogo dodatnih staze.

Efektivna dužina svakog prvog puta P1, drugog puta P2 i trećeg puta P3 je u osnovi slična, tako da svaki otvor na prvoj strani može osloboditi terapeutski agens u svaki međusobno povezan otvor na drugoj strani. Suštinski slična dužina puta može se povezati sa sinterovanim zrnima materijala i kanalima koji se protežu oko sinterovanog materijala. Porozna struktura može sadržati nasumično orijentisana i povezana zrna materijala, nabijene perle materijala ili njihove kombinacije. Parametar kanala može se povezati sa strukturom sinterovanih zrna materijala i odgovarajućim međusobno povezanim kanalima, poroznošću materijala i pragom prodiranja.

Rad u vezi sa ovde opisanim primerima pokazuje da prag prodiranja sinterovanih zrna može biti ispod poroznosti porozne frit strukture, tako da su kanali visoko povezani. Sinterovana zrna materijala mogu da obezbede međusobno povezane kanale, a zrna se mogu odabrati da obezbede željenu poroznost i parametre kanala i RRI kako je ovde opisano.

[0260] Parametar kanala i efektivna dužina od prve do druge strane mogu se konfigurisati na više načina. Parametar kanala može biti veći od 1 i u opsegu od oko 1.2 do oko 5.0, tako da je efektivna dužina unutar opsega oko 1.2 do 5.0 puta veća od debljine 150T, mada parametar kanala može biti veći od 5, na primer unutar opseg od oko 1.2 do 10. Na primer, parametar kanala može biti od oko 1.3 do oko 2.0, tako da je efektivna dužina oko 1.3 do 2.0 puta veća od debljine 150T. Na primer, eksperimentalno ispitivanje pokazalo je da parametar kanala može biti od oko 1.4 do oko 1.8, tako da je efektivna dužina oko 1.4 do 1.8 puta veća od debljine 150T, na primer oko 1.6 puta debljine. Te vrednosti odgovaraju putanjama kanala oko sinterovanih zrna materijala, a mogu odgovarati, na primer, putanjama kanala oko nabijenih zrna materijala.

[0261] FIG.6B-3 prikazuje blokadu otvora sa prekrivačem 156B i mnoštvo puteva terapeutskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao na FIGS.6B i 6B-1. Mnoštvo staza 156PR proteže se od prve strane do druge strane, spajajući prvu stranu sa drugom stranom gde je jedna od strana pokrivena, tako da se brzina protoka održava kada je jedna od strana delimično pokrivena.

[0262] FIG.6B-4 prikazuje blokadu otvora česticama 156PB i mnoštvo puteva terapeutskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao na FIGS.6B i 6B-1. Mnoštvo puteva 156PR proteže se od prve do druge strane, pa povezuju prvu stranu sa drugom stranom gde je pokrivena jedna od stranica, tako da se brzina protoka održava kada je jedna od strana delimično pokrivena.

[0263] FIG.6B-5 prikazuje efektivnu veličinu poprečnog preseka 150DE i površinu 150EFF koja odgovara mnoštvu puteva terapeutskog agensa duž međusobno povezanih kanala koji se protežu od prve do druge strane porozne strukture kao na FIGS.6B i 6B-1. Efektivna površina poprečnog preseka međusobno povezanih kanala odgovara unutrašnjoj površini poprečnog preseka porozne strukture postavljene između otvora prve i otvora druge strane, tako da se brzina ispuštanja može u značajnoj meri održavati kada kanali su blokirani na prvoj i drugoj strani.

[0264] ývrsta porozna struktura može se oblikovati i modelovati na više načina, na primer cevastim, konusnim, diskovima i hemisferičnim oblicima. ývrsta porozna struktura može sadržavati oblikovanu čvrstu poroznu strukturu. Kalupirana čvrsta porozna struktura može sadržati najmanje jedan disk, zavojnicu ili cevčicu spojenu na rezervoar i konfigurisanu da oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda.

[0265] FIG.6C prikazuje čvrstu poroznu strukturu kao na FIG.6B ugrađenu u skleralni spoj 601 kako je opisano u U.S.5,466,233. Skleralni držač sadrži glavu 602, centralni deo 603 i stub 604. Stup može sadržati rezervoar 605 i čvrstu poroznu strukturu 606, kao što je gore opisano.

Porozna struktura može sadržati oblikovanu konusnu strukturu koja ima oštar vrh konfigurisan za umetanje u pacijenta. Alternativno ili u kombinaciji, vrh može biti zaobljen.

[0266] FIG.6E, prikazuje mnoštvo čvrstih poroznih struktura kao na FIG.6B ugrađen u uređaj za isporuku leka za produženo oslobađanje kako je opisano u U.S.5,972,369. Terapeutski uređaj sadrži rezervoar 613 koji sadrži terapeutski agens i nepropusnu i neporoznu spoljnu površinu 614. Rezervoar je povezan sa čvrstom poroznom strukturom 615 koja se proteže do distalnog kraja 617. ývrsta porozna struktura sadrži izloženo područje 616 na distalnom kraju da oslobodi terapeutski agens, a nepropusna i neporozna spoljna površina može se proširiti na distalni kraj.

[0267] FIG.60 prikazuje čvrstu poroznu strukturu kao na FIG.68, ugrađen u uređaj za isporuku za produženo oslobađanje kako je opisano u U.S. Pub.2003/0014036 A1. Uređaj za isporuku leka sadrži ulazni otvor 608 na proksimalnom kraju i šuplje telo 609 povezano sa ulaznim otvorom. Šuplje telo sadrži mnogo otvora 612 koji omogućavaju da rastvor ubrizgan u ulazni otvor pređe iz šupljeg tela u balon 610. Balon sadrži distalni kraj 611 postavljen nasuprot ulaza za ubrizgavanje. Balon sadrži mnoštvo čvrstih poroznih struktura 607, kao što je gore opisano. Svaka od više poroznih čvrstih struktura sastoji se od prve površine izložene unutrašnjosti balona i druge površine konfigurisane za kontakt sa staklastim telom. Izračunata površina može biti kombinovana površina mnoštva poroznih čvrstih struktura kao što je gore navedeno.

[0268] FIG.6F prikazuje čvrstu poroznu strukturu kao na FIG.68 ugrađenu u nelinearni član tela 618 za produženo oslobađanje kako je opisano u U.S.6,719,750. Nelinearni član može imati spiralni oblik. Nelinearni član se može spojiti sa poklopcem 619 na proksimalnom kraju 620. Nelinearni član može sadržati lumen 621 napunjen terapeutskim agensom tako da sadrži rezervoar 622. Porozna struktura 623 može se postaviti distalno kraj 624 nelinearnog člana da oslobodi terapeutski agens. Porozna struktura može se nalaziti na dodatnim ili alternativnim mestima nelinearnog člana. Na primer, niz poroznih struktura može biti raspoređeno duž nelinearnog člana na mestima koja se nalaze između kapice i distalnog kraja tako da se terapeutski agens oslobađa u staklasto telo kada je kapica postavljena na beonjaču.

[0269] FIG.6G prikazuje porozne nanostrukture, u skladu sa ovde opisanim primerima. Porozna struktura 150 može sadržati mnoštvo izduženih nano-kanala 156NC koji se protežu od prve strane 150S1 porozne strukture do druge strane 150S2 porozne strukture. Porozna struktura 150 može sadržati kruti materijal koji ima rupe formirane na njoj, a rupe mogu sadržavati maksimalnu dimenziju preko prečnika. Prečnik nano-kanala može da sadrži dimenzije poprečno, na primer od oko 10 nm poprečno, do oko 1000 nm poprečno ili veće. Kanali se mogu oblikovati nagrizanjem materijala, na primer litografskim nagrizanjem materijala. Kanali mogu sadržavati uglavnom ravne kanale tako da parametar kanala F sadrži oko 1, a područje parametara A i debljina ili dužina L odgovaraju kombinovanoj površini poprečnog preseka kanala i debljini ili dužini porozne strukture.

[0270] Porozna struktura 150 može sadržati međusobno povezane nano-kanale, na primer oblikovane sinterovanim nano-materijalom.

[0271] Injekcija terapeutskog agensa u uređaj 100 kako je ovde opisan može se izvršiti pre implantacije u oko ili alternativno kada se terapeutski uređaj implantira u oko.

[0272] FIG.7 prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 koji uklanja materijal iz uređaja i ubrizgava terapeutski agens 702 u uređaj. Injektor uzima istrošeni medijum 703 i dopunjava injektor svežim terapeutskim agensom. Terapeutski agens se injektira u terapeutski uređaj. Potrošeni medij se uvlači u injektor. Injektor može sadržavati mehanizam za zaustavljanje 704.

[0273] Injektor 701 može sadržati prvu posudu 702C koja sadrži formulaciju terapeutskog agensa 702 i drugu posudu 703C za prihvat istrošenog medija 703. Rad u vezi sa ovde opisanim primerima sugeriše da uklanjanje istrošenog medija 703 koji sadrži materijal iz rezervoara kontejnera terapeutskog uređaja može ukloniti čestice sa terapeutskog uređaja, na primer čestice koje se sastoje od agregiranog terapeutskog agensa, kao što je protein. Igla 189 može sadržati iglu sa dvostrukim lumenom sa prvim lumenom povezanim za prvi kontejner i drugim lumenom povezanim za drugi kontejner, tako da istrošeni medijum 703 prolazi iz rezervoara posude uređaja 100 do injektora. Ventil 703V, na primer otvor za odzračivanje, može se nalaziti između drugog lumena i druge posude. Kada je ventil otvoren i ubrizgan je terapeutski agens, istrošeni medijum 703 iz rezervoara posude terapeutskog uređaja 100 prelazi u drugi kontejner injektora, tako da se najmanje deo istrošenog medija u terapeutskom uređaju razmenjuje sa formulacija. Kada se ventil zatvori i terapeutski agens ubrizga, deo terapeutskog agensa prelazi iz rezervoara terapeutskog uređaja u oko. Na primer, prvi deo formulacije terapeutskog agensa može se ubrizgati u terapeutski uređaj 100 kada je ventil otvoren tako da se prvi deo formulacije zameni sa materijalom odloženim u rezervoaru; ventil se zatim zatvara i drugi deo formulacije se ubrizgava u terapeutski uređaj 100 tako da najmanje deo prvog dela prolazi kroz poroznu strukturu u oko. Alternativno ili u kombinaciji, deo drugog dela injektirane formulacije može proći kroz poroznu strukturu kada se drugi deo ubrizga u oko. Drugi deo formulacije ubrizgan kada je ventil zatvoren može odgovarati količini formulacije koja prolazi kroz poroznu strukturu u staklasto telo da bi se pacijent odmah lečio.

[0274] Igla 189 može sadržati iglu sa dvostrukim lumenom, na primer, kako je opisano u vezi sa FIG.7 A2 prikazano dole.

[0275] FIG.7-1 prikazuje iglu za koncentričnu razmenu, a FIG.7-2 prikazuje poprečni presek duž ose igle za koncentričnu razmenu. Igla za zamenu može sadržati ventilacioni otvor koji sadrži kanal i otvor za prihvat tečnosti uređaja za implantaciju. Ventilaciona struktura može sadržati prstenasti kanal 189AC koji ima veličinu i dužinu poprečnog preseka da bi pružio otpor protoku proporcionalan poroznoj strukturi terapeutskog uređaja.

[0276] Otvor za ventilaciju i lumen 189A za prihvat tečnosti implantata sadrži otpor protoku proporcionalan otporu protoku porozne strukture tako da se inzulinom ubrizgava bolus kada tečnost komore ugrađenog uređaja prolazi kroz ventilacioni otvor. Na osnovu ovde opisanih Xčenja i primera, osoba prosečne stručnosti može empirijski odrediti dimenzije lumena 189A za prijem tečnosti implantiranog uređaja, tako da lumen 189A ima otpor protoku proporcionalan otporu protoku porozne strukture 150 da se obezbedi injekcija bolusa kako je ovde opisano. Na primer, lumen 189A može sadržati spoljni prečnik definisan spoljnom iglom i unutrašnji prečnik definisan unutrašnjom iglom i rastojanje duž unutrašnje strane spoljne igle od otvora za ventilaciju postavljenog u komoru do drugog otvora za posudu do čuvati tečnost 703FL. Lumen 189A koji ima rastojanje između zazora 189ABG može da produži rastojanje ventilacionog puta 189VPD prstenastim kanalom tako da obezbedi većinu otpora protoku R2 drugog putanja protoka kako je ovde opisano. Alternativno, ventilacioni put ne sme sadržavati značajan otpor protoku, tako da injekcijski lumen pruža većinu otpora protoku injektorskog aparata, a terapeutska tečnost se može bar delimično odvojiti od tečnosti uređaja za implantaciju bez značajnog bolusa terapeutske tečnosti koja se oslobađa iz terapeutskog uređaja kroz poroznu strukturu 150.

[0277] FIG.7A prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 za ubrizgavanje i uklanjanje materijala iz uređaja. Injektor može sadržati sistem sa dve igle konfigurisan za umetanje u posudu uređaja. Injektor može istovremeno da ubrizga terapeutski agens kroz prvu iglu 705 (igla za injektiranje), dok povlači tečnost iz uređaja kroz drugu iglu 706 (igla za ventilaciju). Igla za injektiranje može biti duža i / ili imati manji prečnik od igle za ventilaciju kako bi se olakšalo uklanjanje prethodnog materijala iz uređaja. Igla za ventilaciju takođe može biti pričvršćena na vakuum kako bi se olakšalo uklanjanje prethodnog materijala iz uređaja.

[0278] FIG.7A-1 prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži probojnu barijeru povezanu sa injekcionom iglom 189 koja sadrži graničnik 189S koji postavlja distalni kraj igle blizu proksimalnog kraja rezervoara 130 uređaja za ispiranje rezervoara izbacivanjem tečne formulacije kroz poroznu strukturu frita. Na primer, injektorska igla može da sadrži jednu iglu lumena koja ima nagib koji se proteže približno 0.5 mm duž osovine igle od vrha igle do prstenastog dela igle. Zaustavljač može biti veličine i postavljen duž ose igle tako da vrh igle pruža zaustavni razmak 189SD u rezervoar kako je definisano dužinom igle od graničnika do vrha i debljinom probojne barijere u kojoj zaustavno rastojanje je u opsegu od oko 0.5 do oko 2 mm. Rezervoar se može protezati duž ose udaljenosti terapijskog uređaja u opsegu od oko 4 do 8 mm. Zapremina koja sadrži količinu tečne formulacije u opsegu od oko 20 do oko 200 uL, na primer oko 50 uL može se ubrizgati u terapeutski uređaj tako da se vrh igle nalazi na distalnom kraju. Zapremina rezervoara može biti manja od zapremine injekcije formulacije terapeutskog agensa, tako da se tečnost ispira kroz poroznu strukturu 150. Na primer, rezervoar može sadržati zapreminu u opsegu od oko 20 do 40 uL, i zapremina ubrizgavanja tečne formulacije terapeutskog agensa može da sadrži oko 40 do 100 uL, na primer oko 50 uL.

[0279] FIG.7A-2 prikazuje terapeutski uređaj koji sadrži probojnu barijeru povezanu sa iglom 189 injektora 701 za ubrizgavanje i uklanjanje materijala iz uređaja tako da se tečnost u rezervoaru 130 zamenjuje injektiranom formulacijom. Igla sadrži najmanje jedan lumen i može sadržati koncentričnu iglu sa dvostrukim lumenom 189DL sa distalnim krajem povezanim sa unutrašnjim lumenom za ubrizgavanje formulacije terapeutskog agensa u terapeutski uređaj i proksimalnim ventilacionim otvorom 189V za primanje tečnosti u iglu kada formulacija se injektira. Alternativno, otvor za odzračivanje može odgovarati otvoru na distalnom kraju unutrašnjeg lumena igle, a spoljni lumen može sadržati proksimalni otvor za ubrizgavanje formulacije terapeutskog agensa u proksimalni deo rezervoara kontejnera.

[0280] Rad na primerima ubrizgavača pokazuje da se efikasnost punjenja od najmanje oko 80%, na primer 90% ili više može postići pomoću uređaja za ubrizgavanje i igala kao što je gore opisano.

[0281] FIG.7 A-3 prikazuje deformabilni vizuelni indikator 189DS. Deformabilni vizuelni indikator može se spojiti sa nosačem, na primer stop 189S, tako da se vizuelni indikator može deformisati da bi pokazao kada je igla postavljena na odgovarajuću dubinu 189SD. Vizuelni indikator se može koristiti sa injektorom kao što je špric i može se koristiti za injekcije u jedno ili više od mnogih tkiva kao što su zubna, unutrašnja tkiva tokom operacije i očna tkiva kao što je konjunktiva oka. Igla 189 može sadržati silicijumsku iglu, na primer iglu od 25 GA ili više, na primer iglu od 30 GA.

[0282] Vizuelni indikator 189DS može da sadrži svetlu boju i može da sadrži mekani materijal koji se može deformisati, kao što je silikon, i može imati tvrdoću po Šoru A od oko 5 do oko 30, na primer. Graničnik 189S može sadržavati tamnu boju, tako da indikator koji se deformiše postaje vidljiv kada se spoji sa tkivom. Pre kontakta sa tkivom, deformabilni indikator 189DS ima prvu širinu 189DSV1.

[0283] FIG.7A-4 prikazuje vizuelni indikator 189DS povezan sa mekim tkivom, kao što je tkivo oka, na primer konjunktiva postavljena preko probojne barijere terapeutskog uređaja 100.

Vizuelni indikator je deformisan i sadrži druga širina 189DSV2 koja je veća od prve širine, tako da je indikator deformacije vidljiv kada se gleda kada se spaja sa površinom tkiva. Takva vizuelna indikacija spajanja može biti korisna kako bi se osiguralo da zdravstveni radnik primeni tačnu količinu pritiska, kao i da se vrhovi igle nalaze na predviđenom rastojanju ispod površine tkiva.

[0284] FIG.7A-5 prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 sa jednom ili više potencijalno nedovoljnih sila pre injekcije ili potencijalno nedovoljne dubine. Kao što je gore napomenuto, terapeutski uređaj može pružiti barem određeni otpor protoku, a vizuelni indikator 189DS može da pokaže kada je operater primenio dovoljnu silu da se suprotstavi reaktivnoj sili injekcije. Takođe, procenat mešanja može biti povezan sa tačnošću injekcije, na primer bolus injekcijom kroz terapeutski uređaj, a postavljanje vrha igle na dubinu 189SD sa tačnošću boljom od oko 1 mm ili manje može osigurati da mešanje i / ili zamena količine injekcija je dosledno tako da se doza terapeutskog agensa može tačno isporučiti.

[0285] FIG.7A-6 prikazuje terapeutski uređaj 100 povezan sa injektorom 701 sa jednom ili više potencijalno nedovoljnih sila pre injekcije ili potencijalno nedovoljne dubine. Iako ovde izmenjeni aparat za zamenu može značajno smanjiti pritisak tečnosti koja se razmenjuje u uređaju, aparat za zamenu se može kombinovati sa deformabilnim graničnikom tako da se obezbedi poboljšano zaptivanje da bi se inhibiralo curenje terapeutskog agensa. Na primer, može doći do nedovoljne sile za stvaranje zaptivke sa konjunktivom sa dovoljnom dubinom prodiranja otvora 189A1 prvog lumena ubrizgavanja 189A u komoru rezervoara za ubrizgavanje terapeutske tečnosti 702FL i dovoljne dubine prodiranja kroz otvor za ventilaciju 189B1 drugog lumena 189B za primanje tečnosti 703FL. Alternativno, na primer, zaptivka sa konjunktivom može da se formira sa elastomernom deformacijom deformabilnog graničnika 189DS kada su otvor 189A1 i otvor 189B1 postavljeni na distalnom, odnosno proksimalnom mestu, u rezervoarskoj komori terapeutskog uređaja 100.

[0286] FIGS.7A-7A do FIGS.7A-9B pokazuju klizno spajanje ventila sa klipom spojenim na klip za razmenu prve predviđene zapremine tečnosti unutar rezervoara sa zapreminom formulacije terapeutskog agensa i zatvaranje ventila tako da se ubrizga druga zapremina tečnosti kroz poroznu strukturu frita. FIGS.7A-7A, FIGS.7A-8A i FIGS.7A-9A pokazuju prvu konfiguraciju sa injektorom 701 povezanim sa iglom sa dvostrukim lumenom 189L, tako da prvi lumen 189A ubrizgava terapeutski agens 110 iz komore 702C u uređaj 100. Druga posuda 703C je povezan sa drugim lumenom 189B koji se proteže do komore rezervoarskog rezervoara i prima tečnost iz uređaja 100, tako da se tečnost uređaja 100 razmenjuje. Preklopni ventil 703V sadrži prvu pokretnu komponentu, na primer kliznu komponentu, i drugu komponentu koja sadrži otvor koji se može blokirati, na primer, pokriti pokretnom komponentom. Klip 701P se klipom pomera prema uređaju 100, a klizni deo preklopnog ventila 703V je povezan sa klipom i klipom. Kada klip napreduje u razmeni predviđene količine tečnosti i predviđene količine formulacije, terapeutski agens 110 ostaje u komori 702C, klizna komponenta ventila 703 pokriva i blokira komponentu otvaranja ventila 703V. Sa zatvorenim ventilom 703, u uređaj 100 se ubrizgava predviđena količina terapeutskog agensa, na primer takva da se bolus količina terapeutskog agensa može ubrizgati iz uređaja 100. Deo formulacije terapeutskog agensa ubrizgan u uređaj 100 može se zadržati u uređaj 100 za puštanje na duže vreme.

[0287] Pokretna komponenta ventila može da sadrži jednu ili više od mnogih komponenti kao što su kuglični ventil, čaura, zaptivka, klip sa rupama ili jednosmerni ventil pod pritiskom, solenoid ili servo, na primer. Ventil 703V može sadržati otvor 703V1 i kliznu komponentu 703V2, kao što je klip za klizanje preko otvora 703V1 i blokiranje otvora. Klizna komponenta 703V2 može sadržati otvore za odvod 703VV koji sprečavaju stvaranje pritiska dok se klizna komponenta pomera da pokrije otvor.

[0288] FIGS.7A-10A i FIGS.7A-10B pokazuju prvu konfiguraciju injektora za održavanje brzine protoka u uređaj unutar oko /- 50%, na primer unutar oko /- 25%, poput da vreme ubrizgavanja terapeutskog agensa u uređaj 100 ostaje u osnovi uređaji i injekcije u konstantnoj količini. Na primer, kako indeks brzine otpuštanja može biti manji od oko 0.5, na primer manji od oko 0.1, na primer manji od oko 0.05, a količina vremena za ubrizgavanje potpuno suštinski fiksne zapremine terapeutskog uređaja može biti obrnuto povezana sa indeks stope oslobađanja.

[0289] Injektor 701 sadrži mehanizam za održavanje brzine protoka u uređaju na ograničenju maksimalne količine protoka, na primer oprugom. Mehanizam može sadržati jedan ili više mehaničkih mehanizama, električnih mehanizama, pneumatskih mehanizama ili hidrauličkih mehanizama ili njihovih kombinacija. Iako je prikazan mehanički mehanizam, gore opisani mehanizmi mogu pružiti slične rezultate.

[0290] Vidljivi indikator 189DS se može koristiti za ukazivanje operateru da je injektor povezan sa terapeutskim uređajem ugrađenim u oko na dubini za injekciju. Tada operater može pritisnuti klip.

[0291] Klip se sastoji od teleskopskog zgloba 707TJ i opruge 707S, tako da se zglob može pomeriti zajedno tako da se klip 707PL nagiba nadole da bi kontaktirao graničnik. Kada se klip pritisne nadole, opruga se sabija kada se krajevi teleskopskog zgloba spoje. Kompresovana opruga potiskuje klip 701P prema terapeutskom uređaju tako da se formulacija terapeutskog agensa ubrizgava u terapeutski uređaj snagom opruge. Ventil 703V se može zatvoriti kako je gore opisano. Drugi deo injekcije koji odgovara injekciji bolusa ubrizgava se u terapeutski uređaj 100 i kroz poroznu strukturu 150.

[0292] FIG.7B-1 prikazuje bočni poprečni presek terapeutskog uređaja 100 koji sadrži retencionu strukturu koja ima poprečni presek veličine da stane u izduženi rez. Poprečni presek veličine da stane u izduženi urez može sadržavati uski deo 120N retencione konstrukcije 120 koji je veličine manji od prirubnice 122. Uski deo 120N veličine za uklapanje u izdužni urez može sadržati izduženi presek 120NE veličine da stane u rez. Uski deo 120N može sadržati poprečni presek koji ima prvo rastojanje poprečnog preseka po širini ili prvu dimenzionu širinu i drugo rastojanje poprečnog preseka ili širinu druge dimenzije, u kojima je prvo rastojanje poprečnog preseka veće od drugo rastojanje poprečnog preseka tako da uski deo 120N sadrži izduženi profil poprečnog preseka.

[0293] Izduženi presek 120NE uskog dela 120N može se na mnogo načina prilagoditi rezu. Izduženi presek 120NE sadrži prvu dimenziju dužu od druge dimenzije i može sadržati jedan ili više oblika kao što su prošireni prorez, prošireni prorez, lentoidni, ovalni, jajoliki ili eliptični.

Prošireni oblik proreza i oblik proširenog proreza mogu odgovarati obliku koji tkivo sklere poprima kada se preseče i proširi. Lentoidni oblik može odgovarati bikonveksnom obliku sočiva. Izduženi presek uskog dela može da sadrži prvu krivu duž prve ose i drugu krivu duž druge ose različite od prve krivine.

[0294] Slično uskom delu 120N retencione konstrukcije, rezervoar posude može da sadrži profil poprečnog preseka

[0295] FIG.7B-2 prikazuje izometrijski prikaz terapeutskog uređaja kao na FIG.7B-1.

[0296] FIG.7B-3 prikazuje pogled odozgo na terapeutski uređaj kao na FIG.7B-1.

[0297] FIG.7B-4 prikazuje bočni poprečni presek duž kratke stranice retencione strukture terapeutskog uređaja kao na FIG.7B-1.

[0298] FIG.7B-5 prikazuje pogled odozdo na terapeutski uređaj kao na FIG.7B-1 implantiran u beonjaču.

[0299] FIG.7B-5A prikazuje rezni alat 710 koji sadrži sečivo 714 koje ima širinu 712 koja odgovara obodu 160P pregrade 160 i obodu 160NP uskog dela. Alat za sečenje može se prilagoditi uskom delu 120N tako da zaptiva rez uskim delom kada je uski deo postavljen na beonjaču. Na primer, širina 712 može obuhvatati oko polovine oboda 160P pregrade 160 i oko polovine oboda 160NP uskog dela 160N. Na primer, spoljni prečnik cevi pregrade 160 može da sadrži oko 3 mm, tako da obod 160P obuhvata oko 6 mm, a obim uskog dela 160NP može da sadrži oko 6 mm. Širina oštrice 710 oštrice 710 može obuhvatati oko 3 mm, tako da rez sadrži otvor koji ima obod od oko 6 mm, tako da rez zaptiva uskim delom 160P. Alternativno, perimetar 160P barijere 160 može sadržati veličinu malo veću od reza i perimetra uskog dela.

[0300] Retenciona struktura sadrži uski presek 120N koji ima malu udaljenost 120NS i veliku razdaljinu 120NL tako da stane u izduženi rez duž pars plana oka. Retenciona struktura se sastoji od nastavka 122. Produžetak retencione konstrukcije 120E se sastoji od kratkog rastojanja preko 122S i velikog rastojanja preko 122S, poravnatog sa kratkim rastojanjem 122NS i velikim rastojanjem 122NL uskog dela 120N retencione konstrukcije 120. Uski deo 120 može sadržati udubljenje 1201 veličine za primanje sklere.

[0301] FIGS.7B-6A i 7B-6B prikazuju distalni poprečni presek, odnosno proksimalni poprečni presek terapeutskog uređaja 100 koji sadrži nekružni poprečni presek. Porozna struktura 150 može se nalaziti na krajnjem distalnom delu terapeutskog uređaja, a retenciona struktura 120 može se nalaziti na proksimalnom delu terapeutskog uređaja 100. Pregrada 160 definiše veličinu rezervoara 130. Pregrada 160 i rezervoar 130 svaki može sadržati, na primer, eliptični ili ovalni presek. Pregrada 160 sadrži prvu udaljenost poprečnog presjeka preko rezervoara 130 i drugu udaljenost poprečnog presjeka preko rezervoara 130, a prva udaljenost popreka može se protezati preko duge (glavne) ose elipse, a druga udaljenost poprečno kratka (mala) os elipse. Ovo izduživanje uređaja u jednom smeru može omogućiti povećan lek u rezervoaru sa smanjenim smetnjama u vidu, na primer, jer glavna osa elipse može biti u suštini poravnata sa obimom područja oka pars plana koji se znatno proteže oko rožnjače oka, a mala osa elipse može se radijalno poravnati sa okom tako da smanjuje smetnje u vidu dok se kratka os elipse proteže prema optičkoj osi oka koja odgovara vidnom polju pacijenta kroz zenicu. Iako se upućuje na eliptični ili ovalni presek, mogu se koristiti mnoge veličine i oblici poprečnog preseka, kao što su pravougaone, kratke dimenzije koja se proteže prema zenici oka i duge dimenzije koje se protežu duž pars plana oka.

[0302] Retenciona struktura 120 može sadržati strukture koje odgovaraju strukturi površine poprečnog preseka. Na primer, produžetak 122 može sadržati prvo rastojanje poprečno i drugo rastojanje poprečno, pri čemu je prvo rastojanje veće od drugog rastojanja poprečno.

Produžetak može sadržavati mnogo oblika, kao što su pravougaone, ovalne ili eliptične, a dugačka udaljenost preko njih može odgovarati velikoj udaljenosti rezervoara i barijere.

Retenciona struktura 120 može sadržati uski deo 120N koji ima udubljenje 1201 koje se proteže oko pristupnog otvora terapeutskog uređaju, kao što je gore opisano. Udubljenje 1201 i produžetak 122 mogu sadržati eliptični ili ovalni profil sa prvom dugom (glavnom) osom elipse koja se proteže u prvom smeru i drugom kratkom (sporednom) osom elipse koja se proteže u drugom smeru. Duga os može se poravnati tako da se pruža obodno duž pars plana oka, a kraća osa može se poravnati tako da se proteže prema zenici oka, tako da se orijentacija uređaja 100 može utvrditi vizuelnim pregledom lekar koji leči.

[0303] FIGS.7B-6C prikazuje izometrijski prikaz terapijskog uređaja koji ima retencionu strukturu koja se sastoji od uskog dela 120N sa izduženim poprečnim presekom 120NE.

[0304] FIGS.7B-6D prikazuje distalni pogled sa kraja na terapijski uređaj kao na FIG.7B-6C.

[0305] FIGS.7B-6E1 prikazuje bočni pogled na kratku udaljenost 120NS uskog dela 120N terapijskog uređaja kao na FIG.7B-6C.

[0306] FIGS.7B-6E2 prikazuje bočni pogled na veliku razdaljinu 120NL uskog dela 120N terapijskog uređaja 100 kao na FIG.7B-6C.

[0307] FIGS.7B-6F prikazuje približni prikaz terapijskog uređaja kao na FIG.7B-6C.

[0308] FIGS.7B-6G do FIGS.7B-6I prikazuju eksplodirane crteže sklopa za terapijski uređaj 100 kao na FIGS.7B-6C do 7B-6F. Crteži za montažu sa FIGS.7B-6G, FIGS.7B-6H i FIGS. 7B-6I prikazuju izometrični i tanki prikaz bočnih profila, izduženog dela 120NE uskog dela zadržavajuće strukture 120N. Terapeutski uređaj 100 ima izduženu osu 100A.

[0309] Probojna barijera 184, na primer septum, može se umetnuti u pristupni otvor 180.

Probojna barijera može se sastojati od elastičnog materijala veličine takve da se probojna barijera može umetnuti u pristupni otvor 180. Probojna barijera može sadržavati jednu ili više elastični materijali poput siloksana ili gume. Probojna barijera može sadržavati jezičke 184T da zadrže probojnu barijeru u pristupnom priključku. Probojna barijera 184 može sadržati zakošeni gornji obod 184R veličine zaptivanja pristupnog otvora 180. Pristupni otvor 180 rezervoara rezervoara 130 može sadržati zakošenu gornju površinu koja zahvaća zakošeni obod i zaptiva probojnu barijeru na pristupni otvor 180 kada jezičci 184T zahvaćaju unutrašnji prstenasti ili izduženi kanal pristupnog porta. Probojna barijera 184 može da sadrži neprozirni materijal, na primer sivi materijal, na primer silikon, tako da pacijent i lekar koji leči mogu da vizualizuju probojnu barijeru.

[0310] Rezervoar 130 uređaja može sadržati kruti biokompatibilni materijal koji se proteže najmanje od retencione strukture do krute porozne strukture, tako da rezervoar sadrži uglavnom konstantnu zapreminu kada se terapijsko sredstvo oslobađa sa krutom poroznom strukturom kako bi se održao stabilan profil brzine otpuštanja, na primer kada se pacijent kreće.

Alternativno ili u kombinaciji, rezervoar 130 može sadržati optički propusni materijal tako da rezervoar 130 može biti providan, na primer providan, tako da se komora rezervoara 140 može vizualizovati kada je uređaj napunjen terapijskim sredstvom izvan pacijenta pre implantacije, na primer kada se ubrizgava formulacija terapijskog agensa pre implantacije u lekarskoj ordinaciji. Ova vizuelizacija rezervoara 140 može biti korisna kako bi se osiguralo da lekar ili pomoćnik koji leči pre implantacije rezervoar 140 pravilno napuni terapijskim sredstvom. Rezervoar može sadržati jedan ili više biokompatibilnih materijala kao što su akrilati, polimetilmetakrilat, siloksani, metali, titan nerđajući čelik, polikarbonat, polietereterketon (PEEK), polietilen, polietilen tereftalat (PET), polimid, poliamid-imid, polipropilen, polisulfon , poliuretan, poliviniliden fluorid ili PTFE. Biokompatibilni materijal rezervoara može sadržati optički propusni materijal kao što je jedan ili više akrilata, poliakrilata, metilmetakrailata, polimetilmetakrilata (PMMA), polikarbonata ili siloksana. Rezervoar za rezervoar 130 može biti izrađen od komada materijala ili injekcijski presovan tako da formira zadržeću strukturu 120 koja sadrži prirubnicu 122 i izduženi uski deo 120NE. Prirubnica 122 može sadržati providni materijal tako da lekar može da vizualizuje tkivo ispod prirubnice kako bi procenio pacijenta i smanjio izgled uređaja 100 kada se implantira. Rezervoar za rezervoar 130 može sadržati kanal koji se proteže duž ose 100A od pristupnog otvora 180 do porozne strukture 150, tako da se formulacija ubrizgana u uređaj 100 može osloboditi u skladu sa zapreminom rezervoara i brzinom ispuštanja porozne strukture 150 kako je opisano ovde. Porozna struktura 150 se može zalepiti na distalni kraj terapijskog uređaja 100, na primer lepkom. Alternativno ili u kombinaciji, distalni kraj rezervoara rezervoara 130 može sadržati unutrašnji prečnik veličine da primi poroznu strukturu 150, a rezervoar 130 može sadržati graničnik za postavljanje porozne strukture 150 na unapred određeno mesto na distalnom kraju, tako da kako bi se definisala unapred određena veličina rezervoara 140.

[0311] FIG.7C-1 prikazuje proširivi terapeutski uređaj 790 koji sadrži proširivi zaštitni materijal 160 i nosač 160S u proširenoj konfiguraciji za produženo oslobađanje terapeutskog agensa. Proširena konfiguracija može da uskladišti povećanu količinu terapeutskog agensa, na primer sa oko 30 uL na oko 100 uL. Proširivi uređaj sadrži zadržavajuću strukturu 120, proširivi rezervoar 140. Nosač 160S može sadržati elastični materijal konfigurisan za kompresiju, na primer elastični metal ili termoplastika. Druga mogućnost je da se proširiva podrška može saviti kada se proširi. Proširivi uređaj sadrži poroznu strukturu 150 postavljenu na distalni kraj i pričvršćenu za proširivi nosač. Proširivi uređaj može sadržati pristupni priključak 180, na primer sa probojnom barijerom 184. U proširenoj konfiguraciji, uređaj je suštinski jasan iz većine optičke putanje OP pacijenta.

[0312] Nosač 160S pregrade 160 može da obezbedi suštinski konstantnu zapreminu rezervoara u proširenoj konfiguraciji. Suštinski konstantna zapremina, na primer /- 25%, može se kombinovati sa indeksom brzine otpuštanja porozne strukture 150 tako da se prošireni rezervoar i porozna struktura prilagode zapremini terapeutskog agensa koje se ubrizgava u terapeutski uređaj kao što je ovde opisano. Pregrada 160 može sadržati tanak saglasni materijal, na primer membranu, a nosač 160S može nagurati pregradu 160 na proširenu konfiguraciju tako da definiše komoru rezervoara koja ima u osnovi konstantnu zapreminu.

[0313] FIG.7C-1A prikazuje distalni krajnji deo oslonca 160S. Nosač 160S može sadržati podupirače koji se protežu na prstenastu prirubnicu 160SF koja podupire poroznu strukturu 150 na distalnom kraju uređaja 100.

[0314] FIG.7C-1B prikazuje nosač 160S postavljen unutar pregrade 160 tako da daje u osnovi konstantnu proširenu zapreminu rezervoarske komore.

[0315] FIG.7C-1C prikazuje nosač 160S raspoređen duž unutrašnje površine barijere 160 tako da daje u osnovi konstantnu proširenu zapreminu rezervoarske komore. Nosač 160 se na više načina može vezati za barijeru 160, na primer vezivnim sredstvom kao što je lepak ili smola, ili termičkim vezivanjem. Nosač 160S se može postaviti na spoljnu stranu pregrade 160.

[0316] FIG.7C-2 prikazuje proširivi terapeutski uređaj 790 kao na FIG.7C-1 u konfiguraciji uskog profila pogodan za upotrebu u lumenu za injekcije.

[0317] FIG.7C-3 prikazuje proširivi terapeutski uređaj kao na FIG.7C-1 u konfiguraciji proširenog profila, pogodan za zadržavanje, na primer sa beonjačom.

[0318] FIGS.7C-4A i 7C-4B pokazuju proširivu retencionu strukturu 792. Proširivu retencijsku strukturu 792 možemo koristiti sa proširivim terapeutskim uređajem 790 ili sa suštinski fiksiranim rezervoarom i uređajem za posude kako je gore opisano. Proširiva retenciona struktura 792 sadrži mnogo kompresibilnih ili proširivih ili elastičnih materijala ili njihovih kombinacija. Proširiva retenciona struktura 792 sadrži produžetak 120E koji se može proširiti iz uske konfiguracije profila u proširenu konfiguraciju, na primer jezičcima i prirubnicama koji sadrže elastični materijal. Gornji deo može biti nagnut proksimalno, a distalni deo može biti nagnut distalno, tako da se retenciona struktura širi zahvatajući suprotne strane beonjače. Elastični materijal može sadržavati termoplastični materijal, elastični metal, materijal koji pamti oblik i njihove kombinacije.

[0319] FIG.7D prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži poroznu strukturu 150 postavljenu u oko 10 za isporuku terapeutskog agensa na ciljano mesto na ili u blizini mrežnjače 26, na primer horoidalna neovaskulaturizacija lezije na ili u blizini mrežnjače. Na primer, lezija može obuhvatati jedno ili više izvijanja, presavijanja, savijanja ili odvajanja mrežnjače od horoida u vezi sa neovaskularizacijom odgovarajućeg vaskularnog tkiva povezanog sa snabdevanjem mrežnjače krvlju, a neovaskularno tkivo koje odgovara leziji mrežnjače može biti ciljani. Rad u vezi sa ovde opisanim primerima ukazuje na to da staklasto telo 30 oka može da sadrži konvektivne strujne tokove koji se protežu duž puteva protoka 799. Konvektivni tokovi mogu da sadrže kanale toka. Iako se mali molekuli mogu dostaviti na ciljano mesto mrežnjače 26 u skladu sa putanjama protoka, terapeutski agens koji sadrži velike molekule, na primer sa fragmentima antitela ili antitelima, može se isporučiti u velikoj meri sa konvektivnim putevima protoka kao molekularna difuzija velikih molekuli u staklastom telu mogu biti nešto niži od malih molekula.

[0320] Terapeutski uređaj može biti veličine tako da se porozna struktura 150 postavi duž putanje protoka koja se proteže prema ciljanom mestu mrežnjače. Terapeutski agens se može osloboditi duž putanje protoka, tako da protok staklastog humora transportuje terapeutski agens u mrežnjaču. Porozna struktura može da se postavi na distalni deo terapeutskog uređaja, na primer na distalni kraj, a rezervoar 130 može da se meri za isporuku tokom dužeg vremena. Retenciona struktura 120 može se nalaziti na proksimalnoj. Terapeutski uređaj 100 može biti veličine tako da se porozna struktura postavi u otvor protoka koji odgovara ciljanom regionu. Hirurg može identifikovati ciljani region 798 mrežnjače, na primer koji odgovara leziji, a terapeutski uređaj 100 može biti postavljen duž pars plana ili drugog mesta tako da se terapeutski agens oslobađa u ciljani region.

[0321] FIG.7E prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži poroznu strukturu 150 smeštenu na proksimalnom delu uređaja za isporuku terapeutskog agensa jednom ili više cilijarnih tela ili trabekularne mreže kada se implantira u oko. Porozna struktura 150 može se nalaziti u blizini retencione strukture 120 tako da je porozna struktura postavljena u staklastom telu, u suštini daleko od putova protoka koji se protežu do mrežnjače, kao što je gore napomenuto. Porozna struktura može biti smeštena na bočnoj strani terapeutskog uređaja tako da se terapeutski agens oslobađa prema ciljanom tkivu. Iako se mogu koristiti mnogi terapeutski agensi, terapeutski agens može sadržati prostaglandin ili analog, poput bimatoprosta ili latanoprosta, tako da se terapeutski agens može osloboditi prema jednom ili više cilijarnih tela ili trabekularne mreže kada se implantira u staklasti humor sa retenciona struktura povezana sa beonjačom.

[0322] FIG.7F prikazuje terapeutski uređaj 100 koji sadrži poroznu strukturu 150 orijentisanu da oslobađa terapeutski agens 110 dalje od sočiva i prema mrežnjači. Na primer, terapeutski agens 110 može sadržati steroid, a steroid se može osloboditi iz porozne strukture 150 dalje od sočiva i prema mrežnjači. Na primer, porozna struktura može biti orijentisana u odnosu na osu 100A terapeutskog uređaja. Spoljna strana porozne strukture 150 može biti orijentisana bar delimično prema mrežnjači i dalje od sočiva, na primer duž putanje protoka kako je gore opisano, kako bi se tretirao ciljani region mrežnjače. Pregrada 160 se može protezati između porozne strukture 160 i sočiva oka kada se implantira tako da se oslobađanje terapeutskog agensa prema sočivu može inhibirati pregradom 160. Retenciona struktura 120 može sadržati veliku udaljenost preko i malu udaljenost preko opisano gore. Porozna struktura može biti orijentisana u odnosu na kratke i velike udaljenosti produžetaka 122, tako da je spoljna strana porozne strukture 150 orijentisana bar delimično prema mrežnjači i duž putanje protoka kada se proteže velika udaljenost retencione strukture duž pars plana i kratka udaljenost se proteže prema zenici.

[0323] FIG.7G prikazuje komplet 789 koji sadrži instrument za postavljanje 750, posudu 780 i terapeutski uređaj 100 smešten unutar posude. Rezervoar terapeutskog uređaja 100 smešten u posudu može sadržati neterapeutski rastvor, na primer fiziološki rastvor, tako da kanali porozne strukture sadrže tečnu vodu koja sprečava stvaranje mehurića kada se formulacija terapeutskog agensa ubrizga u uređaj 100. Komplet može takođe sadržati špric 188, iglu 189 i graničnik 189S za umetanje vrha igle na maksimalno zaustavno rastojanje u rezervoaru, kao što je gore opisano. Komplet može sadržati uputstva za upotrebu 7891 i može sadržati posudu 110C koja sadrži formulaciju terapeutskog agensa. Uputstva za upotrebu mogu odgovarati uređaju za ubrizgavanje i ukazivati na orijentaciju uređaja za ubrizgavanje u sprezi sa ugrađenim uređajem. Uputstva mogu sadržati uputstva za orijentaciju uređaja sa probojnom barijerom u odnosu na poroznu strukturu tokom ubrizgavanja terapeutskog agensa, na primer sa probojnom barijerom koja se nalazi iznad porozne strukture kada se ubrizgava terapeutska tečnost. Uputstva mogu odgovarati konfiguraciji aparata za istiskivanje tečnosti kao što je injektor kako je ovde opisano.

UREĈIVANJE TERAPEUTSKOG UREĈAJA ZA ODRŽANO OSLOBOĈENJE ZASNOVANO NA INJEKCIJI FORMULACIJE

[0324] Terapeutski uređaj 100 može da se podesi tako da daje ciljani profil terapeutske koncentracije na osnovu zapremine formulacije ubrizgane u uređaj. Ubrizgana zapremina može sadržati u osnovi fiksnu zapreminu, na primer unutar oko /- 30% od predviđene unapred određene ciljane zapremine. Zapremina rezervoara može se prilagoditi indeksu brzine otpuštanja tako da se terapeutski agens oslobađa duže vreme, značajno više od vremena lečenja odgovarajućom bolus injekcijom. Uređaj takođe može da se podesi tako da oslobađa terapeutski agens na osnovu poluživota terapeutskog agensa u oku. Indeks zapremine i brzine otpuštanja uređaja sadrži parametre koji se mogu podesiti na osnovu zapremine injektirane formulacije i poluvremena terapeutskog agensa u oku. Sledeće jednačine mogu se koristiti za određivanje parametara terapeutskog uređaja pogodnih za podešavanje uređaja.

gde je Brzina = brzina oslobađanja terapeutskog agensa iz uređaja

Cr = koncentracija terapeutskog agensa u rezervoaru

Vr = zapremina rezervoara

D = Konstanta difuzije

P = porozija

A = površina

T = zavojitost = F = parametar kanala.

[0325] Za ubrizgavanje u suštini fiksne zapremine,

Cr0 = (Zapremina Injekcije) (Koncentracija Formulacije )/Vr

[0326] Gde je Cr0 = početna koncentracija u rezervoaru nakon injekcije formulacije

Za količinu injekcije = 50 uL

gde t = vreme

[0327] Sa balansom mase na staklastom telu

gde Vv = zapremina staklastog tela (oko 4.5 ml)

Cv = koncentracija terapeutskog agensa u staklastom telu

k = stopa leka iz staklastog tela (proporcionalna 1 / poluživotu leka u staklastom telu)

[0328] Za situaciju prikladnu za primere kako je ovde opisano, gde Cv ostaje u osnovi konstantan i polako se menja sa vremenom (odn. dCv / dt je približno 0),

[0329] Pošto je kVv u osnovi konstantan, maksimalna vrednost Cv odgovara uslovima koji maksimiziraju brzinu od uređaja. U datom trenutku od ubrizgavanja u uređaj (npr.180 dana), maksimalni Cv se nalazi na vrednosti k koja pruža maksimalnu brzinu. Optimalna vrednost k zadovoljava

d(Brzina)/dx = 0 pri datom vremenu

gde f(x)=500x i g(x) = exp (-xt)

[0330] Za dato vreme, t, d(Rate)/dx = 0 gde 1-xt = 0 i xt = 1

[0331] Brzina je maksimalna kada (D/Vr)(PA/TL)t = 1.

[0332] Za datu zapreminu, optimal PA/TL = optimal RRI = Vr/(Dt)

[0333] Stoga se najveći Cv u datom trenutku, t, javlja za optimalni RRI = (PA / FL) za dati Vr.

[0334] Takođe, odnos (Vr) / (RRI) = (Vr) / (PA / TL) = Dt odrediće optimalnu brzinu u trenutku.

[0335] Gore navedene jednačine daju približne optimizovane vrednosti koje, u kombinaciji sa numeričkim simulacijama, mogu pružiti optimalne vrednosti Vr i PA / TL. Konačna optimalna vrednost može zavisiti od dodatnih parametara, kao što je efikasnost punjenja.

[0336] Gore navedeni parametri mogu se koristiti za određivanje optimalnog RRI, a terapeutski uređaj se može prilagoditi zapremini formulacije koja se ubrizga u uređaj sa zapreminom rezervoara uređaja i indeksom brzine otpuštanja unutar oko /- 50% od optimalnih vrednosti, za primer /- 30% optimalnih vrednosti. Na primer, za optimalni indeks brzine otpuštanja porozne strukture i optimalnu zapreminu rezervoara veličine za primanje unapred određene količine terapeutskog agensa, npr.50 uL, da bi se postigle terapeutske koncentracije iznad minimalne inhibitorne koncentracije za unapred određeno produženo vreme, poput 90 dana, maksimalna zapremina rezervoara može biti ograničena na najviše dva puta optimalnu zapreminu. Ovo podešavanje zapremine rezervoara i porozne strukture na ubrizganu zapreminu komercijalno dostupne formulacije može povećati vreme oslobađanja terapeutskih količina iz uređaja u poređenju sa mnogo većom zapreminom rezervoara koja prima istu zapreminu komercijalno dostupne injekcione formulacije. Iako mnogi primeri kako su ovde opisani pokazuju poroznu strukturu frita i zapreminu rezervoara podešene da primaju količinu formulacije i omogućavaju produženje tokom dužeg vremena, porozna struktura podešena sa rezervoarom može sadržavati jednu ili više poroznih frita, propusnu membranu , polupropusna membrana, kapilarna cev ili vijugavi kanal, nano-strukture, nano-kanali ili sinterovane nano-čestice, i osoba prosečne stručnosti može da odredi karakteristike brzine otpuštanja, na primer indeks brzine otpuštanja , kako bi se podesila jedna ili više poroznih struktura i zapremina da primaju količinu formulacije i oslobađaju terapeutske količine tokom dužeg vremena.

[0337] Kao primer, može se odrediti optimalni RRI za 180 dana za zapreminu rezervoara od oko 125 uL. Na osnovu gornjih jednačina (Vr / Dt) = optimalni RRI, takav da je optimalni RRI u 180 dana oko 0.085 za zapreminu formulacije od 50 uL ubrizganu u uređaj. Odgovarajući Cv je oko 3.19 ug/ml na 180 dana na osnovu brzine oslobađanja leka iz uređaja na 180 dana i brzine leka iz staklastog tela (k odgovara poluživotu od oko 9 dana). Uređaj sa zapreminom rezervoara rezervoara od 63 uL i RRI od 0.044 takođe će pružiti optimalnu Cv na 180 dana, jer je odnos Vr prema PA / TL takođe optimalan. Iako se može odrediti optimalna vrednost, terapeutski uređaj se može podesiti tako da pruža terapeutske količine leka u određeno vreme, na primer 180 dana, sa mnogim vrednostima zapremine rezervoara i mnogim vrednostima indeksa brzine otpuštanja blizu optimalnih vrednosti, na primer unutar oko /- 50% optimalnih vrednosti. Iako zapremina rezervoara može biti u osnovi fiksna, zapremina rezervoara može varirati, na primer unutar oko /- 50% kao kod proširivog rezervoara kao što je balonski rezervoar.

[0338] Poluvreme leka u staklastom telu oka može se odrediti na osnovu terapeutskog agensa i vrste oka, na primer čoveka, zeca ili majmuna, tako da se poluvreme može odrediti na osnovu vrste oka , na primer. Sa barem nekim životinjskim modelima, poluživot terapeutskog agensa u staklastom telu može biti kraći nego za ljudske oči, na primer za faktor od oko dva u najmanje nekim slučajevima. Na primer, poluživot terapeutskog agensa Lucentis™ (ranibizumab) može biti oko devet dana u ljudskom oku i oko dva do četiri dana na modelima životinja zeca i majmuna. Za male molekule vreme poluraspada u staklastom telu ljudskog oka može biti oko dva do tri sata, a kod modela majmuna i zeca može biti oko jedan sat. Terapeutski uređaj može da se podesi tako da prima zapreminu formulacije na osnovu vremena poluraspada terapeutskog agensa u ljudskom staklastom telu, ili životinjskom staklastom telu, ili njihovim kombinacijama. Na osnovu ovde opisanih učenja, osoba sa prosečnom veštinom u ovoj oblasti može empirijski odrediti vreme poluraspada terapeutskog agensa u oku na osnovu vrste oka i terapeutskog agensa, tako da se rezervoar i porozna struktura mogu podesiti zajedno kako bi se dobio obim formulacije i obezbedile terapeutske količine tokom dužeg vremen.

[0339] Slika 7A-11A prikazuje aparat za ubrizgavanje 700, koji sadrži ventil 703, koji sadrži dugme za zatvaranje 703SOB, povezanu sa čahurom 703SL, da bi se obezbedilo ubrizgavanje bolusa. Rukav može biti veličine tako da se dugme za zatvaranje zatvara kada prođe prva količina tečnosti tako da se kroz poroznu strukturu 150 ubrizga bolus u oko. Dužina čaure i veličina klipa mogu biti povezani sa količinom ubrizgane tečnosti pre i posle zatvaranja ventila.

[0340] Slika 7A-11B prikazuje injektorski aparat sa FIG.7A-11B sa navlakom koja prekriva ventil i zatvorenim ventilom.

[0341] Slika 7A-12A prikazuje aparat za ubrizgavanje 700, koji sadrži ventil 703 za bolusno ubrizgavanje i koji sadrži lumen 189A koji se proteže duž prve ose 189AB i lumen 189B koji se protežu duž druge ose 189BA odmaknute od prvog lumena kako bi se obezbedilo aksijalno odvajanje 189ABD i u kome se lumen za injektiranje 189A nalazi bliže poroznoj strukturi 150 od lumena ventilacije i u kojoj je ventil 703V konfigurisan da obezbedi injekciju bolusa kroz poroznu strukturu 150. Rad u odnosu na ovde opisane primere sugeriše da razdvajanje ose prvog lumena i drugi lumen može povećati efikasnost injekcije. Na primer, lumen za ubrizgavanje terapeutske tečnosti može biti lociran bliže poroznoj strukturi od lumena za primanje tečnosti iz uređaja, na primer kada je terapeutska tečnost gušća od implantirane tečnosti uređaja. Ventil 703 se može zatvoriti kada se ubrizga prva količina u uređaj 100 i zatvoriti da propusti dozu bolusa kroz poroznu strukturu 150. Otvor za lumen 189B se može nalaziti u osnovi duž ose da spaja terapeutsku tečnost 702FL sa poroznom strukturom 150.

[0342] Slika 7A-13A prikazuje aparat za ubrizgavanje 700 koji sadrži plutajući ventil 703FV za obezbeđivanje bolus injekcije kada primljena tečnost za implantat zatvara ventil 703FV.

Plutajući ventil može sadržati kuglu koja pluta prema gore i ispunjava otvor tako da terapeutska tečnost može proći kroz poroznu strukturu 150 ubrizgavanjem bolusa.

[0343] Slika 7A-13B prikazuje iglu sa dvostrukim lumenom 189DL aparata za ubrizgavanje 700 sa Slike 7A-13A. Igla sa dvostrukim lumenom može sadržati prvi lumen 189A za injektiranje i drugi lumen 189B za primanje tečnosti iz uređaja 100.

[0344] Slika 7A-13C prikazuje poprečni presek duž ose igle sa dvostrukim lumenom 189DL Slike 7A-13A i 7A-13B.

[0345] Slika 7A-14A prikazuje aparat za ubrizgavanje 700 koji sadrži ventil 703 sa čvrstim zaustavljačem za zahvatanje klipa za bolusno ubrizgavanje i koji sadrži lumen 189A koji se proteže duž prve ose 189AB i lumen 189B koji se proteže duž druge ose 189BA udaljene od prve lumen da obezbedi odvajanje. Lumen za injektiranje 189B može se nalaziti bliže poroznoj strukturi 150 od lumena za ventilaciju 189A.

[0346] Slika 7A-15A prikazuje aparat za ubrizgavanje 700 koji sadrži ventil 703 koji ima poroznu strukturu 703VPS sličnu poroznoj strukturi 150 da bi se obezbedilo ubrizgavanje bolusa i u kome je lumen 189B povezan sa kanalom koji ima zapreminu sa gasom u sebi, tako da se omogućava ubrizgavanje bolusa kada je tečnost 703FL implantiranog uređaja istisnula gas i kontaktirala poroznu strukturu 703VPS. Lumen 189A može ubrizgati terapeutsku tečnost. Porozna struktura 703PS može sadržati strukture slične poroznoj strukturi 150, na primer sinterovani porozni materijal kako je ovde opisano. Sinterovani porozni materijal može pružiti prvi otpor protoku vazduha i drugi otpor protoku tečnosti koja sadrži tečnost, tako da porozna struktura u osnovi zatvara ventil 703 kada jedan ili više fluida 702FL ili 703FL kontaktiraju poroznu strukturu 703VPS. Kanal koji se proteže između ventilacionog otvora lumena 189B može sadržati gas kao što je vazduh, a količina gasa može odgovarati količini tečnosti ubrizgane pre zatvaranja ventila 703V da bi se obezbedilo ubrizgavanje bolusa.

[0347] Slika 7A-15B prikazuje aparat za ubrizgavanje 700 koji sadrži ventil 703 koji ima poroznu strukturu 703VPS sličnu poroznoj strukturi 150 da bi se obezbedilo ubrizgavanje bolusa i u kojoj porozna struktura 703VPS ima otpor protoku proporcionalan poroznoj strukturi 150 tako da daje bolus na bazi proporcionalni otpor protoku poroznih struktura. Porozna struktura 703VPS može sadržati manji otpor protoku od porozne strukture 150, tako da većina fluida može proći kroz ventil 703, a deo kroz strukturu 150.

[0348] Lumen za ubrizgavanje 189A može da obezbedi pritisak za razmenu tečnosti. Pritisak može da obezbedi pad pritiska 703VDP na poroznoj strukturi 703VPS i pad pritiska 150DP, a pad pritiska na svakoj poroznoj strukturi može biti u osnovi sličan. Količina tečnosti koja prolazi kroz svaku poroznu strukturu je obrnuto proporcionalna otporu protoku porozne strukture.

[0349] Slika 7A-15C1 prikazuje uređaj za ubrizgavanje 700 koji sadrži ventil 703 koji ima kliznu komponentu kao što je klip 701P povezan sa drugom kliznom komponentom 703P za zatvaranje ventila za dovod bolusa.

[0350] Slika 7A-15C2 prikazuje klip 703P u lumenu 189A ventila 703 kao na Slici 7A-15C1.

[0351] Slika 7A-16 prikazuje šematski prikaz injektorskog uređaja koji je konfigurisan da obezbedi bolusno ubrizgavanje u oko na osnovu otpora protoka injektorskog aparata proporcionalnog otpornosti protoka porozne strukture 150. Aparat za postavljanje terapeutske tečnosti 700 može sadržati najmanje jednu iglu koja se pruža u rezervoar komora terapeutskog uređaja 100. Najmanje jedna igla pruža znatan pritisak na komoru rezervoara, na primer najmanje oko 1 atmosfere, tako da obezbedi razliku u pritisku delta P između komore i rezervoara. Prvi put protoka tečnosti može se protezati od komore rezervoara, kroz poroznu strukturu do staklastog tela oka. Prvi put fluida obezbeđuje pad pritiska 150DP preko porozne strukture 150. Drugi put protoka fluida može se protezati od komore rezervoara, kroz ventil 703 koji sadrži poroznu strukturu 703VPS, do izlaza spojenog sa vazduhom. Drugi put fluida obezbeđuje pad pritiska 703VDP preko porozne strukture 703VPS. Pritisak u rezervoarskoj komori terapeutskog uređaja može biti znatno veći od IOP oka, tako da razlika pritiska na poroznoj strukturi 150 i poroznoj strukturi ventila 150PS može biti približno ista.

[0352] Brzina protoka tečnosti duž svakog prvog puta protoka i drugog puta protoka može biti povezana sa razlikom pritiska i otporom protoka duž svakog puta. U nekim primerima, udeo tečnosti koji teče duž svakog puta je obrnuto proporcionalan otporu protoku svakog puta, a udeo je u osnovi nesenzibilan na kolebanja pritiska u komori. Prvi protok F1 duž prve putanje može biti proporcionalan diferenciji pritiska delta P podeljenoj sa prvim otporom protoka R1. Drugi protok F2 duž drugog puta može biti proporcionalan diferenciji pritiska delta P podeljenoj sa drugim otporom protoka R2.

[0353] Otpor protoka porozne strukture 703VPS može se odrediti na osnovu jedne ili više ukupne zapremine koju treba ubrizgati injektorom, količine injekcije koja se ispušta u staklasto telo kao bolus injekcije, otpora protoka porozne strukture 150 i zapremine rezervoarske komore uređaja 100. Na primer, sa injekcijom od 100 uL u oko, jednakim otporom protoku porozne strukture 150 i jednakim otporom protoku porozne strukture ventila 150VPS, približno 50% injekcije terapijske tečnosti od 100 uL oslobodiće se kao bolus u staklasto telo, a približno 50% ubrizgane terapeutske tečnosti staviće se u terapeutski uređaj za produženo oslobađanje kroz poroznu strukturu 150. Sa otporom protoku vode ventilacione porozne strukture 703VPS, što je približno polovina otpora protoku porozne strukture 150, oko dve trećine implantirane tečnosti uređaja 703FL može proći kroz ventil porozne strukture 703VPS i približno jedna trećina terapeutske tečnosti može proći kroz poroznu strukturu 150 u staklasto telo oka.

[0354] U nekim primerima, ventilaciona struktura duž odvodne putanje injektorskog aparata može imati mnogo manji otpor protoku od porozne strukture 150. Količina tečnosti kroz poroznu strukturu 150 može odgovarati proporcionalno odnosu otpora R2 protoku otvora za ventilaciju na otpor R1 protoku porozne strukture 150, a odnos R2 / R1 se može koristiti za određivanje protoka kroz poroznu strukturu 150. Rad u odnosu na primere pokazuje da otpor protoku R2 odzračne strukture može biti dovoljno nizak da kroz poroznu strukturu ne prođe više od oko 0.2 uL tečnosti 150. Na primer, sa injekcijom od 50 uL.

[0355] U nekim primerima lumen 189B za ubrizgavanje terapeutske tečnosti može biti veličine da se proteže do distalnog dela uređaja 100, a lumen 189A da primi implantiranu tečnost uređaja.

[0356] Aparat za ubrizgavanje, kako je ovde opisano, može biti konfigurisan da pruži barem delimično automatizovano ubrizgavanje sa naznakom korisniku da je ubrizgavanje završeno.

[0357] Slike 7A-17A do 7A-17C prikazuju šematski prikaz automatizovanog uređaja za ubrizgavanje 703AI konfigurisanog da obezbedi automatizovano ubrizgavanje sa korisničkim ulazom i izlazom za smanjenje curenja. Korisnik može pritisnuti dole injektorski aparat tako da barem jednom iglom prodre u konjunktivu i probojnu barijeru. Najmanje jedna igla 189 može da produži u uređaj unapred određenog rastojanja tako da deformabilni graničnik 189DS zahvata konjunktivu sa barem određenim pritiskom tako da formira zaptivku koja se sastoji od jednog ili više deformabilnih graničnika, probojne barijere ili konjunktive. Najmanje jedna igla 189 može sadržati prvi lumen 189A i drugi lumen 189B. Prvi lumen 189A može ubrizgati terapeutsku tečnost, a drugi lumen 189B može primiti tečnost uređaja. Alternativno, drugi lumen 189B može ubrizgati terapeutsku tečnost, a prvi lumen može primiti tečnost 189A iz uređaja. Klizač 703SL, poput kliznog teleskopskog zgloba, može uvući najmanje jednu iglu u terapeutski uređaj 100. Korisnik može započeti injekciju sa zaptivkom formiranom pritiskom na ulaz 703IB, kao što je dugme 703B, a ubrizgavanje može sadržati mehanizam za automatsko aktiviranje 703AM injektorskog aparata tako da se terapeutska tečnost ubrizgava u komoru pritiskom unutar opsega kako bi se održao integritet terapeutskog uređaja i zaptivka. Izlaz uređaja za ubrizgavanje može sadržati indikator 703IN kao što je zvuk klika ili dugme koje iskoči tako da ukazuje da je ubrizgavanje završeno kako je prikazano na Slici 7A-17C. Korisnik može ukloniti aparat kada je ubrizgavanje u potpunosti završeno i kada se pritisak u komori znatno smanji, tako da sprečava curenje terapeutske tečnosti.

[0358] Aparat za ubrizgavanje može sadržati mehanizam za ubrizgavanje 703AM terapeutske tečnosti pod odgovarajućim pritiskom i brzinom protoka koji odgovaraju najmanje jednoj igli i terapeutskom uređaju. Aparat za ubrizgavanje može sadržati, na primer, jednu ili više glatkih viskozno prigušenih opruga, oprugu, pneumatsko ubrizgavanje, tako da obezbedi odgovarajući protok i pritisak komore terapeutskog uređaja.

[0359] Aparat za ubrizgavanje može biti prilagođen ubrizgavanju formulacije koja ima gustinu kako je ovde opisano, na primer u opsegu od oko 1.01 g/cm<3>do oko 1.10 g/cm<3>, tako da je razlika gustine terapijske tečnosti i tečnosti uređaja za implantaciju u opsegu od oko 1% do oko 10%. Rad u vezi sa primerima sugeriše da se modifikatori gustine poput sorbitola i manitola mogu kombinovati sa terapeutskim agensom tako da se dobije terapeutska tečnost koja ima gustinu pogodnu da obezbedi barem delimično razdvajanje kako je ovde opisano. Formulacija može sadržati poznatu formulaciju ili se može formulisati u skladu sa poznatim principima formulacije leka kako bi se obezbedila gustina. Na primer, količina poznatog modifikatora gustine, poput sorbitola ili manitola, može se dobiti sa poznatom suspenzijom da bi se smanjilo taloženje suspenzije. Primeri formulacija sa gustinom pogodnom za upotrebu u skladu sa primerima kako su ovde opisani opisani su u MTH Nutanand IK Reddi, Opšti principi suspenzija, u Farmaceutskim suspenzijama od razvoja formulacija do proizvodnje, urednici AK Kulshreshtha, ON Singh, GM Vall, Spinger, 2010., na primer. Terapeutska tečnost može sadržati poznati ugljeni hidrat za povećanje gustine terapeutske tečnosti. Ugljeni hidrati mogu sadržati poznati disaharid kao što je trehaloza za povećanje gustine formulacije. Primeri poznatih rastvora trehaloze opisani su u DP Miller, JJ de Pablow, J Corti, Thermophysical Properties of Trehalose and Its Concentrated Aqueous Solutions. Pharmaceutical Research, Vol. 14, Br.5, 1997, str.578-590.

[0360] Aparat za ubrizgavanje može biti konfigurisan za postavljanje terapeutske tečnosti u komoru sa barem delimičnim odvajanjem na osnovu poznate gustine poznate formulacije, na primer.

[0361] FIGS.8A i 8A1 prikazuju bočni poprečni presek, odnosno terapeutski uređaj 100, za postavljanje u suštini između konjunktive i beonjače. Terapeutski agens 110, kako je ovde opisan, se može ubrizgati sa bar delimičnim razdvajanjem kada se uređaj 100 ugradi.

Terapeutski uređaj 100 se može zameniti injekcionim aparatom koji ima prvu i drugu iglu kako je ovde opisano. Terapeutski uređaj 100 sadrži posudu 130 kako je ovde opisan i koji ima probojnu barijeru 184 kako je ovde opisano postavljen na gornjoj površini za postavljanje na konjunktivu. Izdužena struktura 172 spojena je za posudu 130. Izdužena struktura 172 sadrži kanal 174 koji se proteže od prvog otvora spojenog sa komorom posude do drugog otvora 176 na distalnom kraju izdužene konstrukcije. Porozna struktura 150, kako je ovde opisana, nalazi se na izduženoj strukturi 172 i spojena je za posudu 130 tako da oslobađa terapeutski agens tokom dužeg perioda, a retenciona struktura 120 koja se sastoji od nastavka koji strči prema spolja iz posude 130 i spaja se sa sklerom i konjunktiva. Posuda može sadržati barijeru 160 kako je ovde opisano koja definiše barem deo rezervoara, a posuda može imati širinu, na primer prečnik. Pregrada 160 može sadržati kruti materijal, na primer kruti silikon ili krutu gumu, ili drugi materijal kako je ovde opisan, takav da zapremina komore posude 130 sadrži u osnovi konstantnu zapreminu kako je ovde opisano. Alternativno ili u kombinaciji, barijera 160 može sadržati mekani materijal, na primer kada je veličina komore smanjena tako da zapremina može biti u osnovi konstantna sa smanjenom veličinom komore. Mekani barijerni materijal može se kombinovati sa krutim materijalom, na primer potpornim materijalom. Prečnik može biti veličine u opsegu, na primer u opsegu od oko 1 do oko 8 mm, na primer u opsegu od oko 2 do 6 mm i može biti oko 3 mm, na primer.

[0362] Posuda se može spojiti na izduženu strukturu veličine 172, a izdužena struktura dužine tako da se proteže od konjunktiva do staklastog tela kako bi se terapeutski agens oslobodio u staklasto telo. Dužina može biti veličine u opsegu, na primer u opsegu od oko 2 do oko 14 mm, na primer u opsegu od oko 4 do 10 mm i može biti oko 7 mm, na primer. Probojna barijera može sadržati septum postavljen na proksimalnom kraju posude, u kojem septum sadrži barijeru u koju se može prodreti oštrim predmetom, kao što je igla za injekciju terapeutskog agensa. Porozna struktura može sadržati površinu poprečnog preseka veličine za oslobađanje terapeutskog agensa tokom dužeg perioda. Izdužena struktura 172 može se nalaziti blizu centra kontejnera 130, ili može biti ekscentrična prema centru.

[0363] Izdužena struktura 172 može se umetnuti u beonjaču u predelu pars plana kako je ovde opisano.

[0364] Pregrada 160 može imati profil oblika za postavljanje između konjunktive i beonjače. Donja površina može biti oblikovana tako da kontaktira beonjaču i može sadržati konkavni oblik kao što je konkavna sferna ili torična površina. Gornja površina može biti oblikovana tako da kontaktira konjunktive i može imati konveksni oblik kao što je konveksna sferna ili torična površina. Pregrada 160 može sadržavati ovalni, eliptični ili kružni oblik kada se implantira i gleda odozgo, a izdužena struktura 172 može biti centrirana ili ekscentrična u odnosu na elipsu. Kada se implantira, duga dimenzija ovalnog sloja može se poravnati tako da se proteže duž obima pars plana.

[0365] Prečnik poprečnog preseka izdužene strukture 172 može se dimenzionisati tako da smanji invazivnost uređaja 100 i može sadržati prečnik ne veći od oko 1 mm, na primer ne veći od oko 0.5 mm, na primer ne veći od oko 0.25 mm takav da prodorna beonjača u osnovi zaptiva kada se izdužena struktura 172 ukloni i oko se može zapečatiti nakon uklanjanja izdužene strukture 172. Izdužena struktura 172 može sadržati iglu, a kanal 174 može sadržavati lumen igle, na primer merna igla.

[0366] Porozna struktura 150 može sadržati prvu ovde opisanu stranu povezanu sa rezervoarom i drugu stranu za spajanje sa staklastim telom. Prva strana može sadržati prvu površinu 150 kako je ovde opisano, a druga strana može sadržati drugu površinu. Porozna struktura može imati debljinu kako je ovde opisano. Porozna struktura mnogi imaju prečnik. Porozna struktura može sadržati indeks brzine otpuštanja, a komora posude 130 koja definiše zapreminu rezervoara 140 može biti veličine tako da porozna struktura i zapremina budu podešeni da primaju i količinu terapeutskog agensa ubrizgana u zapreminu formulacije terapeutskog agensa i podešeno da oslobađa terapeutske količine tokom dužeg vremena. Mnogi ovde opisani mehanizmi brzine otpuštanja mogu se koristiti za podešavanje brzine i zapremine otpuštanja na količinu ubrizganog terapeutskog agensa kako je ovde opisano.

