RS62289B1 - Difluorometil-aminopiridini i difluorometil-aminopirimidini - Google Patents

Difluorometil-aminopiridini i difluorometil-aminopirimidini

Info

Publication number
RS62289B1
RS62289B1 RS20211075A RSP20211075A RS62289B1 RS 62289 B1 RS62289 B1 RS 62289B1 RS 20211075 A RS20211075 A RS 20211075A RS P20211075 A RSP20211075 A RS P20211075A RS 62289 B1 RS62289 B1 RS 62289B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
difluoromethyl
amine
triazin
pyridin
azabicyclo
Prior art date
Application number
RS20211075A
Other languages
English (en)
Inventor
Vladimir Cmiljanovic
Paul Hebeisen
Florent Beaufils
Thomas Bohnacker
Denise Rageot
Alexander Sele
Matthias Wymann
Jean-Baptiste Langlois
Original Assignee
Torqur Ag
Univ Basel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torqur Ag, Univ Basel filed Critical Torqur Ag
Publication of RS62289B1 publication Critical patent/RS62289B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001] Pronalazak se odnosi na nove difluorometil-aminopiridil- i difluorometil-aminopirimidinilsupstituisane triazine i pirimidine kao terapijska sredstva i dijagnostičke probe korisne za modulisanje ćelijskih aktivnosti, kao što su signalna transdukcija, proliferacija, diferencijacija, ćelijska smrt, migracija i kontrola, oslobađanje i delovanje inflamatornih medijatora, hemokina i citokina. Jedinjenja pronalaska modulišu kinazne aktivnosti, posebno aktivnosti fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K), fosfoinozitid 4-kinaze (PI4K), ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (mTOR), Vps34 i kinaza srodnih PI3K (PIKK).
Poznato stanje tehnike
[0002] Protein kinaze učestvuju u signalnim događajima i kontrolišu ćelijsku aktivaciju, rast, diferencijaciju, preživljavanje i migraciju u odgovoru na vanćelijske medijatore ili stimuluse, uključujući faktore rasta, citokine ili hemokine. U principu, ove kinaze se klasifikuju u dve grupe: one koje prevashodno fosforilišu tirozinske ostatke i one koji prevashodno fosforilišu serinske i/ili treoninske ostatke. Tirozin kinaze obuhvataju receptore faktora rasta koji prolaze kroz membranu, na primer, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), i citosolne nereceptorske kinaze, uključujući kinaze Src familije, kinaze Syk familije i kinaze Tec familije.
[0003] Povećane aktivnosti protein kinaza su uključene u mnoga oboljenja, uključujući kancer, metabolička oboljenja, imunološka oboljenja i inflamatorne poremećaje. Uzrok navedenih povećanja aktivnosti može biti direktan ili indirektan, odnosno može biti posledica gubitka kontrolnih mehanizama usled mutacije(a), prekomerne ekspresije ili neodgovarajuće kontrole enzimske aktivnosti.
[0004] Proteinske tirozin kinaze - i receptorske tirozin kinaze i nereceptorske kinaze - neophodne su za aktivaciju i proliferaciju ćelija imunog sistema. Među najranijim događajima koji se mogu detektovati nakon aktivacije imunoreceptora u mastocitima, T-ćelijama i B-ćelijama je stimulacija nereceptorskih tirozin kinaza.
[0005] Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) su rano identifikovane kao lipidne kinaze koje su povezane sa virusnim onkogenima [Whitman i saradnici, Nature 315:239-242 (1985)], a poslednjih 20 godina je dodatno potkrepljena i veza između kancera i PI3K [Wymann i saradnici, Curr. Opin. Cell Biol.17:141-149 (2005)]. Od tada je prepoznato da PI3K modulišu širok spektar ćelijskih aktivnosti, kao i da su od centralnog značaja za rast i metaboličku kontrolu. Genetički modifikovani miševi kod kojih je ciljano izmenjen PI3K signalni put, kao i rasvetljavanje naslednih oboljenja čoveka, poput Kovdenovog sindroma, tuberozne skleroze, ataksije telangiektazija, miotubularne miopatije povezane sa X hromozomom i Šarko-Mari-Tutove neuropatije, obezbedili su dalji uvid u ćelijsku i sistemsku ulogu fosfoinozitidne signalizacije. Negativna regulacija fosfoinozitidnih nivoa, a posebno proizvoda klase I PI3K, Ptdlns (3,4,5)P3, uključena je u patogenezu kancera, hronične inflamacije, alergije, metaboličke bolesti, dijabetesa i kardiovaskularnih problema.
[0006] PI3K su familija enzima koji fosforilišu 3'-OH poziciju inozitolnog prstena fosfoinozitida. Podeljeni su u tri klase na osnovu strukturnih karakteristika i in vitro specifičnosti prema lipidnim supstratima [Marone i saradnici, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. PI3K klase I obrazuju heterodimere, koji se sastoje od jedne od četiri blisko srodne katalitičke subjedinice od približno 110 kDa, kao i povezane regulatorne subjedinice koja pripada dvema jasno različitim familijama. In vitro, one su u stanju da prevode Ptdlns u Ptdlns-3-P, Ptdlns-4-P u Ptdlns(3,4)P2i Ptdlns(4,5)P2u Ptdlns(3,4,5)P3, ali je in vivo supstrat samo Ptdlns(4,5)P2[Cantley i saradnici, Science 296:1655-1657 (2002)]. PI3K klase I se aktiviraju sa velikim brojem različitih receptora koji se nalaze na ćelijskoj površini, a koji obuhvataju receptore faktora rasta, kao i receptore kuplovane sa G proteinima.
[0007] PI3K klase II su u stanju da fosforilišu Ptdlns i Ptdlns-4-P in vitro, dok se njihovi relevantni in vivo supstrati još uvek istražuju. Ova klasa velikih (170-200 kDa) enzima sadrži tri člana, a sve karakteriše C-terminalni domen homolog C2. Do sada nisu identifikovani adapterski molekuli za PI3K klase II. PI3K klase III mogu samostalno biti u stanju fosforilišu Ptdlns i time generišu samo Ptdlns-3-P. Jedini član ove klase je Vps34, a Vps34p iz S. cerevisiae (protein mutanta 34 vakuolarnog sortiranja proteina) je prototip klase i za njega je pokazano da ima suštinski važnu ulogu u transportu novosintetisanih proteina iz Goldžijevog aparata u vakuolu kvasca, organelu koja je ekvivalentna lizozomima kod sisara [Schu i saradnici, Science 260:88-91 (1993)].
[0008] Fosfoinozitid 4-kinaze (PI4X) fosforilišu 4'-OH poziciju inozitolnog prstena u Ptdlns, čime nastaje Ptdlns-4-P. Ovaj lipid može zatim biti dodatno fosforilisan sa Ptdlns-4-P 5-kinazama da bi se generisao Ptdlns(4,5)P2, koji je glavni izvor signalizacije fosfolipaze C i PI3K na plazma membrani. Poznate su četiri izoforme PI4K: PI4KIIα i β i PI4KIIIα i β. PI4KIII su najsrodnije PI3K.
[0009] Klasa proteina srodnih PI3K, označena kao PI3K klase IV, sastoji se od enzima velike molekulske težine, sa katalitičkim jezgrom sličnim PI3K i PI4K, pri čemu isti uključuju ciljni molekul za rapamicin kod sisara (mTOR, poznat i kao FRAP), protein kinazu zavisnu od DNK (DNA-PKc), mutiran genski proizvod u ataksiji telangiektazija (ATM), enzim srodan mutiranom proizvodu u ataksiji telangiektazija (ATR), SMG-1 i protein povezan sa transformacionim/transkripcionim domenom (TRRAP). Prvih pet članova ove familije su aktivne serin-treoninske protein kinaze koje su uključene u kontrolu ćelijskog rasta i nadzor genoma/transkriptoma [Marone i saradnici, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. DNK-PKc, ATM, ATR i SMG-1 su uključeni u odgovore na oštećenja DNK. Jedina aktivna kinaza koja nije uključena u oštećenje DNK je mTOR, koji je regulisan faktorima rasta i dostupnošću hranljivih materija, a koji koordiniše sintezu proteina, rast i proliferaciju ćelija. Kompleks ciljnog molekula za rapamicin (mTOR) 1 i 2 integriše signalizaciju faktora rasta (putem PI3K/PKB i Ras/MAPK kaskade), energetskog statusa (LKB1 i AMPK) i detekcije hranljivih materija. TOR je pozitivno regulisan sa PKB/Akt i fosforiliše TSC2 koji je negativan regulator u kompleksu tuberozne skleroze (TSC), a rezultat je aktivacija GTPaze Rheb i mTOR-a. Paralelno, putem aktivacije, mTOR stimuliše translaciju ribozomalnih proteina i time biogenezu ribozoma [Wullschleger i saradnici, Cell 124:471 (2006)]. Rapamicin i njegovi derivati, RAD001 i CCI-779, vezuju se za FKBP12, i kompleks veoma selektivno blokira aktivnost mTOR kompleksa 1 (mTORC1). Pokrenuta su razna klinička ispitivanja u kojima su upotrebljavani rapamicin i njegovi derivati, uglavnom kod pacijenata sa tumorima kod kojih su prisutni povišena PI3K signalizacija i hiperaktivan mTOR.
[0010] PI3K put je ključna kaskada signalne transdukcije koja kontroliše regulaciju ćelijskog rasta, proliferacije, preživljavanja, kao i ćelijske migracije. PI3K se aktiviraju širokim spektrom različitih stimulusa, uključujući faktore rasta, inflamatorne medijatore, hormone, neurotransmitere i imunoglobuline i antigene [Wymann i saradnici, Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. Sve izoforme PI3K klase IA, PI3Kα, β i δ, vezuju se za jednu od regulatornih subjedinica p85/p55/p50, pri čemu sve od ovih subjedinica sadrže dva SH2 domena koji se sa visokim afinitetom vezuju za fosforilisane Tyr-X-X-Met motive. Ovi motivi su prisutni u aktiviranim receptorima faktora rasta, njihovim supstratima i brojnim adapterskim proteinima. Kao što je prethodno opisano, aktivacija PI3K/PKB signalne kaskade ima pozitivan efekat na ćelijski rast, preživljavanje i proliferaciju. Konstitutivna pozitivna regulacija PI3K signalizacije može biti sa štetnim efektom na ćelije, što dovodi do nekontrolisane proliferacije, pojačane migracije, kao i do rasta koji je nezavisan od adhezije. Ovi događaji favorizuju ne samo nastanak malignih tumora, već i razvoj inflamatornih i autoimunih oboljenja.
[0011] Patentne prijave WO2010/052569, WO2007/084786 i WO2008/098058 opisuju određene analogne triazinske i pirimidinske derivate sa inhibitornim osobinama za PI3K i mTOR, kao i njihovu upotrebu u vidu farmaceutika.
Kratko izlaganje suštine pronalaska
[0012] Pronalazak se prema prvom aspektu odnosi na difluorometil-supstituisana heteroaromatična jedinjenja formule (I),
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>su N;
Y je N ili CH;
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili sa dva OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II);
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak ‑R<10>R<11>- izabran od -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F;
pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>morfolinil formule II;
i njihove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] Prema daljim aspektima, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), koje je kao što je to prethodno definisano, kao i na jedinjenje formule (I), za upotrebu u postupcima prevencije ili lečenja oboljenja ili poremećaja modulisanih sa PI3K, mTOR i PIKK, posebno u lečenju hiperproliferativnog poremećaja, pri čemu postupci obuhvataju primenu efektivne količine jedinjenja (I), koje je kao što je to prethodno definisano, sisaru kome je takva tretman potreban. Dodatni aspekt pronalaska je jedinjenje formule (I), koje je kao što je prethodno definisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja ili stanja modulisanog sa PI3K, mTOR i PIKK kod sisara, i upotreba jedinjenja formule (I), koje je kao što je prethodno definisano, u pripremi medikamenta za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja modulisanog sa PI3K, mTOR i PIKK, kod sisara.
[0014] Prema sledećim aspektima, pronalazak se odnosi na upotrebu efektivne količine jedinjenja formule (I), koje je kao što je to prethodno definisano, u kombinaciji sa standardnim tretmanom, kao što su hemoterapija, radioterapija, ciljana terapija ili imunoterapija oboljenja ili poremećaja modulisanog sa PI3K, mTOR i PIKK, posebno hiperproliferativnog poremećaja.
[0015] Dalji aspekti i primeri izvođenja predmetnog pronalaska će postati očigledni u nastavku ovog opisa.
Detaljan opis pronalaska
[0016] U tekstu koji sledi, detaljno će biti opisani do sada predstavljeni i dalji aspekti, kao i do sada predstavljeni i dalji primeri izvođenja pronalaska, primeri kojih su ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Iako će pronalazak biti opisan zajedno sa nabrojanim primerima izvođenja, podrazumeva se da nije predviđeno da isti predstavljaju ograničenja pronalaska na samo ove primere izvođenja.
Definicije
[0017] Termini "lečenje" i "tretman" se odnose i na terapijski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj prevencija ili usporavanje (umanjenje) neželjene patološke promene ili poremećaja, kao što je razvoj ili širenje kancera. Za potrebe ovog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje simptoma, smanjenje obima oboljenja, stabilizovano stanje oboljenja (tj. bez pogoršanja), odlaganje ili usporavanje progresije oboljenja, poboljšanje ili ublažavanje bolesnog stanja i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo da se isto može, ili ne može detektovati. "Lečenje" takođe može označavati produženje preživljavanja u poređenju sa preživljavanjem koje se može očekivati ukoliko se lečenje ne primenjuje. Oni kojima je lečenje potrebno obuhvataju one koji su već oboleli od stanja ili poremećaja, kao i one koji su skloni da obole od stanja ili poremećaja ili one kod kojih je potrebna prevencija stanja ili poremećaja.
[0018] Izraz "efektivna količina" označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) umanjuje, ublažava ili eliminiše jedan ili više od simptoma određenog oboljenja, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više od simptoma određenog oboljenja, stanja ili poremećaja koje je ovde opisano. U slučaju kancera, efektivna količina leka može smanjiti broj kancerskih ćelija; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj. do određene mere usporiti i poželjno zaustaviti) infiltraciju kancerskih ćelija u periferne organe; inhibirati (tj. do određene mere usporiti i poželjno zaustaviti) metastaze tumora; inhibirati, u određenoj meri, rast tumora; i/ili u određenoj meri ublažiti jedan ili više od simptoma povezanih sa kancerom. Obim do koga lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće kancerske ćelije, može biti citostatičan i/ili citotoksičan. Za terapiju kancera, efikasnost može biti izmerena, na primer, ispitivanjem vremena do progresije oboljenja (TIP) i/ili određivanjem stope odgovora (RR).
[0019] Termini "kancer" i "kancerski" se odnose ili opisuju fiziološko stanje kod sisara koje obično karakteriše neregulisan ćelijski rast. "Tumor" se sastoji od jedne ili više kancerskih ćelija. Primeri kancera obuhvataju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemiju ili limfoidne malignitete. Konkretniji primeri takvih kancera obuhvataju kancer skvamoznih ćelija (npr. epitelni kancer skvamoznih ćelija), kancer pluća, uključujući sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća ("NSCLC"), adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, kancer želuca ili stomaka, uključujući kancer gastrointestinalnog trakta, kancer pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer debelog creva, rektalni kancer, kancer debelog creva, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačnih žlezda, kancer bubrega ili renalni kancer, kancer prostate, kancer vulve, kancer štitne žlezde, hepatični karcinom, analni karcinom, karcinom penisa, kancer žučnih puteva, limfom ćelija plašta, CNS limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, ne-Hočkinov limfom, kao i kancer glave i vrata.
[0020] "Hemoterapijsko sredstvo" je hemijsko jedinjenje korisno u lečenju kancera. Primeri poznatih hemoterapijskih agenasa uključuju trastuzumab, pertuzumab, erlotinib (TARCEVA®, Genentech/Roche/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis), finazunat (VATALANIB®, Novartis), oksaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leukovorin, rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), jonafarnib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR, Bayer Labs) i gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, alkilirajuća sredstva kao što su tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa i uredopa; etilenimine i melamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine; kamptotecin (uključujući sinteski analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove adozelezinske, karzelezinske i bizelezinske sintetske analoge); kriptoficine; dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetske analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotne iperite kao što su hlorambucil, hlornafazin, hlorofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike kao što su enediinski antibiotici (npr. kaliheamicin, posebno kaliheamicin gamal 1 i kaliheamicin omegal 1; dinemicin, uključujući dinemicin A; bifosfonati, kao što je klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatinski hromofor i srodne hromoproteinske enediinske antibiotske hromofore, aklacinomizine, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicine, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazol-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (doksorubicin), morfolinodoksorubicin, cijanomorfolinodoksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i dezoksidoksorubicin, epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicine kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metabolite kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinske analoge kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pirimidinske analoge kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, didezoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenale kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; dopunjavače folne kiseline, kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinsku kiselinu; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bizantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elfornitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; jonidainin; majtanzinoide kao što su majtanzin i anzamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; lozoksantron; podofilinsku kiselinu; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks; razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonsku kiselinu; triazikvon; trihotekene; uretan; indezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid; taksoide, npr. TAXOL® (paklitaksel; Bristol-Myers Squibb), ABRAXANE™ (bez kremofora), formulacije paklitaksela u vidu nanočestica konstruisanih sa albuminom, i TAXOTERE® (docetaksel, doksetaksel; Sanofi-Aventis); hlorambucil; GEMZAR® (gemcitabin); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etopozid; ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE® (vinorelbin); novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA®); ibandronat; CP-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoide kao što je retinoična kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli; kiseline i derivate bilo kojih od prethodno navedenih.
[0021] U definiciju su takođe uključena "hemoterapijska sredstva" kao što su: (i) anti-hormonska sredstva koja deluju tako da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore, kao što su antiestrogeni i selektivni modulatori receptora (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEX®; tamoksifen citrat), raloksifen, droloksifen i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitori aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, MEGASE® (megestrol acetat); AROMASIN® (eksemestan; Pfizer), formestan, fadrazol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid; (iv) inhibitori proteinskih kinaza; (v) inhibitore lipidnih kinaza; (vi) antisense oligonukleotidi, posebno oni koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima za koje se pretpostavlja da su uključeni u aberantnu ćelijsku proliferaciju, kao što su, na primer, PKC-alfa, Raf I i H-Ras; (vii) ribozimi kao što su inhibitori ekspresije VEGF-a (npr. ANGIOZYME®) i inhibitori ekspresije HER2; (viii) vakcine kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® i VAXID®; PROLEUKIN® rll-2; inhibitor topoizomeraze 1 kao što je LURTOTECANE®; ABARELIX® rmRH; (ix) anti-angiogeni agensi kao što je bevacizumab (AVASTIN®, Genentech/Roche); i (x) farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo kojih od prethodno navedenih.
[0022] "Lipozom" je mala vezikula sastavljena od raznih vrsta lipida, fosfolipida i/ili surfaktanata, koja je korisna za isporuku leka (kao što su inhibitori PI3K i mTOR kinaze koji su ovde opisani i, po izboru, hemoterapijsko sredstvo) sisarima. Komponente lipozoma su obično raspoređene u dvoslojnoj formaciji, sličnoj lipidnom rasporedu u biološkim membranama.
[0023] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koje karakteriše osobina nepreklapanja sa strukturom koja predstavlja lik slike u ogledalu, dok se termin "ahiralni" odnosi na molekule koji se mogu preklopiti sa strukturom koja predstavlja odraz slike u ogledalu.
[0024] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.
[0025] "Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti u kojima jedinjenja ne predstavljaju, jedan u odnosu na drugog, odraz predmeta i lika u ogledalu. Dijastereomeri su sa različitim fižičkim osobinama, npr. sa različitim tačkama topljenja, tačkama ključanja, spektralnim osobinama i hemijskom i biološkom reaktivnošću. Smeše dijastereomera mogu biti razdvojena upotrebom analitičkih procedura visoke rezolucije, kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0026] "Enantiomeri" se odnose na dva stereoizomera jedinjenja koji se međusobno ne mogu preklopiti jedan sa drugim kao predmet i lik u ogledalu.
[0027] Stereohemijske definicije i konvencije koje su ovde upotrebljene, uglavnom su u skladu sa S.P. Parker, ur., McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel E. i Wilen S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Jedinjenja pronalaska mogu sadržavati asimetrične ili hiralne centre, i stoga postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujući, ali bez ograničavanja samo na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše, kao što su racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj. imaju mogućnost rotiranja ravni polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S, upotrebljvaju se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra(hiralnih centara). Prefiksi d i I ili (+) i (-) se koriste za obeležavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, pri čemu (-) ili I označavaju da je jedinjenje levogiro. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je desnogiro. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični, osim po tome što se međusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu. Specifičan stereoizomer se takođe može označiti kao enantiomer, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomernom ili skalemskom smešom. Smeša enantiomera od 50:50 se označava kao racemska smeša ili racemat. Termin "tautomer" ili "tautomerni oblik" se odnosi na strukturne izomere različitih energija, koji se međusobno mogu prevoditi jedan u drugog preko niskoenergetske barijere. Na primer, protonski tautomeri uključuju međusobne konverzije putem migracije protona, kao što je to slučaj sa keto-enolnim i iminenaminskim izomerizacijama.
[0028] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja pronalaska, posebno kisele adicione soli. Soli za primer obuhvataju, ali nisu ograničene na, sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i soli pamoata. Farmaceutski prihvatljiva so može uključivati uvođenje drugog molekula, poput acetatnog jona, sukcinatnog jona ili nekog drugog jona suprotnog naelektrisanja. Jon suprotnog naelektrisanja može biti bilo koji organski ili neorganski ostatak koji stabilizuje naelektrisanje na matičnom jedinjenju. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može sadržavati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Slučajevi gde su više naelektrisanih atoma deo farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržavati više jona suprotnog naelektrisanja. Stoga, farmaceutski prihvatljiva so može sadržavati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više jona suprotnog naelektrisanja.
[0029] Ukoliko je jedinjenje pronalaska baza, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom koji je dostupan u stanju tehnike, na primer, tretiranjem slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva kiselina ili cinamonska kiselina, sulfonska kiselina, kao što je ptoluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0030] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje da supstanca ili kompozicija moraju biti hemijski i/ili toksikološki kompatibilni sa ostalim sastojcima koji čine formulaciju, i/ili sa sisarom koji će njima bitit lečen.
[0031] "Solvat" se odnosi na asocijaciju ili kompleks jednog ili više molekula rastvarača i jedinjenja pronalaska. Primeri rastvarača koji obrazuju solvate obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin. Termin "hidrat" se odnosi na kompleks u kome je molekul rastvarača voda.
[0032] Termin "zaštitna grupa" se odnosi na supstituenta koji se obično koristi za blokiranje ili zaštitu određene funkcionalne grupe tokom reakcije drugih funkcionalnih grupa na jedinjenju. Na primer, "zaštitna grupa amino grupe" je supstituent vezan za amino grupu, koji blokira ili štiti amino funkcionalnu grupu u jedinjenju. Pogodne amino-zaštitne grupe obuhvataju acetil, trifluoroacetil, terc-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, pogledati T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0033] Izrazi "jedinjenje ovog pronalaska" i "jedinjenja predmetnog pronalaska" i "jedinjenja formule (I)" obuhvataju stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, solvate, farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate.
[0034] Termin "sisar" uključuje, ali nije ograničen na, ljude, miševe, pacove, zamorce, majmune, pse, mačke, konje, krave, svinje i ovce. Termin "sisar", kako se ovde upotrebljava, poželjno se odnosi na ljude.
[0035] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove difluorometil-aminopiridil- i difluorometilaminopirimidinil-supstituisane triazine i pirimidine, i njihove farmaceutske formulacije, koji su korisni kao terapijska sredstva i nove dijagnostičke probe. Štaviše, ova jedinjenja su potencijalno korisna u lečenju oboljenja, stanja i/ili poremećaja modulisanih proteinskim kinazama i lipidnim kinazama.
[0036] Preciznije, prema prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I),
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH;
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, ili su bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); ili
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F;
pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>morfolinil formule II; i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli.
[0037] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I),
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH;
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II);
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F;
pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>morfolinil formule II;
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli, i dalje pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0038] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I),
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH;
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II);
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O-, ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F;
pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>morfolinil formule II;
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli, i dalje pod uslovom da R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil.
[0039] Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I),
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH;
R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i
R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil.
[0040] Prema još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), koje je kao što je ovde definisano, za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja oboljenja ili poremećaja modulisanog sa bilo kojim od PI3K, mTOR i PIKK, bilo pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji, pri čemu navedeni postupak obuhvata primenu efektivne količine navedenog jedinjenja formule (I) sisaru kome je takva prevencija ili lečenje potrebno. Poželjno, navedeno oboljenje ili poremećaj je hiperproliferativni poremećaj.
[0041] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), koje je kao što je ovde definisano, u pripremi medikamenta za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja modulisanog sa bilo kojim od PI3K, mTOR i PIKK, bilo pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji, kod sisara, poželjno kod čoveka. Poželjno, navedeno oboljenje ili poremećaj je hiperproliferativni poremećaj.
[0042] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje za upotrebu jedinjenja formule (I), koje je kao što je ovde definisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja modulisanog sa bilo kojim od PI3K, mTOR i PIKK, bilo pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji, kod sisara, poželjno kod čoveka. Poželjno, navedeno oboljenje ili poremećaj je hiperproliferativni poremećaj.
[0043] Svaki alkilni ostatak, bilo samostalno ili kao deo veće grupe, kao što je alkoksi, prav je ili razgranat lanac i poželjno je C1-C3alkil, poželjnije C1-C2alkil. Primeri obuhvataju posebno metil, etil, npropil i prop-2-il (izo-propil). Primeri alkoksi grupa obuhvataju posebno metoksi, etoksi, n-propoksi i izo-propoksi. Kao što je ovde opisano, alkoksi može uključivati dodatne supstituente kao što su atomi halogena koji dovode do obrazovanja haloalkoksi ostataka.
Termin "alkoksialkil" se odnosi na R-O-R' ostatak, u kome su R i R' grupe alkil grupe koje su kao što je ovde definisano. Primeri obuhvataju metoksimetil, metoksietil, etoksietil i metoksipropil.
Svaki alkilenski ostatak je prav ili razgranat lanac i posebno je, na primer, - CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, ili -CH(CH2CH3)-, poželjno -CH2-, -CH2-CH2- ili -CH(CH3)-.
Svaki haloalkilni ostatak, bilo samostalno ili kao deo veće grupe, kao što je haloalkoksi, alkil je grupa supstituisana sa jednim ili sa više istih ili različitih atoma halogena. Haloalkilni ostaci obuhvataju one sa, na primer, od 1 do 5 halo supstituenata ili od 1 do 3 halo supstituenta.
Primeri posebno obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil i 2,2,2-trifluoro-etil.
Svaki haloalkenilni ostatak je, bilo samostalno ili kao deo veće grupe, kao što je haloalkeniloksi, alkenil grupa supstituisana sa jednim ili sa više istih ili različitih atoma halogena.
Primeri obuhvataju 2-difluoro-vinil i 1,2-dihloro-2-fluoro-vinil. Haloalkenilni ostaci obuhvataju, na primer, one sa od 1 do 5 halo supstituenata ili od 1 do 3 halo supstituenta.
Svaki cikloalkilni ostatak može biti u mono- ili bi-cikličnom obliku, a obično je i poželjno u monocikličkom obliku i poželjno sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika. Poželjni primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa posebno obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor.
Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom, a poželjno sadrži, kao članove prstena, do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Heteroarilni prstenovi ne sadrže susedne atome kiseonika, susedne atome sumpora ili susedne atome kiseonika i sumpora unutar prstena. Poželjni primeri posebno obuhvataju piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, furanil i tiofenil
Termin "heterocikličan prsten" se odnosi na zasićen ili delimično nezasićen karbocikličan prsten koji sadrži od jednog do tri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora, kao članova prstena. Takvi prstenovi ne sadrže susedne atome kiseonika, susedne atome sumpora ili susedne atome kiseonika i sumpora unutar prstena. Poželjni primeri posebno obuhvataju tetrahidrofuranil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, dioksanil, morfolinil, oksazolidinil i izooksazolidinil.
Tamo gde se navodi da je grupa izborno supstituisana, poželjno je da su izborno prisutna 1-3 supstituenta, poželjnije izborno 1-2 supstituenta.
Određena jedinjenja formule (I) mogu sadržavati jedan ili dva ili više centara hiralnosti i takva jedinjenja mogu biti obezbeđena kao čisti enantiomeri ili čisti dijastereoizomeri, kao i njihove smeše u bilo kom odnosu. Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju sve tautomerne oblike jedinjenja formule (I).
[0044] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), koje je kao što je ovde definisano, i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli. U drugom poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde su X<1>, X<2>i X<3>N.
[0045] U drugom poželjnom primeru izvođenja, (i) navedeni X<1>i navedeni X<2>su N i navedeni X<3>je CH; (ii) navedeni X<1>i navedeni X<3>su N i navedeni X<2>je CH; ili (iii) navedeni X<2>i navedeni X<3>su N i navedeni X<1>je CH, a poželjno su to njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. U drugom primeru izvođenja, (i) navedeni X<1>i navedeni X<2>su N i navedeni X<3>je CH; ili (ii) navedeni X<2>i navedeni X<3>su N i navedeni X<1>je CH, a poželjno su to njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni X<1>i navedeni X<3>su N i navedeni X<2>je CH; a poželjno su to njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0046] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni Y je N, a poželjno su to tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. U drugom poželjnom primeru izvođenja, navedeni Y je CH, a poželjno su to tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0047] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z.
[0048] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0049] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0050] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<1>i R<2>su, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0051] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<1>i R<2>su, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0052] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano od 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona;
(4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(8-oksa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-izopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-heksahidro-[1,4]dioksino[2,3-c]pirol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oksazolidin-2-ona;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-6-((2R,4S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-13,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil))piridin-2-amina;
[0053] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano od 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
5-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina;
(S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina.
[0054] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano od 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona;
(4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(8-oksa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-izopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-heksahidro-[1,4]dioksino[2,3-c]pirol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oksazolidin-2-ona;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-6-((2R,4S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-13,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil))piridin-2-amina;
[0055] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin; i
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0056] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano od - 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina;
i njihovih tautomera, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli.
[0057] U drugom veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin.
[0058] U sledećem veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0059] U sledećem veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin.
[0060] U sledećem veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] U sledećem veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin.
[0062] U sledećem veoma poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0063] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je izabrano od 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona;
5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina;
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona; i njihovih tautomera, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli.
[0064] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-on.
[0065] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeno jedinjenje formule (I) je (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-on; i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0066] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>i R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II). U jednom poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>je jednak R<2>. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>nije jednak R<2>.
[0067] Dalje je opisano da su svaki od navedenih R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 4- do 6-člani heterocikličan prsten Z.
[0068] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, unutar navedenog morfolinila formule (II)
R<3>i R<4>su, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0069] U slučaju da R3 i R4 zajedno obrazuju dvovalentan ostatak i da su vezani za susedne atome ugljenika, obrazuju se anulisani morfolinilni supstituenti. U slučaju da R3 i R4 zajedno obrazuju dvovalentan ostatak i da se protežu preko morfolinskog prstena, obrazuju se premošćeni morfolinilni supstituenti. U slučaju da R3 i R4 zajedno obrazuju dvovalentan ostatak i vezani su za isti atom ugljenika morfolina, obrazuju se spiro morfolinilni supstituenti.
[0070] U poželjnom primeru izvođenja, R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
i obrazovuju premošćeni morfolinilni supstituent.
[0071] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>i R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II), gde R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak koji dovodi do obrazovanja premošćenog morfolinila, pri čemu je R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0072] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni morfolinil formule (II)
je, nezavisno jedan od drugog, morfolinil navedene formule (II), gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0073] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni morfolinil formule (II) je, nezavisno jedan od drugog, morfolinil navedene formule (II), gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H ili CH3.
[0074] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni morfolinil formule (II) je, nezavisno jedan od drugog, morfolinil navedene formule (II), gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, C2-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2- ili C3alkilena, poželjno -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0075] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni morfolinil formule (II) je, nezavisno jedan od drugog, izabran od
[0076] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni morfolinil formule (II) je, nezavisno jedan od drugog, izabran od
[0077] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni heterocikličan prsten Z je zasićen 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;
[0078] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni heterocikličan prsten Z je zasićen 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z izabran od
[0079] U još daljem poželjnom primeru izvođenja, navedeni heterocikličan prsten Z je zasićen 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z izabran od
[0080] U poželjnom primeru izvođenja, navedeni heterocikličan prsten Z je oksazolidinil izborno supstituisan sa halogenom, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni heterocikličan prsten Z je
[0081] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0082] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; (b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0083] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>je jednak navedenom R<2>, i navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0084] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, navedeni R<1>je jednak navedenom R<2>, i navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0085] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0086] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, navedeni R<1>i navedeni R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II);
pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0087] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je jednak R<2>, i navedeni R<1>i navedeni R<2>su morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0088] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je jednak R<2>, i navedeni R<1>i navedeni R<2>su morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II);
pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; (b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0089] Prema drugom aspektu i poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>, nezavisno jedan od drugog, su N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i gde
R<1>i R<2>su, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i R<1>nije jednak R<2>, a najmanje jedan od navedenog R<1>i navedenog R<2>je morfolinil formule (II),
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, C2-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2- ili C3alkilena, poželjno -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II).
[0090] Poželjno, navedeni R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od - CH2- ili C3alkilena, poželjno -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
[0091] Dalje je opisano jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); i
(ii) zasićeni 4- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;
i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0092] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); i
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli.
[0093] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil izborno supstituisan sa jednim ili dva od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); i
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0094] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); i
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;.
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i
R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog,
(i) morfolinil formule (II)
gde strelica označava vezu u formuli (I); i
gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od C1-C3alkilena, poželjno C1-C2alkilena, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, ili bilo koje od struktura
gde strelice označavaju veze u formuli (II); i
(ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<9>; gde je R<9>, nezavisno pri svakoj pojavi, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, -CH2-O-CH2- ili -O-CH2CH2-O-;.
i njegove tautomere, solvate i farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0096] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i gde su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, navedeni morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 4- do 6-člani heterocikličan prsten Z, pri čemu su navedeni R<1>i navedeni R<2>, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0097] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i gde su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, navedeni morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 4- do 6-člani heterocikličan prsten Z, pri čemu su navedeni R<1>i navedeni R<2>, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
Ċ
pod uslovom da
(a) kada je R<1>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; tada R<2>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil;
(b) kada je R<2>4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; tada R<1>nije 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0098] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (I)
gde
X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno jedan od drugog, N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; i gde su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, navedeni morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 4- do 6-člani heterocikličan prsten Z, pri čemu su navedeni R<1>i navedeni R<2>, nezavisno jedan od drugog, izabrani od
[0099] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil.
[0100] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil, i X<1>, X<2>i X<3>su N; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, Y je N ili CH; R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0101] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil, a X<1>i X<3>su N i X<2>je CH; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, Y je N ili CH; R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-i, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0102] U poželjnom primeru izvođenja, R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil, a X<1>i X<2>su N i X<3>je CH; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, Y je N ili CH; R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0103] U poželjnom primeru izvođenja, R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil, a X<2>i X<3>su N i X<1>je CH; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, Y je N ili CH; R<1>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il ili 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il; i R<2>je 4-morfolinil, 2-metil-4-morfolinil, 3-metil-4-morfolinil, oktadeuterio-4-morfolinil, 8-aza-3-oksabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 4-piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-tiomorfolinil; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0104] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; - 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin; i - (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0105] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine
- 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin;
- 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin;
- 5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin; - 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin;
- (S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin;
- 5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin; - (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin; i
- (S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0106] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine 4-(difluorometil)-5-(6-morfolino-2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-2-amin i 4’-(difluorometil)-6-morfolino-2-(piperazin-1-il)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0107] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amin i 4’-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0108] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin;
- 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin;
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin;
- 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin; i
- (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
[0109] Poželjna su jedinjenja gde su R<1>i R<2>4-morfolinil.
[0110] Slično su poželjna jedinjenja gde su R<1>i R<2>3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0111] Slično su poželjna jedinjenja gde su R<1>i R<2>(S)-3-metil-4-morfolinil.
[0112] Slično su poželjna jedinjenja gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je (S)-3-metil-4-morfolinil.
[0113] Slično su poželjna jedinjenja gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
[0114] Slično su poželjna jedinjenja gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 4-piperazin-1-il.
[0115] Slično su poželjna jedinjenja gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 4-tiomorfolinil.
[0116] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde su R<1>i R<2>4-morfolinil, a Y je CH.
[0117] Jednako poželjna su jedinjenja formule (I) gde su R<1>i R<2>4-morfolinil, a Y je N.
[0118] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde su R<1>i R<2>3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, a Y je CH.
[0119] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde su R<1>i R<2>(S)-3-metil-4-morfolinil, a Y je N.
[0120] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 4-piperazin-1-il, a Y je N.
[0121] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je (S)-3-metil-4-morfolinil, a Y je CH.
[0122] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, a Y je N.
Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>(S)-3-metil-4-morfolinil i R<2>je 3-aza-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il, a Y je CH.
[0123] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>(S)-3-metil-4-morfolinil i R<2>je 4-piperazin-1-il, a Y je CH.
[0124] Slično poželjna su i jedinjenja formule (I) gde je R<1>(S)-3-metil-4-morfolinil i R<2>je 4-piperazin-1-il, a Y je N.
[0125] Još poželjnija su jedinjenja formule (I) gde je R<1>4-morfolinil i R<2>je 4-tiomorfolinil, a Y je CH.
[0126] Slično poželjna su i jedinjenja formule (I) gde R<1>je 4-morfolinil i R<2>je 4-tiomorfolinil, a Y je N.
[0127] Još više poželjnija su jedinjenja formule (I), gde su X<1>, X<2>i X<3>N.
[0128] Slično poželjna su jedinjenja formule (I), gde su X<1>i X<3>N i X<2>je CH.
[0129] Najpoželjnija su sledeća jedinjenja prikazana formulom:
(Imena odgovarajućih struktura su proizvedena upotrebom kompjuterskog programa ChemDraw Ultra, verzije 13.0.1, kao i njegovih novijih i starijih verzija, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
Jedinjenje 1:
[0130]
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 2:
[0131]
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 3:
[0132]
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 4:
[0133]
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 5:
[0134]
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 6:
[0135]
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 7:
[0136]
5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 8:
[0137]
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 9:
[0138]
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 10:
[0139]
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 11:
[0140]
5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 12:
[0141]
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin Jedinjenje 13:
[0142]
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin Jedinjenje 14:
[0143]
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin Jedinjenje 15:
[0144]
(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin
Jedinjenje 16:
[0145]
4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 17:
[0146]
4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 18:
[0147]
4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 19:
[0148]
4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 20:
[0149]
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 21:
[0150]
4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin Dalje su poželjna sledeća jedinjenja
Jedinjenje 22:
[0151]
5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 23:
[0152]
5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 24:
[0153]
2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 25:
[0154]
5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 26:
[0155]
4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 27:
[0156]
(S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 28:
[0157]
(S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 29:
[0158]
5-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 30:
[0159]
5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 31:
[0160]
(S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amin
Jedinjenje 32:
[0161]
(S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin
Jedinjenje 33:
[0162]
4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 34:
[0163]
5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 35:
[0164]
4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-on
Jedinjenje 36:
[0165]
4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-on
Jedinjenje 37:
[0166]
5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amine Jedinjenje 38:
[0167]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 39:
[0168]
5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 40:
[0169]
5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin Jedinjenje 41:
[0170]
5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin Jedinjenje 42
[0171]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin Jedinjenje 43:
[0172]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 44:
[0173]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 45:
[0174]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 46:
[0175]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 47:
[0176]
(4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-on
Jedinjenje 48:
[0177]
(4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-on
Jedinjenje 49:
[0178]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 50:
[0179]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 51:
[0180]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 52:
[0181]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 53:
[0182]
5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 54:
[0183]
5-[4,6-bis(8-oksa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 55:
[0184]
5-[4,6-bis[(3R)-3-izopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 56:
[0185]
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 57:
[0186]
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-heksahidro-[1,4]dioksino[2,3-c]pirol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 58:
[0187]
4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 59:
[0188]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oksa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 60:
[0189]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 61:
[0190]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 62:
[0191]
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol
Jedinjenje 63:
[0192]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 64:
[0193]
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 65:
[0194]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 66:
[0195]
4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 67:
[0196]
[(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanol
[0197] Dalje poželjna jedinjenja su
Jedinjenje 68
[0198]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 69:
[0199]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 70:
[0200]
4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 71:
[0201]
5-[4,6-bis(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin Jedinjenje 72:
[0202]
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 73:
[0203]
5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 74:
[0204]
4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 75:
[0205]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 76 (referentno jedinjenje):
[0206]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(4-morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 77:
[0207]
4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 78:
[0208]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 79:
[0209]
4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin
Jedinjenje 80:
[0210]
3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oksazolidin-2-on
Jedinjenje 81:
[0211]
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2.4>]nonan-9-il)-6-((2R,4S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 82:
[0212]
5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Jedinjenje 83:
[0213]
5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin
Priprema jedinjenja pronalaska
[0214] Jedinjenja pronalaska mogu biti sintetisana putevima sinteze koji uključuju postupke analogne onima koji su dobro poznati u oblasti hemije, posebno u svetlu opisa koji je ovde prikazan. Polazni materijali su uglavnom dostupni iz komercijalnih izvora ili se lako pripremaju upotrebom postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.
[0215] U pripremi jedinjenja pronalaska, može biti potrebna zaštita udaljenih funkcionalnih grupa (npr. primarnog ili sekundarnog amina) međuproizvoda. Potreba za takvom zaštitom će varirati u zavisnosti od prirode udaljene funkcionalne grupe i uslova postupaka pripreme. Pogodne zaštitne grupe za amino grupe obuhvataju terc-butiloksikarbonil (BOC), bis-terc-butiloksikarbonil ili dimetilaminometilenil. Potrebu za takvom zaštitom lako može utvrditi stručnjak iz oblasti tehnike. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, pogledati T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Postupci razdvajanja
[0216] U postupcima pripreme jedinjenja ovog pronalaska, prednost može predstavljati razdvajanje reakcionih proizvoda jednih od drugih, i/ili od polaznih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili niza koraka se razdvajaju i/ili prečišćavaju do željenog stepena homogenosti tehnikama koje su uobičajene u oblasti tehnike. Obično takva razdvajanja obuhvataju ekstrakciju u više faza, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može podrazumevati brojne postupke uključujući, na primer: revezno-faznu i normofaznu hromografiju; postupke i aparate za tečnu hromatografiju pod visokim, srednjim i niskim pritiskom; analitičke postupke malog obima; i preparativnu tankoslojnu ili debeloslojnu hromatografiju, kao i tehnike tankoslojne i fleš hromatografije malog obima.
[0217] Izbor odgovarajućih postupaka razdvajanja zavisi od prirode materijala koji su uključeni, na primer, od prisustva ili odsustva polarnih funkcionalnih grupa u hromatografiji, od stabilnosti materijala u kiselim i baznim medijumima i ekstrakciji u više faza i slično. Stručnjak iz oblasti tehnike će primeniti tehnike sa kojima je najverovatnije da će se postići željeno razdvajanje.
Primeri
[0218] Previđeno je da Primeri ilustruju predmetni pronalazak bez ograničavanja njegovog obima.
[0219] Hemijske reakcije opisane u Primerima mogu biti lako prilagođene tako da se pripreme i brojni drugi inhibitori lipidnih kinaza pronalaska, a smatra se da su alternativni postupci za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska u okviru oblasti predmetnog pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja koja ne predstavljaju primer pronalaska, može biti uspešno izvedena modifikacijama koje su očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike, npr. sa odgovarajućom zaštitom ometajućih grupa, a upotrebom drugih pogodnih reagenasa koji su poznati u stanju tehnike i drugačiji od onih koji su ovde opisani, i/ili uvođenjem rutinskih modifikacija uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije koje su ovde opisane ili su poznate u oblasti tehnike biće prepoznate kao one koje su primenljive za dobijanje drugih jedinjenja pronalaska.
[0220] Po pravilu,<1H>NMR i maseni spektri su dobijani za jedinjenja koja pripremana. U Primerima koji su opisani u nastavku teksta, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa (°C). Reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača kao što su Sigma Aldrich, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI ili Maybridge, a upotrebljavani su bez dodatnog prečišćavanja, ukoliko nije drugačije naznačeno. Reakcije navedene u nastavku teksta su uglavnom izvođene pod pozitivnim pritiskom azota ili upotrebom cevčice za sušenje (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) u anhidrovanim rastvaračima, a na reakcione tikvice su obično bile postavljene gumene pregrade za uvođenje supstrata i reagensa putem šprica. Stakleno posuđe je sušeno u pećnicama. Hromatografija na koloni je izvođena upotrebom silika gela kompanije Merck.<1H>NMR spektri su snimljani na instrumentu kompanije Bruker koji je radio na 400 MHz.<1H>NMR spektri su dobijani za rastvore u različitim deuterizovanim rastvaračima kao što je CDCl3, (CD3)2SO, CD3OD ili (CD3)2CO. Vrednosti za hemijski pomeraj, δ, prikazane su u ppm i korigovane su u odnosu signal deuterizovanih rastvarača (7,26 ppm za CDCl3) ili TMS (0 ppm).<19>F NMR spektri su kalibrisani u odnosu na CFCl3(δ = 0 ppm) kao spoljni standard.<19>F NMR spektri su snimani uz<1H>-dekuplovanje. Kada je prijavljeno prisustvo višestrukih pikova, upotrebljavane su sledeće skraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), kvinta (kvintet), br (proširen spektar). Konstante kuplovanja, kada su date, prikazane su u Hercima (Hz). MALDI-ToF maseni spektri (MS) su dobijeni upotrebom Voyager-DeTM Pro instrumenta i izmereni su u m/z.
[0221] U tekstu koji sledi se upotrebljavaju sledeće skraćenice: BSA (goveđi serumski albumin), DMSO (dimetil sulfoksid), ESI (jonizacija raspršivanjem elektrona), HCl (hlorovodonična kiselina), M (molarni), MALDI (laserska desorpcija/jonizacija upotrebom matrice), MS (masena spektrometrija), PBS (fiziološki rastvor puferisan fosfatom), TLC (tankoslojna hromatografija).
Priprema intermedijernih jedinjenja
[0222] Sledeći postupci su upotrebljavani za pripremu intermedijernih jedinjenja koja su upotrebljavana za proizvodnju jedinjenja formule (I).
Postupak 1: 8-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i1)
[0223]
[0224] U tikvicu su sipani 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan·HCl (Advanced ChemBlocks Inc; broj proizvoda A-861; 2,00 g; 13,4 mmol; 2,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (4,80 ml; 27,6 mmol; 4,1 ekv.), nakon čega su oni rastvoreni u dihlormetanu (20 ml). Tikvica je zatim stavljena u ledeno kupatilo i rastvor je ohlađen do 0 °C. Ovakav rastvor je potom ukapavanjem dodat, na 0 °C, u rastvor cijanur hlorida u dihlormetanu (20 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Dodato je zatim još dihlormetana (100 ml) i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata. Organski sloj je potom osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriranin i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom (cikloheksan / etil acetat 4:1) dobijen je željeni intermedijer i1 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,70-4,54 (m, 4 H), 3,80-3,58 (m, 8 H), 2,14-1,89 (m, 8 H). MS(MALDI): m/z = 338,4 ([M+H]<+>).
[0225] Postupak 1 je takođe upotrebljen za pripremu sledećih intermedijernih jedinjenja, od i2 do i10, i intermedijera od i79 do i81.
Postupak 2: 2,4-dihloro-6-morfolino-1,3,5-triazin (i11)
[0226]
[0227] U rastvor cijanur hlorida (18,1 g; 0,100 mol; 1,0 ekv.) u dihlormetanu (200 ml), ukapavanjem je dodat hladan rastvor morfolina (17,4 g; 0,200 mol; 2,0 ekv.), na - 78 °C, tokom 2 sata. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C uz mešanje, nakon čega je pomešana sa ledeno hladnim zasićenim rastvorom natrijum bisulfata u vodi. Faze su razdvojene i organska faza je isprana sa pola koncentrovanog rastvora soli, nakon čega je osušena upotrebom natrijum sulfata i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova I11, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,90-3,86 (m, 4 H), 3,77-3,72 (m, 4 H).
Postupak 3: 8-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i12)
[0228]
[0229] U tikvicu su sipani 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan·HCl (Advanced ChemBlocks Inc; broj proizvoda A-861; 200 mg; 1,34 mmol; 1,1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (470 µl; 2,69 mmol; 2,1 ekv.), nakon čega su rastvoreni u etanolu (3 ml). Tikvica je zatim stavljena u ledeno kupatilo. Dodat je zatim rastvor jedinjenja i11 (300 mg; 1,28 mmol; 1,0 ekv.) u etanolu (2 ml), na 0 °C. Dobijena smeša je mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Dalje je dodata i dejonizovana voda (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom (cikloheksan / etil acetat 9:1 → 8:2) dobijen je željeni intermedijer i12 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,69-4,56 (m, 2 H), 3,86-3,59 (m, 12 H), 2,12-1,91 (m, 4 H); MS(MALDI):
m/z = 312,7 ([M+H]<+>).
