RS49504A - Kristalni oblik derivata ribofuranoziluroamida: agonist humanog adenozin a2a receptora - Google Patents

Kristalni oblik derivata ribofuranoziluroamida: agonist humanog adenozin a2a receptora

Info

Publication number
RS49504A
RS49504A YU49504A YUP49504A RS49504A RS 49504 A RS49504 A RS 49504A YU 49504 A YU49504 A YU 49504A YU P49504 A YUP49504 A YU P49504A RS 49504 A RS49504 A RS 49504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
ribofuranosyluronamide
carboxamide
purine
pyridyl
Prior art date
Application number
YU49504A
Other languages
English (en)
Inventor
Terence Veronon Silk
Julian Duncan Smith
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of RS49504A publication Critical patent/RS49504A/sr

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil á-D-ribofuranoziluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida i proces pripreme ovog kristalnog oblika, preparate koji ga sadrže i na njegovo korišćenje.

Description

KRISTALNI OBLIK DERIVATA RIBOFURANOZILURONAMIDA: AGONIST
HUMANOG ADENOZIN A2A RECEPTORA
Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{/V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//- purin-2-karboksamida i na procese dobijanja ovog kristalnog oblika, preparate koji ga sadrže i na njegovo'korišćenje.
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-<y>V-(2-{N'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid (takođe poznat kao 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihdroksitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[l-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid ima strukturu pokazanu formulom (I) a njegovo dobijanje je opisano u Internacionalnoj Patentnoj Prijavi broj PCT/IBO1/00973, publikovanoj kao WO-A-01/94368.
Kao stoje opisano PCT/IBO 1/00973, 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9f/-purin-2-karboksamid je selektivni, funkcionalni agonist humanog adenozin A2a receptora i može bitit korišćen kao anti-inflamatorni agens u lečenju, između ostalog, oboljenja respiratornog trakta. On, prema tome, može biti korišćen za lečenje bilo koje bolesti za koju je indiciran agonist adenozin A2a receptora. On može biti korišćen za lečenje oboljenja gde je implicirano oštećenje tkiva indukovano leukocitima ( na primer, neutrofil, eozinofil.'bazofil, limfocit, makrofag). Koristan je kao aniti-inflamatorni agens za lečenje oboljenja respiratornog trakta, takvih kao sto je respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hronično obstruktivno plućno oboljenje, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiekstazija, hronični sinuzitis i rinitis. Može takođe biti korišćen u lečenju septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškaraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernog vaskularnog oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa, miltipl skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovog oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylohgastritisa,ne- Heliobacterpylor\gastritisa, ne-sterodidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavanog lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana.
Primeri 8 i 35 PCT/IBO 1/00973 opisuju propremu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A<L>(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida. Ove metode daju čvrsti, amrfni oblik jedinjenja ( vidi komparativne primere 1 i 2 u daljem tekstu)
Pre nego što jedinjenje leka može da bude komercijalizovano, mora biti razvijen proces za njegovu izradu koji pouzdano obezbeđuje visoki stapen uniformosti i čistoće jedinjenja.'Osim toga, proces mora da da oblik jedinjenja od koga može na pogodan način da se pripremi preparat za konvencionalno doziranje pacijentima i koji je u ovom preparatu hemijski i fizički stabilan tokom dugog perioda vremena.
Kristalni oblik jedinjenja leka ima prednosti u odnosu na amorfni oblik iz više razloga. Na primer, jedinjenje može kristalizacijom i rekristalizacijom biti lako prečišćeno. Kristalizacija je mnogo jeftiniji i pogodniji metod prečišćavanja u koji se može izvesti u većem obimu nego druge poznate metode prečišćavanja kao što je hromatografija. Osim toga, kristalni oblik je obično stabilniji nego amorfni oblik, kako pre i za vreme pravljenja preparata, tako i tokom daljeg skladištenja. Dalje, kad se priprema preparat leka za primenu inhalacijom, u opštem slučaju je lakše mleti i mikronizirati do respiratorne veličine kristalni oblik ( u opštem slučaju smatra se da su to čestice manje od 5 mikrona u prećniku) nego amorfni oblik.
Ne postoji generalno primenljiva metoda za dobijanje kristalnog oblika od amorfnog materijala. Ustvari, nije moguće znati, na početku, da li postoji kristalni oblik datog jedinjenja.Kada se ispostavi da jedinjenje može da kristališe, obično su potrebni obimni eksperimenti pre nego što se identifikuje proces kojim se može izolovati kristalni oblik. Ispravna kombinacija više nezavisnih promenljivih uslova
(na primer, koncentacija rastvarača, sastav rastvarača, temperatura, brzina hlađenja)
mora biti empirijski identifikovana metodom probe i greške bez garancije na uspeh.
Mnogi pokušaji de se 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A</->(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid kristališe su bili bezuspešni. Mešanje jedinjenja sa mnogim rastvaračima (kao što su, na primer, metanol, etanol, tetrahidrofuran, acetonitril, dihlormetan, toluen) na sobnoj temperaturi sa ili bez dodatka vode bilo je besplodno. Na sličan način, zagrevanje takvih smeša da bi se dobio rastvor i njihovo hlađenje na uobičajen način nisu dali zadovoljavajuće kristalne oblike.
Neočekivano, nađeno je da kristalni oblik6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A</->etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A'-(2-{A<r->[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida postoji i da se može pripremiti korišćenjem procesa koji su opisani u daljem teksti.
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđije kristalni odlik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(//-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A?'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida.
Pronalazak dalje obezbeđuje proces za pripremu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A</->(2-{A''-[l-(2-piridil)-4-piperidiI]ureido}etil)-9f/-purin-2-karboksamida koji sadrži sledeće korake: (a) rastvaranje amorfnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-yV-(2-{A^'-[l -(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//- purin-2-karboksamida u organskom rastvaraču koji sadrži najmanje 2% t/t
rastvorene vode; i
(b) zagrevanje tako dobijenog rastvora do temperature od najmanje 50°C dok ne nastane kristalizacija.
Ovaj proces je neobičan iz više razloga. Razvijeni sistem za rastvaranje (rastvor od najmanje 2% težinskih vode u organskom rastvaraču) nije uobičajen. Osim toga kristalizacija je započeta držanjem rastvora amorfnog jedinjenja u ovom rastvaraču na povišenoj temperaturi dok se kod konvencionalnih krisralizacionih tehnika, kristalitzacija izaziva hlađenjem takvog rastvora. Prema tome, predstavljeni proces daje jedinstveni i nekonvencionalni skup uslova koji neočekivano rešavaju problem pripreme kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(<y>V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-/V-(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9/i-purin-2-karboksamida.
