RS61829B1 - Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze - Google Patents

Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze

Info

Publication number
RS61829B1
RS61829B1 RS20210360A RSP20210360A RS61829B1 RS 61829 B1 RS61829 B1 RS 61829B1 RS 20210360 A RS20210360 A RS 20210360A RS P20210360 A RSP20210360 A RS P20210360A RS 61829 B1 RS61829 B1 RS 61829B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dihydro
inden
oxadiazol
cyano
Prior art date
Application number
RS20210360A
Other languages
English (en)
Inventor
Esther Martinborough
Marcus F Boehm
Adam Richard Yeager
Junko Tamiya
Liming Huang
Enugurthi Brahmachary
Manisha Moorjani
Gregg Alan Timony
Jennifer L Brooks
Robert Peach
Fiona Lorraine Scott
Michael Allen Hanson
Original Assignee
Receptos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43992106&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61829(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Receptos Llc filed Critical Receptos Llc
Publication of RS61829B1 publication Critical patent/RS61829B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA PREMA SRODNIM PRIJAVAMA
[0001] Ova prijava polaže pravo na U.S. Ser. No. 61/261,301, podnesenu 13 novembra, 2009. i U.S. Ser. No. 61/262,474, podnesenu 18 novembra, 2009.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su agonisti sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1, metode njihove sinteze i metode njihove terapijske i/ili profilaktičke upotrebe.
POZADINA
[0003] S1P1/EDG1receptor je receptor (GPCR) spojen sa G-proteinom i član je familije receptora endotelnog diferencijacionog gena (EDG) ćelije. Endogeni ligandi za EDG receptore uključuju lizofosfolipide, kao što je sfingozin-1-fosfat (S1P). Kao i svi GPCRi, ligacija receptora širi signale drugog glasnika aktivacijom G-proteina (alfa, beta i gama).
[0004] Razvoj agonista i antagonista SIP1malog molekula pružio je uvid u neke fiziološke uloge signalnog sistema S1P1/S1P-receptora. Agonizam SIPi receptora ometa promet limfocita, odvajajući ih u limfne čvorove i drugo sekundarno limfoidno tkivo. Ovo dovodi do brze i reverzibilne limfopenije, i verovatno je posledica ligacije receptora i na limfnim endotelnim ćelijama i na samim limfocitima (Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Klinički vredna posledica sekvestracije limfocita je njihovo isključivanje iz vidokruga inflamacije i/ili autoimune reaktivnosti u perifernim tkivima.
[0005] Takođe je prikazano da agonizam S1P1pospešuje preživljavanje progenitora oligodendrocita (Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008). Ova aktivnost, zajedno sa sekvestracijom limfocita, bi bila korisna u lečenju inflamatornih i autoimunih stanja centraalnog nervnog sistema. Dalje se poziva na WO2009/151529, WO 2004/058149 i US5180741.
REZIME PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje metod za sintezu jedinjenja koje sadrži indanski deo koji ima hiralni ugljenik u petočlanom prstenu indanskog dela, gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno s obzirom na hiralni ugljenik, metod koji obuhvata korake:
(i) obezbeđenja indanskog dela gde je ugljenik u prstenu petočlanog prstena indanskog dela gde je poželjna hiralna supstitucija okso supstituisana na takvom ugljeniku, jedinjenja koje ima sledeću strukturu:
(ii) reagovanja jedinjenja iz koraka (i) sa hiralnim reagensom, pri čemu je hiralni agens t-Bu-S (= O)NH2, čime se formira jedinjenje jedne od sledećih struktura:
(iii) formiranja hiralnog centra na indanskom delu ugljenika prethodno vezanom za okso grupu reagovanjem jedinjenja iz koraka (ii) sa redukujućim agensom, na taj način formirajući jedinjenje jedne od sledećih struktura:
(iv) konvertovanja jedinjenja iz koraka (iii) u hiralni amin, na taj način formirajući jedinjenje jedne od sledećih struktura:
(v) konvertovanja jedinjenja iz koraka (iv) u zaštićeni hiralni amin, na taj način formirajući jedinjenje jedne od sledećih struktura:
(vi) reagovanja jedinjenja iz koraka (v) sa R "-halidom pri čemu je R"-CH2CH2OTBS, na taj način formirajući jedinjenje jedne od sledećih struktura:
i
(vii) tretiranja jedinjenja iz koraka (vi) sa hidroksilaminom ili hidroksilamin hidrohloridom radi konvertovanja supstituenta u hidroksiamidin na položaju 4 indanskog dela, na taj način formirajući jedinjenje jedne od sledećih struktura:
[0007] Predmetni pronalazak je usmeren na metode pripreme heterocikličnih jedinjenja prilagođenih da deluju kao agonisti SIP receptora podtipa 1, S1P1. Predmetno otkriće je usmereno na heterociklična jedinjenja prilagođena da deluju kao agonisti SIP receptora podtipa 1, S1P1; i metode upotrebe, kao što je lečenje lošeg stanja posredovanog aktiviacijom SIP1ili kada je medicinski indikovana aktivacija S1P1.
[0008] Određena izvođenja predmetnog otkrića sadrže jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili I-S ili farmaceutski prihvatljivu so, estar, prolek, homolog, hidrat ili solvat od njih:
X može biti -NR’R" ili -OR’" i Y može biti -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR<1>.
R’ može biti H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>, ili -CO-R<1>. R" može biti H, -SO2-R<3>, C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više R<2>, ili deo prstena, opciono supstituisan sa R<4>, pri čemu je takav deo prstena piperidinil, cikloheksil, morfolinil, pirolidinil, imidazolil ili fenil. R’’’ može biti H, C1-4alkil ili -CO-R<1>. Alternativno, R’ i R" uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4, 5 ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatnih heteroatoma gde je takav dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterocikl opciono pojedinačno ili višestruko supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od -OH, okso, -NH2, n-hidroksi-C1-4alkila, -COOH, - (CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>), i -(CH2)m-CO-N(R<5>R<5>).
Svaki R<1>može biti nezavisno C1-4alkil ili H i svaki R<2>može biti nezavisno H, halo, OH, okso, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>),-SO2- R<1>, -SO2-N(R<5>R<51>), -N(R<1>)-SO2-R<1>, - COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-COR<1>, C1-3alkil, C1-3alkoksi, i deo prstena, opciono supstituisan sa R<4>, pri čemu je takav prsten deo piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirolidinila, pirazolila, imidazolila, benzimidazolila, azetidinila, ciklobutinila ili fenila.
Svaki R<3>može biti nezavisno R<2>, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više R<2>; i svaki R<4>može biti nezavisno halo, OH, -NH2, -NHR<1>, - N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, -NHCO-R<1>. Svaki R<5>može biti nezavisno C1-4alkil ili H,
ili alternativno dva R<5>uzeta zajedno sa atomom azota na kojem su vezani mogu formirati 4, 5 ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom, gde je takav dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterocikl opciono supstituisan sa -OH, -NH2, -N(R<1>R<1>), n-hidroksi C1-4alkilom, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>;
Svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.
[0009] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje otkrića i pogodni ekscipijens.
[0010] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod upotrebe otkrivenog jedinjenja koji obuhvata pripremu leka.
[0011] U određenim izvođenjima obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje iz otkrića i drugi lek. U raznim izvođenjima otkrića drugi lek je medicinski indikovan za lečenje multiple skleroze, odbacivanja transplantata, sindroma akutnog respiratornog distresa ili sindroma respiratornog distresa odraslih.
[0012] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod aktivacije ili agonizma sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1 koji obuhvata dovođenje u kontakt receptora podtipa 1 sa jedinjenjem prema zahtevu 1. U raznim izvođenjima otkrića, jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 aktivira ili agonizira podtip 1 sfingozin-1-fosfatnog receptora u većem stepenu od jedinjenja koji aktivira ili agonizira podtip 3 sfingozin-1-fosfatnog receptora.
[0013] U određenim izvođenjima otkrića obezbeđen je metod lečenja lošeg stanja kod pacijenta za koje je medicinska indikacija aktivacija ili agonizam SIPi receptora. U različitim izvođenjima otkrića, selektivna aktivacija ili agonizam S1P1receptora, kao što je u odnosu na S1P3receptor, je medicinski indikovana. U različitim izvođenjima otkrića, loše stanje obuhvata multiplu sklerozu, odbacivanje transplantata ili sindrom akutnog respiratornog distresa.
[0014] U određenim izvođenjima, obezbeđen je metod za hiralnu sintezu određenih jedinjenja, uključujući jedinjenja iz otkrića. U drugim određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje određene međuprodukte povezane sa takvim metodama hiralne sinteze.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Određena izvođenja predmetnog otkrića sadrže jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili I-S ili farmaceutski prihvatljivu so, estar, prolek, homolog, hidrat ili solvat od njih:
X može biti -NR’R" ili -OR’" i Y može biti -CN, -Cl, -CF3, I, -COOH, -COOR<1>.
R’ može biti H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>, ili -CO-R<1>. R" može biti H, -SO2-R<3>, C1-4alkil opciono supstituiran sa 1 ili više R<2>, ili deo prstena, opciono supstituisan sa R<4>, pri čemu je takav deo prstena piperidinil, cikloheksil, morfolinil, pirolidinil, imidazolil ili fenil. R’’’ može biti H, C1-4alkil ili -CO-R<1>. Alternativno, R’ i R " uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4, 5 ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom, gde je takav dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterocikl opciono pojedinačno ili višestruko supstituisan supstituentima nezavisno izabranim od -OH, okso, -NH2, n-hidroksi- C1-4alkila, -COOH, - (CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>), i -(CH2)m-CO-N(R<5>R<5>).
Svaki R<1>može biti nezavisno C1-4alkil ili H i svaki R<2>može biti nezavisno H, halo, OH, okso, =NH, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>),-SO2- R<1>, -SO2-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-SO2-R<1>, - COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<5>R<5>), -N(R<1>)-COR<1>, C1-3alkil, C1-3alkoksi, i deo prstena, opciono supstituisan sa R<4>, pri čemu je takav deo prstena piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, benzimidazolil, azetidinil, ciklobutinil ili fenil.
Svaki R<3>može biti nezavisno R<2>, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više R<2>; i svaki R<4>može biti nezavisno halo, OH, -NH2, -NHR<1>, - N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, -NHCO-R<1>. Svaki R<5>može biti nezavisno C1-4alkil ili H, ili alternativno, dva R<5>uzeta zajedno sa atomom azota na koji su vezani mogu formirati 4, 5 ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom, gde je takav dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterocikl opciono supstituisan sa -OH, -NH2, -N(R<1>R<1>), n-hidroksi C1-4alkil, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>.
Svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3.
[0016] U određenim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića imaju strukturu formule I-R ili farmaceutski prihvatljiva so, estar, prolek, homolog, hidrat ili solvat od njih. U drugim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića imaju strukturu formule I-S ili farmaceutski prihvatljiva so, estar, prolek, homolog, hidrat ili solvat od njih.
[0017] U određenim izvođenjima, otkriće obezbeđuje jedinjenja koja su suštinski enantiomerno čista.
[0018] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja koja imaju EC50kao agonist divljeg tipa SIP receptora podtipa 1 koji je najmanje deset puta manji od EC50takvog jedinjenja kao agonista mutanta SIP receptora podtipa 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na divlji tip SIP receptora podtipa 1 takvu da se 101. aminokiselinski ostatak menja iz asparagina u alanin.
[0019] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja koja koji imaju EC50kao agonist divljeg tipa SIP receptora podtipa 1 koji je najmanje dvadeset puta manji od EC50takvog jedinjenja kao agonista mutanta SIP receptora podtipa 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na divlji tip SIP receptora podtipa 1 takvu da se 101. aminokiselinski ostatak menja iz asparagina u alanin.
[0020] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapijski indeks od najmanje 5 kao što je izmereno kod pacova nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem gde se izračunava terapijski indeks kao odnos (i) najviše doze takvog jedinjenja koja postiže manje ili jednako povećanje u odnosu pluća i terminalne telesne težine od deset procenata na kraju takvog 5 ili 14 dana doziranja, prema (ii) dozi takvog jedinjenja postižući 50% limfopenije kod pacova. U određenim izvođenjima otkrića, takav terapijski indeks je najmanje 10, i u određenim izvođenjima otkrića terapijski indeks je najmanje 20. U određenim izvođenjima otkrića, terapijski indeks za jedinjenje je najmanje pet puta veći od terapijskog indeksa za enantiomer takvog jedinjenja.
[0021] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapijski indeks od najmanje 5 kao što je izmereno kod pacova nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem gde se izračunava terapijski indeks kao odnos (i) najviše doze takvog jedinjenja koja postiže manje ili jednako povećanje u odnosu pluća i terminalne telesne težine od deset procenata na kraju takvog 5 ili 14 dana doziranja, prema (ii) dozi takvog jedinjenja postižući 50% limfopenije kod pacova. U određenim izvođenjima otkrića, terapijski indeks za jednjenje je veći od terapijskog indeksa za enantiomer takovog jedinjenja. U određenim izvođenjima otkrića, terapijski indeks za jedinjenje je najmanje 150% od terapijskog indeksa za enantiomer takvog jedinjenja.
[0022] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je Cl, u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je CF3, i u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je CN. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je I. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je -COOH. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je -COOR<1>.
[0023] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde X je -NR’R", u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde X je -OR". U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde X je -OR"'. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde X je -OH, i u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde X je -OCO-R<1>.
[0024] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<1>je C1-3alkil; u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R’ je H.
[0025] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R’ je -COR<1>; u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R’ je SO2-R<1>. U drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R" je H.
[0026] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R" je -SO2-R<3>; u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R" je C1-4alkil gde je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata definisanim sa R<2>. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R" je -(CR<a>R<b>)n-R<2>i svaki R<a>i svaki R<b>mogu biti nezavisno bilo koji H, hidroksil i metil ili gde su R<a>i R<b>vezani za isti ugljenik, mogu se uzeti zajedno da se formira okso (tj. sa ugljenikom na koji su vezani formirajući karbonilni deo). U takvim određenim izvođenjima otkriće n može biti 0, 1, 2 ili 3, i u određenim izvođenjima otkrića n je 2. U određenim takvim izvođenjima otkrića R2može biti -OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<5>R<5>), ili -COOH.
[0027] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<3>je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili više R<2>. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<2>je OH; u drugim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<2>je C1-3alkoksi. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<3>je (CH2)2-OR<1>.
[0028] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je CN i X je - NH-SO2-R<3>. U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde R<3>je -C2H5-N((R<5>R<5>) ili -CH2-CO-N(R<5>R<5>). U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja gde Y je CN i X je -NH-CO-N(R<5>R<5>).
[0029] U određenim izvođenjima otkrića X je -NH2, i u određenim od takvih izvođenja otkrića Y je CN.
[0030] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturu Formula II-R ili II-S ili farmaceutski prihvatljivu so, estar, prolek, homolog, hidrat ili solvat od njih:
R’ može biti H, C1-4alkil, n-hidroksi C1-4alkil, -SO2-R<1>, ili -CO-R<1>; i R" može biti H, - (CR<a>R<b>)n-R<2>, ili -SO2-R<3>. Alternatiivno, R’ i R" uzeti zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4, 5 ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 0 ili 1 dodatni heteroatom, gde je takav dodatni heteroatom O ili N, pri čemu je takav heterocikl opciono supstituisan sa -OH, -NH2, n-hidroksi-C1-4alkilom, -COOH, - (CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR<1>, -N(R<1>R<1>), -CO-N((R<1>R<1>).
[0031] Svaki R<a>i svaki R<b>mogu nezavisno biti H, hidroksil ili metil ili R<a>i R<b>vezani za isti ugljenik mogu zajedno biti okso.
[0032] R<1>može biti C1-3alkil ili H; svaki R<2>može biti nezavisno H, OH, okso, NH2, -COOH, F, -NHR<1>, -N(R<1>R<1>),-SO2- R<1>, -SO2-N(R<1>R<1>), -COOR<1>, -OCO-R<1>, -CO-N(R<1>R<1>), C1-3alkil, C1-3alkoksi, piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, imidazolil, ili fenil opciono supstituisan sa R<4>.
[0033] Svaki R<3>može biti nezavisno-(CR<a>R<b>)p-R<2>ili C1-4alkil; i svaki R<4>može biti halo, OH, -NH2, -NHR<1>, -N(R<1>R<1>), -COOH, -COOR<1>, ili -NHCO-R<1>.
[0034] Svaki n može biti nezavisno 1, 2, ili 3, svaki m može biti nezavisno 0, 1, 2, ili 3, svaki p može biti nezavisno 0, 1, 2, ili 3.
[0035] U određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje jedno ili više jedinjenja 1-253:
ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, stereoizomer, solvat, hidrat ili prolek od njih. U nekim od takvih izvođenja, otkriće obezbeđuje jedinjenje izabrano od jedinjenja 49, 50, 85, 86, 90, 91, 138, 139, 163, 164, 186, 187, 211, 234, 235 i 241 ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, estar, tautomer, stereoizomer, solvat, hidrat, homolog ili prolek od njih. U nekim od takvih izvođenja, otkriće obezbeđuje jedinjenje 50, 86 ili 139 ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, ester, tautomer, solvat, hidrat, homolog ili prolek od njih. U nekim od takvih izvođenja, otkriće obezbeđuje jedinjenje 163 ili 186 ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, ester, tautomer, solvat, hidrat, homolog ili prolek od njih. U nekim od takvih izvođenja, otkriće obezbeđuje jedinjenje 211, 234 ili 241 ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, estar, tautomer, solvat, hidrat, homolog ili prolek od njih.
[0036] U određenim izvođenjima otkrića, otkriveno je jedinjenje Formule I, pri čemu jedinjenje ima najmanje jedan hiralni centar i suštinski je enantiomerno čisto.
[0037] U drugim izvođenjima otkrića, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži otkriveno jedinjenje Formule I i pogodni ekscipijens.
[0038] U drugim izvođenjima otkrića, obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja obuhvata otkriveno jedinjenje i drugi lek. U još ostalim izvođenjima, otkrivena farmaceutska kombinacija koja sadrži otkriveno jedinjenje i drugi lek je
[0039] obezbeđena pri čemu je drugi lek medicinski indikovan za lečenje multiple skleroze, odbacivanja transplantata ili sindroma respiratornog distresa odraslih.
[0040] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod upotrebe otkrivenog jedinjenja za pripremu leka.
[0041] U određenim izvođenjima otkrića, metod aktivacije ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1 dovođenjem u kontakt receptora podtipa 1 sa efikasnom količinom otkrivenog jedinjenja. U daljim izvođenjima otkrića obezbeđen je metod aktivacije ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1 dovođenjem u kontakt receptora podtipa 1 sa efikasnom količinom otkrivenog jedinjenja, pri čemu jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1–fosfatnoi receptor podtipa 1 u većoj meri od jedinjenja koje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfatni receptor podtip 3. U daljim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod aktivacije ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1 kontaktiranjem obezbeđenog receptora podtipa 1 sa efikasnom količinom otkrivenog jedinjenja, pri čemu je sfingozin-1-fosfatni receptor podtip 1 smešten unutar živog sisara.
[0042] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod za lečenje lošeg stanja kod pacijenta za koji je medicinska indikacija aktiviacija ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1, primenjivanjem efikasne količine otkrivenog jedinjenja na pacijentu učestalošću i tokom vremena dovoljnog da pruži blagotvorno dejstvo na pacijenta. U daljim izvođenjima otkrića, obezbeđena je metoda za lečenje lošeg stanja kod pacijenta za koje je medicinska indikacija aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1, primenjivanjem efikasne količine otkrivenog jedinjenja na pacijentu u učestalosti i tokom vremena dovoljnog za obezbeđenje povoljnog efekta na pacijentu, pri čemu je medicinski indikovana selektivna aktivacija ili agonizam SIP receptora podtipa 1 u odnosu na druge podtipove SIP receptora. U još daljim izvođenjima otkrića, obezbeđen je metod za lečenje lošeg stanja kod pacijenta za koje je medicinska indikacija aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfatnog receptora podtipa 1, primenjivanjem efikasne količine otkrivenog jeduinjenja na pacijentu sa učestalošću i tokom vremena dovoljnog za pružanje povoljnog efekta na pacijentu, pri čemu loše stanje uključuje odbacivanje presađenih organa ili tkiva; bolesti transplantata protiv domaćina nastale transplantacijom; autoimune sindrome, uključujući reumatoidni artritis; akutni respiratorni distres sindrom; respiratorni distres sindrom odraslih; grip; rak; sistemski eritemski lupus; Hašimotov tireoiditis; limfocitni tireoiditis; multiplu sklerozu; miasteniju gravis; dijabetes tip I i II; uveitis; zadnji uveitis; uveitis povezan sa Behčetovom bolešću; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; hroničnu vaskolopatiju alografta; postinfektivne autoimune bolesti, uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis; inflamatorne i hiperproliferativne kožne bolesti; kožne manifestacije imunološki posredovanih poremećaja; psorijazu; atopijski dermatitis; osteomijelitis; kontaktni dermatitis; ekcematozni dermatitis; seboroični dermatitis; lihen planus; pemfigus; bulozni pemfigoid; buloznu epidermolizu; urtikariju; angioedem; vaskulitis; eritem; kožnu eozinofiliju; akne; alopeciju areatu; keratokonjunktivitis; vernalni konjunktivitis; keratitis; herpetični keratitis; distrofiju epitelijalne rožnjače; leukom rožnjače; očni pemfigus; Morenov ulcer; ulcerozni keratitis; skleritis; Gravesovu oftalmopatiju; tzv. "Vogt-Koyanagi-Harada sindrom"; sarkoidozu; polenske alergije; reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva; bronhijalnu astmu; alergijsku astmu; suštinsku astmu; ekstrinzičnu astmu; astmu od prašine; hroničnu ili upornu astmu; kasnu astmu i hiperreaktivnost disajnih puteva; bronhitis; čir na želucu; ishemijske bolesti creva; inflamatorne bolesti creva; nekrotizirajući enterokolitis; crevne lezije povezane sa termičkim opekotinama; celijakije; proktitis; eozinofilni gastroenteritis; mastocitoze; Kronovu bolest; ulcerozni kolitis; vaskularno oštećenje uzrokovano ishemijskim bolestima i trombozom; aterosklerozu; masno srce; miokarditis; infarkt srca; arteriosklerozu; sindrom aortitisa; kaheksiju zbog virusne bolesti; vaskularnu trombozu; migrenu; rinitis; ekcem; intersticijski nefritis; nefropatije izazvane IgA; tzv."Goodpastureov sindrom"-antiglomerularnu bolest bazalne membrane; hemolitički-uremijski sindrom; dijabetičku nefropatiju; glomerulosklerozu; glomerulonefritis; multipli miozitis; Gilen -Bareov sindrom; Menijerovu bolest; polineuritis; multipli neuritis; mononeuritis; radikulopatiju; hipertireozu; Bazedovljevu bolest; tireotoksikozu; čistu aplaziju crvenih ćelija; aplastičnu anemiju; hipoplastičnu anemiju; idiopatsku trombocitopenijsku purpuru; autoimunu hemolitičku anemiju; agranulocitozu; pernicioznu anemiju; megaloblastičnu anemiju; aneritroplaziju; osteoporozu; sarkoidozu; fibroid pluća; idiopatsku intersticijalnu pneumoniju; dermatomiozitis; leukodermu vulgaris; ihtiozu vulgaris; fotoalergijsku osetljivost; kožni limfom T ćelje; poliarteritis nodozu; Hantingtonovu horeu; Sidenhamovu horeu; miokardozu; sklerodermiju; Vegenerov granulom; Sjogrenov sindrom; adipozu; eozinofilni fascitis; leziju gingive, periodoncijuma, alveolarne kosti, cement zuba; mušku alopeciju ili alopeciju senilis; mišićnu distrofiju; piodermiju; Sezariov sindrom; hroničnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde; Addisonovu bolest; ishemiju-reperfuzionu povredu organa koja nastaje nakon konzervisanja; endotoksični šok; pseudomembranozni kolitis; kolitis izazvan lekom ili zračenjem; ishemijsku akutnu bubrežnu insuficijenciju; hroničnu bubrežnu insuficijenciju; rak pluća; malignitet limfoidnog porekla; akutni ili hronični limfocit; leukemiju; limfom; psorijazu; inflamatornu povredu pluća, plućni emfizem; kataraktu; siderozu; retinitis pigmentozu; senilnu makularnu degeneraciju; ožiljke staklastog tela; inflamatornu bolest oka; alkalnu opekotinu rožnjače; eritemni dermatitis; bulozni dermatitis; cementni dermatitis; gingivitis; pariodontitis; sepsu; pankreatitis; karcinogenezu; metastazu karcinoma; hipobaropatiju; autoimuni hepatitis; primarnu bilijarnu cirozu; sklerozirajući holangitis; delimičnu resekciju jetre; akutnu nekrozu jetre; cirozu; alkoholnu cirozu; otkazivanje jetre; fulminantno otkazivanje jetre; otkazivanje jetre sa kasnim početkom; "akutno-ka-hroničnom" otkazivanju jetre. U još daljim izvođenjima otkrića, loše stanje je jedno ili više odbacivanja presađenih organa ili tkiva; bolesti domaćina protiv transplantata nastale transplantacijom; autoimune sindrome, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, miasteniju gravis; polenske alergije; dijabetes tipa I; prevenciju psorijaze; Kronovu bolest; ulcerozni kolitis, akutni respiratorni distres sindrom; sindrom respiratornog distresa odraslih; grip; postinfektivne autoimune bolesti, uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma. U još daljim izvođenjima loše stanje je grip, ulcerozni kolitis, multipla skleroza, odbacivanje transplantata, akutni respiratorni distres sindrom ili respiratorni distres sindrom odraslih.
[0043] U određenim izvođenjima otkrića, obezbeđene su metode za upotrebu otkrivenog jedinjenja za pripremu leka prilagođenog za lečenje poremećaja ili lošeg stanja, pri čemu je medicinski indikovona aktivacija ili inhibicija sfingozin- 1-fosfatnog receptora potipa 1.
[0044] U određenim izvođenjima pronalazak obezbeđuje metod za hiralnu sintezu jedinjenja koje sadrži indanski deo koji ima hiralni ugljenik u petočlanom prstenu indanskog dela, gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na hiralni ugljenik, prema patentnom zahtevu 1. U određenim izvođenjima otkrića, metod otkrića obezbeđuje korake (i) obezbeđenja jedinjenja koje sadrži indanski deo, gde je ugljeniik u prstenu petočlanog prstena indanskog dela, gde je poželjna hiralna supstitucija okso supstituisana na takvom ugljeniku; i (ii) reagovanje takvog jedinjenja sa hiralnim reagensom izabranim iz grupe koja se sastoji od Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidina i hiralnog sulfinamida oblika RS(=O)NH2gde je R glomazna grupa [npr. t-butil]. U takvim određenim izvođenjima otkrića R je t-butil, sec-butil, izopropil, ciklopropil, adamantil, C3-6razgranati alkil ili opciono premošćeni C3-8cikloalkil. U nekim takvim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin, i jedinjenje koje sadrži indanski deo je enantiomerno obogaćen s obzirom na vezu ugljenik –kiseonik na ugljeniku prstena petočlanog prstena indanskog dela. U daljim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin ili (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin.
[0045] U određenim izvođenjima otkrića, jedinjenje koje sadrži indanski deo imajući hiralni ugljenik u petočlanom prstenu indanskog dela je jedinjenje koje sadrži oksadiazol-indanski deo imajući hiralni ugljenik u petočlanom prstenu indanskog dela Formule III-R ili III-S:
[0046] U određenim izvođenjima otkrića, pronalazak obezbeđuje metod za hiralnu sintezu strukture Formule I-R ili I-S ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, homologa, hidrata ili solvata od njih:
[0047] Gde su X i Y kao što je definisano iznad, a gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na hiralni ugljenik. U takvim izvođenjima, metod otkrića obezbeđuje korake
(i) obezbeđenja jedinjenja
i
(ii) reagovanja takvog jedinjenja sa hiralnim reagensom izabranim iz grupe koja se sastoji od Corey Bakshita Shibataoksazaborolidina i hiralnog sulfinamida oblika RS RS(=O)NH2gde je R glomazna grupa [npr. t-butila, razgranatog alkila ili cikloalkila]; i
(iii) formiranja hiralnog centra na ugljeniku indanskog dela prethodno vezanog za okso grupu, bilo reagovanjem takvog jedinjenja sa pogodnim redukujućim agensom zajedno sa hiralnim reagensom u koraku (ii) ili reagovanjem rezultata reakcije takvog jedinjenja sa pogodnim redukujućim agensom.
[0048] U takvim određenim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin, a X je -OR "'. U daljim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin ili (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin.
[0049] U takvim određenim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je RS(=O)NH2gde R je razgranati alkil ili cikloalkil i X je -NR’R". U daljim takvim izvođenjima otkrića, hiralni reagens je t-Bu-S(=O)NH2.
[0050] U takvim određenim izvođenjima otkrića pogodni redukujući reagens uključuje borohidrid kao što je BH3-DMS ili NaBH4.
[0051] Dodatni koraci za pripremu takvih jedinjenja mogu biti prilagođeni iz ovde otkrivenih sintetskih metoda, uključujući rekristalizaciju i druge postupke za prečišćavanje.
[0052] U takvim određenim izvođenjima otkriće obezbeđuje metod sintetisanja hiralnog jedinjenja pronalaska (i) obezbeđenjem jedinjenja koje sadrži indanski deo gde je ugljenik prstena petočlanog prstena indanskog dela gde je poželjna hiralna supstitucija okso supstituisana na takvom ugljeniku;
(ii) reagovanjem takvog jedinjenja sa hiralnim reagensom izabranim iz grupe koja se sastoji od Corey Bakshita Shibataoksazaborolidina i hiralnog sulfinamida oblika RS RS(=O)NH2gde je R glomazna grupa [npr. t-butila, razgranatog alkila ili cikloalkila]; i
(iii) formiranjem hiralnog centra na ugljeniku indanskog dela prethodno vezanog za okso grupu, bilo reagovanjem takvog jedinjenja sa pogodnim redukujućim agensom zajedno sa hiralnim reagensom u koraku (ii) ili reagovanjem rezultata reakcije takvog jedinjenja sa pogodnim redukujućim agensom.
[0053] U određenim izvođenjima, jedinjenje koje sadrži indanski deo obezbeđen u koraku (i) je doveden u kontakt sa hiralnim reagensom da bi se formirala u koraku (ii) Formula VI:
[0054] U određenim izvođenjima, jedinjenje Formule VII-R ili VII-S je formirano u koraku (iii):
[0055] U određenim izvođenjima, jedinjenje koje sadrži indanski deo u koraku (i) ima cijano supstituent na položaju 4 indanskog prstena.
[0056] U određenim izvođenjima otkrića, metod dalje sadrži korak (iv) tretiranja jedinjenja sa hiralnim centrom na ugljeniku indanskog dela koji je nastao iz koraka (iii) sa hidroksilaminom ili hidroksilamin hidrohloridom da se cijano supstituent konvertuje u hidroksiamidin na položaju 4 indanskog dela koji ima Formulu IV-R ili IV-S:
[0057] U daljim izvođenjima, korak (iv) je izveden u prisustvu baze.
[0058] U određenim izvođenjima pronalaska, metod dalje sadrži korak (v) dovođenja u kontakt Formule IVR ili IV-S sa supstituisanom benzoevom kiselinom i reagensom za spajanje da bi se formiralo jedinjenje Formule V-R ili V-S:
[0105] Heterociklilalkil grupe su alkil grupe kao što je definisano iznad, u kojima je vodonična ili ugljenična veza alkil grupe zamenjena vezom za heterociklil grupu kao što je definisano iznad. Reprezentativne heterociklil alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridin-2-il metil (α-pikolil), piridin-3-il metil (β-pikolil), piridin-4-il metil (ypikolil), tetrahidrofuran-2-il etil i indol-2-il propil. Heterociklilalkil grupe mogu biti supstituisane na heterociklil delu alkil delu ili oba.
[0106] Heteroarilalkil grupe su alkil grupe kao što je definisano iznad, u kojima je veza vodonika ili ugljenika alkil grupe zamenjena sa vezom za heteroaril grupu kao što je definisano iznad. Heteroarilalkil grupe mogu biti supstituisane na heteroarilnom ostatku, alkilnom ostatku ili oba.
[0107] Pod "sistemom prstena", terminom kao što se ovde koristi, podrazumeva se ostatak koji sadrži jedan, dva, tri ili više prstenova, koji mogu biti supstituisani sa neprstenastim grupama ili sa drugim sistemima prstena, ili oba, koji mogu biti potpuno zasićeni, delimično nezasićeni, potpuno nezasićeni ili aromatični, i kada sistem prstenova uključuje više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani, premošćeni ili spirociklični. Pod "spirocikličnom" se podrazumeva klasa struktura pri čemu su dva prstena fuzionisana na jednom tetraedarskom atomu ugljenika, kao što je dobro poznato u tehnici.
[0108] "Monociklični, biciklički ili policiklični, aromatični ili delimično aromatični prsten", termin kao što se ovde koristi, se odnosi na sistem prstena uključujući nezasićeni prsten koji poseduje 4n+2 pi elektrona ili delimično redukovani (hidrogenizovani) oblik od njih. Aromatični ili delimično aromatični prsten može uključivati dodatne fuzionisane, premošćene ili spiro prstenove koji sami nisu aromatični ili delimično aromatični. Na primer, naftalen i tetrahidronaftalen su "monociklični, biciklični ili policiklični, aromatičnii ili delimično aromatični prsten" u smislu ovde navedenog. Takođe, na primer, benzo [2.2.2]-biciklooktan je takođe "monociklični, biciklični ili policiklični, aromatični ili delimično aromatični prsten" u smislu ovde navedenog, koji sadrži fenilni prsten fuzionisan sa premošćenim bicikličnim sistemom. Potpuno zasićeni prsten u sebi nema dvostruke veze, i karbociklični je ili heterociklični, u zavisnosti od prisustva heteroatoma u smislu ovde navedenog.
[0109] Termin "alkoksi" se odnosi na atom kiseonika povezan sa alkil grupom, uključujući cikloalkil grupu, kao što je definisano iznad. Primeri linearnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, n-propoksi, n-butoksi, n-pentiloksi, nheksiloksi i slično. Primeri razgranatog alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, izopropoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, izopentiloksi, izoheksiloksi i slično. Primeri cikličkog alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično.
[0110] Termini "ariloksi" i "arilalkoksi" se odnose na aril grupu vezanu za atom kiseonika i aralkil grupu vezanu za atom kiseonika na alkilnom delu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na fenoksi, naftiloksi, i benziloksi.
[0111] "Acil" grupa, termin kao što se ovde koristi se odnosi na grupu koja sadrži karbonilni deo pri čemu je grupa vezana preko karbonilnog atoma ugljenika. Atom karbonilnog ugljenika je takođe vezan za drugi atom ugljenika, koji može biti deo alkila, arila, aralkil cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, heteroarilalkil grupe ili slično. U posebnom slučaju, pri čemu je karbonilni atom ugljenika vezan za vodonik, grupa je "formil" grupa, acil grupa kao što je termin definisan ovde. Acil grupa može uključiti 0 do oko 12-20 dodatnih atoma ugljenika vezanih za karbonil grupu. Acil grupa može uključiti dvostruke ili trostruke veze u smislu ovde navedenog. Akriloil grupa je primer acil grupe. Acil grupa može takođe uključiti heteroatome u smislu ovde navedenog. Nikotinoil grupa (piridil-3-karbonil) grupa je primer acil grupe u smislu ovde navedenog. Drugi primeri uključuju acetil, benzoil, fenilacetil, piridilacetil, cinamoil i akriloil grupe i slično. Kada grupa koja sadrži atom ugljenika koji je vezan za karbonilni atom ugljenika sadrži halogen, grupa je nazvana "haloacil" grupom. Primer je trifluoracetil grupa.
[0112] Termin "amin" uključuje primarne, sekundarne i tercijarne amine koji imaju npr. formulu N (grupa)3pri čemu svaka grupa može nezavisno biti H ili ne-H, kao što je alkil, aril i slično. Amini uključuju, ali nisu ograničeni na RNH2, na primer, alkilamine, arilamine, alkilarilamine; R2NH pri čemu je svaki R nezavisno izabran, kao što su dialkilamini, diarilamini, aralkilamini, heterociklilamini i slično; i R3N, pri čemu je svaki R nezavisno izabran, kao što su trialkilamini, dialkilarilamini, alkildiarilamini, triarilamini i slično. Termin "amin" takođe uključuje amonijumove jone kao što se ovde koriste.
[0113] "Amino" grupa je supstituent oblika -NH2, -NHR, -NR2, -NR3<+>, pri čemu je svaki R nezavisno izabran, i protonirani oblici od svakog. Prema tome, bilo koje jedinjenje supstituisano sa amino grupom može se posmatrati kao amin.
[0114] "Amonijum" jon uključuje nesupstituisani amonijum jon NH4<+>, ali ako nije drugačije naznačeno, takođe uključuje bilo koji protonirani ili kvaternizovani oblik amina.Tako, trimetilamonijum hidrohlorid i tetrametilamonijum hlorid su i amonijumovi joni i amini, u smislu ovde navedenog.
[0115] Termin "amid" (ili "amido") uključuje C- i N-amidne grupe, tj. -C(O)N R'R", i -NR'C(O)R"grupe, redom. R ’i R" od C-amida mogu se pridružiti da bi formirali heterociklični prsten sa atomom azota. Amidne grupe zbog toga uključuju, ali nisu ograničene na, karbamoil grupe (-C(O)NH2) i formamidne grupe (-NHC(O)H). "Karboksamido" grupa je grupa formule C(O)NR2, pri čemu R može biti H, alkil, aril, itd.
[0116] Termin "uretan" (ili "karbamil") uključuje N- i O-uretanske grupe, tj. -NRC(O)OR i -OC(O)NR2grupe, redom.
[0117] Termin "sulfonamid" (ili "sulfonamido") uključuje S- i N-sulfonamidne grupe, tj., -SO2NR2i -NRSO2R grupe, redom. Sulfonamidne grupe zbog toga uključuju ali nisu ogrančene na sulfamoil grupe (-SO2NH2).
[0118] Termin "amidin" ili "amidino" uključuje grupe formule -C(NR)NR2. Tipično, amidino grupa je -C(NH)NH2.
[0119] Termin "gvanidin" ili "gvanidino" uključuje grupe formule -NRC(NR)NR2. Tipično, gvanidino grupa je -NHC(NH)NH2.
[0120] "Halo," "halogen," i "halid" uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0121] Termini " sadržavajući", "uključujući", " imajući", "sastojeći se" su otvoreni termini kao što se ovde koriste i ne isključuju postojanje dodatnih elemenata ili komponenata. U elementu zahteva, upotreba obrazaca "sadržavajući", "uključujući", " imajući", "sastojeći se" znači da koji god element sadržan, imao, uključen ili sastavljen nije nužno samo jedan element obuhvatiti predmetom klauzule koja sadrži tu reč.
[0122] "So", koja je dobro poznata u tehnici uključuje organsko jedinjenje kao što je karboksilna kiselina, sulfonska kiselina ili amin, u jonskom obliku, u kombinaciji sa kontrajonom. Na primer, kiseline u svom anjonskom obliku mogu formirati soli sa katjonima kao što su metalni katjoni, na primer natrijum, kalijum i slično; sa amonijum solima kao što su NH4<+>ili katjonima različitih amina, uključujući tetraalkil amonijumove soli kao što su tetrametilamonijum i alkil amonijumove soli kao što su soli trometamina, ili drugi katjoni kao što je trimetilsulfonijum i slično. "Farmaceutski prihvatljiva" ili "farmakološki prihvatljiva" so je so formirana od jona koja je odobrena za ishranu ljudi i koja je generalno netoksična, kao što je hloridna so ili natrijumova so. "Cviterion" je unutrašnja so kakva može biti formirana u molekulu koji ima najmanje dve jonizujuće grupe, od kojih jedna formira anjon, a druga katjon, koje služe za međusobno uravnoteženje-balans. Na primer, aminokiseline kao što je glicin mogu postojati u cviterionskom obliku. "Cviterion" je u smislu ovde navedenog. Jedinjenja iz predmetnog otkrića mogu imati oblik soli. Pojam "soli" obuhvata adicione soli slobodnih kiselina ili slobodnih baza koje su jedinjenja iz ovog otkrića. Soli mogu biti "farmaceutski prihvatljive soli". Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje imaju profile toksičnosti u rasponu koji pruža korist u farmaceutskoj primeni. Farmaceutski neprihvatljive soli mogu bez obzira na to imati svojstva kao što je visoka kristalnost, koje su korisne u praksi ovog otkrića, kao na primer korist u procesu sinteze, prečišćavanja ili formulacije jedinjenja iz otkrića.
[0123] Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene iz neorganske kiseline ili organske kiseline. Primeri neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, azotnu, ugljeničnu, sumpornu i fosfornu kiselinu. Odgovarajuće organske kiseline mogu biti izabrane iz alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, čiji primeri uključuju mravlju, sirćetnu, propionsku, sukcinsku, glikolnu, glukonsku, mlečnu, jabučnu, vinsku, limunsku, askorbinsku, glukuronsku, maleinsku, fumarnu, piruvičnu, asparaginsku, glutaminsku, benzoevu, antranilnu, 4-hidroksibenzoevu, fenilacetatnu, mandelinsku, embonsku (pamoinsku), metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku, pantotensku, trifluorometansulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, ptoluensulfonsku, sulfanilsku, cikloheksilaminosulfonsku, stearinsku, alginsku, β-hidroksibuternu, salicilnu, galaktarinsku i galakturonsku kiselinu. Primeri farmaceutski neprihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju, na primer, perhlorate i tetrafluoroborate.
[0124] Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja iz ovog otkrića uključuju, na primer, metalne soli, uključujući alkalne metale, zemno alkalne metale i soli prelaznih metala, kao što su, na primer, soli kalcijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli takođe uključuju organske soli napravljene od baznih amina kao što su, na primer, N, N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Primeri farmaceutski neprihvatljivih baznih adicionih soli uključuju litijumove soli i soli cijanata. Iako farmaceutski neprihvatljive soli uglavnom nisu generalno korisne kao lekovi, takve soli mogu biti korisne, na primer kao intermedijeri u sintezi jedinjenja, na primer u njihovom prečišćavanju rekristalizacijom. Sve ove soli mogu biti pripremljene na uobičajeni način iz odgovarajućeg jedinjenja reagovanjem, na primer, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na netoksične neorganske ili organske kiseline i/ili bazne adicione soli, videti, na primer, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, ovde uključeno putem reference.
[0125] Neograničavajući primeri potencijalnih soli ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrohlorid, citrat, glikolat, fumarat, malat, tartrat, mezilat, ezilat, cinamat, izetionat, sulfat, fosfat, difosfat, nitrat, hidrobromid, hidrojodid, sukcinat, format, acetat, dihloroacetat, laktat, p-toluensulfonat, pamitat, pidolat, pamoat, salicilat, 4-aminosalicilat, benzoat, 4-acetamido benzoat, glutamat, aspartat, glikolat, adipat, alginat, askorbat, bezilat, kamforat, kamforsulfonat, kamsilat, kaprat, kaproat, ciklamat, laurilsulfat, edizilat, gentisat, galaktarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, oksoglutarat, hipurat, laktobionat, malonat, maleat, mandat, napsilat, napadizilat, oksalat, oleat, sebakat, stearat, sukcinat,
tiocijanat, undecilenat, i ksinafoat.
[0126] "Hidrat" je jedinjenje koje postoji u kompoziciji sa molekulama vode. Kompozicija može uključiti vodu u stehiometrijskim količinama, kao što je monohidrat ili dihidrat, ili može uključiti vodu u slučajnim količinama. Kao termin koji se ovde koristi, "hidrat" se odnosi na čvrsti oblik, tj. jedinjenje u vodenom rastvoru, dok može biti hidratisano, nije hidrat kako se ovde koristi termin.
[0127] "Homolog" jedinjenja iz otkrića je jedinjenje koje ima jedan ili više atoma jedinjenja zamenjenih izotopom takvog atoma. Na primer, homolozi uključuju jedinjenja sa deuterijumom umesto nekih atoma vodonika kao što su jedinjenja otkrića u kojima su metil grupe izopropoksi dela Formule I-R i I-S u potpunosti ili delimično deuterisane (npr. (D3C)2C-O-). Izotopske supstitucije koje mogu biti napravljene u formaciji homologa otkrića uključuju neradioaktivne (stabilne) atome kao što su deuterijum i ugljenik 13, kao i radioaktivne (nestabilne) atome kao što su tricijum, ugljenik 14, jod 123, jod 125 itd.
[0128] "Solvat" je slična kompozicija, osim što rastvarač koji nije voda zamenjuje vodu. Na primer, metanol ili etanol mogu stvoriti "alkoholat", koji opet može biti stehiometrijski ili nestehiometrijski. Kako se ovde koristi termin, "solvat" se odnosi na čvrsti oblik, tj. jedinjenje u rastvoru u rastvaraču, iako može biti solvatirano, nije solvat kako se ovde koristi termin.
[0129] "Prolek", kao što je dobro poznat u tehnici, je supstanca koja može biti primenjena na pacijentu, gde je supstanca konvertovana in vivo delovanjem biohemijskih supstanci u telu pacijenta, kao što su enzimi, u aktivni farmaceutski sastojak. Primeri prolekova uključuju estre grupa karboksilne kiseline, koji mogu biti hidrolizovani endogenim esterazama koje se nalaze u krvotoku ljudi i drugih sisara.
[0130] Bilo koje jedinjenje koje može biti konvertovano in vivo u aktivni lek hemijskim ili biohemijskim transformacijama deluje kao prolek. Prolekovi jedinjenja iz zahteva su obuhvaćeni ovim otkrićem.
[0131] Neki primeri prolekova unutar obima ovog otkrića uključuju:
i. Ako jedinjenje sadrži hidroksilnu grupu, hidroksilna grupa može biti modifikovana tako da formira estar, karbonat ili karbamat. Primeri uključuju acetat, pivalat, metil i etil karbonate i dimetilkarbamat. Estar može takođe biti izveden iz aminokiselina kao što su glicin, serin ili lizin.
ii. Ako jedinjenje sadrži aminsku grupu, aminska grupa može biti modifikovana da formira amid. Primeri uključuju acetamid ili derivatizaciju sa aminokiselinama kao što su glicin, serin ili lizin.
[0132] Određena jedinjenja iz otkrića i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika, a predmetno otkriće uključuje svaki kristalni oblik i smeše od njih. Uz to, jedinjenja predmetnog otkrića mogu postojati u nerastvorenimnesolvatiranim, kao i rastvorenim-solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, da bi se formirali hidrati ili adukti sa alkoholima kao što su C1-4-alkanoli i slično. Dalje, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti izolovana u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz evaporacije odgovarajućeg rastvarača. Takvi rastvarači uključuju, ali nisu ograničena na toluen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, acetonitril, acetate kao što je metil acetat, etil acetat, butil acetat, izobutil acetat, propil- i izopropil acetat, etre kao što je dietil etar i etil etar, alkohole kao što je metanol, etanol, 1- ili 2-butanol, 1- ili 2-propanol, pentanol i dimetilsulfoksid. Generalno, smatra se da prikaz jedinjenja po strukturi ili nazivu obuhvata jedinjenje u bilo kojem obliku (npr. sam po sebi kao hidrat, solvat ili na neki drugi način u smeši).
[0133] Pored toga, tamo gde su karakteristike ili aspekti iz pronalaska opisani u terminima tzv. "Markush grupa", stručnjaci će prepoznati da je time pronalazak takođe opisan u smislu bilo kojeg pojedinačnog člana ili podgrupe članova tzv. "Markush grupe". Na primer, ako je X opisan kao izabran iz grupe koja se sastoji od broma, hlora i joda, zahtevi da je X brom i zahtevi da X predstavlja brom i hlor u potpunosti su opisane. Štaviše, gde su karakteristike ili aspekti pronalaskla opisani u terminima tzv. "Markush grupa", stručnjaci će prepoznati da je pronalazak time opisan u smislu bilo koje kombinacije pojedinačnih članova ili podgrupa članova tzv."Markush grupe". Tako, na primer, ako je X opisan kao izabran iz grupe koja se sastoji od broma, hlora i joda, i Y je opisan kao izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila i propila, zahtevi da je X brom i Y predstavlja metil su u potpunosti opisani.
KOMPOZICIJE I KOMBINACIJA LEČENJA
[0134] Jedinjenja S1P1, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrolizovani estri predmetnog otkrića mogu biti kombinovani sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da bi se obezbedile farmaceutske kompozicije korisne za lečenje ovde navedenih bioloških stanja ili poremećaja kod sisara, i još poželjnije, kod ljudi. Određeni nosač koji se koristi u ovim farmaceutskim kompozicijama može varirati u zavisnosti od tipa željene primene (npr. intravenske, oralne, lokalne, supozitorijum ili parenteralne).
[0135] U pripremanju kompozicija u oralnim tečnim oblicima doziranja (npr. suspenzije, eliksiri i rastvori), tipični farmaceutski medijumi, kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, arome, konzervansi, bojila i slično mogu biti upotrebljeni. Slično tome, kada se pripremaju oralni čvrsti oblici doziranja (npr.prah, tablete i kapsule), nosači kao što su skrobovi, šećeri, razblaživači, granulacioni agensi, maziva, veziva, agensi za dezintegraciju i slično mogu biti upotrebljeni.
[0136] Drugi aspekt izvođenja otkrića obezbeđuje kompozicije iz jedinjenja otkrića, same ili u kombinaciji sa drugim S1P1inhibitorom ili drugim tipom terapijskog agensa, ili oba. Kao što je ovde izloženo, jedinjenja otkrića uključuju stereoizomere, tautomere, solvate, hidrate, soli uključujući farmaceutski prihvatljive soli i smeše od njih. Kompozicije koje sadrže jedinjenje iz otkrića mogu biti pripremljene uobičajenim tehnikama, npr. kao što je opisano u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, 1995, uključeno ovde putem reference. Kopozicije se mogu pojaviti u uobičajenim oblicima, na primer kapsulama, tabletama, aerosolima, rastvorima, suspenzijama ili za topikalne primene.
[0137] Tipične kompozicije uključuju jedinjenje iz otkrića i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji može biti nosač ili razblaživač. Na primer, aktivno jedinjenje će obično biti pomešano sa nosačem, ili razblaženo sa nosačem, ili zatvoreno unutar nosača koji može biti u obliku ampule, kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada je aktivno jedinjenje pomešano sa nosačem ili kada nosač služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal koji deluje kao nosač, ekscipijens ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može biti apsorbovano na granuliranom čvrstom nosaču, na primer sadržanom u vrečici. Neki primeri pogodnih nosača su voda, rastvori soli, alkoholi, polietilen glikoli, polihidroksietoksilirano ricinusovo ulje, ulje kikirikija, maslinovo ulje, želatin, laktoza, tera alba, saharoza, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amiloza, magnezijum stearat, talk , želatin, agar, pektin, bagrem, stearinska kiselina ili niži alkilni etri celuloze, silicijumova kiselina, masne kiseline, amini masnih kiselina, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina, estri masnih kiselina pentaeritritola, polioksietilen, hidroksimetilceluloza i polivinilpirolidon. Slično tome, nosač ili razblaživač može sadržavati bilo koji materijal za produženo oslobađanje poznat u tehnici, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili pomešan sa voskom.
[0138] Formulacije mogu biti mešane sa pomoćnim agensima koja ne reaguju štetno sa aktivnim jedinjenjima. Takvi aditivi mogu uključivati agense za vlaženje, emulgatore i suspendirajuće agense, so za uticaj na osmotski pritisak, pufere i/ili agense za očuvanje supstanci za bojenje, zaslađivače ili arome. Kompozicije takođe mogu biti sterilisane po želji.
[0139] Put primene može biti bilo koji put koji efikasno prenosi aktivno jedinjenje iz otkrića koje inhibira enzimsku aktivnost fokalne adhezione kinaze na odgovarajuće ili željeno mesto delovanja, kao što je npr. oralni, nazalni, plućni, bukalni, subdermalni, intradermalni, transdermalni ili parenteralni, npr. rektalni, depojski, potkožni, intravenski, intrauretralni, intramuskularni, intranazalni, oftalmološki rastvor ili mast, pri čemu se daje prednost oralnom putu.
[0140] Za parenteralnu primenu, nosač će obično sadržavati sterilnu vodu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci koji pomažu u rastvorljivosti ili služe kao konzervansi. Dalje, takođe se mogu pripremiti suspenzije za injekcije, u tom se slučaju mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, suspenzijski agensi i slično.
[0141] Za topikalnu primenu, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti formulisana korišćenjem blagih, hidratantnih baza kao što su masti ili kreme.
[0142] Ako se za oralnu primenu koristi čvrsti nosač, pripravak se može tabletirati, staviti u tvrdu želatinsku kapsulu u obliku praha ili peleta ili u obliku troheja ili pastile. Ako se koristi tečni nosač, pripravak može biti u obliku sirupa, emulzije, mekane želatinske kapsule ili sterilne tečnosti za injekcije, kao što je vodena ili nevodena tečna suspenzija ili rastvor.
[0143] Oblici doziranja za injekcije generalno uključuju vodene suspenzije ili uljane suspenzije koje mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajućeg dispergatora ili agensa za vlaženje i suspenzije. Oblici za injekcije mogu biti u fazi rastvora ili u obliku suspenzije, koja se priprema sa rastvaračem ili razblaživačem. Prihvatljivi rastvarači ili nosači uključuju sterilisanu vodu, Ringerov rastvor ili izotonični vodeni fiziološki rastvor. Alternativno, kao rastvarači mogu se koristiti sterilna ulja ili suspendirajući agensi. Poželjno je da ulje ili masne kiseline nisu isparljive, uključujući prirodna ili sintetička ulja, masne kiseline, mono-, di- ili tri-gliceride.
[0144] Za injekcije, formulacija takođe može biti prah pogodan za rekonstituciju sa odgovarajućim rastvorom kako je iznad opisano. Primeri toga uključuju, ali nisu ograničeni na, sušenje smrzavanjem, rotaciono osušeni ili raspršivanjem osušeni prah, amorfni prah, granule, precipitate ili čestice. Za injekcije, formulacije mogu opciono sadržavati stabilizatore, modifikatore pH, površinski aktivne supstance, modifikatore bioraspoloživosti i njihove kombinacije. Jedinjenja mogu biti formulisana za parenteralnu primenu injekcijom kao što je bolus injekcija ili kontinuirana infuzija. Jedinični oblik doziranja za injekcije može biti u ampulama ili u spremnicima sa više doza.
[0145] Formulacije iz otkrića mogu se oblikovati tako da omoguće brzo, kontinuirano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle primene na pacijentu primenom postupaka dobro poznatih u tehnici. Prema tome, formulacije takođe mogu biti formulisane za kontrolisano oslobađanje ili za sporo oslobađanje.
[0146] Kompozicije koje se razmatraju u ovom otkriću mogu uključivati, na primer, micele ili lipozome, ili neki drugi inkapsulirani oblik, ili se mogu primenjivati u obliku produženog oslobađanja kako bi se obezbedilo produženo skladištenje i/ili efekat isporuke. Zbog toga, se formulacije mogu komprimovati u pelete ili cilindre i implantirati intramuskularno ili supkutano kao depo injekcije. Takvi implantati mogu upotrebiti poznate inertne materijale kao što su silikoni i biorazgradivi polimeri, npr. polilaktid-poliglikolid. Primeri ostalih biorazgradivih polimera uključuju poli (ortoestre) i poli (anhidride).
[0147] Za nazalnu primenu, pripravak može sadržavati jedinjenje iz otkrića koje inhibira enzimsku aktivnost fokalne adhezione kinaze, rastvorene ili suspendovane u tečnom nosaču, poželjno vodenom nosaču, za primenu aerosola. Nosač može sadržavati aditive kao što su agensi za rastvaranje, npr. propilen glikol, tenzidi-surfaktanti, pojačivači apsorpcije kao što su lecitin (fosfatidilholin) ili ciklodekstrin, ili konzervansi kao što su parabeni.
[0148] Za parenteralnu primenu naročito su pogodni injekcioni rastvori ili suspenzije, poželjno vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksiliranom ricinusovom ulju.
[0149] Oblici doziranja mogu se primenjivati svakodnevno ili više od jednom dnevno, kao što je dva puta ili tri puta dnevno. Alternativno se oblici doziranja mogu primenjivati ređe nego svakodnevno, kao što je svaki drugi dan ili nedeljno, ako lekar koji propisuje lek preporuči.
[0150] Izvođenje otkrića takođe obuhvata prolekove jedinjenja otkrića koji se prilikom primene podvrgavaju hemijskoj konverziji metaboličkim ili drugim fiziološkim procesima pre nego što postanu aktivne farmakološke supstance. Konverzija metaboličkim ili drugim fiziološkim procesima uključuje, bez ograničenja, enzimsku (npr. specifičnu enzimsku katalizovanu) i neenzimsku (npr. opštu ili specifičnu kiselinu ili bazu indukovanu) hemijsku transformaciju proleka u aktivnu farmakološku supstancu. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja pronalaska koji se lako konvertuju in vivo u jedinjenje otkrića. Uobičajeni postupci za selekciju i pripremu pogodnih derivata proleka su opisani, na primer, u Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0151] U drugom izvođenju otkrića, obezbeđene su metode za pravljenje ovde opisane kompozicije, uključujući formulisanje jedinjenja iz otkrića sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. U nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač je pogodan za oralnu primenu. U nekim takvim izvođenjima, metode mogu dalje uključivati korak formulisanja kompozicije u tabletu ili kapsulu. U drugim izvođenjima, farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač je pogodan za parenteralnu primenu. U nekim takvim izvođenjima, metode dalje uključuju korak liofilizovanja kompozicije da bi se dobio liofilizovani pripravak.
[0152] Jedinjenja iz otkrića mogu biti korišćena terapijski u kombinaciji sa i) jednim ili više drugih inhibitora S1P1i/ili ii) jednom ili više drugih vrsta inhibitora proteinske kinaze i/ili jednom ili više drugih vrsta terapijskih agenasa koji mogu biti primenjivani oralno u istom obliku doziranja, u zasebnom oralnom obliku doziranja (npr. sekvencijalno ili nesekvencijalno) ili injekcijom zajedno ili odvojeno (npr. sekvencijalno ili nesekvencijalno).
[0153] U skladu sa tim, u drugom izvođenju otkriće obezbeđuje kombinacije koje sadrže:
a) jedinjenje otkrića kao što je ovde opisano; i
b) jedno ili više jedinjenja koja sadrže:
i) druga jedinjenja predmetnog otkrića,
ii) druge lekove prilagođene za lečenje lošeg stanja za koje je medicinski indikovana aktivacija S1P1, na primer multiple skleroze, odbacivanja transplantata ili sindroma respiratornog distresa odraslih.
[0154] Kombinacije otkrića uključuju smeše jedinjenja iz (a) i (b) u jednoj formulaciji i jedinjenja iz (a) i (b) kao zasebne formulacije. Neke kombinacije otkrića mogu bit pakovane kao zasebne formulacije u kompletu. U nekim izvođenjima otkrića, dva ili više jedinjenja iz (b) su formulisa zajedno, dok se jedinjenje otkrića formuliše odvojeno.
[0155] Doze i formulacije za druge agense koji će biti primenjeni, tamo gde je primenjivo, biće utvrđene u najnovijem izdanju Physician’s Desk Reference, koje su ovde uključene kao referenca.
METODE LEČENJA
[0156] U određenim izvođenjima, predmetno otkriće obuhvata oralna bioraspoloživa jedinjenja koja specifično agoniziraju S1P1bez vezivanja (S1P2, S1P3i S1P4) ili koja imaju značajnu specifičnost u odnosu na (S1P5), druge EDG receptore. Selektivni S1P1agonist može biti korišćen za lečenje bolesti sa autoimunim, hiperaktivnim imunološkim odgovorom, angiogenezom ili inflamatornim komponentama, ali ne bi bio ograničen na takva stanja. Selektivni S1P1agonisti imaju prednosti u odnosu na trenutne terapije povećavanjem terapijskog prozora zbog smanjene toksičnosti zbog angažovanja drugih EDG receptora.
[0157] U određenim izvođenjima, predmetno otkriće obuhvata jedinjenja koja se vežu sa visokim afinitetom i specifičnošću na S1P1receptor na agonistički način. Nakon ligacije S1P1receptora sa agonistom, signalizacija se odvija kroz Gαi, inhibirajući stvaranje cAMP adenilat ciklaze.
[0158] U određenim izvođenjima, predmetno otkriće obezbeđuje metod za aktiviranje ili agonizaciju (tj. da ima agonistički efekat, da deluje kao agonist) podtipa sfingozin-1-fosfatnog receptora, kao što je S1P1, sa jedinjenjem iz otkrića. Metod uključuje kontaktiranje receptora sa pogodnom koncentracijom otkrivenog jedinjenja da bi se postigla aktivacija receptora. Kontaktiranje se može odvijati in vitro, na primer u izvođenju eksperimenta za određivanje aktivnosti aktivacije SIP receptora otkrivenog jedinjenja koje prolazi kroz eksperimentisanje u vezi sa podnošenjem za regulatorno odobrenje.
[0159] U određenim izvođenjima otkrića, metod za aktiviranje SIP receptora, kao što je S1P1, takođe se može izvesti in vivo, to jest unutar živog tela sisara, kao što humani pacijent ili testna životinja. Otkriveno jedinjenje može biti dostavljeno u živi organizam na jedan od načina kao što je opisano iznad, npr. oralno, ili se može dati lokalno u telesnim tkivima, na primer injekcijom tumora unutar organizma. U prisustvu otkrivenog jedinjenja odvija se aktivacija receptora i njegov efekat se može proučiti.
[0160] Izvođenje ovog otkrića obezbeđuje metod lečenja lošeg stanja kod pacijenta za koje je medicinski indikovana aktivacija SIP receptora, kao što je S1P1, pri čemu se pacijentu daje otkriveno jedinjenje u dozi, u učestalosti i u trajanju da bi se proizvelo blagotvorno dejstvo na pacijentu. Otkriveno jedinjenje se može primeniti na bilo koji pogodan način, čiji su primeri opisani iznad.
PREPAREMA ODREĐENIH IZVOĐENJA
[0161]
Šema 1
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (S)-(-)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, BH3-DMS, toluen; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3ili TEA, EtOH; (iv) HOBt, EDC, supstituisana benzoeva kiselina DMF.
[0162] (S)-enantiomer je pripremljen na isti način istaknut u Šemi 1, korišćenjem (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidin u koraku (ii). Racemski materijal može biti pripremljen na isti način opisan u Šemi 1, koristeći NaBH4u (ii).
Šema 2
[0163] Reagensi: (i) Piridin, R"’-COCl, DCM.
[0164] (S) -enantiomer i racemski materijal može biti pripremljen na isti način istaknut u Šemi 2, koristeći odgovarajuće početne materijale.
Šema 3
Reagensi: (i) (a) MsCl, piridin; (b) TsCl, piridin; (c) NsCl, piridin; (d) SOCl2, DCM; (e) SOCl2, piridin, DCM; (f) NaN3, PPh3, CBr4; (ii) (a) DIEA, DMA, HNR’R"; (b) DIEA, NaBr ili NaI, DMA, HNR’R".
[0165] Enantiomerno obogaćeni materijal može biti pripremljen na isti način istaknut u Šemi 3, koristeći (R)- ili (S)-indanole. Šema 4
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid, Ti(OEt)4, toluen; (iii) NaBH4, THF; (iv) 4M HCl u dioksanu, MeOH; (v) Boc2O, TEA, DCM; (vi) NH2OH HCl, TEA, EtOH; (vii) HOBt, EDC, supstituisana benzoeva kiselina, DMF (viii) 4M HCl u dioksanu; (ix) (a) R’-LG ili R"-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu, K2CO3, CH3CN; (b) R<1>-CO2H ili R<2>-CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R<1>-COCl ili R<2>-COCl, TEA, DCM; (c) R<1>-SO2Cl ili R<3>-SO2Cl, TEA, DCM (d) R<2>-CHO, HOAc, NaBH4ili NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R<1>-OCOCl ili R<2>-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R<5>R<5>), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2, Δ, dioksan; (h) dimetiloksiran, Δ, EtOH; (x) (a) Ako R’ ili R" = H, onda reakcije (ix)(ad) mogu biti izvedene; (b) Ako R’ ili R" sadrži estar, onda (i) hidroliza NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, MeOH mogu biti izvedene; (c) Ako R’ ili R" sadrži kiselinu onda spajanja HN(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF mogu biti izvedena; (d) Ako R’ ili R" " sadrži odgovarajući aktivirani alken, onda Majklova adicija HN (R<5>R<5>), DMF može biti izvedena.
[0166] (S)-enantiomer je pripremljen na isti način istaknut u in Šemi 4 korišćenjem (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida u koraku (ii).
Šema 5
Reagensi: (i) NaH, DMF, i R"-halid; (ii) NH2OH*HCl ili Na2CO3, TEA, EtOH; (iii) HOBt, EDC, supstituisana benzoeva koselina, DMF; (iv) 4M HCl u dioksanu; (v) (a) R’-LG, TEA, DCM; (b) R<1>-SO2Cl ili R<3>-SO2Cl, TEA, DCM; (c) R<1>-COCl ili R<2>-COCl, TEA, DCM ili R<1>-CO2H ili R<2>-CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R<1>-COCl ili R<2>-COCl, TEA, DCM; (d) R<2>-CHO, HOAc, NaBH4ili NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, MeOH;
(a) Ako R’ ili R" sadrži estar onda (i) hidroliza NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, MeOHmože biti izvedena;
(b) Ako R’ ili R" sadrži kiselinu onda spajanje H(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF može biti izvedeno; (c) Ako R’ ili R" sadrži odgovarajući aktivirani alken, Majklova adicija HN (R<5>R<5>), DMF može biti izvedena.
[0167] (S)-enantiomer je pripremljen na isti način istaknut u Šemi 5 iz (S)-tert-butil 4-cijano-2,3- dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata.
PRIMERI
Uopštene metode
[0168]<1>H NMR (400 MHz) i<13>C NMR (100 MHz) su dobijeni u rastvoru deuterisanog hloroforma (CDCI3), deuterisanog metanola (CD3OD) ili dimetil sulfoksida-D6 (DMSO). NMR spektri su obrađeni koriš ć enjem Mestrec 5.3.0 i 6.0.1. pikovi<13>C NMR koji su u zagradama su dva rotomera istog ugljenika. Maseni spektri (LCMS) dobijeni su upotrebom Agilent 1100/6110 HPLC sistema opremljenog kolonom Thompson ODS-A, 100A, 5 m (50 Ks 4,6 mm) koristeć i vodu sa 0,1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu A i acetonitril sa 0,1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu B. Gradijent je 20-100% sa mobilnom fazom B tokom 2,5 minuta, a zatim 100% tokom 2,5 minuta. Brzina protoka je bila 1 ml / min. Ako nije drugačije naznačeno, navedeni LCMS podaci koriste ovaj metod. Za više hidrofobna jedinjenja, korišć en je slede ć i gradijent, označen kao Metod 1: 40-95% tokom 0,5 minuta, 95% tokom 8,5 minuta, a zatim 40% tokom 2 minuta, sa brzinom protoka od 1 mL / min. Čistoć a finalnih jedinjenja je proverena korišć enjem Metode 2: 5% tokom 1 min, 5-95% tokom 9 min, a zatim 95% tokom 5 minuta, sa brzinom protoka od 1 ml / min. Enantiomerni višak je određen integracijom pikova koji su odvojeni na Chiralpak AD-H, koloni 250 x 4,6 mm, veličine čestica 5 mm. Brzina protoka od 1 ml / min i izokratska mobilna faza. Ako nije drugačije naznačeno, navedeni hiralni podaci koriste ovaj metodod. Alternativno, hiralno razdvajanje je izvedeno pod sledeć im uslovima, označenim kao Hiralni metod 1: Chiralpak AI-H, kolona 250 k 4,6 mm, veličina čestica 5 mm. Brzina protoka od 1 ml / min i izokratska mobilna faza. Hiralni metod 2: Chiralcel OZ-3, 250 k 4,6, veličina čestica 3 mm pri brzini protoka od 0,75 ml / min. Piridin, dihlorometan (DCM), tetrahidrofuran (THF) i toluen korišć eni u postupcima su iz boca Aldrich Sure-Seal čuvanih pod azotom (N2). Sve reakcije su mešane na magentnoj mešalici pri spoljašnjoj temperaturi. Hromatografije su sprovedene pomoć u sistema za prečiš ć avanje Combiflash Rf ( Teledyne Isco) opremljenog Redisep (Teledyne Isco) silikagel (SiO2) kolonama. Preparativno HPLC prečišć avanje je izvršeno na Varian ProStar / PrepStar sistemu koristeć i vodu koja sadrži 0,05% trifluorosir ć etne kiseline kao mobilnu fazu A, i acetonitril koji sadrži 0,05% trifluorosirć etne kiseline kao mobilnu fazu B. Gradijent je bio 10-80% sa mobilnom fazom B tokom 12 minuta, držite na 80% tokom 2 min, a zatim se vratite na 10% tokom 2 min sa brzinom protoka od 22 mL / min. Možda su korišć ene druge metode slične ovoj. Frakcije su sakupljene pomoć u kolektora frakcija Varian Prostar i uparene pomo ć u vakuum pumpe Savant SpeedVac Plus. Pretpostavlja se da su jedinjenja sa hiralnim centrima soli trifluorosirć etne kiseline (TFA). Mikrotalasno zagrevanje je izvedeno pomoć u mikrotalasnog reaktora Biotage Initiator opremljenog mikrotalasnim posudama Biotage. Koriste se slede ć e skrać enice: etil acetat (EA), trietilamin (TEA), dietil amin (DEA), hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC), izopropanol (IPA), dimetilformamid (DMF), dimetil acetamid (DMA). Norit je aktivni ugalj.
Eksperimentalne procedure
[0169]
[0170] U mešani rastvor 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (100,0 g, 0,48 mol) u 150 ml 1-meti-2-pirolidinu (NMP) dodat je cink cijanid (111,8 g, 0,95 mol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum [Pd (PPh3)4] (2,75 g, 0,024 mol). Rastvor je degasiran sa N2i reakciona smeša je zagrevana na 95°C tokom 7 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (3.5 L). Taloženo je jedinjenje i neorganske soli Zn. Čvrste materije su sakupljene i podeljene između dve faze DCM (3 x 100 mL) i vode. Organski slojevi su filtrirani da bi se uklonile Zn soli, a filtrat je koncentrovan i kristalisan iz smeše 4:1 EtOH i MeOH (400 ml) da bi se dobilo 45,5 g (60%) 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila INT-1 u obliku svetlo žute čvrste supstance. LCMS-ESI (m / z) izračunata za C10H7NO: 157,2; nađeno 158,1 [M H]<+>, tR= 2,67 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,00-7,90 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 7,50 (t, J = 7,6, 1H), 3,40-3,19 (m, 2H), 2,90-2,61 (m, 2H).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 204.70, 157.90, 138,38, 137,88, 128,44, 128,28, 116,31, 111,70, 36,01, 25,49.
(S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (INT-2)
[0172] U Erlenmajer sa 3 grla sa unutrašnjim termometrom i levkom za dodavanje dodat je rastvor (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (3,0 ml) i boran-dimetilsulfid (300 µl). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je razblažena sa DCM (25 mL). Dodat je boran-dimetilsulfid (6.0 ml) i posle mešanja od 5 min, reakcija je ohlađena na-20°C. 1okso-2,3-dihidro-1 H-inden-4-karbonitril INT-1 (4,7 g, 30 mmol) u DCM (25) mL) dodavan je kap po kap levkom za dodavanje 20 minuta uz održavanje reakcije na-20 ± 5°C. Reakcija je bila mešana 1 h, a zatim ohlađena dodavanjem MeOH u kapima (20 ml). Nakon izdvajanja vodonika, MeOH (30 mL) je dodat i uklonjen zagrevanjem na atmosferskom pritisku. MeOH (50 ml) je dodat u dva navrata i uklonjen zagrevanjem dva puta. Sav rastvarač je ispario da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rekristalizovana iz EA (9 ml) i heksana (22 mL). Jedinjenje je filtrirano i isprano sa 5:1 heksan / EA (30 ml) da bi se dobilo 3,73 g (78%) (S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-2 u obliku belog praha. LCMS-ESI (m / z) izračunat za C10H9NO: 159,1; pronađeno 160.1 [M H]<+>, tR= 2,39 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 17,0, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 3,04-2,90 (m, IH), 2,64-2,51 (m, IH) , 2.00 (dddd, J = 13,4, 8,7, 7,1, 5,7 Hz, IH), 1,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Hiralna HPLC: (S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril je eluiran u 20% IPA u heksanu:> 99,9% ee, tR= 7,42 min. (R)-enantiomer je dobijen na analogan način koriŠšćenjem (S)-(-)-2-metil-CBS-oksazaborolidin. tRza (R)-enantiomer = 6.79 min.
(+/-) 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril
[0173]
[0174] Tokom mešanja suspenzije 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila (1,2 g, 7,64 mmol) i silika gela (katalitički) u EtOH na 0°C dodat je NaBH4(237,2 mg , 7,64 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 2 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a proizvod je hromatografski prečišć en (50% EA / heksan) da bi se dobilo 1,02 g (82,3%) 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila u obliku bele boje. čvrst. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C10H9NO; 159,18; nađeno 160,1[M H]+ ,Rt= 2,39 min.
(S)-N, 1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid (INT-3)
[0175]
[0176] U hidroksilamin hidrohlorid (0,87 g, 12,5 mmol) i natrijum karbonat (1,32 g, 12,5 mmol) u EtOH (20 ml) dodat je (S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-2 (1,59 g, 10 mmol) odjednom i rastvor je zagrevan na refluksu. Posle 16 h, reakcija je ohlađena i filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance. EtOH je uklonjen i jedinjenje je hromatografski prečišć eno (MeOH / DCM) da bi se dobilo 1,74 g (90%) (S)-N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-indena-4-karboksimidamida INT-3 kao bela pena. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C10H12N2O2: 192,1; nađeno: 193,1[M H]<+>, tR= 0,56 min.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10,30 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 5,22 (t, J = 6,5, 1H ), 3,17-3,03 (m, IH), 2,99-2,83 (m, IH), 2,49 (dddd, J = 11,4, 8,0, 7,0, 4,4, IH), 2,02-1,88 (m, IH). (R)-N, 1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid je napravljen na analogan način od (R)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril.
Opšti postupak 1. Priprema indanola
[0177] Benzoevoj kiselini (1 ekv.) U DMF (0.15 M) dodati su HOBt (1.5 ekv.) i EDC (1.5 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2-16 h dok se kiselina u potpunosti nije aktivirala. Jednom delu je dodat (R)-ili (S)-N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata dok se nije završilo formiranje preciklizovanog intermedijera. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i dodata je voda i smeša je ostavljena da odstoji. Nastali talog je filtriran. Materijal je hromatografski prečišć en (EA / heksan) ili prekristalisan da bi se dobio 5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro- 1 H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-benzen u vidu belij čvrstih materija.
[0178] Jedinjenja 1-12 su pripremljena primenom Opšteg postupka 1.
(S)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzonitril (Jedinjenje 6)
[0179]
[0180] Pripremljen primenom Opšteg postupka 1. U 3-cijano-4-izopropoksibenzoevu kiselinu (93,2 mg, 0,45 mmol) u DMF (3 ml) dodat je HOBt (104,3 mg, 0,68 mmol) i EDC (130,6 mg, 0,68 mmol) . Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati dok se kiselina nije potpuno aktivirala. Dodat je (S)-N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid INT-2 (97 mg, 0,5 mmol) odjednom i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Sirovi materijal je zagrevan na 85°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda (15 ml) i smeša je ostavljena da odstoji i tamno smeđi talog je filtriran. Precipitat je prečišć en hromatografijom na silika gelu (EA / heksan) da bi se dobilo 73 mg (40%) (S)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol5-il)-2-izopropoksibenzonitril 6 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C21H19N3O3: 361,1; nađeno 362,1[M H]+ , Rt= 3,63 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,1, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,16 (dd, J = 7,7, 0,5, 1H), 7,63 (d, J = 7,5, IH), 7,46 (t, J = 7,6, 1H), 7,15 (d, J = 9,0, IH), 536 (dd, J = 12,6, 6,8, 1H), 4,82 (hept, J = 6,1, IH), 3,54 (ddd, J = 17,5, 8,7, 4,6, 1H), 3,31-3,18 (m, IH), 2,63 (dddd, J = 13,2, 8,4, 7,1, 4,7, 1H), 2,07 (dddd, J = 14,1, 8,7, 6,6, 5,5, IH), 1,84 (d, J = 7,1, IH), 1,50 (d, J = 6,1, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173,07, 168,30, 162,46, 148,27, 142,29, 134,57, 133,77, 127,53, 127,28, 127,05, 122,26, 116,00, 115,25, 114,87, 102,43, 74,05, 72,49, 35,03, 30,80, 21,46. Hiralna HPLC: (S)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril je eluiran sa 20% IPA u heksanu:> 99,9% ee, Rt= 25,07 min. (R)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 5 i racemski materijal su dobijeni na analogan način iz (R)-1-hidroksi2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila i racemskog 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila, koriste ć i Opšti postupak 1. Rtza (R)-enantiomer = 17.60 min.
(R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat (Jedinjenje 13)
[0181]
[0182] U bocu koja sadrži (R)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 5 (36 mg, 0,10 mmol) u DCM (1 ml) dodat je piridin (24 ml, 0,3 mmol) i acetil hlorid (21 ml, 0,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Sirova reakciona smeša je isprana zasić enim natrijum bikarbonatom, osušena na magnezijum sulfatu i hromatografski prečišć ena (EA / heksan) da bi se dobilo 37 mg (92%) (R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat 13 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H21N3O4: 403,2; nađeno 426,1 [M Na] , Rt= 4,19 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,1, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9, 2,2, IH), 8,10 (dd, J = 7,7, 0,9, 1H), 7,53 (d, J = 7,4, 1H), 7,35 (t, J = 7,7, 1H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 6,21 (dd, J = 7,2, 3,7, 1H), 4,73 (hept, J = 6,1, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,3, 6,3, 1H), 3,26 (ddd, J = 17,6, 8,7, 4,8, 1H), 2,52 (tdd, J = 14,9, 7,9, 6,3, 1H), 2,21-2,06 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,1, 6H).
(R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il pivalat (Jedinjenje 14)
[0183]
[0184] U bocu koja sadrži (R)-5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 5 (36 mg, 0,10 mmol) u DCM (1 ml) dodan je piridin (24 ml, 0,3 mmol) i pivaloil hlorid (37 ml, 0,3). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Sirova reakciona smeša je isprana zasić enim natrijum bikarbonatom, osušena na magnezijum sulfatu i hromatografski prečišć ena (EA / heksan) da bi se dobilo 23 mg (52%) (R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il pivalat 14 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H27N3O4: 445,2, Rt= 4,7 min.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,2, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 2,2, IH), 8,12-8,05 (m, IH), 7,46 (d, J = 7,4, 1H), 7,34 (t, J = 7,6, 1H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 6,19 (dd, J = 7,3, 4,6, 1H), 4,73 (hept, J = 6,1, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,7, 5,4, 1H), 3,24 (ddd, J = 17,5, 8,6, 5,7, 1H), 2,56 (tdd, J = 8,6, 7,4, 5,4, 1H), 2,12-1,99 (m, IH), 1,41 (d, J = 6,1, 6H), 1,14 (s, 9H).
Opšti postupak 2. Priprema indanskih amina iz indanola
[0185] U erlenmajer koia sadrži racemat 5-(3-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril ( 1 ekv) u DCM (0.14M) na 0°C je dodat SOCI2(2 ekv). Posle mešanja tokom 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i stavljena u visoki vakuum tokom 2 sata. Dobijeni sirovi hlorid je rastvoren u DMA (0.02M). Dodaju se amin (3 ekv.), DIEA (3 ekv.) I u nekim slučajevima NaBr (3 ekv.) I rezultujuć e reakcije su mešane na 55-60°C preko no ć i i prečišć ene bilo preparativnom HPLC ili hromatografijom na koloni. Ako amin sadrži etar, materijal se može dalje hidrolizovati sa NaOH do kiseline. Na diaminima zaštić enim Boc grupama moguće je izvršiti deprotekciju pomo ć u TFA.
[0186] Jedinjenja 15-48 su pripremljena primenom Opšteg postupka 2.
5-(3-(1-((1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropil benzonitril (Jedinjenje 15).
[0187]
[0188] Pripremljen primenom opšteg postupka 2 iz 2-amino-2-metilpropan-1-ol. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H28N4O3: 432,5; nađeno 433,2[M H]+ , Rt= 6,58 min (Metod 2).
[0189]
[0190] Pripremljen primenom opšteg postupka 2 iz piperidin-4-ol. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H28N4O3: 444,5; nađeno 445,2[M H]+ , Rt= 6,42 min (Metod 2).
5-(3-(1-((1,3-dihidroksipropan-2-il) amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2 izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 17)
[0192] Pripremljen primenom opšteg postupka 2 iz 2-aminopropan-1,3-diola. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C24H26N4O4: 434,5; nađeno 435,2[M H]+ , Rt= 6,24 min (Metod 2).
Metil 1-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3-karboksilat
[0193]
[0194] Pripremljen primenom opšteg postupka 2 iz metil azetidin-3-karboksilata. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H26N4O4: 458,4; nađeno 459,2[M H]+ , Rt= 2,64 min.
1-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18).
[0196] U rastvor metil 1-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3-karboksilat (6.8 mg, 0.02 mmol) dodat je 5N NaOH (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rastvorena u 250 ml DMSO: MeOH u 1:1 i prečišć ena preparativnom HPLC. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H24N4O4: 444,5; nađeno 445,1[M H]+ , Rt= 6,52 min (Metod 2).
terc-butil 4-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino)piperidin-1-karboksilat.
[0197]
[0198] Pripremljen primenom opšteg postupka 2 iz terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C31H37N5O4: 543,7; nađeno 544,3[M H]+ , Rt= 2,82 min.
2-izopropoksi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril (Jedinjenje 19)
[0199]
[0200] Rastvor tercbutil-4-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)piperidin-1-karboksilat (15,7 mg, 0,03 mmol) u čistom TFA (1 ml) mešan je 30 minuta i koncentrovan da bi se dobilo 12 mg (99%) 2-izopropoksi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzonitril. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H25N5O2: 443,5; nađeno 444,2[M H]+ , Rt= 5,31 min (Metod 2).
