RS62198B1 - Derivati pirana kao inhibitori cyp11a1 (citohrom p450 monooksigenase 11a1) - Google Patents

Derivati pirana kao inhibitori cyp11a1 (citohrom p450 monooksigenase 11a1)

Info

Publication number
RS62198B1
RS62198B1 RS20210994A RSP20210994A RS62198B1 RS 62198 B1 RS62198 B1 RS 62198B1 RS 20210994 A RS20210994 A RS 20210994A RS P20210994 A RSP20210994 A RS P20210994A RS 62198 B1 RS62198 B1 RS 62198B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
pyran
compound
methyl
isoindolin
Prior art date
Application number
RS20210994A
Other languages
English (en)
Inventor
Belle David Din
Mikko Mäkelä
Mikko Passiniemi
Pekka Pietikäinen
Petteri Rummakko
Eija Tiainen
Matti Vaismaa
Gerd Wohlfahrt
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of RS62198B1 publication Critical patent/RS62198B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutski aktivna jedinjenja korisna u lečenju stanja i bolesti zavisnih od steroidnih receptora, naročito androgenih receptora (AR), i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Stanje tehnike
[0002] Kancer prostate je najčešći kancer kod muškaraca u svetu. Iako je petogodišnja stopa preživljavanja pacijenata sa lokalizovanim kancerom prostate visoka, prognoza za one pacijente koji u tom petogodišnjem periodu praćenja razvijaju kancer prostate otporan na kastraciju (CRPC) je loša.
[0003] Signalna osa androgenih receptora (AR) je kritična u svim stadijumima kancera prostate. U stadijumu CRPC, bolest se karakteriše visokom ekspresijom AR, pojačavanjem AR i upornom aktivacijom signalne ose AR rezidualnim tkivima/tumorskim androgenima i drugim steroidnim hormonima i intermedijerima biosinteze steroida. Dakle, lečenje uznapredovalog kancera prostate uključuje terapiju uskraćivanja androgena (ADT), poput hormonske manipulacije upotrebom agonista/antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) ili hirurške kastracije, antagonista AR ili inhibitora CYP17A1 (kao što je abirateron acetat u kombinaciji sa prednizonom).
[0004] Iako terapije u početku mogu dovesti do regresije bolesti, na kraju većina pacijenata razvije bolest koja je otporna na trenutno dostupne terapije. Pretpostavlja se da je povećani nivo progesterona kod pacijenata lečenih abirateron acetatom jedan od mehanizama rezistencije. Nekoliko nekliničkih i kliničkih studija ukazalo je na regulaciju enzima koji katalizuju biosintezu steroida u kasnoj fazi CRPC Nedavno je objavljeno da se 11β-OH androstenedion može metabolizovati u 11-ketotestosteron (11-K-T) i 11-ketodehidrotestosteron (11-K-DHT) koji mogu vezati i aktivirati AR jednako efikasno kao testosteron i dihidrotestosteron. Pokazano je da se ovi steroidi nalaze u visokom nivou u plazmi i tkivu kod pacijenata sa kancerom prostate, što ukazuje na njihovu ulogu kao agonista AR u CRPC. Dalje, rečeno je da rezistencija kancera prostate na inhibiciju CYP17A1 i dalje može ostati zavisna od steroida i reagovati na terapije koje mogu dalje suzbiti de novo sintezu intratumoralnih steroida ushodno od CYP17A1. kao što je preko inhibicione terapije CYP11A1 (Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513.2011).
[0005] Citohrom P450 monooksigenaza 11A1 (CYP11A1), takođe označen kao enzim cepanja bočnog lanca holesterola, je mitohondrijalna monooksigenaza koja katalizuje konverziju holesterola u pregnenolon, prekursor svih steroidnih hormona. Inhibicijom CYP11A1. ključnog enzima biosinteze steroida ushodno od CYP17A1. može se postići potupna blokada celokupne biosinteze steroida. Inhibitori CYP11A1 mogu stoga imati veliki potencijal za lečenje kancera zavisnih od steroidnih hormona, kao što je kancer prostate, čak i u poodmaklim stadijumima bolesti, a naročito kod onih pacijenata za koje se čini da nisu hormonski refraktorni. Nedavno je pokazano da je jedinjenje sa inhibitornim dejstvom na CYP11A1 značajno inhibiralo rast tumora in vivo u mišjem CRPC modelu ksenografta (Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P). WO2004/076445 otkriva derivate 4-okso-pirana korisne za lečenje bolesti povezanih sa abnormalnom proliferacijom ćelija, uključujući kancer ili povezane sa neregulisanom angiogenezom, uključujući rast i metastaze solidnih tumora, očne bolesti i posebno retinopatiju ili artritis.
Kratak opis pronalaska
[0006] Utvrđeno je da su jedinjenja formule (I) snažni inhibitori CYP11A1. Jedinjenja pronalaska su stoga korisna kao lekovi u lečenju stanja i bolesti zavisnih od steroidnih hormona kod kojih je poželjna inhibicija CYP11A1. Takva stanja i bolesti uključuju, ali nisu ograničena na, endokrine kancere i bolesti, kao što su kancer prostate i kancer dojke. Naročito, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju stanja i bolesti zavisnih od AR, uključujući kancer prostate.
[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
u kome
prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S
prsten A je bilo koja od sledećih grupa
L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da je prsten A jednak (1), L takođe može biti -C(O)-CH2-;
R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten;
R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, =NSO2R20, -S(O)-C1-7alkil, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso;
R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil;
R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C(O)C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C(O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N= S(O)(C1-7alkil) (C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil);
R11je C1-7alkil, C2-1alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21;
R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17;
R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R23je vodonik ili okso;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od sledećih: C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
uz uslov da jedinjenje nije
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(2.5-dimetilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 5-[(2.4-dihlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(3-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on;
5-[(3.4-dihlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(1-naftalenilmetoksi)-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[[3-(trifluorometil) fenil]metoksi]-4H-piran-4-on;
5-[(2-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on;
5-[(2-hloro-6-fluorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(4-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on;
5-[(4-bromfenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(2-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(2-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(fenilmetoksi)-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izokinolmil) metil]-5 -[[4-(trifluorometil) fenil]metoksi]-4H-piran-4-on;
Metil4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzoat; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3.3-dimetoksifenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izokumolinil) metil]-5 -[(3-nitrofenil) metoksi]-4H-piran-4-on;
Metil5-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)furan-2-karboksilat;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(2-feniletoksi)-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; ili 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-nitrofenil) metoksi]-4H-piran-4-on.
[0008] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju stanja ili bolesti zavisnih od steroidnog receptora, naročito androgenih receptora (AR), koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule ( I)
u kome
prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S
prsten A je bilo koja od sledećih grupa
L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da je prsten A jednak (1), L takođe može biti -C (O)-CH2-;
R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten;
R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksil C3-
7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksil C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, =NSO2R20, -S(O)-C1-7alkil, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso;
R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil;
R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N=S(O)(C1-7alkil)(C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil);
R11je C1-7alkil, C2-1alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21;
R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17;
R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R23R2 je vodonik ili okso;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od gornjih primera izvođenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0010] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju stanja i bolesti zavisnih od steroidnog receptora, naročito androgenih receptora (AR). Takva stanja i bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, endokrine kancere i bolesti, kao što su kancer prostate i kancer dojke. Postupak obuhvata primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od gornjih primera izvođenja.
Detaljan opis pronalaska
[0011] Predmetna prijava daje nove 4H-piran-4-on derivate formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su korisni kao inhibitori CYP11A1.
[0012] Jedan od primera izvođenja ovog pronalaska daje jedinjenje formule (I)
u kome
prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S
prsten A je bilo koja od sledećih grupa
L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da je prsten A jednak (1), L takođe može biti -C(O)-CH2-;
R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten;
R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, =NSO2R20, -S(O)-C1-7alkil, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso;
R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil;
R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C(O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N=S(O)(C1-7alkil) (C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil);
R11je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21;
R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17;
R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R23je vodonik ili okso;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od sledećih: C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
uz uslov da jedinjenje nije
2-[(3.4-dihidro-2(1H)izohinolinil)metil]-5-[(2.5-dimetilfenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
5-[(2.4-dihlorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on;
5-[(3-hlorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-Dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(4-metilfenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
5-[(3.4-dihlorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izokumolmil)metil]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(3-fluorofenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-(1-naftalenilmetoksi)-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[[3-(trifluorometil)fenil]metoksi]-4H-piran-4-on; 5-[(2-hlorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on;
5-[(2-hloro-6-fluorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on; 5-[(4-hlorofenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on;
5-[(4-bromfenil)metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(2-fluorofenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(2-metilfenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-(fenilmetoksi)-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[[4-(trifluorometil)fenil]metoksi]-4H-piran-4-on; Metil4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzoat; 2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(4-fluorofenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(3.3-dimetoksifenil)metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-Dihidro-2(17I)-izokinolmil)metil]-5-[(3-nitrofenil)metoksi]-4H-piran-4-on;
Metil5-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)furan-2-karboksilat;
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-(2-feniletoksi)-4H-piran-4-on;
1
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(3-metilfenil)metoksi]-4H-piran-4-on;ili
2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)metil]-5-[(4-nitrofenil)metoksi]-4H-piran-4-on.
[0013] Podrazumeva se da je leva veza u linkeru L vezana za prsten B formule (I).
[0014] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno je formulom (IA):
pri čemu R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L i B su kao što su definisani u bilo kom od gornjih primera izvođenja za formulu (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0015] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno je formulom (IB):
pri čemu R1, R2, R3, R4, R5, R24, L i B su kao što su definisani u bilo kom od gornjih primera izvođenja za formulu (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Prema jednom primeru izvođenja, posebno je obezbeđeno jedinjenje formule (I) gde L je -CH2-ili -CH2-CH2-, na primer L je -CH2-ili kao drugi primer L je-CH2-CH2-.
[0017] Prema jednom primeru izvođenja, posebno obezbeđeno je jedinjenje formule (I), gde je prsten B bilo koja od sledećih grupa
pri čemu su R3, R4i R5, kako je definisano u bilo kojoj od gornjih primera izvođenja za formulu (I), pričvršćeni za gornje B-prstenove.
[0018] U podklasi gore navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima je prsten B bilo koja od sledećih grupa
i pri čemu su R3, R4i R5, kako su definisani u bilo kojoj od gornjih primera izvođenja za formulu (I), pričvršćeni za gornje B-prstenove i pri čemu talasasta linija označava mesto vezivanja za L.
[0019] Prema još jednom primeru izvođenja, posebno su data jedinjenja u kojima je prsten B prsten (1'), (5'), (7'), (9'), (13') ili (14') kako su gore definisani.
[0020] U potklasi gore navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima je prsten B (1'), (5a'), (7'), (9a'), (13a') ili (14a') kako su gore definisani.
[0021] Prema jednom primeru izvođenja, posebno su data jedinjenja u kojima R3je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-
7alkil), -C (S) NR18R19, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 410-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso, i gde heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S.
[0022] Prema jednom primeru izvođenja, posebno su data jedinjenja u kojima R4i R5su vodonik.
[0023] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno je formulom (IC):
pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što je definisano u bilo kom od gornjih primera izvođenja za formulu (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno je formulom (ID):
pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što je definisano u bilo kom od gornjih primera izvođenja za formulu (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno je formulom (IE):
1
pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što je definisano u bilo kom od gornjih primera izvođenja za formulu (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] Prema jednom primeru izvođenja, posebno su data jedinjenja kako su definisana u bilo kom od prethodnih primera izvođenja u kojima
R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
R2je vodonik ili halogen;
R3je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, tio, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-
7alkil), -C (S) NR18R19, 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 hidroksilna supstituenta, 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena, hidroksila, C1-7alkoksikarbonil ili okso, ili 4-6-člani heterociklil C1-7alkil izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenta;
R4je vodonik, C1-7alkil, hidroksi ili halogen;
R5je vodonik ili halogen;
R6je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil;
R7je vodonik ili C1-7alkil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil) ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta;
R9je C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil);
R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana između halogena ili C1-7alkil, ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena ili C1-7alkil;
R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R13je vodonik ili C1-7alkil;
R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21;
R15je vodonik, C1-7alkil, -SO2R17;
R17je C1-7alkil ili 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil supstituentom;
R18, i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil;
R21je 3-6-člani karbociklil, izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil supstituenata;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U jednoj podklasi su jedinjenja predstavljena formulom (IC) u kojoj
R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik ili halogen;
R3je C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-7alkil), 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 hidroksi supstituenta, ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenata izabranih od halogena ili hidroksi;
R4je vodonik, hidroksi ili halogen;
R5je vodonik ili halogen;
R6je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil ili -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil;
R7je vodonik ili C1-7alkil;
R8je C1-7alkil, halo C1-7alkil, -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil) ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta;
R9je C1-7alkilkarbonil ili -SO2(C1-7alkil);
R10je vodonik ili C1-7alkil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13ili 4-6-člani heterociklil;
R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R13je vodonik ili C1-7alkil;
R14je vodonik, C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R15je vodonik ili -SO2R17;
R17je 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil supstituenta;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
1
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] U podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima
R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, nitro, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2i R10su vodonik;
R3je C2-1alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-1alkenil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-7alkil), oksazolil, ciklobutil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom;
R4i R5su vodonik ili halogen;
R6je C1-7alkil ili hidroksi C1-7alkil;
R7, R13, R14i R24su vodonik ili C1-7alkil;
R8je C1-7alkil, pirolidinil, oksetanil ili azetidinil, izborno supstituisani sa 1-2 supstituenta halogena, -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil);
R9je -SO2(C1-7alkil);
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, pirolidinil, piperidinil, azetidinil ili morfolinil;
R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R15je vodonik ili -SO2R17;
R17je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituent;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] U još jednoj podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2i R10su vodonik;
R3je hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-7alkil), oksazolil, ciklobutil izborno
1
supstituisan sa hidroksi supstituentom ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom;
R4i R5su vodonik ili halogen;
R6je C1-7alkil;
R7, R13, R14i R24su vodonik ili C1-7alkil;
R8je pirolidinil, azetidinil ili -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil);
R9je -SO2(C1-7alkil);
R11je C1-7alkil, halo C1-7alkil, -NR12R13ili pirolidinil;
R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R15je -SO2R17;
R17R3 je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U još jednoj podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima R1je vodonik, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2, R4, R5i R10su vodonik;
R3je hidroksi C1-7alkil, -D-C (0)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22) ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom;
R6i R7je C1-7alkil;
R8je pirolidinil, ili -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil);
R9je -SO2(C1-7alkil);
R11je C1-7alkil, -NR12R13ili pirolidinil;
R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, ili C1-7alkoksi C1-7alkil;
R13i R14je vodonik ili C1-7alkil;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
D je C1-7alkil ili C2-7alkenil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U jednoj podklasi su jedinjenja predstavljena formulom (ID) u kojoj
R1je vodonik, C1-7alkil, cijano, halogen, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
1
R2je vodonik ili halogen;
R3je -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11ili -C (S) NR18R19;
R4je vodonik, C1-7alkil, hidroksi ili halogen;
R5je vodonik;
R6je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R7i R24su vodonik ili C1-7alkil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil,-C1-7alkil-SO2(C1-7alkil) ili 4-10-člani heterociklil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR2R3, 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta, ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana između halogena ili C1-7alkil;
R12i R13su C1-7alkil;
R18, i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan;
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032] U podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima
R1je vodonik, C1-7alkil, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2i R5su vodonik;
R3je -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, ili -C (S) NR18R19, ili oksetanil izborno supstituisan hidroksi supstituentom;
R4je vodonik, C1-7alkil ili halogen;
R6je C1-7alkil;
R7je vodonik ili C1-7alkil;
R8je C1-7alkil, C2-1alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), azetidinil, morfolinil, furanil ili pirolidinil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, pirolidinil, fenil izborno supstituisan sa halogenim supstituentom, oksetanil ili pirazolil izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom;
1
R12i R13su C1-7alkil;
R18i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] U još jednoj podklasi gore navedenog izvođenja su jedinjenja u kojima
R1je vodonik, C1-7alkil, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2, R5i R7su vodonik;
R3je -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8ili tako2R11;
R4je vodonik ili C1-7alkil;
R6je C1-7alkil;
R8je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), morfolinil ili pirolidinil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, oksetanil ili pirazolil, izborno supstituisani sa C1-7alkil supstituent;
R12i R13su C1-7alkil;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] U još jednoj podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima R1je vodonik, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi;
R2, R4, R5i R7su vodonik;
R3je -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8ili tako2R11;
R6, R12i R13su C1-7alkil;
R8je C1-7alkil ili halo C1-7alkil;
R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13ili oksetanil;
R24je vodonik;
D je odsutan;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] U jednoj podklasi su jedinjenja predstavljena formulom (IE) u kojoj
R1, R2, R4, R5i R24su vodonik;
1
R3je vodonik, -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11-D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenata ili 4-6-člani heterociklil C1-7alkil izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenta;
R6, R11i R22su C1-7alkil;
R7je vodonik ili C1-7alkil;
R8je C1-7alkil, C1-7alkoksi, ili 4-6-člani heterociklil;
R9je -SO2(C1-7alkil);
R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je vodonik ili -SO2R21;
R21je 3-6-člani karbociklil, izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil;
D je odsutan ili C1-7alkil;
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] U još jednoj podklasi prethodno navedenog primera izvođenja su jedinjenja u kojima R1, R2, R4, R5i R24su vodonik;
R3je -D-C (O)-NR6R7, -C (O) R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S (O) (NR14) (R22), 1.1-dioksidoizotiazolidinil ili 1.1-dioksidoizotiazolidinil C1-7alkil;
R6, R11i R22su C1-7alkil;
R7je C1-7alkil;
R8je C1-7alkil ili azetidinil;
R9je -SO2(C1-7alkil);
R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je -SO2R21;
R21je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom;
D je odsutan ili C1-7alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0037] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od prethodnih primera izvođenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
2
[0038] Prema još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje steroidnog receptora, naročito androgenih receptora (AR), zavisnih stanja i bolesti, koji uključuje davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I)
gde
prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S;
prsten A je bilo koja od sledećih grupa
L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da prsten A je (1), L takođe može biti -C (O)-CH2-;
R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio;
R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten;
R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, = NSO2R20, -S (O)-C1-7alkil,-S (O) (NR14) (R22), -S (NR15) (C1-7alkil), -C (S) NR18R19, -D-C (O) NR6R7, -C (O) R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-
7alkil;
R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso;
R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil;
R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili-SO2(C3-7cikloalkil);
R11je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil;
R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil;
R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21;
R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17;
R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil;
R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil;
R23R2 je vodonik ili okso;
R24je vodonik ili C1-7alkil;
D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil;
pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i
pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0039] Prema jednom primeru izvođenja, bolest ili stanje zavisno od steroidnih receptora je bolest ili stanje zavisno od androgenih receptora, uključujući endokrine karcinome i bolesti, na primer rak prostate ili rak dojke, naročito karcinom prostate otporan na kastraciju (CRPC). Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, CRPC koji se leči otporan je na tretman inhibitorima CIP17A1. Prema još jednom izvođenju, bolest ili stanje zavisno od androgenih receptora je endokrini rak koji zavisi od aktivacije CIP11A1.
[0040] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti na različite sintetičke načine analogno postupcima poznatim u literaturi, koristeći pogodne početne materijale. Jedinjenja prema formuli (I) mogu se dobiti npr. analogno ili prema sledećim reakcionim šemama. Neka jedinjenja uključena u formulu (I) mogu se dobiti pretvaranjem funkcionalnih grupa drugih jedinjenja formule (I) dobijenih u skladu sa sledećim šemama, dobro poznatim reakcionim koracima kao što su oksidacija, redukcija, hidroliza, acilacija, alkilacija, amidacija, aminiranje, sulfonacija i drugi. Treba napomenuti da su sve odgovarajuće odlazeće grupe, npr. N-zaštitne grupe, poput t-butoksikarbonil (t-BOC) grupe ili fenilsulfonil grupe, mogu se koristiti na dobro poznat način tokom sinteze kako bi se poboljšala selektivnost koraka reakcije.
[0041] Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti, na primer, u skladu sa šemom 1. gde R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, A i B su kako je prethodno definisano, a Ks je halogen. U postupku iz šeme 1. derivat 5-hidroksi-4H-piran-4-ona [1] je povezan sa derivatom prstena B [2] gde halogen deluje kao odlazeća grupa u pogodnom rastvaraču u prisustvu baze na povišenoj temperaturi, na primer korišćenjem K2CO3u DMF, K2CO3u DMSO, NaOH / KOH u MeOH / EtOH, NaH u DMF ili K2CO3u THF / 1.4-dioksanu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Šema 1
[0042] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema šemi 2. gde R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, A i B su kako je gore definisano, a Z je mezilna ili tozil grupa. U postupku iz šeme 2. derivat 5-hidroksi-4H-piran-4-ona [1] je povezan sa derivatom prstena B [3], gde mezilat ili tozilat deluje kao odlazeća grupa, u pogodnom rastvaraču u prisustvu baze na povišenoj temperaturi, na primer korišćenjem K2CO3u DMF, K2CO3u DMSO, NaOH / KOH
2
u MeOH / EtOH, NaH u DMF ili K2CO3u THF / 1.4-dioksanu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Šema 2
[0043] Jedinjenja formule (ID) gde R3je povezan sa piperidinskim prstenom preko acil ili sulfonil grupe, može se pripremiti, na primer, u skladu sa šemom 3. gde R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što je gore definisano, a Ks je halogen. U postupku iz šeme 3. jedinjenje formule (ID') je kuplovano sa halogenim jedinjenjem [4] u pogodnom rastvaraču kao što je CH2Cl2u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin za proizvodnju jedinjenja formule (ID).
Šema 3
[0044] Jedinjenja formule (ID) gde je R3je -C (O)-NHR6mogu se pripremiti, na primer, u skladu sa šemom 4. gde R1, R2, R4, R5, R7i R24su kako je gore definisano. U postupku iz šeme 4. jedinjenje formule (ID') je kuplovano sa izocijanatnim jedinjenjem [5] u pogodnom rastvaraču kao što je CH2Cl2ili DMF u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ili DIPEA da bi se dobilo jedinjenje formule (IDa). Jedinjenja formule (ID) gde je R3je -C (S) NHR19mogu se pripremiti na sličan način koristeći R19-N =°C = S kao reagens.
Šema 4
[0045] Jedinjenja formule (I) se takođe mogu dobiti prema Šemi 5. gde R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, A i B su kako je gore definisano, a Ks je halogen. U postupku iz šeme 5. jedinjenje formule [6] je kuplovano sa jedinjenjem formule [7] u pogodnom rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je K2CO3na povišenoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule [8]. Jedinjenje formule [8] može zatim reagovati sa metansulfonil hloridom u pogodnom rastvaraču kao što je DCM uz hlađenje u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, da bi se dobilo jedinjenje formule [9]. Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti spajanjem jedinjenja formule [9] sa jedinjenjem formule [10] u pogodnom rastvaraču kao što je DMSO ili DMF u prisustvu baze kao što je K2CO3na povišenoj temperaturi.
Šema 5
[0046] Ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje kao što to uobičajeno podrazumeva stručnjak iz prpadajuće tehnike. Kako se ovde koristi, daju se sledeće definicije kako bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.
[0047] Termin “subjekat”, kako se ovde koristi, odnosi se na ljude i životinje.
[0048] Izraz “steroidni receptor” odnosi se na receptor koji se vezuje i aktivira steroidnim hormonom. Primeri steroidnih receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, androgene, glukokortikoidne i progesteronske receptore.
2
[0049] Izraz “endokrini rak” odnosi se na delimično ili potpuno neregulisani rast jedne ili više ćelijskih komponenti endokrinog sistema, uključujući, ali bez ograničenja, rak jedne ili više nadbubrežnih žlezda.
[0050] Izraz “halo” ili “halogen”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na hlor, brom, fluor ili jod.
[0051] Termin alkil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca koja ima 1. 2. 3. 4. 5. 6 ili 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri C1-7alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil i n-heksil. Jedan poželjan primer izvođenja „C1-7alkil “je C1-3alkil. Termin „C1-3alkil “odnosi se na poželjni primer izvođenja “ C1-7alkil “koji ima 1.2 ili 3 atoma ugljenika.
[0052] Termin alkenil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 2.3. 4. 5. 6 ili 7 atoma ugljenika i sadrži jednu ili nekoliko dvogubih veza. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, propenil i cikloheksenil.
[0053] Termin cikloalkil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 3. 4. 5. 6 ili 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0054] Termin cikloalkil C1-7alkil”, kako se ovde koristi odnosi se na C3-7cikloalkil grupa, kako je ovde definisano, dodata u ishodni deo molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano.
[0055] Izraz “hidroksi”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -OH grupu.
[0056] Izraz “cijano”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -CN grupu.
[0057] Izraz “karboksi”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -COOH grupu.
[0058] Izraz “karbonil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na atom ugljenika vezan za atom kiseonika dvogubom vezom (C = O).
[0059] Izraz “okso”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na atom kiseonika povezan sa drugim atomom dvogubom vezom (= O).
2
[0060] Termin alkoksi”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na C1-7alkil, kako je ovde definisan, dodat u deo ishodnog molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri C1-7alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi.
[0061] Izraz “hidroksi C1-7alkil”, kako se ovde koristi, odnosi se na najmanje jednu hidroksi grupu, kako je ovde definisano, dodatu u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri hidroksi C1-7alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2.2-dihidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-1-hidroksietil i 1-metil-1-hidroksipropil.
[0062] Termin „halo C1-7alkil”, kako je ovde korišćen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kako je ovde definisan, dodat u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri za halo C1-7alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil i 3-bromopropil.
[0063] Termin „cijano C1-7alkil”, kako je ovde korišćen, odnosi se na cijano grupu, kako je ovde definisano, dodatu u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri cijano C1-7alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, cijanometil, 1-cijanoetil, 1-cijanopropil i 2-cijanopropil.
[0064] Termin „halo C1-7alkoksi”, kako se ovde koristi, odnosi se na najmanje jedan halogen, kako je ovde definisan, dodat u deo ishodnog molekula preko C1-7alkoksi grupe, kako je ovde definisano.
[0065] Izraz „fenil C1-7alkil”, kako se ovde koristi, odnosi se na najmanje jednu fenilnu grupu koja je dodata u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano.
[0066] Termin alkil karbonil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na C1-7alkil grupa, kako je ovde definisano, dodata u deo ishodnog molekula preko karbonil grupe, kako je ovde definisano.
[0067] Termin alkoksi C1-7alkil”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na najmanje jedan C1-7alkoksi grupa, kako je ovde definisano, dodata u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano.
[0068] Izraz “hidroksi C1-7alkoksi”, kako se ovde koristi kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu hidroksi grupu, kako je ovde definisano, dodatu u deo ishodnog molekula preko C1-7alkoksi grupe, kako je ovde definisano.
[0069] Izraz “hidroksi C1-7alkoksi C1-7alkil”, kako se ovde koristi, odnosi se na hidroksi C1-7alkoksi grupa, kako je ovde definisano, dodata u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupa, kako je ovde definisano.
2
[0070] Termin “4-10-člani heterociklil”, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 4-10 atoma u prstenu, od kojih su 1-4 atoma heteroatomi izabrani iz grupe koju čine N, O i S. Jedan primer izvođenja „4-10-članog heterociklila” je „4-6-člani heterociklil” koji se odnosi na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 4-6 atoma u prstenu, od kojih su 1-4 atoma heteroatomi izabrani iz grupe koji se sastoje od N, O i S. Reprezentativni primeri 4-10-članog heterocikličnog prstena uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, azetidinil, pirazolil, 1.2.4-triazol-1-il, 1.2.3-triazol-1-il, pirimidinil, piridinil, piperidinil, tetrazolil, piperazinil, furanil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, tiazolil, izoksazolil, pirazinil tetrahidropiranil, 1.2.4-oksadiazolil, imidazolil, imidazolil, imidazolil, imidazolil prstenove.
[0071] Termin “3-10-člani karbociklil”, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 3 do 10 atoma u prstenu koji se sastoje samo od atoma ugljenika. Jedan primer izvođenja „3-10-članog karbociklila” je „3-6-člani karbociklil” koji se odnosi na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 3 do 6 atoma u prstenu koji se sastoje samo od atoma ugljenika. Reprezentativni primeri 3-10-članog karbocikličnog prstena uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, cikloheksil, cikloheksenil, ciklopentil, ciklopentenil i ciklobutil prstenove.
[0072] Termin “4-10-člani heterociklil C1-7alkil “kako se ovde koristi, odnosi se na” 4-10-članu heterociklil “grupu, kako je ovde definisano, dodatu u deo ishodnog molekula preko C1-
7alkil grupe, kako je ovde definisano.
[0073] Termin “3-10-člani karbociklil C1-7Pojam “alkil”, kako je ovde korišćen, odnosi se na
“3-10-članu karbociklil” grupu, kako je ovde definisano, dodatu u deo ishodnog molekula preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisano.
[0074] Izraz “supstituisani”, kako se ovde koristi u vezi sa različitim ostacima, odnosi se, ako nije drugačije definisano, na halogene supstituente, kao što su fluor, hlor, brom, jod ili C1-7alkil, C3-7cikloalkil, hidroksi, amino, nitro, cijano, tiol C1-7alkil, metilsulfonil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil ili amino C1-7alkil supstituenti. Poželjni su halogen, C1-7alkil, hidroksi, amino, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi i metilsulfonil supstituenti. U jednoj grupi poželjnih supstituenata su 1-2 supstituenta izabrana iz grupe C1-7alkil ili halogeni supstituenata, naročito C1-3alkil ili halogeni supstituenti, naročito metil, etil, hloro, fluoro ili bromo supstituenti.
[0075] “Supstituisane” grupe mogu sadržati 1 do 3. poželjno 1 ili 2. gore pomenutih supstituenata, ako nije drugačije definisano.
2
[0076] Optički aktivni enantiomeri ili diastereomeri jedinjenja formule (I) mogu se dobiti npr. razdvajanjem racemskog krajnjeg proizvoda poznatim postupcima ili korišćenjem pogodnih optički aktivnih početnih materijala. Slično tome, racemska jedinjenja formule (I) mogu se dobiti upotrebom racemskih početnih materijala. Razdvajanje racemskih jedinjenja formule (I) ili njihovih racemskih polaznih materijala može se izvršiti, na primer, pretvaranjem racemskog jedinjenja u njegovu smešu diastereromernih soli reakcijom sa optički aktivnom kiselinom i naknadnim odvajanjem diastereomera kristalizacijom. Reprezentativni primeri navedenih optički aktivnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, D-vinsku kiselinu i dibenzoil-D-vinsku kiselinu. Alternativno, preparativna hiralna hromatografija se može koristiti za razdvajanje racemske smeše.
[0077] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u polju farmaceutskih proizvoda. Neograničavajući primeri pogodnih soli uključuju soli metala, amonijum soli, soli sa organskom bazom, soli sa neorganskom kiselinom, soli sa organskom kiselinom i soli sa baznom ili kiselom aminokiselinom. Neograničavajući primeri soli metala uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so i kalijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so i magnezijumova so. Neograničavajući primeri soli sa neorganskim ili organskim kiselinama uključuju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, metan sulfonate, formate, tartarate, maleate, citrate, benzoate, salicilate, askorbate, acetate, oksalate, fumarate, hemifumarate i sukcinate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kada je to primenljivo, mogu se pripremiti poznatim postupcima primenom farmaceutski prihvatljivih kiselina koje su uobičajene u polju farmaceutskih proizvoda i koje zadržavaju farmakološka svojstva slobodnog oblika. Neograničavajući primeri ovih estara uključuju estre alifatičnih ili aromatičnih alkohola, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil esteri. Fosfatni estri i karbonatni estri su takođe u okviru pronalaska.
[0078] Prethodna definicija formule (I) uključuje sve moguće izotope i izomere, poput stereoizomera, jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, na primer Z i E izomere (cis i trans izomeri), i optičke izomere, npr. dijastereomere i enantiomere i estre prolekova, npr. estri fosfata i esteri karbonata.
[0079] Stručnjaci u ovoj oblasti proceniće da predstavljena jedinjenja mogu da sadrže najmanje jedan hiralni centar. Shodno tome, jedinjenja mogu postojati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Podrazumeva se da formula (I) uključuje bilo koji racemski ili optički aktivan oblik ili njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja su čisti (R)-izomeri. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja su čisti (S)-izomeri. U sledećem primeru izvođenju, jedinjenja su smeša (R) i (S) izomera. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su
2
racemska smeša koja sadrži jednaku količinu (R) i (S) izomera. Jedinjenja mogu sadržati dva hiralna centra. U takvom slučaju, prema jednom primeru izvođenja, jedinjenja su smeša dijasteromera. Prema sledećem primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su smeša enantiomera. Prema sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su čisti enantiomeri. Pojedinačni izomeri se mogu dobiti upotrebom odgovarajućih izomernih oblika početnog materijala ili se mogu odvojiti nakon pripreme krajnjeg jedinjenja prema konvencionalnim metodama razdvajanja. Za razdvajanje optičkih izomera, npr. enantiomeri ili dijastereomeri, iz njihove smeše, uobičajenim postupcima razdvajanja, npr. može se koristiti frakciona kristalizacija.
[0080] Predmetna jedinjenja mogu takođe da postoje kao tautomeri ili njihove ravnotežne smeše, pri čemu se proton jedinjenja pomera sa jednog atoma na drugi. Primeri tautomerizma uključuju, ali nisu ograničeni na, amido-imido, keto-enol, fenol-keto, oksim-nitrozo, nitro-aci, imin-enamin, prstenastu tautomeriju heterocikličnih prstenova i slično. Tautomerni oblici su predviđeni da budu obuhvaćeni jedinjenjima formule (I), iako može biti prikazan samo jedan tautomerni oblik.
[0081] Primeri poželjnih jedinjenja jedne grupe formule (I) uključuju
Metil (E)-3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)fenil)akrilat (Jedinjenje 2);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-ilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 5); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilbenzensulfonamid (jedinjenje 8);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzensulfonamid (Jedinjenje 10);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-(2-metoksietil)benzensulfonamid (Jedinjenje 11);
N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi)metil)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 12);
N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 15);
N-etil-N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 21);
5-((4-((difluorometil)sulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 22);
N-(2-cijanoetil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 23);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(oksetan-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 36);
5-((4-(Metilsulfonil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 37);
2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 44 );
2-Izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(prop-1-en-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 47); 5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 49);
5-(cikloheksilmetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 65);
5-((1-(oksetan-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)-izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 69a );
N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-sulfonil)-N-metilacetamid (jedinjenje 70);
5-((4-(ciklobutansulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 71);
5-((4-(ciklopropilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 72); 5-((4-(izobutilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 73); 5-((4-(S-metilsulfinimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 74);
4-({[6-(1.3-Dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi} metil)-N-[dimetil (oksido)-λ<6>-sulfaniliden]benzamid (Jedinjenje 83);
N-[dimetil (oksido)-λ<6>-sulfaniliden]-4-[({6-[(5-fluoro-1.3-dihidro-2H-izo-indol-2-il)metil]-4-okso-4H-piran-3-il} oksi)metil]benzamid (Jedinjenje 84);
5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 89);
5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 90);
2-(1-(izoindolin-2-il)etil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 91);
5-((4-(N, S-dimetilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 92);
N-{[4-({[6-(1.3-dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}-metil)fenil](metil)-λ<4>-sulfaniliden}-4-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 93);
1
5-((4-(Azetidin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 95);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(propan-2-ilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 103);
5-((5-fluoro-1-(metilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 104 );
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(oksazol-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 109);
5-((4-(1-hidroksiciklobutil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 111);
N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzil)-metansulfonamid (Jedinjenje 113);
5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 114);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 115);
5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 116);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 122);
5-((4-(Azetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 129);
2-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 130);
N-(terc-butil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 131);
4-(((6-izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-diizopropilbenzamid (Jedinjenje 134);
4-(((6-((5-hloroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 137);
4-(((6-((5-metoksiizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 138);
N, N-dimetil-4-(((4-okso-6-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 139);
2
(E)-3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-N, N-dimetilakrilamid (Jedinjenje 146);
5-((4-(3.3-difluoroazetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-((5-metoksiizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 162);
3.5-Difluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 172);
N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)cikloheksil)-metil)metansulfonamid (Jedinjenje 173);
5-((4-((1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)metil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 176);
5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 184);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 185);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 186);
5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 187);
5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 188);
5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 189);
5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 190);
5-((1-(etilsulfonil)-4-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 192);
2-(1-izoindolin-2-il)etil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 195);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 196);
5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometoksi)-izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 205);
2-((5-metilizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 211);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)propoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 213);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(pirolidin-1-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 215);
5-(((1r, 4r)-4-(1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 216);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilcikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 217);
N-ciklopropil-N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)cikloheksil)metansulfonamid (Jedinjenje 219);
5-((1-butirilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 221); 5-((1-(2.2-difluoropropanoil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 222);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 224);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 225);
5-((1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 226);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 229);
4-(((6-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 230);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 232);
5-((4-(Azetidin-1-karbonil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 234);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(2-(metilsulfonil)acetil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 238);
5-(((1r, 4r)-4-acetilcikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244);
5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244a);
4
2-((5-((1-siperidin-4-il)metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il)metil)-izoindolin-5-karbonitril (Jedinjenje 245a);
1-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1.2-dion ( Jedinjenje 249);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 251); 2-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)sulfonil)acetonitril (Jedinjenje 254);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 255 );
2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil acetat (Jedinjenje 257);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 261);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-((2-metoksietil)sulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 262);
5-((1-(izobutilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 271);
5-((1-izobutirilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 272);
4-((6-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 278);
5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 285);
5-((4-(R-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 286);
i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0082] Primeri poželjnih jedinjenja druge grupe formule (I) uključuju
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 1);
N, N-dietil-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzensulfonamid (Jedinjenje 4);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(morfolinosulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 6); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(piperidin-1-ilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 7);
5-((4-(Azetidin-1-ilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 9); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 20);
5-((4-(etilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 24);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(izopropilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 25); 2-((5.6-Difluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 26);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-((2-metoksietil)sulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 28);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-((2-metoksietil)sulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 29);
5-((1-((5-hlorotiofen-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 30);
5-((4-acetilbenzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 31);
5-((2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 34);
5-((4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 39);
2-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 46);
4-(((6-((6-metoksi-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 53);
3-Fluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 56);
3-Fluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 61);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 63);
2-((5-hloroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 64);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 67); 5-((4-(Metilsulfonil)benzil)oksi)-2-((5-nitroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 68);
N-(2-(4-(((6-(Izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-propan-2-il)acetamid (Jedinjenje 69 );
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metilsulfinil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 81);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metiltio)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 82);
4-(((6-((5.6-Difluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 82a);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(S-metilsulfinimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 85);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 86);
2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 88);
N-{[4-({[6-(1.3-dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}-metil)fenil](metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden} (Jedinjenje 94);
5-((4-(N-etil-S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 97);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 98);
5-((1-(etilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 99);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(izopropilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 100);
5-((4-(etilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 101); 5-((4-(etilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 102);
5-((4-(1H-1.2.3-triazol-1-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 107);
5-((4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 108); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetil-benzamid (Jedinjenje 120);
2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-metoksibenzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 121);
4-(((6-((6-fluoro-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 124);
N, N-dietil-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 126);
4-(((6-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 127);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(piperidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 128);
N-(terc-butil)-4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 135);
2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-N, N-dimetilacetamid (Jedinjenje 136);
4-(((6-(Izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-izopropil-benzamid (Jedinjenje 140);
N-heksil-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 142);
2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamido)-2-metilpropil acetat (Jedinjenje 143);
N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-N-metilbenzamid (Jedinjenje 147);
5-((4-(3.3-difluoroazetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 158);
5-((4-(3.3-difluoroazetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 161);
2-((5-hloroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(3.3-difluoroazetidin-1-karbonil)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 163);
5-([1.1'-bifenil]-4-ilmetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 164);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(piridin-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 165);
5-((4-(etilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-nitroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 168);
N-butil-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 169);
2.6-Difluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 174);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(((1R, 5S)-8-(metilsulfonil)-8-azabiciklo [3.2.1]-oktan-3-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 177);
5-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)izoindolin-1-on (Jedinjenje 180);
4-(((6-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 181);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 191);
N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-1-oksido-tetrahidro-2H-tiopiran-1-iliden)-4-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 194);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 198);
(R)-terc-Butil 3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-pirolidin-1-karboksilat (Jedinjenje 199);
(S)-terc-Butil 3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-pirolidin-1-karboksilat (Jedinjenje 200);
5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(metiltio)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 208);
2-((5.7-Dihidro-6H-[1.3]dioksolo [4.5-f]izoindol-6-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 209);
2-((5.6-difluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 210);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(3-(piridin-4-il)propoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 214);
N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)cikloheksil)-N-metilmetansulfonamid (Jedinjenje 218);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metilsulfonil)cikloheksil)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 220);
5-((1-(2.2-difluoropropanoil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 223);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilcikloheksankarboksamid (Jedinjenje 227);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 228);
5-((1-(Azetidin-1-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 231);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(oksetan-3-ilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 233);
5-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-il-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 235);
5-((4-fluoro-1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 236);
5-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 237);
N-{[4-({[6-(1.3-Dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}-metil)cikloheksil](metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden [-4-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 239); 2-((5-hloroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 241);
N-ciklopropil-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)piperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 247);
N-(terc-butil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)piperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 248);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilpiperidin-1-karbotioamid (Jedinjenje 250);
5-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 252); 5-((1-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-il-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 256);
5-((1-akriloilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 258); 5-((1-(furan-2-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 260);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(pirolidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 267);
5-((1-(Azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 268);
Etil 2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-piperidin-1-il)-2-oksoacetat (Jedinjenje 269);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(izopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 270);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(2.2.2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 273);
Cis-N-(3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-ciklopentil)-metansulfonamid (Jedinjenje 276);
4
2-((5-metilizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 279);
5-((4-(Metilsulfonil)benzil)oksi)-2-((5-(metiltio)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 280);
N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 283 );
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbaldehid (Jedinjenje 284);
5-((1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-jedan (Jedinjenje 291);
i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0083] Primeri poželjnih jedinjenja još jedne grupe formule (I) uključuju
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-((trifluorometil)tio)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 3); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 13);
2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 14);
5-((2-hloro-4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 16);
5-((3-fluoro-4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 17);
5-((2-hloro-4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 18);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 19);
2-((4-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 27);
4-(((6-((4-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 32);
2-((4-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 33);
5-((1.1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-il-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 35);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-nitrobenzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 38);
Etil 1-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (Jedinjenje 40);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)benzonitril (Jedinjenje 41);
2-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-metilbenzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 42);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)benzamid (Jedinjenje 43);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 45);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-N-metilbenzamid (Jedinjenje 48);
3-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)benzonitril (Jedinjenje 50);
4-(((6-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-3-fluorobenzonitril (Jedinjenje 51);
5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-((6-metoksi-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 52);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-3-fluorobenzamid (Jedinjenje 55);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 57);
5-((4-bromobenzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 58);
5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-((1-metil-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 59);
Metil 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzoat (Jedinjenje 60);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilbenzamid (Jedinjenje 62);
2-((5.7-Dihidro-6H-[1.3]dioksolo [4.5-f]izoindol-6-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 66);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 75);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 76);
N, N-dimetil-4-(((6-((1-metilizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 77);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-2-fluoro-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 78);
2-Fluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metilbenzamid (Jedinjenje 79);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-2-fluoro-N-metilbenzamid ( Jedinjenje 80);
2-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 87);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-(2-oksotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (Jedinjenje 96);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((3-nitrobenzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 105);
5-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-2-metilizoindolin-1-on (Jedinjenje 106);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((2-metoksipiridin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 110); 4-(2-((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)etil)-metilbenzamid (Jedinjenje 112);
2-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 117);
2-Hloro-4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 118);
4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-N, N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 119 );
5-((4-(hidroksimetil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 123); 2-((1-metil-3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (jedinjenje 125);
(S)-N, N-dimetil-4-(((6-((1-metilizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 132 );
(R)-N, N-dimetil-4-(((6-((1-metilizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 133 );
4-(((6-(Izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamid (Jedinjenje 141);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-vinilbenzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 144);
N-(4-hidroksibutil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)benzamid (Jedinjenje 145);
4
(E)-3-(4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-N-metilakrilamid (Jedinjenje 148);
2-((3.4-Dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(3-hidroksipiperidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 149);
5-((4-(Azetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 150);
N-(3-hidroksi-2.2-dimetilpropil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 151);
5-((4-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 152);
5-(2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oksoetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 153);
5-(2-(4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il)-2-oksoetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 154);
5-(2-(4-benzilpiperidin-1-il)-2-oksoetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 155);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(2-okso-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)etoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 156);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(2-okso-2-(4-tozilpiperazin-1-il)etoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 157);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4-(3-(metoksimetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oksoetoksi)-4H-piran-4-on (jedinjenje 159);
5-((4-(3-hidroksipiperidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 160);
2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((4-(etilsulfonimidoil)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 166);
6-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilnikotinamid (Jedinjenje 170);
2-Fluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 171);
Metil (1r, 4r)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-cikloheksan-1-karboksilat (Jedinjenje 178);
2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 179);
terc-butil 3-((-(6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (Jedinjenje 182);
3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilpirolidin-1-karboksamid (Jedinjenje 183);
5-((3-hidroksi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-il-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 193);
terc-Butil4-(2-((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)etil)-piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 197);
(S)-terc-Butil 3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 201);
(R)-terc-Butil 3-((-(6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 202);
terc-Butil 4-((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 203);
5-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)etoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 206); 5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-nitroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 207);
2-((1.1-dimetilizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 212);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)cikloheksil)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 240);
5-((1-amino-1-oksidoheksahidro-1 λ<6>-tiopiran-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 242);
N-(4-(((6-(Izomdolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-1-oksidotetrahidro-2H-1 λ<6>-tiopiran-1-iliden)acetamid (Jedinjenje 243);
2-((4.5-difluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 245);
2-Izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-((2.2.2-trifluoroetil)sulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 253);
5-((3-aminobenzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 263);
4/5-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 264);
4/5-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi)metil)-N, N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 265);
4
Cis-N-(4-(((6-(Izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)ciklopent-2-en-1-il)ciklopropansulfonamid (Jedinjenje 274);
Cis-N-(4-(((6-(Izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)ciklopent-2-en-1-il)-3-metilbutanamid (Jedinjenje 275 );
(R)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 277);
2-((4-hloroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(metilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 281);
N-(3-hidroksipropil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)benzamid (Jedinjenje 282);
5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)-2H-izoindol-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 287);
2-((5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il)-metil)izoindolin-2-oksid (Jedinjenje 289);
2-((5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il)metil)-5-(trifluorometil)izoindolin-2-oksid (Jedinjenje 290);
i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0084] Primeri jedinjenja u jednoj posebno poželjnoj grupi jedinjenja formule (I) uključuju N-etil-N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 21);
5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 49);
4-({[6-(1.3-Dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi} metil)-N-[dimetil (oksido)-λ<6>-sulfaniliden]benzamid (Jedinjenje 83);
5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 90);
2-(1-(izoindolin-2-il)etil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 91);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 122);
5-((4-((1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)metil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 176);
5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)mtoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 184);
4
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 185);
5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 187);
5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 188);
5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 189);
2-(1-izoindolin-2-il)etil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 195);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)propoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 213);
5-(((1r, 4r)-4-(1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 216);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilcikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 217);
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N, N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 225);
5-(((1r, 4r)-4-acetilcikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244);
5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244a);
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 261);
4-((6-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 278);
i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0085] Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati pacijentu u terapeutski efikasnim količinama koje se obično kreću od oko 1 do oko 2000 mg, tipičnije čine oko 10 do oko 1500 mg, dnevno u zavisnosti od starosti, pola, težine, etničke grupe, stanja pacijenta, stanja koje treba lečiti, načina primene i aktivnog sastojka koji se koristi. Jedinjenja prema pronalasku mogu se formulih u dozne oblike koristeći principe poznate u tehnici. Jedinjenje se može dati pacijentu kao takvo ili u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Izbor pogodnih
4
sastojaka za kompoziciju je rutinska za stručnjake. Takođe se mogu koristiti pogodni nosači, rastvarači, sastojci koji formiraju gel, sastojci koji formiraju disperziju, antioksidanti, boje, zaslađivači, jedinjenja za vlaženje i drugi sastojci koji se normalno koriste u ovoj oblasti tehnologije. Kompozicije koje sadrže aktivno jedinjenje mogu se davati enteralno ili parenteralno, a oralni put je poželjniji način. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji je od oko 0.5 do 100%, poželjno od oko 0.5 do oko 20%, po težini ukupne smeše.
[0086] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dati subjektu kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa jednim od više aktivnih sastojaka za lečenje određene bolesti.
[0087] U lečenju bolesti ili stanja zavisnih od steroidnih receptora, kao što su endokrini karcinomi i poremećaji, uključujući rak prostate i rak dojke, kombinacija terapijskih sredstava i/ili drugih tretmana (npr. terapija zračenjem) je često korisna. Drugo (ili treće) sredstvo koje se daje može imati isti ili drugačiji mehanizam delovanja od primarnog terapijskog sredstva.
[0088] Shodno tome, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati u kombinaciji sa drugim tretmanima protiv raka korisnim u lečenju karcinoma kao što je rak prostate ili rak dojke. Na primer, jedinjenje iz pronalaska može da se pakuje zajedno sa uputstvima da se to jedinjenje koristi u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv raka i tretmanima za lečenje karcinoma. Predmetni pronalazak dalje uključuje kombinacije jedinjenja pronalaska i jednog ili više dodatnih sredstava u obliku kompleta, na primer, gde su upakovani zajedno ili smešteni u odvojena pakovanja koja se prodaju zajedno u kompletu, ili gde su upakovana da bi se formulisani zajedno.
[0089] Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) daje se istovremeno sa glukokortikoidom i/ili mineralokortikoidom i, opciono, sa jednim ili više sredstava protiv raka.
[0090] Primeri pogodnih glukokortikoida uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrokortizon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon i deksametazon. Primeri pogodnih mineralokortikoida uključuju, ali nisu ograničeni na, fludrokortizon, deoksikortikosteron, 11-dezoksikortizon i deoksikortikosteron acetat.
[0091] Opcionalni drugi agensi protiv raka koji se mogu primenjivati kao dodatak jedinjenju formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na,
• nesteroidne antagoniste androgenih receptora (npr. enzalutamid, apalutamid i darolutamid);
• inhibitore steroidogeneze (npr. inhibitori CIP17A1 kao što su abirateron acetat i seviteronel);
• hemoterapeutske agense (npr. docetaksel i paklitaksel);
4
• antiestrogene (npr. tamoksifen i fulvestrant);
• epigenetske modulatore (npr. BET inhibitori i HDAC inhibitori);
• inhibitore mTOR (npr. everolimus);
• inhibitore AKT (npr. AZ5363);
• radiofarmaceutike (npr. alfaradin);
• analoge GnRH / LHRH (kao što je leuprorelin);
• inhibitore PI3K (npr. Idelalizib); i
• inhibitore CDK4 / 6 (npr. Ribociklib).
[0092] Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) daje se subjektu kome je to potrebno, pored terapeutski efikasne količine jednog ili više sredstava protiv raka izabranih sa liste koja se sastoji od
• nesteroidni antagonisti androgenih receptora (npr. enzalutamid, apalutamid i darolutamid);
• inhibitori steroidogeneze (npr. inhibitori CIP17A1 kao što su abirateron acetat i seviteronel);
• hemoterapeutski agensi (npr. docetaksel i paklitaksel);
• antiestrogeni (npr. tamoksifen i fulvestrant);
• epigenetski modulatori (npr. BET inhibitori i HDAC inhibitori);
• inhibitori mTOR (npr. everolimus);
• Inhibitori AKT (npr. AZ5363);
• radiofarmaceutici (npr. alfaradin);
• Analozi GnRH / LHRH (kao što je leuprorelin);
• Inhibitori PI3K (npr. Idelalizib); i
• Inhibitori CDK4 / 6 (npr. Ribociklib).
[0093] Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) daje se subjektu kome je to potrebno, pored terapeutski efikasne količine inhibitora steroidogeneze (npr. Inhibitora CIP17A1). Primeri pogodnih inhibitora CIP17A1 uključuju, ali nisu ograničeni na, abirateron acetat i seviteronel.
[0094] Prema još jednom izvođenju pronalaska, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) daje se subjektu kome je to potrebno, pored terapeutski efikasne količine nesteroidnog antagonista androgenih receptora. Primeri pogodnih nesteroidnih antagonista
4
androgenih receptora (AR) uključuju, ali nisu ograničeni na, enzalutamid, apalutamid i darolutamid.
[0095] Prema još jednom izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i najmanje jedan dodatni aktivni sastojak izabran sa liste koja se sastoji od
• glukokortikoid,
• mineralokortikoid,
• inhibitor steroidogeneze (npr. inhibitor CIP17A1),
• nesteroidni antagonist androgenih receptora,
• hemoterapeutski agensi (npr. docetaksel i paklitaksel),
• antiestrogeni (npr. tamoksifen i fulvestrant),
• epigenetski modulatori (npr. BET inhibitori i HDAC inhibitori),
• inhibitori mTOR (npr. everolimus);
• Inhibitori AKT (npr. AZ5363);
• radiofarmaceutici (npr. alfaradin);
• Analozi GnRH / LHRH (kao što je leuprorelin);
• Inhibitori PI3K (npr. Idelalizib); i
• Inhibitori CDK4 / 6 (npr. Ribociklib)
za istovremeno, odvojeno ili uzastopno davanje.
[0096] Prethodna druga terapeutska sredstva, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem pronalaska, mogu se koristiti, na primer, u onim količinama naznačenim u Phisician's Desk Reference (PDR) ili kako je drugačije određeno od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0097] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti na različite sintetičke načine analogno postupcima poznatim u literaturi, koristeći pogodne početne materijale. Ovaj pronalazak će biti detaljnije objašnjen sledećim eksperimentima i primerima. Eksperimenti i primeri su namenjeni samo u ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim pronalaska definisan u patentnim zahtevima.
PRIMERI:
Intermedijer-1: Metil 4-((2-metoksietil) tio) benzoat
[0098]
[0099] U rastvor metil 4-merkaptobenzoata (2 g, 10.98 mmol) u MeOH (35 ml) dodat je K2CO3(2.27 g, 16.48 mmol), praćeno dodavanjem 1-bromo-2-metoksietana (1.54 g, 16.48 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je refluksovana 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 2.19 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7.95 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, 2H).
Intermedijer-2: Metil 4-((2-metoksietil) sulfonil) benzoat
[0100]
[0101] Rastvoru metil 4-((2-metoksietil) tio) benzoata (2.19 g, 9.15 mmol) u DCM (30 ml) je dodat m-CPBA (∼ 70% test, 7.89 g, 32.1 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.86 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 8.22 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (t, 3H).
Intermedijer-3: 4-(ciklopropilsulfonil) benzaldehid
[0102]
[0103] Rastvoru 4-fluorobenzaldehida (0.09 ml, 0.8 mmol) u DMSO (5 ml) dodata je natrijumova so ciklopropansulfinske kiseline (0.13 g, 1.0 mmol). Reakciona smeša je
1
zagrevana 1 sat u mikrotalasnoj pećnici na 140° C. Smeši je dodata voda i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 0.15 g jedinjenja iz naslova. LC-MS: m/z 211.1 [M H]<+>.
[0104] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer-3 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer-6: Metil 4-(dimetilkarbamoil) cikloheksan-1-karboksilat
[0105]
[0106] Rastvoru 4-(metoksikarbonil) cikloheksan-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 10.7 mmol) u DCM (25 ml) dodati su DMF (1 kap) i oksalil hlorid (2.32 ml, 26.8 mmol) na 0°C, a zatim je mešano na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM (25 ml) i ohlađen na 0°C. Dimetil amin (30 ml) je dodat u gornji rastvor praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS: m/z 213 [M H]<+>.
[0107] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 6 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
2
Intermedijer-9: (4-((2-metoksietil) sulfonil) fenil) metanol
[0108]
[0109] U rastvor metil 4-((2-metoksietil) sulfonil) benzoata (1.86 g, 6.84 mmol) u EtOH (20 ml) dodat je NaBH4(1.3 g, 34.24 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.18 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 8.91 (d, 2H), 8.55 (d, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.24 (s, 3H).
[0110] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 9 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Br. Struktura LC-MS Polazni materijal
4
Br. Struktura LC-MS Polazni materijal
Intermedijer-26: 4-(bromometil)-2-fluoro-1-(etilsulfonil) benzen
[0111]
[0112] Rastvoru (3-fluoro-4-(etilsulfonil) fenil) metanola (3.90 g, 19.11 mmol) u suvom DCM (50 ml) dodat je PBr3(3.63 ml, 38.23 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom, neutralisana vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.72 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.84-7.88 (t, 1H), 7.62-7.65 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). MS: m/z 268 [M H]<+>.
[0113] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema postupku opisanom za Intermedijer 26 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer-31: 4-(bromometil)-N, N-dietilbenzensulfonamid
[0114]
[0115] Rastvoru dietilamina (0.05 g, 0.74 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C dodat je 4-(bromometil) benzensulfonil hlorid (0.2 g, 0.74 mmol) i zatim TEA (0.1 ml, 0.74 mmol) na sobnoj temperaturi. mešanjem tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.10 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J= 7.12 Hz, 6 H) 3.16 (k, J= 7.11 Hz, 4 H) 4.77 (s, 2 H) 7.57-7.68 (m, 2 H) 7.78 (d, J= 8.60 Hz, 2 H).
[0116] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema postupku opisanom za Intermedijer 31 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer-35: 1-(hlorometil)-4-(ciklopropilsulfonil) benzen
[0117]
[0118] Rastvoru (4-(ciklopropilsulfonil) fenil) metanola (0.18 g, 0.848 mmol) u DCM (5.0 ml) i DMF (0.1 ml) dodat je SOCl2(1.0 ml, 1.5 mmol) u kapima na 0°C praćeno refluksom tokom 2 h. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom NaHCO3. Posle sušenja sa Na2SO4rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.17 g jedinjenja iz naslova. LC-MS: m/z 213.2 (M H)<+>
[0119] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 35 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer-38: (4-((1.1-dioksidoizotiazolidin-2-il) metil) cikloheksil) metil metansulfonat
[0120]
[0121] U rastvor 2-((4-(hidroksimetil) cikloheksil) metil) izotiazolidin 1.1-dioksida (1.6 g, 6.47 mmol) u DCM (10 ml) na 0°C dodati su Et3N (3.0 ml, 19.0 mmol), DMAP (0.07 g, 0.6 mmol), praćeno MsCl (1.4 ml, 17.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen Na2SO4, filtriran i koncentropan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 326.2 (M H)<+>
[0122] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 38 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer-42: ((1r, 4r)-4-(N-metilmetilsulfonamido) cikloheksil) metil 4-metilbenzensulfonat
[0123]
[0124] Rastvoru N-((1r, 4r)-4-(hidroksimetil) cikloheksil)-N-metilmetan-sulfonamida (0.302 g, 1.365 mmol) u piridinu (3 ml) na 0°C dodat je TsCl (0.31 g, 1.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 375.5 (M H)<+>
[0125] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema postupku opisanom za Intermedijer 42 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Br. Struktura LC-MS Polazni materijal
Intermedijer-52: S-(oksetan-3-il) etantioat
[0126]
[0127] Rastvoru etantioske S-kiseline (10.0 g, 54 mmol) u DMF (100 ml) dodat je 3-jodoksetan (6.82 g, 59 mmol), a zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.52 g jedinjenja iz naslova u obliku žutog ulja.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 4.94 (t, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
Intermedijer-53: Oksetan-3-sulfonil hlorid
[0128]
[0129] Rastvoru N-hlorosukcinamida (10.0 g, 75 mmol) u MeCN (50 ml) na 0°C dodati su 2 N HCl (5 ml) i S-(oksetan-3-il) etantioat (2.5 g, 18 mmol) ), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je koncentrovana, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 2.8 g sirovog jedinjenja iz naslova.
Intermedijer-54: 4-(bromometil) piperidin hidrobromid
[0130]
[0131] Smeša piperidin-4-ilmetanola (0.5 g, 4.3 mmol) i vodenog rastvora HBr (10 ml) zagrevana je na 140°C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim
1
pritiskom da bi se dobilo 0.5 g jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.70 (s, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.36-1.46 (m, 2H).
Intermedijer-55: 4-(bromometil)-1-(oksetan-3-ilsulfonil) piperidin
[0132]
[0133] Rastvoru 4-(bromometil) piperidin hidrobromida (4.16 g, 16 mmol) u DCM (200 ml) dodati su Et3N (3.23 ml, 44 mmol) i oksetan-3-sulfonil hlorid (2.3 g, 14 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela upotrebom 30% EtOAc u heksanu kao eluentom da bi se dobilo 0.780 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 4.76-4.80 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 3H), 3.6 (d, 2H), 3.46 (d, 2H), 2.75 (t, 1H), 1.72-1.81 (m, 3H), 1.08-1.23 (m, 2H).
Intermedijer-56: 4-(bromometil)-3-fluorobenzojeva kiselina
[0134]
[0135] Rastvoru 3-fluoro-4-metilbenzojeve kiseline (5.0 g, 34.67 mmol) u benzenu (50 ml) dodati su benzoil peroksid (0.8 g, 3.46 mmol) i NBS (6.0 g, 34.6 mmol), a zatim zagrejani na 85°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, istaloženi čvrsti talog je filtriran, ispran vodom, zatim heksanom, a zatim osušen da bi se dobilo 4.6 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7.8 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 1.79 (s, 2H). MS: m/z 231 [M-H]<+>.
Intermedijer 57: Azetidin-1-il (4-(hlorometil)-3-fluorofenil) metanon
[0136]
2
[0137] Rastvoru 4-(bromometil)-3-fluorobenzojeve kiseline (4.5 g, 19.4 mmol) u DCM (60 ml) na 0°C dodati su azetidin hidrohlorid (2.17 g, 23.3 mmol), DIPEA (17 ml, 97.4 mmol) i t3P (17.5 ml, 58.4 mmol) na sobnoj temperaturi, praćeno sa 16 h mešanja. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela upotrebom 30% EtOAc u heksanu kao eluentom, da bi se dobilo 1.2 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7.49-7.35 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 4H), 2.09 (m, 2H). MS: m/z 228 [M H]<+>.
Intermedijer 58: 5-Hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on
[0138]
[0139] U mešani rastvor 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (2.0 g, 12.5 mmol) u acetonitrilu (50 ml) dodati su DIPEA (3.22 ml, 25.0 mmol) i izoindolin (1.78 g, 25.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana EtOAc. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno u obliku bledo smeđe čvrste supstance (1.1 g). LC-MS: m/z 244.1 (M H)<+>.
Intermedijer 59: 5-Hidroksi-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0140]
[0141] U mešani rastvor 2-(aminometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (5.6 g, 17.0 mmol) u acetonitrilu (40 ml) dodati su 1.2-bis (bromometil)-4-(trifluorometil)-benzen (2.4 g, 17.0 mmol) i DIPEA (23.78 ml, 136.2 mmol) na RT. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C dok reakcija nije završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je mešan u EtOAc Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno semi-preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g). LC-MS m/z: 312.1 (M H)<+>.
Intermedijer 60: 2-((5-fluoroizoindolin-2-il) metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0142]
[0143] U rastvor 2-(amino metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (14.2 g, 63.8 mmol) u toluenu (100 ml) dodati su 1.2-bis-(bromometil)-4-fluorobenzen (19.7 g, 70.2 mmol) i Et3N (35.8 ml, 255 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 100°C sve dok reakcija nije završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bež čvrste supstance (4.60 g). LC-MS: m/z 262.2 (M H)<+>.
Intermedijer 61: 5-(hidroksimetil) izoindolin-1-on
[0144]
[0145] Mešanom rastvoru metil 1-oksoizoindolin-5-karboksilata (4.0 g, 20.9 mmol) u THF (120 ml) dodat je DIBAL-H (1.2 M, 87.2 ml, 104.6 mmol) na -70°C. Posle dva časa na -70°C smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C i mešana je 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH i emulzija je filtrirana kroz sloj Celite<®>. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđa čvrsta supstanca (0.8 g). LC-MS: m/z 164.1 (M H)<+>
Intermedijer 62: 5-(hidroksimetil)-2-metilizoindolin-1-on
[0146]
a) Metil2-metil-1-oksoizoindolin-5-karboksilat
4
[0147] Mešanom rastvoru metil 1-oksoizoindolin-5-karboksilata (5.0 g, 26.1 mmol) u DMF (100 ml) dodat je NaH (60% disperzija, 1.5 g, 37.5 mmol) na 0°C Posle 30 minuta na 0°C dodat je jodometan (2.44 ml, 39.2 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na 0°C. Kada je reakcija završena, smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno ispiranjem sa pentan / dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđa čvrsta supstanca (2.0 g). LC-MS: m/z 206.1 (M H)<+>.
b) 5-(hidroksimetil)-2-metilizoindolin-1-on
[0148] Mešanom rastvoru metil 2-metil-1-oksoizoindolin-5-karboksilata (3.4 g, 16.6 mmol) u THF (150 ml) dodat je MeOH (0.53 ml, 13.1 mmol) i LiBH4(2.0 M rastvor, 16.6 ml. 33.2 mmol) na 0°C. Posle 3 h na 0°C, rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan dok reakcija nije završena. Reakcija je ugašena sa MeOH: H2O (1: 1) i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđa čvrsta supstanca (2.0 g). LC-MS m/z 178.1 (M H)<+>.
Intermedijer 63: 4-Bromo-1-(4-(bromometil) fenil)-1H-pirazol
[0149]
a) 1-(p-tolil)-1H-pirazol
[0150] Mikrotalasni reaktor je napunjen bakar (II) acetat monohidratom (0.02 g, 0.1 mmol), DMF (5 ml), pirazolom (0.177 g, 2.60 mmol), 4-jodotoluenom (0.436 g, 2.0 mmol) i Cs2CO3(1.30 g, 4 mmol). Rastvor je ispran gasom azota pre zagrevanja pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Kada je reakcija završena (LC-MS), reakciona smeša je razblažena sa H2O i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su isprani sa H.2O, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g). LC-MS: m/z 159.1 (M H)<+>.
b) 4-bromo-1-(p-tolil)-1H-pirazol
[0151] Boca sa okruglim dnom napunjena je sa 1-(p-tolil)-1H-pirazolom (0.26 g, 1.64 mmol), hloroformom (10 ml), N-bromosukcinimidom (0.336 g, 1.89 mmol) i benzoil peroksidom (0.04 g, 0.16 mmol). Rastvor je ispran azotom i zagrevan do refluksa. Kada je reakcija završena (LC-MS), ugašena je vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i upareni do sušenja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.409 g, sirovi prinos). LC-MS: m/z 237.1 (M H)<+>.
c) 4-Bromo-1-(4-(bromometil) fenil)-1H-pirazol
[0152] Boca sa okruglim dnom napunjena je sirovim jedinjenjem bromida odozgo (0.40 g), hloroformom (10 ml), N-bromosukcinimidom (0.345 g, 1.94 mmol) i benzoil peroksidom (0.041 g, 0.17 mmol). Rastvor je ispran azotom i zagrevan do refluksa. Kada je reakcija završena (LC-MS), ugašena je vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani iupareni do sušenja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.569 g, sirovi prinos). Ovaj materijal je kao takav korišćen u sledećem koraku. LC-MS: m/z 315.1 (M H)<+>.
Intermedijer 64: Etil 1-(4-(bromometil) fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0153]
a) Etil 1-(p-tolil)-1 H-pirazol-4-karboksilat
[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-jodotoluena (0.436 g, 2.0 mmol), bakar (II) acetat monohidrata (0.02 g, 0.1 mmol), 4-etoksikarbonil pirazola (0.392 g, 2.80 mmol) i Cs2CO3(1.30 g, 4 mmol) u DMF (5 ml) kako je opisano u koraku (a) Intermedijera 66. Jedinjenje iz naslova je prečišćeno hromatografijom na koloni (0.11 g). LC-MS: m/z 231.3 (M H)<+>.
b) etil 1-(4-(bromometil) fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0155] Boca sa okruglim dnom napunjena je etil 1-(p-tolil)-1H-pirazol-4-karboksilatom (0.11 g, 0.48 mmol), acetonitrilom (4 ml), N-bromosukcinimidom (0.102 g, 0.57 mmol) i 2.2'-azobis (2-metilpropionitrilom) (0.016 g, 0.1 mmol). Rastvor je refluksovan dok reakcija nije završena (LC-MS). Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g). LC-MS: m/z 309.3 (M H)<+>.
Intermedijer 65: 1-(4-(hlorometil) fenil)-1H-1.2.3-triazol
[0156]
a) (4-(1H-1.2.3-Triazol-1-il) fenil) metanol
[0157] Vijalica je napunjena p-jodobenzil alkoholom (0.234 g, 1 mmol), DMSO (4 ml), L-prolinom (0.023 g, 0.200 mmol), bakar (I) jodidom (0.019 g, 0.100 mmol), natrijum L-askorbatom (0.040 g, 0.0200 mmol), natrijum azidom (0.098 g, 1.500 mmol), trimetilsililacetilenom (0.285 ml, 2 000 mmol), H2O (0.5 ml) i kalijum karbonatom (0.207 g, 1.500 mmol). Kroz rastvor je propušten gasoviti azot i smeša je zagrevana na 80°C. Kada je reakcija završena (LC-MS) dodat je 10% rastvor amonijaka praćen EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.055 g). LC-MS: m/z 176.2 (M H)<+>.
b) 1-(4-(hlorometil) fenil)-1H-1.2.3-triazol
[0158] Osušena boca sa okruglim dnom napunjena je sa (4-(1H-1.2.3-triazol-1-il) fenil) metanolom (0.11 g, 0.628 mmol) i CH2Cl2(3 mL). Kap DMF (~ 0.05 ml) praćena SOCl2(0.069 mL, 0.94 mmol) je dodato na 0°C. Rastvor je držan na 0°C 10 minuta pre nego što je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Kada je reakcija završena (LC-MS), rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u zasićenom NaHCO3i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.049 g) LC-MS: m/z 194.2 (M H)<+>.
Intermedijer 66: 2-(4-(hlorometil) fenil) oksazol
[0159]
[0160] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (4-(oksazol-2-il) fenil) metanola (0.13 g, 0.74 mmol), SOCl2(0.081 ml, 1.11 mmol) i kapi DMF (~ 0.05 ml) u CH2Cl2(3 mL) prema proceduri opisanoj u koraku (b) Intermedijera 65 (0.122 g). LC-MS: m/z 194.2 (M H)<+>.
Intermedijer 67: Azetidin-1-il (4-(hidroksimetil) piperidin-1-il) metanon
[0161]
[0162] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa piperidin-4-ilmetanolom (0.230 g, 2 mmol), acetonitrilom (10 ml) i N.,N '-karbonildiimidazolom (0.357 g, 2.200 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na sobnoj temperaturi dva časa. Dodati su DIPEA (0.35 ml, 2.0 mmol), a zatim azetidin (0.270 ml, 4.00 mmol) i smeša je zagrevana na 60°C dok završetka reakcije (LC-MS). Smeša 1: 1 zasićenog NaHCO3, dodati su fiziološki rastvor i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirni i upareni do sušenja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.41 g). LC-MS: m/z 199.2 (M H)<+>.
Intermedijer 68: (4-(hidroksimetil) piperidin-1-il) (morfolino) metanon
[0163]
[0164] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa piperidin-4-ilmetanolom (0.230 g, 2 mmol), dihlorometanom (10 ml), Et3N (0.5 ml, 3.6 mmol) i 4-morfolinkarbonil hloridom (0.257 ml, 2.20 mmol) i smeša je ostavljena da reaguje na sobnoj temperaturi dok reakcija nije završena (NMR). Smeša je uparena do sušenja, a zatim je dodat zasićeni NaHCO3i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g). LC-MS: m/z 229.3 (M H)<+>.
Intermedijer 69: 4-(hidroksimetil)-N, N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid
[0165]
[0166] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa piperidin-4-ilmetanolom (0.65 g, 5.6 mmol), CH2Cl2(15 mL) i Et3N (1 ml, 7.2 mmol). Dimetilsulfamoil hlorid (0.55 ml, 5.1 mmol) je dodat na 0°C, nakon čega je rastvor ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Kada je reakcija završena (TCL), rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je propušten kroz sloj silicijum dioksida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.81 g). LC-MS: m/z 223.2 (M H)<+>.
Intermedijer 70: (1-(ciklopropankarbonil) piperidin-4-il) metil4-metilbenzensulfonat
[0167]
[0168] Osušena boca sa okruglim dnom napunjena je piperidin-4-ilmetanolom (0.346 g, 3 mmol), CH2Cl2(10 mL) i Et3N (1.67 ml, 12 mmol). Na 0°C dodat je ciklopropankarbonil hlorid (0.28 ml, 3.9 mmol). Rastvor je ostavljen da reaguje na RT. Kada je formiranje amida završeno (TCL), p-toluensulfonil hlorid (0.858 g, 4.50 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena (LC-MS) rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u zasićenom NaHCO3i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.548 g). LC-MS: m/z 338.4 (M H)<+>.
Intermedijer 71: 4-(hidroksimetil)-N-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0169]
a) Metil 4-(metilkarbamoil) cikloheksan-1-karboksilat
[0170] Rastvoru 4-(metoksikarbonil) cikloheksan-1-karboksilne kiseline (1.2 g, 6.4 mmol) u CH2Cl2(25 mL) dodat je DMF (1 kap), a zatim (COCl)2(1.4 mL, 16.1 mmol) na 0°C, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio višak (COCl)2. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(25 ml) i ohlađen na 0°C. MeNH2(17 ml) je dodat u gornji rastvor, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi sve dok reakcija nije završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (0.5 g) LC-MS: m/z 200 (M H)<+>.
b) 4-(hidroksimetil)-N-metilcikloheksan-1-karboksamid
[0171] U rastvor metil-4-(metilkarbamoil) cikloheksan-1-karboksilata (0.4 g, 2.0 mmol) u EtOH (10 ml) dodat je NaBH4(0.57 g, 20.1 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (0.3 g). LC-MS: m/z 172 (M H)<+>.
Intermedijer 72: 4-(hidroksimetil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid
[0172]
a) Etil 1-(metilkarbamoil) piperidin-4-karboksilat
[0173] Rastvoru etil piperidin-4-karboksilata (10.6 g, 68.0 mmol) u THF (25 ml) dodat je Et3N (13.7 ml, 136.1 mmol) i fenil metilkarbamat (10.4 g, 68.0 mmol) praćeno zagrevanjem na 80°C. Kada je reakcija završena, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (9.8 g). LC-MS: m/z 215 (M H)<+>.
b) 4-(hidroksimetil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid
[0174] Rastvoru etil 1-(metilkarbamoil) piperidin-4-karboksilata (3.0 g, 14.0 mmol) u MeOH (100 ml) na 0°C dodat je NaBH4(4.2 g, 112.0 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi sve dok reakcija nije završena. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao lepljiva masa (1.21 g). MS: m/z 173 (M H)<+>.
Intermedijer 73: 5-(hlorometil)-2-metilizoindolin-1-on
[0175]
[0176] U mešani rastvor 5-(hidroksimetil)-2-metilizoindolin-1-ona (2.5 g, 14.1 mmol) u CH2Cl2(150 mL) je dodat Et3N (8.86 ml, 63.5 mmol) na 0°C. Dodat je MsCl (1.64 ml, 21.2 mmol) i rastvor je mešan na 0°C tokom 2 h, nakon čega je zagrejan do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4i redukovana pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (500 mg). LC-MS: m/z 196.1 (M H)<+>.
[0177] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni kako je opisano za Intermedijer 73 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
1
Intermedijer 76: (1-(N, N-dimetilsulfamoil) piperidin-4-il) metil 4-metilbenzensulfonat
[0178]
[0179] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(hidroksimetil)-N, N-dimetilpiperi-din-1-sulfonamida (0.58 g, 2.6 mmol), p-toluensulfonil hlorida (0.572 g, 3.0 mmol) i Et3N (0.545 ml, 3.91 mmol) u CH2Cl2(10 mL) prema postupku opisanom za Intermedijer 73. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.44 g). LC-MS: m/z 377.5 (M H)<+>.
[0180] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni kao što je opisano za Intermedijer 76 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
[0181] Sledeći intermedijer je pripremljen prema proceduri opisanoj za Intermedijer 38 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
2
[0182] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema postupku opisanom za Intermedijer 42 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer 83. 5-hidroksi-2-((1-metilizoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0183]
[0184] U mešani rastvor 2.3-dihidro-1-metil-1H-izoindol hidrohlorid (480 mg, 2.83 mmol) u CH3CN (10 ml) su dodati DIPEA (1.77 ml, 9.91 mmol) i 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on (453 mg, 2.83 mmol) na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana ohlađenim CH3CN. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno u obliku ružičaste čvrste supstance (235 mg). LC-MS: m/z: 258 (M+H)<+>.
Intermedijer 84: 2-((4-fluoroizoindolin-2-il) metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0186] Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka opisanog za Intermedijer 83 koristeći 4-fluoro-2.3-dihidro-1H-izoindol hidrohlorid (2.90 g, 16.8 mmol), 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on (2.24 g, 14.0 mmol), DIPEA (5.2 ml, 29.4 mmol) i acetonitril (50 ml). Prinos 1.0 g. LC-MS: m/z 288.6 (M H)<+>.
Intermedijer 85: 2-((5.6-difluoroizoindolin-2-il) metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0187]
[0188] U mešani rastvor 2-(aminometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on (2.35 g, 16.7 mmol) u CH3CN (100 ml) su dodati DIPEA (23.8 ml, 136 mmol) i 1.2-bis (bromometil)-4.5-difluorobenzen (5.0 g, 16.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C Kada je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je mešan u EtOAc (100 ml). Istaložena je bela čvrsta supstanca koja je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.10 g). LC-MS: m/z: 280 (M+H)<+>.
Intermedijer 86: (4-Metilpiperidin-4-il) metil metansulfonat trifluoroacetat
[0189]
[0190] Rastvoru terc-butil 4-metil-4-(((metilsulfonil) oksi) metil) piperidin-1-karboksilata (1.37 g, 4.46 mmol) u DCM (17 ml) na 0°C dodata je trifluoro-mlečna kiselina (17.2 ml, 0.22 mol). Smeša je mešana 30 min, a zatim uparena do sušenja. Ostatak je triturisan dva puta sa Et2O, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.2 g). LC-MS: m/z 208.2 (M H)<+>.
Intermedijer 87: 4-(hlorometil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin trifluoroacetat
4
a) terc-butil-4-(((trifluorometil) sulfonil) oksi)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0192] Rastvoru terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (5 g, 25.1 mmol) u THF (50 ml) na -78°C dodat je LiHMDS (1.0 M u THF, 27.5 ml, 27.5 mmol), praćeno mešanjem 30 min. Rastvor 1.1.1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (9.7 g, 27.6 mmol) u THF (15 ml) je dodat na-78°C i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na -78°C Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 6.6 g jedinjenja iz naslova kao bleda tečnost.<1>'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 56.01 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.40 (s, 9H).
b) 1-(terc-butil) 4-metil3.6-dihidropiridin-1.4 (2H)-dikarboksilat
[0193] Smeši terc-butil4-(((trifluorometil) sulfonil) oksi)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilata (5.6 g, 16.8 mmol), Et3N (4.7 ml, 33.0 mmol) u DMF (69 ml) i MeOH (52 ml) dodati su PPh3(0.2 g, 1.0 mmol) i Pd (OAc)2(0.1 g, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom, praćeno mešanjem u atmosferi CO tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 2.0 g jedinjenja iz naslova u obliku zelenkaste tečnosti.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 56.85 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.41 ( s, 9H).
c) terc-butil-4-(hidroksimetil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0194] U rastvor 1-(terc-butil) 4-metil-3.6-dihidropiridin-1.4 (2H)-dikarboksilat (1.7 g, 7.3 mmol) u DCM (20 ml) na -78°C dodat je DIBAL-H (1.0 M u toluenu, 10.5 ml, 10.5 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na 0°C, ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.5 g jedinjenja iz naslova kao zelenkasta viskozna tečnost. LC-MS: m/z 214 (M+H)<+>.
d) terc-butil-4-(hlorometil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0195] Rastvoru terc-butil-4-(hidroksimetil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilata (1.3 g, 6.3 mmol) u DCM (20 ml) na 0°C dodati su Et3N (1.9 ml, 18.0 mmol) i TsCl (1.8 g, 9.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je sipana preko zdrobljenog leda i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.1 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.85 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H) ), 1.40 (s, 9H).
e) 4-(hlorometil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin trifluoroacetat
[0196] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim za Intermedijer 86. koristeći terc-butil-4-(hlorometil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat (0.10 g, 0.43 mmol), TFA (1.7 ml, 22 mmol) i DCM (1.6 ml). Prinos 0.076 g. LC-MS: m/z 132.0 (M H)<+>.
Intermedijer 88: (4-Fluoropiperidin-4-il) metil 4-metilbenzensulfonat, Trifluoroacetat
[0197]
[0198] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim za Intermedijer 86 koristeći terc-butil 4-fluoro-4-((tosiloksi) metil) piperidin-1-karboksilat (0.30 g, 0.77 mmol), TFA (3 ml, 39 mmol) i DCM (4.5 ml). Prinos 0.264 g. LC-MS: m/z 288.6 (M H)<+>.
Intermedijer 89: 4-(hlorometil)-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin trifluoroacetat
[0199]
a) Etil-1-benzil-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-karboksilat
[0200] Rastvoru etil-1-benzil-5-hidroksi-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-karboksilata (25.0 g, 84.0 mmol) u DCM (500 ml) na 0°C dodat je DAST (33.3 ml , 252 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena hladnim zasićenim NaHCO3rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 9.8 g jedinjenja iz naslova u obliku žutog ulja. LC-MS: m/z 264 (M+H)<+>.
b) Etil-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-karboksilat
[0201] Rastvoru etil-1-benzil-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-karboksilata (9.8 g, 37.0 mmol) u DCE (200 ml) na 0°C dodat je 1-hloroetil hloroformat (20.0 ml, 186 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 4 h. Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je MeOH (200 ml) praćeno refluksom tokom 1 h. Ostatak je neutralisan sa Et3N do pH 7 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 4.5 g jedinjenja iz naslova u obliku smeđe čvrste supstance. LC-MS: m/z 174 (M+H)<+>.
c) 1-(terc-butil)-4-etil-5-fluoro-3.6-dihidropiridin-1.4 (2H)-dikarboksilat
[0202] Rastvoru etil-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-karboksilata (4.5 g, 26.0 mmol) u DCM (100 ml) dodati su Et3N (10.8 ml, 78.0 mmol) i Boc2O (11.3 ml, 52.0 mmol) na 0°C i mešano je na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 3.5 g jedinjenja iz naslova u obliku žute tečnosti.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): 5 4.27 (k, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
d) terc-butil 5-fluoro-4-(hidroksimetil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0203] U rastvor 1-(terc-butil)-4-etil-5-fluoro-3.6-dihidropiridin-1.4 (2H)-dikarboksilata (3.5 g, 12.8 mmol) u THF (60 ml) dodat je LAH (1.0 M u THF, 12.8 ml, 12.8 mmol) na -20°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena ledom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.2 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja.
<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 54.76 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.40 ( s, 9H).
e) terc-butil 4-(hlorometil)-5-fluoro-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0204] U rastvor terc-butil-5-fluoro-4-(hidroksimetil)-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat (1.2 g, 5.1 mmol) u DCM (25 ml) na 0°C su dodati Et3N (2.1 ml, 15.0 mmol) i TsCl (1.4 g, 7.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.4 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): 54.29 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.41 (s, 9H).
f) 4-(hlorometil)-5-fluoro-1.2.3.6-tetrahidropiridin trifluoroacetat
[0205] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim za Intermedijer 86. koristeći terc-butil 4-(hlorometil)-5-fluoro-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat (0.15 g, 0.60 mmol), TFA (2.3 ml, 30 mmol) i DCM (2.5 ml). Prinos 0.147 g. LC-MS: m/z 150.0 (M H)<+>.
Intermedijer 90: 4-(hlorometil)-N-(dimetiloksido-λ<4>-sulfaniliden)-benzamid
[0206]
[0207] Smeši NaH (60% disperzije, 0.063 g, 1.6 mmol) u DCM (10 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodat je S, S-dimetil-sulfoksimin (0.15 g, 1.6 mmol) i smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je 4-(hlorometil) benzoil hlorid (0.30 g, 1.6 mmol) i mešanje je nastavljeno 1 h. Dodata je ledena voda i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organska faza je isprana sa NaOH i fiziološkim rastvorom, osušena i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.236 g, sirovi prinos). LC-MS: m/z 246.1 (M H)<+>.
Intermedijer 91: 4-(hlorometil)-N-(2-oksotetrahidrotiofen-3-il) benzamid
[0208]
[0209] Rastvoru 4-(hlorometil) benzoil hlorida (0.60 g, 3.17 mmol) u THF (8 ml) dodat je DL-homocistein tiolakton hidrohlorid (0.49 g, 3.17 mmol) u atmosferi azota i smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu. Dodat je Et3N (1.1 ml, 7.9 mmol) i mešanje je nastavljeno 2 h. THF je uparen, ostatku je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa 1 M HCI, 1 M NaOH i fiziološkim rastvorom, osušen i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.66 g, sirovi prinos). LC-MS: m/z 270.2 (M H)<+>.
Intermedijer 92: (1-(2-(metilsulfonil) acetil) piperidin-4-il) metil 4-metilbenzensulfonat
[0210]
[0211] Rastvoru fosfornog pentahlorida (0.232 g, 1.11 mmol) u DCM (6 ml) dodata je metansulfonilsirćetna kiselina (0.154 g, 1.11 mmol) i smeša je refluksovana 30 minuta. Na sobnoj temperaturi je dodat piperidin-4-ilmetil 4-metilbenzensulfonat (0.200 g, 0.743 mmol) u DCM (2 ml), a zatim je smeša refluksovana 1 sat. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan EtOAc. Organska faza je isprana sa 0.5 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušena i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.122 g, sirovi prinos). LC-MS: m/z 390.4 (M H)<+>.
Intermedijer 93: (3 -Hidroksi-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metil metansulfonat
[0212]
[0213] U rastvor 4-(hidroksimetil) piperidin-3-ola (0.070 g, 0.53 mmol) u ACN (10 ml) na 0°C dodati su K2CO3(0.15 g, 1.07 mmol) i metansulfonil hlorid (0.122 g, 1.07 mmol) u ACN (1 ml) u dva koraka. Dodato je 1 ml DMF da bi se postigla bolja rastvorljivost. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim uparena do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.10 g, sirovi prinos). LC-MS: m/z 288.1 (M 1)<+>.
Intermedijer 94: 1-(hlorometil)-4-(propan-2-ilsulfonimidoil) benzen tozil
[0214]
a) 4-(izopropiltio) benzaldehid
[0215] Rastvoru propan-2-tiola (3.3 g, 44.9 mmol) u DMSO (100 ml) na 0°C dodati su K2CO3(11.0 g, 80.0 mmol) i 4-fluorobenzaldehid (5.0 g, 40.0 mmol), praćeno zagrevanjem na 100°C tokom 16 h. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.4 g). LC-MS: m/z 181 (M 1)<+>.
b) (4-(izopropiltio) fenil) metanol
[0216] Rastvoru 4-(izopropiltio) benzaldehida (6.4 g, 35.0 mmol) u MeOH (120 ml) dodat je NaBH4(2.0 g, 53.0 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na RT tokom 2 h. Reakcija je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g). LC-MS: m/z 183 (M 1)<+>.
c) (4-(hlorometil) fenil) (izopropil) sulfan
[0217] Rastvoru (4-(izopropiltio) fenil) metanola (5.5 g, 30.0 mmol) u suvom DCM (100 ml) na 0°C dodat je SOCl2(3.8 g, 33.0 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.7 g).<1>'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).
d) N-((4-(hlorometil) fenil) izopropil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0218] Rastvoru (4-(hlorometil) fenil) (izopropil) sulfana (5.7 g, 28.0 mmol) u ACN (100 ml) dodat je 4-metilbenzensulfonamid (4.8 g, 28.0 mmol), jodbenzen diacetat (14.4 g, 44.0 mmol) i Fe (III) acetilacetonat (0.7 g, 1.9 mmol) na sobnoj temperaturi, praćeno sa 16 h mešanja. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 g). LC-MS: m/z 370 (M 1)<+>.
e) 1-(hlorometil)-4-(propan-2-ilsulfonimidoil) benzen tozil
[0219] Rastvoru N-((4-(hlorometil)fenil)izopropil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamida (8.0 g, 21.0 mmol) u DCM (150 ml) dodati su m-CPBA (70% u vodi, 11.1 g, 65.0 mmol), K2CO3(11.5 g, 84.0 mmol), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g). LC-MS: m/z 384 (M 1)<+>.
Intermedijer 95: N-((4-(hlorometil) fenil) (etil) (okso)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0220]
a) N-((4-(hlorometil) fenil) (etil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (d) Intermedijera 94 počevši od (4-(hlorometil)fenil)-(etil) sulfana (11.0 g, 59.1 mmol) i 4-metilbenzensulfonamida (10.0 g, 59.1 mmol). Prinos 14.8 g. LC-MS: m/z 356 (M 1)<+>.
1
b) N-((4-(hlorometil) fenil) (etil) (okso)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0222] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (e) Intermedijera 94. počevši od N-((4-(hlorometil)fenil)(etil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamida (14.5 g, 40.0 mmol) i m-CPBA (70% u vodi, 14.0 g, 80.0 mmol). Prinos: 7.1 g. LC-MS: m/z 372 (M+H)<+>.
Intermedijer 96: 1-Oksido-1-(tozimimino) tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil metansulfonat
[0223]
a) [1-({[(4-metilfenil) sulfonil] oksi} imino) heksahidro-1λ<4>-tiopiran-4-il]-metil metansulfonat
[0224] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (d) intermedijera 94. počev od (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil metansulfonata (2.1 g, 10.0 mmol), 4-metilbenzensulfonamida (2.56 g, 15.0 mmol), jodbenzen diacetata (5.12 g, 16.0 mmol) i Fe (III) acetilacetonata (0.25 g, 0.7 mmol). Prinos 0.94 g. LCMS: m/z 380.1 (M 1)<+>.
b) (1-oksido-1-(tozimimino) tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil metansulfonat
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (e) intermedijera 94. počevši od [1-({[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}imino)heksahidro-λ<4>-tiopiran-4-il]metilmetansulfonata (0.86 g, 2.27 mmol), m-CPBA (77% u vodi, 1.0 g, 4.5 mmol) i K2CO3(0.94 g, 6.8 mmol). Prinos: 0.31 g. LC-MS: m/z 396.1 [M H]+.
Intermedijer 97: (4-(S-metil-N-tosilsulfonimidoil) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonat
[0226]
2
a) (4-(metiltio) cikloheksil) metanol
[0227] Rastvoru metil-4-(metiltio) cikloheksan-1-karboksilata (6.0 g, 31.9 mmol) u THF (100 ml) dodat je LiBH4(2.0 M u THF, 40 ml, 95.7 mmol) na 0°C Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos 4.0 g. MS: m/z 161 (M+H)<+>.
b) (4-(metiltio) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonat
[0228] Rastvoru (4-(metiltio) cikloheksil) metanola (4.0 g, 29.3 mmol) u DCM (50 ml) dodat je Et3N (12 ml, 87.9 mmol) i TsCl (8.4 g, 44.0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos 7.5 g.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 5 7.78 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.89-2.90 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (k, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.41 (k, 2H), 1.33 (k, 2H).
c) (4-(S-metil-N-tosilsulfinimidoil) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonat
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (d) intermedijera 94 počevši od (4-(metiltio) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonata (5.0 g, 15.9 mmol), 4-metilbenzensulfonamida (4.0 g, 23.8 mmol), jodbenzen diacetat (8.2 g, 25.4 mmol) i Fe (III) acetilacetonata (0.36 g, 1.1 mmol). Prinos 2.5 g. LC-MS: m/z 484 (M+H)<+>.
d) (4-(S-metil-N-tosilsulfonimidoil) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonat
[0230] Rastvoru (4-(S-metil-N-tosilsulfinimidoil) cikloheksil) metil-4-metilbenzensulfonata (1.5 g, 3.1 mmol) u etanolu:ACN (1: 3) (20 ml)dodat je H2O.2(30 % u vodi, 0.8 ml, 6.8 mmol) i K2CO3(2.5 g, 18.8 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 498 (M+H)<+>.
Intermedijer 98: N-((4-(hlorometil)fenil)(metil)(okso)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0231]
a) N-((4-(hlorometil)fenil)metil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0232] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (d) intermedijera 94 počevši od 4-(metiltio) benzil hlorida (2.5 g, 14.5 mmol), 4-metilbenzensulfonamida (3.7 g, 21.7 mmol), jodbenzen diacetata (7.5 g , 23.1 mmol) i Fe (III) acetilacetonata (0.36 g, 1.0 mmol). Prinos 3.3 g. LC-MS: m/z 342.1 (M 1)<+>.
b) N-((4-(hlorometil) fenil) (metil) (okso)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamid
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom opisanim u koraku (e) intermedijera 94 počevši od N-((4-(hlorometil) fenil) metil)-λ4-sulfaniliden)-4-metilbenzensulfonamida (3.3 g, 9.7 mmol), m-CPBA (77% u vodi, 4.37 g, 19.5 mmol) i K2CO3(4.0 g, 29 mmol). Prinos 3.0 g (bela čvrsta supstanca). LC-MS: m/z 358.1 (M+H)<+>.
Intermedijer-99: 1-(hlorometil)-4-(S-metilsulfonimidoil) benzen
[0234]
[0235] Rastvor 1-(hlorometil)-4-(metilsulfonimidoil) benzen tozil (0.70 g, 1.95 mmol) u sumpornoj kiselini (3.0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu, bazifikovana pomoću 2 M rastvora NaOH i ekstrahovana sa DCM. Organski
4
sloj je ispran vodom, osušen Na2SO4i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 205.9 (M H)<+>
[0236] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 99 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
Intermedijer 107: 1-(hlorometil)-4-(N, S-dimetilsulfonimidoil) benzen
[0238] Rastvoru 1-(hlorometil)-4-(S-metilsulfonimidoil) benzena (Intermedijer 107) (0.038 g, 0.18 mmol) u DCM (4 ml) u atmosferi azota dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.041 g, 0.28 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena, filtrirana i uparena do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 0.025 g). LC-MS: m/z 218.2 (M 1)<+>.
Intermedijer 108: 1-(hlorometil)-4-(N-acetil-S-metilsulfonimidoil) benzen
[0239]
[0240] Rastvoru 1-(hlorometil)-4-(S-metilsulfonimidoil) benzena (Intermedijer 106) (0.097 g, 0.47 mmol) u DCM (5 ml) u atmosferi azota je dodat Et3N (0.072 g, 0.71 mmol), a zatim je hlađen na 0°C. Dodat je acetil hlorid (0.037 g, 0.047 mmol), praćeno mešanjem na 0°C tokom 3 h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc. Organski sloj je ispran sa 0.5 M HC1 zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i uparen do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 0.162 g). LC-MS: m/z 246.1 (M 1)<+>.
Intermedijer 109: 1-(hlorometil)-4-(N-etil-S-metilsulfonimidoil) benzen
[0241]
[0242] Rastvoru Intermedijera 108 (0.109 g, 0.44 mmol) u DCM (3 ml) u atmosferi azota na 0°C dodat je kompleks boran-metil sulfid (0.067 g, 0.89 mmol), praćeno mešanjem tokom 4 h. Dodati su MeOH (1 ml) i voda (2 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena, filtrirana i uparena do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 0.055 g). LC-MS: m/z 232.1 (M 1)<+>.
Intermedijer 110: (4-Metil-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metil metansulfonat
[0243]
[0244] U suspenziju (4-metilpiperidin-4-il) metil metansulfonat trifluoroacetata (Intermedijer 86) (0.40 g, 1.24 mmol) u DCM (25 ml) dodato je Et3N (0.52 ml, 3.73 mmol) i metansulfonil hlorid (0.096 ml, 1.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, dodat je EtOAc i smeša je isprana zasićenim NaHCO3, 0.5 M HCI i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen i uparen do sušenja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g). LC-MS: m/z 286.2 (M 1)<+>.
[0245] Sledeći Intermedijeri su pripremljeni prema proceduri opisanoj za Intermedijer 110 od polaznog materijala navedenog u tabeli.
;
,
-
r
,
Intermedijer 121: 1-(4-(hlorometil) fenil) ciklobutanol [0246]
[0247] U mešani rastvor 4-bromobenzil hlorida (5.0 g, 24.3 mmol) u THF (50 ml) je dodat n-BuLi (18 ml, 29.2 mmol) i ciklobutanon (2.2 ml, 29.2 mmol) na -78°C praćeno mešanjem tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4filtrirni i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se jedinjenje iz naslova (1.2 g).
<1>H NMR (hloroform-d): δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H). LC-MS: m/z 179 [(M-H2O) H]+
Intermedijer 122: 4-(2-hloroetil)-N, N-dimetilbenzamid
[0248]
[0249] U ledeno hlađenu smešu p-(beta-hloroetil) benzojeve kiseline (0.554 g, 3 mmol), dimetilamin hidrohlorida (0.306 g, 3.75 mmol) i trietilamina (2.4 ml, 17.22 mmol) u DMF (6 ml) dodat je u kapima ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc, 2.4 ml, 4.07 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija nije završila (analizirano LC-MS). Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane vodom i fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.583 g).<1>HNMR (400 MHz, hloroform-d): 7.36-7.41 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.11 (br s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.99 (br s, 3H); LC-MS: m/z 212.1 (M H)<+>.
Intermedijer 123: 3-(4-(hlorometil) fenil) oksetan-3-ol
[0250]
[0251] Mešanom rastvoru 4-bromobenzil hlorida (7 g, 34.06 mmol) u THF (110 ml) dodat je n-BuLi (2.2 M, 18.60 ml, 40.87 mmol) i 3-oksetanon (2.94 g, 40.87 mmol) na -78°C praćeno mešanjem tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se jedinjenje iz naslova (1.21 g).<1>H NMR (DMSO-d6): 5 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.36 (bs, 1H), 4.75-4.77 (m, 4H), 4.66 (d, 2H); LC-MS m/z 181 [(M-H2O) H]+
Intermedijer 124: cis-(4-((terc-butoksikarbonil)-amino) ciklopent-2-en-1-il)-metil metansulfonat
[0252]
[0253] U ledeno hlađeni rastvor cis-terc-butil (4-(hidroksimetil) ciklopent-2-en-1-il) karbamata (1.0 g, 4.69 mmol) i trietilamina (1.0 ml, 7.17 mmol) u DCM (20 ml) je dodat metansulfonil hlorid (0.5 ml, 6.46 mmol ) u DCM (2 ml). Smeša je mešana na 5-20°C dok se reakcija nije završila (analizirano LC-MS). Smeša je razblažena vodom i zasićenim rastvorom NH4Cl, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.36 g).
<1>HNMR (400 MHz, hloroform-d): 5.77-5.86 (m, 2H), 4.50-4.85 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.59 (dt, 1H) ), 1.45 (s, 9H), 1.35 (dt, 1H).
Intermedijer 125: 2-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) etilmetansulfonat
[0254]
[0255] Smeši 4-piperidin etanola (1.0 g, 7.74 mol) i kalijum karbonata (3.53 g, 25.5 mmol) u suvom ACN (20 ml) dodat je u kapima metansulfonil hlorid (1.5 ml, 19.38 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija nije završila (analizirano LC-MS). Smeša je sipana u vodu i mešana preko noći. Istaloženi proizvod je filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.06 g).<1>H NMR (hloroform -d): 5 4.30 (t, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (td, 2H), 1.81-1.88 ( m, 2H), 1.74 (k, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 2H).
Intermedijer 126: 2-{[3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il] metil} -5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0256]
[0257] Mešanom rastvoru 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (5.0 g, 158.0 mmol) u acetonitrilu (50 ml) dodati su DIPEA (15.0 ml, 94.92 mmol) i 1.2. 3.4-tetrahidroizohinolena (5.05 g, 37.96 mmol) na sobnoj temperaturi, praćeno sa 16 h mešanja. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana EtOAc i sušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 g).<1>H NMR (DMSO-d6): 89.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.0-7.11 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 2H). LC-MS m/z 258.2 (M H)<+>
Intermedijer 127: 5-Hidroksi-2-((5-(trifluorometoksi) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0258]
a) terc-Butil-5-(((metiltio) karbonotioil) oksi) izoindolin-2-karboksilat
[0259] Rastvoru terc-butil-5-hidroksiizoindolin-2-karboksilata (3.0 g, 12.7 mmol) u DMF (60 ml) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 0.8 g, 19.1 mmol) na 0°C praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Ovoj reakcionoj smeši je dodat CS2(1.0 ml, 16.5 mmol), praćeno mešanjem tokom 1 h. Smeši je dodat Mel (1.1 ml, 16.5 mmol) praćen mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.4 g).<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3): 7.39 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.5 (d, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS: m/z 324 (M-H)<+>.
b) 5-(trifluorometoksi) izoindolin
1
[0260] Rastvoru terc-butil-5-(((metiltio) karbonotioil) oksi) izoindolin-2-karboksilata (4.4 g, 13.5 mmol) u kompleksu fluorovodonik piridina (31.0 ml, 108.0 mmol) dodat je 1.3-dibromo-5.5 -dimetilhidantoin (11.6 g, 40.6 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se jedinjenje iz naslova (1.3 g).
<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 9.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.53 (d, 4H); LC-MS: m/z 204 (M H)<+>.
c) 5-hidroksi-2-((5-(trifluorometoksi) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0261] U rastvor 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (0.788 g, 4.9 mmol) u dioksanu (20 ml) dodati su 5-(trifluorometoksi) izoindolin (1.0 g, 4.9 mmol) i DIPEA (4.5 ml, 24.5 mmol) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 80°C tokom 16 h. Reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobija se jedinjenje iz naslova (0.4 g).<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 9.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.96 (d, 4H) , 3.7 (s, 2H); MS: m/z 328 (M H)<+>.
Intermedijer 128: 2-Hloro-4-(hidroksimetil) benzonitril
[0262]
[0263] Rastvoru 2-hloro-4-formilbenzonitrila (0.25 g, 1.510 mmol) u THF (15 ml) dodat je natrijum borohidrid (0.228 g, 6.04 mmol) u 5 šarži za 15 minuta. Reakciona smeša je zagrevana 15 minuta pod refluksom. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je zasićeni rastvor NH4Cl (5 ml), a zatim je dodat EtOAc (10 ml). Dobijena smeša je filtrirana kroz sloj Celite® od 5 mm. Celite® je ispran sa EtOAc (10 ml), i kombinovani organski slojevi su isprani sa NH4Cl rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.66 (d, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.78 (s, 2H).
Intermedijer 129: 3-Hloro-4-cijanobenzil metansulfonat
2
[0265] Rastvoru 2-hloro-4-(hidroksimetil) benzonitrila (0.119 g, 0.710 mmol) i trietilamina (0.110 ml, 0.781 mmol) u DCM (2 ml) na 0-5°C dodat je u kapima metansulfonil hlorid (0.060 ml).0.781 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda (15 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.72 (d, 1H), 7.51-7.64 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 1H), 3.08 (s, 3H).
Intermedijer 130: 1-(4-(bromometil) fenil)-2-metilpropan-2-ol
[0266]
[0267] Rastvoru metil 2-(4-(bromometil) fenil) acetata (1 g, 4.11 mmol) u THF (10 ml) na -78°C dat je u kapima 3 M rastvor metilmagnezijum bromida (3.93 ml, 11.79 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 2 h, na 0°C tokom 4 h i na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodati su zasićeni rastvor NH4Cl i voda, a vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.81 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.29-7.35 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 4.67-4.75 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 2H), 1.05 (s, 6H) .
Intermedijer 131: 4-(bromometil)-3-fluorobenzamid
[0268]
[0269] Suspenziji 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrila (1 g, 4.67 mmol) i vode (0.185 ml, 10.28 mmol) dodata je sumporna kiselina (4.58 ml, 93 mmol), praćeno mešanjem na 1°C tokom 1 h, hlađenjem na 50°C i sipanjem na led. Smeša je mešana, a istaloženi materijal je filtriran, ispran vodom i sušen u vakuum-rerni na 40°C tokom 16 h, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.94 g). LC-MS: m/z 232.0 (M H)<+>.
Intermedijer 132: 2-((6-fluoro-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0270]
[0271] U rastvor 6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroizohinolina (0.301 g, 1.993 mmol) i 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (0.32 g, 1.993 mmol) u 1.2-dihloroetanu (5 ml) na 0°C dodat je u kapima TEA (0.972 ml, 6.98 mmol). Rastvor je mešan 3 h na 60°C i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg). LC-MS: m/z 276.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 133: 4-(hlorometil)-N, N-dietilbenzamid
[0272]
[0273] U suspenziju natrijum hidrida (0.099 g, 2.476 mmol) i 4-(hlorometil)-benzamida (0.14 g, 0.825 mmol) u DMF (3 ml) dodat je u kapima jodetan (0.664 ml, 8.25 mmol) u DMF (2 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 3 h i ugašena vodom da bi se dobio talog. Talog je filtriran, ispran vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g)<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.28-7.44 (m, 4 H), 4.42-4.64 (m, 2 H), 3.38-3.62 (m, 2 H), 3.15-3.38 (m, 2 H), 1.05-1.30 (m, 6 H).
Intermedijer 134: 4-(bromometil)-3-fluoro-N, N-dimetilbenzamid
4
[0275] Rastvoru 4-(bromometil)-3-fluorobenzamida (0.2 g, 0.862 mmol) i NaH (0.103 g, 2.59 mmol) u DMF (1 ml) na 0°C dodat je jodometan (0.537 ml, 8.62 mmol) u DMF (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h i sipana na led. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.10 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.39 (t, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 2H), 3.10 (br s, 3H), 2.99 (br s, 3H).
Intermedijer 135: (4-(hlorometil) fenil) (piperidin-1-il) metanon
[0276]
[0277] U suspenziju 4-(hlorometil) benzoil hlorida (0.88 g, 4.66 mmol) i piperidin hidrohlorida (0.566 g, 4.66 mmol) u DCM (10 ml) na 0°C dodat je u kapima trietilamin (1.363 ml, 9.78 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h i na 20°C tokom 1 h, i isprana sa 1M NaOH, 1M HCI, fiziološkim rastvorom i vodom. Organski sloj je osušen Na2SO4, filtriran i uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.98 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.48-7.52 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 1.37-1.65 (m, 8H).
Intermedijer 136: Azetidin-1-il (4-(hlorometil) fenil) metanon
[0278]
[0279] U suspenziju 4-(hlorometil) benzoil hlorida (2.1 g, 9.22 mmol) i azetidin hidrohlorida (0.863 g, 9.22 mmol) u DCM (20 ml) na 0°C dodat je u kapima trietilamin (2.70 ml, 19.36 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h i isprana sa 1M NaOH, 1M HCI, fiziološkim rastvorom i vodom. Organski sloj je osušen Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.52 g). LC-MS: m/z 210.1 (M H)<+>.
Intermedijer 137: 2-((5-bromoizoindolin-2-il) metil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on
[0280]
[0281] U rastvor 5-bromoizoindolina (1.21 g, 6.11 mmol) i 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (0.981 g, 6.11 mmol) u DMF-u (10 ml) na 0°C je u kapima dodat DIPEA (2.66 ml, 15.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C 2.5 h i sipana na led. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g). LC-MS: m/z 322.2 (M H)<+>.
Intermedijer 138: N-(terc-Butil)-4-(hlorometil) benzamid
[0282]
[0283] Suspenziji 4-(bromometil) fenilsirćetne kiseline (0.82 g, 3.72 mmol) i oksalil hlorida (1.351 ml, 18.60 mmol) dodata je jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen. Dodati su DCM (15 ml) i 2-metilpropan-2-amin hidrohlorid (0.408 g, 3.72 mmol), praćeno dodavanjem DIPEA (1.620 ml, 9.30 mmol) na 0°C Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dodata je voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 1M NaOH, 1M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.76-7.78 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
Intermedijer 139: 2-(4-(hlorometil) fenil)-N, N-dimetilacetamid
[0284]
[0285] U suspenziju 4-(bromometil) fenilsirćetne kiseline (2 g, 8.73 mmol) i oksalil hlorida (3 ml, 34.9 mmol) dodata je jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen. Dodati su DCM (20 ml) i dimetilamin hidrohlorid (0.783 g, 9.60 mmol), a zatim trietilamin (2.74 ml, 19.64 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3.5 h. Dodata je voda (20 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 1M NaOH, 1M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.64 g). LC-MS: m/z 212.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 140: Etil 2-(4-(hlorometil)-N-metilbenzamido) acetat
[0286]
[0287] Suspenziji alfa-bromo-p-toluinske kiseline (1 g, 4.65 mmol) i oksalil hlorida (1.35 ml, 18.60 mmol) dodata je jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen. Dodati su DCM (40 ml) i sarkozin etil estar hidrohlorid (0.714 g, 4.65 mmol). Smeša je ohlađena na 0°C, i DIPEA (2.03 ml, 11.63 mmol) je dodat u kapima na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g). LC-MS: m/z 270.2 (M H)<+>.
Intermedijer 141: 4-(hlorometil)-N-izopropilbenzamid
[0288]
[0289] Suspenziji propan-2-amin hidrohlorida (0.531 g, 5.55 mmol) i 4-(hlorometil) benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) u DCM (20 ml) dodat je TEA po kapima (1.659 ml, 11.90 mmol) ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1M NaOH, 1M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.05 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (br d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.81-7.87 (m, 2 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.09 (dt, J= 7.7. 6.6 Hz, 1 H), 1.16 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Intermedijer 142: 4-(hlorometil)-N-(prop-2-in-1-il) benzamid
[0290]
[0291] Suspenziji prop-2-in-1-amin hidrohlorida (0.508 g, 5.55 mmol) i 4-(hlorometil) benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) u DCM (20 ml) dodat je u kapima TEA (1.659 ml, 11.90 mmol) ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1M NaOH, 1M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.82 g). LC-MS: m/z 208.1 (M H)<+>.
Intermedijer 143: N-butil-4-(hlorometil) benzamid
[0292]
[0293] Suspenziji butan-1-amin hidrohlorida (0.609 g, 5.55 mmol) i 4-(hlorometil) benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) u DCM (20 ml) dodat je u kapima TEA (1.659 ml, 11.90 mmol) pod 5°C praćeno mešanjem na 0°C tokom 45 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je triturisan sa heptanom: MTBE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g). LC-MS: m/z 226.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 144: 4-(hlorometil)-N-heksilbenzamid
[0294]
[0295] Suspenziji 4-(hlorometil)benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) i heksan-1-amin hidrohlorida (0.765 g, 5.55 mmol) u DCM (20 ml) dodat je TEA po kapima (1.659 ml, 11.90 mmol) ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1M NaOH, 1M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.24 g). LC-MS: m/z 254.2 (M H)<+>.
Intermedijer 145: 4-(hlorometil)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-benzamid
[0296]
[0297] Suspenziji 4-(hlorometil) benzoil hlorida (0.92 g, 4.87 mmol) i 2-amino-2-metilpropan-1-ol hidrohlorida (0.64 g, 5.11 mmol) u DCM (20 ml) dodat je u kapima TEA (1.526 ml, 10.95 mmol) ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.80 g). LC-MS: m/z 242.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 146: 2-(4-(hlorometil) benzamido)-2-metilpropil acetat
[0298]
[0299] Rastvoru 4-(hlorometil)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il) benzamida (0.367 g, 1.518 mmol) u piridinu (5 ml) na 0°C dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.215 ml , 2.277 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta, a zatim na 20°C tokom 2 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo, a ostatak je rastvoren u DCM. Rastvor je ispran sa 1 M HC1. 5% NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen sa Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.84 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s 1H), 2.02 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
Intermedijer 147: 4-(hlorometil)-N-(4-hidroksibutil) benzamid
[0300]
[0301] Suspenziji 4-(hlorometil) benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) i 4-aminobutan-1-ol hidrohlorida (0.664 g, 5.29 mmol) u DCM (20 ml) dodat je u kapima TEA (1.659 ml, 11.90 mmol ) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Ostatku je dodat dietil etar. Smeša je mešana, filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.44 g). LC-MS: m/z 242.2 (M H)<+>.
Intermedijeri 148 i 149: (E)-3-(4-(hlorometil) fenil)-N, N-dimetilakrilamid i (E)-3-(4-(bromometil) fenil)-N, N-dimetilakrilamid
[0302]
[0303] U suspenziju (E)-3-(4-(bromometil)fenil)akrilne kiseline (0.76 g, 3.15 mmol) i oksalil hlorida (1.083 ml, 12.6 mmol) dodata je jedna kap DMF. Smeša je mešana na 20°C tokom 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen. Dodati su DCM (20 ml) i dimetilamin hidrohlorid (0.27 g, 3.31 mmol), a zatim trietilamin (0.989 ml, 7.09 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dodata je voda (20 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša (E)-3-(4-(hlorometil)fenil)-N,N-dimetilakrilamid i (E)-3-(4-(bromometil)fenil)-N,N-dimetilakrilamid (0.33 g). LC-MS: m/z 224.2 (M H)<+>. LC-MS: m/z 270.1 (M H)<+>.
1
Intermedijer 150: 2-(4-(hlorometil) fenil)-N-(2-hidroksietil)-N-metilacetamid
[0304]
[0305] U suspenziju 4-(bromometil) fenilsirćetne kiseline (2 g, 8.73 mmol) i oksalil hlorida (3 ml, 34.9 mmol) dodata je jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen. DCM (15 ml) i N-metil etanolamin HCl (0.974 g, 8.73 mmol), dodat je TEA (2.738 ml, 19.64 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dodata je voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 g). LC-MS: m/z 242.2 (M H)<+>.
Intermedijer 151: 4-(hlorometil)-N-(3-hidroksipropil) benzamid
[0306]
[0307] Rastvoru 4-(hlorometil) benzoil hlorida (2.97 g, 15.71 mmol) u DCM (10 ml) dodat je 3-amino-1-propanol (1.180 g, 15.71 mmol) u DCM (20 ml), praćeno dodavanjem u kapima TEA (2.409 ml, 17.28 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 45 min. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni praćen trituriranjem sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.79 g). LC-MS: m/z 228.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 152: 3-(4-(hlorometil) benzamido) propil acetat
[0308]
[0309] Rastvoru 4-(hlorometil)-N-(3-hidroksipropil) benzamida (1.79 g, 7.86 mmol) u piridinu (15 ml) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (1.115 ml, 11.79 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta i na 20°C tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen, a
1 1
ostatku je dodata voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M HC1, vodom, 5% NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.29 g). LC-MS: m/z 270.2 (M H)<+>.
Intermedijer 155: (E)-3-(4-(hlorometil) fenil)-N-metilakrilamid
[0310]
[0311] Suspenziji (E)-3-(4-(bromometil) fenil) akrilne kiseline (1.0 g, 4.15 mmol) i oksalil hlorida (1.424 ml, 16.59 mmol) dodata je jedna kap DMF praćena mešanjem na 20°C u trajanju od 16 h. Višak oksalil hlorida je uparen, a dodati su DCM (20 ml) i metilamin hidrohlorid (0.28 g, 4.15 mmol) što je praćeno dodavanjem trietilamina (1.301 ml, 9.33 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dodata je voda (20 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani, upareni i triturisani sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.42 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.01-8.11 (m, 1 H), 7.51-7.58 (m, 2 H), 7.44-7.50 (m, 2 H), 7.37-7.44 (m, 1 H), 6.52-6.69 (m, 1 H), 4.71-4.79 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 3H).
Intermedijer 156: (4-(hlorometil) fenil) (3-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[0312]
[0313] Suspenziji 4-(hlorometil)benzoil hlorida (1 g, 5.29 mmol) i piperidin-3-ol hidrohlorida (0.728 g, 5.29 mmol) u DCM (20 ml) dodat je TEA u kapima (0.811 ml, 5.82 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Ostatku je dodat heptan, praćen mešanjem, filtriranjem i sušenjem, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.62 g). LC-MS: m/z 254.2 (M H)<+>.
1 2
Intermedijer 157: 4-(hlorometil)-N-(3-hidroksi-2.2-dimetilpropil)-benzamid
[0314]
[0315] Suspenziji 4-(hlorometil) benzoil hlorida (2.058 g, 10.89 mmol) i 3-amino-2.2-dimetilpropan-1-ol hidrohlorida (1.520 g, 10.89 mmol) u DCM (25 ml) dodat je u kapima TEA (1.669 ml, 11.98 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g). LC-MS: m/z 256.2 (M H)<+>.
Intermedijer 158: (4-(hlorometil) fenil) (4-hidroksipiperidin-1-il) metanon
[0316]
[0317] Suspenziji 4-(hlorometil) benzoil hlorida (3.3 g, 17.46 mmol) i piperidin-4-ol hidrohlorida (2.376 g, 17.27 mmol) u DCM (35 ml) dodat je TEA (5.41 ml, 38.9 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.62 g). LC-MS: m/z 254.3 (M H)<+>.
Intermedijer 159: 2-Hloro-1-(4-(fenilsulfonil) piperazin-1-il) etanon
[0318]
[0319] Rastvoru 1-(fenilsulfonil) piperazina (1 g, 4.42 mmol) i TEA (1.355 ml, 9.72 mmol) u DCM (15 ml) dodat je hloroacetil hlorid (0.422 ml, 5.30 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 50 minuta, isprana vodom i fiziološkim
1
rastvorom. Organski sloj je osušen Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.12 g). LC-MS: m/z 303.3 (M H)<+>.
Intermedijer 160: 2-Hloro-1-(4-tozilpiperazin-1-il) etanon
[0320]
[0321] Rastvoru 1-tozilpiperazina (1 g, 4.16 mmol) i TEA (0.696 ml, 4.99 mmol) u DCM (15 ml) dodat je hloroacetil hlorid (0.397 ml, 4.99 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C tokom 50 minuta, isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen Na2SO4, filtriran i uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.30 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.47-3.59 (m, 4 H), 2.80-3.00 (m, 4 H) , 2.41 (s, 3H).
Intermedijer 161: (4-(hlorometil) fenil) (3.3-difluoroazetidin-1-il)-metanon
[0322]
[0323] U suspenziju 4-(hlorometil) benzoil hlorida (1.0 g, 5.29 mmol) i 3.3-difluoroazetidin hidrohlorida (0.685 g, 5.29 mmol) u terc-butilmetil etru (15 ml) na 0°C dodat je u kapima trietilamin (1.659 ml, 11.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Voda je dodata u reakcionu smešu, a organska faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI, fiziološkim rastvorom i vodom. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran, i većina rastvarača je uparena. Dodani su dietil etar i heptan, a talog je filtriran, ispran heptanom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.67-7.73 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.61-4.81 (m, 2H), 4.38-4.58 (m, 2H) .
Intermedijer 162: 2-Hloro-1-(4-(3-(metoksimetil) piridin-2-il) piperazin-1-il) etanon
[0324]
1 4
[0325] Rastvoru 1-(3-(metoksimetil)piridin-2-il)piperazin hidrohlorida (0.75 g, 3.08 mmol) i TEA (0.944 ml, 6.77 mmol) u DCM (15 ml) dodat je hloroacetil hlorid (0.294 ml, 3.69 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 50 minuta, isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen Na2SO4, filtriran i uparen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.59 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (dd, J= 4.8.1.9 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J= 7.4.1.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J= 7.5.4.8 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.57-3.64 (m, 4 H), 3.11-3.18 (m, 2 H), 3.03-3.11 (m, 2 H)
Intermedijer 163: 5-Hidroksi-2-((5-(metiltio) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0326]
[0327] U rastvor 5-(metiltio) izoindolin HCl (0.1 g, 0.496 mmol) i 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-on (0.080 g, 0.496 mmol) u DMSO (1 ml) na 60°C u kapima je dodat DIPEA (0.181 ml, 1.041 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 35 minuta i sipana na led. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je triturisan sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
Intermedijer 164: 5 -Hidroksi-2-((5-metilizoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on
[0328]
[0329] Rastvor 5-metilizoindolina (0.207 g, 1.557 mmol), 2-(hlorometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (0.25 g, 1.557 mmol) i DIPEA (0.298 ml, 1.713 mmol) u DMSO ( 2 ml), mešan je na 75°C tokom 1 h, i sipan u vodu. Talog je filtriran, ispran vodom i osušen da bi se dobilo
1
jedinjenje iz naslova (0.28 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.98-9.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.41 ( s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
Intermedijer 165: 3-(Piperidin-4-il) propan-1-ol, HCl
[0330]
[0331] Suspenzija 4-piridinpropanola (3.29 g, 24 mmol), platina (IV) oksida (0.545 g, 2.400 mmol), 37% HCl (6.00 ml, 24 mmol) i etanola (35 ml) promućkana je u Parr-ovom aparatu pod pritiskom vodonika od 8 kPa tokom 3.5 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je uparavan do sušenja, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.80 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.09-9.32 (m, 1H), 8.85-9.09 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2 H) ), 1.71-1.80 (m, 2 H), 1.27-1.51 (m, 5 H), 1.19-1.25 (m, 2 H).
Intermedijer 166: 3-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) propilmetansulfonat
[0332]
[0333] U suspenziju 3-(piperidin-4-il) propan-1-ol-hidrohlorida (1 g, 5.57 mmol) i K2CO3(3.31 g, 23.93 mmol) u ACN (10 ml) dodat je u kapima metansilfonil hlorid (12.92 ml, 16.70 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je uparen do sušenja. Ostatak je mešan u fiziološkom rastvoru, filtriran, ispran fiziološkim rastvorom i vodom, i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.68 g).
<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 4.19-4.26 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 1.26-1.45 (m, 5 H).
Intermedijer 167: (1-Imino-1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil 4-metilbenzensulfonat
[0334]
1
[0335] Smeša (1-oksido-1-(tozimimino) tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil4-metilbenzensulfonata (0.4 g, 0.848 mmol) i sumporne kiseline (1.260 ml, 25.4 mmol) mešana je na 20°C tokom 2 h. U reakcionu smešu je dodat led, a zatim je pH podešena na 10 pomoću NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.77-7.81 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 3.90-3.97 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 2.87-3.05 (m, 4 H) , 2.43 (s, 3H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.49-1.64 (m, 2H).
Intermedijer 168: (1-(acetilimino)-1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metil 4-metilbenzensulfonat
[0336]
[0337] Rastvoru (1-imino-1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil 4-metilbenzensulfonata (0.28 g, 0.882 mmol) i TEA (0.307 ml, 2.205 mmol) u DCM (10 ml) dodat je acetil hlorid (0.069 ml, 0.970 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 h, isprana sa 1 M HCI, 1 M NaOH i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g). LC-MS: m/z 360.2 (M H)<+>.
Intermedijer 169: 2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1.3-dion
[0338]
[0339] Rastvor 2-(Aminometil)-5-hidroksi-4H-piran-4-ona (1.1 g, 7.91 mmol) i 5-(trifluorometil) izobenzofuran-1.3-diona (1.7 g, 7.91 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 ml) je mešan zagrevanjem tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu. Dobijeni talog je filtriran i osušen da bi se dobilo 2.45 g jedinjenja iz naslova. LC-MS: m/z 340.1 (M H)<+>.
1
Intermedijer 170: Smeša 3-hidroksi-2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil)izoindolin-1-ona i 3-hidroksi-2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-6-(trifluorometil) izoindolin-1-ona
[0340]
[0341] 2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1.3-dion 2.82 g, 8.31 mmol u metanolu (50 ml) tretiran je sa NaBH4(0.94 g, 24.94 mmol) na 0°C tokom 1 h. Posle uparavanja rastvarača, dodata je voda (20 ml). Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 1.2 g smeše iz naslova. LC-MS: m/z 342.1 (M H)<+>.
Intermedijer 171: Smeša 2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1-ona i 2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-6-(trifluorometil) izoindolin-1-ona
[0342]
[0343] Smeši 3-hidroksi-2-((5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1-ona i 3-hidroksi-2-(( 5-hidroksi-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-6-(trifluorometil) izoindolin-1-ona (230 mg, 0.67 mmol) je dodat TFAA (5 ml) i trietilsilan (0.60 ml, 3.81 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je sipana u vodu (10 ml) i bazifikovana sa 2 M NaOH. Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod
1
je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.20 g smeše iz naslova. LC-MS: m/z 326.1 (M H)<+>.
Primer 1.
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(metilsulfonil) benzil) oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 1)
[0344]
[0345] Rastvoru 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.20 g, 0.82 mmol) u DMF (5 ml) dodati su 4-metilsulfonilbenzil bromid (0.20 g, 0.82 mmol) i K2CO3(0.23 g, 1.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.21 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (hloroformd) δ: 7.95-7.98 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 3H), 7.21 (d, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.04 ( s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). LC-MS: m/z 413.4 (M H)<+>.
[0346] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za jedinjenje 1 primera 1. počevši od 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on ili 5-hidroksi-2-((3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4H-piran-4-ona ili njegovog derivata i drugih odgovarajućih polaznih materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, baza, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
[0347] Korišćene metode prečišćavanja:
1. A = Kristalizacija
2. B = hromatografija na koloni
3. C = Taloženje u vodenom medijumu
4. D = Semi-preparativna HPLC
5. E = Trituracija
6. F = Stvaranje soli
7. G = Kao takav
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 1-((4-(bromometil)<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.84 (d,
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR (400 MHz) / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br r k r i lzni m ri l
Početni materijal: 4-(bromometil)-N- 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (s, (2-hidroksietil)-N-metilbenzen- 4H), 3.74-3.79 (m, 5H), 3.15-3.20 sulfonamid (m, 3H), 2.85 (s, 3H). LCMS: m/z Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 1-(bromometil)-2-<3.79 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS:>
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR (400 MHz) / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H
Br r k r i lzni m ri l
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 4-(bromometil)-N, 6.92-6.88 m , 1H), 6.50 (s, 1H),
N-dimetil-benzamid 5.11 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 4H),
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
, . , , . -. ,
Početni materijal: 4-(bromometil)
12
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR (400 MHz) / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 4-(bromometil) 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.42 (s,
benzonitril 1H), 5.07 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) ,
12
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
12
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR (400 MHz) / LC-MS
12
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
12
Primer 2.
N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) fenil)-sulfonil)-N-metilacetamid (jedinjenje 70)
12
[0349] Rastvoru 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.36 g, 1.5 mmol) u DMF (5 ml) dodati su 4-metilsulfonilbenzil bromid (0.40 g, 1.5 mmol ) i K2CO3(0.41 g, 2.9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo 0.14 g 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N-metilbenzensulfonamida.
[0350] U rastvor 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi)-metil)-N-metilbenzensulfonamida (0.02 g, 0.05 mmol) u DCM ( 20 ml) dodati su anhidrid sirćetne kiseline (0.24 g, 2.4 mmol) i cink hlorid (6.1 mg, 0.05 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 0.5 h. Dodata je voda (5 ml), proizvod je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni, da bi se dobilo sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni, da bi se dobilo 0.002 g N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) fenil) sulfonil)-N-metilacetamid.<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.88-7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20-7.23 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.17 ( s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS: m/z 469.5 (M H)<+>.
Primer 3.
5-((4-(ciklobutansulfonimidoil) benzil) oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 71)
[0351]
12
[0352] Rastvoru 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.11 g, 0.46 mmol) u DMSO (4 ml) dodati su 1-(hlorometil)-4-(ciklobutansulfonimidoil) benzen (0.14 g, 0.55 mmol) i K2CO3(0.14 g, 1.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 h na 80°C Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo (0.02 g) 5-((4-(ciklobutansulfonimidoil)-benzil) oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona.<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.94 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 3H)
[0353] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za Jedinjenje 71 Primera 3. počev od 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona ili 5-hidroksi-2-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4H-piran-4-ona ili njegovog derivata i drugog odgovarajućeg polaznog materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
[0354] Korišćene metode prečišćavanja:
1. A = Kristalizacija
2. B = hromatografija na koloni
3. C = Taloženje u vodenom medijumu
4. D = Semi-preparativna HPLC
5. E = Trituracija
6. F = Stvaranje soli
7. G = Kao takav
[0355] Alternativne metode pripreme: NaOH / KOH u MeOH / EtOH, NaH u DMF, K2CO3u THF/1.4-dioksanu.
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 5-(hlorometil)-2-<7.10 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 4H),>
1 1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR (400 MHz) / LC-MS
1 2
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
5.17 (s, 2H), 4.02 (br s, 2H), Početni materijal: 1-(hlorometil)-4-(S-3.99 (br s, 2H), 3.76 (s, 2H), metilsulfonimidoil) benzen
3.11 (s, 3H), 2.70 (br s, 1H);
1
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
/
-, 1 , -, , z
-, 8 , 7 8 ;
6 0 , , , z
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
/
, , 2 J
z
8 , 3 , 2 , -z
, -, , , ;
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
11
12
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: 4-(hlorometil)-N-(3-<(m, 4 H), 6.43 (s, 1 H), 5.03 (s,>
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
. , , . , , .
Početni materijal: 2-hloro-1-[4-(4-<(s, 2 H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (s,>
1
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: (4-(hlorometil)-fenil) 5.09 (s, 2 H), 4.05 (s, 4H), 3.77
1
7.56 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 Početni materijal: (4-(hlorometil)-fenil)
(3.3-difluoroazetidin-1-il)-metanon (s, 2 H), 6.43 (s, 1H), 5.03 (s,
1
Odstupajući uslovi reakcije /
Br. Struktura i polazni materijal
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
12
Primer 4.
N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) cikloheksil)-metil) metansulfonamid (Jedinjenje 173)
[0356]
[0357] Rastvoru 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.10 g, 0.41 mmol) u DMF (2 ml) dodati su (4-(metilsulfonamidometil) cikloheksil) metil metansulfonat (0.14 g, 0.45 mmol) i K2CO3(0.12 g, 0.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 h na 80°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 0.92-1.11 (m, 4 H) 1.40-1.63 (m, 2 H) 1.78-2.00 (m, 4 H) 2.91-2.99 (m, 5 H) 3.65 (d, J= 6.46 Hz, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 5.04 (br t, J= 6.31 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.20 (s, 4 H) 7.59 (s, 1 H).
[0358] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za Jedinjenje 173 Primera 4. počev od 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on ili 5-hidroksi-2-((3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4H-piran-4-on ili njegov derivat i drugi odgovarajući polazni materijal. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
1
[0359] Korišćene metode prečišćavanja:
1. A = Kristalizacija
2. B = hromatografija na koloni
3. C = Taloženje u vodenom medijumu 4. D = Semi-preparativna HPLC
5. E = Trituracija
6. F = Stvaranje soli
7. G = Kao takav
1 4
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
1
1 Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR (400 MHz) / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
12
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR 400 MHz / LC-MS
14
Odstupajući uslovi reakcije /
Br. Struktura i polazni materijal
1
/
, -) z
, , , , -2 :
-, , -, -
, , , , , z
1
Odstupajući uslovi reakcije / Br r k r i lzni m ri l
Primer 5.
2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(pirolidin-1-karbonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 215)
[0360]
1
[0361] Rastvoru 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.20 g, 0.82 mmol) u DMF (4 ml) dodati su (1-(pirolidin-1-karbonil) piperidin-4-il) metil 4-metilbenzensulfonat (0.30 g, 0.82 mmol) i K2CO3(0.25 g, 1.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 h na 80°C Smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.084 g).<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.72 ( d, 2H), 3.32-3.38 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 6H), 1.22-1.36 (m, 2H). LCMS: m/z 438.5 (M H)<+>.
[0362] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za Jedinjenje 215 Primera 5. počev od 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona i drugog odgovarajućeg početnog materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
[0363] Korišćene metode prečišćavanja:
1. A = Kristalizacija
2. B = hromatografija na koloni
3. C = Taloženjeu vodenom medijumu
4. D = Semipreparativna HPLC
5. E = Trituracija
6. F = Stvaranje soli
7. G = Kao takav
1
1 Odstupajući uslovi reakcije /<1>H
Br. Struktura i polazni materijal
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
11
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
12
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Početni materijal: (1-(Azetidin-1-<(s, 2H), 3.70 (d, 2H), 2.69-2.83>
1
14 Odstupajući uslovi reakcije /<1>H
Br. Struktura i polazni materijal
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR 400 MHz / LC-MS
Polazni materijal: (1-(metilsulfonil)-<6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.93>
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H Br. Struktura i polazni materijal
NMR (400 MHz) / LC-MS
piperidin-4-il) metil 4- (br s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.69-3.75
metilbenzensulfonat (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.85
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H
Primer 6.
2-((4.5-difluoroizoindolin-2-il) metil)-5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 245)
[0364]
[0365] Rastvoru 2-(hlorometil)-5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-ona (0.15 g, 0.45 mmol) u ACN (10 ml) dodati su 4.5-di-fluoroizoindolin, HCl (0.08 g, 0.45 mmol), K2CO3(0.15 g, 1.12 mmol) i KI (0.07 g, 0.45 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 2 h na 90°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni Na2SO4, filtrirani i
1
upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod iz naslova.<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (br d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 1.97-2.03 (m , 4H).
[0366] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za Jedinjenje 245 Primera 6 počevši od 2-(hlorometil)-5-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-ona i drugog odgovarajućeg polaznog materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
Primer 7.
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 246)
[0367]
[0368] Boca sa okruglim dnom napunjena je 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-on trifluoroacetatom (0.36 g), CH2Cl2(3 mL), dimetilkarbamoil hloridom (0.10 mL, 1.1 mmol) i Et3N (0.4 ml, 2.9 mmol). Posle 3 h na sobnoj temperaturi reakcija nije bila potpuna (LC-MS), pa je dodato još dimetilkarbamil hlorida (0.10 ml, 1.1 mmol) i Et3N (0.4 ml, 2.9 mmol). Rastvor je koncentrovan, a zatim je dodat zasićeni NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni
1
anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g).<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.75 ( m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 412.6 (M H)<+>.
[0369] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za Jedinjenje 246 Primera 7 počevši od 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-on trifluoroacetata i drugog odgovarajućeg polaznog materijala. Podaci o karakterizaciji i početni materijal naznačeni su u tabeli.
, , , 0 8 r , :
, , , , , :
, , -
3.76 ( , ), .983. 5 ( , ),
1
Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR (400 MHz) / LC-MS
1 1
12 Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR (400 MHz) / LC-MS
1
Br. Struktura i polazni materijal<1>H NMR (400 MHz) / LC-MS
Primer 8.
5-((3-aminobenzil) oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 263)
[0370]
[0371] Boca sa okruglim dnom napunjena je 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((3-nitrobenzil) oksi)-4H-piran-4-onom (0.640 g, 1.69 mmol), MeOH (17 ml), amonijum hloridom (0.226 g, 4.23 mmol) i cinkom u prahu (1.10 g, 16.9 mmol). Smeša je refluksovana dok reakcija nije završena. Filtriranje kroz jastučić Celite® praćeno je koncentrovanjem alikvota. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.48 g).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.60 (s, 1H),
1 4
6.52 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H) ), 4.78 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.79 (s, 2H). LC-MS: m/z 349.4 (M H)<+>.
Primer 9.
4/5-(((6-(izoindolin-2-ifmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N, N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 264)
[0372]
a) 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(prop-2-in-1-iloksi)-4H-piran-4-on
[0373]
[0374] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.487 g, 2.0 mmol), propargil hlorida (0.6 ml, 8.3 mmol) i K2CO3(0.553 g, 4.0 mmol) u DMF (5 ml) na 50°C u skladu sa postupkom iz Primera 1 jedinjenje 1. Nakon gašenja reakcije vodom, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg). LC-MS: m/z 282.2 (M H)<+>.
b) 5-((1H-1.2.3-Triazol-4-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on
[0375]
[0376] Boca je napunjena sa 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(prop-2-in-1-iloksi)-4H-piran-4-onom (0.35 g, 1.224 mmol) i DMSO (3 ml). Zatim su dodati azidotrimetilsilan (0.165 ml, 1.224
1
mmol), H2O (3 ml), natrijum L-askorbat (0.049 g, 0.249 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrat (0.031 g, 0.124 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C dok se reakcija nije završila (LC-MS). Smeša je razblažena sa H.2O i čvrste materije su filtrirane. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je tretiran prvo EtOAc, a zatim EtOAc / Et2O, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao talog (0.056 g). LC-MS: m/z 325.3.
c) 4/5-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N.,N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 264)
[0377] Boca sa okruglim dnom napunjena je 5-((1H-1.2.3-triazol-4-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-onom (0.058 g, 0.179 mmol), acetonitrilom (3 ml), Et3N (0.087 ml, 0.626 mmol), dimetilkarbamil hloridom (0.028 ml, 0.304 mmol) i DMAP (4.37 mg, 0.036 mmol). Rastvor je ostavljen da reaguje na RT dok se ne završi (LC-MS). Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobila jedinjenja iz naslova (40 mg).
[0378] Izomer 1 (Jedinjenje 264a):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M H)<+>.
[0379] Izomer 2 (Jedinjenje 264b):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M H)<+>.
Primer 10. 4/5-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N, N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 265)
[0380]
a) 2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-5-(prop-2-in-1-iloksi)-4H-piran-4-on
1
[0382] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-{[3,4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il]-metil}-5-hidroksi-4H-piran-4-on (0.515 g, 2.0 mmol), propargil hlorid (0.15 ml, 2.07 mmol), K2CO3(0.553 g, 4.0 mmol) u DMF (5 ml) na 50°C u skladu sa postupkom iz Primera 1 jedinjenje 1. Nakon gašenja reakcije vodom, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g). LC-MS: m/z 296.3 (M H)<+>.
b) 5-((1H-1.2.3-Triazol-4-il) metoksi)-2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4H-piran-4-on
[0383]
[0384] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-5-(prop-2-in-1-iloksi)-4H-piran-4-ona (0.15 g, 0.51 mmol), azidotrimetilsilana (0.067 ml, 0.51 mmol), natrijum L-askorbata (0.020 g, 0.10 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrata (0.013 g, 0.05 mmol) u DMSO/H2O (1:1.4 ml) kako je opisano u koraku (b) Primera 9. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc Vodeni sloj je podešen na pH 7 i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani drugi ekstrakti su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (hloroform-d) δ: 13.35 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H). LC-MS: m/z 339.3 (M H)<+>.
c) 4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi) metil)-N, N-dimetil-1H-1.2.3-triazol-1-karboksamid (Jedinjenje 265)
[0385] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-((1H-1.2.3-triazol-4-il) metoksi)-2-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4H-pirana-4-ona (0.08 g, 0.236 mmol), trietilamina (0.1
1
ml, 0.72 mmol), dimetilkarbamil hlorida (0.033 ml, 0.36 mmol) i DMAP (5.8 mg, 0.05 mmol) u acetonitrilu (3 ml) kako je opisano u koraku (c) Primera 9. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.033 g). Glavni izomer (Jedinjenje 265a):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.91-7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.26 ( s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.21 (br s, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H). LC-MS: m/z 410.4 (M H)<+>.
Primer 11.
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N, N-dimetil-piperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 266)
[0386]
a) terc-Butil 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-piperidin-1-karboksilat
[0387]
[0388] Jedinjenje je pripremljeno iz 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.73 g, 3.0 mmol), terc-butil4-(((metilsulfonil) oksi) metil) piperidin-1-karboksilata (1.056 g, 3.6 mmol) i K2CO3(0.871 g, 6.3 mmol) u DMF (6 ml) na 80°C prema proceduri iz Primera 1. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g). LC-MS: m/z 441.5 (M H)<+>.
b) 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-on hlorovodonik
[0389]
1
[0390] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa terc-butil 4-(((6-(izoindolin-2-il-metil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) piperidin-1-karboksilatom (0.28 g, 0.64 mmol), CH2Cl2(4 ml) i trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 ml, 6.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Kada je došlo do deprotekcije (LC-MS), rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku TFA soli (0.36 g). LC-MS: m/z 341.4 (M H)<+>. HCl so jedinjenja iz naslova može se dobiti na sličan način iz terc-butil 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) piperidin-1-karboksilata u prethodno pomešanom rastvoru acetilhlorida (6-7 ekvivalenta) i metanola. Uparavanjem do sušenja dobijeno je jedinjenje iz naslova kao HC1 so.
c) 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-N, N-di-metilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 267)
[0391] Boca sa okruglim dnom napunjena je sa 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-on trifluoroacetatom (0.36 g), DCM (3 ml), dimetilkarbamil hloridom (0.10 ml, 1.1 mmol) i Et3N (0.4 ml, 2.9 mmol). Posle 3 h na sobnoj temperaturi reakcija nije bila potpuna (LC-MS), pa je dodato još dimetilkarbamil hlorida (0.10 ml, 1.1 mmol) i Et3N (0.4 ml, 2.9 mmol). Rastvor je koncentrovan pre dodavanja zasićenog NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g).<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.75 ( m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 412.6 (M H)<+>.
[0392] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema proceduri iz koraka (c) Primera 11 počevši od 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-on hlorovodonika i drugog odgovarajućeg polaznog materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H NMR Br. Struktura i olazni materi al
1
Odstupajući uslovi reakcije /<1>H NMR
Br. Struktura i polazni materijal
400 MHz / LC-MS
2
Primer 12.
5-((1-izobutirilpipendin-4-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 272) i 2-(Izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(2.2.2-trifluoroacetil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 273)
[0393]
[0394] Boca sa okruglim dnom napunjena je sa terc-butil 4-(((6-(izoindolin-2-il-metil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) piperidin-1-karboksilatom (0.16 g, 0.36 mmol), CH2Cl2(4 ml) i trifluorosirćetnom kiselinom (0.32 ml, 4.3 mmol). Rastvor je ostavljen da reaguje na RT. Kada je reakcija završena (LC-MS), rastvarači su upareni in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(4 mL) i Et3N (0.25 ml, 4.9 mmol). Zatim je na sobnoj temperaturi dodat izobutirilhlorid (0.057 ml, 0.55 mmol). Kada je reakcija završena (LC-MS) rastvarači su upareni. Ostatak je podeljen između zasićenog NaHCO3i EtOAc Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni, praćen semi-preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenja iz naslova.
[0395] 5-((1-izobutirilpiperidin-4-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 272) (0.004 g):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.60 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.05
2 1
(br m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.50-2.64 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 6H). LC-MS: m/z 411.5 (M H)<+>.
[0396] 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(2.2.2-trifluoroacetil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 273) (0.079 g):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.61 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.71 -3.81 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 1.26-1.49 (m, 2H). LC-MS: m/z 437.5 (M H)<+>.
Primer 13.
Cis-N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) ciklopent-2-en-1-il) ciklopropansulfonamid, format (jedinjenje 274)
[0397]
a) cis 5-((4-aminociklopent-2-en-1-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on dihidrohlorid
[0398]
[0399] Suspenziji cis-terc-butil (4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) ciklopent-2-en-1-il) karbamata (0.250 g 0.57 mmol) u 2-propanolu (2.5 ml) dodat je hlorovodonik (3 M u CPME, 0.653 ml, 1.96 mmol). Smeša je mešana na 50°C dok se reakcija nije završila (analizirano LC-MS). Smeša je ohlađena i istaloženi proizvod je izolovan usisnom filtracijom. Sušenjem pod vakuumom dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.128 g).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 812.4 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.37 (br, 4H), 6.80 (br s, 1H), 6.07-6.12 (m, 1H), 5.86 -5.90 (m, 1H), 4.60 (br, 4H), 4.16-4.27 (br, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.4-2.54 (m, 3H, delimično preklopljen DMSO), 1.67-1.75 (m, 1H).
2 2
b) Cis-N.(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-ciklopent-2-en-1-il) ciklopropansulfonamid, format
[0400] U suspenziju cis 5-((4-aminociklopent-2-en-1-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on dihidrohlorida (0.128 g, 0.311 mmol) i trietilamina (0.167 ml, 1.195 mmol) u suvom DCM (2 ml) dodat je ciklopropansulfonil hlorid (35 µl, 0.341 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do završetka reakcije (analizirano sa LC-MS). Smeša je razblažena sa DCM i zasićenim rastvorom NaHCO3, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni i semi-preparativnom HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (18.6 mg).<1>HNMR (400 MHz, hloroform-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.11 (t, 2H) , 4.04 (s, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 419.4 (M H)<+>
Primer 14.
Cis-N(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) ciklopent-2-en-1-il)-3-metilbutanamid, format (jedinjenje 275)
[0401]
[0402] Suspenziji cis 5-((4-aminociklopent-2-en-1-il) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on dihidrohlorida (0.187 g, 0.455 mmol), trietilamina (0.209 ml, 1.50 mmol), 4-dimetilaminopiridina (6.1 mg, 0.05 mmol) u suvom THF (1.5 ml) dodat je 3-metilbutiril hlorid (91 µl, 0.75 mmol) u suvom THF (0.5 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi (analizirano sa LC-MS). Smeša je razblažena sa EtOAc i 5% vodenim rastvorom Na2CO3i mešana 10 min. Faze su razdvojene i organska faza je isprana 5% vodenim rastvorom NaOH, vodom i fiziološkim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod.
2
Prečišćavanjem hromatografijom na koloni i semi-preparativnom HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (39.5 mg).<1>H NMR (hloroform-d): δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (br d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H) ), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.12 (sept, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 0.96 (d, 3H ), 0.92 (d, 3H); LC-MS: m/z 423.9 (M H)<+>
Primer 15.
Cis-N-(3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-ciklopentil)-metansulfonamid (Jedinjenje 276)
[0403]
a) cis-terc-Butil (3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi)-metil) ciklopentil) karbamat
[0404]
[0405] Smeši Pd na aktivnom uglju (10% Pd, 0.102 g, 0.096 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je rastvor cis-terc-butil (4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) ciklopent-2-en-1-il) karbamata (0.84 g, 1.916 mmol) u metanolu (15 ml). Smeša je mešana pod vodonikom na sobnoj temperaturi sve do završetka reakcije (analizirano sa LC-MS). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep Celite®, a filtrat je uparen da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.378 g).<1>H NMR (hloroform-d): δ 7.59 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 5.07 (br, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.04 ( s, 4H), 3.82 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.78-1.89 ( m, 1H), 1.49-1.65 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
2 4
b) cis-5-((3-aminociklopentil) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on
[0406]
[0407] Suspenziji cis-terc-butil (3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) ciklopentil) karbamata (0.350 g, 0.794 mmol) u 2-propanolu (4 ml) je dodat vodonikhlorid (3 M u CPME, 0.927 ml, 2.78 mmol). Smeša je mešana na 60°C do završetka reakcije (analizirano sa LC-MS). Reakciona smeša je razblažena vodom, bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g) koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku. LC-MS: m/z 341.3 (M H)<+>
c) Cis-N-(3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-ciklopentil)-metansulfonamid
[0408] Rastvoru cis-5-((3-aminociklopentil) metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (0.16 g, 0.47 mmol) i trietilamin (0.131 ml, 0.94 mmol) u suvom DCM (2.5 ml) je dodat metansulfonil hlorid (36 µl, 0.47 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (analizirano sa LC-MS). Smeša je razblažena sa DCM i zasićenim rastvorom NaHCO3, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobijeno je jedinjenje iz naslova (39 mg).<1>H NMR (hloroform-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.53 (br d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.73-2.01 (m, 4H), 1.69 (td, 1H); LC-MS: m/z 463.2 (M-H)<+>
Primer 16.
(R)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 277)
2
a) (R)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(pirolidin-3-ilmetoksi)-4H-piran-4-on
[0410]
[0411] Jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku (b) Primera 15 počevši od (R)-terc-butil 3-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) pirolidin-1-karboksilata (0.834 g, 1.955 mmol) i vodonik hlorida (3 M u CPME, 2.28 ml, 6.84 mmol) u 2-propanolu (10 ml). Jedinjenje iz naslova (0.175 g) je korišćeno kao takvo u sledećem koraku. LC-MS: m/z 327.2 (M H)<+>
b) (R)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il) metoksi)-4H-piran-4-on
[0412] Jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku (c) Primera 15 počevši od (R)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(pirolidin-3-ilmetoksi)-4H-piran-4-ona (0.175 g, 0.536 mmol), trietilamina (0.149 ml, 1.072 mmol) i metansulfonil hlorida (41 µl, 0.536 mmol) u suvom DCM (3 ml). Prečišćavanjem hromatografijom na koloni dobijeno je jedinjenje iz naslova (50 mg).<1>H NMR (hloroform-d): δ 7.66 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.95 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74 -2.85 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H); LC-MS: m/z 405.2 (M H)<+>
Primer 17.
4-((6-((5-Bromoizoindolin-2-il) metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi) metil) benzonitril (Jedinjenje 278)
[0413]
2
a) 4-((6-(hidroksimetil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi) metil) benzonitril
[0414]
[0415] Rastvor 5-hidroksi-2-(hidroksimetil)-4h-piran-4-ona (500 mg, 3.52 mmol), alfabromo-p-tolunitrila (690 mg, 3.52 mmol) i kalijum karbonata (973 mg, 7.04) mmol) u DMF (10 ml) zagrevan je na 80°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 15 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu. Talog je filtriran, ispran vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.21 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 6.33-6.35 (m, 1 H), 5.07 (s 2H), 4.30 (s, 2H).
b) (5-(4-cijanobenziloksi)-4-okso-4H-piran-2-il) metil metansulfonat
[0416]
[0417] U rastvor 4-((6-(hidroksimetil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi) metil) benzonitrila (0.2 g, 0.777 mmol) i TEA (0.325 ml, 2.332 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C dodat je u kapima metansulfonil hlorid (0.075 ml, 0.972 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 3 h i isprana zasićenim NaHCO3, 0.1 M HCI i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.66-7.70 (m, 2 H), 7.64-7.66 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 2 H), 6.43-6.55 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H) 4.30-5.05 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 3H).
c) 4-((6-((5-bromoizoindolin-2-il) metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi) metil)-benzonitril
[0418] Rastvor 5-bromoizoindolina (0.07 g, 0.353 mmol) i (5-(4-cijano-benziloksi)-4-okso-4H-piran-2-il) metilmetansulfonata (0.119 g, 0.353 mmol) i kalijum karbonata (0.098) g,
2
0.707 mmol) u DMSO (2 ml), mešan je na 60°C tokom 30 minuta. Dodata je voda, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani, upareni i prečišćeni semi-preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.66-7.70 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52-7.56 (m, 2 H), 7.33-7.37 (m, 2 H), 7.05-7.17 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.13-5.16 (m, 1 H), 3.95-4.04 (m, 4 H), 3.74-3.76 (m, 2 H), 1.54-1.83 (m, 2H); LC-MS: m/z 437.3 (M+H)<+>.
[0419] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz koraka (c) Primera 17 počevši od izoindolina ili njegovog derivata i drugog odgovarajućeg polaznog materijala. Podaci o karakterizaciji, početni materijal i moguća odstupanja u reakcionim uslovima (rastvarač, reakciona temperatura, vreme reakcije, metoda prečišćavanja), ako postoje, naznačeni su u tabeli.
[0420] Korišćene metode prečišćavanja:
1. A = Kristalizacija
2. B = Hromatografija na koloni
3. C = Taloženje u vodenom medijumu
4. D = Semi-preparativna HPLC
5. E = Trituracija
6. F = Stvaranje soli
7. G = Kao takav
2
Primer 18.
N-(3-hidroksipropil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) benzamid (Jedinjenje 282)
[0421]
a) 4-(hlorometil)-N-(3-hidroksipropil) benzamid
[0422] Rastvoru 4-(hlorometil) benzoil hlorida (2.97 g, 15.71 mmol) u DCM (10 ml) dodat je 3-amino-1-propanol (1.180 g, 15.71 mmol) u DCM (20 ml), a zatim je u kapima dodat TEA (2.409 ml, 17.28 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su
2
kombinovani, isprani sa 1 M NaOH, 1 M HCI i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni praćenom triturisanjem sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 228.2 (M H)<+>.
c) 3-(4-(hlorometil) benzamido) propil acetat
[0423] Rastvoru 4-(hlorometil)-N-(3-hidroksipropil) benzamida (1.79 g, 7.86 mmol) u piridinu (15 ml) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (1.115 ml, 11.79 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta i na 20°C tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen, a ostatku je dodata voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1 M HC1, vodom, 5% NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 270.2 (M H)<+>.
c) 3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil)-benzamido) propil acetat
[0424] Suspenzija 5-hidroksi-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-ona (0.2 g, 0.822 mmol), 3-(4-(hlorometil) benzamido) propil acetata (0.222 g, 0.822 mmol ) i K2CO3(0.199 g, 1.439 mmol) u DMF (2 ml) zagrevana je na 80°C tokom 30 minuta. Smeši je dodata voda, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC-MS: m/z 477.5 (M H)<+>.
d) N-(3-hidroksipropil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi) metil) benzamid
[0425] Suspenzija 3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi)-metil) benzamido) propil acetata (0.195 g, 0.409 mmol), K2CO3(0.071 g, 0.512 mmol) i metanola (5 ml) u DCM (5 ml), mešana je na 20°C tokom 1 h, nakon čega je sledilo filtriranje. Filtrat je uparen do sušenja, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, a zatim triturisanjem sa smešom heptana i dietil etra, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).<1>H NMR (400 MHz, (hloroform-d): δ ppm 7.74-7.79 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 4 H), 6.91-6.98 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.03 (s, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.70-
21
3.73 (m, 2 H ), 3.58-3.44 (m, 3H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H); LC-MS: m/z 435.5 (M+H)<+>.
Primer 19.
N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) benzamid (Jedinjenje 283 )
[0426]
[0427] Suspenzija 2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi)-metil) benzamido)-2-metilpropil acetata (0.284 g, 0.579 mmol)], K2CO3(0.100 g, 0.724 mmol) i metanola (5 ml) u DCM (5 ml), mešana je na 20°C tokom 1 h, nakon čega je sledilo filtriranje. Filtrat je uparen do sušenja, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.21 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 2 H), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 7.17-7.26 (m, 4 H), 6.42 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 4 H), 3.79 (s, 2 H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.31 (s, 6 H); LC-MS: m/z 449.5 (M+H)<+>.
Primer 20.
4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) piperidin-1-karbaldehid, HCl (jedinjenje 284)
[0428]
[0429] Rastvor 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-4H-piran-4-ona (0.13 g, 0.382 mmol) i metil formata (0.030 ml, 0.496 mmol) je mešan 30 min 0°C. Zatim je smeša ostavljena da dostigne 20°C i mešana je 90 minuta. U smešu je dodat natrijum hidroksid (0.04 g, 0.095 mmol). Smeša je mešana 16 h. Dodato je 10 ml DCM, a čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Smeši je dodat 1 M HC1 u dietil etru (1 ml). Smeša je filtrirana kroz Celite® i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je tretiran dietil etrom, filtriran i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.75 (s, 1 H), 4.72-4.85 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.15-4.23 (m, 1 H), 3.70-3.74 (m, 3 H), 3.01-3.11 (m, 1 H ), 2.59-2.72 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.01-1.22 (m, 3H); LC-MS: m/z 369.2.
Primer 21.
5-((4-(S-metilsulfonimidoil) benzil) oksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 285) i 5-((4-(R-metilsulfonimidoil)-benzil) oksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 286)
[0430]
[0431] Racemsko razdvajanje 5-((4-(R, S-metilsulfonimidoil) benzil) oksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-ona (0.1 g, 0.21 mmol) izvedeno je korišćenjem Chiralpak IF, 5 υm, kolona 20 k 250 mm i n-heksana, EtOH i DEA kao eluenta.
[0432] S-izomer (39.3 mg):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 8.02 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H) , 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
[0433] R-izomer (43.9 mg):<1>H NMR (hloroform-d) δ: 7.99-8.08 (m, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 ( s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
Primer 22.
5-((1-(metilsulfonil) pipendin-4-il) metoksi)-2-((3-(trifluorometil)-2H-izoindol-2-il) metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 287)
[0434]
[0435] U rastvor 5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-ona (0.40 g , 0.82 mmol) u suvom dioksanu (10 ml) dodati su paladijum (II) acetat (0.18 g, 0.82 mmol) i cikloheksen (0.41 ml, 4.11 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 130°C tokom 4 h. Katalizator je odfiltriran. Rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.35 g jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (metanol-d4) 8: 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.24 (s , 1H), 5.45 (s, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.24-1.49 (m , 2H). LC-MS: m/z 487.3 (M H)<+>.
Primer 23.
2-((2H-izoindol-2-il) metil)-5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 288)
[0436]
21
[0437] U rastvor 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-ona (0.20 g, 0.48 mmol) u suvom dioksanu ( 15 ml) dodati su paladijum (II) acetat (107 mg, 0.48 mmol) i cikloheksen (0.48 ml, 4.78 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 130°C tokom 4 h. Katalizator je odfiltriran. Rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 24.7 mg jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.12-8.17 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.55 (br d, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 416.5 (M H)<+>.
Primer 24.
2-((5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il)-metil) izoindolin 2-oksid (Jedinjenje 289)
[0438]
[0439] U rastvor 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4H-piran-4-ona (0.10 g, 0.24 mmol) u metanolu (1 ml) dodata je mravlja kiselina (11.0 mg, 0.24 mmol) i 35% rastvor vodonik-peroksida u vodi (8.13 mg, 0.24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 70 mg jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (m, 1H) ), 6.84 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.05-1.13 (m, 8H). LC-MS: m/z 435.2 (M H)<+>.
Primer 25.
2-((5-((1-(Metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il) metil)-5-(trifluorometil) izoindolin 2-oksid (Jedinjenje 290)
[0440]
[0441] U rastvor 5-((1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-ona (0.10 g , 0.20 mmol) u metanolu (2 ml) dodata je mravlja kiselina (47.0 mg, 1.02 mmol) i 35% rastvor vodonik-peroksida u vodi (0.20 g, 2.05 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 43 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.59 (br d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.15-5.27 (m, 2H) , 4.76 (br s, 2H), 4.62 (br d, 2H), 3.75 (br d, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (br m, 2H), 1.86 (br d, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H). LC-MS: m/z 435.2 (M H)<+>.
Primer 26.
5-((1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metoksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-jedan (jedinjenje 291)
[0442]
a) etil piperidin-4-karboksilat trifluoroacetat
21
[0443] Rastvoru 1-(terc-butil)-4-etil-piperidin-1.4-dikarboksilata (20 g, 77.8 mmol) u DCM (400 ml) dodat je u kapima TFA (200 ml) na 0°C praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44 g sirovog jedinjenja iz naslova u obliku smeđeg ulja. Ovo je korišćeno direktno u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
b) Etil-1-(metilsulfonil) piperidin-4-karboksilat
[0444] Rastvoru etil piperidin-4-karboksilat trifluoroacetata (44 g, 162.3 mmol) u ACN (400 ml) dodat je DIPEA (106 ml, 649.4 mmol) i MsCl (25 ml, 327.4 mmol) na 0°C praćeno mešanjem na RT 2-3 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 k 500 ml). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen (anhidrovani Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela upotrebom 25% EtOAc u heksanu kao eluentom, da bi se dobilo 5.6 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: m/z 158 [M H]<+>.
c) Etil-1-(metilsulfonil)-2-oksopiperidin-4-karboksilat
[0445] U rastvor etil-1-(metilsulfonil) piperidin-4-karboksilata (3.6 g, 15.3 mmol) u ACN: H2O (2: 5) (14 ml) je dodat rutenijum (IV) oksid hidrat (0.2 g, 1.5 mmol) pod vodenim kupatilom. Posle 5 minuta, natrijum-perjodat (6.8 g, 32.1 mmol) je dodat u porcijama na temperaturi između 18°C i 22°C (temperatura tokom dodavanja ne bi trebalo da bude veća od 30 C). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša je ugašena vodom, a zatim je dodat DCM (50 mL). Smeša je filtrirana kroz sloj Celite®. Organski sloj je odvojen, osušen (anhidrovani Na2SO4) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela upotrebom 20-40% EtOAc u heksanu kao eluentom da bi se dobilo 2.3 g jedinjenja iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: m/z 250 [M H]<+>.
d) Etil-2-hidroksi-1-(metilsulfonil) piperidin-4-karboksilat
[0446] Rastvoru etil-1-(metilsulfonil)-2-oksopiperidin-4-karboksilat (2.26 g, 9.0 mmol) u suvom THF (100 ml) dodat je DIBAL-H u toluenu (1.5 M u toluenu, 15.1 ml, 22.6 mmol ) u
21
kapima na -78°C praćeno mešanjem tokom 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3 k 50 ml). Organski sloj je osušen (anhidrovani Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 2.1 g sirovog jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Ovo je korišćeno direktno u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
e) Etil-1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-karboksilat
[0447] Rastvoru etil-2-hidroksi-1-(metilsulfonil) piperidin-4-karboksilata (2.1 g, 8.3 mmol) u DCM (40 ml) dodat je u kapima TFAA (2.9 ml, 20.9 mmol) na -78°C i praćeno mešanjem u trajanju od 6 h. Posle toga je dodat TEA (24 ml, 167.3 mmol) na -78°C praćen mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3rastvora i ekstrahovana sa DCM (3 k 50 ml). Organski sloj je ispran vodom, osušen (anhidrovani Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela koristeći 10-20% EtOAc u heksanu kao eluent da bi se dobilo 1.1 g jedinjenja iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: m/z 234 [M H]<+>.
f) (1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metanol
[0448] U rastvor je dodat etil 1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-karboksilat (0.95 g, 4.0 mmol) u suvom THF (100 ml).4(3.0 M u THF, 2.7 ml, 8.1 mmol) u kapima na -40°C praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena ledom i ekstrahovana sa EtOAc (3 k 50 ml). Organski sloj je osušen (anhidrovani Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 0.77 g jedinjenja iz naslova u obliku prozirnog ulja. MS: m/z 192 [M H]<+>.
g) (1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metil metansulfonat
[0449] Rastvoru (1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metanola (0.76 g, 3.97 mmol) u ACN (10 ml) dodat je DIPEA (2.9 ml, 15.91 mmol) i MsCl (0.6 ml, 7.95 mmol) na 0°C praćeno mešanjem tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ugašena fiziološkim rastvorom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 k 25 ml). Organski sloj je osušen (anhidrovani Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.2 g sirovog jedinjenja iz
21
naslova. Ovo je korišćeno direktno u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: m/z 270 [M H]<+>.
h) 5-((1-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metoksi)-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran -4-jedan
[0450] U rastvor 5-hidroksi-2-((5-(trifluorometil) izoindolin-2-il) metil)-4H-piran-4-ona (0.5 g, 1.6 mmol) i (1-(metilsulfonil)-1. 2.3.4-tetrahidropiridin-4-il) metilmetansulfonat (0.4 g, 1.6 mmol) u ACN (10 ml) dodat je Cs2CO3(1.3 g, 4.0 mmol), praćeno mešanjem na 70°C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze korišćenjem Agilent, X Select heksil fenil (19 k 250) mm, 5 µm, gradijent 30% do 70% ACN u vodi koja sadrži 5 mM amonijum acetata u vodi, RT, 13.5 min da bi se dobilo 13.7 mg jedinjenja iz naslova u obliku smeđe čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (k, 1H), 4.07 ( s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59-2.68 ( m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 1H); MS: m/z 485 [M H]<+>.
EKSPERIMENTI
Inhibicija CIP11A1
[0451] Sposobnost ispitivanih jedinjenja da inhibiraju konverziju holesterola u pregnenolon i izokaproinsku kiselinu izmerena je modifikovanjem testa oslobađanja izokaproinske kiseline (IARA) opisanog od strane Ruangvises et. al. (Biology of Reproduction 1991; 45 (1): 143-50) osim što je kao izvor enzima korišćena humana ćelijska linija adrenokortikalnog karcinoma H295R, a ekstrakcija je rađena suspenzijom uglja obloženog dekstranom (Isomaa, V. et al, Endocrinology 1982; 111 (3): 833-843). Pokazano je da ćelijska linija H295R eksprimira sve ključne steroidogene enzime. Da bi se odredila polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ispitivanih jedinjenja za inhibiciju CIP11A1 ćelije su tretirane tri dana sa rastućim koncentracijama test jedinjenja u prisustvu 3 nM [24.25-3H]-obeleženog holesterola (American Radiolabelled Chemicals). Konačna koncentracija DMSO bila je 1%. Medijum ćelijske kulture je ekstrahovan suspenzijom uglja obloženom dekstranom i određena je radioaktivno obeležena izokaproinska kiselina mešanjem 100 µl supernatantne frakcije u 200
21
µl scintilacione tečnosti (OptiPhase SuperMik, Perkin Elmer). Radioaktivnost je merena pomoću scintilacionog brojača Microbeta (1450 MicroBeta Triluk, Vallac). Sva ispitivana jedinjenja su proučavana u 10 koncentracija u duplikatima.
[0452] Izvršen je skrining jedinjenja pronalaska u gore pomenutom testu i IC50vrednosti jedinjenja su date u tabeli 1 u nastavku, gde se “A” odnosi na IC50vrednost manju od 150 nM, “B” se odnosi na IC50vrednost u opsegu od 150 do 300 nM i “C” se odnosi na IC50vrednost u opsegu od 301 nM do 2000 nM.
Tabela 1.
21
Skraćenice
[0453]
ACN-Acetonitril
DAST-Dietilaminosumpor trifluorid
DCE-1.2-dihloroetan
DCM-dihlorometan
DEA-dietanolamin
DIBAL-H-rastvor diizobutilaluminijevog hidrida
DIPEA-N, N-diizopropiletilamin
DMF-N, N-dimetilformamid
DMSO-dimetilsulfoksid
DPPA-difenilfosforil azid
DBU-1.8-diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en
EtOAc-etil acetat
EtOH-etanol
IPA-izopropil alkohol
LAH-Litijum-aluminijum-hidrid
LiHMDS-heksametildisilazan litijumova so TAI litijum bis (trimetilsilil) amid m-CPBA-3-hloroperoksibenzojeva kiselina
MeOH-metanol
Ms-metansulfonil
MTBE-metil tercijarni butil etar
PPh3-Trifenilfosfin
Pd2(dba)3-Tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)
Pd (PPh3)4-Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0)
PPTS-piridinijum p-toluensulfonat
rac-BINAP-rac-2.2'-bis (difenilfosfino)-1.1'-binaftil
RT-sobna temperatura
rt-Vreme zadržavanja
TBABr-tetrabutilamonijum bromid
TBAF-tetrabutilamonijum fluorid
TBME-Metil terc-butil etar
TBSCl-terc-butildimetilsilil hlorid
22
TEA-Trietilamin
TFA-Trifluorosirćetna kiselina TFAA-Trifluorosirćetni anhidrid THF-tetrahidrofuran
TMEDA-tetrametiletilendiamin Tf-trifluorometansulfonil
Ts-p-Toluensulfonil

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    u kome prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S prsten A je bilo koja od sledećih grupa
    L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da je prsten A jednak (1), L takođe može biti -C(O)-CH2-; R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten; R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, =NSO2R20, -S(O)-C1-7alkil, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso; R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil; R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N= S(O) C1-7alkil)(C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil); R11je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21; R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17; R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil; R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R23je vodonik ili okso; R24je vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil; pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; uz uslov da jedinjenje nije 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-[(2.5-dimetilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 5-[(2.4-dihlorofenil) metoksi]-2-[(3.4-dihidro-2(1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(3-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 5-[(3.4-dihlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-[(3-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(1-naftalenilmetoksi)-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-[[3-(trifluorometil) fenil]metoksi]-4H-piran-4-on; 5-[(2-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(2-hloro-6-fluorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(4-hlorofenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 5-[(4-bromfenil) metoksi]-2 -[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(2-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(2-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(fenilmetoksi)-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[[4-(trifluorometil) fenil]metoksi]-4H-piran-4-on; Metil 4-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2 (1H)-il) metil)-4-okso-4H-piran-3-il) oksi) metil) benzoat; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-fluorofenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3.5-dimetoksifenil) metoksi]-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3-nitrofenil) metoksi]-4H-piran-4-on; Metil 5-(((6-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)furan-2-karboksilat; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5-(2-feniletoksi)-4H-piran-4-on; 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(3-metilfenil) metoksi]-4H-piran-4-on; ili 2-[(3.4-dihidro-2 (1H)-izohinolinil) metil]-5 -[(4-nitrofenil) metoksi]-4H-piran-4-on.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom (IA):
    pri čemu R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L i B su kako je definisano u zahtevu 1. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom (IB):
    pri čemu R1, R2, R3, R4, R5, R24, L i B su kako je definisano u zahtevu 1. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3. naznačeno time što L je -CH2-ili -CH2-CH2.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time što je prsten B bilo koja od sledećih grupa
    ili R3, R4i R5su vezani za prethodnonavedene B-prstenove, izborno pri čemu, prsten B je a) bilo koja od sledećih grupa
    22
    R3, R4i R5su vezani za gornje B-prstenove i talasasta linija označava mesto vezivanja za L; i/ili b) (1'), (5'), (7'), (9'), (13') ili (14'); ili c) (1'), (5a'), (7'), (9a'), (13a') ili (14a').
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što a) R3je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso, i pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S; i/ili b) R4i R5su vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2. naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom (IC):
    22 pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno gde i) R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik ili halogen; R3je C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 hidroksil supstituenta ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena ili hidroksila; R4je vodonik, hidroksi ili halogen; R5je vodonik ili halogen; R6je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil ili -C1-7alkil-O-C(O)C1-7alkil; R7je vodonik ili C1-7alkil; R8je C1-7alkil, halo C1-7alkil, -N= S(O)(C1-7alkil)(C1-7alkil) ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta; R9je C1-7alkilkarbonil ili -SO2(C1-7alkil); R10je vodonik ili C1-7alkil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13ili 4-6-člani heterociklil; R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R13je vodonik ili C1-7alkil; R14je vodonik, C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R15je vodonik ili -SO2R17; R17je 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil supstituenta; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R24je vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil; pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili ii) R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, nitro, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2i R10su vodonik; R3je C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), oksazolil, 22 ciklobutil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom; R4i R5su vodonik ili halogen; R6je C1-7alkil ili hidroksi C1-7alkil; R7, R13, R14i R24su vodonik ili C1-7alkil; R8je C1-7alkil, pirolidinil, oksetanil ili azetidinil, izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta, -N=S(O)(C1-7alkil) (C1-7alkil); R9je -SO2(C1-7alkil); R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, pirolidinil, piperidinil, azetidinil ili morfolinil; R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R15je vodonik ili -SO2R17; R17je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituent; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil; ili iii) R1je vodonik, C1-7alkoksi, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2i R10su vodonik; R3je hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), oksazolil, ciklobutil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom; R4i R5su vodonik ili halogen; R6je C1-7alkil; R7, R13, R14i R24su vodonik ili C1-7alkil; R8je pirolidinil, azetidinil ili -N=S(O)(C1-7alkil)(C1-7alkil); R9je -SO2(C1-7alkil); R11je C1-7alkil, halo C1-7alkil, -NR12R13ili pirolidinil; R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R15je -SO2R17; R17je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil; ili 22 iv) R1je vodonik, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2, R4, R5i R10su vodonik; R3je hidroksi C1-7alkil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22) ili oksetanil izborno supstituisan sa hidroksi supstituentom; R6i R7je C1-7alkil; R8je pirolidinil, ili -N=S(O)(C1-7alkil)(C1-7alkil); R9je -SO2(C1-7alkil); R11je C1-7alkil, -NR12R13ili pirolidinil; R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, ili C1-7alkoksi C1-7alkil; R13i R14je vodonik ili C1-7alkil; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; D je C1-7alkil ili C2-7alkenil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2. naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom (ID):
    pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno gde i) R1je vodonik, C1-7alkil, cijano, halogen, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik ili halogen; R3je -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, ili -C(S)NR18R19; R4je vodonik, C1-7alkil, hidroksi ili halogen; R5je vodonik; R6je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R7i R24su vodonik ili C1-7alkil; R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil) ili 4-10-člani heterociklil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta, ili 4- 22 6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena ili C1-7alkil; R12i R13su C1-7alkil; R18, i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan; pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S; ili ii) R1je vodonik, C1-7alkil, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2i R5su vodonik; R3je -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, ili -C(S)NR18R19, ili oksetanil izborno supstituisan hidroksi supstituentom; R4je vodonik, C1-7alkil ili halogen; R6je C1-7alkil; R7je vodonik ili C1-7alkil; R8je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), azetidinil, morfolinil, furanil ili pirolidinil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, pirolidinil, fenil izborno supstituisan sa halogenim supstituentom, oksetanil ili pirazolil izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom; R12i R13su C1-7alkil; R18, i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil; R24je vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan; ili iii) R1je vodonik, C1-7alkil, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2, R5i R7su vodonik; R3je -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8ili -SO2R11; R4je vodonik ili C1-7alkil; R6je C1-7alkil; R8je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), morfolinil ili pirolidinil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, oksetanil ili pirazolil, izborno supstituisani sa C1-7alkil supstituent; R12i R13su C1-7alkil; 2 R24je vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan; ili iv) R1je vodonik, halogen, halo C1-7alkil ili halo C1-7alkoksi; R2, R4, R5i R7su vodonik; R3je -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8ili -SO2R11; R6, R12i R13su C1-7alkil; R8je C1-7alkil ili halo C1-7alkil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13ili oksetanil; R24je vodonik; D je odsutan.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2. naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom (IE):
    pri čemu R1, R2, R3, R4, R5i R24su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema potrebi i) R1, R2, R4, R5i R24su vodonik; R3je vodonik, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenata ili 4-6-člani heterociklil C1-7alkil izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenta; R6, R11i R22su C1-7alkil; R7je vodonik ili C1-7alkil; R8je C1-7alkil, C1-7alkoksi, ili 4-6-člani heterociklil; R9je -SO2(C1-7alkil); R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R14je vodonik ili -SO2R21; R21je 3-6-člani karbociklil, izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil; D je odsutan ili C1-7alkil; pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S; ili ii) R1, R2, R4, R5i R24su vodonik; 2 1 R3je -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 1.1-dioksidoizotiazolidinil ili 1.1-dioksidoizotiazolidinil C1-7alkil; R6, R11i R22su C1-7alkil; R7je C1-7alkil; R8je C1-7alkil ili azetidinil; R9je -SO2(C1-7alkil); R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R14je -SO2R21; R21je fenil, izborno supstituisan sa C1-7alkil supstituentom; D je odsutan ili C1-7alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7-9. naznačeno time što R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik ili halogen; R3je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, hidroksi C1-7alkil, cijano, C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7alkil), -C(S)NR18R19, 4-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 hidroksil supstituenta, 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena, hidroksila, C1-7alkoksikarbonil ili okso, ili 4-6-člani heterociklil C1-7alkil izborno supstituisan sa 1-2 okso supstituenta; R4je vodonik, C1-7alkil, hidroksi ili halogen; R5je vodonik ili halogen; R6je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil; R7je vodonik ili C1-7alkil; R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C(O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N=S(O)(C1-7alkil) (C1-7alkil) ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 halogena supstituenta; R9je C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil); R10je vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R11je C1-7alkil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od 2 2 halogena ili C1-7alkil, ili 4-6-člani heterociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta izabrana od halogena ili C1-7alkil; R12je C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R13je vodonik ili C1-7alkil; R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21; R15je vodonik, C1-7alkil, -SO2R17; R17je C1-7alkil ili 3-6-člani karbociklil koji je izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil supstituenta; R18i R19su nezavisno vodonik ili C1-7alkil; R21je 3-6-člani karbociklil, izborno supstituisan sa 1-2 C1-7alkil; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R24je vodonik ili C1-7alkil; pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. koje je Metil(E)-3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)fenil)akrilat (Jedinjenje 2); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-ilsulfonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 5); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-metil-benzensulfonamid (jedinjenje 8); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-di-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 10); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-(2-metoksietil)benzensulfonamid (Jedinjenje 11); N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi)metil)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 12); N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)-oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 15); N-etil-N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 21); 2 5-((4-((difluorometil)sulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 22); N-(2-cijanoetil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 23); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(oksetan-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 36); 5-((4-(Metilsulfonil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 37); 2-((3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 44); 2-Izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(prop-1-en-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 47); 5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on(Jedinjenje49); 5-(cikloheksilmetoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 65); 5-((1-(oksetan-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)-izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 69a); N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-sulfonil)-N-metilacetamid (jedinjenje 70); 5-((4-(ciklobutansulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 71); 5-((4-(ciklopropilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 72); 5-((4-(izobutilsulfonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 73); 5-((4-(S-metilsulfinimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 74); 4-({[6-(1.3-Dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}metil)-N-[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]benzamid (Jedinjenje 83); N-[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]-4-[({6-[(5-fluoro-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-il)metil]-4-okso-4H-piran-3-il}oksi)metil]benzamid (Jedinjenje 84); 5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 89); 5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 90); 2-(1-(izoindolin-2-il)etil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 91); 2 4 5-((4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 92); N-{[4-({[6-(1.3-dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}-metil)fenil](metil)-λ<4>-sulfaniliden}-4-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 93); 5-((4-(Azetidin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 95); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(propan-2-ilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 103); 5-((5-fluoro-1-(metilsulfonil)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 104); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(oksazol-2-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 109); 5-((4-(1-hidroksiciklobutil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 111); N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzil)-metansulfonamid (Jedinjenje 113); 5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 114); 2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 115); 5-((4-(3-hidroksioksetan-3-il)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 116); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 122); 5-((4-(Azetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 129); 2-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 130); N-(terc-butil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-benzamid (Jedinjenje 131); 4-(((6-izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-diizo-propilbenzamid (Jedinjenje 134); 4-(((6-((5-hloroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-dimetilbenzamid(Jedinjenje137); 2 4-(((6-((5-metoksiizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 138); N,N-dimetil-4-(((4-okso-6-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzamid (Jedinjenje 139); (E)-3-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)fenil)-N,N-dimetilakrilamid (Jedinjenje 146); 5-((4-(3.3-difluoroazetidin-1-karbonil)benzil)oksi)-2-((5-metoksiizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 162); 3.5-Difluoro-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje 172); N-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)cikloheksil)metil)metansulfonamid (Jedinjenje 173); 5-((4-((1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)metil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 176); 5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 184); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 185); 2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 186); 5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 187); 5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 188); 5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 189); 5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 190); 5-((1-(etilsulfonil)-4-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-il-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 192); 2-(1-izoindolin-2-il)etil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 195); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 196); 2 5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometoksi)-izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 205); 2-((5-metilizoindolin-2-il)metil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 211); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)propoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 213); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(pirolidin-1-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 215); 5-(((1r,4r)-4-(1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 216); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-dimetilcikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 217); N-ciklopropil-N-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)-metil)cikloheksil)metansulfonamid (Jedinjenje 219); 5-((1-butirilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 221); 5-((1-(2.2-difluoropropanoil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 222); 2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 224); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N.,N-di-metilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 225); 5-((1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 226); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N-izo-propilpiperidin-1-karboksamid (Jedinjenje 229); 4-(((6-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N.,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 230); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 232); 5-((4-(Azetidin-1-karbonil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 234); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(2-(metilsulfonil)acetil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 238); 2 5-(((1r,4r)-4-acetilcikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244); 5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (jedinjenje 244a); 2-((5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4-okso-4H-piran-2-il)metil)izoindolin-5-karbonitril (Jedinjenje 245a); 1-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1.2-dion (Jedinjenje 249); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-pivaloilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 251); 2-((4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)sulfonil)acetonitril (Jedinjenje 254); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 255); 2-(4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetilacetat (Jedinjenje 257); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 261); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-((2-metoksietil)sulfonil)piperidin-4-il)-metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 262); 5-((1-(izobutilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 271); 5-((1-izobutirilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 272); 4-((6-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 278); 5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 285); 5-((4-(R-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 286); i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11. koje je N-etil-N-(2-hidroksietil)-4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)benzensulfonamid (Jedinjenje 21); 2 5-((4-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)oksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 49); 4-({[6-(1.3-Dihidro-2H-izoindol-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il]oksi}metil)-N-[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]benzamid (Jedinjenje 83); 5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-2-((5-(trifluorometoksi)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 90); 2-(1-(izoindolin-2-il)etil)-5-((4-(S-metilsulfonimidoil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 91); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)oksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 122); 5-((4-((1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)metil)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 176); 5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 184); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 185); 5-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 187); 5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 188); 5-((1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-2-((5-fluoroizoindolin-2-il)-metil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 189); 2-(1-izoindolin-2-il)etil)-5-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 195); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-(3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)propoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 213); 5-(((1r,4r)-4-(1.1-Dioksidoizotiazolidin-2-il)cikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 216); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N,N-dimetilcikloheksan-1-karboksamid (Jedinjenje 217); 4-(((6-(izoindolin-2-ilmetil)-4-okso-4H-piran-3-il)oksi)metil)-N.,N-di-metilpiperidin-1-sulfonamid (Jedinjenje 225); 5-(((1r,4r)-4-acetilcikloheksil)metoksi)-2-(izoindolin-2-ilmetil)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 244); 2 5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-4H-piran-4-on (jedinjenje 244a); 2-(izoindolin-2-ilmetil)-5-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-4H-piran-4-on (Jedinjenje 261); 4-((6-((5-bromoizoindolin-2-il)metil)-4-okso-4H-piran-3-iloksi)metil)benzonitril (Jedinjenje 278); i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Jedinjenje prema formuli (I)
    u kome prsten B je 4-10-člani monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O ili S prsten A je bilo koja od sledećih grupa
    L je odsutan, -CH2-, -CH2-CH2-ili -CH2-CH2-CH2-, ili u slučaju da je prsten A jednak (1), L takođe može biti -C(O)-CH2-; R1je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halogen, cijano, nitro, halo C1-7alkil, halo C1-7alkoksi ili C1-7alkiltio; R2je vodonik, C1-7alkil, halogen, hidroksi, halo C1-7alkil, nitro, halo C1-7alkoksi ili tiol; ili R1i R2zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 1.3 dioksol prsten; R3je vodonik, halogen, nitro, cijano, okso, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkiltio, aminokarbonil C2-7alkenil, halo C1-7alkiltio, C1-7alkoksikarbonil C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil C2-7alkenil, =NSO2R20, -S(O)-C1-7alkil, -S(O)(NR14) (R22), -S(NR15)(C1- 7alkil), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, izborno supstituisani 24 3-10-člani karbociklil, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil C1-7alkil, izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil C1-7alkil; R4je vodonik, halogen, hidroksi, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili okso; R5je vodonik, halogen ili C1-7alkil; R6je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, -C1-7alkil-O-C (O) C1-7alkil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R8je vodonik, C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil, C1-7alkoksikarbonil, -C1-7alkil-O-C (O)-C1-7alkil, -C1-7alkil-SO2(C1-7alkil), -N = S (O) (C1-7alkil) (C1-7alkil) ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R9je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2(C1-7alkil) ili -SO2(C3-7cikloalkil); R11je C1-7alkil, C2-7alkenil, C3-7cikloalkil, halo C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, -NR12R13, izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil ili izborno supstituisani 4-10-člani heterociklil; R12je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil ili C1-7alkilkarbonil; R7, R10, R13, R18, i R19su nezavisno vodonik, C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R14je vodonik, C1-7alkil, C1-7alkilkarbonil ili -SO2R21; R15je vodonik, C1-7alkil, C3-7cikloalkil, C1-7alkilkarbonil, -SO2R17; R17je C1-7alkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil; R20i R21su, nezavisno, C1-7alkil, C3-7cikloalkil ili izborno supstituisani 3-10-člani karbociklil; R22je C1-7alkil ili C3-7cikloalkil; R23je vodonik ili okso; R24je vodonik ili C1-7alkil; D je odsutan, C1-7alkil ili C2-7alkenil; pri čemu je izborna supstitucija u svakom slučaju izabrana od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od sledećih: C1-7alkil, halogen, hidroksi, C1-7alkoksi, C1-7alkoksi C1-7alkil, C1-7alkoksikarbonil ili okso; i pri čemu heterociklil grupa u svakom slučaju ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti zavisnih od steroidnih receptora, naročito androgenih receptora.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 13. naznačeno time što je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-12.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 13 ili 14. naznačeno time što bolest zavisna od steroidnog receptora je kancer.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15. naznačeno time što kancer je kancer prostate, izborno pri čemu kancer prostate je kancer prostate otporan na kastraciju (CRPC).
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 13-16. naznačeno time što se jedinjenje formule (I) primenjuje pored a) glukokortikoida i/ili mineralokortikoida i, izborno, jednog ili više sredstava protiv kancera; i/ili b) jednog ili više sredstava protiv kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od -nesteroidnih antagonista androgenih receptora; -inhibitora steroidogeneze; -hemoterapeutskih agenasa; -antiestrogena; -epigenetskih modulatora; -inhibitora mTOR (npr. everolimusa); -inhibitora AKT (npr. AZ5363); -radiofarmaceutika (npr. alfaradina); -analoga GnRH/LHRH (kao što je leuprorelin); -inhibitora PI3K; i -inhibitora CDK4/6; i/ili c) nesteroidnog antagonista androgenih receptora.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  19. 19. Farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i najmanje jedan dodatni aktivni sastojak izabran sa spiska koji se sastoji od -glukokortikoida; -mineralokortikoida; -nesteroidnih antagonista androgenih receptora; -inhibitora steroidogeneze; -hemoterapeutskih agenasa; -antiestrogena; -epigenetskih modulatora; -inhibitora mTOR (npr. everolimusa); -inhibitora AKT (npr., AZ5363); -radiofarmaceutika (npr., alfaradin); -analoga GnRH/LHRH (kao što je leuprorelin); -inhibitora PI3K; i -inhibitora CDK4/6; za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 24
RS20210994A 2016-12-22 2017-12-21 Derivati pirana kao inhibitori cyp11a1 (citohrom p450 monooksigenase 11a1) RS62198B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20166024 2016-12-22
PCT/FI2017/050926 WO2018115591A1 (en) 2016-12-22 2017-12-21 Pyran dervatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors
EP17832250.9A EP3558981B1 (en) 2016-12-22 2017-12-21 Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62198B1 true RS62198B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=61005837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210994A RS62198B1 (sr) 2016-12-22 2017-12-21 Derivati pirana kao inhibitori cyp11a1 (citohrom p450 monooksigenase 11a1)

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10717726B2 (sr)
EP (2) EP3558981B1 (sr)
JP (2) JP7025432B2 (sr)
KR (3) KR102491308B1 (sr)
CN (2) CN116162084B (sr)
AR (1) AR110412A1 (sr)
AU (2) AU2017380282B2 (sr)
CA (1) CA3047370A1 (sr)
CL (1) CL2019001728A1 (sr)
CO (1) CO2019007321A2 (sr)
CY (1) CY1124461T1 (sr)
DK (1) DK3558981T3 (sr)
EA (1) EA039309B1 (sr)
ES (1) ES2880151T3 (sr)
HR (1) HRP20211255T1 (sr)
HU (1) HUE056540T2 (sr)
IL (2) IL267484B (sr)
LT (1) LT3558981T (sr)
MA (2) MA47102B1 (sr)
MX (1) MX388538B (sr)
PE (1) PE20191137A1 (sr)
PH (1) PH12019550111A1 (sr)
PL (1) PL3558981T3 (sr)
PT (1) PT3558981T (sr)
RS (1) RS62198B1 (sr)
SI (1) SI3558981T1 (sr)
TN (1) TN2019000189A1 (sr)
TW (2) TWI762544B (sr)
UA (1) UA124640C2 (sr)
WO (1) WO2018115591A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR110412A1 (es) * 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1
AU2021269872A1 (en) * 2020-05-14 2022-11-24 Orion Corporation CYP11A1 inhibitors
CA3200556A1 (en) * 2020-12-01 2021-11-30 David Din Belle 2,3-dihydro-4h-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)(5-(phenyl)-pyridin-3-yl)methanone derivatives and similar compounds as cyp11a1 inhibitors for the treatment of prostate cancer
AR124985A1 (es) * 2021-03-01 2023-05-24 Orion Corp Nuevas formas de sal de un inhibidor de cyp11a1 estructurado en 4h-piran-4-ona
EP4301749A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Orion Corporation Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor
WO2022184975A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 Orion Corporation Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof
BR112023027282A2 (pt) 2021-06-23 2024-03-12 Orion Corp Processos para a preparação de compostos inibidores de cyp11a1 e compostos intermediários dos mesmos
PE20241583A1 (es) * 2021-09-28 2024-08-01 Orion Corp Inhibidor de cyp11a1 para su uso en el tratamiento del cancer de prostata
EP4422755A1 (en) 2021-10-28 2024-09-04 Orion Corporation Salt forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11 at inhibitor
WO2023084158A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Orion Corporation Cyp11a1 inhibitors
ES3059214T3 (en) 2022-01-20 2026-03-19 Orion Corp Pharmaceutical composition of a cyp11a1 inhibitor
JP7645296B2 (ja) * 2022-02-08 2025-03-13 ディーエヌエフ カンパニー リミテッド ヨウ素含有金属化合物およびこれを含む薄膜蒸着用組成物
CN118307519A (zh) * 2023-01-06 2024-07-09 上海闻耐医药科技有限公司 一类cyp11a1抑制剂化合物及其制备方法和用途
KR20240126916A (ko) 2023-02-14 2024-08-22 경북대학교 산학협력단 Asm 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 또는 우울증 예방 또는 치료용 조성물
WO2024199262A1 (zh) * 2023-03-29 2024-10-03 西藏海思科制药有限公司 Cyp11a1抑制剂及其用途
CN121039123A (zh) 2023-04-21 2025-11-28 西藏海思科制药有限公司 Cyp11a1抑制剂及其用途
AU2024270498A1 (en) * 2023-05-11 2025-11-27 Foshan Ionova Biotherapeutics Co., Inc. Novel compounds as cyp11a1 inhibitors and methods of use thereof
WO2025017072A1 (en) 2023-07-19 2025-01-23 Orion Corporation Stable pharmaceutical compositions of a cyp11a1 inhibitor
CN121605106A (zh) * 2023-07-27 2026-03-03 优领医药科技(香港)有限公司 Cyp11a1抑制剂
CN121889383A (zh) * 2023-09-08 2026-04-17 深圳众格生物科技有限公司 一种cyp11a1抑制剂、其制备方法及其应用
WO2025168117A1 (zh) * 2024-02-08 2025-08-14 盛睿泽华医药科技（苏州）有限公司 一种多环化合物及其制备方法和应用
WO2025237211A1 (zh) * 2024-05-11 2025-11-20 辽宁海思科制药有限公司 一种cyp11a1抑制剂的晶型物及其制备方法和应用
WO2025247149A1 (zh) * 2024-05-27 2025-12-04 辽宁海思科制药有限公司 一种cyp11a1抑制剂的盐及其晶型、其制备方法和应用
WO2026040949A1 (zh) * 2024-08-19 2026-02-26 辽宁海思科制药有限公司 一种cyp11a1抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6176485A (ja) * 1984-09-20 1986-04-18 Ss Pharmaceut Co Ltd 新規なγ−ピラン誘導体
US7344700B2 (en) * 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
EP1471063A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-27 Exonhit Therapeutics S.A. Compounds and methods of treating cell proliferative diseases, retinopathies and arthritis
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
TW201534586A (zh) * 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
AR110412A1 (es) * 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021203497A1 (en) 2021-07-01
CY1124461T1 (el) 2022-07-22
EP3868756A1 (en) 2021-08-25
CN116162084B (zh) 2025-12-09
US20240308989A1 (en) 2024-09-19
US20190359601A1 (en) 2019-11-28
KR20190095950A (ko) 2019-08-16
US11098032B2 (en) 2021-08-24
MX388538B (es) 2025-03-20
MX2019007373A (es) 2019-09-18
ES2880151T3 (es) 2021-11-23
US20200299280A1 (en) 2020-09-24
CN116162084A (zh) 2023-05-26
AR110412A1 (es) 2019-03-27
JP7025432B2 (ja) 2022-02-24
HRP20211255T1 (hr) 2021-11-12
CO2019007321A2 (es) 2019-07-31
CA3047370A1 (en) 2018-06-28
CN110139861A (zh) 2019-08-16
PL3558981T3 (pl) 2021-12-06
JP2020502229A (ja) 2020-01-23
PH12019550111A1 (en) 2020-03-09
IL267484A (en) 2019-08-29
AU2021203497B2 (en) 2022-11-10
EA039309B1 (ru) 2022-01-12
KR102491308B1 (ko) 2023-01-27
EP3558981B1 (en) 2021-05-26
EA201991513A1 (ru) 2019-11-29
TW202229264A (zh) 2022-08-01
TW201835072A (zh) 2018-10-01
IL285729B (en) 2022-02-01
LT3558981T (lt) 2021-08-25
BR112019012906A2 (pt) 2019-12-03
US10717726B2 (en) 2020-07-21
WO2018115591A1 (en) 2018-06-28
PE20191137A1 (es) 2019-09-02
CL2019001728A1 (es) 2019-09-27
KR20250097993A (ko) 2025-06-30
NZ755395A (en) 2025-10-31
AU2017380282B2 (en) 2021-06-24
IL285729A (en) 2021-09-30
IL267484B (en) 2021-09-30
CN110139861B (zh) 2022-12-30
MA47102B1 (fr) 2021-09-30
US20210347765A1 (en) 2021-11-11
KR102826021B1 (ko) 2025-06-30
MA55983A (fr) 2022-03-23
TWI796205B (zh) 2023-03-11
US12030871B2 (en) 2024-07-09
DK3558981T3 (da) 2021-07-26
EP3558981A1 (en) 2019-10-30
JP7286825B2 (ja) 2023-06-05
SI3558981T1 (sl) 2021-09-30
UA124640C2 (uk) 2021-10-20
TWI762544B (zh) 2022-05-01
PT3558981T (pt) 2021-07-06
AU2017380282A1 (en) 2019-08-01
HUE056540T2 (hu) 2022-02-28
KR20230019496A (ko) 2023-02-08
TN2019000189A1 (en) 2020-10-05
JP2022078068A (ja) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7286825B2 (ja) Ｃｙｐ１１ａ１（チトクロムｐ４５０モノオキシゲナーゼ１１ａ１）阻害剤としてのピラン誘導体
CA3178067A1 (en) Cyp11a1 inhibitors
RS57329B1 (sr) Derivati sulfonil piperidina i njihova upotreba za lečenje bolesti posredovanih preko prokineticina
CN101370806A (zh) 取代的4-苯基哌啶
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
CN108290881B (zh) 治疗性化合物和其使用方法
HK40016600A (en) Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors
HK40016600B (en) Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors
HK40093308A (zh) 作为cyp11a1抑制剂的吡喃衍生物
BR122024021737A2 (pt) Compostos derivados de pirano como inibidores de cyp11a1, uso dos mesmos para o tratamento de doenças dependentes de receptor esteroide, particularmente, receptor androgênico e composição e combinação farmacêuticas que compreendem os ditos compostos
BR112019012906B1 (pt) Compostos derivados de pirano como inibidores de cyp11a1, uso dos mesmos para o tratamento de doenças dependentes de receptor esteroide, particularmente, receptor androgênico e composição e combinação farmacêuticas que compreendem os ditos compostos
HK1233250B (zh) 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物