RS57329B1 - Derivati sulfonil piperidina i njihova upotreba za lečenje bolesti posredovanih preko prokineticina - Google Patents

Derivati sulfonil piperidina i njihova upotreba za lečenje bolesti posredovanih preko prokineticina

Info

Publication number
RS57329B1
RS57329B1 RS20180673A RSP20180673A RS57329B1 RS 57329 B1 RS57329 B1 RS 57329B1 RS 20180673 A RS20180673 A RS 20180673A RS P20180673 A RSP20180673 A RS P20180673A RS 57329 B1 RS57329 B1 RS 57329B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
sulfonyl
pyrazol
piperidine
dimethyl
trimethyl
Prior art date
Application number
RS20180673A
Other languages
English (en)
Inventor
Colm Carroll
Anne Goldby
Martin Teall
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS57329B1 publication Critical patent/RS57329B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata piperidina u terapiji, naročito za lečenje ili prevenciju psihijatrijskih i neuroloških stanja.
Prokineticini su regulatorni peptidi bogati cisteinom za koje se veruje da ispoljavaju signalnu aktivnost preko dva visoko konzervativna G protein-spojena receptora (GPCR), prokineticin receptor 1 (PKR1 ili PROKR1) i prokineticin receptor 2 (PKR2 ili PROKR2), koji pripadaju 7-transmembranskom domenu, superfamilije G protein-spojenog receptora (GPCR).
Prokineticin receptor 1 (takođe poznat kao GPR73) pokazuje 87% homologiju sa prokineticin receptorom 2 (takođe poznat kao GPR73L1). Prokineticini (PK1 i PK2) sadrže 86 i 81 aminokiselinu respektivno, deleći 45% aminokiselinske identičnosti. Oba prokineticina aktiviraju dva prokineticin receptora, PKR1 i PKR2, sa sličnom potencijom. PKR1 receptori se spajaju sa Gq/G11proteinima što dovodi do aktivacije fosfolipaze C, proizvodnje inozitol fosfata i mobilizacije kalcijuma. Pored toga, takođe je opisana aktivacija puteva mitogenom-aktivirane protein kinaze (MAPK).
PKR1 je široko raspoređen u perifernim tkivima uključujući intestinalni trakt, testis, matericu, pluća, mišju gangliju dorzalnog korena, makrofagu, kost, srce, rektum, belo masno tkivo i leukocite periferne krvi. Pored toga, receptor je eksprimiran u mozgu naročito u olfaktornim regionima kao i u neuronima ganglije dorzalnog korena (DRG), hipokampusu, zupčastoj vijugi, cerebelarnom korteksu, cerebralnom korteksu, humanom hipokampusu, amigdali, meduli oblongata i kičmenoj moždini.
Prokineticini su originalno identifikovani kao potentna sredstva koja posreduju u pokretljivosti creva, ali je kasnije pokazano da stimulišu angiogenezu u steroidogenim žlezdama (npr. nadbubrežnoj žlezdi), srcu i reproduktivnom sistemu. Takođe moduliraju neurogenezu, cirkadijalne ritmove, nocicepciju, hematopoezu kao i imuni odgovor. Veruje se da su prokineticini povezani sa patologijama reproduktvnog i nervnog sistema, infarktom miokarda i tumorigenezom.
Posledično, antagonizam funkcija prokineticina može imati korist u lečenju poremećaja ili bolesti uključujući gastrointestinalnu pokretljivost, angiogenezu, hematopoezu, dijabetes (npr. kao što je opisano u objavi međunarodne patentne prijave br. WO 2010/077976) i bol (npr. kao što je opisano u objavi međunarodne patentne prijave br. WO 2007/079214).
Sada smo otrkili novu klasu jedinjenja koja su modulatori prokineticin receptora koja imaju poželjne profile aktivnosti. Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju korisnu potenciju, selektivnost i/ili farmakokinetičke osobine.
WO2004/033427 otkriva 1,4-disupstituisane derivate piperidina i njihovu upotrebu kao inhibitora 11βHSD1. EP1676844 otkriva jedinjenja sulfonamida supstituisana tetrahidroizohinolinom koja su antagonisti 5-HT7 receptora korisni za lečenje poremećaja CNS-a. WO2004/074283 otkriva N-heterociklil-supstituisane derivate amino-tiazola kao inhibitore protein kinaze za lečenje kancera. WO2008/130718 otkriva jedinjenja koja sadrže sulfonamid za lečenje inflamatornih poremećaja. Tetrahedron Letters, vol.44, pages 4873-4876, 2003, otkriva pripremu derivata aril etra. Određena jedinjenja iz biblioteke identifikovana pomoću SciFinder® isključena su iz obima patentnih zahteva disklejmerom ili uslovom.
U skladu sa predmetnim pronalaskom, ovde je prema tome obezbeđeno jedinjenje formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde
W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavljaju N, NH ili CH, gde najmanje dva od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>predstavljaju N ili NH;
p je 0, 1, 2 ili 3;
svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen, cijano, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilkarbonil ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa karboksil ili C1-C6alkoksikarbonil;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen, cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksikarbonil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil ili 5- do 9-člani heterociiklični sistem prstena;
R<13>predstavlja atom kiseonika, ili grupu C=O, NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predstavlja CO ili NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3, ili, p je 2 i q je najmanje 1;
R<15>predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu;
R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili halogena ili cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksikarbonil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil ili 5- do 9-člani heterociklični sistem prstena; R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, hidroksil, cijano, okso (=O), C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinila, C1-C6alkilsulfonila, C1-C6alkilkarbonila, C1-C6alkilkarboniloksi, C1-C6alkoksikarbonila, amino (-NH2), -CON(R<18>)2, C1-C6alkilamino, di-(C1-C6alkil)amino, C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi ili C3-C6cikloalkilmetila; i
svaki R<18>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu; ali isključujući sledeća jedinjenja:
1) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin,
2) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-fluorofenoksi)piperidin,
3) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metoksifenoksi)piperidin,
4) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-fenoksipiperidin,
5) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(3-etilfenoksi)piperidin,
6) 4-fenoksi-1-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)piperidin,
7) 4-(3-hlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
8) [1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil](4-metoksifenil)metanon, 9) 1-[(3,5-dimetil-1H pirazol-4-il)sulfonil]-4-(2-metilfenoksi)piperidin,
10) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidinmetanol,
11) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4-piperidinkarboksilna kiselina, etil estar,
12) 4-[[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil]oksi]benzonitril,
13) N-(2-metilfenil)-]-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinamin,
14) 1-[[1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(4-fluorofenoksi)piperidin, 15) 4-(3-fluorofenoksi)-1-[(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
16) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(2-fluorofenoksi)piperidin, 17) 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin,
18) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, 19) 1-[(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin,
20) (4-(4-Metoksibenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol, 21) (4-(4-Hlorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol, 22) 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4-piperidinmetanol,
23) 4-(fenilmetil)-1-[(1,3 ,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
24) [1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil](4-fluorofenil)metanon, 25) 1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-(2-naftaleniloksi)piperidin,
26) 4-((fenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin i
27) 4-(fenilmetil)-1-(1H-imidazol-5-ilsulfonil)piperidin.
U kontekstu predmetne specifikacije, osim ukoliko je drugačije navedeno, alkil, alkenil ili alkinil grupa ili alkil, alkenil ili alkinil grupa u grupi supstituentu može biti linearna ili granata. Primeri C1-C6alkil grupa/ostataka obuhvataju metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-l-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, terc-butil, npentil, izopentil, neopentil i n-heksil. Primeri C2-C6alkenil grupa/ostataka obuhvataju etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 1-heksenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil i 1-heksadienil. Primeri C2-C6alkinil grupa/ostataka obuhvataju etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil i 1-heksinil.
C1-C6haloalkil ili C1-C6haloalkoksi supstituent grupa/ostatak će da sadrži najmanje jedan atom halogena, npr. jedan, dva, tri, četiri ili pet atoma halogena, čiji primeri obuhvataju trifluorometil, trifluorometoksi ili pentafluoroetil.
C1-C6hidroksialkil supstituent grupa/ostatak će sadržati najmanje jednu hidroksil grupu, npr. jednu, dve, tri ili četiri hidroksil grupe, čiji primeri obuhvataju -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)OH i -CH(CH2OH)2.
Alkil grupe u di-C1-C6alkilamino grupi/ostatku mogu biti međusosobno iste ili različite. Prsten A u formuli (Ia) je 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 2 do 4 atoma azota u prstenu, čiji primeri obuhvataju imidazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil.
Heterocikličan sistem prstena označava zasićenu, delimično nezasićenu ili potpuno nezasićenu hidrokarbil grupu koja sadrži od 5 do 9 atoma u prstenu u kome su jedan ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) atoma ugljenika u prstenu zamenjeni odgovarajućim brojem heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora, naročito azota i kiseonika. Primeri heterocikličnih sistema prstena obuhvataju tetrahidrofuranil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil i indolil.
Kada je bilo koji hemijski ostatak ili grupa u formuli (Ia) opisan kao izborno supstituisan, biće jasno da ostatak ili grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više naznačenih supstituenata. Biće jasno da će broj i priroda supstituenata biti izabrani tako da se izbegnu sterički nepoželjne kombinacije.
U jednom aspektu pronalaska, Y<1>predstavlja N ili NH i W<1>, X<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavljaju N, NH ili CH.
Naročito korisna jedinjenja su ona u kojima (i) X<1>i Y<1>svaki nezavisno predstavljaju N ili NH i W<1>i Z<1>oba predstavljaju CH, ili (ii) Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavljaju N ili NH i W<1>i X<1>oba predstavljaju CH, ili (iii) W<1>i X<1>svaki nezavisno predstavljaju N ili NH i Y<1>i Z<1>oba predstavljaju CH.
U sledećem primeru izvođenja, najmanje tri od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>nezavisno predstavljaju N ili NH.
Specifični primeri prstena A, u kojima p i R<11>su kao što su prethodno definisani, obuhvataju:
Povoljno, prsten A (gde su supstituenti R<11>, koji mogu biti isti ili različiti, su kao što su prethodno definisani) je izabran od sledećih ostataka:
Naročito, prsten A može biti izabran od jednog od sledećih ostataka:
Broj (p) supstituenata R<11>na prstenu A može biti 0, 1, 2 ili 3, poželjno 2 ili 3.
Ako je prisutan na prstenu A, svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkiltio, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilkarbonil, ili C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil izborno supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim, dva, tri ili četiri) supstituenata nezavisno izabrana od karboksila i C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonila.
U primeru izvođenja prema pronalasku, svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil (npr. difluorometil ili trifluorometil), C1-C2haloalkoksi (npr. difluorometoksi ili trifluorometoksi), C1-C2alkiltio, C1-C2alkilkarbonil, ili C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil izborno supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) supstituenata nezavisno izabranih od karboksila i C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonila.
U sledećem primeru izvođenja, svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen (npr. fluor, hlor ili brom, naročito hlor), C1-C2haloalkil (npr. difluorometil ili trifluorometil) ili C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil (naročito metil ili etil).
Broj (q) supstituenata R<12>na piperidin prstenu može biti 0, 1, 2, 3 ili 4, i poželjno je 0 ili 1. Supstituent R<12>može biti vezan na bilo kom pogodnom položaju na piperidin prstenu, ali je poželjno vezan na 4-položaju u odnosu na atom azota prstena, tj. supstituent R<12>je poželjno vezan za isti atom ugljenika prstena kao grupa R<13>.
Ako je prisutan, svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2hidroksialkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksiC1-C6alkil ili 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-člani heterociklični sistem prstena.
U jednom primeru izvođenja, svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, karboksil, hidroksil, C1-C2alkil (naročito metil), C1-C2haloalkil (npr. difluorometil ili trifluorometil), C1-C2alkoksi (naročito metoksi),
C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil), C1-C2alkoksikarbonil (naročito etoksikarbonil), C1-C2alkoksiC1-C6alkil (poželjno C1-C2alkoksiC1-C2alkil) ili 5- do 6-člani heterociklični sistem prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma prstena nezavisno izabrana od azota i kiseonika.
U sledećem primeru izvođenja, svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen (naročito fluor), cijano, hidroksil, C1-C2alkil (naročito metil), C1-C2alkoksi (naročito metoksi), C1-C2alkoksikarbonil (naročito etoksikarbonil) ili C1-C2alkoksiC1-C2alkil (naročito metoksimetil).
U sledećem primeru izvođenja, svaki R<12>nezavisno predstavlja cijano, hidroksil, C1-C2alkil (naročito metil), C1-C2alkoksi (naročito metoksi), C1-C2alkoksikarbonil (naročito etoksikarbonil) ili C1-C2alkoksiC1-C2alkil (naročito metoksimetil).
R<13>predstavlja atom kiseonika, ili grupu C=O, NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predsatvlja CO ili NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani (ali ne nesupstituisani) fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3 ili, alternativno, p je 2 i q je najmanje 1.
R<15>predstavlja atom vodonika ili C1-C6, ili C1-C4, ili C13-C2alkil (poželjno metil) grupu i R<16>i R<17>svaki nezavsino predstavljaju atom vodonika ili halogena (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2hidroksialkil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksiC1-C6alkil ili 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-člani heterociklični sistem prstena.
U jednom primeru izvođenja, R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavlaju atom vodonika ili halogena (npr. fluor, hlor ili brom), cijano, hidroksil, C1-C2alkil (poželjno metil), C1-C2haloalkil (npr. difluorometil ili trifluorometil), C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil), ili C1-C2alkoksiC1-C2alkil (naročito metoksimetil).
Pod gore navedenim uslovima, u jednom aspektu , R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu NR<15>ili CR<16>R<17>. U drugom aspektu, R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu C=O, NH, N(CH3), CH2, CHF, CHCN, CH(OH), CH(OCH3), CH(OC2H5), CH(CH2OH), C(OH)CH3, CH(CH3), CH(CH2OCH3) ili CH(CHF2). U trećem aspektu, R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu NH, N(CH3), CH2, CHF, CHCN, CH(OH), CH(OCH3), CH(OC2H5), CH(CH2OH), C(OH)CH3, CH(CH3), CH(CH2OCH3) ili CH(CHF2). U četvrtom aspektu, R<13>predstavlja atom kiseonika. U petom aspektu, R<13>predstavlja CH2.R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom (npr. jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno) izabrana od halogena (npr. fluora, hlora ili broma), hidroksila, cijano, okso (=O), C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil, C2-C6ili C2-C4alkenila, C2-C6ili C2-C4alkinila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2hidroksialkila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkiltio, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilsulfinila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilsulfonila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilkarbonila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilkarboniloksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonila, amino (-NH2), -CON(R<18>)2, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilamino, di-(C1-C6alkil)amino, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkiloksi i C3-C6cikloalkilmetila.
U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom (npr. jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno) izabrana od halogena (npr. fluora, hlora ili broma), hidroksila, cijano, okso, C1-C4alkila (npr. metila ili etila), C2-C4alkenila (npr. etenila), C2-C4alkinila (npr. etinila), C1-C2haloalkila (npr. trifluorometila), C1-C2hidroksialkila (npr. hidroksimetila), C1-C4alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi), C1-C4alkiltio (npr. metiltio ili etiltio), C1-C4alkilsulfinila (npr. metilsulfinila ili etilsulfinila), C1-C4alkilsulfonila (npr. metilsulfonila ili etilsulfonila), C1-C4alkilkarbonila (npr. metilkarbonil ili etilkarbonila), C1-C4alkilkarboniloksi (npr. metilkarboniloksi), C1-C4alkoksikarbonila (npr. metoksikarbonil), amino, -CON(R<18>)2, C1-C4alkilamino (npr. metilamino ili etilamino), di-(C1-C4alkil)amino (npr. dimetilamino), C3-C5cikloalkila, C3-C5cikloalkiloksi i C3-C5cikloalkilmetila.
U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil (naročito piridinil) sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom (npr. jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno) izabrana od halogena (npr. fluora, hlora ili broma), cijano, C1-C4alkila (npr. metila ili etila), C1-C2haloalkila (npr. trifluorometila), C1-C4alkoksi (npr. metoksi ili etoksi) i C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi).
U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil, naročito fenil ili piridinil (naročito piridinil) sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom (poželjno do tri, najpoželjnije jednim ili dva, supstituenta nezavisno) izabranim od halogena (npr. fluora, hlora ili broma), cijano, metila, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi.
Svaki R<18>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil, naročito metil, grupu.
U poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (Ia) su ona u kojima:
W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili ostatak NH ili CH, pri čemu najmanje dva od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>predstavljaju N ili NH;
p je 2 ili 3;
svaki nezavsino predstavlja halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
q je 0 ili 1;
svaki R<12>predstavlja cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksikarbonil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil;
R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu C=O, NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predstavlja CO ili NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3, ili, p je 2 i q je najmanje 1;
R<15>, R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu; i
R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, cijano, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi i C1-C6haloalkoksi; ali isključujući jedinjenja numerisana 1) do 5), 7) do 9), 11) i 13) do 24) kao što su definisana u prethodnom tekstu. U sledećem poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (Ia) su ona u kojima:
W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavljaju atom azota ili ostatak NH ili CH, gde najmanje dva od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>predstavljaju N ili NH;
p je 2 ili 3;
svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
q je 0 ili 1;
svaki R<12>predstavlja cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksikarbonil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil;
R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu C=O, NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predstavlja CO ili NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3, ili, p je 2 i q je najmanje 1;
R<15>predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu;
R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili halogena ili cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil grupu; i
R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, cijano, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi i C1-C6haloalkoksi; ali isključujući jedinjenja numerisana 1) do 5), 7) do 9), 11), 13) do 24) i 26) kao što su definisana u prethodnom tekstu.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (Ia) su ona u kojima:
W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavljaju atom azota ili ostatak NH ili CH, pri čemu najmanje dva od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>predstavljaju N ili NH;
p je 2 ili 3;
svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil;
q je 0 ili 1;
svaki R<12>predstavlja cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksikarbonil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil;
R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predstavlja NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3, ili, p je 2 i q je najmanje 1;
R<15>predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu;
R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili halogena ili cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil grupu; i
R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, cijano, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi i C1-C6haloalkoksi; ali isključujući jedinjenja numerisana 1) do 5), 7), 9), 11), 13) do 24) i 26) kao što je definisano u prethodnom tekstu. Primeri novih jedinjenja formule (Ia) prema pronalasku obuhvataju:
4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin, 4-(4-Metilfenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(3-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-({1-[(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}oksi)benzonitril,
4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
1-[(1-Etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin,
1-{[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}-4-(4-metilfenoksi)piperidin, 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin,
4-[4-(Trifluorometil)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Bromo-2-fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-hlorofenoksi)piperidin,
4-(4-Hlorofenoksi)-1-{[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidin, 4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-Fenoksi-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Hlorofenoksi)-3-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(Naftalen-2-iloksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(4-Hlorofenoksi)-2-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{[1,3-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidin,
4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin,
4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidin,
4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin,
5-Hloro-2-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitril, 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]piperidin, 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(naftalen-2-iloksi)piperidin,
5-Hloro-2-{[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitril, 4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin,
4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidin,
4-(4-Hlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidin,
1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(2,6-dimetilfenoksi)piperidin,
4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin, 4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin, 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin, 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin, 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin,
4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin, 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin,
4-(4-Hloro-2,6-difluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin, 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin,
5-Hloro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridine, (4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanon, (3,4-Dihlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanon, N-(4-Hlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amine, N-(3,4-Dihlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amine, 4-Hloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin,
3,4-Dihloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol,
4-(4-Hlorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol,
4-(4-Hlorobenzil)-4-(metoksimetil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, Etil 4-(4-hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat, Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat, Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril, 4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril, 1-((5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(4 hlorobenzil)piperidin,
4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol,
4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol,
4-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol, 1-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(2-fluorofenoksi)piperidin,
5-Hloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoropiperidin, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
5-Hloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin,
5-Hloro-2-((1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-metoksipiridin, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-metoksipiperidin, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoropiperidin, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitril,
2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitril, (4-Hlorofenil)(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol,
(4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol,
4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanol,
1-(4-Hlorofenil)-1-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanol,
4-(1-(4-Hlorofenil)etil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-((4-Hlorofenil)(etoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin,
4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol,
4-(1-(4-Hlorofenil)-2-metoksietil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, 4-(1-(4-Hlorofenil)-2,2-difluoroetil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojih od njih.
Trebalo bi naglastiti da svako od hemijskih jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu predstavlja poseban i nezavisni aspekt pronalaska.
Jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su definisani u prethodnom tekstu mogu biti pripremljeni pomoću postupka koji sadrži
(i) reakciju jedinjenja formule
gde L<1>predstavlja odlazeću grupu (npr. atom halogena) i p, W<1>, X<1>, Y<1>, Z<1>i R<11>imaju značenja definisana u prethodnom tekstu, sa jedinjenjem formule
ili njegovom pogodnom soli (npr. hidrohloridnom soli), gde q, R<12>, R<13>i R<14>imaju značenja definisana u prethodnom tekstu; ili
(ii) reakciju jedinjenja formule
gde L<2>predstavlja odlazeću grupu (npr. mezilat) i p, q, W<1>X<1>, Y<1>, Z<1>, R<11>i R<12>imaju značenja definisana u prethodnom tekstu, sa jedinjenjem formule L<3>-R<13>-R<14>(Va) gde L<3>predstavlja odlazeću grupu (npr. mezilat) i R<13>i R<14>imaju značenja definisana u prethodnom tekstu;
i izborno zatim izvođenje jednog ili više od sledećih postupaka:
• konverziju jedinjenja formule (Ia) u drugo jedinjenje formule (Ia)
• uklanjanje bilo kojih zaštitnih grupa
• formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak (i) iz prethodnog teksta može pogodno biti izveden u prisustvu organskog rastvarača kao što je dihlorometan, acetonitril ili tetrahidrofuran i pogodne baze kao što je trietilamin, piridin ili diizopropiletilamin, na temperaturi u opsegu od 20°C do 40°C, npr. na temperaturi sredine (20°C).
Postupak (ii) iz prethodnog teksta može pogodno biti izveden kao za postupak (i), ali na temperaturama u opsegu od 20 do 80°C.
Jedinjenja formule (IIa) u kojima L<1>predstavlja atom halogena mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule
gde su p, W<1>, X<1>, Y<1>, Z<1>i R<11>kao što su definisani u formuli (Ia), sa sumpor dioksidom u prisustvu organometalnog reagensa (npr. organolitijumskog reagensa kao što je n-butil litijum), nakon čega sledi reakcija sa halogenizacionim sredstvom, npr. N-hlorosukcinimidom.
Prvi korak postupka je pogodno izveden u prisustvu organskog polarnog rastvarača kao što je etar, hloroform ili dihlorometan pod atmosferom azota na niskoj temperaturi, npr. od 0°C do -70°C. Drugi korak postupka može biti izveden upotrebom dvofazne smeše rastvarača, npr. smeše dihlorometana/vode, na temperaturi sredine (20°C).
Jedinjenja formule (IIIa) u kojima R<13>predstavlja atom kiseonika mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule
gde P<1>predstavlja azotnu-zaštitnu grupu (npr. terc-butoksi karbonil grupu), R<20>predstavlja atom vodonika ili odlazeću grupu (npr. -SO2Me) i q i R<12>su kao što su definisani u formuli (Ia), sa jedinjenjem formule (VIII), HO-R<14>, gde R<14>je kao što je definisan u formuli (Ia), u prisustvu kuplujućeg sredstva (npr. diizopropil azodikarboksilata).
Jedinjenja formule (IIIa) u kojima R<13>predstavlja atom sumpora mogu biti pripremljena kao što je opisano u objavi evropske patentne prijave br. EP 1227 090 (Kato et al).
Jedinjenja formule (IIIa) u kojima R<13>predstavlja C=O mogu biti pripremljena pomoću postapaka analognih onima opisanim od strane Orjales et al, J. Med. Chem., 2003, 46, 5512-5532 i Zhudu Tu et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 1358-1369.
Jedinjenja formule (IIIa) u kojima R<13>predstavlja NR<15>mogu biti pripremljena kao što je opisano u objavi međunarodne patentne prijave br. WO 01/62757 (Hansen et al).
Jedinjenja formule (IIIa) u kojima R<13>predstavlja CR<16>R<17>mogu biti pripremljena kao što je opisano u objavi evropske patentne prijave br. EP 1227 090 (Kato et al).
Jedinjenja formula (IVa), (Va), (VI), (VII) i (VIII) su ili komercijalno dostupna, dobro su poznata u literaturi ili mogu biti pripremljena upotrebom poznatih tehnika.
Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da u gore navedenim postupcima određene funkcionalne grupe kao što su fenol, hidroksil ili amino grupe u reagensima ne moraju biti zaštićene zaštitnim grupama. Na taj način, priprema jedinjenja formule (Ia) može da obuhvata, na odgovarajućem stadijumu, uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.
Zaštita i deprotekcija funkcionalnih grupa opisana je u 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Jedinjenja formule (Ia) iz prethodnog teksta mogu biti konvertovana u njihovu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno kiselu adicionu so kao što je hidrohlorid, hidrobromid, benzensulfonat (besilat), saharin (npr. monosaharin), trifluoroacetat, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, citrat, piruvat, sukcinat, valerat, propanoat, butanoat, malonat, oksalat, 1-hidroksi-2-naftoat (ksinafoat), metansulfonat ili ptoluensulfonat so.
U jednom aspektu pronalaska, jedinjenja formule (Ia) definisana u prethodnom, tekstu mogu da nose jedan ili više radioaktivnih obeleživača. Takvi radioaktivni obeleživači mogu biti uvedeni upotrebom reagenasa koji sadrži radioaktivni obeleživač u sintezi jedinjenja formule (Ia), ili mogu biti uvedeni kuplovanjem jedinjenja formule (Ia) sa helatirajućim ostacima sposobnim da se vezuju za radioaktivni atom metala. Takve verzije jedinjenja koje su radioaktivno obeležene mogu biti korišćene, na primer, u dijagnostičkim studijama sa vizuelizacijom.
Jedinjenja formule (Ia) i njihove soli mogu biti u obliku hidrata ili solvata koji formiraju aspekt predmetnog pronalaska. Takvi solvati mogu biti formirani sa uobičajenim organskim rastvaračima, uključujući, ali bez ograničenja na, alkoholne rastvarače npr. metanol, etanol ili izopropanol.
Jedinjenja formule (Ia) iz prethodnog teksta su sposobna da postoje u stereoizomernim oblicima. Biće jasno da pronalazak obuhvata upotrebu svih geometrijskih i optičkih izomera (uključujući atropizomere) jedinjenja formule (Ia) i njihove smeše uključujući racemate. Upotreba tautomera i njihovih smeša takođe formira aspekt predmetnog pronaalska. Enantiomerno čisti oblici su naročito poželjni.
Jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao lekovi, naročito kao modulatori prokineticin receptora, i na taj način mogu se koristiti u lečenju šizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja (npr., psihotičnog poremećaja, psihoze), demencije i drugih kognitivnih poremećaja, anksioznih poremećaja (npr., generalizovanog anksioznog poremećaja), poremećaja raspoloženja (npr., depresivnih poremećaja, velikih depresivnih poremećaja, bipolarnih poremećaja uključujući bipolarni I i II, bipolarne manije, bipolarne depresije), poremećaja spavanja, poremećaja koji su uobičajeno prvi put dijagnostifikovani kod novorođenčeta, u detinjstvu ili adolescenciji (npr., poremećaj smanjene pažnje i poremećaji disruptivnog ponašanja), bola (npr. neuropatskog bola), inflamatornih stanja i neurodegenerativnih poremećaja (npr. Parkinsonove ili Alchajmerove bolesti).
U kontekstu predmetne specifikacije, termin "terapija" takođe obuhvata "profilaksu" osim ukoliko postoje suprotne specifične indikacije. Termini "terapeutska" i "terapeutski" trebalo bi tumačiti shodno tome.
Očekuje se da je profilaksa naročito relevantna za lečenje osoba koje su imale prethodnu epizodu, ili se inače smatra da su u povećanom riziku od, dotičnog poremećaja ili stanja. Osobe koje su u riziku od razvoja određenog poremećaja ili stanja generalno obuhvataju one koje imaju porodičnu istoriju poremećaja ili stanja, ili one koje su identifikovane genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložne za razvoj poremećaja ili stanja ili one u prodromalnoj fazi poremećaja.
Naročito, jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su definisani u prethodnom tekstu mogu biti korišćeni u lečenju pozitivnih simptoma šizofrenije, šizofreniformnog poremećaja ili šizoafektivnog poremećaja (npr. glasovi ili halucinacije), kognitivnih poremećaja (kao što je demencija i oštećeno učenje) i takođe bola (kao što je neuropatski bol).
Jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su definisani u prethodnom tekstu mogu biti korišćeni u postupku za lečenje najmanje jednog simptoma ili stanja povezanog sa šizofrenijom, šizofreniformnim poremećajem, šizoafektivnim poremećajem i drugim psihotičim poremećajima (npr., psihotični poremećaj, psihoza), demencijom i drugim kognitivnim poremećajima, anksioznim poremećajima (npr., generalizovani anksioznio poremećaj), poremećajima raspoloženja (npr., depresivnim poremećajima, velikim depresivnim poremećajima, bipolarnim poremećajima uključujući bipolarni I i II, bipolarnom manijom, bipolarnom depresijom), poremećajima spavanja, poremećajima uobičajeno prvi put dijagnostifikovanim kod novorođečeta, u detinjstvu ili adolescenciji (npr., poremećajem smanjene pažnje i poremećajima disruptivnog ponašanja), bolom (npr. neuropatskim bolom) i neurodegenerativnim poremećajima (npr. Parkinsonovom ili Alchajmerovom bolešću) koji sadrže prinmenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde u prethodnom tekstu definisano.
Takvi simptomi i stanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, anksioznost, agitaciju, neprijateljstvo, paniku, poremećaj jela, afektivni simptom, poremećaj raspoloženja, negativni i pozitivni psihotični simptom uobičajeno povezan sa psihozom i neurodegenerativnim poremećajem.
Za gore navedene terapeutske upotrebe primenjena doza će, naravno, varirati sa korišćenim jedinjenjem, načinom primene, željenim tretmanom i naznačenim poremećajem. Na primer, dnevna doza jedinjenja prema pronalasku (tj. jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), ako je inhalirana, može biti u opsegu od 0.05 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg). Alternativno, ako je jedinjenje primenjivano oralno, tada dnevna doza jedinjenja prema pronalasku može biti u opsegu od 0.01 mikrograma po kilogramu telsne težine (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
Jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni pojedinačno, ali će se generalno primenjivati u obliku farmaceutske kompozicije čije jedinjenje/so (aktivni satojak) formule (Ia) je u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
Prema tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su ovde u prethodnom tekstu definisani, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
Pronalazak dalje daje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema pronalasku koji sadrži mešanje jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što su ovde u prethodnom tekstu definisani sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
Uobičajeni postupci za izbor i pripremu pogodnih farmaceustkih formulacija su opisani u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Farmaceutski prihvatljivi ađuvansi, razblaživači ili nosači koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku su oni koji se uobičajeno koriste u oblasti farmaceutske formulacije, i obuhvataju, ali bez ograničenja na, šećere, šećerne alkohole, skrobove, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicerin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilate, voskove, polietilen-poliooksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin.
Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, putem spreja za inhalaciju, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Oralna primena je poželjna. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže bilo koje uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive ađuvanse, razblaživače ili nosače. Termin parenteralne kao što je ovde korišćen obuhvata subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injektabilnih preparata, na primer, kao sterilna injektabilna vodena ili uljana suspenzija. Suspenzija može biti formulisana prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih dispeerzujućih ili sredstata za vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim razblaživačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago masno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njeni derivati sa gliceridom korisni su u pripremi injektabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polietoksilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant kao što je opisano u Ph. Helv. ili sličan alkohol.
Farmaceutske kompozicije ovog pronaalska mogu biti oralno primenjivane u bilo kom oralno prihvatljivom oralnom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja, kapsule, tablete, praškove, granule i vodene suspenzije i rastvore. Ovi oblici doze su pripremljeni prema tehnikama koje su dobro poznate u stanju tehnike farmaceustke formulacije. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji su uobičajeno korišćeni obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije primenjene oralno, aktivni sastojak je kombinovan sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, mogu se dodati određeni zaslađivači i/ili sredstva za poboljšanje ukusa i/ili boje.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu da bi oslobodile aktivni sastojak. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti primenjivane putem nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama dobro poznatim u stanju tehnike farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljen kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, sredstava za stimulaciju apsorpcije da bi se pojačala biodostupnost, fluorokarbona i/ili drugih solubilizujućih ili dispergujućih sredstava poznatih u stanju tehnike.
U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno da sadrži od 0.05 do 99 tež.% (težinskih procenata), poželjnije od 0.05 do 80 tež.%, još poželjnije od 0.10 do 70 tež.%, i čak poželjnije od 0.10 do 50 tež.%, aktivnog sastojka, svi težinski procenti su bazirani na ukupnoj kompoziciji.
Jedinjenja formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su definisani u prethodnom tekstu takođe mogu biti primenjivani zajedno sa drugim jedinjenjima korišćenim za lečenje gore navedenih stanja.
Pronalazak se prema tome dalje odnosi na kombinovane terapije, pri čemu jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što su prethodno definisani ili farmaceutska kompozicija ili formulacija koja sadrži jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su prethodno definisano je primenjeno/primenjena sa drugim terapeutskim sredstvom ili sredstvima, za lečenje jednog ili više stanja koja su prethodno naznačena. Takva terapeutska sredstva mogu biti izabrana od sledećih:
(i) antidepresivi kao što su, na primer, amitriptilin, amoksapin, bupropion, citalopram, klomipramin, desipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin, protriptilin, reboksetin, robaizotan, sertralin, sibutramin, tionizoksetin, tranilcipromain, trazodon, trimipramin, venlafaksin i njihovi ekvivalenti i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(ii) atipični antipsihotici uključujući, na primer, kvetiapin i njihov farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(iii) antipsihotici uključujući, na primer, amisulprid, aripiprazol, asenapin, benzisoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, hlorpromazin, debenzapin, divalproeks, duloksetin, eszopiklon, haloperidol, iloperidon, lamotrigin, loksapin, mesoridazin, olanzapin, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiazin, fenilbutilpiperidin, pimozid, prohlorperazin, risperidon, sertindol, sulpirid, suproklon, suriklon, tioridazin, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproinska kiselina, zopiklon, zotepin, ziprasidon i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(iv) anksiolitici uključujući, na primer, alnespiron, azapirone, benzodiazepine, barbiturate i njihovi ekvivalenti i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i). Primeri anksiolitika obuhvataju adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, ciprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, reklazepam, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam i zolazepam; i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(v) antikonvulzanti uključujući, na primer, karbamazepin, valproat, lamotrogin i gabapentin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(vi) terapije za Alchajmerovu bolest uključujući, na primer, donepezil, memantin, takrin i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(vii) terapije za Parkinsonovu bolest uključujući, na primer, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibitore MAOB kao što su selegin i rasagilin, inhibitore comP kao što je Tasmar, inhibitore A-2, inhibitore ponovnog preuzimanja dopamina, antagoniste NMDA, agoniste nikotina i agoniste dopamina i inhibitore neuronske azot oksid sintaze, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(viii) terapije za migrenu uključujući, na primer, almotriptan, amantadin, bromokriptin, butalbital, kabergolin, dihloralfenazon, eletriptan, frovatriptan, lisurid, naratriptan, pergolid, pramipeksol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan i zomitriptan, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(ix) terapije za šlog uključujući, na primer, abciksimab, aktivazu, NXY-059, citikolin, krobenetin, desmoteplaza, repinotan, traksoprodil i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(x) terapije za urinarnu inkontinenciju uključujući, na primer, darafenacin, falvoksat, oksibutinin, propiverin, robalzotan, solifenacin i tolterodin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xi) terapije za neuropatski bol uključujući, na primer, gabapentin, lidoderm i pregablin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xii) terapije za nociceptivni bol kao što su, na primer, celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, rofekoksib, valdekoksib, diklofenak, loksoprofen, naproksen i paracetamol, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xiii) terapije za insomniju uključujući, na primer, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoktamin, butabarbital, kapurid, hloral, kloperidon, kloretat, deksklamol, ethlorvinol, etomidat, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, metakvalon, midaflur, nizobamat, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamid, triklofos, sekobarbital, zaleplon i Zolpidem, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xiv) stabilizatori raspoloženja uključujući, na primer, karbamazepin, divalproeks, gabapentin, lamotrigin, litijum, olanzapin, kvetiapin, valproat, valproinsku kiselinu i verapamil, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xv) ligandi 5HT1B kao što su, na primer, jedinjenja otkrivena u WO 99/05134 i WO 02/08212;
(xvi) agonisti mGluR2;
(xvii) alfa 7 nikotinski agonisti kao što su, na primer, jedinjenja otkrivena u WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 i WO 2004/019947;
(xviii) inhibitori receptora za hemokin CCR1; i
(xix) agonisti delta opioida kao što su, na primer, jedinjenja otkrivena u WO 97/23466 i WO 02/094794.
Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su prethodno definisani unutar opsega doza koji su ovde opisani i drugo farmaceutski aktvino sredstvo unutar odobrenih opsega doza i/ili doze kao što su je opisano u referencama publikacija.
U seldećem aspektu predmetni pronalazak daje kombinaciju (na primer za lečenje šizofrenije, kognitivnih poremećaja ili bola) jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što su ovde u prethodnom tekstu definisani i jednog ili više sredstava nezavisno izabranih od karbamazepina, olanzapina, kvetiapina, verapamila, lamotrigina, okskarbazepina, risperidona, aripiprazola, ziprasidona i litijuma.
Pronalazak takođe daje farmaceutski proizvod koji sadrži, u kombinaciji, preparat prvog aktivnog sastojka koji je jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceustki prihvatljiva so kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu, i preparat drugog aktivnog sastojka koji je karbamazepin, olanzapin, kvetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, za istovremenu, uzastopnu ili posebnu upotrebu u terapiji.
U sledećem aspektu, pronalazak daje komplet koji sadrži preparat prvog aktivnog sastojka koji je jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu, i preparat drugog aktivnog sastojka koji je karbamazepin, olanzapin, kvetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, i uputstva za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu preparata na pacijenta kod koga postoji potreba za tim.
Predmetni pronalazak će sada biti dalje objašnjen u vezi sa sledećim ilustrativnim primerima.
Postupci korišćeni za sintezu jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani opštim šemama u daljem tekstu i preparativnim primerima koji slede. Početni materijali i reagensi korišćeni u pripremi ovih jedinjenja su dostupni od komercijalnih nabavljača. Ove opšte šeme su samo ilustrativne za postupke pomoću kojih jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetisana, i mogu biti napravljene različite modifikacije ovih šema i biće sugerisane stručnjaku iz date oblasti tehnike u vezi sa ovim otkrićem.
Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi na 400MHz; hemijska pomeranja (8) su prikazana u delovima na milion. Spektri su beleženi upotrebom Bruker 400 Avance instrumenta opremljenog sa 5mm BBFO sondom ili DUL sondom. Kontrola instrumenta je bila pomoću Bruker TopSpin 2.1 softvera, osim ukoliko je naznačeno drugačije.
Čistoća je procenjivana upotrebom UPLC sa UV (fotodioni niz) detekcijom preko širokog opsega talasnih dužina, normalno 220-450nm, upotrebom Waters Acquity UPLC sistema opremljenog sa Acquity UPLC BEH ili HSS C18 kolonama (2.1mm id x 50mm dužine) koja funkcioniše na 50 ili 60°C. Pokretne faze su se tipično sastojale od acetonitrila ili metanola mešanog sa vodom koja sadrži 0.05% mravlju kiselinu ili 0.025% amonijak. Maseni spektri su beleženi sa Waters SQD singl kvadrupol masenim spektrometrom upotrebom jonizacije na atmosferskom pritisku, osim ukoliko nije naznačeno drugačije.
Jedinjenja su prečišćena upotrebom hromatografije normalne faze na siliki ili alumini, ili pomoću reverzno faznih hromatografskih postupaka, upotrebom Biotage ili Isolute KPNH kertridža, SCX kertridža i SCX-2 kertridža sa ekstrakciju čvrste faze.
Preparativna HPLC je izvođena upotrebom Agilent Technologies 1100 Series sistema ili Waters samoprečišćavajućeg LC/MS sistema tipično upotrebom Waters 19mm id x 100mm dugih C18 kolona kao što su XBridge ili SunFire 5µm materijali na sobnoj temperaturi. Pokretne faze tipično su se sastojale od acetonitrila ili metanola mešanog sa vodom koja sadrži 0.1 % mravlje kiseline ili 0.1 % amonijaka, osim ukoliko je drugačije nazančeno.
Sobna temperature u sledećim šemama označava temperaturu u opsegu od 20°C do 25°C. Sledeće skraćenice su korišćene u Primerima:
AcOH sirćetna kiselina
BF3OEt Bor trifluorid dietil eterat
Boc terc-Butoksikarbonil
nBuLi n-Butil litijum
CDCl3Deuterisani hloroform
DCM Dihlorometan
DIPEA Diizopropiletilamin
DMF N,N-Dimetil formamid
DMSO Dimetil sulfoksid
d6-DMSO Deuterisani dimetil sulfoksid
e.e. Procenat enantiomernog viška
Et Etil
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol
Et3N Trietilamin
IPE Diizopropil etar
LCMS Tečna hromatografija maseni spektar
MS Maseni spektar
MeOAc Metil acetat
Me Metil
MeCN Acetonitril
MeOD Deuterisani metanol
MeOH Metanol
MW mikrotalasi
NaOH Natrijum hidroksid
NaBH(OAc)3Natrijum triacetoksiborohidrid
NBS N-bromosukcinimid
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
Ph Fenil
PhNO2Nitrobenzen
r.t. sobna temperatura, tipično 20 do 25°C
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
HMBC-HMQC Heteronuklearna spektroskopija korelacije višestruke veze – Heteronuklearna spektroskopija korelacije višestrukog kvanta
1. Intermedijeri
Intermedijer 1: 3,5-Dietil-1-metil-1H-pirazol
Metilhidrazin (5.0mL, 95.3mmol) u etanolu (10mL) je dodavan ukapavanjem u mešani rastvor 3,5-heptandiona (11 g, 85.2mmol) na 5°C, zatim je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodata je sirćetna kiselina (2mL) smeša je refluksovana 1 čas i zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature. Rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12g, 94%).
MS ES<+>: 139
Intermdijer 2: 1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
Pripremljen kao što je opisano za 3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol (Intermedijer 1) od metilhidrazina i 1,1,1-trifluoropentan-2,4-diona.
MS ES<+>: 165
Intermedijer 3: 3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid
3,5-Dimetil-1H-pirazol (3.0g, 1.0ekv.) rastvoren u hloroformu (5 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor hlorosulfonske kiseline (19.95g, 5.5ekv.) u hloroformu (20 mL) pod atmosferom azota na 0°C uz kontinuirano mešanje. Reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 15 časova pod kontinuiranim mešanjem. Reakcija je hlađena do sobne temperature i postepeno je dodavan tionil hlorid (4.0g, 1.1 ekv.). Reakcija je zagrevana na 60°C dodatna 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i dodata u mešanu smešu dihlorometana (50mL) i ledeno hladne vode (70 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 70 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (2.0 g, 42%), kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 6 H)
MS ES<+>: 195
Intermedijer 4: 3,5-Dietil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid
Pripremljen kao što je opisano za 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (Intermedijer 3) od 3,5-dietil-1-metil-1H-pirazola (Intermedijer 1).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.40 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
Intermedijer 5: 1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid
Pripremljen kao što je opisano za 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (Intermedijer 3) od 1,3-dimetilpirazola.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.92 (s, 1 H).
MS ES<+>: 195
Intermedijer 6: 3-(Trifluorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol
Pripremljen kao što je opisano za 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (Intermedijer 3) od 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (Intermedijer 2).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
Intermedijer 7: 1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil hlorid
Korak (i):
Rastvor 23% n-butil litijum u heksanu (17.3 mL, 1.2 ekv.) ukapavanjem je dodat u rastvor 1,4-dimetil-1H-pirazola (5g, 1 ekv.) u suvom etru (50 mL) na -65°C pod atmosferom azota. Temperatura rezultujuće suspenzije je podignuta do 0°C temperature tokom 1 časa i zatim hlađena do -70°C. Višak sumpor dioksida je barbotiran u smešu u trajanju od 30 minuta, uz održavanje temperature ispod -65°C. Rastvor je mešan na -65°C u trajanju od 1 časa i zatim je ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Dobijeni talog je filtriran, ispran etrom i sušen da bi se proizvela litijum sulfinatna so 1,4-dimetil-1H-pirazola.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) Korak (ii):
Litijum sulfinatna so 1,4-dimetil-1H-pirazola iz koraka (i) dodata je u dvofaznu smešu dihlorometana (50 mL) i ledeno hladne vode (70 mL). N-hlorosukcinimid (6.23 g, 0.9 ekv.) je dodavan u porcijama uz snažno mešanje. Reakciona smeša je mešana dodatno 30 minuta na 5°C. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil hlorid (5.5 g, 55%). Regio-selektivnost je potvrđena pomoću HMBC-HMQC analize.
Intermedijer 8: 1-(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-on
U rastvor 4-piperidin hidrohlorida (3.67g, 23.9 mmol) u dihlorometanu (250 mL) dodat je magnezijum sulfat (5g) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 15 minuta, redom su dodavani 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid ((1.0g, 4.79 mmol) i trietilamin (2.42g, 23.9 mmol) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana, tretirana vodom (25 mL) i ekstrahovana u dihlorometanu (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod, 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-on (1.24g, 95%).
MS ES<+>: 272
Intermedijer 9: 1-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril
Pripremljen kao što je opisano za 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-on (Intermedijer 8) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i piperidin-4-karbonitrila.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 2.20 -2.37 (m, 6 H) 2.65 - 2.86 (m, 2 H) 2.94 (tt, J=8.56, 4.07 Hz, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 13.10 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 269
Intermedijer 10: 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid
Korak (i):
Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (500 mg, 2.484 mmol) i 4-hloro-3-fluorofenola u THF na 0°C tretiran je sa diizopropil azodikarboksilatom (483 µl, 2.484 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 časova. Reakciona smeša je tretirana etil acetatom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se proizvelo ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki (sistem rastvarača: 20-100% etil acetat/petrolej). Relevantne frakcije su spojene i koncentrovane i dobijeni proizvod je korišćen u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.10 -7.17 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H)
Korak (ii):
Rastvor terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin-1-karboksilata iz koraka (i) u 1,4-dioksanu (10 mL) tretiran je sa 4M hlorovodonikom u dioksanu (2 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.91 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.98 -3.11 (m, 2 H) 3.15-3.27 (m, 2 H) 4.63-4.72 (m, 1 H) 6.86-6.94 (m, 1 H) 7.13-7.24 (m, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 8.93 (br. s., 2 H)
MS ES<+>: 230
Intermedijer 11: 4-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 4-hloro-2-fluorofenola.
Intermedijer 12: 5-hloro-2-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 5-hloro-2-hidroksibenzonitril.
Intermedijer 13: 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 3-fluoro-4-metoksifenola.
Intermedijer 14: 4-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 4-hloro-2-(trifluorometil)fenola.
Intermedijer 15: 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 3,5-difluoro-4-metoksifenola.
Intermedijer 16: 4-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 4-hloro-2,6-difluorofenola.
Intermedijer 17: 4-(4-(Trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 4-(trifluorometil)fenola.
Intermedijer 18: 5-hloro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidrohlorid
korak (i):
Mezil hlorid (0.542 ml, 6.96 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1 g, 4.97 mmol) i trietilamina (0.970 ml, 6.96 mmol) u dihlorometanu (25 ml) pod azotom u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvor je ispran vodom, sušen (fazni separator) i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1-karboksilat (1.80 g, 6.44 mmol, 130 % prinos), kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.52 - 1.72 (m, 2 H) 1.80 - 2.04 (m, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.51-3.67 (m, 2 H) 4.76-4.89 (m, 1 H)
Korak (ii):
Kalijum karbonat (0.352 g, 2.55 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1-karboksilata iz koraka (i) (0.453 g, 1.621 mmol) i 5-hloropiridin-2-ola (0.15 g, 1.158 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakcija je mešana na 75°C preko noći. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM tri puta. Kombinovane organske materije su isprane vodom, sušene (fazni separator) i koncentrovane. Sirovi proizvod je osušen zamrzavanjem da bi se uklonio preostali DMF. Sirovi proizvod je prečišćen sa 10 g KP-silica Biotage SNAP kertridža eluiranog sa 0-50% etil acetatom / petrojelom da bi se dobio terc-butil 4-(5-hloropiridin-2-iloksi)piperidin-1-karboksilat (0.116 g, 0.371 mmol, 32.0 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, Dihlorometan-d2) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 5.13 - 5.25 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.52 -7.62 (m, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 1 H)
MS ES<+>: 257
Korak (iii):
Rastvor terc-butil 4-(5-hloropiridin-2-iloksi)piperidin-1-karboksilata iz koraka (ii) u 1,4-dioksanu (10 mL) tretiran je sa 4M HCl u dioksanu (2 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.00 -3.15 (m, 2 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 5.10 - 5.26 (m, 1 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 1 H) 8.15 - 8.27 (m, 1 H) 8.77 (br. s., 2 H)
Intermedijer 19: 4-(4-Hlorofenoksi)-2-metilpiperidin hidrohlorid
(i) terc-Butil 4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilat
U rastvor 1-Boc-2-metil-4-piperidinona (1.0g, 4.68 mmol) u metanolu (10 mL) na 0°C dodat je natrijum borohidrid (265mg, 7.03 mmol) u porcijama. Reakcija je mešana pod atmosferom azota na 0°C u trajanju od 1 časa. Zatim je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana dodatna 2.5 časa. Reakcija je utvrđena kao završena pomoću LC-MS analize i ugašena upotrebom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Preostali vodeni sloj je ekstrahovan upotrebom dihlorometana (25ml x 3), kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod, terc-butil 4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilat (1.0g, 100%).
MS ES<+>: 216.4
(ii) terc-Butil 4-(4-hlorofenoksi)-2-metilpiperidin-1-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za terc-Butil 4-(4-hlorofenoksi)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (Intermedijer 20 korak (ii) od terc-Butil 4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilata (Intermedijer 19 korak (i)).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H). MS: ES+ 326 (iii) 4-(4-Hlorofenoksi)-2-metilpiperidin hidrohlorid
Rastvor terc-butil 4-(4-hlorofenoksi)-2-metilpiperidin-1-karboksilata iz koraka (ii) u 1,4-dioksanu (10 mL) tretiran je sa 4M hlorovodonikom u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, 3H), 1.80-2.28 (m, 4H), 3.12-3.78 (m, 3H), 4.59-4.62 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 9.42 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H). MS: ES+ 226
Intermedijer 20: 4-(4-Hlorofenoksi)-3-metilpiperidin hidrohlorid
(i) terc-Butil 4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karboksilat
Natrijum borohidrid (0.265 g, 7.03 mmol) je dodat u nekoliko porcija u rastvor (R,S)-terc-butil-3-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilata (1.0 g, 4.68 mmol) u metanolu (10 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C jedan čas, zatim zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i koncentrovana pod sniženim pritiskom u cilju uklanjanja metanola. Ovo je ekstrahovano sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (kvantitativni prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 3H), 1.33-1.88 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.23-4.08 (m, 5H).
MS: ES+ 216
(ii) terc-Butil 4-(4-hlorofenoksi)-3-metilpiperidin-1-karboksilat
Dietil azodikarboksilat (0.46 mL, 2.90 mmol) je dodat u rastvor terc-butil-4-hidroksi-3-metilpiperidin-1-karboksilata iz koraka (i) (0.50 g, 2.32 mmol), 4-hlorofenola (0.25 g, 2.32 mmol) i trifenilfosfina (0.76 g, 2.90 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS analiza je pokazala da nema reakcije, tako da je zagrevana do 50°C preko noći, zatim hlađena do sobne temperature. Dietil etar je dodat i ispran vodom, 0.4 M rastvorom natrijum hidroksida, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gel „flash“ koloni upotrebom petrol etra : etil acetata (97:3) kao sistema rastvarača da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (138 mg, 18% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.59-2.81 (m, 1H), 2.89-3.06 (m, 1H), 3.70-3.99 (m, 3H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H).
MS: ES+ 326
(iii) 4-(4-Hlorofenoksi)-3-metilpiperidin hidrohlorid
Rastvor hlorovodonične kiseline (4M u 1,4-dioksanu) (0.53 mL, 2.11 mmol) dodat je u rastvor terc-butil-4-(4-hlorofenoksi)-3-metilpiperidin-1-karboksilata iz koraka (ii) (138 mg, 0.42 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatna porcija hlorovodonične kiseline (4M u 1,4-dioksanu) (5 mL, 20.02 mmol) je dodata u smešu i mešana tri časa. Reakciona smeša je koncentrovana i azeotropski obrađena sa dihlorometanom dva puta da bi se dobio željeni proizvod kao krem čvrsta supstanca (kvantitativan prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.90-2.37(m, 3H), 2.71-2.71 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 2H), 9.50 (br.s, 1H), 9.69 (br.s, 1H).
MS: ES<+>: 226
Intermedijer 21: Etil 4-(4-hlorobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrohlorid
1-terc-Butil 4-etil 4-(4-hlorobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilat (1g, 2.62 mmol) je tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (4 ml, 16.00 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakcija je isparavana do sušenja da bi ostala bela čvrsta supstanca (0.708g) koja je korišćena bez prečišćavanja.
MS ES+: 282
Intermedijer 22: terc-Butil 4-(3,4-dihlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
Navoji magnezijuma (0.98 g, 0.04 mol) dodati su u anhidrovani dietil etar (25 mL), a zatim je dodata katalitička količina joda (0.05 g). Reakcija je mešana na refluksu pod atmosferom azota. Rastvor 3,4-dihlorobenzil hlorida (4.0 g, 0.02 mol) u dietil etru (10 mL) je dodavan ukapavanjem u reakcionu masu na temperaturi refluksa i dobijena smeša je refluksovana u trajanju od 1.5 časa. U posebnoj posudi, N-Boc-4-piperidon (2.46 g, 0.012 mol) je rastvoren u anhidrovanom dietil etru (50 mL) i hlađen do 0°C pod azotom. Pripremljeni Grignard-ov reagens je dodat u rastvor na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranom sa 0-15% etil acetata/n-heksana da bi se dobio terc-Butil 4-(3,4-dihlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (3.0 g, 41% prinos).
Intermedijer 23: 4-(3,4-Dihlorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetat
Trifluorosirćetna kiselina (15 mL) dodata je u rastvor terc-butil 4-(3,4-dihlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Intermedijer 22, 3.0 g, 8.3 mmol) u DCM (30 mL) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta, zatim koncentrovana i azeotropno obrađena sa DCM da bi se dobio 4-(3,4-Dihlorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetat (2.0 g, 65% prinos).
Intermedijer 24: terc-Butil 4-(4-hloro-3-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilat
Suspenzija trifenilfosfina (2.347 g, 8.95 mmol) i 4-(bromometil)-1-hloro-2-fluorobenzena (2 g, 8.95 mmol) u etru (25 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija je koncentrovana da bi se dobio (4-hloro-3-fluorobenzil)trifenilfosfonijum bromid (kvantitativan) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena sirova. Butil litijum (1.6 M u heksanima) (6.03 mL, 9.65 mmol) je dodat lagano u suspenziju (4-hloro-3-fluorobenzil)trifenilfosfonijum bromida (4.26 g, 8.77 mmol) u THF (40 mL) pod inertnom atmosferom na 0°C. Dobijena suspenzija je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta, zatim zagrevana do sobne temperature u trajanju od 2 časa. Dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1.922 g, 9.65 mmol) kao rastvor u THF (5 mL) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je petrol etar, talog (O=PPh3) je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika eluiranjem sa 0-100% DCM / petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilat (2.03 g, 6.23 mmol, 71% prinos) kao bezbojno ulje koje usled stajanja očvršćava.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.42 (s, 9H) 2.28-2.30 (m, 2H) 2.39-2.40 (m, 2H) 3.27-3.34 (m, 2H) 3.36-3.47 (m, 2H) 6.35 (s, 1H) 7.06-7.13 (m, 1H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.51-7.55 (m, 1H)
Intermedijer 25: 4-(4-Hloro-3-fluorobenzil)piperidin hidrohlorid
Posuda napunjena sa terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilatom (2.03 g, 6.23 mmol, Intermedijer 24) i platina (IV)oksidom (0.141 g, 0.623 mmol) ispražnjena je i isprana argonom tri puta. Posuda je isrpažnjena ponovo i dodati su etanol (20 mL) i etil acetat (20 mL), zatim je suspenzija mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 2 časa. Suspenzija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je koncentrovan da bi se dobio terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)piperidin-1-karboksilat (2.01 g, 6.13 mmol, 98 % prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja. Hlorovodonik (4M u dioksanu) (3.05 mL, 12.20 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)piperidin-1-karboksilata (2 g, 6.10 mmol) u metanolu (20 mL) i mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i azeotropski obrađen toluenom da bi se dobio 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)piperidin hidrohlorid (1.56 g, 5.91 mmol, 97% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.44 (m, 2 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 -1.88 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.69 - 2.86 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 9.06 (br. s., 1 H) Intermedijer 26: 4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) od 4-hloro-2-metoksifenola.
MS: ES+ 242
Intermedijer 27: terc-Butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za terc-Butil 4-(3,4-dihlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Intermedijer 22) od 4-hloro-2-fluoro benzil bromida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.30-1.42 (m, 13H) 2.69 (s, 2H) 2.99 (br, s., 2H) 3.59-3.67 (m, 2H) 4.52 (s, 1H) 7.20-7.23 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 2H)
Intermedijer 28: 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetat
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-Dihlorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetat (Intermedijer 23) upotrebom terc-Butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Intermedijer 27).
MS: ES+ 244
Intermedijer 29: 5-Hloro-3-fluoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridine hidrohlorid
Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.5 g, 2.4 mmol) u DMF (5 mL) dodat je u suspenziju natrijum hidrida (0.065 g, 2.7 mmol) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 30 minuta. 5-Hloro-2,3-difluoropiridin (0.4 g, 2.7 mmol) je dodat na 0°C i zatim zagrevan na 60°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluirano sa 0-20% etil acetata u heksanu da bi se proizveo terc-butil 4-(5-hloro-3-fluoropiridin-2-iloksi) piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 60% prinos). 12% HCl u dioksanu (5 mL) je dodat u terc-butil 4-(5-hloro-3-fluoropiridin-2-iloksi)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.5 mmol) u dioksanu (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom sa dietil etrom (10 x 2 mL) da bi se dobio 5-hloro-3-fluoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidrohlorid (0.3 g, 34% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.88-1.97 (m, 2H) 2.13-2.19 (m, 2H) 3.09-3.14 (m, 2H) 3.21-3.24 (m, 2H) 5.27-5.31 (m, 1H) 8.06-8.09 (m, 2H) 8.91-8.92 (m, 2H)
Intermedijer 30: 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)piperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 25) upotrebom 4-hloro-1-(hlorometil)-2-metoksibenzena.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 2 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 -1.84 (m, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.92 -6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 8.51 (br. s, 1 H) 8.79 (br. s, 1 H) Intermedijer 31: 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorid
Rastvor terc-butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Intermedijer 27, 5 g, 0.014 mol) u suvom DCM (50 mL) dodavan je ukapavanjem na -70°C u mešani rastvor dietilaminosumportrifluorida (2.81 g, 0.017 mol) u suvom dihlorometanu (50 mL) pod azotom. Posle mešanja na -50°C u trajanju od 45 min reakcija je zagrevana do sobne temperature. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 0-5% etil acetata/n-heksana da bi se proizveo terc-butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (1.7 g, 34 % prinos). HCl-dioksan (30 mL) je dodat ukapavanjem u terc-butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (1.7 g, 0.005 mol) u dioksanu (10 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom u dietil etru (20 mL x 3) da bi se proizveo 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorid (1.2 g, 87% prinos).
MS: ES+ 246
Intermedijer 32: terc-Butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
(4-hloro-2-metoksifenil) metanol (10 g, 0.058 mol) je rastvoren u DCM (100 mL) i ukapavanjem je dodavan tionil hlorid (20.75 g, 0.174 mol) pod azotom na sobnoj temperaturi. Reakcija je refluksovana u trajanju od 30 minuta. Reakcija je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 0-10% etil acetatom/n-heksanom da bi se proizveo 4-hloro-2-metoksi benzil hlorid (9.1 g, 82.42 % prinos). Navoji magnezijuma (1.26 g, 0.052 mol) su dodati u anhidrovani dietil etar (20 mL), a zatim je dodat katalitički jod (0.005 g). Reakcija je mešana na refluksu pod azotom. Rastvor 4-hloro-2-metoksi benzil hlorida (5.0 g, 0.026 mol) u dietil etru (15 mL) je dodat ukapavanjem u reakciju na temperaturi refluksa i dobijena smeša je refluksovana u trajanju od 1.5 časa. U drugu posudu, terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (3.14 g, 0.015 mol) je rastvoren u anhidrovanom dietil etru (50 mL) i hlađen do 0°C pod azotom. Pripremljen Grignard-ov reagens je dodat u rastvor na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika koloni eluiranjem sa 0-15% etil acetatom/n-heksanom da bi se proizveo terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (3.4 g, 37% prinos).
MS: ES+ 256 (M-100 (boc grupa))
Intermedijer 33: 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrohlorid
Natrijum hidrid (60% u parafinu; 0.56 g, 0.014 mol) je suspendovan u THF (50 mL) i lagano je dodat terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Intermedijer 32, 2.5 g, 0.007 mol) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 2 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Dodati su heksametilfosforamid (6.3 g, 0.035 mol) i metil jodid (10 g, 0.07 mol) i reakcija je mešana na 50°C preko noći. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 0-15% etil acetatom/n-heksanom da bi se proizveo terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilat (1.7 g, 66 % prinos). HCl-dioksan (30 mL) je dodat ukapavanjem u terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin-l-karboksilat (1.7 g, 0.0046 mol) u dioksanu (10 mL) na 0°C i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom u dietil etru (20 mL x 3) da bi se proizveo 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrohlorid (1.3 g, 93% prinos).
MS: ES+ 270
Intermedijer 34: 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrohlorid
HCl-dioksan (30 mL) je dodavan ukapavanjem u terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Intermedijer 32, 3.0 g, 0.008 mol) u dioksanu (10 mL) na 0°C i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom u dietil etru (20 mL x 3) da bi se proizveo 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrohlorid (2.1 g, 86% prinos). MS: ES+ 256
Intermedijer 35: 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorid (Intermedijer 31) upotrebom terc-butil 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Intermedijer 32).
MS: ES+ 258
Intermedijer 36: terc-Butil 4-((4-hloro-2-fluorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat
Rastvor 2-(4-hloro-2-fluorofenil)acetonitrila (0.353 g, 2.082 mmol) u DMF (5 mL) je hlađen do 0-5°C, u ovo je dodat natrijum hidrid (0.050 g, 2.082 mmol) i terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.893 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je ugašena ledom/vodom i podeljena između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane vodom, sušene (Na2SO4) i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-((4-hloro-2-fluorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 75%).
Intermedijer 37: 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorid
terc-Butil 4-((4-hloro-2-fluorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 36, 0.5 g, 1.417 mmol) je rastvoren u dioksanu (1 mL) i dodat je HCl 12% u dioksanu (5.02 mL, 19.84 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana sa dietil etrom da bi se dobio 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorid (0.3 g, 85%).
Intermedijer 38: terc-Butil 4-((4-hlorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za terc-butil 4-((4-hloro-2-fluorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 36) od 2-(4-hlorofenil)acetonitrila.
MS: ES- 333
Intermedijer 39: 2-(4-Hlorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorid
Pripremljen kao što je opisano za 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorid (Intermedijer 37) upotrebom terc-butil 4-((4-hlorofenil) (cijano)metil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 38).
Intermedijer 40: terc-Butil 4-(4-hlorobenzoil)piperidin-1-karboksilat
Di-terc-butil dikarbonat (0.923 g, 4.23 mmol) je dodat u rastvor (4-hlorofenil)(piperidin-4-il)metanon hidrohlorida (1 g, 3.84 mmol) i trietilamina (1.179 mL, 8.46 mmol) u metanolu (20 mL) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je apsorbovan u etil acetatu i vodi i faze su odvojene. Organska je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (fazni separator) i koncentrovana da bi se dobio terc-butil 4-(4-hlorobenzoil)piperidin-1-karboksilat (1.22 g, 3.77 mmol, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 11 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.83 -3.00 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.98 - 8.04 (m, 2 H)
Intermedijer 41: terc-Butil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat
Natrijum borohidrid (0.140 g, 3.71 mmol) je dodat u suspenziju terc-butil 4-(4-hlorobenzoil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 40, 1 g, 3.09 mmol) u metanolu (15 mL) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je ugašena vodom i metanol je isparavan. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (fazni separator) i koncentrovane da bi se dobio terc-butil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1.01 g, 3.10 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.20 (s, 1 H) 1.37 (s, 9 H) 1.51 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 2 H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 5.29 - 5.33 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H)
Intermedijer 42: (4-Hlorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrohlorid
Hlorovodonik (4M u dioksanu, 0.614 mL , 2.455 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 41, 0.4 g, 1.228 mmol) u metanolu (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan i azeotropski obrađen sa toluenom da bi se dobio (4-hlorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrohlorid (0.305 g, 1.163 mmol, 95% prinos) kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 3 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 4.33 - 4.38 (m, 1 H) 5.49 - 5.53 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 8.48 (br. s., 1 H) 8.93 (br. s., 1 H)
Intermedijer 43: 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrohlorid
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.221 g, 5.52 mmol) dodat je u rastvor tercbutil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 41, 0.6 g, 1.841 mmol) u THF (15 mL) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Suspenzija je hlađena i dodat je metil jodid (0.345 mL, 5.52 mmol) i zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena metanolom i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiran sa 0-20% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilat (0.545 g, 1.604 mmol, 87 % prinos) kao bezbojno ulje. Hlorovodonik (4M u dioksanu) (0.802 mL, 3.21 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilata (0.545 g, 1.604 mmol) u metanolu (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan in vacuo i azeotropski obrađen sa toluenom da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrohlorid (0.480 g, 1.738 mmol, 108 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.49 (m, 3 H) 1.77 - 1.96 (m, 2 H) 2.66 -2.83 (m, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 8.33 - 8.60 (m, 2 H)
Intermedijer 44: terc-Butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat
terc-Butil 4-((4-hlorofenil)(cijano)metil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 38, 4 g, 11.95 mmol) rastvoren je u toluenu (15 mL) i hlađen do -28°C, u ovo je dodat diizobutilaluminijum hidrid (3.40 g, 23.89 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je mešana sa rastvorom amonijum hlorida, zatim je zakišeljena sa 6N HCl do pH 2. Organski sloj je ekstrahovan i sušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-oxoetil)piperidin-1-karboksilat (2 g, 50% prinos). Intermedijer 45: terc-Butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat
terc-Butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 44, 0.7 g, 2.072 mmol) je rastvoren u MeOH (20 mL) i hlađen do 0-5°C, u ovo je dodat natrijum borohidrid (0.157 g, 4.14 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je DCM, a zatim voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiran sa 0-50% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (0.7 g, 35%).
Intermedijer 46: 4-((4-Hlorofenil)(etoksi)metil)piperidin hidrohlorid
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.074 g, 1.841 mmol) dodat je u rastvor tercbutil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 41, 0.5 g, 1.535 mmol) u THF (15 mL) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Dodat je jodoetan (0.370 mL, 4.60 mmol) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je dodatna porcija jodoetana (0.370 mL, 4.60 mmol) i mešana preko vikenda. Reakcija je ugašena metanolom i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 0-20% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-((4-hlorofenil)(etoksi)metil)piperidin-1-karboksilat (0.445 g, 1.257 mmol, 82 % prinos) kao bezbojno ulje. Hlorovodonik (4M u dioksanu) (0.629 ml, 2.51 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-((4-hlorofenil)(etoksi)metil)piperidin-1-karboksilata (0.445 g, 1.257 mmol) u metanolu (5 mL). Reakcije je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan i azeotropski obrađen sa toluenom da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)(etoksi)metil)piperidin hidrohlorid (0.394 g, 1.358 mmol, 108 % prinos) kao bezbojna guma.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.13 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 3 H) 1.73 -1.97 (m, 2 H) 2.30 (s, 1 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.12 - 3.28 (m, 3 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 8.74 (br. s., 2 H)
Intermedijer 47: 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)piperidin hidrohlorid
Dietilaminosumportrifluorid (0.405 mL, 3.07 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 41, 0.5 g, 1.535 mmol) u DCM (15 mL) pod azotom na -78°C. Reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 10 minuta, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske materije su sušene (fazni separator) i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiran sa 0-20% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-((4-hlorofenil)fluorometil)piperidin-1-karboksilat (0.425 g, 1.296 mmol, 84 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.59 (m, 3 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 -2.20 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 5.33 - 5.52 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 8.68 (br. s., 1 H) 9.03 (br. s., 1 H)
2. Primeri
Primer 1 4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
4-(3,4-Dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorid (143 mg, 0.508 mmol) (Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) upotrebom 3,4-dihlorofenola) i trietilamina (142µL, 1.16 mmol) u dihlorometanu (10 mL) tretiran je sa 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hloridom (106 mg, 0.508 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Sirova reakcija je isprana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, filtrirana preko fazni separacioni kertridž i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa petrolejom/etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (160mg, 76%)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.75 (m, 2 H) 2.00-2.15 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.78-2.86 (m, 2H) 3.34-3.42 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.45-4.54 (m, 1H) 6.95-6.98 (m, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.24 (m, 1H)
MS ES<+>: 419.
Primer 2 4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(3,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.75 (m, 2 H) 1.98-2.05 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.75-2.89 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 4.48-4.54 (m, 1H) 6.98 (m, 1H) 7.28 (m 1H) 7.48 (m, 1H) 13.0 (s, 1H)
MS ES<+>: 404.
Primer 3 4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil] piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)piperidin hidrohlorida (Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) upotrebom 4-(trifluorometoksi)fenola).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65-1.75 (m, 2 H) 2.00-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.80-2.92 (m, 2H) 3.24-3.33 (m, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.45-4.52 (m, 1H) 6.98 (m, 1H) 7.05 (d, J= 7.7Hz 2H) 7.28 (d, J= 7.7Hz 1H)
MS ES<+>: 434.
Primer 4 4-(4-Metilfenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(ptoliloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.31 -4.42 (m, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H)
MS ES<+>: 364.
Primer 5 4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H)
MS ES<+>: 384.
Primer 6 4-(3-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.72 (m, 2 H) 2.02-2.18 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.80-2.92 (m, 2H) 3.06-3.15 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.40-4.54 (m, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.02 (d, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.28 (m, 1H)
MS ES<+:>384.
Primer 7 4-({1-[(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}oksi)benzonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.78 (m, 2 H) 2.04-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.80-2.89 (m, 2H) 3.30-3.42 (m, 2H) 3.75 (s 3H) 4.58-4.60 (m, 1H) 7.12 (d, J=7.8Hz 2H) 7.75 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 375.
Primer 8 4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorid (Intermedijer 10) upotrebom 4-hlorofenola).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.73 (m, 2 H) 1.98-2.06 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 2H) 4.42-4.50 (m, 1H) 6.98 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 370.
Primer 9 1-[(1-Etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(ptoliloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t 3H) 1.60-1.71 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.25-3.30 (m, 2H) 4.05-4.10 (q, 1H) 4.36-4.40 (m, 2H) 6.80 (d, J=7.8Hz 2H) 7.07 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 378.
Primer 10 1-{[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}-4-(4-metilfenoksi) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3-(trifluorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazola (Intermedijer 6) i 4-(p-toliloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.71 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.33-3.40 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.38-4.45 (m, 1H) 6.83 (d, J=7.8Hz 2H) 7.07 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 418.
Primer 11 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(ptoliloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.74 (m, 2 H) 2.00-2.08 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.40-4.48 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 384.
Primer 12 4-[4-(Trifluorometil)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil] piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-trifluorometil)fenoksipiperidin hidrohlorida (Intermedijer 17).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66-1.76 (m, 2 H) 2.05-2.12 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.81-2.90 (m, 2H) 3.25-3.35 (m, 2H) 3.72(s, 3H) 4.58-4.62 (m, 1H) 7.15 (d, J=7.8Hz 2H) 7.64 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 418.
Primer 13 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.81 (m, 2 H) 1.96-2.01 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.95-3.01 (m, 2H) 3.09-3.18 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.60-4.68 (m, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.34 (m, 1H) 7.55 (s, 1H)
MS ES<+>: 418.
Primer 14 4-(4-Bromo-2-fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil] piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-bromo-2-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.78 (m, 2 H) 1.95-2.08 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 3.24-3.30 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 7.20 (m, 1H) 7.30 (m, 1H) 7.85 (m, 1H)
MS ES<+>: 448.
Primer 15 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-hlorofenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2 H) 1.95-2.06 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.90-3.00 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 404.
Primer 16 4-(4-Hlorofenoksi)-1-{[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil} piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3-(trifluorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazola (Intermedijer 6) i 4-(4-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.75 (m, 2 H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.45-4.50 (m, 1H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.32 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 438.
Primer 17 4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.72 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.78-2.86 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 5H) 3.78 (s, 3H) 4.40-4.50 (m, 1H) 6.46-6.53 (m, 3H) 7.15 (t, 1H)
MS ES<+>: 380.
Primer 18 4-(4-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.70 (m, 2 H) 1.95-2.00 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 3.22-3.28 (m, 2H) 3.70-3.80 (m, 6H) 4.28-4.32 (m, 1H) 6.85 (m, 4H)
MS ES<+>: 380.
Primer 19 4-Fenoksi-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-fenoksipiperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 3 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H)
MS ES<+>: 350.
Primer 20 4-(4-Fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H)
MS ES<+>: 368.
Primer 21 4-(4-Hlorofenoksi)-3-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorofenoksi)-3-metilpiperidin hidrohlorida (Intermedijer 20).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J = 6.78, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 2.03-2.15 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.55-2.59 (m, 1 H) 2.80-2.86 (m, 1 H) 3.42-3.49 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H) 3.81-3.86 (m, 1 H) 6.78 (d, J =9.03, 2 H) 7.21 (d, J =9.03, 2 H)
MS ES<+>: 398.
Primer 22 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2H) 1.90-2.02 (m, 2H) 2.32 (s, 6H) 2.96-3.04 (m, 2H) 3.08-3.18 (m, 2H) 4.59-4.66 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.33 (m, 1H) 7.55 (s, 1H) 9.45 (br.s, 1H)
MS ES<+>: 404.
Primer 23 4-(Naftalen-2-iloksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(naftalen-2-iloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, Dihlorometan-d2) δ ppm 1.94 - 2.19 (m, 4 H) 2.34 - 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.52 (s, 3 H) 3.12 - 3.35 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (s, 3 H) 4.60 (m, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.68 - 7.85 (m, 3 H)
MS ES<+>: 400.
Primer 24 4-(4-Hlorofenoksi)-2-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorofenoksi)-2-metilpiperidin hidrohlorida (Intermedijer 19).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J = 7.123 H) 1.76-1.85 (m, 1 H) 1.91-2.02 (m, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.36 (m, 3 H) 3.39-3.56 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10-4.17 (m, 1 H) 4.61-4.64 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 9.002 H) 7.23 (d, J = 9.002 H)
MS ES<+>: 398.
Primer 25 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(2,4-dihlorofenoksi) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.06-3.15 (m, 2H) 3.18-3.24 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.64-4.70 (m, 1H) 7.26 (d, 1H) 7.36 (m, 1H) 7.58 (s, 1H)
MS ES<+>: 440.
Primer 26 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{[1,3-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3-(trifluorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazola (Intermedijer 6) i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.80 (m, 2 H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 3.07-3.13 (m, 2H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.60-4.68 (m, 1H) 7.25 (d, J=7.8Hz 1H) 7.46 (m, 1H) 7.58 (s, 1H)
MS ES<+>: 472.
Primer 27 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 5) i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.84 (m, 2 H) 1.94-2.02 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.95-3.12 (m, 4H) 3.80 (s, 3H) 4.64-4.70 (m, 1H) 7.26 (d, J=7.8Hz 1H) 7.34 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 8.24 (s, 1H)
MS ES<+>: 404.
Primer 28 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 4) i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.20 (m, 6H) 1.70-1.80 (m, 2 H) 1.90-2.00 (m, 2H) 2.70 (q, 2H) 2.86 (q, 2H) 2.96-3.02 (m, 2H) 3.10-3.18 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 4.60-4.70 (m, 1H) 7.28 (d, J=7.8Hz 1H) 7.34 (m, 1H) 7.57 (s, 1H)
MS ES<+>: 446.
Primer 29 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.86 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.10 (m, 4 H) 4.59 - 4.78 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.69 - 8.10 (m, 1 H)
MS ES<+>: 454.
Primer 30 4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 11).
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ ppm 1.88 - 2.10 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.09 - 3.32 (m, 4 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 4.28 - 4.42 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=8.66, 1.63 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=10.79, 2.51 Hz, 1 H)
MS ES<+>: 402.
Primer 31 5-Hloro-2-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 5-hloro-2-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrohlorida (Intermedijer 12).
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ ppm 2.02 (d, J=3.76 Hz, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.95 - 3.18 (m, 2 H) 3.30 - 3.49 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.62 (br. s., 1 H) 6.90 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.36 - 7.61 (m, 2 H)
MS ES<+>: 409.
Primer 32 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi] piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.72 (m, 2 H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.28-2.40 (m, 6H) 2.80-2.88 (m, 2H) 3.24-3.33 (m, 2H) 4.44-4.52 (m, 1H) 7.05 (d, J=7.8Hz 2H) 7.30 (d, J=7.8Hz 2H) 13.01 (s, 1H)
MS ES<+>: 420.
Primer 33 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(naftalen-2-iloksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(naftalen-2-iloksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.80 (m, 2 H) 2.10-2.18 (m, 2H) 2.30 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.85-2.92 (m, 4H) 4.58-4.68 (m, 1H) 7.12 (m, 1H) 7.30-7.58 (m, 3H) 7.74-7.82 (m, 3H) 13.01 (s, 1H)
MS ES<+>: 386
Primer 34 5-Hloro-2-{[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi} benzonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 5-hloro-2-(piperidin-4-iloksi)benzonitril hidrohlorida (Intermedijer 12).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 4.61 - 4.81 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 13.09 (br.s, 1 H)
MS ES<+>: 395
Primer 35 4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 11).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.10 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 7.15 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 13.11 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 388.
Primer 36 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil hlorida (Intermedijer 7) i 4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 2.00 (s, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 3.20 - 3.35 (m, 2 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.36 (s, 2 H)
MS ES<+>: 404
Primer 37 4-(4-Hlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil hlorida (Intermedijer 7) i 4-(4-hlorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 1.90 - 2.03 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 3.25 - 3.38 (m, 4 H) 4.08 (s, 3 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.78 - 6.82 (m, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H)
MS ES<+>: 370.
Primer 38 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(2,6-dimetilfenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(2,6-dimetilfenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.17 (s, 6 H) 2.23 - 2.39 (m, 6 H) 2.54 - 2.66 (m, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 6.83 -6.94 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H)
MS ES<+>: 364.
Primer 39 4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 14).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.91 - 3.09 (m, 4 H) 3.72 (s, 3 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H)
MS ES<+>: 452.
Primer 40 4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-(trifluorometil)fenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 14).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.30 (s, 6 H) 2.91 - 3.13 (m, 4 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 13.09 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 438.
Primer 41 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) os 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 13).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.76 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.32 (s, 6 H) 2.70 - 2.90 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.35 (tt, J=7.91, 3.71 Hz, 1 H) 6.62 - 6.77 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=13.26, 2.91 Hz, 1 H) 6.97 - 7.15 (m, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 384.
Primer 42 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(3,5-difluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 15).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 2 H) 2.32 (br. s., 6 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.28 - 4.53 (m, 1 H) 6.81 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 402.
Primer 43 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 13).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.75 (d, J=12.51 Hz, 6 H) 4.34 (tt, J=7.99, 3.76 Hz, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=13.26, 2.91 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=9.47 Hz, 1 H)
MS ES<+>: 398.
Primer 44 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3,5-difluoro-4-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 15).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.70 - 2.85 (m, 2 H) 3.29 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.41 (tt, J=8.21, 3.85 Hz, 1 H) 6.68 - 6.97 (m, 2 H)
MS ES<+>: 416.
Primer 45 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 10).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 - 2.90 (m, 2 H) 3.29 (br. s., 2 H) 3.63 - 3.81 (m, 3 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 6.82 (ddd, J=8.97, 2.84, 1.07 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=11.62, 2.78 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.91 Hz, 1 H)
MS ES<+>: 402.
Primer 46 4-(4-Hloro-2,6-difluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid i 4-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 16).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.89 (ddd, J=11.53, 7.99, 3.47 Hz, 2 H) 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.23 (dt, J=7.26, 3.69 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, 2 H)
MS ES<+>: 420.
Primer 47 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 10).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.33 (br. s., 6 H) 2.70 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 4.47 (tt, J=8.16, 3.84 Hz, 1 H) 6.82 (ddd, J=8.97, 2.78, 1.01 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=11.68, 2.84 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 388
Primer 48 5-Hloro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi) piridin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 5-hloro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidrohlorida (Intermedijer 18).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.75 - 2.92 (m, 2 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H)
MS ES<+>: 385
Primer 49 (4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanon
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid i (4-hlorofenil)(piperidin-4-il)metanona.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.65 (m, 2 H) 1.76-1.80 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.48-2.54 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 1H) 3.58-3.62 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 7.60 (d, J=7.8Hz 2H) 7.98 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 396
Primer 50 (3,4-Dihlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanon
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i (3,4-dihlorofenil)(piperidin-4-il)metanona.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.5-1.62 (m, 2 H) 1.85-1.92 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.45-2.58 (m, 2H) 3.48-3.55 (m, 1H) 3.60-3.65 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 7.8 (d, J=7.5Hz 1H) 7.95 (d, J=7.5Hz 1H) 8.20 (d, 1H)
MS ES<+>: 430
Primer 51 N-(4-Hlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i N-(4-hlorofenil)piperidin-4-amina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.30 (br, 1H) 7.90 (br, 2H) 7.25 (br, 2H)
MS ES<+>: 383
Primer 52 N-(3,4-Dihlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i N-(3,4-dihlorofenil)piperidin-4-amina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.58 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, 2H) 3.28-3.35 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.30 (br, 1H) 7.90 (br, 1H) 7.25 (br, 1H)
MS ES<+>: 417
Primer 53 4-Hloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin
Smeša 4-hloroanilina (276mg, 2.17 mmol), 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-onae (Intermedijer 8, 590mg, 2.17 mmol), sirćetne kiseline (303mg, 5.05 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (670mg, 3.16 mmol) u 1,2-dihloroetanu (21 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Formaldehid (37% u vodi, 350mg, 4.33mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (918mg, 4.33mmol) su dodati u reakcionu smešu i ovo je zatim mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je dihlorometan (50 mL). Reakciona smeša je isprana vodom (3 x 25 mL) i organski sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki da bi se dobio željeni proizvod, 4-hloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin (132mg, 15%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76-1.94 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.86-3.89 (m, 1 H) 6.66 (d, J = 9.13 2 H) 7.15 (d, J = 9.132 H)
MS ES<+>: 397
Primer 54 3,4-Dihloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin
Pripremljen kao što je opisano za 4-hloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilin (Primer 53) od 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-ona (Intermedijer 8) i 3,4-dihloroanilina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76-1.93 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44-2.50 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.86 - 3.91 (m, 1 H) 6.56 (dd, J = 3.00, 9.061 H) 6.77 (d, J = 3.00, 1 H) 7.21 (d, J = 8.99, 1 H)
MS ES<+>: 431
Primer 55 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorobenzil)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 -1.66 (m, 2 H) 2.20 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.48 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H)
MS ES<+>: 382
Primer 56 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3,4-dihlorobenzil)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 2 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.57 -1.65 (m, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 7.13 -7.18 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H)
MS ES<+>: 416
Primer 57 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
U posudu napunjenu navojima magnezijuma (0.087 g, 3.6 mmol, 3.0 ekv.) dodat je anhidrovani dietil etar (15 mL), a zatim je dodata katalitička količina joda (0.005 g). Reakcija je zagrevana na refluksu i zatim je ukapavanjem dodat 4-hloro benzil hlorid (0.588 g, 3.6 mmol, 3.0 ekv.). dobijena smeša je refluksovana 1 čas da bi se proizveo Grignard-ov reagens.
1-(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-on (0.33 g, 1.2 mmol, 1.0 ekv., Intermedijer 8) je rastvoren u THF (10 mL) i hlađen do 0°C. Grignard-ov reagens je dodat u gore navedeni rastvor na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 60-120 veličine mreže neutralne silike. Jedinjenje je eluirano u 0-2% metanolu u dihlorometanu da bi se proizveo 4-(4-hlorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)piperidin-4-ol. (0.18 g, 37.26% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ ppm 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.80 (td, J=13.20, 4.43 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.86 (m, 4 H) 3.57 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 7.13 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.23 - 7.46 (m, 2 H)
MS ES<+>: 398
Primer 58 4-(4-Hlorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Natrijum hidrid (60% u parafinu; 0.033 g, 0.85 mmol, 2.0 ekv.) je suspendovan u THF (5 mL) i 4-(4-hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol (Primer 57, 0.17 g, 0.42 mmol, 1.0 ekv.) je dodat u THF (10 mL) lagano na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 2 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Dodati su heksametilfosforamid (0.383 g, 2.14 mmol, 5.0 ekv.) i metil jodid (0.6 g, 4.28 mmol, 10.0 ekv.) i reakcija je mešana na 50°C preko noći. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 60-120 veličine mreže neutralne silike. Jedinjenje je eluirano u 0-2% metanolu u dihlorometanu da bi se proizveo 4-(4-hlorobenzil)-4-metoksi-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)piperidin (0.15 g, 85.71% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.43 - 3.60 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H)
MS ES<+>: 412
Primer 59 4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol (Primer 57) od 1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-ona (Intermedijer 8) i 2,4-dihloro-1-(hlorometil)benzena.
<1>H NMR (400 MHz, acetonitrile-d3) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.74 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 2 H) 2.91 (s, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 7.22 - 7.40 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H)
MS ES<+>: 432
Primer 60 4-(4-Hlorobenzil)-4-(metoksimetil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hlorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 58) od (4-(4-hlorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanola.
<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ ppm 1.44 - 1.62 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 2.84 - 3.02 (m, 4 H) 3.07 - 3.20 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 7.12 (s, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H)
MS ES<+>: 426
Primer 61 Etil 4-(4-hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i etil 4-(4-hlorobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (Intermedijer 21).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t J= 7Hz 3H) 1.53-1.62 (m, 2 H) 1.97-2.06 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.25-2.35 (m 2H) 2.38 (s 3H) 2.78 (s 2H)3.33 (s 3H) 3.45-3.50 (m, 2H) 3.95-4.0.6 (ABq, J=8Hz 2H) 7.08 (d, J=7.8Hz 2H) 7.34 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 454
Primer 62 Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i etil 4-(4-bromobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrohlorida (Pripremljen kao što je opisano za etil 4-(4-hlorobenzil)piperidin-4-karboksilat hidrohlorid (Intermedijer 21) upotrebom 1-terc-butil 4-etil 4-(4-bromobenzil)piperidin-1,4-dikarboksilata).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.09 (m, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H) 1.96 -2.04 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 8 H) 2.77 (s, 2 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 3.86 - 4.14 (m, 2 H) 6.83 - 7.16 (m, 2 H) 7.34 - 7.59 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS ES<+>: 485
Primer 63 Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat
Pripremljen kao što je opisano za etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilat (Primer 62) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (t, 3H) 1.55-1.63 (m, 2 H) 1.99-2.05 (m, 2H) 2.22 (s, 3H) 2.28-2.34 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.76 (s, 2H) 3.46-3.52 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (ABq, 2H) 6.95 (d, J=7.8Hz 2H) 7.54 (d, J=7.8Hz 2H)
MS ES<+>: 499
Primer 64 4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril
Rastvor 1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitrila (Intermedijer 9) (100mg, 0.373 mmol) na 0°C u THF (5 ml) tretiran je litijum bis(trimetilsilil)amidom (1M u THF) (0.783 ml, 0.783 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Dodat je 1-hloro-4-(hlorometil)benzen (60mg, 0.373 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakcija je tretirana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i DCM. Slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom i organski slojevi su kombinovani, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne LCMS (bazni uslovi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 4-(4-hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril (56mg, 34%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (td, J=12.95, 3.79 Hz, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 5 H) 2.93 (s, 2 H) 3.65 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 13.09 (s, 1 H)
MS ES<+>: 393
Primer 65 4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(4-hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitril (Primer 64) od 1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitrila (Intermedijer 9) i 2,4-dihloro-1-(hlorometil)benzena.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.30 - 2.46 (m, 5 H) 3.11 (s, 2 H) 3.67 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 13.10 (s, 1 H)
MS ES<+>: 428
Primer 68 1-((5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(4 hlorobenzil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hlorobenzil)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.32- 1.46 (m, 2H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.88 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.91 - 3.11 (4 H, m) 3.95 (s, 3H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H)
MS: ES+ 402
Primer 69 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(3,4-dihlorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer 23).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.55 - 1.53 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.45 (s, 3H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 3.70 (s, 3H) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 -7.60 (m, 2 H)
MS: ES+ 432
Primer 70 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(3,4-dihlorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer 23).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.53 - 1.56 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 (s, 3H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 11.05 (br s, 1H)
MS: ES+ 418
Primer 72 4-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-Hloro-3-fluorobenzil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 25).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2 H) 1.47 - 1.66 (m, 3 H) 2.16 -2.26 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 3.28 - 3.31 (m, 2 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.72 (m, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H)
MS: ES+ 400
Primer 73 4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 26).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 -2.41 (m, 6 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 400
Primer 74 4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-metoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 26).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.30 -4.38 (m, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 2 H)
MS: ES+ 414
Primer 75 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)piperidin-4-ol 2,2,2-trifluoroacetata (Intermedijer 28).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.53 - 1.56 (m, 2 H) 2.27 (s, 2 H) 2.75 (s, 6H) 3.30 - 3.40 (4 H, m) 7.20 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 (1 H, s) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 11.05 (br s, 1H)
MS: ES+ 402
Primer 76 1-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(2-fluorofenoksi)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(2-fluorofenoksi)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 3 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 4.42 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 13.07 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 354
Primer 77 5-Hloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 5-hloro-3-fluoro-2-(piperidin-4-iloksi)piridin hidrohlorida (Intermedijer 29).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 8.00 - 8.06 (m, 2 H) MS: ES+ 403
Primer 79 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 30).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.11 - 1.25 (m, 2 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.54 -1.63 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) MS: ES+ 412
Primer 80 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoro-piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorida (Intermedijer 31).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 2.18 - 2.38 (m, 6 H) 2.39 -2.47 (m, 2 H) 2.89 - 3.02 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, I H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 13.06 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 404
Primer 81 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorida (Intermedijer 31).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H)
MS: ES+ 418
Primer 83 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
terc-Butil 4-(4-hloro-2-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilat je pripremljen kao što je opisano za terc-butil 4-(4-hloro-3-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 24) upotrebom 4-(bromometil)-1-hloro-3-fluorobenzena. Trietilsilan (2.157 mL, 13.50 mmol) je dodat ukapavanjem u suspenziju paladijuma na uglju (10 tež.%, 287 mg, 0.270 mmol) i terc-butil 4-(4-hloro-2-fluorobenziliden)piperidin-1-karboksilata (880 mg, 2.70 mmol) u metanolu (50 mL) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Suspenzija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio terc-butil 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)piperidin-1-karboksilat kao bezbojno ulje (kvantitativan). Ovo je apsorbovano u metanolu (25 mL) i dodata je HCl (4 M rastvor u dioksanu, 1.35 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo i azeotropski obrađena sa toluenom da bi se dobio 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)piperidin hidrohlorid (0.715 g, 2.71 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-fluorobenzil)piperidin hidrohlorida (opisano u prethodnom tekstu).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.28 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.57 -1.66 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53 - 2.56 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) MS: ES+400
Primer 84 5-Hloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin
Natrijum metoksid (0.053 g, 0.99 mmol) je dodat u rastvor 5-hloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridina (Primer 77, 0.2 g, 0.49 mmol) u metanolu (1 mL) pod azotom, zatim zagrevan do refluksa u trajanju od 5 časova. Reakcija je koncentrovana i razblažena sa DCM i vodom. Faze su odvojene i organska faza je sušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiran sa 0-70% etil acetatom/heksanom da bi se dobio 5-hloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin (0.11 g, 55% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.95 -5.03 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H)
MS: ES+ 415
Primer 85 5-Hloro-2-((1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-metoksipiridin
Pripremljen kao što je opisano za 5-hloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin (Primer 84) od 5-hloro-2-((1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-fluoropiridina (Pripremljen kao što je opisano za 5-hloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridin (Primer 77) upotrebom 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3)).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.79 - 2.89 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 13.09 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 401
Primer 86 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-metoksipiperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrohlorida (Intermedijer 33).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.91 -6.95 (m, 1 H) 7.01 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 13.01 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 428
Primer 87 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksipiperidin hidrohlorida (Intermedijer 33).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.29 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) MS: ES+ 442
Primer 88 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrohlorida (Intermedijer 34).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.53 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.99 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H)
MS: ES+ 428
Primer 89 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)piperidin-4-ol hidrohlorida (Intermedijer 34).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 4 H) 2.29 (s, 6 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.29 (s, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 -7.03 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 13.02 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 414
Primer 90 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoro-piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorida (Intermedijer 35).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.80 (m, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 2.53 - 2.58 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 12.92 - 13.02 (m, 1 H)
MS: ES+ 416
Primer 91 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-(4-hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoropiperidin hidrohlorida (Intermedijer 35).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H)
MS: ES+ 430
Primer 92 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorida (Intermedijer 37).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.83 -1.91 (m, 1 H) 2.20 - 2.28 (m, 5 H) 2.33 (s, 5 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 411
Primer 93 2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitril
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 2-(4-hlorofenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorida (Intermedijer 39).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 2 H) 1.50 - 1.58 (m, 1 H) 1.75 -1.92 (m, 2 H) 2.17 - 2.33 (m, 8 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 13.03 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 393
Primer 94 (4-Hlorofenil)(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i (4-hlorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrohlorida (Intermedijer 42).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 1 H) 1.75 -1.85 (m, 1 H) 2.09 - 2.38 (m, 8 H) 3.47 - 3.66 (m, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 5.27 - 5.36 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 384
Primer 95 (4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i (4-hlorofenil)(piperidin-4-il)metanol hidrohlorida (Intermedijer 42).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.35 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.74 -1.84 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 5.27 - 5.33 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) MS: ES+ 398
Primer 96 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 43).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 -1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
Primer 97 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin, Enantiomer A
4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 96) je odvojen u njegove enantiomere pomoću superkritične fluidne hromatografije upotrebom Daicel AD-H (250mm x 10mm) kolone, eluiranjem sa 14% MeOH da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, Enantiomer A, kao prvi eluirajući pik. e.e.100%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 -1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
Primer 98 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin, Enantiomer B
4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 96) je odvojen u njegove enantiomere pomoću superktitične fluidne hromatografije upotrebom Daicel AD-H (250mm x 10mm) kolone, eluiranjem sa 14% MeOH da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, Enantiomer B, kao drugi eluirajući pik.
e.e. 100%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 -1.98 (m, 1 H) 2.08 - 2.37 (m, 8 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
Primer 99 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida i 4-((4-hlorofenil)(metoksi)metil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 43).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.30 (m, 3 H) 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.86 -1.98 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.19 - 2.23 (m, 4 H) 2.36 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.46 -3.62 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.90 - 3.94 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) MS: ES+ 412
Primer 100 2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanol
2-(4-Hlorofenil)-2-(piperidin-4-il)etanol hidrohlorid (Intermedijer 45, 0.7 g, 2.1 mmol) je rastvoren u HCl (12% u dioksanu, 3 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakcija je koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 2-(4-hlorofenil)-2-(piperidin-4-il)etanol hidrohlorid (0.4 g, 82%). Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 2-(4-hlorofenil)-2-(piperidin-4-il)etanol hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 1 H) 1.12 - 1.37 (m, 3 H) 1.54 -1.67 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 3 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 -7.35 (m, 2 H) 13.04 (s, 1 H)
MS: ES+ 398
Primer 101 1-(4-Hlorofenil)-1-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanol
Metilmagnezijum bromid (3M u etru) (3.09 mL , 9.26 mmol) lagano je dodavan u rastvor terc-butil 4-(4-hlorobenzoil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 40, 0.5 g, 1.544 mmol) u THF (10 mL) na 0°C pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je ugašena sa 2M HCl i podeljena između etil acetata i 2M HCl. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom, sušene (fazni separator) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-1-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (0.481 g, 1.415 mmol, 92 % prinos) kao bezbojno ulje. MS: ES- 338.
Hlorovodonik (4M u dioksanu) (0.309 mL, 1.236 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-1-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata (0.21 g, 0.618 mmol) u metanolu (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan i azeotropski obrađen sa toluenom da bi se dobio 1-(4-hlorofenil)-1-(piperidin-4-il)etanol hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (kvantitativan, MS: ES+ 240).
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 1-(4-hlorofenil)-1-(piperidin-4-il)etanol hidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.33 (m, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.48 - 3.66 (m, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 398
Primer 102 4-(1-(4-Hlorofenil)etil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin
Monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0.963 g, 5.06 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-1-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata (opisan u pripremi Primera 101), (0.43 g, 1.265 mmol) u toluenu (15 mL) pod azotom. Dodat je magnezijum sulfat i reakcija je zagrevana do refluksa u trajanju od 5 časova, zatim je hlađena preko noći. Reakcija je ugašena sa 2M NaOH i smeša je podeljena između etil acetata i vode. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom, kombinovane organske materije su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom, sušene (fazni separator) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio sirovi 4-(1-(4-hlorofenil)etiliden)-piperidin 4-metilbenzensulfonat. Trietilamin (0.386 mL, 2.77 mmol) je dodat u suspenziju sirovog 4-(1-(4-hlorofenil)etilidene)piperidin 4-metilbenzensulfonata (0.364 g, 0.924 mmol) i 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3, 0.216 g, 1.109 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je razblažena sa DCM, isprana vodom, sušena (fazni separator) i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiran sa 0-100% etil acetatom/petrol etrom, zatim pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC eluiran sa acetonitrilom / vodom (sa 0.1% amonijakom) da bi se dobio 4-(1-(4-hlorofenil)etiliden)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin. On je zatim sipan u posudu sa platina (IV) oksidom (3.47 mg, 0.015 mmol) i ispražnjen i prečišćen azotom tri puta. Etanol (0.5 mL) i etil acetat (0.5 mL) su dodati pod vakuumom, zatim je suspenzija mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 1 časa. Suspenzija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC eluiranjem sa acetonitrilom / vodom (sa 0.1% amonijakom) da bi se dobio 4-(1-(4-hlorofenil)etil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (0.024 g, 0.063 mmol, 41.2 % prinos) kao bela pena.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.11 - 1.22 (m, 4 H) 1.27 -1.43 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.26 - 2.31 (m, 7 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 12.99 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 382
Primer 104 4-((4-Hlorofenil)(etoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-((4-hlorofenil)(etoksi)metil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 46).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.24 - 2.31 (m, 6 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.48 - 3.63 (m, 2 H) 3.99 - 4.04 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 13.00 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 412
Primer 105 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Pripremljen kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-((4-hlorofenil)fluorometil)piperidin hidrohlorida (Intermedijer 47).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 -2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
Primer 106 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin Enantiomer A
4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 105) je odvojen u njegove enantiomere pomoću superkritične fluidne hromatografije upotrebom Chiralpak AD 20 x 250mm 5µm kolone eluiranjem sa 20% metanolom da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, Enantiomer A, kao prvi eluirajući pik.
e.e. 97.9%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 -2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
Primer 107 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin Enantiomer B
4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin (Primer 105) je odvojen u njegove enantiomere pomoću superkritične fluidne hromatografije upotrebom Chiralpak AD 20 x 250mm 5µm kolone eluiranjem sa 20% metanolom da bi se dobio 4-((4-hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin, Enantiomer B, kao drugi eluirajući pik.
e.e. 98.1%
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.17 -2.25 (m, 1 H) 2.29 (s, 7 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 5.23 - 5.41 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 13.0 (br. s, 1 H)
MS: ES+ 386
Primer 108 4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ol
terc-Butil 4-(4-hlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat je pripremljen kao što je opisano za terc-butil 4-(3,4-dihlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Intermedijer 22). Hlorovodonik (4M u dioksanu) (0.609 mL, 2.437 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-(4-hlorobenzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.25 g, 0.767 mmol) u metanolu (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana i azeotropski obrađena sa toluenom da bi se dobio 4-(4-hlorobenzil)piperidin-4-ol hidrohlorid (kvantitativan). Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(4-hlorobenzil)piperidin-4-ol hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 2.29 (br. s., 6 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.65 (s, 2 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 4.33 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 384
Primer 109 4-(1-(4-Hlorofenil)-2-metoksietil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Natrijum hidrid (0.046 g, 1.94 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 45, 0.6 g, 1.76 mmol) u THF (15 mL). Reakcija je zagrevana do 60-65°C u trajanju od 2 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Dodati su metil jodid (0.276 g, 1.94 mmol) i HMPA (0.3 mL) i reakcija je refluksovana u trajanju od 15 časova. Reakcija je ugašena sa ledom/vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su sušene (natrijum sulfat) i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 0-70% etil acetatom/n-heksanom da bi se dobio terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (0.35g, 56%). On je sipan u dioksan (1 mL), tretiran sa HCl/dioksanom (7 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo i triturisana sa dietil etrom da bi se dobio 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin hidrohlorid (0.2 g, 80%). Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(1-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.15 - 1.36 (m, 3 H) 1.51 -1.64 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.32 (br. s., 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 13.03 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 412
Primer 111 4-(1-(4-Hlorofenil)-2,2-difluoroetil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil) piperidin
Dietilaminosumpor trifluorid (0.242 mL, 1.835 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2-oksoetil)piperidin-1-karboksilata (Intermedijer 44, 0.31 g, 0.918 mmol) u DCM (5 mL) pod azotom na -78°C. Reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 2 časa, zatim zagrevana do sobne temperature preko noći. Dodata je dodatna porcija dietilaminosumpor trifluorida (0.242 mL, 1.835 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum hidrogen karbonatom. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM i kombinovane organske faze su isprane vodom, sušene (fazni separator) i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike, eluiranjem sa 0-20% etil acetatom/petrol etrom da bi se dobio terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-1-karboksilat (0.09 g, 0.250 mmol, 27.3 % prinos) kao bezbojno ulje. Hlorovodonik (4M u dioksanu) (0.125 mL, 0.500 mmol) dodat je u rastvor terc-butil 4-(1-(4-hlorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-1-karboksilata (0.09 g, 0.250 mmol) u metanolu (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan in vacuo i azeotropski obrađen sa toluenom da bi se dobio 4-(1-(4-hlorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin hidrohlorid (kvantitativan) kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za 4-(3,4-dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin (Primer 1) od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (Intermedijer 3) i 4-(1-(4-hlorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin hidrohlorida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.26 - 1.40 (m, 2 H) 1.77 -1.90 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.28 (s, 7 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 6.22 - 6.55 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 13.02 (br. s., 1 H)
MS: ES+ 418
3. Biološka analiza
Antagonisti prokineticin receptora 1 (PKR1) mogu biti funkcionalno procenjivani merenjem promene u intracelularnim nivoima kalcijuma indukovanim sa Gq posredovanim povećanjem u nivoima inozitol trifosfata (IP3). Sposobnost jedinjenja da blokira intracelularno oslobađanje kalcijuma posredovanog preko PK1 u RBL2H3 ćelijama koje eksprimiraju humane PKR1 receptore određena je kao mera antagonističke aktivnosti jedinjenja in vitro.
Približno 10,000 ćelija po bunarčiću za analizu zasejane su u normalnom medijumu za kulturu u ploči sa 384 bunarčića (Corning). Dvadeset i četiri časa posle zasejavanja, ćelije su punjene fluorescentnom bojom osetljivom na kalcijum zamenom medijuma kulture sa puferom za analizu (1x Hank-ov puferisani fiziološki rastvor, 25mM HEPES, 0.1% tež./zapr. BSA (goveđi serum albumin) bez masne kiseline, pH 7.4) koji sadrži 1mM probenecid i lx Calcium 5 Reagent (Molecular Devices). Ćelije su inkubirane na 37°C u trajanju od 1 časa da bi seomogućio unos boje.
Da bi se testirala antagonistička aktivnost, test jedinjenja u krajnjem opsegu koncentracija između 0.32nM - 10µM (razblaženo u test puferu) dodata su u komorice za analizu i ostavljena da se inkubiraju 10 minuta pre stimulacije sa PK1. Posle inkubacije sa test jedinjenjima test ploča je postavljena u FLIPR Tetra (Molecular Devices) i PK1 (razblžen u test puferu) je dodat u određenoj EC80 koncentraciji (krajnja). Ligand-zavisne promene u intracelularnim nivoima kalcijuma određene su merenjem promena u fluorescenciji boje u 525 nM posle ekscitacije u 485nM. Očitavanja iz komorica koje ne sadrže antagonist omogućavaju prikazivanje na grafikonu krivih procenta inhibicije upotrebom 4-parametarskog aproksimacionog algoritma i IC50 vrednosti su izračunate za svako test jedinjenje.
Rezultati
Jedinjenja testirana u prethodnom tekstu ispoljavaju IC50vrednosti značajno manje od 10 µM, sa najpotentnijim jedinjenjima koja pokazuju antagonističku aktivnost na prokineticin receptoru sa IC50vrednostima < 1 µM. Prema tome, očekuje se da su jedinjenja prema pronalasku korisna u prevenciji ili lečenju stanja u koje je uključena modulacija prokineticin receptora.
Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju različito pogodne farmakološke i/ili toksikološke profile, kada su testirana u različitim standardnim testovima za takve parametre. Na primer, jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju jednu ili više potencijalno korisnih osobina za in vivo upotrebu, kada su okarakterisana pomoću farmakoloških i/ili toksikoloških testova uključujući: interakciju hERG (koja je indikacija potencijalne kardiotoksičnosti, i meri efekte jedinjenja na, upotrebom na primer PatchXpress 7000A platforme); CypP450interakcije (koje mogu biti izmerene u skladu sa FDA nacrtom smernica za studije interakcije lekova (dizajn studije, analiza podataka i implikacije za doziranje i obeleževanje) (Sep. 2006), videti www.fda.gov); fototoksičnost (na primer upotrebom protokola u skladu sa detaljima analize navedenim u OECD vodičima za testiranje hemikalija: 432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake phototoxicity test, April 2004); određivanje farmakokinetičkih parametara (na primer posle in vivo doziranja preko višestrukih puteva, sa koncentracijama jedinjenja u plazmi određenim iz uzoraka venske krvi upotrebom LC-MS/MS protokola); i in vivo zauzetosti receptora (određena, na primer, upotrebom protokola na bazi Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 1032). Ovi standardni testovi za karakterizaciju molekula leka su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
    gde W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>svaki nezavisno predstavlja N, NH ili CH, pri čemu najmanje dva od W<1>, X<1>, Y<1>i Z<1>predstavljaju N ili NH; P je 0, 1, 2 ili 3; svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen, cijano, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilkarbonil ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa karboksil ili C1-C6alkoksikarbonil; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen, cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksikarbonil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil ili 5- do 9-člani heterociklični sistem prstena; R<13>predstavlja atom kiseonika ili grupu C=O, NR<15>ili CR<16>R<17>, uz uslove da (i) kada R<13>predstavlja CO ili NH i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada p mora biti 3 i R<14>predstavlja supstituisani fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, i (ii) kada R<13>predstavlja CH2i prsten A predstavlja pirazol-4-il ili imidazol-4-il, tada ili p je 3 ili p je 2 i q je najmanje 1; R<15>predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu; R<16>i R<17>svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili halogena ili cijano, karboksil, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksikarbonil, C1-C6alkoksiC1-C6alkil ili 5- do 9-člani heterociklični sistem prsten; R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, hidroksila, cijano, okso, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinila, C1-C6alkilsulfonila, C1-C6alkilkarbonila, C1-C6alkilkarboniloksi, C1-C6alkoksikarbonil, amino, -CON(R<18>)2, C1-C6alkilamino, di-(C1-C6alkil)amino, C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi ili C3-C6cikloalkilmetila; i svaki R<18>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu; ali isključujući sledeća jedinjenja: 1) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidin, 2) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-fluorofenoksi)piperidin, 3) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metoksifenoksi)piperidin, 4) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-fenoksipiperidin, 5) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(3-etilfenoksi)piperidin, 6) 4-fenoksi-1-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)piperidin, 7) 4-(3-hlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin, 8) [1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil](4-metoksifenil)metanon, 9) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(2-metilfenoksi)piperidin, 10) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidinmetanol, 11) 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4-piperidinkarboksilna kiselina, etil estar, 12) 4-[[1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil]oksi]benzonitril, 13) N-(2-metilfenil)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinamin, 14) 1-[[1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(4-fluorofenoksi)piperidin, 15) 4-(3-fluorofenoksi)-1-[(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin, 16) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(2-fluorofenoksi)piperidin, 17) 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, 18) 1-[[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, 19) 1-[(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(fenilmetil)piperidin, 20) (4-(4-Metoksibenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol, 21) (4-(4-Hlorobenzil)-1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol, 22) 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[(4-metoksifenil)metil]-4-piperidinmetanol, 23) 4-(fenilmetil)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin, 24) [1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil](4-fluorofenil)metanon, 25) 1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-(2-naftaleniloksi)piperidin, 26) 4-((fenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin i 27) 4-(fenilmetil)-1-(1H-imidazol-5-ilsulfonil)piperidin.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što p je 2 ili 3.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što svaki R<11>nezavisno predstavlja halogen, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što q je 0 ili 1.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što svaki R<12>nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksikarbonil ili C1-C6alkoksiC1-C6alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R<13>predstavlja atom kiseonika.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R<13>predstavlja NR<15>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R<13>predstavlja CR<16>R<17>.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što R<16>i R<17>svajki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili C1-C6alkil grupu.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što R<14>predstavlja fenil, piridinil ili naftil sistem prstena, pri čemu je sam sistem prstena izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, cijano, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi i C1-C6haloalkoksi.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano od: 4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(3,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-[4-(Trifluorometoksi)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Metilfenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(3-Hlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-({1-[(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}oksi)benzonitrila, 4-(4-Hlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 1-[(1-Etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidina, 1-{[1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}-4-(4-metilfenoksi)piperidina, 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-metilfenoksi)piperidina, 4-[4-(Trifluorometil)fenoksi]-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Bromo-2-fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(4-hlorofenoksi)piperidina, 4-(4-Hlorofenoksi)-1-{[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidina, 4-(3-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Metoksifenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-Fenoksi-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Fluorofenoksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Hlorofenoksi)-3-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(Naftalen-2-iloksi)-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(4-Hlorofenoksi)-2-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 1-[(5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(2,4-dihlorofenoksi)piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{1,3-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-[(3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-{[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}piperidina, 4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 5-Hloro-2-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitrila, 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]piperidina, 1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-(naftalen-2-iloksi)piperidina, 5-Hloro-2-{[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]oksi}benzonitrila, 4-(4-Hloro-2-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(2,4-Dihlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidina, 4-(4-Hlorofenoksi)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-sulfonil)piperidina, 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(2,6-dimetilfenoksi)piperidina, 4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-[4-Hloro-2-(trifluorometil)fenoksi]-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 1-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)piperidina, 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(3-Fluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(3,5-Difluoro-4-metoksifenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2,6-difluorofenoksi)-1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-3-fluorofenoksi)-1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidina, 5-Hloro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridina, (4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanona, (3,4-Dihlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanona, N-(4-Hlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amina, N-(3,4-Dihlorofenil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-amina, 4-Hloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilina, 3,4-Dihloro-N-{[1-(trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)piperidin-4-il]metil}anilina, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(4-Hlorobenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(4-Hlorobenzil)-4-(metoksimetil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, Etil 4-(4-hlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilata, Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilata, Etil 4-(4-bromobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karboksilata, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitrila, 4-(2,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-karbonitrila, 1-((5-Hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(4hlorobenzil)piperidina, 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(3,4-Dihlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-metoksifenoksi)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 1-((3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-(2-fluorofenoksi)piperidina, 5-Hloro-3-fluoro-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridina, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoropiperidina, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-fluorobenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 5-Hloro-3-metoksi-2-((1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)piridina, 5-Hloro-2-((1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)oksi)-3-metoksipiridina, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-metoksipiperidina, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-metoksi-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4-fluoropiperidina, 4-(4-Hloro-2-metoksibenzil)-4-fluoro-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 2-(4-Hloro-2-fluorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitrila, 2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetonitrila, (4-Hlorofenil)(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanola, (4-Hlorofenil)(1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanola, 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-((4-Hlorofenil)(metoksi)metil)-1-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 2-(4-Hlorofenil)-2-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanola, 1-(4-Hlorofenil)-1-(1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanola, 4-(1-(4-Hlorofenil)etil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-((4-Hlorofenil)(etoksi)metil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(4-Hlorobenzil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-ola, 4-(1-(4-Hlorofenil)-2-metoksietil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, 4-(1-(4-Hlorofenil)-2,2-difluoroetil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina, i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je racemska smeša R i S enantiomera 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je smeša R i S enantiomera 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je R enantiomer 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je S enantiomer 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je racemska smeša R i S enantiomera 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je smeša R i S enantiomera 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je R enantiomer 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je S enantiomer 4-((4-Hlorofenil)fluorometil)-1-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)piperidina.
  20. 20. Postupak za pripremu jedinjenja formule (Ia) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži (i) reakciju jedinjenja formule
    gde L<1>predstavlja odlazeću grupu i p, W<1>, X<1>, Y<1>, Z<1>i R<11>su kao što su definisani u formuli (Ia), sa jedinjenjem formule
    ili njegove pogodne soli, gde q, R<12>, R<13>i R su kao što su definisani u formuli (Ia); ili (ii) reakciju jedinjenja formule
    gde L predstavlja odlazeću grupu i p, q, W<1>, X<1>, Y<1>, Z<1,>R<11>i R<12>su kao što su definisani u formuli (Ia), sa jedinjenjem formule L<3>-R<13>-R<14>(Va) gde L<3>predstavlja odlazeću grupu i R<13>i R<14>su kao što su definisani u formuli (Ia); i izborno zatim izvođenje jednog ili više od sledećih postupaka: • konverziju jedinjenja formule (Ia) u drugo jedinjenje formule (Ia) • uklanjanje bilo kojih zaštitnih grupa • formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem, i izborno jedan ili više drugih terapeutskih sredstava.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih preko prokineticina.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 za upotrebu u lečenju šizofrenije, šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, kognitivnih poremećaja ili bola.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 za upotrebu u lečenju bola.
  25. 25. Komplet koji sadrži preparat prvog aktivnog sastojka koji je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, i preparat drugog aktivnog sastojka koji je karbamazepin, olanzapin, kvetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, i uputstva za istovremenu, uzastopnu i posebnu primenu preparata na pacijenta kod koga postoji potreba za njim. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180673A 2012-05-30 2013-05-29 Derivati sulfonil piperidina i njihova upotreba za lečenje bolesti posredovanih preko prokineticina RS57329B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201209587A GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-05-30 Therapeutic compounds
EP13728238.0A EP2855449B1 (en) 2012-05-30 2013-05-29 Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
PCT/GB2013/051415 WO2013179024A1 (en) 2012-05-30 2013-05-29 Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57329B1 true RS57329B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=46546171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180673A RS57329B1 (sr) 2012-05-30 2013-05-29 Derivati sulfonil piperidina i njihova upotreba za lečenje bolesti posredovanih preko prokineticina

Country Status (24)

Country Link
US (6) US20130324576A1 (sr)
EP (1) EP2855449B1 (sr)
JP (1) JP6177896B2 (sr)
CN (1) CN104520292B (sr)
AR (1) AR091208A1 (sr)
CA (1) CA2873850C (sr)
CY (1) CY1120420T1 (sr)
DK (1) DK2855449T3 (sr)
ES (1) ES2671629T3 (sr)
GB (1) GB201209587D0 (sr)
HR (1) HRP20180729T1 (sr)
HU (1) HUE037673T2 (sr)
LT (1) LT2855449T (sr)
ME (1) ME03078B (sr)
NO (1) NO2855449T3 (sr)
PL (1) PL2855449T3 (sr)
PT (1) PT2855449T (sr)
RS (1) RS57329B1 (sr)
SI (1) SI2855449T1 (sr)
SM (1) SMT201800274T1 (sr)
TR (1) TR201807666T4 (sr)
TW (1) TWI612041B (sr)
UY (1) UY34835A (sr)
WO (1) WO2013179024A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201209587D0 (en) * 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
HK1219722A1 (zh) 2013-06-21 2017-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-磺酰基派啶衍生物作为前动力蛋白受体的调节剂
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
GB201420095D0 (en) 2014-11-12 2014-12-24 Takeda Pharmaceutical New use
CN106699635B (zh) * 2015-11-12 2019-10-22 北京福元医药股份有限公司 一种制备Delamanid中间体的方法
WO2017177026A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating disorders of circadian and diurnal rhythms using prokineticin 2 agonists and antagonists
US10865194B2 (en) 2017-11-03 2020-12-15 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
PE20201185A1 (es) 2018-03-22 2020-11-03 Hoffmann La Roche Inhibidores de la oxacina monoacilglicerol lipasa (magl)
ES2986417T3 (es) 2018-08-13 2024-11-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
ES2955037T3 (es) 2018-11-22 2023-11-28 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
MX2023002224A (es) 2020-09-03 2023-03-15 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos.
CN115974785A (zh) * 2022-12-09 2023-04-18 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3708962B2 (ja) 1994-08-24 2005-10-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMINE DERIVATIVES
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20030232860A1 (en) 2000-07-18 2003-12-18 Hironori Harada Medicine comprising dicyanopyridine derivative
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
DK1395567T3 (da) 2001-05-18 2009-04-06 Astrazeneca Ab 4-(phenylpiperazinylmethyl)-benzamidderivater og deres anvendelse til behandling af smerte, angst eller mavetarmslidelser
DE60218032T2 (de) 2001-06-01 2007-08-16 Astrazeneca Ab Neuer, für die therapie geeigneter ligand für nikotinische acetylcholinrezeptoren
EP1676844A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
US7417050B2 (en) 2002-04-18 2008-08-26 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds
BR0309342A (pt) 2002-04-18 2005-02-15 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
US8580782B2 (en) * 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2501611A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
MXPA05005111A (es) 2002-11-12 2005-07-01 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolina.
JP2006518368A (ja) 2003-02-21 2006-08-10 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害剤としてのｎ−ヘテロシクリル置換アミノチアゾール誘導体
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
PT1699455E (pt) 2003-12-15 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Inibidores de protease de aspartilo heterocíclicos
KR20070030196A (ko) 2004-04-13 2007-03-15 이카겐, 인코포레이티드 칼륨 이온 채널 조절제로서의 폴리시클릭 피리딘
EP1976528A2 (en) 2005-12-29 2008-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
CN103396398A (zh) 2005-12-29 2013-11-20 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
WO2008130718A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US8722896B2 (en) 2008-12-17 2014-05-13 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof
WO2010114909A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Vanderbilt University Sulfonyl-piperidin-4-yl methylamine amide analogs as glyt1 inhibitors, methods for making same, and use of same in treating psychiatric disorders
GB201209587D0 (en) * 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK2855449T3 (en) 2018-06-06
ES2671629T3 (es) 2018-06-07
HRP20180729T1 (hr) 2018-07-27
US20160376256A1 (en) 2016-12-29
EP2855449B1 (en) 2018-03-07
JP6177896B2 (ja) 2017-08-09
US10544126B2 (en) 2020-01-28
EP2855449A1 (en) 2015-04-08
CN104520292B (zh) 2016-09-14
US20130324576A1 (en) 2013-12-05
TR201807666T4 (tr) 2018-06-21
CY1120420T1 (el) 2019-07-10
US9475795B2 (en) 2016-10-25
ME03078B (me) 2019-01-20
GB201209587D0 (en) 2012-07-11
US10167273B2 (en) 2019-01-01
PT2855449T (pt) 2018-06-08
NO2855449T3 (sr) 2018-08-04
TW201400473A (zh) 2014-01-01
CA2873850A1 (en) 2013-12-05
LT2855449T (lt) 2018-05-25
HK1208675A1 (en) 2016-03-11
US11512066B2 (en) 2022-11-29
SI2855449T1 (en) 2018-07-31
PL2855449T3 (pl) 2019-01-31
US12054474B2 (en) 2024-08-06
AR091208A1 (es) 2015-01-21
US20230073334A1 (en) 2023-03-09
US20200190059A1 (en) 2020-06-18
HUE037673T2 (hu) 2018-09-28
US20190084962A1 (en) 2019-03-21
TWI612041B (zh) 2018-01-21
CN104520292A (zh) 2015-04-15
SMT201800274T1 (it) 2018-07-17
UY34835A (es) 2013-12-31
CA2873850C (en) 2016-10-04
US20150111922A1 (en) 2015-04-23
JP2015519357A (ja) 2015-07-09
WO2013179024A1 (en) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12054474B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
RS62198B1 (sr) Derivati pirana kao inhibitori cyp11a1 (citohrom p450 monooksigenase 11a1)
US10160745B2 (en) Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators
AU2014282977B2 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
WO2016075457A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
HK1208675B (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
BR112015031827B1 (pt) Composto e seu uso, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica