ES2870461T3 - Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados - Google Patents

Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados Download PDF

Info

Publication number
ES2870461T3
ES2870461T3 ES16702814T ES16702814T ES2870461T3 ES 2870461 T3 ES2870461 T3 ES 2870461T3 ES 16702814 T ES16702814 T ES 16702814T ES 16702814 T ES16702814 T ES 16702814T ES 2870461 T3 ES2870461 T3 ES 2870461T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
salt
alkali
alkaline earth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16702814T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bertogg
Hanspeter Schilling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Recordati SA
Original Assignee
Recordati SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati SA filed Critical Recordati SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2870461T3 publication Critical patent/ES2870461T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para proporcionar el compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** que comprende la etapa de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII **(Ver fórmula)** con una base en presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, en la que LG es un grupo saliente.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la producción de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo en forma libre o en forma de sal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo de fórmula I
Figure imgf000002_0001
se describe en los documentos WO2007/024945, WO2011/088188, WO2013/109514 y en E. L. Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207. (R)-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo de fórmula la puede usarse como un inhibidor de la aldosterona sintasa (CYP11B2) en el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por niveles aumentados de hormonas del estrés, tales como el síndrome de Cushing, la enfermedad de Cushing y la hipercortisolemia.
Figure imgf000002_0002
Para comercializar productos, es necesario producir productos farmacéuticos en grandes cantidades. Por tanto, las síntesis cortas y de alto rendimiento son de suma importancia.
El compuesto 4-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-1-il)metil)-3-fluorobenzonitrilo de fórmula II
Figure imgf000002_0003
es un producto intermedio valioso para la producción de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula I). Por tanto, el documento WO2007/024945 y Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207 dan a conocer un procedimiento para la producción de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula I), mediante el cual se activa la posición bencílica del compuesto de fórmula II mediante la instalación de un resto de éster auxiliar para dar 2-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-ciano-2-fluorofenil)acetato de metilo (fórmula III).
Figure imgf000002_0004
La posterior eliminación del grupo protector de sililo del compuesto de fórmula III, seguido por mesilación del alcohol primario resultante produce 2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-(5-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo (fórmula IV), que tras el tratamiento con base experimenta ciclación para producir 5-(4-ciano-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxilato de metilo (fórmula V). El compuesto de fórmula V se transforma en el compuesto de fórmula I mediante saponificación del grupo éster metílico seguido por descarboxilación.
Figure imgf000003_0001
Con respecto a la ruta de síntesis mostrada anteriormente, es importante indicar que los intentos de ciclar 4-((5-(2-doroetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula VI) haciéndolo reaccionar con una base, que constituiría la ruta más corta hacia el compuesto de fórmula I, dio como resultado la eliminación de HCI, en lugar de la ciclación, tal como notifican Meredith et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207).
Figure imgf000003_0002
Se deduce que la activación de la posición bencílica antes de la ciclación, como en el procedimiento conocido en el que se introduce un resto de éster auxiliar en el compuesto de fórmula II (véase anteriormente), es crucial. Sin embargo, la introducción y la retirada de dicho resto éster requiere tres etapas de síntesis adicionales. En conclusión, la ruta conocida hacia el compuesto de fórmula I no es ideal para la ampliación a escala industrial.
Por tanto, sería altamente ventajoso encontrar un procedimiento más eficaz, es decir, más corto, para la producción de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula I).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento novedoso para la producción de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que permita preparar dicho compuesto con alto rendimiento y alta pureza.
El procedimiento según la presente invención para producir el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en el presente documento, se resume en el esquema 1.
Figure imgf000003_0003
Por tanto, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para proporcionar el compuesto de fórmula I,
Figure imgf000003_0004
que comprende la etapa de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000003_0005
con una base en presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo (MX en el esquema 1) para formar el compuesto de fórmula I, en la que LG es un grupo saliente.
El compuesto de fórmula VII puede prepararse según los procedimientos descritos en el documento WO2007/024945 y en Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que la presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo suprime la eliminación del grupo saliente del compuesto de fórmula VII cuando se hace reaccionar el compuesto de fórmula VII con una base. Los inventores han encontrado además que el uso de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo suprimía la formación de 3-(2-(1 H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1 H-indol-6-carbonitrilo (fórmula VIII), que los inventores habían observado comúnmente como un producto secundario cuando el compuesto de fórmula VII se trataba con una base en ausencia de dicha sal de metal alcalino o alcalinotérreo. A este respecto, es importante indicar que el compuesto de fórmula VIII no podía separarse del compuesto de fórmula I usando técnicas de cristalización convencionales.
Figure imgf000004_0001
Por tanto, en un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, que tiene menos de una cantidad del 1,50% o menos de una cantidad del 1,25% o menos de una cantidad del 1,00% o menos de una cantidad del 0,75% o menos de una cantidad del 0,5% o menos de una cantidad del 0,25% o menos de una cantidad del 0,1% de 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1 H-indol-6-carbonitrilo (fórmula (VIII)) como subproducto (impureza).