[0230] Postupak 3 je takođe upotrebljen za pripremu sledećih intermedijernih jedinjenja od i13 do i16.
Postupak 4: (S)-4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmoroholin (i17)
[0231]
[0232] U rastvor cijanur hlorida (450 mg; 2,44 mol; 1,0 ekv.) u dihlormetanu (4 ml), polako je dodat rastvor (S)-3-metilmorfolina (Activate Scientific; broj proizvoda AS3424; 0,28 ml; 2,44 mol; 1,0 ekv.) i trietilamina (0,35 ml; 2,51 mol; 1,02 ekv.) u dihlormetanu (2 ml), na - 50 °C. Dobijena smeša je zatim mešana tokom 2 sata na - 50 °C, nakon čega je ostavljena da se zagreje do 0 °C uz mešanje i dodat je ledeno hladan zasićeni rastvor natrijum bisulfata u vodi. Faze su razdvojene i organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, nakon čega je osušena upotrebom natrijum sulfata i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i17, kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 95%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,78-4,69 (m, 1 H), 4,43-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,96 (m, 1 H), 3,78-3,76 (m, 1 H), 3,67-3,65 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,40-3,37 (m, 1 H), 1,36 (m, 3 H).
Postupak 5: 8-(4-hloro-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i18)
[0233]
[0234] U tikvicu su sipani 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan·HCl (Advanced ChemBlocks Inc; broj proizvoda A-861; 383 mg; 2,55 mmol; 1,1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1,0 ml; 5,60 mmol; 2,4 ekv.), nakon čega su rastvoreni u etanolu (4 ml). Tikvica je zatim stavljena u ledeno kupatilo. U prethodno pripremljen rastvor je zatim dodat rastvor jedinjenja i17 (580 mg; 2,33 mmol; 1,0 ekv.) u etanolu (2 ml), na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Dodata je dalje i dejonizovana voda (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml). Organske faze su spojene, osušene upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirane i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom (cikloheksan / etil acetat 9:1 → 8:2) dobijen je željeni intermedijer i18, kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,75-4,52 (m, 3 H), 4,37-4,24 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 3,73-3,70 (m, 3 H), 3,64-3,61 (m, 3 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,29-3,17 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H).
Postupak 6: terc-butil 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (i19)
[0235]
[0236] Ohlađenom (-50 °C) rastvoru cijanur hlorida (1,0 g; 5,42 mmol; 1,0 ekv.) u dihlorometanu (4 ml), ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (Sigma; broj proizvoda 343536; 1,02 g; 5,48 mmol; 1,01 ekv.) i trietilamina (0,767 ml; 5,53 mmol; 1,02 ekv.) u dihlorometanu (2 ml). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na - 50 °C tokom 4 sata. Dodati su dalje zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata (10 ml) i dihlorometan (20 ml). Smeša je preneta u levak za razdvajanje. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (20 ml), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltriran, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom, da bi se dobio čisti intermedijer i19 (prinos 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,88-3,85 (m, 4 H), 3,53-3,51 (m, 4 H), 1,49 (m, 9 H).
Postupak 7: terc-butil 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (i20)
[0237]
[0238] U tikvicu su sipani 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan·HCl (Advanced ChemBlocks Inc; broj proizvoda A-861; 235 mg; 1,57 mmol; 1,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (592 µl; 3,14 mmol; 2,1 ekv.), nakon čega su rastvoreni u etanolu (6 ml). Tikvica je zatim stavljena u ledeno kupatilo. U prethodno navedeni rastvor, na 0 °C je dodat rastvor jedinjenja i19 (500 mg; 1,5 mmol; 1,0 ekv.) u etanolu (2 ml). Dobijena smeša je mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Dodata je dalje i dejonizovana voda (10 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, nakon čega je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom (cikloheksan / etil acetat 8:2) dobijen je željeni interedijer i20, kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,68-4,60 (m, 2 H), 3,76-3,70 (m, 6 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,47-3,45 (m, 4 H), 2,08-1,95 (m, 4 H), 1,48 (br s, 9 H), MS (MALDI): m/z = 411,8 ([M+H]<+>).
[0239] Postupak 7 je takođe upotrebljen za pripremu sledećeg intermedijernog jedinjenja i21.
Postupak 8: 4,4'-(6-hloropirimidin-2,4-diil)dimorfolin (i22) i 4,4’-(2-hloropirimidin-4,6-diil)dimorfolin (i23)
[0240]
[0241] U tikvicu su sipani 2,4,6-trihloropirimidin (Manchester Organics; broj proizvoda Y17832; 11,2 g; 61 mmol; 1,0 ekv.), N,N-diizopropiletilamin (23,3 ml; 134,2 mmol; 2,2 ekv.) i morfolin (11,7 ml; 134,2 mmol; 2,2 ekv.), nakon čega su rastvoreni u etanolu (120 ml). Na tikvicu je zatim postavljen refluksni kondenzator i postavljena je u uljano kupatilo prethodno zagrejano na 100 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon tog vremena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je rastvorena u dihlorometanu (100 ml) i isprana je dva puta sa vodenim rastvorom natrijum bisulfata (2 x 80 ml). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom upotrebom rotacionog uparivača. Proizvodi i22 i i23 su izolovani fleš hromatografijom na silika gelu (cikloheksan / etil acetat 3:1 → 1:1). Frakcije proizvoda su spojene i uparene, da bi se dobili jedinjenje i22, kao bezbojni prah (13,8 g; 80%), i jedinjenje i23, kao bezbojni prah (2,2 g; prinos 13%).4,4’-(6-hloropirimidin-2,4-diil)dimorfolin (i22):
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,85 (s, 1 H), 3,71-3,75 (m, 12 H), 3,52-3,55 (m, 4 H), MS (MALDI): m/z: 285,4 ([M+H])<+>).4,4’-(2-hloropirimidin-4,6-diil)dimorfolin (i23):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,38 (s, 1 H), 3,73-3,76 (m, 8 H), 3,52-3,54 (m, 8 H), MS (MALDI): m/z: 285,2 ([M+H])<+>).
Postupak 9: 8-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-hloropirimidin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i24)
[0242]
[0243] Rastvor 2,4,6-trihlorpirimidina (0,676 ml; 5,88 mmol; 1,0 ekv.), 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1,76 g; 11,8 mmol; 2,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (4,10 ml; 23,5 mmol; 4,0 ekv.) u etil acetatu (18 zapremina) grejan je tokom 16 sati (100 °C). Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u dihlormetanu (60 zapremina), nakon čega je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (3 x 60 zapremina). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 3:1 → 1:1) dobijen je željeni intermedijer i24, kao bezbojna čvrsta supstanca (1,23 g; 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,80 (s, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 3,76 (t;<2>JH,H= 10,8 Hz, 4 H), 3,59 (d,<2>JH,H= 10,8 Hz, 4 H), 2,03 (m, 8 H), MS (MALDI): m/z = 337,7 ([M+H]<+>).
[0244] Postupak 9 je takođe upotrebljen za pripremu sledećeg intermedijernog jedinjenja i25.
Postupak 10: 4-(4,6-dihlorpirimidin-2-il)morfolin (i26) i 4-(2,6-dihlorpirimidin-4-il)morfolin (i27)
[0245]
[0246] U rastvor 2,4,6-trihlorpirimidina (14,0 ml; 122 mmol; 1,0 ekv.) u EtOH (150 ml), na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor morfolina (11,2 ml; 256 mmol; 2,1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (44,6 ml; 256 mmol; 2,1 ekv.) u EtOH (150 ml). Reakciona smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 100 ml), a organska faza je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (3 x 400 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (SiO2, cikloheksan / etil acetat 9:1 → 3:1) da bi se dobili i26 (5,02 g; 18%) i i27 (16,7 g; 59%), oba kao bezbojne čvrste supstance.
4-(4,6-dihlorpirimidin-2-il)morfolin (i26):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H) 3,74 (m, 4 H).
4-(2,6-dihlorpirimidin-4-il)morfolin (i27):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,41 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H), 3,65 (m, 4 H).
Postupak 11: (S)-4-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolin (i28)
[0247]
[0248] Rastvor jedinjenja i27 (694 mg; 2,97 mmol; 1,0 ekv.), (S)-3-metilmorfolina (0,500 ml; 4,46 mmol; 1,5 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (1,29 ml; 7,43 mmol; 2,5 ekv.) u EtOH (5,0 ml) je grejan do refluksa tokom 3 dana. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim rastvoren u dihlormetanu (60 zapremina) i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (3 x 60 zapremina). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom (SiO2, cikloheksan / etil acetat 3:1 → 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (S)-4-(2-hloro-6-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolin (i28) kao bezbojna čvrsta supstanca (425 mg; 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,85 (s, 1 H), 4,62 (dd,<2>JH,H= 13,6 Hz,<3>JH,H= 2,9 Hz, 1 H), 4,25 (dd,<2>JH,H= 13,6 Hz,
<3>JH,H= 2,9 Hz, 1 H), 3,93 (dd,<2>JH,H= 11,4 Hz,<3>JH,H= 3,8 Hz, 1 H), 3,75, (t;<3>JH,H= 5,0 Hz, 4 H), 3,71 (s, 1 H), 3,66 (dd,<2>JH,H= 11,3 Hz,<3>JH,H= 3,2 Hz, 1 H), 3,53 (m, 5 H), 3,23 (m, 1 H), 1,26 (d,<2>JH,H= 11,3 Hz, 3 H);
MS (MALDI):
m/z = 299,4 ([M+H]<+>).
[0249] Postupak 11 je takođe upotrebljen za pripremu sledećeg intermedijernog jedinjenja i29.
Postupak 12: (S)-4-(6-hloro-2-morfolinopirimidin-4-il)-3-metilmorfolin (i30)
[0250]
[0251] Rastvor (S)-3-metilmorfolina (194 mg; 1,32 mmol; 1,5 ekv.), jedinjenja i26 (300 mg; 1,28 mmol; 1,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (3,0 ekv.) u DMF-u (17 zapremina) grejan je tokom 16 sati (130 °C). Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 zapremina) i ispran je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (3 x 100 zapremina). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom (SiO2, cikloheksan/etil acetat 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i30 kao bezbojna čvrsta supstanca (257 mg; 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,84 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,71 (m, 10 H), 3,53, (dt,<2>JH,H= 12,0 Hz,<3>JH,H= 3,1 Hz, 1 H), 3,20 (dt,<2>JH,H= 12,8 Hz,<3>JH,H= 3,8 Hz, 1 H), 1,27 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 298,4 ([M]<+>).
Postupak 13: 4-(4-hloro-6-moroholino-1,3,5-triazin-2-il)morfolin-3-on (i31)
[0252]
[0253] U tikvicu sa okruglim dnom su sipani jedinjenje i11 (5,37 g; 22,9 mmol; 1,5 ekv.), morfolin-3-on (1,54 g; 15,3 mmol; 1,0 ekv.), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (530 mg; 0,915 mmol; 0,06 ekv.), cezijum karbonat (9,95 g; 30,5 mmol; 2,0 ekv.) i paladijum(II) acetat (383 mg; 0,170 mmol; 0,04 ekv.). Reakciona smeša je zatim produvana azotom i dodat je 1,4-dioksan (100 ml), pa je reakciona smeša mešana na temperaturi refluksa (100 °C) tokom 4 sata. Reakciona smeša je dalje ohlađena do sobne temperature i profiltrirana. Kolač sa filtera je ispran dihlormetanom (2x 30 ml). Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i31 kao bezbojna čvrsta supstanca (390 mg; 31%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,32 (s, 2 H), 4,03-3,97 (m, 4 H), 3,93-3,86 (m, 4 H), 3,75-3,73 (m, 4 H), MS (MALDI): m/z = 299,6 ([M+H]<+>).
Postupak 14: 8-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i32)
[0254]
[0255] Rastvor cijanur hlorida (1,97 g; 10,7 mmol; 1,0 ekv.) u dihlorometanu (10 ml) je ohlađen do -50 °C. Polako su zatim dodati rastvor 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1,60 g; 10,7 mmol; 1,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (3,73 ml; 21,4 mmol; 2,0 ekv.) u dihlorometanu (40 ml), tokom perioda od 5 sati. Smeša je mešana još 5 sati na istoj temperaturi. Dodati su dalje dihlormetan (20 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata (50 ml), pa je smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je rekristalisana iz smeše nheptana / dihlorometana (20 ml / 13 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 8-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (i32) kao bezbojna čvrsta supstanca (2,47 g; 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,74 (m, 2 H), 3,72 (d,<3>JH,H= 1,5 Hz, 4 H), 2,08 (m, 4 H).
[0256] Postupak 14 je takođe upotrebljen za pripremu sledećih intermedijernih jedinjenja i33 i i34.
Postupak 15: 9-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan (i35)
[0257]
[0258] U rastvor 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonana (184 mg; 0,700 mmol; 1,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (0,170 ml; 0,970 mmol; 1,4 ekv.) u 1,4-dioksanu (1,0 ml) dodat je rastvor jedinjenja i32 (100 mg; 0,770 mmol; 1,1 ekv.) u 1,4-dioksanu (2,0 ml). Dobijena smeša je zatim grejana na 70 °C tokom 1 sata, nakon čega su dodati dihlormetan (50 ml) i voda (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 ml), dok su organske faze spojene i osušene upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, pa je uparen rastvarač. Sirova smeša je prečišćena automatizovanom fleš hromatografijom na silika gelu (cikloheksan / etil acetat 2:1 → 0:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 9-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan (i35) kao bezbojna čvrsta supstanca (192 mg; 77%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4,70 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,12 (m, 4 H), 3,90 (m, 4 H), 3,72 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), MS (MALDI): m/z = 354,3 ([M]<+>).
Postupak 16: 9-(4-hloro-6-((R)-3-metilmoroholino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan (i36)
[0259]
[0260] U rastvor 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonana (173 mg; 1,27 mmol; 1,05 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (0,50 ml; 2,52 mmol; 2,1 ekv.) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je rastvor jedinjenja i33 (300 mg; 2,52 mmol; 2,1 ekv.) u 1,4-dioksanu (2,0 ml). Dobijena smeša je grejana tokom 2 sata (70 °C), pa su dodati etil acetat (20 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata (20 ml). Faze su razdvojene i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (2 x 20 ml). Organski sloj je dalje osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena automatizovanom fleš hromatografijom (SiO2, cikloheksan / etil acetat 2:1 → 0:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i36 kao bezbojna čvrsta supstanca (316 mg; 76%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4,55-4,53 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,25-4,16 (m, 1 H), 4,01-3,97 (m, 4 H), 3,87 (dd,<3>JH,H= 3,8 Hz,<2>JH,H= 11,2 Hz, 1 H), 3,73-3,65 (m, 5 H), 3,53 (dd,<3>JH,H= 3,0 Hz,<2>JH,H= 11,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,20 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H).
[0261] Postupak 16 je takođe upotrebljen za pripremu sledećih intermedijernih jedinjenja, od i37 do i43, od i49 do i53, kao i intermedijera i82.
Postupak 17: 9-(4-hloro-6-(3,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan (i54)
[0262]
[0263] U rastvor 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonana (155 mg; 1,20 mmol; 1,05 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (0,42 ml; 2,40 mmol; 2,1 ekv.) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je rastvor jednjenja i34 (300 mg; 1,14 mmol; 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (1 ml). Dobijena smeša je grejana tokom 2 sata (70 °C), pa su dodati etil acetat (20 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfata (20 ml). Faze su zatim razdvojene i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfata (2 x 20 ml). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena automatizovanom fleš hromatografijom (SiO2, cikloheksan / etil acetat 2:1 → 0:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, i54 kao bezbojna čvrsta supstanca (178 mg; 44%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4,32 (m, 2 H), 4,05-3,98 (m, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 1,41 (s,6 H). MS (MALDI): m/z = 356,3 ([M+H]<+>).
[0264] Postupak 17 je takođe upotrebljen za pripremu sledećih intermedijernih jedinjenja, od i55 do i64.
