RS62089B1 - Aminska so (1r,3s)-3-(5-cijano-4-fenil-1,3-triazol-2-ylkarbamoil) ciklopentan karboksilne kiseline - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predstavljeni pronalaza je vezan za novu aminsku so (1R,3S)-3-(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, koja je adenozin antagonist A1 adenozin receptora.Posebno, predstavljeni pronalazak je usmeren na trimetaminsku so (1R,3S)-3-(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline. Pomenuta so je korisna u tretmanu ili prevenciji bolesti koje su poznate po tome što poboljšani antagonizam A1 adenozidnog receptora.

Pozadina pronalaska

[0002] Adenozidni A1 receptor je koristan pri tretmanu ili prevenciji različitih bolesti uključujući hipertenziju, srčane insuficijencije, ishemije, superventikularne aritmije, akutne bubrežne insuficijencije, reperfuzione povrede miokarda, astme, alergijskih reakcija tipa rinitisa i urtikarije, skleroderma i autoimunih bolesti, kao što je miltiple skleroza. (Hocher, B, Antagonist adenozinskog A1 receptora u kliničkim istraživanjima i razvoju, Kidney International (2010) 78, 438-445 i reference u tome; Haskó, G i saradnici, Adenozinski receptori: Terapeutski aspect za inflamatorne i immune bolesti, Nature Reviews, volume 7, September 2008, 759 i reference u tome.

[0003] Konkretno, prijava patenta WO 2009/044250 A1 otkriva 5-cijano-1,3-tiazol derivatem koji su snažni antagonisti A1 denozidnih receptora i koji su korisni u tretmanu prethodno pomenutih bolesti, U navedenoj prijavi patenta, 3-(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-yl karbamoil) ciklopentan karboksilne kiseline je otkriven, posebno (1R,3S) stereoisomer, čija struktura je prikazana ispod:

Farmaceutski prihvatljive soli derivate 5-cijano-1,3-tiazola su generički pomenute u navedenom dokumentu. Farmaceutski prihvatljive osnove za formiranje soli sa tamo opisanim derivatima 5-cijano-1,3-tiazola su alkalije metalnih hidroksida (na primer natrijum ili kalijum) i organske baze, kao što su alkilamini, arilalkilamini i heterociklični amini. Međutim, navedeni dokument ne precizira neku posebnu so.

[0004] Iako je (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-yl karbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline pokazao pogodnu farmakoloske aktivnosti, navedeno jedinjenje pokazuje određeni nivo higroskopnosti koja može ugrožiti njegovu stabilnost i samim tim njegov farmaceutski razvoj.

[0005] Nekoliko osobina se može promeniti stvaranjem soli, poput rastvorljivosti, brzine rastvaranja, bioraspoloživosti (Gwak HS i saradnici, Povećana bioraspoloživost piroksikama formiranjem soli etanolaminima, Int J Pharm 2005; 297:156 – 161), higroskopnost, aroma i fizička i hemijska stabilnost, između ostalih (Farag Badawy SI, Efekat formiranja soli na hemijskoj stabilnosti estarskog proleka antagonista receptora glikoproteina Iib/IIIa u čvrstim formama doziranja, Int J Pharm 2001; 223:81-87).

[0006] Dostupnost velikog broja farmaceutski prihvatljivih counterions i nedostatka korelacije izme đu prirodne farmaceutske prihvatljivog counterions sa krajnjim svojstvima odgovaraju će soli, postupak selekcije soli je težak i njegovi rezultati su, a priope, nepredvidljivi.

[0007] Potrebno je obezbediti so koja poboljšava fizičko-hemijska i farmaceutska svojstva (1R,3S)-3(5cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-yl karbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, posebno so koja povećava higroskopnost bez negativnog uticaja na druge važne parametre, ako što su kristalnost ili bioraspoloživost aktivne supstance. Posebno je potrebno smanjiti higroskopnost (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline pri uobičajenim uslovima skladištenja leka (<75% RH), i istovremeno obezbediti poboljšanje u proizvodnji, rukovanju, skladištenju soli kiseline, kao i njena farmaceutska svojstva.

Rezime pronalaska

[0008] Predstavljeni pronalazak obezbeđuje trimetaaminsku so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline sa poboljšanim fizičko-hemijskim, farmakokinetskim i farmaceutskim osobinama u poređenju sa odgovarajućom slobodnom kiselinom i drugim solima.

[0009] Nakon definisanja značajnog broja alternativnih soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, pronalazači su neočekivano otkrili da trimetaminska so navedenog jedinjena ima bolju higroskopnost, rastvorljivost i bioraspolo živost, ne samo u odnosu na jedinjenja kiseline u slobodnom obliku, već i na druge pomenute soli ovog jedinjenja. Pored toga, trimetaaminska so se dobija u kristalnom obliku. Poboljšanje prethodno navedenih osobina podrazumeva pogodnost za proces proizvodnje, rukovanje i skladistenje pomenutog jedinjenja kao i farmaceutske karakteristike pomenutog proizvoda. Konkretno, značajno poboljšanje oralne bioraspoloživosti pokazala je trimetaminska so predstavljenog pronalaska, koja će omogućiti primenu značajno manjih doza jedinjenja za postizanje ciljanog terapeutskog efekta.

[0010] U vezi sa temom predstavljenog pronalaska, nije poznat pronalazak u savremenoj struci vezan za pripremu i upotrebu određene soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i posebno trimetaminske soli pomenutog jedinjenja ili bilo kog drugog jedinjenja koje pripada klasi jedinjenja otkrivenih u patentnoj prijavi WO2009044250A1.

[0011] Dakle, u prvom aspektu, predstavljeni pronlazak se odnosi na trimetaminsku so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline.

[0012] U drugom aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na proces pripreme soli definisane u prvom aspektu, koja sadrži:

a) miks (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i trimetamina u prisustvu rastvarača, i

b) izolovanjem odgovarajuće trimetaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline.

[0013] U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani proizvod koji sadrži so prema prvom aspektu i jedan ili više terapeutskih agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od enzima koji pretvara angiotenzin inhibitor (ACE-inhibitor), antagoniste receptora angiotenzina, statine, beta-blokatore, antagoniste kalcijuma i diuretike.

[0014] U četvrtom aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže so prema prvom aspektu ili kombinovani proizvod prema trećem aspektu i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.

[0015] U petom aspektu, ovaj pronalaza se odnosi na so prema prvom aspektu, kombinovani proizvod prema trećem aspektu ili farmaceutsku kompoziciju prema četvrtom aspektu, za upotrebu kao lek.

[0016] U šestom aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na so prema prvom aspektu, kombinovani proizvod prema trećam aspektu ili farmaceutsku kompoziciju prema četvrtom aspektu, za upotrebu u tretmanu i/ili preventivno za bolest za koju je poznato da pobolj šava antagonizam A1 adenozinskog receptora.

[0017] U daljem aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na upotrebu soli prema prvom aspektu, kombinovanom proizvodu prema trećem aspektu ili farmaceutskoj kompoziciji prema četvrtom aspektu, u proizvodnji leka za lečenje i/ili preventivnu upotrebu za bolest za koju je poznato da pobolj šava antagonizam A1 adenozinskog receptora.

[0018] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na metode lečenja i/ili preventivne upotrebe za bolest za koju je poznato da poboljšava antagonizam A1 adenozinskog receptora, koji uključuje davanje soli prema prvom aspektu, kombinovanog proizvoda prema trećem aspektu ili farmaceutske kompozicije prema četvrtom aspektu, osobi kojoj je takav tretman potreban.

Kratak opis slika

[0019]

Slika 1 predstavlja DVS šablon (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, prikazujući promenu mase (u %) pomenute slobodne kiseline u funkciji relativne vlažnosti (RH).

Slika 2 predstavlja DVS šablon trimetaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, prikazujući promenu mase (u %) pomenute slobodne kiseline u funkciji relativne vlažnosti (RH).

Slika 3 pokazuje<1>H-NMR spektar trimetaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline.

Slika 4 ilustruje poređenje između DVS šablona (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i njene trimetaminske soli.

Slika 5 ilustruje DVS šablon trimetanolaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, prikazujući promenu mase (u %) pomenute slobodne kiseline u funkciji relativne vlažnosti (RH).

Slika 6 ilustruje poređenje između DVS šablona trimetaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i njene trietanolaminske soli.

Slika 7 ilustruje DVS šablon magnezijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, prikazujući promenu mase (u %) pomenute slobodne kisel ine u funkciji relativne vlažnosti (RH).

Detljan opis pronalaska

[0020] Predstavljena prijava patenta otkriva nekoliko soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline. Ove soli su dobijene od (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline: trimetaminske, trietanolaminske, dietilaminske, natrijumove, magnezijumove, lizinske i argininske soli. Međutim, od svih njih, samo trimetaminska so je poboljšala fizičko-hemijska, farmakokinetička i farmaceutska svojstva u odnosu na slobodnu kiselinu.

Trimetaminska so

[0021] Pronalazači su iznenada otkrili da je trimetaminska so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (IUPAC ime: (1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-aminijum(1R,3S)-3-((5-cijano-4-feniltiazol-2-yl)karbamoil)ciklopentan-1-karboksilat) jedina pronađena so koja ima sledeće prednosti:

1) Stabilnost u nametnutim uslovima: nema promena kristalnosti, boje ili bilo koje druge promene u aspektu u dobijenoj čvrstoj soli, za razliku od npr. soli trietanolamina koja menja boju i postaje kompaktna.

2) Higroskopnost: pokazuje manju higroskopnost od slobodne kiseline i drugih sličnih soli kao sto je npr. trietanolaminska so, posebno u uobičajenim uslovima skladištenja lekova (75% RH).

3) Rastvorljivost: ima znatno bolju rastvorljivost nego slobodna kiselina i svih ostalih ispitanih soli, poseno bolju rastvorljivost ima u odnosu na slicne soli trietanolamina i dietilamina.

4) Bioraspoloživost: posebno iznenađujuće je prednost trimetaminske soli pri oralnoj primeni i bioraspoloživosti u odnosu na slobodnu kiselinu i druge trukturno slične soli, takođe, poput trietanolaminske soli.

[0022] Prema tome, pomenuta trimetaminska so ima prednosti pri pripremi čvrstih oblika doza koje sadrže farmakološki aktivno jedinnjenje, olakšavajući njegovu upotrebu i omogućavajući bolji način doziranja. Osim tog, trimetaminska so, koja je predmet ovog pronalaska, ima veću rastvorljivost u vodi nego slobodna kiselina, obezbeđujući tako jedinjenje koje se lakše dobija i koje će se koristiti u pripremi vodenih farmaceutskih oblika koja sadrže farmakološki aktivno jedinjenje, pogodno za parentalnu primenu.

[0023] Trimetaminska so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, predmet ovog pronalaska, je stabilna čvrsta supstanca, čak i pri nametnutnim uslovima stabilnosti. Ova so je manje higroskopna nego slobodna kiselina, posebno do 75% RV, kao što se može videti u primeru kada se poredi različiti sadržaj vage postignut trimetaminskom soli (0,17% pri 75% RV) sa solima slobodne kiseline (0,43% pri 75% RV).

[0024] Trietanolaminska so je čvrsta supstanca koja je malo promenila boju i postala kompaktna tokom testa stabilnosti, pokazujući tako određeni stepen higroskopnosti. Analize higroskopnost potvrdile su da higroskopnost ove soli dostiže 3,44% varijacije pri sadržaju vlage od 75% RV.

[0025] Dietilaminska so je pokazala neki stepen degradacije prlikom testa stabilnosti. Prema tome, pomenuta so se smatra nedovoljno stabilnom i dodatne studije nisu rađenje.

[0026] Pored toga, pripremane su druge soli, na primer natrijumova so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, koja nije imala dobru stabilnost, promenila je boju i pokazala je evidentnu higroskopnost; stoga, natrijumo so nije bila dovoljna za postizanje pobolj šanja u različitim fizičkim, hemijskim i farmaceutskim parametrima koji su proučavani, u odnosu na slobodnu kiselinu.

[0027] Magnezijumova so je jako higroskopna (količina vode koju absorbuje je peoporcionalna relativnoj vlažnosti (RV)), dostižući do 18% varijacija u sadržaju vlage pri 75% RV.