2-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)-N-metiletansulfonamid (Jedinjenje 45)
[0201]
[0202] Pripremljeno primenom opšteg postupka 2. 5-(3-(1-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (152 mg, 0,4 mmol) je rastvoren u DMA (2 ml) i tretiran sa 2-amino-N-metiletanesulfamid hidrohloridom (209 mg, 1,2 mmol), natrijum bromidom (123 mg, 1,2 mmol) i diizopropiletilaminom (210 ml, 1,2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 24 sata. Sirova reakciona smeša je sipana u vodu (30 ml) i dobijeni talog je sakupljen i hromatografski prečišć en(EA / heksan, zatim MeOH / DCM) da bi se dobilo 30 mg (16%) 2-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)-N-metiletansulfonamid 45 u obliku smeđeg ulja. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H25N5O2: 481,2; nađeno 482,1[M H]+ , Rt= 2,56 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), , 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.22, 169.08, 162.93, 146.06, 143.70, 134.27, 134.09, 128.46, 127.25, 126.91, 123.50, 116.98, 115.49, 113.75, 104.03, 72.93, 63.12, 50.70, 41.86, 33.05, 32.02, 29.43, 21.91.
(R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-4).
[0203]
[0204] U 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-1 (42,5 g, 0,27 mol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (36,0 g, 0,30 mol) u toluenu (530 ml) je dodat titan tetraetoksid (84,1 ml, 92,5 g, 0,40 mol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 12 h pod N2. Sirovi (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-4 je korišć en direktno u slede ć em eksperimentu. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C14H16N2OS: 260,3; nađeno 261,1[M H]+ , Rt= 3,19 min.
(R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-5).
[0205]
[0206] U erlenmajer koja sadrži sirovu suspenziju (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropana-2-sulfinamida INT-4 pod N2je doda se THF (1,0 L) i reakciona smeša se ohladi na-78°C. Natrijum borohidrid (40,9 g, 1,08 mol) je dodat u delovima tokom 30 minuta. (Unutrašnja temperatura nije porasla tokom dodavanja). Reakciona smeša je mešana na-78°C tokom 30 minuta, izvađena iz kupatila da odstoji 30 minuta, a zatim zagrevana na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša od 0°C je stavljena u ledeno kupatilo i ohlađena slanim rastvorom (100 ml), prać en dodavanjem zasi ć enog natrijum kalijum tartrata (420 ml) i taloženjem soli Ti. Reakciona smeša je razblažena sa EA (1,5 L) i mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Organski slojevi su dekantovani i uzastopno isprani zasić enim NH4CI, vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni na MgSO4i filtrirani kroz sloj MgSO4. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 52,9 g sirovog (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropana-2-sulfinamida INT-5 kao smeđe ulje, koje je direktno korišć eno u slede ć em koraku. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C14H18N2OS: 262,3; nađeno 263,1[M H]+ , Rt = 2,99 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (d, J = 7,7, 1H), 7,56 (t, J = 6,8, 1H), 7,36 (t, J = 7,7, 1H), 4,97 (k, J = 7,5, 1H), 3,50 (d, J = 7,6, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,9, 8,8, 3,9, 1H), 3,01 (dt, J = 22,4, 6,9, 1H), 2,70-2,53 (m, 1H) , 2,15-1,95 (m, IH), 1,33-1,20 (m, 9H).
(R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril (INT-6)
[0207]
[0208] Sirovi (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-5 (52,9 g, 0,20 mol) u MeOH (200 ml) doda se 4N HCI u dioksanu (152,0 ml, 0,60 mol) i nastala žuta suspenzija se meša na sobnoj temperaturi 1,5 h. Sirova reakciona smeša je razblažena sa MeOH (500 ml) i filtrirana da bi se uklonili sporedni proizvodi Ti. Filtrat je koncentrovan i dobijena čvrsta supstanca je refluksovana u acetonitrilu (500 ml). Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo 13.0 g (31% u 3 koraka) HC1 soli (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitrila INT-6. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C10H10N2: 158,2; nađeno 142,0 [M-NH2] , Rt = 0,84 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 3H), 7,96 (d, J = 7,7, 1H), 7,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,52 (t, J = 7,7, 1H), 4,80 (s, IH), 3,23 (ddd, J = 16,6, 8,7, 5,2, 1H), 3,05 (ddd, J = 16,6, 8,6, 6,3, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,15-2,01 (m , 1H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148,09, 141,15, 132,48, 130,32, 127,89, 117,27, 108,05, 54,36, 39,08, 29,64. Slobodna baza se može pripremiti ekstrakcijom sa 1N NaHCO3i DCM. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C10H10N2: 158,2; nađeno 142,0 [MNH2] , Rt = 0,83 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,52-7,38 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 17,4, 9,8, 1H), 4,35 (t, J = 7,6, 1H), 3,11 (ddd, J = 16,8, 8,7, 3,2, IH), 2,89 (dt, J = 16,9, 8,5, 1H), 2,53 (dddd, J = 12,8, 8,1, 7,3, 3,2, IH), 1,70 (dtd, J = 12,8, 8,8, 8,0, 1H ).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150,16, 146,67, 130,19, 128,74, 127,38, 117,77, 107,42, 56,86, 38,86, 29,14. Hiralna HPLC: (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril je eluiran upotrebom 5% EtOH u heksanu i 0,05% TEA: 95% ee, Rt = 23,02 min. (S)-enantiomer INT-7 je pripremljen na analogan način koristeć i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid. Rt za (S)-enantiomer = 20,17 min.
(R)-tercbutil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-8)
[0209]
[0210] U (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril HCl INT-6 (11,6 g, 59,6 mmol) u DCM (100 ml) na 0°C je dodat TEA (12.0 ml, 131.0 mmol). Dobijenom rastvoru je dodat rastvor Boc anhidrida (14.3 g, 65.6 mmol) u DCM (30 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je isprana slanim rastvorom, a organski slojevi su osušeni na MgSO4i filtrirani. Dodatni DCM je dodat u ukupnu zapreminu od 250 ml i dodat je Norit (4.5 g). Proizvod je refluksovan 15 minuta, a vruć a smeša je filtrirana kroz sloj celit/silicijum dioksid. Filtrat je koncentrovan i rekristalisan iz EA (50 ml) i heksana (150 ml) da bi se dobilo 12,93 g (84%) (R)-terc-butil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-8 kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C15H18N2O2: 258,3; nađeno 281,1 [M Na] , Rt = 3,45 min. Elementarna analiza određena za C15H18N2O2; Izračunata C = 69,74%; nađeno = 69,98%. H izračunato = 7,02%; nađeno = 7,14%. N izračunato = 10,84%; nađeno = 10,89%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64-7,49 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 7,7, 3,8, 1H), 5,36-5,20 (m, IH), 4,78 (d, J = 6,8, 1H) , 3,20 (ddd, J = 16,9, 8,9, 3,3, IH), 3,02 (dt, J = 25,4, 8,4, 1H), 2,82-2,53 (m, IH), 1,88 (dk, J = 13,2, 8,6, 1H) 1,55-1,44 (m, 9H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155,52, 146,68, 146,32, 130,89, 128,70, 127,63, 117,51, 107,76, 77,98, 55,09, 31,88, 29,11, 28,19. Hiralna HPLC: (R)-terc-butil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat je eluiran upotrebom 2,5% EtOH u heksanu:> 99,9% ee, Rt = 19,36 min. (S)-enantiomer INT-9 je pripremljen na analogan način koristeć i (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril HCl. Rt za (S)-enantiomer = 28,98 min.
Opšti postupak 3. Priprema indan amidoksima
[0211] U (R)-ili (S)-terc-butil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (1 ekv.) u EtOH (0,56 M) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (3 ekv.) ) i TEA (3 ekv.) i reakciona smeša zagrevana na 85°C tokom 1-2 sata. Organski rastvorljivi amidoksimi su izolovani uklanjanjem rastvarača i odvajanjem faza između vode i DCM. Vodorastvorni Amidoksimi su hromatografiski prečišćeni ili su upotrebljeni direktno u ciklizaciji. Čisti amidni oksimi se mogu dobiti rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača.
(R)-terc-butil-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-10).
[0212]
[0213] Pripremljen primenom opšteg postupka 3. Za (R)-terc-butil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-8 (15,0 g, 58,2 mmol) u EtOH (100 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (12,1 g, 174,2 mmol) i TEA (17,6 ml, 174,2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 85°C tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni i rezultujuć a bela čvrsta supstanca je dobijena odvajanjem faza između vode i DCM. Organski slojevi su osušeni na Na2SO4, koncentrovani i rekristalizovani iz izopropanola (50 ml) da bi se dobilo 14,4 g (85%) (R)-tert-butil-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-10 kao bela kristalna čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C15H21N3O3: 291,4; nađeno 292.1[M H]+ , Rt= 2.04 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,53 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,32-7,12 (m, 3H), 5,68 (s, 2H), 4,97 (k, J = 8,5, 1H) ), 3,07 (ddd, J = 16,6, 8,7, 2,6, 1H), 2,86 (dt, J = 16,8, 8,4, 1H), 2,30 (ddd, J = 12,6, 7,6, 3,6, 1H), 1,75 (dk, J = 12,3, 9,0, IH), 1,44 (s, 9H).
Opšti postupak 4. Ciklizacija u indan oksadiazol amina
[0214] Rastvor odgovarajuć e kiseline (1 ekv.), HOBt (1.3 ekv.) I EDC (1.3 ekv.) U DMF (0.08 M u kiselini) je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Posle potpunog formiranja kompleksa HOBt-kiselina (1-3 h), smeši je dodat (R)-ili (S)-amidoksim (1.1 ekv.). Nakon potpunog formiranja kuplovanog intermedijera (oko 0,5-2 sata), smeša je zagrevana na 75-95°C sve dok ciklizacija nije završena (8-12 sati). Reakciona smeša je razblažena zasić enim NaHCO3i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni, koncentrovani ili hromatografski pročišć eni (EA / heksani) ili direktno sakupljeni. Oksadiazol je tretiran sa HCl (5N u dioksanu, 5 ekv.) Na 50-60°C tokom 0.5-6 h. Reakciona smeša se može ekstrahovati (DCM / NaHC03), ili rezultujuć a HCl so koncentrovati, suspendovati u Et20 i sakupiti. Čisti indanski amini mogu se dobiti rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača ili hromatografijom.
(R)-terc-butil-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 ilkarbamat (INT-12)
[0216] Pripremljen primenom opšteg postupka 4. Rastvoru 3-cijano-4-izopropilbenzoeve kiseline (7,74 g, 37,7 mmol) u DMF (50 ml) dodan je HOBt (6,02 g, 44,6 mmol) i EDC (8,53 g, 44,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 2 sata do potpunog formiranja kompleksa HOBt-kiselina. Dodat je (R)-terc-butil-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-10 (10,0 g, 34,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata do formiranja INT-11, (R)-terc-butil-4-(N-(3-cijano-4-izopropoksibenzoliloksi)karbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata. Smeša je podeljena na dve faze EA i NaHCO3, organski sloj je sakupljen i osušen na MgSO4. INT-11 (16,3 g, 34,0 mmol) je ponovo rastvoren u DMF (50 ml) i smeša je zagrevana na 95°C tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa NaHCO3(200 ml) i ekstrahovana sa EA (3X50 ml). Organski sloj je osušen na Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 12,8 g (81%) (R)-terc-butil-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazola-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-12 kao svetlo smeđa čvrsta supstanca i upotrebljen bez daljeg prečišć avanja u slede ć em koraku. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C26H28N4O4: 460,5; nađeno 483.2 [M Na] , Rt= 4.25 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 2,1, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2, IH), 8,09 (d, J = 7,6, 1H), 7,51 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 (t, J = 7,6, 1H), 7,12 (d, J = 9,0, 1H), 5,28 (d, J = 8,2, 1H), 4,80 (hept, J = 6,0, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,5, 1H), 3,27-3,03 (m, IH), 2,68 (d, J = 8,7, 1H), 1,87 (td, J = 16,7, 8,5, 1H), 1,53-1,43 (m, 15 H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173,00, 168,82, 162,70, 155,68, 145,31, 142,96, 134,05, 133,83, 128,25, 127,21, 126,79, 123,09, 116,78, 115,24, 113,52, 103,87, 79,52, 72,70, 55,72, 33,86, 31,47 , 28.39, 21.70. Hiralna HPLC: (R)-tercbutil-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat je eluiran upotrebom 20% i-PrOH u heksanu:> 99,9% ee, Rt= 13,33 min. (S)-enantiomer INT-13 je pripremljen na analogan način koristeć i (S)-terc-butil4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat koriste ć i Opšte procedure 3 i 4 (Rt za (S)-enantiomer = 16,31 min).
(R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropil benzonitril hidrohlorid (Jedinjenje 49 )
[0217]
[0218] U (R)-terc-butil4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (12,8 g, 27,8 mmol) u dioksanu (200 ml) je dodat 4N HCI u dioksanu (69 ml). Rastvor je zagrevan na 55°C tokom 1 sata, a proizvod je istaložen. Dioksan je uklonjen i rezultujuć a čvrsta supstanca je suspendovana u etru i sakupljena. Materijal je rekristalisan iz MeOH (200 ml) da bi se dobilo 8,11 g (81%) (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril 49 kao HCl so. LCMS-ESI (m / z): izračunato za: C21H20N4O2: 360.4; nađeno 383,2 [M Na] , Rt = 2,49 min. Elementarna analiza i NMR spektri određeni za C21H21N4O2Cl * 0,5 H2O; Izračunato C = 62,14%; nađeno = 62,25%. H izračunato = 5,46%; nađeno = 5,30%. N izračunato = 13,80%; nađeno = 13,84%. Cl izračunato = 8,73%; nađeno = 8,34%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 3H), 8,49 (d, J = 2,3, 1H), 8,39 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,11 (d, J = 7,6, 1H) , 7,91 (d, J = 7,6, 1H), 7,55 (t, J = 8,5, 2H), 4,97 (hept, J = 6,1, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,4, 8,7 , 5,3, IH), 3,23 (ddd, J = 17,4, 8,6, 6,4, 1H), 2,55 (ddd, J = 13,7, 8,3, 3,2, IH), 2,22-1,97 (m, IH), 1,38 (d, J = 6,0, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173,28, 167,98, 162,53, 143,69, 141,29, 134,59, 133.80, 128,93, 128,11, 127,55, 122,72, 115,87, 115,24, 114,91, 102,46, 72,54, 54,38, 31,51, 29,91, 21,47. Hiralna HPLC slobodne baze: (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropil benzonitril je eluiran upotrebom 15% i-PrOH u heksanu i 0,3% DEA:> 99,9% ee, Rt = 30,80 min. Pripremljen je (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzonitril 50 na analogan način iz (S)-terc-butil-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata :> 99,9% ee, Rt za (S)-enantiomer = 28,58 min.
Opšti postupak 5. Alkilacija indanskih amina
[0219] U 0,2M rastvor (R)-ili (S)-aminoindan u CH3CN (0,15 M) dodat je K2CO3(2 ekv.) I odgovarajuć i alkil halogenid ili mezilat (1,1 ekv.). U nekim slučajevima je dodat i TEA (1,1 ek). Smeša je zagrevana pod uobičajenim zagrevanjem ili mikrotalasnim zračenjem na 80-160°C u intervalima od 30 minuta dok se ne potroši polazni materijal ili dok ne prevlada dialkilacija amina. Ako je potrebno, dodatni alkil halid ili mezilat se dodaju da pokrenu reakciju. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo suspendovana u EA i isprana vodom. Organski sloj je osušen i koncentrovan, zatim hromatografski prečišć en (MeOH / DCM) da bi se dobio željeni proizvod.
[0220] Jedinjenja 51-56, 58, 118, 124, 140-142 i 144 su pripremljena primenom Opšteg postupka 5.
(R)-metil 2-((metilsulfonil)oksi) propanoat
[0221]
[0222] Rastvor (R)-metil 2-hidroksipropanoata (1,0 g, 9,61 mmol) u toluenu (15 ml) je mešan i ohlađen na 0°C. U kapima je dodat metansulfonil hlorid (0,82 ml, 10,6 mmol). Posle 2 sata, rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu i dalje mešan 45 minuta. Nastali teški beli talog uklonjen je vakuumskom filtracijom i bistri rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 1,75 g (99%) (R)-metil 2-((metilsulfonil)oksi)propanoata u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5,14 (k, J = 7,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,16 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H). (S)-metil 2-((metilsulfonil)oksi)propanoat je pripremljen na analogan način koristeć i (S)-metil 2-hidroksipropanoat.
(S)-metil 2-(((S)-4-(5-(3-cijano-4-izopropilfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) propanoat
[0223]
[0224] Pripremljen primenom opšteg postupka 5. U rastvor (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 50 (75,0 mg, 0,21 mol) u CH3CN (290 ml) dodat je (R)-metil-2-((metilsulfonil)oksi)propanoat (75,8 mg, 0,42 mmol) i K2CO3(57 mg), 0,42 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C mikrotalasnim zračenjem tokom 1,5 sata. Dodat je dodatni (R)-metil-2-((metilsulfonil)oksi)propanoat (36 mg, 0,21 mmol) i smeša je zagrevana dodatnih 30 min na 150°C. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u DCM i hromatografski prečišćena (EA / heksan) da bi se dobilo 33 mg (35%) (S)-metil-2-(((S)-4-(5-(3-cijano-4)-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoat kao beli prah. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 446,5; nađeno 447,2[M H]+ , Rt = 2,61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,46-8,40 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, IH), 8,11-8,03 (m, IH), 7,52 (s, IH), 7,42-7,34 (m, 1H) ), 7,16-7,07 (m, IH), 4,88-4,71 (m, IH), 4,34-4,20 (m, IH), 3,65-3,54 (s, 3H), 3,55-3,55 (m, IH), 3,27-3,03 (m, 2H), 2,52-2,35 (m, IH), 1,95-1,76 (m, IH), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[0225]
[0226] Pripremljeno primenom opšteg postupka 5. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 446,5; nađeno 447,2[M H]+ , Rt = 2,61 min
(R)-metil-2-(((R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino) propanoat [0227]
[0228] Pripremljeno primenom opšteg postupka 5. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 446,5; nađeno 447.1[M H]+ , Rt = 2.61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d , J = 7,5 Hz, IH), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,87-4,72 (m, IH), 4,26 (s, IH), 3,76 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, IH), 3.53-3.36 (m, IH), 3.11 (s, IH), 2.52-2.26 (m, IH), 2.11-1.78 (m, 1H), 1.47 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
(S)-metil-2-(((R)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino) propanoat [0229]
[0230] Pripremljeno primenom opšteg postupka 5. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 446,5; nađeno 447.1[M H]+ , Rt = 2.65 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d , J = 7,4 Hz, IH), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,88-4,69 (m, IH), 4,26 (t, J = 6,1 Hz , IH), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,49 (m, IH), 3,31-3,12 (m, IH), 2,46-2,28 (m, IH), 2,11-1,81 (m, 2H), 1,47 (d , J = 6,0 Hz, 6H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
5-(3-((S)-1-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril (Jedinjenje 53)
[0231]
[0232] U rastvor (S)-metil-2-(((S)-4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-in-den-1-il)amino)propanoat (33 mg, 0,07 mmol) u MeOH (2 ml) na 0°C dodat je NaBH4(14 mg, 0,4 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi nakon 1 h. Postepeno su dodavane količine NaBH4(10-15 mg svaka količina) u intervalima od 1. sata dok LC / MS nije pokazao> 80% konverzije u proizvod. Reakciona smeša je razblažena sa 1N HCl i ekstrahovana sa DCM (2X). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani. Dobijena sirova čvrsta supstanca je rastvorena u DCM i hromatografiski prečišćena (MeOH / DCM) da bi se dobilo 12,1 mg (40%) 5-(3-((S)-1-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadia-zol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 53. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 418,5; nađeno 419,1[M H]+ ,Rt = 2,56 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, IH), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d , J = 7,5 Hz, IH), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, IH), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, IH), 4,69-4,51 (m, IH), 4,21 (m, IH), 3,43 (m, IH), 3,37-3,19 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, IH), 2,46 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 1H), 2,34-2,17 (m , IH), 1,81-1,65 (m, IH), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Hiralna HPLC eluiranje sa 10% IPA / heksana i 0,3% TEA, Rt = 13,72 min.
5-(3-((R)-1-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropopilbenzonitril (Jedinjenje 54)
[0233]
[0234] Pripremljeno na isti način kao i jedinjenje 53 da bi se dobilo 5-(3-((R)-1-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoilbenzonitril 54. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 418,5; nađeno 419,2[M H]+ , Rt = 2,52 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, IH), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d , J = 7,5 Hz, IH), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,79 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 4,33 (dd , J = 16,1, 7,4 Hz, IH), 3,68 (ddd, J = 10,0, 5,5, 4,2 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,3, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,36-3,24 (m, 1H ), 3,26-3,02 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, IH), 2,51-2,36 (m, IH), 1,82 (ddd, J = 15,9, 12,7, 8,4 Hz, 1H), 1,46 ( t, J = 11,3 Hz, 6H), 1,16 (dd, J = 12,3, 7,3 Hz, 3H). Hiralna HPLC eluiranje sa 10% IPA / heksana i 0,3% TEA, Rt = 33,15 min.
5-(3-((S)-1-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril (Jedinjenje 55)
[0235]
[0236] Pripremljeno na isti način kao i jedinjenje 53 da bi se dobio 5-(3-((S)-1-(((R)-1-hidroksipropan-2-il) amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzo-nitril 55. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 418,5; nađeno 419,2[M H]+ , Rt = 2,52 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, IH), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (s , IH), 7,39 (s, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,87-4,71 (m, IH), 4,39-4,29 (m, IH), 3,73-3,66 (m, IH), 3,49 (s, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,24-3,01 (m, 2H), 2,73-2,57 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Hiralna HPLC: 10% IPA / heksan i 0,3% TEA, Rt = 29,36 min.
5-(3-((R)-1-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril (Jedinjenje 56)
[0237]
[0238] Pripremljeno na isti način kao i jedinjenje 53 da bi se dobio 5-(3-((R)-1-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzo-nitril 56. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 418,5; nađeno 419,2[M H]+ , Rt = 2,52 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d , J = 7,4 Hz, IH), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,87-4,73 (m, IH), 4,41 (t, J = 6,4 Hz , 1H), 3,64 (dd, J = 10,5, 4,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,07 ( s, IH), 2,52-2,38 (m, IH), 2,00-1,87 (m, IH), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Hiralna HPLC eluiranje sa 10% IPA / heksan i 0,3% TEA, Rt = 37,38 min.
(R)-5-(3-(1-((2-fluoroetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril (Jedinjenje 124)
[0240] Pripremljen primenom opšteg postupka 5 od (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2 izopropilbenzonitril 49, 2-fluoroetil metansulfonat, K2CO3i TEA pod mikrotalasnim zračenjem na 140°C tokom 2 sata. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H23FN4O2: 406,4; nađeno 407.1[M H]+ , Rt = 6.89 min (Metod 2).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,41-8,38 (m, 2H), 8,28-8,23 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7, 1H), 7,46-7,37 (m, IH), 5,00-4,90 (m, 2H), 4,83 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,56-3,33 (m, 4H) , 2,71-2,66 (m, IH), 2,41-2,34 (m, IH), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Opšti postupak 6. Priprema indanskih kiselina
[0241] Rastvoru (R)-ili (S)-indan amina (1 ekv.) U CH3CN (0,1 M) dodaju se K2CO3(3 ekv.) I bromometil estri (1 ekv.) Ili mezilat metilestri (1 ekv.). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta ili dok reakcija nije završena. Rastvarač je uparen, a ostaci su podeljeni između dve faze EA i vode. Organski sloj je sakupljen, osušen na MgSO4i hromatografski prečišć en (MeOH / DCM sa 0,025% TEA) da bi se dobio metilester indana kao bela čvrsta supstanca. Indan metilestar je rastvoren u EtOH (0,03 M) i dodat je vodeni rastvor NaOH (11,8 M). Reakciona smeša je mešana 4 h na 40°C. Sirovi materijal je prečišć en preparativnom HPLC.
[0242] Jedinjenja 61-64 i 145-148 su pripremljena primenom Opšte procedure 6.
(R)-3-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino) propansk kiselina (jedinjenje 62)
[0243]
[0244] Pripremljen pomoć u opšteg postupka 6. U rastvor (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropilbenzonitril 49 (90,0 mg, 0,25 mmol) i K2CO3(103,5 mg, 0,75 mmol) dodati su metil-3-bromopropanoat (41,8 mg, 0,25 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta i ponovljena četiri puta na 80°C tokom 30 minuta sa dodatkom metil 3-bromopropanoata (41,8 mg, 0,25 mmol). Rastvarač je uparen, a ostaci su podeljeni između EA i vode. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgSO4i hromatografski prečišć en (MeOH / DCM sa 0,025% TEA) da bi se dobilo 71 mg (63%) (R)-metil 3-((4-(5-(3-cijano)-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) propanoat kao čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H26N4O4: 446,5; nađeno 447,2[M H]+ , Rt = 2,61 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 2,1, 1H), 8,31 (dd, J = 8,9, 2,2, IH), 8,04 (d, J = 7,6, 1H), 7,49 (d, J = 7,5, 1H), 7,35 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J = 9.0, 1H), 4.77 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 4.31 (t, J = 6.8, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.7, 4.6, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.5, 2H), 2.47 (dtd, J = 12.8, 8.4, 4.7, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 6H).
[0245] U (R)-metil 3-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) propanoat (71,0 mg, 0,16 mmol) u EtOH (5 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (1,9 ml, 1M). Rastvor je mešan na 40°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana na led (10 mL) i neutralisana do pH 7 sa 1M HCl. Rastvor je podeljen između dve faze DCM i H2O. Organski sloj je sakupljen, osušen pod vakuumom i prečišć en preparativnom HPLC da bi se dobilo 29,7 mg (31%) (R)-3-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2 , 4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) propanska kiselina 62. LCMS-ESI (m / z): izračunato za: C24H24N4O4, 432.5; [M H]<+>pronađeno 433.20, Rt = 2.51 min.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,46 (d, J = 2,1, 1H), 8,45-8,40 (m, IH), 8,29-8,23 (m, IH), 7,82-7,73 (m, IH), 7,60-7,52 (m, IH), 7,45 (d, J = 9,0, IH), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,69-3,52 (m, IH), 3,513,47 (m, IH), 3,26 (s, 2H) , 2.75-2.58 (m, IH), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, IH), 1.46 (d, J = 6.0, 6H). 7,6, 1H), 7,09 (d, J = 9,0, 1H), 4,77 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 4,31 (t, J = 6,8, 1H) , 3,73-3,58 (m, 3H), 3,43 (ddd, J = 17,4, 8,7, 4,6, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,5 , 2H), 2,47 (dtd, J = 12,8, 8,4, 4,7, 1H), 1,99-1,82 (m, IH), 1,54-1,32 (m, 6H).
Opšti postupak 7. Priprema indenskih amida putem kuplovanja kiselina
[0246] U odgovarajuć u kiselinu (1,1 ekv.) U DMF (0,04 M) je dodat HOBt (1,3 ekv.) I EDC (1,3 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min ili dok se kiselina nije potpuno aktivirala. Odjednom je dodat (R)-ili (S)-indan amin (1 ekv.) I reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EA i isprana sa NaHCO3. Dobijeni kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4, koncentrovani i prečišć eni hromatografski ili preparativnom HPLC (MeOH / DCM) da bi se dobili indan amidi.
[0247] Jedinjenja 65-68, 136 i 137 su pripremljena primenom Opšte procedure 7.