Kristalni oblik dobijen gore opisanim procesom ima dalju neočekivanu prednost u tome da dovodi do veće otpornosti pri ekvivalentnoj koncentraciji u rastvoru nego amorfni oblik. Ovo je naročito korisno pri pripremi preparata za upotrebu u atomizeru koji radi na principima elektrohidrodinamike( vidi u daljem tekstu) pošto je moguće smanjiti otpornost u takvom preparatu dodatkom, na primer, natrij um hlorida, ali zasada nije moguće povećati je. Prema tome, što je veća otpornost jedinjenja kad je preparat u rastvoru, to je veća fleksibilnost u izboru finalne otpornosti preparata.
U procesu može biti korišćen bilo koji organski rastvarač koji može da rastvori i amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(<y>V-etil (3-D-ribofuranoziluronamid)-A</->(2-{A<r>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid i najmanje 2% tež. vode. Primeri takvih pogodnih rastvarača obuhvataju 2-butanon, etil acetat, acetonitril, isopropil acetat, izopropanol, metil acetat, butan-2-ol i metil acetat. Prioritetni organski rastvarači su 2-butanon, metil acetat i etil acetat. Naročito su prioritetni metil acetat i etil acetat.
Sadržaj vode organskog rastvarača može konvencionalno da bude određen korišćenjem Karl-Fischer-ove metode.
Temperatura od najmanje 50°C je potrebna da bi se započela kristalizacija praktične brzine. Prioritetno, korišćena je temperatura od 50°C do 80°C.
Kristalizacija je obično završena tokom perioda id 24 do 72 sata ali su mogući duži i kraći periodi vremena u zavisnosti od izbora organskog rastvarača i temperature.
Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-/V-(2-{7v<r>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida (u daljem tekstu označen kao 'jedinjenje pronalaska') može biti administriran sam ali će u opštem slučaju biti administriran u smeši sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem koji je izabran prema nameravanom načinu administracije i standarnoj farmaceutskoj praksi.
Na primer, on može biti administriran oralno, bukalno ili sublingvinalno u obliku tableta, kapsula, multi-partikula, gelova, filmova, ovule, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže agense za ukus ili boju, za neposrednu, odloženu, modifikovanu, produženu, pulsiranu ili primene sa kontrolisanim dejstvom. On može biti administriran kao brzo-dispergujući ili brzo-rastvorni dozni oblik ili u obliku disperzije visoke energije ili kao obložene čestice. Pogodni preparati mogu biti u obloženom ili neobloženom obliku, prema želji.
Takvi čvrsti farmaceutski preparati, na primer tablete, mogu da sadrže ekscipijente kao štio je mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dibazni kalcijum fosfat, glicin i škrob ( proritetno kukuruzni, krompirni ili tapioka škrob), dezintegratore kao što je natrijum škrob glikolat, natrijum kroskarmeloza i neko kompleksni silikati, i granulaciona veziva kao stoje polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, želatin i akacija. Dodatno, mogu da budu uključeni lubrikacioni agensi takvi kao što je magenzijum stearat, natrijum stearil fumarat, natrijum lauril sulfat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.
Opšti primer
Preparat tablete može tipično da sadrži 0.01 mg do 500 mg aktivnog jedinjenja dok punjenje tablete može da varira u opsegu od 50 mg do 1000 mg. Primer preparata za tabletu od 10 mg'je ilustrovan u daljem tekstu:
Tablete mogu da budu izrađene stanardnim procesom, na primer diirektnim sabijanjem ili mokrim ili suvim ganulacionim procesom. Jezgro tablete može biti obloženo odgovarajućim oblogama.
Čvrsti sastavi sličnog tipa mogu takođe biti korišćeni kao filten u želatinu ili HPMC kapsile. U tom slučaju prioritetni ekscipienti obuhvataju laktozu, škrob, celulozu, mlečni šećer ili polietilen glikol visoke molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenje pronalaska može biti kombinovano sa različitim zaslađivačima, agensima za bojenje ili bojama, sa agensima za emulzifikaciju ili suspenziju i sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol ili glicerin, ili njihovim kombinacijama.
Jedinjenje pronalaska može takođe biti administrirano parenteralno, na primer, intravenozno, intra-arterijalno, intraperitonalno, intrarekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili može biti administrirano infuzijom ili tehnikama injekcije bez igle. Za takvu parenteralnu administraciju, najbolje je korišćen u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži druge supstance, na primer, ko-rastvarač i/ili dovoljno soli lili glukoze da bi se stvorio rastvor izotoničan sa krvlju. Vodeni rastvor treba da bude na pogodan način puferovan ( prioritetno do pH od 3 do 9), ako je potrebno. Priprema pogodnih parenteralnih preparata pod sterilnim uslopvima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
Za oralnu ili parenteralnu administraciju ljudima, nivo dnevne doze jedinjenja pronalaska će obično biti od 0.00001 do 100 mg/kg, prioritetno od 0.0001 do 100 mg/kg (u jednoj ili više podeljenih doza).
Prema tome, tablete ili kapsule jedinjenja pronalaska mogu da sadrže od 0.01 do 500 mg aktivnog jedinjenja za administraciju pojedinačno, ili dve ili više odjednom, prema potrebi. Lekar će u svakom slučaju odreditit aktuelnu dozu koja će biti najpogodnija za svakog pojedinačnog pacijenta i koja će varirati sa starošću, težinom ili reakcijom svakog pacijenta. Gore opisane doze su primeri za prosečan slučaj. Može, naravno, biti pojedinačnih slučajeva gde se potrebni viši ili niži opsezi doza i takvi spadaju u domen ovog pronalaska.
Jedinjenje pronalaska može takođe biti administrirano intranazalno ili inhalacijom i onda sc na pogodan način isporučuje u obliku suvog praha (bilo samog ili kao smeše, na primer smeše sa laktozom) iz inhalatora suvog praha ili kao prezentacija aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (prioritetno atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku da bi se proizvela fina izmaglica) ili raspršivača, sa ili bez korišćenja pogodnog propelanta, na primer, dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlortetrafluoometana, hidrofluoralkana kao sto je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFAA 134A [žig]), ugljendioksid, dalje perfluorisani ugljovodonik kao stoje Perflubron (žig) ili drugi pogodni gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može biti određena dodatkom ventila da bi se isporučio odmereni iznos. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili raspršivač mogu da sadrže rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, na primer korišćenjem smeše etanola ( po izboru, vodenog etanola) ili pogodnog agensa za disperziju, rastvaranje ili produžavanje otpuštanja i propelant kao rastvarač, koji može dodatno da sadrži lubrikant, na primer, sorbitan trioleat. Kapsule, blisteri i čaure (napravljeni, na primer, od želatina ili HPMC) za korišćenje u inhalatorima ili insuflatorima mogu biti napravljene tako da sadrže smešu praha jedinjenja pronalaska, pogodne praskaste baze kao što je laktoza ili škrob i modifikatore kao što jc 1-leucin, manitol ili magnezij um stearat.
Pre upotrebe preparata kao suvog praha ili suspenzije za inhalaciju jedinjenje pronalaska će biti redukovano na veličinu čestica koja je pogodna za dejstvo inhalacijom (smatra se tipično manjom od 5 mikrona). Dobijanje čestica pogodnog opsega veličine može biti postignuto korišćenjem raznih destruktivnih metoda, na primer, spiralni jet mlin ili jet mlin u fluidnom sloju ili korišćenjem raznih konstruktivnih metoda kao sto je superkritična tečna kristalizacija ili sušenjem raspršivanjem.
Pogodni preparat u rastvoru za upotrebu u atomizeru korišćenjem elektrohidrodinamike da bi se dobila fina izmaglica može da sadrži od 1 \ ig do 10 mg jedinjenja pronalaska po aktivizranju, a zapremina može da varira od 1 do 100 ul. Tipični preparat može da sadrži jedinjenje pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači se mogu koristiti umesto propilen glikola, na primer, glicerol ili polietilen glikol. Specifičan primer preparata za upotrebu u atomizeru korišćenjem elektrohidrodinamike je ilustrovan kako sledi:
Aerosol ili preparat suvog praha su prioritetno podešeni tako da svaka odmerena doza ili "puff' sadrži od 1 do 4000 ng jedinjenja pronalaska za delovanje na pacijenta. Opšta dnevna doza sa aerosolom će biti u opsegu od 1 \ xg do 20 mg, a koja može biti administrirana kao pojedinačna doza ili, ponajviše, u podeljenim dozama tokom dana.
Alternativno, jedinjenje pronalaska može biti administrirano u obliku supozitorije ili pesara, ili može biti primenjeno topikalno u obliku losiona, rastvora, krema, melema ili praška. Jedinjenje pronalaska može takođe biti administrirano dermalno ili transdermalno, na primer, korišćenjem flastera. Ono takođe može biti administrirano pulmonarnim, vaginalnim ili rektalnim putem.
Za primenu topikalno na koži, jedinjenje pronalaska može biti formilisano kao pogodan melem koji sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u, na primer, smeši jednog ili više od sledećeg: mineralnog ulja, tečnog vazelina, belog vazelina, propilen glikola, polioksietilen polioksiprolilen jedinjenja, voska za emulgovanje i vode. Alternativno, ono može bitit formulisano kao pogodan losion ili krem, suspendovanlli rastvoren u, na primer, smeši jednog ili više od sledećeg: mineralnog ulja, sorbitan monostearata, polietilen glikola, tečnog parafina, polisorbata 60, voska cetil estara, cetearil alkohola, 2-oktildodekanola, benzil alkohola i vode.
Jedinjenje pronalaska može takođe biti korišćeno u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Poznato je da ciklodekstrini grade inkluzione i ne-inkluzione komplekse sa molekulima leka. Stvaranje kompleksa lek-ciklodekstrin može da modifikuje rastvorljivost, brzinu rastvaranja, bioraspoloživost i/ili osobine stabilnosti molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin su u opštem slučaju korisni za većinu doznih oblika i načina administracije. Kao alternativa direktnoj kompleksaciji sa lekom, ciklodekstrin moše biti korišćen kao pomoćni aditiv, na primer, kao nosač, razblaživač ili rastvarač. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini su su najčešće korišćeni i pogodni primeri su opisani u V/O-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Treba napomenuti da sve reference ovde koje se odnose na lečenje obuhvataju kurativno, paliativno i prifolaktično lečenje.
Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(JV-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{7v<r>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-
karboksamida koji je obezneđen ovim pronalaskom može po izboru da bude formulisan u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima. Prioritetne kombinacije za upotrebu u lečenju obstruktivnih disajnih puteva i drugih inflamatornih oboljenja obuhvataju: (a) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(;V-
etilP-D-ribofuranoziluronamid)-AA-(2-{/V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//- purin-2-karboksamida i (b) kortikosteroid, adrenergični (32 agonist ili antiholinergično jedinjenje. Primeri prioritetnih adrenergičnih P2 agonista su salmeterol i formoterol. Primeri prioritetnih-antiholinergičnih jedinjenja su tiotropijum, ipratropijum i oksitropijum soli.
Prema tome pronalazak obezbeđuje:
(i) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A'-(2-{A/'-[l -(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida; (ii) proces za pripremu kristalnog oblika6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-OV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-/vr-(2-{/V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida; (iii) farmaceutski preparat koji obuhvata kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A</>''-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9/r/-purin-2-karboksamidazajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentorn. razblaživačem ili nosačem; (iv) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)aminoJ-9-(A^-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A<A>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9/f-purin-2-karboksamida za upotrebu kao medikamenta; (v) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil<p->D-ribofuranoziluronamid)-A?-(2-{A^-[l-(2-piridil)-4- ■ piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida za upotrebu kao leka koji ima aktivnost agonista A2a receptora. (vi) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(JV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A'<r->(2-{A'<n->[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9f/-purin-2-karboksamida za upotrebu kao anti-inflamatornog agensa; (vii) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida za upotrebu kao leka za lečenje respiratornog oboljenja; (viii) kristalni oblik kao u (vii) gdc je oboljenje izabrano iz grupe koja sadrži respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hronična obstruktivna plućna oboljenja, cističnu fibrozu,
astmu, emfizem, bronhiekstaziju, hronični sinuzitis i rinitis;
(ix) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(yV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-yV-(2-{yV'-[l -(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida za upotebu kao leka za lečenje septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernih vaskularnih oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa, miltipl skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovo oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylorigastritisa, ne-Heliobacter pylorigastritisa, ne-sterodidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavano
lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana.
(x) upotrebu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-AL(2-{ N'-[ l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9i¥-purin-2-karboksamida za proizvodnju leka koji ima aktivnost
agonista A2a receptora;
(xi) upotrebu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(<y>Y-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{yV'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida za proizvodnju anti-inflamtarskog agensa; (xii) upotrebu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A/'-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-<y>V-(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida za proizvodnju leka za lečenje respiratornog
oboljenja;
(xiii) upotrebu kao u (xii) gde je oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od respiratornog distres sindroma odraslih (ARDS), bronhitisa, hronučnog bronhitisa, hroničnog obstruktivnog plućnog oboljenja, cistične fibtoze, astme, emfizema, bronhiekstazije, hroničnog sinusitisa
i rinitisa;
(xiv) upotrebu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{yV'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-
9/Tr-purin-2-karboksamida za proizvodnju leka za lečenje septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernih vaskularnih oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa, miltip] skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovo oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylorigastritisa, ne-Heliobacter pylorigastritisa, ne-sterodidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavano
lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana.
(xv) metod za lečenje sisara, uključujući i ljudska bića, agonistom A2a receptora uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(<y>V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A<L>(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida;
(xvi) metod za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, za lečenje inflamatornog oboljenja uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(TV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-yV-(2-{/V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida;
(xvii) metod za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, za lečenje respiratornog oboljenja uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(JV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-yV-(2-{/v"-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida;
(xviii) metod kao u (xvii) gde je obljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od respitarornog distres sindroma odraslih (ARDS), bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog obstruktivnog plućnog cistične fibroze, astme,
emfizema, bronhiekstazij, hroničnog sinuzitisa i rinitisa; i
(xix) metod za lečenje sisara, uključujući i ljudska bića, za lečenje septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernih vaskularnih oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa,
miltipl skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovo oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylorigastritisa,m- Heliobacter pylorigastritisa, ne-sterodidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavano lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana, uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(./V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{7V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Primer 1
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A<r->etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid (5.0 g, 0.0064 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom(žig) magnetnom mešalicom, termometrom i kondenzatorom. Zatim je dodan rastvor od 2% z/z vode u 2-butanonu (50 ml) i dobijena smeša zagrevana do 69 - 71 °C uz mešanje u atmosferi azota da bi se dobio u početku bistar rastvor. Posle 24 sata na ovoj temperaturi, stvorena je bela suspenzija. Temperatura smeše je tada smanjena na 59 - 61°C i mešanje nastavljeno još 24 sata. Smeša je tada ohlađena na sobnu temperaturur tokom 30 minuta i mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta materija je tada sakupljena filtriranjem i kolač ispran 2-butanonom (50 ml). Čvrsta materija je tada sušena na 50°c pod smanjenim
pritiskom tokom 24 sata da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojni kristali (3.99
g) koji su sadržali približno 1% tež. 2-butanona prema 'H-NMR. Pre dobijanja daljih karakteerizacionih podataka, tako stvoren materijal je dalje sušen na 50°C pod
smanjenim pritiskom tokom 5 dana da bi se dobio 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil P-D-ribofm-anoziliironamid)-A^-(2-{7V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid koji je sadržao približno 0.5% tež. 2-butanona. Merenje sadržaja vode ovog materijala je pokazalo da on takođe sadrži i 1.6% tež. vode. Dallje sušenje na povišenoj temperaturi je dalje redukovalo nivo prisutnog 2-butanona, pokazujućo na taj način da zaostali 2-butanon verovatno nije unutrašnji deo kristalne rešetke već je zarobljen u kanalima kristalne rešetke.
Kristalni oblik koji je dobijen opisanim procesom ima sledeće karakteristike:
Masena spektrometrija niske rezolucije
Hemijska ionizacija pozitivnim atmosferskim pritiskom: m/z [MH<+>] 778.
Protonska NMR spektroskopija
(300 MHz, d6-DMSO, 30°C) 5 : 8.80 (0.8H, brt), 8.67 (0.2H br s), 8,53 (0.2H, br s), 8.48 (0.8H, s), 8.28 (IH, br t), 8,10 - 8.02 (1.8H, m), 7.84 (0.2H, br s), 7.50 - 7.30 (5H, m), 7.26 (4H, t), 7.14 (2H, t), 6.75 (IH, d), 6.56 (IH, dd), 6.11 - 5.82 (3H, m), 5.65 (IH, m), 5.60- -5.45 (IH, m), 4.80 - 4.50 ((2.4H, m), 4.40 - 3.95 (5.6H, m), 3.67 - 3.55 (IH, m), 3.40 - 3.10 (6H, m (delimično zamračen pikom vode)), 3.00 - 2.65 (2H, m), 1.74 (2H, br d), 1.30- 1.16 (2H, br q), 0.98 (3H, t).
'H-NMR spektar dobijen na 70°C pokazao je nestajanje signala koji se mogu pripisati pojavi više od jednog konformera na 30°C.
Infra- crvena spektroskopija
Infracrveni spektar je dobijen korišćenjem Nicolet 360 Avatar FT-IR spektrometra opremljenim Dd-TGS detektorom i dijamantom sa jednom refleksijom ATR (Golden Gate™). Uzorak je pripremljen stavljanjem oko 0.5 mg uzorka na dijamantski ATR kristal pri čemu je dobar kontakt uzorka i kristala omogućen primenom pritiska preko ploče sa ugrađenim mehanizmom kontrole pritiska. Spektar je određen pri rezoluciji od 4 cm"<1>koristeći 32 skena za fon i 32 skena za uzorak i Happ Geenzel apodizacionu funkciju.
Glavni pikovi su nađeni na 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 i 667 cm-<1>.
Rendgenska difrakcija praha ( PXRD)
Rendgenski difrakcioni dijagram praha određenje korišćenjem rendgenskog difraktometra SIEMENS D5000 opremljenim uređajem za automatsko menjanje uzorka, 9 - 9 goniometrom, automatskim slitovima za divergenciju snopa, sekindarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Uzorak je pripremljen za analizu pakovanjem praha u silicijumski podmetač za uzorak. Uzorak je rotirao a snimanje vršeno bakarnim K-cti rendgenskim zračenjem (talasna dužina = 1.5406 A) pri čemu je rendgenska cev radila na 40 kV/40 m.A. Analiza je izvedena sa korak-sken kretanjem goniometra podešenim na 5 sec brojanja pri koraku od 0.02° u opsegu 20 od 4° do 45°.
Dobijeni difrakcioni dijagram je prikazan na Slici 1.
Pikovi čiji je intenzitet veći od 5% supikazani u Tablici 1. U Tablici 1, " 29 ugao" se odnosi na interplanarno rastojanje u kristalu, a intenzitet je dat u procentu u odnosu na najjači pik (I/Ii)
Prosečni kristalograf će razumeti da relativni intenziteti raznih pikova u Tablici 1 mogu da variraju u zavisnosti od mnogih faktora, kao što su, na primer, orijentacioni efekti kristala u rendgenskom snopu ili čistoća materijala koji se analizira ili stepen kristaliničnosti uzorka. Položaj pika takođe može da se pomera usled varirjacija u visini uzorka, ali položaji pikova će suštonski ostati kao stoje pokazano u Tablici 1.
Prosečni kristalograf če takođe razumeti da će merenja različitim talasnim dužinama dati druge položaje pikova prema Bragg-ovoj jednačinirik =2d sin 9.
Takvi PXRD dijagrami dobijeni drugim talasnim dužinama se smatraju alternativnim reprezentacijama rendgenskog dijagrama praha kristalnog materijala ovog pronalaska i kao takvi spadaju u okvir ovog pronalaska.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija ( DSC)
Diferencijalja skenirajuća kalorimetrija je izvedena korišćenjem Perkin Elmer DSC - 7 instrumenta koji je opremljen automatskim menjačem uzorka. Približno 3 mg uzorka je tačno izmereno u 59 mikrolitarskoj alumimjumskoj posudi i koja je zatopljena sa pcrforiranim poklopcem. Uzorci su zagrevani 29°C / minut u opsegu od 40°C do 250°C produvavanjem prečišćenog azota.
Rezultati su prikazani na Slici 2. Oblast topljenj je približno 185 - 195°C.
Termogravimetrijska analiza ( TGA)
Termogravimetrijska analiza ke izvedena korišćenjem Perkin Elmer Pvrisl TGA aparata sa automatskim menjačem uzorka. Priblično 8 mg uzorka je tačno izmereno i stavljeno u keramičku posudu. Uzorak je zagrevan 20°C / minut u opsegu od 25 0°C do 350°C produvavanjem prečišćenog azota.
Rezulati su prikazani na Slici 3.
Primer 2
Amorfnom 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(yV-etil |3-D-ribofuranoziluronamid)-A'-(2-{A^-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamidu (66.1 g, 0.085 mola) dodan je 2% z/z rastvor vode u 2-butanonu (660 ml) i dobijena smeša zagrevana na 69 - 71 °C tokom 18 sati. Posle ovog vremena, klice kristalnog 6-[(2,2-difeniletiljaminoj^-OV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-/V-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida (0.149 g ) su dodane smeši i mešanje na 69 - 71 °C nastavljeno tokom 8 sati. Tamperatura smeše je tada smanjena na 59 - 61°C i mešanje na toj temperaturi nastavljeno još 64 sati. Dobijena smeša ja tada ohlađena na sobnu temperaturu i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolačt je tada ispran 2-butanonoom (2 x 100 ml) i dobijena čvrsta materija sušena na 60°c pod vakumom tokom 60 sati, onda pod vakumom na 80° tokom C 72 saa da bi se dobila čvrsta materija (35.2 g) koja je sadržala tragove 2-butanona. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1.
Primer 3
Etil acetat (25 ml) je mućkan sa dejonizovanom vodom (10 ml) na sobnoj temperaturi i sakupljena organska faza da bi se dobio rastvor etil acetata zasićenog vodom. Amorfni 6-[(2,2-difeniIetil)amino]-9-(A<L>etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid (1.0 g, 0.0013 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Rastvor etil acetata koji je zasićen vodom pripremljen kako je ranije opisano (10 ml) je tada dodan amorfnoj materiji , i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Tada su dodane klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A<L>etil P-D-ribofuranoziluronamid)-.'V-(2-{A<r>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom 3 dana posle kog vremena je stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolač je tada ispran etil acetatom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom 24 sata da bi se dobila kristalna mterija (0.898 g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom) i etil acetata. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 4
Rastvor vode u acetonitrilu 2% z/z je pripremljen rastvaranjem dejonizovane vode (2.0 ml) u acetonitrilu i dopunjavanjem zapremine do 100 ml sa acetonitrilom. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{jV'-[l-(2-piridil)-4-pipcridil]urcido}etil)-9/r/-purin-2-karboksamid mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. 25 z/z rastvor vode u acetonitrilu pripremljen kako je prethodno opisano (10 ml) je tada dodan amorfnoj materiji i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Tada su dodane klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom 3 dana posle kog vremena je stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i dodan dodatni acetonitril (10 ml).. Čvrsta materija je tada sakupljena fdtriranjem. Kolač je tada ispran acetonitrilom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom 24 sata da bi se dobila kristalna materija (0.866 g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom) i acetonitrila. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i karakterizaciju rendgenskom difrakcijom praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 5
Izopropil acetat (25 ml) je mućkan sa dejonizovanom vodom (10 ml) na sobnoj temperaturi i sakupljena organska faza koja je dala rastvor izopropil acetata zasićenog vodom. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-<y>V-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid (1.0 g, 0.0013 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Rastvor izopropil acetata u vodi koji je pripremljen kako je'ranije opisano (10 ml) je tada dodan amorfnoj materiji , i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Tada su dodane klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difcnilctil)amino]-9-(jV-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-//-(2-{iV'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom 8 dana posle kog vremena je stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolač je tada ispran izopropil acetatom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom 24 sata da bi se dobila bezbojna kristalna materija (0.445g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom) i izopropil acetata. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 6
Rastvor vode u izopropanolu 2% z/z je pripremljen rastvaranjem dejonizovane vode (2.0 ml) u izopropanolu i dopunjavanjem zapremine do 100 ml sa izopropanomol. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-^v<r->(2-{A</>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9j<f>/-purin-2-karboksamid (1.0 g 0.0013 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. 2% z/z rastvor izopropil acetata koji je zasićen vodom pripremljen kako je ranije opisano (10 ml) je tada dodan amorfnoj materiji , i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A/-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A<?->(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida su tada dodane i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom 8 dana posle kog vremena je stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolač je tada ispran izoprpanolom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom 24 sata da bi se dobila bezbojna kristalna materija (0.866 g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom) i izopropanola. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 7
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(iV-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-yV-(2-{A^-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9/f-purin-2-karboksamid (1.0 g, 0.0013 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Ovoj amorfnoj čvrstoj materiji je tada dodan metil aceta (10 ml) i dejonizovana voda (0.20 ml), i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Tada su dodane klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(yV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{7v<r>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom 24 sata posle kog vremena je stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolač je tada ispran metil acetatom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom 24 sata da bi se dobila bezbojna kristalna materija (0.860g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom) i metil acetata. Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 8
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil P-D-ribofuranoziluronamidj-A<7->
(2-{A^'-[l-(2-pindil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamid (1.0 g, 0.0013 mola) je stavljen u sud opremljen teflonskom® magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Ovoj amorfnoj čvrstoj materiji je tada dodan butan-2-ol (10 ml) i dejonizovana voda (0.20 ml), i dobijena smeša zagrejana na 55 - 60°C u atmosferi azota. Tada su dodane klice (približno 0.005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(7V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A</->(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]urcido}etil)-9//-purin-2-karboksamida i dobijena smeša mešana na 55 - 60°C tokom približno tri nedelje posle kog vremena je polako stvorena gusta smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtriranjem. Kolač je tada ispran butan-2-olom (2x5 ml) i sušen na 50°C tokom više dana da bi se dobila bezbojna kristalna materija (0.860g) koja je sadržala tragove natrijum hlorida (nenamerno prisutnog u početnom materijalu i potom filtriranim zajedno sa proizvodom). Analitički podaci ovog proizvoda, uključujući i rendgensku difrakciju praha su
konzistentni sa podacima opisanim u Primeru 1 izuzev toga što su prisutni tragovi natrijum hlorida.
Primer 9
Mešanoj suspenziji 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil (3-D-ribofuranoziluronamid)-7V-(2-{<y>V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9<y>¥-purin-2-karboksamida (200 g, 0.245 mola) (vidi WO-A-01/94368) u dejonizovanoj vodi (1000 ml) dodana je metansulfonska kiselina (17.5 ml, 0.269 mola) u atmosferi azota. Dobijena smeša je tada grejana na temperaturama do 95°C i mešana u tom temperaturnom opsegu tokom približno 5 sati za koje vreme je sav početni materijal bio potrošen. Reakcija je tada zaustavljena dodatkom 10% t/t vodenog rastvora dinatrijum hidrogen fosfata heptahidrata (82 ml) i dobijeni rastvor tada ohlađen na sobnu temperatutu kada je dodan metil acetat (2000 ml). Dobijenoj smeši je tada polako dodan 10% t/t vodeni rastvor dinatrijum hidrogen fosfata heptahidrata (1300 ml) uz snažno mešanje. Ostavljeno je da se faze razdvoje i organska faza isprana sa 2% t/t vodenog rastvora dinatrijum hidrogen fosfata heptahidrata (2000 ml). Pošto su se faze razdvojile, organski sloj je sakupljen i dodan dodatni metil acetat (1000 ml). Dobijena smeša je tada azeotropski sušena destilacijom na atmosferskom pritisku dok sadržaj vode koji je ostao u smeši nije bio približno 2% t/t prema Karl-Fischer-ovoj analizi. To je zahtevalo dodatak još metil acetata (3000 ml, dodanih u delovima tokom destilacije), i sakupljeno ukupno približno 3000 ml destilata. Ovo je dalo nivo vode od 1.8% t/t u smeši, koja je tada zagrejana da refluksuje tokom 18 sati. Da bi se podesio sadržaj vode smeše na 2% t/t dodana je dejonizovana voda (4 ml) i refluksiranje nastavljeno još dodatnih 24 sata posle kog vremena je stvorena smeša. Smeša je tada ohlađena do sobne temperature i čvrsta materija sakupljena filtracijom. Kolač je ispran 2% t/t rastvorom vode u metil acetatu (200 ml pa 400 ml), i sušen na 50°C pod siženim pritiskom tokom 20 sati da bi se dobio kristalni materijal (155.6 g) kontamiiran tragovima neorganskih soli. Suspenzija ovog materijala (153.6 g) u smeši etil acetata (1070 ml) i etanola (460 ml) je zagrejana da reflkusuje tokom 10 minuta da bi se dobio lako zamagljen rastvor. Posle hlađenj na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana pri čemu se dobio bistri filtrat koji je tada destilovan na atmosferskom pritisku. Za vreme toka destilacije dodan je u delovima dodatni etil acetat ( 2900 ml) i sakupljeno ukupno 2900 ml destilata. Pri kraju destilacije, bilo je neophodno dodati dejonizovanu vodu (60 ml, dodanu u dva dela) da bi se sačuvao produkat u rastvoru i da bi se stvorili potrebni uslovi za nastajanje kristalizacije. Na kraju destilacije, bilo je približno 2 mol% zaostalog etanola i približno 2.3% t/t vode prisutne u smeši. Iz praktičnih razloga, smešaje tada držana na sobnoj temperaturi 60 sati.Smeša je tada zagrevana na približno 60°C tokom 30 sati tkom kog perioda stvorena je gusta smeša. Smešaje tada ohlađena na sobnu temperaturni čvrsta materija sakupljena filtracijom. Kolač je tada ispran 2% z/z rastvorom vode u etil acetatu (150 ml pa 300 ml) i sušen u vakumu na 70°C da bi se dobila bezbojna kristalna čvrsta materija (134 g) koja je sadržala tragove zaostalog etil acetata. Analitički podaci produkta, uključujući i rendgensku difrakciju praha su bili konzistentni sa onima opisanim u Primeru 1.
Komparativni Primer 1
Uzorak 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A<L>etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A</->(2-{yV'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida koji je pripremljen korišćenjem procesa koji je opisan u Primeru 8 u WO-A-01/94368 je ispitivan rendgenskom difrakcijom praha, i nađeno je daje nekristaliničan. Odgovarajući rendgenski dufrakcioni dijagram praha je prikazan na Slici 4. Rendgenski difrakcioni dijagram praha određenje korišćenjem rendgenskog difraktometra SIEMENS D5000 opremljenim uređajem za automatsko menjanje uzorka, 0 - 9 goniometrim, automatskim slitovima za divergenciju snopa, sekundarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Uzorak je pripremljen za analizu pakovanjem praha u silicijumski podmetač za uzorak. Uzorak je rotirao a snimanje vršeno bakarnim K-cii rendgenskim zračenjem (talasna dužina = 1.5406 A) pri čemu je rendgenska cev radila na 40 kV/40 mA. Analiza je izvedena sa korak-sken kretanjem goniometra podešenim na 5 sec brojanja pri koraku od 0.02° u opsegu 29 od 4° do 45°.
Komparativni Primer 2
Uzorak 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(Ar-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9i:/-puirn-2-karboksamida koji je pripremljen korišćenjem procesa koji je opisan u Primeru 35 u V/O-A01/94368 je ispitivan rendgenskom difrakcijom praha, i nađeno je da je nekristaliničan. Odgovarajući rendgenski dufrakcioni dijagram prahajc prikazan na Slici 5. Rendgenski difrakcioni dijagram praha određenje korišćenjem rendgenskog difraktometra SIEMENS D5000 opremljenim uređajem za automatsko menjanje uzorka, 9-0 goniometrim, automatskim slitovima za divergenciju snopa, sekundarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Uzorak je pripremljen za analizu pakovanjem praha u silicijumski podmetač za uzorak. Uzorak je rotirao a snimanje vršeno bakarnim K-cm rendgenskim zračenjem (talasna dužina = 1.5406 A) pri čemu je rendgenska cev radila na 40 kV/40 tnA. Analiza je izvedena sa korak-sken kretanjem goniometra podešenim na 5 sec brojanja pri koraku od 0.02° u opsegu 20 od 4° do 45°.

Claims (1)

1. Kristalni oblik e^CŽ^-difeniletiOaminoJ-P^^tr)1 g-0-;'-' •:• - ribofuranoziluronarnid)-A/-(2-{A/'-[l-(2-piridil)-4-piperidir|ureido}etil)-9y¥-purin-2-karboksamida.
2. Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(yV-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{#'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9i:/-purin-2-karboksamida, prema zahtevu 1, karakterisan infracrvenim spektrom u čvrstog stanja koji pokazuje značajne apsorpcione trake nav = 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024,
2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1 113, 1 102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 i 667 cm"' i dijagramom rendgenske difrakcije praha, dobijenog korišćenjem bakarnog K-a rendgenskog zračenja (talasna dužina = 1.5406 Angstrema), koji pokazuje glavne pikove na 5.185, 6.647, 8.232, 9.131,9.794, 10.702, 11.370, 12.495, 13.494, 14.393,
14.536, 14.899, 15.148, 15.369, 16.111, 16.439, 17.099, 17.369, 17.908, 18.517, 18.753, 19.414, 20.079, 20.418, 21.357, 21.696, 22.455, 23.187, 23.697, 24.030, 24.755, 24.861, 24.966, 25.795, 26.214, 26.570, 26.949, 27.054, 27.308, 27.776, 28.718, 28.991, 29.854, 30.581, 31.142. 32.517, 33.177, 33.596, 34.484, 35.048, 35.399, 35.704, 36.797, 37.819, 38.667, 39.568, 40463, 40.929, 41.473, 42.455 i 43.347 steoeni 20.
3. Farmacutski preparat, naznačen time, što sadrži kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A<L>etilP-D-ribofuranoziluronamid)-/v<r->(2-{A</>'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 1, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem.
4. Kristalni oblik 6-[(2,2-difemletil)aminoJ-9-(/V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{7V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu kao lek.
5. Primena kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-Ar-(2-{7V'-[l -(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, za proizvodnju leka koji ima aktivnost agonista A2a receptora.
6. Primena kristalnog oblika 6-[(2,2-clifeniletil)amino]-9-(/V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A-(2-{Ap-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9/1/-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, za proizvodnju anti-inflamatarnog agensa.
7. Primena kr istalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/V-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A"-(2-{A^-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, za proizvodnju leka za lečenje respiratornog oboljenja.
8. Primena kao stoje navedeno u zahtevu 7, gde je oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od respitarornog distres sindroma odraslih (ARDS), ), bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog obstruktivnog plućnog oboljenja, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiekstazije, hroničnog sinuzitisa i rinitisa.
9. Primena kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(ALetil p-D-ribofuranoziluronamid)-A'"-(2-{7V'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, za proizvodnju leka za lečenje septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškaraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernog vaskularnog oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa, miltipl skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovog oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylorigastritisa,m- Heliobacter pylorigastritisa, ne-steroidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavanog lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana.
10. Postupak za lečenje sisara, uključujući i ljudska bića, agonistom A2a receptora, uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-/v,-(2-{A^'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}ctil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2.
11. Postupak za'lečenje sisara, uključujući ljudska bića, za lečenje inflamatornog oboljenja uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(/<V->etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{AA'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 i zahtevu 2.
12. Postupak za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, za lečenje respiratornog oboljenja uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A/-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A/'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 i zahtevu 2.
13. Postupak kako je navedenou zahtevu 12, gde je oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od respitarornog distres sindroma odraslih (ARDS),), bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hroničnog obstruktivnog plućnog oboljenja, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiekstazije, hroničnog sinuzitisa i riniusa.
14. Postupak za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, za lečenje septičnog šoka, disfunkcije erekcije kod muškaraca, faktora nepolodnosti kod muškraca, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, perifernog vaskularnog oboljenja, post-ishemijskih reperfuzionih povreda, diabetesa, reumatoidnog artritisa, miltipl skleroze, psorijaze, dematitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Kronovog oboljenja, infalamatornog oboljenja creva ,Heliobacter pylorigastritisa,ne- Heliobacter pylorigastritisa ne-sterodidalnog oštećenja gastro-intestinalnog trakta izazavanog lekovima ili psihotičnih poremećaja, ili za lečenje rana, uključujući lečenje pomenutih sisara efektivnom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A<L>etil P-D-ribofuranoziluronamid)-A^-(2-{A</>''-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2.
15. Proces za pripremu kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(Ar-etil P-D-ribofuranoziluronamid)-iV-(2-{vV'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida, kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time što sadrži sledeće korake: (a) rastvaranje amorfnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(A^-etil p-D-ribofuranoziluronamid)-A/-(2-{A/'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9//-purin-2-karboksamida u organskom rastvaraču koji sadrži najmanje 2% t/t rastvorene vode; i (b)'zagrevanje tako dobijenog rastvora do temperature od najmanje 50°C dok ne nastane kristalizacija
16. Proces kako je navedeno u zahtevu 15, naznačen time čto je organski rastvarač 2-butanon, etil acetat, acetonitril, isopropil acetat, izopropanol, metil acetat, butan-2-ol ili metil acetat.
17. Proces kako je navedeno u zahtevu 15, načnačen time, što je organski rastvarač 2-buanon, metil acetat ili etil acetat.
18. Proces kako je navedeno u bilo kom od zahteva 15 do 17, naznačen time, što je sadržaj vode organskog rastvarača 2% z/z.
19. Proces kako je navedeno u bilo kom od zahteva 15 do 18, naznačen time što je rastvor zagrevan od 60°C do 80°C.
YU49504A 2001-12-06 2002-11-27 Kristalni oblik derivata ribofuranoziluroamida: agonist humanog adenozin a2a receptora RS49504A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0129273.9A GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Crystalline drug form
PCT/IB2002/004979 WO2003048180A1 (en) 2001-12-06 2002-11-27 Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS49504A true RS49504A (sr) 2006-10-27

Family

ID=9927165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU49504A RS49504A (sr) 2001-12-06 2002-11-27 Kristalni oblik derivata ribofuranoziluroamida: agonist humanog adenozin a2a receptora

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6852746B2 (sr)
EP (1) EP1456219B1 (sr)
JP (1) JP4184279B2 (sr)
KR (1) KR100554333B1 (sr)
CN (1) CN100381454C (sr)
AP (1) AP2004003056A0 (sr)
AR (2) AR038547A1 (sr)
AT (1) ATE364615T1 (sr)
AU (2) AU2002347509B2 (sr)
BR (1) BR0214747A (sr)
CA (1) CA2468847C (sr)
CY (1) CY1106822T1 (sr)
DE (1) DE60220713T2 (sr)
DK (1) DK1456219T3 (sr)
EA (1) EA006857B1 (sr)
EC (1) ECSP045141A (sr)
ES (1) ES2286303T3 (sr)
GB (1) GB0129273D0 (sr)
GT (2) GT200200257A (sr)
HN (1) HN2002000352A (sr)
HR (1) HRP20040516A2 (sr)
HU (1) HUP0700046A2 (sr)
IL (2) IL162101A0 (sr)
IS (1) IS7279A (sr)
MA (1) MA27151A1 (sr)
MX (1) MXPA04005505A (sr)
NO (1) NO20042837L (sr)
NZ (1) NZ533053A (sr)
OA (1) OA12737A (sr)
PA (2) PA8560501A1 (sr)
PE (2) PE20030822A1 (sr)
PL (1) PL370971A1 (sr)
PT (1) PT1456219E (sr)
RS (1) RS49504A (sr)
SV (1) SV2004001425A (sr)
TN (1) TNSN04103A1 (sr)
TW (2) TW200301130A (sr)
UY (1) UY27568A1 (sr)
WO (2) WO2003048180A1 (sr)
ZA (1) ZA200403967B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2021084791A1 (sr) * 2019-10-28 2021-05-06
CN115400140B (zh) * 2022-01-27 2024-02-20 宁波熙健医药科技有限公司 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001020089A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Maeda Corporation Structure de beton et procede de construction
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
JP2004505526A (ja) 2000-07-26 2004-02-19 スイスコム　モービル　アーゲー 移動体通信網の基地局を設置し、基地局と移動体通信網とを接続する方法
OA12609A (en) * 2001-05-25 2006-06-09 Pfizer An adenosine A2A receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases.

Also Published As

Publication number Publication date
IS7279A (is) 2004-05-21
PA8560501A1 (es) 2003-09-17
JP4184279B2 (ja) 2008-11-19
WO2003048180A1 (en) 2003-06-12
PT1456219E (pt) 2007-08-03
DE60220713T2 (de) 2008-03-06
AU2002347509A1 (en) 2003-06-17
DK1456219T3 (da) 2007-09-24
ZA200403967B (en) 2006-05-31
IL162101A (en) 2010-04-29
OA12737A (en) 2006-06-29
TW200301129A (en) 2003-07-01
HK1071143A1 (zh) 2005-07-08
HUP0700046A2 (en) 2007-03-28
US6852746B2 (en) 2005-02-08
WO2003047597A1 (en) 2003-06-12
UY27568A1 (es) 2003-07-31
EP1456219A1 (en) 2004-09-15
TNSN04103A1 (fr) 2006-06-01
US20030158145A1 (en) 2003-08-21
MA27151A1 (fr) 2005-01-03
GT200200256A (es) 2003-07-03
CA2468847C (en) 2008-10-21
MXPA04005505A (es) 2005-06-03
GB0129273D0 (en) 2002-01-23
AR037633A1 (es) 2004-11-17
AU2002351056A1 (en) 2003-06-17
KR20050058272A (ko) 2005-06-16
TW200301130A (en) 2003-07-01
US20050085437A1 (en) 2005-04-21
AU2002347509B2 (en) 2008-09-18
US7022727B2 (en) 2006-04-04
PE20030722A1 (es) 2003-08-29
US20030144243A1 (en) 2003-07-31
IL162101A0 (en) 2005-11-20
CN1599745A (zh) 2005-03-23
HRP20040516A2 (en) 2004-10-31
EP1456219B1 (en) 2007-06-13
EA200400638A1 (ru) 2004-10-28
PL370971A1 (en) 2005-06-13
NO20042837L (no) 2004-08-24
AR038547A1 (es) 2005-01-19
ECSP045141A (es) 2004-07-23
EA006857B1 (ru) 2006-04-28
ATE364615T1 (de) 2007-07-15
CY1106822T1 (el) 2012-05-23
BR0214747A (pt) 2004-09-14
KR100554333B1 (ko) 2006-02-22
ES2286303T3 (es) 2007-12-01
CN100381454C (zh) 2008-04-16
CA2468847A1 (en) 2003-06-12
DE60220713D1 (de) 2007-07-26
HN2002000352A (es) 2003-07-23
AP2004003056A0 (en) 2004-06-30
SV2004001425A (es) 2004-05-07
PA8560301A1 (es) 2003-11-12
NZ533053A (en) 2006-09-29
JP2005513043A (ja) 2005-05-12
GT200200257A (es) 2003-07-11
PE20030822A1 (es) 2003-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020032627A (ko) 다형태 염
AU2001252579B2 (en) Hydrates and crystals of a neuraminic acid compound
RS49504A (sr) Kristalni oblik derivata ribofuranoziluroamida: agonist humanog adenozin a2a receptora
EP3792258B1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
KR20080033186A (ko) 퓨린 유도체
CN1432010A (zh) 4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物
JP4469280B2 (ja) ムスカリン性アゴニスト
HK40106546B (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
EP3939578A1 (en) Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
HK1071143B (en) Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist
JP2004502780A (ja) アデノシン化合物及びそれを含む医薬組成物
HK40106546A (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
HK40116388A (zh) 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用
HK40042284B (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
JP2021505602A (ja) 腎外髄質カリウムチャネル阻害剤の結晶形およびその調製方法