[0367] Zapremina rezervoara 140 definisana komorom posude može da sadrži od oko 5 uL do oko 2000 uL terapeutskog agensa, ili na primer od oko 10 uL do oko 200 uL terapeutskog agensa.

[0368] Porozna struktura može sadržavati graničnik igle koji ograničava prodiranje igle. Porozna struktura može sadržati više kanala konfigurisanih za produženo oslobađanje terapeutskog agensa. Porozna struktura može sadržati kruti sinterovani materijal koji ima karakteristike pogodne za produženo oslobađanje materijala.

[0369] Fig.8A2 prikazuje terapeutski uređaj 100 ugrađen u rezervoar između konjunktive i beonjače, tako da se izdužena struktura 172 proteže kroz skleru da spaja rezervoarsku komoru sa staklastim telom. Kada se implantira, porozna struktura 150 može biti locirana u staklastom telu ili smeštena između konjunktive i beonjače, ili se može protezati kroz beonjaču ili njihove kombinacije.

[0370] Fig.8B prikazuje poroznu strukturu 150 terapeutskog uređaja 100 smeštenog u kanalu 174 u blizini otvora u komori posude 130. Porozna struktura može se znatno proširiti dužinom izdužene strukture 172.

[0371] Fig.8C prikazuje poroznu strukturu 150 smeštenu u komori posude 150 i spojenu sa prvim otvorom izdužene strukture 172 tako da daje profil brzine otpuštanja. Porozna struktura može pokriti otvor izdužene strukture 172 tako da se terapeutske količine oslobađaju duže vreme kako je ovde opisano.

[0372] Fig.8D prikazuje mnoštvo otvora za ubrizgavanje razmaknutih tako da se ubrizga i zameni tečnost komore posude 130 i ubrizga terapeutski agens u rezervoarsku komoru posude 130. Probojna barijera 184 može sadržati prvu probojnu barijeru smeštenu u prvoj pristupni otvor formiran u barijeri 160 i druga probojna barijera smeštena u drugom pristupnom otvoru formiranom u barijeri 160, a prva barijera može biti odvojena od druge barijere najmanje oko 1 mm.

[0373] Aparat za ubrizgavanje koji može biti konfigurisan da se spaja sa rezervoarom smeštenim između konjunktive i beonjače na mnogo načina kako je ovde opisano. Injektor može biti konfigurisan da odvoji barem delimično terapeutsku tečnost od tečnosti uređaja, na primer. Alternativno ili u kombinaciji, injektor može biti konfigurisan za razmenu tečnosti uređaja sa terapeutskom tečnošću, na primer. Uređaj za ubrizgavanje 701 može se spojiti na iglu sa dvostrukim lumenom 189L tako da drugi lumen 189B ubrizgava terapeutski agens 110 iz komore 702C u uređaj 100, a prvi lumen se može odvojiti od drugog lumena udaljenost protežući se između njih da pozicioniraju prvi lumen u prvom septumu kako je gore opisano i drugi lumen u drugom septumu kako je gore opisano. Druga posuda 703C se može spojiti sa prvim lumenom 189A koji se proteže do komore rezervoarskog rezervoara i prima tečnost iz uređaja 100, tako da se tečnost uređaja 100 menja kada je komora rezervoarske posude postavljena između konjunktive i beonjače. Preklopni ventil 703V za razmenu predviđene količine tečnosti i predviđene količine formulacije terapeutskog agensa 110 i ubrizgavanja predviđene količine terapeutskog agensa ubrizganog u uređaj 100, na primer takvog da se bolus količina terapeutskog agensa može injektirati iz uređaj 100 kako je gore opisano. Deo formulacije terapeutskog agensa ubrizgan u uređaj 100 se može zadržati u uređaju 100 za oslobađanje tokom dužeg vremena.

[0374] Fig.9 prikazuje izduženu strukturu spojenu sa posudom dalje od centra posude i blizu i smeštenu blizu kraja posude.

[0375] Fig.10A prikazuje uređaj 300 za ubrizgavanje tečnosti u implantirani uređaj. Uređaj 300 sadrži kertridž 320 koji sadrži posudu 328 za prihvat tečnosti terapeutskog uređaja. Posuda sa kertridžom 328 smešten je u posudu za pakovanje 310 radi zaštite kertridža.

[0376] Kertridž 320 sadrži konektor 322 za spajanje sa špricem. Konektor 322 može da sadrži jedan ili više standardnih konektora za spajanje sa špricem, poput Luer konektora ili Hamiltonovog konektora. Uložak 320 može sadržati najmanje jednu iglu 189 koja ima prvi lumen 189A i drugi lumen 189B kako je ovde opisano. Uložak 320 može sadržati najmanje jednu iglu 189 koja sadrži prvu iglu 324 koja ima prvi lumen 324L i drugu iglu 326 koja ima drugi lumen 326L. Prva igla i lumen su fluidno povezani sa konektorom 322. Druga igla 326 i drugi lumen 326L su fluidno povezani sa kontejnerom 328. Najmanje jedna igla može sadržavati iglu sa dvostrukim lumenom 189DL kako je ovde opisano. Ventil 703V je povezan sa posudom 328, tako da se ventil 703V u osnovi zatvara kada se zapremina posude 328 napuni tečnošću uređaja za implantaciju.

[0377] Ventil 703V može sadržati jedan ili više ventila kako je ovde opisano. U nekim primerima ventil 703V može da sadrži poroznu strukturu koja ima otpor protoku tečnosti veći od otpora protoku vazduha, tako da je protok tečnosti u osnovi inhibiran kada tečnost dodiruje poroznu strukturu. Ventil 703V može imati otpor protoku veći od porozne strukture 150, tako da vodi tečnost kroz poroznu strukturu 150 kada tečnost dodiruje poroznu strukturu ventila 703V.

Alternativno, ventil 703V ima otpor protoku manje od porozne strukture 150 tako da propušta količinu terapeutske tečnosti 702FL kroz poroznu strukturu zasnovanu na otporu protoku ventila 703V manju od porozne strukture 150.

[0378] Posuda za pakovanje 310 sadrži uklonjivi poklopac 314 i kućište 312. Kućište 312 sadrži kanal 316 za prihvat najmanje jedne igle 324. Visina kućišta 312 i kanala 316 su veličine za prihvat kertridža 320 sa najmanje jedna igla koja se proteže duž kanala 316 i poklopac 314 postavljen na kućište 312.

[0379] Fig.10B prikazuje špric vezan za uložak za ubrizgavanje formulacije i primanje tečnosti. Uložak 320 je povezan sa špricem 188, a uložak 320 je naknadno uklonjen iz kućišta. Špric 188 može sadržati standardni komercijalni špric koji ima kapacitet pogodan za ubrizgavanje količine terapeutskog agensa. Špric 188 sadrži količinu terapeutskog agensa 110 za injekciju u uređaj 100.

[0380] Fig.10C prikazuje špric i uložak povezani sa uređajem 100 implantiranim u oko za ubrizgavanje terapeutskog agensa i primanje tečnosti implantiranog uređaja kako je ovde opisano.

[0381] Rad u vezi sa ovde opisanim primerima sugeriše da formulacija terapijskog agensa 110 može biti gušća od tečnosti za implantaciju uređaja 703FL uređaja 100 i da može biti od pomoći ubrizgavanju formulacije sa poroznom strukturom 150 ispod probojne barijere uređaja 100, tako da je formulacija terapeutskog agensa 110 usmerena na mesto rezervoarske komore 140 ispod lumena 124L da primi tečnost za implantaciju 703FL. Klip šprica je pritisnut da natera tečnost u uređaj 100. Kada se nivo tečnosti za implantaciju uređaja 703FL podigne do ventila 703, protok tečnosti je u velikoj meri inhibiran. Ventil 703 koji sadrži poroznu strukturu može pružiti korisniku osetljiv otpor protoku vazduha tako da je formulacija agensa 110 usmerena na poroznu strukturu sa smanjenim protokom što može povećati gravitaciono odvajanje tečnosti za implantaciju uređaja 703FL sa formulacijom.

[0382] Fig.10D prikazuje kertridž 320 smešten u posudu za pakovanje sa pokrivačem postavljenim preko kontejnera za pakovanje; Fig.10E i 10F prikazuju bočne poglede sa prednje strane na uređaj za ubrizgavanje koji sadrži prozirni materijal za prikaz tečnosti primljene iz ugrađenog uređaja. Kertridž 320 sadrži posudu 328. Posuda 328 sadrži kanal 328C povezan sa poroznom strukturom 703VPS. Optički prozirni materijal 320M postavljen je preko kanala 328C da bi se dobio pogled na kanal 328C.

[0383] Slika 11A prikazuje iglu 189 koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose 189AX igle 189 tako da se terapeutska tečnost 702FL meša sa tečnošću uređaja za implantaciju 100 da spreči odvajanje tečnosti i propusti tečnost 702FL iz uređaja za implantaciju kroz poroznu strukturu 150 sa injekcijom.

[0384] Slika 11B prikazuje iglu 189 koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose 189AX igle 189 i otvor na distalnom vrhu tako da se terapeutska tečnost 702FL meša sa tečnošću uređaja za implantaciju 100 da spreči odvajanje tečnosti. U nekim primerima, najmanje jedna igla 189 sadrži jednu iglu lumena orijentisanu nadole prema poroznoj strukturi smeštenoj ispod pojedinačne igle lumena, a mešanje tečnosti može povećati količinu terapeutskog agensa smeštenog u rezervoarskoj komori uređaja 100 i odgovarajuću efikasnost.

Na primer, terapeutska tečnost 702FL može sadržati gustinu veću od tečnosti rezervoarske komore.

[0385] Slika 11C prikazuje iglu 189 koja sadrži mnoštvo otvora raspoređenih radijalno i aksijalno duž ose 189 AX igle 189 tako da se terapeutska tečnost 702FL meša sa tečnošću uređaja za implantaciju 100 da spreči odvajanje tečnosti i u kojima je deformabilni zaustavljač 189DS povezan sa konjunktivom.

[0386] Slike 12A do 12C prikazuju injektor koji sadrži proširivu komoru za inhibiranje prekomernog pritiska terapeutskogg uređaja 100. Proširiva komora može sadržati zaštitni pokrivač koji se može protezati i primati terapeutsku tečnost 702FL sa ekspanzijom kao što je prikazano na Slici 12B. Injektor se može spustiti na uređaj i tečnost 702FL se ubrizgava potisnom silom proširive komore tako da komora ubrizganog primi tečnost 703FL, a klip se kreće prema gore kao što je prikazano u Fig.12C.

[0387] Slika 13A prikazuje terapeutski uređaj 100 koji prima terapeutsku tečnost 702FL koja ima gustinu manju od tečnosti implantiranog uređaja 703FL.

[0388] Slika 14A prikazuje terapeutski uređaj 100 koji prima terapeutsku tečnost 702FL koja ima gustinu veću od implantirane tečnosti 703FL i u kojoj su igla 189 i deformabilni graničnik spojeni sa špricem fleksibilnom cevčicom tako da se igla može odvojiti od šprica. Fleksibilna cevčica omogućava ubrizgavanje pacijenta u smeru prema gore, tako da se terapeutska tečnost 702FL može bar delimično odvojiti i smiriti prema donjem i proksimalnom delu uređaja 150 sa bar delimičnim odvajanjem, kako je prikazano. Tečnost za terapeutski uređaj 703FL može se prepustiti propuštanju kroz poroznu strukturu 150.

[0389] Slika 13A prikazuje terapeutski uređaj 100 koji prima terapeutsku tečnost 702FL koja ima gustinu manju od tečnosti implantiranog uređaja 703FL;

[0390] Slika 14A prikazuje terapeutski uređaj 100 koji prima terapeutsku tečnost 702FL koja ima gustinu veću od implantirane tečnosti 703FL i u kojoj su igla 189 i deformabilni graničnik povezani sa špricem fleksibilnom cevčicom tako da se igla može odvojiti od šprica. Pacijent može biti orijentisan tako da implantat može ubrizgati terapeutsku tečnost u smeru prema gore.

U nekim primerima, lekar koji leči i / ili osoblje može da nasloni pacijenta, a glava pacijenta nagnuta u stranu da pristupi implantatu smeštenom u predelu pars plana oka.

[0391] Tabela X prikazuje primere konfiguracija uređaja. Položaj porozne strukture 150 u odnosu na probojnu barijeru 184 može se povezati sa efikasnošću ubrizgavanja terapeutskog agensa 110 u uređaj 100. Uređaj za smeštanje terapeutske tečnosti u komoru implantiranog može se konfigurisati da obezbedi postavljanje terapeutske tečnosti koja odgovara jednoj ili više konfiguracija prikazanih u Tabeli X.

EKSPERIMENTALNO

[0392] Na osnovu učenja u skladu sa ovde opisanim primerima, osoba prosečne struke može da sprovede eksperimentalne studije kako bi empirijski utvrdila konfiguracije injektora i ugrađenih uređaja kako bi obezbedila količine terapeutske tečnosti za duže lečenje oka na osnovu bar delimičnog odvajanja tečnosti ugrađenog uređaja od ubrizgane terapeutske tečnosti.

Eksperiment 1: Ispunjena studija efikasnosti tečnostima različitih gustina

[0393] Pripremljen je pufer za trehalozu koji sadrži 10 mas.% Trehaloze (Fisher), 0.01 mas.% Polisorbata 20 (Fisher) i 10 mM histidina HCI (Spektrum). pH je podešen na 7.6 upotrebom natrijum hidroksida. Fluorescein natrijum (AngioFluor) je dodat do krajnje koncentracije od 2.5 mas.%. Fiziološki rastvor puferovan fosfatom (u daljem tekstu "PBS", Sigma) pripremljen je u vodi za HPLC, a alikvotu ovog je dodat fluorescein da bi se postigla konačna koncentracija od 2.5 mas.%. Merenja gustine su izvršena na 23 °C gravimetrijski primenom merne tikvice klase A od 10 ml i analitičke vage koja meri do 0.01 mg.

[0394] U ovoj studiji su korišćeni uređaji sa zapreminom rezervoara od 25 uL i poroznim strukturama od titana koji proizvode profile oslobađanja leka koji odgovaraju indeksu stope otpuštanja od 0.02 mm. Uređaji su u početku punjeni sa 25 uL PBS pomoću tuberkulijskog šprica od 1 cm<3>(BD) i igle od 33 G (TSK). Distalni kraj napunjenih uređaja ubačen je u cev koja je sadržala PBS koja je bila pod pritiskom pomoću manometra i šprica. Špric je pritiskao sistem na 20 mmHg, a zatim je špric izolovan iz sistema tokom testa. Uređaji su montirani u držač, cev je dodata na distalni kraj, a zatim pod pritiskom. Uređaji su držani u orijentaciji od 45 ° od horizontale sa poroznom strukturom ispod probojne barijere. Uređaji (n = 4) (n = 2-3) su napunjeni sa 45 uL fluoresceina koji sadrži ili PBS ili trehalozni pufer, koristeći špric za tuberkulin od 1 cm<3>i iglu od 33 G u ograđivaču igle. Uređaji napunjeni graničnikom igle imaju terapeutski agens koji ulazi u uređaj na mestu koje je blizu probojne barijere. Zabeleženo je vreme punjenja. Pritisak u cevima se povećao zbog punjenja. Nakon punjenja, uređaj je uklonjen, a spoljna strana uređaja osušena je laboratorijskim tkivom. Sadržaj svakog uređaja uklonjen je iglom i špricem i sakupljen u prethodno izvagane bočice. Prikupljena količina određena je gravimetrijski. PBS je dodat u svaku bočicu da bi se uzorak razblažio u radnom opsegu testa. Koncentracije su izmerene u pločama sa 96 bunarčLća u odnosu na standardnu krivu razblaženu u PBS i vrednosti apsorbancije očitane na talasnoj dužini od 492 nm na čitaču ploča Molecular Devices Versa-MaxPlus. Pored toga, kontrole su razblažene od originalnih rastvora koji sadrže fluorescein da bi se obezbedilo merenje koje odgovara 100% efikasnosti punjenja. Efikasnosti punjenja za svaki uređaj izračunate su deljenjem izmerene koncentracije sadržaja uređaja nakon punjenja sa odgovarajućom kontrolnom koncentracijom.

[0395] Efikasnost punjenja odgovara količini terapeutske tečnosti smeštene u rezervoarsku komoru terapeutskog uređaja ubrizgavanjem terapeutske tečnosti i uklanjanjem tečnosti za implantaciju uređaja. U nekim primerima, količina terapeutske tečnosti koja prolazi kroz iglu u rezervoarsku komoru implantabilnog uređaja odgovara zapremini većoj od zapremine rezervoarske komore.

[0396] Tabela Y prikazuje studije ponovnog punjenja koristeći dve gustine tečnosti terapeutskog agensa. Uređaji su imali poroznu strukturu smeštenu ispod probojne barijere, terapeutski agens uveden u proksimalni deo uređaja kroz probojnu barijeru, a višak tečnosti koji je izlazio iz uređaja prolazio je kroz distalno lociranu poroznu strukturu.

[0397] Podaci u Tabeli Y prikazuju rezultate ove studije ponovnog punjenja sa poroznom strukturom ispod probojne barijere, terapeutskim agensom uvedenim proksimalno blizu prodorne barijere i suvišnom tečnošću koja izlazi iz uređaja kroz distalno lociranu poroznu strukturu. Efikasnost punjenja od 70% je dobijena za uređaje koji imaju terapeutsku gustinu tečnosti koja odgovara gustini tečnosti u uređaju. Punjenje uređaja sa terapeutskom tečnošću koja ima gustinu samo 3% veću od tečnosti za uređaje smanjilo je efikasnost punjenja na 28%.

[0398] Podaci su pokazali da je PBS imao gustinu 1.00, što odgovara objavljenoj vrednosti normalnog fiziološkog rastvora 1.0046 (videti Wikipedia, članak pod naslovom „Salin (lek)“).

Izmerena vrednost gustine 10% rastvora trehaloze iznosila je 1.03 i bila je u skladu sa procenjenim vrednostima.

[0399] Ova studija je pokazala da efikasnost punjenja može biti osetljiva na male promene gustine.

Eksperiment 2 - Video snimanje i studije efikasnosti

[0400] Sprovedene su studije video snimanja sa marker bojom da bi se identifikovalo bar delimično razdvajanje kako je ovde opisano.

[0401] Igla za zamenu sastojala se od koaksijalnog sistema igle u skladu sa primerima na Slikama 7-1 i 7-2, i imajući unutrašnju iglu od 33 1⁄2 i spoljnu cev od 0.018 "unutrašnjeg prečnika. Dužina unutrašnje igle bila je unutar opseg od oko 0.15 do oko 0.25 "dužine. Dužina spoljne cevi korišćene u studiji bila je u opsegu od oko 0.04 "do oko 0.09", tako da je obezbedila većinu otpora protoku duž putanje ventilacione tečnosti.

[0402] Slike 15A-1 do 15A-3 prikazuju terapeutski uređaj u položaju pod uglom (10 stepeni gore od horizontalne, porozne strukture iznad probojne barijere). Koncentrična igla i otvor za ubrizgavanje napravljeni su u skladu sa uređajem prikazanim na Slikama 7-1 i 7-2 kako je ovde opisano. Aparat za ubrizgavanje ubrizgava gustu tečnost kroz distalni vrh igle smešten u distalni deo uređaja u blizini porozne strukture, a otvor za odzračivanje nalazi se u proksimalnom delu uređaja u blizini otvora za ubrizgavanje. Bistri PBS rastvor unutar uređaja imao je približnu gustinu od 1.00 g/ml, dok žuti rastvor za punjenje ima približnu gustinu od 1.03 g/ml. Približna brzina punjenja je bila 1.3 ul/sek. U uređaj je ubrizgano ukupno 45 ul. Kapacitet uređaja je bio 25 ul. Ova konfiguracija uređaja i uslovi punjenja dali su približnu efikasnost punjenja od 60-90%. Korišćena porozna struktura 150 imala je RRI 0.02 u skladu sa učenjima kako je ovde opisano. Zapremina rezervoara sa znatno krutim uređajem bila je 25 ul. Vreme ubrizgavanja je bilo oko 30 do 40 sekundi za 45ul tečnosti.

[0403] Slika 15A-1 je uzet nakon što je u uređaj ubrizgano približno 10 ul. Ova slika prikazuje barem delimično odvajanje ubrizgane tečnosti unutar rezervoarske komore implantabilnog uređaja, a vidljiva ubrizgana tečnost prikazana je pružajući se duž donje ivice rezervoarske komore.

[0404] Slika 15A-2 je uzeta nakon ubrizgavanja približno 25 ul u uređaj.

[0405] Slika 15A-3 je uzeta nakon što je u uređaj ubrizgano približno 45 ul.

[0406] Slike 15B-1 do 15B-3 prikazuje uređaj 100 u položaju pod uglom (35 stepeni nadole od horizontalne, porozne strukture ispod probojne barijere). Koncentrična igla i otvor za ubrizgavanje prikazani su na Slici 7-1. Aparat za ubrizgavanje ubrizgava gustu tečnost kroz distalni vrh igle smešten u distalni deo uređaja blizu porozne strukture, a otvor za ventilaciju nalazi se u proksimalnom delu uređaja u blizini otvora za ubrizgavanje koji ima probojnu barijeru. Bistri rastvor PBS unutar uređaja imao je približnu gustinu od 1.00 g/ml, dok je žuti rastvor za punjenje imao približnu gustinu od 1.03 g/ml. Slike u boji pretvorene su u slike sive skale sa žutim zatamnjenjem. Približna brzina punjenja je bila 1.3 ul/sek. U uređaj je ubrizgano ukupno 45 ul. Kapacitet uređaja je bio 25 ul. Ova konfiguracija uređaja i uslovi punjenja dali su približnu efikasnost punjenja od 90-95%. Korišćena porozna struktura 150 imala je RRI 0.02 u skladu sa učenjima kako je ovde opisano i slično Fig.15A-1 do 15A-3. Zapremina rezervoara sa znatno čvrstim uređajem bila je 25 ul. Vreme ubrizgavanja je bilo oko 30 do 40 sekundi za 45ul tečnosti.

[0407] Slika 15B-1 je uzeta nakon injekcije približno 10ul u implantabilni uređaj. Ova slika prikazuje bar delimično razdvajanje ubrizgane tečnosti unutar rezervoarske komore implantabilnog uređaja, a vidljiva tečnost ubrizgana u komoru nalazi se blizu dna rezervoarske komore koja kontaktira poroznu strukturu frita.

[0408] Slika 15B-2 je uzeta nakon ubrizgavanja približno 25 ul u uređaj.

[0409] Slika 15B-3 je uzeta nakon što je u uređaj ubrizgano približno 45 ul.

[0410] Eksperiment 4- Efikasnost i gustina punjenja

Ekspreimenti 4-1 do 4-3

[0411] Sprovedene su dodatne studije kako bi se utvrdila efikasnost punjenja poroznom strukturom iznad ili ispod mesta za ubrizgavanje. Suštinski čvrsti uređaji za implantaciju sastojali su se od zapremine rezervoara od 25 uL i u početku su punjeni PBS gustine od približno 1.00, kao što je opisano u Eksperimentu 1. Ovim uređajima je ubrizgano 45 uL tečnosti da bi se utvrdila efikasnost ubrizgavanja na osnovu količina ubrizgane tečnosti u uređaj za ugradnju u komoru rezervoara po završetku ubrizgavanja. Kako se koristi u ovim studijama, gornji uređaj se odnosi na poroznu strukturu koja se nalazi iznad probojne barijere ubrizgavajućeg otvora. U Eksperimentima 4-1 do 4-2 korišćena je jedna igla približno 33 merača koja se pruža u uređaj, a u Eksperimentu 4-3 korišćen je zamenjivački aparat koji se sastoji od igle i ventilacionog otvora smeštenog u komoru uređaja, kao što je prikazano na Slikama 7-1 i 7 -2. Ubrizgani rastvor je bio najmanje oko 3% gustiji od rastvora pomerenog sa implantabilnog terapeutskog uređaja. Ovi podaci pokazuju da se pri brzini protoka u opsegu od oko 1-2 uL u sekundi i razlici gustine od najmanje oko 3% može postići bar delimično razdvajanje.

Eksperiment 4-1

[0412] Komercijalno dostupna formulacija Avastina injektirana je brzinom protoka od 1.3 uL u sekundi. Porozna struktura nalazila se iznad probojne barijere pod uglom od 45 stepeni u odnosu na horizontalnu. Izmerena efikasnost zasnovana na količini Avastina u komori terapeutskog uređaja po završetku injekcije bila je u opsegu od oko 90 do oko 97%. Ova količina Avastina u rezervoarskoj komori po završetku ubrizgavanja odgovara barem delimičnom razdvajanju unutar rezervoarske komore kako je ovde opisano. U Eksperimentima 4-1 korišćena je jedna igla približno 33 merača koja se pruža u uređaj.

Eksperiment 4-2

[0413] Eksperiment 4-2 je sproveden da bi se otkrio uticaj gustine na efikasnost punjenja.

Ispitivanje je sprovedeno pomoću poroznih struktura koje imaju RRI od 0.02 koji sadrži Ti.

Uređaji za implantaciju bili su orijentisani u smeru od 45 dole. (Napunite 45ul brzinom od 1.3 ul/sek). Rastvor trehaloze iz Eksperimenta 1 ubrizgan je u implantabilni terapeutski uređaj. U Eksperimentu 4-2 korišćena je jedna igla približno 33 merača koja se pruža u uređaj.

Rezultati:

Bez promene gustine rastvora za ponovno punjenje: količina u uređaju 62-71% 0.03 promena gustine u rastvoru za punjenje: količina u uređaju 27-31%

[0415] Ovi podaci pokazuju da razlike gustine i barem delimično razdvajanje kako je ovde opisano mogu doprineti izmerenoj efikasnosti punjenja.

Eksperiment 4-3

[0416] Eksperiment 4-3 je sproveden sa komercijalno dostupnim Avastinom i koaksijalnim sistemom zamene igle / ventilacije, kao što je prikazano na Slikama 7-1 i 7-2. Komercijalno dostupna formulacija Avastina (10 mg/ml) ubrizgana je u uređaje koji sadrže PBS kako je opisano u Eksperimentu 1. Ove studije pokazuju da se ugao i gustina ubrizgavanja mogu koristiti za obezbeđivanje poboljšane efikasnosti zamene. Brzina punjenja je bila 1.3 uL u sekundi za ukupnu zapreminu od 45 ul ubrizgano u uređaj od 25 uL. U Eksperimentu 4-3 korišćen je aparat za razmenu koji se sastoji od igle i ventilacionog otvora smeštenog u komoru uređaja kao što je prikazano na Slikama 7-1 i 7-2.

Rezultati:

[0417]

10 stepeni gore, količina stavljena u uređaj 64-87%

10 stepeni dole, količina stavljena u uređaj 82-97%

35 stepeni dole, količina stavljena u uređaj 90-94%

60 stepeni dole, količina stavljena u uređaj 94-97%

90 stepeni dole, količina stavljena u uređaj 96-94%

[0418] Ove studije pokazuju da sa terapeutskim uređajem usmerenim na 35 stepeni ili većem, najmanje oko 90% punjenja može da se obezbedi sistemom zamene i razlikom gustine koja odgovara najmanje Avastinom i fosfatom puferu slanog rastvora (u daljem tekstu „PBS“). Ove studije su postavile otvor igle za ubrizgavanje formulacije ispod otvora da bi primile istisnutu tečnost iz uređaja za implantaciju. Ovi podaci pokazuju bar delimično odvajanje injektirane terapeutske tečnosti od tečnosti uređaja za implantaciju kako je ovde opisano. Slične studije se mogu sprovesti sa mnogim formulacijama ubrizganim u implantabilni uređaj na osnovu ovde opisanih učenja.

Eksperiment 5- Efikasnost pomeranja tečnosti i ugao implantiranog uređaja u odnosu na horizontalno.

[0419] Sprovedeni su eksperimenti za određivanje efikasnosti punjenja za orijentaciju ose uređaja u odnosu na horizontalnu. Uređaj može biti konfigurisan za lekara da ubrizga terapeutsku tečnost pod uglom i brzinom protoka tako da obezbedi barem delimično odvajanje tečnosti kako je ovde opisano. Ugrađeni uređaj je modelovan sa ispitnim uređajima orijentisanim u odnosu na horizontalno i injektiranje. Injekcija je izvršena bilo jednom iglom ili uređajem za razmenu, kao što je prikazano na Slikama 7-1 i 7-2. Jedna igla koja je imala lumen za injekciju imala je otprilike 33 1⁄2 gabarita koji se protezao od oko 0.060 "do oko 0.090" preko deformabilnog zaustavljanja igle tako da postavlja otvor igle u distalni deo terapeutskog uređaja. Određeni su uglovi uređaja koji odgovaraju orijentaciji pacijenta na stolici za lečenje uglova oka i orijentacije glave. Rastvor trehaloze ubrizgan je u uređaje napunjene PBS kako je opisano u Eksperimentu 1, kako bi se modeliralo ubrizgavanje formulacije terapeutskog agensa u rezervoarsku komoru uređaja ugrađenog u pacijenta.