(R)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroksiacetamid (Jedinjenje 65)
[0248]
[0249] Pripremljeno primenom opšteg postupka 7. U 2-hidroksisirćetnu kiselinu (7 mg, 0,08 mmol) u DMF (2 ml) dodaju se HOBt (12 mg, 0,09 mmol) i EDC (17 mg, 0,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min dok se kiselina nije potpuno aktivirala. (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 49 (25,0 mg, 0,07 mmol) dodato je odjednom i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EA i isprana sa NaHCO3. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EA. Dobijeni spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani do smeđeg ulja koje je hromatografski prečišć eno (MeOH / DCM) da bi se dobilo 14 mg (48%) (R)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hidroksi acetamid 65 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C22H22N4O4: 418,5; nađeno 419,0 [M H] , Rt = 2,47 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d , J = 7,5 Hz, IH), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, IH), 5,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, IH), 1,93 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, IH), 1,47 (t, J = 5,6 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173,11, 171,21, 168,78, 162,78 , 144,48, 143,21, 134,11, 133,88, 128,56, 127,42, 126,83, 123,29, 116,76, 115,26, 113,55, 103,90, 72,77, 62,25, 54,00, 33,52, 31,71, 21,72.
Opšti postupak 8A. Priprema indan sulfonamida preko sulfonil hlorida
[0250] U mešani rastvor (R)-ili (S)-indan amina (1 ekv.) U DCM (0,05 M) dodat je TEA (2 ekv.) I odgovarajuć i sulfonil hlorid (2 ekv.) Na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uparen, a čisti proizvod izolovan nakon preparativnog HPLC prečišć avanja.
[0251] Jedinjenja 69, 70, 73, 76, 79-82 i 163-167 su pripremljena korišć enjem opšteg postupka 8A.
(S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) metansulfonamid (Jedinjenje 69)
[0252]
[0253] Pripremljeno primenom opšteg postupka 8A: U mešani rastvor (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazola-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 50 (18 mg, 0,05 mmol) u DCM (1 ml) dodat je TEA (13,9 ml, 0,1 mmol) i metansulfonil hlorid (19 mg, 0,1 mmol). Posle 1 h dodani su dodatni TEA (13,9 ml, 0,1 mmol) i metansulfonil hlorid (19 mg, 0,1 mmol). Posle dodatnih 1 h mešanja, rastvarač je uparen i prečišć en preparativnom HPLC da bi se dobilo 9,8 mg (45%) (S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2 , 4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il) metan sulfonamid 69. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C22H22N4O4S: 438,1; nađeno 439,1 [M H] , Rt = 3,70 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d , J = 7,6 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,07 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, IH), 4,78 (hept , J = 6,1 Hz, IH), 4,48 (d, J = 9,3 Hz, IH), 3,51 (ddd, J = 17,5, 8,8, 3,4 Hz, IH), 3,29-3,12 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 2,74 (dtd, J = 12,9, 8,0, 3,5 Hz, IH), 2,07-1,92 (m, IH), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
(S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) etensulfonamid (INT-14)
[0254]
[0255] U mešani rastvor (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 50 (180 mg, 0,5 mmol) u DCM (2 ml) na 0°C dodat je TEA (348 ml, 2,5 mmol) i 2-hloroetansulfonil hlorid (245 mg, 1,5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 30 min. Dodati su dodatni TEA (348 ml, 2,5 mmol) i 2-hloroetansulfonil hlorid (245 mg, 1,5 mmol) i reakcija je mešana 1 h. Rastvarač je uklonjen, a proizvod je hromatografski prečišć en (EA / heksan) da bi se dobilo 144 mg (64%) (S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2 , 4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) etensulfonamid INT-14 u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H22N4O4S: 450,1; nađeno 473.1 [M Na] , Rt = 3.84 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 168.72, 162.89, 143.74, 142.71, 137.15, 134.16, 134.00, 128.91, 127.62, 127.15, 126.54, 123.38, 116.77, 115.38, 113.70, 103.96, 72.89, 58.59, 34.71, 31.56, 21.83. (R)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) etan sulfonamid je napravljen na analogan način od (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 49.
Opšti postupak 8B. Priprema indan sulfonamida putem Majklove adicije
[0256] Mešanom rastvoru (R)-ili (S)-indan vinil sulfonamida (1 ekv.) u DMF (0.1M) dodat je odgovarajuć i amin (10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 18 sati. Proizvodi su prečišć eni preparativnom HPLC.
[0257] Jedinjenja 74, 75, 77, 78 i 168-181 su pripremljena koriš ć enjem Opšteg postupka 8B. (S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2(dimetilamino) etansulfonamid (Jedinjenje 78)
[0258]
[0259] Pripremljeno primenom Opšteg postupka 8B. U rastvor (S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) etensulfonamid INT-14 (22.50 mg, 0.05 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je 2N metilamin u THF (0,25 ml, 0,50 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 18 h. Sirovi proizvod prečišć en je preparativnom HPLC da bi se dobilo 17,6 mg (58%) TFA soli (S)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-( dimetilamino) etan sulfonamid 78 u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H29N5O4S: 495.2; nađeno 496,2 [M H]<+,>Rt= 2.65 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,27-8,14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7.48 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7.29 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, IH), 6.27 (s, IH), 4.93-4.81 (m, IH), 4.74 (hept, J = 6,1 Hz, IH), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, J = 8.0 Hz, IH), 3.12-2.93 (m, J = 16,9, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.65-2.44 (m, IH), 2.06-1.83 (m, J = 11,6 Hz, IH), 1.43 (d, J = 6,0 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 172.96, 168.45, 162.75, 143.40, 142.55, 133.90, 128.76, 127.46, 126.98, 123.19, 116.53, 115.28, 113.59, 103.68, 72.82, 58.75, 52.07, 48.41, 43.38, 33.89, 31.39, 21.72.
5-(3-((1R)-1-(3-hloro-2-hidroksipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (INT-15)
[0260]
[0261] U bocu koja sadrži (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 49 (84 mg, 0,23 mmol) je dodato 2 ml IPA. Zamuć ena bela smeša je ohlađena na 0°C i dodat je epihlorohidrin (20,7 µl, 0,26 mmol), zatim se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noć i. IPA je uklonjen koncentrovanjem u vakuumu, voda (500 µl) i alikvoti epihlorohidrina (20,7 µl, 0,26 mmol) dodavani su na svakih sat vremena (ukupno 4) na sobnoj temperaturi dok konverzija nije završena. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM i hromatografski prečišć ena (MeOH / DCM) da bi se dobilo 19,3 mg (18%) 5-(3-((1R)-1-(3-hloro-2-hidroksipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-a-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2izopropoksibenzonitril NT15 u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C24H25CIN403: 452,9; nađeno 453,1 [M H]<+>, Rt= 2,62 min.
Priprema (R)-5-(3-(1-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 83)
[0262]
[0263] U erlenmajer koja sadrži 5-(3-((1R)-1-(3-hloro-2-hidroksipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril INT-15 (77,0 mg, 0,17 mmol) u CH3CN (4 ml) dodat je TEA (44,5 µl, 0,32 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko noć i na 75°C, zatim koncentrovana u vakuumu, rastvorena u DCM i hromatografski prečiš ć ena (MeOH / DCM) da bi se dobilo 19 mg (27%)(R)-5-(3-(1-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 83 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C24H24N4O3: 416,5; nađeno 417,1 [M H]<+>, Rt = 6,19 min (Metod 2).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, IH), 8,09 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, IH), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,11 ( d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,46 (p, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 19,2 , 5,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 6,7 Hz, IH), 3,41 (dd, J = 16,6, 8,7 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 17,5, 8,8, 4,2 Hz, IH), 3,20-3,13 (m , 1H), 3,13-3,05 (m, IH), 2,13 (dddd, J = 16,9, 12,6, 8,4, 5,5 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 6H). (S)-5-(3-(1-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 84 je pripremljen na analogan način od (S)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 50. tR
Opšti postupak 9. Alkilacija cijano indanskih amina
[0264] U Erlenmajer osušen plamenom pod N2dodat je (R)-ili (S)-cijano indan amin (1 ekv.) u anhidrovanom DMF (0,14 M). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat natrijum hidrid u delovima (5 ekv., 60% u ulju, 160,6 mmol). Posle mešanja na 0°C tokom 2,75 h, dodat je alkil halid. Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 5 minuta i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 1,5 h, reakciona smeša je ohlađena sporim dodavanjem zasićenog NaHCO3 na 0°C. Nakon izdvajanja gasa, reakcija se ekstrahuje sa EA. Organski slojevi su ispran vodomi i slanim rastvorom, osušeni iznad MgS04i koncentrovani. Proizvod je hromatografski prečišć en (EA / heksani) ili preparativnom HPLC.
[0265] Jedinjenja 85-91, 105, 107 i 143 su pripremljena korišć enjem opštih postupaka 9, 3 i 4 uzastopno. (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi) etil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat (INT-16)
[0266]
[0267] Pripremljen primenom opšteg postupka 9. U erlenmajer osušen plamenom pod N2 dodat je (R)-tert-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-8 (8,3 g, 32,1 mmol) u bezvodnom DMF (240 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i u delovima je dodat natrijum hidrid (3.8 g, 60% u ulju, 160.6 mmol). Posle mešanja na 0°C tokom 2,75 h, dodat je (2-brometoksi) (terc-butil) dimetilsilan (16,9 ml, 70,7 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 5 minuta i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 1,5 h, reakciona smeša je ohlađena sporim dodavanjem zasićenog NaHCO3na 0°C. Nakon izdvajanja gasa, reakcija se ekstrahuje sa EA. Organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni na MgSO4i koncentrovani. Proizvod je hromatografski prečišć en (EA / heksani) da bi se dobilo 10,76 g (80%) (R)-terc-butil 2-(tercbutildimetilsililoksi) etil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-16 kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H36N2O3Si: 416,6; nađeno 317,2 [M-Boc]<+>i 439,0 [M Na]<+>, = 4,04 min (Metod 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 7,6, 1H), 7,38-7,32 (m, IH), 7,33-7,18 (m, IH), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 3,70 (ddd, J = 48,8, 26,6, 22,9, 1,5 H), 3,50-3,37 (m, IH), 3,17 (ddd, J = 16,7, 9,4, 2,2, 2H), 2,93 (m, 1,5 H ), 2,45 (s, IH), 2,21 (dd, J = 24,5, 14,5, 1H), 1,56-1,37 (bs, 4,5H), 1,22 (bs, 4,5H), 0,87-0,74 (m, 9H),-0,04 (dd, J = 26,6, 8,2, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 155,03, 146,55, 145,54, 131,16, 130,76, [128,11, 127,03], 117,58, 109,20, 79,88, [63,93, 61,88], [61,44, 60,34], [49,73, 46,76], 30,30 , 29.70, 28.44, 28.12, [25.87, 25.62],-5.43. (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi) etil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-17 je pripremljen na analogan način koriste ć i INT-9.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi) etil (4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat (INT-18)
[0268]
[0269] Pripremljen primenom opšteg postupka 3. U rastvor (R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamata INT- 16 (12,0 g, 28,9 mmol) u EtOH (120 ml), u atmosferi N2je dodat hidroksilamin-HCl (6,0 g, 86,5 mmol) i trietilamin (13,4 ml, 9,7 g, 86,5 mmol). Reakciona smeša je refluksovana na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana do suva, a zatim razblažena DCM (500 ml). Organski sloj je ispran sa NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani da bi se dobilo 11,8 g (R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden-1 -il) karbamat INT-18 kao bela penasta čvrsta supstanca, koja je korišć ena bez prečiš ć avanja u slede ć em eksperimentu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H39N3O4Si: 449,7; nađeno 350,2 [M-Boc] i 472,2 [M Na] , tR = 1,79 min (Metod 1).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 4,89 (s, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 12,2, 9,2, 2,5 Hz, 2H), 3,28 - 3,03 (m, 2H), 3,03 - 2,70 (m, 1H), 2,29 (t, J = 23,6 Hz, 1H), 1,43 (bs, 4,5H), 1,28 (bs, 4,5H), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 0,90 - 0,71 (m, 9H), 0,08 - -0,14 (m, 6H ). 13C NMR (101 MHz, CDC13) 8 170,99, [156,20, 155,62], 152,38, [144,53, 143,57], [141,82, 141,21], 129,61, 126,78, [126,59, 126,25], [125,02, 124,77], [79,91, 79,68], 64,04, 61,88, [61,57, 61,23], [46,03, 45,76], 30,76, 30,21, [28,53, 28,28], 25,95, [25,66, 25,29], 25,13, [18,28, 17,94], 3,72, -5,34. (S) -terc-butil 2- (tercbutildimetilsililoksi) etil (4- (N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-19 se priprema na analogan način - jon koristeć i INT-17.
(R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) karbamat i (R) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro -1H-inden-1-il) (2-hidrokstil) karbamat
[0270]
[0271] Pripremljen primenom opšteg postupka 4. Rastvoru 3-cijano-4-izopropoksibenzojeve kiseline (4,5 g, 21,9 mmol) u bezvodnom DMF-u (100 ml) dodat je HOBt (5,4 g, 40,0 mmol) i EDC (5,6 g , 29,6 mmol). Posle 1 h, (R) -terc-butil 2- (tercbutildimetilsililoksi) etil (4-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-18 (11,8 g, Dodato je 26,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. LCMS analiza pokazala je potpunu konverziju u međuprodukt, (R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (N- (3-cijano-4-izopropoksibenzoiloksi) karbamimidoil) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) karbamat INT-20. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80 ° C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EA (250 mL). Dodavani su NaHC03(250 ml) i voda (350 ml) dok se sve čvrste materije ne rastvore. Smeša je ekstrahovana EA i organski slojevi su uzastopno isprani vodom i rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani da bi se dobilo 15,3 g smeše (R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1, 2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-21 i odgovarajuć i materijal bez TBS zaštitne grupe, (R) -tertbutil 4- ( 5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroksietil) karbamat INT-22. smeša je smeđe ulje, koje se može koristiti direktno bez daljeg prečišć avanja ili prečiš ć avati hromatografijom (EA / heksan). INT-21: LCMS-ESI (m/z) izračunato za C34H46N4O5Si: 618,8; nađeno 519,2 [M-Boc] i 641,3 [M Na] , tR = 7,30 min (Metod 1).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, J = 2,1, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,07 (d, J = 8,1, 1H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,0, 1H), 5,85 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 3,5 H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (s, 0,5 H), 2,62 -2,39 (m, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 1H), 1,53 (s, 4,5H), 1,48 (d, J = 6,1, 6H), 1,33 - 1,27 (m, 4,5H), 0,94 - 0,77 (m, 9H), 0,01 (d, J = 20,9, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) 5 173,02, 169,00, 162,75, [156,22, 155,52], [145,18, 144,12], [143,39, 142,76], 134,16, 133,89, 128,20, [128,01, 127,85], [127,04, 126,90] , 126,43, 123,31, 116,93, 115,30, 113,55, 103,96, [79,95, 79,68], 72,73, 67,61, 63,42, [61,91, 61,77], 60,99, 46,11, 31,78, [30,47, 29,87], [28,55, 28,26], 25,93 , 21,75, 18,30, 0,00, -5,37. INT-22: LCMS-ESI izračunato za C28H32N4O5: 504,6; nađeno 527,2 [M Na] , tR = 2,65 min (Metod 1).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (d, J = 2,1, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,03 (d, J = 7,2, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,73 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 9,5 , 3,2, 2H), 3,11 (dt, J = 17,4, 8,6, 3H), 2,54 - 2,38 (m, 1H), 2,04 (td, J = 17,6, 8,8, 1H), 1,50 - 1,24 (m, 15H). (S) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) karbamat INT-23 i (S) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) - 2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroksietil) karbamat INT-24 napravljeni su na analogan način.
(R) -5- (3- (1- (2-hidroksietilamino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 85)
[0271]
[0273] U rastvor (R) -tert-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksa-diazol-3- il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-21 i (R) -tert-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4- dodat je oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidrokstil) karbamat INT-22 (13,9 g, 27,5 mmol) u dioksanu (70 ml) na 0 ° C. HCl u dioksanu (68,8 g, 275,4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i zatim zagrevana na 50 °C tokom 1 sata. Dobijena suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je Et20 (75 ml). Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa Et20 i osušen da bi se dobilo 10,5 g beličaste čvrste supstance. So HCl je prekristalisana iz MeOH (165 ml) da bi se dobilo 5,98 g (56 % ukupnog prinosa iz (R) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4-cijano-2,3-dihidro-1H) -inden-1-il) karbamat) (R) -5- (3- (1- (2-hidroksietilamino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4 -oksadiazol-5-il) -2-izopropoksibenzonitril 85 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H24N4O3: 404,5; nađeno 405,4 [M H] , tR = 2,44 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,25 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,42 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J = 7,7, 1H) , 7,97 (d, J = 7,6, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 5,28 (t, J = 5,0, 1H), 4,99 (hept, J = 6,1, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,72 (k, J = 5,2, 2H), 3,57 - 3,43 (m, IH), 3,27 (ddd, J = 17,6, 9,1, 5,0, 1H), 3,15-2,85 (m, J = 24,2, 2H), 2,53 ( dtd, J = 9,0, 5,5, 5,3, 3,6, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,4, 8,9, 4,6, 1H), 1,39 (d, J = 6,0, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173,25, 167,86, 162,47, 144,56, 139,13, 134,53, 133,77, 129,30, 128,93, 127,45, 122,83, 115,79, 115,15, 114,84, 102,40, 72,46, 61,04, 56,51, 46,38, 31,53, 27,74 , 21.37. Elementarna analiza za C23H25N4O3Cl: C izračunato. = 62,65 %; nađeno = 62,73 %; H izrač. = 5,71 %; nađeno = 5,60 %; N izrač. = 12,71 %; nađeno = 12,64 %; Cl izrač. = 8,04 %; nađeno = 8,16 %. Hiralna HPLC slobodne baze: (R) -5- (3- (1- (2-hidroksietilamino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5- il) -2-izo-propoksi-benzo-nitril je eluiran upotrebom 10% i-PrOH u heksanima plus 0,3% DEA:> 99,9 % ee, tR = 37,72 min. (S) - 5- (3-(1- (2-hidroksietilamino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksi benzonitril 86 je analogno dobijen iz (S) -terc-butil 2- (terc-butildimetilsililoksi) etil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3- il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat INT-23 i (S) -tert-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2, 4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroksietil) karbamat INT-24:> 99,9% ee, tR za (S) -enantiomer = 35,86 min .
(R) -2- (terc-butoksikarbonil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1 -il) amino-) sir ć etna kiselina (INT-25)
[0275] (R) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) (2-hidroksetil) karbamat INT-22 (4,8 g, 9,5 mmol) rastvoren je u CH3CN (48 ml) i 0,67 M pH 6,7 natrijum-fosfatnom puferu (38 ml). Reakcionoj smeši se dodaje TEMPO (0,10 g, 0,67 mmol) i reakcija se zagreva na 35 ° C. Natrijum hlorid (1,72 g, 19 mmol) u vodi (9,5 ml) i natrijum hipohlorit (0,28 ml, 0,19 mmol) u vodi (5,70 ml) istovremeno su dodavani u kapima iz odvojenih levaka za dodavanje tokom 1 sata. Posle dodavanja, reakcija je zagrevana na 35 °C tokom dodatnih sat vremena. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, dodata je voda (80 ml) i pH reakcione smeše je podešen na 8,5 sa 2,0 N NaOH (12 ml). Reakcija je ugašena sipanjem u ledeno hladni rastvor natrijum sulfita (2,9 g u 50 ml vode) i temperatura je održavana ispod 20 °C. Posle 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je Et20 (50 ml) i organski sloj je odvojen i odbačen. Vodeni sloj je zakiseljen sa 1,0 N HCI (55 ml) do pH 3,0 i ekstrahovan EA (3 x 100 ml). Organski sloj je osušen preko MgS04i filtriran da bi se dobilo 4,9 g (> 99 % ) (R) -2- (terc-butoksikarbonil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4 - oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) sir ć etna kiselina INT-25 u obliku bele pene. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C28H30N4O6: 518,2; nađeno 541,2 [M Na] , tR = 3,97 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 -7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 7,9 Hz, 0,6 H), 5,51 (t, J = 7,8 Hz, 0,4 H), 4,70 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,1 Hz, 0,4 H), 3,69 (d, J = 18,0 Hz, 0,6 H), 3,56 (d, J = 17,2 Hz, 0,4 H), 3,43 (d , J = 18,0 Hz, 0,6H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,07 (dt, J = 17,3, 8,5 Hz, 1H), 2,53 - 2,38 (m, IH), 1,93 - 1,77 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Opšti postupak 10. Stvaranje amida
[0276] Boc-zaštić enom (R) - ili (S) -indan amino kiselini (1 ekvivalent) u DMF (2 M) dodaju se HOBt (3 eq.) I EDC (3 eq.) I reakcija se meša na sobnoj temperaturi za 30 min. Dodan je amin (3 eq.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h dok se ne završi. Boc zaštić eni proizvod se istaloži iz vode ili ekstrahuje (DCM/5 % MeOH) i osuši preko MgS04. Čvrsta supstanca je rastvorena u 4M HC1 u dioksanu i smeša je zagrevana na 50 °C. Posle 1 h, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i čvrsti ostatak je prečišć en prekristalizacijom ili preparativnom HPLC.
[0277] Jedinjenja 59, 60, 90, 127 - 135 su pripremljena primenom Opšteg postupka 10.
(R) -2- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol- 3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) -N, N-dimetilacetamid hidrohlorid (jedinjenje 90)
[0278]
[0279] Pripremljeno primenom opšteg postupka 10. Na 4,9 g (9,5 mmol) (R) -2- (terc-butoksikarbonil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazola -3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) sir ć etne kiseline INT-25 u DMF (20 ml) je dodat HOBt (4.4 g, 28.5 mmol) i EDC (5.5 g, 28.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodat je dimetilamin (2.0 N u THF, 14.25 ml, 28.5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (300 ml) i talog je filtriran. Čvrsta supstanca je temeljno isprana vodom (200 ml). Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM sa 5 % MeOH, osušena iznad MgS04i filtrirana. Dodata je 4M HC1 u dioksanu i smeša je zagrevana na 50 °C. Posle 1 h, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i čvrsti ostatak je rekristalisan iz 120 ml MeOH/120 ml Et20/70 ml heksana/10 ml IPA smeše da bi se dobilo 3,37 g (74 %) (R) -2- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) -N, N- dimetilacetamid hidrohlorid 90 u obliku belog praha. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H27N5O3: 445,5; nađeno 446,2 [M+H] , tR = 2,52 min. Elementarna analiza C25H28N5O3Cl * H2O: C izračunato. = 60,05 %; nađeno = 59,68 %; H izrač. = 6,05 %; nađeno = 6,45 %; N izrač. = 14,01 %; nađeno = 13,91 %; Cl izrač. = 7,09 % nađeno = 6,98 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,44 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,88 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 4,11 ( d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J = 17,2, 8,2, 6,6 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 17,4, 8,8, 5,0 Hz , 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,33 (dq, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173,33, 167,95, 164,97, 162,56, 144,68, 139,16, 134,61, 133,85, 129,43, 128,70, 127,63, 122,90, 115,87, 115,24, 114,92, 102,48, 72,54, 61,28, 44,89, 35,77 , 31,52, 27,68, 21,45. Hiralna HPLC slobodne baze: (R) -2- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) -N, N-dimetilacetamid je eluiran upotrebom 15 % i-PrOH u heksanima plus 0,3 % DEA: 98,5% ee, tR = 41,19 min. (S) -2-(4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) - N, N-dimetil-acetamid 91 može se analogno dobiti iz (S) -2- (terc-butoksikarbonil) (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4- oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) sirć etna kiselina. tR za (S) -enantiomer = 34,35 min. Alternativni put je opisan u nastavku.
[0280] Jedinjenje 91 je napravljeno od INT-9 primenom Opštih postupaka 9, 3 i 4 uzastopno.
(S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il (2- (dimetilamino) -2-oksoetil) -karbamat
[0281]
[0282] Pripremljen primenom opšteg postupka 9. U rastvor (S) -tert-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-9 (3,0 g, 1,16 mmol) u DMF (20 ml) je dodat NaH (1.39 g 60 % disperzije u mineralnom ulju, 34.8 mmol) na 0 °C uz mešanje tokom 3 sata pre dodavanja 2-hloro-N, N-dimetilacetamida (2.82 g, 23.2 mmol ). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0,5 sata, a zatim je zagrevana do sobne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša je polako ugašena vodom (3 ml) na 0 °C. Smeša je podeljena između EA (3 x 20 ml) i vode (50 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišć eni hromatografijom (DCM/MeOH) dajuć i proizvod 3,82 g (96,0 %) (S) -terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il ( 2- (dimetilamino) -2-oksoetil) karbamat u obliku svetlo smeđe čvrste supstance. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C19H25ClN6O6; 343.4; nađeno 366,1 [M Na] , tR = 3,16 min.
(S)-terc-butil 2- (dimetilamino) -2-oksoetil (4- (N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat
[0283]
[0284] Pripremljen primenom opšteg postupka 3. U rastvor (S) -tert-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1- il (2- (dimetilamino) -2-oksoetil) karbamata ( U 3,8 g, 11,07 mmol) u EtOH (20 ml) dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (1,92 g, 27,67 mmol) i trietilamin (2,8 g, 27,67 mmol). Reakcioni rastvor je zagrevan 2 sata na 85 °C. Rastvarač je uklonjen pod vakumom, a ostatak je podeljen između DCM (3 x 10 ml) i vode (10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo 4,10 g (87,7 %) (S) -terc-butil 2- (dimetilamino) -2-oksoetil (4- (N-hidroksikarbamimidoil) -2,3- dihidro1H-inden-1-il) karbamat, koji je bio 65 % čist i korišć en direktno u slede ć em eksperimentu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C19H28N4O4; 376.45; nađeno 377,2 [M H] , tR = 1,85 min.
(S) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il (2 - (dimetilamino) -2-oksoetil) karbamat
[0285]
[0286] Pripremljen primenom opšteg postupka 4. Rastvoru 3-cijano-4-izopropoksibenzojeve kiseline (1,35 g, 6,6 mmol) u DMF (15 ml) dodat je HOBt (1,34 g, 9,9 mmol) i EDC (1,89 g, 9,9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 2 sata prać ena dodavanjem (S) -terc-butil 2- (dimetilamino) -2-oksoetil (4- (N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat (3,82 g, 6,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je podeljena između EA (3 x 10 ml) i NaHC03(50 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa MgS04i koncentrovani dajuć i intermedijer (S) -terc-butil 4- (N- (3-cijano-4-izopropoksibenzoiloksi) karbamim-idolil) -2,3-dihidro-1H- inden-1-il (2- (dimetilamino) -2-oksoetil) karbamat. Ovaj međuprodukt (3,2 g, 5,68 mmol) je rastvoren u DMF (15 ml) i zagrevan na 95 °C tokom 8 h. Reakcija je razblažena sa NaHC03(30 mol) i ekstrahovana sa EA (3 x 15 ml). Organska faza je osušena preko MgS04i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 2,36 g (78,4 %) (S) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazola -3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il (2- (dimetilamino) -2-oksoetil) karbamat kao svetlo smeđa čvrsta supstanca i koji je upotrebljen bez daljeg prečišć avanja u sledeć em eksperimentu.
