RS61643B1

RS61643B1 - Režim primene nitrokatehola

Info

Publication number: RS61643B1
Application number: RS20210351A
Authority: RS
Inventors: Da Silva Patricio Manuel Vieira Araujo Soares; Teresa Lucia Silva Pereira Nunes; Lyndon Christopher Wright; Pedro Nuno Leal Palma; David Alexander Learmonth
Original assignee: Bial Portela & Ca Sa
Priority date: 2011-02-11
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2021-04-29
Also published as: JP2017071619A; AU2011358842A1; US10065944B2; PL2672973T3; US20250276963A1; JP2018197262A; CA2826080C; EP2672973A1; JP6389498B2; JP2019206567A; WO2012107708A9; ES2855162T8; EP2672973B1; LT2672973T; JP2014505096A; BR112013007380A2; RU2013139414A; ES2855162T3; SI2672973T1; US20130324578A1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegove farmakološki prihvatljive soli, estre, karbamate i fosfate, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopa, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno u jednoj dnevnoj dozi najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka.

[0002] Obrazloženje za upotrebu inhibitora COMT kao dodatka terapiji levodopom/ inhibitorom dekarboksilaze aromatičnih L-aminokiselina (AADCi) zasniva se na njihovoj sposobnosti da smanje metaboličku O-metilaciju levodope u 3-O-metil-levodopu (3-OMD). Trajanje kliničkog poboljšanja izazvanog levodopom je kratko kao rezultat kratkog in vivo polu-života levodope, nasuprot dugom polu-životu 3-OMD. Dodatno, 3-OMD kompetira sa levodopom za transport kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), što znači da veoma ograničena količina oralno primenjene doze levodope zapravo dospe do mesta delovanja, tj. mozga. Obično, u roku od samo nekoliko godina od započinjanja terapije levodopom sa uobičajenim režimom primene, kliničko poboljšanje izazvano levodopom opada na kraju svakog ciklusa doziranja, što dovodi do pojave modela motoričkih fluktuacija nazvanog "iscrpljivanje efekta" (wearing-off – eng.). Opisana je bliska povezanost fenomena "iscrpljivanja efekta" i nakupljanja 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Pretpostavlja se da to može biti rezultat narušavanja prodiranja levodope u mozak zbog kompeticije sa 3-OMD za transportni sistem kroz BBB (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) ili jednostavnije rečeno, smanjenja količine levodope koja je dostupna za prodiranje u mozak (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). U stvari, inhibicija COMT štiti levodopu od metaboličkog raspada O-metilacijom u perifernim delovima organizma, i naročito u tankom crevu, tako da sa ponovljenim dozama levodope, srednja koncentracija levodope u plazmi raste. Pored snižene kompeticije za transport u mozak, značajno veći procenat oralno primenjene doze levodope može da dospe do mesta delovanja. Stoga inhibicija COMT služi za povećanje bioraspoloživosti levodope, a trajanje antiparkinsonskog dejstva se produžava pojedinačnim primenama levodope (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).

[0003] Najsnažniji do sada objavljeni inhibitori COMT su 3,4-dihidroksi-4’-metil-5-nitrobenzofenon (tolkapon, australijski pat. AU-B-69764/87) i (E)-2-cijano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamid (entakapon, nemački pat. DE 3740383 A1).

[0004] Iako dele suštinski isti farmakofor, tolkapon se razlikuje od entakapona po tome što lako ulazi u centralni nervni sistem (CNS) i sposoban je da inhibira cerebralnu COMT, kao i perifernu COMT. Ubrzo nakon lansiranja, tolkapon je povučen sa tržišta, nakon što je zabeleženo nekoliko slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući tri nesrećne smrti od fatalnog fulminantnog hepatitisa. Danas se tolkapon može koristiti samo kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji ne reaguju na druge tretmane i samo uz redovno praćenje funkcije jetre, što je skupo i nezgodno za pacijenta. Iako stvarni mehanicistički uzroci toksičnosti za jetru povezani sa tolkaponom nisu u potpunosti shvaćeni, in vitro studije su pokazale da se tolkapon može metabolički redukovati u reaktivne intermedijere i pretpostavlja se da oni mogu da formiraju kovalentne adukte sa proteinima jetre, što dovodi do hepatocelularnog oštećenja (Smith, K.S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).

[0005] Sa druge strane, entakapon, iako deli isti nitrokateholski farmakofor sa tolkaponom, nije povezan sa hepatotoksičnošću i uopšteno se smatra bezbednim lekom. Nažalost, međutim, entakapon je značajno manje snažan inhibitor COMT od tolkapona i ima mnogo kraći in vivo polu-život. Ovo znači da entakapon ima veoma ograničeno trajanje dejstva i posledično, lek mora da se primenjuje u veoma visokim dozama sa svakom dozom levodope koju pacijent uzme. Kao takva, klinička efikasnost entakapona je dovedena u pitanje – zaista, nedavna studija je (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) otkrila da je glavni razlog za prekid lečenja entakaponom kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću uočeni nedostatak efikasnosti.

[0006] Osim toga, relativno kratak in vivo polu-život poznatih inhibitora COMT zahteva kontinuirani režim lečenja koji obično uključuje primenu nekoliko doza dnevno, što mnogi pacijenti smatraju komplikovanim. Na primer, tolkapon se mora davati tri puta dnevno. Stoga ovaj faktor može da ometa komplijansu pacijenta i kvalitet života.

[0007] Prema tome, i dalje postoji potreba za inhibitorima COMT koji pokazuju uravnotežena svojstva bioaktivnosti, bioraspoloživosti i bezbednosti. Konkretno, postoji potreba za inhibitorima COMT koji imaju dug in vivo polu-život i, prema tome, produženo dejstvo na COMT, što omogućava da se manjom količinom doza postigne željeno terapijsko dejstvo.

[0008] Podnosilac prijave je prethodno otkrio jedinjenja koja su, uprkos relativno kratkom poluživotu, vrlo moćni inhibitori COMT koji imaju izuzetno dugotrajno delovanja u poređenju sa inhibitorima COMT stanja tehnike (videti WO2007/013830).

[0009] Ova jedinjenja, koja su prikazana u nastavku kao jedinjenja opšte formule (I), takođe značajno poboljšavaju bioraspoloživost levodope i povećavaju isporuku levodope u mozak. Jedinjenja značajno uvećavaju nivoe dopamina u mozgu tokom dužeg vremenskog perioda.

[0010] Jedinjenja formule (I) su

gde su R1i R2isti ili različiti i označavaju vodonike, grupe koje mogu da hidrolizuju u fiziološkim uslovima, ili opciono supstituisane alkanoile ili aroile; X označava metilensku grupu; Y predstavlja O, S ili NH; n predstavlja 0, 1, 2 ili 3; m predstavlja 0 ili 1; R3označava piridin N-oksidnu grupu prema formuli A, B, ili C, koja je povezana kako je naznačeno neobeleženom vezom:

gde su R4, R5, R6i R7isti ili različiti, i označavaju vodonik, alkil, tioalkil, alkoksi, ariloksi, tioaril, alkanoil, aroil, aril, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilamino, heterocikloalkilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, halogen, haloalkil, trifluorometil, cijano, nitro ili heteroaril; ili dva ili više R4, R5, R6i R7zajedno označavaju alifatične ili heteroalifatične prstenove ili aromatične ili heteroaromatične prstenove; termin "alkil", uključujući njegovu varijantu "alk-" u terminima kao "alkoksi", "alkanoil" označava ugljenične rezidue, ravne ili granate, koje sadrže od jednog do šest atoma ugljenika; termin "aril" znači fenil ili naftil grupa; termin "heterocikloalkil" predstavlja ciklični prsten sa četiri do osam članova koji opciono uključuje najmanje jedan atom kiseonika, sumpora ili azota; termin "heteroaril" predstavlja prsten sa pet ili šest članova koji uključuje najmanje jedan atom sumpora, kiseonika ili azota; termin "halogen" predstavlja fluor, hlor, brom ili jod; i ako R4, R5, R6, i R7predstavljaju alkil ili aril, oni su opciono supstituisani jednom ili većim brojem hidroksi, alkoksi ili halogenih grupa; ili njena farmaceutski prihvatljiva so, estar, karbamat ili fosfat.

[0011] Čak još više iznenađujuće, povišeni nivoi levodope se stabilno održavaju tokom produženih vremenskih perioda. Ova produžena dejstva na aktivnost COMT, kao i na bioraspoloživost levodope posle primene jedinjenja opšte formule (I) su upadljivo veća od onih zapaženih kod tolkapona, jedinog inhibitora COMT za koji je do sada poznato da ima prilično dugotrajno delovanje. (Tolkapon ima terminalni polu-život od oko 2 časa i mora da se primenjuje oko 3 puta dnevno.) Osim toga, jedinjenja opšte formule (I) proizvode stabilno povećanje isporuke levodope u mozak tokom produženih vremenskih perioda, što je suprotno onome što je zapaženo kod tolkapona, koji ima sklonost da izazove značajne varijacije u isporuci levodope u mozak. Prema tome, verovatno je da će jedinjenja opšte formule (I) imati terapijske prednosti zbog produženog konstantnog povećanja nivoa levodope, dok će upotreba tolkapona verovatno izazvati neželjena sporedna dejstva, kao što je diskinezija usled naglih povećanja i smanjenja nivoa levodope.

[0012] Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujuće povoljnom režimu primene za davanje jedinjenja formule (I) koji maksimalno povećava inhibitorno dejstvo jedinjenja na COMT.

[0013] Prema tome, u prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegove farmakološki prihvatljive soli, estre, karbamate i fosfate, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopa, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno u jednoj dnevnoj dozi najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka.

[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegove farmakološki prihvatljive soli, estre, karbamate i fosfate, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopa, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, pri čemu se 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegova farmakološki prihvatljiva so, estar, karbamat ili fosfatno jedinjenje primenjuje oralno jednom dnevno najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka, i manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje, i najmanje jedan čas posle najskorijeg unosa hrane i najmanje jedan čas pre sledećeg unosa hrane.

[0015] Iznenađujuće, podnosilac prijave je otkrio da se jedinjenje pogodno primenjuje kod pacijenta čiji je digestivni sistem sa što manje hrane u njemu. Prema tome, jedinjenje treba poželjno davati pacijentu bez hrane i/ili između uzimanja hrane, npr., između obroka, pre spavanja, pre odlaska na spavanje ili u vreme odlaska na spavanje. Primena jedinjenja na ovaj način dovodi do toga da jedinjenje ima bolju aktivnost npr. dugotrajniju i povećanu inhibiciju COMT.

[0016] Dalje, kao što je pomenuto, inhibitori COMT formule (I) koriste se kao dodatak kateholaminskoj terapiji, čime se smanjuje metabolizam kateholaminskog leka delovanjem COMT. Podnosilac prijave je takođe iznenađujuće našao da kada se jedinjenje primeni kod pacijenta koji već uzima kateholamin levodopu (L-DOPA), dejstva jedinjenja su poboljšana ako se jedinjenje primenjuje uzastopno sa kateholaminom. Konkretno, iznenađujuće je otkriveno da jedinjenje negativno utiče na bioraspoloživost levodope, i levodopa negativno utiče na bioraspoloživost jedinjenja. Kao posledica toga, prema pronalasku, jedinjenje se primenjuje najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze levodope koja je data pacijentu i pre nego što se primeni sledeća dnevna doza levodope. Prema tome, jedinjenje i kateholaminski lek se ne nalaze u isto vreme u digestivnom sistemu pacijenta i/ili se suštinski ne apsorbuju u isto vreme.

[0017] U svrhu predmetnog pronalaska, poslednja dnevna doza, poslednja doza u danu, poslednja dnevna primena i poslednja primena u danu imaju isto značenje i mogu da se koriste kao sinonimi.

[0018] Predmetni pronalazak će sada biti opisan uz pozivanje na prateće crteže.

Slika 1 prikazuje profil zavisnosti srednje koncentracije u plazmi od vremena za 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol (JEDINJENJE A) u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane.

Slika 2 prikazuje profile zavisnosti srednje koncentracije levodope u plazmi od vremena nakon jedne oralne primene Sinemet® (levodopa/karbidopa) 100/25 mg primenjene pojedinačno, primenjene sa 50 mg JEDINJENJA A sa razmakom od 1 h i primenjene zajedno sa 50 mg JEDINJENJA A.

Slika 3 prikazuje profile srednje aktivnosti S-COMT (obrazovan metanefrin, pmol/mg proteina/h) od polazne vrednosti (pre primene doze), nakon jedne oralne primene Sinemet® 100/25 primenjene pojedinačno, primenjene sa 50 mg JEDINJENJA A sa razmakom od 1 h, primenjene istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A i kada se JEDINJENJE A primeni pojedinačno.

[0019] Kao što je pomenuto, budući da jedinjenje ima izuzetnu jačinu dejstva, može se primenjivati u jednoj dnevnoj dozi.

[0020] Jedinjenje se poželjno primenjuje manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje. Jedinjenje se poželjno primenjuje manje od 60 minuta pre odlaska u krevet ili manje od 30 minuta pre odlaska u krevet. Termin "u vreme odlaska na spavanje" označava manje od 5 minuta pre odlaska na spavanje, na primer, pri odlasku u krevet.

[0021] Drugim rečima, pacijent uzima jedinjenje pre odlaska u krevet (tj. pre odlaska na spavanje ili u vreme odlaska na spavanje), npr. manje od 90 minuta pre odlaska na spavanje, naročito manje od 60 minuta pre odlaska na spavanje, manje od 30 minuta pre odlaska na spavanje ili manje od 5 minuta pre odlaska na spavanje.

[0022] Kao što će biti jasno u kontekstu pronalaska, termin "pre odlaska na spavanje" ne označava bilo koje doba dana pre odlaska u krevet, i naročito ne uključuje, na primer, 12 časova pre odlaska u krevet. Umesto toga, ovaj termin označava da je lek uzet u vremenskom periodu koji je blizak vremenu kada pacijent odlazi na spavanje i moguće kao deo pacijentove rutine odlaska na spavanje.

[0023] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinovanoj terapiji sa kateholaminskim lekom levodopom.

[0024] Kao takvi, režimi primene jedinjenja i kateholaminskog leka se razlikuju: svaki će biti primenjen u različito vreme. Prema tome, jasno je da će jedinjenja kombinacije biti primenjena uzastopno (npr. pre ili posle), u različitim farmaceutskim formulacijama (tj. odvojeno). Režim primene svakog od dva ili više jedinjenja u kombinovanoj terapiji može takođe da se razlikuje u pogledu puta primene.

[0025] Podnosilac prijave je iznenađujuće otkrio da jedinjenje i kateholaminski lek međusobno negativno deluju na bioraspoloživost.

[0026] Konkretno, jedinjenje se primenjuje najmanje jedan čas pre ili posle poslednje primene kateholaminskog leka u danu i pre prve primene kateholaminskog leka u sledećem danu. Ovime se, prema tome, izbegavaju negativne posledice koje svaki lek ima na bioraspoloživost drugog. Poželjno, inhibitorna aktivnost jedinjenja na COMT aktivna je pre primene kateholaminskog leka.

[0027] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje se primenjuje od 60 do 150 minuta pre ili posle poslednje dnevne primene kateholaminskog leka. Na primer jedinjenje formule (I) se primenjuje najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne primene kateholaminskog leka.

[0028] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne primene kateholaminskog leka. U primerima izvođenja pronalaska postoji period od najmanje dva, tri, četiri, pet ili šest časova između primene kateholamina i jedinjenja.

[0029] Poželjno sledeća primena kateholamina se odvija najmanje dva, poželjnije najmanje tri, i najpoželjnije najmanje šest časova posle primene jedinjenja. Pogodno, sledeća primena kateholamina se odvija 12 časova ili 23 časa posle primene jedinjenja. Poželjno, sledeća primena kateholaminskog leka je prva dnevna doza kateholaminskog leka sledećeg dana.

[0030] Pored toga, režim primene prema pronalasku uključuje primenu jedinjenja kada je pacijentov digestivni sistem bez hrane. Podnosilac prijave je otkrio da jedinjenje ima poboljšanu bioraspoloživost ako se daje pacijentu kada pacijent nema hranu u svom digestivnom sistemu. Konkretno, jedinjenje treba da se daje pacijentu manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje, bez uzimanja hrane nakon što je pacijent uzeo poslednji obrok u danu.

[0031] Termin "digestivni sistem bez hrane" znači da je deo digestivnog sistema u kome se odvija većina apsorpcije jedinjenja bez hrane, npr. želudac, tanko crevo (duodenum, jejunum, ileum).

[0032] U jednom primeru izvođenja pronalaska jedinjenje se primenjuje najmanje jedan čas posle najskorijeg uzimanja hrane i najmanje jedan čas pre sledećeg uzimanja hrane.

[0033] U jednom primeru izvođenja pronalaska jedinjenje se primenjuje od 0.25 do 12 časova, poželjno od 0.5 do 6 časova, poželjnije od 0.75 do 4 časa, posle uzimanja hrane. U jednom primeru izvođenja pronalaska jedinjenje se primenjuje posle 0.25 do 10 časova gladovanja preko noći.

[0034] U jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje se primenjuje od 0.25 do 2 časa, poželjno od 0.5 do 1.5 časova pre uzimanja hrane.

[0035] Najpoželjnije, kako bi se izbegla interakcija između jedinjenja i kateholaminskog leka, i takođe kako bi se jedinjenje primenilo kada je pacijentov digestivni sistem bez hrane, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje.

[0036] Kako se ovde koristi, termin "efikasna dnevna doza" je efikasna dnevna količina primenjenog jedinjenja kada se primenjuje u skladu sa periodičnošću doziranja.

[0037] U predmetnom pronalasku, efikasne dnevne doze jedinjenja su u opsegu od oko 1 do oko 1200 mg/dan, poželjno oko 1 do oko 900 mg/dan, poželjnije oko 5 do oko 400 mg/dan, čak poželjnije oko 25 do oko 300 mg/dan, na primer specifične dnevne doze od 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ili 1200 mg.

[0038] Kako se ovde koristi, termin "jedinična doza" odnosi se na količinu jedinjenja primenjenu u svakom periodu doziranja.

[0039] Poželjno je da individualne jedinične doze jedinjenja budu u opsegu od oko 1 do oko 2400 mg, poželjnije oko 1 do oko 1200 mg, čak poželjnije oko 1 do oko 800 mg, na primer 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ili 1200 mg.

[0040] Kao što je gore pomenuto, inhibitori COMT se često koriste kao dodatak kateholaminskim jedinjenjima jer smanjuju njihovu metaboličku O-metilaciju. Konkretno, inhibitori COMT se često upotrebljavaju kao dodatak terapiji levodopom/inhibitorom dekarboksilaze aromatičnih L-aminokiselina (AADCi) jer smanjuju metaboličku O-metilaciju levodope u 3-O-metil-levodopu (3-OMD).

[0041] Prema tome, poželjno, patološka stanja koja se leče jedinjenjima su poremećaji povezani sa centralnim i perifernim nervnim sistemom kod ljudi, kod kojih primena inhibitora COMT ima blagotvorno dejstvo.

[0042] Kada se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa kateholaminskim lekom, kateholaminski lek može da se primenjuje uzastopno ili istovremeno sa AADCi, posebno sa kardidopom ili benserazidom.

[0043] Jedinjenje, kateholaminski lek i AADCi mogu da se primenjuju odvojeno ili u bilo kojoj kombinaciji. Oni mogu da se primenjuju zajedno (na primer, istovremeno) ili uzastopno, i sa istom ili različitom periodičnošću doziranja.

[0044] Upotreba jedinjenja prema pronalasku je za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti.

[0045] Kako se ovde koristi, termin "tretman" i varijacije kao "lečiti" ili "lečenje" odnose se na bilo koji režim koji može da bude koristan za čoveka ili ne-humanu životinju. Pored toga, jedinjenje može da se koristi za profilaksu (preventivni tretman). Lečenje može da uključuje kurativna, ublažavajuća ili redukujuća dejstva, takva dejstva se odnose na jedan ili više simptoma povezanih sa poremećajima centralnog i perifernog nervnog sistema.

[0046] Jedan konkretan primer izvođenja pronalaska koji može da se pomene je jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol i njegove farmakološki prihvatljive soli, estri, karbamati i fosfati, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopom, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno jednom dnevno najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka i manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje i/ili bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili najmanje jedan čas posle najskorijeg uzimanja hrane i najmanje jedan čas pre sledećeg uzimanja hrane.

[0047] U ovom dokumentu opisan je i postupak za inhibiciju COMT kod ispitanika, koji obuhvata davanje ispitaniku, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0048] U ovom dokumentu opisan je i postupak za povećanje nivoa levodope u mozgu ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0049] U ovom dokumentu opisan je i postupak za povećanje nivoa levodope u plazmi ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0050] U ovom dokumentu opisan je i postupak za snižavanje nivoa 3-O-metil-levodope (3-OMD) u mozgu ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0051] U ovom dokumentu opisan je i postupak za snižavanje nivoa 3-OMD u plazmi ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0052] U ovom dokumentu opisan je i postupak za povećanje bioraspoloživosti levodope u mozgu ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0053] U ovom dokumentu opisan je i postupak za povećanje bioraspoloživosti levodope u plazmi ispitanika koji se leči levodopom, koji obuhvata primenu kod ispitanika, bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka, efikasne doze jedinjenja kao što je gore definisano.

