RS61908B1 - Postupak za proizvodnju kondenzovanih imidazolo derivata - Google Patents

Postupak za proizvodnju kondenzovanih imidazolo derivata

Info

Publication number
RS61908B1
RS61908B1 RS20210655A RSP20210655A RS61908B1 RS 61908 B1 RS61908 B1 RS 61908B1 RS 20210655 A RS20210655 A RS 20210655A RS P20210655 A RSP20210655 A RS P20210655A RS 61908 B1 RS61908 B1 RS 61908B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
salt
compound
alkali
alkaline earth
Prior art date
Application number
RS20210655A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bertogg
Hanspeter Schilling
Original Assignee
Recordati Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Ag filed Critical Recordati Ag
Publication of RS61908B1 publication Critical patent/RS61908B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za proizvodnju 4-(6,7-dihidro-5H pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrila u slobodnom obliku ili u obliku soli.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Jedinjenje 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c] imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitril formule I
opisano je u WO2007/024945, WO2011/088188, WO2013/109514 i u publikaciji E. L. Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207. (R)-4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitril formule Ia može da se koristi kao inhibitor aldosteron sintaze (CYP11B2) prilikom lečenja bolesti i poremećaja koje karakterišu povećani nivoi hormona stresa, kao što su Kušingov sindrom, Kušingova bolest i hiperkortizolemija.
[0003] Da bi se proizvodi pasilari na tržištu neophodno je proizvoditi farmaceutike u velikim količinama. Stoga su kratki postupci sinteze sa visoki prinosom od najvećeg značaja.
[0004] Jedinjenje 4-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-imidazol-1-il)metil)-3-fluorobenzonitril formule II
je značajan intermedijer za proizvodnju 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrila (formula I). Dakle, WO 2007/024945 i Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett.
2013, 4, 1203-1207 prikazuju postupak za proizvodnju 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3fluorobenzonitrila (formula I), pri čemu se benzil položaj jedinjenja formule II aktivira ugradnjom pomoćne esterske komponente kako bi dao metil 2-(5-(2((tertbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-imidazol-1-il)-2-(4-cijano-2-fluorofenil) acetat (formula III).
[0005] Naknadno uklanjanje silil protektivne grupe iz jedinjenja formule III, praćeno mezilacijom dobijenog primarnog alkohola, daje metil 2-(4-cijano-2-fluorofenil)-2-(5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-1H-imidazol-1-il) acetat (formula IV), koji se nakon obrade bazom podvrgava ciklizaciji kako bi dao metil 5- (4-cijano-2-fluorofenil) -6,7-dihidro-5H-pirolo [1, 2-c]imidazol-5-karboksilat (formula V). Jedinjenje formule V se transformiše u jedinjenje formule I saponifikacijom metil estarske grupe koja je praćena dekarboksilacijom.
[0006] Imajući u vidu prethodno prikazani sintetički put važno je napomenuti da su pokušaji ciklizacije 4-(((5-(2-hloroetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-3-fluorobenzonitrila (formula VI)) putem reakcije sa bazom, što bi predstavljalo kraći put ka jedinjenju formule I, dovodili do eliminacije HCl, a ne ciklizacije, kako su objavili Meredith et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207).
[0007] Iz toga sledi da je aktiviranje benzilnog položaja pre ciklizacije, kao u poznatom postupku gde se pomoćna estarska komponenta uvodi u jedinjenje formule II ( videti prethodno u tekstu), presudno. Međutim, uvođenje i uklanjanje pomenute estarske komponente zahtevaju tri dodatna koraka sinteze. U zaključku, poznati put prema jedinjenju formule I nije idealan za povećanje proizvodnje na industrijske razmera.
[0008] Stoga bi bilo od velike prednosti da se pronađe efikasniji, odnosno kraći postupak za proizvodnju 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il) -3 fluorobenzonitrila (formula I).
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0009] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novi postupak za proizvodnju 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrila (formula I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, što bi omogućilo da se njime navedeno jedinjenje priprema sa visokim prinosima i visokom čistoćom.
[0010] Postupak prema predmetnom pronalasku za proizvodnju jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano, rezimiran je Šemom 1.
[0011] Prema tome, u skladu sa prvim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za obezbeđivanje jedinjenja formule I,
koji obuhvata korak: (i) reakcije jedinjenja formule VII
sa bazom, u prisustvu soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala (MX u šemi 1) kako bi se formiralo jedinjenje formule I, gde je LG odlazeća grupa.
[0012] Jedinjenje formule VII može da se priprema prema postupcima opisanim u WO2007/024945 i u publikaciji Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett.2013, 4, 1203-1207.
[0013] Pronalazači su iznenađujuće otkrili da prisustvo soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala suprimira eliminaciju odlazeće grupe iz jedinjenja formule VII prilikom reakcije jedinjenja formule VII sa bazom. Pronalazači su dalje otkrili da se upotrebom soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala suprimira stvaranje 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1H-indol-6 karbonitrila (formula VIII), koga su pronalazači uobičajeno uočavali kao sporedni proizvod kada je jedinjenje formule VII obrađivano bazom u odsustvu pomenute soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala. U tom pogledu važno je napomenuti da jedinjenje formule VIII nije moglo da se odvoji od jedinjenja formule I, koristeći standardne tehnike kristalizacije.
[0014] Dakle, u drugom aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili jedan od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od njih, koja ima manje od iznos od 1.50% ili manji od iznosa od 1.25% ili manji od iznosa od 1.00% ili manji od iznosa od 0.75% ili manji od iznosa od 0.5% ili manji od iznosa od 0.25% ili manji od iznosa 0.1% 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1H-indol-6-karbonitrila (formula (VIII)) kao nusproizvoda (nečistoća).
[0015] Dalje, pronalazači ovog pronalaska su otkrili da je upotreba soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u reakciji jedinjenja formule VII sa bazom dovela do ponovljivih rezultata u pogledu prinosa i čistoće jedinjenja formule I dobijenog iz postupka. Drugim rečima, postupak prema predmetnom pronalasku je visoko pouzdan, obezbeđujući jedinjenje formule I iz jedinjenja formule VII u jednom koraku, uz konzistentno visoke prinose i visoku čistoću.
DETALJAN OPIS PRONALASKA I PRIKAZ
[0016] U daljem tekstu, ovaj pronalazak i prikaz su detaljnije opisani i dati su primeri.
[0017] U prvom aspektu prikaza, obezbeđen je postupak za obezbeđivanje jedinjenja formule (I),
koji obuhvata korak:
(i) reakcije jedinjenja formule VII
sa bazom, u prisustvu soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, gde je LG odlazeća grupa.
[0018] U jednom primeru izvođenja, postupak prema prikazu dodatno uključuje korak (ii) razdvajanja enantiomera formule (Ia) i (Ib) jedinjenja formule (I).
[0019] U jednom primeru izvođenja, postupak prema prikazu dodatno uključuje jedan korak pretvaranja jedinjenja formule I ili bilo kog od njegovih enantiomera formule (Ia) i (Ib) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja, navedena farmaceutski prihvatljiva so je monofosfatna so. U jednom primeru izvođenja, postupak prema prikazu obuhvata dodatni korak prečišćavanja jedinjenja formule I ili bilo kog od njegovih enantiomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (VIII), budući da je nečistoća, uklanja se hromatografijom, na primer tečnom hromatografijom na visokompritisku (HPLC).
[0021] Kao što je prethodno u tekstu istaknuto, pronalazači su otkrili da prisustvo soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala suprimira stvaranje 3-(2-(1H-imidazol-5-il) etil)-2-(4-(6, 7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1H-indol-6-karbonitrila (formula VIII) kada jedinjenje formule VII reaguje sa bazom.
[0022] U skladu sa tim, u jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, jedinjenje formule I, dobijeno u koraku (i) navedenog postupka, sadrži manje od 1.50% ili manje od 1.25% ili manje od 1.00 % ili manje od količine od 0.75% ili manje od količine od 0.50% ili manje od količine od 0.25% ili manje od količine od 0.10% jedinjenja formule VIII, pri čemu je navedena količina jedinjenja formule VIII izračunata iz HPLC hromatograma zabeleženog na 275 nm prema sledećoj formuli:
% jedinjenja formule VIII = (AVIII/AI)x100
gde je AVIIIpovršina pika koja odgovara jedinjenju formule VIII, a AIpovršina pika koja odgovara jedinjenju formule I.
[0023] U daljem primeru izvođenja postupka prema prikazu, jedinjenje formule (Ia), kao što je dobijeno u koraku (ii) navedenog postupka, sadrži manje od 1.50% ili manje od 1.25% ili manje od količine od 1.00% ili manje od količine od 0.75% ili manje od količine od 0.50% ili manje od količine od 0.25% ili manje od količine od 0.10% jedinjenja formule VIII, pri čemu se navedena količina jedinjenja formule VIII izračunava iz HPLC hromatograma zabeleženog na 275 nm prema sledećoj formuli:
% jedinjenja formule VIII = (AVIII/AIa)x100,
gde je AVIIIpovršina pika koja odgovara jedinjenju formule VIII, a AIaje površina pika koja odgovara jedinjenju formule (Ia).
[0024] Pikovi koji odgovaraju ostalim nečistoćama koje se eventualno javljaju u uzorku koji se analizira, ne uzimaju se u obzir. Treba imati na umu da relativna površina pika utvrđena upotrebom gornje formule može da varira u zavisnosti od uslova HPLC koji su korišćeni. U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenja formule I i VIII se detektuju pomoću detektorskog niza dioda koji radi na 275 nm. U još jednom izvođenju, uzorak se priprema rastvaranjem 0.05% tež./tež. date smeše jedinjenja formule I i nečistoća kao što je jedinjenje formule VIII u acetonitrilu/vodi (1: 1). U dodatnom primeru izvođenja, koristi se brzina protoka od 1.0 ml/min na temperaturi kolone od 40 °C. Pogodni HPLC uslovi za potrebe predmetnog prikaza su prikazani u Primeru 1.
[0025] U jednom primeru izvođenja, baza u skladu sa postupkom prema prikazu izabrana je sa liste koja se sastoji od
1. alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
2. amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
3. hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
4. organolitijumskog reagensa; i
5. organomagnezijumovog reagensa.
[0026] Primeri amidnih baza alkalnih ili zemnoalkalnih metala su litijum bis(trimetilsilil)-amid, natrijum bis(trimetilsilil)amid ili kalijum bis(trimetilsilil)amid. U jednom primeru izvođenja, baza je litijum bis(trimetilsilil)amid.
[0027] Primeri baznih alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala su natrijum metoksid, kalijum metoksid, litijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum etoksid, litijum etoksid, natrijum 2-metilpropan-2-olat, kalijum 2-metilpropan-2-olat, litijum 2-metilpropan-2-olat, natrijum propan-2-olat, kalijum propan-2-olat ili litijum propan-2-olat. U jednom primeru izvođenja, baza je kalijum 2-metilpropan-2-olat.
[0028] U dodatnom primeru izvođenja, baza je natrijum hidrid, kalijum hidrid ili litijum hidrid.
[0029] U dodatnom primeru izvođenja, baza je organolitijumski reagens, kao što je nbutillitijum, sek-butillitijum, terc-butillitijum ili fenillitijum.
[0030] U dodatnom primeru izvođenja, baza je organomagnezijumski reagens, kao što je metilmagnezijum hlorid, metilmagnezijum bromid, metilmagnezijum jodid, etilmagnezijum hlorid, etilmagnezijum bromid, etilmagnezijum jodid, izo-propilmagnezijum hlorid, izopropilmagnezijum bromid ili izo-propilmagnezijum jodid.
[0031] U jednom primeru izvođenja, odlazeća grupa u skladu sa postupkom prema prikazu je halogenid (halo), hidroksilna grupa aktivirana esterifikacijom ili cijanidom. Napuštajuće grupe halogenida su na primer fluorid, hlorid, bromid ili jodid. U dodatnom primeru izvođenja, odlazeća grupa je hlorid. Primeri hidroksilnih grupa aktiviranih esterifikacijom, koje su pogodne odlazeće grupe, su sulfonatne grupe, kao što su metansulfoniloksi, toluensulfoniloksi, fluorosulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi ili nonabutansulfoniloksi.
[0032] U jednom primeru izvođenja, so alkalnih ili zemnoalkalnih metala u skladu sa postupkom prema prikazu je litijumova so, natrijumova so, kalijum, magnezijum ili kalcijum.
[0033] U dodatnom primeru izvođenja, so je litijum halogenid, čiji su primeri litijum hlorid, litijum bromid, litijum jodid, litijum karbonat, litijum sulfat ili litijum fosfat. U jednom aspektu, litijumova so je litijum bromid.
[0034] Primeri natrijumovih soli su natrijum halogenidi kao što su natrijum hlorid, natrijum bromid, natrijum jodid, natrijum karbonat, natrijum sulfat ili natrijum fosfat. U jednom aspektu, so je natrijum bromid.
[0035] Primeri kalijumovih soli su kalijum halogenidi, kao što su kalijum hlorid, kalijum bromid, kalijum jodid, kalijum karbonat, kalijum sulfat i kalijum fosfat. U jednom aspektu, so je kalijum bromid.
[0036] Primeri magnezijumovih soli su magnezijum halogenidi, kao što su magnezijum hlorid, magnezijum bromid, magnezijum jodid, magnezijum karbonat, magnezijum sulfat i magnezijum fosfat. U jednom aspektu, so je magnezijum bromid.
[0037] Primeri kalcijumovih soli su kalcijum halogenidi, kao što su kalcijum hlorid, kalcijum bromid, kalcijum jodid, kalcijum karbonat, kalcijum sulfat i kalcijum fosfat. U jednom aspektu, so je kalcijum bromid.
[0038] U jednom primeru izvođenja, baza prema prikazu je anjonska baza, pri čemu je protiv-jon identičan kationu koji je prisutan u soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u skladu sa postupkom prema prikazu. Dakle, tamo gde se na primer litijum-bis(trimetilsilil)amid koristi kao baza u skladu sa postupkom prema prikazu, litijumova so, poput litijum-hlorida ili litijum-bromida, koristi se kao so u skladu sa postupkom prema prikazu.
[0039] U jednom primeru izvođenja, baza prema prikazu je anjonska baza, pri čemu se protion jon razlikuje od katjona koji je prisutan u soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u skladu sa postupkom prema prikazu. Dakle, tamo gde se na primer natrijum bis(trimetilsilil) amid koristi kao baza u skladu sa postupkom prema prikazu, litijumova so, kao što je litijum hlorid ili litijum bromid, koristi se kao so u skladu sa postupkom prema pronalasku.
[0040] U sledećem primeru izvođenja, postupak prema pronalasku se izvodi u rastvoru. Na primer, rastvarač je aprotični rastvarač koji je inertan prema reakcionim uslovima.
1
[0041] U jednom aspektu, postupak prema predstavljenom pronalasku se izvodi u etarskom rastvaraču. Termin etar kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje formule ROR' gde su R i R'; nezavisno jedan od drugog alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, alkenil ili alkoksialkil; ili R i R' kombinovani su alkilen, alkenilen ili alkoksialkilen, koji zajedno sa atomom kiseonika za koji su vezani čine prsten sa 5 do 8 članova. Primeri etra su tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oksepan, oksokan, dimetil etar, dietil etar, metoksietan, 2-izopropoksipropan, 2-metoksi-2-metilpropan ili dioksan. U jednom primeru izvođenja, eterski rastvarač je tetrahidrofuran.
[0042] U jednom primeru izvođenja, postupak prema ovom pronalasku se izvodi u etarskom rastvaraču formule ROR', gde su R i R' kombinovani alkilen, alkenilen ili alkoksialkilen, koji zajedno sa atomom kiseonika za koji su vezani formiraju prsten od 5 do 8 članova.
[0043] Termin alkil kako se ovde koristi odnosi se na radikal ili deo radikala koji je ravan ili razgranat (jedan ili, ako je moguće i više puta) ugljenični lanac, a posebno je C1-C7alkil, kao što je C1-C4- alkil, naročito razgranati C1-C4-alkil, kao što je izopropil. Izraz “C1C7-” definiše grupu sa maksimalno 7, uključujući i posebno 7, posebno do uključujući i maksimalno 4, atoma ugljenika, pri čemu je navedeni deo razgranat (jedan ili više puta) ili ravnolančan i povezan preko terminalnog ili ne-terminalnog ugljenika. C1-C7-alkil, na primer, je n-pentil, n heksil ili nheptil, ili poželjno C1-C4-alkil, posebno kao metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izobutil, secbutil , terc-butil, posebno metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izobutil, sec-butil ili terc-butil.
[0044] Termin alkenil kako se ovde koristi odnosi se na radikal ili deo radikala koji je ravan ili razgranat (jedan ili, ako je moguće i više puta) ugljenični lanac koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i uključuje, na primer, C2-C20-alkenil (kao što je C3-C8-alkenil). Primeri uključuju etenil i izomere propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tetradecil, heksadecil, oktacil i eikozil, od kojih svaki sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
[0045] Termin cikloalkil, kako se ovde koristi, odnosi se na radikal ili deo radikala koji uključuje “C3-C8-cikloalkil” i definiše nearomatični cikloalkilni deo sa maksimalno do 14, uključujući, na primer do i uključujući 10, na primer do uključujući i maksimalno 8, posebno do uključujući i maksimalno 6 atoma ugljenika. Navedeni cikloalkil ostatak je na primer mono- ili bicikličan, posebno monocikličan, koji može sadržati jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza. Primeri izvođenja uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil.
[0046] Izraz alkoksi, koji je radikal ili deo radikala, odnosi se na alkil-O-, pri čemu je termin alkil kako je ovde definisan, i uključuje, na primer, C1-C20-alkoksi (-O-C1-C20-alkil) , poželjno C1-C7-alkoksi (-O-C1-C7-alkil). Konkretno, alkoksi uključuje, na primer, metoksi, etoksi, npropiloksi, izopropiloksi, n-butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, terc butiloksi, pentiloksi, heksiloksi ili heptiloksi radikale.
[0047] Alkoksialkil može biti ravan ili razgranat. Alkoksi grupa može, na primer, sadržati 1 do 7, a naročito 1 do 4 C atoma, a alkil grupa, na primer, može sadržati 1 do 7, a naročito 1 do 4 C atoma. Primeri su metoksimetil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 4 metoksibutil, 5-metoksipentil, 6-metoksiheksil, etoksimetil, 2-etoksietil, 3-etoksipropil, 4-etoksibutil, 5-etoksipentil, 6-etoksiheksimetil, 6-etoksiheksimetil propiloksietil i 2-butiloksietil.
[0048] Termin aril kako se ovde koristi, kao radikal ili deo radikala, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, na primer, C6-10-aril, i poželjno je mono- ili policiklični, posebno monociklični, biciklični ili triciklični arilni deo sa 6 do 14 atoma ugljenika, na primer 6 do 10 atoma ugljenika, poželjno fenil, indenil, indanil ili naftil.
[0049] Izraz arilalkil uključuje aril-C1-C7-alkil, poželjno aril-C1-C4-alkil, pri čemu je aril kako je ovde definisano i na primer je benzil.
[0050] Termin alkilen kako se ovde koristi odnosi se na dvovalentni radikal izveden iz alkila i uključuje C1-C7-alkilen, poželjno C2-C4-alkilen.
[0051] Termin alkenilen kako se ovde koristi odnosi se na dvovalentni radikal izveden iz alkenila, uključujući naročito C2-7 alkenilen, poželjno C2-C4-alkenilen.
[0052] Termin alkoksialkilen kako se ovde koristi odnosi se na dvovalentni radikal izveden iz alkoksialkila, uključujući naročito C2-7-alkoksialkil, poželjno C2-C4-alkoksialkil.
[0053] U daljem primeru izvođenja postupka prema ovom pronalasku, reakcija se izvodi u rastvaraču koji je N, N-dialkil amid, poželjno N, N-dimetilformamid ili dialkil sulfoksid, poželjno dimetil sulfoksid, ili nitril, poželjno benzonitril ili acetonitril.
[0054] U jednom primeru izvođenja postupka prema ovom pronalasku, reakcija se izvodi na temperaturi od -100 ° C do 0 ° C ili -100 ° C do -10 ° C ili -90 ° C do -10 ° C ili -80 ° C do -20 ° C ili -70 ° C do -20 ° C ili -60 ° C do -20 ° C ili -50 ° C do -20 ° C ili -40 ° C do -20 ° C ili -30 ° C do -20 ° C. Poželjno je da se reakcija izvodi na temperaturi od -50 ° C do -25 ° C.
[0055] U jednom primeru izvođenja postupka prema ovom pronalasku, koristi se 0.5 do 5 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII. Alternativno se koristi 0.5 do 4,5 ili 0.5 do 4,0 ili 0.5 do 3,5 ili 0.5 do 3,0 ili 0.5 do 2,5 ili 0.5 do 2,0 ili 0.5 do 1.5 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII. U dodatnom primeru izvođenja, koristi se 0.8 do 1,3 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII. Treba napomenuti da će višak baze verovatno dovesti do stvaranja sporednih proizvoda.
[0056] U jednom primeru izvođenja postupka prema ovom pronalasku, koristi se 0.1 do 5 ekvivalenata soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu na jedinjenje formule VII. Alternativno se koristi 0.1 do 4,5 ili 0.1 do 4,0 ili 0.1 do 3,5 ili 0.1 do 3,0 ili 0.1 do 2,5 ili 0.1 do 2,0 ili 0.1 do 1.5 ili 0.1 do 1.0 ili 0.1 do 0.5 ekvivalenta soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu jedinjenju formule VII. U dodatnom primeru izvođenja, koristi se 1.5 do 2,5 ekvivalenta soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu na jedinjenje formule VII.
[0057] U jednom primeru izvođenja postupka prema ovom pronalasku, reakcija se zaustavlja nakon 2 do 15 sati. U dodatnom primeru izvođenja, reakcija se zaustavlja nakon 3 do 6 sati.
[0058] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza se bira sa liste koja se sastoji od
1. alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
2. amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
3. hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
4. organolitijumskog reagensa; i
5. organomagnezijumovog reagensa,
a so alkalnih ili zemnoalkalnih metala je litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, magnezijumova so ili kalcijumova so
[0059] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza se bira sa liste koja se sastoji od
1. alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
2. amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
3. hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
4. organolitijumskog reagensa; i
5. organomagnezijumovog reagensa,
a so alkalnih ili zemnoalkalnih metala je litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, magnezijumova so ili kalcijumova so i reakcija se izvodi u polarnom, aprotičnom rastvaraču odabranom sa liste koja se sastoji od
1. etra;
2. N, N-dialkil amida; i
1
3. dialkil sulfoksida.
[0060] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza se bira sa liste koja se sastoji od
1. alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
2. amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
3. hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala;
4. organolitijumskog reagensa; i
5. organomagnezijumovog reagensa,
a so alkalnih ili zemnoalkalnih metala je litijum halogenid, natrijum halogenid, kalijum halogenid, magnezijum halogenid ili kalcijum halogenid i reakcija se izvodi u polarnom, aprotičnom rastvaraču odabranom sa liste koja se sastoji od
1. etra;
2. N, N-dialkil amida; i
3. dialkil sulfoksida,
na temperaturi od -100 ° C do 0 ° C i koristi se 0.5 do 5 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII i 0.5 do 5 ekvivalenata soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu na jedinjenje formule VII i reakcija se zaustavlja nakon 2 do 15 sati.
[0061] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza je amid alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a so je litijum halogenid i reakcija se izvodi u rastvaraču koji je etar.
[0062] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza je amid alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a so je litijum halogenid i reakcija se izvodi u rastvaraču koji je etar formule ROR’, pri čemu su R i R’ koji se kombinuju, alkenilen ili alkoksialkilen, koji zajedno sa atomom kiseonika za koji su vezani formiraju prsten sa 5 do 8 članova.
[0063] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza je amid alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a so je litijum halogenid i reakcija se izvodi u rastvaraču koji je etar na temperaturi od -100 °C do 0 °C pri čemu se koristi 0.5 do 5 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII i 0.5 do 5 ekvivalenata soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu na jedinjenje formule VII, i reakcija se zaustavlja nakon 2 do 15 sati.
[0064] U jednom primeru izvođenja postupka prema prikazu, baza je amid alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a so je litijum halogenid i reakcija se izvodi u rastvaraču koji je etar na temperaturi od -50 ° C do -25 °C i koristi se 0.8 do 1,3 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII i 1.5 do 2,5 ekvivalenta soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u odnosu na jedinjenje formule VII i reakcija se zaustavlja nakon 3 do 6 sati, pri čemu jedinjenje formule (I), dobijeno u koraku (i) navedenog postupka, ima količinu manju od 0.25% ili manju od 0.10% jedinjenja formule (VIII).
[0065] U jednom primeru izvođenja postupka prema predmetnom prikazu, baza je litijum bis(trimetilsilil)amid, a odlazeća grupa je hlorid, dok je so alkalnih ili zemnoalkalnih metala litijum bromid i reakcija se izvodi u tetrahidrofuranu na temperaturi od -50 °C do -25 °C i 0.8 do 1.3 ekvivalenta litijum-bis(trimetilsilil) amida se koriste u odnosu na jedinjenje formule VII i 1.5 do 2.5 ekvivalenta litijum-bromida u odnosu na jedinjenje formule VII, a reakcija se zaustavlja nakon 3 do 6 sati.
[0066] U jednom primeru izvođenja postupka prema predmetnom prikazu, baza je litijum bis(trimetilsilil)amid, odlazeća grupa je hlorid, a so alkalnih ili zemnoalkalnih metala je litijum bromid. U dodatnom primeru izvođenja, reakcija se izvodi u tetrahidrofuranu.
[0067] U dodatnom primeru izvođenja postupka prema predmetnom prikazu, baza je litijum bis(trimetilsilil)amid, a odlazeća grupa je hlorid, i so alkalnih ili zemnoalkalnih metala je litijum bromid, a reakcija se izvodi u tetrahidrofuranu na temperaturi od -50 °C do -25 °C i koristi se 0.8 do 1.3 ekvivalenta litijum-bis(trimetilsilil)amida u odnosu na jedinjenje formule VII i 1.5 do 2.5 ekvivalenata litijum-bromida u odnosu na jedinjenje formule VII, i reakcija se zaustavlja nakon 3 do 6 sati, pri čemu jedinjenje formule (I) dobijeno u koraku (i) navedenog postupka ima količinu manju od 1.50% ili od 1.00% ili od 0.75% ili od 0.50% ili od 0.25% ili od 0.10% jedinjenja formule (VIII).
[0068] U drugom aspektu prikaza, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili jedan od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (lb), ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od njih, koja ima manje od količine od 1.50% ili 1.25% ili 1.00% ili 0.75% ili 0.50% ili 0.25% ili 0.10% 3- (2- (1H-imidazol-5-il) etil) -2- (4- (6,7-dihidro) -5H-pirolo [1,2-c] imidazol-5-il) -3 fluorofenil) -1H-indol-6-karbonitril (formula (VIII)).
[0069] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži suštinski čisto jedinjenje formule (I) pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0070] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži suštinski čisto jedinjenje formule (la) pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0071] Kada se govori o „aspektu“, u celoj predmetnoj specifikaciji ovo se odnosi na aspekt prema prikazu, ako nije drugačije naznačeno.
1
Izraz “suštinski čist”, kako se ovde koristi, znači da jedinjenje formule I ili jedinjenje formule (la), odnosno, sadrži manje od 1.5% ili manje od 1.25% ili manje od 1.00% ili manje od količine od 0.75% ili manje od količine od 0.50% ili manje od količine od 0.25% ili manje od količine od 0.10% jedinjenja formule VIII. Navedena količina jedinjenja formule VIII izračunava se iz HPLC hromatograma zabeleženog na 275 nm, prema sledećoj formuli:
% jedinjenja formule VIII = (AVIII/AI)x100
ili
% jedinjenja formule VIII = (AVIII/AIa)x100
pri čemu je AVIIIpovršina pika koja odgovara jedinjenju formule VIII, a AIili AIapovršina pika odgovara jedinjenju formule I ili jedinjenju formule (la).
[0072] Sledeći primer izvođenja ovog prikaza usmeren je na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) terapeutski efikasnu količinu suštinski čistog jedinjenja formule I ili jednog od njegovih enantiomera formule (la) ili (lb), ili farmaceutski prihvatljivu so bilo jedan od njih, kako je dobijen iz postupka prema predmetnom prikazu; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, nosač ili pomoćna supstanca. Jedan primer izvođenja je usmeren na farmaceutske kompozicije kako su ovde otkrivene za upotrebu kao lekovi.
[0073] U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) terapeutski efikasnu količinu suštinski čistog jedinjenja formule (la) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dobijenu iz postupka ovog otkrića; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, nosač ili pomoćna supstanca. Jedan primer izvođenja je usmeren na farmaceutske kompozicije kako su ovde otkrivene za upotrebu kao lekovi.
[0074] U dodatnom primeru izvođenja, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije se koriste u lečenju bolesti ili poremećaja koji se karakterišu povišenim nivoom hormona stresa i / ili smanjenim nivoom androgenih hormona kod subjekta.
[0075] U jednom aspektu, predmetni prikaz je usmeren na postupak obezbeđivanja farmaceutskih kompozicija kako su ovde otkriveni, obuhvatajući korak mešanja terapeutski aktivne količine suštinski čistog jedinjenja formule I ili jednog od njegovih enantiomera formule (la), ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od njih, dobijena postupkom prema prikazu, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem, nosačem ili pomoćnom supstancom.
1
[0076] U jednom aspektu, predmetni prikaz obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja koji se karakteriše povišenim nivoom hormona stresa i / ili smanjenim nivoom androgenih hormona kod subjekta, koji uključuje davanje subjektu terapeutski efikasne količine suštinski čistog jedinjenja formule I ili jedan od njegovih enantiomera formule (la) ili (lb), ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od njih, kako je dobijeno postupkom prema pronalasku.
[0077] U jednom aspektu, prikazan je postupak za lečenje srčane insuficijencije, kaheksije, akutnog koronarnog sindroma, sindroma hroničnog stresa, Kušingovog sindroma ili metaboličkog sindroma, koji sadrži primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine suštinski čistog jedinjenja formule (I) ili jedog od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih, kao što su dobijeni u skladu sa postupkom prema prikazu.
[0078] U jednom aspektu, prikazana je upotreba suštinski čistog jedinjenja formule (I) ili jednog od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih, kao što su dobijeni u skladu sa postupkom prema prikazu, za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja ili bolesti koje karakterišu povećani nivoi hormona stresa i/ili smanjeni nivoi androgenih hormona kod subjekta.
[0079] U jednom aspektu, prikazana je upotreba suštinski čistog jedinjenja formule I ili jednog od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih, kao što su dobijeni u skladu sa postupkom prema prikazu, u lečenju poremećaja ili bolesti koje karakterišu povećani nivoi hormona stresa i/ili smanjeni nivoi androgenih hormona kod subjekta.
[0080] U jednom aspektu, predmetni prikaz obezbeđuje upotrebu suštinski čistog jedinjenja formule I ili jednog od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih, kao što su dobijene u skladu sa postupkom prema prikazu, za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja ili bolesti odabranih od srčane insuficijencije, kaheksije, akutnog koronarnog sindroma, sindroma hroničnog stresa, Kušingovog sindroma ili metaboličkog sindroma.
[0081] U jednom aspektu, prikazana je upotreba suštinski čistog jedinjenja formule I ili jednog od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib), ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih, kao što su dobijeni u skladu sa postupkom prema prikazu, u lečenju poremećaja ili bolesti izabranih od Kušingovog sindroma, Kušingove bolesti i hiperkortizolemije.
[0082] „Terapeutski efikasna količina“ podrazumeva količinu jedinjenja formule I koja će, kada se primeni kod subjekta kome je to potrebno, izazvati biološki ili medicinski odgovor kod
1
navedenog subjekta ili ublažiti simptome, usporiti ili odložiti napredovanje bolesti, ili sprečiti bolest itd. Količina jedinjenja formule I koja će biti terapeutski efikasna variraće u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti i težina, identitet subjekta kome je potrebno, itd., a tu količinu mogu rutinski da odrede prosečni stručnjaci u oblasti.
[0083] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I, naročito Ia, može da se pripremiprema postupcima koji su poznati u oblasti. Farmaceutska kompozicija se može formulisati za određene načine primene, kao što su oralna primena, parenteralna primena i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije prema predmetnom prikazu mogu da se pripremaju u čvrstom obliku, uključujući kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije, ili u tečnom obliku, uključujući rastvore, suspenzije ili emulzije. Farmaceutske kompozicije mogu da se podvrgnu uobičajenim farmaceutskim postupcima kao što su sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne inertne razblaživače, sredstva za podmazivanje ili sredstva za puferovanje, kao i adjuvanse kao što su konzervansi, stabilizatori, ovlaživači, emulgatori i puferi, itd.
[0084] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da bude u jediničnoj dozi od najmanje 0.05 ili 1 mg ili više ovde opisanih jedinjenja kao aktivnog sastojka, kao što je od 0.01 mg do 1000 mg, od 0.01 mg do 500 mg, od 0.01 do 50 mg, od 0.01 mg do 5 mg, od 0.01 do 2 mg ili od 0.1 mg do 2 mg aktivnog sastojka; kao što je u jediničnoj dozi od najmanje 0.05 ili 1 mg ili od 4 mg do 100 mg, na primer od 2 mg do 50 mg, ovde opisanih jedinjenja kao aktivnog sastojka za subjekta od oko 50-70 kg. Na primer, jedinična doza može da sadrži 1-1000 mg aktivnog sastojka za subjekta od oko 50-70 kg, oko 1-500 mg, oko 1-50 mg, oko 0.5-5 mg, 0.1-1 mg ili oko 0.05 -0.5 mg aktivnog sastojka. Režim doziranja u kome se koriste ovde opisana jedinjenja može da se odabere u skladu sa nizom faktora, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol, vrstu bolesti ili poremećaja koji se leče, težinu bolesti ili poremećaja koji se leči, rutu primene i to koje konkretno jedinjenje ili so se koriste. prosečno obučeni lekar, zdravstveni radnik ili veterinar mogu lako da odrede efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za prevenciju, lečenje ili inhibiciju napredovanja poremećaja ili bolesti.
[0085] Zaustavljanje reakcije u kontekstu predmetnog opisa označava deaktivaciju bilo kog neizreagovanog reagensa, naročito sipanjem reakcione smeše u vodu ili u vodeni rastvor soli kao što je natrijum hlorid (NaCl) ili amonijum hlorid (NH4Cl). Poželjno je da se reakcija zaustavi sipanjem u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl.
[0086] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I nastaju, na primer, kao adicione soli kiselina, poželjno sa organskim ili neorganskim kiselinama. Pogodne neorganske kiseline su, na
1
primer, halogenidne kiseline, poput hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline ili fosforne kiseline. Pogodne organske kiseline su, na primer, karboksilna, fosfonska, sulfonska ili sulfaminska kiselina, na primer sirćetna kiselina, propionska kiselina, mlečna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, aminokiseline, kao što su glutaminska kiselina ili asparaginska kiselina , maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, metilmaleinska kiselina, benzoeva kiselina, metan- ili etan sulfonska kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 1,5-naftalendisulfonska kiselina, N cikloheksilsulfaminska kiselina, N-metil-, N-etil- ili N-propilsulfaminska kiselina ili druge organske protonske kiseline, kao što je askorbinska kiselina.
[0087] U jednom primeru izvođenja prema predmetnom prikazu, jedinjenje formule I ili bilo koji od njegovih enantiomera formule (Ia) ili (Ib) pretvaraju se u njihove monofosfatne soli.
[0088] U svrhu izolovanja ili prečišćavanja jedinjenja formule I, takođe je moguće koristiti farmaceutski neprihvatljive soli, na primer pikrate ili perhlorate.
[0089] Izraz “hiralni” odnosi se na molekule koji imaju svojstvo da ne mogu da se superponiraju sa svojim partnerom koji predstavlja njihovu sliku u ogledalu, dok se izraz “ahiralni” odnosi na molekule koji imaju svojstvo da mogu da se superponiraju sa svojim partnerom koji predstavlja njihovu sliku u ogledalu.
[0090] Predmetni prikaz podrazumeva da jedinjenje formule (I) uključuje (R)-4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitril (formula (Ia)) ) i (S)-4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitril (formula (Ib)).
[0091] Sve nastale smeše izomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata u čiste geometrijske ili optičke izomere, na primer hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Prema tome, bilo koji nastali racemati konačnih proizvoda ili intermedijera mogu se razdvojiti u optičke antipode poznatim postupcima, npr. razdvajanjem njihovih dijastereoizomernih soli, dobijenih optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, imidazolilna komponenta
1
može da se koristi za rezoluciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku u njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli koja se formira sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom , di-O,O'-ptoluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se takođe mogu razrešiti hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom na visokom pritisku (HPLC) upotrebom hiralnog adsorbensa.
[0092] Termin “tr”, kako se ovde koristi, odnosi se na “vreme zadržavanja”.PRIMERI
[0093] U daljem tekstu, predmetni pronalazak i prikaz su ilustrovani pozivanjem na sledeće primere.
Primer 1
[0094] Postupak je izveden u suvom reaktoru (ispran sa THF i osušen na 85 ° C). Jedinjenje formule VI (40.0 kg, 152 mol, 1.00 ekv.) rastvoreno je u tetrahidrofuranu (140 L) na 20-25 °C, zatim je dodat rastvor LiBr (87.8 kg 30% tež./tež. u THF, 303 mol, 1.99 ekv.) na istoj temperaturi i dobijena smeša je ohlađena na -30±3 °C. Zatim je dodat rastvor litijumbis(trimetilsilil)amida (97.5 kg 24% zap./zap. u THF, 140 mol, 0.92 ekv.) tokom 2 h, održavajući temperaturu na -30±3 ° C. Smeša je mešana još 1 h na -30±3 ° C, nakon čega je konverzija procenjena pomoću HPLC. Dodatni LiHMDS mogu se dodati kako bi se postigla potpuna konverzija, pri čemu je bilo presudno da se ne prekorači ukupno 1.00 ekv. Na kraju, reakcija je zaustavljenau prethodno ohlađenim (-10 °C) vodenom rastvorom NH4Cl (50.3 kg NH4Cl u 235 L H20), pri čemu je temperatura održavana ispod 0 °C. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na 20 °C i slojevi su odvojeni. Organska faza (532 kg) je koncentrovana pod smanjenim pritiskom (450 mbara) i sirovi proizvod je korišćen za dalje korake bez prečišćavanja.
[0095] Tipična HPLC (kolona: Waters XBridge C18, veličina čestica: 3,5 μm, dimenzije: 150x3.00 mm; detekcija: detektor s diodnim nizom na 275 nm; brzina protoka: 1.0 ml/min; temp. kolone: 40 °C; zapremina ubrizgavanja: 10 μL; pokretna faza A: 50 mM NH4OAc u H2O podešen na pH 5.6 upotrebom AcOH; pokretna faza B: acetonitril; gradijent: 0 min 5% pokretna faza B, 11 min 55% pokretna faza B, 15 min 95% pokretna faza B; priprema uzorka: 0.05% tež./tež. u acetonitrilu/vodi 1: 1): tr, 1= 6.40 min (jedinjenje formule I, 93.6%); tr, 2= 8.81 min (jedinjenje formule VI, 4.11%); tr, 3= 8.35 min (jedinjenje formule VIII, 0.03%).
Primer 2
[0096] (jedinjenje formule Ia; transformacija prekursora C5 u prekursor C6: Količina (a-%) prekurosa 6 C6 mora se maksimizirati, dok će količine (a-%) sporednih proizvoda Q1 i Q2 biti
2
svedene na minimum. Količina Q1 treba da bude ispod 0,23 a-%. Prinos C7 (transformacija: C5 do C6 do C7) biće maksimalan.
Tabela 1) upotreba LiBr / variranje parametara “ekvivalenti LiHMDS”, “temperatura” i r k i n r m “
[0097] Cilj ove tabele je da prikaže uticaj LiBr na transformaciju C5 u C6. Ova dva postupka su definisana na sledeći način. U procesu A, rastvor LiHMDS (0.95 ekvivalenata) u THF dodaje se rastvoru C5 i LiBr u THF na temperaturi T, meša se tokom vremena t, zaustavlja i analizira pomoću HPLC. U procesu B, rastvor C5 u THF se dodaje rastvoru LiHMDS (3.50 ekvivalenata) u THF na temperaturi T, meša se tokom vremena t, zaustavlja i analizira pomoću HPLC. U oba slučaja, intermedijar C6 se zatim transformiše u C7 čiji se prinos određuje. Prethodno navedeni parametri reakcije, rezultati HPLC analize i prinosi C7 su sumirani u Tabeli 1.
Zaključci:
a) Postupak B. (ne koristi se LiBr): transformacija C5 u C6 neprekidno napreduje sa prolaskom vremena (tabela 1, unosi 5-7; reakciona vremena 3, 4 i 8h). Količina Q1 i Q2 se takođe vremenom povećava. Postupak B je suštinski nestabilan i stoga nije pogodan za hemijsku proizvodnju.
b) Postupak A. (upotreba LiBr): početni materijal C5 se pretvara u C6 u roku od 4h (tabela 1, unos 3). Nema merljivog povećanja Q1 i Q2 sa povećanjem vremena reakcije: čak i vrlo dugo vreme reakcije (15 h) dovodi do niskih nivoa Q1 i Q2 (Tabela 1, unosi 2 i 4). Ne postoji kompromis između konverzije i čistoće: i obimna konverzija i visoka čistoća mogu se postići tokom širokog raspona reakcionih vremena. Reakcija je suštinski stabilna i pogodna za hemijsku proizvodnju. Količine Q1 i Q2 su znatno niže u poređenju sa količinama Q1 i Q2 koje se nalaze u proizvodu postupka B.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I),
    koji se sastoji od koraka: (i) reakcije jedinjenja formule VII
    sa bazom, u prisustvu soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, gde je LG odlazeća grupa.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, koji dodatno obuhvata korak (ii) razdvajanja enantiomera jedinjenja formule (I), pri čemu su navedeni enantiomeri predstavljeni formulom (Ia) i formulom (Ib).
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koji dodatno sadrži jedan korak pretvaranja jedinjenja formule (I), jedinjenja formule (Ia) ili jedinjenja formule (Ib) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno monofosfatnu so. 2
  4. 4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je baza odabrana iz grupe koja se sastoji od amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala; alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala; organolitijumskog reagensa; i organomagnezijumskog reagensa.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je amid alkalnih ili zemnoalkalnih metala litijum-bis(trimetilsilil)amid.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je odlazeća grupa halogenid, hidroksilna grupa aktivirana esterifikacijom ili cijanid.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, gde je odlazeća grupa hlorid.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je so alkalnih ili zemnoalkalnih metala litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, magnezijumova so ili kalcijumova so.
  9. 9. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je navedena baza anjonska baza, u kojoj je kontra-jon identičan katjonu koji je prisutan u soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u postupku.
  10. 10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je navedena baza anjonska baza, u kojoj se kontra-jon razlikuje od katjona koji je prisutan u soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala u postupku.
  11. 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se postupak izvodi u aprotičnom, inertnom rastvaraču, posebno u tetrahidrofuranu.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se postupak izvodi na temperaturi od -100 °C do 0 °C.
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, pri čemu se postupak izvodi na temperaturi od -50 °C do -25 °C.
  14. 14. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se koristi 0.5 do 5 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule VII.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što je baza odabrana iz grupe koja se sastoji od alkoksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala; amida alkalnih ili zemnoalkalnih metala; hidrida alkalnih ili zemnoalkalnih metala; organolitijumskog reagensa; i organomagnezijumskog reagensa, a so alkalnog ili zemnoalkalnog metala je litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, magnezijumova so ili kalcijumova so, i reakcija se izvodi u polarnom, aprotičnom rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od etra formule ROR'; N, N-dialkil amida; i dialkil sulfoksida, pri čemu su R i R', nezavisno jedan od drugog, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, alkenil ili alkoksialkil; ili se R i R' kombinuju u alkilen, alkenilen ili alkoksialkilen, koji zajedno sa atomom kiseonika za koji su vezani, formiraju prsten sa 5 do 8 članova, a odlazeća grupa je halogenid, hidroksilna grupa aktivirana esterifikacijom ili cijanid.
  16. 16. Jedinjenje formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima manje od 1.5% 3-(2- (1H-imidazol-5-il) etil)-2- (4- (6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1H-indol-6-karbonitrila (formula (VIII)).
  17. 17. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 16, za upotrebu kao lek, naročito za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji se karakterišu povećanim nivoima hormona stresa kod subjekta, a koji su izabrani od Kušingovog sindroma, Kušingove bolesti i hiperholesterolemije.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja prema patentnom zahtevu 16, posebno za upotrebu kao lek, naročito za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji se karakterišu povećanim nivoima hormona stresa kod subjekta, a koji su izabrani od Kušingovog sindroma, Kušingove bolesti i hiperholesterolemije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20210655A 2015-01-29 2016-01-28 Postupak za proizvodnju kondenzovanih imidazolo derivata RS61908B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562109307P 2015-01-29 2015-01-29
EP16702814.1A EP3250555B1 (en) 2015-01-29 2016-01-28 Process for the production of condensed imidazolo derivatives
PCT/IB2016/050433 WO2016120821A1 (en) 2015-01-29 2016-01-28 Process for the production of condensed imidazolo derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61908B1 true RS61908B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=55299696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210655A RS61908B1 (sr) 2015-01-29 2016-01-28 Postupak za proizvodnju kondenzovanih imidazolo derivata

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10556869B2 (sr)
EP (1) EP3250555B1 (sr)
JP (1) JP6857126B2 (sr)
KR (1) KR102559242B1 (sr)
CN (1) CN107207518B (sr)
AU (1) AU2016210899B2 (sr)
BR (1) BR112017014706A2 (sr)
CA (1) CA2973539A1 (sr)
CY (1) CY1124340T1 (sr)
DK (1) DK3250555T3 (sr)
ES (1) ES2870461T3 (sr)
HR (1) HRP20210654T1 (sr)
HU (1) HUE054248T2 (sr)
LT (1) LT3250555T (sr)
MX (1) MX2017009839A (sr)
PL (1) PL3250555T3 (sr)
PT (1) PT3250555T (sr)
RS (1) RS61908B1 (sr)
RU (1) RU2734818C2 (sr)
SI (1) SI3250555T1 (sr)
WO (1) WO2016120821A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111592546B (zh) * 2020-05-26 2023-08-25 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 奥德司他的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP2523731B1 (en) 2010-01-14 2018-10-24 Novartis AG Use of an adrenal hormone-modifying agent
AU2013209952B2 (en) 2012-01-17 2016-09-01 Recordati Ag New forms and salts of a dihydropyrrolo(1,2-c)imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017127127A (ru) 2019-02-28
BR112017014706A2 (pt) 2018-02-06
CY1124340T1 (el) 2022-07-22
US20180002292A1 (en) 2018-01-04
HRP20210654T1 (hr) 2021-05-28
PL3250555T3 (pl) 2021-08-02
RU2734818C2 (ru) 2020-10-23
ES2870461T3 (es) 2021-10-27
MX2017009839A (es) 2017-11-02
AU2016210899B2 (en) 2019-03-07
WO2016120821A1 (en) 2016-08-04
KR20170106353A (ko) 2017-09-20
RU2017127127A3 (sr) 2019-09-23
AU2016210899A1 (en) 2017-07-20
CA2973539A1 (en) 2016-08-04
LT3250555T (lt) 2021-06-25
SI3250555T1 (sl) 2021-08-31
JP6857126B2 (ja) 2021-04-14
CN107207518B (zh) 2021-03-30
KR102559242B1 (ko) 2023-07-25
DK3250555T3 (da) 2021-04-26
PT3250555T (pt) 2021-04-27
JP2018503659A (ja) 2018-02-08
US10556869B2 (en) 2020-02-11
CN107207518A (zh) 2017-09-26
HUE054248T2 (hu) 2021-08-30
EP3250555B1 (en) 2021-03-03
EP3250555A1 (en) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9266886B2 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP7558334B2 (ja) ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US20210252012A1 (en) Fused Pentacyclic Imidazole Derivatives as Modulators of TNF Activity
CA3150400A1 (en) Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
CA3175384A1 (en) Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection
US10689327B2 (en) Prodrug amino acid derivative
US20180179231A1 (en) Boronic acid derivatives
US10370355B2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
US12421197B2 (en) Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US20220315565A1 (en) Inhibiting fatty acid synthase (fasn)
AU2017385292B2 (en) Antitumor agent and bromodomain inhibitor
JP2021528405A (ja) ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3251062A1 (en) Oxoindolinyl amide derivatives for inhibiting NLRP3 and their uses
CN107667097A (zh) 3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离
JP7826572B2 (ja) 複素環式ｓｉｋ阻害薬
KR102559242B1 (ko) 축합된 이미다졸로 유도체의 제조 방법
HK1242698B (en) Process for the production of condensed imidazolo derivatives
EA047455B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНИЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
WO2026039171A1 (en) Il-17a inhibitors
HK1260638A1 (en) Prodrug of amino acid derivative