Postupak 18: 4-(difluorometil)piridin-2-amin (i65)
[0265]
[0266] Paladijum acetat (275 mg; 1,22 mmol; 0,05 ekv.) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (Sigma-Aldrich, proizvod broj 638064; 1,17 g; 2,45 mmol; 0,10 ekv.) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (10 ml) pod atmosferom azota i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Rastvor je zatim dodat u smešu terc-butilkarbamata (Sigma; proizvod broj 167398; 4,30 g; 36,7 mmol; 1,5 ekv.), Cs2CO3(15,9 g; 48,8 mmol; 2,0 ekv.) i 2-hloro-4-difluorometil-piridina (Manchester Organics, proizvod broj U15343; 4,00 g; 24,5 mmol; 1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (80 ml) pod atmosferom azota. Dobijena reakciona smeša je dalje grejana na 90 °C tokom 3 sata i tokom tog vremena je postala braonkasta. Nakon navedenog vremena, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je dalje razblažena etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 x 30 ml) i dejonizovanom vodom. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Braonkast ostatak je pomešan sa 4 M HCl u dioksanu (50 ml; u višku) i metanolu (20 ml), a zatim je grejan na 80 °C tokom 45 minuta. Dalje je dodata i dejonizovana voda i vodeni sloj je ispran etil acetatom (3 x). Vodeni sloj je potom bazifikovan do pH = 9, sa čvrstim natrijum hidroksidom, pa je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod i65 je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d,<2>JH,H= 5,2 Hz, 1 H), 6,74 (d,<2>JH,H= 4,8 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (t,<2>JH,F= 56 Hz, 1 H), 4,61 (br s, 2 H);
<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 116,0 (s, 2 F).
Postupak 19: 5-bromo-4-(difluorometil)piridin-2-amin (i66)
[0267]
[0268] U rastvor jedinjenja i65 (3,00 g; 20,8 mmol; 1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (60 ml) dodat je N-bromosukcinimid (3,89 g; 21,9 mmol; 1,05 ekv.), na 0 °C, u ledenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Dodat je zatim etil acetat i organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum karbonata (8%). Organski sloj je dalje izdvojen i zakišeljen sa vodenim 3 M rastvorom HCl. Vodeni sloj je ispran sa etil acetatom (3 x 50 ml) i zatim bazifikovan do pH = 10 sa čvrstim natrijum hidroksidom. Vodeni sloj je konačno ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod i66 je dobijen kao čvrsta supstanca braonkaste boje, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,71 (t,<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 4,62 (br s, 2 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 118,9 (s, 2 F).
Postupak 20: N'-(5-bromo-4-(difluorometil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamid (i67)
[0269]
[0270] U rastvor jedinjenja i66 (3,68 g; 16,5 mmol; 1,0 ekv.), u tetrahidrofuranu (50 ml), dodat je N,N-dimetilformamid dimetil acetal (Manchester Organics, proizvod broj 005030; 3,30 ml; 24,8 mmol; 1,5 ekv.) i dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:1) da bi se dobio željeni proizvod i67, kao žućkasta čvrsta supstanca (prinos 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,73 (t,<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 118,6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 278,5 ([M+H]<+>).
Postupak 21: N/'-(4-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamid (i68)
[0271]
[0272] U 2 M rastvor izopropilmagnezijum hlorida (Sigma; proizvod broj 230111; 3,10 ml; 6,20 mmol; 1,15 ekv.) u tetrahidrofuranu (6 ml), polako je dodat rastvor jedinjenja i67 (1,50 g; 5,39 mmol; 1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (5 ml), na 0 °C. Dobijena braonkasta smeša je mešana na 0 °C tokom 45 minuta, a dalje i na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Nakon ovog vremena, TLC praćenje (cikloheksan / etil acetat 1:1) je ukazalo na potpunu potrošnju početnog materijala. Dodat je zatim 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (Manchester Organics, proizvod broj W23343; 1,43 ml; 7,00 mmol; 1,3 ekv.) i smeša je grejana na 60 °C tokom 3 sata. Smeša je zatim prebačena u Erlenmajerovu tikvicu i ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu, nakon čega je reakcija zaustavljena sa 15% vodenim rastvorom amonijum hlorida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 40 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dalje je dodat heptan i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, profiltriran i zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod i68 je dobijen kao ulje braonkaste boje, koje upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,34-7,04 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H),<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,6 (s, 2 F); MS (MALDI):
m/z = 326,0 ([M+H]<+>).
Postupak 22: 4-(difluorometil)pirimidin-2-amin (i69)
[0273]
[0274] U rastvor etil vinil etra (4,00 ml; 41,8 mmol; 1,0 ekv.) u smeši piridina (4,10 ml; 50,7 mmol; 1,2 ekv.) i dihlorometana (40 ml), u kapima je dodat rastvor 2,2-difluorosirćetnog anhidrida (Manchester Organics; broj proizvoda L24754, 5,90 ml; 50,1 mmol; 1,2 ekv.) u dihlorometanu (5 ml), na - 70 °C, u kupatilu sa suvim ledom / izopropanolom. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je zatim isprana dejonizovanom vodom, osušena upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandžasto ulje.
[0275] Rastvor guanidin·HCl (Sigma; broj proizvoda 50940, 4,80 g; 50,2 mmol; 1,2 ekv.) u etanolu (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Ovom rastvoru su zatim dodati briketi natrijum hidroksida (2,00 g; 50,0 mmol; 1,2 ekv.), u jednoj porciji. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[0276] Dobijena smeša je razblažena sa dihlormetanom (20 ml), ukapavanjem, tokom 1 sata. Dobijena suspenzija je zatim mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dihlormetan je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatku je potom dodata dejonizovana voda (25 ml). Dobijena smeša je snažno mešana tokom 2 sata, a zatim je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Nastala čvrsta supstanca je izvojena filtriranjem, nakon čega je isprana sa dejonizovanom vodom (2 x) i heptanom (1 x) i dalje osušena in vacuo. Željeni proizvod i69 je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 65%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (d,<2>JH,H= 4,8 Hz, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,76 (d,<2>JH,H= 5,2 Hz, 1 H), 6,67 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H),<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 120,5 (s, 2 F).
Postupak 23: 5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin (i70)
[0277]
[0278] U rastvor jedinjenja i69 (3,00 g; 20,7 mmol; 1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (90 ml), u porcijama je dodat N-bromosukcinimid (3,86 g; 21,7 mmol; 1,0 ekv.), na 0 °C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Nakon ovog vremena, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 ml), nakon čega je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (4 x), osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, profiltriran i zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod i70 je dobijen kao žućkasta čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos 98%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,50 (s, 1 H), 7,30 (br s, 2 H), 6,87 (t;<2>JH,F= 53 Hz, 1 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO):δ- 121,4 (s, 2 F).
Postupak 24: N-terc-butil karboksilat-N-(5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-karbamat (i71)
[0279]
[0280] Jedinjenje i70 (4,35 g; 19,4 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(dimetilamino)piridin (480 mg; 3,92 mmol; 0,20 ekv.) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (50 ml). Dodati su zatim, na 0 °C, N,N-dizopropiletilamin (7,50 ml; 42,1 mmol; 2,2 ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (9,33 g; 42,7 mmol; 2,2 ekv.) i dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature preko noći. Rastvarač je potom uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 9:1 → 4:1) da bi se dobio željeni proizvod i71 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 85%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,92 (s, 1 H), 6,73 (t;<2>JH,F= 53 Hz, 1 H), 1,47 (s, 18 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 120,4 (s, 2 F).
Postupak 25: metil (4R,5R)-5-metil-2-okso-oksazolidin-4-karboksilat (i72)
[0281]
[0282] Pod atmosferom azota, u tikvicu koja je bila osušena u pećnici i na koju je bio postavljen refluksni kondenzator, sipani su H-D-alo-treonin metil estar·HCl (Bachem, broj proizvoda 4044567; 2,00 g; 11,8 mmol; 1,0 ekv.) i trifosgen (1,16 g; 3,91 mmol; 0,33 ekv.). Dodat je zatim i tetrahidrofuran (20 ml) i dobijena smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 1 sata. Smeša je dalje ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodat vodeni rastvor NH4Cl (15%) i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:1) je dobijen željeni intermedijer i72 kao bezbojno ulje (prinos 66%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7,98 (br s, 1 H), 4,91-4,82 (m, 1 H), 4,42 (d,<3>JH,H= 8,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,17 (d,<3>JH,H= 6,5 Hz, 3 H).
Postupak 26: (4S,5R)-4-[[terc-butil(dimetil)sililoksimetil]-5-metil-oksazolidin-2-on (i73)
[0283]
[0284] U rastvor metil (4R,5R)-5-metil-2-okso-oksazolidin-4-karboksilata (i72, 1,18 g; 7,41 mmol; 1,0 ekv.) u tetratidrofuranu (15 ml), u porcijama je na 0 °C dodat LiBH4(200 mg; 9,18 mmol; 1,2 ekv.), pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 0 °C tokom 10 minuta, a dalje i na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakcija je potom zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, nakon čega je smeša mešana tokom dodatnog sata na sobnoj temperaturi i potom redukovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa smešom etil acetata i dihlormetana (1:1), pa je čvrsta supstanca izdvojena i dalje isprana sa etil acetatom / dihlormetanom (1:1) i filtrat je redukovan do suva pod sniženim pritiskom. Prethodno navedeni ostatak je zatim rastvoren u N,N-dimetilformamidu (20 ml). Dodati su dalje imidazol (581 mg; 8,53 mmol; 1,2 ekv.) i terc-butildimetilsilil hlorid (1,23 g; 8,16 mmol; 1,1 ekv.) i dobijena reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je zatim i slani rastvor i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 3:1) dobijen je željeni intermedijer i73 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 64%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7,41 (br s, 1 H), 4,72-4,63 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,58 (br d,<3>JH,H= 4,4 Hz, 2 H), 1,32 (d,<3>JH,H= 6,6 Hz, 3 H); 0,86 (s, 9 H), 0,05 (d,<4>JH,H= 2,6 Hz, 6 H).
Opšta procedura 1:
[0285]
[0286] U tikvicu su odmereni supstituisani monohlor-triazin ili supstituisani monohlor-pirimidin (1,0 ekv.), jedinjenje i68 (1,1 ekv.), trobazni kalijum fosfat (2,0 ekv.) i hloro(2-dicikloheksil-fosfino-2’,4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1’-bifenil)]-paladijum(II) (Sigma-Aldrich, broj proizvoda 741825, 0,05 ekv.). Pod atmosferom azota, dodati su zatim 1,4-dioksan (30 zapremina) i dejonizovana voda (1,5 zapremina) i dobijena smeša je direktno stavljena u uljano kupatilo koje je prethodno bilo zagrejano na 95 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Dalje je dodat 5 M vodeni rastvor HCl (20 ekv.). Dobijena smeša je grejana preko noći na 60 °C. Dodavanjem 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, pH dobijene smeše je podešen na 8-9, nakon čega je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 zapremina). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom je obezbedilo željene proizvode strukture (I).
Opšta procedura 2:
[0287]
[0288] Jedinjenje i71 (1,0 ekv.), 4,4,4’,4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (Manchester Organics; broj proizvoda M23170; 1,5 ekv.), kalijum acetat (3,0 ekv.) i [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]-dihloropaladijum(II) (Sigma-Aldrich, broj proizvoda 697230; 0,099 ekv.) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (12,5 zapremina) pod atmosferom azota. Dobijena smeša je grejana na 100 °C tokom 15 minuta (rastvor je postao crn). TLC praćenje (cikloheksan / etil acetat 3:1) je upotrebljavano za prikaz potpune potrošnje početnog materijala.
[0289] U dobijenu smešu su dalje dodati supstituisani hloro-triazin ili supstituisani hloropirimidin (1,1 ekv.), vodeni rastvor kalijum karbonata (2 M; 3,0 ekv.) i prethodno pomešan rastvor trifenilfosfina (0,12 ekv.) i paladijum acetata (0,04 ekv.) u tetrahidrofuranu (100 zapremina). Dobijena smeša je grejana na 60 °C tokom 2 sata i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature.
[0290] Dodat je zatim i 5 M vodeni rastvor HCl (20 ekv.). Dobijena smeša je grejana preko noći na 60 °C. Dodavanjem 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, pH dobijene smeše je podešen na 8-9, pa je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 zapremina). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, nakon čega je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom su dobijeni željeni proizvodi.
Postupak 27: terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-(5-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-vl)-4-(difluorometil)pirimidin-2-vl)karbamat (i74)
[0291]
[0292] Intermedijer i71 (2,00 g; 4,71 mmol; 1,0 ekv.), bis(pinakolato)diboron (1,80 g; 7,09 mmol; 1,5 ekv.), KOAc (1,60 g; 16,3 mmol; 3,4 ekv.) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) (350 mg; 478 µmol; 0,10 ekv.) pomešani su u 1,4-dioksanu pod atmosferom azota i zatim su grejani na 95 °C tokom 45 minuta. Pripremljen je i prekatalitički rastvor paladijum(II) acetata (43,0 mg; 192 µmol; 0,04 ekv.) i trifenilfosfina 148 mg; 564 µmol; 0,12 ekv.) u tetrahidrofuranu (2 ml), koji je dalje mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Ovakav rastvor je zatim dodat ohlađenom rastvoru koji je prethodno pripremljen, na sobnoj temperaturi, nakon čega je sledilo dodavanje 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina i11 (1,65 g; 7,05 mmol; 1,5 ekv.) i vodenog rastvora K2CO3(2,4 M; 5,90 ml; 14,2 mmol; 3,0 ekv.). Dobijena smeša je grejana na 55 °C preko noći. Nakon ovog vremena, smeša je presuta u vodeni rastvor NH4Cl (15%) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 4:1) dobijen je proizvod i74 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,57 (s, 1 H), 7,55 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 3,99-3,91 (m, 4 H), 3,84-3,76 (m, 4 H), 1,49 (s, 18 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 121,0 (s, 2 F).
Postupak 28: (2R,3S)-3-amino-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-ol (i75)
[0293]
[0294] U N,N-dimetilformamidu (3 ml) je rastvoren D-alo-treoninol (307 mg; 2,92 mmol; 1,0 ekv.) i dodat je imidazol (597 mg; 8,77 mmol; 3,0 ekv.). Nakon 5 minuta, polako je dodat i TBDPSCI (760 μl; 2,92 mmol; 1,0 ekv.), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon ovog vremena, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1 x) i rastvorom soli (1 x). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (100% etil acetat) dobijen je željeni interedijer i75 kao bezbojna polučvrsta supstanca (prinos 50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,36 (m, 6 H), 3,82-3,73 (m, 1 H), 3,69 (d,<3>JH,H= 5,8 Hz, 2 H), 2,58 (q,<3>JH,H= 5,8 Hz, 1 H), 1,12 (d,<3>JH,H= 6,5 Hz, 3 H); 1,07 (s, 9 H).
Postupak 29: (4S,5R)-4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-metiloksazolidin-2-on (i76)
[0295]
[0296] Pod atmosferom azota, u tikvici koja je bila osušena u pećnici i na koju je bio postavljen refluksni kondenzator, u dihlormetanu (5 ml) su rastvoreni intermedijer i75 (433 mg; 1,26 mmol; 1,0 ekv.) i trietilamin (440 µl; 3,15 mmol; 2,5 ekv.). Na 0 °C, u ledenom kupatilu, dodat je zatim trifosgen (187 mg; 630 µmol; 0,5 ekv.). Dobijena smeša je mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem vodenog rastvora NH4Cl (15%), nakon čega je vodena smeša ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 3:2) je dobijen željeni intermedijer i76 kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,38 (m, 6 H), 4,99 (br s, 1 H), 4,82-4,74 (m, 1 H), 3,85-3,79 (m, 1 H), 3,68- 3,65 (m, 2 H), 1,34 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H); 1,06 (s, 9 H).
Postupak 30: (4S,5R)-4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3-(2,6-dibromopirimidin-4-il)-5-metiloksazolidin-2-on (i77)
[0297]
[0298] Pod atmosferom azota, u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je rastvoren (4S,5R)-4-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-5-metiloksazolidin-2-on (i76,681 mg; 1,84 mmol; 1,0 ekv.) i u porcijama je dodat NaH (disperzija u mineralnom ulju od 60%, 155 mg; 3,88 mmol; 2,1 ekv.), na 0 °C, u ledenom kupatilu. Nakon 5 minuta, dodat je i 2,4,6-tribromopirimidin (583 mg; 1,84 mmol; 1,0 ekv.). Dobijena smeša je zatim mešana preko noći, čime je omogućeno i njeno zagrevanje do sobne temperature. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem vodenog rastvora NH4Cl (15%), nakon čega je vodena smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, nakon čega je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 9:1) dobijen je željeni proizvod i77 kao bezbojna pena (prinos 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 7,45-7,33 (m, 6 H), 7,26-7,21 (m, 2 H), 4,85 (kvintet,<3>JH,H= 6,9 Hz, 1 H), 4,56-4,52 (m, 1 H), 4,14 (dd,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 2,8 Hz, 1 H), 3,98 (dd,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 1,4 Hz, 1 H), 1,77 (d,<3>JH,H= 6,5 Hz, 3 H); 1,04 (s, 9 H).