[0028] Kako je dokazano, jedina so koja pokazuje poboljšanje stabilnosti, higroskopnosti, bioraspoloživosti i rastvorljivosti u odnosu na slobdnu kiselinu, je trimetaminska so.

[0029] Stoga, prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na trimetaminsku so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline koja ima sledeću formulu:

[0030] Izraz „so“ se odnosi na (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilnu kiselinu u jonskom obliku (kao anjon) i protivjon (katjon).

[0031] U željenom izvođenju, trimetamin i (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilna kiselina su u molarnom odnosu 1:1, odnosno za svaki mol trimetamina prisutnog u soli postoji jedan mol (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline.

[0032] U drugom izvođenju, trimetaminska so ovog pronalaska, primenom analize difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD), pokazuje kristalni oblik koji sadrži najmanje 5 2Θ ̊ pikova određenih iz XRPD seta pikova od 8.7, 12.3, 18.0, 18.4, 21.7 i 26.1, ± 0.202Θ ̊, poželjno je da sadrži 2Θ ̊ pika na 8.7, 18.0, 18.4, 21.7 i 26.1, ± 0.202Θ ̊.

[0033] U drugom izvođenju, trimetaminska so ovog pronalaska, primenom analize difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD), pokazuje kristalni oblik koji sadrži 2Θ ̊ pika na 8.7, 12.3, 13.0, 13.4, 16.3, 16.8, 17.3, 18.0, 18.4, 19.5, 20.9, 21.7, 23.8, 24.6 i 26.1 ± 0.202Θ ̊.

Opšti Proces pripreme Trimetaminske soli

[0034] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripreme trimetaminske soli, predmeta ovog pronalaska, koji sadrži:

a) mešanje (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i trimetamina u prisustvu rastvarača, i

b) izolovanje (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, trimetaminske soli.

[0035] Korak a) obuhvata mešanje (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i trimetamina u prisustvu rastvarača.

[0036] (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilna kiselina se priprema korišćenjem procesa otkrivenih u patetnoj prijavi WO2009044250A1, uključujući reference ovog dokumenta.

[0037] U određenim izvođenjima, u koraku a) (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilna kiselina i trimetamin su u molarnom odnosu od 1:1 do 1:1.5, po željno bi bilo od 1:1 do 1:1.2. Smeša oba jedinjenja se može napraviti, na primer, mehaničkim mešanjem. Smeša može biti rastvoe ili suspenzija. Po mogućnosti korak a) obuhvata zagrevanje smeše kiseline i trimetamina do tempeature refluksa rastvarača, po mogućstvu dok se ne dobije rastvor. U određenjim izvođenjima, smeša se drži, na temperaturi refluksa i meša se, između 30 minuta i 24 sata, poželjno bi bilo između 30 minuta i 5 sati, a najbolje bi bilo između 1.5 sat i 2.5 sata, preciznije 2 sata.

[0038] Rastvarač može biti bilo koji rastvarač koji je pogodan za formiranje soli, tj. rastvarač koji ne reaguje sa (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilnom kiselinom ili trimetaminom. Poželjno bi bilo da rastvarač bude izabran iz grupe rastvarača koju čine alkanoli, alifatični ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, ketoni, estri, dihlormetan, hroloform, dimetilsulfoksid, acetonitril, voda ili miks pomenutih.

[0039] Kako se ovde koristi, izraz „alkil” uključuje linearne ili razgranate ugljovodonične lance, koji imaju 1 do 12 ugljenikovih atoma, po mogućstvu od 1 do 6 atoma ugljenika i bez nezasićenih. Kada je izraz „alkil” praćen izrazom koji upućuje na broj ugljenikovih atoma, kao što je C1-C3, to znači da pomenuti alkil ima navedeni broj atoma ugljenika, kao što su od 1 do 3 atoma ugljenika.

[0040] Kako se ovde koristi, izraz „alkanol” uključuje linearne ili razgranate alkil lance, kako je prethodno definisano, povezane sa hidroksilnim grupama (OH). Po mogućstvu alkanoili su izopropanol, propanol, etanol, metanol, butanol, tert-butanol, izibutanol i njihov miks, jo š bolje izopropanol, propanol, etanol, metanol i njihov miks.

[0041] Kako se ovde koristi, izraz „alifatični ugljovodonici” se odnosi na jedinjenja koja sadrže ugljenik i vodonikove atome, zasićene ili sa jednim ili više nezasićenja (dvostruka li trostruka veza), na primer, jedno, dva ili tri nezasićenja, linearna, razgranata ili ciklična; poželjno bi bilo da ima 5 do 12 atoma ugljenika, još bolje ako ima 5 do 8 atoma ugljenika i najbolje sa 6 do 7 toma ugljenika. Primeri alifati čnih ugljovodonika su pentan, heksan, heptan, ciklopentan, cikloheksan, i njihov miks, izme đu ostalog; poželjno bi bilo da budu heptan i cikloheksan i njihov miks.

[0042] Kako se ovde koristi, izraz „aromatični ugljovodonici” se odnosi na ciklično jedinjenje koje se sastoji od ugljenikovih i vodonikovih atoma, nezasićenih i u skladu sa Huckelovom pravilu, najbolje bi bilo da ima 6 ugljenjikovih atoma u prstenu, opciono substituisanih sa jednom, dve ili tri C1-C3 alkil grupe koje mogu biti iste ili različite. Primeri aromatičnih ugljovodonika su toluen i ksilen i njihova smeša.

[0043] Kako se ovde koristi, izraz „etar” se odnosi na jedinjenja formule R-O-R’, gde su R i R’ odabrani između:

(a) alkilnog lanca kako su prethodno definisani, (b) gde R i R’ zajedno formiraju alkenski lanac – (CH2)m, gde je m ceo broj izabran od 4 do 6, opciono substituisan sa C1-C3 alkil grupom ili (c) gde R i R’ zajedno formiraju –(CH2)n-O-(CH2)p- grupu, gde su n i p celi brojevi nezavisno odabrani između 1 i 3. Primeri etra su dietil etar, tert-butilmetil etar, dioksan, tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, i njihove sme še između ostalog.

[0044] Kako se ovde koristi, izraz „keton” se odnosi na jedinjenja formule R-C(=O)-R’, gde su R i R’ nezavisno odabrani alkil radikali, kao što je prethodno definisano. Primeri ketona su aceton i metilizobutilketon, i njihova smeša između ostalog.

[0045] Kako se ovde koristi, izraz „estar” se odnosi na R-COOR’ grupu, gde su R i R’, kako je prethodno definisano, nezavisni alkil radikali. Primeri estara su etil acetat i izobutil acetate, i njihova sme ša.

[0046] Kako se ovde koristi, izraz „trimetamin” je upotrebljen u ovom dokumentu da bi označio jedinjenje formule (HOCH2)3C -NH2, čije je IUPAC ime 2-amino-2-(hidroksimetil)propan-1,3-diol, i takođe ima i sledeća imena: trisamin, trometamol, trometan.

[0047] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska, rastvarač u koraku a) je odabran iz grupe koju čine izopropanol, propanol, metanol, butanol, tert-butanol, izobutanol, i njihove sme še.

[0048] Količinu rastvarača koji se koristi u procesu može da odredi stručnjak. Po mogućstvu zapremina (u ml) je između 1-50 puta veća od količine (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, koja se koristi, u molovima, a još bolje je ukoliko je između 1-10 puta veća.

[0049] Stručna osoba može rutinskim procedurama da odredi kada je formirana trometaminska so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, na primer upotrebom tankoslojne hromatografije, nuklearne magnetne rezonance ili tečne hromatografije visokih preformansi.

[0050] Jednom kad je so formirana, radi se korak b) tj. izolovanje trometaminske soli koja daje rezultate pomoću uobičajenih procesa poznatih u struci, npr. filtracijom. U određenim izvođenjima, smeša iz koraka a) se ohladi ili se ostavi da se ohladi od 15 do 30 ̊C pre izvođenja koraka b).

[0051] Poželjno bi bilo da korak b) dalje uključuje ispiranje finalne soli kako bi se uklonile nečistoće, i da se ta so osuši. Ispiranje je poželjno uraditi sa istim rastvaračem sa kojim je rađen korak a). A sušenje je poželjno uraditi pod vakuumom ili na sobnoj temperaturi.

Kombinacije i farmaceutske kompozicije

[0052] Pronalazak dalje obezbeđuje kombinovani proizvod koji sadrži so iz pronalaska i jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih između: a) inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE-inhibitori), b) receptora za antagoniste angiotenzina, c) statina, d) beta blokatora, e) antagonista kalcijuma, i f) diuretika.

[0053] Primeri ACE-inhibitora su, na primer, kaptopril, enelapril i benazepil, između ostalih.

[0054] Primeri antagonista receptora angiotenzina su, na primer, losartan, azilsartin, irbesartan i eprosartan, između ostalih.

[0055] Primeri statina su, na primer, atovastatin, fluvastatin, simvastatin i lovastatin, izme đu ostalih.

[0056] Primeri beta-blokatora su, na primer, acebutol, atenolol, betaksolol, karvediol i propanolol, izme đu ostalih.

[0057] Primeri antagonista kalcijuma su, na primer, amlopidin, verapamil, vidipin i izradipin, izme đu ostalih.

[0058] Primeri diuretika su, na primer, hlorotiazin, hlorotalidon, furozemid i spiranolakton, izme đu ostalih.

[0059] Navedeni kombinovani proizvodi mogu biti farmaceutsek kompozicije koje sadr že so i jedan ili više terapeutskih agenasa. Alternativno, u kombinovano proizvodu je so i jedan ili vi še terapeutskih agenasa razlicite kompozicije.

[0060] Šta više, pronalazak takođe obuhvata farmaceutsk kompozicije koje sadrže so, kako je prethodno definisano, ili kombinaciju, kako je prethodno definisano, i farmaceutski prihvatljivu pomo ćnu supstancu.

Konkretno, trometaminska so je u terapeutski dovoljnoj količini. Terapeutski agens, kada je prisutan, poželjno je da bude u terašeutski efektivnoj količini.

[0061] „Efektivna količina” ili „terapeutski efektivna količina” leka ili farmaceutske aktivne supstance označava netoksičnu ali dovoljnu količinu leka ili agensa za postizanje željenog efekta. Količina koja je „efikasna” će varirati od slućaja do slučaja, u zavisnosti od godina i opšteg stanja individue, određenog aktivnnog agensa ili agensa, i slično. Zbog toga, nije uvek moguće odrediti tačnu „efikasnu količinu”. Međutim, odgovarajuću „efektivnu” količinu u svakom pojedinačnom slučaju može odrediti stručno lice rutinskim eksperimentisanjem.

[0062] So iz ovog izvođenja i jedan ili više terapeutskih agenasa, prethodno definisanih, se mogu primenjivati istovremeno, sekvencionalno ili odvojeno.

[0063] Istovremena primena može, na primer, da bude u obliku smeše koja sadrži so iz ovog pronalaska i jedan ili više terapeutskih agenasa, prethodno definisanih, ili istovremenom primenom tj. primenom u isto vreme i soli iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, gore definisanih, nezavisno formulisanih tj. kada nisu deo kompozicije.

[0064] Sekvencionalna primena znači davanje soli iz ovog promalaska u određenom vremenskom trenutku, i jednog ili više terapeutskih agenasa, prethodno definisanih, u drugom vremenskom trenutku, raspoeđeno.

[0065] Odvojena primena znači davanje soli iz ovog pronalaska i jednog ili više terapeutskih agenasa, prethodno definisanih, nezavisno jedno od drugog u različtim vremenskim tačkama.

[0066] Izraz „farmaceutski prihvatljiva pomoćna supstanca” se odnosi na nosač, sredstvo za razblaživanje ili katalizator koji se daje sa aktivnim sastojkom. Takve farmaceutske pomoćne supstance mogu biti sterilne tečnosti, kao voda i ulja, uključujući ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetskog porekla, kao što su kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slična. Voda ili vodeni rastvori soli i vodeni rastvori dekstroze i glicerola, posebno za rastor za injekcije, su poželjni kao nosači. Pogodni farmaceutski nosači su opisani u „Remington Farmaceutska Nauka” EW Martina, 21. izdanje, 2005..

