RS62007B1 - Postupci pojačavanja tonične inhibicije i lečenja angelmanovog sindroma - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Oblast pronalaska načelno se odnosi na kompoziciju koja sadrži 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ol (THIP) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u postupcima lečenja ljudi sa Angelmanovim sindromom.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Iako je načinjen veliki napredak, lečenje neurodegenerativnih i neurogenetičkih bolesti ostalo je u velikoj meri neadekvatno.

[0003] Neke neurološke bolesti međusobno su povezane uzročnom patofiziologijom, kao što je to slučaj sa sindromom fragilnog X hromozoma i Angelmanovim sindromom, koji se odlikuju gubitkom tonične inhibicije u nekim oblastima mozga. Neke neurološke bolesti imaju slične simptome. Na primer, iako se neurodegenerativne bolesti odlikuju veoma širokim opsegom specifičnih simptoma, u mnogim neurološkim bolestima i poremećajima, jedan ili više pratećih simptoma su poremećaji spavanja, na primer, nesanica, isprekidan san, izmenjena arhitektura sna (Jennum, et al., "CHAPTER 39: Sleep disorders in neurodegenerative disorders and stroke"), European Handbook of Neurological Management, Volume 1, 2nd Edition (Ed. Gilhus, et al.) Blackwell Publishing Ltd.2011)).

[0004] Lečenje bolesti kao što su Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, sindrom fragilnog X hromozoma i Angelmanov sindrom, veoma je ograničeno i često ne postoje adekvatne terapije. Stoga i dalje postoji potreba za novim terapeutskim opcijama u lečenju neurodegenerativnih bolesti, neurogenetičkih i drugih poremećaja centralnog nervnog sistema.

[0005] Cilj pronalaska je da obezbedi kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja osobe sa Angelmanovim sindromom.

[0006] Egawa et al. "Decreased Tonic Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor Dysfunction in a Mouse Model of Angelman Syndrome", Science Translational Medicine, Vol.4, No. 163, 05 Dec 2012, Art.157, odnosi se na primenu 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ola (THIP) u mišjem modelu Angelmana.

SAŽETAK PRONALASKA

[0007] Pronalazak obezbeđuje kompozicije za primenu u postupku pojačavanja tonične inhibicije neurona kod subjekta, konkretno subjekata sa Angelmanovim sindromom. Kompozicije treba da obezbede efektivnu količinu 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ola (THIP) ili njegove framaceutski prihvatljive soli, sa ciljem pojačavanja tonične inhibicije neurona kod subjekta.

[0008] Farmaceutska kompozicija je formulisana za produženo oslobađanje. Farmaceutska kompozicija se može administrirati transdermalno, na primer, dovođenjem u kontakt transdermalnog flastera, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju, sa kožom subjekta. U posebnom primeru izvođenja, dnevna doza THIP ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je između 10 mg i 50 mg.

DETALJAN OPISA PRONALASKA

I. Definicije

[0009] U značenju koje je ovde primenjeno, termin "nosač" ili "ekscipijens" odnosi se na organski ili neorganski sastojak, prirodni ili sintetički neaktivni sastojak u formulaciji, sa kojim se kombinuje jedan ili više aktivnih sastojaka.

[0010] U značenju koje je ovde primenjeno, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksični materijal koji ne utiče na efikasnost i biološku aktivnost aktivnih sastojaka.

[0011] U značenju koje je ovde primenjeno, termini "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina” označavaju dovoljno visoku dozu koja ublažava jedan ili više simptoma bolesti, ili stanja koje se tretira, ili koja obezbeđuje drugi željeni farmakološki i/ili fiziološki efekat. Precizno doziranje zavisi od brojnih faktora, kao što su individualne razlike (na primer, starost, zdravlje imunskog sistema, itd.), od bolesti, odnosno, poremećaja koji se tretira, kao i od rute isporuke i farmako-kinetike agensa koji se primenjuje.

[0012] U značenju koje je ovde primenjeno, termini "prevencija" ili "prevenirati" znače primenu kompozicije kod subjekta ili kod nekoga sa rizikom i predispozicijom za jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja, kako bi se uklonio konkretan simptom bolesti ili poremećaja, smanjio ili prevenirao jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja, smanjila ozbiljnost bolesti ili poremećaja, potpuno izlečila bolest ili poremećaj, stabilizovao ili odložio razvoj ili progresija bolesti ili poremećaja.

II. Kompozicije koje uključuju Gaboksadol ili njegov derivat

[0013] Otkriveni su postupci primene 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ola (THIP) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u cilju pojačavanja tonične inhibicije. Postupci se koriste za pojačavanje tonične inhibicije kod osobe sa bolešću ili poremećajem koji se odlikuje defektom ili deficijencijom tonične inhibicije, konkretno kod osoba sa Angelmanovim sindromom.

A. 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ol (THIP)

[0014] Kompozicije za primenu u obelodanjenim postupcima sadrže 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ol (označen kao THIP i gaboskadol) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. THIP, kao i njegovi derivati ili strukturno srodna jedinjenja i postupci njihove proizvodnje poznati su u stanju tehnike. Videti, na primer, U.S. Patente brojevi 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, i WO 2005/094820.

[0015] Jedinjenje ima formulu Ia

[0016] THIP se dobro podnosi, a to je snažan agonist GABA receptora, koji ispoljava veoma specifičnu aktivnost, i ne deluje kao inhibitor preuzimanja GABA. Gaboksadol je selektivni ekstrasinaptički agonist GABAA(SEGA) (Deacon, et al., Sleep, 30(3):281-287 (2007)). GABAAreceptor je pentamerni transmembranski protein, koji se sastoji od 5 subjedinica koje formiraju centralno postavljeni anjonski kanal. Gaboksadol se vezuje za spoj između α i β subjedinice, za isto mesto za koje se vezuju endogeni GABA ligandi. Gaboksadol ispoljava direktne efekte na provodljivost hloridnih kanala, nezavisno od GABA i on može direktno da aktivira ekstrasinaptički lokalizovane δ-receptore preko interakcije sa GABA-vezujućim mestom. Ekstrasinaptički δ-receptori se u najvećoj meri eksprimiraju u talamusu, moždanoj kori i limbičkom sistemu. Ove oblasti mozga imaju ulogu u regulaciji sna i sinhronizaciji aktivnosti moždane kore.

[0017] Smatra se da se selektivna aktivnost jedinjenja Ia može pripisati specifičnom položaju atoma azota u šestočlanom prstenu u odnosu na kiselu hidroksi grupu u petočlanom prstenu.

[0018] Stoga, jedinjenje Ia i njegovi derivati, konkretno derivati koji se nakon administracije razgrađuju in situ, dajući matično jedinjenje la, konkretno, jedinjenja opšte formule I,

naznačeno time da je R’’ vodonik, acetil grupa ili grupa opšte formule II

naznačeno time da R5označava C1-8alkil; fenil; fenil supstituisan na poziciji 4 halogenom, nižim alkoksi, ili nižim alkil grupo; ili fenilalkil, kao što je benzil ili feniletil, u kojem je fenil grupa suptituisana na poziciji 4 halogenom, nižom alkoksi grupom ili nižom alkil grupom; i njihove soli.

[0019] Kada se grupa R" razlikuje od vodonika, jedinjenje ima pojačanu sposobnost raspoređivanja u mozak, jer se povećava sposobnost jedinjenja da prođe kroz krvno-moždanu barijeru, i da se nakon toga razgradi in situ, dajući matično jedinjenje. Smatra se da se in situ dekompozicijom jedinjenja sa R’’ različitim od vodonika, dobija matično jedinjenje Ia sa produženim delovanjem.

[0020] "Niži alkil", "niži alkoksi", i "niži alkiloksi" označavaju grupe koje sadrže 1-6 atoma ugljenika, poželjno 1-4 atoma ugljenika.

[0021] Jedinjenja opšte formule I mogu postojati u tautomernoj formi, kao što je prikazano formule I’

Formula I obuhvata tautomernu formu i smeše dve tautomerne forme.

[0022] Primeri jedinjenja opšte formule I, u kojoj se R’’ razlikuje od vodonika, su: 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidroizooksazolo[5,4-c]piridin-3-ol, metil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo [5,4-c]piridin-6-karboksilat, etil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, terc-butil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizooksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, fenil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, 4-hlorofenil 3-hidroksi-4,5,6, 7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, 4-metoksifenil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, benzil 3-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroizo-ksazolo[5,4-c]piridin-6-karboksilat, i njihove soli sa bazama.

[0023] Derivati THIP poznati su u stanju tehnike. Videti, na primer, U.S. Patent br.4,353,910.

[0024] Poželjni derivati su jedinjenja formule

naznačene time da R označava neku razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu, koja sadrži od jedan do sedamnaest atoma ugljenika, fenil grupu, opciono suptituisanu jednom ili dve grupe izabrane između nižeg alkila, niže alkoksi i halogena, fenilalkil grupu, nižu alkoksi grupu ili –NHR1grupu, naznačeno time da R1označava vodonik, niži alkil, fenil ili cikloheksil, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli.

[0025] Jedinjenja formule III, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli pokazuju aktivnost povezanu sa GABA, na istom nivou kao i THIP, a neka jedinjenja ispoljavaju i dugotrajniji efekat od THIP. Ova jedinjenja takođe ispoljavaju snažne analgetske i miotonolitičke efekte.

[0026] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja obelodanjenih formula su soli neorganskih kiselina. Primeri soli jedinjenja navedenih formula su adicione soli nastale dodavanjem kiselina, kao što su farmaceutski prihvatljive soli neorganskih kiselina, na primer, hlorovodonične, bromovodonične, azotne, sumporne, fosforne kiseline i slično, ili soli organskih karboksilnih kiselina, kao što su sirćetna, propionska, glikolna, malonska, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, glukuronska, benzojeva, pamoična kiselina i slično, ili organske sulfonske kiseline, ne primer, metan-sulfonska, etan-sulfonska, benzen-sulfonska, toluen-sulfonska, i slične, čije se soli mogu dobiti primenom poznatih postupaka, na primer, dodavanjem kiseline bazi, poželjno u rastvoru. Jedinjenja navedenih formula mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa bazama, kao što su soli metala, na primer, natrijuma, kalijuma, kalcijuma ili aluminijuma, i amonijumove soli i supstituisane amonijumove soli, na primer, soli amina, kao što je trietil-amin, trietanol-amin, etil-piperidin, prokain i dibenzilamin.

[0027] Unutar ovog opisa "THIP ili njegovi derivati” obuhvata svaku formu jedinjenja, kao što je baza (cviter jon), farmaceutski prihvatljive soli, na primer, farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, hidrate ili solvate baze ili soli, kao i anhidrate, i amorfne i kristalne forme.

B. Formulacije

[0028] Obelodanjena jedinjenja mogu se formulisati u farmaceutsku kompoziciju. Farmaceutske kompozicije se administriraju parenteralno (intramuskularno, intraperotenalno, intravenski (IV) ili subkutanom injekcijom), enterički, transdermalno (pasivno ili pomoću jontoforeze ili elektroporacije), ili transmukuzno (nazalno, pulmonarno, vaginalno, rektalno ili sublingvalno) ili primenom biorazgradivih umetaka i mogu se formulisati u vidu doznih formi koje su adekvatne ruti administracije.

[0029] Kompozicije se mogu administrirati sistemski.

[0030] Lekovi se mogu biti formulisati za trenutno oslobađanje, produženo oslobađanje ili za modifikovano oslobađanje. Dozna forma za odloženo oslobađanje je dozna forma koja oslobađa lek (ili lekove) u vreme koje nije neposredno nakon administracije. Doza za produženo oslobađanje je ona koja omogućava smanjenje dozne frekvencije na najmanje upola manju u poređenju sa lekom koji se administrira u uobičajenoj doznoj formi (na primer, kao rastvor ili dozna forma za trenutno oslobađanje, konvencionalna tvrda dozna forma). Dozna forma za modifikovano oslobađanje je ona za kod koje se obrazac oslobađanja leka u pogledu vremena i/ili mesta može podešavati, kako bi se postigli terapeutski ili željeni ciljevi koje nije moguće postići primenom konvencionalne dozne forme, kao što su rastvori, masti, ili dozne forme sa trenutnim oslobađanjem. Dozne forme za odloženo oslobađanje i produženo oslobađanje i njihova kombinacija predstavljaju dozne forme sa modifikovanim oslobađanjem.

[0031] Formulacije se pripremaju uz pomoć farmaceutski prihvatljivog “nosača”, koji je sačinjen od materijala koji se smatra bezbednim za upotrebu i efikasnim i koji se može administrirati bez bojazni od izazivanja neželjenih bioloških sporednih efekata ili neželjenih interakcija. “Nosač” se odnosi na sve komponente u sastavu farmaceutske formulacije, osim na aktivni sastojak ili aktivne sastojke. Termin “nosač” obuhvata, bez ograničenja, rastvarače, zgušnjivače, lubrikanse, sredstva za raspadanje, punioce i kompozicije za oblaganje.

[0032] "Nosač" takođe obuhvata sve komponente koje se nalaze u kompoziciji za oblaganje, što može da obuhvati plastifikatore, pigmente, boje, stabilizatore, i sredstva za glaziranje. Dozne formulacije za odloženo oslobađanje mogu se dobiti kao što je opisano u referencama, na primer, "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, i "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et.al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995), koje daju u informacije o nosačima, materijalima, opremi i postupcima pripreme tableta i kapsula i doznih formi tableta, kapsula i granula za odloženo oslobađanje.

[0033] Jedinjenje se može administrirati osobi uz pomoć medijuma za isporuku ili bez njega. Odgovarajući medijumi za isporuku navedenih jedinjenja poznati su u stanju tehnike, i mogu se izabrati tako da odgovaraju konkretnom aktivnom agensu. Na primer, u nekim oblicima izvođenja, aktivni agens(i) se ugrađuje u ili se inkapsulira, vezuje za nanočestice, mikročestice, micele, sintetske lipoproteinske čestice, ili ugljenične nanocevi. Na primer, kompozicije se mogu ugraditi u medijum, kao što su polimerne mikročestice koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka. U nekim oblicima izvođenja, oslobađanje leka(ova) je regulisano difuzijom aktivnog sastojka(aka) van mikročestice i/ili degradacijom polimernih čestica hidrolizom i/ili enzimskom degradacijom.

[0034] Poželjni polimeri obuhvataju etil-celulozu i druge prirodne ili sintetičke derivate celuloze. Polimeri koji se sporo rastvaraju i formiraju gel u vodenom okruženju, kao što su hidroksipropil metilceluloza ili polietilen-oksid, pogodni su kao materijali za mikročestice i čestice koje sadrže lek. Ostali polimeri mogu biti, bez ograničenja, polianhidridi, poli(estar anhidridi), polihidroksi kiseline, kao što su poliaktid (PLA), poliglikolid (PGA), poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA), poli-3-hidroksibutirat (PHB) i njihovi kopolimeri, poli-4-hidroksibutirat (P4HB) i njegovi kopolimeri, polikaprolakton i njegovi kopolimeri, i kombinacije svih prethodno navedenih. U nekim oblicima izvođenja, oba agensa se ugrađuju u iste čestice i formulišu se za oslobađanje u različitim vremenima i/ili tokom različitog vremena. Na primer, u nekim oblicima izvođenja, jedan od agenasa se u celosti oslobodi pre nego što otpočne oslobađanje drugog agensa iz čestica. U drugim oblicima izvođenja, oslobađanje prvog agensa praćeno je oslobađanjem drugog agensa, pre nego što se prvi agens u potpunosti oslobodi. U narednim oblicima izvođenja, oba agensa se oslobađaju u isto vreme tokom istog perioda vremena ili tokom različitih perioda vremena.

1. Formulacije za parenteralnu primenu

[0035] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu se primeniti u vidu vodenog rastvora, parenteralnom injekcijom. Formulacije takođe mogu biti u formi suspenzija ili emulzija. Načelno, farmaceutske kompozicije sadrže efektivne količine aktivnog agensa i opciono, sadrže farmaceutski prihvatljive diluente, konzervanse, solubilizatore, sredstva za emulzifikovanje, adjuvanse i/ili nosače. Kao razblaživači u ovim kompozicijama mogu se koristiti sterilna voda, puferisani fiziološki rastvori različitog sastava (na primer, Tris-HCl, acetat, fosfat), pH i jonske jačine; i opciono, aditivi, kao što su deterdženti i solubilizatori (na primer, TWEEN® 20, TWEEN® 80, takođe poznati kao POLYSORBATE ® 20 ili 80), zatim anti-oksidansi (na primer, askorbinska kiselina, natrijum metabisulfat) i konzervansi (na primer, timerzol, benzil alkohol) i sredstva za povećanje zapremine (na primer, laktoza, manitol). Primeri rastvarača ili medijuma koji nisu na bazi vode su propilen-glikol, polietilen-glikol, biljna ulja, kao što su maslinovo ulje i kukuruzno ulje, želatin, injektabilni organski estri, kao što je etil-oleat. Formulacije se mogu liofilizovati i rastvoriti/resuspendovati neposredno pre upotrebe. Formulacije se mogu sterilisati filtracijom kroz odgovarajuće filtere koji zadržavaju bakterije, uključivanjem agenasa za sterilizaciju u sastav kompozicije, zračenjem ili zagrevanjem kompozicija.

2. Oralne formulacije za trenutno oslobađanje

[0036] Pogodne oralne dozne forme obuhvataju tablete, kapsule, rastvore, suspenzije, sirupe i lozenge. Tablete se mogu proizvesti kompresijom ili izlivanjem u kalupe, što su postupci poznati u stanju tehnike. Želatinske i ne-želatinske kapsule se mogu proizvesti kao kapsule sa tvrdom ili mekom čauricom, a mogu inkapsulirati tečne, čvrste ili polu-čvrste materijale, primenom postupaka poznatih u stanju tehnike.

[0037] Primeri pogodnih materijala za oblaganje, obuhvataju, bez ograničenja, celulozne polimere, kao što su celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza ftalat i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; polivinil acetat ftalat, akril-acidne polimere i ko-polimere, i metakrilne smole, koje su komercijalno dostupne pod trgovačkom imenom Eudragit® (Roth Pharma, Westerstadt, Germany), zein, šelak i polisaharide.

[0038] Uz to, materijal za oblaganje može da sadrži konvencionalne nosače, kao što su plastifikatori, pigmenti, boje, maziva, stabilizatore, agense za formiranje pora i površinski aktivne materije.

[0039] Opcioni farmaceutski prihvatljivi ekspijensi prisutni u lekovitim tabletama, zrncima, granulama ili česticama obuhvataju, bez ograničenja, razblaživače, sredstva za vezivanje, lubrikanse, sredstva za raspadanje, boje, stabilizatore i površinski aktivne agense.

[0040] Razblaživači, takođe označeni kao “punioci”, najčešće se koriste kako bi se povećala zapremina čvrste doze, tako da se postigne veličina pogodna za kompresiju tablete ili za formiranje zrnaca i granula. Pogodni razblaživači obuhvataju, bez ograničenja, dikalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat, laktozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, mikrokristalnu celulozu, kaolin, natrijum hlorid, suvi skrob, hidrolizovane skrobove, pre-želatinizirani skrob, silicijum dioksid, titanijum oksid, magnezijum silikat, šećer u prahu.

[0041] Agensi za zgušnjavanje koriste se radi postizanja kohezivnih osobina formulacije u čvrstoj doznoj formi, čime se osigurava da tablete ili zrnca ili granule ostanu kompaktne nakon formiranja čvrste dozne forme. Pogodni materijali za vezivanje obuhvataju, bez ograničenja, skrob, preželatinizirani skrob, želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dekstrozu, laktozu i sorbitol), polietilen-glikol voskove, prirodne i sintetičke gume, kao što je akacija, tragakant, natrijum alginat, celuloza, uključujući, hidroksipropilmetil-celulozu, hidroksipropil-celulozu, etilcelulozu, i Vi-gumu, i sintetičke polimere, kao što su akrilna kiselina i kopolimeri metakrilne kiseline, kopolimeri metil-metakrilata, kopolimeri aminoalkil-metakrilata, poliakrilnu kiselinu/polimetakrilnu kiselinu i polivinil-pirolidon.

[0042] Lubrikansi se koriste kako bi se olakšala proizvodnja tableta. Primeri pogodnih lubrikanasa obuhvataju, bez ograničenja, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, stearinsku kiselinu, glicerol-behanat, polietilen-glikol i mineralna ulja.

[0043] Agensi za raspadanje se koriste kako bi olakšala dezintegracija ili “raspadanje”dozne forme nakon administracije, i načelno obuhvataju, bez ograničenja, skrob, natrijum-skrob glikolat, natrijum karboksimetil-skrob, natrijum karboksimetil-celulozu, hidroksipropil-celulozu, preželatinizirani skrob, glinu, celulozu, arginin, gume i unakrsnu polimeru, kao što je unakrsno povezani PVP (Polyplasdone XL, od GAF Chemical Corp.).

[0044] Stabilizatori se koriste kako bi inhibirali ili usporili reakcije raspadanja leka, usled, na primer, oksidativnog raspada.

[0045] Površinski aktivni agensi mogu biti anjonski, katjonski, amfoterični ili nejonski površinski aktivni agensi. Pogodni anjonski površinski aktivni agensi obuhvataju, bez ograničenja, one koji sadrže karboksilatne, sulfonatne i sulfatne jone. Primeri površinski aktivnih agenasa obuhvataju natrijum, kalijum, amonijum dugolančani sulfonat i alkil-aril sulfonate, kao što je natrijum dodekabenzen-sulfonat; dialkil-natrijum sulfosukcinat, na primer, natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum sulfosukcinate, kao što je natrijum bis-(2-etiltioksil)-sulfosukcinat; i alkil sulfate, kao što je natrijum lauril sulfat. Katjonski površinski aktivni agensi obuhvataju, bez ograničenja, kvaternarna amonijum jedinjenja, kao što je benzalkonijum-hlorid, benzetonijumhlorid, cetrimonijum-bromid, stearil dimetilbenzil amonijum-hlorid, polioksietilen i kokosov amin. Primeri nejonskih površinski aktivnih agenasa obuhvataju etilen-glikol monostearat, propilen-glikol miristat, gliceril-monostearat, gliceril-stearat, poligliceril-4-oleat, sorbitan-acilat, saharoza-acilat PEG-150 laurat, PEG-400 monolaurat, poluoksietilen monolaurat, polisorbate, polioksietilen oktilfeniletar, PEG-1000 cetil etar, polioksietilen tridecil etar, polipropilen glikol butil etar, POLOXAMER® 401, stearoil monoizopropanolamid, i polioksietilen hidrogenisani masni amid. Primeri amfoteričnih površinski aktivnih materija obuhvataju natrijum N-dodecilbeta-alanin, natrijum N-lauril-beta-iminodipropionat, miristo-amfoacetat, lauril betain i lauril sulfobetain.

[0046] Ako je potrebno, tablete, zrnca, granule ili čestice mogu sadržati male količine netoksičnih pomoćnih supstanci, kao što su ovlaživači ili emulzifikatori, boje, agensi za podešavanje pH i konzervansi.

3. Dozne forme sa produženim oslobađanjem

[0047] Formulacije sa produženim oslobađanjem se načelno pripremaju u vidu difuzionih ili osmotskih sistema, na primer, kao što je opisano u "Remington - The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). Difuzioni sistem se tipično sastoji od dva tipa uređaja, rezervoara i matriksa, i dobro je poznat i opisan u stanju tehnike. Matriksni uređaji se dobijaju kompresijom leka sa sporo rastvarajućim polimernim nosačem u formu tablete. Tri glavna tipa materijala koji se koriste za dobijanje matriksa su nerastvorne plastike, hidrofilni polimeri i lipidna jedinjenja. Plastični matriksi obuhvataju, bez ograničenja, metil akrilat-metil metakrilat, polivinil-hlorid i polietilen. Hidrofilni polimeri obuhvataju, bez ograničenja, metil-celulozu, hidroksipropil-celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, natrijum karboksimetil-celulozu i karbopol 934, polietilen-oksid. Lipidna jedinjenja obuhvataju, bez ograničenja, različite voskove, kao što je karnauba vosak i gliceril triestarat.

[0048] Alternativno, formulacije sa produženim oslobađanjem mogu se dobiti primenom osmotskih sistema ili primenom semi-permeabilne čaurice dozne forme. U drugom slučaju, željeni profil oslobađanja leka postiže se kombinovanjem nisko i visoko permeabilnih materijala u pogodnom odnosu.

[0049] Opisani sistemi sa različitim mehanizmima oslobađanja leka mogu se kombinovati u finalnoj doznoj formi u jednu ili više jedinica. Primeri višestrukih jedinica obuhvataju višeslojne tablete, kapsule koje sadrže tablete, zrnca, granule itd.

[0050] Sistemu sa produženim oslobađanjem je moguće dodati deo sa trenutnim oslobađanjem, u vidu sloja koji se trenutno oslobađa na preko površine jezgra sa produženim oslobađanjem ili pomoću kompresije ili multipnih sistema, kao što je kapsula koja sadrži zrnca sa produženim i trenutnim oslobađanjem.

[0051] Tablete sa produženim oslobađanjem koje sadrže hidrofilne polimere dobijaju se postupcima široko poznatim u stanju tehnike, kao što su postupci direktne kompresije, vlažne granulacije, ili suve granulacije. Njihove formulacija obično sadrže polimere, razblaživače, vezujuće agense i lubrikanse, kao i aktivni farmaceutski sastojak. Uobičajeni razblaživači obuhvataju inertne praškove, kao što je bilo koji od mnogih tipova skroba, praškaste celuloze, naročito kristalne i mikrokristalne celuloze, šećere, kao što je fruktoza, manitol i saharoza, brašno ili slične jestive praškove. Tipični razblaživači obuhvataju na primer, različite tipove skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli, kao što je natrijum hlorid i šećer u prahu. Mogu se primeniti i praškasti derivati celuloze. Tipični agensi za vezivanje u sastavu tablete obuhvataju supstance kao što su skrob, želatin i šećere, kao što su laktoza, fruktoza i glukoza. Mogu se primeniti prirodne i sintetičke gume, uključujući akaciju, alginat, metilcelulozu i polivinil-pirolidon. Kao agensi za vezivanje mogu poslužiti polietilen-glikol, hidrofilni polimeri, etilceluloza i voskovi. U formulaciji tablete neophodno je korišćenje lubrikansa, kako bi sprečilo da tableta ostane zalepljena u kalupu. Lubrikansi se biraju među mazivim čvrstim supstancama, kao što su talk, magnezijum i kalcijum-stearat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja.

[0052] Tablete sa produženim oslobađanjem koje sadrže materijale na bazi voska načelno se proizvode primenom postupaka poznatih u stanju tehnike, kao što su direktno mešanje, zgušnjavanje ili vodena disperzija. U postupku zgušnjavanja, lek se meša sa materijalom na bazi voska, a zatim se zgušnjava pomoću spreja ili se zgušnjava, istanjuje i obrađuje.

4. Dozne forme sa odloženim oslobađanjem

[0053] Formulacije sa odloženim oslobađanjem proizvode se oblaganjem čvrste dozne forme filmom ili polimerom koji je nerastvorljiv u kiseloj sredini želuca, a rastvorljiv je u uslovima koji vladaju u tankom crevu.

[0054] Dozne jedinice sa odloženim oslobađanjem mogu se dobiti, na primer, oblaganjem leka ili kompozicije sa lekom, izabranom čauricom. Kompozicija koja sadrži lek može biti tableta za ugrađivanje u kapsulu, tableta koja se primenjuje kao unutrašnje jezgro dozne forme sa “obloženim jezgrom”, ili brojna zrnca sa lekom, čestice ili granule za ugrađivanje u tablete ili kapsule. Poželjni materijali za čaurice obuhvataju bio-razgradive hidrolizabilne, postepeno hidrosolubilne i/ili enzimski razgradive polimere, a mogu biti i konvencionalni “crevni” polimeri. Crevni polimeri, kao što je poznato stručnjacima u stanju tehnike, postaju solubilni u uslovima većih pH koji vladaju u nižim delovima gastrointestinalnog trakta i sporo se razgrađuju kako dozna forma prolazi kroz gastrointestinalni trakt, dok se enzimski razgradivi polimeri razgrađuju bakterijskim enzimima koji su prisutni u nižim delovima gastrointestinalnog trakta, naročito u debelom crevu. Pogodni materijali za oblaganje za dozne forme sa odloženim oslobađanjem obuhvataju, bez ograničenja, celulozne polimere, kao što su hidroksipropil -celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetil-celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, hidroksipropil metil-celuloza acetat sukcinat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, metilceluloza, etil-celuloza, celuloza-acetat, celuloza-acetat ftalat, celuloza-acetat trimelitat i natrijum karboksimetilceluloza; polimeri i kopolimeri akrilne kiseline, poželjno dobijeni od akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metilakrilata, etil-akrilata, metil-metakrilata i/ili etil-metakrilata, i drugih metakrilatnih smola koje su komercijalno dostupne pod trgovačkom imenom EUDRAGIT®. (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany), uključujući EUDRAGIT® L30D-55 i L100-55 (rastvorljiv na pH 5.5 i više), EUDRAGIT®. L-100 (rastvorljiv na pH 6.0 i više), EUDRAGIT®. S (rastvorljiv na pH 7.0 i više, usled većeg stepena esterifikacije), i EUDRAGITS®. NE, RL i RS (vodo-nerastvorni polimeri sa različitim stepenom permeabilnosti i bubrenja), vinil polimeri i kopolimeri, kao što su polivinil-pirolidon, vinil-acetat, vinilacetat ftalat, polimer vinil acetat krotonske kiseline, i kopolimer etilen-vinil acetata krotonske kiseline; enzimski razgradivi polimeri, kao što su azopolimeri, pektin, hitozan, amiloza, i guar guma; zein i šelak. Moguće je primeniti kombinacije različitih materijala za oblaganje. Takođe je moguće primeniti višeslojne obloge načinjene od različitih polimera.

[0055] Poželjnu masu obloge u slučaju konkretnog materijala lako može odrediti stručna osoba u oblasti, procenjujući pojedinačne profile oslobađanja za tablete, zrnca i granule pripremljene sa različitim količinama različitih materijala za oblaganje. Kombinacija materijala, postupaka i formi primene su te koje proizvode željene karakteristike oslobađanja, koje se mogu odrediti kliničkim studijama.

[0056] U kompoziciju za oblaganje mogu ući konvencionalni aditivi, kao što su plastifikatori, pigmenti, boje, stabilizatori, lubrikansi, itd. Plastifikatori se dodaju kako bi smanjili fragilnost čaurice, i načelno predstavljaju 10 tež.% do 50 tež.% u odnosu na suvu masu polimera. Primeri tipičnih plastifikatora obuhvataju polietilen-glikol, propilen-glikol, triacetin, dimetil-ftalat, dietilftalat, dibutil-ftalat, dibutil-sebakat, trietil-citrat, tributil-citrat, trietilacetil-citrat, ricinusovo ulje i acetilovane monogliceride. Stabilizatori se poželjno koriste kako bi stabilizovali čestice u disperziji. Tipični stabilizatori su nejonski emulzifikatori, kao što su estri sorbitana, polisorbati i polivinil-pirolidon. Lubrikansi se preporučuju za smanjivanje lepljivih efekata tokom formiranja filma i sušenja, i načelno reprezentuju oko 25 tež.% do 100 tež.% u odnosu na masu polimera u rastvoru čaurice. Jedan efikasan lubrikans je talk. Mogu se primeniti drugi lubrikansi, kao što su magnezijum-stearat i glicerol-monostearat. Mogu se koristiti pigmenti, kao što su titanijum dioksid. U kompoziciju za pravljenje čaurice može se dodati mala količine agensa koji sprečava formiranje pene, kao što je silikon (na primer, simetikon).

Postupci proizvodnje

[0057] Kao što je poznato stručnjacima u stanju tehnike i opisano u odgovarajućim tekstovima iz literature, dostupni su brojni postupci pripreme leka u formi tableta, zrnaca, granula ili čestica koje obezbeđuju različite profile oslobađanja leka. Ovi postupci obuhvataju, bez ograničenja, naredne: oblaganje leka ili kompozicije sa lekom odgovarajućim materijalom za oblaganje, koji tipično, ali ne obavezno, sadrži polimerni materijal, povećanje veličine partikula leka, postavljanje leka u matriks i formiranje kompleksa leka sa pogodnim agensima za kompleksovanje.

[0058] Dozne forme za odloženo oslobađanje mogu se obložiti polimernom oblogom za odloženo oslobađanje, primenom konvencionalnih postupaka, na primer, primenom konvencionalne prevlake za oblaganje, bezvazdušnog spreja, sprave za premazivanje fluidnog sloja (sa ili bez Wurster umetka). Za detaljne informacije u vezi sa materijalima, opremom i postupcima pripreme tableta i doznih formi za odloženim oslobađanjem, videti, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), i Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.sup.th Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995).

[0059] Poželjan postupak pripreme tableta sa produženim oslobađanjem je kompresija mešavine koja sadrži lek, na primer, mešavine granula dobijene direktnim mešanjem, pomoću vlažne granulacije ili suve granulacije. Tablete sa produženim oslobađanjem mogu se takođe izliti u kalupu, a ne kompresijom, polazeći od vlažnog materijala koji sadrži pogodni vodo-rastvorljivi lubrikans. Tablete je međutim, poželjno proizvesti kompresijom, a ne izlivanjem u kalupu. Poželjan postupak formiranja mešavine koja sadrži lek za produženo oslobađanje je direktno mešanje čestica leka sa jednim ili više ekscipijenasa, kao što su razblaživači (ili agensi za punjenje), agensi za vezivanje, agensi za raspadanje, lubrikansi, maziva i boje. Kao alternativa direktnom mešanju, mešavina sa lekom se može pripremiti postupcima vlažne ili suvegranulacije. Zrnca sa aktivnim sastojkom mogu se dobiti primenom nekog od brojnih konvencionalnih postupaka koji tipično započinje od tečne disperzije. Na primer, tipičan postupak dobijanja zrnaca sa lekom uključuje dispergovanje ili rastvaranje aktivnog agensa u suspenziji za oblaganje ili u rastvoru koji sadrži farmaceutske ekscipijense, kao što su polivinilpirolidon, metil-celuloza, talk, metalni stearati, silikon-dioksid, plastifikatori i slično. Ovom smešom se oblaže jezgro zrnaca, kao što je šećerna sfera (ili takozvana šećerna zrnca”), približne veličine od oko 60 do 20 oka.

[0060] Alternativan postupak dobijanja zrnaca leka je mešanje leka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, celuloza, polivinil-pirolidon, talk, magnezijum-stearat, agens za raspadanje, itd., istiskivanje mešavine, oblikovanje, sušenje i opciono oblaganje, kako bi se dobila zrnca za trenutno oslobađanje.

5. Formulacije za primenu preko sluzokože i pluća

[0061] Aktivni agens(i) i njihove kompozicije mogu se formulisati za plućnu primenu i primenu preko sluzokože. Administracija obuhvata primenu kompozicije preko plućne, nosne, oralne (sublingvalne, bukalne), vaginalne ili rektalne sluzokože. U konkretnom obliku izvođenja, kompozicija se formuliše i primenjuje kod subjekta sublingvalno.

[0062] U jednom obliku izvođenja, jedinjenja se formulišu za primenu preko pluća, na primer, putem intranazalne primena ili oralne inhalacije. Respiratorni trakt je sistem uključen u razmenu gasova između vazduha i krvi. Pluća su razgranati sistem, koji se završava alveolama u kojima se odvija razmena gasova. U respiratornom sistemu najveća je površina alveola preko koje se odvija apsorpcija leka. Alveole su pokrivene tankim epitelom bez cilija ili sluzokožom koja oslobađa fosfolipide koji oblažu površinu epitela. Respiratorni trakt obuhvata gornje disajne puteve, uključujući ždrelo i grkljan, donje disajne puteve, koji obuhvataju dušnik, koji se grana na bronhije i bronhiole. Gornji i donji disajni putevi nazivaju se provodni putevu. Krajevi bronhija se dele na respiratorne bronhiole, koje vode ka respiratornoj zoni, alveolama i dubokim plućima. Duboka pluća ili alveoli predstavljaju primarnu metu inhaliranih terapeutskih aerosola za sistemsku primenu leka.

[0063] Plućna administracija terapeutskih kompozicija koje sadrže lekove male molekulske težine, na primer, beta-adrenergičkih agonista koristi se u terapiji astme. Terapeutski agensi koji su aktivni u plućima mogu se administrirati sistemski, sa ciljanom apsorpcijom preko pluća. Administracija terapeutika putem nazalne primene ima sledeće prednosti: velika površina nosnog epitela dostupna za apsorpciju leka; epitelna površina je pokrivena brojnim mikrovilama, subepitelni sloj je bogato prokrvljen, venska krv iz nosa prolazi direktno u sistemsku cirkulaciju i zaobilazi metabolizam prvog protoka kroz jetru, što omogućava primenu nižih doza, brže postizanje terapeutskih nivoa u krvi, brži početak fiziološke aktivnosti, manje sporednih efekata, visok krvni protok po cm3, porozna endotelna bazalna membrana i laka dostupnost.

[0064] Termin aerosol, u značenju koje je ovde primenjeno, odnosi se na svaki preparat u obliku raspršenih čestica, koje može biti u rastvoru ili suspenziji, bilo da je proizveden sa potisnim gasom ili bez njega. Aerosoli se mogu proizvesti primenom standardnih postupaka, kao što je ultrasonifikacija ili tretman pod visokim pritiskom.

[0065] Nosači za pulmonarne formulacije mogu se podeliti u one za suve praškaste formulacije i one za administraciju u vidu rastvora. Aerosoli za primenu terapeutskih agenasa preko respiratornog trakta poznati su u stranju tehnike. Za administraciju preko gornjeg respiratornog trakta, formulacije se mogu pripremiti u vidu rastvora, na primer, vode ili izotoničnog fiziološkog rastvora, puferisanog ili ne-puferisanog ili u vidu suspenzije za intranazalnu administraciju u vidu kapljica ili spreja. Poželjno je da su ovakvi rastvori ili suspenzije izotonični sa nazalnim sekretom i da su sličnog pH, koji se kreće od pH 4.0 do oko pH 7.4, ili od pH 6.0 do pH 7.0. Puferi treba da budu fiziološki kompatibilni i uključuju, na primer, fosfatne pufere. Na primer, opisano je da je reprezentativni primer kapi za nos ima podešen pH od oko 6.2. Stručnjak u oblasti može lako da odredi pogodan sadržaj fiziološkog rastvora i pH vrednost za bezbednu primenu vodenog rastvora za nazalnu i/ili gornju plućnu administraciju.

[0066] Poželjno je da je vodeni rastvor voda, fiziološki prihvatljivi vodeni rastvori koji sadrže soli i/ili pufere, kao što je natrijum fosfatni pufer (PBS), ili neki drugi vodeni rastvor prihvatljiv za primenu kod čoveka i životinja. Ovakvi rastvori su poznati u stanju tehnike, i obuhvataju bez ograničenja, destilovanu vodu, dejonizovanu vodu, čistu i ultra-čistu vodu, fiziološki rastvor, natrijum-fosfatni pufer (PBS). Ostali pogodni vodeni medijumi obuhvataju, bez ograničenja, Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Vodene suspenzije mogu da uključe suspendujuće agense, kao što su celulozni derivati, natrijum alginat, polivinil-pirolidon i gumu tragakant, i ovlaživače, kao što je lecitin. Pogodni konzervansi za vodene suspenzije uključuju etil- i n-propil p-hidroksibenzoat.

[0067] U narednom obliku izvođenja, mogu se primeniti rastvarači koji pripadaju organskim rastvaračima niske toksičnosti (tj, ne-vodeni), rezidualni rastvarači klase 3, kao što su etanol, aceton, etil-acetat, tetrahidrofuran, etil-etar, i propanol. Rastvarač se bira na osnovu sposobnosti da lako aerosolizira formulaciju. Rastvarač ne treba da reaguje sa jedinjenjem na štetan način. Odgovorajući rastvarač treba da rastvori jedinjenja ili formira suspenziju jedinjenja. Rastvarač treba da je dovoljno isparljiv kako bi omogućio formiranje aerosol rastvora ili suspenzije. Dodatni rastvarači ili aerosolni agensi, kao što su freoni mogu se dodati ako je potrebno, kako bi povećali isparljivost rastvora ili suspenzije.

[0068] U jednom obliku izvođenja, kompozicije mogu sadržati manje količine polimera, površinski aktivnih agenasa i drugih ekscpijenasa poznatih u stanju tehnike. U ovom kontekstu, “mala količina” označava da nije prisutan ekscipijens koji može da utiče ili da posreduje u preuzimanju jedinjenja u plućima i da je ekspijens prisutan u količini koja ne utiče štetno na preuzimanje jedinjenja u plućima.

[0069] Suvi lipidni praškovi mogu se direktno dispergovati u etanolu, zbog svoje hidrofobne prirode. Za lipide deponovane u organskim rastvaračima, kao što je hloroform, željena količina rastvora se postavlja u bočicu, a hloroform se uparava pod strujom azota, čime se formira tanak suvi film na površini staklene bočice. Film lako bubri kada se rekonstituiše sa etanolom. Da bi se u potpunosti dispergovali lipidni molekuli u organskom rastvaraču, suspenzija se sonifikuje. Nevodene suspenzije lipida mogu se dobiti u apsolutnom etanolu, primenom raspršivača PARI LC Jet+ (PARI Respiratory Equipment, Monterey, CA) za višestruku primenu.

[0070] Formulacije u suvom prašku ("DPF") sa krupnim česticama imaju poboljšane karakteristike protoka, na primer, manje agregacije, lakše prevođenje u aerosol, i potencijalno manje fagocitoze. Suvo-praškasti aerosoli za inhalacionu terapiju načelno se proizvode sa česticama srednjeg dijametra, od manje od 5 mikrona, iako je poželjan opseg između jednog i deset mikrona u aerodinamičnom dijametru. Velike “noseće” čestice (koje ne sadrže lek) mogu se zajedno isporučiti sa terapeutskim aerosolom, kako bi se postigla efikasna aerosolizacija, između ostalog.

[0071] Polimerne čestice se mogu dobiti pojedinačnim ili dvostrukim uparavanjem rastvarača emulzije, sprej-sušenjem, ekstrakcijom rastvarača, uparavanjem rastvarača, faznom separacijom, prostom ili složenom koacervacijom, međufaznom polimerizacijom, i ostalim postupcima poznatim stručnjacima u stanju tehnike. Čestice se mogu proizvesti primenom postupaka mikrosfera ili mikrokapsula poznatih u stanju tehnike. Poželjni postupci proizvodnje su sprejsušenje, što podrazumeva korišćenje rastvora koji sadrži površinski aktivan agens, formiranje kapljica željene veličine putem spreja, i uklanjanje rastvarača.

[0072] Moguće je proizvesti čestice od odgovarajućeg materijala, određene hrapavosti površine, dijametra i gustine, za lokalizovanu primeni u izabranim regionima respiratornog trakta, na primer, duboko u plućima, ili u gornjim disajnim putevima. Za isporuku preko gornjih disajnih puteva moguće je pripremiti čestice veće gustine ili veličine. Slično tome, moguće je pripremiti smešu čestica različitih veličina, koje sadrže iste ili različite aktivne sastojke, koji se mogu administrirati tako da ciljaju na različite delove pluća tokom jedne iste primene.

6. Površinske i transdermalne formulacije

[0073] Mogu se pripremiti transdermalne formulacije. One će tipično biti u formi gelova, mati, losiona, sprejeva, ili flastera, a sve one se mogu pripremiti primenom uobičajenih tehnologija. Transdermalne formulacije takođe uključuju agense koji poboljšavaju transdermalnu adsorpciju.

[0074] "Gel" je koloid u kojem je dispergovana faza kombinovana sa kontinualnom fazom podloge, kako bi se dobio polu-čvrsti materijal u formu gela.

[0075] "Ulje" je kompozicija koja sadrži najmanje 95 tež.% lipofilne supstance. Primeri lipofilnih supstanci obuhvataju, bez ograničenja, prirodna i sintetska ulja, masti, masne kiseline, lecitine, trigliceride i njihove kombinacije.

[0076] "Kontinualna faza" odnosi se na tečnost u kojoj su suspendovane čvrste supstance ili u kojoj su suspendovane kapljice druge tečnosti, i nekad se označava kao eksterna faza. Termin se takođe odnosi na tečnu fazu koloida u kojoj su distribuirane čvrste i tečne čestice. Ako je kontinualna faza voda (ili drugi hidrofilni rastvarač), hidro-solubilni ili hidrofilni lekovi će se rastvoriti u kontinualnoj fazu (suprotno od dispergovati se). U višefaznim formulacijama (na primer, u emulziji), diskretna faza je suspendovana ili dispergovana u kontinualnoj fazi.

[0077] "Emulzija" je kompozicija koja sadrži homogenu smešu nemešljivih komponenti. U konkretnim oblicima izvođenja, ne-mešljive komponente obuhvataju lipofilne komponente u vodenoj komponenti. Emulzija je preparat jedne tečnosti, distribuirane u vidu malih kapljica po celoj zapremini druge tečnosti. Dispergovana tečnost je diskontinualna faza, a disperzioni medijum je kontinualna faza. Kada je dispergovana tečnost ulje, vodeni rastvor je dispergovana faza, a ulje ili uljane supstance kontinualna faza, emulzija je poznata kao emulzija voda-u-ulju. Jedna ili obe faze, uljana i vodena faza, mogu da sadrže jednu ili više površinski aktivnih materija, emulzifikatora, stabilizatora emulzije, pufera ili drugih ekscipijenasa. Poželjni ekscipijensi obuhvataju površinski aktivne agense. Posebno nejonske površinski aktivne agense; emulzifikatore, posebno emulzifikatorne voskove; i tečne ne-isparljive ne-vodene materijale, posebno glikole, kao što je propilen-glikol. Uljana faza može sadržati druge uljane farmaceutski prihvaćene ekscipijense. Na primer, u sastavu uljane faze, kao površinski aktivni agens ili emulzifikator moguće je koristiti materijale, kao što su hidroksilovano ricinusovo ili susamovo ulje.

[0078] "Omekšivači" su eksterno dodati agensi koji omekšavaju ili umiruju kožu i načelno su poznati u stanju tehnike i nabrojani u preglednim publikacijama, kao što je "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th Ed., Pharmaceutical Press, 2003. Oni obuhvataju, bez ograničenja, bademovo ulje, ricinusovo ulje, ekstrakt rogača, cetostearoil alkohol, cetil alkohol, vosak cetil estra, holesterol, ulje semena pamuka, ciklometikon, etilen-glikol palmitostearat, glicerin, glicerin monostearat, gliceril monooleat, izopropil-miristat, izopropil-palmitat, lanolin, lecitin, svetlo mineralno ulje, trigliceride srednje dužine lanca, mineralno ulje i lanolin alkohole, vazelin, vazelin i lanolin alkohole, ulje soje, skrob, stearil alkohol, suncokretovo ulje, ksilitol, i njihove kombinacije. U jednom obliku izvođenja, omekšivači su etilheksil-stearat i etil-heksil palmitat.

[0079] "Surfaktanti" su površinski aktivni agensi koji snižavaju površinski napon i tako povećavaju emulzifikaciju, penjenje, dispergovanje, širenje, i ovlaživanje proizvoda. Pogodni nejonski površinski aktivni agensi obuhvataju emulzifikujući vosak, gliceril-monooleat, polioksietilen alkil etre, polioksietilen derivate ricinusovog ulja, polisorbat, estre sorbitana, benzil alkohol, benzil benzoat, ciklodekstrine, glicerin-monostearat, poloksamer, povidon i njihove kombinacije. U jednom obliku izvođenja, ne-jonski površinski aktivni agens je stearil alkohol.

[0080] "Emulzifikatori" su površinski aktivne supstance koje podstiču suspendovanje jedne tečnosti u drugoj, i podstiču formiranje stabilne smeše ili emulzije ulja i vode. Najčešći emulzifikatori su metalni sapuni, neka životinjska i biljna ulja, i različita polarna jedinjenja. Pogodni emulzifikatori uključuju akacija ulje, anjonski emulzifikacioni vosak, kalcijum stearat, karbomere, cetostearil alkohol, cetil alkohol, holesterol, dietanolamin, etilen-glikol palmitostearat, glicerin-monostearat, gliceril-monooleat, hidroksipropil-celuloza, hipromeloza, lanolin, hidrus, lanolin alkohole, lecitin, trigliceride srednje dužine lanca, metil-celuloza, mineralno ulje i lanolin alkohole, monobazni natrijum fosfat, monoetanolamin, nejonski emulzifikacioni vosak, oleinsku kiselinu, poloksamere, polioksietilen alkil etre, polioksietilen derivate ricinusovog ulja, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, polioksietilen stearate, propilen-glikol alginat, samo-emulzifikujući gliceril monostearat, natrijum citrat dehidrat, natrijum lauril sulfat, sorbitan estre, stearinsku kiselinu, suncokretovo ulje, tragakant, trietanolamin, ksantan gumu i njihove kombinacije. U jednom obliku izvođenja, emulzifikator je glicerol-stearat.

[0081] "Losion" je nisko- do srednje-viskozna tečna formulacija. Losion može da sadrži fine praškaste supstance koje su rastvorene u disperzionom medijumu pomoću suspendujućih agenasa i dispergujućih agenasa. Alternativno, losioni mogu imati kao disperzionu fazi tečne supstance koje su nepomešane sa nosačem i najčešće su dispergovane pomoću emulzifikatora ili drugih pogodnih stabilizatora. U jednom obliku izvođenja, losion je u formi emulzije čija je viskoznost između 100 i 1000 centistoka. Fluidnost losiona omogućava brzu i ujednačenu primenu preko velike površine. Losioni se tipično suše na koži ostavljajući tanak sloj medicinske komponente na površini kože.

[0082] "Krema" je viskozna tečna ili polu-čvrsta emulzija tipa "ulje-u-vodi" ili "voda-u-ulju". Kremovi mogu da sadrže emulzifikatore i/ili druge stabilizatore. U jednom obliku izvođenja, formulacija je u formi krema čija je viskoznost veća od 1000 centistoka, uobičajeno u opsegu od 20,000-50,000 centistoka. Kremovi su često pogodniji od masti, jer se lakše nanose i lakše uklanjaju.

[0083] Emulzija je preparat jedne tečnosti distribuirane u vidu malih kapljica u celoj zapremini druge tečnosti. Dispergovana tečnost je diskontinualna faza, a disperzioni medijum je kontinualna faza. Kada je ulje dispergovana tečnost, a vodeni rastvor kontinualna faza, ta emulzija je poznata kao ulje-u-vodi, dok kada je voda ili vodeni rastvor dispergovana faza, a ulje ili uljana tečnost kontinualna faza, emulzija je poznata kao voda-u-ulju. Uljana faza može da sadrži najmanje deo potisnog gasa, kao što je HFA. Bilo jedna ili obe faze, uljana i vodena, mogu da sadrže jedan ili više površinski aktivnih agenasa, emulzifikatora, stabilizatora emulzija, pufera, i drugih ekspijenasa. Poželjni ekscipijensi obuhvataju površinski aktivne agense, naročito ne-jonske površinski aktivne agense; emulzifikatore, naročito, emulzifikacione voskove; i tečne, neisparljive ne-vodene materijale, naročito glikole, kao što je propilen-glikol. Uljana faza može da sadrži druge uljane farmaceutski prihvaćene ekscipijense. Na primer, kao površinski aktivni agensi ili emulzifikatori u sastavu uljane faze mogu se koristiti materijali, kao što su hidroksilovano ricinusovo i susamovo ulje.

[0084] Jedan tip emulzija su samo-emulzifikacioni sistemi. Ovi sistemi za isporuku lekova su obično kapsule (sa tvrdom ili mekom čauricom), koje sadrže lek dispergovan ili rastvoren u smeši površinski aktivnih agenasa i lipofilne tečnosti, kao što su ulja ili druge tečnosti koje se ne mešaju sa vodom. Kada se kapsula izloži vodenoj sredini i kada se spoljašnja želatinska čaurica rastvori, kontakt između vodenog medijuma i sadržaja kapsule trenutno stvara male kapljice emulzije. Ove kapljice su tipično u opsegu veličine micela ili nanočestica. Nije potrebna sila mešanja kako bi se generisala emulzija, kao što je to slučaj sa postupcima formulacije emulzija.

[0085] Osnovna razlika između krema i losiona je viskoznost, koja zavisi od količine/primene različitih ulja i procentnog sadržaja vode koji su korišćeni u pripremi formulacija. Kreme su tipično gušće od losiona, mogu se koristiti na različite načine i često sadrže različita ulja/putere, zavisno od željenog efekta koji se želi postići na koži. U formulacijama krema, procenat vodene baze je oko 60-75 % i uljane faze od 20-30 %, a ostatak sadržaja do 100% čine emulzifikatori, konzervansi i aditivi.

[0086] "Masti" su polučvrsti preparati koji sadrže masnu bazu i opciono, jedan ili više aktivnih sastojaka. Primeri pogodnih masti obuhvataju ugljovodonične masti (na primer, vazelin, beli vazelin, žuti vazelin, i mineralno ulje); apsorpcione baze (hidrofilni vazelin, anhidridni lanolin, lanolin, i hladni krem); baze koje se uklanjanju vodom (na primer, hidrofilne masti), i baze rastvorljive u vodi (na pr., polietilen-glikol masti). Paste se razlikuju od masti po tome što sadrže veći procenat čvrste supstance. Tipično, paste su apsorptivnije i manje masne od masti pripremljenih od istih komponenti.

[0087] "Gel" je polučvrsti sistem koji sadrži disperzije malih i velikih molekula u tečnom medijumu, koji je učinjen polučvrstim dodavanjem agenasa za zgušnjavanje ili polimernih materijala rastvorenih ili suspendovanih u tečnom medijumu. Tečnost može da obuhvati lipofilnu komponentu, vodenu komponentu ili obe. Neke emulzije mogu biti gelovi ili mogu sadržati gelove. Neki gelovi, međutim, nisu emulzije, jer ne sadrže homogenu smešu neizmešanih komponenti.

[0088] Pogodni agensi za geliranje obuhvataju, bez ograničenja, modifikovane celuloze, kao što je hidroksipropil-celuloza i hidroksietil-celuloza; karbopol homopolimere i kopolimere; i njihove kombinacije. Pogodni rastvarači u tečnom medijumu su, bez ograničenja, diglikol monoetil etar; alkilen glikol, kao što je propilen-glikol; dimetil izosorbid; alkohol, kao što je izopropil alkohol i etanol. Rastvarači se uobičajeno biraju na osnovu sposobnosti da rastvore lek. U formulaciju se mogu ugraditi i drugi aditivi koji poboljšavaju osećaj na koži i/ili omekšavaju formulaciju Primeri takvih aditiva obuhvataju bez ograničenja, izopropil miristat, etil acetat, C12-C15alkil benzoat, mineralno ulje, skvalen, ciklometikon, kaprinske/kaprilične trigliceride, i njihove kombinacije.

[0089] Pene se sastoje od emulzija i potisnog gasa. Potisni gas se primarno sastoji od hidrofluoroalkana (HFA). Pogodni potisni gasovi obuhvataju HFA, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), a pogodne su i smeše i primese navedenih i drugih HFA, koje su odobrene ili će biti odobrene za medicinsku primenu. Poželjno je da se kao potisni gasovi ne koriste ugljovodonični gasovi, koji mogu da oslobode zapaljiva i eksplozivna isparenja tokom spreja. Takođe, kompozicije poželjno ne sadrže isparljive alkohole, koji mogu da proizvedu zapaljiva ili eksplozivna isparenja tokom korišćenja.

[0090] Puferi se koriste kako bi kontrolisali pH kompozicije. Poželjno je da puferi održavaju pH kompozicije u opsegu pH od oko 4 do pH od oko 7, i najpoželjnije od pH oko 5 do pH od oko 7. U poželjnom obliku izvođenja, pufer je trietanolamin.

[0091] Konzervansi se koriste da spreče rast gljivica i mikroorganizama. Pogodni antifugalni i antimikrobni agensi obuhvataju, bez ograničenja, benzojevu kiselinu, butil-paraben, etil-paraben, metil-paraben, propel-paraben, natrijum-benzoat, natrijum-propionat, benzalkonijum-hlorid, benzetonijum-hlorid, benzil-alkohol, cetilpiridinijum-hlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, i timerozal.

[0092] Dodatni agensi koji se mogu naći u formulaciji obuhvataju agense koji poboljšavaju apsorpciju preko kože. U nekim oblicima izvođenja, agensi koji poboljšavaju apsorpciju preko kože povećavaju solubilnost leka, poboljšavaju transdermalni protok leka, naročito kroz stratum corneum ili ispoljavaju kombinovano dejstvo. Neki agensi koji poboljšavaju apsorpciju izazivaju iritaciju kože, toksičnost kože i kožne alergije. Oni koji se najčešće koriste su urea (karbonildiamid), imidurea, N,N-dietilformamid, N-metil-2-pirolidon, 1-dodekal-azacikloheptan-2-on, kalcijum-tioglikat, 2-pirolidon, N,N-dietil-m-toluamid, oleinska kiselina i njeni estar derivati, kao što su metil-, etil-, propel-, izopropil-, butil-, vinil- i gliceril-monooleati, estri sorbitana, kao što su sorbitan-monolaurat i sorbitan-monooleat, ostali estri masnih kiselina, kao što su izopropil-laurat, izopropil-miristat, izopropil-palmitat, diizopropil-adipat, propilen-glikol monolaurat, propilen-glikol monooleat i ne-jonski deterdženti, kao što su BRIJ® 76 (stearil poli(10 oksietilen etar), BRIJ® 78 (stearil poli(20)oksietilen etar), BRIJ® 96 (oleil poli(10)oksietilen etar), i BRIJ® 721 (stearil poli (21) oksietilen etar) (ICI Americas Inc. Corp.). Hemijska penetracija i postupci povećanja transdermalne isporuke leka opisani su u radu Inayat, et al., Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 8(2):173-179 (2009) i Fox, et al., Molecules, 16:10507-10540 (2011). U nekim oblicima izvođenja, agens za poboljšanje apsorpcije preko kože jeste ili uključuje alkohol, kao što je etanol, ili neke druge koji su poznati u stanju tehnike.

[0093] Transdermalna isporuka leka poznata je mnogo godina. Prednosti transdermalne isporuke leka, u poređenju sa drugim tipovima isporuke medikamenata, kao što su oralna, intravenska, intramuskularna i druge, sastoji se u izbegavanju hepatičkog metabolizma prvog prolaza, mogućnosti prekida administracije uklanjanjem sistema, mogućnosti kontrole oslobađanja leka tokom dužeg vremena od uobičajenog gastrointestinalnog tranzita oralne dozne forme, i mogućnosti modifikovanja svojstava biološke barijere preko koje se vrši apsorpcija.

[0094] Sistemi za kontrolisanu primenu leka preko kože zasnivaju se efektu obezbeđivanja poznatog protoka leka kroz kožu tokom produženog vremena, načelno, tokom dana, nekoliko dana ili jedne nedelje. Protok leka se kontroliše na dva načina: lek se nalazi u rezervoaru, koji je odvojen od kože sintetičkom membranom, kroz koju lek difunduje; ili se lek nalazi rastvoren ili suspendovan u polimernom matriksu, iz kojeg difunduje u kožu. Sistemi koji sadrže rezervoar obezbeđuju stabilan protok leka kroz membranu sve dok se u rezervoaru nalazi dovoljno nerastvorenog leka; matriks ili monolitni sistemi se odlikuju opadanjem protoka leka tokom vremena, jer se nivo leka smanjuje u slojevima matriksa koji su bliži koži. Uobičajeno, flasteri sa rezervoarom sadrže i poroznu membranu koja pokriva rezervoar sa lekom koji može da kontroliše oslobađanje, dok tanki slojevi medikamenta, koji se tope na temperature kože uronjeni u polimerni matriks (na primer, adhezivni sloj), mogu da kontrolišu oslobađanje leka iz matriksa ili monolitnog sistema. Aktivni sastojak se oslobađa iz flastera na kontrolisan način, bez neophodne formulacije za kontrolisano oslobađanje.

[0095] Flasteri mogu da sadrže košuljicu, koja štiti flaster tokom čuvanja i koja se uklanja pre upotrebe; lek ili rastvor leka u direktnom kontaktu sa košuljicom; lepak koji služi tome da drži komponente flastera na okupu, kao i da zalepi flaster za kožu; jednu ili više membrana, koje mogu da razdvajaju druge slojeve, kontrolišu oslobađanje leka iz rezervoara i višeslojnog flastera, itd., i da čine spoljašnju oplatu koja štiti flaster od spoljašnjih uticaja.

[0096] Uobičajeni tipovi transdermalnih flastera uključuju, bez ograničenja, jednoslojne samolepljive flastere sa lekom, naznačene time da lepljivi sloj sadrži lek i služi da poveže različite slojeve flastera međusobno, zajedno sa celokupnim sistemom na koži, ali je i odgovoran za oslobađanje leka; višeslojne samolepljive flasteri sa lekom, naznačene time da su slični jednoslojnim flasterima, samo sadrže više slojeva, na primer, sloj za trenutno oslobađanje leka i drugi sloj za kontrolisano oslobađanje leka iz rezervoara; rezervoar-flasteri, naznačeni time da je sloj leka tečni odeljak koji sadrži rastvor ili suspenziju leka, odvojen slojem lepka; matriks flasteri, naznačeni time da sloj leka u vidu polu-čvrstog matriksa sa rastvorom ili suspenzijom koja okružuje ili delimično prepokriva adhezivni sloj; isparljivi flasteri, naznačeni time da adhezivni sloj služi da zalepi različite slojeve jedne za druge i takođe da oslobodi isparenje; Postupci proizvodnje transdermalnih flastera opisani su u U.S. Patent br. 6,461,644, 6,676,961, 5,985,311, i 5,948,433.

[0097] U naročito poželjnom obliku izvođenja, THIP ili njegov derivat formulisan je za transdermalnu isporuku i administrira se putem transdermalnog flastera. U nekim oblicima izvođenja, formulacija, flaster ili i jedan i drugi su dizajnirani za produženo oslobađanje THIP ili njegovih derivata.

[0098] Slede detaljniji opis reprezentativnih simptoma, farmakoloških i fizioloških efekata.

III. Postupci pojačavanja tonične inhibicije

[0099] Otkriveni si postupci korišćenja 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ola (THIP) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pojačavanje tonične inhibicije. Postupci se mogu primeniti za pojačavanje tonične inhibicije kod subjekta koji pati od bolesti ili poremećaja koji se odlikuje smanjenom ili nedovoljnom toničnom inhibicijom, naročito kod Angelmanovog sindroma.

A. Protokol lečenja

1. Tonična inhibicija

[0100] Otkriveni postupci za upotrebu u pojačavanju tonične inhibicije kod subjekta tipično obuhvataju administraciju efektivne količine THIP ili njegovog derivata, za pojačavanje tonične inhibicije u mozgu subjekta.

[0101] Inhibicija u nervnom sistemu sisara ostvaruje se pomoću dva brza neurotransmitera, glicina i gama-amino buterne kiseline (GABA) (Jonas and Buzaki, Scholarpedia, 2(9):3286 (2007)). Glicin je glavni inhibitorni neurotransmiter u kičmenoj moždini, dok je GABA glavni transmiter u višim regionima mozga. GABA koju oslobode presinaptički završeci, deluje na tri tipa receptora: receptori za GABA (GABAR) tip A, B i C. Nervna inhibicija može biti “fazična” ili “tonična”. Fazična inhibicija je kratkotrajna inhibicija, najčešće izazvana aktivacijom GABAAreceptora, nakon akcionog potencijala presinaptičkog interneurona. Jedna od nekoliko dugotrajnih formi inhibicije jeste inhibicija tonične GABAAprovodljivosti, koja je pod kontrolom bazalnog nivoa GABA u vanćelijskom prostoru. Tonična inhibicija je posredovana molekulski i funkcionalno specijalizovanim GABAAreceptorima koji sadrže alfa-6 ili delta subjedinice, koje ispoljavaju visok afinitet prema GABA. THIP je superagonist presinaptičkih i ekstrasinaptičkih GABAAreceptora koji sadrže δ-subjedinice, a koji posreduju u snažnoj toničnoj provodljivosti u CNS (Brown, et al., Br. J. Pharmacol., 136:965-974 (2002), Glykys, et al., J Physiol., 582:1163-1178 (2007), Brown, et al., Cell, 107:477-487 (2001).

[0102] Stoga se THIP može koristiti za pojačavanje tonične inhibicije kod subjekta kojem je to potrebno.

[0103] Istraživanja u in vitro životinjskim modelima pokazuju da smanjena tonična inhibicija može biti uzrok nekoliko neurogenetičkih bolesti. Na primer, studije pokazuju da smanjene koncentracije GABA može dovesti do smanjenja tonične inhibicije granularnih neurona malog mozga, što je uzrok cerebelarne ataksije u Angelmanovom sindromu (Egawa, et al., Science Translational Medicine, 4:163ra157 (2012)). Tretman THIP-om (500 nM) pojačava toničnu inhibiciju i smanjuje nadražljivost granularnih neurona malog mozga u mišjem modelu Angelmanovog sindroma, čime se ublažava neurološki deficit. Doze THIP (1.25 mg/kg i 2.5 mg/kg) efikasno uklanjanju disfunkciju malog mozga in vivo (redukovanu adukciju zadnje šape, bez efektivne širine i koraka), dok su niže doze (na pr., 1.25 mg/kg) bile efikasne u uklanjanju disfunkcija malog mozga, bez štetnih sporednih efekata (smanjeno vreme na rotarod testu).

[0104] Istraživanja takođe pokazuju da poremećena transmisija posredovana GABA neurotransmiterom u nekim regionima mozga, kao što su bademasta jedra, striatum ili moždana kora, izaziva deficit nadražljivosti neurona i neadekvatno ponašanje u sindromu fragilnog X hromozoma (Olmos-Serrano, et al., Dev. Neurosci., 33:395-403 (2011), Olmos-Serrano, et al., J. Neurosci., 30(29):9929-9938 (2010), Braat and Kooy, Drug Discovery Today, 19(4):510-519 (2014)). In vitro eksperimenti pokazuju da pojačavanje inhibitornog tonusa primenom THIP eliminiše efekat smanjene dostupnosti GABA i smanjenja toničnih struja glavnih neurona BL bademastih jedara kod Fmr1 nokaut miševa. Takođe, primena THIP poboljšava fenotip Fmr1 nokaut miševa sa fragilnim X hromozomom in vivo, uključujući smanjenje hiperaktivnosti (na primer, iskazano kao pređeni put i brzina) i smanjenje hipersenzitivnosti na zvučne stimuluse.

2. Doziranje i administracija

[0105] Opisani postupci povećanja tonične inhibicije tipično obuhvataju administraciju kod subjekta, efektivne količine THIP ili njegovog derivata, poželjno farmaceutski prihvatljive kompozicije, kao što su one koje su ranije opisane.

[0106] Efektivna količina ili terapeutski efektivna količina tipično predstavlja dozu koja je dovoljna da pojača toničnu inhibiciju neurona u mozgu subjekta. U nekim oblicima izvođenja, primenjeni postupak smanjuje ili sprečava pojavu neuropsihijatrijskih morbiditeta ili fenotipova kod osobe sa neurogenetičkom bolešću ili poremećajima koji su ranije pomenuti. Stoga, količina može biti efektivna za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma neurogenetičkih bolesti, ili sa ciljem da obezbedi željeni farmakološki i/ili fiziološki efekat.

[0107] Precizna doza će varirati zavisno od brojnih faktora, kao što su individualni faktori subjekta koji se tretira (na primer, starost, zdravlje imunskog sistema, klinički simptomi itd.). Primeri doza, simptoma, farmakoloških i fizioloških efekata disktutovani su kasnije u više detalja.

[0108] Naročito poželjni oblici izvođenja obuhvataju formulacije za produženo oslobađanje. Na primer, formulacija može biti pogodna za administraciju jednom dnevno ili ređe. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira subjektu jednom na svaka 24-48 sati.

[0109] Vreme primene kompozicije zavisi od formulacije i rute administracije. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija će biti primenjena u režimu dugotrajnog tretmana, tokom kojeg će se postići stabilni farmako-kinetički uslovi.

[0110] Poželjna ruta administracije je transdermalna, na primer, putem transdermalnih flastera koji su u kontaktu sa kožom subjekta.

[0111] Medikament sadrži efektivnu količinu THIP od 10 mg do 20 mg, kao što je 10 mg do 12 mg, 12 mg do 14 mg, 14 mg do 16 mg, 16 mg do 18 mg, ili 18 mg do 20 mg, npr. 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg ili 20 mg. Tipično, takve doze se administriraju na čoveka jednom, dva puta, ili tri puta na dan. U nekim primerima izvođenja, ukupna količina administrirana subjektu tokom 24 sata je 10 mg do 50 mg. U nekim primerima izvođenja, subjekt počinje sa niskom dozom, a postepeno povećanje doze se dobro podnosi.

[0112] U najpoželjnijim oblicima izvođenja, doza je efikasna u pogledu pojačavanja tonične inhibicije, bez izazivanja štetnih efekata kod subjekta. Štetni efekti uključuju, na primer, indukovanje nervne disfunkcije, i negativan uticaj na funkcionisanje talamo-koritkalne mreže, na povećanje učestalosti epi-napada, na prekomernu pospanost ili padanje u san tokom dana. U mišjim modelima koji su ranije opisani primenjivane su doze od 1.25 mg/kg do 3 mg/kg. U konkretnom animalnom modelu, poželjnija je doza od 1.25 mg/kg u odnosu na 2.5 mg/kg, jer izaziva manje sporednih efekata. Stoga je u nekim oblicima izvođenja poželjna doza od oko 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg, jer je praćena manjim ili neznatnim sporednim efektima. Doza se može proprocionalno povećati sa miša na čoveka, konverzijom koja je poznata u stanju tehnike. Budući da ova terapija najčešće uključuje administraciju tokom aktivnog dela dana, doza poželjno ne izaziva sedativni efekat kod subjekta.

[0113] U nekim oblicima izvođenja, efekat kompozicije kod subjekta je upoređen sa kontrolom. Na primer, efikasnost kompozicije u odnosi na određeni simptom, farmakološki ili fiziološki indikator, može se uporediti sa netretiranim subjektom, ili stanjem subjekta pre tretmana. U nekim oblicima izvođenja, simptom, farmakološki ili fiziološki indikator je meren kod subjekta pre tretmana i ponovo, jedan ili više puta nakon otpočinjanja tretmana. U nekim oblicima izvođenja, kontrola je referentni nivo, ili srednju vrednost određenu na osnovu merenja simptoma, farmakološkog ili fiziološkog indikatora kod jednog ili više subjekata koji nemaju bolest ili stanje (na primer, kod zdravih subjekata). U nekim oblicima izvođenja, efekat tretmana se poredi sa konvencionalnim tretmanima poznatim u stanju tehnike, kao što su oni prethodno opisani.

B. Stanja, simptomi, ispitanici, i bolesti koje se tretiraju

[0114] U nekim oblicima izvođenja, subjekti koji imaju potrebu za toničnom inhibicijom su subjekti sa neurogenetičkom bolešću. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira u efektivnoj količini, kako bi smanjio ili sprečio jedan ili više simptoma ili fenotipova bolesti. Bolesti i simptomi će biti detaljno navedeni.

1. Angelmanov sindrom

[0115] U nekim primerima izvođenja, kompozicija se koristi za lečenje subjekta sa Angelmanovim sindromom. Angelmanov sindrom je neurogenetički poremećaj uzrokovan delecijom ili inaktivacijom gena na hromozomu 15 nasleđenom od majke, dok je kopija od oca, koja može biti normalne sekvence, imprintovana i utišana. Prader-Willi sindrom je uzrokovan sličnim gubitkom gena nasleđenih od oca i imprintingom majčinih gena.

[0116] Simptomi Angelmanovog sindroma obuhvataju: konzistentne simptome koji su ispoljeni u 100% slučajeva, česte simptome koji se javljaju kod više od 80% slučajeva i povezane simptome koji se javljaju kod 20-80% slučajeva. Konzistentni simptomi obuhvataju usporeni razvoj; oštećenje govora, odsustvo korišćenja ili minimalno korišćenje reči; receptivne veštine i veštine neverbalne komunikacije koje su više od verbalnih; poremećaj kretanja ili ravnoteže; obično ataksija hoda i/ili tremuloznog kretanja udova; i jedinstvenost u ponašanju kao što su čest smeh/osmehivanje, prividno srećno držanje, lako ekscitabilna ličnost, često sa pokretima mlataranja rukom, hipermotorno ponašanje, kratak raspon pažnje ili bilo koja njihova kombinacija. Česti simptomi obuhvataju odloženi, disproporcionalni rast u obimu glave, koji obično rezultuje u mikrocefaliji (apsolutnoj ili relativnoj) do 2 godine starosti; napadi, sa početkom obično < 3 godina starosti; i abnormalan EEG koji ima karakterističan obrazac sa sporim talasima velike amplitude. Povezani simptomi obuhvataju strabizam; hipopigmentisanu kožu i oči; potiskivanje jezika; poremećaje sisanja/gutanja; hiperaktivne reflekse tetive; probleme sa ishranom u toku detinjstva; podignute, savijene ruke u toku hodanja; istaknutu mandibulu; povećanu osetljivost na toplotu; široka usta, široko razmaknute zube; poremećaj spavanja; često balavljenje, istureni jezik; privlačnost/fascinaciju vodom; prekomerna ponašanja žvakanja/dodirivanja ili stavljanja nečega u usta; ravan zadnji deo glave; glatke dlanove; privlačnost/fascinaciju vodom; fascinaciju naboranim predmetima kao što su određeni papiri i plastika; abnormalna ponašanja povezana sa hranom; gojaznost (kod starijeg deteta); skoliozu; i konstipaciju.

[0117] Ostali uobičajeni simptomi Angelmanovog sindroma kao i postupci dijagnoza razmatrani su u Williams, et al., American Journal of Medical Genetics, 140A:413-418 (2006).

IV. Kombinovane terapije

[0118] U nekim oblicima izvođenja, THIP ili njegov derivat, administrira se u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih agenasa. Kombinovana terapija može da uključi istovremenu administraciju aktivnih agenasa u istoj smeši, ili u različitim smešama. Stoga u nekim oblicima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata dva, tri ili više aktivnih agenasa. Ovakve formulacije obično sadrže efektivnu količinu THIP ili njegovog derivata. Različiti aktivni agensi mogu imati isti ili različite mehanizme delovanja. U nekim oblicima izvođenja, kombinovana primena dovodi do aditivnog efekta u terapiji bolesti ili poremećaja. U nekim oblicima izvođenja, kombinovana primena rezultira efektom koji je veći od aditivnog efekta u terapiji bolesti ili poremećaja.

[0119] Farmaceutske kompozicije mogu se formulisati kao farmaceutska dozna jedinica, ovde pomenuta kao farmaceutska dozna forma.

[0120] THIP ili njegov derivat može biti jedini aktivni agens u sastavu kompozicije, administriran u cilju pojačavanja tonične inhibicije; ili se THIP može administrirati u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom u cilju smanjenja ili prevencije kognitivnih poremećaja.

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efektivnu količinu 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo(5,4-c)piridin-3-ola (THIP) ili njegove farmaceutske efektivne soli i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, za upotrebu u postupku lečenja humanog subjekta sa Angelmanovim sindromom, pri čemu je efektivna količina 10 mg do 20 mg.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time da je THIP ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jedini aktivni sastojak.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time da se farmaceutska kompozicija sastoji od efektivne količine THIP ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscpijenasa.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time da je farmaceutska kompozicija formulisana za produženo oslobađanje.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time da se farmaceutska kompozicija administrira jednom na svakih 24-48 sati.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time da se farmaceutska kompozicija administrira transdermalno.

7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time da se farmaceutska kompozicija administrira dovođenjem transdermalnog flastera koji sadrži farmaceutsku kompoziciju u kontakt sa kožom subjekta.

8. Kompozicija za upotrebu prema bio kom prethodnom zahtevu, naznačena time da se farmaceutska kompozicija administrira ujutro ili uveče.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što, dnevna doza THIP ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je između 10 mg i 20 mg.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što se kompozicija administrira na subjekta intravenski.

11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što se na subjekta administrira 15 mg THIP ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačena time što se THIP ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira jednom na dan.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5