Además, los inventores de la presente invención han encontrado que el uso de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo en la reacción del compuesto de fórmula VII con una base conducía a resultados reproducibles con respecto al rendimiento y la pureza del compuesto de fórmula I obtenido a partir del procedimiento. Dicho de otro modo, el procedimiento de la presente invención es altamente fiable, proporcionando el compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula VII en una sola etapa, con rendimientos altos de manera sistemática y con alta pureza.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y DIVULGACIÓN
A continuación en el presente documento, se describe en detalle adicional y se ejemplifica la presente invención y divulgación.
En un primer aspecto de la divulgación, se proporciona un procedimiento para proporcionar el compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000004_0002
que comprende la etapa de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000004_0003
con una base en presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, en la que LG es un grupo saliente.
En una realización, el procedimiento según la divulgación comprende además una etapa (ii) de separar los enantiómeros de fórmula (Ia) y (Ib) del compuesto de fórmula (I).
En una realización, el procedimiento según la divulgación comprende además una etapa de convertir el compuesto de fórmula I o uno cualquiera de sus enantiómeros de fórmula (Ia) y (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal de monofosfato. En una realización, el procedimiento de la divulgación comprende una etapa adicional de purificar el compuesto de fórmula I o uno cualquiera de sus enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (VIII), que es una impureza, se retira mediante cromatografía, por ejemplo cromatografía de líquidos de alta presión (Hp Lc ).
Tal como se señaló anteriormente, los inventores han descubierto que la presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo suprimía la formación de 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1 H-indol-6-carbonitrilo (fórmula VIII) cuando el compuesto de fórmula VII se hacía reaccionar con una base.
Figure imgf000005_0001
Por consiguiente, en una realización del procedimiento de la divulgación, el compuesto de fórmula I tal como se obtiene mediante la etapa (i) de dicho procedimiento contiene menos de una cantidad del 1,50% o menos de una cantidad del 1,25% o menos de una cantidad del 1,00% o menos de una cantidad del 0,75% o menos de una cantidad del 0,50% o menos de una cantidad del 0,25% o menos de una cantidad del 0,10% del compuesto de fórmula VIII, en el que dicha cantidad del compuesto de fórmula VIII se calcula a partir de un cromatograma de HPLC registrado a 275 nm según la siguiente fórmula:
% de compuesto de fórmula VIII = (Av ii i/A i)x100,
en la que Av iii es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula VIII y A i es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula I.
En una realización adicional del procedimiento de la divulgación, el compuesto de fórmula (la) tal como se obtiene mediante la etapa (ii) de dicho procedimiento contiene menos de una cantidad del 1,50% o menos de una cantidad del 1,25% o menos de una cantidad del 1,00% o menos de una cantidad del 0,75% o menos de una cantidad del 0,50% o menos de una cantidad del 0,25% o menos de una cantidad del 0,10% del compuesto de fórmula VIII, en el que dicha cantidad del compuesto de fórmula VIII se calcula a partir de un cromatograma de HPLC registrado a 275 nm según la siguiente fórmula:
% de compuesto de fórmula VIII = (AV iii/A ia)x100,
en la que Av iii es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula VIII y A la es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula (la).
No se tienen en cuenta los picos correspondientes a otras impurezas presentes eventualmente dentro de la muestra que está analizándose. Cabe señalar que el área de pico relativa tal como se determina usando la fórmula anterior puede variar dependiendo de las condiciones de HPLC usadas. En una realización adicional, los compuestos de fórmula I y VIII se detectan usando un detector de red de diodos que funciona a 275 nm. En otra realización, la muestra se prepara disolviendo el 0,05% p/p de una mezcla dada de compuesto de fórmula I e impurezas tales como compuesto de fórmula VIII en acetonitrilo/agua (1:1). En una realización adicional, se usa una velocidad de flujo de 1,0 ml/min a una temperatura de columna de 40°C. Las condiciones adecuadas de HPLC para los fines de la presente divulgación se dan a conocer en el ejemplo 1.
En una realización, la base según el procedimiento de la divulgación se selecciona de la lista que consiste en
1. un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
2. una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
3. un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
4. un reactivo de organolitio; y
5. un reactivo de organomagnesio.
Ejemplos de bases de amida de metal alcalino o alcalinotérreo son bis(trimetilsilil)-amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio. En una realización, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio.
Ejemplos de bases de alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo son métoxido de sodio, metóxido de potasio, metóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, etóxido de litio, 2-metilpropan-2-olato de sodio, 2-metilpropan-2-olato de potasio, 2-metilpropan-2-olato de litio, propan-2-olato de sodio, propan-2-olato de potasio o propan-2-olato de litio. En una realización, la base es 2-metilpropan-2-olato de potasio.
En una realización adicional, la base es hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de litio.
En una realización adicional, la base es un reactivo de organolitio, tal como n-butil-litio, sec-butil-litio, ferc-butil-litio o fenillitio.
En una realización adicional, la base es un reactivo de organomagnesio, tal como cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, yoduro de etilmagnesio, cloruro de /so-propilmagnesio, bromuro de /so-propilmagnesio o yoduro de /so-propilmagnesio.