[0067] Primeri farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci za oralnu upotrebu farmaceutskih kompozicija pronalaska su uobičajene pomoćne supstance poznate u struci, kao što su vezivna sredstva, npr. sirup, arapska guma, želatin, sorbitol, tragakant ili polivinilpirolidon; fileri, npr. laktoza, manitol, ksilitol, sorbitol, saharoza, kukuruzni skrob, kalcojum fosfat, sorbitol, glicin, dekstroza, maltodekstrin, dekstran, dekstrin, modifiovani skrobovi; sredstva za klizanje i lubrikant tablete, npr. magnezijum stearat, kalcijumstearat, stearinska kiselina, cink stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, hidrogenovano ricinusovo ulje, koloidni silicijum dioksid, silicijum dioksid, anhidrovani koloidni silicijum, glicerin, hidrogenovano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat ili talk; dezintegranti, npr. skrob, polivinilpirolidin, natrijum glikolat skrob, krospovidon, mikrokristalni celuloze, hidroksi propil celuloza ili sorbitan estri masnih kiselina; farmaceutski prihatljiva sredstva za kvašenje, npr. natrijjum lauril sulfat; sredstva koja potpomažu rasrvaranju vode, npr. urea, betain monohidrat, kalijum sulfat, kalijum acetat, manitol; alkalizuju ća sredstva, npr. kalijum karbonat, natrijum arbonat, natrijum bikarbonat, trinatrijum fosfat, trikalijum fosfat, trintrijum citrat, trikalijum citrat; zaslađivači, npr, natrijum saharin, trikalijum ciklamat i aspartam; sredstva za aromatizaciju, npr. mentol i pepermint ulje.

[0068] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska se mogu primenjivati parenteralno, oralno ili topikalno, najbolje bi bilo oralno.

[0069] U određenim izvođenjima, farmaceutske kompozicije su u obliku doza pogodnih za parenteralnu upotrebu, kao što su sterilni rastvori, suspenzije ili liofilizovani proizvodi u obliku odgovarajuće doze. Mogu se koristiti pogodne pomoćne supstance kao što su fileri, puferi ili površinski aktivne supstance.

[0070] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti u oralnom obliku, i čvrste i tečne. Odgovarajuće forme doza za oralnu upotrebu mogu biti tablete, kapsule, sirupi ili pra škasti rastvori za rastvaranje ili oralne suspenzije, granule, kesice. Poželjno je da su oblici doza odabrani iz grupe koju čine kapsule i tablete.

[0071] Pomenute formulacije će biti pripremljene upotrebom standardnih metoda kao što su one opisane ili razmatrane u španskim i američkim farmakopeama i sličnim referentnim tekstovima.

Medicinska primena

[0072] Predmet ovog pronalaska trometaminska so pokazuje/održava moćnu antagoničku aktivnost na A1 adenizinskom receptoru.

[0073] Prema tome, pronalazak se takođe odnosi i na upotrebu soli kako je prethodno opisano, kombinovanog proizvoda soli pronalaska zajedno sa jednim ili više terapeutskih agenasa, kako je prethodno opisano ili farmaceutskih kompozicija kakve su prethodno opisane, za upotrebu kao leka.

[0074] Ovaj aspekt takođe može biti formulisan kao so pronalaska, kako je prethodno opisano, kombinovani proizvod sili pronalaska sa jednim ili više terapeutskih agenasa, kako je prethodno ospisano ili farmaceutska kompozicija, kakva je prethodno ospisana, za pripremu leka.

[0075] Drugi aspekt pronalaska je usmeren na so pronalaska, kakva je prethodno opisana, kombinovani proizvod sili pronalaska sa jednim ili više terapeutskih agenasa, kako je prethodno ospisano ili farmaceutska kompozicija, kakva je prethodno ospisana, za upotrebu u lečenju i/ili preventivnu upotrebu kod bolesti za koje je poznato da ih može poboljšati antaginizam A1 adenoznih receptora.

[0076] Ovaj aspekt se može takođe formulisati kao upotreba soli pronalaska, kakva je prethodno opisana, kombinovani proizvod soli pronalaska sa jednim ili više terapeutskih agenasa, kako je prethodno ospisano ili farmaceutska kompozicija, kakva je prethodno ospisana, u proizvodnji leka za le čenje i/ili preventivnu upotrebu kod bolesti za koje je poznato da ih može poboljšati antaginizam A1 adenoznih receptora.

[0077] Ovaj aspekt se može takođe formulisati kao metoda za lečenje i/ili preventivnu upotrebu kod bolesti za koje je poznato da ih može poboljšati antaginizam A1 adenoznih receptora, koja se sastoji iz primene soli u lečenju osoba kojima je to potrebno, kako je prethodno opisano, kombinovanog proizvoda soli pronalaska sa jednim ili više terapeutskih agenasa, kako je prethodno ospisano ili farmaceutske kompozicije, kakva je prethodno ospisana.

[0078] Bolesti ili stanja koja se mogu poboljšati antagonizmom A1 adenozidnog receptora su izabrane između hipertenzije, srčane insuficijencije, ishemije, superventikularne aritmije, akutne bubre žne insuficijencije ili bilo koje druge bolesti izazvane zadržavanjem tečnosti, povrede reperfuzije miokarda, astme, alergijskih reakcija uključujući, ali ne ograničavajući se na hipertenziju, srčanu insuficijenciju, ishemiju, superventikularnu aritmiju, akutnu bubrežnu insuficijenciju, povredu reperfuzije miokarda, astmu, alergijske reakcije uključujući rinitis i urtikariju, skleroderme i aotoimune bolesti, kao što su multiple skleroze. U određenim izvođenjima, bolesti ili stanja koja se mogu poboljšati antagonizmom A1 adenozidnog receptora su izabrane iz grupe koja se sastoji od srčane insuficijencije, akutne bubrežne insuficijencije, arterijske hipertenzije i intradijaliti čke hipertenzije.

[0079] Izrazi „lečiti” i „lečenje”, kako se ovde koriste, označavaju preokret, ublažavanje, inhibiranje napredovanja bolesti ili stanja koje se odnosi na izraz ili na jedan ili vi še simptoma pomenutih bolesti ili stanja.

[0080] Izrazi „sprečiti” i „sprečavanje”, kako se ovde koriste, označava inhibiciju pojave bolesti ili stanja na koje se ovaj izraz odnosi ili na jedan ili više simptoma pomenutih bolesti ili stanja.

[0081] U upotrebi prema pronalasku, so iz pronalaska, konbinovani proizvod ili farmaceutska kompozicija se mogu davati 1, 2, 3, 4, ili 5 puta dnevno. U upotrebi, so iz pronalaska, konbinovani proizvod ili farmaceutska kompozicija se mogu davati sve dok se dimtomi bolesti ili stanja koje se le či ne obrnu, ublaže ili inhibiraju svoj napredak.

[0082] Sledeći neograničavajući primeri su namenjeni da ilustruju predstavljeni pronalazak i ne bi ih trebalo razmatrati kao ograničeni obim istih.

Primeri

Opšti

[0083] XRPD analize su izvodene u sobnim uslovima korišćenjem difraktometra PANalytical X’Pert sa refleksnom geometrijom Θ-Θ, zračenjem Cu K alfa i detektorom PIXcel, na 45 kV i 40 mA. Uzorci su postavljeni u nosač silicijumovog uzorka, koji ima nultu pozadinu, i rotirani su na 0,25 rev/s tokom akvizicije. Merenja su beleže na ugaonom opsegu od 3-40 ̊ (2Θ) sa korakom veličine 0,013 ̊ na snimajućoj brzini od 0,328 ̊/s. Zabeleženi su samo pikovi sa jednakim intenzitetom ili većim za 1%. 1H-NMR analiza urađena je u deuterisanom metanolu (MeOD-d4) ili DMSO-d4 kao rastvaraču, u Varian Mercury 400 opremljenom širokom sondom ATB 1H/19F/x od 5mm. Spektar je dobijen rastvaranjem 5-10 mg uzorka u 0,6 mm denaturisanog rastvarača.

[0084] Ispitivanje stabilnosti u nametnutim uslovima izvedene su tako što je uzorak ostavljen nedelju dana na 40 ̊C i 70% RV. Soli su analizirane pomću XRPD-a da bi se proverilo da li je došlo do bilo kakve promene u kristalnom obliku.

[0085] Ispitivanje higroskopnosti soli je urađeno pripremom profila dinamičke sorpcije pare (DVS), pomoću TA instrumenta Q5000. Posle početnog perioda stabilizacije (uzorci su prethodno osu šeni na 60 ̊C pod vakuumom), za svaki uzorak su dobijene izoterme (na 25 ̊C): sorpcija vlage od 0 do 95% relativne vlažnosti (RV) i desorpcije vlage od 95% RV do potpunog sušenja. Obe izoterme su napravljene za stepen vlaznosti od 5% i 10%.

[0086] Relativna vlažnost (RV) je kontrolisana mešavinom vlažnog i suvog protoka azota. RV se održava konstantnom dok se ne postigne ravnoteža (konstantna težina) ili dok se ne postigne maksimalno vreme, pre nego što se promenni RV na sledeći nivo.

[0087] Ogledni testovi rastvorljivosti su urađeni na sledeći način: osnovni rastvor (2-10M) ispitivanih jedinjenja se razblaži do smanjenog molatiteta od 500 mM do 0,256 nM, na 384 dobro prozirnoj ploči (Greiner 781101) sa 5% DMSO: 95% PBS pufer. Uzorci su inkubirani na 37 ̊C I očirani nakon 2 i 4 sana na NEPHELOstar plus (BMGLABTECH). Rezultati su prilagođeni podeljenoj regresiji kako bi se dobila maksimalna koncentracija u kojoj su jedinjenja rastvorljiva.

Primer 1: Sinteza (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline

[0088] Sinteza jedinjenja (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline je detaljno opisana u patentnoj prijavi WO2009044250. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,37 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).

[0089] Slika 1 predstavlja DVS šablon (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (slobodnog oblika kiseline).

Primer 2: Priprema trometaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline

[0090] Suspenzija (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (100 mg, 0,293 mmol) i trimetamina (39,0 mg, 0,322 mmol) u izopropanolu (IPA) (1,5 ml) stavljena je u sud od 10 ml sa magnetnim mešanjem i sredstvom za rashlađivanje. Sve je zagrevano pod refluksom dok nije dobijen rastvor. Zatim je rastvor polako ohlađen do sobne temperatura i zatim se tako dobijena suspenzija se meša na sobnoj tempraturi dva sata. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz filter papir broj 3, isprana sa IPA (2x0,2 ml) i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi 15 sati, dajući 104,9 mg trometaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, u obliku čvrste bež supstance (75%). 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8,11 - 8,09 (m, 2H); 7,51 - 7,45 (m, 3H); 3,64 (s, 6H); 3,1 (qt, J= 8.0 Hz, 1H); 2,81 (qt, J= 8,0 Hz, 1H); 2,29 - 2,21(m, 1H); 2,17 - 2,10 (m, 1H); 2,03 - 1,97 (m, 4H).

[0091] Dobijeni kristalni oblik trometaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline karakterišu XRPD šabloni, kako je već prikazano u Tabeli 1.

1

Tabela 1.

[0092] Slika 2 predstavlja DVS šablon trometaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline. Prema rezultatima, pomenuta so je manje higroskopna nego slobodan oblik kiseline u uobičajenim uslovima skladištenja (<75% RV).

[0093] Slika 3 pokazuje 1H-NMR spektar dobijene trometaminske soli, potvrđujući da su (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilna kiselina i trometamin u odnosu 1:1.

[0094] Slika 4 pokazuje poređenje između DVS šablona (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i njene trometaminske soli.

Primer 3: Priprema trietanolaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (IUPAC ime: tri(hidroksietil)amonijum (1R,3S)-3-((5-cijano-4-feniltiazol-2-yl)karbamoil)ciklopentan-1-karboksilat)

[0095] U rastvor (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (100mg, 0,293 mmol) u etil acetatu (AcOEt) (1,5 ml) se doda rastvor trietilamina (43,7 mg, 0,293 mmol) u AcOEt (0,8 ml) na sobnoj temperaturi. U kratkom vremenskom periodu se istaloži čvrsta supstanca i tako dobijena suspenzija se mesa na sobnoj temperaturi sedam sati. Čvrsta supstanca je profiltrirana kroz filter papir broj 3, isprana AcOEt (0,1 ml) i sušena upotrebom vakuuma na sobnoj temperaturi 15 sati kako bi se dobilo 121,7 mg trietanolaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, kao bele čvrste supstance (prinos 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (dd, 2H), 7,56 (dt, 3H), 4,46 (m, 3H), 3,42 (t, 6H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,58 (t, 6H), 2,24 -2,15 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 4H).

[0096] Dobijeni kristalno oblik trietanolaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline karakteriše se šablonom difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD) sa sledećim pikovima: 5,29, 6,88, 8,89, 9,08, 10,27, 10,60, 11,89, 12,78, 13,07, 13,80, 14,26, 15,05, 16,63, 17,03, 18,10, 18,47, 19,44, 19,98, 20,61, 21,75, 22,63, 24,09, 24,51, 25,10, 25,42, 25,80, 26,41, 26,90, 27,63, 30,41, 34,54 ± 0,202θ ̊.

[0097] Slika 5 prikazuje DVS šablon trietanolaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline. Rezultat ukazuje da je pomenuta so umerno higroskopna pri vlažnosti do 75% RV. Od 0 do 75% RV tažina s epovećava za 3,44%. Preko 75% RV, adsorpcija vode se naglo povećava da bi dostigla 17,58% na 85% i 37,48% na 95% RV.

[0098] Prema rezultatima, ova so je higroskopnija nego slobodni oblik kiseline i soli trometamina, pod uobičajenim uslovima skladištenja (<75% RV). Slika 6 pokazuje poređenje između DVS šablona trometaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i njene trietanolaminske soli.

Primer 4: Priprema dietilaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (IUPAC ime: dietilamonijum (1R,3S)-3-((5-cijano-4-feniltiazol-2-yl)karbamoil)ciklopentan-1-karboksilat)

[0099] U rastvor (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (100 mg, 0,293 mmol) u etanolu (EtOH) (1,35 ml) je dodat 0,5 M rastvor dietilamina u EtOH (0,65 ml, 0,293 mmol). Dobijeni rastvoe je ostavljen dva dana da polako isparava na sobnoj temperaturi da bi se dobila fina čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sušena 15 sati primenom vakuuma na sobnoj temperaturi i dobijeno je 105 mg dietilaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, u obliku čvrste supstance bež boje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, 2H), 7,56 - 7,44 (m, 3H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), 2,84 (q, 4H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,12 (t, 6H).

[0100] Dobijeni kristalni oblik dietilaminske soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline se karakteriše šablonom difrakcije rengenskog zraka u prahu (XRPD) sa pikovima: 5,51, 7,03, 9,23, 11,07, 12,11, 12,38, 13,14, 15,22, 15,64, 16,45, 17,26, 18,17, 19,22, 19,56, 19,95, 21,41, 22,71, 24,92, 25,35, 26,68, 28,34 ± 0,202θ ̊.

Primer 5: Priprema natrijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (IUPAC ime: natrijum (1R,3S)-3-((5-cijano-4-feniltiazol-2-yl)karbamoil)ciklopentan-1-karboksilat)

[0101] Rastvor (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (200 mg, 0,586 mmol) i NaOH (25,7 mg, 0,642 mmol) u acetonitrilu (ACN) (2,0 ml) su stavljeni u tikvicu od 10 ml sa magnetom za mešanje i mešani jedan sat na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je profiltrirana kroz filter papir broj 3, isprana ACN-om (2x0,4 ml) i sušene pomoću vakuuma 15 sati na sobnoj temperaturi i dobijeno je 178,1 mg natrijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, u obliku bele čvrste supstance (prinos 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2.,2 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (d, 4H).

[0102] Dobijeni kristalni oblik natrijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline se karakteriše šablonom difrakcije rengenskog zraka u prahu (XRPD) sa pikovima: 3,65, 7,24, 9,76, 11,08, 12,24, 12,84, 14,32, 16,11, 17,00, 19,29, 20,00, 21,33, 22,31, 23,24, 25,00, 25,56, 26,66, 28,18, 31,04, 32,69 ± 0,202θ ̊.

Primer 6: Priprema magnezijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (IUPAC ime: magnezijum (1R,3S)-3-((5-cijano-4-feniltiazol-2-yl)karbamoil)ciklopentan-1-karboksilat)

[0103] U rastvor (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline (100 mg, 0,293 mmol) je dodat 2M NaOH (0,160 ml, 0,320) u vodi (1 ml MgCl2 x 6H2O (30,0 mg, 0,147 mmol). Tako dobijenom talogu dodata je H2O (1 ml) da bi se dobio homogeni rastvor koji se me ša 90 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz filter papir broj 3, isprana sa H2O (2x0,2 ml) i sušene pomoću vakuuma 15 sati na sobnoj temperaturi i dobijeno je 73,9 mg magnezijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, u obliku bež čvrste suostance (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, 4H), 7,51 (m, 6H), 2,91 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,84 (s, 8H).

[0104] Dobijeni kristalni oblik magnezijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline se karakteriše šablonom difrakcije rengenskog zraka u prahu (XRPD) sa pikovima: 4,08, 7,23, 8,68, 10,76, 18,17, 25,14 ± 0,202θ ̊.

[0105] Slika 7 ilustruje DVS šablon magnezijumove soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, pokazujući da je pomenuta so jako higroskopna. Sadržaj vlage je proporcionala % RV i raste do 18,11% na 75% RV.

[0106] Tabela ispod (Tabela 2) pokazuje sadržaj vlage tri različite soli i polazne karboksilne kiseline dobijen prilikom ispitivanja higroskopnosti.

1

Tabela 2

[0107] Kao što se može videti iz prethodne tabele, trometaminska so je manje higroskopna nego kiselina u slobodnom obliku, posebno do 75% RV. Strukturno slična so, kao što je trietanolaminska so je znatno higroskopnija od trometaminske soli.

Primer 7. Pokazno ispitivanje rastvorljivosti

[0108] Rastvorljivost Primera 1-5 na 37 ̊C je prikazano ispod u tabeli 3.

Tabela 3.

[0109] Kao što se može videti iz prethodne tabele, trometaminska so ima najveću rastvorljivost u poređenju sa svim ostalim solima, čak i sa strukturno sličnim solima i slobodnim oblikom kiseline.

Primer 8. Ispitivanje oralne biodostupnosti

[0110] Cilj ove studije je bio istražiti farmokinetike plazme različitih soli koje su dobijene iz (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline, prateći intravensku (IV) i oralnu (PO) primenu kod muških SD pacova.

[0111] Životinje su bile podeljene u dve grupe: Grupa 1 (IV: 1 mg/kg) i Grupa 2 (PO) 5 mg/kg). Životinjama iz Grupa 1 i 2 su davani rastvori različitih soli (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline u fiziološkom rastvoru. Uzorci krvi su prikupljani od tri pacova, u obeleženu mikrocentrifugalnu epruvetu koja sadrži rastvor K2EDTA kao antikoagulant u dozama od 0,083, 0,25, 0,51, 2, 4, 8 i 24 sata (IV) i sozama, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata (PO), u svakoj tački vremena. Uzorci plazme su odvojeni centrifugiranjem pune krvi i čuvani ispod -70 ± 10 ̊C do bioanalize. Svi uzorci su obrađeni za analizu precipitacijom proteina primenom acetonitrila i analizirani sa odgovarajućim LC-MS/MS metodom (LLOQ=1,00 ng/ml). Farmakokinetički paremetri su preračunati korišćenjem programa za nekomponentnu analizu kompanije Phoenix WinNonlin® (Verzija 6.3).

[0112] Glavni farmakokinetički parametri dobijeni iz Primera 1-5 su prikazani u Tabeli 4 koja se nalazi ispod.

Tabela 4

1

[0113] C max se odnosi na maksimalnu koncentraciju leka u plazmi dobijenu nakon oralne primene leka između dve doze i u kajnjoj vremenskoj tački praćenja.

[0114] ACU poslednje se odnosi na područje ispod krive od trenutka primene prve doze do krajnje tačke praćenja koje je veće od limita kvantifikacije.

[0115] Mogućnost se odnosi na merenje sposobnosti tela da ukloni lek iz plazme i izračunava se pri intravenoznom davanju.

[0116] % F se odnosi na biorapoloživost. SIstemsk adostupnost jedinjenja posle oralne primene je preračunata prema sledećoj formuli:

F (%) = (AUCpos PO x Doza IV/AUCpos IV x Doza PO) x 100

[0117] Kao što se može videti iz prethodne tabele, trometaminska so ima najveću bioraspoloživost u poređenju sa ostalim solima, čak i sa strukturno sličnim solima i slobodnim oblikom kiseline.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Trometaminska so (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline.

2. So prema patentnom zahtevu 1 pri čemu su trometaminska so i (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilna kiselina u molarnom odnosu 1:1.

3. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2 naznačeno time što u kristalnom obliku ima rendgensku difrakciju praha koji sadrži 2θ pikove na 8,7, 18,0, 10,76, 21,7 i 26,1 ± 0,202θ ̊.

4. So prema patentnom zahtevu 3 nadalje sadrži 2θ pikove na 12,3, 13,0, 13,4, 16,3, 16,8, 17,3, 19,5, 20,9, 23,8 i 24,6 ± 0,202θ ̊.

5. Proces pripreme trometaminske soli prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, obuhvata:

a) smešu (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline i trometaminske soli u odgovarajućem rastvaraču, i

b) izolovanje (1R,3S)-3(5-cijano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ylkarbamoil)ciklopentan karboksilne kiseline trometaminske soli dobijene u koraku a).

6. Proces prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se smeša iz koraka a) zagreva na temperaturi refluksa rastvarača.

7. Proces prema patentnom zahtevu 5 ili 6, pri čemu je rastvarač odabran iz grupe koja obuhvata alkanole, alifatične ugljovodonike, aromatične ugljovodonike, etre, ketone, estre, dihlormetan, hloroform, dimetilsulfoksid, acetonitril, vodu i njihovih smeša.

8. Proces prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je rastvarač odabran od izopropanola, propanola, etanola, metanola, butanola, tert-butanola, izobutanola i njihovih sme ša.

9. Kombinovani proizvod obuhvatajući so prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4 ili jedan ili vi še terapeutskih agenasa odabranih iz grupe koja obuhvata inhibitore antagonista konvertuju ćeg enzima, antagoniste receptora angiotenzina, statine, beta blokatore, kalcijum antagoniste i diuretike.

10. Famaceutska kompozicija obuhvatajući so prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4 ili kombinovani proizvod prema patentnom zahtevu 9 i farmaceutski prihvatljiva pomo ćna supstanca.

11. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, kombinovani proizvod prema patentnom zahtevu 9 ili farmaceutski kompozicija prema patentnom zahtevu 10 za upotrebu kao lek.

12. So prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, kombinovani proizvod prema patentnom zahtevu 9 ili farmaceutski kompozicija prema patentnom zahtevu 10 za upotrebu u le čenju i/ili prevenciji bolesti poznatih antagonizam A1adenoznih receptora, pri čemu su bolesti poznate kao antagonizam A1 adenoznih receptora odabrane iz grupe koja obuhvata hipertenziju, sr čanu insuficijenciju, ishemiju, supraventikularnu aritmiju, akutnu bubrežnu insuficijenciju, oštećenje reperfuzije miokarda, astmu, alergijske reakcije uključujući rinitis i urtikariju, sklerodermu i aotoimune bolesti.

13. So, kombinovani proizvod ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu su bolesti poznate kao antagonizam A1adenoznih receptora odabrane iz grupe koja sadrži srčanu insuficijenciju, akutnu bubrežne insuficijenciju, astmu, arterijsku hipertenziju i intradijaliti čku hipotenziju.