(S) -2- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) - N, N-dimetilacetamid (Jedinjenje 91)
[0287]
[0288] U rastvor sirovog (S) -terc-butil 4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il (2-(dimetilamino) -2-oksoetil) karbamat (2,36 g, 4,33 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je 4 N HCI u dioksanu (10 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, a zatim suspendovana u Et20. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo 2,3 g (78,4 %) HC1 soli (S) -2- (4- (5- (3- cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol- 3-il) -2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino) -N, N-dimetil acetamid 91 koji je bio 95 % čist. Materijal se može dalje prekristalizovati iz izopropanola. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H27N5O3: 445,51; nađeno 446,2 [M H] , tR = 2,55 min.<1>H NMR i<13>C za C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) δ 9,46 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,42 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J = 7,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,6, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 4,99 (hept, J = 6,1, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,12 (d, J = 16,0, 1H), 4,04 (d, J = 16,0, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,30 - 3,11 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60- 2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,0, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173,30, 167,95, 164,93, 162,54, 144,69, 139,17, 134,61, 133,83, 129,39, 128,77, 127,58, 122,86, 115,87, 115,23, 114,92, 102,47, 72,54, 61,26, 44,73, 35,77, 34,73 , 31,54, 27,61, 21,45. Hiralna HPLC slobodne baze: (S) -2- (4-(5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H- inden-1-ilamino) -N, N-dimetil-acetamid je eluiran upotrebom 15 % izopropanola u heksanima, plus 0,3 % DEA:> 99,9 % ee, tR = 34,35 min. (R) -2- (4- (5- (3-cijano-4izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) - 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) - N, N-dimetil acetamid 90 se može dobiti na analogan način iz (R) -terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata. tR za (R) -enantiomer = 41,19 min.
[0289] Jedinjenja 92 - 101 i 252 su pripremljena primenom opšteg postupka 4.
Metil 3-bromo-5-hidroksibenzoat
[0290]
[0291] U bočicu koja sadrži 3-bromo-5-hidroksibenzoevu kiselinu (2,0 g, 9,2 mmol) u bezvodnom MeOH (10 ml) na 0 ° C pod N2dodat je AcCl (912 ml, 12,9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se preko noć i zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EA i isprana sa NaHC03. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani da bi se dobilo 2,1 g (97 %) metil 3-bromo-5-hidroksibenzoata u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C8H7BrO3: 231.04; nađeno 232.9 [M H] , tR = 3.06 min.
Metil 3-bromo-5-izopropoksibenzoat
[0292]
[0293] U bočicu koja sadrži metil 3-bromo-5-hidroksibenzoat (2,1 g, 8,9 mmol) u anhidrovanom DMF (10 ml) doda se K2CO3(2,47 g, 17,9 mmol) i 2-jodopropan (1,07 ml, 10,7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko noć i na 65 °C, zatim je razblažena EA i isprana NaHC03. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani dajuć i 1,81 g (75 %) metil 3-bromo-5-izopropoksibenzoata u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H13BrO3: 273.12; nije primeć en m/z jon, tR = 4,17 min.
Metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoat
[0294]
[0295] Rastvor metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoata (1.81 g, 6.6 mmol) u bezvodnom NMP (15 mL) je degasiran 3 puta. Dodati su cink-cijanid (1,56 g, 13,3 mmol) i Pd (PPh3)4(38 mg, 0,03 mmol) i reakciona smeša je degasirana još 4 puta. Smeša je mešana pod N2na 65 °C preko noć i. Dodat je Pd (PPh3)4(100 mg, 0,09 mmol) i reakcija je degasirana i mešana preko noć i na 65 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EA i isprana sa NaHC03. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani do sirovog ulja koje je razblaženo u DCM i prečišć eno hromatografijom (EA/heksani) da bi se dobilo 1,19 g (82 %) metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoata u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C12H13NO3: 219,2; nađeno 220,1 [M H] , tR = 3,60 min.
3-cijano-5-izopropoksibenzoeva kiselina
[0296]
[0297] Rastvoru metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoata (1,19 g, 5,4 mmol) u EtOH (4 ml) dodat je 5N NaOH (3 ml, 15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa 1N HCI i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo 920 mg (83 %) 3-cijano-5-izopropoksibenzojeve kiseline u obliku bele čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H11NO3: 205,2; nađeno 206.1 [M H] , tR = 2.97 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 1,38 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 6H).
4-cijano-3-izopropoksibenzoeva kiselina
[0298] Pripremljen analogno 3-cijano-5-izopropoksibenzoevoj kiselini polazeć i od 4-bromo-3-hidroksibenzoeve kiseline. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H11NO3: 205,2; nađeno 206.1 [M H] , tR = 2.90 min.
5-cijano-2-izopropoksibenzoeva kiselina
[0299] Pripremljen na analogan način 3-cijano-5-izopropoksibenzoevoj kiselini polazeć i od 5-bromo-2-hidroksibenzoeve kiseline. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C11H11NO3: 205,2; nađeno 206,1 [M H] , tR = 2,70 min.
Metil 3-hloro-4-izopropoksibenzoat
[0300] Pripremljen od metil 3-hloro-4-hidroksibenzoata prema postupku za metil 3-bromo-5-izopropoksibenzoat. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H13CI03: 228,7; nađeno 229,1 [M H] , tR = 3,90 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 (dt , J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (dd, J = 34,4, 30,1 Hz, 6H).
3-hloro-4-izopropoksibenzoeva kiselina
[0301] Pripremljen od metil 3-hloro-4-izopropoksibenzoata prema postupku za 3-cijano-5-izopropoksi-benzoevu kiselinu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C11H13CI03: 214,7; nađeno 215,0 [M H] , tR = 3,22 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,94 (s, 1H), 7,98 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H) , 1,33 (t, J = 5,6 Hz, 6H).
Metil 3-bromo-4- (ciklopropilmetoksi) benzoat
[0302] Pripremljen od metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata i ciklopropilmetilbromida prema postupku za metil13-bromo-5-izopropoksibenzoat. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C12H13BrO3: 285,1; nije prime ć eno m/z, tR = 3,96 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,22 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,88 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,88 ( d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,41 -1,26 (m, 1H), 0,76 - 0,59 (m, 2H), 0,52 - 0,31 (m, 2H).
Metil 3-cijano-4- (ciklopropilmetoksi) benzoat
[0303] Pripremljen od metil 3-bromo-4- (ciklopropilmetoksi) benzoata prema postupku za metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoat. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C13H13NO3: 231.3; nije primeć eno m/z, tR = 3,97 min.
3-cijano-4- (ciklopropilmetoksi) benzoeva kiselina
[0304] Pripremljen od metil 3-cijano-4- (ciklopropilmetoksi) benzoata prema postupku za 3-cijano-5-izopropoksibenzoevu kiselinu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C12H11NO3: 217,2; nije prime ć eno m/z, tR = 2,92 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 -8,08 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (s, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 2H), 0,49 - 0,31 (m, 2H).
Metil 3-bromo-5- (trifluorometoksi) benzoat
[0305] Pripremljen od 3-bromo-5- (trifluorometoksi) benzojeve kiseline prema postupku za metil 3-bromo-5-hidroksibenzoat. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C9H6BrF3O3: 299,0; nije prime ć eno m/z, tR = 4,08 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (dd, J = 3,9, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 2,4, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 3H).
Metil 3-cijano-5- (trifluorometoksi) benzoat
[0306] Pripremljen od metil 3-bromo-5- (trifluorometoksi) benzoata prema postupku za metil 3-cijano-5-izopropoksibenzoat. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H6F3NO3: 245,2; nije prime ć eno m/z, tR = 4.43 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,27 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H).
3-cijano-5- (trifluorometoksi) benzoeva kiselina
[0307] Pripremljen od metil 3-cijano-5- (trifluorometoksi) benzoata prema postupku za 3-cijano-5-izopropoksibenzoevu kiselinu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C9H4F3NO3: 231,1; nije primeć eno m/z, tR = 2,38 min.
(R) -3- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) benzonitril (Jedinjenje 92)
[0308]
[0309] Pripremljen iz 3-cijanobenzojeve kiseline primenom opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C18H14N4O: 302.3; nađeno 286,1 [M-NH2] , tR = 0,78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 - 8,60 (m, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,12 - 2,93 (m, 1H), 2,48 -2,39 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 1H).
(R) -3- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -5- (trifluorometoksi) benzonitril (Jedinjenje 93)
[0310]
[0311] Pripremljen iz 3-cijano-5- (trifluorometoksi) benzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C19H13F3N4O2: 386.3; nađeno 370,0 [M-NH2] , tR = 2,61 min.
(R) -4- (5- (3-hloro-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 95)
[0312]
[0313] Pripremljen iz 3-hloro-4-izopropoksibenzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C20H20ClN302: 369,8; nađeno 353,1 [M-NH2] , tR = 1,70 min.
(R) -4- (5- (4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 96)
[0314]
[0315] Pripremljen iz 4-izopropoksibenzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunat za C20H21ClN302: 335.4; nađeno 319,1 [M-NH2] , tR = 1,64 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 7,65 -7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,17 ( d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 3,12 - 2,91 (m, 2H), 2,46 -2,37 (m, 1H), 1,77 - 1,60 ( m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
(R) -3- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -5-izopropoksi benzo-nitril (Jedinjenje 97)
[0316]
[0317] Pripremljen iz 3-cijano-5-izopropoksibenzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C21H20N4O2: 360.4; nađeno 344,1 [M-NH2] , tR = 2,59 min.
(R) -4- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksi benzonitril (Jedinjenje 98)
[0319] Pripremljen iz 4-cijano-3-izopropoksibenzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C21H20N4O2: 360.4; nađeno 344.1 [M-NH2] , tR = 2.52 min.
(R) -3- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -4-izopropoksi benzonitril (Jedinjenje 99)
[0320]
[0321] Pripremljen iz 5-cijano-2-izopropoksibenzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C21H20N4O2: 360.4; nađeno 344.1 [M-NH<2>] , tR = 1.86 min.
(R) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2- (ciklopropilmetoksi) benzonitril (Jedinjenje 100)
[0322]
[0323] Pripremljen iz 3-cijano-4- (ciklopropilmetoksi) benzojeve kiseline primenom Opšteg postupka 4. LCMS-ESI (m/z) izračunat za C22H20N4O2: 372.4; nađeno 356,1 [M-NH<2>] , tR = 1,61 min.
2-hidroksi-5- (3- (1 - ((2-hidroksietil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) benzonitril (Jedinjenje 102)
[0325] U 5- (3- (1-((2-hidroksietil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2 -izopropoksibenzonitril (15,0 mg, 0,37 mmol) u DCE (3 ml) je dodat BCI3(1,85 ml 1M rastvora DCM). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uparen, a ostatak prečišć en hromatografijom (DCM/MeOH) daju ć i 900,0 mg (67 %) 2-hidroksi-5- (3-(1-((2-hidroksietil) amino) -2,3- dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5- il) benzonitril 102 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C20H18N4O2: 362,4; nađeno 363,1 [M H] , tR = 2,13 min. Enantiomerno čisti materijali mogu se analogno dobiti od (R) - ili (S) -5- (3- (1- (2-hidroksietil-amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksibenzonitrila.
Opšti postupak 11. Alkilacija fenola.
[0326] Rastvoru indana fenola (1 eq.) U DMA (0.75 M) dodaju se odgovarajuć i alkil halid (2 eq.) I kalijum karbonat (3 eq.). Smeša je mešana 6 h na 75 °C dok TLC nije detektovao početni fenol. Rastvarač je uparen i smeša je ekstrahovana EA i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana. Konačno jedinjenje je prečišć eno preparativnom HPLC.
[0327] Jedinjenja 103, 104, 106, 108 i 109 su pripremljena primenom Opšteg postupka 11.
5- (3- (1 - ((2-hidroksietil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izobutoksibenzonitril (Jedinjenje 103)
[0328]
[0329] Pripremljeno primenom opšteg postupka 11. U rastvor 2-hidroksi-5- (3- (1- (2-hidroksietilamino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2, 4-oksadiazol-5-il) benzonitril 102 (15,0 mg, 0,041 mmol) u DMA (2 ml) dodat je K2C03(16,9 mg, 0,12 mmol) i 1-bromo-2-metilpropan (11,3 mg, 0,08 mmol). Smeša je mešana 6 h na 75 °C. Rastvarač je uparen i smeša je podeljena između EA i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira, a rastvarač upari. Konačno jedinjenje je prečišć eno preparativnom HPLC da bi se dobilo 6,31 mg (37 %) 5- (3- (1 -((2-hidroksietil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1 , 2,4-oksadiazol-5-il) -2-izobutoksibenzonitril 103 kao bela čvrsta supstanca. LC-MS-ESI (m/z) izračunato za C24H16N4O3: 418,5; nađeno 419,2 [M H] , tR = 2,61 min.
Opšti postupak 12. Alkilacija, acilacija i sulfonilacija sekundarnih amina.
[0330] Mešanom rastvoru sekundarnog (R) - ili (S) -indan amina (1 eq.) Na 0 °C u DCM (0,04 M) dodat je odgovarajuć i alkil halid, kiselinski hlorid ili sulfonil hlorid (1,5 eq.). Dodan je trietilamin (2 eq.) I reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok se ne potroši sav indanski amin. Reakcione smeše su ugašene vodom, koncentrovane pod visokim vakumom i prečišć ene preparativnom HPLC. Za derivate zašti ć ene acetilom, proizvodi su prečiš ć eni nakon uklanjanja acetil grupe.
[0331] Jedinjenja 110 - 117 su pripremljena primenom opšteg postupka 12.
(R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2 , 3-dihidro-1H-inden-1-il) -N- (2-hidroksietil) metanesulfonamid (Jedinjenje 112)
[0332]
[0333] Pripremljen primenom opšteg postupka 12. U mešani rastvor (R) -2 - ((4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) - 2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino) etil acetat (20 mg, 0,04 mmol) u DCM (1 ml) dodat je metansulfonil hlorid (10,2 mg, 0,08 mmol), a zatim trietilamin (9,08 mg , 0,08 mmol)) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je ugašena vodom (1 ml), ekstrahovana DCM (2 x 1 ml), a kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04. Organski slojevi su koncentrovani dajuć i 23 mg (50 %) (R) - 2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il ) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) metilsulfonamido) etil-acetat koji je korišć en u slede ć em koraku bez prečiš ć avanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H28N4O6S: 524,2; nađeno 547,1 [M Na] , tR = 3,82 min.
[0334] U rastvor (R) -2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro -1H-inden-1-il) metilsulfonamido) etil acetat (12 mg, 0,22 mmol) u 1:1 smeši MeOH/H2O dodat je K2CO3(9,48 mg, 0,06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana do suve. Sirova reakciona smeša prečišć ena preparativnom HPLC dajuć i (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-di - hidro-1H-inden-inden-1-il) -N- (2-hidroksietil) metansulfonamid 112. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O5S: 482,2; nađeno 505,1 [M Na] , tR = 3,55 min.
Opšti postupak 13. Reduktivna aminacija indanskih amina.
[0335] Rastvoru primarnog ili opciono supstituisanog sekundarnog (R) - ili (S) -indamin amina (1 eq.) U MeOH (0,01 M) dodata je sirć etna kiselina (0,01 eq.) I odgovaraju ć i aldehid (1 eq.) . Reakcija je mešana na 25-50 °C dok se formiranje imina nije završilo (2-18 h). Dodan je natrijum borohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid (10 eq.) I reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dok se redukcija ne završi (2-8 h). Rastvarač je uparen i u ostatku je dodat NaHC03i zatim ekstrahovan sa EA. Organski sloj je sakupljen i osušen preko Mg2S04. Konačni proizvod je prečišć en preparativnom HPLC.
[0336] Jedinjenja 119, 156 - 162 i 208 - 210 su pripremljena primenom Opšteg postupka 13.
(S) -5- (3- (1 - (((1 H-imidazol-2-il) metil) amino) -2 , 3-dihidro-1 H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izobutoksibenzonitril (Jedinjenje 158)
[0337]
[0338] Pripremljen primenom opšteg postupka 13 od 1H-imidazol-2-karbaldehida i zagrevan na 50 °C tokom 2 sata, redukovan sa NaBH4tokom 2 sata. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H26N602: 440,5; nađeno 441,2 [M H] , tR = 2,49 min.
2-izopropoksi-5- (3 - ((S) -1 - (((2R, 3S, 4R) -2,3,4,5-tetrahidroksipentil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4 -il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) benzonitril (Jedinjenje 119)
[0339]
[0340] Pripremljeno primenom opšteg postupka 13. U rastvor (S) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazola dodat je 5-il) -2-izopropoksibenzonitril 50 (50.mg, 0,14 mmol) u MeOH (10 ml) (2S, 3R, 4R) -2,3,4,5-tetrahidroksipentanal (20,71 mg, 0,14 mmol) ) i sirć etna kiselina (2 kapi) uz mešanje na 50 °C tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i polako je dodat natrijum borohidrid (52,2 mg, 1,38 mmol) uz mešanje tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(10 ml) i ekstrahovana sa EA (3 x 10 ml). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko Mg2S04. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC da bi se dobilo 8,68 mg (25 %) 2-izopropoksi-5-(3-((S)-1-(((2S,3R,4R) -2,3,4,5- tetrahidroksipendil) amino) - 2,3-dihidro-1 H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) benzonitril 119 u obliku čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H30N4O6: 494,5; nađeno 495,2 [M H] , tR = 2,42 min.
(R) -2-izopropoksi-5- (3- (1 - ((2- (metilsulfonil) etil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol -5-il) benzonitril (Jedinjenje 125)
[0341]
[0342] U rastvor (R) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2 -izopropoksibenzonitril 49 (18 mg, 0,05 mmol) u DMA (0,5 ml) je dodat DIEA (87 ml, 0,5 mmol) i metilvinilsulfon (53 mg, 0,5 mmol). Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 24 sata. Sirova reakciona smeša je prečišć ena preparativnom HPLC da bi se dobio (R) -2-izopropoksi-5- (3- (1 - ((2-(metilsulfonil) etil) amino) -2,3-dihidro-1H-inden-4 -il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) benzonitril 125. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O4S: 466,2; nađeno 467,1 [M H] , tR = 2,58 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d , J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,36 - 3,10 (m, 5H), 3,03 (s, 3H), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 173,04, 168,94, 162,76, 146,05, 143,49, 134,11, 133,92, 128,24, 127,03, 126,83, 123,28, 116,84, 115,33, 113,58, 103,88, 72,76, 63,05, 55,41, 42,42, 40,86, 32,98 , 31,86, 21,75. Jedinjenje 126 je napravljeno na analogan način.
Opšti postupak 14. Priprema indenskih amida pomoć u kiselinskih hlorida
[0343] Mešanom rastvoru (R) - ili (S) -indan amina (1 eq.) U DCM (0.25 M) dodat je TEA (3 eq.) I odgovarajuć i kiselinski hlorid (1.5 eq.) Na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uparen, a sirovi proizvod je izolovan nakon raspodele između zasić enog NH4CI i DCM, prać en zasi ć enim NaHC03i DCM. Čisti proizvod se može dobiti rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača.
[0344] Jedinjenja 122, 138 i 139 su pripremljena primenom opšteg postupka 14.
(S) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il ) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetamid (Jedinjenje 139)
[0345]
[0346] Pripremljeno korišć enjem opšteg postupka 14: U mešani rastvor (S) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) - 1,2,4-oksadiazola -5-il) -2-izopropoksibenzonitril hidrohlorid 50 (500 mg, 1,26 mmol) u DCM (5 ml) dodat je TEA (527 ml, 378 mmol). Reakcija je ohlađena na 0 °C i dodat je acetil hlorid (135 mL, 1.89 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen DCM (100 ml) i ispran uzastopno zasić enim NH4CI i NaHC03. Organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani do sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prekristalisan iz vruć eg etanola (75 ml) da bi se dobilo 420 mg (83 %) (S) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazola -3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetamid 139 u obliku beličastih kristala. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C23H22N4O3: 402,2; nađeno 403.1 [M H] , tR = 8.77 min (Metod 2). Elementarna analiza određena za C23H22N4O3:; Izračunato C = 68,64 %; nađeno = 68,54 %. H izračunato = 5,51 %; nađeno = 5,36 %. N izračunato = 13,92 %; nađeno = 13,85 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,08 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 5,20 - 4,97 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 1H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,94 -1,87 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 6H ).<13>C NMR (101 MHz, CDC13) δ 173,14, 169,85, 168,85, 162,79, 144,91, 143,26, 134,16, 133,89, 128,49, 127,40, 126,86, 123,29, 116,82, 115,29, 113,56, 103,97, 72,77, 54,56, 33,67, 31,70 , 21.75. Hiralna HPLC: (S) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden- 1-il) acetamid je eluiran upotrebom 10 % i-PrOH u heksanima plus 0,3 % DEA: > 99,9 % ee, tR = 15,09 min. (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetamid 138 je pripremljen na analogan način od (R) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il ) -2-izopropoksibenzonitril 49: > 99,9 % ee, tR za (R) -enantiomer = 16,44 min.
Opšti postupak 15. Priprema indana karbamata
[0347] Mešanom rastvoru (R) - ili (S) -indan amina (1 eq.) U DMF (0,05 M) dodan je DIEA (3 eq.) I odgovarajuć i hloroformat (2 eq.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uparen, a čisti proizvod izolovan nakon preparativnog HPLC prečišć avanja.
[0348] Jedinjenja 149 - 153 su pripremljena primenom Opšteg postupka 15.
(R) -metil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat (Jedinjenje 149)
[0349]
[0350] Pripremljeno primenom opšteg postupka 15: U mešani rastvor (R) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) - 1,2,4-oksadiazola -5-il) -2-izopropoksibenzonitril 49 (20,0 mg, 0,05 mmol) u DMF (1 ml) dodat je DIEA (19,4 mg, 0,15 mmol) i metil hloroformat (9,5 mg, 0,1 mmol) tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, a ostatak je rastvoren u DMSO (1 ml) i prečišć en preparativnom HPLC da bi se dobilo 2,35 mg (11 %) (R) -metil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamat 149. LCMS-ESI (m/z) izračunat za C23H22N4O4: 418,2; nađeno 419,1 [M H] , tR = 3,85 min.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,43 - 5,18 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,90 - 4,63 (m, 1H), 3,77 (d, J = 27,4 Hz, 3H), 3,59 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,01 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 12,7, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 1H), 1,47 (t, J = 5,6 Hz, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167,82, 163,56, 157,51, 151,63, 139,77, 137,77, 128,85, 128,63, 123,19, 122,08, 121,53, 117,97, 111,55, 110,03, 108,32, 98,67, 51,00, 46,99, 28,68, 26,28, 24,46 , 16.50.
(R) -2-izopropoksi-5- (3- (1- (2-oksoksaksazolidin-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5 -il) benzonitril (Jedinjenje 154)
[0351]
[0352] U mešani rastvor (R) -terc-butil (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) (2-hidroksietil) karbamat INT-22 u DMF (1 ml) dodat je NaH (6 mg, 0,15 mmol, 60 % rastvora u mineralnom ulju). Posle 20 h mešanja, reakciona smeša je razblažena EA i isprana NaHC03. Kombinovani vodeni ekstrakti su ponovo ekstrahovani sa EA. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišć eni hromatografijom na koloni (EA/heksani) da bi se dobilo 11,9 mg (29 %) (R) -2-izopropoksi-5- (3- (1- (2-oksooksa) - azolidin-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol -5-il) benzonitril 154. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C22H22N4O4: 430,5; nađeno 431,1 [M H] , tR = 3,72 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (m , 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,35 (qt, J = 15,7, 7,8 Hz, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,25 (dtd, J = 24,4, 8,6, 7,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,48
(m, 1H), 2,10 (ddt, J = 13,7, 9,0, 7,1 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Jedinjenje 155 je napravljeno na analogan način.
(R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) - 2-metoksietansulfonamide (Jedinjenje 163)
[0353]
[0354] Pripremljeno primenom opšte procedure 8A. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C24H26N4O5S: 482,2; nađeno 505,1 [M Na], tR=9,57min (Metod 2). Elementarna analiza određena za C24H26N4O5S; Izračunato C=59,74%; nađeno = 59,34%; H izračunato = 5,43%; nađeno = 5,37%; N izračunato = 11,61%; nađeno = 11,46%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d , J = 7,6 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,06 (k, J = 7,8 Hz, IH), 4,80 (hept, J = 6,0 Hz, IH), 4,67 (d, J = 8,6 Hz, IH), 3,97 - 3,78 (m, 2H), 3,50 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,4 Hz, IH), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, IH), 3,39 (s, 3H), 3,26 - 3,13 (m, IH), 2,71 (dtd, J = 12,9, 8,1, 3,5 Hz, 1H), 2,07 (ddd, J = 16,4, 13,0, 8,6 Hz , 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) 8172,90, 168,49, 162,70, 144,03, 142,51, 133,89, 133,84, 128,52, 127,31, 127,12, 123,02, 116,53, 115,28, 113,65, 103,61, 72,79, 66,92, 59,02, 58,70, 52,98, 34,29 , 31,49, 21,72. Hiralna HPLC: (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) -2-metoksietansulfonamid je eluiran upotrebom metanola (hiralni metod 2):> 99,9% ee, tR = 11,26 min. (S) -N- (4- (5- (3-cijano-4izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ) -2-metoksietansulfonamid 164 je pripremljen na analogan način:> 99,9% ee, tR za (S) -enantiomer = 9,11 min (hiralni metod 2).
Opšti postupak 16. Priprema estara indan sulfonamida
[0355] Mešanom rastvoru (R) - ili (S) -indan amina (1 ekv.) U DCM (0.2 M) dodat je sulfonil hlorid (1 ekv.) Na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Sirova reakcija je podeljena između DCM i zasić enog NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrovan i prečiš ć en hromatografijom na koloni.
[0356] Jedinjenja 72, 182 i 183 su pripremljena primenom Opšte procedure 16.
(S) -metil 2-(N- (4- (5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1 -il) sulfamoil) acetat (Jedinjenje 72)
[0357]
[0358] Pripremljeno korišć enjem opšteg postupka 16: U mešani rastvor (S) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) - 1,2,4-oksadiazola -5-il)-2-izopropoksibenzonitril 50 (0,36 g, 1,0 mmol) u DCM (5 ml) dodat je metil-2-(hlorosulfonil) acetat (112 mg, 0,6 mmol). Posle 0,5h, sirova reakcija je podeljena između DCM i zasić enog NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrovan je i prečišć en hromatografijom na koloni (EA/heksan) da bi se dobilo 0,21 g (42%) (S)-metil 2-(N-(4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) sulfamoil) acetat 72. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C24H24N4O6S: 496,1 ; nađeno 519,1 [M Na] , tR = 3,71 min. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d , J = 7,6 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,78 (hept, J = 6,2 Hz , 1H), 4,16 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,5 Hz, 1H) , 3,28 - 3,11 (m, IH), 2,71 (dtd, J = 11,3, 8,1, 3,6 Hz, IH), 2,16 - 2,02 (m, IH), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H). (R) -metil 2-(N- (4- (5- (3-cijano-4-izopro-poksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) acetat sintetisan je na analogan način iz (R) -5- (3 - (1-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksibenzonitril 49.
Opšti postupak 17. Priprema indane sulfonamidnih kiselina
[0359] Mešanom rastvoru (R) - ili (S) -indan sulfonamid estra (1 ekv.) U MeOH (0,2 M) dodan je 6N NaOH (2 ekv.) Na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Sirova reakcija je koncentrovana, a zatim podeljena između DCM / IPA i 1N HCI. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrovan i izolovan nakon preparativnog HPLC prečišć avanja.
[0360] Jedinjenja 71, 184 i 185 su pripremljena primenom opšteg postupka 17.