En una realización, el grupo saliente según el procedimiento de la divulgación es un halogenuro (halo), un grupo hidroxilo activado a través de esterificación o cianuro. Los grupos salientes de halogenuro son por ejemplo fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En una realización adicional, el grupo saliente es cloruro. Ejemplos de grupos hidroxilos activados a través de esterificación, que son grupos salientes adecuados, son grupos sulfonato, tales como metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo o nonabutanosulfoniloxilo.
En una realización, la sal de metal alcalino o alcalinotérreo según el procedimiento de la divulgación es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio o una sal de calcio.
En una realización adicional, la sal es un halogenuro de litio, ejemplos de los cuales son cloruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio, carbonato de litio, sulfato de litio o fosfato de litio. En una realización, la sal de litio es bromuro de litio.
Ejemplos de sales de sodio son halogenuros de sodio tales como cloruro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio o fosfato de sodio. En una realización, la sal es bromuro de sodio.
Ejemplos de sales de potasio son halogenuros de potasio, tales como cloruro de potasio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, carbonato de potasio, sulfato de potasio y fosfato de potasio. En una realización, la sal es bromuro de potasio.
Ejemplos de sales de magnesio son halogenuros de magnesio, tales como cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, carbonato de magnesio, sulfato de magnesio y fosfato de magnesio. En una realización, la sal es bromuro de magnesio.
Ejemplos de sales de calcio son halogenuros de calcio, tales como cloruro de calcio, bromuro de calcio, yoduro de calcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio y fosfato de calcio. En una realización, la sal es bromuro de calcio.
En una realización, la base según la divulgación es una base aniónica, en la que el contraión es idéntico al catión presente en la sal de metal alcalino o alcalinotérreo según el procedimiento de la divulgación. Por tanto, cuando por ejemplo se usa bis(trimetilsilil)amida de litio como la base según el procedimiento de la divulgación, se usa una sal de litio, tal como cloruro de litio o bromuro de litio como la sal según el procedimiento de la divulgación.
En una realización, la base según la divulgación es una base aniónica, en la que el contraión es diferente del catión presente en la sal de metal alcalino o alcalinotérreo según el procedimiento de la divulgación. Por tanto, cuando por ejemplo se usa bis(trimetilsilil)amida de sodio como la base según el procedimiento de la divulgación, se usa una sal de litio, tal como cloruro de litio o bromuro de litio como la sal según el procedimiento de la invención.
En una realización adicional, el procedimiento según la invención se lleva a cabo en disolución. Por ejemplo, el disolvente es un disolvente aprótico que es inerte a las condiciones de reacción.
En una realización, el procedimiento según la presente invención se lleva a cabo en un disolvente de éter. El término éter, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de fórmula ROR', en la que R y R' son independientemente entre sí alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquenilo o alcoxialquilo; o R y R' combinados son un alquileno, alquenileno o alcoxialquileno, que junto con el átomo de oxígeno al que se unen forman un anillo de 5 a 8 miembros. Ejemplos de éteres son tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, dimetil éter, dietil éter, metoxietano 2-isopropoxipropano 2-metoxi-2-metilpropano o dioxano. En una realización, el disolvente de éter es tetrahidrofurano.
En una realización, el procedimiento según la presente divulgación se lleva a cabo en un disolvente de éter de fórmula ROR', en la que R y R' combinados son un alquileno, alquenileno o alcoxialquileno, que junto con el átomo de oxígeno al que se unen forman un anillo de 5 a 8 miembros.
El término alquilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical o parte de un radical que es una cadena carbonada recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y es especialmente alquilo C1-C7 , tal como alquilo C1-C4 , en particular alquilo C1-C4 ramificado, tal como isopropilo. El término “C1-C7-” define un resto con hasta e incluyendo como máximo 7, especialmente hasta e incluyendo como máximo 4, átomos de carbono, siendo dicho resto de cadena lineal o ramificada (una o más veces) y unida a través de un carbono terminal o no terminal. Alquilo C1 C7 , por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo C1-C4 , especialmente como metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.
El término alquenilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical o parte de un radical que es una cadena carbonada recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces) que contiene al menos un doble enlace, e incluye, por ejemplo, alquenilo C2-C20 (tal como alquenilo C3-C8). Los ejemplos incluyen etenilo y los isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo y eicosilo, conteniendo cada uno de ellos al menos un doble enlace.
El término cicloalquilo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical o parte de un radical que incluye “cicloalquilo C3-C8” y define un resto cicloalquilo no aromático con hasta e incluyendo como máximo 14, tal como hasta e incluyendo 10, por ejemplo hasta e incluyendo como máximo 8, en particular hasta e incluyendo como máximo 6 átomos de carbono. Dicho resto cicloalquilo es por ejemplo mono o bicíclico, en particular monocíclico, que puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces. Las realizaciones incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término alcoxilo, que es un radical o parte de un radical, se refiere a alquil-O-, en el que el término alquilo es tal como se define en el presente documento, e incluye, por ejemplo, alcoxilo C1-C20 (-O-alquilo C1-C20), preferiblemente alcoxilo C1-C7 (-O-alquilo C1-C7). En particular, alcoxilo incluye, por ejemplo, radicales metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo o heptiloxilo.