[0420] Podaci iz Tabela Z1 i Z2 pokazuju nekoliko orijentacija uređaja u odnosu na horizontalne koje odgovaraju nekoliko položaja i orijentacija pacijenta. Ugao položaja pacijenta generalno odgovara leđima pacijenta u odnosu na horizontalni, tako da 90 stepeni odgovara pacijentu koji sedi uspravno, a ravan na leđima odgovara uglu od 0 stepeni. Ugao bočne glave odgovara nagibu glave pacijenta sa jedne na drugu stranu, a ugao okretanja glave odgovara rotaciji glave oko ose koja se proteže duž tela pacijenta. Odgovarajuće orijentacije uređaja prikazane su u položaju uređaja kolone u stepenima prema horizontali. Efikasnost je ispitana kako za jedan lumen koji se proteže u uređaju tako da istiskuje tečnost komore propuštanjem fluida uređaja kroz poroznu strukturu implantiranog uređaja, tako i za zamensku konfiguraciju koja sadrži prvi lumen za ubrizgavanje tečnosti i drugi lumen za primanje istisnute tečnosti iz komore uređaja za implantaciju. Ovi podaci pokazuju da za izmereno vreme ubrizgavanja i uglove, bar delimično razdvajanje može uticati na efikasnost punjenja.

[0421] Ovi podaci pokazuju da se injekcioni uređaj može prilagoditi orijentaciji ugrađenog uređaja i oka pacijenta. Na primer, sa jednom iglom ubrizganom u uređaj i terapeutskom tečnošću koja ima gustinu veću od gustine tečnosti uređaja, može biti korisno postaviti probojnu barijeru ispod porozne strukture tako da se gušća terapeutska tečnost odvaja prema probojnoj barijeri, a tečnost implantiranog uređaja odvaja se prema poroznoj strukturi za prolazak kroz poroznu strukturu kako bi se povećala efikasnost postavljanja terapeutske tečnosti.

[0422] Tabela Z1 prikazuje orijentaciju i efikasnost injektora za nekoliko uglova uređaja u odnosu na horizontalni. Mnogi od ovih uglova odgovaraju uglovima uređaja koji se mogu dobiti sa pacijentom upućenim da gleda unapred sve vreme kada se uređaj ubrizga.

[0423] Za punjenje bez zamene, efikasnost se kreće od 23-29% sa osom uređaja pozicioniranom za 40 stepeni vodoravno i probojnom barijerom iznad porozne strukture. Kada je ugao obrnut na -45 stepeni sa probojnom barijerom ispod porozne strukture, efikasnost povećane na najmanje oko 90%.

[0424] Tabela Z2 prikazuje orijentaciju uređaja i podatke o efikasnosti punjenja koji odgovaraju pacijentu kome je naloženo da pogleda vrh nosa za injekciju. Ovi podaci su u skladu sa Tabelom Z1 i pokazuju povećanu efikasnost uređaja za razmenu sa probojnom barijerom iznad porozne strukture i povećanom efikasnošću ubrizgavanja sa jednom iglom sa probojnom barijerom ispod porozne strukture.

Eksperiment 6- Injekcioni Ketridž

[0425] Eksperimenti su izvedeni kako bi se pokazalo pomeranje tečnosti iz uređaja za implantaciju u injektorski uložak koji ima posudu za skladištenje tečnosti iz terapeutskog uređaja pogodnog za analizu kako je ovde opisano.

[0426] Slike 16A-1 do 16A-3 prikazuju slike injekcionog kertridža 320 koji ima posudu za prihvat implantirane tečnosti uređaja i poroznu ventilacionu strukturu niz tok posude tako da porozna struktura patrone sadrži ventil za obezbeđivanje injekcije bolusa. Slike u boji pretvorene su u sive slike i poboljšane tako da crvenu prikazuju crno. Slike u boji su dobijene crvenom bojom koja odgovara tečnosti 703FL. Bistra injektirana tečnost odgovara terapeutskoj tečnosti 702FL. Uložak je povezan sa špricom za injekcije i najmanje jedna igla sadrži prvu i drugu iglu. Lumen ubrizgavanja proteže se na distalni krajnji deo terapeutskog uređaja 100, a otvor ispusnog kanala nalazi se na proksimalnom delu terapeutskog uređaja 100. Injektorski ketridž sadrži deformabilni graničnik 189DS da se reverzibilno deformiše kada je povezan sa konjuktivom oko. Uložak za ubrizgavanje sadrži prozirni materijal 320TM prozor 320V za pregled tečnosti uređaja za implantaciju primljenog sa posudom.

[0427] Kao što je prikazano na Slikama 16A-1 do 16A-3, osa implantabilnog uređaja pruža se pod uglom oko 60 do 70° nadole od horizontale. Crveni rastvor unutar uređaja ima približnu gustinu od 1 g/ml, dok bistri rastvor za punjenje takođe ima približnu gustinu od 1 g/ml. Približna brzina punjenja je 1.3 ul/sek. U uređaj je ubrizgano ukupno 45 ul. Kapacitet uređaja je 25 ul. Ova konfiguracija uređaja i uslovi punjenja daju približnu efikasnost punjenja od 60-90%.

[0428] Slika 16A-1 prikazuje protok tečnosti nakon približno 10 uL injekcije. Slika 16A-1 je napravljena nakon ubrizgavanja približno 10 ul u uređaj.

[0429] Slika 16A-2 prikazuje izliv tečnosti iz uređaja nakon što je približno 25 ul ubrizgano u uređaj 100. Slika 16A-2 je napravljena nakon što je u uređaj ubrizgano približno 25 ul. Značajan deo injekcije bolusa prošao je kroz poroznu strukturu 150 uređaja 100.

[0430] Slika 16A-3 prikazuje odliv i bolus nakon ubrizgavanja približno 45 uL. Slika 16A-3 je napravljena nakon ubrizgavanja približno 45 ul u uređaj.

[0431] Slike 16A-4 i 16A-5 prikazuju bočni prikaz aparata za zamenu igle, a pogled odozgo aparata za zamenu igle. Porozna struktura 703VPS izlazne putanje može pružiti značajan otpor protoku tečnosti koja sadrži tečnost tako da obezbedi injekciju bolusa. Kertridž sadrži deformabilni graničnik 189DS, kako je ovde opisano, da bi se spojio sa konjunktivom oka.

[0432] Slika 16A-4 je bočni pogled na zamensku iglu. Ovo je sistem sa dve igle sa dužom iglom koja vrši injekciju, dok kratka igla omogućava tečnosti da izađe u stanicu za zadržavanje. Slika 16A-5 je pogled sa prednje strane koji prikazuje zadržavajući kanal sa poroznim otvorom na gornjem levom kraju koloseka. Ovaj porozni otvor omogućava izlazak vazduha sa malom količinom otpora dok istovremeno izaziva veliki otpor propuštanju tečnosti. Otpor vazduhu koji prolazi stvara nivo pritiska u sistemu da prouzrokuje prolazak bolusa nove izmenjive tečnosti kroz poroznu strukturu uređaja za ugradnju 150.

[0433] Slike 17A-1 do 17A-3 prikazuju injekciju u implantabilni uređaj kako bi se utvrdilo prisustvo protoka ubrizgane tečnosti unutar implantabilnog uređaja.

[0434] Slika 17A-1 do 17A-3 prikazuje uređaj u vodoravnom položaju. Bistri rastvor unutar uređaja imao je približnu gustinu od 1 g/ml, dok je žuti rastvor za punjenje imao približnu gustinu od 1.03 g/ml. Približna brzina punjenja je bila 1.3 ul/sek. U uređaj je ubrizgano ukupno 45 ul. Kapacitet uređaja je bio 25 ul.

[0435] Slika 17A-1 je uzet nakon što je u uređaj ubrizgano približno 10 ul. Može se videti mlaz dolazećeg rastvora koji izlazi sa kraja igle u 45-stepenom mlazu. Rešenje je udarilo u kraj uređaja i prolilo se niz poroznu strukturu i sleglo na dno uređaja.

[0436] Slika 17A-2 je uzeta nakon ubrizgavanja približno 25 ul u uređaj. Može se videti mlaz dolazećeg rastvora koji izlazi sa kraja igle u 45-stepenom mlazu.

[0437] Slika 17A-3 je uzeta nakon što je u uređaj ubrizgano približno 45 ul.

[0438] Iako su primeri ovde detaljno opisani, nizom primera i radi jasnosti razumevanja, stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da se mogu primeniti razne modifikacije, adaptacije i promene. Stoga, obim ovog pronalaska treba da bude ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.

Tabela X

Tabela Y. Studija ponovnog punjenja koristeći dve gustine terapeutskih agenasa. Uređaji su imali poroznu strukturu ispod probojne barijere, terapeutski agens uveden proksimalno od prodiruće barijere i višak tečnosti koji izlazi iz uređaja kroz distalno lociranu poroznu strukturu.

Tabela Z2

Tabela Z1

Tabela 1A. Lista terapeutskih agenasa

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Aparat za ubrizgavanje terapeutskog agensa u terapeutski uređaj (100) za lečenje oka, pri čemu se terapijski uređaj barem delimično ugrađuje u oko, aparat sadrži:

injektor (701) koji sadrži:

iglu za razmenu (189) konfigurisanu za prodiranje kroz terapeutski uređaj ugrađen u oko, naznačena time što igla za razmenu sadrži:

prvi lumen (189A) koji ima prvi otvor (189A1) iz prvog lumena; i

drugi lumen (189B) koji okružuje barem deo prvog lumena i ima drugi otvor (189B1) u drugom lumenu,

pri čemu je prvi lumen duži od drugog lumena, tako da se prvi otvor iz prvog lumena nalazi distalno od drugog otvora u drugom lumenu; i

komoru (703C) konfigurisanu da bude u fluidnoj komunikaciji sa drugim lumenom;

pri čemu ubrizgavanje količine terapeutskog agensa (110) u terapeutski uređaj kroz prvi lumen istiskuje količinu postojeće tečnosti iz terapeutskog uređaja u komoru preko drugog lumena.

2. Aparat prema zahtevu 1, pri čemu je injektor (701) konfigurisan da ubrizgava terapeutsku tečnost brzinom protoka koja inhibira mešanje količine terapeutskog tečnosti sa količinom već postojeće tečnosti.

3. Aparat prema zahtevu 2, pri čemu injektor (701) sadrži jednu ili više struktura otpornih na protok, ograničenje, poroznu strukturu (703VPS), sinterovanu poroznu strukturu ili mehanizam za ubrizgavanje agensa pri brzini protoka.

4. Aparat prema zahtevu 3, pri čemu implantabilni terapeutski uređaj (100) sadrži poroznu strukturu (150) konfigurisanu da oslobađa terapeutski agens (110) iz terapeutskog uređaja, poroznu strukturu koja ima otpor protoku i pri čemu struktura injektora otporna na protok sadrži otpor protoku proporcionalan otporu protoka porozne strukture tako da deo terapeutske tečnosti prolazi kroz poroznu strukturu implantabilnog terapeutskog uređaja.

5. Aparat prema zahtevu 1, pri čemu količina postojeće tečnosti obuhvata preostali deo terapeutskog agensa (110) smeštenog u terapeutski uređaj (100) i komponente staklastog humora (30) oka (10).

6. Aparat prema zahtevu 1, pri čemu je prvi otvor (189A1) odvojen od drugog otvora (189B1) da bi se podstaklo bar delimično razdvajanje količine terapeutske tečnosti od količine postojeće tečnosti.

7. Aparat prema zahtevu 6, pri čemu druga komora sadrži posudu (703C) za prijem količine postojeće tečnosti terapeutskog uređaja (100) primljenog kroz drugi lumen (189B) i pri čemu posuda sadrži otvor za propuštanje vazduha izmeštenog iz posude i pri čemu je ventilacioni otvor fluidno povezan sa drugim otvorom (189B1) tako da definiše put protoka koji se proteže od drugog otvora do ventilacionog otvora i pri čemu tok protoka sadrži otpor protoku tako da podstiče bar delimično odvajanje između količine terapeutske tečnosti od količina već postojeće tečnosti.

8. Aparat prema zahtevu 7, pri čemu putanja protoka sadrži jednu ili više struktura za inhibiranje protoka količine već postojeće tečnosti terapeutskog uređaja (100), jednu ili više struktura koje sadrže jedan ili više veličina drugog otvora (189B1), ograničenje duž putanje protoka ili porozne strukture duž putanje protoka.

9. Aparat prema zahtevu 7, pri čemu injektor (701) dalje sadrži poroznu strukturu koja sadrži mnoštvo međusobno povezanih kanala, pri čemu se veći broj međusobno povezanih kanala nalazi duž putanje protoka na nizvodnom delu posude.

10. Aparat prema zahtevu 9, pri čemu injektorska porozna struktura sadrži otpor na protok tečnosti veći od porozne strukture (150) implantabilnog terapeutskog uređaja (100) tako da terapeutska tečnost prolazi kroz poroznu strukturu implantabilnog terapeutskog uređaja kada tečnost implantabilnog terapeutskog uređaja kontaktira poroznu strukturu mlaznice koja se nalazi duž putanje protoka na donjem delu posude.

11. Aparat prema zahtevu 1, drugi lumen (189B) je spojen na ventilacioni otvor i ventilacioni otvor sadrži otpor protoku da pritisne prvu komoru i propusti deo terapeutske tečnosti kroz poroznu strukturu kada tečnost terapeutskog uređaja za implantaciju (100) prolazi kroz ventilacioni otvor.

12. Aparat prema zahtevu 1, pri čemu izmenljive igle (189) sadrže iglu sa dvostrukim lumenom (189DL) koja ima prvu iglu koja ima prvi lumen (189A) koji se proteže duž prve ose i drugu iglu koja ima drugi lumen (189B) koji se proteže duž prve igle tako da druga igla je u osnovi koncentrična sa prvom osi.

13. Aparat prema zahtevu 1, dalje sadrži prvu komoru (702C) konfigurisanu da bude u fluidnoj komunikaciji sa prvim lumenom (189A) i konfigurisan da zadrži količinu terapeutske tečnosti; i klip (701P) koji se može pomerati unutar prve komore.

14. Aparat prema zahtevu 13, pri čemu distalno kretanje klipa (701P) sa prvom komorom (702C) stvara unutrašnji pritisak u prvoj komori koji je veći od atmosferskog pritiska zbog čega količina terapeutske tečnosti iz prve komore ulazi u terapeutski uređaj (100 ) preko prvog lumena (189A) tako da količina terapeutske tečnosti koja ulazi u terapeutski uređaj (100) pomera količinu postojeće tečnosti iz terapeutskog uređaja u drugu komoru (703C) preko drugog lumena (189B).