[0054] U ovom dokumentu opisano je i pakovanje koje sadrži farmaceutsku kompoziciju jedinjenja u kombinaciji sa uputstvom za primenu navedene formulacije bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka.

[0055] Jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol je u ovom dokumentu označeno i kao jedinjenje A, i njegove farmakološki prihvatljive soli, estri, karbamati i fosfati. Polu-život jedinjenja A je relativno kratak imajući u vidu njegovo dugotrajno delovanje.

[0056] Detalji pripreme jedinjenja opšte formule (I) mogu se naći u WO2007/013830A1.

1

[0057] Jedinjenje može takođe da bude prisutno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih soli, estara, karbamata ili fosfata. Pogodni farmaceutski prihvatljivi protiv-joni poznati su u stanju tehnike.

[0058] Takođe je moguće upotrebiti prolekove jedinjenja kako bi se izmenio terapijski profil aktivnog jedinjenja.

[0059] Jedinjenje se primenjuje kao farmaceutska kompozicija. Za pripremu farmaceutskih kompozicija jedinjenja, inertni farmaceutski prihvatljivi nosači se mešaju sa aktivnim jedinjenjima. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu da budu čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku mogu da budu praškovi, tablete, disperzibilne granule i kapsule. Čvrsti nosač može da bude jedna ili više supstanci koje mogu da deluju i kao razblaživač, aroma, sredstvo za povećanje rastvorljivosti, lubrikant, sredstvo za suspendovanje, vezivno sredstvo, sredstvo za klizanje, ili sredstvo za raspadanje; to može da bude i inkapsulirani materijal.

[0060] Poželjno farmaceutska kompozicija je u obliku jedinične doze, npr. pakovani preparat, pakovanje koje sadrži pojedinačne količine preparata, na primer pakovane tablete, kapsule i praškove u bočicama ili ampulama.

[0061] Uopšteno, jedinjenje se primenjuje oralno.

[0062] Ostali aspekti pronalaska su kao što je definisano u patentnim zahtevima.

Primeri

Primer 1: Priprema jedinjenja A

(5-[3-(2,5-Dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol)

[0063]

a) U mešani rastvor 3,4-dibenziloksi-5-nitrobenzojeve kiseline (0.50 g, 1.319 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1,1-karbonildiimidazol (0.24 g, 1.45 mmol) u jednoj porciji. Posle mešanja tokom devedeset minuta, dodat je 2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinamid (0.40 g, 1.45 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana na 135 °C pet časova, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana na led-2 N HCl (100 mL) i nastali precipitat je otfiltrovan, opran vodom i osušen na vazduhu. Rekristalizacija iz izopropanola dala je bledo žutu čvrstu supstancu (0.55 g, 72%).

b) U mešani rastvor gore dobijene čvrste supstance (0.50 g, 0.866 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je adicioni kompleks urea-vodonik peroksid (0.41 g, 4.33 mmol) u jednoj porciji. Smeša je ohlađena u kupatilu sa mešavinom leda i vode i primena kateholaminskog leka, efikasna doza jedinjenja opšte formule (I) kao što je gore definisano kod ispitanika.

[0064] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na pakovanje koje sadrži farmaceutsku kompoziciju jedinjenja opšte formule (I) u kombinaciji sa uputstvom za primenu navedene formulacije bez hrane i/ili između uzimanja hrane i/ili pre spavanja i/ili pre odlaska na spavanje i/ili u vreme odlaska na spavanje i/ili pre ili posle primene kateholaminskog leka.

[0065] Za jedinjenja formule (I), poželjne su sledeće definicije.

[0066] Grupe koje mogu da hidrolizuju pod fiziološkim uslovima predstavljaju grupe koje mogu da se otcepljuju in vivo, na fiziološkim uslovima pH i temperature. Na strani 1354 u 6. izdanju dela "Foye’s Principles of Medicinal Chemistry", 2006, izd. Wolter Kluwer, navedene su pH vrednosti za tkivne fluide. Primeri grupa koje mogu da hidrolizuju pod fiziološkim uslovima za -OH funkcionalnu grupu su estri, karbamati i fosfati. Dodatni primeri grupa koje mogu da hidrolizuju pod fiziološkim uslovima za -OH funkcionalnu grupu su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i mogu se naći, na primer, na stranama 101-103, Korolkovas, "Essentials of Medicinal Chemistry", 2. izd., 1988, izd. John Wiley & Sons i na strani 426, Krogsgaard-Larsen et al, "Textbook of Drug Design and Discovery", 3. izd., 2002, ezd. Taylor & Francis.

[0067] Poželjno, R4, R5, R6i R7nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, C1-C6-alkil, C6-C12aril, C1-C6-tioalkil, C1-C6-alkoksi, C6-C10-ariloksi, C6-C10-tioaril, C1-C6-alkanoil, C7-C11-aroil, amino, C1-C6-alkilamino, di-C1-C6-alkilamino, C3-C12-cikloalkilamino, C4-C8-heterocikloalkilamino, C1-C6-alkilsulfonil, C6-C10-arilsulfonil, halogen, C1-C6-haloalkil, trifluorometil, cijano, nitro ili heteroaril.

[0068] Kada R4, R5, R6, i/ili R7predstavljaju C1-C6-alkil ostatke, R4, R5, R6, i/ili R7poželjno predstavljaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, ili heksil.

[0069] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C6-C12-aril ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju fenil ili naftil.

[0070] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-tioalkil ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju tiometil, tioetil, tio-n-propil, tio-izopropil, tio-n-butil, tio-n-pentil, ili tio-n-heksil.

[0071] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-alkoksi ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi.

[0072] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C6-C10-ariloksi ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju fenoksi ili naftoksi.

[0073] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C6-C10-tioaril ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju tiofenil ili tionaftil.

[0074] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-alkanoil ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju metanoil, etanoil, propanoil ili butanoil.

[0075] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C7-C11-aroil ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju benzoil ili naftoil.

[0076] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-alkilamino ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino ili n-butilamino.

[0077] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju di-C1-C6-alkilamino ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, diizopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino ili etilpropilamino.

[0078] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C3-C12-cikloalkilamino ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju pirolidino, piperidino, cikloheksilamino ili diciklo heksilamino.

[0079] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C4-C8-heterocikloalkilamino ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino ili N-etilpiperazino.

[0080] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-alkilsulfonil ili C6-C10-arilsulfonil ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju metilsulfonil, etilsulfonil, fenilsulfonil, ili tolilsulfonil.

[0081] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju halogene ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju hloro, bromo, jodo ili fluoro.

[0082] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju C1-C6-haloalkil ostatke, R4, R5, R6i/ili R7poželjno predstavljaju hlorometil, fluorometil, dihlorometil, difluorometil, trihlorometil ili trifluorometil.

[0083] Kada R4, R5, R6i/ili R7predstavljaju heteroaril ostatke, R4, R5, R6, i/ili R7poželjno predstavljaju piridil, pirimidil, izoksazolil, oksazolil, izoksadiazolil, oksadiazolil, triazolil ili tetrazolil.

[0084] Kada dva ili više od ostataka R4, R5, R6i R7uzeti zajedno predstavljaju alifatične ili heteroalifatične prstenove ili aromatične ili heteroaromatične prstenove, dva ili više ostataka poželjno predstavljaju alifatične ili heteroalifatične prstenove ili aromatične ili heteroaromatične prstenove. Poželjni kombinovani ostaci su indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolizinil, naftiridinil, izohinolil i hinolil.

[0085] Kada predstavljaju aril ili alkil, gore navedeni supstituenti R4, R5, R6i R7mogu opciono da budu supstituisani jednom ili više puta hidroksi, alkoksi ili halogenim grupama.

[0086] U predmetnom opisu medicinskih indikacija, tretmana i režima doziranja za farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema opštoj formuli (I) pronalaska, najpoželjniji primer jedinjenja prema opštoj formuli (I) je 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol, u nastavku teksta označen kao jedinjenje A, i

1

njegove farmakološki prihvatljive soli, estri, karbamati i fosfati. Polu-život jedinjenja A je relativno kratak imajući u vidu njegovo dugotrajno delovanje.

[0087] Ostala poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule (I) za upotrebu u sledećim medicinskim indikacijama, tretmanima i režimima doziranja uključuju 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 2-hloro-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridin-1-oksid,5-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 5-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1 ,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 3,5-dihloro-4-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridin-1-oksid, 2-hloro-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridin-1-oksid, 2,5-dihloro-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-(trifluorometil) piridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-fluoropiridin-1-oksid, 4-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-fluoropiridin-1-oksid, 2-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-fluoropiridin-1-oksid, 2-hloro-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-metilpiridin 1-oksid, 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-metilpiridin-1-oksid, i 2-bromo-5-hloro-3-(3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oksid, i njihove farmakološki prihvatljive soli, estre, karbamate ili fosfate.

[0088] Detalji pripreme jedinjenja opšte formule (I) mogu se naći u WO2007/013830A1.

[0089] Jedinjenja opšte formule (I) mogu takođe da budu prisutna u obliku svojih farmakološki prihvatljivih soli, estara, karbamata ili fosfata. Pogodni farmaceutski prihvatljivi protiv-joni poznati su u stanju tehnike.

[0090] Takođe je moguće upotrebiti prolekove jedinjenja opšte formule (I) kako bi se izmenio terapijski profil aktivnog jedinjenja.

[0091] Jedinjenje formule (I) se primenjuje kao farmaceutska kompozicija. Za pripremu farmaceutskih kompozicija jedinjenja opšte formule I, inertni farmaceutski prihvatljivi nosači se mešaju sa aktivnim jedinjenjima. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu da budu čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku mogu da budu praškovi, tablete, disperzibilne granule i kapsule.

Čvrsti nosač može da bude jedna ili više supstanci koje mogu da deluju i kao razblaživač, aroma, sredstvo za povećanje rastvorljivosti, lubrikant, sredstvo za suspendovanje, vezivno sredstvo, sredstvo za klizanje, ili sredstvo za raspadanje; to može da bude i inkapsulirani materijal.

[0092] Poželjno farmaceutska kompozicija je u obliku jedinične doze, npr. pakovani preparat, pakovanje koje sadrži pojedinačne količine preparata, na primer pakovane tablete, kapsule i praškove u bočicama ili ampulama.

[0093] Uopšteno, jedinjenje formule (I) se primenjuje oralno.

[0094] Jedinjenje formule (I) tipično se primenjuje od jednom dnevno do oko jednom nedeljno.

[0095] Kako bi se izbegla nedoumica, kada god se jedinjenje formule (I) primenjuje sa periodičnošću manjom od jednom dnevno (npr. jednom nedeljno), podrazumeva se da će biti primenjeno pre spavanja, pre odlaska na spavanje ili u vreme odlaska na spavanje, pre ili posle poslednje dnevne doze levodope u dan/dane nedelje kada jedinjenje (I) treba da se primeni, a ne svaki dan, kao levodopa. Na primer, za režim primene jednom nedeljno, ako se jedinjenje (I) primenjuje prvog dana prve nedelje, ono će biti primenjeno pre spavanja, pre odlaska na spavanje ili u vreme odlaska na spavanje, pre ili posle poslednje dnevne doze levodope za taj dan. Sledeća primena će biti prvog dana druge nedelje, pre spavanja, pre odlaska na spavanje ili u vreme odlaska na spavanje, pre ili posle poslednje dnevne doze levodope za taj dan, i tako dalje. Tokom ovog perioda levodopa se primenjuje svakog dana (u nekoliko doza).

[0096] U skladu sa gore opisanim postupkom, jedinjenje formule (I) se tipično primenjuje od jednom dnevno do oko jednom nedeljno.

[0097] Ostali aspekti pronalaska definisani su u patentnim zahtevima.

Primeri

Primer 1: Priprema jedinjenja A

[0098]

a) U mešani rastvor 3,4-dibenziloksi-5-nitrobenzojeve kiseline (0.50 g, 1.319 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1,1-karbonildiimidazol (0.24 g, 1.45 mmol) u jednoj porciji. Posle mešanja tokom devedeset minuta, dodat je 2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinamid (0.40 g, 1.45 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana na 135 °C pet časova, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana na led-2 N HCl (100 mL) i nastali precipitat je otfiltrovan, opran vodom i

1

osušen na vazduhu. Rekristalizacija iz izopropanola dala je bledo žutu čvrstu supstancu (0.55 g, 72%).

b) U mešani rastvor gore dobijene čvrste supstance (0.50 g, 0.866 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je adicioni kompleks urea-vodonik peroksid (0.41 g, 4.33 mmol) u jednoj porciji. Smeša je ohlađena u kupatilu sa mešavinom leda i vode i ukapan je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.73 g, 3.46 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je nerastvorljivi materijal otfiltrovan. Filtrat je opran vodom i slanim rastvorom, osušen nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtriran i evaporisan. Ostatak je kristalizovan iz izopropanola da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (0.35 g, 68%).

c) U mešani rastvor gore dobijene čvrste supstance (0.30 g, 0.5 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na -78 °C pod argonom ukapan je boron tribromid (0.38 g, 1.5 mmol). Nastala ljubičasta suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi jedan čas, zatim ponovo ohlađena do -78 °C i pažljivo ugašena dodatkom vode. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom jednog časa, precipitat je otfiltrovan, opran vodom i osušen na 50 °C pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuti kristali (0.18 g, 87%) sa t.t. od 237-240 °C.

Primer 2: Farmaceutska formulacija

[0099] Farmaceutske formulacije su pripremljene kao što sledi:

Kapsula:

Jedinjenje A 15.0%

Laktoza monohidrat 43.0%

Mikrokristalna celuloza 30.0%

Povidon 4.0%

Kroskarmeloza natrijum 5.0%

Talk 2.0%

Magnezijum stearat 1.0%

Kapsula:

Jedinjenje A 15.0%

Mikrokristalna celuloza 72.5%

Etilceluloza 5.0%

Natrijum skrob glikolat 6.0%

Koloidni silicijum dioksid 0.5%

1

Magnezijum stearat 1.0%

Tableta:

Jedinjenje A 20.0%

Mikrokristalna celuloza 25.0%

Kalcijum fosfat, dibazni dihidrat 40.0%

Povidon 6.0%

Kroskarmeloza natrijum 6.0%

Talk 2.0%

Magnezijum stearat 1.0%

Primer 3 – Režim doziranja

Primer 3a: Dejstvo hrane

[0100] Ova studija je bila otvoreno obeležena, randomizovana, unakrsna studija sa jednom primenom, sa 2 perioda, sa 2 sekvence, na 12 zdravih ispitanika muškog pola sa ciljem da se proceni dejstvo hrane na farmakokinetički (PK) profil JEDINJENJA A i njegovih metabolita. Jedna doza JEDINJENJA A od 50 mg (2 kapsule po 25 mg) bila je primenjena u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane.

[0101] Uzorci krvi sakupljani su pre i 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 i 24 časa posle primene JEDINJENJA A.

Farmakokinetički rezultati:

[0102] Nakon jedne oralne doze od 50 mg (2 kapsule po 25 mg), bioraspoloživost JEDINJENJA A nije bila ekvivalentna u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane, ukazujući na prisustvo dejstva hrane na farmakokinetiku JEDINJENJA A (slika 1).

[0103] Farmakokinetički parametri JEDINJENJA A u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane prikazani su u tabeli 1. Rezime osnovnih rezultata ispitivanja PK JEDINJENJA A u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane.

Tabela 1. Rezime osnovnih rezultata ispitivanja PK JEDINJENJA A u uslovima gladovanja i nakon uzimanja hrane.

1

[0104] Uzimanje hrane smanjilo je i odložilo apsorpciju JEDINJENJA A; primena JEDINJENJA A neposredno nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija značajno je smanjila brzinu i stepen apsorpcije u poređenju sa primenom leka u uslovima gladovanja. Parametri Cmaxi AUC bili su značajno niži u stanju posle uzimanja hrane u poređenju sa stanjem gladovanja (odnosi posle uzimanja hrane:pri gladovanju od 31.73% za Cmax, 47.11% za AUCTi 49.43% za AUC∞). Tmaxje bilo značajno povećano prisustvom hrane (4.00 časa u stanju posle uzimanja hrane nasuprot 1.50 časova u stanju gladovanja).

Zaključci:

[0105] Rezultati pokazuju da primena JEDINJENJA A nakon uzimanja hrane rezultuje smanjenjem njegove bioraspoloživosti. Prisustvo hrane smanjilo je brzinu i stepen apsorpcije JEDINJENJA A, sa odlaganjem pikova nivoa u plazmi u poređenju sa primenom leka u uslovima gladovanja.

Primer 3b: Primena levodope i Jedinjenja A istovremeno i sa razmakom od 1 časa

[0106] Ova studija je bila jednocentrična, otvoreno obeležena, randomizovana, balansirana prema polu, unakrsna studija sa četiri uzastopna perioda lečenja sa jednom primenom za procenu interakcije PK-PD kada se karbidopa/levodopa 25/100 mg sa standardnim oslobađanjem primenjuje istovremno sa dozom od 50 mg JEDINJENJA A ili 1 čas posle nje. Osamnaest (18) ispitanika je završilo 2 perioda lečenja, 17 ispitanika je završilo 3 perioda lečenja i 16 ispitanika

1

je završilo sva 4 perioda lečenja. Ukupno 18 ispitanika muškog pola [10 (55.6%)] i ženskog pola [8 (44.4%)] bilo je uključeno u ovu studiju.

[0107] Lečenje se sastojalo od četiri perioda sa pojedinačnom primenom. Pojedinačna primena 50 mg JEDINJENJA A bila je sačinjena od 2 kapsule po 25 mg. Pojedinačna primena 25 mg karbidope /100 mg levodope sa neposrednim/standardnim oslobađanjem bila je sačinjena od 1 tablete leka Sinemet® 100/25. U skladu sa redosledom lečenja definisanim randomizacijom, ispitanicima su dati JEDINJENJE A i Sinemet® 100/25 istovremeno u jednom periodu, Sinemet® 100/25 1 h posle primene JEDINJENJA A u sledećem periodu, samo JEDINJENJE A u još jednom periodu, i samo Sinemet® 100/25 u preostalom periodu. Period bez delovanja leka između primena bio je najmanje 3 nedelje. U jednom periodu lečenja, JEDINJENJE A i Sinemet® 100/25 trebalo je primenjivati istovremeno; u sledećem periodu lečenja, Sinemet<®>100/25 je trebalo primenjivati 1 h posle primene JEDINJENJA A; u još jednom periodu lečenja, JEDINJENJE A trebalo je primenjivati samo; u preostalom periodu lečenja, Sinemet<®>100/25 je trebalo primenjivati sam.

[0108] Srednje vrednosti Cmaxlevodope dostignute su između 0.5 i 1.0 čas posle primene. Nakon toga, koncentracije levodope u plazmi su opadale sa srednjim polu-vremenom eliminacije (t1/2) u opsegu od 1.94 (sam Sinemet® 100/25) do 2.51 (istovremeno Sinemet® 100/25 i 50 mg JEDINJENJA A) časova.

[0109] Nakon primene sa JEDINJENJEM A, Cmaxlevodope se povećala i porast je bio veći kada je JEDINJENJE A bilo primenjeno istovremeno, ukazujući na to da je određeni stepen interakcije između JEDINJENJA A i Sinemet<®>100/25 mogao da se odigra tokom faze apsorpcije, dovodeći do povećanja brzine preuzimanja levodope i povećanja nivoa levodope koje je manje postepeno.

[0110] Profili zavisnosti srednje koncentracije levodope u plazmi od vremena nakon jedne oralne primene Sinemet® 100/25 primenjenog pojedinačno, primenjenog sa 50 mg JEDINJENJA A sa razmakom od 1h i primenjenog istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A ilustrovani su na slici 2 (n=16 za istovremenu primenu, n=17 za sam Sinemet®, n=18 za primenu sa razmakom od 1 h):

[0111] Tačkaste ocene i 90%-ni interval poverenja srednjih farmakokinetičkih parametara za levodopu nakon istovremene primene 50 mg JEDINJENJA A (Test L1) i primene sa razmakom od 1 h (Test L2) sa Sinemet® 100/25 prikazani su u tabeli 2 (Sinemet® 100/25 primenjen sam je uzet kao Referentni):

Tabela 2 Tačkaste ocene i 90%CI srednjih farmakokinetičkih parametara za levodopu nakon istovremene primene 50 mg JEDINJENJA A (Test L1) i primene sa razmakom od 1 h (Test L2) sa Sinemet® 100/25

1

[0112] Do većeg porasta stepena izlaganja levodopi (procenjeno pomoću AUC) došlo je kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A.

[0113] Povećanje AUC0-tlevodope bilo je u opsegu od 4.23% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 104.23 [96.88; 112.14]; srednje vrednosti i 90%CIs) do 14.56% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 114.56 [106.65; 123.05]). Povećanje AUC0-∞levodope bilo je u opsegu od 3.13% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 103.13 [94.02; 113.12]) do 9.85% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 109.85 [100.22; 120.41]).