El alcoxialquilo puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo puede comprender por ejemplo de 1 a 7 y en particular de 1 a 4 átomos de C, y el grupo alquilo por ejemplo puede comprender de 1 a 7 y en particular de 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 2-propiloxietilo y 2-butiloxietilo.
El término arilo, tal como se usa en el presente documento, que es un radical o parte de un radical, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, por ejemplo, arilo C6-10, y es preferiblemente un resto arilo mono o policíclico, especialmente monocíclico, bicíclico o tricíclico con de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, indenilo, indanilo o naftilo.
El término arilalquilo incluye aril-alquilo C1-C7 , preferiblemente aril-alquilo C1-C4, en el que arilo es tal como se define en el presente documento y es por ejemplo bencilo.
El término alquileno, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical bivalente derivado de alquilo e incluye alquileno C1-C7 , preferiblemente alquileno C2-C4.
El término alquenileno, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical bivalente derivado de alquenilo, incluyendo en particular alquenileno C2-7, preferiblemente alquenileno C2-C4.
El término alcoxialquileno, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical bivalente derivado de alcoxialquilo, incluyendo en particular alcoxialquilo C2-7, preferiblemente alcoxialquilo C2-C4.
En una realización adicional del procedimiento según la presente divulgación, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es una N,N-dialquilamida, preferiblemente N,N-dimetilformamida, o un dialquilsulfóxido, preferiblemente dimetilsulfóxido, o un nitrilo, preferiblemente benzonitrilo o acetonitrilo.
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -100°C a 0°C o de -100°C a -10°C o de -90°C a -10°C o de -80°C a -20°C o de -70°C a -20°C o de -60°C a -20°C o de -50°C a -20°C o de -40°C a -20°C o de -30°C a -20°C. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -50°C a -25°C.
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, se usan de 0,5 a 5 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII. Alternativamente, se usan de 0,5 a 4,5 o de 0,5 a 4,0 o de 0,5 a 3,5 o de 0,5 a 3,0 o de 0,5 a 2,5 o de 0,5 a 2,0 o de 0,5 a 1,5 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII. En una realización adicional, se usan de 0,8 a 1,3 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII. Cabe señalar que es probable que la base en exceso conduzca a la formación de productos secundarios.
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, se usan de 0,1 a 5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII. Alternativamente, se usan de 0,1 a 4,5 o de 0,1 a 4,0 o de 0,1 a 3,5 o de 0,1 a 3,0 o de 0,1 a 2,5 o de 0,1 a 2,0 o de 0,1 a 1,5 o de 0,1 a 1,0 o de 0,1 a 0,5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII. En una realización adicional, se usan de 1,5 a 2,5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII.
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, la reacción se detiene después de 2 a 15 horas. En una realización adicional, la reacción se detiene después de 3 a 6 horas.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base se selecciona de la lista que consiste en 1. un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
2. una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
3. un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
4. un reactivo de organolitio; y
5. un reactivo de organomagnesio
y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio o una sal de calcio.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base se selecciona de la lista que consiste en
1. un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
2. una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
3. un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
4. un reactivo de organolitio; y
5. un reactivo de organomagnesio
y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio o una sal de calcio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar seleccionado de la lista que consiste en 1. un éter;
2. una N,N-dialquilamida; y
3. un dialquilsulfóxido.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base se selecciona de la lista que consiste en
1. un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
2. una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
3. un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
4. un reactivo de organolitio; y
5. un reactivo de organomagnesio
y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es un halogenuro de litio, un halogenuro de sodio, un halogenuro de potasio, un halogenuro de magnesio o un halogenuro de calcio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar seleccionado de la lista que consiste en
1. un éter;
2. una N,N-dialquilamida; y
3. un dialquilsulfóxido,
a una temperatura de -100°C a 0°C y se usan de 0,5 a 5 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII y se usan de 0,5 a 5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII y la reacción se detiene después de 2 a 15 horas.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base es una amida de metal alcalino o alcalinotérreo y la sal es un halogenuro de litio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es un éter.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base es una amida de metal alcalino o alcalinotérreo y la sal es un halogenuro de litio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es un éter de fórmula ROR', siendo R y R' combinados un alquileno, alquenileno o alcoxialquileno, que junto con el átomo de oxígeno al que se unen forman un anillo de 5 a 8 miembros.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base es una amida de metal alcalino o alcalinotérreo y la sal es un halogenuro de litio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es un éter a una temperatura de -100°C a 0°C y se usan de 0,5 a 5 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII y se usan de 0,5 a 5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII y la reacción se detiene después de 2 a 15 horas.
En una realización del procedimiento según la divulgación, la base es una amida de metal alcalino o alcalinotérreo y la sal es un halogenuro de litio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es un éter a una temperatura de -50°C a -25°C y se usan de 0,8 a 1,3 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII y se usan de 1,5 a 2,5 equivalentes de la sal de metal alcalino o alcalinotérreo en relación con el compuesto de fórmula VII y la reacción se detiene después de 3 a 6 horas, teniendo el compuesto de fórmula (I) tal como se obtiene mediante la etapa (i) de dicho procedimiento menos de una cantidad del 0,25% o menos de una cantidad del 0,10% del compuesto de fórmula (VIII).