(R)-2-(N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)sirć etna kiselina (Jedinjenje 184)
[0361]
[0362] Pripremljeno primenom Opšteg postupka 17: U mešani rastvor (R)-metil 2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksi-fenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il ) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) acetat (0,40 g, 0,8 mmol) u MeOH (4 ml) dodan je 6N NaOH (0,27 ml). Posle 24 h, sirova reakcija je koncentrovana, a zatim podeljena između DCM / IPA i 1N HCI. Organski sloj je osušen preko MgS04 i koncentrovan da bi se dobilo 0,35 g (91%) (R)-2-(N-(4-(5-(3-cijano-4- izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazola -3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) sirć etna kiselina 184. Analitički čist uzorak pripremljen je preparativnim HPLC prečiš ć avanjem. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H22N4O6S: 482,1; nađeno 505,1 [M Na] , tR = 8,72 min (Metod 2). (S) -2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) sulfamoil) sirć etna kiselina sintetizovana je na analogan način iz (S) -metil 2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izo-propoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3 -il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) acetat.
Opšta procedura 18. Priprema Indan Sumporamid Alkohola
[0363] Mešanom rastvoru (R) - ili (S) -indan sulfonamid estra (1 ekv.) U THF (0,06 M) dodat je natrijum borohidrid (4 ekv.) Na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na 75 ° C i kap po kap je dodat metanol (1 ekv.). Posle 1 h, reakcija je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je podeljen između DCM i 0.5N HC1. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišć en rekristalizacijom.
[0364] Jedinjenja 186-188 pripremljena su upotrebom Generalne procedure 18.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-hydroxyethanesulfona- mide
(Jedinjenje 186)
[0365]
[0366] Pripremljeno primenom opšteg postupka 18: U mešani rastvor (R) -metil 2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksi-fenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il ) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) acetat (0.72 g, 1.5 mmol) u THF (25 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.24 g, 6.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na 75 ° C i kap po kap je dodat metanol (0,06 ml, 1,5 mmol). Posle 1 h, reakcija je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je podeljen između DCM i 0.5N HC1. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrovan i prekristalisan iz metanola da bi se dobilo 0,40 g (60%) (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4 -oksadiazol -3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -2-hidroksietansulfonamid 186. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C23H24N4O5S: 468.2; nađeno 491,1 [M Na] , tR = 8,64 min (Metod 2). Elementarna analiza određena za C23H24N4O5S; Izračunato C = 58,96%; nađeno = 58,86%; H izračunato = 5,16%; nađeno = 5,08%; N izračunato = 11,96%; nađeno = 11,78%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 88,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d , J = 7,6 Hz, IH), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, IH), 5,05 (k, J = 7,9 Hz, IH), 4,94 - 4,69 (m , 2H), 4,30 - 3,91 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 17,4, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (td, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 1H ), 2,71 (dtd, J = 11,5, 8,0, 3,6 Hz, IH), 2,11 -1,95 (m, IH), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) d 173,30, 168,79, 162,95, 143,72, 142,80, 134,25, 134,04, 129,06, 127,76, 127,23, 123,52, 116,84, 115,41, 113,72, 104,06, 72,94, 59,01, 57,56, 55,84, 34,85, 31,61 , 21.88. Hiralna HPLC: (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) -2-hidroksietansulfonamid je eluiran metanolom (hiralna metoda 2): 99,9% ee, tR = 8,59 min. (S) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) - 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) - 2-hidroksietansulfonamid 187 sintetizovan je na analogan način iz (S) -metil 2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamioil) acetat:> 99,9% ee, tR za (S) -enantiomer = 6,62 min (hiralni metod 2).
Generalna Procedura 19. Priprema Idan Sulfatamid Amida
[0367] Mešanom rastvoru (R)- ili (S) -indan sulfonamidne kiseline (1 ekv.) U DMF (0,25 M) dodan je EDC i N-hidroksibenzotriazol. Posle 5 min, dodat je amin i reakciona smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija se u kapima dodaje u vodu i čvrsta supstanca se filtrira. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni.
[0368] Jedinjenja 189-201 su pripremljena Generalnom Procedurom 19.
(S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamid
(Jedinjenje 195)
[0369]
[0370] Pripremljeno primenom opšteg postupka 19: U mešani rastvor (S)-2-(N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) sirć etne kiseline 71 (48 mg, 0,1 mmol) u DMF (0,4 ml) dodat je N-hidroksibenzotriazol (46 mg, 0,3 mmol) i EDC (57 mg, 0,3 mmol). Posle 5 minuta je dodat jdimetilamin (40 tež.% Rastvora u vodi, 34 ml, 0,3 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je dodata u kapima u vodu (20 ml) i čvrsta supstanca je filtrirana. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (MeOH / DCM) daju ć i 36 mg (70%) (S) -2-(N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2, 4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) -N, N-dimetilacetamid 195. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H27N5O5S: 509,2; nađeno 532,2 [M Na] , tR = 8,99 min (Metod 2). (R) -2- (N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1- il) sulfamoil) -N, N-dimetilacetamid 194 sintetizovan je na analogan način iz (R)-2-(N-(4-(5-(3-ci-ano-4-izopropoksifenil)-1,2,4 -oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) sirć etna kiselina.
Dietil 2,2-bis ((((trifluorometil) sulfonil) oksi) metil) malonat (INT-26)
[0371]
[0372] U mešani rastvor dietil 2,2-bis (hidroksimetil) malonata (330 ml, 1,5 mmol) u CH3CN (6 ml) na -15°C, u atmosferi N2, dodat je kap po kap Tf2O (324 ml, 1,92 mmol) za vreme od preko 20 min. Posle 5 minuta mešanja, DIEA (653 mL, 3.75 mmol) je dodato, polako tokom 15 minuta. Posle 2 sata je dodat dodatni DIEA (653 ml, 3,75 mmol). Dobijeni rastvor dietil 2,2-bis ((((trifluorometil) sulfonil) oksi) metil) malonata INT-26 je korišć en direktno u slede ć em koraku. (R) -dietil 1-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidin-3,3-dikarboksilat (INT-27).
[0374] U rastvor (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 49 (247 mg, 0,62 mmol) u CH3CN (2 ml) na -10°C, pod N2, dodat je dietil 2,2-bis ((((trifluorometil) sulfonil) oksi) metil) malonat INT-26 (3 ml 0,25 mmol rastvora u CH3CN). Dobijena smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 30 minuta, a zatim je zagrevana na 70°C tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04 i koncentrovan da bi se dobilo 93 mg (28%) sirovog (R) -dietil 1-(4-(5- (3- cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol- 3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) azetidin-3,3-dikarboksilat INT-27, koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C30H32N4O6: 544,6; nađeno 545,2 [M H] , tR = 3,03 min.
(R)-1-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)azetidine-3-carboxylic acid
(Jedinjenje 202)
[0375]
[0376] U mešani rastvor sirovog (R)-dietil 1-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) azetidin-3,3-dikarboksilata (93 mg, 0,17 mmol) u MeOH (2 ml) dodat je 6 N NaOH (5 kapi). Dobijeni rastvor je zagrejan na 50°C u zatvorenoj bočici. Posle 24 časa rastvor je koncentrovan, rastvoren u vodi, neutralisan sa 1N HCI i zagrevan na 100°C. Posle 15 h, dodat je 1N HCl, i smeša je mešana na 105 ° C tokom 24 sata. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana DCM i EA. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04 i prečišć eni preparativnom HPLC da bi se dobilo 25 mg (33%) (R)-1-(4- (5-(3-ciano-4-izopropoksifenil) -1, 2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) azetidin-3-karbonska kiselina 202. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H24N4O4: 444,5; nađeno 445,2 [M H] , tR = 2,55 min. Jedinjenje 203 je napravljeno na analogan način.
Generalna procedura 20. Priprema Indan Azetidin Amida.
[0377] U rastvor (R) - ili (S) -indan azetidinske kiseline u DMF (0,03 mM) dodani su hidroksibenzotriazol (1,3 ekv.) i 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) karbodiimid (1,3 ekv.). Posle 2 sata, rastvor aktivne kiseline se prebacuje u tikvicu koja sadrži amin (2 ekv.). Svi amini koji se koriste kao oblici soli bili su na slobodnoj bazi dodavanjem DIEA (1,1 ek). Posle 16 sati, reakciona smeša se razblaži sa EA i ispere sa NaHC03. Organski slojevi su osušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišć eni hromatografijom na koloni (MeOH / DCM).
[0378] Jedinjenja 204 - 207 su pripremljena upotrebom Generalne Procedure 20.
(S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)methansulfonamide
(Jedinjenje 207)
[0380] Pripremljeno primenom opšteg postupka 20. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C28H29N5O3: 483.6; nađeno 484,2 [M H] , tR=2,55 min. dd, J=7,7, 0,8 Hz, IH), 7,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=16,8, 9,3 Hz, IH), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,85- 4,70 (m, IH), 4,05 (ddd, J = 22,6, 15,0, 7,3 Hz, 4H), 3,98 (dd, J=6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,64-3,55 (m, IH), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,33 - 2,10 (m, 1H), 2,03 (ddd, J = 13,0 , 7,7, 3,7 Hz, IH), 1,51 - 1,42 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCI3) d 172,92, 171,71, 169,02, 162,69, 144,54, 144,30, 134,12, 133,86, 128,22, 127,18, 126,66, 123,40, 116,96, 115,30, 113,51, 103,91, 72,69, 70,79, 55,05, 54,53, 49,5 , 48.05, 32.13, 31.04, 28.64, 21.73, 15.34.
Generalna Procedura 21. Priprema Indan Uree
[0381] Mešanom rastvoru CDI (2 ekv.) i Et3N (3 ekv.) u DCM (0,16 M) dodat je rastvor (R) - ili (S) -indamin amina (1 ekv.) i Et3N (3 ekv.) u DCM ( 0,01 M) tokom perioda od jednog sata, a zatim je ovaj rastvor dodat preparativnom rastvoru amina (3 ekv.) Et3N (3 ekv.) U DCM (0,4 M), na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 h dok se nije potrošio sav početni materijal. Rastvarač je uparen i čist proizvod je izolovan nakon hromatografije na koloni silika gela (DCM / MeOH).
[0382] Jedinjenja 120, 211-247 su pripremljena generalnom procedurom 21.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid
(Jedinjenje 234)
[0383]
[0384] Pripremljeno primenom opšteg postupka 21: Mešanom rastvoru CDI ((268,5 mg, 1,66 mmol) i Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) u DCM (10 ml) dodat je rastvor (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il) -2-izopropoksibenzonitril 49 (500,0 mg, 1,38 mmol) i Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) u DCM (10 ml) tokom 1 sata, na sobnoj temperaturi, a zatim je ovaj rastvor dodat preparativnom rastvoru azetidin-3-ol hidrohlorida (453,54 mg, 4,14 mmol) i Et3N (418,55 mg, 4,14 mmol) u DCM (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uparen, a čisti proizvod je izolovan nakon hromatografije na koloni silika gela (DCM / MeOH) da bi se dobilo 474,32 mg (74,8%) (R)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-hidroksiazetidin-1-karboksamid 234. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C25H25N5O4: 459,5; nađeno 460,2 [M H] , tR = 3,20 min. Elementarna analiza: C izrač. = 65,35%; nađeno = 65,07%; H izrač. = 5,48%; nađeno = 5.47%; N izrač. = 15,24%; nađeno = 15,14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO3) 8,50 (d, J=2,3 Hz, IH), 8,40 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, IH), 8,08-7,89 (m, IH), 7,55 (d, J=9,2 Hz, IH), 7,44 (dd, J=7,0, 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 6,5 Hz, IH), 5,23 (k, J = 8,3 Hz, IH), 4,98 (hept, J = 6,1 Hz, IH), 4,39 (ddd, J = 11,3, 6,6, 1,9 Hz, IH), 4,10 - 3,91 (m, 2H), 3,60 (dt, J = 8,6 , 4,3 Hz, 2H), 3,39 (ddd, J = 9,4, 7,8, 2,3 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 8,4, 5,2 Hz, IH), 2,47 -2,35 (m, IH), 1,95 - 1,74 ( m, IH), 1,37 (d, J=6,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) 5173,10, 168,25, 162,48, 159,59, 147,03, 142,45, 134,57, 133,78, 127,32, 127,13, 126,97, 122,25, 115,98, 115,26, 114,86, 102,45, 72,52, 59,93, 59,08, 54,48, 32,86, 31,08, 21,48. Hiralna HPLC: (R) -N- (4- (5- (3-cijano-4-izopropoksifenil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1 H-inden-1- il) -3-hidroksiazetidin-1-karboksamid 234 se eluira u 15% EtOH u heksanu:> 99,9% ee, tR = 20,30 min (hiralni metod 1). Jedinjenje 235 je pripremljeno na analogan način od 50:> 99,9% ee, tR za (S)-enantiomer = 23,61 min (hiralni metod 1).
Generalna Procedura 22. Priprema Indan Sumporamida
[0385] Mešanom rastvoru indana amina (1 ekv.) u dioksanu dodat je sulfamid (5 ekv.), Reakcija je mešana na 110 ° C tokom 18 h. Rastvarač je uparen i smeša je prečišć ena hromatografijom na koloni (MeOH / DCM) i rezultuju ć i izolovani materijal je rekristalisan iz MeOH.
[0386] Jedinjenja 248-249 pripremljena su upotrebom Generalne Procedure 22.
(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-izopropoksifenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid
(Jedinjenje 248)
[0387]
[0388] Pripremljeno primenom opšteg postupka 22: U mešani rastvor (R) -5- (3- (1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 49 (50 mg, 0,14 mmol) u dioksanu (1,5 ml) dodat je sulfamid (66 mg, 0,69 mmol) i smeša je zagrevana na 110°C. Posle 14 sati mešanja, rastvarač je uparen, a ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni. Dodatno prečišć avanje prekristalizacijom iz MeOH dalo je 15,9 mg (26%) (R)-N-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2, -dihidro-1H-inden-1-il) sulfamid 248. LCMS-ESI (m / z) izračunato za C21H21N5O4S: 439,5; nađeno 440,1 [M H] , tR = 3,42 min. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d , J=7,6 Hz, IH), 7,43 (t, J=7,7 Hz, IH), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,08 (dd, J=16,1, 7,9 Hz, IH), 4,80 (dt , J = 12,1, 6,1 Hz, IH), 4,65 (s, IH), 4,59 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,50 (ddd, J = 17,5, 8,8, 3,7 Hz, IH), 3,30 - 3,09 ( m, IH), 2,87 - 2,67 (m, IH), 2,07 (dt, J = 21,3, 8,2 Hz, IH), 1,47 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
[0389] Odabrana jedinjenja i njihovi odgovarajuć i analitički podaci prikazani su u Tabeli 1, gde su LCMS podaci prikupljeni korišć enjem Metode 2 (videti Opšte metode). Enantiomerna čisto ć a je određena za ključne međuprodukte i izabrana konačna jedinjenja, a pretpostavlja se iz sinteze za preostala jedinjenja.
TABELA 1
[0390] Jedinjenja 254 (CYM5442) i 255 su uključena u komparativne svrhe.
(+/-)-2-((4-(5-(3,4,dietoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) amino)etanol (Jedinjenje 254)
[0391]
(+/-)-4-(5-(3,4,dietoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 255)
[0392]
Biološke Studije
Postupak Studije
Izveštaj testa generisanja S1P1 posredovane inhibicije cAMP
[0393] Ekspresijski plazmid sisara koji sadrži S1P1/EDG1 a kloniran u pcDNA3.1 je kupljen od Resursnog centra za Missouri S&T cDNA. Nukleotidna i aminokiselinska sekvenca humanog S1P1/EDG1 objavljeni su u Hla i Maciag (J Biol Chem, 265 (1990), 9308-9313). S1P1/pcDNA3.1 je transfektovan u ć elijsku liniju CRE-bla CHO K1 (Invitrogen) i izabrani su stabilni klonovi pojedinačnih ć elija primenom standardnih tehnika. Ekspresija funkcionalnog S1P1 / EDG1 receptora potvrđena je FACS na ć elijskoj površini sa S1P1 antitelom (R&D Sistems, klon 218713) i SIP-posredovanom inhibicijom cAMP-a izazvanog forskolinom.
S1P1 CRE-bla CHOK1 studija izveštaj - karakterizacija S1P1 agonista
[0394] Ć elije su posejane u pločice sa crnim zidom od 384 jažice/prozirnim dnom na 104 ć elije/jamici/ 19,5 ml probnog medija (bez DMEMfenola, 0,5% seruma bez uglja / dekstrana, 2 mM glutamina, 0,1 mM NEAA, 1 mM Na-piruvata, 25 mM Hepes) i inkubiran 18 sati na 37 ° C u 5% CO2. Krive odgovora na dozu (10 tačaka) generisane su u 10 mM Hepes, 0,1% Pluronic F127, a u prisustvu forskolina. Ć elije su tretirane sa 0,5 ml jedinjenja u prisustvu 2 mM forskolina tokom 4 sata na 37 ° C. Fluorescentni supstrat b-laktamaze na bazi FRET (LiveBLAzer ™ -FRET B/G komplet za punjenje CC4-AM; Invitrogen) pripremljen je prema uputstvima proizvođača i inkubiran sa ć elijama 2 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su očitane na Ek: 410 / Em: 458 i Ek: 410 / Em: 522, i određen je odnos odziva. Podaci su analizirani nelinearnom regresijom da bi se odredila EC50 za inhibiciju cAMP izazvanog forskolinom.
Specifičnosti iznad ostalih S1P receptora
[0395] Za procenu specifičnosti jedinjenja na drugim S1P receptorima korišć ene su slede ć e ć elijske linije: S1P2 CRE-bla CHOK1, S1P3-Ga15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1P5-bla TANGO U2OS (Invitrogen). Isti test postavljen za S1P1 je korišć en, ali bez forskolina. S1P4 i S1P5 testovi su izvedeni u FreeStile Ekpression medijumu (Invitrogen). S1P5ć elije su inkubirane 48 sati pre tretmana jedinjenjem
Izveštaj o aktivnosti S1P1
[0396] Podaci o aktivnostima za odabrane S1P1 agoniste prikazani su u tabeli 2. Opseg aktivnosti označen je na sledeć i način: ++ označava aktivnost agonista <0,05 nM. ++ označava agonističku aktivnost između 0,05 do 0,50 nM, a + označava agonističku aktivnost između 0,50-5,00 nM, a označava agonističku aktivnost> 5,00 nM. N/A označava da nije dostupno.
Tabela 2
S1P<1>mutageneze
[0397] Brza promena mutageneze sa PfuTurbo DNK polimerazom (Stratagene) sprovedena je upotrebom S1P1 / pcDNA3.1 (Missouri S&T cDNA Resource Center) kao obrazac. Prajmeri su bili sledeć i:
[0398] PCR uslovi su bili u 15 ciklusa sa sledeć im parametrima: 95°C 30 sek, 58°C 30 sek, 68°C tokom 60 sek. Sve konstrukcije su verifikovane sekvencom.
Fosforilizovano-ERK1/2 u Western ćeliji
[0399] CHOK1 CHOK1 ć elije su transfektovane upotrebom Fugene (Roche). Stabilno izraženi mešoviti bazeni izabrani su sa 2 mg/ml G418. Ekspresija funkcionalnog S1P1/EDG1 receptora potvrđena je pomoć u FACS na ć elijskoj površini sa S1P1 antitelom (R&D Sistems, klon 218713). Stabilni bazeni posejani su sa 40.000ć elija po jamici u prozirno podnožje sa 96 ležišta i inkubirani na 37°C u 5% CO2 tokom 18 sati. Ć elije su gladovale u serumu u medijumu FreeStile 293 (Invitrogen) 4-6 h, a zatim su inkubirane 5 minuta sa reakcijom doze jedinjenja, u duplikatu. Ć elije su fiksirane sa 4% paraformaldehida u trajanju od 20 minuta, permeabilizovane sa 0,1% Triton Ks-100 u PBS (4k 5 min ispiranja) i blokirane na 1 h u Odisej blokirnom puferu (LICOR). Sve inkubacije bile su na sobnoj temperaturi.Ć elije su inkubirane 18 sati na 4°C u Rabbit anti-Phospho-ERK1 / 2 (Cell Signaling # 4377) i miš anti-ERK1 / 2 (Cell Signaling # 9107) oboje razblaženi 1: 800 u odisejskom blokirajuć em puferu. Ploče su isprane sa 0,1% Tveen-20 u PBS, a zatim inkubirane sa Odisejevim puferom za blokiranje koji sadrži IRDie Kozje antitelo protiv zeca sa oznakom 680 (# 926-32221; razblaženo 1/500) i kozje antitelo protiv miša obeleženo IRDie 800CV (# 926-32210; razblaženo 1/1000). Ploče su isprane sa 0,1% Tveen-20 u PBS, sva tečnost je uklonjena iz jažica a ploče su skenirane pomoć u skenera LICOR Odissei. Signal fosfo-ERK1/2 normalizovan je na Signal ERK1/2. Podaci su analizirani nelinearnom regresijom koristeć i GraphPad Prism za određivanje EC50 vezivanja.
[0400] Rezultati mutagene analize su prikazani u Tabeli 3
Tabela 3
Zaključci iz S1P1 mutageneze analize
[0401] U ovo otkrić e su uključeni S1P1 agonisti koji se potencijalno vezuju za S1P1 receptor na različitim mestima. Za na primer, jedinjenja 50 i 38 su oba S1P1 agonisti koji indukuju fosforilaciju ERK1 / 2 (Tabela 3). Mutacija na S1P1 za proizvodnju S1P1 R120A/E121A nema uticaj na vezivanje jedinjenja 50, ali umanjuje vezivanje jedinjenja 38. Suprotno tome, mutacija S1P1 da bi proizvela N101A nije imala efekta na vezivanje jedinjenja 38, ali smanjuje vezivanje jedinjenja 50. Konačno, mutacija V269L ukida vezivanje oba jedinjenja.
In Vivo Studija
[0402] Određivanje apsolutne oralne bioraspoloživosti kod pacova
[0403] Sve farmakokinetičke studije sprovedene su na ženkama Sprague-Daveli pacova koji nisu gladovali (Simonsen Laboratories ili Harlan Laboratories). Pacovi su bili smešteni u objektu akreditovanom za ALAAC i istraživanje je odobrilo objekti Institucionalni odbor za brigu i upotrebu životinja (IACUC). Životinje su aklimatizovane u laboratoriju u najmanje 48 h pre početka eksperimenata.
[0404] Jedinjenja su formulisana u 5% DMSO / 5% Tveen20 i 90% prečišć ene vode (intravenska infuzija) ili 5% DMSO/5% Tveen20 i 90% 0,1 N HCL (oralno davanje). Koncentracija rastvora za doziranje je verifikovana HPLCUV. Za intravensko doziranje, jedinjenja su davana infuzijskom pumpom u vratnu venu tokom jednog minuta ručno vezanim životinjama (n=4 pacova/ jedinjenje). Intravenske doze su iznosile 0,8 za smešu 1:1 (racemsku) od 85 i 86, i 0,3 i 0,3 mg / kg za jedinjenja 49, odnosno 50. Oralno doziranje je izvršeno sondiranjem uz upotrebu standarda igla za vađenje od nerđajuć eg čelika (n = 2-4 pacova / jedinjenje). Doze oralnog rastvora su za jedinjenja iznosile 0,3, 2 i 2 mg / kg 85, 49 i 50, respektivno. Za oba načina davanja, krv je sakupljana u osam vremenskih tačaka nakon doziranja sa konačnim uzorkom uzetim 24 sata nakon doze. Alikvoti uzoraka krvi su prebačeni na polipropilensku ploču sa 96 jažica i zamrznuti na -20°C do analize.
[0405] Nakon odmrzavanja uzoraka krvi na sobnoj temperaturi, u svaku jažicu je dodato 5 ml DMSO. Proteini su se istaložili dodavanjem 150 ml acetonitrila koji sadrži 200 nM unutrašnjeg standarda (4-hidroksi-3- (alfa-iminobenzil)-1-metil-6-fenilpirindin-2- (1H) -on) i 0,1% mravlje kiseline. Ploče su mešane 1 min na muć kalici za tanjire da bi se olakšalo taloženje proteina i zatim centrifugiranje na 3.000 o / min tokom 10 minuta da bi se dobio protein u granulama. Supernatant je prebačen na čistu ploču i centrifugiran na 3.000 obrtaja u minuti tokom 10 minuta da bi se peletirao preostali čvrsti materijal pre LC/ MS/MS analize. Standardi kalibracione krive pripremljeni su dodavanjem 5 ml zalihe jedinjenja u DMSO u sveže prikupljenu EDTA krv pacova. Standardna kriva od osam tačaka koja se kreć e u opsegu od 5 nM do 10 000 nM je uključena u svaku bioanalitičku seriju. Standardi su obrađeni identično farmakokinetičkim uzorcima pacova.
[0406] Koncentracije u farmakokinetičkim uzorcima pacova određene su korišć enjem standardizovanog HPLC-LC / MS / MS metoda u odnosu na standardnu krivu sa osam tačaka. Sistem se sastojao od injektora Leap CTC Pal, Agilent 1200 HPLC sa binarnom pumpom uparenom sa Applied Biosistems 3200 KTrap. Jedinjenja su hromatografisana na Phenomenek Sinergi Fusion RP 20k2mm 2um Merkur kertridžu sa zaštitnikom. Korišć ena je gradijentna metoda sa mobilnom fazom A koja se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u vodi i mobilnom fazom B koja se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu pri brzinama protoka od 0,7 do 0,8 ml/min. Joni su generisani u režimu pozitivne jonizacije pomoć u interfejsa sprej-jonizacije (ESI). Razvijene su metode prać enja višestrukih reakcija (MRM) specifične za svako jedinjenje. Zagrejani raspršivač je podešen na 325°C sa strujom raspršivača od 4,8 mA. Energije sudara korišć ene za generisanje k ć eri jona kretale su se između 29 i 39 V. Za kvantifikaciju korišć eni su odnosi vršnih površina dobijeni MRM masenih prelaza specifičnih za svako jedinjenje. Granica kvantifikacije metode bila je obično 5 nM. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoć u softvera Analist verzije 1.4.2.
[0407] Podaci o koncentraciji krvi u odnosu na vreme analizirani su ne-odeljačkim metodama (verzija VinNonlin 5.2; model 200 za oralno doziranje i model 202 za intravensku infuziju). Izračunata je apsolutna oralna bioraspoloživost (%) koristeć i slede ć i izraz: (oralna doza AUC 3 IV) / (IV oralna doza AUC 3) 3100.
[0408] Podaci o apsolutnoj oralnoj bioraspoloživosti pacova za jedinjenje 254 dobijeni su iz literature (Gonzalez-Cabrera i sar.
2008, Molecular Pharmacologi 74 (5): 1308-1318). Ukratko, racemska smeša jedinjenja 2543 i 255 formulisana je u 10% DMSO / 10% Tveen 80 u 80% vode i oralno dozirana Sprague-Davlei pacovima davanjem sola u dozi nivo od 2 mg/kg ili intravenozno u nivou doze 1 mg/kg. Krv je sakupljana u intervalima u EDTA i jedinjenje koncentracije su određene pomoć u standardizovane HPLC-LC /MS/MS metode.
Limfopenia
[0409] Kod miševa: Ženke miševa C57BL6 (Simonsen Laboratories, Gilroi CA) bile su smeštene u objektu akreditovanom za ALAACa istraživanje je odobrio ustanova Institucionalni odbor za brigu i upotrebu životinja (IACUC). Životinje su aklimatizovane u laboratoriju najmanje 5 dana pre početka eksperimenata. Miševima (n=3 / jedinjenje / vremenska tačka) dozirano je oralnim davanjem sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanog u nosaču koji se sastoji od 5% DMSO / 5% Tveen 20 i 90% 0,1 N Hcl. Kontrolnim miševima je dozirana PO sa nosačem. Uzeti su terminalni uzorci cele krvi miševi anestezirani izofluranom srčanom punkcijom u EDTA. Cela krv je inkubirana sa pacovom CD16/CD32 (mišji BD Fc blok, # 553141), PE-Rat protiv miša CD45R/B220 (BD # 553089), APC-Ci7-pacovom CD8a protiv miša (BD # 557654) ) i Aleka Fluor647-Rat protiv miša CD4 (BD # 557681) tokom 30 minuta na ledu. Crvene krvne ć elije su lizirane pomo ć u BD Pharm Lise Lising pufera (# 555899) i bele krvne ć elije su analizirane pomoć u FACS. Izražena je limfopenija kao% belih krvnih zrnaca koje su bile CD4 ili CD8 pozitivne T ć elije. Ukupan odgovor limfopenije tokom 24 sata bio je procenjeno izračunavanjem površine ispod krive efekata (AUEC) koristeć i linearno trapezoidno pravilo.
