RS62094B1 - Inhibitor površinskog antigena virusa hepatitisa b - Google Patents

Description

Opis

Povezane refence sa srodnom pijavom

[0001] Predmetna prijava zahteva prioritet kineske prijave patenta br. CN201710138275.5 koja je podneta 9 marta, 2017.

Oblast pronalaska

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na nov derivat 10-okso-6,10-dihidrobenzo[e]pirido[1,2-c][1,3]oksazin-9-karboksilne kiseline koji služi kao inhibitor površinskog antigena virusa hepatitisa B, posebno se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i upotreba jedinjenja predstavljenog formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i njegove farmaceutske kompozicije u lečenju virusnog hepatitisa B.

Prethodna stanja tehnike

[0003] Virusni hepatitis B, skraćeno hepatitis B, je bolest koja je uzrokovana infekcijom virusa Hepatitis B (HBV) u telu. Virus hepatitisa B je hepadnaviridae koji uglavnom postoji u hepatocitima i oštećuje hepatocite, uzrokujući inflamaciju, nekrozu i fibrozu hepatocita. Virusni hepatitis B je podeljen u dva tipa, akutni hepatitis B i hronični hepatitis B. Veći deo odrasle populacije sa akutnim hepatitisom B mogu se sami izlečiti preko njihove sopstvene imunske funkcije. Međutim, hronični hepatitis B (CHB) je postao veliki izazov za globalno zdravstvo, i glavni je uzročnik hronične bolesti jetre, ciroze i hepatoćelijskog karcinoma (HCC) ( Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor-7 agonist GS- 9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015); 63: 320-328). Procenjeno je da je 2 milijarde ljudi širom sveta inficirano sa hroničnim virusom hepatitisa B, i više od 350 miliona ljudi je razvilo hepatitis B. Blizu 600, 000 ljudi umire svakog dana od komplikacija koje su posledica hroničnog hepatitisa B (Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015)). Kina predstavlja oblast sa visokom prevalencom hepatitisa B, i akumuliranim velikim brojem pacijenata koji imaju hepatitis B, što je ozbiljna opasnost. Prema podacima, postoji oko 93 miliona ljudi inficiranih sa virusom hepatitisa B u Kini, i od njih oko 20 miliona ima dijagnozu hroničnog hepatitisa B, među njima, 10%-20% može napredovati do razvoja ciroze, i 1%-5% može napredovati do HCC. (Zhang Chunhong, Application of Interferon in the Treatment of Hepatitis B. Chinese Medicine Guide (2013); 11: 475-476.)

[0004] Ključ funkcionalnog leka za hepatitis B je ukloniti HBsAg (površinski antigen virusa hepatitisa B) i proizvesti antitela koja su specifična za površinu. Kvantifikovanje HBsAg je veoma važan biološki indikator. Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom, smanjenje u HBsAg i serokonverzija se retko uočavaju, što je završna tačka trenutnog tretmana.

[0005] Protein površinskog antigena virusa hepatitisa B (HBV) igra veoma važnu ulogu u postupku invazije HBV u ćelije jetre, i od velikog je značaja za prevenciju i lečenje HBV infekcije. Proteini površinskog antigena uključuju velike (L), srednje (M) i male (S) proteine površinskog antgena koji dele zajednički C-terminalni S region. Ekprimirani su u otvorenom okviru čitanja, različitih dužina koje su određene sa tri AUG start kodona u okviru čitanja. Ovi proteini tri površinska antigena uključuju pre-S1/pre-S2/S, pre-S2/S i S domene. Protein površinskog antigenа HBV је integrisan u membranu endoplazmatičnog retikuluma (ER) i iniciran je sa N-terminalnom signalnom sekvencom (Eble et al., 1987, 1990; Schmitt et al., 2004). Oni ne samo što čine osnovnu strukturu viriona, već takođe obrazuju globularne i filamentozne subvirusne čestice (SVPs, HBsAg), nakupljene u ER, ER-u domaćina i pre-Goldži organeli (Huovila et al., 1992), SVP u većini sadrži S površinski protein antigena (Chisari et al., 1986). L protein (Bruss, 1997, 2004) je kritičan u aspektima morfogeneze virusа i interakciji nukleokapsida, ali nije neophodan za obrazovanje SVP. (Lunsdorf et al., 2011). Zbog nedostatka nukleokapsida, SVP su ne-infektivni. SVP su značajno uključeni u napredovanju bolesti, posebno u imunskom odgovoru prema virusu hepatitisa B, u krvi inficiranih ljudi, sadržaj SVP je bar 10, 000 puta broja virusa (Bruns et al., 1998; Ganem and Prince, 2004), i zaustavlja imunski sistem i slabi imunski odgovor tela prema virusu hepatitisa B. HBsAg takođe inhibira humani urođeni imunitet, inhibira proizvodnju citokina indukovanu sa polisaharidima (LPS) i IL-2 (Vanlandschoot et al., 2002), inhibira DC funkciju dendritičnih ćelija, i inhibira indukovanu aktivnost LPS protiv interference kinaze -1/2 u ERK-1/2 i c-Jun N-terminalne u monocitima (Op den Brouw et al., 2009). Vredi napomenuti da je napredovanje bolesti ciroze i hepatoćelijskog karcinoma takođe u velikoj meri povezano sa perzistentnom sekrecijom HBsAg (Chisari et al., 1989; Wang et al., 2004; Yang et al., 2009; Wu et al., 2014). Ova istraživanja sugerišu da HBsAg igra značajnu ulogu u napredovanju hroničnog hepatitisa.

[0006] Trenutno odobreni anti-HBV lekovi su uglavnom imunomodulatori (interferon-a i pegilovani interferon-α-2α) i antivirusni terapeutski lekovi (Lamivudin, Adefovir Dipivoksil, Entecavir, Telbivudin, Tenofovir, Klevudin, itd.). Među njima, antivirusni terapeutski lekovi pripadaju nukleotidima, i njihov mehanizam delovanja je da inhibiraju sintezu DNK HBV, umesto direktnim smanjenjem nivoa HBsAg. Slično produženom tretmanu, nukleotidni lekovi su pokazali stopu uklanjanja HBsAg koja je slična prirodnim zapažanjima (Janssen et al. Lancet (2005), 365, 123-129; Marcellin et al. N. Engl. J. Med. (2004), 351, 1206-1217; Buster et al. Hepatology (2007), 46, 388-394).

[0007] Klinički dostupne terapije ispoljavaju slabu efikasnost u smanjenju HBsAg, prema tome, razvoj malih molekula oralnih inhibitora koji mogu efikasno smanjiti HBsAg je trenutno neophodno za kliničku upotrebu.

[0008] Pored toga što je WO2016128335A1 prikazao serije derivata 2-okso-6,7-dihidrobenzo[a]hinazin-3-karboksilne kiseline za lečenje ili prevenciju infekcije virusom hepatitisa B (opšta struktura je prikazana kao što sledi), ove serije spojenih jedinjenja sa prstenom i dalje imaju probleme snažne molekulske rigidnosti, nedovoljne rastvorljivosti, i jednostavne aromatizacije. Prema tome, za kliničke primene, i dalje postoji zahtev za lekovima sa boljim svojstvima leka.

Sadržaj predmetnog pronalaska

[0009] Predmetni prikaz obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli,

pri čemu,

R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-5alkil, C1-5 heteroalkil, C2-5alkinil, C3-6alkil i 3-6 članog heterocikloalkila, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R; R2je izabran između H, halogena, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-3alkila i C1-3heteroalkila, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R;

m je izabran između grupe koja se sastoji iz 0, 1, 2, 3, 4 i 5;

A je izabran između grupe koja se sastoji iz fenila i 5-6 članog heteroarila, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R;

R je izabran između grupe koja se sastoji iz H, halogena, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2i CH2F;

"hetero" u C1-5heteroalkilu, 3-6 članom heterocikloalkilu, C1-3heteroalkilu, 5-6 članom heteroarilu je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od N, -O-, =O, -S-, -NH-, -(C=O)-, -(S=O)-i -(S=O)2-;

U bilo kom od gore navedenih slučajeva, broj heteroatoma ili grupe heteroatoma je nezavisno izabran od 1, 2 ili 3.

U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2i CH2F.

[0010] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,

pirolidinil, piperidil, tetrahidropiranil, morfolinil, 2-pirolidonil i 3-pirolidonil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0011] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,

od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0012] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, OH, CH3, CHF2, CH3O,

[0013] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R2je izabran iz H, F, Cl, Br, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O i

od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0014] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R2je izabran iz grupe koja se sastoji iz Cl i CH3O.

[0015] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz fenil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil i izoksazolil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0016] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz

od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0017] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, A je izabran iz grupe koja se sastoji od

[0018] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, A je izabran iz grupe koja se sastoji od

[0019] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, m je 3.

[0020] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R2je izabran iz grupe koja se sastoji iz Cl i CH3O.

[0021] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R1je CH3O.

[0022] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, m je 1.

[0023] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R2je Cl.

[0024] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, R1je

[0025] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz

od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.

[0026] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

pri čemu,

R1, R2, R i m su kao što je definisano gore u tekstu.

[0027] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

�

[0028] Predmetni prikaz takođe obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

1

�

�

�

i

[0029] U nekim izvođenjima predmetnog prikaza, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

1

[0030] Predmetni prikaz takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji iz terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa zahtevima, i farmaceutski prihvatljivog nosača.

[0031] Predmetni prikaz takođe obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju hepatitisa B.

[0032] Neki od drugih izvođenja iz predmetnog prikaza su proizvoljno kombinovani iz gore navedenih varijanti.

1

Tehnički efekti

[0033] Predmetni prikaz kreativno dizajnira i sintetizuje nove serije jedinjenja sa šesto-članim acetalom azot monoksida kao strukturom jezgra. Jedinjenje iz predmetnog prikaza prevazilazi defekt da šestočlani prsten sa strukturom jezgra acetala azot monoksida može biti nestabilan i lako hidrolizovati u kiselom okruženju tela preko odličnog dizajna. Relevantnim eksperimentima je potvrđeno da jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima dobru stabilnost u određenom temperaturnom opsegu i kiselom opsegu. Dalje, nakon kreativne zamene atoma ugljenika sa atomom kiseonika, aktivnost serija jedinjenja iz predmetnog pronalaska može se dobro održavati u poređenju sa prethodnim stanjem tehnike. Ovo je verifikovano u in vitro eksperimentu inhibicije aktivnosti površinskog antigena hepatitisa B. Istovremeno, dizajn atoma kiseonika koji zamenjuje atom ugljenika sprečava matično jezgro od dehidrogenovanja i aromatizacije kao u prisustvu atom ugljenika, i rastvorljivost u vodi jedinjenja iz predmetnog pronalaska je unapređena, tako da se mogu dobiti izvrsnija svojstva leka.

Definicije i opisi

[0034] Osim ukoliko nije drugačije naznačno, sledeći izrazi i fraze koji su ovde korišćeni su namenjeni da imaju sledeća značenja. Specifičan izraz ili frazu ne treba smatrati neodređenim ili nejasnim u odsustvu određene definicije, ali treba razumeti u uobičajenom smislu. Kada se ovde pojavljuje zaštićeno ime, namenjeno je da se odnosi na odgovarajuću robu ili njegov aktivni sastojak. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen u izrazima onih jedinjenja, materijala, kompozicija, i/ili doznih oblika, koji su pogodni za upotrebu u kontaktu sa humanim i životinjskim tkivima u obimu pouzdane medicinske procene, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, u skladu sa razumnim odnosom benefita/rizika.

[0035] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so jedinjenja predmetnog prikaza koja je dobijena reagovanjem jedinjenja koje ima specifičan supstituent iz predmetnog prikaza sa relativno ne-toksičnom kiselinom ili bazom. Kada jedinjenje iz predmetnog pronalaska sadrži relativno kiselu funkcionalnu grupu, bazna adiciona so se može dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom baze u čistom rastvoru ili pogodnom inertnom rastvaraču. Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so uključuje so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, organskog amina ili magnezijuma ili slične soli. Kada jedinjenje iz predmetnog pronalaska sadrži relativno baznu funkcionalnu grupu, kisela adiciona so se može dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom kiseline u čistom rastvoru ili pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju so neorganske kiseline, gde neorganska kiselina uključuje, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, ugljenu kiselinu, bikarbonat, fosfornu kiselinu, monohidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, sumpornu kiselinu, vodonik sulfat, jodovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično; i soli organske kiseline, gde organska kiselina uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, propansku kiselinu, izobuternu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, sukcinsku kiselinu, suberinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, bademovu kiselinu, ftalnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, i metansulfonsku kiselinu, i slično; i so aminokiseline (kao što je arginin i slično), i so organske kiseline kao što je glukuronska kiselina i slično (refer to Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Određena specifična jedinjenja iz predmetnog prikaza sadrže obe bazne i kisele funkcionalne grupe i mogu se konvertovati u bilo koju baznu ili kiselu adicionu so.

[0036] Poželjno, preko dovođenja soli u kontakt sa bazom ili kiselinom na pogodan način, zatim razdvajanjem matičnog jedinjenja, neutralni oblik jedinjenja je time regenerisan. Razlika između

2

matičnog oblika jedinjenja i njegovih različitih oblika soli je u specifičnim fizičkim svojstvima, kao što je različita rastvorljivost u polarnom rastvaraču.

[0037] Ovde korišćena "Farmaceutski prihvatljiva so" pripada derivatu jedinjenja iz predmetnog pronalaska, pri čemu je, matično jedinjenje modifikovano obrazovanjem soli sa kiselinom ili bazom. Primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju ali nisu ograničeni na soli neorganske ili organske kiseline baznog ostatka kao što je amin, so alkalnog metala ili organske soli kiselog ostaka kao što je karboksilna kiselina, i slično. Farmaceutski prihvatljiva so uključuje konvencionalnu ne-toksičnu so ili kvaternarnu amonijumovu so matičnog jedinjenja, kao što je so koja je obrazovana sa ne-toksičnom neorganskom kiselinom ili organskom kiselinom. Konvencionalna ne-toksična so uključuje ali nije ograničena na so dobijenu iz neorganske kiseline i organske kiseline, pri čemu je neorganska kiselina ili organska kiselina izabrana iz grupe koja se sastoji iz 2-acetoksibenzojeve kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, askorbinske kiseline, benzensulfonske kiseline, benzojeve kiseline, bikarbonata, ugljene kiseline, limunske kiseline, edetinske kiseline, etandisulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, fumarne kiseline, glukoheptoze, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, glikolne kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, hidrojodida, hidroksil, hidroksinaftalena, isetionske, mlečne kiseline, laktoze, dodecil sulfonske kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, mandelinske kiseline, metansulfonske kiseline, azotne kiseline, oksalne kiseline, pamoinske kiseline, pantotenske kiseline, fenilacetatne kiseline, fosforne kiseline, poligalakturonske kiseline, propanske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, subacetatne kiselie, sukcinske kiseline, sulfaminske kiseline, sulfanilinske kiseline, sumporne kiseline, tanina, vinske kiseline i ptoluensulfonske kiseline.

[0038] Farmaceutski prihvatljiva so iz predmetnog pronalaska se može dobiti iz matičnog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takva so se može dobiti reagovanjem slobodnog kiselinskog ili baznog oblika jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču ili njihovoj smeši. Generalno, ne-vodeni medijum kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril su poželjni.

[0039] Pored oblika soli, jedinjenje koje je obezbeđeno predmetnim pronalaskom takođe postoji u obliku proleka. Prolek ovde opisanog jedinjenja je jedinjenje koje brzo prolazi kroz hemijsku promenu u fiziološkom uslovu da bi se konvertovalo u jedinjenje iz predmetnog pronalaska. Dodatno, prolek se može konvertovati u jedinjenje iz predmetnog pronalaska hemijskim ili biohemijskim postupkom u in vivo okruženju.

[0040] Određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se nalaze u nesolvatisanom obliku ili solvatisanom obliku, uključujući hidratisan oblik. Generalno, solvatisan oblik je ekvivalentan sa nesolvatisanim oblikom, i oba su obuhvaćena obimom predmetnog pronalaska.

[0041] Određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu imati asimetrični ugljenikov atom (optički centar) ili dvostruku vezu. Racemat, diastereoizomer, geometrijski izomer i individualni izomer su svi obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.

[0042] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, klinasta veza i istačkana veza ( ) su korišćeni da bi se odredila apsolutna konfiguracija stereogenog centra, i korišćene su da naznače relativnu konfiguraciju stereogenog centra. Kada ovde opisano jedinjenje sadrži olefinsku dvostruku vezu ili druge geometrijske asimetrične centre, E i Z geometrijski izomeri su uključeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Slično tome, svi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.

[0043] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može se nalaziti u specifičnom geometrijskom ili stereoizometrijskom obliku. Predmetni prikaz razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis i trans izomer, (-)- i (+)-enantiomer, (R)- i (S)-enantiomer, diastereoizomer, (D)-izomer, (L)-izomer, i racemska smeša i druge smeše, na primer, smeša obogaćena enantiomerom i diastereoizomeroim, od kojih su svi obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska. Supstituent kao što je alkil može imati dodatni asimetrični atom ugljenika. Svaki od ovih izomera i njihovih smeša su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.

[0044] Optički aktivan (R)- i (S)-izomer, ili D i L izomer mogu se dobiti korišćenjem hiralne sinteze ili hiralnih reagenasa ili drugih konvencionalnih postupaka. Ukoliko treba dobiti jednu vrstu enantiomera određenog jedinjenja iz predmetnog pronalaska, čisti željeni enantiomer se može dobiti asimetričnom sintezom ili izvedenim dejstvom hiralnog pomoćnog sredstva praćeno razdvajanjem dobijene diastereoizomerne smeše i cepanjem pomoćne grupe. Alternativno, kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu (kao što je amino) ili kiselu funcionalnu grupu (kao što je karboksil), jedinjenje reaguje sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom da bi se obrazovala so diastereoizomernog izomera koja se nakon toga izlaže diastereoizomernom razdvajanju korišćenjem konvencionalnog postupka iz oblasti tehnike da bi se dobio čisti enantiomer. Dodatno, enantiomer i diastereoizomer su generalno izolovani preko hromatografije koja koristi hiralnu stacionarnu fazu i po potrebi kombinuje sa postupkom hemiskog derivata (na primer, karbamat generisan iz amina).

[0045] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može sadržati neprirodni odnos izotopa atoma na jednom ili više od jednog atom(a) koji čine jedinjenje. Na primer, jedinjenje može biti radioobeleženo sa radioaktivnim izotopom, kao što je tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili C-14 (<14>C). Sve varijante izotopa jedinjenja i predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.

[0046] "Opciono" ili "po potrebi" označava da događaj zamene ili uslova koji sledi može da se dogodi ali nije nepohodan, da termin uključuje slučaj u kome se događaj ili uslov pojavljuje i slučaj u kome se događaj ili uslov ne pojavljuje.

[0047] Termin "supstituisan" označava jedan ili više od jednog atom(a) vodonika na specifičnom atomu su supstituisani supstituentom, uključujući varijante deuterijuma i vodonika, sve dok je valenca specifičnog atoma normalna i supstituisano jedinjenje je stabilno. Kada je supstituent keto grupa (tj. =O), to znači da su dva atoma vodonika supstituisana. Pozicije na aromatičnom prstenu ne mogu biti supstituisane keto grupom. Termin "supstituisan po potrebi" znači da atom može biti supstiuisan sa supstituentom ili ne, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, vrste i broj supstituenta mogu biti proizvoljni sve dok je hemijski dostižno.

[0048] Kada bilo koja promenjiva (kao što je R) pojavi u sastavu ili strukturi jedinjenja više od jednom, definicija bilo koje promenjive na bilo kojem pojavljivanju je nezavisno. Prema tome, na primer, ukoliko je grupa supstituisana sa 0-2 R, grupa može po potrebi biti supstituisana sa do dva R, pri čemu definicija R na svakom pojavljivanju je nezavisno. Osim toga, kombinacija supstituenta i/ili njegove varijante je moguća samo kada kombinacija dovodi do stabilnog jedinjenja.

[0049] Kada je broj vezujućih grupa 0, kao što je -(CRR)0-, to označava da je vezujuća grupa jednostruka veza.

[0050] Kada je jedna od promenjivih jednostruka veza, to znači da su dve grupe spojene jednostrukom vezom povezane direktno. Na primer, kada L u A-L-Z predstavlja jednostruku vezu, struktura A-L-Z je ustvari A-Z.

[0051] Kada je supstituent prazan, to znači da supstituent ne postoji. Na primer, kada je X odsutan u A-X, struktura A-X je zapravo A. Kada veza supstituenta može biti unakrsno vezana sa dva atoma na prstenu, takav supstituent može biti vezan sa bilo kojim atomom na prstenu. Kada nabrojani supstituent ne ukazuje za koji atom je vezan sa jedinjenjem koje je uključeno u opštu hemijsku formulu ali nisu specifično pomenuti, takav supstituent može biti vezan sa bilo kojim od njegovih atoma. Kombinacija supstituenata i/ili njihovih varijanti je dovoljena samo kada takva kombinacija može dovesti do stabilnog jedinjenja. Na primer, strukturalna jedinica

ili

označava da može biti supstituisana na bilo kojoj poziciji na cikloheksilu ili cikloheksadienu.

[0052] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "hetero" predstavlja heteroatom ili heteroatomsku grupu (npr., atomsku grupu koja sadrži heteroatom), uključujući atom izuzev ugljenika (C) i vodonika (H) i atomsku grupu koja sadrži gore navedeni heteroatom, na primer, uključujući kiseonik (O), azot (N), sumpor (S), silicijum (Si), germanijum (Ge), aluminijum (Al), bor (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S (=O)2-, i grupu koja se sastoji iz -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N (H)- i -S(=O)N(H)-, od kojih je svaka po potrebi supstituisana.

[0053] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "prsten" se odnosi na supstutuisani ili nesupstiuisani cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, cikloalkinil, heterocikloalkinil, aril ili heteroaril. Takozvani prsten uključuje pojedinačni prsten, sklop prstena, spiralni prsten, spojei prsten ili premošćeni prsten. Broj atoma na prstenu je obično definisan kao broj članova prstena, na primer, "5-7 člani prsten" označava da je 5 do 7 atoma uređeno na prstenu. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, prsten po potrebi sadrži 1 do 3 heteroatoma. Prema tome, "5-7 člani prsten" uključuje, na primer, fenil, piridinil i piperidinil; sa druge strane, termin "5-7 člani heterocikloalkilni prsten" uključuje piridil i piperidinil, ali isključuje fenil. Termin "prsten" takođe uključuje sistem prstena koji se sastoji iz bar jednog prstena, pri čemu svaki prsten nezavisno ispunjava gore navedenu definiciju.

[0054] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "heterocikl" ili "heterociklil" se odnosi na stabilan monociklični, biciklični ili triciklični prsten koji sadrži heteroatom ili heteroatomsku grupu, koja može biti zasićena, delom nezasićena ili nezasićena (aromatična) i može da sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu bilo koji od gore pomenutog heterocikla može biti spojen sa benzenovim prstenom da se dobije biciklični prsten. Heteroatomi azot i sumpor mogu po potrebi biti oksidovani (tj., NO i S (O)p, p je 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR, pri čemu R je H ili drugi supstituenti koji su ovde već definisani). Heterocikl može biti vezan za vezujuću grupu bilo kog heteroatoma ili atoma ugljenika da bi se obrazovala stabilna struktura. Ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno, ovde opisani heterocikl može imati izmenu na poziciji ugljenika ili azota. Atom azota u heterociklu je po potrebi kvaternizovan. U poželjnom izvođenju, kada je ukupan broj S i O atoma heterocikla je veći od 1, heteroatom nije susedan jedan u odnosu na drugi. U drugom poželjnom izvođenju, ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1.

[0055] Kao što je ovde korišćeno, termin "aromatična heterociklinlna grupa" ili "heteroaril" se odnosi na stabilan 5-, 6- ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9- ili 10-člani biciklični heterociklični aromatični prsten koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih

2

između N, O i S. Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR, pri čemu R je H ili drugi supstituenti koji su ovde već definisani). Heteroatomi azota i sumpora mogu po potrebi biti oksidovani (tj., NO i S (O)p, p je 1 ili 2). Važno je napomenuti da ukupan broj atoma S i O aromatičnog heterocikla nije veći od jedan. Premošćani prsten je takođe uključen u definiciju heterocikla. Premošćeni prsten je obrazovan kada jedan ili više od jednog atoma (tj, C, O, N ili S) vezuju dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Poželjan premošćeni prsten uključuje, ali nije ograničen na jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota i jednu grupu ugljenik-azota. Važno je napomenuti da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. U premošćenom prstenu, supstituent na prstenu može se takođe nalaziti na mostu.

[0056] Primeri heerocikličnog jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na: akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzomerkaptofuranil, benzomerkaptofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzoimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromen, cinolinil dekahidrohinolinil, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izoindolil, izoindolinil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidro-izohinolinil, oksadiazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, hidroksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazin, fenotiazin, benzoksantinil, fenoloksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, pirido-imidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1, 2, 5-tiadiazinil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, izotiazoliltienil, tienil, tienooksazolil, tieno-tiazolil, tieno-imidazolil, tienil, triazinil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 5-triazolil, 1, 3, 4-triazolil i ksantenil. Jedinjenja sa spojenim prstenovima i spiro jedinjenja su takođe uključena.

[0057] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "hidrokarbil" ili njegovi hiponimi (npr. alkil, alkenil, alkinil, i aril, id.), po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na linearni, razgranati lanac ili ciklični ugljovodonični radikal ili bilo koju njihovu kombinaciju. Mogu biti u potpunosti zasićeni (npr. alkil), mono- ili polinezasićeni (npr. alkenil, alkinil, i aril), mogu biti mono-, di- ili poli-supstituisani, mogu biti monovalentni (npr. metil), divalentni (npr. metilen) ili multivalentni (npr. metenil), mogu takođe uključiti divalentnu ili multivalentnu grupu, ima određeni broj ugljenikovih atoma (na primer, C1-C12označava 1 do 12 ugljenikovih atoma, C1-12je izabran između C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11i C12; C3-12je izabran između C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11i C12). Termin "hidrokarbil" uključuje, ali nije ograničen na alifatični hidrokarbil i aromatični hidrokarbil. Alifatični hidrokarbil uključuje linearni i ciklični hidrokarbil, specifično uključuje ali nije ograničen na alkil, alkenil, i alkinil. Aromatični hidrokarbil uključuje ali nije ograničen na 6-12 člani aromatični hidrokarbil kao što su fenil, naftil i slično. U nekim izvođenjima, termin "hidrokarbil" se odnosi na linearnu ili razgranatu grupu ili njihovu kombinaciju koja može biti potpuno zasićeni, mono- ili polinezasićeni, i mogu uključiti divalentnu ili multivalentnu grupu. Primeri zasićene hidrokarbilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tert-butil, izobutil, sec-butil, cikloheksil, (cikloheksil)metil, ciklopropilmetil, i homolog ili izomer n-amil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i druge grupe atoma. Nrezasićen hidrokarbil ima jednu ili više od jedne dvostruke ili trostruke veze. Primeri nezasićenog alkila uključuju ali nisu ograničeni na, vinil, 2-propenil, butenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2, 4-pentadienil, 3-(1, 4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil, i viših homologa ili izomera.

[0058] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "heterohidrokarbil" ili njegovi hiponimi (kao što su heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, i heteroaril, itd.), po sebi ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na, stabilnu linearnu, razgranatu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu ili bilo koju njihovu kombinaciju, koja ima specifičan broj ugljenikovih atoma i bar jedan heteroatom. U nekim izvođenjima, termin "heteroalkil" po sebi ili u kombinaciji sa drugim terminom se odnosi na stabilni linearni lanac, razgranati ugljovodonični radikal ili njihovu kombinaciju koja ima određeni broj ugljenikovih atoma i bar jedan heteroatom. U specifičnom izvođenju, heteroatom je izabran između B, O, N i S, pri čemu su atomi azota i sumpora po potrebi oksidovani i atom azota je po potrebi kvaternizovan. Heteroatom ili heteroatomska grupa mogu se nalaziti na bilo kojoj poziciji unutar heterohidrokarbila, uključujući poziciju gde se hidrokarbil veže za preostali deo molekula. Ali termini "alkoksi", "alkilamino" i "alkiltio" (ili tioalkil) su korišćeni u uobičajenom značenju i odnose se na alkil grupu koja je povezana sa preostalim delom molekula preko atoma kiseonika, amino ili atoma sumpora, redom. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S (O)-CH3, -CH2-CH2-S (O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3i -CH=CH-N (CH3)-CH3. Mogu se naći do dva uzastopna heteroatoma, kao što su, -CH2-NH-OCH3.

[0059] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "ciklohidrokarbil", "heterociklohidrokarbil" ili njegovi hiponimi (kao što su aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, cikloalkinil, heterocikloalkinil, itd.) po sebi ili u kombinaciji sa drugim terminom odnosi se na ciklizovani "hidrokarbil" ili "heterohidrokarbil". Dalje, za heterohidrokarbil ili heterociklohidrokarbil (npr. heteroalkil, i heterocikloalkil), jedan heteroatom može zauzei poziciju gde se heterocikl vezuje za preostalu poziciju u molekulu. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, cikloheptil i slično. Ne-ograničavajući primeri heterocikloalkila uključuju 1-(1, 2, 5, 6-tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidro-tiofen-2-il, tetrahidrotiofen-3-il, 1-piperazinil i 2-piperazinil.

[0060] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "alkil" se odnosi na linearni lanac ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu, može biti mono-supstituisan (npr. -CH2F) ili poli-supstituisan (npr. -CF3), može biti monovalentan (npr. metil), divalentan (npr. metilen) ili multivalentan (npr. metenil). Primeri alkila uključuju metil (Me), etil (Et), propil (kao što je n-propil i izopropil), butil (kao što je nbutil, izobutil, s-butil, t-butil), pentil (kao što je n-pentil, izopentil, neopentil) i slično.

[0061] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izaz "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više od jedne ugljenik-ugljenik trostruke veze na bilo kojoj poziciji u lancu, može biti mono-supstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri alkinila uključuju etinil, propinil, butinil, pentinil, i slično.

[0062] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil uključuje bilo koji stabilni ciklični ili policiklični hidrokarbil, i bilo koji atom ugljenika je zasićen, može biti mono-supstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, norbornanil, [2.2.2]biciklooktan, [4.4.0]biciklodekanil i slično.

[0063] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "halo" ili "halogen" po sebi ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na atom fluora, hlora, broma ili joda. Dalje, termin "haloalkil" je namenjen da uključi monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, termin "halo (C1-C4)alkil" je namenjen da uključi, ali nije ograničen na, trifluorometil, 2, 2, 2- trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil i pentahloroetil.

2

[0064] Termin "alkoksi" predstavlja bilo koji alkil koji je definisan gore u tekstu sa specifičnim brojem atoma ugljenika koji su vezani sa kiseoničnim mostom. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, C1-6alkoksi uključuje C1, C2, C3, C4, C5i C6alkoksi. Primeri alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi i S-pentoksi.

[0065] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "aril" se odnosi na polinezasićen aromatični supstituent, koji može biti mono-, di ili poli-supstituisan, može biti monovalentni, divalentni ili multivalentni, može biti jedan prsten ili više prstena (npr. jedan do tri prstena; pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan), koji su spojeni zajedno ili su kovalentno vezani. Termin "heteroaril" se odnosi na aril (ili prsten) koji sadrži jedan do četiri heteroatoma. U ilustrativnom primeru, the heteroatom je izabran između B, O, N i S, pri čemu su atomi azota i sumpora po potrebi oksidovani i atom azota je po potrebi kvaternizovan. Heteroaril se može vezati za ostatak molekula preko heteroatoma. Ne-ograničavajući primeri arila ili heteroarila uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 2-fenil-4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-izohinolil, 5-izohinolil, 2-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 3-hinolil i 6-hinolil. Supstituent bilo kog od gore pomenutog arilnog i heteroarilnog sistema prstena je izabran između prihvatljivog supstituenta prikazanog u tekstu ispod.

[0066] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se kombinuje sa drugim terminima (kao što je ariloksi, ariltio, arilalkil), aril uključuje arilni i heteroarilni prsten kao što je definisano gore u tekstu. Prema tome, termin "aralkil" je namenjen da uključi grupu (npr. benzil, fenetil, piridilmetil, itd.) gde je aril vezan za alkil, uključujući alkil u kome je atom ugljenika (npr. metilen) zamenjen sa atomom kao što je kiseonik, na primer, fenoksimetil, 2-piridiloksi, 3-(1-naftiloksi) propil, i slično.

[0067] Termin "odlazeća grupa" se odnosi na funkcionalnu grupu ili аtom koji može biti zamenjen sa drugom funkcionalnom grupom ili atomom kroz reakciju zamene (kao što je reakcija afinitetne zamene). Na primer, primer odlazećih grupa uključuje: hlor, brom; sulfonatnu grupu, kao što je mezilat i tozilat.

[0068] Termin "zaštitna grupa" uključuje, ali nije ograničen na "amino zaštitinu grupu", "hidroksi zaštitnu grupu".

[0069] Termin "hidroksi zaštitna grupa" se odnosi na zaštitnu grupu koja je pogodna za blokiranje bočnesporedne reakcije na hidroksi. Primer hidroksi zaštitinih grupa uključuje, ali nije ograničen na: alkil kao što je metil; acil kao što je benzil (Bn), i slično.

[0070] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska se može dobiti korišćenjem različitih sintetskih postupaka koji dobro poznati iz oblasti tehnike, uključujući sledeće numerisano izvođenje, izvođenje obrazovano sledećim numerisanim izvođenjem u kombinaciji sa drugim hemijskim sintetskim postupcima i ekvivalentna zamena su dobro poznati stručnjaku iz oblasti tehnike. Poželjno izvođenje uključuje ali nije ograničeno na izvođenje iz predmetnog pronalaska.

[0071] Svaki od rastvarača koji je korišćen u predmetnom pronalasku su komercijalno dostupni. Predmetni prikaz koristi sledeće skraćenice: HATU predstavlja O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat.

[0072] Jedinjenja su imenovana ručno ili pomoću ChemDraw® softvera, komercijalno dostupna jedinjenja koriste nazive imena dobavljača.

2

Detaljan opis poželjnog izvođenja

[0073] Sledeći primeri dalje ilustruju predmetni prikaz, ali predmetni prikaz nije njima ograničen. Predmetni prikaz je ovde detaljno opisan, njegova specifična izvođenja su ovde takođe prikazana, stručnjacima iz oblasti tehnike je očigledno da se različite modifikacije i poboljšanja mogu napraviti u odnosu na izvođenja iz predmetnog pronalaska ne odstupajući od suštine i obima prikaza.

Izvođenje 1

[0074]

[0075] Korak A: 1-1 (50.00 g, 274.47 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (250 mL), nakon toga je dodat sulfonil hlorid (44.45 g, 329.36 mmol) uz mešanje, temperatura je kontrolisana između 25-30°C. Sistem je mešan na 25-30°C tokom 48 h. Nakon završetka reakcije, sistem je sipan u 300 mL rastvora zasićenog natrijum bikarbonata, zatim je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL∗3), organske faze su kombinovane, i isprane sa zasićenim slanim rastvorom (40 mL∗3), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: PE/EtOAc=10/1-2/1), pri čemu se dobija 1-2.

[0076] Korak B: 1-2 (20.00 g, 92.33 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (60 mL), zatim su dodati benzil bromid (14.26 mL, 120.03 mmol) i kalijum karbonat (33.18 g, 240.06 mmol) uz mešanje, temperatura je kontrolisana između 25-30°C. Sistem je mešan na 25-30°C tokom 48 h. Nakon završetka reakcije, EtOAc (200 mL) i voda (500 mL) su u nju dodati, nakon čega su razdvojeni da bi se dobila organska faza. Organska faza je isprana sa vodom (50 mL∗2) i slanim rastvorom (60 mL∗2), osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dajući 1-3.

2

[0077] Korak C: 1-3 (36 g, 117.36 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 mL) i vodi (40 mL), nakon čega je dodat monohidrat litijum hidroksida (29.55 g, 704.18 mmol). Sistem je mešan 30°C tokom 48 h. Nakon završetka reakcije, u nju je dodata voda (200 mL), zatim je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL∗3). Vodena faza je podešena do pH=1-2, i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL∗3), organske faze su kombinovane, osušene preko ahnidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom, dajući 1-4.

[0078] Korak D: 1-4 (15 g, 51.25 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (150 mL), oksali hlorid (9.76 g, 76.88 mmol) i N,N-dimetilformamid (394.26 µL, 5.13 mmol) su dodati pod atmosferom azota. Sistem je mešan na 25°C tokom 2 h, koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se ukloni rastvarač, dajući 1-5.

[0079] Korak E: Litijum heksametildisilazid (1 mol/L, 101.06 mL) je dodat u kapima u 1-5 (15.72 g, 50.53 mmol) i etil 2-acetil-3-dimetilaminoakrilat (7.8 g, 42.11 mmol) u rastvoru tetrahidrofurana (93 mL) na -70°C. Kupatilo od acetona na suvom ledu je uklonjeno, i sirćetna kiselina (84.22 mL, 1.47 mol) i amonijum acetat (4.22 g, 54.74 mmol) su dodati u sistem, tetrahidrofuran je uklonjen koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom, zatim je mešan na 60-65°C tokom 1.5 h. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom i uparavanjem do isušivanja, ostatak je ispran sa metil terc-butil etrom (150 mL) i PE (200 mL), zatim su proceđeni, filter kolač je osušen pod redukovanim pritiskom, dajući 1-6.

[0080] Korak F: 1-6 (5 g, 12.08 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1.25 L), paladijum na ugljeniku (10%, 500 mg) je dodat pod atmosferom azota, i sistem je napunjen vodonikom nekoliko puta, sistem je mešan na 25°C tokm 15 min pod atmosferom vodonika(15 Psi). Zatim nakon ceđenja, ostatak je rastvoren u smeši dihlorometana/metanola=10/1 (1500 mL), zatim je proceđen da se ukloni paladijum na ugljeniku, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije 1-7.

[0081]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0082] Korak G: 1-7 (3 g, 9.27 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (60 mL), zatim su dodati kalijum karbonat (10.25 g, 74.16 mmol) i dibromotoluen (6.59 g, 27.81 mmol), sistem je mešan na 100°C tokom 32 h. Reakciona smeša je zaustavljena vodom (300 mL), zatim je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL∗2). Organske faze su kombinovane i isprane sa vodom (300 mL∗2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom, i prečišćene silika gelom na koloni (eluent: PE/EtOAc=10:1-1:0), dajući 1-8.

[0083]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (dd, J=1.9, 7.

5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0084] Korak H: 1-8 (100.00 mg, 242.81 mmol) je rastvoren u metanolu (2 mL) i vodi (1 mL), nakon čega je dodat natrijum hidroksid (19.42 mg, 485.62 mmol) i mešan je na 25°C tokom 16 h, Rakciona smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline do pH=3, i ekstrahovana je sa dihlorometanom (15 mL∗2). Organske faze su kombinovane, i isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je ispran sa PE/EtOAc=5/1, proceđen je da se dobije filter kolač, koji je osušen pod redukovanim pritiskom, pri čemu se dobija izvođenje 1.

[0085]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 16.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

2

Izvođenje 2

[0086]

Izvođenje 2

[0087] Korak A: 1-8 (1.60 g, 3.89 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (160 mL), bor tribromid (2.25 mL, 23.34 mmol) je dodat u kapima na 70°C, u mešanje na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zaustavljena metanolom (60 mL) na 0°C, nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom i uparavanjem do isušivanja, dodata je voda (50 mL) i dihlorometan (30 mL), nakon čega su proceđeni da se dobije čvrsta supstanca, koja je zatim osušena pod redukovanim pritiskom, dajući 2-2.

[0088]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 -7. 41 (m, 5H), 7.21 (dt, J=2.4, 3.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H).

[0089] Korak B: 2-2 (1.20 g, 3.25 mmol) je rastvoren u metanolu (30 mL), tionil hlorid (2.36 mL, 32.50 mmol) je dodat na 0°C, reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 16 h. Sistem je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i uparen je do isušivanja, čvrsta supstanca je isparena sa PE/EtOAc=3/1 (12 mL), i proceđena je da se dobije filer kolač, koji je osušen pod redukovanim pritiskom, dajući 2-3.

[0090] Korak C: 2-3 (100.00 mg, 260.57 µmol), 3-bromo-2,2-dimetil-1-propanol (65.29 mg, 390.86 µmol), natijum jodid (7.81 mg, 52.11 µmol), kalijum karbonat su pomešani u N,N-dimetilformamidu (2 mL), i mešani na 120°C tokom 16 h. Reakciona smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline do pH=3-4, nakon čega je ekstrahovana sa dihlorometanom (15 mL∗2), organske faze su kombinovane i isprane sa vodom (20 mL∗2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena sa HPLC (kolona: Boston Green ODS 150∗305 µm; mobilna faza: [voda (0.225% mravlja kiselina)-acetonitril]; gradijent elucije: 35%-65%, 12 min), dajući izvođenje 2 (20.90 mg, 44.24 mmol, 16.98%).

[0091]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (br d, J=0.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.21 (br s, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).

2

[0092] Izvođenja 3 do 9 su dobijena prema istom postupku kao Izvođenje 2.

Izvođenje 3

[0093]

[0094]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (dd, J=1.3, 7.

9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.22 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 3H).

Izvođenje 4

[0095]

[0096]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.33 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (s, 0.25H), 6.19 (s, 0.45H), 6.05 (s, 0.3H), 4.29 (dt, J=3.8, 12.6 Hz, 2H).

Izvođenje 5

[0097]

[0098]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.24 (br s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 7.13 - 7.13 (m, 1H), 4.25 (br t, J=5.3 Hz, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 6H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 3H).

Izvođenje 6

[0100]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.49 (br s, 3H), 7.37 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.23 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.05 (br t, J=6.

1 Hz, 3H).

Izvođenje 7

[0101]

[0102]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.41 (m, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.48 (br s, 3H), 7.37 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H).

Izvođenje 8

[0103]

[0104]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 6H), 7.22 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.60 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1. 88 (br s, 2H), 1.61 (br s, 5H).

Izvođenje 9

[0105]

[0106]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (t, J=2.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=2.4 Hz, 1H).

1

Izvođenje 10

[0107]

Izvođenje 10

[0108] Korak A: 2-3 (50.00 mg, 130.28 µmol) je rastvoren u DMF (2 mL), i dodati su potassium kalijum karbonat (36.01 mg, 260.56 mmol), (2,2-difluoro-3-hidroksi-propil) 4-p-toluensulfonska kiselina (34.69 mg, 130.28 µmol), sistem je mešan na 100°C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline do pH=3-4, i ekstrahovana dihlorometanom (15 mL∗2), organske faze su kombinovane i isprane sa vodom (20 mL∗2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Nakon toga ostatak je prečišćen na ploči od silika gela (silicijum dioksid, dihlorometan: metanol=15:1), dajući 10-2.

[0109] Korak B: 10-2 (40.00 mg, 26.79 µmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL), metanolu (1 mL) i vodi (1 mL), dodat je monohidrat litijum hidroksida (1.12 mg, 26.79 µmol), sistem je mešan na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je podešena do pH=3-4, zatim je prečišćena sa HPLC (kolona: Boston Green ODS 150∗305 µm; mobilna faza: [voda (0.225% mravlja kiselina)-acetonitril]; gradijent elucije: 30%-54%, 10 min), dajući izvođenje 10.

[0110]<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (br d, J=3.3 Hz, 3H), 7.38 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=18.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.45 (br t, J=11.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J=13.1 Hz, 2H).

[0111] Izvođenja 11-12 su dobijena prema istom postupku kao Izvođenje 10.

Izvođenje 11

[0112]

[0113]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.

43 (m, 3H), 7.26 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.

03 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H).

2

Izvođenje 12

[0114]

[0115]<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (br s, 3H), 7.27 (br s, 2H), 7.09 (br d, J=17.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 5H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.

02 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 2H).

Izvođenje 13 (13_A i 13_B)

[0116]

Izvođenje 13_A ili 13_B Izvođenje 13_B ili 13_A

[0117] Korak A: 13-1 (10.00 g, 59.5mol) je rastvoren na 0°C u dihlorometanu (500 mL), nakon čega je dodat sulfonil hlorid (10.77 g, 79.77 mmol, 7.98 mL). Smeša je mešana na 35°C tokom 38 h. Zatim je rastvor dodat u 300 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata uz mešanje. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (150 mL∗3), kombinovana organska faza je nakon toga isprana sa zasićenim rastvorom soli (40 mL∗3), i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, destilovana pod redukovanim pritiskom da se dobije beli ostatak. Zatim je beli ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=30/1-20/1) da se dobije belo čvrsto jedinjenje 13-2.

[0118]<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 10.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).

[0119] Korak B: 13-2 (8.00 g, 39.49 mmol), 1-bromo-3-metoksi-propan (7.25 g, 47.39 mmol) su rastvoreni u DMF (100.00 mL), ohlađen do 0°C, nakon čega je dodat kalijum karbonat (10.92 g, 78.98 mmol). Smeša je zagrejana do 25°C i mešana je tokom 10 h. Nakon toga su u rastvor dodati EtOAc (300 mL) i (50 mL), i mešani su na 25°C tokom 10 min. Organska faza je razdvojena i isprana je sa zasićenim rastvorom soli (40 mL∗3), i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije žuta tečnost. Žuta tečnost je prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=30/1-20/1) da se dobije belo čvrsto jedinjenje 13-3.

[0120]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.

94 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.0 Hz, 2H).

[0121] Korak C: Kalijum karbonat (4.76 g, 34.45 mmol) je dodat u 13-3 (3.64 g, 13.25 mmol), benzil hloridu (2.18 g, 17.23 mmol, 1.98 mL) u DMF (10.00 mL). Smeša je mešana na 25°C tokom 20 h. EtOAc (150 mL) i voda (30 mL) su dodati u rastvor, rastvor je mešan na 20°C tokom 10 min. Organska faza je razdvojena i isprana sa vodom (30 mL∗2) i zasićenim rastvorom soli (30 mL∗2), zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije žuto tečno jedinjenje 13-4.

[0122] Korak D: 13-4 (2.00 g, 5.48 mmol) i monohidrat litijum hidroksid (1.38 g, 32.89 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i vodi (10 mL) su mešani na 10-20°C tokom 10 h. Zatim je rastvor ispran sa EtOAc/PE 1/1 (5 mL∗3). Vodena faza je podešena do PH=1-2. Zatim je smeša ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL∗3), organska faza je kombinovana i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije belo čvrsto jedinjenje 2-benziloksi-5-hloro-4-(3-metoksipropan) benzojeva kiselina (1.30 g, 3.71 mmol, 67.63%). Tionil hlorid (508.60 mg, 4.28 mmol, 310.12 µL) je dodat u 2-benziloksi-5-hloro-4-(3-metoksipropan) benzojevu kiselinu (1.00 g, 2.85 mmol) u dihlorometanu (10.00 mL). Smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. Zatim je smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije ostatak. Nakon toga ostatak je rastvoren u toluenu, i dalje je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak 13-5 je držan pod atmosferom azota.

[0123]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.22 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7. 40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.98 (t, J=6.4 Hz, 2H).

[0124] Korak E: 13-5 (2.94 g, 7.96 mmol) i etil 2-(dimetilaminometilen)-3-oksobutanoat (1.62 g, 8. 6 mmol, 1.10 ekv) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodavan u kapima tokom 5 min u litijum heksametildisilazid (1 mol/L, 23.88 mL) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -70°C. Nakon togа је kupatilo za hlađenje uklonjeno i smeša je u kontinuitetu mešana tokom 5 min. Zatim su amonijum acetat (3.23 g, 41.95 mmol) i sirćetna kiselina (67.85 g, 1.13 mmol) dodati u smešu, i veći deo tetrahidrofurana je uklonjen rotacionim uparivačem na 60°C. Nakon toga ostatak je zagrevan do 60-65°C u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i voda (40 mL) i dihlormetan (200 mL) su dodati. Smeša je mešana

4

tokom 10 min i nakon toga je razdvojena, organska faza je isprana sa vodom (10 mL∗3) i rastvorom natrijum karbonata, osušenA i zatim koncentrovanA da se dobije žuti ostatak. Ostatak je nakon toga prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=10/1) da se dobije jedinjenje 13-6.

[0125] Korak F: Aktivisani vlažni paladijum na ugljeniku (500 mg) je dodat u 13-6 (3.00 g, 6.36 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša je mešana na 25°C pod atmosferom vodonika (15 psi) tokom 2 h. Zatim je braon suspenzija proceđena da se dobije žuta tečnost, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije žuti ostatak. Žuti ostatak je triturisan dva puta u PE/EtOAc (4/1) i zatim je proceđen da se dobije bledo žuto čvrsto jedinjenje 13-7.

[0126] Korak G: 13-7 (800.00 mg, 2.10 mmol), kalijum karbonat (580.48 mg, 4.20 mmol) i dibromtoluen (551.10 mg, 2.21 mmol) u DMF (20.00 mL) rastvoru su mešani na 100°C tokom 10 h. Zatim su EtOAc (60 mL) i voda (10 mL) dodati u reakcionu smešu, organska faza je nakon toga razdvojena, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL∗3), sva organska faza je kombinovana i isprana sa vodom (10 mL∗3) i zasićenim rastvorom soli (10 mL∗3), zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije žuta tečnost. Žuta tečnost je prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=10/1-5/1) da se dobije bela čvrsta supstanca. Zatim je čvrsta supstanca razdvojena hromatografski na hiralnoj koloni (kolona: AD (250 mm∗30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1%NH3H2O-MeOH]; gradijent elucije: 50%-50%, 5.9 min; 800 min), dajući izvođenje 13-7A (t=3.831 min) i izvođenje 13-7B (t= 4.552 min).

[0127] Korak H: Monohidrat litijum hidroksida (107.15 mg, 2.55 mmol) je dodat u 13-7A (240.00 mg, 510.74 mmol,) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL). Zatim je smeša mešana na 25°C tokom 19 h. Zatim je smeša isprana sa EtOAc/PE (1/4) (5 mL), i podešena sa razblaženim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 mol/L) do pH=2-3. Zatim je smeša ekstrahovana sa dihlormetanom (40 mL∗3). Organske faze su kombinovane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom da se dobije žuta tečnost. Žuta tečnost je prečišćena sa HPLC (kolona: Agela ASB 150∗25 mm∗5 µm; mobilna faza: [voda (0.1%TFA)-ACN]; gradijent elucije: 42%-72%, 10 min) da se dobije izvođenje 13_A.

[0128]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.

24 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.67 (br s, 3H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3. 51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H).

[0129] Korak I: Monohidrat litijum hidroksid (129.48 mg, 3.09 mmol) je dodat u 13-7B (290.00 mg, 617.14 mmol) u metanolu (9 mL) i vodi (3 mL). Zatim je rastvor mešan na 25°C tokom 19 h. Zatim je smeša isprana sa EtOAc/PE (1/4) (5 mL), i podešena rastvorom hlorovodonične kiseline (1 mol/L) do pH=2-3. Zatim je smeša ekstrahovana sa dihlormetanom (40 mL∗3). Organske faze su kombinovane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom da se dobije tečnost. Žuta tečnost je prečišćena sa HPLC (kolona: Agela ASB 150∗25 mm∗5 µm; mobilna faza: [voda (0.1%TFA)-ACN]; gradijent elucije: 42%-72%, CO2, 11 min) da se dobije izvođenje 13_B.

[0130]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.24 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.04 (t, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 14

[0131]

Izvođenje 14

[0132] Korak A: Benzoil peroksid (122.21 mg, 504.50 mmol) je dodat u 14-1 (1.00 g, 10.09 mmol) i bromo sukcinimid (3.77 g, 21.19 mmol) u tetrahlorometanu (10.00 mL), dobijena smeša je osvetljena na 80°C i mešana je tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, rastvarač u smeši je uklonjen, zatim je smeša rastvorena u 60 mL vode, i ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL∗3), organske faze su kombinovane i isprane sa 60 mL zasićenim rastvorom soli, i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane da se dobije ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=1/0-10/1) da se dobije jedinjenje 14-2.

[0133]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz 1H), 6.66 (s, 1H).

[0134] Izvođenje 14 je dobijeno prema postupku za Korak B, C u izvođenju 13.

[0135] Izvođenje 14:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.44 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.76 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.19 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).

[0136] Izvođenja 15-24 se mogu dobiti prema postupku u izvođenju 14.

Izvođenje 15

[0137]

[0138]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.

39 - 3.31 (m, 3H), 2.12 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 16

[0139]

[0140]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.

44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.4 Hz, 2H).

Izvođenje 17

[0141]

[0142]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.49 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.12 (br t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 18

[0143]

[0144]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7. 00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2. 17 - 2.09 (m, 2H).

Izvođenje 19

[0145]

[0146]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.

32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 20

[0147]

[0148]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.

24 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 21

[0149]

[0150]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.55 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (t,J=7.0 Hz, 1H), 7. 37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 4. 15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 22

[0151]

[0152]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.58 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.

16 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3. 36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 23

[0153]

[0154]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.59 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.

25 - 7.19 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.15 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H).

Izvođenje 24

[0155]

[0156]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.49 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 - 6.

67 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 3H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

[0157] Izvođenja 25-34 se mogu dobiti prema postupku u izvođenju 35.

Izvođenje 25

[0158]

[0159]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.59 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.

27 (s, 1H), 7.07 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3. 90 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 26

[0160]

[0161]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.59 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.

27 (s, 1H), 7.07 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3. 90 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 27

[0162]

[0163]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (dt, J=5.9, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.

2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.51 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (quin, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 28

[0164]

[0165]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 15.51 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6. 75 (s, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 29

4

[0167]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 30

[0168]

[0169]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.38 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.

38 (s, 3H), 2.15 (t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 31

[0170]

[0171]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.37 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.

25 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (t, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 32

[0172]

[0173]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.38 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.09 -6. 93 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.

13 (t, J=6.0 Hz, 2H).

Izvođenje 33

[0174]

[0175]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.41 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 34

[0176]

[0177]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.51 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.

10 (td, J=3.8, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (dd, J=3.1, 5.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.

5 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 35

[0179] Korak A: Smeša 35-1 (20.00 g, 139.7 mmol) i HATU (79.68 g, 209.55 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (250.00 mL), zatim je trietilamin (49.48 g, 488.95 mmol, 67.78 mL) dodat. Smeša je mešana 25°C tokom 10 min, N-metoksimetilamin hidrohlorid (27.25 g, 279.40 mmol) je nakon toga dodat. Nakon dodavanja, reakcioni sistem je napunjen sa azotom 3 puta, zatim 25°C tokom 3 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (150 mL∗3). Organska faza je nakon toga isprana sa vodom (250 mL ∗ 3) i zasićenim rastvorom soli (200 mL ∗ 2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=1/0-1/1), dajući jedinjenje 35-2.

[0180]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

[0181] Korak B: 35-2 (1.70 g, 9.13 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (20.00 mL) i ohlađen je do -78°C. DIBAL-H (1 mol, 27.39 mL) je dodat u kapima na -78°C. Smeša je mešana tokom 2 h. Zatim je smeša ugašena dodavanjem metanola u kapima (2.2 mL) na -78°C, zatim je mešana tokom 10 min, i kupatilo od acetona na suvom ledu je uklonjeno. Voda (1.2 mL), natrijum hidroksid (4 mol, 1.2 mL) i voda (3 mL) su dodati u smešu. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 25°C tokom 15 min, osušena je preko MgSO4, zatim je proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 35-3.

[0182]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.18-9.28 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).

[0183] Korak C: Rastvor trifenil fosfita (2.93 g, 9.44 mmol, 2.48 mL) je rastvoren u dihlormetanu (20.00 mL), tečnan brom (1.51 g) i trietilamin (1.00 g, 9.91 mmol, 1.37 mL) su dodati u sistem na -60°C. Zatim je 35-3 (600.00 mg, 4.72 mol) dodat na -60°C. Smeša je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa 5 mL rastvora zasićenog natrijum hiposulfita na 25°C, i zatim je ekstrahovana sa 60 mL EtOAc (20 mL ∗ 3). Organske faze su kombinovane i isprane sa 90 mL rastvora zasićenog natrijum hlorida (30 mL∗ 3), i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=1/0) da se dobije jedinjenje 35-4.

4

[0184]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.58-2.68 (m, 3H).

[0185] Izvođenje 35 je dobijeno prema postupku iz Koraka D, E u izvođenju 13.

[0186] Izvođenje 35:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.45 (br s, 1H), 8.20-8.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.

05 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.90 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2. 67 (br s, 3H), 2.13 (quin, J=5.99 Hz, 2H).

[0187] Izvođenja 36 do 40 su dobijena prema postupku u Izvođenju 35.

Izvođenje 36

[0188]

[0189]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4. 03-4.11 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (t, J=6.24 Hz, 2H).

Izvođenje 37

[0190]

[0191]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.36 (br s, 1H), 8.60-8.41 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.

70 (s, 1H), 4.18 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.60 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 2H).

Izvođenje 38

[0192]

[0193] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.34 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.16 (br t, J=5.77 Hz, 2H), 3.58 (br t, J=5.83 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H)

Izvođenje 39 (39_A i 39_B)

[0194]

Izvođenje 39_A ili 39_B Izvođenje 39_B ili 39_A

[0195] Jedinjenje pre-hidrolize izvođenja 39 je razdvojeno hiralnom HPLC kolonom (kolona: AD (250 mm∗30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1%NH3H2O EtOH]; gradijent elucije: 60%-60%, 4.12 min; 220 min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije, koji su hidrolizovani da se dobije izvođenje 39_A (t= 1.594 min), ee vrednost (enantiomerni višak):100% i izvođenje 39_B (t= 2.593 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 98%. SFC (superkritična tečna hromatografija) postupak: AD-3S_4_40_3ML. Kolona: Chiralpak AD-310034.6 mm I.D., 3 µm Mobilna faza: 40% izopropanol (0.05% DEA) u CO2Brzina protoka: 3 mL/min. Talasna dužina: 220 nm.

[0196] Izvođenje 39_A<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.48 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7. 66 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.63 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.21 Hz, 2H), 3. 59 (dt, J=2.20, 5.87 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.05 Hz, 2H).

[0197] Izvođenje 39_B<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.50 (br s, 1H), 8.81 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.17 (br t, J=6.21 Hz, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (quin, J=5.99 Hz, 2H).

Izvođenje 40 (40_A i 40_B)

[0198]

Izvođenje 40_A ili 40_B Izvođenje 40_B ili 40_A

[0199] Izvođenje 40 je razdvojeno sa HPLC (kolona: AD (250 mm*30 mm, 10 mm); mobilna faza:

[0.1%NH3H2O IPA]: 45%-45% u CO2, 2 min; 1000 min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije, Izvođenje 40_A (t=1.540 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 96.4% i izvođenje 40_B (t=2.067 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 93.5%.

[0200] Izvođenje 40_A:<1>H NMR (400MHz, CD3CD) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (br s, 3H), 4.21 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.

1 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H).

4

[0201] Izvođenje 40_B:<1>H NMR (400MHz, CD3CD) δ 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (br s, 3H), 4.21 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.10 (br t, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 41

[0202]

Izvođenje 41

[0203] Korak A: 41-1 (2.00 g, 11.23 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (120 mL), zatim je ohlađen do -60°C. n-Butillitijum (2.5 mol/L, 4.72 mL) je polako dodavan u kapima na -60°C, i nakon toga je dodat N,N-dimetilformamid (1.30 mL, 16.85 mmol), reakcija je mešana na -60°C tokom 1 h, i nakon toga je zagrevana da 25°C i mešana je tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena vodom, i nakon toga je ekstrahovana sa dihlormetanom (50 mL*3), organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli (35 mL*2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđena i koncentrovana u vakuumu da se dobije jedinjenje 41-2.

[0204]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) :δ 9.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.49 (d, J=1.0 Hz, 3H).

[0205] Korak B: Trifenil fosfit (52.22 g, 168.3 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (300 mL) i zatim je ohlađen do -60°C. Brom (8.67 mL, 168.3 mmol) je polako dodavan u kapima na 0°C, zatim su trietilamin (18.73 g, 185.13 mmol, 25.66 mL) i 41-2 (10.7 g, 84.15 mmol) dodati u reakciju redom, reakciona smeša je mešana na -60°C tokom 1 h, i zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno, reakcija je mešana na 25°C tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom, i ekstrahovana je sa dihlormetanom (500 mL*3), organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli (350 mL*2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografski (silicijum dioksid, PE: EtOAc=100:0) da se dobije jedinjenje 41-3.

4

[0206]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).

[0207] Korak C: 41-3 (3.52 g, 9.23 mmol) i 41-3 (5. 00g, 18. 45mmol) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (15 mL), zatim je dodat kalijum karbonat (7.01 g, 50.74 mmol). Smeša je mešana na 100°C tokom 16 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom, i zatim je ekstrahovana sa dihlorometanom (50.00 mL*3), organska faza je isprana sa rastvorom soli (35.00 mL*2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom (silicijum dioksid, PE:EtOAc=0:100) do jedinjenja 41-4.

[0208] Korak D: 41-4 (300.00 mg, 611.05 µmol) je rastvoren u metanolu (6.00 mL), zatim je dodat rastvor natrijum hidroksida (4.00 mol/L, 611.05 µL), smeša je mešana na 25°C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, nakon čega je dodat N,N-dimetilformamid (2.00 mL), i podešen je sa mravljom kiselinom do pH=3-4, dobijena smeša je prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Izvođenje 41.

[0209]<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ 15.45 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6. 75 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

[0210] Izvođenja 42 i 43 mogu se dobiti prema postupku u izvođenju 41.

Izvođenje 42

[0211]

[0212]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.46 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 3H), 6.

71 (s, 1H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H).

Izvođenje 43

[0213]

[0214]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 15.62 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.

01 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.88 (br s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.35 (br s, 3H), 2.13 (br s, 2H).

Izvođenje 44

4

Izvođenje 44

[0216] Korak A: 44-1 (25.00 g, 220.97 mmol) je rastvoren u toluenu (250.00 mL), zatim su dodati ptoluensulfonska kiselina monohidrat (12.61 g, 66.29 mmol) i glikol (41.15 g, 662.91 mmol). Smeša je mešana na 130°C u toku 16 h korišćenjem vodenog separatora. Zatim je korišćeno 50 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 450 mL (150m L*3) metil tercbutil etra. Organska faza je isprana sa 300 mL zasićenog rastvora soli (100 mL*3), osušena preko natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom dajući 44-2.

[0217]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.11 -4. 00 (m, 4H).

[0218] Korak B: 44-2 (24.60 g, 156.50 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (615.00 mL) i ohlađen je do -78°C, N-butillitijum (2.5 mol, 75.12 mL) je polako dodavan u kapima u rastvor, zatim je mešan 30 min nakon davanja, i zatim je dodat tetrahlorometan (75.40 mL), reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena sa 100 mL zasiženog amonijum hlorida, i ekstrahovana je sa 100 mL vode i EtOAc 600mL (200 mL*3), osušena preko natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=1/0-10/1), dajući 44-3.

4

[0219]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H).

[0220] Korak C: 44-3 (13.30 g, 69.40 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (37.00 mL), hlorovodonična kiselina(1 mol, 36.78 mL) je dodata. Smeša je mešana tokom 3 h na 75°C. Reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim natrijum dikarbonatom, i ekstrahovana je sa 50 mL vode i 600 mL EtOAc (200 mL*3). Organske faze su kombinovane i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=30/1-20/1), dajući 44-4.

[0221] Izvođenje 44 je dobijeno prema postupku za Korak D, E, F u izvođenju 13.

[0222] Izvođenje 44:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8. 27 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.04 (br dd, J=7.2, 11.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 0.61 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.38 (br s, 2H).

Izvođenje 45 (45_A i 45_B)

[0223]

Izvođenje 45_A ili 45_B Izvođenje 45_B ili 45_A

4

Izvođenja 45_A ili 45_B Izvođenja 45_B ili 45_A

[0224] Korak A: 45-1 (18.12 mL, 170.53 mmol) je rastvoren u dihlormetan (425.00 mL), zatim je dodat piridin (2.76 mL, 34.11 mmol) na -10°C, i nakon toga je tokom vremena dodat fosfor pentahlorid (35.51 g, 170.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 1 h, i zatim je dodat natrijum bikarbonat (42.98 g, 511.59 mmol). Smeša je mešana na -10°C tokom 0.25 h. Reakciona smeša je proceđena, filtrat je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđen, i filtrat je nakon toga koncentrovan pod redukovanim pritiskom i uparen je do isušivanja, dajući 45-2.

[0225]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.02 (d,J=3.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, J=4.0 Hz, 1H).

[0226] Korak B: 45-3 (50.00 g, 297.35 mmol), kalijum karbonat (41.10 g, 297.35 mmol) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (250.00 mL), 1-bromo-3-metoksipropan (45.50 g, 297.35 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (150.00 mL) i dodat je u kapima u sistemu gore na 90°C tokom h. Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 0.5 h. Voda (500 mL) je dodata, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL*2), organske faze su kombinovane i isprane sa vodom (1000 mL*3) i rastvorom soli (500 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: PE/EtOAc=1/0), dajući 45-4.

[0227] Korak C: Tečni brom (9.44 mL, 183.14 mmol) je rastvoren u hloroformu (150 mL) i dodat je u kapima u 45-4 (40.00 g, 166.49 mmol) u rastvoru hloroforma (570 mL) na 0°C, sistem je mešan na 25°C tokom 0.5 h. Nakon koncentrovanja pod redukovanim pritiskom i uparavanja do isušivanja, ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: PE/EtOAc=1/0-50/1), dajući 45-5.

[0228] Korak D: Striženi natrijumov metal (10.50 g, 456.84 mmol) je dodat u serijama pod atmosferom azota u anhidrovani metanol (250.00 mL), sistem je mešan na 50°C tokom 3 h. Sistem je dodat u sistem 45-5 (45.00 g, 114.21 mmol) i bakar hloris (7.68 g, 57.10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (225.00 mL) u jednom trenutku na 25°C, reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zaustavljena sa 6 mol/L hlorovodonične kiseline (180 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (500 mL*2), organske faze su kombinovane, isprane sa vodom (500 mL*2) i rastvorom soli (400 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: PE/EtOAc=50/1-10/1), dajući 45-6.

[0229] Korak E: 45-6 (17.00 g, 62.90 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (100.00 mL), kalijum karbonat (13.04 g, 94.35 mmol) i benzil bromi (11.83g, 69.19 mmol, 8.22 mL) su dodati. Sistem je mešan na 25°C tokom 16 h. Zatim je dodata voda (200 mL*3) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL*2), organske faze su kombinovane i isprane sa vodom (200 mL*2) i rastvorom soli (200 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom, dajući 45-7.

[0230] Korak F: 45-7 (22.79 g, 63.24 mmol) je rastvoren u metanolu (60.00 mL) i tetrahidrofuranu (60.00 mL), dodat je rastvor kalijum hidroksida (6 mol/L, 61.55 mL), nakon čega je mešan na 45°C tokom 2 h. Reakciona smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodoničnom kiselinom na pH=3-4, suspenzija je proceđena da se dobije ostatak. Ostatak je korišćen PE/EtOAc=10/1 (50 mL), zatim je proceđen, koncentrovan pod redukovanim pritiskom i osušen, dajući 45-8.

[0231]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.

27 (s, 2H), 4.17 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.13 (quin, J=6.2 Hz, 2H).

[0232] Korak G: 45-8 (20.00 g, 57.74 mmol) je rastvoren u dihlormetan (200.00 mL), zatim su dodati oksalil hlorid (7.58 mL, 86.61 mmol) i N,N-dimetilformamid (4.44 µL, 57.74 µmol). Sistem je mešan na 25°C tokom 2 h, koncentrovan pod redukovanim pritiskom i uparen do isušivanja da se dobije jedinjenje 45-9.

[0233] Korak H: 45-9 (21.06 g, 57.73 mmol) i etil 2-acetil-3-dimetilaminoakrilat (13.90 g, 75.05 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (200.00 mL) i smeša je u kapima dodavana u litijum heksametildisilazid (1 mol/L, 150.09 mL) na -70 do -60°C. Nakon dodavanja, dodati su sirćetna kiselina (115.55 mL, 2.02 mol/L) i amonijum acetat (5.78 g, 75.05 mmol). Sistem je mešan na 65°C tokom 1 h. Nakon dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (1000 mL), smeša je nakom toga ekstrahovana sa EtOAc (200 mL), organska faza je isprana sa vodom (200 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđena, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom do isušivanja. Ostatak je ispran sa MTBE (50 mL) i proceđen da se dobije jedinjenje 45-10.

1

[0234]<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (t, J=5.

9 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0235] Korak I: 45-10 (20.00 g, 42.78 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (250.00 mL), i paladijum na ugljeniku (10%, 1 g) je dodat pod atmosferom azota, sistem je napunjen vodonikom u vakuumu 3 puta, zatim je mešan na 25°C tokom 16 h pod atmosferom vodonika(15 Psi). Nakon ceđenja, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 45-11.

[0236]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 14.24 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.

38 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H).

[0237] Korak J: 45-11 (5.00 g, 13.25 mmol) je rastvoren u dimetil sulfoksidu. (50.00 mL), zatim su dodati cezijum karbonat (17.27 g, 53.00 mmol) i 2-hloro-5-(dihlorometil) tiofen (13.35 g, 66.25 mmol). Sistem je mešan na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL), i nakon toga je esktrahovana sa dihlorometanom (100 mL), organska faza je isprana sa vodom (100 mL*2) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i uparena pod redukovanim pritiskom do isušivanja. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent: PE/EtOAc=10/1-1/1 prema dihlorometan/etanol=100/1-30/1) da se dobije jedinjenje 45-12.

[0238] Korak K: 45-12 (200.00 mg, 395.28 µmol) je prečišćen hiralnom HPLC (kolona: OJ (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1%NH3H2O MeOH]; gradijent elucije: 30%-30%, 2.3 min; 90 min) da se dobije izvođenje 45-12A (t=2.194 min) i 45-12B (t=2.544 min).

[0239] Korak L: Izvođenje 45-12A (71.00 mg, 140.32 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2.00 mL) i metanolu (2.00 mL), zatim je dodat rastvor natrijum hidroksida (4 mol/L, 1.00 mL), sistem je mešan na 25°C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline do pH=3, i ekstrahovana je sa dihlormetanom (20 mL*2), organske faze su kombinovane i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom, dajući izvođenje 45_13A.

[0240] Korak M: Izvođenje 45_13A (65.00 mg, 136.01 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (15.00 mL), dodat je paladijum na ugljeniku (10%, 30 mg) pod atmosferom azota, suspenzija je napunjena sa vodonikom nekoliko puta, sistem je mešan na 25°C tokom 16 h pod atmosferom vodonika(15 Psi). Reakciona smeša je proceđena, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom do isušivanja, ostatak je prečišćen na ploči od silika gela (silicijum dioksid, dihlormetan/metanol=15:1), dajući izvođenje 45_A (t=1.941 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100%.

[0241] Postupak za određivanje ee vrednosti (enantiomerni višak): OD-3S_3_40_3ML Kolona: Chiralcel OD-3100X4.6 mm I.D., 3 µm Mobilna faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2Brzina protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm.

[0242] Izvođenje 45_B (t=3.040 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100%.

[0243] Izvođenje 45_A:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.66 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H).

[0244] Izvođenje 45_B:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.63 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.49 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 (br s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3. 57 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.15 (quin, J=6.2 Hz, 2H).

2

[0245] Izvođenje 46 do Izvođenje 48 mogu se dobiti prema postupku u izvođenju 45.

Izvođenje 46 (46_A i 46_B)

[0246]

[0247] Pre-hidrolizno jedinjenje Izvođenja 46 je razdvojeno hiralnom HPLC (kolona: OJ (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1 %NH3H2O-MeOH]; gradijent elucije: 30%-30%, 3 min; 40min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije, t=2.592 min i t=2.829 min. Nakon hidrolize, Izvođenje 46_A (t= 2.396 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 95.7% i Izvođenje 46_B (t= 2. 887 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100%, su redom dobijeni. Postupci za određivanje ee vrednosti (enantiomerni višak): OD-3S_3_40_3ML Kolona: Chiralcel OD-3100X4.6 mm I. D., 3 µm Mobilna faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2. Brzina protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm.

[0248] Izvođenje 46_A:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.42 (br s, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 6. 91 (s, 2H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.10 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.

52 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.06 (quin, J=6.0 Hz, 2H).

[0249] Izvođenje 46_B:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 15.44 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.06 (quin, J=6.1 Hz, 2H).

Izvođenje 47 (47_A i 47_B)

[0250]

Izvođenja 47_A ili 47_B Izvođenja 47_B ili 47_A

[0251] Pre-hidrolizno jedinjenje Izvođenja 47 je razdvojeno hiralnom HPLC (kolona: AS (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1%NH3H2O-MeOH]; gradijent elucije: 45%-45%, 2.3 min; 90 min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije, (t=2.110 min) i (t=2.574 min), nakon hidrolize, Izvođenje 47_A (t=2.705 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 99% i izvođenje 47_B (t=1.818 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100% su redom dobijeni. Postupak određivanja ee vrednosti (enantiomerni višak): OD-3S_3_40_3ML Kolona: Chiralcel OD-310034.6 mm I.D., 3 µm Mobilna faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2Brzina protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm.

Izvođenje 48

[0252]

[0253]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s, 1H), 8.29 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7. 25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.15 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.2 Hz, 2H).

Izvođenje 49 (49_A i 49_B)

[0254]

izvođenje 49_A ili 49_B izvođenje 49_B ili 49_A

4

izvođenje 49_A ili 49_B izvođenje 49_B ili 49_A

[0255] Korak A: 49-1 (50.01 g, 297.41 mmol) je rastvoren u DMF-u (300 mL), zatim je ohlađen do 0°C i dodat je kalijum karbonat (41.10 g, 297.41 mmol). Smeša je zagrejana do 90°C i nakon toga je u kapima dodat bromometil ciklopropan (40.15 g, 297.41 mmol) tokom 1 h, i zatim je smeša mešana na 90°C tokom 1 h. Zatim je rastvor dodat u 200 mL vode, nakon čega je ekstrahovan sa EtOAc (400 mL*3), organska faza je sakupljena i isprana sa vodom (150 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL*3), zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=30/1-20/1) da se dobije jedinjenje 49-2.

[0256]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40 - 6.34 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.28 (q, J=5.0 Hz, 2H).

[0257] Korak B: 49-2 (47.00 g, 211.48 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (200.00 mL) i ohlađen je do 0°C, N-hlorosukcinimid (28.52 g, 213.59 mmol) je nakon toga dodat. Smeša je zagrejana do 90°C i mešana je tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije žuti ostatak, i dobijeni žuti ostatak je rastvoren u EtOAc (400 mL), nakon čega je dodata voda (300 mL), rastvor je mešan na 25°C tokom 2 min. Organska faza je razdvojena, i isprana sa zasićenim rastvorom soli (100 mL*3), zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod redukovanim pritiskom, triturisana sa PE/dihlorometanu (30/1) da se dobije jedinjenje 49-3.

[0258] Korak C: Kalijum karbonat (62.78 g, 454.26 mmol) je dodat u 49-3 (53.00 g, 206.48 mmol) i benzil bromid (38.85 g, 227.13 mmol) u DMF (400.00 mL) rastvor. Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 h. EtOAc (800 mL) i voda (150 mL) su dodati u rastvor, koji je nakon toga mešan na 20°C tokom 10 min, organska faza je razdvojena i isprana sa vodom (130 mL*2) i zasićenom rastvoru soli (130 mL*2), zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i osušena pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 49-4.

[0259] Korak D: Kalijum hidroksid (74.07 g, 1.32 mol) je dodat u smešu 49-4 (60.00 g, 173.01 mmol) u metanolu (300.00 mL) i vodi (100.00 mL). Smeša je mešana na 50°C tokom 2 h. Zatim je smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom do 100 mL, zatim je isprana sa EtOAc/PE (4/1100 mL). Vodena faza je razdvojena, zatim je podešena sa 1 mol/L razblažene hlorovodonične kiseline do pH=3-4 da se dobije suspenzija. Suspenzija je proceđena i dala je čvrstu supstancu. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana vodom (100 mL) i proceđena, i zatim je rekristalisana u smeši n-heptana/EtOAc da se dobije jedinjenje 49-5.

[0260]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3. 92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 0.72 - 0.68 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H).

[0261] Korak E: Oksalil hlorid (19.83 g, 156.26 mmol) je dodat u kapima u 49-5 (26.00 g, 78.13 mmol) u rastvor dihlormetana (30 mL). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 28°C tokom 2 h. Zatim je smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 49-6.

[0262] Korak F: jedinjenje 49-6 (27.00 g, 76.87 mmol) i (2Z)-2-(dimetilaminometilen)-3-etil oksobutirat (14.50 g, 78.30 mmol) u rastvoru tetrahidrofurana (300 mL) su dodati u kapima u litijum heksametildisilazid (1 mol/L, 195.75 mL) u rastvoru tetrahidrofurana (20 mL) (više od 5 min) na -70°C. Nakon dodavanja, kupatilo za hlađenje je uklonjeno, i smeša je dalje mešana 5 min. Amonijum acetat (9.05 g, 117.45 mmol) i sirćetna kiselina (164.09 g, 2.73 mol) su dodati u smešu, i većina tetrahidrofurana je uklonjenja rotacionim uparivačem, i ostatak je mešan tokom 1.5 h na 60-65°C. Nakon što je reakciona smeša ohlađena, dodati su voda (100 mL) i EtOAc (300 mL). Nakon toga je smeša dalje mešana tokom 10 min i zatim je razdvojena. Organska faza je isprana sa vodom (100 mL*3) i zasićenim rastvorom natrijum dikarbonata (100 mL), zatim je osušena i koncentrovana da se dobije žuti ostatak. Žuti ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: PE/EtOAc=10/1) da se dobije jedinjenje 49-7.

[0263]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.06 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.

32 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H).

[0264] Korak G: Paladijum na ugljeniku (1.00 g, 10%) je dodat u 49-7 (26.00 g, 57.28 mmol) u rastvor tetrahidrofurana (500.00 mL) (reakcioni sistem je prethodno napunjen sa N2). Zatim je rastvor mešan na 25°C tokom 2 h pod atmosferom vodonika (30 psi). Braon suspenzija je proceđena da se dobije žuta tečnost. Zatim je rastvor koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije žuti ostatak, koji je zatim triturisan PE/EtOAc (4/160 mL) dva puta, proceđen da se dobije jedinjenje 49-8.

[0265]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 14.48 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6. 43 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0. 64 - 0.54 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H).

[0266] Korak H, I mogu se dobiti prema postupku u izvođenju 13.

[0267] Pre-hidrolizno jedinjenje Izvođenja 49 je razdvojeno hiralnom HPLC kolonom (kolona: AS (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1%NH3H2O-MeOH]; gradijent elucije: 30%-30%, 4.4 min; 600 min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije (49-9A i 49-9B), zatim izvođenje 49_A (t=3.885 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100% i izvođenje 49_B (t=4.831 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100% su redom dobijeni. Postupak za određivanje ee vrednosti (enantiomerni višak): AD-3 S_3_40_3ML_8 MIN Kolona: Chiralpak AD-3100X4.6 mm I.D., 3 µm Mobilna faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2Brzina protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm.

[0268] Izvođenje 49_A:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 16. 16 (s, 1H), 9.08 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8. 97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J=0.86 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 1. 22-1.31 (m, 1H), 0.58-0.65 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H).

[0269] Izvođenje 49_B:<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 16.14 (br s, 1H), 9.07 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (br d, J=15.89 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 1.23-1.

32 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 2H), 0.32-0.44 (m, 2H).

Izvođenje 50 (50_A i 50_B)

[0270]

izvođenje 50_A ili 50_B izvođenje 50_B ili 50_A

[0271] Izvođenje 50 je dobijeno prema postupku u izvođenju 13.

[0272] Pre-hidrolizno jedinjenje izvođenja 50 je razdvojeno hiralnom HPLC (kolona: OJ (250 mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1% NH3H2O-MeOH]; gradijent elucije: 40%-40%, 3 min; 700 min) da se dobiju izomeri sa dve konfiguracije, t=3.277 min i t=3.598 min, izvođenje 50_A (t=4. 408 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 95.5% i izvođenje 50_B (t= 4.145 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 84.9% su redom dobijeni. Vrednost ee (enantiomerni višak) postupak određivanja: OD-3S_3_5_40_3 ML Kolona: Chiralcel OD-3100X4.6 mm I.D., 3 µm Mobilna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Brzina protoka: 3 mL/min Talasna dužina: 220 nm.

[0273] Izvođenje 50_A:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.

96 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0. 38 - 0.32 (m, 2H).

[0274] Izvođenje 50_B:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.86 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.

39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 1.24 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.38 - 0.33 (m, 2H).

Izvođenje 51 (51_A i 51_B)

[0275]

izvođenje 51_A ili 51_B izvođenje 51_B ili 51_A

izvođenje 51_A ili 51_B izvođenje 51_B ili 51_A

[0276] Korak A: Piridin (2.82 g, 35.67 mmol) je dodat u 51-1 (20.00 g, 178.33 mmol) u DCM (150.00 mL) na -10°C, zatim je dodat PCl5(37.14 g, 178.33 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 0.5 h na -10°C. Nakon završetka reakcije, dodat je NaHCO3(44.94 g, 534.99 mmol), smeša je dalje mešana tokom 0.5 h i proceđena je kroz diatomit, isprana sa DCM (20 mL*3), filtrat je koncentrovan da se dobije ostatak 51-2.

[0277]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.22 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).

[0278] Korak B: Rastvor 51-3 (10.00 g, 26.19 mmol), Cs2CO3(38.40 g, 117.86 mmol) i 51-2 (21.88 g, 130.95 mmol) u SOCl2(100.00 mL) je mešan tokom 16 h na 100°C. Nakon završetka reakcije, reakcija je zaustavljena vodom (50 mL), zatim je razblažena sa vodom (150 mL), ekstrahovana sa DCM (100 mL*3). Organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenim rastvorom soli (100 mL*3), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovane pod redukovanim pritiskom da se dobije ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: DCM/EtOH=100/1 prema 8/1) da se dobije jedinjenje 51-4. Zatim je dobijena čvrsta supstanca razdvojena hiralnom HPLC (kolona: AS (250mm*30 mm, 10 µm); mobilna faza: [0.1% NH3H2O-EtOH]; gradijent elucije: 40%-40%, 4.3 min; 120 min) da se dobije 51-4_A (t= 2.516 min) i 51-4_B (t=5.098 min).

[0279] Korak C Hidroliza je sprovedena prema postupku u izvođenju 13.

[0280] Jedinjenje 51_A je dobijeno hidrolizom 51-4_A. (t= 3.842 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100%; i 51-4_B je dobijeno hidrolizom jedinjenja 51_B (t= 2.682 min), ee vrednost (enantiomerni višak): 100%. Postupak za određivanje ee vrednosti (enantiomerni višak): OD-3S_3_40_3ML Kolona: Chiralcel OD-3100X4.6 mm I.D., 3 mm Mobilna faza: 40% MeOH (0.05% DEA) CO2Brzina protoka: 3 µL/min Talasna dužina: 220nm.

[0281] Jedinjenje 51_A:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (dd, J=1.28, 4.83 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.87 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (quin, J=6.08 Hz, 2H)

[0282] Jedinjenje 51_B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (dd, J=1.47, 4.89 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.93 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.12 (quin, J=6.05 Hz, 2H).

Eksperiment 1: HBV in vitro test.

1. Eksperimentalni cilj:

[0283] Sadržaj HBV DNK u HepG2. 2. supernatant 15 ćeljskih kultura je detektovan kvantitativnim testom qPCR u realnom vremenu (realno vreme-qPCR), i sadržaj površinskog antigena HBV je detektovan enzimski vezanim imunosorbentnim testom (ELISA), vrednost EC50jedinjenja je korišćena kao indeks za procenu inhibitornog efekta jedinjenja na HBV

2. Eksperimentalni materijal:

2.1. Ćelijska linija: HepG2.2.15 ćelije

[0284] HepG2. 2. 15 ćelijski medijum kulture (DMEM/F12, Invitrogen-11330032; 10% serum, Invitrogen-10099141; 100 jedinica/mL penicilina i 100 µg/mL streptomicina, Hyclone-SV30010; 1% neesencijalne aminokiseline, Invitrogen-11140050; 2mM L-GLUTAMIN, Invitrogen-25030081; 300 µg/mL Geneticin, Invitrogen-10131027

2.2. Reagensi:

[0285]

Tripsin (Invitrogen-25300062)

DPBS (Corning-21031CVR)

DMSO (Sigma-D2650-100ML)

Visoko propusni kit za prečišćavanje DNK (QIAamp 96 DNA Blood Kit,Qiagen-51162) Kvantitativni reagens za univerzalnu probu za brzi start (FastStart Universal Probe Master,Roche-04914058001)

Kit za kvantitativnu detekciju površinskog antigena Hepatitisa B (Antu Bio, CL 0310)

2.3. Potrošni materijali i instrumenti:

[0286]

ploča za ćelijsku kulturu sa 96-bunarića (Corning-3599)

CO2inkubator (HERA-CELL-240)

Optički zaptivni film (ABI-4311971)

Kvantitativna PCR ploča sa 96-bunarića (Applied Biosystems-4306737)

Fluoresentna kvantitativna PCR mašina (Applied Biosystems-7500 real time PCR system)

3. Eksperimentalne procedure i postupci:

[0287]

3.1. HepG2.2.15 ćelija (4x104 ćelija/bunariću) je zasejano na ploču sa 96-bunarića i kultivisani su preko noći na 37°C, 5% CO2.

3.2. Sledećeg dana, jedinjenje je razblaženo do 8 koncentracija, 3-strukih gradijenata razblaženja. Jedinjenja različitih gradijenata su dodavana u bunariće kulture, dupli duplikati bunarića. Finalna koncentracija DMSO bila je 0.5% u rastvoru kulture.10 µM ETV je koriščen kao 100% kontrola inhibicije; 0.5% DMSO je korišćen kao 0% kontrole inhibicije.

3.3. U petom danu, rastvor kulture je zamenjen sa svežim rastvorom kulture koji sadrži jedinjenje. 3.4. U osmom danu, rastvor kulture u bunariću kulture je sakupljen, i sadržaj S antigena virusa hepatitisa B je merena sa ELISA sa parcijalnim uzorcima; i uzimani su parcijalni uzorci za ekstrakciju DNK korišćenjem visokopropusnog kita za prečišćavanje DNK (Qiagen-51162).

3.5. Dobijanje reakcionog rastvora PCR je prikazano u tabeli 1:

Sekvenca pre-prajmera: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA

Sekvenca post-prajmera: GACAAACGGGCAACATACCTT

Sekvenca probe: 5’+ FAM CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC TAMRA -3’

3.6. 15 µL reakcione smeše je dodato u svaki bunarić u PCR ploču sa 96-bunarića, zatim je u svaki bunarić dodato 10 µL uzorka DNK ili standardnog proizvoda HBV DNK.

3.7. qPCR ploča je zapečaćena sa optički aktivnim filmom, centrifugirana na 1500 oum tokom 2 minuta, i nakon toga je broj kopija HBV svakog uzorka kvantitativno detektovan sa fluorescentnim kvantitativnim qPCR. Postupak rada qPCR je sledeći

3.8. Analiza podataka:

Izračunavanje procenta inhibicije

% Inh. = (1-vrednost u uzorku/vrednost DMSO kontrolne grupe) X 100 %

Kriva doze-odgovora je uklopljena sa GraphPad Prism softverom, i izračunata je vrednost 50% inhibirane koncentracije EC50jedinjenja protiv HBV.

3.9. Određivanje sadržaja S antigena hepatitis B virusa mereno sa ELISA

[0288] Specifični koraci trebali bi se odnositi na priručnik proizvoda, i kratak opis koraka je kao što sledi:

[0289] 50 µL uzorka i uzorka standarda su uzeti i dodati u reakcionu ploču redom, zatim je 50 µL konjugata enzima dodato u svaki od bunarića, promućkano da bi se dobro promešali, nakon čega su držani u toplom kupatilu na 37°C tokom 60 min, i ploča je isprana sa rastvorom za čišćenje 5 puta, 50 µL luminescentnog supstrata je dodato u svaki od bunarića, dobro pomešano i reagovalo je na st. tokom 10 min u mraku, intenzitet hemiluminiscencije je finalno detektovan sa ELISA. Procent inhibicije svakog jedinjenja je izračunat sledećom formulom: stopa inhibicije (%.)= (1 – vrednost u uzorku / DMSO vrednost kontrolne grupe) x 100%. Krive doza-odgovor je uklopljena sa GraphPad Prism softverom, i izračunata je vrednost 50% inhibirane koncentracije EC50jedinjenja protiv HBV.

4. Eksperimentalni rezultati: odnose se na tabelu 2 i 3.

[0290]

1

Tabela 2 HBV-DNK eksperimentalni rezultati

2

[0291] Zaključak: reprezentativno jedinjenje iz predmentog pronalaska može efikasno smanjiti sadržaj HBVDNK, koji pokazuje značajan inhibitorni efekat na HBV.

Tabela 3 HBsAg eksperimentalni rezultati

[0292] Zaključak: jedinjenje iz predmetnog pronalaska može efikasno smanjiti sadržaj površinskog antigena HBV (HBsAg), koje pokazuje značajan inhibitorni efekat protiv HBV.

4

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

   gde, R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-5alkil, C1-5heteroalkil, C2-5alkinil, C3-6cikloalkil i 3-6 članog heterocikloalkila, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R; R2je izabran između H, halogen, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-3alkil i C1-3heteroalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R; m je izabran iz grupe koja se sastoji iz 0, 1, 2, 3, 4 i 5; A je izabran iz grupe koja se sastoji iz fenil i 5-6 članog heteroarila, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R; R je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, halogen, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2i CH2F; "hetero" u C1-5heteroalkilu, 3-6 članom heterocikloalkilu, C1-3heteroalkilu i 5-6 članom heteroarilu, je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji iz N, -O-, =O, -S-, -NH-, -(C=O)-, -(S=O)-i -(S=O)2-; u bilo kom od gore navedenih slučajeva, broj heteroatoma ili heteroatomskih grupa je nezavisno izabran od 1, 2 ili 3.
2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevu 1, gde R je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2i CH2F.
3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kao što je definisano u zahtevu 1 ili 2, gde R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,

   pirolidinil, piperidil, tetrahidropiranil, morfolinil, 2-pirolidonil i 3-pirolidonil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.
4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevu 3, pri čemu R1je izabran između H, OH, CN, NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,

   od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.
5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevu 4, gde R1je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, OH, CH3, CHF2, CH3O,
6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevima 1 ili 2, gde R2je izabran između H, F, Cl, Br, ili je izaban iz grupe koja se sastoji iz CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O i
7. od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kao što je definisano u zahtevu 6, gde R2je izabran iz grupe koja se sastoji iz Cl i CH3O. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevima 1 ili 2, gde A je izabran iz grupe koja se sastoji iz fenil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil i izoksazolil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevu 8, gde A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
8. od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R; opciono, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
9. po potrebi, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevima 1 ili 2, gde m je 3; opciono, R2je izabran iz grupe koja se sastoji iz Cl i CH3O; po potrebi, R1je CH3O; po potrebi, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz

    od kojih je svаki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.
11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevima 1 ili 2, gde m je 1; opciono, R2je Cl; po potrebi, R1je

    po potrebi, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz

    od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R.
12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-11, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

    gde, R1, R2, R i m su kao što je definisano u zahtevima 1-11.
13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

    �

    �

    po potrebi, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano iz grupe koja se sastoji iz

    4
14. 14. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji iz terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-13 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-13 ili farmaceutska kompozicija kao što je definisano u zahtevu 14 za upotrebu u lečenju hepatitisa B. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5