RS61901B1 - Neutralizacija inhibitornih puteva u limfocitima - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu agenasa za neutralizaciju NKG2A radi lečenja kancera koji slabo reaguju na agense za neutralizaciju PD-1, kao i na kombinovanu upotrebu agenasa za neutralizaciju NKG2A i agenasa za neutralizaciju PD-1 radi lečenja kancera.

POZADINA PRONALASKA

[0002] NK ćelijska aktivnost regulisana je složenim mehanizmom koji uključuje i signale aktivacije i inhibitorne signale. Identifikovano je nekoliko različitih NK-specifičnih receptora da imaju značajnu ulogu u prepoznavanju posredovanom NK ćelijama i ubijanju ciljnih ćelija sa nedostatkom HLA klase I. Prirodni citotoksični receptori (NCR) odnose se na klasu aktivirajućih receptorskih proteina, i gene koji ih eksprimiraju, a koji se naročito eksprimiraju u NK ćelijama. Primeri NCR uključuju NKp30, NKp44 i NKp46 (vidi, npr., Lanier (2001) Nat Immunol 2:23-27, Pende et al. (1999) J Exp Med.190:1505-1516, Cantoni et al. (1999) J Exp Med.189:787-796, Sivori et al (1997) J. Exp. Med.186:1129-1136, Pessino et al. (1998) J Exp Med.188(5):953-60; Mandelboim et al. (2001) Nature 409:1055-1060). Ovi receptori su članovi Ig superfamilije, a njihovo umrežavanje, indukovano specifičnim mAb, dovodi do snažne NK ćelijske aktivacije dovodeći do povećanih intracelularnih Ca<++>nivoa, pokretanje citotoksičnosti, i oslobađanja limfokina, i aktivacije NK citotoksičnosti protiv mnogih vrsta ciljnih ćelija.

[0003] CD94/NKG2A je inhibitorni receptor otkriven na podskupovima limfocita. CD94/NKG2A ograničava oslobađanje citokina i citotoksične odgovore određenih limfocita prema ćelijama koje eksprimiraju HLA-E ligand za CD94/NKG2A (vidi, npr., WO99/28748). Takođe je otkriveno da se HLA-E izlučuje u rastvorljivom obliku od strane određenih tumorskih ćelija (Derre et al., J Immunol 2006;177:3100-7) i aktivira endotelne ćelije (Coupel et al., Blood 2007;109:2806-14). Antitela koja inhibiraju CD94/NKG2A signalizaciju mogu da povećaju oslobađanje citokina i citolitičku aktivnost limfocita prema HLA-E pozitivnim ciljnim ćelijama, kao što su odgovori CD94/NKG2A-pozitivnih NK ćelija na tumorske ćelije koje eksprimiraju HLA-E ili ćelije inficirane virusom. Prema tome, terapeutska antitela koja inhibiraju CD94/NKG2A, ali koja ne izazivaju ubijanje CD94/NKG2A-eksprimirajućih ćelija (tj. nedepleciona antitela), mogu da indukuju kontrolu rasta tumora kod pacijenata sa kancerom.

WO2008/009545 odnosi se na anti-NKG2A antitela uključujući humanizovano antitelo dobijeno od Z270 i njihovu upotrebu za lečenje kancera.

[0004] PD-1 je inhibitorni član CD28 familije receptora koji takođe uključuju CD28, CTLA-4, ICOS i BTLA. PD-1 se eksprimira na aktiviranim B ćelijama, T ćelijama i mijeloidnim ćelijama Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol.14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Identifikovan su dva liganda za PD-1, PD- L1 i PD-L2, za koje se pokazalo da nishodno regulišu T ćelijsku aktivaciju nakon vezivanja za PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 obiluje kod različitih humanih kancera (Dong et al. (2002) Nat. Med.8:787-9). Interakcija između PD-1 i PD-L1 rezultuje smanjenjem tumor-infiltrirajućih limfocita, smanjenjem proliferacije T-ćelija posredovane receptorima, i izbegavanjem imunološkog odgovora od strane kancerogenih ćelija. Imunološka supresija može se preokrenuti inhibiranjem lokalne interakcije PD-1 sa PD-L1, a efekat je aditivan kada je interakcija PD-1 sa PD-L2 blokirana, isto tako.

[0005] PD-1 blokada rezultuje impresivnim antitumorskim odgovorima u brojnim kliničkim ispitivanjima. Međutim, kod mnogih kancera (npr. kancer pluća) ne reaguju svi pacijenti na lečenje antitumorskim odgovorima, a, osim toga, neki pacijenti imaju kancere koji recidiviraju nakon tretmana. Kao posledica, postoji potreba u tehnici za poboljšanom koristi za pacijente lečene inhibitorima PD-1 ose.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] Obim ovog pronalaska definisan je patentnim zahtevima i bilo koja informacija koja nije u okviru patentnih zahteva data je samo u informativne svrhe.

[0007] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje poboljšane postupke izazivanja antitumorskog imunološkog odgovora kod pojedinca koji slabo reaguje na lečenje agensom za neutralizaciju PD1 (npr. anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelo), pri čemu se pojedinac leči agensom koji neutrališe inhibitorni receptor NKG2A. Tumor-infiltrirajući limfociti kod onih sa slabim odgovorom na PD-1 mogu da eksprimiraju inhibitorni receptor NKG2A nakon lečenja antitelom koje neutralizuje PD-1. Kod onih sa slabim odgovorom na PD-1, tumori mogu da napreduju ili da izbegnu imuni nadzor uprkos lečenju agensom za neutralizaciju PD-1, jer su TIL ograničeni inhibitornim NKG2A receptorom. Mišji model limfoma PD-1 rezistencije pokazuje da lečenje agensom za neutralizaciju NKG2A indukuje potpunu remisiju kod većine pojedinaca.

[0008] Prema tome, u jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju kancera kod pojedinca koji slabo reaguje ili koji ima kancer koji slabo reaguje (npr., primećeno je da slabo reaguje ili ima slab odgovor, ili je predviđeno da slabo reaguje ili ima slab odgovor) na lečenje agensom koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1, pri čemu postupak obuhvata davenje pojedincu terapeutski aktivne količine nekog jedinjenja koje inhibira humani NKG2A polipeptid. U jednom aspektu, jedinjenje koje inhibira humani NKG2A polipeptid daje se u kombinaciji sa jedinjenjem koje inhibira humani PD-1 polipeptid. U nekom drugom aspektu, jedinjenje koje inhibira humani NKG2A polipeptid daje se bez kombinovanog lečenja sa jedinjenjem koje inhibira humani PD-1 polipeptid. U jednom aspektu, jedinjenje koje inhibira humani NKG2A polipeptid daje se tokom (u kombinaciji sa) ili nakon završetka (naknadno) toka lečenja jedinjenjem koje inhibira humani PD-1 polipeptid, opciono, dalje, ako je pojedinac imao nepotpun odgovor (ili nije doživeo potpuni odgovor), kancer recidivira ili kancer napreduje tokom lečenja sa ili nakon lečenja (npr. nakon prvog toka ili ciklusa lečenja) jedinjenjem koje inhibira humani PD-1 polipeptid (npr., u odsustvu lečenja jedinjenjem koje inhibira humani NKG2A polipeptid), opciono, pri čemu pojedinac ima (npr. utvrđeno je da ima) detektabilni i/ili povećani broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija i/ili povećane nivoe NKG2A na NK i/ili CD8 T ćelijama. U jednom aspektu, kancer je hematološki tumor, opciono limfom ili leukemija. U jednom aspektu, kancer je karcinom. U jednom aspektu, pojedinac ima detektabilni i/ili povećan broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija i/ili povećane nivoe NKG2A na NK i/ili CD8 T ćelijama.

[0009] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju kancera kod pojedinca, koji obuhvata:

(a) davanje agensa koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1 pojedincu (npr. primena ciklusa ili toka terapije agensom); i

(b) ako je u fazi (a) utvrđeno da kancer kod pojedinca slabo reaguje na agens koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1 (npr. napreduje, nije potpuno reagovao ili se povratio, bez odgovora je), davanje pojedincu terapeutski aktivne količine jedinjenja koje inhibira humani NKG2A polipeptid (opciono u kombinaciji sa nekim agensom koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1).

[0010] U jednom aspektu, jedinjenje koje inhibira humani NKG2A polipeptid je antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo NKG2A. U jednom aspektu, jedinjenje koje inhibira humani PD-1 polipeptid je anti-PD-1 ili anti-PDL-1 antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1. Može se naznačiti da je pojedinac čovek.

[0011] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak aktiviranja CD8+ tumor-infiltrirajuće T ćelije kod pojedinca koji ima kancer koji slabo reaguje na lečenje agensom koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1 (npr. napreduje, nije potpuno reagovao ili se povratio, bez odgovora je), pri čemu postupak obuhvata davanje pojedincu terapeutski aktivne količine jedinjenja koje inhibira humani NKG2A polipeptid.

[0012] U jednom aspektu bilo kog aspekta ovde, pojedinac koji ima kancer koji slabo reaguje na lečenje agensom koji neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1 je pojedinac koji doživljava ili se predviđa da ima veliku verovatnoću da doživi (npr. na osnovu jednog ili više prognostičkih faktora) nepotpuni odgovor, nedostatak terapeutskog odgovora, detektabilni, recidivni ili rezidualni kancer i/ili progresivnu bolest

1

1

1

1

1

1

1

2

2

2

2

2

2

2

1

2

4

4

4

4

4

4

4

4

1

2

4

1

2

4

1

2

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog NKG2A za upotrebu u lečenju kancera kod osobe koja ima progresivnu bolest usled (tokom ili nakon) lečenja nekim antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog PD-1.

2. Antitelo za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu pojedinac ima povećan broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija.

3. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog NKG2A predstavlja antitelo koje vezuje NKG2A i ometa vezivanje NKG2A za HLA-E.

4. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog NKG2A daje u kombinaciji sa antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1.

5. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je za pojedinca utvrđeno da ima povećan broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija nakon najmanje jednog davanja, opciono najmanje jednog ciklusa lečenja antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1.

6. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kancer predstavlja neki čvrsti tumor.

7. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je kancer odabran iz grupe koju čine kancer pluća, karcinom renalnih ćelija (RCC), melanom, kolorektalni kancer i kancer jajnika.

8. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kancer predstavlja karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

9. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo NKG2A obuhvata CDR1, CDR2 i CDR3 domene teškog lanca koji imaju sekvencu navedenu u bilo kojoj od SEQ ID NO: 4-8, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene lakog lanca koji imaju sekvencu navedenu u SEQ ID NO: 9.

10. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuto antitelo predstavlja IgG4 antitelo, neki fragment antitela, antitelo kojem nedostaje Fc domen ili antitelo koje obuhvata Fc domen koji je modifikovan da bi se smanjilo vezivanje između Fc domena i Fcγ receptora.

11. Antitelo za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo NKG2A daje pojedincu u nekoj količini efektivnoj da neutrališe inhibitorno dejstvo NKG2A na NK i/ili CD8 T ćelijama.

12. Invitro postupak za identifikovanje pojedinca koji ima kancer, a koji slabo reaguje na lečenje antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog PD-1, pri čemu taj postupak obuhvata:

a) određivanje nivoa NKG2A ekspresije na NK i/ili CD8 T ćelijama i/ili broja NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija kod pojedinca koji je lečen nekim antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog PD-1; i

b) nakon utvrđivanja da pojedinac ima povećane nivoe NKG2A ekspresije na NK i/ili CD8 T ćelijama i/ili povećan broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija, identifikovanje pojedinca kao nekog koji je slabo reagovao na lečenje antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog PD-1.

13. Antitelo koje neutrališe inhibitorno dejstvo NKG2A, za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera kod pojedinca koji je lečen antitelom koje neutrališe inhibitorno dejstvo PD-1, pri čemu to lečenje obuhvata:

a) određivanje nivoa NKG2A ekspresije na NK i/ili CD8 T ćelijama i/ili broja NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija kod pojedinca; i

b) nakon utvrđivanja da pojedinac ima povećane nivoe NKG2A ekspresije na NK i/ili CD8 T ćelijama i/ili povećan broj NKG2A-eksprimirajućih NK i/ili CD8 T ćelija, davanje pojedincu antitela koje neutrališe inhibitorno dejstvo humanog NKG2A polipeptida.

4