[0114] Povećanje Cmaxlevodope bilo je u opsegu od 2.96% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 102.96 [89.36; 118.62]) do 12.10% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A (odnosi = 112.10 [96.94; 129.64]), pokazujući poželjno postojanije povećanje nivoa levodope kada se Sinemet<®>100/25 primeni 1 h posle JEDINJENJA A.

[0115] Cmax3-OMD bilo je niže kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A nego kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A. Do značajnog smanjenja i brzine (ocenjeno pomoću Cmax) i stepena (ocenjeno pomoću AUC) sistemskog izlaganja dejstvu 3-OMD došlo je kada je Sinemet<®>100/25 primenjen istovremeno, kao i 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A.

[0116] Cmaxi AUC karbidope bili su slični kada je Sinemet® 100/25 primenjen sam i kada je primenjen sa 50 mg JEDINJENJA A sa razmakom od 1 h. Povećanje Cmaxkarbidope bilo je u opsegu od 5.33% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A do 5.86% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A. Povećanje AUC0-∞karbidope bilo je u opsegu od 5.42% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A do 9.20% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A.

2

[0117] Srednje vrednosti CmaxJEDINJENJA A dostignute su između 2.5 i 4.0 časa posle primene. Nakon toga, koncentracije JEDINJENJA A u plazmi su opadale sa srednjim poluvremenom eliminacije (tl/2) u opsegu od 1.14 (samo JEDINJENJE A) do 1.28 (JEDINJENJE A sa lekom Sinemet® 100/25) časova. CmaxJEDINJENJA A bila je niža kada je JEDINJENJE A primenjeno 1 h pre leka Sinemet® 100/25 nego kada je primenjeno istovremeno sa lekom Sinemet® 100/25 i čak niže u odnosu na to kada je JEDINJENJE A primenjeno pojedinačno. Nakon primene sa Sinemet® 100/25, CmaxJEDINJENJA A je opala, a tmaxse povećalo, ukazujući na to da je određeni stepen interakcije između JEDINJENJA A i Sinemet<®>100/25 mogao da se odigra tokom faze apsorpcije, dovodeći do usporavanja brzine preuzimanja JEDINJENJA A. Statistička razlika je nađena za tmaxizmeđu 50 mg JEDINJENJA A primenjenog istovremeno sa lekom Sinemet® 100/25 i JEDINJENJA A primenjenog pojedinačno (p-0.0020). Povećanje AUC0-∞JEDINJENJA A bilo je u opsegu od 4.18% kada je Sinemet® 100/25 primenjen istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A do 4.74% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1h posle 50 mg JEDINJENJA A. Postojalo je smanjenje CmaxJEDINJENJA A od 9.21% kada je Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A.

Farmakodinamički rezultati:

[0118] Profili srednje aktivnosti S-COMT (obrazovan metanefrin, pmol/mg proteina/h) od početne vrednosti (pre primene) nakon jedne oralne primene Sinemet<®>100/25 primenjenog pojedinačno, primenjenog sa 50 mg JEDINJENJA A sa razmakom od 1 h, primenjenog istovremeno sa 50 mg JEDINJENJA A i kada je JEDINJENJE A primenjeno pojedinačno, bili su kao što sledi (slika 3) (n=16 za istovremenu primenu, n=17 za sam Sinemet<®>, n=18 za samo JEDINJENJE A i za primenu sa razmakom od 1 h):

Svi tretmani JEDINJENJEM A značajno su inhibirali i pik i stepen aktivnosti S-COMT u odnosu na primenu samog Sinemet® 100/25. Nakon primene JEDINJENJA A, do maksimalne inhibicije S-COMT (Emax) došlo je između 3.42 h (samo JEDINJENJE A) i 4.58 h (Sinemet® 100/25 primenjen 1 h posle 50 mg JEDINJENJA A) posle primene (tEmax), i ona je bila u opsegu od 88.7% do 91.1%, redom.

Zaključci:

[0119] Rezultati su bili veoma dosledni tokom obavljenih višestrukih analiza. Svi tretmani JEDINJENJEM A značajno su inhibirali i pik i stepen aktivnosti S-COMT u odnosu na to kada se Sinemet® 100/25 primenjuje sam. Istovremena primena JEDINJENJA A sa Sinemet® 100/25 ispoljila je dejstvo i na apsorpciju levodope i JEDINJENJA A. U poslednjem slučaju, uporedo sa blagim smanjenjem Cmax, zapažen je značajan porast tmaxJEDINJENJA A. U pogledu levodope, pri odlaganju primene sa JEDINJENJEM A za 1 čas, zapaženo je smanjenje Cmax(u poređenju sa povećanjem zapaženim kod istovremene primene), što ukazuje na to da je moguća interakcija između JEDINJENJA A i Sinemet<®>100/25 tokom faze apsorpcije smanjena razdvajanjem ove dve primene. Osim toga, pri odlaganju primene levodope sa JEDINJENJEM A za 1 čas, zapaženo je povećanje sistemskog izlaganja levodopi (ocenjeno pomoću AUC). Ovo bi se moglo pripisati brzini apsorpcije JEDINJENJA A i posledično inhibiciji COMT. Zaista, i uprkos značajnom povećanju tEmaxkod oba tretmana JEDINJENJEM A i lekom Sinemet® 100/25 u odnosu na primenu samog JEDINJENJA A, primena sa razmakom od 1 časa indukovala je postojaniju brzinu apsorpcije JEDINJENJA A, nasuprot isprekidanoj i odloženoj apsorpciji zapaženoj kod istovremene primene. Ovo bi moglo dovesti do rane inhibicije COMT i posledičnog povećanja sistemskog izlaganja levodopi.

Primer 3c: Dejstvo jedinjenja A na izlaganje pacijenta levodopi posle istovremene primene L-DOPE i JEDINJENJA A praćene dodatnom primenom L-DOPE 24 časa kasnije.

[0120] Ova studija je bila trocentrična, dvostruko zaslepljena, randomizovana, placebokontrolisana, unakrsna studija za ispitivanje podnošljivosti i dejstva pojedinačne primene tri doze JEDINJENJA A (25, 50 i 100mg) na farmakokinetiku levodope, motorni odgovor i aktivnost rastvorljive katehol-O-metiltransferaze eritrocita kod 10 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću istovremeno lečenih levodopom/inhibitorom dopa-dekarboksilaze.

[0121] Ispitanici su bili prihvatljivi za ispitivanje ako su ispoljavali: dijagnozu PD prema dijagnostičkim kriterijumima UK PDS Brain Bank; predvidljive znake pogoršanja na kraju intervala doziranja uprkos "optimalnoj" terapiji levodopom/AADCi; bili lečeni u stabilnom režimu od 3 do 8 doza levodope/AADCi 100/25 mg dnevno sa standardnim oslobađanjem tokom najmanje 1 nedelje pre randomizacije; stadijum prema modifikovanoj skali Hoehn-ove i Yahr-a niži od 5 u "off" stanju; i/ili srednje trajanje "OFF" stadijuma ≥1.5 h tokom časova kada je pacijent budan. Istovremeno lečenje lekovima protiv Parkinsonizma (osim apomorfina, entakapona ili tolkapona) bilo je dopušteno u stabilnim dozama tokom najmanje 4 nedelje pre randomizacije.

[0122] Regulisanje doze i učestalosti primene levodope je uobičajeni terapijski pristup pri nastupanju motornih komplikacija. Ovo se često opisuje kao optimizacija terapije levodopom. "Optimalna" terapija levodopom/AADCi predstavlja režim doziranja i primene levodope/AADCi, koji proizvodi najbolji motorni odgovor kod pacijenta, tj. odsustvo ili smanjenje na minimum pogoršanja na kraju intervala doziranja ("iscrpljivanje efekta") i/ili motornih komplikacija.

[0123] Studija se sastojala od četiri uzastopna perioda lečenja, kojima odgovaraju 4 različite varijante lečenja (Jedinjenje A 25 mg, 50 mg, 100 mg ili placebo). U svakom od četiri perioda lečenja, trebalo je da ispitanici budu primljeni na mesto ispitivanja 2 dana pre primanja jedinjenja A/placeba (dan 1) i da ostanu hospitalizovani (bolnički pacijenti) do isteka 48 h posle primanja jedinjenja A/placeba. Period bez delovanja leka između primena trebalo je da bude najmanje 10 dana. Kontrolna vizita je predviđena približno 2 nedelje posle poslednje primene lečenja ili ranog prekida lečenja. Tokom svakog perioda, kapsule JEDINJENJA A/placeba trebalo je da se primenjuju zajedno sa jutarnjom dozom levodope/karbidope 100/25 mg (1 tableta Sinemet® 25/100) ili levodope/benserazida 100/25 mg (1 tableta Madopar®/Restex® 125) na dan 3.

[0124] U ovu studiju bilo je uključeno ukupno 10 ispitanika: 10 ispitanika je završilo 3 perioda lečenja, a 9 ispitanika je završilo sva 4 perioda lečenja. Srednja (±SD) starost, visina i težina bile su redom 58.40±10.24 (opseg: 42-70) godina, 1.69±0.14 (1.52-1.95) m, 71.5±15.06 (50-100) kg.

[0125] Rezultati ove studije mogu se naći u tabeli 3 i tabeli 4.

Tabela 3. Srednji farmakokinetički (PK) parametri levodope nakon jedne oralne primene leka Sinemet® 25/100 ili Madopar®/Restex® 125 na dan 2, dan 3 i dan 4.

2

Tabela 4. Tačkaste ocene (PE) i 90%CI srednjih PK parametara levodope nakon jedne oralne primene leka Sinemet® 25/100 ili Madopar®/Restex® 125 i placeba, 25 mg, 50 mg i 100 mg JEDINJENJA A na dan 3 i dan 4.

*značajno različito.

Primer 3d: Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću: doziranje pre spavanja

[0126] U ovoj studiji, jedinjenje A je ispitivano kao ispitivana terapija, a entakapon i placebo kao referentne terapije. Jedinjenje A je dostupno u kapsulama od 5 mg, 25 mg i 50 mg. Korišćene su tablete entakapona od 200 mg. Da bi se osiguralo zaslepljivanje tokom perioda dvostrukog zaslepljivanja (DB), kapsule jedinjenja A i tablete entakapona su na identičan način inkapsulirane. Placebo kapsule su pripremljene punjenjem identičnih kapsula puniocem (korišćenim i kao materijal za punjenje). Sve placebo kapsule sadrže, u proseku, 1 mg riboflavina da bi se imitirala obojenost urina koja se smatra bezopasnim sporednim dejstvom entakapona.

Raspored doziranja

[0127] Tokom perioda dvostrukog zaslepljivanja, ispitanici su uzimali 1 kapsulu tretmana istovremeno sa svakom dnevnom primenom levodope/AADCi (3 do 8 dnevnih primena). Dodatni tretman (primena "pre odlaska na spavanje" ili "pre spavanja") se primenjuje najmanje 1 čas posle poslednje dnevne primene levodope/AADCi.

[0128] Za dnevne primene (tj. uzete istovremeno sa svakom primenom levodope/AADCi), primena tretmana je kao što sledi:

• Grupe jedinjenja A: placebo.

• Grupa entakapona: 200 mg entakapona.

• Placebo grupa: placebo.

[0129] Za dozu pred spavanje (najmanje 1 čas posle poslednje dnevne primene levodope/AADCi), primena tretmana je kao što sledi:

• Grupe jedinjenja A: 5, 25 ili 50 mg.

• Grupa entakapona: placebo.

• Placebo grupa: placebo.

Primer 3e: Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću: doziranje pre spavanja i 1 čas posle uzimanja hrane

[0130] U dvostruko zaslepljenoj, placebo-kontrolisanoj studiji, pacijenti sa Parkinsonovom bolešću održavanom levodopom/AADCi tretirani su kao što sledi. Pacijenti uzimaju ili placebo ili jedinjenje A (25 mg ili 50 mg) uveče najmanje jedan čas posle poslednje dnevne doze terapije levodopom/AADCi (doza (primena) pred spavanje).

[0131] Od ispitanika je zahtevano da gladuju 1 čas pre i najmanje 1 čas posle uzimanja tretmana.

[0132] Očekuje se da će pacijenti koji uzimaju jedinjenje A pokazati poboljšane efekte u odnosu na one koji uzimaju placebo.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegove farmakološki prihvatljive soli, estri, karbamati i fosfati, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopom, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje oralno u jednoj dnevnoj dozi najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je efikasna dnevna doza jedinjenja 25 do 300 mg/dan.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je specifična dnevna doza jedinjenja 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg ili 1200 mg.

4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je specifična dnevna doza jedinjenja 50 mg.

5. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje od 0.25 do 12 časova, poželjno od 0.5 do 6 časova, poželjnije od 0.75 do 4 časa, posle uzimanja hrane.

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje od 0.25 do 2 časa, poželjno od 0.5 do 1.5 časova, pre uzimanja hrane.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje bez hrane i/ili najmanje jedan čas posle najskorijeg uzimanja hrane i najmanje jedan čas pre sledećeg uzimanja hrane.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje manje od 90 minuta pre odlaska u krevet, poželjno manje od jednog časa pre odlaska u krevet.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje u vreme odlaska na spavanje.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time, što se sledeća doza kateholamina uzima najmanje dva, poželjno najmanje šest časova posle primene jedinjenja.

2

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time, što se kateholaminski lek primenjuje uzastopno ili istovremeno sa AADCi, kao što je karbidopa ili benserazid.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačeno time, što Parkinsonova bolest predstavlja Parkinsonovu bolest sa motornim komplikacijama.

13. Jedinjenje 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol ili njegove farmakološki prihvatljive soli, estri, karbamati i fosfati, za upotrebu u kombinaciji sa kateholaminskim lekom levodopom, za profilaksu ili lečenje Parkinsonove bolesti, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje oralno jednom dnevno najmanje jedan čas pre ili posle poslednje dnevne doze kateholaminskog leka, i manje od 90 minuta pre odlaska u krevet ili u vreme odlaska na spavanje, i najmanje jedan čas posle najskorijeg uzimanja hrane i najmanje jedan čas pre sledećeg uzimanja hrane.