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio, y el grupo saliente es cloruro, y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es bromuro de litio y la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano a una temperatura de -50°C a -25°C y se usan de 0,8 a 1,3 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida de litio en relación con el compuesto de fórmula VII y se usan de 1,5 a 2,5 equivalentes de bromuro de litio en relación con el compuesto de fórmula VII y la reacción se detiene después de 3 a 6 horas.
En una realización del procedimiento según la presente divulgación, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio, y el grupo saliente es cloruro, y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es bromuro de litio. En una realización adicional, la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano.
En una realización adicional del procedimiento según la presente divulgación, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio, y el grupo saliente es cloruro, y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es bromuro de litio y la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano a una temperatura de -50°C a -25°C y se usan de 0,8 a 1,3 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida de litio en relación con el compuesto de fórmula VII y se usan de 1,5 a 2,5 equivalentes de bromuro de litio en relación con el compuesto de fórmula VII y la reacción se detiene después de 3 a 6 horas, teniendo el compuesto de fórmula (I) tal como se obtiene mediante la etapa (i) de dicho procedimiento menos de una cantidad del 1,50% o del 1,00% o del 0,75% o del 0,50% o del 0,25% o del 0,10% del compuesto de fórmula (VIII).
En un segundo aspecto de la divulgación, se proporciona el compuesto de fórmula (I), o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, que tiene menos de una cantidad del 1,50% o del 1,25% o del 1,00% o del 0,75% o del 0,50% o del 0,25% o del 0,10% de 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1 H-indol-6-carbonitrilo (fórmula (VIII)).
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto sustancialmente puro de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto sustancialmente puro de fórmula (Ia) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se hace referencia a un “aspecto”, a lo largo de la presente memoria descriptiva, esto se refiere a un aspecto de la divulgación si no se indica otra cosa.
El término “sustancialmente puro”, tal como se usa en el presente documento, significa que el compuesto de fórmula I o el compuesto de fórmula (Ia), respectivamente, contiene menos de una cantidad del 1,5% o menos de una cantidad del 1,25% o menos de una cantidad del 1,00% o menos de una cantidad del 0,75% o menos de una cantidad del 0,50% o menos de una cantidad del 0,25% o menos de una cantidad del 0,10% del compuesto de fórmula VIII. Dicha cantidad del compuesto de fórmula VIII se calcula a partir de un cromatograma de HPLC registrado a 275 nm, según la siguiente fórmula:
% de compuesto de fórmula VIII = (Av ii i/A i)x100
o
% de compuesto de fórmula VIII = (Avm /A ia)x100,
en las que Av iii es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula VIII y A i o A ia es el área de pico correspondiente al compuesto de fórmula I o al compuesto de fórmula (la).
Otra realización de la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (la) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene a partir del procedimiento de la presente divulgación; y (b) al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización se refiere a las composiciones farmacéuticas tal como se da a conocer en el presente documento para su uso como medicamentos.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sustancialmente puro de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se obtiene a partir del procedimiento de la presente divulgación; y (b) al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización se refiere a las composiciones farmacéuticas tal como se da a conocer en el presente documento para su uso como medicamentos.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento se usan en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés y/o niveles disminuidos de hormonas androgénicas en un sujeto.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un procedimiento de proporcionar las composiciones farmacéuticas tal como se da a conocer en el presente documento, que comprende la etapa de mezclar una cantidad terapéuticamente activa del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene mediante el procedimiento de la divulgación, con al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés y/o niveles disminuidos de hormonas androgénicas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene a partir del procedimiento de la invención.
En un aspecto, se da a conocer un método de tratamiento de insuficiencia cardiaca, caquexia, síndrome coronario agudo, síndrome de estrés crónico, síndrome de Cushing o síndrome metabólico, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto sustancialmente puro de fórmula (I) o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene según el procedimiento de la divulgación.
En un aspecto, se da a conocer el uso del compuesto sustancialmente puro de fórmula (I) o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene según el procedimiento de la divulgación, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés y/o niveles disminuidos de hormonas androgénicas en un sujeto.
En un aspecto, se da a conocer el uso del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene según el procedimiento de la divulgación, en el tratamiento de un trastorno o enfermedad caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés y/o niveles disminuidos de hormonas androgénicas en un sujeto.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona el uso del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (lb), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene según el procedimiento de la divulgación, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de insuficiencia cardiaca, caquexia, síndrome coronario agudo, síndrome de estrés crónico, síndrome de Cushing o síndrome metabólico.
En un aspecto, se da a conocer el uso del compuesto sustancialmente puro de fórmula I o uno de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, tal como se obtiene según el procedimiento de la divulgación, en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de síndrome de Cushing, enfermedad de Cushing e hipercortisolemia.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” pretende significar la cantidad del compuesto de fórmula I que, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, provocará una respuesta biológica o médica en dicho sujeto o mejorará los síntomas, ralentizará o retrasará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. La cantidad del compuesto de fórmula I que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el estado de enfermedad y la gravedad de la misma, la identidad del sujeto que lo necesita, etc., cantidad que puede determinarse de manera rutinaria por expertos habituales en la técnica.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, especialmente la, puede prepararse según métodos conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede formularse para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden prepararse en forma sólida incluyendo cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en forma líquida incluyendo disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes, agentes lubricantes o agentes tamponantes inertes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones etc.
La composición farmacéutica según la presente divulgación puede estar en dosificación unitaria de al menos 0,05 o 1 mg o mayor de los compuestos descritos en el presente documento como principio activo, tal como de desde 0,01 mg hasta 1000 mg, de desde 0,01 mg hasta 500 mg, de desde 0,01 hasta 50 mg, de desde 0,01 mg hasta 5 mg, de desde 0,01 hasta 2 mg o de desde 0,1 mg hasta 2 mg de principio activo; tal como en dosificación unitaria de al menos 0,05 o 1 mg o de desde 4 mg hasta 100 mg, por ejemplo de desde 2 mg hasta 50 mg, de los compuestos descritos en el presente documento como principio activo para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg. Por ejemplo, la dosificación unitaria puede contener 1-1000 mg de principio activo para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, aproximadamente 1-500 mg, aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 0,5-5 mg, 0,1-1 mg o aproximadamente 0,05-0,5 mg de principio activo. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos descritos en el presente documento puede seleccionarse según una variedad de factores incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo, el tipo de enfermedad o el trastorno que va a tratarse, la gravedad de la enfermedad o el trastorno que va a tratarse, la vía de administración, y el compuesto o la sal particular empleado. Un médico, clínico o veterinario con experiencia habitual puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o la enfermedad.
Detener la reacción en el contexto de la presente descripción significa desactivar cualquier reactivo que no haya reaccionado, especialmente vertiendo la mezcla de reacción en agua, o en una disolución acuosa de una sal como cloruro de sodio (NaCl) o cloruro de amonio (NH4Cl). Preferiblemente, la reacción se detiene vertiéndola en una disolución acuosa saturada de NH4CL
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenuros, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En una realización de la presente divulgación, el compuesto de fórmula I o uno cualquiera de sus enantiómeros de fórmula (Ia) o (Ib) se convierten en sus sales de monofosfato.
Para fines de aislamiento o purificación del compuesto de fórmula I, también es posible usar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos.
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que pueden superponerse a su pareja de imagen especular.
La presente divulgación contempla que el compuesto de fórmula (I) incluye (R)-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula (Ia)) y (S)-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo (fórmula (lb)).
Figure imgf000011_0001
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Por tanto, cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios puede resolverse para dar las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de las mismas, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, el resto imidazolilo puede emplearse por tanto para resolver los compuestos de la presente divulgación para dar sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0 ,0 '-ptoluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
El término “tr” , tal como se usa en el presente documento, se refiere a “tiempo de retención”.
EJEMPLOS
A continuación en el presente documento, se ilustran la presente invención y la divulgación con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1:
El procedimiento se llevó a cabo en un reactor seco (aclarado con THF y secado a 85°C). Se disolvió el compuesto de fórmula VI (40,0 kg, 152 mol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (140 l) a 20-25°C, entonces se añadió una disolución de LiBr (87,8 kg del 30% p/p en THF, 303 mol, 1,99 eq) a la misma temperatura y se enfrió la mezcla resultante hasta -30+3°C. A continuación, se añadió una disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio (97,5 kg del 24% p/p en THF, 140 mol, 0,92 eq) a lo largo de 2 h, manteniendo la temperatura a -30+3°C. Se agitó la mezcla durante otra 1 h a -30+3°C, después de lo cual se evaluó la conversión mediante HPLC. Puede añadirse LiHMDS adicional con el fin de lograr la conversión completa, por lo que fue crucial no superar un total de 1,00 eq. Finalmente, se extinguió la reacción en NH4Cl (50,3 kg de NH4Cl en 235 l de H2O) acuoso enfriado previamente (-10°C), mediante lo cual la temperatura se mantuvo por debajo de 0°C. Entonces se permitió que la mezcla se calentara hasta 20°C y se separaron las capas. Se concentró la fase orgánica (532 kg) bajo presión reducida (450 mbar) y se usó el producto bruto para etapas adicionales sin purificación.
HPLC típ ica (columna: Waters XBridge C18, tamaño de partícula: 3,5 |im, dimensiones: 150x3,00 mm; detección: detector por red de diodos a 275 nm; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 40°C; volumen de inyección : 10 |il; fase móvil A: NH4OAc 50 mM en H2O ajustado a pH 5,6 usando AcOH; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 5% de fase móvil B, 11 min 55% de fase móvil B, 15 min 95% de fase móvil B; preparación de la muestra: el 0,05% p/p en acetonitrilo/agua 1:1): tr,1=6,40 min (compuesto de fórmula I, el 93,6%); tr,2=8,81 min (compuesto de fórmula VI, el 4,11%); tr,3=8,35 min (compuesto de fórmula VIII, el 0,03%).
Ejemplo 2:
(Compuesto de fórmula la; transformación de precursor C5 en precursor C6: La cantidad (a-%) de precursor C6 se maximizará mientras que las cantidades (a-%) de los productos secundarios Q1 y Q2 se minimizará. La cantidad de Q1 se mantendrá por debajo del 0,23 a-%. El rendimiento de C7 (transformación: de C5 a C6 a C7) se maximizará.
Figure imgf000012_0001
Tabla 1) Uso de LiBr / variación de los parámetros “equivalentes de LiHMDS”, “temperatura” y “tiempo de reacción”
Figure imgf000012_0002
El objetivo de esta tabla es mostrar la influencia de LiBr sobre la transformación de C5 en C6. Los dos procedimientos se definen tal como sigue. En el procedimiento A, se añade una disolución de LiHMDS (0,95 equivalentes) en THF a una disolución de C5 y LiBr en THF a la temperatura T, se agita durante el tiempo t, se extingue y se analiza mediante HPLC.
En el procedimiento B, se añade una disolución de C5 en THF a una disolución de LiHMDS (3,50 equivalentes) en THF a la temperatura T, se agita durante el tiempo t, se extingue y se analiza mediante HPLC. En cualquier caso, el producto intermedio C6 se transforma entonces en C7 del que se determina el rendimiento. Los parámetros de reacción mencionados anteriormente, los resultados de los análisis de HPLC y los rendimientos de C7 se resumen en la tabla 1.
Conclusiones:
a) Procedimiento B (no se usó LiBr): La transformación de C5 en C6 progresa de manera constante con el aumento de tiempo (tabla 1, entradas 5-7; tiempos de reacción 3,4 y 8 h). La cantidad de Q1 y Q2 también aumenta de manera constante con el tiempo. El procedimiento B es intrínsecamente inestable y por tanto no es adecuado para la producción química.
b) Procedimiento A (uso de LiBr): El material de partida C5 se convierte en C6 en el plazo de 4 h (tabla 1, entrada 3). No hay un aumento medible de Q1 y Q2 con el aumento del tiempo de reacción: incluso tiempos de reacción muy largos (15 h) conducen a bajos niveles de Q1 y Q2 (tabla 1, entradas 2 y 4). No hay equilibrio entre conversión y pureza: pueden lograrse tanto altas conversiones como altas purezas a lo largo de un amplio intervalo de tiempos de reacción. La reacción es intrínsecamente estable y adecuada para la producción química. Las cantidades de Q1 y Q2 son significativamente inferiores en comparación con las cantidades de Q1 y Q2 encontradas en el producto del procedimiento B.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para proporcionar el compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000014_0001
que comprende la etapa de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000014_0002
con una base en presencia de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, en la que LG es un grupo saliente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa (ii) de separar los enantiómeros del compuesto de fórmula (I), estando representados dichos enantiómeros por la fórmula (Ia) y la fórmula (lb).
Figure imgf000014_0003
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además una etapa de convertir el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (Ia) o el compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente la sal de monofosfato.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en
una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
un reactivo de organolitio; y
un reactivo de organomagnesio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la amida de metal alcalino o alcalinotérreo es bis(trimetilsilil)amida de litio.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo saliente es un halogenuro, un grupo hidroxilo activado a través de esterificación o cianuro.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el grupo saliente es cloruro.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio o una sal de calcio.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha base es una base aniónica, cuyo contraión es idéntico al catión presente en la sal de metal alcalino o alcalinotérreo del procedimiento.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha base es una base aniónica, cuyo contraión es diferente del catión presente en la sal de metal alcalino o alcalinotérreo del procedimiento.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente aprótico, inerte, especialmente en tetrahidrofurano.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de -100°C a 0°C.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de -50°C a -25°C.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usan de 0,5 a 5 equivalentes de base en relación con el compuesto de fórmula VII.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en
un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo;
una amida de metal alcalino o alcalinotérreo;
un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo;
un reactivo de organolitio; y
un reactivo de organomagnesio,
y la sal de metal alcalino o alcalinotérreo es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio o una sal de calcio y la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en un éter de fórmula ROR';
una N,N-dialquilamida; y
un dialquilsulfóxido,
siendo R y R' independientemente entre sí alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquenilo o alcoxialquilo; o siendo R y R' combinados un alquileno, alquenileno o alcoxialquileno, que junto con el átomo de oxígeno al que se unen forman un anillo de 5 a 8 miembros, y el grupo saliente es un halogenuro, un grupo hidroxilo activado a través de esterificación o cianuro.
16. Compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene menos de una cantidad del 1,5% de 3-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorofenil)-1H-indol-6-carbonitrilo (fórmula (VIII)).
17. Compuestos según la reivindicación 16, para su uso como medicamento, especialmente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés en un sujeto, seleccionado de síndrome de Cushing, enfermedad de Cushing e hipercolesterolemia.
18. Composición farmacéutica que comprende los compuestos según la reivindicación 16, especialmente para su uso como medicamento, más especialmente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por niveles aumentados de hormonas del estrés en un sujeto, seleccionado de síndrome de Cushing, enfermedad de Cushing e hipercolesterolemia.
ES16702814T 2015-01-29 2016-01-28 Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados Active ES2870461T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562109307P 2015-01-29 2015-01-29
PCT/IB2016/050433 WO2016120821A1 (en) 2015-01-29 2016-01-28 Process for the production of condensed imidazolo derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2870461T3 true ES2870461T3 (es) 2021-10-27

Family

ID=55299696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16702814T Active ES2870461T3 (es) 2015-01-29 2016-01-28 Procedimiento para la producción de derivados de imidazolo condensados

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10556869B2 (es)
EP (1) EP3250555B1 (es)
JP (1) JP6857126B2 (es)
KR (1) KR102559242B1 (es)
CN (1) CN107207518B (es)
AU (1) AU2016210899B2 (es)
BR (1) BR112017014706A2 (es)
CA (1) CA2973539A1 (es)
CY (1) CY1124340T1 (es)
DK (1) DK3250555T3 (es)
ES (1) ES2870461T3 (es)
HR (1) HRP20210654T1 (es)
HU (1) HUE054248T2 (es)
LT (1) LT3250555T (es)
MX (1) MX2017009839A (es)
PL (1) PL3250555T3 (es)
PT (1) PT3250555T (es)
RS (1) RS61908B1 (es)
RU (1) RU2734818C2 (es)
SI (1) SI3250555T1 (es)
WO (1) WO2016120821A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111592546B (zh) * 2020-05-26 2023-08-25 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 奥德司他的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP2523731B1 (en) 2010-01-14 2018-10-24 Novartis AG Use of an adrenal hormone-modifying agent
AU2013209952B2 (en) 2012-01-17 2016-09-01 Recordati Ag New forms and salts of a dihydropyrrolo(1,2-c)imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017127127A (ru) 2019-02-28
BR112017014706A2 (pt) 2018-02-06
CY1124340T1 (el) 2022-07-22
US20180002292A1 (en) 2018-01-04
HRP20210654T1 (hr) 2021-05-28
PL3250555T3 (pl) 2021-08-02
RU2734818C2 (ru) 2020-10-23
MX2017009839A (es) 2017-11-02
AU2016210899B2 (en) 2019-03-07
WO2016120821A1 (en) 2016-08-04
KR20170106353A (ko) 2017-09-20
RS61908B1 (sr) 2021-06-30
RU2017127127A3 (es) 2019-09-23
AU2016210899A1 (en) 2017-07-20
CA2973539A1 (en) 2016-08-04
LT3250555T (lt) 2021-06-25
SI3250555T1 (sl) 2021-08-31
JP6857126B2 (ja) 2021-04-14
CN107207518B (zh) 2021-03-30
KR102559242B1 (ko) 2023-07-25
DK3250555T3 (da) 2021-04-26
PT3250555T (pt) 2021-04-27
JP2018503659A (ja) 2018-02-08
US10556869B2 (en) 2020-02-11
CN107207518A (zh) 2017-09-26
HUE054248T2 (hu) 2021-08-30
EP3250555B1 (en) 2021-03-03
EP3250555A1 (en) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3908585B1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine il-17a inhibitors
ES2968669T3 (es) Inhibidores selectivos del inflamasoma NLRP3
US12459908B2 (en) Alpha, beta unsaturated methacrylic esters with anti-inflammatory properties
ES2811273T3 (es) Derivados del ácido borónico
US10414737B2 (en) Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2956465A1 (en) Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer
TW202227389A (zh) 新穎化合物
ES2886442T3 (es) Profármaco de derivado de aminoácido
UA118754C2 (uk) Бензімідазол-2-ілпіримідинові модулятори гістамінового рецептора h4
US20230399287A1 (en) Novel compounds
TWI417297B (zh) 神經胺酸衍生物及其製造方法
US20230381132A1 (en) Novel compounds
CN104540807A (zh) 用于制备吡唑甲酸衍生物的方法
US20170210756A1 (en) Synthesis of an antiviral compound
US20150011755A1 (en) Amine salts of prostaglandin analogs
US12202844B2 (en) MAP4K1 inhibitors
US20210292349A1 (en) Phosphate and phosphonate derivatives of 7-amino-5-thio-thiazolo[4,5-d]pyrimidines and their use in treating conditions associated with elevated levels of cx3cr1 and/or cx3cl1
CN120712258A (zh) 用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的取代吡啶类化合物
EP3091007A1 (en) Process for the preparation of piperidine compounds
AU2016210899B2 (en) Process for the production of condensed imidazolo Derivatives
US9604991B2 (en) Preparation method of ticagrelor and intermediates thereof
US20190040066A1 (en) Process for the preparation of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
ES2992696T3 (en) Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product
US20230072265A1 (en) An improved process for the preparation of 4-({(1 r)-2-[5-(2-fluoro-3methoxyphenyl)-3-{[2-fluoro-6-(trifluoro methyl) phenyl]methyl}-4-methyl-2,6-dioxo-3,6dihydropyrimidin-1(2 h)-yl]-1-phenylethyl}amino)butanoic acid or its pharmaceutically acceptable salts
HK1242698B (en) Process for the production of condensed imidazolo derivatives