Postupak 31: (4S,5R)-3-(6-bromo-2-moroholinopirimidin-4-il)-4-((((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-metiloksazolidin-2-on (i78)
[0299]
[0300] Intermedijer i77 (530 mg; 876 µmol; 1,0 ekv.), morfolin (80,0 µl; 915 µmol; 1,0 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (200 µl; 1,15 mmol; 1,3 ekv.) su pomešani u acetonitrilu (7 ml) i dobijena smeša je grejana na 85 °C preko noći. Zatim je smeša ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod i78 je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 12%), nakon prečišćavanja hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 85:15).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1 H), 7,59-7,55 (m, 2 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 4,82 (kvintet,<3>JH,H= 6,2 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 4,09 (dd,<2>JH,H= 11 Hz,<3>JH,H= 3,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd,<2>JH,H= 11 Hz,<3>JH,H= 1,3 Hz, 1 H), 3,69-3,33 (m, 8 H), 1,74 (d,<3>JH,H= 6,6 Hz, 3 H); 1,01 (s, 9 H).
Postupak 32: (E)-4-etoksi-1,1-difluoro-but-3-en-2-on (i83)
[0301]
[0302] Ohlađenom (-70 °C) rastvoru piridina (61,5 ml; 760,5 mmol; 1,2 ekv.) u dihlormetanu (500 ml) dodat je etil vinil etar (60 ml; 626,5 mmol; 1 ekv.), nakon čega je dodat i rastvor difluorosirćetnog anhidrida (88,5 ml; 760,5 mmol; 1,2 ekv.) u dihlormetanu (75 ml). Smeša je zatim polako zagrevana do sobne temperature preko noći. Smeša je dalje preneta u levak za razdvajanje i organski sloj je ispiran vodom (6x800 ml), sve dok p H vodenog sloja nije postao neutralan. Organski sloj je osušen upotrebom natrijum sulfata, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, da bi se dobio željeni proizvod i83 kao narandžasto ulje (76,7 g; 81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (d,<3>JH,H= 12,5 Hz, 1 H), 6,34 (t;<2>JH,F= 53,6 Hz, 1 H), 5,87 (d,<3>JH,H= 12,5 Hz, 1 H), 4,14 (q,<3>JH,H= 7,1 Hz, 2 H), 1,28 (t;<3>JH,H= 7,1 Hz, 3 H);<19>F {1H} NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ-127,39 (s, 2F).
Postupak 33: (E)-3-(difluorometil)-5-etoksi-3-hidroksi-pent-4-enenitril (i84)
[0303]
[0304] Ohlađenom (-70 °C) rastvoru n-butil litijuma 2,5M (102,9 ml; 256,7 mmol; 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (435mL) dodat je acetonitril (13,4 ml; 256,7 mmol; 1 ekv.). Time je obrazovana bela suspenzija koja je dalje mešana na -70 °C tokom 1h30. U belu suspenziju je zatim dodat rastvor (E)-4-etoksi-1,1-difluoro-but-3-en-2-ona (i83) (38,5 g; 256,7 mmol; 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (65 ml) (smeša je postala narandžasti rastvor). Smeša je dalje mešana 1 sat na - 70 °C i polako je zagrevana do sobne temperature. Dalje je dodata voda (400 ml), pa je dodat i etil acetat (600 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 × 600 ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni upotrebom natrijum sulfata, nakon čega je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Filtriranjem kroz tanak sloj silika gela, upotrebom smeše cikloheksan/etil acetat (3:1) kao eluentom, dobijen je željeni proizvod i84 kao tamno narandžasto ulje (43,4 g; 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,66 (d,<3>JH,H= 12,8 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,79 (t;<2>JH,F= 55,8 Hz, 1 H), 4,75 (d,<3>JH,H= 12,8 Hz, 1 H), 3,74 (q,<3>JH,H= 7,0 Hz, 2 H), 2,88 (d,<3>JH,H= 16,8 Hz, 1 H), 2,81 (d,<3>JH,H= 16,8 Hz, 1 H), 1,21 (t;<3>JH,H= 7,0 Hz, 1 H),<19>F {1H} NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ-129,32 (d,<2>JF,F= 311,2 Hz, 1F), -130,05 (d,<2>JF,F= 311,2 Hz, 1F).
Postupak 34: 4-(difluorometil)piridin-2-amin (i65)
[0305]
[0306] U rastvor (E)-3-(difluorometil)-5-etoksi-3-hidroksi-pent-4-enenitrila (i84) (8,1 g; 42,4 mmol; 1 ekv.) u sirćetnoj kiselini (80 ml) dodat je O-metilhidroksilamin hidrohlorid (Fluorochem, broj proizvoda 078603) (10,6 g; 127,2 mmol; 3 ekv.). Smeša je zatim mešana na 50°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je dalje ohlađena do sobne temperature i dodata je bromovodična kiselina u sirćetnoj kiselini (33%) (14,2 ml; 84,8 mmol; 2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim degasirana i stavljena pod azot. Reakciona smeša je držana na sobnoj temperaturi u vodenom kupatilu sa ledom, dok je u porcijama dodavan prah cinka (8,12 g; 127,2 mmol; 3 ekv.). Reakciona smeša je dalje mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je konačno profiltrirana kroz tanak sloj celita i kolač sa filtera je ispran etil acetatom. Veći deo rastvarača je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Dalje je dodato 60 ml vodenog amonijum hidroksida (28%). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3x150 ml). Organski slojevi su spojeni i osušeni upotrebom natrijum sulfata. Jedinjenje i65 je rekristalisano iz dihlormetana i heptana kao antirastvarača (izmena rastvarača na rotavapu). Jedinjenje i65 je prikupljeno u vidu svetlo žute čvrste supstance, filtriranjem (5,12 g; 84%).
Priprema jedinjenja pronalaska
Primer 1: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin (1)
[0307]
[0308] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 1 je dobijeno od početnih materijala i2 i i68, sa prinosom od 73%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,02 (s, 1 H), 7,65 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 3,89-3,79 (m, 8 H), 3,77-3,72 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,9 (s, 2 F); MS
(MALDI): m/z = 393,9 ([M+H]<+>).
Primer 2: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin (2)
[0309]
[0310] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 2 je dobijeno od početnih materijala i2 i i71, sa prinosom od 74%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1 H), 7,62 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,97 (br s, 2 H), 3,91-3,68 (m, 16 H);<19>F NMR (376 MHz,
CDCl3): δ- 121,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,2 ([M+H]<+>).
Primer 3: 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (3)
[0311]
[0312] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 3 je dobijeno od početnih materijala i1 i i68, sa prinosom od 75%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,04 (s, 1 H), 7,71 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,89 (br s, 2 H), 4,71-4,64 (m, 4 H), 3,79-3,76 (m, 4 H), 3,67-3,62 (m, 4 H), 2,09-1,98 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,4-(- 117,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]<+>).
Primer 4: 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-moroholino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2- amin (4)
[0313]
[0314] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 4 je dobijeno od početnih materijala i12 i i68, sa prinosom od 57%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,03 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 3,93-3,57 (m, 12 H), 2,14-1,92 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 116,0-(- 116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]<+>).
Primer 5: 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2- amin (5)
[0315]
[0316] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 5 je dobijeno od početnih materijala i71 i i12, sa prinosom od 50%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1 H), 7,65 (t;
<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 3,90-3,61 (m, 12 H), 2,13-1,92 (4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-120,4-(-121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,9 ([M+H]<+>).
Primer 6: 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (6)
[0317]
[0318] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 6 je dobijeno od početnih materijala i3 i i68, sa prinosom od 79%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,87 (s, 1 H), 7,70 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,73-4,72 (m, 2 H), 4,41-4,38 (m, 2 H), 3,98 (dd, JH,H= 11,6; 3,8 Hz, 2 H), 3,78 (d, JH,H= 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, JH,H= 12; 3,2 Hz, 2 H), 3,52 (td, JH,H= 12; 3,0 Hz, 2 H), 3,27 (td, JH,H= 13; 3,8 Hz, 2 H), 1,33 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-115,4-(-116,2) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 421,9 ([M+H]<+>).
Primer 7: 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin (7) [0319]
[0320] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 7 je dobijeno od početnih materijala i71 i i3, sa prinosom od 52%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,77 (br s, 2 H), 4,73 (br s, 2 H), 4,45-4,32 (m, 2 H), 3,98 (dd, JH,H= 12; 3,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, JH,H= 12 Hz, 2 H), 3,67 (dd, JH,H= 11; 2,8 Hz, 2 H), 3,52 (td, JH,H= 12; 2,8 Hz, 2 H), 3,27 (td, JH,H= 13; 3,2 Hz, 2 H), 1,33 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 120,5-(- 122,7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,3 ([M+H]<+>).
Primer 8: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin (8)
[0321]
[0322] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 8 je dobijeno od početnih materijala i13 i i68, sa prinosom od 47%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,03 (s, 1 H), 7,70 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,78 (br s, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,84-3-366 (m, 10 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 116,1-(-115,9) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]<+>).
Primer 9: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin (9)
[0323]
[0324] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 9 je dobijeno od početnih materijala i71 i i13, sa prinosom od 60%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,90-3,72 (m, 9 H), 3,68-3,36 (m, 1 H), 3,56-3,49 (m, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 121,3-(- 121,6) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 409,4 ([M+H]<+>).
Primer 10: 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (10)
[0325]
[0326] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 10 je dobijeno od početnih materijala i18 i i68, sa prinosom od 42%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,04 (s, 1 H), 7,69 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,95 (m, 1 H), 3,79-3,76 (m, 3 H), 3,70-3,65 (m, 3 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,30-3,27 (m, 1 H), 2,10-1,99 (m, 4 H), 1,33 (m, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-115,9-(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434,2 ([M+H]<+>).
Primer 11: 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin (11)
[0327]
[0328] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 11 je dobijeno od početnih materijala i71 i i18, sa prinosom od 46%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,25 (s, 1 H), 7,68 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 5,81 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,81-3,60 (m, 6 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 2,11-2,00 (m, 4 H), 1,37-1,28 (m, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 121,5-(- 121,7) (m, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 434,6 ([M+H]<+>).
Primer 12: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin (12)
[0329]
[0330] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 12 je dobijeno od početnih materijala i68 i i14, sa prinosom od 86%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,85 (s, 1 H), 7,74 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 8 H), 3,69-3,60 (m, 4 H), 2,88-2,80 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,4 (s, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 393,8 ([M+H]<+>).
Primer 13: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin (13)
[0331]
[0332] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 13 je dobijeno od početnih materijala i71 i i14, sa prinosom od 55%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1 H), 7,64 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 5,60 (br s, 2 H), 3,83-3,75 (m, 12 H), 2,94-2,88 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 111,4 (s, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 395,1 ([M+H]<+>).
Primer 14: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin (14)
[0333]
[0334] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 14 je dobijeno od početnih materijala i21 i i68, sa prinosom od 47%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,02 (s, 1 H), 7,67 (t;
<2>JH,F= 56 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, JH,H= 16 Hz, 1 H), 3,98 (dd, JH,H= 4,0 Hz, 12 Hz, 1 H), 3,91 (m, 4 H), 3,78 (d, JH,H= 12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 3,56 (t; JH,H= 4,0 Hz, 1 H), 3,26 (dt, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 2,99 (t; JH,H= 4,0 Hz, 4 H), 1,32 (d, JH,H= 8,0 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,2 ([M+H]<+>).
Primer 15: (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin (15)
[0335]
[0336] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 15 je dobijeno od početnih materijala i71 i i21, sa prinosom od 30%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t;
<2>JH,F= 56 Hz, 1 H), 5,69 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, JH,H= 16 Hz, 1 H), 4,38 (dd, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 3,83 (m, 4 H), 3,78 (d, JH,H= 12 Hz, 1 H), 3,68 (dd, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 3,54 (dt, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 3,28 (dt, JH,H= 4,0; 12 Hz, 1 H), 2,92 (t; JH,H= 8,0 Hz, 4 H), 1,33 (t; JH,H= 8,0 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 121,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]<+>).
Primer 16: 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimoroholinopirimidin-4-il)piridin-2-amin (16)
[0337]
[0338] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 16 je dobijeno od početnih materijala i22 i i68, sa prinosom od 73%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1 H), 7,30 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,73 (br s, 2 H), 3,81-3,72 (m, 12 H), 3,65-3,59 (m, 4 H);
<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]<+>).
Primer 17: 4'-(difluorometil)-2,6-dimoroholino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin (17)
[0339]
[0340] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 17 je dobijeno od početnih materijala i71 i i22, sa prinosom od 7%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,11 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 3,80-3,74 (m, 12 H), 3,64-3,60 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394,3 ([M+H]<+>).
Primer 18: 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amin (18)
[0341]
[0342] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 18 je dobijeno od početnih materijala i23 i i68, sa prinosom od 89%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,94 (s, 1 H), 7,61 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,74 (br s, 2 H), 3,82-3,78 (m, 8 H), 3,61-3,57 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393,3 ([M+H]<+>).
Primer 19: 4'-(difluorometil)-4,6-dimoroholino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amin (19)
[0343]
[0344] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 19 je dobijeno od početnih materijala i71 i i23, sa prinosom od 7%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,16 (s, 1 H), 7,58 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 5,75 (br s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 8 H), 3,61-3,58 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395,3 ([M+H]<+>).
Primer 20: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-piridin-2-amin (20)
[0345]
[0346] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 20 je dobijeno od početnih materijala i15 i i68, sa prinosom od 77%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,02 (s, 1 H), 7,65 (t; J= 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,83 (br s, 2 H), 4,23-4,07 (m, 4 H), 3,90-3,79 (m, 4 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 116,0 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 410,3 ([M+H]<+>).
Primer 21: 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-pirimidin-2-amin (21)
[0347]
[0348] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 21 je dobijeno od početnih materijala i71 i i15, sa prinosom od 70%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,21 (s, 1 H), 7,60 (t;
<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,90 (br s, 2 H), 4,22-4,06 (m, 4 H), 3,91-3,78 (m, 4 H), 3,78-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 120,5-(- 121,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 411,2 ([M+H]<+>).
Primer 22: 5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (22)
[0349]
[0350] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 22 je dobijeno od početnih materijala i24 i i68, sa prinosom od 61%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,34 (s, 1 H), 7,55 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,60 (br s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 4,64-4,47 (m, 4 H), 3,67-3,49 (m, 4 H), 3,56-3,49 (m, 4 H), 1,98-1,79 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 114,9-(- 115,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = ([M+H]<+>).
Primer 23: 5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (23)
[0351]
[0352] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 23 je dobijeno od početnih materijala i29 i i68, sa prinosom od 54%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1 H), 7,30 (t;
<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,62 (br s, 2 H), 3,82-3,74 (m, 6 H), 3,65-3,56 (m, 6 H), 2,09-2,00 (m, 2 H), 2,00-1,91 (m, 2 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-115,2-(-116,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 419,0 ([M+H]<+>).
Primer 24: 2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4’-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin (24)
[0353]
[0354] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 24 je dobijeno od početnih materijala i29 i i71, sa prinosom od 72%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,71 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,32 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,54 (br s, 2 H), 3,71-3,50 (m, 12 H), 1,95-1,78 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 119,2 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]<+>).
Primer 25: 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin (25)
[0355]
[0356] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 25 je dobijeno od početnih materijala i25 i i68, sa prinosom od 57%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,31 (s, 1 H), 7,52 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 4,12-4,04 (m, 1 H), 3,94-3,83 (m, 2 H), 3,74-3,64 (m, 2 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 1,18 (t;<3>JH,H= 7,2 Hz, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 113,7-(-115,9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421,1 ([M+H]<+>).
Primer 26: 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmoroholino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin (26)
[0357]
[0358] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 26 je dobijeno od početnih materijala i25 i i71, sa prinosom od 56%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,14 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,08-3,92 (m, 3 H), 3,83-3,65 (m, 4 H), 3,61-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dt,<2>JH,H= 13 Hz,<3>JH,H= 3,6 Hz, 2 H), 1,33-1,27 (m, 6 H);
<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 119,5 (s, 1 F), 119,7 (m, 1 F); MS (MALDI): m/z = 423,0 ([M+H]<+>).
Primer 27: (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmoroholino)-2-moroholinopirimidin-4-il)piridin-2-amin (27)
[0359]
[0360] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 27 je dobijeno od početnih materijala i30 i i68, sa prinosom od 74%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1 H), 7,30 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,75 (br s, 2 H), 4,35-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,96 (m, 2 H), 3,83-3,69 (m, 10 H), 3,58 (dt,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 3,2 Hz, 1 H), 3,25 (dt,<2>JH,H= 13 Hz,<3>JH,H= 3,8 Hz, 1 H), 1,31 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 114,9-(- 115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]<+>).
Primer 28: (S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin (28)
[0361]
[0362] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 28 je dobijeno od početnih materijala i30 i i71, sa prinosom od 53%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,47 (br s, 2 H), 4,71-4,63 (m, 1 H), 4,31 (dd,<2>JH,H= 14 Hz,<3>JH,H= 2,4 Hz, 1 H), 3,97 (dd,<2>JH,H= 11 Hz,<3>JH,H= 3,4 Hz, 1 H), 3,79 (t;<3>JH,H= 4,6 Hz, 4 H), 3,72-3,66 (m, 2 H), 3,65-3,58 (m, 3 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 1,30 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 119,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,9 ([M+H]<+>).
Primer 29: 5-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin 29
[0363]
[0364] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 29 je dobijeno od početnih materijala i68 i i81, sa prinosom od 89%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,03 (s, 1 H), 7,69 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,50-4,24 (m, 8 H), 3,28-3,12 (m, 4 H), 1,94 (br s, 4 H), 1,86-1,71 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-115,1-(-117,2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446,3 ([M+H]<+>).
Primer 30: 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin 30
[0365]
[0366] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 30 je dobijeno od početnih materijala i68 i i80, sa prinosom od 63%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,71 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,81-3,56 (m, 12 H), 1,14 (s, 12 H); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]<+>).
Primer 31: (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-vl)pvridin-2-amin (31)
[0367]
[0368] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 31 je dobijeno od početnih materijala i28 i i68, sa prinosom od 58%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,31 (s, 1 H), 7,52 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 4,59-4,51 (m, 1 H), 4,22-4,14 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,72-3,50 (m, 10 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,14-3,03 (m, 1 H), 1,16 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ-113,7-(-115,3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407,1 ([M+H]<+>).
Primer 32: (S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmoroholino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amin (32)
[0369]
[0370] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 32 je dobijeno od početnih materijala i28 i i71, sa prinosom od 63%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 3,82-3,68 (m, 10 H), 3,58 (dt,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 3,2 Hz, 1 H), 3,26 (dt,<2>JH,H= 13 Hz,<3>JH,H= 3,7 Hz, 1 H), 1,31 (d,<3>JH,H= 6,8 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 119,5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]<+>).
Primer 33: 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin 33
[0371]
[0372] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 33 je dobijeno od početnih materijala i68 i i82, sa prinosom od 71%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,74 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,45-4,34 (m, 2 H), 4,31-4,09 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,55 (m, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,20 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H); 1,19 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 6 H); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]<+>).
Primer 34: 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin 34
[0373]
[0374] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 34 je dobijeno od početnih materijala i68 i i79, sa prinosom od 75%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,71 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,64-4,46 (m, 4 H), 3,60-3,48 (m, 4 H), 2,63 (m, 4 H), 1,14 (m, 12 H); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]<+>).
Primer 35: 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-rpiridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-on (35)
[0375]
[0376] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 35 je dobijeno od početnih materijala i31 i i68, sa prinosom od 10%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,08 (s, 1 H), 7,96 (t;
<2>JH,F= 56 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,98 (br s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,07-4,00 (m, 4 H), 3,95 (br s, 2 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 117,4 (s, 2 F).
Primer 36: 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-on (36)
[0377]
[0378] Prema opštem postupku 2, jedinjenje 36 je dobijeno od početnih materijala i31 i i71, sa prinosom od 6%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9,22 (s, 1 H), 8,10 (t;<2>JH,F= 56 Hz, 1 H), 7,97 (br s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,70 (br s, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 121,1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408,7 ([M+H]<+>).
Primer 37: 5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (37)
[0379]
[0380] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 37 je dobijeno od početnih materijala i7 i i68, sa prinosom od 39%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,85 (s, 1 H), 7,68 (t;<3>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 8 H), 3,79-3,67 (m, 8 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,8 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,1 ([M+H]<+>).
Primer 38: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (38)
[0381]
[0382] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 38 je dobijeno od početnih materijala i35 i i68, sa prinosom od 67%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,73 (t;<3>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,70-4,54 (m, 2 H), 4,53-4,43 (m, 2 H), 4,05-3,97 (m, 4 H), 3,79-3,67 (m, 4 H), 3,63-3,55 (m, 4 H) 2,00-1,83 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ-115,8 (s, 1 F), - 115,9 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 462,1 ([M+H]<+>).
Primer 39: 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (39)
[0383]
[0384] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 39 je dobijeno od početnih materijala i4 i i68, sa prinosom od 28%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,78 (s, 1 H), 7,70 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 3,87-3,75 (m, 8 H), 3,45 (br s, 4 H), 1,49 (s, 12 H);
<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 114,9-(- 115,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z =450,1 ([M+H]<+>).
Primer 40: 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmofolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (40)
[0385]
[0386] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 40 je dobijeno od početnih materijala i6 i i68, sa prinosom od 42%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,82 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,59-4,43 (m, 4 H), 3,82-3,73 (m, 4 H), 3,60-3,51 (m, 4 H), 1,29 (d,<2>JH,H= 6,9 Hz, 12 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ-114,9-(-115,0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,2 ([M+H]<+>).
Primer 41: 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (41)
[0387]
[0388] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 41 je dobijeno od početnih materijala i5 i i68, sa prinosom od 98%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,04 (s, 1 H), 7,70 (t;
<2>JH,F= 52,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,88 (br s, 2 H), 4,77-4,72 (m, 2 H), 4,41 (d,<2>JH,H= 12,0 Hz, 2 H), 3,98 (dd,<2>JH,H= 12,0 Hz,<3>JH,H= 4,0 Hz, 2 H), 3,78 (d,<2>JH,H= 12,0 Hz, 2 H), 3,68 (dd,<2>JH,H= 12,0 Hz,<3>JH,H= 4,0 Hz, 2 H), 3,53 (dt,<2>JH,H= 12,0 Hz,<3>JH,H= 4,0 Hz, 2 H), 3,28 (dt,<2>JH,H= 12,0 Hz,<3>JH,H= 4,0 Hz, 2 H), 1,33 (d,
<2>JH,H= 8,0 Hz, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ- 115,9 (s, 1 F), - 116,0 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 421,7 ([M+H]<+>).
Primer 42: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmoroholin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (42)
[0389]
[0390] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 42 je dobijeno od početnih materijala i16 i i68, sa prinosom od 35%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,73 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 4 H), 3,76-3,63 (m, 8 H), 3,45 (br s, 2 H), 1,49 (s,6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0/- 116,3 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423,2 ([M+H]<+>).
Primer 43: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (43)
[0391]
[0392] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 43 je dobijeno od početnih materijala i37 i i68, sa prinosom od 75%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,89 (s, 1 H), 7,79 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 3,93 (dd,<3>JH,H= 11 Hz,<3>JH,H= 3,2 Hz, 1 H), 3,79-3,67 (m, 3 H), 3,59-3,51 (m, 3 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 1,30 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 6 H), 1,24 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,1 ([M+H]<+>).
Primer 44: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (44)
[0393]
[0394] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 44 je dobijeno od početnih materijala i38 i i68, sa prinosom od 71%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,84 (s, 1 H), 7,74 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,31-4,19 (m, 1 H), 3,93 (dd,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 3,9 Hz, 1 H), 3,84-3,81 (m, 4 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,58 (dd,<2>JH,H= 11 Hz,<3>JH,H= 3,2 Hz, 1 H), 3,46-3,38 (m, 3 H), 3,23-3,13 (m, 1 H), 1,50 (br s,6 H), 1,23 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 114,8-(- 115,5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436,0 ([M+H]<+>).
Primer 45: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (45)
[0395]
[0396] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 45 je dobijeno od početnih materijala i39 i i68, sa prinosom od 67%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 4,44-4,24 (m, 2 H), 3,96-3,83 (m, 3 H), 3,75-3,63 (m, 2 H), 3,60-3,36 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,21-3,04 (m, 2 H), 1,23 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H);
<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 452,3 ([M+H]<+>).
Primer 46: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (46)
[0397]
[0398] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 46 je dobijeno od početnih materijala i36 i i68, sa prinosom od 85%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,72 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 4,53-4,42 (m, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,77-3,66 (m, 5 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 1,23 (d,<3>JH,H= 6,7 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 114,9-(- 117,1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,0 ([M+H]<+>).
Primer 47: (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-on (47)
[0399]
[0400] terc-Butil N-terc-butoksikarbonil-N-(5-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-il)karbamat (i74, 350 mg; 643 µmol; 1,0 ekv.), (4S,5R)-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-5-metiloksazolidin-2-on (i73, 174 mg; 709 µmol; 1,1 ekv.), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (22,3 mg; 38,5 µmol; 0,06 ekv.), cezijum karbonat (419 mg; 1,29 mmol; 2,0 ekv.) i paladijum(II) acetat (5,80 mg; 25,8 µmol; 0,04 ekv.) su pomešani u 1,4-dioksanu (5 ml), pod atmosferom azota, i zatim su grejani na 95 °C tokom 2 sata. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je dodata dejonizovana H2O i vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirani, pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prethodno navedeni ostatak je rastvoreni u tetrahidrofuranu (5 ml) i dalje je dodat vodeni rastvor HCI (3M; 2,00 ml; 6,00 mmol; 14 ekv.). Dobijena smeša je grejana na 60 °C preko noći. Dodati su zatim zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa hromatografijom na koloni sa silika gelom (100 % etil acetat) je obezbedilo proizvod 47 kao bezbojnu čvrstu supstancu (prinos 55%).
<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9,23 (s, 1 H), 8,23 (t;<2>JH,F= 54 Hz, 1 H), 7,81-7,53 (m, 2 H), 4,99 (t;<2>JH,F= 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (q,<2>JH,F= 6,5 Hz, 1 H), 4,56-4,51 (m, 1 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,95-3,60 (m, 9 H), 1,50 (d,<2>JH,F= 6,5 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 121,3 (s, 1 F), - 121,4 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 439,1 ([M+H]<+>).
Primer 48: (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-on (48)
[0401]
[0402] terc-Butil N-[5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil-karbamat (i71;
44,0 mg; 104 µmol; 1,0 ekv.), bis(pinakolato)diboron (27,0 g; 106 µmol; 1,0 ekv.), KOAc (31,0 mg; 316 µmol; 3,0 ekv.) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) (7,70 mg; 10,5 µmol; 0,10 ekv.) su pomešani u 1,4-dioksanu (2 ml) pod atmosferom azota i zatim su grejani na 95 °C tokom 55 minuta.
[0403] Nakon ovog vremena, prethodno pripremljena reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodati su zatim jedinjenje i78 (64,0 mg; 105 µmol; 1,0 ekv.), trobazni kalijum fosfat (44,0 mg; 207 µmol; 2,0 ekv.), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladijum(II) (Sigma-Aldrich, broj proizvoda 741825, 8,20 mg; 10,4 µmol; 0,10 ekv.), 1,4-dioksan (2 ml) i dejonizovana H2O (0,5 ml), pa je dobijena tamna smeša prebačena u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 95 °C i držana u njemu tokom 16 sati. Nakon ovog vremena, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i dihlormetan. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovaj intermedijer je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (cikloheksan / etil acetat 1:0 → 1:1) da bi se dobila bezbojna polučvrsta supstanca.
[0404] Prethodno dobijena polučvrsta supstanca je zatim rastvorena u tetrahidrofuranu (2 ml), pa je dodat rastvor HCl u dioksanu (1 M; 100 µl; 100 µmol; 1,0 ekv.). Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon ovog vremena, rastvarači su upareni, a ostatak je osušen in vacuo.
[0405] Prethodno dobijena so je dalje rastvorena u tetrahidrofuranu (2 ml) i dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorid hidrata u tetrahidrofuranu (1 M; 100 µl; 100 µmol; 1,0 ekv.). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Nakon ovog vremena, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x). Organski sloj je spojen, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (3 x), osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobila žućkasta čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je triturirsana sa dietil etrom (5 x) i osušena in vacuo. Željeni proizvod 48 je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca (prinos 5,5 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,15 (t;<2>JHF= 54 Hz, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,66-4,61 (m, 1 H), 4,17 (dd,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 4,1 Hz, 1 H), 3,78 (dd,<2>JH,H= 12 Hz,<3>JH,H= 1,5 Hz, 1 H), 3,72-3,61 (m, 8 H), 1,61 (d,<3>JH,H= 6,6 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, CD3OD): δ- 121,4 (s, 1 F), - 121,5 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 438,4 ([M+H]<+>).
Primer 49: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oksa-6-azabiciklo[3,1,1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (49)
[0406]
[0407] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 49 je dobijeno od početnih materijala i40 i i68, sa prinosom od 52%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,82 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,55-4,51 (m, 1 H), 4,34-4,14 (m, 3 H), 4,12-4,25 (m, 2 H), 3,92-3,80 (m, 1 H), 3,76-3,68 (m, 3 H), 3,55-3,51 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,20 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]<+>).
Primer 50: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oksa-3-azabiciklo[3,1,1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (50)
[0408]
[0409] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 50 je dobijeno od početnih materijala i41 i i68, sa prinosom od 36%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,99 (s, 1 H), 7,89 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,69 (m, 3 H), 4,37 (m, 1 H), 3,91-3,85 (m, 3 H), 3,75-3,53 (m, 4 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,24 (d,
<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 116,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,6 ([M+H]<+>).
Primer 51: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il]-6-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-i] l-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (51)
[0410]
[0411] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 51 je dobijeno od početnih materijala i42 i i68, sa prinosom od 44% kao bezbojna čvrsta supstanca (smeša rotamera od 1:1).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,89 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,68-4,66 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,57 (m, 3 H), 3,57-3,44 (m, 4 H), 3,22 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H]<+>).
Primer 52: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il]-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (52)
[0412]
[0413] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 52je dobijeno od početnih materijala i43 i i68, sa prinosom od 53%, kao bezbojna čvrsta supstanca (smeša rotamera od 1:1).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,68-4,62 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,45 (m, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,901,83 (m, 2 H), 1,21 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420,2 ([M+H]<+>).
Primer 53: 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (53)
[0414]
[0415] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 53je dobijeno od početnih materijala i8 i i68, sa prinosom od 61%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47 (m, 4 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,51-3,34 (m, 4 H), 3,12 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 0,86 (m, 6 H).<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450,3 ([M+H]<+>).
Primer 54: 5-[4,6-bis(8-oksa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (54)
[0416]
[0417] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 54 je dobijeno od početnih materijala i9 i i68, sa prinosom od 59%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,74 (s, 1 H), 7,65 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,81 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,68 (m, 8 H), 3,49 (m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 4 H), 2,25-2,16 (m, 4 H), 1,72-1,66 (m, 4 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 474,3 ([M+H]<+>).
Primer 55: 5-[4,6-bis[(3R)-3-izopropilmoroholin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (55)
[0418]
[0419] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 55 je dobijeno od početnih materijala i10 i i68, sa prinosom od 59%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,02-3,84 (m, 4 H), 3,40 (m, 4 H), 3,08 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 1,02 (m, 6 H), 0,77 (m, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ-115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+H]<+>).
Primer 56: 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il-4-(difluorometil)piridin-2-amin (56)
[0420]
[0421] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 56 je dobijeno od početnih materijala i49 i i68, sa prinosom od 20%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,86 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,93-3,43 (m, 14 H), 3,16 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 1,21 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435,2 ([M+H]<+>).
Primer 57: 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-heksahidro-[1,4]dioksino[2,3-c]pirol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amin (57)
[0422]
[0423] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 57 je dobijeno od početnih materijala i50 i i68, sa prinosom od 25%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,92 (s, 1 H), 7,88 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79-3,53 (m, 12 H), 3,41 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 1,21 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 451,2 ([M+H]<+>).
Primer 58: 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmoroholin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (58)
[0424]
[0425] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 58 je dobijeno od početnih materijala i51 i i68, sa prinosom od 61%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,88 (s, 1 H), 7,74 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,99 (m, 5 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,01 (m, 4 H), 1,21 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 95,5, - 115,0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 442,0 ([M+H]<+>).
Primer 59: 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oksa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-1,3,5-tazin-2-il]piridin-2-amin (59)
[0426]
[0427] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 59 je dobijeno od početnih materijala i52 i i68, sa prinosom od 49%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,75 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,35 (m, 5 H), 3,87 (m, 1 H), 3,70 (m, 5 H), 3,57 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,20 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 449,3 ([M+H]<+>).
Primer 60: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmoroholin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (60)
[0428]
[0429] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 60 je dobijeno od početnih materijala i55 i i68, sa prinosom od 61%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,77 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,81-3,77 (m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 1,49 (s,6 H), 1,28 (d,<3>JH,H= 6,9 Hz, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,0 (br s, 2 F);
MS (MALDI): m/z = 450,4 ([M+H]<+>).
Primer 61: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmoroholin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (61)
[0430]
[0431] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 61 je dobijeno od početnih materijala i56 i i68, sa prinosom od 37%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,84 (s, 1 H), 7,89 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,51-3,41 (m, 5 H), 3,28 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 466,4 ([M+H]<+>).
Primer 62: [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il] metanol (62)
[0432]
[0433] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 62 je dobijeno od početnih materijala i57 i i68, sa prinosom od 58%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,97-3,70 (m, 6 H), 3,54-3,38 (m, 5 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 453,2 ([M+H]<+>).
Primer 63: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (63)
[0434]
[0435] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 63 je dobijeno od početnih materijala i54 i i68, sa prinosom od 57%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,69 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47-4,37 (m, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,45 (m, 2 H), 1,48 (s,6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 464,3 ([M+H]<+>).
Primer 64: 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmoroholin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2- amin (64)
[0436]
[0437] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 64 je dobijeno od početnih materijala i58 i i68, sa prinosom od 12%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,82 (s, 1 H), 7,72 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 2,58 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H), 0,45 (m, 2 H), 0,36 (m, 2 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 460,4 ([M+H]<+>).
Primer 65: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (65)
[0438]
[0439] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 65 je dobijeno od početnih materijala i59 i i68, sa prinosom od 42%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,82 (s, 1 H), 7,73 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,88-3,69 (m, 10 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,24 (m, 3 H), 2,52-2,45 (m, 4 H), 1,44 (s, 6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478,4 ([M+H]<+>).
Primer 66: 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmoroholin-4-il)-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amin (66)
[0440]
[0441] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 66 je dobijeno od početnih materijala i64 i i68, sa prinosom od 56%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,83 (s, 1 H), 7,68 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,88 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,19 (m, 4 H), 3,83 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 1,52 (s,6 H);<19>F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ- 115,3 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 470,2 ([M+H]<+>).
Primer 67: [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il] metanol (67)
[0442]
[0443] Prema opštem postupku 1, jedinjenje 67 je dobijeno od početnih materijala i53 i i68, sa prinosom od 31%, kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8,88 (s, 1 H), 7,78 (t;<2>JH,F= 55 Hz, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,58-4,24 (m, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,51- 3,36 (m, 4 H), 3,23- 3,02 (m, 2 H), 1,23 (d,
<3>JH,H= 6,9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 438,3 ([M+H]<+>).
Imunoblot postupak unutar ćelije
[0444] Ćelije A2058 su zasejane u gustini od 20,000 ćelija/bunariću, u ploču sa 96 mesta (Perkin Elmer, kat. br.6005558), i 24 sata kasnije su tretirane različitim jedinjenjima tokom 1 sata. Za svako jedinjenje, ćelijama je primenjivano po 7 različitih koncentracija (5 µM; 1,25 µM; 0,625 µM; 0,3125 µM; 0,155 µM; 0,08 µM i 0,04 µM). Ćelije su zatim fiksirane sa 4% paraformaldehidom tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega su isprane 2 puta sa 1% BSA u PBS-u, permeabilizovane sa 0,1% Triton X-100 u PBS/1% BSA tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i blokirane sa 5% kozjim serumom u PBS/1% BSA/0,1% Triton X-100 tokom 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Ćelije su potom obojene sa primarnim antitelom, bilo sa zečjim anti-pPKB S473 (1: 500; Cell Signaling Technology, kat. br. 4058) u kombinaciji sa mišjim anti-α-tubulinom (1:2000; upotrebljavano za normalizaciju; Sigma; kat. br. T9026) ili sa zečjim anti-pS6 S235/S236 antitelom (1: 500; Cell Signaling Technology, kat. br. 4685) u kombinaciji sa mišjim anti-α-tubulinom (1:2000; upotrebljavano za normalizaciju), preko noći na 4 °C. Nakon 3 ispiranja od po 5 minuta sa PBS/1% BSA/0,1% tritona, ćelije su tretirane sa sekundarnim antitelima, i to kozjim anti-mišjim IRDye680 (LICOR, kat. br.926-68070) i kozjim antizečjim IRDye800 (LICOR, 926- 32211) (svako je bilo u razblaženju od 1:500, u PBS/1% BSA/0,1% tritonu) tokom 1 sata, uz mućkanje u mraku. Ćelije su konačno isprane 3 puta po 5 minuta sa PBS/1% BSA/0,1% tritonom i ploča je skenirana upotrebom Odyssey Infrared Scanning sistema, kao i kanala i na 700 i na 800 nm. Kao kontrola za inhibiciju od 0%, ćelijama je dodavan nosač (0,2% DMSO). U analizi podataka, za korekciju koja predstavlja bojenje pozadine, upotrebljavani su bunarići koji su bili tretirani samo sa sekundarnim antitelima.
[0445] Za analizu podataka, srednja vrednost signala pozadine sa kanala od 700 nm i 800 nm je oduzimana od svakog signala dobijenog sa kanala od 700 nm i 800 nm, tim redom. Signali sa svakog kanala su normalizovani u odnosu na inhibiciju od 0%, a zatim je računat odnos signala sa kanala od 800 nm u odnosu na kanal sa 700 nm, da bi se dobile vrednosti bilo za pPKB S473 ili pS6 S235/S236 koje su normalizovane u odnosu na α-Tubulin.
[0446] IC50vrednosti za svako jedinjenje su određivane unošenjem normalizovanih signala za pPBK S473 i pS6 S235/S236, tim redom, u krivu odnosa sa koncentracijom jedinjenja (u logaritamskoj skali), a zatim očitavanjem podataka sa sigmoidne krive zavisnosti doze i odgovora sa promenljivim nagibom, upotrebom GraphPad™ Prism kompjuterskog programa.
Tabela 1: Uporedne biološke aktivnosti
ti nos tiv ak e ošk biolnered po 2:U elaTab
stivnoakti eloškio b nered po 3:U elaTab
i ost ntiv ak e ošk biolnered po 4:U elaTab
Tabela 5: Uporedne biološke aktivnosti
Tabela 6: Uporedne biološke aktivnosti
Tabela 7: Uporedne biološke aktivnosti
i osttivnak e ošklbio nered po 8:U elaTab
Tabela 9: Uporedne biološke aktivnosti
Tabela 12: Uporedne biološke aktivnosti
Tabela 13: Rezultati imunoblot postupka unutar ćelije

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I),
    gde X<1>, X<2>i X<3>, nezavisno jedan od drugog, su N ili CH; pod uslovom da su najmanje dva od X<1>, X<2>i X<3>N; Y je N ili CH; R<1>i R<2>su, nezavisno jedno od drugog, (i) morfolinil formule (II)
    gde strelica označava vezu u formuli (I); i gde su R<3>i R<4>, nezavisno jedan od drugog, H, C1-C3alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva od od OH, C1-C2fluoroalkil, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, CN ili C(O)O-C1-C2alkil; ili R<3>i R<4>zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<5>R<6>- izabran od -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- ili C1‑C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F, ili bilo koje od struktura
    gde strelice označavaju veze u formuli (II); ili (ii) zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, po izboru supstituisan sa od 1 do 3 R<9>; pri čemu je R<9>, nezavisno pri svakom pojavljivanju, halogen, -OH, C1-C3alkil, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2alkoksi, C1-C2alkoksiC1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, =O, -NH2, NHCH3ili N(CH3)2; ili dva R<9>supstituenta zajedno obrazuju dvovalentan ostatak -R<10>R<11>- izabran od -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O- ili C1-C3alkilena izborno supstituisanog sa od 1 do 4 F; pod uslovom da je najmanje jedan od R<1>i R<2>morfolinil formule II; i tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde su X<1>, X<2>i X<3>N; i njegovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde su navedeni R<1>i navedeni R<2>,nezavisno jedan do drugog, izabrani od
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 3, gde su R<1>i R<2>nezavisno jedan do drugog, izabrani od
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano od 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina; 4'-(difluorometil)-2,6-dimorfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolinopirimidin-2-il)piridin-2-amina; 4'-(difluorometil)-4,6-dimorfolino-[2,5'-bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-(2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4'-(difluorometil)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 5-(2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4'-(difluorometil)-2,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(6-(3-metilmorfolino)-2-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina; (S)-4’-(difluorometil)-6-(3-metilmorfolino)-2-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 5-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; (S)-4-(difluorometil)-5-(2-(3-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidin-4-il)piridin-2-amina; (S)-4’-(difluorometil)-2-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-[4,5'-bipirimidin]-2'-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona; (4S,5R)-3-[6-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-2-morfolino-pirimidin-4-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-etilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(8-oksa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-izopropilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-heksahidro-[1,4]dioksino[2,3-c]pirol-6-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; [(3R)-4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-il]metanola; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-morfolino-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-morfolino-1-piperidil)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-6-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1,1-diokso-1,4-tiazinan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 3-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]oksazolidin-2-ona; 5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-6-((2R,4S)-7-oksa-9-azatriciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(6,6-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(6,7-difluoro-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil))piridin-2-amina; 5-[4-(6-amino-3-piridil)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; - 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin; -5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amin; -5-(4,6-bis((S)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)pirimidin-2-amin; -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin; -4-(difluorometil)-5-(4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amin; i -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amin; i njihovi tautomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano od, -4-(difluorometil)-5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; - 5-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(difluorometil)piridin-2-amina; -(S)-4-(difluorometil)-5-(4-(3-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; i njihovih tautomera, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano od 4-[4-[6-amino-4-(difluorometil)-3-piridil]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 4-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]morfolin-3-ona; 5-[4,6-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 5-[4,6-bis(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 5-[4,6-bis[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]-4-(difluorometil)piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-[(3R)-3-(metoksimetil)morfolin-4-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; 4-(difluorometil)-5-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il]piridin-2-amina; (4S,5R)-3-[4-[2-amino-4-(difluorometil)pirimidin-5-il]-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il]-4-(hidroksimetil)-5-metil-oksazolidin-2-ona;
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II).
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 9, gde je R<1>jednak R<2>.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 9, gde R<1>nije jednak R<2>.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde su R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, morfolinil formule (II) i navedeni zasićeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 12, gde je navedeni 5- do 6-člani heterocikličan prsten Z izabran od
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja oboljenja ili poremećaja modulisanog sa PI3K i/ili mTOR i/ili PIKK, koji obuhvata primenu efektivne količine navedenog jedinjenja formule (I) sisaru kome su takva prevencija ili lečenje potrebni, pri čemu je navedeno oboljenje ili poremećaj hiperproliferativni poremećaj. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211075A 2014-11-11 2015-11-10 Difluorometil-aminopiridini i difluorometil-aminopirimidini RS62289B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14192617 2014-11-11
EP15791315.3A EP3218358B1 (en) 2014-11-11 2015-11-10 Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
PCT/EP2015/076192 WO2016075130A1 (en) 2014-11-11 2015-11-10 Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62289B1 true RS62289B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=51868133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211075A RS62289B1 (sr) 2014-11-11 2015-11-10 Difluorometil-aminopiridini i difluorometil-aminopirimidini

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10640516B2 (sr)
EP (1) EP3218358B1 (sr)
JP (1) JP6689843B2 (sr)
KR (1) KR20170101899A (sr)
CN (1) CN107108644B (sr)
AU (1) AU2015345233B2 (sr)
CA (1) CA2965565C (sr)
CY (1) CY1124444T1 (sr)
DK (1) DK3218358T3 (sr)
ES (1) ES2886008T3 (sr)
HR (1) HRP20211336T1 (sr)
HU (1) HUE055473T2 (sr)
IL (1) IL252216B (sr)
MA (1) MA40933A (sr)
MX (1) MX2017006152A (sr)
PH (1) PH12017500854B1 (sr)
PL (1) PL3218358T3 (sr)
PT (1) PT3218358T (sr)
RS (1) RS62289B1 (sr)
RU (1) RU2712091C2 (sr)
SG (1) SG11201703579UA (sr)
SI (1) SI3218358T1 (sr)
WO (1) WO2016075130A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
JP6871919B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ナノファギックス エルエルシー 薬物送達及びイメージング化学コンジュゲート、製剤及びその使用方法
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
RS63359B1 (sr) 2015-11-06 2022-07-29 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao inhibitori pi3k-gama
ES2995198T3 (en) 2016-01-05 2025-02-07 Incyte Corp Pyridine compounds as pi3k-gamma inhibitors
EP3458035B1 (en) * 2016-05-18 2026-08-19 Torqur AG Bimiralisib and derivatives thereof for use in the treatment of actinic keratosis
KR102483630B1 (ko) 2016-05-18 2023-01-02 토르쿠르 아게 피부 병변의 치료
LT3458067T (lt) * 2016-05-18 2021-04-26 Torqur Ag Neurologinių sutrikimų gydymas
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
CN107266422A (zh) * 2017-06-12 2017-10-20 西安交通大学 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用
KR102717072B1 (ko) 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
CN109810100B (zh) * 2017-11-21 2022-03-11 中国药科大学 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
BR112020009855A8 (pt) * 2017-11-23 2023-01-10 Piqur Therapeutics Ag Tratamento de distúrbios de pele
EP4671385A3 (en) 2018-08-07 2026-03-18 Torqur AG Treatment of squamous cell carcinoma
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
EP3967694A4 (en) * 2019-06-06 2022-12-07 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. 2, 4, 6-TRI-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUND AS ATR-KINASE INHIBITOR
GB201909468D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Karus Therapeutics Ltd Compounds for treating cancer
CN111039874B (zh) * 2019-12-13 2022-11-04 南开大学 一种2-胺基-4-甲基嘧啶化合物的零废水制备方法
KR20210158019A (ko) 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 온코빅스 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
EP4320110A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Universität Basel Triazine derivative as covalent inhibitors of pi3k
CN116239580B (zh) * 2023-03-06 2025-05-23 中国药科大学 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025125469A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Swiss Rockets Ag Combination therapy using psma-targeted radiopharmaceuticals and an inhibitor of pi3k, akt, and/or mtor
CN119019440A (zh) * 2024-10-24 2024-11-26 浙江雅辰药物科技股份有限公司 一种6-环丙基吡啶-3-硼酸频那醇酯的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100833371B1 (ko) * 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
SI1864665T1 (sl) * 2005-03-11 2012-09-28 Zenyaku Kogyo Kk Imunosupresivno sredstvo, ki obsega heterociklično spojino kot učinkovino
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2675558A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CN104245693B (zh) * 2012-12-14 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107108644B (zh) 2021-01-05
WO2016075130A1 (en) 2016-05-19
HRP20211336T1 (hr) 2021-11-26
PL3218358T3 (pl) 2022-03-14
MA40933A (fr) 2017-09-19
MX2017006152A (es) 2017-07-19
US11186591B2 (en) 2021-11-30
SG11201703579UA (en) 2017-05-30
CN107108644A (zh) 2017-08-29
ES2886008T3 (es) 2021-12-16
IL252216B (en) 2021-12-01
RU2017111265A (ru) 2018-12-14
NZ731504A (en) 2021-04-30
AU2015345233A1 (en) 2017-05-25
US20190031682A1 (en) 2019-01-31
US20200277304A1 (en) 2020-09-03
SI3218358T1 (sl) 2021-10-29
RU2712091C2 (ru) 2020-01-24
US20220153752A1 (en) 2022-05-19
US10640516B2 (en) 2020-05-05
CY1124444T1 (el) 2022-07-22
DK3218358T3 (da) 2021-08-30
KR20170101899A (ko) 2017-09-06
BR112017009457A8 (pt) 2023-01-10
EP3218358A1 (en) 2017-09-20
JP6689843B2 (ja) 2020-04-28
EP3218358B1 (en) 2021-06-16
JP2017533246A (ja) 2017-11-09
CA2965565A1 (en) 2016-05-19
PT3218358T (pt) 2021-09-10
HUE055473T2 (hu) 2021-11-29
PH12017500854B1 (en) 2022-09-02
PH12017500854A1 (en) 2017-11-06
IL252216A0 (en) 2017-07-31
BR112017009457A2 (pt) 2017-12-19
AU2015345233B2 (en) 2020-01-02
CA2965565C (en) 2023-09-19
RU2017111265A3 (sr) 2019-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11186591B2 (en) Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
EP3237423B1 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors
US8288381B2 (en) N-9 substituted purine compounds, compositions and methods of use
AU2013225737A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
WO2013130976A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
WO2020052631A1 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
US8828990B2 (en) N-7 substituted purine and pyrazolopyrimine compounds, compositions and methods of use
JP2021533179A (ja) ピラジン化合物およびその使用
TW202426427A (zh) 用於治療癌症之化合物
AU2017265384B2 (en) Treatment of skin lesions
US20240101535A1 (en) Dihydroisoquinolinone derivative and application thereof
BR112017009457B1 (pt) Difluorometil-aminopiridinas e difluorometilaminopirimidinas, seus usos, e composição farmacêutica
HK1237337B (en) Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
WO2024061118A1 (zh) 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
NZ731504B2 (en) Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
HK1237340A1 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors
HK1237340B (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors