RS61857B1 - Formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem - Google Patents

Formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem

Info

Publication number
RS61857B1
RS61857B1 RS20210047A RSP20210047A RS61857B1 RS 61857 B1 RS61857 B1 RS 61857B1 RS 20210047 A RS20210047 A RS 20210047A RS P20210047 A RSP20210047 A RS P20210047A RS 61857 B1 RS61857 B1 RS 61857B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
lorazepam
release
hours
sustained
beads
Prior art date
Application number
RS20210047A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas A Saltel
Michael Vachon
Original Assignee
Edgemont Pharmaceuticals Llc Liquidating Trust
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50064764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61857(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Edgemont Pharmaceuticals Llc Liquidating Trust filed Critical Edgemont Pharmaceuticals Llc Liquidating Trust
Publication of RS61857B1 publication Critical patent/RS61857B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem i na formulacije sa produženim oslobađanjem lorazepama za upotrebu u lečenju pacijenata sa dozom jednom dnevno.
KRATAK OPIS POVEZANOG STANJA TEHNIKE
[0002] Lorazepam je generički naziv za aktivni farmaceutski sastojak ±7-hloro-5-(2-hlorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroksi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, sledeće strukture:
[0003] Kao drugi benzodiazepini, lorazepam ima dejstvo na CNS i dokazano je korisna terapija za poremećaje povezane sa anksioznošću, kao što je: opšti poremećaj anksioznosti ili anksioznost povezana sa velikom depresijom i drugi. Gotovo je nerastvorljiv u vodi. Ovo jedinjenje je otkriveno u U.S. patentu 3,296,249.
[0004] Lorazepam se prodaje komercijalno pod robnim nazivom ATIVAN® (originalno od Wyeth, sada od Valeant Intl) u obliku tablete sa neposrednim oslobađanjem za oralnu upotrebu. Tablete sadrže 0.5 mg, 1 mg, ili 2 mg lorazepama i obično se daju dva ili tri puta dnevno (b.i.d i t.i.d, redom) da bi se postigla ukupna doza od 2 do 6 mg/dnevno, mada se i doze od 1 do 10 mg/dnevno takođe mogu koristiti. Prema uputstvu iz SAD pakovanja za ATIVAN®: "Za anksioznost, većini pacijenata je potrebna početna doza od 2 do 3 mg/dnevno koja se daje b.i.d. ili t.i.d." Najviše koncentracije u plazmi (Cmaks) se obično javljaju za oko 2 sata (Tmaks) nakon oralnog davanja. Prema uputstvu iz pakovanja, poluživot lorazepama u plazmi čoveka je oko 12 sati.
[0005] Iako su tablete lorazepama sa neposrednim oslobađanjem, sa režimom davanja više doza dnevno, dostupne nekoliko decenija, oblik koji se daje jednom dnevno do sada komercijalno nije uveden. Takav dozni oblik je često poželjan. Pored koristi od pogodnosti, verzija sa produženim oslobađanjem koja bi mogla da obezbedi terapeutski efekat od 24 sata, ali sa nižim nivoima najviše koncentracije u plazmi od tablete sa neposrednim oslobađanjem, može da smanji neželjene efekte. Iz ovog razloga, Abrams et al. su istraživali tablete sa produženim oslobađanjem koje sadrže 2 mg lorazepama i poredili su ih sa dozom od 2 mg tableta lorazepama sa neposrednim oslobađanjem (2xlmg tablete). S. M. L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol.3, 133-138 (1988). Tableta sa produženim oslobađanjem je imala, kako je očekivano, duže Tmaks (srednja vrednost 8 sati) i nižu Cmaks (12 ng/ml) od tableta sa neposrednim oslobađanjem (2 sata i 22 ng/ml, redom). Ali je relativna bioraspoloživost bila smanjena kod tablete sa produženim oslobađanjem tako da je nakon 30 sati AUC bila samo oko 85% od AUC postignute sa tabletama sa neposrednim oslobađanjem. Abrams et al. su takođe zabeležili da su "[serumske] koncentracije obe formulacije bile slične između 10 i 30 s[ati]." Stoga, uprkos obezbeđivanju nekog odlaganja porasta koncentracija lorazepama u serumu i niže Cmaks, tableta sa produženim oslobađanjem očigledno nije poslužila da se produži terapeutsko trajanje lorazepama koje je duže od onog koje je postignuto tabletama sa neposrednim oslobađanjem.
[0006] Dug poluživot lorazepama u krvnoj plazmi ga čini klasično zapostavljenim kandidatom za razvoj formulacije koja se daje jednom dnevno. Takođe, za lek koji obezbeđuje 24 časovnu terapiju od dve doze dnevno, za razliku od tri ili više doza dnevno, se generalno smatra ad je postigao većinu koristi usklađenosti pacijenta. Ukoliko je poželjna formulacija od jedne doze dnevno, tableta lorazepama sa neposrednim oslobađanjem bi mogla da se koristi kako bi se obezbedila kompletna dnevna doza zbog dugog poluživota lorazepama u krvnoj plazmi. Ali davanje kompletne dnevne doze u jednom doznom obliku sa neposrednim oslobađanjem bi povećalo Cmaks i maksimalne-minimalne varijacije (razlike u koncentraciji između Cmaks i Cmin) izvan onih postignutih kod konvencionalnog b.i.d. davanja (tj., doziranja dva puta dnevno), i samim tim bi verovatno povećalo rizik od neželjenih događaja povezanih sa lekom, tj. neželjenih dejstava. Upotreba formulacije sa produženim oslobađanjem može da smanji brzinu porasta koncentracije leka u plazmi i vrednost Cmaks, ali nosi rizik od subterapeutskih nivoa koncentracije u plazmi, naročito pred kraj ciklusa doziranja, i/ili nižu celokupnu izloženost leka od trenutnog b.i.d. režima za tablete sa neposrednim oslobađanjem .
[0007] WO 2009/137067 A1 otkriva formulaciju alprazolama sa kontrolisanim oslobađanjem za davanje jednom dnevno subjektu sisaru, pri čemu formulacija oslobađa alprazolam po prethodno određenom profilu oslobađanja.
[0008] US 2008/031944 A1 se odnosi na dozne oblike koji sadrže lorazepam koji se oralno dezintegrišu koji su stabilni za čuvanje i koji mogu da se dezintegrišu za oko 90 sekundi ili manje.
[0009] Formulacija lorazepama koja obezbeđuje profil sa produženim oslobađanjem sa potencijalom za efektivni i dozni režim davanja jednom dnevno koji se dobro podnosi, bi bila poželjna.
KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA
[0010] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije lorazepama sa produženim oslobađanjem koje obezbeđuju prilično produženo oslobađanje lorazepama. Prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata (i) perle lorazepama sa produženim oslobađanjem, pri čemu te perle lorazepama sa produženim oslobađanjem ne oslobađaju 90% lorazepama za manje od 2 sata u USP uređaju tipa 1 (korpica) upotrebom 0.1 N HCl kao podloga za rastvaranje, i (ii) perle lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem, pri čemu perle lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem obuhvataju perle lorazepama sa produženim oslobađanjem koje imaju sloj spoljašnjeg omotača koji uzrokuje odlaganje početka oslobađanja, pri čemu ta ukupna količina lorazepama sadržana u pomenutoj kompoziciji iznosi 0.5 do 10 mg, obično 1 do 6 mg, kao što je 1 do 4 mg, pri čemu pomenute perle sa produženim oslobađanjem obuhvataju lorazepam dispergovan u polimernoj matrici, a pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem obuhvataju jezgro sa lorazepamom dispergovanim u polimernoj matrici i enterični omotač koji okružuje pomenuto jezgro, i pri čemu pomenuta polimerna matrica u perlama sa produženim oslobađanjem i perlama sa odloženim produženim oslobađanjem obuhvata HPMC, poliakrilate, ili polietilenske okside. Poželjni načini ostvarivanja dopuštaju davanje kompozicije jednom dnevno sa 24 časovnim terapeutskim efektom. Obično poželjna kompozicija je kapsula koja sadrži dva tipa perli, ali nije ograničena na takve.
[0011] Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa anksioznošću kod pacijenta, koje obuhvata davanje jednom dnevno pacijentu kom je to potrebno kompozicije u dozi dovoljnoj da se obezbedi 24 časovni terapeutski efekat tokom uslova stabilnog stanja.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0012]
Fig.1 predstavlja rastvaranje perli lorazepama sa produženim oslobađanjem napravljenih u primeru 1 u ispitivanju rastvaranja u dve podloge.
Fig.2 predstavlja rastvaranje perli lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem napravljenih u primeru 2 u ispitivanju rastvaranja u dve podloge.
Fig.3 predstavlja rastvaranje perli lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem iz primera 2 pomoću ispitivanja rastvaranja u dve različite podloge pri čemu ta druga podloga ima pH od 6.8 umesto 7.4.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0013] Ovaj pronalazak se odnosi na otkriće da formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem koje imaju prilično produženo oslobađanje ili karakteristik(u)e apsorpcije mogu da obezbede poželjne farmakokinetičke profile stabilnog stanja uključujući efektivan režim doziranja od jednom dnevno. Iznenađujuće, nastavljanjem obezbeđivanja čak i malih količina lorazepama kasnije tokom ciklusa doziranja, akumulacija lorazepama u krvi može biti dovoljno učvršćena i dovesti do korisnih farmakokinetičkih profila stabilnog stanja. Na ovaj način, može da se postigne cilj niske Cmaks, niže maksimalne-minimalne varijacije, ali pravilna izloženost leku i ograničen rizik od subterapetutskih nivoa u krvi.
[0014] Jedan aspekt postizanja produženog oslobađanja/apsorpcije lorazepama se odnosi na formulacije lorazepama koje obuhvataju dva tipa perli lorazepama sa produženim oslobađanjem. Prvi tip započinje oslobađanje ubrzo nakon gutanja i nastavlja oslobađanje tokom produženog vremenskog perioda. Drugi tip ima odlaganje zahvaljujući omotaču koji će odložiti početak oslobađanja iz perle. Kada se omotač u dovoljnoj meri ukloni i/ili postane propusan, perla sa odloženim produženim oslobađanjem počinje da oslobađa lek tokom produženog vremenskog perioda. Kontrolisanjem brzine produženog oslobađanja u svakom tipu perle, kontrolisanjem odlaganja putem omotača, i kombinovanjem u jedinični dozni oblik, kao što je kapsula, moguće je da se obezbedi rutina davanja doze jednom dnevno sa terapeutskim efektom od 24 sata. U poželjnim načinima ostvarivanja, jedinični dozni oblik koji sadrži dve vrste perli može da ima sličnu ili poboljšanu efikasnost i/ili smanjena neželjena dejstva u poređenju sa istom ukupnom dozom konvencionalnih tableta sa neposrednim oslobađanjem koje se daju najmanje dva puta dnevno ili b.i.d. Radi pojašnjenja, dozni režimi, kao što su jednom dnevno, dva puta dnevno ili b.i.d., itd., su predviđeni da se odnose na jednake vremenske razmake između sukcesivnih doza. Na primer, b.i.d. režim bi značio da se doza daje svakih 12 sati; dozni režim od jednom dnevno bi značio doziranje jednom svaka 24 sata; itd.
[0015] Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem mogu biti bilo koja vrsta farmaceutske perle, rotule, ili druge farmaceutske čestice koja sadrži lorazepam i oslobađa trajno lorazepam. Ova karakteristika produženog ili trajnog oslobađanja je u suprotnosti sa profilom neposrednog oslobađanja koji generalno zahteva oslobađanje 90% lorazepama za 30 minuta mereno u pogodnom in vitro ispitivanju rastvaranja. U svrhu ovog pronalaska, perla lorazepama sa produženim oslobađanjem ne oslobađa 90% lorazepama za manje od 2 sata u uređaju USP tipa I (korpica) upotrebom 0.1 N HCl kao podloge za rastvaranje.
[0016] Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem poželjno oslobađaju 20 do 80%, obično 20 do 70%, uobičajenije 25 do 60%, a često 30 do 50%, lorazepama za 2 sata. Dalje, profil oslobađanja ovih poželjnih perli često uključuje postizanje 90% nakon 4 sata (tj., posle 4 sata od ispitivanja rastvaranja), uobičajenije nakon 6 sati, a u nekim načinima ostvarivanja nakon 8 sati. I zaista, u nekim retkim načinima ostvarivanja, oslobađanje od 90% zapravo može i da se ne postigne u ispitivanju rastvaranja; npr., maksimalno oslobađanje u ispitivanju rastvaranja može biti samo 85%, na primer. Takav rezultat bi značio da se oslobađanje od 90% neće javiti ili biti postignuto pre 8 sati prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska. Poenta je da se 90% ne oslobađa pre naznačenog vremenske tačke, bez obzira na to da li je oslobađanje od 90% vremenom postignuto ili nije. Neke poželjne perle lorazepama sa produženim oslobađanjem su tako produžene da one ne oslobađaju 90% lorazepama pre 10 sati, poželjnije pre 12 sati, a u nekim načinima ostvarivanja pre 13 ili čak 14 sati. Kod većine načina ostvarivanja, međutim, oslobađanje od 90% se vremenom postiže i obično javlja pre 20 sati, generalno do 18 sati a često do ili oko 16 sati. U nekim načinima ostvarivanja, oslobađanje od 90% se javlja pre 15 sati ili čak pre 14 sati, kao što je do 12 ili 13 sati. Zato što kriva oslobađanja može biti relativno ravna blizu kraja oslobađanja, sati mogu biti potrebni da bi se javile male izmene u procentualnoj količini oslobođenog leka. Shodno tome, širok vremenski prozor za postizanje 90% oslobađanja može ništa manje uključivati relativno slične krive oslobađanja. Uobičajeni vremenski okviri za postizanje 90% oslobađanja uključuju 8 do 22 sata kao što je 8 do 20 sati ili 8 do 18 sati, uobičajenije 10 do 18 sati, a ponekad 12 do 16 sati. Često će profil rastvaranja uključivati postizanje 80% oslobađanja unutar opsega od 6 do 16 sati, obično 6 do 14 sati, uobičajenije 6 do 12 sati, a ponekad 7 do 12 sati. U nekim načinima ostvarivanja, 50% lorazepama je oslobođeno unutar 1 do 5 sati, a 70% je oslobođeno tokom 4 do 10 sati. Dok svaki odnos gore oslobođene količine i vremena može da se primeni pojedinačno, poželjne perle lorazepama sa produženim oslobađanjem ovog pronalaska ispunjavaju bilo koju kombinaciju dve ili više gore pomenutih odnosa; npr., kriva oslobađanja zadovoljava (i) 20-70% nakon odnosa od 2 sata, (ii) 70% tokom 4 do 10 sati odnosa, i (iii) 90% za 10 do 19 sati odnosa. Za razliku od definicije perle lorazepama sa produženim oslobađanjem, svaki od gore opisanih poželjnih odnosa oslobađanja za perle lorazepama sa produženim oslobađanjem je određen/izmeren pomoću in vitro ispitivanja rastvaranja u dve podloge pomoću uređaja USP tip I (korpica).
[0017] Kod "ispitivanja rastvaranja u dve podloge," prva dva sata su izvedena pomoću podloge koja obuhvata 0.1 N HCl. Nakon 2 sata podloga je promenjena u podlogu koja obuhvata fosfatni pufer i ima pH 7,4. Kako se podrazumeva u tehnici, prva podloga je približno odgovara želudačnim uslovima, dok druga podloga približno odgovara uslovima u crevima. Drugi sastojci mogu biti prisutni u podlozi, kao što su enzimi, itd., kao što je poznato u tehnici, npr., u formulisanju simulisane crevne tečnosti (SIF).
Ispitivanje rastvaranja u dve podloge se izvodi na 37°C i mogu da se koriste sudovi od 500 ml ili 900 ml. Brzina mešanja obično iznosi 100 obrtaja u minutu, mada brzina može biti podešena, kao što je do 75 ili 50 obrtaja u minutu, itd., ako je neophodno za ispitivanje rastvaranja da bi se obezbedile korisnije informacije za određeni način ostvarivanja. Radi pojašnjenja, kada su opcije, kao što su različite veličine sudova, obezbeđene, perla koja ispunjava podatke o profilu oslobađanja u bilo kojoj opciji se smatra da ispunjava kriterijume za oslobađanje; npr., perla koja ispoljava 31% oslobađanja na 2 sata u sudu od 900 ml ali samo 27% oslobađanja u sudu od 500 ml se smatra da ispunjava opseg od 30 do 50% oslobađanja na 2 sata zato što je ispunila opseg u jednoj od tih opcija. Procenat oslobođenog lorazepama je zasnovan na nominalnoj ili količini sa etikete (npr., 2 mg), kao što je uobičajeno u tehnici, a ne na stvarno ispitanoj količini (npr.1.96 mg). U dobro kontrolisanom postupku, stvarna ispitana količina je generalno u okviru od /- 5% količine sa etikete. Procenat oslobađanja u vremenskoj tački se odnosi na kumulativno oslobađanje do te vremenske tačke, u skladu sa konvencionalnom upotrebom ovih pojmova u tehnici. Količina lorazepama oslobođenog iz perli (tj., rastvorenog u podlogama za rastvaranje), može biti određena uobičajenim postupcima pomoću rutinske veštine.
[0018] Perla sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama obuhvata perlu lorazepama sa produženim oslobađanjem, kao što su one sa poželjnim gore opisanim in vitro profilom oslobađanja rastvaranja, koja ima sloj spoljašnjeg omotača koji uzrokuje odlaganje početka oslobađanja. Generalno omotač za odlaganje je dizajniran da se postigne odlaganje oslobađanja in vivo od najmanje 3 sata, često u okviru opsega od 4-8 sati, pre nego što počne značajno oslobađanje. Omotači za odlaganje su generalno poznati u tehnici i obično su bazirani na pH, rastvorljivosti, ili kombinaciji. Omotač koji zavisi od pH, takođe poznat kao enterični omotač, menja rastvorljivost na osnovu pH. Pri niskoj pH kao što je u stomaku, omotač je nerastvorljiv i sprečava da telesne tečnosti da dospeju do i oslobode lek iz perli. Pri višoj pH kao što je u crevima, omotač postaje rastvorljiv i uklanja se i/ili postaje propustljiv čime se dopušta telesnim tečnostima da dospeju do i oslobode lek iz perli. Odlaganje se kontroliše pomoću pH na kojoj omotač postaje rastvorljiv i gustinom/količinom omotača. Omotač koji je baziran na rastvorljivosti koristi omotač niske rastvorljivosti u vodi koji polako rastvara ili erodira kako bi se otkrila osnovna perla i samim tim omogućio početak oslobađanja leka. Rastvorljivost i gustina/količina omotača kontrolišu vreme odlaganja (npr., koliko dugo do nestajanja omotača). Obe vrste omotača mogu da se koriste zajedno na hibridan način.
[0019] Iako omotači za odlaganje raznih konstrukcija mogu da postignu isti efekat in vivo, oni mogu da obezbede različite rezultate u in vitro ispitivanju rastvaranja, u zavisnosti od uslova, zbog njihovih principa dizajna. Na primer, pomoću gore opisanog in vitro ispitivanja rastvaranja u dve podloge, omotač koji zavisi od pH će brzo nakon promene pH podloge u 7.4 početi da omogućava oslobađanje leka. Na omotač za odlaganje baziran na rastvorljivosti koji ne zavisi od pH neće uticati promena podloge.
[0020] Pomoću in vitro ispitivanja rastvaranja u dve podloge kako je gore opisano, omotač za odlaganje zavisan od pH suštinski ne bi trebalo da ispolji oslobađanje lorazepama, tj., manje od 3%, obično manje od 1%, a generalno manje od ili blizu limita detekcije, u prvoj podlozi (npr. tokom prva 2 sata). U praksi, ponekad blago veće količine lorazepama se oslobađaju tokom prva dva sata; generalno ne više od 10%, obično ne više od 5%. Perle sa odloženim produženim oslobađanjem imaju osetno oslobađanje koje počinje u drugoj podlozi. Poželjni načini ostvarivanja postižu 20 do 80%, često 25 do 50%, oslobađanja lorazepama za 4 sata i opciono dalje postižu 90% oslobađanja nakon 6 sati, uobičajenije nakon 8 sati, a u nekim načinima ostvarivanja nakon 10 sati. U nekim načinima ostvarivanja, 50% lorazepama se oslobađa tokom 4 do 8 sati, a 70% se oslobađa tokom 7 do 12 sati. Zapravo, poželjni odnosi oslobađanja opisani za perle sa produženim oslobađanjem takođe mogu da opišu oslobađanje iz perli sa odloženim produženim oslobađanjem uz dodata 2 sata na vreme koja se računa u odlaganje oslobađanja tokom početna 2 sata u 0,1N HCl. Na primer, način ostvarivanja sa perlom sa odloženim oslobađanjem lorazepama pri čemu se 90% oslobađanja ne postiže pre 10 sati, se prevodi u perlu sa odloženim produženim oslobađanjem jer se ne oslobađa 90% pre 12 sati, npr., 2 sata kasnije u ispitivanju rastvaranja.
[0021] Za omotače za odlaganje koji su bazirani na rastvorljivosti, nezavisni od pH, profil oslobađanja pomoću in vitro ispitivanja rastvaranja u dve podloge generalno uključuje postizanje 10% oslobađanja za najmanje 2 sata i uobičajenije najmanje 4 sata a često nakon 6 sati ili kasnije. U nekim načinima ostvarivanja, ove perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama postižu 20 do 80% oslobađanja, a često 25-50% oslobađanja, lorazepama za 8 sati. Postizanje 90% oslobađanja lorazepama se često javlja nakon 10 sati, uobičajenije nakon 12 sati ali pre 24 sati. Radi pojašnjenja, omotač za odlaganje koji ima i polimere koji zavise od pH i polimere koji ne zavise od pH se smatra da je omotač za odlaganje koji je zavisan od pH.
[0022] Farmaceutska kompozicija koja sadrži dve vrste perli obično predstavlja jedinični dozni oblik za oralno davanje. Perle se često pune u kapsule ali takođe mogu da se mešaju sa ekscipijensima i kompresuju u tablete. Ukoliko je poželjno, tablete mogu da budu dvoslojne tablete sa perlama lorazepama sa produženim oslobađanjem u jednom sloju i perlama sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama u drugom sloju, ali takve nisu potrebne. Druge kompozicije uključujući kesice koje sadrže perle su takođe moguće. Kompozicija u kesici, koja može dodatno da uključuje ekscipijense kao što je zaslađivač ili sredstvo za maskiranje ukusa, itd., može da se proguta direktno iz pakovanja ili može da se pospe po hrani ili da se nataloži u piću kao što je voda ili sok a zatim da se neposredno konzumira sa hranom ili pićem, redom. Obično kompozicija sadrži samo dve populacije perli: perle lorazepama sa produženim oslobađanjem i perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama. Moguće je, međutim, da su sadržani dodatni tipovi ili populacije perli lorazepama. Perle sa neposrednim oslobađanjem lorazepama mogu na primer dodatno da budu uključene. Prisustvo lorazepama sa neposrednim oslobađanjem generalno nije poželjno i, ukoliko je prisutan, poželjno se računa za 20% ili manje, poželjnije 10% ili manje, ukupne količine lorazepama u kompoziciji. Obično je količina lorazepama sa neposrednim oslobađanjem suštinski nula, što znači nula i trivijalne količine koje nisu predviđene da obezbede terapeutski efekat ili modulaciju koncentracije u krvnoj plazmi stabilnog stanja i generalno manje od 3%, manje od 2%, i manje od 1%. Generalno, kada su prisutne dodatne perle lorazepama, najmanje 80%, ponekad najmanje 90%, a u nekim načinima ostvarivanja najmanje 95%, ukupne količine lorazepama je sadržano u kombinaciji perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama. Kako je gore navedeno, kombinacija perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama obično obezbeđuje 100% sadržaja lorazepama u kompoziciji ovog pronalaska. U svim načinima ostvarivanja, odnos perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama nije naročito ograničen i generalno je od 1:0.5 do 1:4, redom, bazirano na količini lorazepama. Često je odnos 1:1 /- 30%, uobičajenije /- 25%, a ponekad /- 10%. Obično, mada ne neophodno, lorazepam predstavlja jedinu aktivnu supstancu u kompoziciji.
[0023] Farmaceutska kompozicija sadrži 0.5 do 10 mg lorazepama. Lorazepam i njegova sinteza su dobro poznati a lek je generalno komercijalno dostupan. Lorazepam može biti amorfan ili kristalni. Iako ima azot diazepisnkog prstena koji može da se koristi za formiranje soli, obično se lorazepam koristi kao neso ili slobodna baza. Lorazepam je obično predstavljen kao racemska mešavina, ali pojedinačni izomer ili neracemske mešavine takođe mogu da se koriste. U svrhu ovog pronalaska, "lorazepam" je predviđen da obuhvata sve takve farmaceutske oblike lorazepama uključujući farmaceutski prihvatljive soli, racemske i neracemske oblike ili pojedinačne izomere, njihove kristalne oblike uključujući hidrate i solvate, i amorfne oblike, osim ako nije drugačije naznačeno. Uobičajene količine za komercijalne razloge su često od 1 do 6 mg, posebno 1 do 4 mg, uključujući 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, i 4 mg; mada svaki ceo broj od 1 do 10, uključujući i njega, takođe predstavlja pogodne specifične dozne količine. U nekim načinima ostvarivanja, količina lorazepama u miligramima predstavlja ceo broj od 1 do 10 plus (ili minus) 0.25 ili 0.5 mg. Dodatnih 0.25 ili 0.5 mogu jednako da se podele između perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama. Alternativno celovitost dodatne količine može biti u perlama lorazepama sa produženim oslobađanjem ili celovito u perlama sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama, ili bilo kojim varijacijama između. Na primer, u formulisanju ukupne doze lorazepama od 2.25 mg, 1 mg može biti prisutan u obliku perli lorazepama sa produženim oslobađanjem a 1.25 mg može biti prisutno u obliku perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama (npr., dodatna količina je u potpunosti u perlama sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama).
[0024] Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem mogu biti formulisane pomoću bilo koje tehnike sa perlom sa produženim oslobađanjem, uključujući perle bazirane na matrici ili barijerne perle bazirane na omotaču, kako bi se postigao željeni in vitro profil oslobađanja rastvaranja. Perle bazirane na matrici su generalno napravljene granulacijom i istiskivanjem mešavine koja obuhvata materijal(e) polimerne matrice, lorazepam i opciono dodatne ekscipijense kao što su sredstva za vezivanje i punoci. Uobičajeni materijali polimerne matrice uključuju, ali bez ograničenja na, razne vrste hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), poliakrilate kao što su razne Eudragit brand kompozicije, i polietilenske okside. Sredstva za vezivanje i punioci uključuju skrob, mikrokristalnu celulozu (MCC), itd. Istisnute perle su obično podvrgnute sferonizaciji i sušenju. Barijerne perle bazirane na omotaču obično počinju sa neuporedivim jezgrom semena, kao što je šećerno jezgro ili MCC jezgro, posle čega se formiraju uzastopni funkcionalni slojevi omotača. Na primer, jezgro može da bude obmotano zaptivajućim omotačem, nakon čega sledi sloj omotača leka sa lekom i sredstvom za vezivanje, nakon kojeg sledi polimerni sloj omotača koji kontroliše oslobađanje (barijerni sloj). Barijerni sloj je generalno, ali bez ograničenja na, polimer koji je nerastvorljiv u vodi u obliku materijala koji formira materijal. Primeri uključuju celuloze kao što je etilceluloza, i akrilatni polimeri i kopolimeri. Dodatni materijali su obično uključeni kako bi pojačali učinak filma. U njih bez ograničenja na, spadaju: plastifikator(i) kako bi se obezbedila fleksibilnost i osiguralo da pucanje omotača ili fizičke promene neće ugroziti svojstva oslobađanja leka; pomagala protiv lepljenja kako bi se prijanjanje/agregacija tokom obrade ili skladištenja sveli na minimum; sredstva za dispergovanje/sredstva za kvašenje kako bi se potpomoglo oblaganje površine; a sredstva za stvaranje pora su indikovana kako bi se obezbedili kanali za oslobađanje leka. Kod bilo koje vrste perli sa produženim oslobađanjem, sadržaj leka lorazepam je generalno nizak i obično manji od 7%, uobičajenije manji od 5%, a često 1-4 mas.%, u odnosu na masu perle. Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem obično imaju veličini manju od 1 milimetra, a često su perle u opsegu veličine od 0.4 - 0.8 milimetara.
[0025] Perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama su jezgro perle lorazepama sa produženim oslobađanjem sa slojem omotača za odlaganje. Perla lorazepama sa produženim oslobađanjem koja se koristi kao jezgro može biti ista kao, ili različita od, perli lorazepama sa produženim oslobađanjem koje se koriste u prvoj populaciji. Prema ovom pronalasku, omotač za odlaganje je dobro poznat enterični omotač; odnosno, jedan baziran na polimerima pH-zavisne rastvorljivosti. Ovi polimeri su nerastvorljivi ili suštinski nerastvorljivi u kiseloj vodenoj podlozi ali postaju rastvorljiviji kako pH raste. Generalno takvi polimeri imaju grupe slobodne kiseline kao što je celuloza acetatftalat ili polimetakrlati i njihovi kopolimeri, ali bez ograničenja na takve. Koristan enterični omotač može biti baziran na Eudragit FS 30 D. Drugi mogući materijali enteričnog omotača uključuju Eudragit S 100 i Eudragit S 12.5. Enterični omotači mogu biti bazirani na pojedinačnom enteričnom polimeru ili kombinaciji i obično dalje sadrže plastifikator. Perle mogu biti obložene konvencionalnim sredstvima često putem tečne podloge koja se uklanja nakon sušenja i ostavlja se omotač koji je baziran na polimeru. Perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama su obično malo veće od perli lorazepama sa produženim oslobađanjem zahvaljujući gustini omotača. Ništa manje, perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama takođe obično nisu veće od 1 milimetra a često su unutar opsega od 0.4 do 0.9.
[0026] Enterični omotač može da spreči oslobađanje leka u stomaku i/ili crevu dok enterični omotač ne postane dovoljno rastvorljiv da bi dopustio difuziju, eroziju, i/ili se ne rastvori. Izborom vrste polimera(a) i količine omotača, enterični omotač može da obezbedi bilo koji željeni nivo pH zaštite; npr. oslobađanje/rastvorljiv pri pH 6, 6.8, 7, itd. Generalno, ovaj pronalazak prednost daje enteričnom omotaču koji je dizajniran da oslobađa pri pH 7 ili većoj, posebno oko pH 7,4. Komercijalno dostupne enterične omotače, proizvođač često označeni da oslobađaju pri naznačenoj pH. Ovi koji su označeni da oslobađaju pri pH 7 su samim tim dizajnirani tako da oslobađaju pri pH 7 i ponekad su opisani kao da obezbeđuju oslobađanje u debelom crevu. U GI traktu, pH postepeno raste u tankom crevu od pH 6 do oko pH 7,4 u terminalnom ileumu. U poželjnim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, za perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama se cilja da oslobađanje započnu u ili blizu terminalnog ileuma. Čak i ako su dizajnirane da oslobađaju pri pH 7,4, na primer, enterični omotači generalno nisu savršeni i često počinju sa dopuštanjem izvesnog oslobađanja leka pre pH 7, U svrhu ovog pronalaska, enterični omotač "dizajniran da oslobađa pri pH 7 ili višoj" uključuje one koji imaju značajno smanjenje u oslobađanju tokom 2-6 sati kada je ispitivanje rastvaranja u dve podloge modifikovano zamenom podloge fosfatnog pufera pH 7,4 sa podlogom fosfatnog pufera pH 6,8. značajno smanjenje je najmanje 50%. Na primer, ukoliko perla sa odloženim produženim oslobađanjem oslobađa 30% lorazepama u 4. satu (drugi sat u podlozi pufera pH 7,4), ista perla će oslobađati samo 15% ili manje u 4. satu kada se ispituje pomoću nižih pH 6,8 podloga pufera. Ovo smanjenje od 50% će se takođe primenjivati na 6. sat. Često je to smanjenje značajnije, kada se postiže samo 35% ili manje, ponekad samo 25% ili manje, oslobađanja u puferu pH 7,4 kada se ispituje pomoću pH 6,8 pufera. Kako je prikazano u primerima u nastavku, Eudragit FS 30 D je pogodan za obezbeđivanje enteričnog omotača "dizajniranog da oslobađa pri pH 7 ili višoj."
[0027] Neki načini ostvarivanja perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama imaju mehanizam oslobađanja i enterični omotač dovoljan da se obezbedi 20 - 50% oslobađanja lorazepama nakon 4 sata i 50 - 80% oslobađanja nakon 8 sati u ispitivanju rastvaranja u dve podloge; ali manje od 10% oslobađanja lorazepama nakon 4 sata i manje od 35%, poželjno manje od 30%, oslobađanja na 8 sati u modifikovanom ispitivanju rastvaranja u dve podloge pomoću pH 6,8 podloge pufera umesto pH 7,4 podloge pufera.
[0028] Alternativno, omotač za odlaganje može biti omotač za vremensko odlaganje baziran na gustini i rastvorljivosti u vodi pre nego na osetljivosti na pH. Generalno, sredstva za pravljenje filma za vremenski odloženo oslobađanje mogu biti rastvorljiva u vodi, čime se rastvaraju tokom prolaza kroz GI, ili nerastvorljiva u vodi koja bubre u fiziološkim uslovima pri čemu se oslobađanje leka kontroliše difuzijom putem natečenog omotača. Na trajanje vremenskog odlaganja utiču hidrofilna i svojstva oticanja polimera i gustina omotača. Primeri takvih polimera su celulozni acetati, etilceluloza, gliceridi, supstituisani metakrilati, polivinilacetat, HPMC, i karboksimetilceluloze (CMC). U nekim načinima ostvarivanja omotač sadrži polimere niske rastvorljivosti u vodi koji se polako rastvaraju. U drugim načinima ostvarivanja, omotač sadrži mešavinu polimera rastvorljivih u vodi i nerastvorljivih u vodi (ili polimera veće i manje rastvorljivosti u vodi). Kontrolisanjem odnosa polimera i gustine/količine, može da se postigne željeno vremensko odlaganje. Primeri polimera rastvorljivih u vodi uključuju etre celuloze kao što su HPMC, metilceluloza, hidroksietilceluloza, Na CMC, i polivinilpirrolidon (PVP). Manje rastvorljivi ili nerastvorljivi polimeri uključuju etilcelulozu i polimetakrilate.
[0029] U praksi, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da dopusti dozni režim jednom dnevno. Kontrolisanje količine lorazepama obezbeđenog u obliku (i) perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i u obliku (2) perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama, kao i stepen obezbeđenog produženog oslobađanja i odlaganja, može da proizvede korisne nivoe koncentracije lorazepama u krvnoj plazmi kod pacijenta. Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem oslobađaju lorazepam tokom nekoliko sati vrlo brzo nakon davanja. Perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama počinju sa produženim oslobađanjem nakon početnog odlaganja, obično od nekoliko sati. U nekim načinima ostvarivanja, odlaganje je oko 6 sati (npr., 5-7 sati, obično 5-6 sati) i/ili počinje pri višoj pH terminalnog ileuma. Generalno se smatra da je prosečno vreme prolaza u terminalni ileum približno 6 sati. Stoga celodnevna doza lorazepama može vremenom da se raširi kako bi se smanjile fluktuacije u krvnoj plazmi dok se osigurava održavanje minimalnih terapeutskih koncentracija. Na taj način, poželjne kompozicije ovog pronalaska mogu da obezbede terapeutski efekat tokom 24 sata u uslovima stabilnog stanja uz doziranje jednom dnevno. Kvantitativno, određeni poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska će obezbediti koncentraciju u krvnoj plazmi od 10 ng/ml ili više tokom najmanje 20 sati, često najmanje 22 sata, i ponekad tokom 24 sata u uslovima stabilnog stanja tokom perioda od 24 sata (npr., od dnevne doze do dnevne doze).
[0030] Radi pojašnjenja, pojam "stabilno stanje" se koristi u svom uobičajenom smislu u farmaceutskoj tehnici. Ne znači konstantu, već pre dinamičku ravnotežu koja se dobija nakon konzistentnih sukcesivnih davanja leka, obično nekoliko dana (npr., 5 puta duže od poluživota, ili 3-5 dana u slučaju lorazepama). Na primer, pacijent koji već uzima tablete lorazepama sa neposrednim oslobađenjem po redovnom rasporedu (dva ili tri puta dnevno) ima lorazepam u njegovoj/njenoj krvi prilikom davanja sledeće doze. Nakon gutanja, doza se oslobađa i količina lorazepama u krvi raste do maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi ili "Cmaks." Lorazepam se istovremeno metabolizuje i/ili uklanja iz krvi biološkim dejstvima tela i tako da koncentracija u krvnoj plazmi pada. Pad koncentracije u krvnoj plazmi će se nastaviti do uzimanja sledeće doze lorazepama. Koncentracija leka u krvnoj plazmi će dostići svoj najniži nivo koncentracije, "Cmin," neposredno pre nego što se nova doza lorazepama apsorbuje u krv. Nova doza uzrokuje porast koncentracije u krvnoj plazmi i ponavljanja ciklusa, čime se postiže Cmaks još jednom nakon čega sledi pad do Cmin i novo davanje lorazepama, itd. Nasuprot stabilnog stanja, prva doza lorazepama proizvodi različite vrednosti krvne plazme zato što u krvi nema lorazepama u vreme doziranja. Cmin za takav eksperiment sa pojedinačnom dozom je nula na početku. Cmaks je obično primetno niža od Cmaks stabilnog stanja. Zato što se ovaj pronalazak može primeniti na hronično davanje lorazepama (jedna nedelja ili više nedelja a možda meseci ili godina), parametri stabilnog stanja mogu biti značajniji. Zapravo, u nekim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, ispitivanje pojedinačne doze (npr., početne doze) neće obezbediti terapeutsku koncentraciju u krvotoku za manje od 1 sata, često ne pre 2 sata, a u nekim načinima ostvarivanja ne pre 3 sata. U nekim načinima ostvarivanja, minimalna terapeutska koncentracija u krvnoj plazmi može biti 10 ng/ml.
[0031] Poželjni načini ostvarivanja obezbeđuju Cmaks stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi od dnevnog doziranja koja je otprilike jednaka, ili manja od, Cmaks stabilnog stanja dobijene od doziranja iste dnevne količine lorazepama putem tableta sa neposrednim oslobađanjem putem b.i.d ili t.i.d. režima. Pojam "otprilike jednaka" znači da je Cmaks stabilnog stanja kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem u okviru /-35%, poželjno sa /- 20% stabilnog stanja Cmaks za odgovarajuće tablete sa neposrednim oslobađanjem koje su date b.i.d. ili t.i.d (sa istom ukupnom dnevnom dozom). U nekim načinima ostvarivanja, Cmaks stabilnog stanja kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem približno odgovara, ili je manja od, Cmaks stabilnog stanja za odgovarajuće tablete sa neposrednim oslobađanjem koje su date b.i.d. Pojam "približno odgovara" znači /- 15%, poželjno /- 10%. C min stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi za kompoziciju sa produženim oslobađanjem je poželjno otprilike jednaka, ili veća od, Cmin stabilnog stanja za odgovarajuće tablete sa neposrednim oslobađanjem koje su date b.i.d. (sa istom ukupnom dnevnom dozom). U nekim načinima ostvarivanja Cmin stabilnog stanja približno odgovara ili je veće od Cmin za odgovarajuće tablete sa neposrednim oslobađanjem koje su date b.i.d. Pojmovi "otprilike jednaki" i "približno odgovara" imaju isto značenje u smislu Cmaks.
[0032] Iako vrednosti Cmaks i Cmin stabilnog stanja kompozicije lorazepama ovog pronalaska mogu biti oko jednakih Cmaks i Cmin odgovarajuće doze tableta sa neposrednim oslobađanjem kod b.i.d., veruje se da kompozicija smanjuje rizik od neželjenih događaja, kao što su sedacija, pospanost, vrtoglavica, oštećenje pamćenja, itd. Pored Cmaks, veruje se da je i brzina rasta koncentracije lorazepama u krvi u korelaciji sa rizikom od neželjenog događaja: sporiji rast koncentracije lorazepama u krvnoj plazmi ima manje rizika od neželjenih događaja. Kompozicija ovog pronalaska u doznom obliku koji se daje jednom dnevno obezbeđuje sporiji rast koncentracije lorazepama u krvi od upotrebe tableta sa neposrednim oslobađanjem. Ova razlika može biti izražena kao "Tmaks," tj., vreme potrebno da se ponovo dobije Cmaks stabilnog stanja nakon date doze. Poželjni načini ostvarivanja farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obično obezbeđuju Tmaks za najmanje 4 sata, često najmanje 6 sati, uobičajenije najmanje 7 sati, a često i najmanje 8 sati.
[0033] Upotreba dve populacije perli sa produženim oslobađanjem, pri čemu jedna dalje ima odlaganje pre nego što oslobađanje počne, može da obezbedi poželjne farmakokinetičke profile. Oslobađanje leka može biti efektivno ublaženo i produženo što vodi do relativno ravne koncentracije u plazmi nasuprot vremenskih krivi oko Cmaks (npr. ravni vrhovi). Često će ta kriva biti konstanta u okviru /- 2 ng/ml varijacije za najmanje 8 sati, poželjno najmanje 10 sati, a ponekad najmanje 12 sati.
[0034] Dalje je ovde otkrivena farmaceutska kompozicija lorazepama sa produženim oslobađanjem, koja obuhvata perle lorazepama sa produženim oslobađanjem u dovoljnoj količini i sa trajanjem takvim da u farmakokinetičkom ispitivanju jedne doze, kompozicija ima farmakokinetički profil koji obuhvata Tmaks nakon 4 sata ili kasnije i kontinuiranu apsorpciju lorazepama više od 20 sati, poželjno najmanje 24 sata, poželjnije 28 sati, i dalje poželjnije najmanje 30 sati. Kompozicija predstavlja oralni dozni oblik, kao što je kapsula napunjena perlama, koji sadrži 0.5 do 10 mg lorazepama. Obično ta kompozicija održava terapeutski efekat tokom 24 sata (u stabilnom stanju) kada se daje u doznom režimu od jednom dnevno.
[0035] "Perle sa produženim oslobađanjem" su bilo koje farmaceutske čestice koje obezbeđuju dugoročno produženo oslobađanje, opciono sa početnim odlaganjem. Perle sa produženim oslobađanjem mogu da se koriste kao pojedinačna perla u kompoziciji ili u kombinaciji sa jednom ili više drugih perli uključujući perle sa neposrednim i/ili sa produženim oslobađanjem. Perle sa produženim oslobađanjem mogu biti, na primer, perla sa sporim produženim oslobađanjem opciono u vezi sa perlama sa neposrednim oslobađanjem i/ili relativno brzim produženim oslobađanjem. Ili perla sa produženim oslobađanjem može biti hibridna perla sa dva oslobađanja lorazepama; tj., prvo oslobađanje iz spoljašnjeg omotača nakon čega sledi produženo oslobađanje iz više unutrašnjeg dela perle. Hibridna perla može da se koristi sama ili u kombinaciji sa perlama sa neposrednim i ili produženim oslobađanjem. Perle sa produženim oslobađanjem takođe mogu biti perle sa odloženim produženim oslobađanjem kako je gore opisano i mogu da se koriste u vezi sa perlama sa produženim oslobađanjem i opciono sa perlama sa neposrednim oslobađanjem.
[0036] Perle sa produženim oslobađanjem su prisutne u kompoziciji sa produženim oslobađanjem u dovoljnoj količini i sa dovoljno produženim oslobađanjem (trajanje) tako da apsorpcija može da se detektuje čak i nakon 20 sati od farmakokinetičkog ispitivanja. Ispitivanje je izvedeno uz gladovanje tokom davanja i trajalo je 120 sati. Kontinuirano oslobađanje lorazepama iz doznog oblika i istovremena apsorpcija mogu da se utvrde poređenjem gubitka koncentracije lorazepama u krvnoj plazmi do poznate (ili izmerene) brzine eliminacije lorazepama. Sve dok se bilo koja značajna količina lorazepama apsrobuje u telu, pad koncentracije u krvnoj plazmi će biti sporiji od brzine eliminacije osnovne lorazepama.
Poređenje sa padom koncentracije tablete sa neposrednim oslobađanjem može da se koristi kako bi se potvrdilo ili utvrdilo da li kompozicija sa produženim oslobađanjem ima sporiji pad i samim tim se postiže oslobađanje i apsorpcija lorazepama. Grafički se razlika lakše procenjuje ako se za grafički prikaz koristi skala za koncentraciju. "Kontinuirana apsorpcija" se odnosi na relativno neisprekidano oslobađanje i apsropciju lorazepama koja je obezbeđena kompozicijom sa produženim oslobađanjem. Apsorpcija može da ima početno odlaganje, ali kada oslobađanje i apsorpcija počnu, kompozicija sa produženim oslobađanjem će nastaviti da oslobađa lorazepam dok se uneseni dozni oblik leka ne iscrpi. Nasuprot tome, kompozicija sa neproduženim oslobađanjem kao što je kompozicija koja obezbeđuje dve bolus doze lorazepama, neće imati „kontinuiranu apsorpciju“ čak i ako se drugi bolus oslobodi u 22. satu.
[0037] Obezbeđivanjem dovoljne količine lorazepama u obliku perli sa produženim oslobađanjem i tokom dovoljnog trajanja tokom kojeg se može videti da oslobađanje lorazepama i njegova apsorpcija traju duže od 20 sati od farmakokinetičkog ispitivanja pojedinačne doze, Cmin stabilnog stanja (kao i Cmaks) mogu iznenađujuće da budu poboljšani. Poželjno apsorpcija traje najmanje 24 sata, poželjnije najmanje 28 sati, još poželjnije najmanje 30 sati, i čak najmanje 32 sata. Dok je apsorpcija vrlo verovatno blaga kao što je utvrđeno iz farmakokinetičkog ispitivanja pojedinačne doze, njen kumulativni efekat može da obezbedi značajan porast Cmin, Cmaks, i ukupnu apsorpciju/izloženost, tj. oblast ispod krive (AUC). Zbog produženog oslobađanja i apsorpcije, u nekim načinima ostvarivanja, oko polovine ukupne AUC od 0-120 sati se postiže tokom prva 24 sata od farmakokinetičkog ispitivanja pojedinačne doze; generalno od 40-60%, često 45 do 55%, ukupne AUC za 0-120 sati je postignuto u satu 0-24. Deo sposobnosti obezbeđivanja leka za apsropciju za tako dugo vreme može da se pripiše obliku perle ili čestice lorazepama. Generalno prolazno vreme kroz GI trakt je 12 do 24 sata. Ali za perle sa veličinom čestica od 1 mm ili manje, prolazno vreme može biti mnogo duže. Perle mogu da se probijaju gore i dole u crevnom traktu i/ili mogu kasniti u procepima tkiva lumena, itd. Stoga, kada se desi sledeće davanje kompozicije sa produženim oslobađanjem, prethodna doza može i dalje da oslobađa lorazepam.
Prethodno opisana kompozicija sa perlama lorazepama sa produženim oslobađanjem i perlama lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem poželjno ispunjava jedan ili više ovih ciljeva vezano za produženu apsorpciju i AUC, pri čemu te perle sa odloženim produženim oslobađanjem služe kao perle sa produženim oslobađanjem. Slično tome, farmaceutska kompozicija lorazepama sa produženim oslobađanjem, koja obuhvata perle lorazepama sa produženim oslobađanjem, obično ispunjava vrednosti Cmin, Cmaks, i Tmaks, uključujući poželjne vrednosti, kako je prethodno opisano za kompoziciju sa perlama lorazepama sa produženim oslobađanjem i perlama lorazepama sa odloženim oslobađanjem.
[0038] Konkretan način ostvarivanja ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 2 mg lorazepama, podeljena jednako između perli sa produženim oslobađanjem i perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama, i obezbeđuje doziranje jednom dnevno. Takva kompozicija poželjno obezbeđuje Cmaks stabilnog stanja od 26 ng/ml ili manje, obično 23 ng/ml ili manje kada se daje jednom dnevno. Cmin, međutim, ne pada ispod terapeutskih nivoa. Poželjno Cmin je najmanje 10 ng/ml, ponekad najmanje 11 ng/ml, i može biti najmanje 12 ng/ml, kada se daje jednom dnevno. Tmaks je obično u opsegu od 4 do 12 sati nakon davanja jednom dnevno.
[0039] Obično kompozicije ovog pronalaska ispoljavaju proporcionalnost doza unutar opsega od 1-6 mg lorazepama. Proporcionalnost je obično u smislu AUC (ukupno izlaganje) ali je takođe poželjno nađeno sa Cmaks i/ili Cmin stabilnog stanja. Sledeća približna vrednost može da se primeni na poželjne načine ostvarivanja vezano za Cmaks stabilnog stanja. Svaki 1 mg lorazepama obezbeđuje Cmaks stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi ne veću od 10 ng/ml 20%. Samim tim u skladu sa ovim načinom ostvarivanja, doza od 2 mg poželjno obezbeđuje Cmaks stabilnog stanja u okviru opsega od 20-24 ng/ml ili manje, poželjno 20-24 ng/ml; doza od 3 mg poželjno obezbeđuje Cmaks stabilnog stanja unutar opsega od 30-36 ng/ml ili manje, poželjno 30-36 ng/ml, itd. Ove vrednosti podrazumevaju davanje jednom dnevno. Cmin lorazepama stabilnog stanja je poželjno najmanje 5 ng/ml za svaki 1 mg lorazepama. Na primer, 2 mg lorazepama poželjno imaju Cmin stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi od najmanje 10 ng/ml; dok 4 mg lorazepama poželjno imaju Cmin lorazepama stabilnog stanja u krvnoj plazmi od najmanje 20 ng/ml; itd. Ponovo ove vrednosti podrazumevaju režim davanja jednom dnevno.
[0040] Radi pojašnjenja, sve vrednosti za Cmaks, Cmin, i Tmaks stabilnog stanja mogu biti za jedan subjekt ali uobičajenije su za prosek više subjekata, npr., više pacijenata, više učesnika u ispitivanju bioraspoloživosti, itd. Takođe, vrednosti stabilnog stanja mogu da se izračunaju iz farmakokinetičkog ispitivanja pojedinačne doze postupcima poznatim u tehnici. Takve izračunate vrednosti (takođe nazvane "simulacije") su takođe pogodne za određivanje vrednosti stabilnog stanja u svrhu ovog pronalaska.
[0041] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje bilo kog stanja koje može da se leči lorazepamom. Ova stanja su najčešće povezana as lečenjem ili upravljanjem poremećaja povezanih sa anksioznošću. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na: opšti poremećaj anksioznosti i anksioznost povezanu sa velikom depresijom. Ali druge upotrebe za lorazepam takođe mogu da se primenjuju na ovaj pronalazak; npr., PTSD, insomnija i/ili poremećaji sna, bipolarni poremećaj, opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), poremećaj socijalne anksioznosti, konvulzije, itd. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska se generalno daju jednom dnevno. Iako se doza obično daje jednom dnevno, neki lekari mogu da izaberu da podele količinu ukupne dnevne doze za neke pacijente na jedno ili više davanja dnevno.
[0042] Ovaj pronalazak će dalje biti opisan uzimajući u obzir sledeći neograničavajući primer.
Primer 1
[0043] Perle lorazepama sa produženim oslobađanjem su napravljene sa sledećom nominalnom kompozicijom.
[0044] Perle su napravljene prosejavanjem (30 promer sita) lorazepama, HPMC, i skroba i mešanjem dodataka tokom 5 minuta. MCC je prosejana (30 promer sita) a zatim dodata uz mešanje tokom 10 minuta. Suva mešavina je granulisana sa dodatkom vode, istisnuta, i sferonizovana. Perle su osušene do preostalog sadržaja vlage manjeg od 3 mas.% i frakcija je prosejana između 40 promera sita i 25 promera sita. Uzorci perli su podvrgnuti in vitro ispitivanju rastvaranja u dve podloge, a rezultati su prikazani u nastavku. Prosek je takođe grafički prikazan na Fig.1.
Primer 2
[0045] Perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama su napravljene upotrebom gore navedenih perli lorazepama sa produženim oslobađanjem i primenom enteričnog omotača. Enterični omotač je dizajniran da oslobodi pri pH 7 ili više i konkretno je predviđen da obezbedi slobodno oslobađanje pri pH 7,4. Dobijene perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama imaju sledeću nominalnu kompoziciju.
[0046] Perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama su napravljene oblaganjem perli dobijenih prema primeru 1. Eudragit, plastifikator, i voda su umešani i prosejani (35 promer sita) da bi se formirao rastvor/suspenzija za omotač. Jezgrene perle su obložene rastvorom/suspenzijom za omotač upotrebom fluidizacione sušnice Glatt. Opcioni koloidalni silicijumdioksid može biti dalje dodat kao obloga pomoću raspršivača. Obložene perle su zatim osušene, a perle prekomerne veličine su uklonjene pomoću preseka sita promera 18.
[0047] Uzorci perli sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama su podvrgnuti in vitro ispitivanju rastvaranja u dve podloge pomoću pH 7,4 podloga pufera a rezultati su ukratko prikazani u nastavku. Prosečan rezultat je grafički prikazan na Fig.2.
[0048] Radi poređenja, uzorci perli sa odloženim produženim oslobađanjem su podvrgnuti modifikovanom in vitro ispitivanju rastvaranja u dve podloge pri čemu je pH 7,4 podloga pufera zamenjena pH 6,8 podlogom pufera. Rezultati su ukratko prikazani u nastavku a prosečna vrednost je grafički prikazana na Fig.3.
[0049] Kao što može da se vidi iz gornjih rezultata, perle sa odloženim produženim oslobađanjem su pokazale značajno smanjenje u količini oslobođenoj u 4. i 6. satu u pH 6,8 puferu u poređenju sa pH 7,4 puferom koji je korišćen u ispitivanju rastvaranja u dve podloge.
Primer 3
[0050] Farmaceutska kompozicija koja sadrži perle lorazepama sa produženim oslobađanjem i perle lorazepama sa odloženim produženim oslobađanjem je formirana punjenjem kapsula perlama iz primera 1 i 2. Tvrda želatinasta kapsula je napunjena sledećim nominalnim količinama sastojaka kako bi se formirao dozni oblik od 2 mg lorazepama za oralnu upotrebu.
[0051] Nominalne kapsule lorazepama od 2 mg su procenjene u farmakokinetičkom ispitivanju pojedinačne doze koje je uključivalo 24 subjekta. Doza je data u uslovima gladovanja. Ispitivanje je trajalo 120 sati. Prosek ispitivanja je pokazao da se lorazepam apsorbuje za više od 30 sati. Izračunate vrednosti stabilnog stanja pokazuju da se terapeutske koncentracije lorazepama održavaju tokom perioda od 24 sata davanjem kapsula lorazepama od 2 mg ovog pronalaska jednom dnevno. Cmaks i Cmin stabilnog stanja su svaka posebno jednake kao odgovarajuće Cmaks i Cmin postignute b.i.d. režimom doziranja tableta lorazepama sa neposrednim oslobađanjem od 1 mg (1 mg na 12 sati je jednako 2 mg dnevno).

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata
(i) perle sa produženim oslobađanjem lorazepama, pri čemu te perle sa produženim oslobađanjem lorazepama ne oslobađaju 90% lorazepama za manje od 2 sata u USP uređaju tipa 1 (korpica) upotrebom 0.1 N HCl kao podloga za rastvaranje, i
(ii) perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama, pri čemu perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama obuhvataju perle sa produženim oslobađanjem lorazepama koje imaju sloj spoljašnjeg omotača koji uzrokuje odlaganje početka oslobađanja,
pri čemu ukupna količina lorazepama koju sadrži pomenuta kompozicija iznosi 0.5 do 10 mg, obično 1 do 6 mg, kao što je 1 do 4 mg, pri čemu pomenute perle sa produženim oslobađanjem obuhvataju lorazepam dispergovan u polimernoj matrici, a pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem obuhvataju jezgro sa lorazepamom dispergovanim u polimernoj matrici i enterični omotač koji okružuje pomenuto jezgro, i pri čemu pomenuta polimerna matrica u perlama sa produženim oslobađanjem i perlama sa odloženim produženim oslobađanjem obuhvata HPMC, poliakrilate, ili polietilenske okside.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu pomenuta kompozicija, data u dozi jednom dnevno, održava terapeutski efekat najmanje 24 sata.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu kombinacija pomenutih perli sa produženim oslobađanjem i pomenutih perli sa odloženim produženim oslobađanjem sadrži najmanje 95%, a poželjno 100%, lorazepama u pomenutoj kompoziciji.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu pomenute perle sa produženim oslobađanjem imaju profil rastvaranja u in vitro ispitivanju rastvaranja na dve podloge takav da se 20 do 70%, uobičajenije 25 do 60%, a često 30 do 50%, lorazepama oslobodi tokom 2 sata; pri čemu se pomenuto in vitro ispitivanje rastvaranja na dve podloge izvodi tokom dva sata na podlozi koja obuhvata 0.1 N HCl, a zatim se izvodi na podlozi koja obuhvata fosfatni pufer i ima pH 7,4.
5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu pomenuti profil rastvaranja dalje uključuje oslobađanje 50% lorazepama tokom 1 do 5 sati i/ili oslobađanje 70% lorazepama tokom 4 do 10 sati.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4 ili 5, pri čemu pomenuti profil rastvaranja dalje uključuje da se 90% lorazepama ne oslobađa pre 10 sati.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama imaju odlaganje oslobađanja in vivo koje je oko 6 sati i/ili počinje pri visokoj pH terminalnog ileuma.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem lorazepama imaju profil rastvaranja u in vitro ispitivanju rastvaranja na dve podloge takav da se oslobađanje 90% lorazepama javlja nakon 10 sati, obično nakon 12 sati; pri čemu je pomenuto in vitro ispitivanje rastvaranja na dve podloge izvođeno tokom dva sata na podlozi koja obuhvata 0.1 N HCl, a zatim je izvedeno na podlozi koja obuhvata fosfatni pufer i ima pH 7,4.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem sadrže omotač odlaganja koji zavisi od pH i pri čemu pomenute perle sa odloženim produženim oslobađanjem imaju profil rastvaranja u in vitro ispitivanju rastvaranja na dve podloge takav da je 20 do 80%, obično 25 do 50%, lorazepama oslobođeno za 4 sata; pri čemu se pomenuto in vitro ispitivanje rastvaranja na dve podloge izvodi tokom dva sata na podlozi koja obuhvata 0.1 N HCl, a zatim se izvodi na podlozi koja obuhvata fosfatni pufer i ima pH 7,4.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu je pomenuti enterični omotač dizajniran tako da oslobađa pri pH 7 ili većoj.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu pomenuta kompozicija obezbeđuje, kada se daje u dozi jednom dnevno, Cmax stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi ne veće od 12 ng/ml za svaki 1 mg lorazepama.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu pomenuta kompozicija obezbeđuje, kada se daje u dozi jednom dnevno, Cmin stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi od najmanje 5 ng/ml za svaki 1 mg lorazepama.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu pomenuta kompozicija kada se daje jednom dnevno obezbeđuje Cmax stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi koja je ±35% od odgovarajuće Cmax postignute tabletama sa neposrednim oslobađanjem koje se daju b.i.d. i sa istom ukupnom dnevnom količinom lorazepama.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu pomenuta kompozicija kada se daje jednom dnevno obezbeđuje Cmin stabilnog stanja lorazepama u krvnoj plazmi koja je ±35% od odgovarajuće Cmin postignute tabletama sa neposrednim oslobađanjem koje se daju b.i.d. i sa istom ukupnom dnevnom količinom lorazepama.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-14, pri čemu pomenuta kompozicija ispoljava kontinuiranu apsorpciju lorazepama više od 20 sati, poželjno najmanje 24 sata, poželjnije najmanje 28 sati, i opet poželjnije najmanje 30 sati, kako je određeno u farmakokinetičkom ispitivanju sa jednom dozom.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-15 za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa anksioznošću kod pacijenta, koje obuhvata davanje jednom dnevno pacijentu kom je to potrebno kompozicije u dozi dovoljnoj da se obezbedi terapeutski efekat 24 sata tokom uslova stabilnog stanja.
RS20210047A 2013-01-09 2014-01-09 Formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem RS61857B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361750797P 2013-01-09 2013-01-09
US201361762833P 2013-02-08 2013-02-08
PCT/US2014/010854 WO2014110245A1 (en) 2013-01-09 2014-01-09 Sustained release formulations of lorazepam
EP14702977.1A EP2943185B1 (en) 2013-01-09 2014-01-09 Sustained release formulations of lorazepam

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61857B1 true RS61857B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=50064764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210047A RS61857B1 (sr) 2013-01-09 2014-01-09 Formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8999393B1 (sr)
EP (1) EP2943185B1 (sr)
JP (2) JP6039823B2 (sr)
KR (1) KR102318274B1 (sr)
CN (1) CN105209018B (sr)
AU (1) AU2014205440B2 (sr)
BR (1) BR112015016304A8 (sr)
CA (1) CA2897302C (sr)
CL (1) CL2015001920A1 (sr)
CY (1) CY1123933T1 (sr)
DK (1) DK2943185T3 (sr)
ES (1) ES2856181T3 (sr)
HR (1) HRP20210236T1 (sr)
HU (1) HUE054005T2 (sr)
IL (1) IL239777B (sr)
LT (1) LT2943185T (sr)
MX (1) MX367364B (sr)
NZ (1) NZ710860A (sr)
PE (1) PE20151432A1 (sr)
PH (1) PH12015501534B1 (sr)
PL (1) PL2943185T3 (sr)
PT (1) PT2943185T (sr)
RS (1) RS61857B1 (sr)
RU (1) RU2678324C2 (sr)
SG (1) SG11201505349RA (sr)
SI (1) SI2943185T1 (sr)
SM (1) SMT202100091T1 (sr)
UA (1) UA117233C2 (sr)
WO (1) WO2014110245A1 (sr)
ZA (1) ZA201505082B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190021180A (ko) * 2017-08-22 2019-03-05 아주대학교산학협력단 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물
CA3080702C (en) 2017-11-01 2022-10-18 Edgemont Pharmaceuticals, LLC Trust Alcohol-resistant oral pharmaceutical compositions of lorazepam

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL298071A (sr) 1963-06-04
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3786813A (en) 1972-12-27 1974-01-22 Alza Corp Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area
DD146547A5 (de) 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
US4361545A (en) 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
CH647150A5 (de) * 1980-01-21 1985-01-15 Wellcome Found Zubereitung, enthaltend ein tranquillans und ein propiophenon.
WO1985004100A1 (en) * 1984-03-21 1985-09-26 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical capsules
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4624847A (en) 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5009895A (en) 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
IT1241417B (it) 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5326570A (en) 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
JP3140465B2 (ja) 1992-09-18 2001-03-05 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
US5871776A (en) 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
EP1900283A3 (en) * 1998-03-23 2010-02-10 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
EP1165054A4 (en) * 1999-04-06 2005-02-09 Pharmaquest Ltd PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR INTERMITTENT DELIVERY OF METHYLPHENIDATE
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
EP1347748A2 (en) 2000-12-05 2003-10-01 MacGregor, Alexander Hydrostatic delivery system for controlled delivery of agent
EP1250937B1 (en) 2001-04-09 2009-05-13 Rohm And Haas Company Controlled dissolution of active ingredients
IL159715A0 (en) 2001-07-10 2004-06-20 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
AU2003231777C1 (en) 2002-04-29 2009-10-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
MX2007009915A (es) * 2005-02-15 2007-11-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en aerosol e inyectables de benzodiazepina nanoparticulada.
US9205047B2 (en) * 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20070071819A1 (en) 2005-05-30 2007-03-29 Kesarwani Amit K Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation
WO2007010369A2 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Emcure Pharmaceuticals Limited Sustained release formulation of alprazolam
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US9125803B2 (en) * 2005-12-30 2015-09-08 Shionogi Inc. Gastric release pulse system for drug delivery
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
RU2434630C2 (ru) * 2006-08-31 2011-11-27 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственных средств, включающие в себя твердые растворы слабоосновных лекарственных средств
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008068584A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 University Of Witwatersrand, Johannesburg A heterogeneously configured multiparticulate gastrointestinal drug delivery system
EP2285219B1 (en) * 2008-05-08 2018-07-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of alprazolam
CN102245171A (zh) 2008-11-10 2011-11-16 株式会社爱茉莉太平洋 缓释微粒及其制备方法
US20120135050A1 (en) 2010-07-08 2012-05-31 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201505082B (en) 2021-04-28
NZ710860A (en) 2020-05-29
ES2856181T3 (es) 2021-09-27
RU2015128915A (ru) 2017-02-10
JP2016504390A (ja) 2016-02-12
PL2943185T3 (pl) 2022-01-17
MX367364B (es) 2019-08-16
SG11201505349RA (en) 2015-08-28
BR112015016304A2 (pt) 2017-07-11
IL239777A0 (en) 2015-08-31
PT2943185T (pt) 2021-02-18
JP6039823B2 (ja) 2016-12-07
KR20150118119A (ko) 2015-10-21
CN105209018A (zh) 2015-12-30
CY1123933T1 (el) 2022-05-27
US20150110874A1 (en) 2015-04-23
HK1213770A1 (zh) 2016-07-15
HUE054005T2 (hu) 2021-08-30
AU2014205440A1 (en) 2015-08-27
CL2015001920A1 (es) 2016-01-29
EP2943185B1 (en) 2020-11-18
WO2014110245A1 (en) 2014-07-17
KR102318274B1 (ko) 2021-10-26
MX2015008756A (es) 2016-03-31
US20160228378A1 (en) 2016-08-11
AU2014205440B2 (en) 2018-07-05
IL239777B (en) 2019-03-31
SMT202100091T1 (it) 2021-03-15
BR112015016304A8 (pt) 2018-01-23
LT2943185T (lt) 2021-03-10
JP2017019880A (ja) 2017-01-26
PH12015501534A1 (en) 2015-10-05
CA2897302A1 (en) 2014-07-17
DK2943185T3 (da) 2021-02-15
CN105209018B (zh) 2019-06-25
HRP20210236T1 (hr) 2021-03-19
SI2943185T1 (sl) 2021-04-30
US20150174078A1 (en) 2015-06-25
EP2943185A1 (en) 2015-11-18
PH12015501534B1 (en) 2015-10-05
PE20151432A1 (es) 2015-09-23
UA117233C2 (uk) 2018-07-10
CA2897302C (en) 2022-05-31
US8999393B1 (en) 2015-04-07
RU2678324C2 (ru) 2019-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6457458B2 (ja) 時限パルス放出システム
JP4535613B2 (ja) 経口モルヒネ多粒子状製剤
US6589553B2 (en) Controlled release oral dosage form
US20030161874A1 (en) Controlled release oral dosage form
KR20080007252A (ko) 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
US20030035840A1 (en) Controlled release oral dosage form
EP1629834A1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
RS61857B1 (sr) Formulacije lorazepama sa produženim oslobađanjem
JP7110366B2 (ja) ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物
HK1213770B (en) Sustained release formulations of lorazepam
JP2005510449A (ja) 改良型制御放出経口剤形
AU2013273835B2 (en) Timed, pulsatile release systems