[0410] Kod pacova: Ženke pacova (Simonsen Laboratories, Gilroi CA) bile su smeštene u objektu akreditovanom za ALAAC i istraživanje je odobrio institucionalni Odbor za brigu i upotrebu životinja (IACUC). Životinje su bile aklimatizovan u laboratoriju najmanje 5 dana pre započinjanja eksperimenata. Pacovima (n=3 / jedinjenje/vremenska tačka) dozirano je oralnim davanjem sa 1 mg / kg jedinjenja formulisanog u nosaču koji se sastojao od 5% DMSO / 5% Tveen 20 i 90% 0,1N HCL. Kontrolnim pacovima je dozirana PO sa nosačem. Celokupna krv je prikupljena od pacova pod anestezijom izoflurana putem retro-orbitalnog sinusa i terminalnih uzoraka prikupljeni su srčanom punkcijom u EDTA. Puna krv inkubirana je sa mišjim CD32R protiv pacova (BD # 550271), CD45R / B220 (BD # 554881), protiv mišjeg pacova, PE-miš, BEC # 554839, i protiv APC mišjeg pacova CD8a (eBioscience # 17-0084), 30 minuta na ledu. Crvene krvne ć elije su lizirane pomo ć u BD Pharm Lise Lising pufera (# 555899) i bele krvne ć elije su analizirane sa BD FACSArrai. Limfopenija je izražena kao procenat belih krvnih zrnaca koje su bile CD4 ili CD8 pozitivne T ć elije. Ukupni odgovor limfopenije tokom 24 sata procenjen je izračunavanjem površine ispod krive efekta (AUEC) koristeć i linearno trapezoidno pravilo.
Procena terapeutskog indeksa kod pacova
[0411] Sve studije su sprovedene na muškim i ženskim pacovima Sprague-Daveli koji nisu gladovali (Simonsen Laboratories). Pacovi su bili smešteni u AAALAC akreditovanom objektu i istraživanje je odobrilo ustanove Institutional Animal Care i Odbor za upotrebu (IACUC). Životinje su aklimatizovane u laboratoriji za period od najmanje 5 dana pre početka eksperimenta.
[0412] Jedinjenja navedena u tabeli 6 formulisana su kao suspenzije u nosaču koji se sastoji od 0,5% karboksimetila celuloza (Acros Organics) u prečišć enoj vodi (pH podešen na∼ 2,2 sa hlorovodoničnom kiselinom). Ista formulacija je koriš ć ena u dole opisanim studijama limfopenije i toksikoloških ispitivanja na pacovima. HPLC-UV je potvrdilo da je koncentracija svakog jedinjenja u suspenziji unutar 610% ciljne koncentracije
[0413] Pre sprovođenja toksikoloških studija, utvrđen je efekat od tri do pet dnevnih doza svakog jedinjenja na periferni broj T-ć elija ženki pacova (videti mere limfopenije kod pacova gore). U ovim studijama limfopenije, uzorci krvi su sakupljani na EDTA u intervalima nakon završne doze ispitivanja. Vremena sakupljanja nisu bila identična za svaku studiju, međutim, sve studije su uključivale uzorak prikupljen 24 sata nakon konačne doze. Podaci o limfopeniji korišć eni su kao biomarker za odabir podjednako farmakološki aktivnih doza za narednu toksikološku studiju. Niska doza za toksikološku studiju bila je doza svakog jedinjenja koja je rezultirala 50% smanjenjem broja T-ć elija 24 sata nakon konačne doze u studiji limfopenije u odnosu na pacove tretirane nosačem. Visoka doza u toksikološkoj studiji predstavljala je poveć anje od ≥20 puta u odnosu na nisku dozu.
[0414] U toksikološkim studijama, tri mužjaka i tri ženke pacova po grupi su dodeljeni grupama za doziranje redom zasnovanom na telesnoj težini. Kontrolna grupa u svakoj studiji je dobila nosač. Svim životinjama je oralno dozirano davano u periodu od 5 ili 14 uzastopnih dana sa zpreminama doze od 5 ml/ kg/ dan. Životinje su svakodnevno posmatrane zbog bilo kakvih manifestacija neželjenih efekata. Dvadeset i četiri sata nakon završne doze ispitivanja, pacovi su anestezirani izofluranom i uzet je krajnji uzorak krvi intrakardijalnom punkcijom radi hematologije i kliničke procene hemije (IDEKSKS Laboratories, Sacramento, CA). Pluć a, sa dušnikom, sakupljena su, izvagana i pripremljena za histologiju perfuzijom sa 10% neutralnim puferisanim formalinom preko dušnika. Interno fiksirana pluć a su zatim konzervirana u 10% neutralnom puferskom formalinu i predata na histološki pregled (IDEKSKS).
[0415] Procenjena je doza svakog jedinjenja koja je rezultirala poveć anjem odnosa plu ć a i terminalne telesne težine za 10% za svako jedinjenje linearnom interpolacijom. Terapijski indeks je procenjen kao odnos doze koja dovodi do poveć anja težine pluć a od 10% do doze koja dovodi do smanjenja T- ć elija od 50%.
Description of the TNBS Crohn’s Colitis Model in Rats
[0416] Mužjaci pacova Sprague-Davlei (180-200 g) su se aklimatizovali sedam dana, a zatim su podeljeni 8 pacova po grupi tako da je svaka grupa imala približno istu srednju težinu. Dvadeset četiri sata pre pokretanja bolesti, pacovi su lišeni hrane. Pacovi su anestezirani i odmereni, zatim je 80 mg/kg rastvora TNBS (50% TNBS: 50% 200 dokaz etanol) ukapano u debelo crevo pomoć u igle za hranjenje od 20 g koja je ubačena u anus. Pacovi su održavani u položaju glave dole do oporavka od anestezije. Svakodnevno oralno doziranje započeto je 2 sata nakon instilacije TNBS tokom šest dana. Prednizolon je služio kao pozitivna kontrola i primenjivan je oralno, svakodnevno, u dozi od 10 mg/kg. Telesna težina prać ena je svakodnevno, a 24 sata nakon poslednje doze su sve grupe ukinute. Debelo crevo je uklonjeno, isprano od fekalnih materija i ispitano na grube promene, uključujuć i strukture, adhezije i čireve. Zabeležena je dužina debelog creva, težina distalnih od 2 cm i debljina zida. Oralno davanje 1 mg kg Jedinjenja 85 je kdo obolelih pacova smanjilo TNBS izazvano skrać ivanjem debelog creva sa 31% na 15%.
Description of Influenza A H1N1 Model in Mice
[0417] Mužjaci C57Bl/6 (starosti 6 do 8 nedelja) su aklimatizovani za vreme od sedam dana, a zatim su dodeljeni, 5-8 miševa po grupi, tako da svaka grupa ima približno istu srednju težinu. Miševi su zaraženi sa 104 PFU virusom gripa A prilagođenim mišu (A/VSN/33) putem intrarathealnog puta. Miševi su zatim tretirani sa 0,2-1,5 mg/kg jedinjenja p.o. 1 h postinfekcije. Četrdeset osam sati nakon infekcije miševi su eutanazirani dislokacijom grlić a materice i prikupljena je tečnost za bronhoalveolarno ispiranje. Kvantitativna analiza citokina izvršena je pomoć u ELISA. U nekim eksperimentima izvršena je perfuzija celog tela i sakupljena pluć a za ć elijsko nabrajanje inflamatornih ć elija. Studije dugotrajnosti izvedene su infekcijom virusom gripa A prilagođenim mišima od 3-10k104 PFU-a tokom 14 dana. Intratrahealno davanje 0,5 mg/kg jedinjenja 85, 1 sat nakon što je virusna infekcija potisnulać elijski infiltrat u plu ć a za 40%.
Komparativni podaci
[0418] Uporedni podaci o potenciji za S1P1-S1P5 prikazani su u tabeli 4. Vrednosti agonista (EC50) su prikazane u nM.
Tabela 4
[0419] Uporedni podaci o PK i limfopeniji prikazani su u tabeli 5. Podaci o racemskom jedinjenju 254 izvestili su Gonazalez-Cabrera i sar., 2008, Molecular Pharmacologi Vol.74 br.5.
Tabela 5
[0420] Tabela 6 prikazuje terapeutski indeks (TI) dobijen nakon 5 ili 14 dana toksikoloških studija na pacovima za odabrane jedinjenja. Doza koja je dovela do poveć anja odnosa plu ć a i telesne težine za 10% interpolirana je sa grafikona doze naspram pluć a i telesne težine. Reakcija limfopenije izmerena je 24 sata nakon završne doze režima višestruke doze od 3 do 5 dana.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Metod sinteze jedinjenja koje sadrži indanski deo koji ima hiralni ugljenik u petočlanom prstenu indanskog dela, gde je jedinjenje enantiomerno obogać eno u odnosu na hiralni ugljenik, a postupak obuhvata korake: (i) obezbeđivanje indanskog dela gde je ugljenikov prsten petočlanog prstena indanskog dela i gde je potrebna hiralna supstitucija da je okso supstituisan na takvom ugljeniku, a jedinjenje je sledeć e strukturne formule:
    (ii) reakcija jedinjenja iz koraka (i) sa hiralnim reagensom, pri čemu je hiralni agens t-Bu-S (= O) NH2, čime se formira jedinjenje sa jednom od sledeć ih struktura:
    (iii) formiranje hiralnog centra na indanskom ostatku ugljenika prethodno vezanog za okso grupu, reakcijom jedinjenja iz koraka (ii) sa redukcionim agensom, time formirajući jedinjenje sa jedne od sledeć ih struktura:
    (iv) pretvaranje jedinjenja iz koraka (iii) u hiralni amin, čime se formira jedinjenje jedne od sledeć ih struktura:
    (v) pretvaranje jedinjenja iz koraka (iv) u zaštić eni hiralni amin, čime se formira jedinjenje jedne od slede ć ih struktura:
    ili (vi) reakcija jedinjenja iz koraka (v) sa R "-halidom gde je R" -CH2CH2OTBS, čime se formira jedinjenje jedne od sledeć ih struktura:
    ili i (vii) tretiranje jedinjenja iz koraka (vi) hidroksilaminom ili hidroksilamin hidrohloridom radi pretvaranja cijano supstituenta u hidroksiamidin na položaju 4 indanskog dela, čime se formira jedinjenje jedne od sledeć ih struktura:
    ili 2. Metod prema patentnom zahtevu 1 pri čemu: jedinjenje forirano u koraku (ii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iv) je:
    jedinjenje formirano u koraku (v) je:
    jedinjenje formirano u koraku (vi) je:
    i jedinjenje formirano u koraku (vii) je:
    3. Metod prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje formirano u koraku (ii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iv) je:
    jedinjenje formirano u koraku (v) je:
    jedinjenje formirano u koraku (vi) je:
    i jedinjenje formirano u koraku (vii) je:
    4. Metod prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je korak (vii) izveden u prisustvu baze. 5. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri čemu postupak dalje sadrži korak: (viii) dovođenja u kontakt jedinjenja iz koraka (vii) sa supstituisanom benzoevom kiselinom i sa reagensom za spajanje da bi se dobilo jedinjenje jedne od sledeć ih struktura:
    6. Metod prema zahtevu 5, pri čemu je reagens za spajanje smeša koja sadrži hidroksibenzotriazol(HOBt) i 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)-karbodiimid(EDC). 7. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje iz koraka (vii) enantiomerno obogać eno, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%. 8. Metod prema patentnom zahtevu 5 pri čemu dalje obuhvata korak: (ix) skidanja zaštite iz koraka (viii) da se formira jedinjenje sa jednom od sledećih struktura:
    ili 9. Metod prema patentnom zahtevu 8 pri čemu je jedinjenje iz koraka (ix):
    10. Metod prema patentnom zahtevu 8 pri čemu je jedinjenje iz koraka (ix):
    11. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: jedinjenje formirano u koraku (ii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iv) je:
    jedinjenje formirano u koraku (v) je:
    jedinjenje formirano u koraku (vi) je:
    pri čemu je R"-halid (2-brometoksi) (terc-butil) dimetilsilan; jedinjenje nastalo u koraku (vii) je:
    pri čemu postupak dalje obuhvata korake: (viii) dovođenje u kontakt jedinjenja iz koraka (vii) sa supstituisanom benzoevom kiselinom i reagensom za spajanje, da bi se dobilo jedinjenje sledeć e strukture:
    i (ix) uklanjanje zaštite sa jedinjenja iz koraka (viii) da bi se formiralno jedinjenje sledeće strukture:
    12. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: jedinjenje formirano u koraku (ii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iii) je:
    jedinjenje formirano u koraku (iv) je:
    jedinjenje formirano u koraku (v) je:
    jedinjenje formirano u koraku (vi) je:
    pri čemu R"-halid je (2-bromoetoksi)(tert-butil)dimetilsilan; jedinjenje formirano u koraku (vii) je:
    pri čemu metod dalje obuhvata korake: (viii) dovođenje u kontakt jedinjenja iz koraka (vii) sa supstituisanom benzoevom kiselinom i reagensom za spajanje da bi se dobilo jedinjenje sledeć e strukture:
    i (ix) uklanjanje zaštite sa jedinjenja iz koraka (viii) da bi se formiralo jedinjenje sa sledećom sktrukturom:
    13. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu se korak (ii) izvodi u prisustvu Ti(OEt)4. 14. Metod prema bilo kojem od patetnih zahteva 11 i 12 pri čemu je redukconi agens iz koraka (iii) natrium borohidrid. 15. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je korak (iv) kompletiran u prisustvu hlorovodonične kiseline. 16. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je korak (v) kompletiran dodatkom di-tert-butil dikarbonata (Boc2O) 17. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je korak (v) kompletiran u prisustvu natrijumhidrata. 18. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je korak (vii) kompletiran u prisustvu hidroksilamin hidrohlorida i trietilamina. 19. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je agens za spajanje iz koraka (viii) smeša koja obuhvata hidroksibenzotriazol (HOBt) i I-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiamid (EDC). 20. Metod prema patentnom zahtevu 19 pri čemu je toplota primenjena sledeći dodavanje agensa za spajanje. 21. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 i 12 pri čemu je korak (ix) kompletiran u prisustvu hlorodvodonične kiseline. 22. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva od 11 do 12 pri čemu je jedinjenje iz koraka (viii) enantiomerično obogaćeno u najmanjem 90%, u najmanjem 95%, ili u najmanjem 99%. 23. Metod prema patentnom zahtevu 1 pri čumu R"-halid jeste (2-Bromoetoksi)-tert-butildimetilsilan. 24. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 11 ili 12, pri čemu je korak (vii) jedinjenje iz koraka (vi) tretirano sa hidroksialamin hidrohloridom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210360A 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze RS61829B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26130109P 2009-11-13 2009-11-13
US26247409P 2009-11-18 2009-11-18
EP18160667.4A EP3406142B8 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61829B1 true RS61829B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=43992106

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210360A RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
RS20180647A RS57253B2 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180647A RS57253B2 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8362048B2 (sr)
EP (3) EP3406142B8 (sr)
JP (3) JP5650233B2 (sr)
KR (2) KR101752124B1 (sr)
CN (2) CN102762100B (sr)
AU (1) AU2010319983B2 (sr)
BR (2) BR112012011427B8 (sr)
CA (2) CA2780772C (sr)
CY (3) CY1120338T1 (sr)
DK (2) DK3406142T3 (sr)
EA (2) EA035768B1 (sr)
ES (2) ES2673160T5 (sr)
FI (2) FIC20200044I1 (sr)
FR (1) FR20C1059I2 (sr)
HR (2) HRP20180874T4 (sr)
HU (3) HUE037535T2 (sr)
IL (2) IL219691B (sr)
LT (3) LT3406142T (sr)
LU (1) LUC00184I2 (sr)
MX (1) MX2012005560A (sr)
MY (2) MY161854A (sr)
NO (2) NO2498610T3 (sr)
NZ (1) NZ599915A (sr)
PH (2) PH12012500939A1 (sr)
PL (2) PL3406142T3 (sr)
PT (2) PT2498610T (sr)
RS (2) RS61829B1 (sr)
SG (1) SG10201407357PA (sr)
SI (2) SI3406142T1 (sr)
SM (2) SMT201800288T1 (sr)
TR (1) TR201807912T4 (sr)
WO (1) WO2011060392A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS57070B1 (sr) * 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
US9481659B2 (en) 2011-05-13 2016-11-01 Celgene International Ii Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
DK2865663T3 (en) * 2012-06-21 2017-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd HIS UNKNOWN INDANSULPHAMIDE DERIVATIVES
WO2014158302A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Swenson Rolf Eric Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
WO2015066515A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Receptos, Inc. Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2016246398A1 (en) 2015-04-06 2017-10-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
ES3022204T3 (en) 2016-06-14 2025-05-28 Receptos Llc Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
EP3492465B1 (en) * 2016-07-22 2021-03-24 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. S1p1 agonist and application thereof
WO2018033149A1 (zh) * 2016-08-19 2018-02-22 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德的晶型及其制备方法
CN109640982A (zh) * 2016-09-14 2019-04-16 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
US11117875B2 (en) 2016-09-14 2021-09-14 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod
EP3518922B1 (en) * 2016-09-29 2026-02-11 Receptos LLC Compounds and methods for treating lupus
US10981900B2 (en) * 2017-02-28 2021-04-20 Medshine Discovery Inc. Spiro compound and use thereof
CN110612292A (zh) * 2017-04-07 2019-12-24 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN108727292A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN108727291A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
WO2018208855A1 (en) * 2017-05-08 2018-11-15 Celgene International Ii Sarl Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
PT3630738T (pt) * 2017-05-22 2023-10-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Processo para a produção de ozanimod
US10660879B2 (en) 2017-06-23 2020-05-26 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
US10675255B2 (en) 2017-06-23 2020-06-09 Enzo Bochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN109280035B (zh) * 2017-07-19 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德的多晶型及其制备方法
US11117876B2 (en) 2017-08-31 2021-09-14 Receptos Llc Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
WO2019058290A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Suven Life Sciences Limited IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND
WO2019094409A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Salts and solid state forms of ozanimod
CN107857760A (zh) * 2017-11-21 2018-03-30 南京天翔医药科技有限公司 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
JP2021511375A (ja) * 2018-01-18 2021-05-06 シージャーヂュアン・サガシティー・ニュー・ドラッグ・デヴェロップメント・カンパニー・リミテッド 三環式化合物の結晶形、塩形及びその製造方法
BR112020017835A2 (pt) 2018-03-20 2020-12-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente de tratamento de epilepsia
CN110615747A (zh) * 2018-06-20 2019-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种二氢茚中间体的制备方法
CA3124986A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN112771028A (zh) 2018-09-12 2021-05-07 细胞制药有限公司 用于制备奥扎莫德及其中间体(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚基-4-甲腈的方法
AR116479A1 (es) 2018-09-25 2021-05-12 Quim Sintetica S A Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios
WO2020115200A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Synthon B.V. Improved process for preparing ozanimod
KR20210150371A (ko) * 2019-03-29 2021-12-10 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
KR20210151067A (ko) * 2019-03-29 2021-12-13 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
US20220194908A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-23 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
CN114008034A (zh) * 2019-04-26 2022-02-01 瑞塞普托斯公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
US12404256B2 (en) 2019-07-16 2025-09-02 Synthon B.V. Process for preparing ozanimod
WO2021084068A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
AU2021205465A1 (en) * 2020-01-06 2022-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN115279740B (zh) * 2020-03-04 2025-02-28 南昌弘益药业有限公司 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用
CN115210223B (zh) * 2020-03-04 2025-03-18 南昌弘益药业有限公司 三环类化合物及其应用
EP4121025A4 (en) 2020-03-17 2024-03-27 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of coronavirus infection
WO2021195396A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP4126828A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP4126826A1 (en) 2020-04-02 2023-02-08 Synthon B.V. Crystalline form of ozanimod hydrochloride
CN111620788B (zh) * 2020-04-20 2022-09-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20240182457A1 (en) * 2021-04-09 2024-06-06 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole-substituted spirocyclic compound and application thereof
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152767A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of ozanimod hydrochloride
WO2024246174A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Química Sintética, S.A. Amorphous and crystalline form of ozanimod hydrochloride
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
US12565492B2 (en) 2024-08-09 2026-03-03 Triana Biomedicines, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) degraders and uses thereof
CN119462405B (zh) * 2025-01-10 2025-05-27 天津阿尔塔科技有限公司 一种氘标记鞘氨醇类化合物和氘标记神经酰胺类化合物的制备方法和应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
FR2628103B1 (fr) * 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
EP0583346A1 (en) 1991-04-12 1994-02-23 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
GB2290790A (en) 1994-06-30 1996-01-10 Merck & Co Inc Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
ATE249455T1 (de) * 1998-01-23 2003-09-15 Sankyo Co Spiropiperidin-derivate
AR035585A1 (es) † 2000-09-15 2004-06-16 Pharmacia Corp Derivados del acido 2-amino-2-alquil-4-heptenoico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de medicamentos
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2509218C (en) 2002-12-20 2010-09-07 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2004277947A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
CN1894225A (zh) * 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
JP2008531546A (ja) 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
KR100667075B1 (ko) 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
ES2545076T3 (es) † 2005-08-03 2015-09-08 Novartis Ag Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
PE20070705A1 (es) * 2005-11-25 2007-08-23 Basf Ag Compuestos de indanil - y tetrahidronaftil-amino-azolina para combatir pestes animales
EP1963509A4 (en) 2005-12-21 2009-07-29 Joseph Gabriele CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN
JP2009539762A (ja) 2006-03-13 2009-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ３受容体のテトラリン拮抗薬
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
MX2009002915A (es) * 2006-09-21 2009-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores.
JP2010510250A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体アゴニスト活性を有するヒドリンダンアナログ
CN101562977A (zh) * 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
WO2008106204A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X-Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
GB0725104D0 (en) † 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090298894A1 (en) 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
AU2009258242B2 (en) 2008-05-14 2015-07-16 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2009151259A1 (ko) * 2008-06-13 2009-12-17 두원공과대학교 로터리 밸브를 구비한 왕복동 압축기
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
GB0911130D0 (en) 2009-06-26 2009-08-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2010319982B2 (en) 2009-11-13 2016-02-04 Receptos Llc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
RS57070B1 (sr) * 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
US9481659B2 (en) 2011-05-13 2016-11-01 Celgene International Ii Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
JP2014530821A (ja) 2011-10-12 2014-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドおよびフィンゴリモドを組み合わせた多発性硬化症の治療

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011060392A1 (en) 2011-05-19
KR20160149317A (ko) 2016-12-27
KR101721716B1 (ko) 2017-04-10
HK1213874A1 (zh) 2016-07-15
US20170320839A1 (en) 2017-11-09
AU2010319983A1 (en) 2012-05-31
HRP20180874T1 (hr) 2018-07-13
ES2858337T3 (es) 2021-09-30
SI3406142T1 (sl) 2021-08-31
IL267956B (en) 2021-01-31
JP5650233B2 (ja) 2015-01-07
US10239846B2 (en) 2019-03-26
PL2498610T3 (pl) 2018-08-31
CN105061350B (zh) 2018-05-29
CY2020035I1 (el) 2021-03-12
RS57253B1 (sr) 2018-08-31
US20130231326A1 (en) 2013-09-05
LT3406142T (lt) 2021-06-10
MX2012005560A (es) 2012-10-05
BR112012011427B1 (pt) 2021-04-20
PT2498610T (pt) 2018-06-19
PH12015502708B1 (en) 2018-06-06
US20150299149A1 (en) 2015-10-22
EP2498610A1 (en) 2012-09-19
LTC2498610I2 (lt) 2022-06-10
HUE037535T2 (hu) 2018-09-28
CY1124121T1 (el) 2022-05-27
EA035768B1 (ru) 2020-08-07
EP3406142B8 (en) 2021-03-03
SI2498610T1 (en) 2018-07-31
CN102762100B (zh) 2015-07-01
LT2498610T (lt) 2018-06-11
DK3406142T3 (da) 2021-03-22
DK2498610T4 (da) 2024-09-09
PL3406142T3 (pl) 2021-08-30
BR122018077504B8 (pt) 2021-05-25
HUE054000T2 (hu) 2021-08-30
FR20C1059I1 (sr) 2020-12-25
SMT201800288T1 (it) 2018-07-17
KR101752124B1 (ko) 2017-06-28
NO2020039I1 (no) 2020-11-18
BR112012011427A2 (pt) 2015-10-06
HK1175948A1 (en) 2013-07-19
MY189750A (en) 2022-03-02
TR201807912T4 (tr) 2018-06-21
NZ599915A (en) 2014-07-25
CA2780772A1 (en) 2011-05-19
PH12012500939A1 (en) 2016-06-15
EA201290323A1 (ru) 2013-05-30
EP2498610B2 (en) 2024-06-19
PT3406142T (pt) 2021-03-26
ES2673160T3 (es) 2018-06-20
EP3406142B1 (en) 2020-12-23
EP3406142A1 (en) 2018-11-28
FIC20200044I1 (fi) 2020-11-18
EA024801B1 (ru) 2016-10-31
SG10201407357PA (en) 2014-12-30
AU2010319983A2 (en) 2013-09-12
CN105061350A (zh) 2015-11-18
NO2498610T3 (sr) 2018-08-11
EP2498610A4 (en) 2013-05-22
BR112012011427B8 (pt) 2021-05-25
EP2498610B1 (en) 2018-03-14
CA2780772C (en) 2018-01-16
PH12015502708A1 (en) 2016-10-17
CA2986521A1 (en) 2011-05-19
JP2014122208A (ja) 2014-07-03
FI2498610T4 (fi) 2024-08-29
HUS2000045I1 (hu) 2020-12-28
HRP20180874T4 (hr) 2024-09-27
CY1120338T1 (el) 2019-07-10
IL219691B (en) 2019-07-31
CA2986521C (en) 2020-06-30
FR20C1059I2 (fr) 2021-12-10
HRP20210446T1 (hr) 2021-05-14
US20110172202A1 (en) 2011-07-14
LTPA2020533I1 (lt) 2020-12-10
BR122018077504B1 (pt) 2021-05-11
ES2673160T5 (es) 2024-11-19
SI2498610T2 (sl) 2024-10-30
LUC00184I2 (sr) 2024-07-01
CN102762100A (zh) 2012-10-31
RS57253B2 (sr) 2024-10-31
US9388147B2 (en) 2016-07-12
JP2013510885A (ja) 2013-03-28
AU2010319983B2 (en) 2015-03-12
MY161854A (en) 2017-05-15
CY2020035I2 (el) 2021-03-12
IL219691A0 (en) 2012-07-31
EP3868377A1 (en) 2021-08-25
JP5982705B2 (ja) 2016-08-31
EA201690391A1 (ru) 2016-08-31
SMT202100169T1 (it) 2021-07-12
PL2498610T5 (pl) 2024-11-04
KR20120102704A (ko) 2012-09-18
JP2015038145A (ja) 2015-02-26
IL267956A (en) 2019-09-26
DK2498610T3 (en) 2018-06-14
US8362048B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61829B1 (sr) Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
JP5988379B2 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法
US20170165236A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2015202660B2 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
HK1213874B (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
HK1175948B (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis