RS63359B1

RS63359B1 - Heterociklična jedinjenja kao inhibitori pi3k-gama

Info

Publication number: RS63359B1
Application number: RS20220521A
Authority: RS
Inventors: Artem Shvartsbart; Stacey Shepard; Andrew P Combs; Lixin Shao; Nikoo Falahatpisheh; Ge Zou; Andrew W Buesking; Richard B Sparks; Eddy W Yue; Ravi Jalluri
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2015-11-06
Filing date: 2016-11-04
Publication date: 2022-07-29
Also published as: TWI744256B; SI3371190T1; US20200031837A1; US20190062336A1; US20170129899A1; TWI824309B; PL3371190T3; EP3371190A1; DK3371190T3; US10065963B2; HRP20220599T1; US20230009843A1; LT3371190T; EP3371190B1; ES2915550T3; MA43169A; JP2018532760A; EP4086259A1; CY1125245T1; US11091491B2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje heterociklična jedinjenja koja moduliraju aktivnost fosfoinozitidne 3-kinaze-gama (PI3Ky) i korisna su u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću PI3Ky uključujući, na primer, autoimune bolesti, karcinom, kardiovaskularne bolesti, i neurodegenerativne bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Fosfoinozitidne 3-kinaze (PI3Ke) pripadaju velikoj familiji lipidnih signalnih kinaza koje fosforilišu fosfoinozitide na D3 poziciji inozitolnog prstena (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3Ke su podeljene u tri klase (klasa I, II i III) prema njihovoj strukturi, regulaciji i specifičnosti supstrata. PI3Ke klase I, koje uključuju PI3Kɑ , PI3Kβ, PI3Ky i PI3Kδ, su familija lipidnih i proteinskih kinaza sa dvojnom specifičnošću koje katalizuju fosforilaciju fosfatidilinozito-4,5-bisfosfata (PIP2) dajući povećanje fosfatidilinozito-3,4,5-trifosfata (PIP3). PIP3funkcioniše kao drugi mesendžer koji kontroliše brojne ćelijske procese, uključujući rast, preživljavanje, adheziju i migraciju. Sve četiri izoforme PI3K klase I postoje kao heterodimeri sastavljeni od katalitičke podjedinice (p110) i usko povezane regulatorne podjedinice koja kontroliše njihovu ekspresiju, aktivaciju i subćelijsku lokalizaciju. PI3Kɑ , PI3Kβ i PI3Kδ se povezuju sa regulatornom podjedinicom poznatom kao p85 i aktiviraju se faktorima rasta i citokinima putem mehanizma zavisnog od tirozinske kinaze (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44) : 41556-62) dok se PI3Ky povezuje sa dve regulatorne podjedinice (p101 i p84) i njegova je aktivacija vođena aktivacijom receptora pripojenim za G-protein (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kɑ i PI3Kβ su sveprisutno izraženi. Nasuprot tome, PI3Ky i PI3Kδ su pretežno izraženi u leukocitima (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4): 194-204).

[0003] Ekspresija PI3Ky je uglavnom ograničena na hematopoetski sistem, iako se može takođe detektovati i na nižem nivou u endotelu, srcu i mozgu. PI3Ky nok-aut ili kinaza tzv."dead knock" kod miševa su normalni i plodni i ne pokazuju nikakve očigledne štetne fenotipove. Analiza na ćelijskom nivou pokazuje da je PI3Ky potreban za proizvodnju PtdINa (3,4,5)P3 indukovanih GPCR ligandom, hemotaksu i respiratorni prasak u neutrofilima. Tzv. "PI3Ky-null" makrofagi i dendritske ćelije pokazuju smanjenu migraciju prema različitim hemoatraktantima. T-ćelije sa manjkom PI3Ky pokazuju poremećenu proizvodnju citokina kao odgovor na stimulaciju anti-CD3 ili Con A. PI3Ky koji deluje nizvodno od adenozinskog A3A receptora kritičan je za neprekdnu degranulaciju mastocita indukovanu unakrsnim spajanjem FCɛ RI sa IgE. PI3Ky je takođe bitan za preživljavanje eozinofila (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)

[0004] S obzirom na njen jedinstveni obrazac ekspresije i ćelijske funkcije, potencijalna uloga PI3Ky u različitim modelima autoimune i inflamatorne bolesti je istražena genetskim i farmakološkim alatima. U modelima astme i alergije, PI3K y -/-miševi ili miševi tretirani sa PI3K y

inhibitorom je pokazao neispravan-defektan kapacitet za podizanje kontaktne hipersenzitivnosti i reakcija hipersenzitivnosti odloženog tipa. U ovim se modelima pokazalo da je PI3Ky važna za regrutaciju neutrofila i eozinopohila u disajne puteve i degranulaciju mastocita (videti npr. Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

[0005] U dva različita modela akutnog pankreatitisa, genetska ablacija PI3Ky je značajno smanjila obim ozlede/nekroze acinarnih ćelija i infiltraciju neutrofila bez ikakvog uticaja na sekretivnu funkciju izolovanih acinusa pankreasa (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). PI3Ky-/- miševi su bili u velikoj meri zaštićeni u četiri različita modela reumatoidnog artritisa (CIA, ɑ -CII-IA, serumski transfer K/BxN i transgeni TNF), i inhibicija PI3K y je potisnula progresiju inflamacije i oštećenja zglobova u CIA-i i ɑ -CII-IA modelima ( vidi npr. Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). U MRL-lpr mišjem modelu humanog sistemskog eritematoznog lupusa, inhibicija PI3K y smanjuje glomerulonefritis i produžava životni vek (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).

[0006] Postoje dokazi koji sugerišu na to da je hronična inflamacija zbog infiltracije ćelija izvedenih iz mijeloida ključna komponenta u progresiji bolesti neurodegeneracije, kao što je Alchajmerova bolest (AD) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). U skladu sa ovom sugestijom, pokazalo se da inhibicija PI3Ky ublažava akumulaciju aktiviranih astrocita i mikroglije u hipokampusu izazvanih Aβ(1-40) i sprečava kognitivne deficite i sinaptičku disfunkciju uzrokovanu peptidima u mišjem modelu AD. (Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). Pokazalo se da nedostatak ili inhibicija PI3Ky odlaže početak i ublažava simptome u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu kod miša, mišjem modelu humane multiple skleroze, koja je još jedan oblik bolesti neurodegeneracije (videti npr.Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).

[0007] Hronična inflamacija je formalno prepoznata kao jedno od obeležja mnogih različitih vrsta karcinoma. Ptrema tome, selektivni anti-inflamatorni lekovi predstavljaju novu klasu terapija protiv karcinoma (Hanahan and Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Budući da se navodi da PI3Ky posreduje u raznim inflamatornim procesima, istražena je i njena uloga kao imunološke onkološke mete. Nedavna studija je objavila da nedostatak PI3Ky potiskuje rast tumora u singenetskim modelima karcinoma pluća, karcinoma gušterače i melanoma (LLC, PAN02 i B16). Nedostatak ili inhibicija PI3Ky je takođe inhibirala rast tumora u modelu spontanog karcinoma dojke (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Daljnja studija je objavila da nedostatak PI3Ky može ublažiti inflamaciju i rast tumora kod miševa koji imaju karcinom debelog creva povezan sa kolitisom, (Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Detaljna mehanička analiza pokazuje da infiltracija tumora CD11b<+>mijeloidnim ćelijama može uzrokovati protumorigenu inflamaciju na mestima tumora, i PI3Ky u mijeloidnim ćelijama je kritična u posredovanju signaliziranja različitih hemoatraktanata koji dovode ćelije do tumora (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Druge studije sugerišu da je PI3Ky takođe potrebna za diferencijaciju naivnih mijeloidnih ćelija u M2 makrofge na mestima tumora. M2 makrofagi promovišu rast i progresiju tumora lučenjem imunosupresivnih faktora kao što je arginaza 1, koja iscrpljuje tumorsko mikrookruženje arginina, čime promoviše smrt T-ćelije i inhibiciju NK ćelije (Schmidt et al., Cancer Res.2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).

[0008] Uz svoju potencijalnu ulogu u promovisanju protumorigenog mikrookruženja, PI3Ky može igrati direktnu ulogu u ćelijama karcinoma. Objavljeno je da je PI3Ky potreban za signaliziranje iz herpsvirusa povezanog sa Kapošijevim sarkomom kodiranog vGPCR onkogenom i rastom tumora u mišjem modelu sarkoma (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). Takođe je sugerisano da je PI3Ky potreban za rast T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC i HCC ćelija (Falasca and Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Štaviše, u istraživanju pokretačkih mutacija u karcinomu pankreasa, otkriveno je da gen PI3Ky sadrži drugi najveći rezultat predviđene mutacije uzrokovane (R839C) među nizom gena koji prethodno nisu identifikovani kao pokretači karcinoma pankreasa (Carter et al., Cancer Biol. Ther.2010, 10, 582-587).

[0009] Konačno, objavljeno je i da nedostatak PI3Ky nudi zaštitu eksperimetalnim životinjama u različitim modelima kardiovaskularnih bolesti. Na primer, nedostatak PI3Ky bi smanjio kontrakciju glatkih mišića izazvanu angiotenzijom i, prema tome, zaštitio miševe od hipertenzije izazvane angiotenzijom (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). U rigoroznim modelima infarkta miokarda kod životinja, inhibicija PI3Ky pruža snažnu kardioprotekciju, smanjujući razvoj infarkta i čuvajući funkciju miokarda (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871).

[0010] Iz ovih razloga postoji potreba za razvojem novih inhibitora PI3Ky koji se mogu koristiti za lečenje bolesti kao što su karcinom, autoimuni poremećaji, i inflamatorne i srčane bolesti. Ova prijava je usmerena na ovu i druge potrebe.

[0011] WO 2013/154878 i WO 2015/051241 opisujui neka heterociklična jedinjenja koja su inhibitori PI3Ky i PI3Kδ.

REZIME

[0012] Predmetni pronalazak se odnosi, između ostalog, na jedinjenja Formule (II):

ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su sastavni članovi definisani ovde.

[0013] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0014] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule II i farmaceutski prihvatljive soli od njih za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3Ky kinaze kod pacijenta davanjem pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0015] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0016] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotebu jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

DETALJAN OPIS

Jedinjenja

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje Formule II:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X<1>i X<2>su svaki nezavisno C ili N, pod uslovom da X<1>i X<2>nisu istovremeno N;

X<3>je N, NR<3a>, ili CR<3>;

X<4>je N, NR<4a>, ili CR<4>;

X<5>je N, NR<5a>, ili CR<5>;

W je CH ili N;

je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan;

R<1>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil ili 4-10 člani heterocikloalkil,

pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil

su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

R<2>je OR<13>, C3-6cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili 5-10 člani heteroaril, pri čemu C3-6cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10ciklloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterociklloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<3a>, R<4a>, i R<5a>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10ciklloalkil-C1-4alkila-,(5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3a>, R<4a>, i R<5a>, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<7>je nezavisno izabran od H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkila), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkila), -SO2NH(C1-4alkila), -SO2N(C1-4alkila)2, (C1-4alkil)SO2NH-, 4-10 članog heterocikloalkila, i 5-10 članog heteroarila, pri čemu -C(O)O(C1-4 alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4 alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)SO2NH-, 4-10 člani heterocikloalkil, i 5-10 člane heteroaril grupe od R<7>su svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

R<8>i R<9>su svaki nezavisno H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, - NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2, i (C1-4alkil)SO2NH-, pri čemu -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2i (C1-4alkil)SO2NH-grupe od R<8>i R<9>su svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;

svaki R<12>je nezavisno izabrana C1-6alkil grupa;

R<13>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su -spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, C6-10arila, C3-10 ciklloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od Rsu svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<c>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;

ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni da formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenta;

svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil i 4-10 člani heterocikloalkil od R<d>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<n>supstituenata;

svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-,

pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<g>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

svaki R<h>je izabran od C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR, NRR, NRC(O)Ri, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)2R, NRS(O)2R, NRS(O)2NRR, i S(O)2NRR, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<h>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

ili dve R<h>grupe vezane na isti atom ugljenika od 4- do 10-članog heterocikloalkila uzete zajedno sa atomom ugljenika na koje su spojene formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabrana od O, N ili S;

svaki R<j>supstituent je nezavisno izabran od C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5 ili 6-članog heteroarila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4alkila, C1-4haloalkia, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;

svaki R<n>je nezavisno izabran od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>; i

svaki R<e>, R, R<k>, R<o>ili Rje nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, i 5 ili 6-članog heteroarila; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, i 5 ili 6-člani heteroaril od R<e>, R, R<k>, R<o>ili Rsu svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;

ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;

ili bilo koja dva Rsupstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;

ili bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;

ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i

svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, C3-6cikloalkila, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-4alkil, fenil i 5-6 člani heteroaril od R<q>su svaki opciono supstituisani sa OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkilom i 4-6-članim heterocikloalkilom;

pri čemu se "cikloalkil" odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe koje uključuju mono- ili policiklične alkil i/ili alkenil grupe i spirocikle.

[0018]U nekim izvođenjima:

R<7>, R<8>, i R<9>su svaki nezavisno H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2, i (C1-4alkil)SO2NH-, pri čemu -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2i (C1-4alkil)SO2NH-grupe od R<7>, R<8>, i R<9>, su svaka opciono supstituisane sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata.

[0019] U nekim izvođenjima, X<1>je C; i X<2>je C.

[0020] U nekim izvođenjima, X<1>je N; i X<2>je C.

[0021] U nekim izvođenjima, X<1>je C; i X<2>je N.

[0022] U nekim izvođenjima, X<3>je N.

[0023] U nekim izvođenjima, X<3>je NR<3a>.

[0024] U nekim izvođenjima, X<3>je CR<3>.

[0025] U nekim izvođenjima, X<4>je N.

[0026] U nekim izvođenjima, X<4>je NR<4a>.

[0027] U nekim izvođenjima, X<4>je CR<4>.

[0028] U nekim izvođenjima, X<5>je N.

[0029] U nekim izvođenjima, X<5>je NR<5a>.

[0030] U nekim izvođenjima, X<5>je CR<5>.

[0031] U nekim izvođenjima, W je CH.

[0032] U nekim izvođenjima, W je N.

[0033] U nekim izvođenjima, W je CH; X<1>je C; X<2>je N; X<3>je CR<3>; X<4>je N; i X<5>je CR<5>.

[0034] U nekim izvođenjima, W je CH; X<1>je C; X<2>je C; X<3>je NR<3a>; X<4>je N; i X<5>je CR<5>.

[0035] U nekim izvođenjima, W je CH; X<1>je C; X<2>je C; X<3>je N; X<4>je NR<4a>; i X<5>je CR<5>.

[0036] U nekim izvođenjima, R<1>je H, C3-6cikloalkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkil.

[0037] U nekim izvođenjima, R<1>je H ili C1-6alkil.

[0038] U nekim izvođenjima, R<1>je C1-6alkil.

[0039] U nekim izvođenjima, R<1>je metil, etil ili 1-propil.

[0040] U nekim izvođenjima, R<1>je metil.

[0041] U nekim izvođenjima, R<2>je OR<13>, C6-10aril, 5-10 člani heterocikloalkil, ili 5-10 člani heteroaril; pri čemu navedeni C6-10aril, 5-10 člani heterocikloalkil, i 5-10 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0042] U nekim izvođenjima, R<2>je OR<13>, C6-10aril, ili 5-10 člani heteroaril; pri čemu navedeni C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0043] U nekim izvođenjima, R<2>je OR<13>ili C6-10ail; pri čemu navedeni C6-10aril od R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0044] U nekim izvođenjima, R<2>je C1-6alkoksi, fenil, ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu navedeni C6-10aril ili monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0045] U nekim izvođenjima, R<2>je C1-6alkoksi ili fenil, pri čemu navedeni fenil od R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0046] U nekim izvođenjima, R<2>je C1-6alkoksi, fenil, 5-6 člani heterocikloalkil, ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu navedeni C6-10aril, 5-6 člani heterociklloalkil, monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana R<j>supstituenata.

[0047] U nekim izvođenjima, R<2>je 5-6 člani heterocikloalkil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0048] U nekim izvođenjima, R<2>je 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il opciono supstituisan sa 1, ili 2 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

[0049] U nekim izvođenjima, R<2>je etoksi, 1,1-dioksidotiomorfolino opciono supstituisan sa 1, ili 2

C1-4nezavisno izabranih alki supstituenata, ili fenil opciono supstituisan sa halo.

[0050] U nekim izvođenjima, R<2>je etoksi ili fenil opciono supstituisan sa halo.

[0051] U nekim izvođenjima, R<2>je 1,1-dioksidotiomorfolino opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabraih C1-4alkil supstituenata.

[0052] U nekim izvođenjima, R<2>je 2-metil-1,1- dioksidotiomorfolino.

[0053] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkynila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>.

[0054] U nekim izvođenjima, svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila.

[0055] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, amino, C1-4alkilamino, i di(C1-4 alkil)amino.

[0056] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno C1-4alkil ili halo.

[0057] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno C1-4alkil.

[0058] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno metil.

[0059] U nekim izvođenjima, svaki R<j>je nezavisno halo.

[0060] U nekim izvođenjima, R<2>je etoksi, fenil, ili 3-fluorofenil.

[0061] U nekim izvođenjima, R<3a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0062] U nekim izvođenjima, R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata. U nekim izvođenjima, svaki Rnezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od C1-4alkila, OH, OR<c>, CN, C(O)NR<c>R<c>, i NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, svaki R<c>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila.

[0063] U nekim izvođenjima, R<3a>je H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, benzil, ciklobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili -CH2CH2-(morfolin-4-il).

[0064] U nekim izvođenjima, R<3>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0065] U nekim izvođenjima, R<3>je H ili C1-6alkil.

[0066] U nekim izvođenjima, R<3>je H, metil, ili etil.

[0067] U nekim izvođenjima, R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0068] U nekim izvođenjima, R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-10cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil- od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0069] U nekim izvođenjima, R<4a>je izabran od od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-10cikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, i (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, pri čemu navedeni C1-6alkil i (4-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0070] U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno ozabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od C1-4alkila, OH, OR<c>, CN, NR<c>R<c>, i C(O)NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil; ili bilo koja dva Rc supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.

[0071] U nekim izvođenjima, R<4a>je H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ciklobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili -CH2C(O)-(morfolin-4-il).

[0072] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H, halo, CN, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R4su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0073] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H, halo, CN, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-10cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6alkinil, C3-10cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.

[0074] U nekim izvođenjima, R<4>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0075] U nekim izvođenjima, R<4>je H ili C1-6alkil.

[0076] U nekim izvođenjima, R<5>je H, halo, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0077] U nekim izvođenjima, R<5>je H, halo, ili C1-6alkil.

[0078] U nekim izvođenjima, R<5>j H, bromo, hloro, fluoro, metil, etil, n-propil, ili izopropil. U nekim izvođenjima, R<5>je H, bromo, ili metil.

[0079] U nekim izvođenjima, R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0080] U nekim izvođenjima, R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil.

[0081] U nekim izvođenjima, R<6>je izabran od hloro, CN, i metila.

[0082] U nekim izvođenjima, R<7>je H, 4-10 člani heterocikloalkil ili 5-10 člani heteroaril, pri čemu su 4-10 člani heterocikloalkil i 5-10 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenta.

[0083] U nekim izvođenjima, R<7>je H, 5-6 člani heterocikloalkil ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu su 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata.

[0084] U nekim izvođenjima, R<7>je H, piperidinil, ili piridil, pri čemu su piperidinil i piridil grupe svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata.

[0085] U nekim izvođenjima, R<7>je H, piperidinil, ili piridil, pri čemu su piperidinil i piridil grupe svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od C1-4alkila i C1-4alkoksi, pri čemu je C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa OH.

[0086] U nekim izvođenjima, R<7>je H, piperidin-1-il, ili piridin-3-il, pri čemu su piperidin-1-il i piperidin-3-il grupe svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od C1-4alkila i C1-4alkoksi, pri čemu je C1-4alkil grupa opciono supstituisana sa OH.

[0087] U nekim izvođenjima, R<7>, R<8>, i R<9>su svaki H.

[0088] U nekim izvođenjima:

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<2>je 5-6 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;

R<3a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroarila)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenta;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil; i

R<7>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0089] U nekim izvođenjima:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je 5-6 člani heterocikloalkil, pri čemu 5-6 člani heterocikloalkil od R<2>je opciono supstituisan

sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<1>supstituenata;

svaki R<j>je nezavisno C1-4alkil;

R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6

člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani

heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H;

svaki Rje nezavisno izabran od C1-4alkila, OH, OR<c>, CN, i NR<c>R<c>, i C(O)NR<c>R<c>; i

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata.

[0090] U nekim izvođenjima:

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<2>je OR<13>, C6-10aril, ili 5-10 člani heteroaril; pri čemu navedeni C6-10aril ili 5-10 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;

R<3a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroarila)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenta;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i

R<7>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.

[0091] U nekim izvođenjima:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi, fenil, ili monociklični 5-6 člni heteroaril; pri čemu navedeni fenil ili monociklični 5-6 člni heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<1>supstituenata;

svaki R<1>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila;

R<3a>H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6alkinil, C3-7ciklloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H;

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0092] U nekim izvođenjima:

R<1>je H ili C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi ili fenil, pri čemu navedeni fenil od R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, amino, C1-4alkilamino, i di(C1-4alkil)amino;

R<3a>H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H;

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0093] U nekim izvođenjima:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi ili fenil, pri čemu navedeni fenil od R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.

svaki R<j>je nezavisno halo;

R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H;

svaki Rc je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0094] U nekim izvođenjima:

R<1>je metil;

R<2>je etoksi, fenil, ili 3-fluorofenil;

svaki R<j>je nezavisno halo;

R<3a>je H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2,

-CH2C(O)NH2, benzil, ciklobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili -CH2CH2-(morfolin-4-il);

R<3>je H ili metil;

R<4a>je H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3,-CH2CN, -CH2CH2NH2, ciklobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili-CH2C(O)-(morfolin-4-il);

R<5>je H, bromo, ili metil;

R<6>je hloro, CN, ili metil; i

R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H.

[0095] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi, fenil, monociklični 5-6 člani heterocikloalkil, ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu su navedeni C6-10aril, monociklični 5-6 člani heterocikloalkil i monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<1>supstituenta;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>, R<8>, R<9>su svaki H; i

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0096] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi, fenil, 5-6 člani monociklični heterocikloalkil, ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu su navedeni C6-10aril ili monociklični 5-6 člani heterocikloalkil od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6alkinil, C3-7ciklloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituentaa;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>, R<8>, R<9>su svaki H; i

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0097] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi, fenil, ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu su navedeni C6-10aril ili monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<1>supstituenata;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>;

R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6alkinil, C3-7ciklloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenta;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>, R<8>, R<9>su svaki H; i

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0098] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi ili fenil, pri čemu je navedeni fenil od R<2>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<1>supstituenata;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>, R<8>, R<9>su svaki H;

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0099] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je C1-6alkil;

R<2>je C1-6alkoksi ili fenil, pri čemu je navedeni fenil od R<2>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenta;

svaki R<j>je nezavisno halo;

R<3>je H ili C1-6alkil;

R<4>je H ili C1-6alkil;

R<5a>je H ili C1-6alkil;

R<5>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil;

R<7>, R<8>, R<9>su svaki H;

svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil;

[0100] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je metil;

R<2>je etoksi, fenil, 3-fluorofenil, ili 2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino;

svaki R<j>je nezavisno halo;

R<3>je H ili metil;

R<5>je H, bromo, ili metil;

R<6>je hloro, CN, ili metil; i

R<7>, R<8>i R<9>su svaki H.

[0101] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule X, XI, ili XII:

ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu:

R<1>je metil;

R<2>je etoksi, fenil, ili 3-fluorofenil;

svaki R<j>je nezavisno halo;

R<3>je H ili metil;

R<5>je H, bromo, ili metil;

R<6>je hloro, CN, ili metil; i

R<7>, R<8>i R<9>su svaki H.

[0102] Jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje Formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0103] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0104] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.

[0105] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0106] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (VI):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0107] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (VII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0108] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (VIII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0109] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (IX):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0110] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0111] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, benzil, cijanometil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, ciklobutil, ciklopentil, 2-amino-2-oksoetil, N,N-dimetil-2-amino-2-oksoetil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil, 2-morfolinoetil, 2-morfolino-2-oksoetil ili 2-aminoetil.

[0112] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je etoksi ili fenil opciono supstituisan sa halo.

[0113] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je metil.

[0114] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>je H, Br or metil.

[0115] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>je metil, CN ili Cl.

[0116] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>, R<8>i R<9>su svaki H.

[0117] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0118] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4a>je H, C1-6alkyl, C2-6alkinil, benzil, cijanometil, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, ciklobutil, ciklopentil, 2-amino-2-oksoetil, N,N-dimetil-2-amino-2-oksoetil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil, 2-morfolinoetil, 2-morfolino-2-oksoetil ili 2-aminoetil.

[0119] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je etoksi, 1,1-dioksidotiomorfolino opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabranih C1-4alkil supstituenata, ili fenil opciono supstituisan sa halo.

[0120] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je etoksi, ili fenil opciono supstituisan sa halo.

[0121] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je metil.

[0122] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>je H, Br ili metil.

[0123] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>je metil, CN ili Cl.

[0124] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>je H, piperidin-1-il, ili piridin-3-il opciono supstituisan sa C1-4alkilom ili C1-4alkoksi, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa OH.

[0125] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>, R<8>i R<9>su svaki H.

[0126] U nekim izvođenjima, jedinjenje je jedinjenje Formule (XII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0127] U nekim izvođenjima, jedinjenje je 2-amino-N-((S)-1-(8-hloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0128] U nekim izvođenjima, jedinjenje je 2-amino-N-((S)-1-(8-hloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0129] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog izvođenja takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.

[0130] Termin "n-člani" gde je n ceo broj obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.

[0131] Kao što se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su nezavisno izabrani, i supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr. okso, može zameniti dva atoma vodonika. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.

[0132] U svim definicijama, izraz "Cn-m" označava raspon koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.

[0133] Kako se ovde koristi, termin "Cn-malkil", koji se primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu grupu ugljovodonika koja može biti pravo-lančana ili razgranata, imajući n do m ugljenike. Primeri alkilnih ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, secbutil; više homologe kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika.

[0134] Kao što se ovde koristi, "Cn-malkenil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i imajući n do m ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, secbutenil i slično. U nekim izvođenjima, alkeniln grupa-ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0135] Kao što se ovde koristi "Cn-malkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i imajući n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim izvođenjima, alkinil grupa-ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0136] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilen", primenjen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na vezujuću dvovalentnu alkil grupu imajući n do m ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,1-diil, etan-1,2-diil, propan-1,1,-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2 -diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metilpropan-1,3-diil i slično. U nekim izvođenjima, alkilenski ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4, 2 do 3, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2 atoma ugljenika.

[0137] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkoksi", primenjen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), butoksi (npr. n-butoksi i tert-butoksi) i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0138] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilamino" se odnosi na grupu formule -NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkilamino grupa uključuju, ali nisu ograničene na, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (npr. N-(n-propil)amino i N-izopropilamino), N-butilamino (npr. N-(n-butil)amino i N-(terc-butil)amino) i slično.

[0139] Kao što se ovde koristi, termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.

[0140] Kao što se ovde koristi, termin "aril," primenjen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na aromatičnu grupu ugljovodonika, koja može biti monociklična ili policiklična (npr. imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, npr. fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil ili naftil.

[0141] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-m-alkil)amino" se odnosi na grupu formule -N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0142] Kao što se ovde koristi, "halo" se odnosi na F, Cl, Br ili I. U nekim izvođenjima, halo je F, Cl ili Br.

[0143] Kao što se ovde koristi, "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na grupu formule -O-haloalkil imajući n do m atoma ugljenika. Primjer haloalkoksi grupe je OCF3. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0144] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-mhaloalkil", primenjen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu imajući od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde je "s" broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0145] Kao što se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na ne-aromatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizirane alkil i/ili alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr. imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenika koji formiraju prsten (C3-10). U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični cikloalkil. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

[0146] Kao što se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl imajući najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran od sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvođenjima, heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilnom ostatku može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril je 5-10-člani monociklični ili biciklični heteroaril imajući 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je 5-6 monociklični heteroaril imajući 1 ili 2 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvedbama, heteroaril je pet-člani ili šest-člani heteroarilni prsten. Petočlani heteroarilni prsten je heteroaril sa prstenom imajući pet atoma u prstenu pri čemu je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nzavisno izabrana od N, O i S. Primer heteroarila peteročlanog prstena su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil. Šestočlani heteroarilni prsten je heteroaril sa prstenom imajući šest atoma u prstenu pri čemu je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.

[0147] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na monociklične ili policiklične ne-aromatične heterocikle imajući jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten izabran od O, N ili S. U heterocikloalkil su uključene monociklične 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključiti spirocikle. Primer heterocikloalkil grupa uključuje pirolidin-2-on, 1,3-izoksazolidin-2-on, piranil, tetrahidropuran, oksetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il, 1,2,3,6 tetrahidropiridin-4-il, 1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il, 1,1-dioksid-1,2,5-tiadiazepan-5-il, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapen i slično. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu opciono biti supstituisani sa okso ili sulfido (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, itd.). Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko ugljenikovog atoma koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. Takođe su uključeni u definiciju heterocikloalkila ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkilni prsten, na primer, benzo ili tienil derivate piperidina, morfolina, azepina itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kojeg atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je monociklični 4-6-člani heterocikloalkil imajući 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i koji ima jedan ili više oksidiranih članova prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični 4-10-člani heterocikloalki limajući 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i imajući jedan ili više oksidovanih članova prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični 4-10 člani heterocikloalkil imajući 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i imajući jedan ili više članova prstena izabranih od C(O), S(O), C(S), S(O)2i S(NH)(O). U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični 4-10-člani heterocikloalkil imajući 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora i imajući jedan ili više članova prstena izabranih od S(O)2i S(NH)(O).

[0148] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidinski prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je piridin-3-il prsten vezan na poziciji 3.

[0149] Kao što se ovde koristi, termin "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, formirajući karbonil grupu kada je vezan na ugljenik (npr. C=O), ili vezan na heteroatom formirajući sulfoksidnu ili sulfonsku grupu.

[0150] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr. imajući jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereoizomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznate u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično takođe mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izollovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. U nekim izvođenjima, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U nekim izvođenjima, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju.

[0151] Formule (I)-(XII) ovde uključuju stereoizomere jedinjenja. U nekim izvođenjima, atom ugljenika na koji je vezan R<1>je u (R)-konfiguraciji. U nekim izvođenjima, atom ugljika na koji je vezan R<1>je u (S)-konfiguraciji.

[0152] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti izvedena bilo kojom od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metode uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za rastvaranje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao npr. β-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za rastvaranje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike ɑ -metilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.

[0153] Rezolucija racemskih smeša može takođe biti izvedena eluiranjem na koloni napunjenoj sa optički aktivnim agensom za rezoluciju (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodni sastav rastvarača za eluiranje može odrediti prosečan stručnjak u oblasti tehnike.

[0154] Jedinjenja data ovde takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonirana stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuje parove keton-enol, parove amid-imidne kiseline, parove laktam-laktim, parove enamin-imina i prstenaste oblike gde proton može zauzeti dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.

[0155] Sva jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.

[0156] U nekim izvođenjima, priprema jedinjenja može uključiti dodavanje kiselina ili baza da bi se uticalo, na primer, na katalizu željene reakcije ili formiranje oblika soli kao što su kisele adicione soli.

[0157] Primer kiselina mogu biti neorganske ili organske kiseline i uključuju, ali nisu ograničene na, jake i slabe kiseline. Neki primeri kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, 4-nitrobenzojevu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu i azotnu kiselinu. Neke slabe kiseline uključuju, ali nisu ograničene na sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, benzojevu kiselinu, vinsku kiselinu, pentansku kiselinu, heksansku kiselinu, heptansku kiselinu, oktansku kiselinu, nonansku kiselinu i dekansku kiselinu.

[0158] Primer baza uključuje litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum bikarbonat. Neki primer jakih baza uključuje, ali nije ograničeni na, hidroksid, alkokside, metalne amid, metalne hidride, metalne dialkilamide i arilamine, pri čemu; alkoksidi uključuju litijumove, natrijumove i kalijumove soli od metil, etil i t-butil oksida; amidi metala uključuju natrijum amid, kalijum amid i litijum amid; metalni hidridi uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid i litijum hidrid; i metalni dialkilamidi uključuju litijumove, natrijumove i kalijumove soli od metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, trimetilsilil i cikloheksil supstituisanih amida.

[0159] U nekim izvođenjima, jedinjenja data ovde, ili soli od njih, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje najmanje delimično ili suštinski odvojeno od okoline u kojoj je nastalo ili otkriveno. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu ovde datim jedinjenjima. Značajno odvajanje može uključiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% po težini ovde datih jedinjenja ili soli od njih. Metode za izolovanje jedinjenja i soli od njih su rutinske u tehnici.

[0160] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu uključiti sve izotope atoma koji se javljuju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstituivnh atoma jedinjenja prema pronalasku može biti zamenjeno ili supstituisano sa izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj zastupljenosti. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju predmetnog otkrića može biti zamenjeno ili supstituisano sa deuterijumom. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetske metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici.

[0161] Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik su namenjena da uključe druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije navedeno.

[0162] Termin "farmaceutski prihvatljiv" je upotrebljen ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozoicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.

[0163] Predmetna prijava takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojećeg kiselog ili baznog ostatka u njenov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (ACN) su poželjni. Liste pogodnih soli se nalaze u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Sinteza

[0164] Kao što će biti cenjeno, ovde data jedinjenja, uključujući soli i stereoizomere od njih, mogu biti pripremljena korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu biti sintetizovanana bilo kojim od brojnih mogućih sintetskih puteva.

[0165] Jedinjenja Formule I (kao što je prikazano u Šemi 1 ispod) i jedinjenja prema pronalasku kao što je definisano u patentnim zahtevima (jedinjenjai Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) mogu biti pripremljena iz amina 1 -1 kao što je prikazano u Šemi 1. Amin 1-1 može biti spojen sa opciono zaštićenom (npr. P = Boc) karboksilnom kiselinom kao što je 1-2 raznim metodama (npr. tretman sa reagensom za spajanje, kao što je N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin). Nakon spajanja, opciono izabrane zaštitne grupe mogu biti uklonjene pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje, koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u rezultirajućim jedinjenjima Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N Z<1>je C, Z<2>je N)

[0166] Amini 1-1 mogu biti pripremljeni iz ketona 2-1 različitim metodama, kao što je ilustrovano u Šemi 2. Na primer, jednan metod (A) uključuje formiranje imina sa izvorom amonijaka (npr. rastvor amonijaka u alkoholu ili amonijumove soli kao što je amonijum acetat), što se može olakšati uvođenjem Luisove kiseline (npr. titanijum(IV) etoksida ili titanijum tetraizopropoksida). Imin može biti redukovan pomoću redukujućeg agensa (npr. NaBH4ili NaCNBH3), da se obezbede amini 1-1. Alternativno, metod Ellman (B), može biti korišćen da se obezbedi amin 1-1 u enantiomerno obogaćenom obliku. Ovo bi moglo biti izvedeno, na primer, kondenzacijom ketona 2-1 sa terc-butansulfinamidom (hiralnim, ako se želi) u prisustvu Luisove kiseline (npr. titanijum tetraetoksida), nakon čega sledi redukcija terc-butansulfinil ketimina (npr. korišćenjem L-Selectride®) i uklanjanje terc-butil sulfinil grupe sa kiselinom (npr. 4 N HCl u dioksanu). Kao alternativa reduktivnoj aminaciji, sekvenca transformacija (C) može biti korišćena da se obezbedi amin 1-1, što uključuje redukciju ketona u alkohol (npr. korišćenjem NaBH4), konverziju rezultirajućeg alkohola u odlazeću grupu (npr. reagovanje sa MsCl u prisustvu baze, kao što je trietilamin), zamena odlazeće grupe sa natrijum azidom, nakon čega sledi redukcija azida u amin (npr. hidrogenacijom ili Staudingerovom redukcijom).

[0167] Kao što je prikazano u Šemi 3, ketoni 2-1 mogu biti pripremljeni iz estara 3-1 sekvencijalnom hidrolizom (npr. tretmanom sa hidroksidnom bazom, kao što je NaOH), formiranjem Weinreb amida (npr. spajanjem kiseline sa N,O-dimetilhidroksilaminom korišćenjem agensa za spajanje kao što su EDCI i HOBt u prisustvu tercijarne aminske baze, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin), i tretmanom Weinreb amida sa Grinjarovim reagensom, R<1>-MgX. da se dobijei keton 2-1.

[0168] Jedinjenja Formule I i jedinjenja pronalaska (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu W = CH, X<1>= C, X<2>= C, X<3>= N ili NR<3a>, X<4>= N ili NR<4a>, X<5>= CR<5>mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 4. Početni materijali koji sadrže nitro 4-1 mogu biti konvertovani u odgovarajući triflat 4-2 sa nekoliko metoda (npr. tretmanom sa trifluorometansulfonskim anhidridom i bazom kao što je trietilamin). Supstituent R<2>može biti uveden spajanjem 4-2 sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boronski estar ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF) ) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da bi se dobio derivat 4-3. Nitro grupa intermedijera 4-3 može biti konvertovana u primarni amin redukcijom (npr. hidrogenacijom preko Pt ili Pd katalizatora, Fe/HCl ili LiAlH4). Intermedijer 4-4 može zatim biti konvertovan u indazol dijazotizacijom amina i ciklizacijom primenjivanjem alkil nitrita (npr. amil nitrita) u toplom AcOH. Ako se želi, halogen prisutan u 4-5 može poslužiti kao ručica za ugradnju supstituenta R<6>, spajanjem sa R<6>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardni Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da bi se dobio derivat 4-6. Azoti indazola 4-6 mogu biti alkilovani bilo tretmanom sa bazom i elektrofilom, kao što je alkil halid (npr. K2CO3i MeI), ili u Mitsunobu uslovima (PPh3, DEAD) korišćenjem pogodnog alkohola, da se dobije 4- 7 kao smeša N1 i N2 supstituisanih indazola. Keton u 4-7 može biti konvertovan u amin raznim metodama kao što je prikazano u Šemi 2 da se dobije amin 4-8. Amin 4-8 može biti spojen sa opciono zaštićenom karboksilnom kiselinom kao što je 1-2 (iz Šeme 1) različitim metodama kao što je prikazano u Šemi 1. Nakon spajanja, bilo koja izabrana zaštitna grupa može biti uklonjena pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje, koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u rezultirajućim jedinjenjima Formule I i jedinjenjima pronalaska (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N). Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da se redosled koraka u Šemi 4 može promeniti s obzirom na kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

Šema 4

[0169] Alkoksi derivati jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N), gde R<2>= OR<13>mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi 5. Alkilacija hidroksilne grupe u 4-1 koja koristi bazu i elektrofil kao što je alkil halid (npr. K2CO3i MeI) daje alkoksi intermedijere 5-1, koji mogu biti konvertovani u jedinjenja Formule I i jedinjenja pronalaska (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) korišćenjem sintetskih metodologija opisanih u Šemama 1 i 2. Stručnjak iz ove oblasti tehnike će prepoznati da redosed koraka u Šemi 5 može biti promenjen uzimajući u obzir kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0170] Alternativno, jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu W = CH, X<1>= C, X<2>= C, X<3>= N ili NR<3a>, X<4>= N ili NR<4a>, X<5>= CR<5>mogu biti sintetizovana sintetskim putem navedenim u Šemi 6. Keton 4-6 može biti konvertovan u amin 6-1 različitim metodama kao što je navedeno u Šemi 2. Amin 6-1 može biti spojen sa opciono zaštićenom karboksilnom kiselinom kao što je 1-2 (iz Šeme 1) raznim metodama (npr. tretman sa reagensom za spajanje kao što je N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin). Azoti indazola od 6-2 mogu biti alkilovani ili tretmanom sa bazom i elektrofilom kao što je alkil halid (npr. K2CO3i MeI), ili u Mitsunobu uslovima (PPh3, DEAD) korišćenjem pogodnog alkohola, da se dobije 6-3 kao smeša N1 i N2 supstituisanih indazola. Bilo koja izabrana zaštitna grupa može zatim biti uklonjena pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u rezultirajućim jedinjenjima pronalaska. Prosečan stručnjak iz ove oblasti tehnike će prepoznati da redosled koraka u Šemi 6 može biti promenjen s obzirom na kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0171] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, X<1>= C, X<2>= C, X<3>= N ili NR<3a>, X<4>= N ili NR<4a>, X<5>= CR<5>mogu takođe biti pripremljena sintetskim putem opisanim u Šemi 7. Halogenacija heterocikla 4-6 sa reagensima kao što su I2, Br2, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid može dati intermedijer 7-1, koji može poslužiti kao supstrat za uvođenje supstituenta R<5>, spajanjem sa R<5>-M, gdje je M boronska kiselina, boron estar ili pogodno supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovimai (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da bi se dobio intermedijer 7-2.

Keton 7-2 može biti konvertovan u amin 7-3 različitim metodama kao što je ilustrovano u Šemi 2. Amin 7-3 može biti spojen sa opciono zaštićenom karboksilnom kiselinom kao što je 1-2 (iz Šeme 1) različitim metodama ( npr. tretmanom sa reagensom za spajanje kao što je N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin) da se dobije 7-4. Azoti indazola u 7-4 mogu biti opciono alkilovani bilo tretmanom sa bazom i elektrofilom, kao što je alkil halid (npr. K2CO3i MeI), ili putem Mitsunobu uslova (PPh3, DEAD) korišćenjem pogodnog alkohola, da se dobije smeša N1 i N2 supstituisanih indazola. Bilo koja izabrana zaštitna grupa može zatim biti uklonjena pod uslovima poznatim prosečnom stručnjaku sa ovog područja tehnike, koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u rezultirajućim jedinjenjima pronalaska. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da redosled koraka u Šemi 7 može biti promenjen s obzirom na kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0172] Jedinjenja Formule I i jedinjenja pronalaska (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, Z<1>= C, Z<2>= N, X<3>= N, X<4>= CR<4>, X<5>= CR<5>mogu biti sintetizovana kao što je prikazano u Šemi 8. Prema tome, karboksilna kiselina formule 8-1 može reagovati da se formira estar različitim metodama, kao što je konverzija karboksilne kiseline u hlorid kiseline reakcijom sa COCl2i DMF u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, praćena reakcijom hlorida kiseline sa pogodnim alkoholom. Supstituent R<2>može naknadno biti uveden spajanjem sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boron estar ili pogodno supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije derivat 8-2. Jedinjenje 8-2 može zatim biti aminirano sa reagensom za elektrofilnu aminaciju (npr. 2-[(aminooksi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzen) da bi se formirao N-amino derivat formule 8-3. Jedinjenje 8-3 može zatim reagovati sa pogodnim acetilenom 8-4 da se formira heterocikl formule 8-5. Jedinjenje 8-5 može zatim biti selektivno dekarboksilovano (npr. kisela deprotekcija R=t-butil sa trifluorosirćetnom kiselinom nakon čega sledi dekarboksilacija) da bi se formirao heterocikl formule 8-6, koji može biti halogeniran (npr. X = Cl, Br, I korišćenjem agenasa kao što je N-halosukcinimid) da se dobiju jedinjenja formule 8-7. Ako se želi, halogen prisutan u 8-7 može poslužiti kao ručica za ugradnju supstituenta R<5>, spajanjem sa R<5>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili pogodno supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije derivat 8-8 . Formacija ketona 8-9 iz estra 8-8 može biti postignuta sa nekoliko metoda kao što su one opisae u Šemi 3. Intermedijeri formule 8-9 mogu biti konvertovani u jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu je Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) konverzijom u amin putem metoda navedenih u Šemi 2, nakon čega sledi spajanje i uklanjanje zaštite kao što je navedeno u Šemi 1. To će prepoznati prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike da se redosled koraka u Šemi 8 može promeniti uzimajući u obzir kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

Šema 8.

[0173] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= N , iX<5>= CR<5>mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 9. Početni materijali koji sadrže halo (9-1) mogu biti esterifikovani različitim metodama (npr. konverzijom karboksilne kiseline u kiseli hlorid reakcijom sa COCl2i DMF u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, nakon čega sledi reakcija hlorida kiseline sa pogodnim alkoholom, kao što je EtOH). Estarski intermedijer zatim može biti tretiran sa oksidacionim reagensom (npr. peroksidnim reagensom kao što je kombinacija H2O2/TFA) da se formira heterociklični N-oksid, i naknadno konvertovan u derivat nitrila 9-2 (npr. zagrevanjem sa trimetilsililcijanidom i bazom). Supstituent R<2>se može uvesti spajanjem 9-2 sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baze (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije derivat 9-3. Nitril intermedijera 9-3 može biti konvertovan u aminometil grupu redukcijom (npr. korišćenjem H2i katalizatora, kao što je Raney® Ni ili Pd na ugljeniku). Nakon redukcije, aminometil grupa može biti acilovana (npr. reagovanjem sa R<3->CO-LG, pri čemu je COLG je pogodna aktivirana karbonil grupa (npr. hlorid kiseline (LG=Cl) ili anhidrid (LG=O-(CO)R)) ili karboksilna kiselina u kombinaciji sa agensom za spajanje (npr. BOP, HATU ili EDCI/HOBt) i bazom (npr. diizopropiletilamin)). Acilovani intermedijer može biti cikliziran u biciklični intermedijer 9-4 pod uslovima ciklodehidratacije (npr. zagreavanjem u POCl3ili tretmanom sa P2O5, SOCl2ili sa kiselinom). Formiranje ketona 9-5 iz estra 9-4 može se odvijati kao što je ilustrovano u Šemi 3. Ako se želi, halogen prisutan u 9-5 (tj. grupa X) može poslužiti kao ručica za ugradnju supstituenta R<6>, spajanjem sa R<6>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baze (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije derivat 9-6. Ako se želi, tretman 9-6 sa halogenirajućim reagensom (npr. I2, Br2, N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid) može dati intermedijer 9-7 (pri čemu X = Cl, Br,I), koji može biti supstituisan sa R<5>, spajanjem sa R<5>-M, gdje je M bornskaa kiselina, boron estar ili odgovarajući supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije intermedijarni keton 9-8. Keton 9-8 može biti tretiran sa jednim od uslova Šeme 2 da se obezbedi amin koji može biti konvertovan u jedinjenja pronalaska 9-9 prema Šemi 1. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da redosled koraka u Šemi 9 može biti promenjen s obzirom na kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0174] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= N, i X<5>= CR<5>mogu takođe biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 9b. Ova promena redosleda koraka Šeme 9 omogućuje uvođenje R<2>u kasnijoj fazi sinteze i može oobezbediti uvođenje R<2>sa osetljivim funkcionalnim grupama. Početni materijali 9-1 koji sadrže halo mogu biti kovertovani u Weinreb amid 9b-1 (npr. reakcijom sa MeONHMe u prisustvu pogodnog reagensa za spajanje kao što je EDCI i u prisustvu HOBt i pogodne baze, kao što je Hunigova baza). Amidni intermedijer 9b-1 može zatim biti tretiran sa oksidirajućim reagensom (npr. peroksidnim reagensom kao što je kombinacija H2O2/TFA) da bi se formirao heterociklični N-oksid, i naknadno konvertovan u derivat nitrila 9b-1 (npr. zagrevanjem sa trimetilsililcijanidom i bazom). Nitril intermedijera 9b-1 može biti konvertovan u aminometi grupu redukcijom (npr. Raney® Ni u mravljoj kiselini). Nakon redukcije, aminometil grupa može biti acilovana (npr. reagovanjem sa R<3>-CO-LG, pri čemu je CO-LG pogodno aktivirana karbonil grupa (npr. hlorid kiseline (LG = Cl) ili anhidrid (LG = O-(CO)R), ili karboksilna kiselina u kombinaciji sa agensom za spajanje (npr. BOP, HATU ili EDCI/HOBt) i bazom (npr. diizopropiletilamin)). Acilirani intermedijer može biti cikliziran kako bi se formirao biciklični intermedijer 9b-2 pod uslovima ciklodehidratacije (npr. zagrevanjem u POCl3ili tretmanom sa P2O5, SOCl2ili sa kiselinom). Weinreb amid intermedijer 9b-2 može reagovati sa Grinjarovim reagensom R<1>MgX da bi se dobio keton 9b-3. Supstituent R<2>može biti uveden spajanjem 9b-3 sa R<2>-M, gdje je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije derivat 9-5.

Intermedijari 9-5 mogu biti transformisani u dalja funkcionalizovana jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) metodama navedenim u Šemi 9.

[0175] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= N, i X<5>= CR<5>i R<2>= NR<10>R<11>mogu biti pripremljena modifikacijom Šeme 9 prikazane u Šemi 9c. Intermedijer 9-2 može biti zagrejan u prisustvu amina (R<10>R<11>NH) i u prisustvu pogodne baze (npr. cezijum karbonata ili Hunigove baze) u pogodnom rastvaraču (npr. acetonitrilu) da se obezbedi intermedijer 9c-1. Imidazolni prsten se može žariti da se obezbedi intermedijer 9c-2, koji može biti elaboriran u keton 9c-3, koji može biti funkcionalizovan da se dobije 9c-4, 9c-5 i 9c-6, i konačno elaboriran u jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) korišćenjem metoda koje su prethodno navedene u Šemi 9.

Šema 9c

[0176] Kao alternativa ranom uvođenju amina kao što je prikazano na Šemi 9c, povremeno je poželjno uvesti ga u kasnijoj fazi kao što je prikazano na Šemi 9d. Dakle, Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= N, i X<5>= CR<5>i R<2>= NR<10>R<11>mogu biti pripremljena zagrevanjem (npr. na temperaturama u rasponu od 70 do 170°C) intermedijera 9b-3 sa aminom (R<10>R<11>NH) u prisustvu pogodne baze ( npr. cezijum karbonata ili Hunigove baze) u pogodnom rastvaraču (npr. acetonitrilu) da se obezbedi intermedijer 9c-3.

Intermedijerni keton 9c-3 može dalje biti funkcionalizovan i elaboriran u jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) korišćenjem metoda koje su već opisane za Šemu 9 i Šemu 9c.

Šema 9d.

[0177] Intermedijeri koji sadrže amin pogodan za sintezu Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= N, i X<5>= CR<5>i R<2>= NR<10>R<11>mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 9e. Reakcija Weinreb amida 9b-2 sa aminom (R<10>R<11>NH) u prisustvu pogodne baze (npr. cezijum karbonata ili Hunigove baze) u pogodnom rastvaraču (npr. acetonitrilu) daje adukt 9e-1, koji je vrlo fleksibilan za dalje transformacije. Intermedijer Weinreb amid 9e-1 može se podvrgnuti reakciji sa Grinjarovim reagensima R<1>MgX da bi se dobili ketoni tipa 9e-2 koji se mogu tretirati prema metodama Šeme 2 da bi se dobili amini 9e-5 koji zauzvrat mogu biti konvertovani u jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) kao što je navedeno u Šemi 1. Alternativno, Weinrebov amid 9e-1 može biti redukovan pogodnim redukcionim agensom (npr. diizobutilaluminijum hidridom) da bi se dobio aldehid 9e-3. Aldehid 9e-3 može biti konvertovan ili u amin 9e-4 jednom od metoda iz Šeme 2, ili konvertovan u amin 9e-5 kondenzacijom sa tert-butilsulfinamidom (hiralnom, ako se želi) u prisustvu Luisove kiseline (npr. titanijum izopropoksidom), nakon čega sledi reakcija tert-butansulfinil aldimina sa Grinjarovim reagensom R<1>MgX i uklanjanje tert-butil sulfinil grupe kiselinom (npr. 4N HCl u dioksanu). Amini 9e-4 i 9e-5 služe kao korisni intermedijeri za dalju funkcionalizaciju i elaboraciju jedinjenja Formule I i i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) (prema metodama navedenim u Šemi 9. Prosečan stručnjak u ovom području tehnike će prepoznat da supstituenti na R<5>i R<6>mogu biti uvedeni u mnoge intermedijere u različitim fazama u Šemi 9d i Šemi 9e, prema kompatibilnosti funkcionalnih grupa sa naknadnim koracima koji trebaju biti izvedeni.

[0178] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= CR<4,>i X<5>= N mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 10. Amino heterocikl, kao što je 10-1, može biti halogenovan prema postupku koji se nalazi u US 2008-0019915, uključujući zaštitni amino ostatak sa pogodnom zaštitnom grupom (npr. ftalimidom), formaciju N-oksida korišćenjem pogodnog oksidansa (npr. m-CPBA) i preuređivanjem u halo-derivat tretmanom N-oksida sa pogodnim reagensom (npr. POX3, RCOX, RSO2X), koji bi nakon uklanjanja zaštite dao intermedijere 10-2 (pri čemu X = Cl, Br, I). Intermedijer 10-2 koji sadrži halo može poslužiti kao supstrat za uvođenje supstituenta R<2>. Supstituent R<2>može biti uveden, na primer, unakrsnim spajanjem sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije intermedijer 10-3. Alternativno, R<2>može biti instaliran putem nukleofilne aromatične supstitucije halogena 10-2 sa aminima, na primer, da se obezbedi 10-3 gde je R<2>amin. Halogenacijom 10-3 korišćenjem halogenirajućeg reagensa (npr. I2, Br2, N-hlorosukcinimida, N-bromosukcinimida ili N-jodosukcinimida) može se dobiti intermedoijer 10-4 (pri čemu X = Cl, Br, I). Formiranje bicikličnih intermedijera 10-6 može se nastaviti tretmanom amino heterocikla 10-4 sa ɑ -halo karbonilnim intermedijerima 10-5 (pri čemu je X = Cl, Br), obično uz zagrevanje i u prisustvu pogodne baze (npr. Na2CO3). Alternativno, intermedijer 10-5 može biti u obliku acetala ili ketala, u kojem slučaju reakcija takvog intermedijera sa 10-4 može uključiti kiselinu, pre nego bazu (npr. ptoluensulfonsku kiselinu). Konverzija estra u 10-6 u keton 10-7 može biti izvedena kao što je opisano u Šemi 3. Ako se želi, halogen u 10-7 može biti korišćen kao ručica za uvođenje R<6>preko spajanja sa M-R<6>, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije intermedijer 10-8. Keton 10-8 može biti tretiran sa jednim od uslova iz Šeme 2 da bi se dobio amin koji može biti konvertovan u jedinjenja prema pronsalasku 10-9 prema Šemi 1. Prosečan stručnjak će prepoznati da redosled koraka u Šemi 10 može biti promenjen uzimajući u obzir kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0179] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, X<1>= C, X<2>= N, X<3>= CR<3>, X<4>= CR<4,>i X<5>= N mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 11. Heteroaril početni materijali 11-1 mogu biti spojeni sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal, kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobiju intermediji 11-2. Formacija N-oksida korišćenjem pogodnog oksidansa (npr. m-CPBA) i preraspodela u halo-derivat tretmanom N-oksida sa pogodnim reagensom (npr. POX3, RCOX, RSO2X), može dati intermedijer 11-3 (pri čemu X = Cl, Br). Nukleofilna aromatična supstitucija halida (tj. grupe X) u intermedijeru 11-3 sa hidrazinom može dati intermedijer 11-4. Acilacija 11-4 sa 11-5, pri čemu je CO-LG pogodna karbonil grupa (npr. hlorid kiseline (LG = Cl) ili anhidrid (LG = O-(CO)R), ili karboksilna kiselina u kombinaciji sa agensom za spajanje (npr. BOP, HATU ili EDCI/HOBt)) i baza (npr. diizopropiletilamin)) može obezbediti acilhidrazidni intermedijer 11-6. Direktna konverzija halida 11-3 u intermedijere acilhidrazida 11-6 je takođe moguća premeštanjem halida 11-3 direktno sa acil hidrazidom (npr. R<3>(CO)NHNH2). Unakrsno spajanje acil hidrazida katalizirano paladijumom (npr. R<3>(CO)NHNH2) sa heteroaril halidom 11-3 (npr. kao što je opisano u Org. Lett. 2010, 12(4), p.792-795; korišćenjem Pd2(dba)3, Josiphos, NaHCO3u DMF na povišenoj temperaturi) takođe može obezbediti 11-6 direktno iz intermedijera 11-3. Intermedijer 11-6 može biti cikliziran kako bi se formirao biciklični intermedijer 11-7 u uslovima ciklodehidrtacije (npr. zagrevanjem u POCl3ili tretmanom sa P2O5, SOCl2ili sa kiselinom). Alternativno, hidrazin koji sadrži intermedijer 11-4 može biti zagrevan sa ortoesterima (npr. trimetilortoformatom, trietilortoacetatom ili R3C(OR)3), često pod katalizom kiseline (npr. p-toluensulfonske kiseline) da bi se idirektno dobio 11-7. Ako se želi, R<6>može biti uveden u jedinjenje 11-7 unakrsnim spajanjem sa R<6>-M, gde je M borna kiselina, boron estar ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije intermedijer 11-8. Konverzija estra 11-8 u keton 11-9 može biti izvedena kao što je opisano u Šemi 3. Keton 11-9 može biti tretiran jednim od uslova iz Šeme 2 da bi se obezbedio amin koji može biti konvertovan u jedinjenja pronalaska 11-10 prema Šemi 1. Prosečan tručnjak će prepoznati da redosled koraka u Šemi 11 može biti promenjen uzimajući u obzir kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0180] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, Z<1>= C, Z<2>= N, X<3>= N, X<4>= CR<4>, X<5>= CR<5>takođe mogu biti sintetizovana kao što je prikazano u Šemi 12. Heteroaril početni materijali 12-1 mogu biti aminirani sa reagensom za elektrofilnu aminaciju kao što je 2-[(aminooksi)sulfonil]1,3,5-trimetilbenzen, da se formira N-amino heterocikl formule 12-2. Jedinjenje 12-2 je zatim reagovalo sa pogodnim acetilenom 12-3 da se formira heterocikl formule 12-4. Halogenacija (npr. NCS) tada daje intermedijere 12-5, koji se mogu podvrgnuti unakrsnom spajanju sa tributilstanil vinil etrima pod standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) , uz bazu kao što je CsF) da se dobiju intermedijeri 12-7 nakon hidrolize. Nukleofilna aromatična supstitucija sa amonijakom, praćena halogenacijom, zatim daje 12-9. Sandmajerova reakcija (npr. NaNO2, HCl, AcOH) daje jedinjenja formule 12-10, koji mogu biti dekarboksilirani (npr. hidroliza sa vodenom HCl praćena dekarboksilacijom) da bi se dobili intermedijeri 12-11. Halogenacija (npr. NCS) ili cijanacija (npr. tretman sa ClSO2NCO praćena sa DMF) daje jedinjenja formule 12-12. Jedan metod za uvođenje R<2>je putem selektivnog unakrsnog spajanja sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boronski estar ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobiju intermedijeri 12-13. Ketoni 12-13 mogu biti tretirani sa jednim od uslova iz Šeme 2 kako bi se dobio amin koji može biti konvertovan u jedinjenja pronalaska 12-14 prema Šemi 1. Alternativno, NR2može biti instaliran putem nukleofilne aromatične supstitucije halogena 12-12 sa aminima. Intermedijeri 12-15 mogu biti tretirani sa jednim od uslova iz Šeme 2 da bi se obezbedio amin koji može biti konvertovan u jedinjenjima prema pronalasku 12-16 prema Šemi 1.

Šema 12.

[0181] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, Z<1>= C, Z<2>= N, X<3>= N, X<4>= N, X<5>= CR<5>mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 13. Heteroaril početni materijali 13-1 mogu biti spojeni sa R<2>-M, gde je M boronska kiselina, boron ester ili odgovarajuće supstituisani metal, kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvui paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid i baza (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza, ili CsF)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobiju intermedijeri 13-2. Formacija N-oksida korišćenjem pogodnog oksidansa (npr. m-CPBA) i preraspodela u halo-derivat tretmanom N-oksida sa pogodnim reagensom (npr. POX3, RCOX, RSO2X), može dati intermedijer 13-3 (pri čemu X = Cl, Br). Unakrsno spajanje sa vinil metal vrstama 13-4 kao što je viniltributilstanan, praćeno oksidativnim cepanjem olefina (npr. OsO4, NaIO4) dalo bi aldehid 13-5. Formiranje hidrazida daje 13-6, i oksidativna ciklizacija sa pogodnim reagensom kao što je MnO2ili PhI(OAc)2zatim daje triazol 13-7. Halogen može opciono biti unakrsno spojen sa R<6>-M da bi se obezbedili intermedijeri 13-8. Selektivna deprotonacija triazolnog prstena sa jakom bazom kao što je LiTMP i reakcija sa elektrofilnim izvorom halogena (npr. I2) bi dala 13-9. Halogen može opciono biti unakrsno spojen sa R<5>-M da se dobiju jedinjenja 13-10. Konverzija estra u 13-10 u ketonu 13-11 može biti izvedena kao što je opisano u Šemi 3. Ketoni 13-11 mogu biti tretirani jednim od uslova iz Šeme 2 da bi se obezbedio amin koji može biti konvertovan u jedinjenja prema pronalasku 13-12 prema Šemi 1.

[0182] Jedinjenja Formule I i jedinjenja prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N) pri čemu, W = CH, Z<1>= C, Z<2>= N, X<3>= N, X<4>= N, X<5>= CR<5>mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 14. Početni materijali 1-1 koji sadrže nitro mogu biti redukovani u anilin 1-2. Ciklizacija 1-2 sa reagensom kao što je amil nitrit može dati indazol 1-3. Demetilacija 1-3 upotrebom BBr3ili jake kiseline može dati fenol 1-4. Fenol 1-4 može biti konvertovan u triflat 1-5 pod standardnim uslovima sa triflic-trifluorometansulfonskim anhidridom. Zaštita indazola azota može bit postignuta tako da se dobije 1-6 zajedno sa njegovim regioizomerom. Premeštanje triflata sa odgovarajućim aminom može dati 1-7. Keton u 1-7 može biti konvertovan u amin raznim metodama kao što je prikazano u Šemi 3 da se dobije amin 1-8. Amin 1-8 može biti spojen sa opciono zaštićenom karboksilnom kiselinom kao što je 1-2 (Šema 1) različitim metodama kao što je prikazano u Šemi 1. Nakon spajanja, bilo koja izabrana zaštitna grupa može biti uklonjena pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje, koja je takođe kompatibilna sa funkcionalnošću prisutnom u rezultirajućim jedinjenjima formule I i jedinjenjima prema pronalasku (jedinjenja Formule I pri čemu Y<1>je N, Y<2>je N, Z<1>je C, Z<2>je N). Prosečan stručnjak će prepoznati da redosled koraka u Šemi 14 može biti promenjen uzimajući u obzir kompatibilnost funkcionalnih grupa prisutnih u intermedijerima.

[0183] Reakcije za pripremanje jedinjenja opisane ovde mogu biti izvedene u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili produktima na temperaturama na kojima se izvode reakcije (npr. temperature koje mogu varirati od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača). Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog koraka, verzirani stručnjak može izabrati pogodne rastvarače za određen reakcioni korak.

[0184] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura" ili "rt" kao što se ovde koriste, razumeju se u struci i generalno se odnose na temperaturu, na pr. temperaturu reakcije, to je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20°C do oko 30°C.

[0185] Priprema ovde opisanih jedinjenja može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potrebu za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i selekciju odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).

[0186] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u tehnici. Na primer, stvaranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što su spektroskopija nuklearne magnetske rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografske metode kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija-masena spektroskopija (LCMS) ili tankoslojna hromatografija (TLC). Stručnjaci mogu prečistiti jedinjenja različitim metodama, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) i hromatografiju normalne faze na silicijum dioksidu.

Metode upotrebe

[0187] Jedinjenja, soli ili stereoizomeri od njih opisani ovde inhibiraju aktivnost PI3Ky kinaze. Prema tome, jedinjenja, soli ili stereoizomeri opisani ovde mogu biti korišćeni u metodima inhibiranja PI3Ky kinaze dovođenjem u kontakt kinaze sa bilo kojim ili više od ovde opisanih jedinjenja, soli ili kompozicija. U nekim izvođenjima, jedinjenja ili soli mogu biti korišćeni u metodama inhibiranja aktivnosti PI3Ky kod pojedinca kojem je potrebna navedena inhibicija davanjem inhibirajuće količine ovde opisanog jedinjenja ili soli. U nekim izvođenjima, moduliranje je inhibiranje. U nekim izvođenjima, kontaktiranje je in vivo. U nekim izvođenjima, kontaktiranje je ex vivo.

[0188] U nekim izvođenjima, PI3Ky uključuje mutaciju. Mutacija može biti zamena jedne aminokiseline drugom, ili brisanje jedne ili više aminokiselina. U takvim izvođenjima, mutacija može biti prisutna u domenu kinaze PI3Ky.

[0189] U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so dalje inhibira PI3Kλ.

[0190] Jedinjenja ili soli opisani ovde mogu biti selektivni. Pod "selektivnim" se podrazumeva da se jedinjenje veže na ili inhibira PI3Ky sa većim afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa najmanje jednom drugom kinazom. U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska su selektivni inhibitori PI3Ky u odnosu na PI3Kδ, PI3Kɑ i PI3Kβ. U nekim zvođenjima, jedinjenja pronalaska su selektivni inhibitori PI3Ky u odnosu na PI3Kɑ i PI3Kβ. U nekim izvođenjima, selektivnost može biti najmanje oko 2-struka, 3-struka, 5-struka, 10-struka, na ili 20-struka u odnosu na PI3Kδ kao što je mereno ovde opisanim testovima. U nekim izvođenjima, selektivnost se može testirati na koncentraciji KmATP svakog enzima. U nekim izvođenjima, selektivnost jedinjenja prema pronalasku se može odrediti ćelijskim testovima povezanim sa posebnom aktivnošću PI3K kinaze.

[0191] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutsku kompoziciju od njih za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa PI3Ky kinazom kod pojedinca (npr. pacijenta) davanjem pojedincu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasnu količinu ili dozu od jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutske kompozicije od njih. Bolest ili poremećaj povezan sa PI3Ky može uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću PI3Ky, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti.

[0192] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je autoimuna bolest ili poremećaj, karcinom, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest.

[0193] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je karcinom pluća (npr. nemaloćeljski karcinom pluća), melanom, karcinom pankreasa, karcinom dojke, karcinom prostate, karcinom jetre, karcinom kolona, karcinom endometrijuma, karcinom mokraćne bešike, karcinom kože, karcinom materice, karcinom bubrega, karcinom želuca ili sarkom. U nekim izvođenjima, sarkom je Askinov tumor, botrioidni sarkom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, alveolarni sarkom mekog dela, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dermoplazijski tumor malih okruglih ćelija, epitelioidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom, ili nediferencirani pleomorfni sarkom.

[0194] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je akutna mijeloidna leukemija (npr. akutna monocitna leukemija), mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, aktutna limfoblasna leukemija T-ćelije (T-ALL), kožni T-ćelijski limfom, velika granularna limfocitna leukemija, zrela (periferna) tćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastični limfom. U nekim izvođenjima, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je prolimfocitna leukemija T-ćelija, granularna limfocitna leukemija T-ćelija, agresivna leukemija NK-ćelija, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, anaplastični limfom velikih ćelija (T-ćelijski tip ), enteropatija tipa T-ćelijskog limfoma, T-ćelijska leukemija/limfom odraslih, ili angioimunoblastični limfom T-ćelije. U nekim izvođenjima, anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL.

[0195] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hožkinov limfom, Hodžkinov limfom, leukemija vlasastih ćelija, limfom ćelja plašta, mali limfocitni limfom, folikularni limfom, limfoplazmacitni limfom, limfom ekstranodalne marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezan sa mukozom (MALT), medijastinalni (timusni) limfom velikih B-ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, primarni efuzioni limfom, intravaskularni limfom velikih B-ćelija, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neodređenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B ćelija.

[0196] U nekim izvođenjima, ne-Hodžkinov limfom (NHL) je relapsirani NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL).

[0197] U nekim izvođenjima, difuzni limfom velikih B ćelija je aktiviran B-ćelijski kao (ABC) difuzni limfom velikih B ćelja ili difuzni limfom velikih B-ćelija germinalnog centra B-ćelija (GCB).

[0198] U nekim izvođenjima, Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom, ili limfom kao Burkitov.

[0199] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija, pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva (npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis) tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetička retinopatija, benigna hipertrofija prostate, miastenija gravis, Sjogrenov sindrom, osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza.

[0200] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je hipertropija srca, disfunkcija srčanih miocita, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca) bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje translplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, odbacivanje grafta, glomeruloskleroza, progresivna bubrežna fibroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, sistemski eritemski lupus, lupusni nefritis, pemfigus ili membranozna nefropatija.

[0201] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar.

[0202] U nekim izvođenjima, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) je relapsirana ITP ili refraktorna ITP.

[0203] U nekim izvođenjima, vaskulitis je Behčetova bolest, Koganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, polimijalgija reumatika (PMR), Takaiasuov arteritis, Birgerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Čarg Štrausov sindrom, mešoviti vaskulitis krioglobulinemije (esencijalni ili indukovan virusom hepatitisa C (HCV)), Henoh-Šenlajnova purpura (HSP), hipersenzitivni vaskulitis, mikroskopski poliangiitis, Vegnerova granulomatoza ili sistemski vaskulitis (AASV) povezan sa anti-neutrofilnom citoplazmom antitela (ANCA).

[0204] Premetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0205] Premetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja opisanog ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0206] Kao što se ovde koristi, termin "kontaktiranje" se odnosi na spajanje naznačenih delova-ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktiranje" PI3K sa jedinjenjem prema pronalasku uključuje primenjivanje jedinjenja predmetnog pronalaska na pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima PI3K, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja predmetnog pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni pripravak koji sadrži PI3K.

[0207] Kao što se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije ljude.

[0208] Kao što se ovde koristi, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji istraživač, veterinar, medicinski doktor ili drugi kliničar traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku.

[0209] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" može da se odnosi na jedno ili više (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanja bolesti; na primer, poboljšanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.

Kombinacija terapija

[0210] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, anti-inflamatorni agensi, steroidi, imunosupresivi, imuno-onkološki agensi, inhibitori metaboličkih enzima, inhibitori hemokinskih receptora i inhibitori fosfataze, kao i Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF1R, RAF i FAK inhibitori kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. Drugi agensi kao što su terapijska antitela mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PI3K. Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa može biti primenjeno na pacijentu istovremeno ili uzastopno.

[0211] U nekim izvođenjima, jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti kombinovana sa jednim ili više inhibitora od sledećih kinaza za lečenje karcinoma: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinazom, fosforulazom kinaze, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim izvođenjima, jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti kombinovana sa jednim ili više od sledećih inhibitora za lečenje karcinoma ili infekcija. Neograničavajući primeri inhibitora koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima predmetnog otkrića za lečenje karcinoma i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr., INCB54828, INCB62079 i INCB63904), i inhibitor JAK (JAK1 i/ili JAK2, npr., ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110), inhibitor IDO (npr., epacadostat i NLG919), inhibitor LSD1 (npr., INCB59872 i INCB60003), inhibitor TDO, inhibitor PI3K-delta (npr., INCB50797 i INCB50465), inhibitor Pim, inhibitor CSF1R, TAM receptor tirozinske kinaze (Tyro-3, Axl i Mer), inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina, inhibitore bromo i ekstra terminalnih članova familije (na primer, inhibitore bromodomena ili BET inhibitore kao što su INCB54329 i INCB57643) i antagonist receptora adenozina ili kombinacije od njih.

[0212] U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom PI3Kδ. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom JAK. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom JAK1 ili JAK2 (npr., baricitinib ili ruksolitinib). U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom JAK1. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom

JAK1, koji je selektivan u odnosu na JAK2.

[0213] Primer antitela za upotrebu u kombinovanoj terapiji uključuje, ali nije ograničen na Trastuzumab (npr. anti-HER2), Ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), Bevacizumab (trgovački naziv Avastin, npr. anti-VEGF, Panitumumab (npr. anti-EGFR), Cetuksimab (npr. anti-EGFR), Rituksan (anti-CD20) i antitela usmerena na c-MET.

[0214] Jedan ili više od sledećih agenasa mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska i predstavljeni kao neograničavajuća lista: citostatik, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, antitela na EGFR, Gleevec™,intron, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, Uracil iperit, Hlormetin, Ifosfamid, Melfalan, Hlorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamin, Trietilentiofosforamin, Busulfan, Karmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin, Floksuridin, Citarabin, 6-Merkaptopurin, 6-Tioguanin, Fludarabin fosfat, Oksaliplatin, Leukovirin, ELOXATIN™, Pentostatin, Vinblastin, Vinkristin, Vindesin, Bleomicin, Daktinomicin, Daunorubicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicin, Deoksikoformicin, Mitomicin-C, L-Asparaginaza, Tenipozid 17.alfa.-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosteron, Prednizon, Fluoksimesteron, Dromostanolon propionat, Testolakton, Megestrolacetat, Metilprednizolon, Metiltestosteron, Prednizolon, Triamcinolon, Hlorotrianizen, Hidroksiprogesteron, Aminoglutetimid, Estramustin, Medroksiprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, goserelin, Cisplatin, Karboplatin, Hidroksiurea, Amsakrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoksantron, Levamizol, Navelben, Anastrazol, Letrazol, Kapecitabin, Reloksafin, Droloksafin, Heksametilmelamin, Avastin, herceptin, Beksar, Velkade, Zevalin, Trisenoks, Kseloda, Vinorelbin, Porfimer, Erbituks, Lipozomal, Tiotepa, Altretamin, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Eksemestan, Fulvestrant, Ifosfomid, Rituksimab, C225, Kampat, Klofarabin, Kladribin, afidikolon, rituksan, sunitinib, dazatinib, tezacitabin, Sml1, fludarabin, pentostatin, triapin, didoks, trimidoks, amidoks, I MDL-101,731.

[0215] Dodatni primeri hemoterapeutika uključuju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid i agense koja oštećuju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slično.

[0216] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.

[0217] Primer inhibitora Bcr-Abl uključuje jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli od njih iz rodova i vrsta otkrivenih u U.S. Pat. br.5,521,184, WO 04/005281 i U.S. Ser. br.60/578,491.

[0218] Primer pogodnih inhibitora Flt-3 uključuje jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.

[0219] Primer pogodnih inhibitora RAF uključuje jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 I WO 05/028444.

[0220] Primer pogodnih inhibitora FAK uključuje jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.

[0221] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora druge kinaze uključujući imatinib, naročito za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.

[0222] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa hemoterapeutikom u lečenju karcinoma, i mogu poboljšati odgovor na lečenje u poređeenju sa odgovorom na sam hemoterapeutik, bez pogoršanja njegovih toksičnih efekata. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa hemoterapeutikom obezbeđenim ovde. Na primer, dodatni farmaceutski agensi korišćeni u lečenju multiplog mijeloma, mogu uključiti, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i Velcade (bortezomib). Dalji dodatni agensi korišćeni u lečenju multiplog mijeloma uključuju inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze. Dodatni ili sinergijski efekti su poželjni ishodi kombinovanja inhibitora PI3K iz predmetnog pronalaska sa dodatnim agensom.

[0223] U nekim izvođenjima, ovde navedeni inhibitori PI3Ky mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunološke kontrolne tačke za lečenje karcinoma kao što je ovde opisano. U jednom izvođenju, kombinacija sa jednim ili više inhibitora imunološke kontrolne tačke kao što je ovde opisano može biti korišćena za lečenje melanoma. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao CD27, CD28, CD40, CD122, OX40, GITR, CD137, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.

[0224] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD 1 antitelo, anti-PD-Ll antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.

[0225] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 malog molekula ili inhibitor PD-L1 malog molekula.

[0226] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, the anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, ili AMP-224. U nekim izvođenjima, the anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je pembrolizumab.

[0227] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.

[0228] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.

[0229] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016.

[0230] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U nekim izvođenjima, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDOl, TDO, ili arginaza. Primeri IDOl inhibitora uključiju epacadostat i NGL919.

[0231] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalsku mogu biti korišćena u kombinaciji sa inhibitorom JAK ili PI3Kδ.

[0232] U nekim izvođenjima, JAK inhibitor je selektivan za JAK1 i JAK1 u odnosu na JAK3 i TYK2. U nekim izvođenjima, JAK inhibitor je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3, i TYK2. U nekim izvođenjima, JAK inhibitor inhibira JAK1 poželjno u odnosu na JAK2 (npr., ima JAK1/JAK2 IC50odnos >1). U nekim izvođenjima JAK inhibitor je oko 10 puta selektivniji za JAK1 u odnosu na JAK2.

[0233] U nekim izvođenjima, inhibitor JAK je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propanonitril. U nekim izvođenjima, JAK inhibitor je (3R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propanonitril (ruksolitinib; takođe poznat kao INCB018424). Ruksolitinib ima IC50manji od 10 nM na 1 mM ATP (test D) na JAK1 i JAK2. 3-Ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril i ruksolitinib može biti napravljen postupkom opisanim u US 7,598,257 (Primer 67), podneto Decembra 12, 2006. U nekim izvođenjima, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je (3R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]propanonitrilna so fopsforne kiseline. U nekim izvođenjima, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitril (baricitinib; takođe poznat kao INCB028050).

[0234] U nekim izvođenjima, JAK inhibitor je jedinjenje iz Tabele A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Jedinjnja u Tabeli 1 su selektivni inhibitori JAK1 (selektivni u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2). IC50s dobijeni metodom testa D na 1 mM ATP.

Tabela A

[0235] Inhibitor PI3Kδ može biti selektivan. Pod "selektivnim" se podrazumeva da se jedinjenje vezuje za ili inhibira kinazu sa većim afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa najmanje jednom drugom kinazom. U nekim izvođenjima, inhibitor PI3Kδ je selektivni inhibitor PI3Kδ (npr. u odnosu na PI3Kɑ , PI3Kβ i PI3Ky). U nekim izvođenjima, selektivnost može biti najmanje oko 2 puta, 5 puta, 10 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 puta ili najmanje oko 1000 puta. Selektivnost može biti izmerena rutinskim metodama u tehnici. U nekim izvođenjima, selektivnost može biti testirana na koncentraciji KmATP svakog enzima. U nekim izvođenjima, selektivnost ovde opisanih jedinjenja može biti određena ćelijskim testovima povezanim sa određenom aktivnošću PI3K kinaze.

[0236] U nekim izvođenjima, inhibitor PI3K δ je jedinjenje prikazano u Tabeli B. Jedinjenja iz Tabele B su testirana u Testu C i pokazalo se da su inhibitori PI3Kδ sa IC50s u Tabeli B.

Tabela B

[0237] U nekim izvođenjima, inhibitor PI3Kδ je izabran od:

(S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-hloro-2-etoksi-6-fluorofenil)pirolidin-2-ona; (R)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-hloro-2-etoksi-6-fluorofenil)pirolidin-2-ona; (S)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-hloro-2-etokdsi-6-fluorofenil)pirolidin-2-ona; (R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-hloro-2-etoksi-6-fluorofenil)pirolidin-2-ona; N-{(1S)-1-[5-hloro-8-(3-fluorofenil) cinolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;

i farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od prethodno navedenih.

[0238] U nekim izvođenjima, inhibitor PI3Kδ je izabran od:

4-[(R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-hloro-2-{1-[(2S)-2- hidroksipropil]azetidin-3-il}-3-metoksibenzonitrila

4-[1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-hloro-2-[1-(2-hidroksietil) azetidin-3-il]-3-metoksibenzonitrila;

5-{3-[1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cijano-2-etoksi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-karboksamida;

4-[(S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-hloro-2-{1-[(2S)-2- hidroksipropil]azetidin-3-il}-3-metoksibenzonitrila;

4-[1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-hloro-2-[1-(2-hidroksietil) azetidin-3-il]-3-metoksibenzonitrila;

5-{3-[1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cijano-2-etoksi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-karboksamida;

i farmaceutski prihvatljivih soli bilo kojeg od prethodno navedenih.

[0239] U nekim izvođenjima, ovde obezbeđeni inhibitori PI3Ky mogu biti primenjeni u kombinaciji sa inhibitorom JAK1 i/ili JAK2 ili inhibitorom PI3Kδ.

[0240] Agensi mogu biti kombinovani sa predmetnim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom obliku doziranja, ili agensi mogu biti primenjeni istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doziranja.

[0241] U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku gde se deksametazon primenjuje povremeno, a ne kontinuirano.

[0242] U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jedinjenja prema pronalasku sa drugim terapijskm agensima mogu biti primenjene na pacijentu pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija.

Farmaceutske formulacije i oblici doziranja

[0243] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjena u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu biti primenjene na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Primena može biti topikalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i na sluzokoži uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu dostavu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealna ili intranazalna), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuziionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključiti transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti potrebni ili poželjni.

[0244] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenasa). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. U pravljenju kompozicija prema pronalasku, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijensom, razredi ekscipijensom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog spremnika. Kada ekscipijens služi kao razrblaživač, to može biti čvrstii, polučvrstii ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, prenosnik ili medijum za aktivni sastojak. Zbog toga kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, pastila, kesica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečni medijum), masti koje sadrže npr. do 10% po težini aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injekcione rastvore i sterilno pakovani prah.

[0245] U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorivo, ono se može samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje suštinski rastvorivo, u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obzbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.

[0246] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se samelju korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila veličina čestica odgovarajuća za formiranje tableta i za druge vrste formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) pripravci jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u tehnici, npr. videti Međunarodnu prijavu br. WO 2002/000196.

[0247] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, metilcelulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: agense za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulgovanje i suspendovanje; agense za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksibenzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije iz pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.

[0248] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), češće oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

[0249] U nekim izvođenjima, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Osoba koja ima uobičajene veštine u tehnici će shvatiti da ovo otelovljuje kompozicije koje sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40, oko 40 do oko 45, ili oko 45 do oko 50 mg aktivnog sastojka.

[0250] U nekim izvođenjima, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Osoba koja ima prosečne veštine u tehnici će shvatiti da ova izvođenja kompozicija sadrže oko 50 do oko 100, oko 100 do oko 150, oko 150 do oko 200, oko 200 do oko 250, oko 250 do oko 300, oko 350 do oko 400, ili oko 450 do oko 500 mg aktivnog sastojka.

[0251] U nekim izvođenjima, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Osoba koja ima prosečne veštine u tehnici će ceniti da ova izvođenja kompozicija sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950 ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.

[0252] Slične doze mogu biti korišćene za jedinjenja opisana ovde u metodama i upotrebi pronalaska.

[0253] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doze i generalno primenjeno u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno primenjenog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, aktuelno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma i slično.

[0254] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je mešan sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji tako da kompozicija može lako biti podeljena u jednako efikasne jedinične oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule.

Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u oblike jedinične doze tipa opisanog iznadsadržavajući, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.

[0255] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se obezbedio oblik doziranja koji daje prednost produženom dejstvu. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati komponentu unutrašnje doze i spoljne doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dopušta unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0256] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inkorporisane za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe odgovarajućeg ukusa, vodene ili uljane suspenzije i emulzije sa ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje semenki pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.

[0257] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smeše od njih, i prah. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano iznad. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili uređaj za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu boiti primenjene oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.

[0258] Topikalne formulacije mogu sadržavati jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu sadržavati vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosači kompozicije krema mogu biti bazirane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi mogu biti formulisani korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, topikalne formulacije sadrže najmanje oko 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 % po težini jedinjenja prema pronalasku. Topikalne formulacije mogu pogodno biti pakovane u tube, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabrane indikacije, npr. psorijaze ili drugog stanja kože.

[0259] Količina jedinjenja ili kompozicije primenjene na pacijentu će varirati u zavisvisnosti od toga šta se daje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, kompozicije mogu biti primenjene na pacijentu koji već boluje od bolesti u količini dovoljnoj da izeči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči, kao i procene lekara koji prisustvuje, u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0260] Kompozicije primenjene na pacijentu mogu biti u obliku iznad opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu takvi kakvi jesu ili liofilizovani, pri čemu je liofilizovani pripravak kombinovan sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH pripravaka jedinjenja će obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od prethodno navedenih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora rezultirati formacijom farmaceutskih soli.

[0261] Terapijska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može varirati u skladu sa, na primer, određenom upotrebom za koju se sprovodi lečenje, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom od strane lekara koji prepisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom rastvoru pufera koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izođenjima, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doza će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, celokupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa i način primene. Efikasne doze mogu se ekstrapolirati iz kriva doza-odgovor izvedenih iz testnih sistema in vitro ili životinjskih modela.

[0262] Kompozicije prema pronalasku mogu dalje uključiti jedno ili više dodatnih farmaceutskih agnasa kao što su hemoterapijsko, steroidno, anti-inflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri navedeni ovde.

Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja

[0263] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja prema pronalasku (radio-obležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitaciju PI3K u tkivu uzoraka, uključujući čoveka, i za identifikovanje PI3K liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje PI3K testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.

[0264] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski" ili"radioaktivnoobeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj. koji se pojavljuje u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na<2>H (takođe napisano kao D za deuterijum), 3H (takođe napisano kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>C1,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je inkorporiran u trenutna radio-obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro PI3K obeležavanje i testove kompeticije, jedinjenja koja inkorporišu<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S ili će generalno biti najkorisnija. Za primene radio-snimanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I, 75Br,<76>Br ili<77>Br će generalno biti najkorisniji.

[0265] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje inkorporira najmanje jedan radionuklid U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.

[0266] Predmetni pronalazak može dalje uključiti sintetske metode za inkorporiranje radio-izotopa u jedinjenja prema pronalasku. Sintetske metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, i prosečan stručnjak u tehnici će lako prepoznati metode primenjive za jedinjenja prema pronalasku.

[0267] Obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u testu skrininga za identifikaciju/procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifkovano jedinjenje (tj. ispitivano-test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti za njegovu sposobnost da se veže za PI3K praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa PI3K, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, ispitivano jedijenje (obeleženo) može biti procenjeno za njegovu sposobnosti da smanji vezivanjeanje drugog jedinjenja za koj je poznato da se vezuje za PI3K (tj. standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost ispitivsanog-test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PI3K direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a ispitivana-test jedinjenja su neobeležena. Prema tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila kompeticija između standardnog jedinjenja i ispitivanog-test jedinjenja, i naj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.

Kompleti

[0268] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa PI3K, kao što je karcinom, koji uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku. Takvi kompleti mogu dalje uključiti, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što će biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. Uputstva, bilo kao umetci ili kao nalepnice, koje ukazuju na količine komponenti koje se trebaju primeniti, smernice za primenu i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključene u komplet.

[0269] Pronalazak će biti detaljnije opisan putem specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji mogu biti menjani ili modifikovani da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitora PI3Ky prema najmanje jednom ovde opisanom testu

PRIMERI

[0270] Pripremna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja su izvedena na vodenom masovno usmerenom sistemu za frakcionisanje. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema detaljno su opisani u literaturi (videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Izdvojena jedinjenja su obično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji masenoj spektrometriji (LCMS) za analizu čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ C185 µm, 2.1 x 50 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minute sa brzinom protoka 2.0 mL/minuti.

[0271] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe odvojena na preparativnoj skali tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao štoje navedeno u Primerima. Uobičajeni uslovi na koloni preparativne reverze-faze tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su sedeći:

pH = 2 prečišćavanja: tzv. " Waters Sunfire™ C185 µm, 19 x 100 mm kolona", eluiranjem sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi (videti npr."Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Po pravilu, brzina protoka korišćena sa kolonom 30 x 100 mm je bila 60 mL/minuti.

[0272] pH = 10 prečišćavanja: tzv. " Waters XBridge C185 µm, 19 x 100 mm kolona", eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilnom fazom B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimiziran za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi (videti npr.

"Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Po pravilu, brzina protoka korišćena sa kolonom 30 x 100 mm je bila 60 mL/minuti.

[0273] Pronalazak će biti detaljnije opisan putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate.

Primer 1. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0274]

Korak 1. 1-(5-hloro-2-etoksi-4-metil-3-nitrofenil)etanon

[0275]

[0276] U rastvor 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (1.0 g, 4.4 mmol, iz Oakwooda) u DMF (10 mL) je dodat kalijum karbonat (1.2 g, 8.7 mmol ) i jodoetan (0.52 mL, 6.5 mmol), i reakciona smeša je zagrevana do 60°C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL), i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL), i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.07 g, 95%) kao bezbojno ulje. LCMS izračunata za C11H13ClNO4(M+H)<+>: m/z = 258.0; nađeno: 258.0.

Korak 2. 1-(3-amino-5-hloro-2-etoksi-4-metilfenil)etanon

[0277]

[0278] U rastvor 1-(5-hloro-2-etoksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (1.0 g, 3.9 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat Pt/C (5% po težini, 200 mg, 0.04 mmol). Atmosfera je zamenjena sa vodonikom i reakciona smeša je mešana pod balonskim pritiskom vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, koji je ispran sa dodatnim MeOH (20 mL), i isparljive supstance su evaporisane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (630 mg, 71%). LCMS izračunata za C11H15CLNO2(M+H)<+>: m/z = 228.1; nađeno: 228.1.

Korak 3. 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanon

[0279]

[0280] U rastvor 1-(3-amino-5-hloro-2-etoksi-4-metilfenil)etanona (630 mg, 2.8 mmol) u AcOH (17 mL) je dodat amil nitrit (0.41 mL, 3.0 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 0.5 h, uočen je precipitat i reakciona smeša je zagrevana na 110°C tokom 1 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i isparljive supstance su evaporisane. Ostatak je azeotropiran sa toluenom (50 mL) da bi se uklonio preostali AcOH. Dobijena narandžasta čvrsta supstanca (630 mg, 95%) je osušena pod visokim vakumom preko noći i korišćena bez prečišćavanja. LCMS izračunata za C11H12ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 239.1; nađeno: 239.1.

Korak 4. 1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanon

[0281]

[0282] U rastvor 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (30.0 mg, 0.126 mmol) u suvi EtOAc (1 mL) je dodat trimetiloksonijum tetrafluoroborat (24 mg, 0.16 mmol) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana do 40°C do potpunog rastvaranja, i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc (10 mL) i ispran sa zasićenim NaHCO3(5 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4,filtriran i koncentrovan, i dobijena čvrsta supstnca je prečišćena fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27.1 mg, 85%). LCMS izračunata za C12H14ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 253.1; nađeno: 253.1.

Korak 5. 1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamin

[0283]

[0284] Rastvor 1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanona (27.1 mg, 0.107 mmol) i amonijum acetata (120 mg, 1.6 mmol) u MeCN (1 mL) i MeOH (1 mL) je zagrevan na 65°C tokom 0.5 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodat je natrijum cijanoborohidrid (17 mg, 0.27 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 6°C preko noći. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa EtOAc (10 mL) i ugašen sa zas. NaHCO3(5 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani, i proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C12H14ClN2O (M-NH2)+: m/z = 237.1; nađeno: 237.1.

Korak 6. tert-butil 3-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat

[0285]

[0286] U bočicu koja sadrži 1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamin (27.2 mg, 0.107 mmol, iz Primera 1, koraka 5), 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (39 mg, 0.14 mmol, od J&W Pharmlab), i N,N,N,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat (53 mg, 0.14 mmol) je dodat DMF (2 mL), praćen dodatkom u kapima N,N-diizopropiletilamina (0.037 mL, 0.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i ugašena sa vodom (5 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C24H29ClN7O4(M+H)<+>: m/z = 514.2; nađeno: 514.2.

Korak 7. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0287] terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il-karbamat (54 mg, 0.107 mmol, iz Primera 1, Koraka 6) je preuzet u CH2Cl2(2 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.6 mL, 7 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, isparljive supstance su evaporisane. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (kolona C-18 eluiranjem sa vodom: puferisan gradijentom acetonitrila pri pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.51 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 -4.59 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C19H20ClN7O2Na(M+Na)<+>: m/z = 436.1; nađeno: 436.1.

Primer 2. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-2-etil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat [0288]

[0289] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom za Primer 1, supstituisanjem trietiloksonijum tetrafluoroborata umesto trimetiloksonijum tetrafluoroborata u Koraku 4.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.50 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (dq, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 4.63 (dq, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C20H22ClN7O2(M+Na)<+>: m/z = 450.1; nađeno: 450.1. Primeri 3a i 3b. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (izolovani pojedinačni enantiomeri)

[0290]

Korak 1. 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin

[0291]

[0292] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 5, počevši od 1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanona (450 mg, 1,9 mmol, iz Primera 1, Koraka 3). LCMS izračunata za C11H10ClN1O (M-NH2)<+>: m/z = 223.1; nađeno: 223.1.

Korak 2. terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-o]pirimidin-2-ilkarbamat

[0293]

[0294] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 6, počevši od 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamina (pripremljen u prethodnom koraku). Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (560 mg, 59%). LCMS izračunata za C23H27ClN7O4(M+H)<+>: m/z = 500.2; nađeno: 500.2. Frakcija ovog materijala (120 mg) je odvojena pomoću hiralne HPLC (Chiral Technologies Chiralcel AD-H, 5 µm, 20 x 250 mm, eluiranje sa 20% EtOH/heksani, 18 mL/min) da se dobije enantiomer 1 (prvi do eluiranja, vreme retencije 8.4 min; 30 mg) i enantiomer 2 (drugi do eluiranja, vreme retencije 11.2 min; 30 mg).

Korak 3. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat (izolovani pojedinačni enantiomeri)

[0295] Nakon uklanjanja rastvarača u vakumu, svaki enantiomer iz Primera 3, Koraka 2 je odvojeno deprotektovan mešanjem sa TFA (0.5 mL) u CH2Cl2(2 mL) tokom 0.5 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao pojedinačni enantiomeri, koji nisu zahtevali prečišćavanje. Enantiomer 1 (Primer 3a):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.55 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C18H18ClN7O2(M+H)<+>: m/z = 400.1; nađeno : 400.2. Enantiomer 2 (Primer 3b): LCMS izračunata za C18H18ClN7O2(M+H)<+>: m/z = 400.1; nađeno: 400.2.

Primer 4. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat [0296]

Korak 1. terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-etoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat i tercbutil 3-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat

[0298] U rastvor tert-butil [3-({[1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamata (30 mg, 0.06 mmol, iz Primera 3, Koraka 2) u DMF (0.5 mL) je dodat kalijum karbonat (16 mg, 0.12 mmol), praćen metil jodidom (6 mL, 0.09 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana sa vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan, i proizvod je korišćen bez prečišćavanja. Jedinjenja iz naslova su dobijena u približno 1:1 odnosu. LCMS izračunata za C24H29ClN7O4(M+H)<+>: m/z = 514.2; nađeno: 514.1.

Korak 2. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0299] Uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 1, Koraka 7. Uz željeni indazol N1 regioizomer, N2 regioizomer je takođe dobijen u odnosu ~1:1. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa gradijentom voda:acetonitril [37.4-57.4% acetonitril] puferisan pri pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom). Jedinjenja iz naslova su se odvojila i svako je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. N1 izomer (Primer 4): Vreme retencije = 5.9 min. LCMS izračunata za C19H21ClN7O2(M+H)<+>: m/z = 414.1; nađeno: 414.1. N2 izomer (Primer 1): Vreme retencije = 4.9 min.

[0300] Primeri 5-13 su sintetizovani alkilacijom sa odgovarajućim alkil halidom i naknadnim uklanjanjem zaštite kao što je opisano za Primer 4. U svakom slučaju, korak alkilacije je dao promenjivu smešu regioizomera N1 i N2 indazola. Ovi izomeri su se odvojili preparativnom HPLC nakon uklanjanja zaštite, osim ako nije drugačije naznačeno. Pripremljeni regioizomeri N1 i odgovarajući podaci su navedeni u Tabeli 1. Pripremljeni regioizomeri N2 i odgovarajući podaci su navedeni u Tabeli 2.

Tabela 1

Tabela 2

Primer 14.2-amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0301]

Korak 1. 6-acetil-4-hloro-3-metil-2-nitrofenil trifluorometansulfonat

[0302]

[0303] Trifluorometansulfonski anhidrid (1M/CH2Cl2, 13 mL, 13 mmol) je dodat u rastvor 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (2.0 g, 8.7 mmol, iz Oakwooda) i trietilamina ( 2.4 mL, 17 mmol) u THF (20 mL) na -78°C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan tokom 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i ugašena sa zas. NaHCO3(20 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa zas. NaCl (20 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-15% EtOAc/heksani) da se dobije proizvod kao narandžasto ulje (3.2 g, 100%). LCMS izračunata za C10H8ClF3NO6S (M+H)+: m/z = 362.0; nađeno: 361.8.

Korak 2. 1-(4-hloro-5-metil-6-nitrobifenil-2-il)etanon

[0304]

[0305] U rastvor 6-acetil-4-hloro-3-metil-2-nitrofenil trifluorometansulfonata (3.2 g, 8.8 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat rastvor natrijum bikarbonata (1.4 g, 17 mmol) u vodi ( 20 mL), praćen fenilbornskom kiselinom (1.2 g, 10.0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (0.48 g, 0.41 mmol). Azot je propušten mehurićima kroz rastvor tokom 5 minuta, i reakciona smeša je zagrevana na 80°C (temperatura kupke) tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl (20 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.3 g, 88%). LCMS izračunata za C15H13ClNO3(M+H)<+>: m/z = 290.1; nađeno: 290.0.

Korak 3. 1-(6-amino-4-hloro-5-metilbifenil-2-il)etanon

[0306]

[0307] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 2, počevši od 1-(4-hloro-5-metil-6-nitrobifenil-2-il)etanona (2.25 g, 7.77 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 1.57 g, 78%). LCMS izračunata za C15H15ClNO (M+H)<+>: m/z = 260.1; nađeno: 260.0.

Korak 4.1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0308]

[0309] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 3, počevši od 1-(6-amino-4-hloro-5-metilbifenil-2-il)etanona (1.57 g, 6.04 mmol). Proizvod je dobijen kao narandžasta čvrsta supstanca (1.64 g, 100%). LCMS izračunata za C15H12ClN2O (M+H)<+>: m/z = 271.1; nađeno: 271.0.

Korak 5. 1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamin

[0310]

[0311] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 5, počevši od 1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (591 mg, 2.18 mmol). Produkt je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C15H12ClN2(M-NH2)+: m/z = 255.1; nađeno: 255.1.

Korak 6. terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[l115-a]pirimidin-2-ilkarbamat

[0313] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema generalnom postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 6, počevši od 1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamina (593 mg, 2.18 mmol). Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (562 mg, 48%). LCMS izračunata za C27H26ClN7O3(M+H)<+>: m/z = 532.2; nađeno: 532.2.

Korak 7. 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0314] Uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 1, Koraka 7, počevši od terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata (10 mg, 0.020 mmol). Ostatak je bio rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa vodom: puferisan gradijent acetonitrila pri pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C22H19ClN7O (M+H)<+>: m/z = 432.1; nađeno: 432.1.

Primeri 15 i 16.2-amino-N-(1-(4-hloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0315]

Korak 1. terc-butil 3-(1-(4-hloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat i tercbutil 3-(1-(4-hloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat

[0316]

[0317] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 4, Koraka 1, počevši od terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat (30 mg, 0.060 mmol, iz Primera 14, Koraka 6). Jedinjenja iz naslova su dobijena u ~1:1.5 regioizomera N2:N1. Proizvodi su korišćeni bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). Pik 1: LCMS izračunata za C28H29ClN7O3(M+H)+: m/z =546.2; nađeno 546.2. Pik 2: LCMS izračunata za C28H29ClN7O3(M+H)+: m/z = 546.2; nađeno 546.3.

Korak 2. 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0318] Uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 1, Koraka 7, počevši od 1:1.5 smeše terc-butil 3-(1-(4-hloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata i terc-butil 3-(1-(4-hloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata (32.7 mg, 0.060 mmol). Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acenotrila [38.5-58.5% acetonitril] na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom). Jedinjenja iz naslova su odvojena i svaki je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Pik 1 (Primer 16): vreme retencije = 5.6 min. LCMS izračunata za C23H21ClN7O (M+H)<+>: m/z = 446.1; nađeno: 446.2. Pik 2 (Primer 15): vreme retencije = 7.0 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 -7.45 (m, 4H), 7.45 -7.40 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS izračunata za C23H21ClN7O (M+H)<+>: m/z = 446.1; nađeno: 446.2. LCMS izračunata za C23H21ClN7O (M+H)<+>: m/z = 446.1; nađeno: 446.2.

Primeri 17 i 18. 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0319]

[0320] Ova jedinjenja su sintetizovana prema postupku opisanom za Primer 15, korišćenjem 3-(hlorometil)-1-metil-1H-pirazol (iz Maybridge) umesto metil jodida. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (kolona C-18 eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila [36.4-56.4% acetonitril] na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom). Jedinjenja iz naslova su bila odvojiva i svaki je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Pik 1 (Primer 18): Vreme retencije = 5.4 min.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 -7.45 (m, 4H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.9 Hz, 3H). LCMS izračunata za C27H25ClN9O (M+H)<+>: m/z = 526.2; nađeno: 526.2. LCMS izračunata za C27H25ClN9O (M+H)<+>: m/z = 526.2; nađeno 526.2. Pik 2 (Primer 17): Vreme retencije = 6.2 min. LCMS izračunata za C27H25ClN9O (M+H)<+>: m/z = 526.2; nađeno: 526.2.

Primer 19.2-amino-N-(1-(4-hloro-1-(2-morfolinoetil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

[0321]

[0322] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom za Primer 15, korišćenjem 4-(2-bromoetil)morfolina umesto metil jodida. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (kolona C-18 eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila na pH 10 sa 0.1% amonijum hidroksida) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 -7.63 (m, 1H), 7.63 -7.59 (m, 1H), 7.59 -7.53 (m, 2H), 7.49 -7.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.85 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.47 -3.39 (m, 4H), 2.41 -2.32 (m, 2H), 2.13 -2.04 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C28H30ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 545.2; nađeno: 545.2.

Primer 20. 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-(2-morfolino-2-oksoetil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid

[0323]

[0324] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom za Primer 15, korišćenjem 2-hloro-1-morfolinoetanona umesto metil jodida. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (kolona C-18 eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila na pH 10 sa 0.1% amonijum hidroksida) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.55 -7.43 (m, 4H), 7.43 -7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.12 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.61 -3.57 (m, 2H), 3.57 -3.53 (m, 2H), 3.50 -3.46 (m, 2H), 3.43 -3.39 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS izračunata za C28H28ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 559.2; nađeno: 559.2.

Primer 21 i 22. 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0325]

Korak 1. terc-butil 3-(1-(4-hloro-2-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat i terc-butil 3-(1-(4-hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat

[0326]

[0327] U rastvor terc-butil 3-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il-karbamata (30 mg, 0.06 mmol, iz Primera 14, Koraka 6) u DMF (0.5 mL) je dodat kalijum karbonat (23 mg, 0.17 mmol), praćen N-(2-bromoetil)ftalimidom (43 mg, 0.17 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana sa vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Jedinjenja iz naslova, koja su dobijena u odnosu ~1:1, su korišćena bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). Pik 1: LCMS izračunata za C37H33ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 705.2; nađeno: 705.2. Pik 2: LCMS izračunata za C37H33ClN8O5(M+H)<+>: m/z = 705.2; nađeno: 705.2.

Korak 2. 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil) pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid i 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

[0328]

[0329] Smeša proizvoda iz prethodnog koraka (42 mg, 0.060 mmol, ~1.5:1 smeša sa N1 supstituisanim izomerom) je rastvorena u CH2Cl2(2 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL, 6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 0.5 h, isparljive supstance su uklonjene u vakumu, i ostatak je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). Pik 1: LCMS izračunata za C32H26ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 605.2; nađeno: 605.2. Pik 2: LCMS izračunata za C32H26ClN8O3(M+H)+: m/z = 605.2; nađeno: 605.2.

Korak 3. 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat i 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0330] Smeša proizvoda iz prethodnog koraka (36 mg, 0.06 mmol) je uzeta u MeOH (2 mL) i tretirana sa hidrazinom (90 uL, 3 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, isparljive supstance su evaporisane, i ostatak je podeljen između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (kolona C-18 eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila [23-43% acetonitril] na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom). Jedinjenja iz naslova su bila odvojiva i svaki je dobijen kao bela čvsta supstanca.

Pik 1 (Primer 21): vreme retencije = 4.43. LCMS izračunata za C24H24ClN80 (M+H)<+>: m/z = 475.2; nađeno: 475.2. Pik 2 (Primer 22): vreme retencije = 4.67. LCMS izračunato za C24H24ClN8O (M+H)<+>: m/z = 475.2; nađeno: 475.2.

[0331] Primer 23. 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

Korak 1. 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0332]

[0333] U rastvor 1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (39 mg, 0.14 mmol, iz Primera 14, Koraka 4) u DMF (2 mL) je dodat N-bromosukcinimid ( 31 mg, 0.17 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 2 h, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (47 mg, 93%). LCMS izračunato za C15H11BrClN2O (M+H)+: m/z = 349.0; nađeno: 348.9. Korak 2. 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamin

[0334]

[0335] U rastvor 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (30.0 mg, 0.0858 mmol) u amonijaku (2M/EtOH, 2 mL) je dodat titanijum tetraizopropoksid ( 51 µL, 0.17 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim 0°C i dodat je natrijum borohidrid (9.7 mg, 0.26 mmol). Nakon mešanja tokom 0.5 h, reakciona smeša je ugašena sa 1M NH4OH, filtrirana i filtrat je ispran sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko MgSO4,filtriran i koncentriovan. Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C15H11BrClN2(M-NH2)<+>: m/z = 333.0; nađeno: 333.0.

Korak 3. terc-butil 3-(1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat [0336]

[0337] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 6, počevši od 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamina (30 mg, 0.086 mmol). Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunat za C27H25BrClN7O3(M+H)+: m/z = 610.1; nađeno: 610.1.

Korak 4. 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat [0338] Uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 1, Koraka 7, počevši od terc-butil 3-(1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata (52 mg, 0.086 mmol). Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa vodom: puferisan gradijent acetonitrila na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C22H18BrClN7O (M+H)<+>: m/z = 510.0; nađeno: 510.0.

Primer 24.2-amino-N-(1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat [0339]

Korak 1. 1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0340]

[0341] U rastvor 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (30.0 mg, 0.0858 mmol, iz Primera 23, Koraka 1) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (6.3 mg, 0.0086 mmol) u dioksanu (1 mL) je dodat 1.0 M dimetilcink u heptanu (90.1 µL, 0.0901 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2 h. LCMS je pokazla 50% konverzije tako da je dodato 0.5 ekviv. dimetilcinka i zagrevanje je nastavljeno još 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i isparljive supstance su evaporisane u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (7 mg, 29%). LCMS izračunata za C16H14ClN2O (M+H)<+>: m/z = 285.1; nađeno: 285.1.

Korak 2. 1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamin

[0342]

[0343] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 23, Koraka 2, počevši od 1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (7 mg, 0.024 mmol). Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C16H14ClN2(M-NH2)+: m/z = 269.1; nađeno: 269.0.

Korak 3. terc-butil 3-(1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat [0344]

[0345] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 6, počevši od 1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamina (7 mg, 0.024 mmol). Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C28H29ClN7O3(M+H)<+>: m/z = 546.2; nađeno: 546.2.

Korak 4. 2-amino-N-(1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat [0346] Uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 1, Koraka 7, počevši od terc-butil 3-(1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat (13 mg, 0.024 mmol). Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračuna za C23H21ClN7O (M+H)<+>: m/z = 446.1; nađeno: 446.1.

Primer 25.2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0347]

Korak 1. 1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0348]

[0349] U rastvor 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (20.0 mg, 0.0857 mmol, iz Primera 23, Korak 1) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma (II) (4.2 mg, 0.0057 mmol) u dioksanu (1 mL) je dodat u kapima 1.0 M dimetilcink u heptanu (110 µL, 0.11 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana i isparljive suptance su evaporisane u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (10 mg, 67%). LCMS izračunata za C17H17N2O (M+H)<+>: m/z = 265.1; nađeno: 265.1.

Koraci 2-4.2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0350] Ovo jedinjenje je sintetizovano počevši od 1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (10 mg, 0.038 mmol) prateći postupak opisan za Primer 24, koraka 2-4. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (C-18 kolona eluiranjem sa vodom: puferisani gradijent acetonitrila na pH 2 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C24H24N7O (M+H)<+>: m/z = 426.2; nađeno: 426.3.

Primer 26. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etilIpirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša dijastereomera)

[0351]

Korak 1. Metil 2,5-dihloronikotinat

[0352]

[0353] Rastvor 2,5-dihloronikotinske kiseline (20.0 g, 104 mmol, OChem) u DCM (520 mL) je tretiran sa oksalil hloridom (26. mL, 310 mmol), praćen DMF (0.015 mL, 0.19 mmol). Reakcija je mešana preko noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu. Kiselinski hlorid je razblažen sa DCM (200 mL), ohlađen na 0°C i tretiran sa MeOH (110 mL). Nakon mešanja tokom 30 minuta, rastvarači su uklonjeni u vakumu. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM i ispran uzastopno sa zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije bela kristalna čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 18.8 g, 90%. LCMS izračunata za C7H6Cl2NO2(M+H)+: m/z = 206.0; nađeno: 206.0.

Korak 2. Metil 2,5-dihloronikotinat 1-oksid

[0354]

[0355] H2O2(30% u vodi, 19.6 mL, 640 mmol) je dodat u metil 2,5-dihloronikotinat (19.4 g, 94.2 mmol, pripremljen kao u Koraku 1) u TFA (118 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heksanima da se dobije bela čvrsta supstanca. Prinos: 17.4 g, 83%. LCMS izračunata za C7H6Cl2NO3(M+H)<+>: m/z = 222.0; nađeno: 222.0.

Korak 3. Metil 2.5-dihloro-6-cijanonikotinat

[0356]

[0357] Trietilamin (16.6 mL, 119 mmol) i trimetilsilil cijanid (25.9 mL, 194 mmol) su dodati u rastvor metil 2.5-dihlornikotinat 1-oksida (17.4 g, 78.4 mmol, iz Koraka 2) u acetonitrilu (150 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 20 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i rastvor je ugašen laganim dodavanjem u hladni rastvor vodenog K2CO3(500 mL). Dobijena vodena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc/heksani. Prinos: 16.3 g, 90%. LCMS izračunata za C8H4Cl2N2O2(M+H)<+>: m/z = 231.0; nađeno: 231.0.

Korak 4. Metil 5-hloro-6-cijano-2-(3-fluorofenil)nikotinat

[0358]

[0359] Degazirana smeša metil 2.5-dihloro-6-cijanonikotinata (5.0 g, 22 mmol, iz Koraka 3), (3-fluorofenil)boronske kiseline (3.33 g, 23.8 mmol, Aldrich), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorida (1.05 g, 1.50 mmol), K2CO3(6.52 g, 47.2 mmol) u vodi (39.0 mL), i 1,4-dioksana (101 mL) je zagrevana na 80°C tokom 1 sat. Reakciona smeša je bila razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima da se dobije proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 5.5 g, 87%. LCMS izračunata za C14H9ClFN2O2(M+H)<+>: m/z = 291.0; nađeno: 291.0.

Korak 5. Metil 6-(aminometil)-5-hloro-2-(3-fluorofenil)nikotinat acetatna so

[0360]

[0361] Rastvor metil 5-hloro-6-cijano-2-(3-fluorofenil)nikotinata (5.5 g, 19 mmol, iz Koraka 4) u sirćetnoj kiselini (55 mL) je degaziran i zatim mešan pod 1 atm H2preko Pd na C (5%, 2.4 g, 1.1 mmol) tokom 3 sata. Smeša je filtrirana kroz Celite® i rastvarač je uklonjen u vakumu da se dobije kristalna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je razmućena u vodi i filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa vodom da se dobije željeno jedinjenje kao acetatna so, kontaminirana sa malom količinom deshloro nusproizvoda, čija je većina ostala u filtratu. Prinos: 1.9 g, 26%. LCMS izračunata za C14H13ClFN2O2(M+H)<+>: m/z = 295.1; nađeno: 295.0.

Korak 6. Metil 6-[(acetilamino)metil]-5-hloro-2-(3-fluorofenil)nikotinat

[0362]

[0363] U metil 6-(aminometil)-5-hloro-2-(3-fluorofenil)nikotinat acetat (0.90 g, 2.5 mmol, iz Koraka 5) i N,N-diizopropiletilamin (0.88 mL, 5.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7.4 mL) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0.26 mL, 2.8 mmol). Nakon 30 minuta, smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažen sa vodom. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su uzastopno isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da se dobije proizvod koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 0.85 g, 100%. LCMS izračunato za C16H15ClFN2O3(M+H)<+>: m/z = 337.1; nađeno: 337.1.

Korak 7. Metil 8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat

[0364]

[0365] Metil 6-[(acetilamino)metil]-5-hloro-2-(3-fluorofenil)nikotinat (0.85 g, 2.5 mmol, iz koraka 6) u POCl3(10 mL, 110 mmol) je zagrevan na 90°C tokom 35 minuta. Smeša je zatim evaporisana da se ukloni POCl3. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc (koji sadrži 1% MeOH i 1% NH4OH) u heksanima. Prinos: 0.70 g, 78%. LCMS izračunata za C16H13ClFN2O2(M+H)<+>: m/z = 319.1; nađeno: 319.1.

Korak 8. 8-Hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilna kiselina

[0366]

[0367] Metil 8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat (230 mg, 0.72 mmol, iz Koraka 7) u MeOH (5 mL) je tretiran sa 3.0 M NaOH u vodi (0.96 mL, 2.9 mmol) i mešan tokom 5 sati. Smeša je zakiseljena sa sirćetnom kiselinom i rastvarači su uklonjeni u vakumu. Trituracija sa vodom je dala je željeno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu, koja je izolovana filtracijom i osušena na vazduhu. Prinos: 0.20 g, 91%. LCMS izračunata za C15H11ClFN2O2(M+H)<+>: m/z = 305.0; nađeno: 305.0.

Korak 9. 8-Hloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoksi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0368]

[0369] U suspenziju 8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilne kiseline (0.20 g, 0.66 mmol, iz Koraka 8) u DMF-u (1.8 ml) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.572 mL, 3.28 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.192 g, 1.97 mmol), 0.6 M 1-hidroksi-7-azabenzotriazol u DMF-u (0.219 mL, 131 mmol), i (3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.189 g, 0.984 mmol). Precipitat je polako rastvoren, i dobijeni rastvor je mešan preko noći. Zasićeni NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su uzastopno isprani sa vodom if iziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-80% EtOAc u heksanima da se dobije proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.18 g, 79%. LCMS izračunato za C17H16ClFN3O2(M+H)<+>: m/z = 348.1; nađeno: 348.0.

Korak 10.1-[8-Hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0370]

[0371] 3.0 M metilmagnezijum bromida u THF (0.78 mL, 2.3 mmol) je dodato na 0°C u kapima u 8-hloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoksi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (0.18 g, 0.52 mmol, iz Koraka 9) u anhidrovanom THF (5.0 mL, 62 mmol) pod N2. Rastvor je mešan na 0°C tokom 1.5 sata. Reakcija je ugašena na 0°C dodatkom 1.0 M HCl u vodi (2.6 mL, 2.6 mmol). Smeša je zatim bazifikovana dodatkom zasićenog rastvora NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (75 mL). Organski ekstrakt je ispran sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije proizvod kao žuta čvrsta supstanca, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 0.14 g, 89%. LCMS izračunata za C16H13ClFN2O (M+H)<+>: m/z = 303.1; nađeno: 303.0.

Korak 11.1-[8-Hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (pripremljena smeša dijastereomera)

[0372]

[0373] Smeša 1-[8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-ɑ ]piridin-6-il]etanona (0.14 g, 0.46 mmol, iz Koraka 10) i amonijum acetata (0.356 g, 4.62 mmol) u metanolu (5.2 mL) je zagrevana na 65°C tokom 1 sata. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (87 mg, 1.4 mmol) i zagrevanje je nastavljeno tokom 1 sata. Dodati su dodatni amonijum acetat (0.356 g, 4.62 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (0.087 g, 1.4 mmol) i zagrevanje je nastavljeno ukupno 22 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa dve porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Za uklanjanje daljih nečistoća, ostatak je rastvoren u 1N HCl i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj se ponovo bazifikovan dodatkom rastvora NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je ponovo osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH 10). Prinos: 61 mg, 43%. LCMS izračunata za C16H16ClFN3(M+H)<+>: m/z = 304.1; nađeno: 304.1.

Korak 12.2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluorosirćetna so (pripremljena smeša dijastereomera)

[0374] 1-[8-Hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (20, mg, 0.066 mmol, iz Koraka 11) u DMF-u (0.45 mL) je dodat u smešu 2-[(tert-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-ɑ ]pirimidin-3-karboksilne kiseline (18 mg, 0.066 mmol, J&W Pharmlab),N,N,N'N'tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (30, mg, 0.079 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (23 mL, 0.13 mmol) u DMF (0.4 mL). Nakon mešanja tokom 40 minuta, dodata je voda i precipitirani proizvod je izolovan filtracijom i osušen na vazduhu. Tako dobijena bela čvrsta supstanca je mešana sa TFA (0.2 mL) u DCM (0.5 mL) tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen u vakumu, i ostatak je rekonstituisan u acetonitrilu i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH 2). Prinos: 20 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, smeša dijastereomera) δ 8.95 -8.88 (m, 2H), 8.60 -8.50 (m, 2H), 8.09 -7.95 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.76 -7.59 (m, 4H), 7.597.42 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 -6.99 (m, 2H), 6.43 (br s, 4H), 4.68 -4.38 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS izračunata za C23H20ClFN7O (M+H)<+>: m/z = 464.1; nađeno: 464.1.

Primer 27.2-Amino-N(1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so (pripremljen pojedinačni enantiomer)

[0375]

Korak 1. Metil 5-hloro-6-cijano-2-fenilnikotinat

[0376]

[0377] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u Primeru 26, Koraka 4, upotrebom 2,5-dihloro-6-cijanonikotinata (5.80 g, 25.1 mmol, pripremljenog kao u Primeru 26, Koraka 3) i fenilboronske kiseline (3.67 g, 30.1 mmol, Aldrich ). Prinos: 6.33 g, 93%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.57 -7.48 (m, 5H), 3.74 (s, 3H); LCMS izračunata za C14H20ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 273.0; nađeno: 273.0.

Korak 2. Metil 6-(aminometil)-5-hloro-2-fenilnikotinat

[0379] U metil 5-hloro-6-cijano-2-fenilnikotinat (1.01 g, 3.70 mmol, iz Koraka 1) u metanolu (50. mL) je dodat tzv. "Raney Ni"-sunđerasti nikl (1.0 mL suspenzije Raney® nikla u vodi). Smeša je degazirana i mešana pod H2(1 atm) tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz Celite®, i Celite® je ispran sa metanolom. Rastvarač je uklonjen iz filtrata da bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u Koraku 3. Prinos: 1.0 g, 97%. LCMS izračunata za C14H14ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 277,1; nađeno: 277.1.

Korak 3. Metil 5-hloro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnikotinat

[0380]

[0381] Mravlja kiselina (6.7 mL, 180 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (1.7 mL, 18 mmol) su kombinovani i mešani tokom 40 minuta, zatim je smeša dodata u kapima u 0°C rastvor metil 6-(aminometil)-5-hloro-2-fenilnikotinata (1.0 g, 3.6 mmol, iz Koraka 2) u DCM (20 mL). Nakon mešanja tokom 50 minuta na 0°C, rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakumu da bi se dobilo 1.34 g sirovog proizvoda koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u Koraku 4. LCMS izračunata za C15H14ClN2O3(M+H)<+>: m/z = 305.1; nađeno: 305.0.

Korak 4. Metil 8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat

[0382]

[0383] Metil 5-hloro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnikotinat (1.13 g, 3.71 mmol, iz Koraka 3) u POCl3(5.5 mL, 59 mmol) je zagrevan na 75°C tokom 35 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je polako sipana na usitnjeni led, i ledeno hladna smeša je neutralizovana dodatkom čvrstog Na2CO3. Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima. Prinos: 0.76 g, 71%.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 -7.57 (m, 3H), 7.56 -7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.57 (s, 3H); LCMS izračunata za C15H12ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 287.1; nađeno: 287.1.

Korak 5. 8-Hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilna kiselina

[0384]

[0385] Jedinjenja iz naslova su pripremljeno kao u Primeru 26, Koraka 8, korišćenjem metil 8-hloro-5-fenilimidazo[1,5ɑ ]piridin-6-karboksilata (0.75 g, 2.6 mmol, iz Koraka 4). Prinos: 0.70 g, 98%. LCMS izračunata za C14H10ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 273.0; nađeno: 273.0.

Korak 6. 8-Hloro-N-metoksi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0386]

[0387] Jedinjenja iz naslova su pripremljena kao u Primeru 26, Koraka 9, korišćenjem 8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-ɑ ]piridin-6-karboksilne kiseline (0.70 g, 2.6 mmol, iz Koraka 5). Prinos: 0.62 g, 76%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 5H), 7.22 (s, 1H), 3.49 (br s, 3H), 3.00 (br s, 3H); LCMS izračunata za C16H15ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 316.1; nađeno: 316.0.

Korak 7. 1-(8-Hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0388]

[0389] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 8-hloro-N-metoksi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-ɑ ]piridin-6-karboksamida (0.62 g, 2.0 mmol, iz Koraka 6) postupkom iz Primera 26, Koraka 10. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanje u Koraku 8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 -7.61 (m, 3H), 7.53 -7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 1.96 (s, 3H); LCMS izračunata za C15H12ClN2O (M+H)+: m/z = 271.1; nađeno: 271.1.

Korak 8.1-(8-Hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamin (pripremljena skalemična smeša)

[0390]

[0391] Rastvor 1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-ɑ ]piridin-6-il)etanona (0.28 g, 0.83 mmol, iz Koraka 7) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.22 g, 1.8 mmol, CombiBlocks) u THF (3.0 mL) je tretiran sa titanijum (IV) etoksidom (380 µL, 1.8 mmol, Strem) i zagrevan do 70°C u hermetički zatvorenoj reakcionoj posudi preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do -44°C i i 1.0 M L-Selectride® u THF (2.9 mL, 2.9 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C i ugašena je dodatkom MeOH (0.50 mL). Nakon zagrevanja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (25 mL) i fiziološkim rastvorom (0.20 mL) i mešana je tokom 5 minuta. Gusta suspenzija je filtrirana kroz Celite®, i filterski kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da se dobije ostatak. LCMS je pokazao smešu dijastereomera, glavnog i sporednog izomera, koji nisu bili razdvojeni. Ostatak je rastvoren u metanolu (7.5 mL) i tretiran sa 4.0 N HCl u dioksanu (6.2 mL, 25 mmol) tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu, i ostatak je rekonstituisan u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 2). Frakcije koje su sadržavale proizvod su evaporisane da bi se uklonio veći deo acetonitrila. Vodena smeša je bazifikovana (pH 10) dodatkom natrijum karbonata. Bazična vodena smeša je zasićena sa NaCl i ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombiniovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 91 mg, 40%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 -7.56 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.52 -7.47 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.65 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.90 (br s, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS izračunata za C15H15ClN3(M+H)+: m/z = 272.1; nađeno: 272.1.

Korak 9. terc-Butil [3-({[-1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-il]karbamat (izolovan jedan enantiomer)

[0392]

[0393] Rastvor 1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (84 mg, 0.31 mmol, iz Koraka 8) u DMF-u (2.1 mL) je dodat u smešu 2-[(tert-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (95 mg, 0.34 mmol, J&W Pharmlab), N,N,N',N'-tetrametil-O-( 7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfata (130 mg, 0.34 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (110 µL, 0.62 mmol) u DMF (2 mL). Nakon 30 minuta, dodat je zasićeni NaHCO3. Razblaženje sa vodom je rezultiralo precipitatom, koji je izolovan filtracijom. Čvrsti proizvod je ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM, i rastvor je filtriran da se uklone nerastvorive nečistoće. Filtrat je koncentrovan da se dobije proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.15 g, 91%. LCMS izračunata za C27H27ClN7O3(M+H)<+>: m/z = 532.2; nađeno: 532.2. Skalemična smeša je odvojena pomoću HPLC (Phenomenex Lux Cellulose C-1. 5 µm, 21.2 x 250 mm, 9 mg/900 µL punjenje, eluiranje sa 20% EtOH u heksanima na 18 mL/min tokom 13 minuta). Ovo je obezbedilo Enantiomer 1 (prvi se eluira, glavna komponenta, vreme retencije 8.3 min, Prinos: 76 mg) i Enantiomer 2 (drugi se eluiran, sporedna komponenta, vreme retencije 10.9 min, Prinos:: 10 mg).

Korak 10. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so (pojedinačni enantiomer)

[0394] terc-Butil [3-({[1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il] karbamat (76 mg, 0.14 mmol, Enantiomer 1 iz koraka 9) je mešan sa TFA (0.5 mL) u DCM (2.0 mL) tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni u vakumu, i proizvod je rekonstituisan u acetonitrilu i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH 2). Prinos: 69 mg, 83%, (1.4 x TFA so).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 -7.66 (m, 1H), 7.66 -7.60 (m, 2H), 7.60 -7.54 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C22H19ClN7O (M+H)<+>: m/z = 432.1; nađeno: 432.1.

Primer 28.2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pojedinačni enantiomer)

[0395]

[0396] terc-Butil [3-({[1-(8-hloro-5-fenilimidazo [1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamat (10 mg, 0.019 mmol, Enantiomer 2 iz Primera 27, Koraka 9) je mešan sa TFA (0.2 mL) u DCM (1.0 mL) tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni u vakumu, i proizvod je rekonstituisan u acetonitrilu i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH =2). Prinos: 4.9 mg, 45%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.77 -7.52 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.76 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C22H19ClN7O (M+H)<+>: m/z = 432.1; nađeno: 432.1.

Primer 29.2-Amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so (pripremljena smeša dijastereomera)

Korak 1. 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0398]

[0399] Rastvor 1-[8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (0.046 g, 0.15 mmol, iz Primera 26, Koraka 10) i 1.0 M dimetilcinka u heptanu (0.30 mL, 0.30 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je degaziran i dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (0.011 g, 0.015 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 sata u zatvorenoj reakcionoj bočici. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni NaHCO3i vodena smeša je ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc/heksani. LCMS izračunata za C17H16FNO2(M+H)+: m/z = 283.1; nađeno: 283.1.

Korak 2. 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (pripremljena smeša dijastereomera)

[0400]

[0401] Titanijum tetraizopropoksid (0.052 mL, 0.18 mmol) je dodat u smešu 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (0.025 g, 0.088 mmol, pripremljen kao u Koraku 1) u 2.0 M amonijaka u etanolu (0.22 mL, 0.44 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C i dodat je NaBH4(0.0050 g, 0.13 mmol). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je ugašena sa vodom i nerastvorivi materijal je uklonjen filtracijom. Čvrste supstance su isprane sa acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan i proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u Koraku 3. LCMS izračunata za C17H19FN3(M+H)<+>: m/z = 284.1; nađeno: 284.1.

Korak 3. 2-Amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoracetatna so (pripremljena smeša dijastereomera)

[0402] Rastvor 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (0.025 g, 0.088 mmol, kao smeša dijastereomera iz Koraka 2) u DMF (2 mL) je tretiran sa 2-[(tert-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksilnom kiselinom (0.039 g, 0.14 mmol, J&W Pharmlab), N,N-diizopropiletilaminom (0.046 mL, 0.26 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfatom (0.074 g, 0.19 mmol). Nakon mešanja tokom 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sa sirovog proizvoda je uklonjena zaštita, mešanjem sa TFA (1 mL) u DCM (1 mL) tokom 1 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakumu, i ostatak je rekonstituisan u MeCN i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH 2). Prinos: 8 mg.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, smeša dijastereomera) δ 8.74 -8.68 (m, 2H), 8.58 -8.53 (m, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.77 -7.58 (m, 4H), 7.50 -7.35 (m, 4H), 7.17 (s, 2H), 7.04 -6.95 (m, 2H), 4.82 -4.69 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS izračunata za C24H23FN7O (M+H)<+>: m/z = 444.1; nađeno: 444.1.

Primer 30.2-Amino-N-[1-(8-cijano-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0403]

Korak 1. 6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-karbonitril

[0404]

[0405] Bočica za mikrotalasnu pećnicu je napunjena sa 1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonom (50. mg, 0.18 mmol, iz Primera 27, koraka 7), Zn(CN)2(24 mg, 0.20 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) aduktom hloroforma (11 mg, 0.011 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenilom (7.6 mg, 0.018 mmol). Dodati su DMF (3.35 mL) i voda (17 µL, 0.92 mmol). Smeša je degazirana i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici do 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHCO3i ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc/heksani, da se dobije žuta čvrsta supstanca. Prinos: 37 mg, 77%. LCMS izračunato za C16H11N3O (M+H)<+>: m/z = 262.1; nađeno: 262.2.

Korak 2. 6-(1-Aminoetil)-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-karbonitril (pripremljena racemska smeša)

[0406]

[0407] 6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-karbonitril (36 mg, 0.14 mmol, iz Koraka 1) je rastvoren u MeOH (1.5 mL) i dodat je amonijum acetat (106 mg, 1.38 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 65°C tokom 1 sata. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (26 mg, 0.41 mmol) i rastvor je zagrevan na 65°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena dodatkom vode. Smeša je razblažena sa acetonitrilom i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH 10; eluiranje sa gradijentom od 19.4 -37.4% MeCN u vodi u 12 minuta), što je dalo dva pika željene mase. Željeni proizvod je bio Pik 1, manji izomer (eluiranje uz vreme retencije od 7.0 min), koji je nakon evaporacije dao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u Koraku 3. Prinos: 2.8 mg, 8%. LCMS izračunato za C16H15N4(M+H)<+>: m/z = 263.1; nađeno: 263.1.

Korak 3. 2-amino-N-[1-(8-cijano-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0408] Smeša 2-[(tert-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (3.3 mg, 0.012 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfata (4.5 mg, 0.012 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (3.7 µL, 0.021 mmol) u DMF-u (0-20 mL) je mešana tokom 5 minuta i 6-aminoetil)-(1-amino) 5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-karbonitril (2.8 mg, 0.011 mmol, Pik 1 iz Koraka 2) u DMF (0.22 ml) je zatim dodat. Nakon 30 minuta, reakcija je razblažena sa zasićenim NaHCO3, i zatim vodom. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc i rastvarač je uklonjen u vakumu. Sirovi produkt je mešan sa TFA (0.10 mL) u DCM (0.50 mL) tokom 1 sata i rastvarači su evaporisani. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i prečišćen preparativnom HPLCMS (pH = 2). Prinos: 2.5 mg.

[0409]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 -7.57 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.44 (br s, 2H), 4.74 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS izračunata za C23H19N8O (M+H)<+>: m/z = 423.1; nađeno: 423.1.

Primeri 31A-31B.2-amino-N-((1S)-1-(8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so (Izomeri 1-2, pripremljena skalemična smeša)

[0410]

Korak 1. Benzil 2-metiltiomorfolin-4-karboksilat 1,1-dioksid (pojedinačni izomeri)

[0411]

[0412] U suspenziju 2-metiltiomorfolina 1,1-dioksid hidrohlorid (0.25 g, 1.4 mmol) (racemska smeša, Enamine Building Blocks, EN300-137734) u dihlorometanu (4.5 mL) je dodat trietilamin (0.75 mmL, 3.5 mmol). Smeša je ohlađena do 0°C. Benzil hloroformat (0.29 mL, 2.0 mmol) je dodat u kapima. Uočena je bela suspenzija. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 2 h pre nego što je rastvarač uklonjen pod vakumom. Sirovi proizvod je prečišćen flleš hromatografijom na koloni (0.35 g, 93% prinos). Prečišćeni proizvod je podvrgnut hiralnom HPLC prečišćavanju (Fenomenex Lux Amylose 1 kolona) da bi se dobila dva enantio-čista izomera.

Korak 2. 2-Metiltiomorfolin 1,1-dioksid (pojedinačni izomeri)

[0413]

[0414] Rastvor benzil 2-metiltiomorfolin-4-karboksilat 1,1-dioksida (0.12 g, 0.42 mmol, Pik 2, korak 1) u etil acetatu (2 ml) je degaziran sa gasom azota tokom 3 minuta pre nego što je dodat paladijum (10% na ugljeniku, 0.045 g, 0.04 mmol). Nakon degazacije tokom još 3 minuta, smeša je stavljena pod vakum i vodonik (1 atm) je zatim stavljena u reakcinu posudu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Nakon filtracije kroz Celite, dobijen rastvor je koncentrovan pod vakumom da se dobije 2-metiltiomorfolin 1,1-dioksid (pojedinačni izomer 1, 0.06 g, 0.402 mmol, 95 % prinos). Pojedinačni izomer je 2 sintetizovan prema gornjem postupku, koristeći pik 1 iz koraka 1 kao početog materijala.

Korak 3. 1-(8-Hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-on (pojedinačni izomer)

[0415]

[0416] Rastvor 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (0.64 g, 2.8 mmol) (Primer 130, Koraka 7), 2-metiltiomorfolin 1,1 -dioksida (pojedinačni izomer 1, Korak 2, 0.54 g, 3.6 mmol) i N,N-dietilpropan-2-amina (1.3 mL, 8.4 mmol) u acetonitrilu (9 mL) je zagrevan na 140°C u mikrotalasnom reaktoru i mešan tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni pod vakumom, i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0-100% etil acetata u heksanu do 0-35% metanola u etil acetatu) da se dobije 1-(8-hloro- 5-(2-metil-1,1 dioksidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-on (0.9 g, 94 % prinos) LCMS izračunata za C14H17O3N3SCl (M+H)<+>: m /z = 342.1; nađeno 342.0.

Korak 4. (S)-N-((1S)-1-(8-Hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) -2-metilpropan-2-sulfinamid (pojedinačni izomer, skalemična smeša)

[0417]

[0418] U suspenziju 1-(8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (1.9 g, 5.6 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (6.7 g, 55.6 mmol) u ciklopentil metil etru (4 mL) je dodat titanijum tetraizopropoksid (4.9 mL, 16.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C i mešana tokom 36 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je natrijum tetrahidroborat (1.05 g, 27.8 mmol) u jednoj porciji. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 8 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena dodatkom metanola u kapima (1 mL). Dobijeni rastvor je sipan u fiziološki rastvor. Suspenzija je filtrirana kroz celit. Filtrat je razblažen sa etil acetatom i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da se dobije željeni produkt (1.9 g, 77% prinos). LCMS izračunato za C18H28O3N4S2Cl (M+H)+: m/z = 447.1; nađeno 447.2.

Korak 5. (1S)-1-[1,8-Dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il ]etanamin hlorovodonična so (pojedinačni dijasteromer, skalemična smeša)

[0419]

[0420] U rastvor (S)-N-(1-(8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.9 g, 4.2 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat hlorovodonik (4M u dioksanu, 10 mL) na 0°C. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakumom da bi se dobio sirovi proizvod kao HCl so, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunata za C14H20ClN4O2S (M+H)<+>: m/z = 343.1; nađeno 343.1.

Korak 6. 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pojedinačni dijastereomer, skalemična smeša)

[0421] N,N-Dietilpropan-2-amin (2.45 ml, 15.8 mmol) je dodat u 2-((tert-butoksikarbonil)amino)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (1.32 g, 4.7 mmol) i N,N-,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (1.65 g, 4.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL). Nakon 10 minuta mešanja suspenzija (1S)-1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etanamin hlorovodonične soli (korak 5, 1.5 g, 3.9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je dodata u kapima. Reakcija je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa vodom (100 mL) i filtrirana. Kolač je ispran sa vodom (10 mL) i osušen na vazduhu tokom 2 h. Trifluorosirćetna kiselina (10 mL) je dodata u rastvor sirovog produkta u dihlorometanu (10 mL). Nakon mešanja tokom 1h na sobnoj temperaturi, isparljive supstance su uklonjene u vakumu i proizvod je prečišćen preparativnom LCMS (pH 2) da se dobije 2-amino-N-(1-[8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so ( Izomer 1, 0.2 g, 8.2 % prinos). LCMS izračunata za Izomer 1: C21H24O3N8SCl (M+H)<+>: m/z = 503.1; nađeno 503.1.<1>H NMR (600 MHz, DMSO, smeša skalemičnih izomera): δ 9.31 (s, 0.6H), 8.94 -8.86 (m, 1H), 8.82 (s, 0.4H), 8.62 -8.48 (m, 1H), 8.16 -8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 0.6 H), 7.73 (s, 0.4 H), 7.26 (m, 1H), 7.06 -6.91 (m, 1H), 5.54 (p, J = 7.0 Hz, 0.4 H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 0.6 H), 3.89 -3.77 (m, 0.6 H), 3.77 -3.51 (m, 4H), 3.50 -3.36 (m, 0.4 H), 3.34-3.17 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H).

[0422] Izomer 2 je sintetizovan prema koracima 3-6, koristeći pojedinačni izomer 2 iz koraka 2 kao početnog materijala za korak 3. LCMS izračunata za Izomer 2: C21H24O3N8SCl (M+H)<+>: m/z = 503.1; nađeno 503.1.

Primeri 32-40.

[0423] Sledeći Primeri 32-40 u Tabeli 3 su pripremljeni metodom iz Primera 149. NMR podaci za reprezentativna jedinjenja iz Tabele 3 su dati u Tabeli 3a.

Tabela 3

Tabela 3a

Primer 41.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid

[0424]

Korak 1. Etil 2-amino-5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat

[0425]

[0426] Trifluorometansulfonski anhidrid (2 mL, 9 mmol) je dodat u kapima u etil 2-amino-5-okso-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (0.7 g, 3 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i trietilamin (3 mL, 20 mmol) na -78°C. Dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 1 h. Reakcija je ugašena dodatkom natrijum bikarbonata (zas.) na -78°C. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i mešana od -78°C do sobne temperature. Nakon obrade u vodi, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (0-20% metanola u dihlorometanu) je dalo željeni proizvod (0.09 g, 8%). LCMS izračunato za C10H10F3N4O5S (M+H)<+>: m/z = 355.0; pronađeno: 355.0.

Korak 2. Etil 2-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat

[0427]

[0428] Suspenzija etil 2-amino-5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (0.02 g, 0.06 mmol), 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (0.017 g, 0.073 mmol) (676624, Aldrich), dihloro(bis{di-tertbutil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladijuma (0.004 g, 0.006 mmol), natrijum karbonata (0.01 g, 0.1 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (0.5 mL) je degazirana sa gasom azota i zatim zagrevana na 80°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, rablažena sa metanolom, filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na kpoloni da se dobije željeni produkt (0.020 g, 100%). LCMS izračunata za C15H16N5O3(M+H)<+>: m/z = 314.1; nađeno: 314.0.

Korak 3. 2-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina

[0429]

[0430] Litijum hidroksid (14 mg, 0.42 mmol) je dodat u rastvor etil 2-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (0.014 g, 0.042 mmol ) u metanolu (1 mL). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod vakumom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS izračunata za C13H12N5O3(M+H)<+>: m/z = 286.1; nađeno: 286.1.

Korak 4. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid

[0431] U smešu sirove 2-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (iz koraka 3), 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamina (Primeri 3a-3b, Korak 1, 0.010 g, 0.042 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (20 µL, 0.1 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat (0.016 g, 0.042 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcionoj smeši je dodata ledena voda (0.2 mL) i zatim je mešana tokom 10 minuta. Smeša je razblažena sa metanolom (4 mL). Prečišćavanje preparativnom LCMS (pH 10) je dalo željeni proizvod (9 mg, 20% u dva koraka). LCMS izračunata za C24H24ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 507.2; pronađeno: 507.1.

Primer 42.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

[0432]

[0433] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 41, korišćenjem [5-(hidroksimetil)piridin-3-il]boronske kiseline (BB-3541, Combi-Blocks) da zameni 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin kao jedan od početnih materijala u koraku 2. LCMS izračunata za C24H24ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 507.2; nađeno: 507.2.

Primer 43.2-Amino-N-(1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetatna so

[0434]

Korak 1. 1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanon

[0435]

[0436] U rastvor 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (90 mg, 0.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (76 mg, 0.56 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa natrijum karbonatom (zas.), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni je dalo željeni produkt. LCMS izračunato za C11H11Cl2N2O2(M+H)<+>: m/z = 273.0; nađeno: 273.0.

Korak 2. 1-(3,4-Dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin

[0437]

[0438] U rastvor 1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (0.10 g, 0.37 mmol) u 2.0 M amonijaka u etanolu (4 mL, 8 mmol) je dodat titanijum tetraizopropoksid (300 µL, 1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 h, i zatim ohlađena do 0°C. Smeši je dodat natrijum tetrahidroborat (40 mg, 1 mmol). Nakon mešanja tokom 0.5 h, reakcija je ugašena sa amonijum hidroksidom (1 M), filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa acetonitrilom. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu, i ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organskisloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS izračunata za C11H14Cl2N3O (M+H)+: m/z = 274.1; nađeno: 274.0.

Korak 3.2-Amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina

[0439] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 41, korišćenjem 1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamina da se zameni 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin kao početni materijal u koraku 4. LCMS izračunata za C24H23Cl2N8O3(M+H)<+>: m/z = 541.1; nađeno: 541.1<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.76 (s, 1H), 9.12 -8.98 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.68 -5.23 (m, 1H), 4.45 -4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Primer 44. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoracetatna so

[0440]

Korak 1. 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina

[0441]

[0442] U rastvor etil 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (Primer 43, Korak 1, 20 mg, 0.056 mmol) u acetonitrilu (0.6 mL) je dodat piperidin (0.017 mL, 0.17 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 1h. Smeši je dodat litijum hidroksid u vodi (4.0 M, 0.1 mL, 0.6 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80°C tokom 1h. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen preparativnom LCMS (pH 10) da se dobije željeni proizvod (14 mg, 95% prinos). LCMS izračunata za C12H16N5O2(M+H)<+>: m/z = 262.1; nađeno: 262.0.

Korak 2. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoracetatna so

[0443] U bočicu koja sadrži 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin trifluorosirćetnu kiselinu (5.4 mg, 0.015 mmol), 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (4.0 mg, 0.015 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfat (5.8 mg, 0.015 mmol) je dodat N,N-dimetilformamid (0.7 mL), praćen dodatkom u kapima N,N-diizopropiletilamina (10 µL, 0.08 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 1h, u reakcionu smešu je dodata ledena voda (0.2 mL) i mešana tokom 10 minuta. Smeša je razblažena sa metanolom (4 mL). Prečišćavanje preparativnom LCMS (pH 2) je dalo željeni proizvod. LCMS izračunata za C23H28ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 483.2; nađeno: 483.2. Primer 45.2-Amino-6-hloro-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0444]

Korak 1. 6-hloro-3-jodoimidazo[1,2-b]piridazin-2-amin

[0446] U rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (050 g, 2.96 mmol) (32325, Affinity Research Chemicals) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 0°C je dodat N -jodosukcinimid (0.80 g, 3.6 mmol). Dobjeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dodata je voda (20 mL) da se reakcija ugasi. Nakon obrade u vodi, kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni je dalo željeni proizvod (0.87 g, 62% prinos). LCMS izračunata za C6H5ClIN4(M+H)<+>: m/z = 294.9; nađeno: 294.8.

Korak 2. Metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilat

[0447]

[0448] U bočici od 40 mL, 6-hloro-3-jodoimidazo[1,2-b]piridazin-2-amin (300 mg, 1.0 mmol) u metanolu (20 mL) i trietilamin (0.52 mL, 3.8 mmol) je degaziran sa strujom azota tokom 5 min. U rastvor je dodat [1,1’bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (40 mg, 0.05 mmol). Rastvor je zasićen ugljen monoksidom propuštanjem mehurića gasa ugljen monoksida kroz reakcionu podlogu tokom 3 minuta. Posuda je zatvorena i zagrevana do 55°C tokom 12 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni pod vakumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni je dalo željeni produkt (0.12 g, 52% prinos). LCMS izračunata za C8H8ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 227.0; nađeno: 227.0.

Korak 3. 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina

[0449]

[0450] Smeša metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata (15 mg, 0.066 mmol) i litijum hidroksida (8 mg, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (0.050 mL) je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa metanolom (4 mL). Prečišćavanje preparativnim LCMS (pH 10) je dalo željeni proizvod (14 mg, 60% prinos). LCMS izračunata za C7H6ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 213.0; nađeno: 213.0.

Korak 4. 2-Amino-6-hloro-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0451] U smešu 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (20 mg, 0.09 mmol), 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamina (Primeri 3a-3b, Korak 1, 32 mg, 0.13 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorfosfata (43 mg, 0.11 mmol) u N,N -dimetilformamidu (2.4 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (50 µL, 0.3 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcionoj smeši je dodata ledena voda i zatim je mešana tokom 10 minuta. Smeša je dalje razblažena sa metanolom (4 mL). Prečišćavanje preparativnom LCMS (pH10) je dalo željeni proizvod. (14 mg, 60% prinos). LCMS izračunata za C18H18Cl2N7O2(M+H)+: m/z = 434.1; nađeno: 434.2.

Primer 46.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0452]

Korak 1. Metil 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilat

[0453]

[0454] U bočicu koja sadrži smešu trimetilboroksina (25 µL, 0.18 mmol), dicikloheksil(2',4', 6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (6 mg, 0.008 mmol) i kalijum fosfata (56 mg, 0.26 mmol) je dodat rastvor metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata (Primer 45 Korak 2, 0.020 g, 0.088 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (100 µL). Reakcija je degazirana sa azotom i mešana na 50°C tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa metanolom (4 mL) i prečišćena preparativnom LCMS (pH 10) da se dobije željeni proizvod (12.0 mg, 67% prinos). LCMS izračunata za C9H11N4O2(M+H)<+>: m/z = 207.1; nađeno: 207.1

Korak 2. 2-Amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina

[0455]

[0456] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 45, koraka 3, korišćenjem metil 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata za zamenu metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b ]piridazin-3-karboksilata kao početnog materijala. LCMS izračunata za C8H9N4O2(M+H)<+>: m/z = 193.1; nađeno: 193.1.

Korak 3. 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0457] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 45, koraka 4, korišćenjem 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline za zamenu 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline kao početnog materijala. LCMS izračunata za C19H21ClN7O2(M+H)<+>: m/z = 414,1; nađeno: 414.1.

Primer 47.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3 -karboksamida [0458]

[0459] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 44, korišćenjem metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata (Primer 45, Korak 2) za zamenu etil 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata kao jednog od početnih materijala u Koraku 1. LCMS izračunata za C23H28ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 483.2; nađeno: 483.2.

Primer 48. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0460]

Korak 1. Metil 2-amino-6-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilat

[0461]

[0462] Suspenzija metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata (Primer 45, Korak 2, 0.02 g, 0.09 mmol), [5-(hidroksimetil)piridin-3-il]boronske kiseline (0.018 g, 0.11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma (II) (0.003 g, 0.004 mmol), natrijum karbonata (0.028 g, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.2 mL) je degazirana propuštanjem mehurića azota. Smeša je zagrevana na 80°C i mešana tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa metanolom (8 mL), filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod vakumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni je dalo je željeni proizvod. (20.0 mg, 80% prinos). LCMS izračunata za C14H14N5O3(M+H)<+>: m/z = 300.1; nađeno: 300.1.

Korak 2.2-Amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilna kiselina

[0463]

[0464] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 45, koraka 3, korišćenjem metil 2-amino-6-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilata da se zameni metil 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilat kao početni materijal. LCMS izračunata za C13H12N5O3(M+H)<+>: m/z = 286.1; nađeno:286.1.

[0465] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 45, koraka 4, korišćenjem 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline da zameni 2-amino-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilnu kiselinu kao početni materijal. LCMS izračunata za C24H24ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 507.2; nađeno: 507.1.

Primer 49. 2-Amino-N-(1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid

[0467] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 48, korišćenjem 1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin (Primer 43, Korak 2) da zameni 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin kao početni materijal u koraku 3. LCMS izračunata za C24H23Cl2N8O3(M+H)<+>: m/z = 541.1; nađeno: 541.1.

Primer 50. 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil]-5-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid bis(trifluoracetat)

[0468]

[0469] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku iz Primera 41, korišćenjem 3-piridilbornsku kiselinu da zameni 3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin kao jedan od početnih materijala u koraku 2. LCMS izračunata za C23H22ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 477.2; nađeno: 477.2.

Primer 51.2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0470]

Korak 1. 1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0471]

[0472] U rastvor 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (60.0 mg, 0.172 mmol, iz Primera 23, Koraka 1) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma (II) (6 mg, 0.008 mmol) u dioksanu (1 mL) je dodato 1.0 M dietil cinka u heksanima (0.26 mL, 0.26 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana do 80°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su evaporisane u vakumu, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-30%EtOAc/heksani) da se dobije jdinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 53%), kontaminirana sa manjom količinom bis-etiliranog proizvoda (od Cl spajanja). LCMS izračunata za C17H16ClN2O (M+H)<+>: m/z =299.1; nađeno: 299.1.

Korak 2.1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamin

[0473]

[0474] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 23, Koraka 2, počevši od 1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (27 mg, 0.090 mmol). Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C17H16ClN2(M-NH2)<+>: m/z = 283.1; nađeno: 283.1.

Korak 3.2-amino-N-(1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0475] U bočicu koja sadrži 1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamin (27 mg, 0.090 mmol), 2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (28 mg, 0.099 mmol, iz J&V Pharmlab) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (38 mg, 0.099 mmol) je dodat DMF (2 mL), i zatim je u kapima dodat N,N-diizopropiletilamin (0.047 mL, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i ugašena sa vodom (5 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je mešan sa TFA (1 mL) u CH2Cl2(2 mL) tokom 0.5 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu, i ostatak je rastvoren u MeOH i prečiš ć en preparativnom HPLC (pH 2).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.53 -7.47 (m, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS izračunata za C24H23ClN7O (M+H)<+>: m/z = 460.2; nađeno: 460.1.

Primer 52.2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0476]

Korak 1. 1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanon

[0477]

[0478] U rastvor 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (100 mg, 0.419 mmol, iz Primera 1, Koraka 3) u DMF (2 mL) je dodat N-bromosukcinimid ( 89 mg, 0.50 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 2 h, reakciona smeša je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca koja je korišć ena bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C11H11BrClN2O2(M+H)<+>: m/z = 317.0; nađeno: 316.9

Korak 2.1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamin

[0479]

[0480] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 23, Koraka 2, počevši od 1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (120 mg, 0.380 mmol). Proizvod je korišć en bez prečiš ć avanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C11H11BrClN2O (M-NH2)<+>: m/z = 301.0; nađeno: 300.9.

Korak 3. terc-butil 3-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamat [0481]

[0482] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 6, počevši od 1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanamina (120 mg, 0.380 mmol). Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da se dobije proizvod kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C23H26BrClN7O4(M+H)<+>: m/z = 578.1; nađeno: 578.0.

Korak 4. 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat [0483] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 1, Koraka 7, počevši od terc-butil 3-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata (10 mg, 0.02 mmol). Ostatak je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.92 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 5.51 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 -4.19 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C18H18BrClN7O2(M+H)<+>: m/z = 478.1; nađeno: 478.0.

Primeri 53-54. 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (Primer 53) i 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (Primer 54)

[0484]

[0485] U rastvor terc-butil 3-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etilkarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilkarbamata (35 mg, 0.060 mmol, iz Primera 52, Koraka 3) u DMF (1 mL) je dodat kalijum karbonat (40 mg, 0.3 mmol), i zatim 2-jodoetanol (50 µL, 0.60 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 70°C°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i dodat je TFA (1 mL). Posle mešanja tokom 0.5 h, isparljive supstance su uklonjene u vakumu, i ostatak je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobila jedinjenja iz naslova, koja su se lako odvojila (gradijent 36.1-56.1% MeCN/voda). Pik 1 (Primer 53): Vreme retencije = 5.05. LCMS izračunata za C20H22BrClN7O3(M+H)<+>: m/z = 522.1; nađeno: 522.1. Pik 2 (Primer 54): Vreme retencije= 5.68. LCMS izračunata za C20H22BrClN7O3(M+H)<+>: m/z = 522.1; nađeno: 522.1.

Primer 55.2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0486]

Korak 1. 1-(4-hloro-3-jodo-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon

[0487]

[0488] U rastvor 1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanona (Primer 14, Koraka 4, 500 mg, 1.85 mmol) u DMF (9 mL) je dodat N-jodosukcinimid (540 mg, 2.4 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i. Reakcija je ugašena sa zasi ć enim NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-35% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (640 mg, 87%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C15H11ClIN2O (M+H)<+>: m/z = 397.0; nađeno: 396.9.

Korak 2. metil 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksilat

[0489]

[0490] Rastvor 1-(4-hloro-3-jodo-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon (40 mg, 0.101 mmol), Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.005 mmol) i trietilamin (42 µL, 0.30 mmol) u DMF (1.6 mL) i MeOH (0.4 mL) je zasić en sa CO tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90°C pod balonskim pritiskom CO preko noć i. Isparljive supstance su evaporisane i ostatak je prečiš ć en fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, kvant.) kao žuto ulje. LCMS izračunata za C17H14ClN2O3(M+H)<+>: m/z = 329.1; nađeno: 329.0.

Korak 3. 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina

[0491]

[0492] U rastvor metil 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksilata (33.0 mg, 0.100 mmol) u THF/metanolu/vodi (1:1:1) dodat je natrijum hidroksid (40. mg, 1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 65°C tokom 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su evaporisane u vakumu i ostatak je tretiran sa 1M HCl, formirajuć i precipitat, koji je rastvoren dodatkom EtOAc. Rastvor je razblažen sa dodatnim EtOAc i 1M HCl, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 98%) koje je korišć eno bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C16H12ClN2O3(M+H)<+>: m/z = 315.1; nađeno: 315.0.

Korak 4. 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksamid

[0493]

[0494] U smešu 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (31.0 mg, 0.0985 mmol), amonijum hlorida (10 mg, 0.20 mmol) i HATU (75 mg, 0.20 mmol) ) u DMF (3 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (86 mL, 0.49 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena sa vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, koja još uvek sadrži preostali DMF. Pretpostavljen je kvantitativni prinos. LCMS izračunata za C16H13ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 314.1; nađeno: 314.0.

Korak 5. 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karbonitril

[0495]

[0496] U suspenziju 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karboksamida (30.0 mg, 0.0956 mmol) u CH2Cl2(39 mmol) na 0°C je dodat Et3N (40 mL, 0.29 mmol), i zatim je u kapima dodat 1.0 M trifluorometansulfonskog anhidrida (1M/CH2Cl2, 0.29 mL, 0.29 mmol). Tokom dodavanja, bela suspenzija je postepeno postala žuti, i zatim tamnocrveni rastvor. Nakon što je dodavanje završeno, ledena kupka je uklonjena i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasić enim NaHCO3i dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-45% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.2 mg, 29%) kao crvenkasta čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C16H11ClN3O (M+H)<+>: m/z = 296.0; nađeno: 296.0.

Korak 6. 6-(1-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karbonitril

[0497]

[0498] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 23, Koraka 2, počevši od 6-acetil-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karbonitrila (8.0 mg, 0.027 mmol). Proizvod je korišćen bez prečišćavanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C16H11ClN3(M-NH2)<+>: m/z = 280.0; nađeno: 280.0.

Korak 7. 2-amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0499] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom u Primeru 26, Koraka 3, počevši od 6-(1-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-3-karbonitrila (8.0 mg, 0.027 mmol). Ostatak je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.5 mg, 20%). LCMS izračunata za C23H18ClN8O (M+H)<+>: m/z = 457.1; nađeno: 457.1.

Primer 56. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(4-cijanopiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0500]

Korak 1. 1-amino-2-metoksipiridinijum 2,4-dinitrobenzenolat

[0501]

[0502] U rastvor O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina (9.1 g, 46 mmol) u acetonitrilu (30 mL, 600 mmol) je dodat 2-metoksipiridin (4.8 mL, 46 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 40°C. tokom vikenda. Rastvarač je uklonjen u vakumu i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa dietil etrom (20 mL) i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.17 g, 65%) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 1H), 8.32 -8.22 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.74 -7.71 (m, 3H), 7.55 -7.44 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H). LCMS izrčunata za C6H9N2O (M)+: m/z = 125.1; nađeno 125.1.

Korak 2. etil 7-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat

[0503]

[0504] U suspenziju 1-amino-2-metoksipiridinijum 2,4-dinitrobenzenolata (9.17 g, 29.7 mmol) u DMF (79 mL) je dodat kalijum karbonat (6.2 g, 45 mmol), nakon čega je u kapima dodat etil propiolat (4.5 mL, 45 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 2 h, reakciona smeša je sipana u vodu i razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-60% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g, 47%) kao čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.65 -7.57 (m, 1H), 6.70 -6.63 (m, 1H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H). LCMS izračunata za C11H13N2O3(M+H)+: m/z = 221.1; nađeno 221.1.

Korak 3. etil 6-hloro-7-metoksipirazolo [1,5-a]piridin-3-karboksilat

[0506] U rastvor etil 7-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (294 mg, 1.34 mmol) u DMF (6.0 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (187 mg, 1.40 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan, i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-15% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (237 mg, 70%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 4H). LCMS izračunata za C11H12ClN2O3(M+H)<+>: m/z = 255.1; nađeno 255.1.

Korak 4. etil 6-acetil-7-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat

[0507]

[0508] U smešu etil 6-hloro-7-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (237.0 mg, 0.93 mmol), cezijum fluorida (280 mg, 1.9 mmol) i KSPhos Pd G2 (70 mg, 0.09 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 mL) je dodat tributil(1 etoksivinil)kalaj (0.38 mL, 1.1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je 1M HCl i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (621 mg, 91%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C13H15N2O4(M+H)<+>: m/z = 263.1; nađeno 263.1.

Korak 5. etil 6-acetil-7-amino-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat

[0509]

[0510] Rastvor etil 6-acetil-7-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata (300.0 mg, 1.144 mmol) u 2.0 M amonijaka u etanolu (7.0 mL, 14 mmol) je zagrevan na 60°C tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu, dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u sirć etnoj kiselini (9.0 mL, 160 mmol) i dodat je N-hlorosukcinimid (460 mg, 3.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 45°C tokom 3 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (208 mg, 65%). LCMS izračunata za C12H13ClN3O3(M+H)+: m/z = 282,1; nađeno 282.1.

Korak 6. etil 6-acetil-4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat

[0511]

[0512] Etil 6-acetil-7-amino-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (413 mg, 1.47 mmol) je rastvoren u konc. HCl (6.0 mL) i sirć etnoj kiselini (6.0 mL) i ohlađen na 0°C. Rastvor natrijum nitrita (300 mg, 4.4 mmol) u vodi (1.0 mL) je dodat u kapima i rastvor je promenio boju od žute do tamno zelene. Posle 0.5 h, reakciona smeša je razblažena sa vodom i EtOAc, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Dobijena tamno braon čvrsta supstanca je isprana sa heksanom, filtrirana i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (410 mg, 93%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C12H11Cl2N2O3(M+H)<+>: m/z = 301.0; nađeno 301.0.

Korak 7. 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0513]

[0514] Etil 6-acetil-4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (410 mg, 1.4 mmol) je stavljen u 6M HCl 6.0 mL) i sirć etne kiseline (6.0 mL) i zagrevan do 100°C°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (296 mg, 95%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C9H7Cl2N2O (M+H)<+>: m/z = 229.0; nađeno 229.0.

Korak 8. 1-(6-acetil-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-karbonitril

[0515]

[0516] Smeša 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (15.0 mg, 0.065 mmol), piperidin-4-karbonitrila (11 µL, 0.098 mmol) i cezijum karbonata ( 43 mg, 0.13 mmol) je stavljena u acetonitril (2.0 mL, 38 mmol) i zagrevana na 70°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je korišć en bez prečiš ć avanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS izračunata za C15H16ClN4O (M+H)<+>: m/z = 303.1; nađeno 303.1.

Korak 9. 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-(4-cijanopiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0517] U rastvor 1-(6-acetil-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-karbonitrila (19.0 mg, 0.0628 mmol) u 2.0 M amonijaka u etanolu (3.0 mL, 6.0 mmol) je dodat titanijum tetraizopropoksid (56 µL, 0.19 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noć i. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature, zatim 0°C i dodat je natrijum borohidrid (7.1 mg, 0.19 mmol). Posle mešanja tokom 0.5 h, reakcija je ugašena sa 1M NH4OH, filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez prečišć avanja. U bočicu koja sadrži sirovi amin, 2-[(terc-butoksikarbonil) amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (21 mg, 0.075 mmol) i HATU (29 mg, 0.075 mmol) je dodat DMF (3 mL), i zatim u kapima dodatat N,N-diizopropiletilamin (33 mL, 0.19 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i dodat je TFA (1.0 mL, 13 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, isparljive supstance su evaporisane u vakumu, i ostatak je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.2 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C22H23ClN90 (M+H)<+>: m/z = 464.2; nađeno 464.2.

Primer 57-58. (S)-2-amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoroacetat (Primer 57) i (S)-2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (Primer 58)

[0518]

Korak 1. 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon i 1-(4,7-dihloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il )etanon

[0519]

[0520] U rastvor 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (820 mg, 3.58 mmol, iz Primera 56, Koraka 7) u acetonitrilu (7.0 ml) je dodat Selektfluor (2.54 g, 7.16 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-10% EtOAc/heksai) da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova 1:1 (701 mg, 79%). Pik 1: LCMS izračunata za C9H7Cl2N2O (M+H)<+>: m/z = 229.0; nađeno 229.0. Pik 2: LCMS izračunata za C9H6Cl2FN2O (M+H)<+>: m/z = 247.0; nađeno 247.0.

Korak 2. 1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-on i 1-(4-hloro-7-(1) ,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-on

[0522] 1:1 smeša 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona i 1-(4,7-dihloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (701 mg, ~3.06 mmol), tiomorfolin dioksida (827 mg, 6.12 mmol) i DIPEA (1.069 ml, 6.12 mmol) je zagrevana na 140°C u mikrotalasnoj peć nici tokom 1 h. LCMS je pokazala potpunu konverziju na željenom proizvodu. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Ostatak je korišć en bez prečišć avanja. Pik 1: LCMS izračunata za C13H15ClN3O3S (M+H)<+>: m/z = 328.0; nađeno 328.0. Pik 2: LCMS izračunata za C13H14ClFN3O3S (M+H)<+>: m/z = 346.0; nađeno 346.0.

Korak 3. N-((S)-1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid i N-((S)-1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0523]

[0524] U rastvor 1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona i 1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (1.03 g, ~3.14 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3.81 g, 31.4) mmol) u ciklopentil metil etru (20 ml) je dodat titanijum(IV) izopropoksid (2.76 ml, 9.43 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C preko noć i. Dobijena smeša sulfinimina je ohlađena na 0°C i dodat je natrijum borohidrid (1.189 g, 31.4 mmol) u nekoliko porcija. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mala količina EtOH (~0,5 mL) je dodata u kapima. Posle mešanja tokom 0.5 h, LCMS je pokazala potpunu konverziju (6:1 d.r. za oba jedinjenja). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena dodatkom MeOH u kapima, i snažno mešana sve dok nije primeć eno više razvijanje gasa. Rastvor je sipan u fiziološki rastvor i dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit. Filtrat je razblažen sa EtOAc i vodom i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-70-100% EtOAc/heksani). Oba neželjena dijastereomera su razdvojena, dajuć i neodvojivu smešu jedinjenja iz naslova 1:1 (842 mg, 62%) kao pojedinačni dijastereomer. Pik 1: LCMS izračunata za C17H26ClN4O3S2(M+H)<+>: m/z = 433.1; nađeno 433.1. Pik 2: LCMS izračunata za C17H25ClFN4O3S2(M+H)<+>: m/z = 451.1; nađeno 451.1.

Korak 4. (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolin 1,1-dioksid hidrohlorid i (S)4-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolin 1,1-dioksid hidrohlorid

[0525]

[0526] U rastvor N-((S)-1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2- sulfinamida i N-((S)-1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2metilpropan-2-sulfinamida (1:1 smeša, 842 mg, ~1.945 mmol) u MeOH (10 ml) je dodata HCl (4.0 M u dioksanu) (10 mL, 40 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena, i isparljive supstance su uklonjene u vakumu. Ostatak je korišć en bez prečiš ć avanja. Pik 1: LCMS izračunata za C13H15ClN3O2S (M-NH2)<+>: m/z = 312.1; nađeno 312.0. Pik 2: LCMS izračunata za C13H14ClFN3O2S (M-NH2)<+>: m/z = 330.1; nađeno 330.0.

Korak 5. (S)-2-amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1, 5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat i (S)-2-amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0527] U bočicu koja sadrži (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolin 1,1-dioksid hidrohlorid i (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolin 1,1-dioksid hidrohlorid (1:1 smeša, 710 mg, ~ 1.944 mmol), 2 -((terc-butoksikarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (649 mg, 2.333 mmol) i HATU (887 mg, 2.333 mmol) je dodat DMF (12 ml), a zatim dodatak DIPEA u kapima (1.018 ml, 5.83 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 0.5 h, reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (6.0 ml) i dodat je TFA (6 ml, 78 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 0.5 h, isparljive supstance su evaporisane u vakumu i proizvodi su prečiš ć eni preparativnom HPLC (pH 2). Pik 1 (Primer 57):<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 -4.24 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.59 -3.46 (m, 3H), 3.37 -3.21 (m, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C20H22ClN8O3S (M+H)<+>: m/z = 489.1; nađeno 489.0. Pik 2 (Primer 58):<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.68 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 -4.15 (m, 1H), 4.13 -4.05 (m, 1H), 3.60 -3.45 (m, 3H), 3.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C20H21ClFN8O3S (M+H)<+>: m/z = 507.1; nađeno 507.1.

Primer 59. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0528]

Korak 1. 1-(4-hloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0529]

[0530] Smeša 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (19.0 mg, 0.0829 mmol, iz Primera 56, Koraka 7), 3-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (26 mg, 0.12 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(O) (10 mg, 0.008 mmol) i natrijum karbonata (18 mg, 0.16 mmol) je rastvorena u 1,4-dioksanu (2.5 mL, 32 mmol) i vodi (0.5 mL, 30 mmol) i zagrevana na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.4 mg, 73%). LCMS izračunata za C14H11ClN3O (M+H)<+>: m/z = 272.1; nađeno 272.1.

Korak 2. 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0531]

[0532] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 56, Koraka 9, počevši od 1-(4-hloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona umesto 1-(6-acetil-4-hloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-karbonitrila. Ostatak je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.3 mg, 16%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C21H18ClN80 (M+H)<+>: m/z = 433.1; nađeno 433.0.

Primer 60. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0533]

Korak 1. 6-acetil-4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[0535] U rastvor 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (110 mg, 0.480 mmol, iz Primera 56, Koraka 7) u acetonitrilu (3.0 ml) je dodat hlorosulfonil izocijanat (0.13 ml, 1.44 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i DMF (0.11 ml, 1.44 mmol) je dodat u kapima. Ledena kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena komadić ima leda, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (103 mg, 84%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C10H6Cl2N3O (M+H)<+>: m/z = 254.0; nađeno 253.8.

Korak 2. 6-acetil-4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[0536]

[0537] Smeša 6-acetil-4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (20 mg, 0.079 mmol), tiomorfolin 1,1-dioksida (21.3 mg, 0.157 mmol) i DIPEA (0.027). ml, 0.157 mmol) je zagrevana na 140°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 1 h. LCMS je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Proizvod je korišć en bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H14ClN4O3S (M+H)<+>: m/z = 353.0; nađeno 353.0.

Korak 3. 6-(1-aminoetil)-4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid

[0538]

[0539] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primerima 57-58, Koraka 3-4, počevši od 6-acetil-4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila, sa izuzetkom što dijastereomeri iz koraka reduktivne aminacije nisu razdvojeni. Proizvod je korišć en bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H14ClN4O2S (M-NH2)<+>: m/z = 337.1; nađeno 337.1.

Korak 4. 2-amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1, 5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0540] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 57-58, Koraka 5, počevši od 6-(1-aminoetil)-4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C21H21ClN9O3S (M+H)<+>: m/z = 514.1; nađeno 514.1.

Primer 61. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-((S)-3-hidroksipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0541]

Korak 1. (S)-6-acetil-4-hloro-7-(3-hidroksipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[0542]

[0543] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 60, Koraka 2, korišćenjem (S)-piperidin-3-ol umesto tiomorfolin 1,1-dioksida. LCMS izračunata za C15H16ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 319.1; nađeno 319.0.

Korak 2. 2-amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-((S)-3-hidroksipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirozolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (pripremljena smeša dijastereomera)

[0544] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 56, Koraka 9, počevši od (S)-6-acetil-4-hloro-7-(3-hidroksipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2). LCMS izračunata za C22H23ClN9O2(M+H)<+>: m/z = 480.2; nađeno 480.0.

Primer 62. 2-amino-N-(1-(8-hloro-5-ciklopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3karboksamid trifluoroacetat

[0545]

Korak 1. 1-(8-hloro-5-ciklopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0546]

[0547] U suspenziju bakar cijanida (39 mg, 0.44 mmol) u THF (0.8 mL) i HMPA (0.2 mL) na -78°C je dodat u kapima ciklopentilmagnezijum bromid (2M/Et2O, 0.22 mL, 0.44 mmol). Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom 15 minuta, rastvor 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (20.0 mg, 0.0873 mmol, iz Primera 130, Koraka 7) u THF (0.5 mL) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noć i. Reakcija je ugašena sa 1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 48%). LCMS izračunata za C14H16ClN2O (M+H)<+>: m/z = 263.1; nađeno 263.1.

Korak 2. 2-amino-N-(1-(8-hloro-5-ciklopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0548] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 56, Koraka 9, počevši od 1-(8-hloro-5-ciklopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC (pH 2) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.16 -1.98 (m, 4H), 1.93 -1.85 (m, 2H), 1.84 -1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C21H23ClN7O (M+H)<+>: m/z = 424.2; nađeno 424.2.

Primer 63. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0549]

Korak 1. metil 5-hloro-2-fenilnikotinat

[0550]

[0551] Rastvor metil 2,5-dihloronikotinata (10.7 g, 51.9 mmol, iz VO 2011/130342, Primera 1, Koraka A) fenilbornske kiseline (6.65 g, 54.5 mmol) i kalijum karbonata (15.6 g, 113 mmol) u vodi (50 mL) i 1,4-dioksanu (200 mL) je degaziran sa azotom (10 min). Reakciona smeša je tretirana sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hloridom (2 g, 2 mmol), degazirana sa azotom (10 min) i zagrevana na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 g, 88%) kao žuto ulje, koje se očvrslo stajanjem. LCMS izračunata za C13H11ClNO2(M+H)+: m/z = 248.0; nađeno 248.0.

Korak 2. 5-hloro-3-(metoksikarbonil)-2-fenilpiridin 1-oksid

[0552]

[0553] Metil 5-hloro-2-fenilnikotinat (400.0 mg, 1.615 mmol) je mešan u etanperoksoičnoj kiselini (14 mmol, 3 mL) na 90°C tokom 1.5 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu, i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (283 mg, 66%) kao viskozno ulje. LCMS izračunata za C13H11ClNO3(M+H)<+>: m/z = 264.0; nađeno 264.0.

Korak 3. metil 5,6-dihloro-2-fenilnikotinat

[0554]

[0555] Metil 5-hloro-2-fenilnikotinat 1-oksid (243.0 mg, 0.9216 mmol) je mešan u fosforil hloridu (32 mmol, 3 mL) na 90°C tokom 1 h. Crna reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i isparljive supstance su evaporisane. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (193 mg, 74%) kao beli prah. LCMS izračunata za C13H10Cl2NO2(M+H)<+>: m/z = 282.0; nađeno 282.0.

Korak 4. metil 5-hloro-2-fenil-6-vinilnikotinat

[0556]

[0557] Smeša metil 5,6-dihloro-2-fenilnikotinata (54.0 mg, 0.191 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (10 mg, 0.01 mmol), piridin-trivinilboroksina (1:1) (55 mg, 0.2). mmol), i kalijum karbonata (79 mg, 0.57 mmol) u dioksanu (2 mL) i vodi (0.5 mL) je prečišć ena sa N2tokom 5 minuta i zagrevana na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (37 mg, 71%) kao bezbojno ulje. LCMS izračunata za C15H13ClNO2(M+H)<+>: m/z = 274.1; nađeno 274.0.

Korak 5. metil 5-hloro-6-formil-2-fenilnikotinat

[0558]

[0559] U rastvor metil 5-hloro-2-fenil-6-vinilnikotinata (254 mg, 0.928 mmol) u THF (4 mL) je dodat natrijum perjodat (0.60 g, 2.8 mmol), i zatim osmijum tetroksid (4%/H2O , 60 µL, 0.009 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je korišć en bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H11ClNO3(M+H)<+>: m/z = 276.0; nađeno 276.0.

Korak 6. metil 5-hloro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnikotinat

[0560]

[0561] U rastvor metil 5-hloro-6-formil-2-fenilnikotinata (254 mg, 0.921 mmol) u metanolu (120 mmol) je dodat hidrazin (58 µL, 1.8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 55°C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je filtrirana i isparljive supstance su evaporisane. Ostatak je korišć en bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H13ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 290.1; nađeno 290.0.

Korak 7. 1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0562]

[0563] U rastvor metil 5-hloro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnikotinata (267 mg, 0.922 mmol) u DCM (6 mL) je dodat jodobenzen diacetat (440 mg, 1.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Isparljive supstance su evaporisane u vakumu, i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (165 mg, 62% u 3 koraka). LCMS izračunata za C14H11ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 2881; nađeno 288.0.

Korak 8. 4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-karboksilna kiselina

[0564]

[0565] U rastvor metil 4-hloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (165 mg, 0.574 mmol) u metanolu (74 mmol) je dodato 3.0 M natrijum hidroksida u vodi (1.91 mL, 5.74 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Isparljive supstance su evaporisane u vakumu, i ostatak je tretiran sa 1M HCl, formirajuć i precipitat, koji je rastvoren dodatkom EtOAc. Rastvor je razblažen sa dodatnim EtOAc i 1M HCl, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan, dajuć i belu čvrstu supstancu koja je koriš ć ena bez prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C13H9ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 274.0; nađeno 274.0.

Korak 9. 4-hloro-N-metoksi-N-metil-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0566]

[0567] U rastvor 4-hloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-karboksilne kiseline (157 mg, 0.574 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (110 mg, 1.1 mmol), i HATU (440 mg, 1.1 mmol) u DMF (4 mL) je dodat N,N-diizopropilamin (0.40 mL, 2.9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Posle razblaživanja sa EtOAc, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (127 mg, 70%). LCMS izračunata za C15H14ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 317.1; nađeno 317.1.

Korak 10.1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0568]

[0569] U rastvor 4-hloro-N-metoksi-N-metil-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-karboksamida (127 mg, 0.401 mmol) u THF (3 mL) na 0°C je dodat metilmagnezijum bromid (3M/THF, 0.53 mL, 1.6 mmol) u kapima. Posle mešanja tokom 1 h, reakcija je ugašena sa 1M HCl i zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i sipana u zasić eni vodeni rastvor NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (31 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunata za C14H11ClN30 (M+H)<+>: m/z = 272.1; nađeno 271.9.

Korak 11. 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0570] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 56, Koraka 9, počevši od 1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona. Proizvod je prečiš ć en preparativnom HPLC (pH 2).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.92 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 -8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 -7.57 (m, 4H), 7.56 -7.46 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS izračunata za C21H18ClN8O (M+H)<+>: m/z = 433.1; nađeno 433.1.

Primer 64. 2-Amino-N-{1-[7-(3-aminopropoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid bis(trifluoroacetat)

[0571]

Korak 1. terc-Butil [3-(6-acetil-4-hloro-3-metil-2-nitrofenoksi)propil]karbamat

[0572]

[0573] U smešu 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (0.50 g, 2.2 mmol), terc-butil (3-hidroksipropil)karbamata (0.74 mL, 4.4 mmol) i trifenilfosfina (1.3 g, 4.9 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) na 0°C je dodat u kapima diizopropil azodikarboksilat (0.86 mL, 4.4 mmol). Kupka na 0°C je uklonjena, i reakciona smeša je mešana preko noć i. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišć avanje putem hromatografije na silika gelu (5-40% EtOAc u heksanima) je dalo jedinjenje iz naslova 0.81 g, 97%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS za C17H23ClN2NaO6(M+Na)<+>: izračunata m/z = 409.1; nađeno 409.1.

Korak 2: terc-Butil [3-(6-aceril-2-amino-4-hloro-3-metilfenoksi)propil]karbamat

[0574]

[0575] U rastvor terc-butil [3-(6-acetil-4-hloro-3-metil-2-nitrofenoksi)propil]karbamata (760 mg, 2.0 mmol) u metanolu (10.0 mL) i sirć etne kiseline (2.4 mL) je dodat cink (604.7 mg, 9.248 mmol). Reakciona smeša je brzo mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i filterski kolač je ispran sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa zas. NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 106%) koje je korišć eno bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS za C17H25ClN2NaO4(M+Na)<+>: izračunata m/z = 379.1; nađeno 379.1.

Korak 3: terc-Butil {3-[(6-acetil-4-hloro-1H-indazol-7-il)oksi]propil]karbamat

[0576]

[0577] U rastvor terc-butil [3-(6-acetil-2-amino-4-hloro-3-metilfenoksi)propil]karbamata (750.0 mg, 2.1 mmol) u sirć etnoj kiselini (10.0 mL) je dodat u kapima rastvor natrijum nitrita (140 mg, 2.1 mmol) u vodi (11 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i reakcija je ugašena zas. NaHCO3dok vodeni sloj nije dostigao pH 8. Organski sloj je uklonjen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Mg2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišć avanje na koloni silika gela koriš ć enjem EtOAc/heksan kao eluenta je dalo jedinjenje iz naslova (0.60 g, 78%). LCMS za C17H22ClN3NaO4(M+Na)<+>: izračunata m/z = 390.1; nađeno 390.1

Korak 4: terc-Butil (3-{[6-(1-aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-il]oksi}propil)karbamat

[0578]

[0579] U rastvor terc-butil {3-[(6-acetil-4-hloro-1H-indazol-7-il)oksi]propil}karbamata (300 mg, 0.82 mmol) u 2.0 M amonijaka u etanolu (15 mL, 30. mmol) je dodat titanijum tetraizopropoksid (0.72 mL, 2.4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim na 0°C i dodat je natrijum tetrahidroborat (92 mg, 2.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 min. Smeša je ugašena sa 1 M NH4OH (5.0 mL), filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa acetonitrilom. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, uzastopno. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (0.30 g, 100%), koje je korišć eno u slede ć em koraku bez prečiš ć avanja. LCMS za C17H25ClN4NaO3(M+Na)<+>: izračunata m/z = 391.2; nađeno 391.1.

Korak 5: terc-Butil[3-({[1-(7-{3-[(terc-butoksikarbonil)amino]propoksi}-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamat

[0580]

[0581] U bocu koja sadrži 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilnu kiselinu (270 mg, 0.98 mmol), terc-butil (3-{[6-(1-aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-il]oksi}propil)karbamat (0.30 g, 0.82 mmol) i N,N,N',N'tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (370 mg, 0.98 mmol) je dodat N,N-dimetilformamid (60 mL). N,N-diizopropiletilamin (1.4 mL, 8.2 mmol) je dodat u kapima. Posle mešanja tokom 5 min, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zas. NaHCO3. Organski sloj je uklonjen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišć en na koloni silika gela da se dobije jedinjenje iz naslova (340 mg, 66%). LCMS za C29H37ClN8NaO6(M+Na)<+>: izračunata m/z = 651.1; nađeno 651.1

Korak 6: 2-Amino-N-{1-[7-(3-aminopropoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

bis(trifluoroacetat)

[0582] Rastvor terc-butil [3-({[1-(7-{3-[(terc-butoksikarbonil)amino]propoksi}-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamata (76 mg, 0.12 mmol) u trifluorosirć etnoj kiselini (0.5 mL) i dihlorometanu (1.0 mL) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 99%). LCMS za C19H22ClN8O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 429.1; nađeno 429.1.

Primeri 65-80.

[0583] Sledeći Primeri 65-80 u Tabeli 4 su pripremljeni metodom iz Primera 143. NMR podaci za reprezentativna jedinjenja iz Tabele 4 su dati u Tabeli 4a.

Tabela 4

Tabela 4a.

Primer 81. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0584]

Korak 1. 1-(5-Hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanon

[0585]

[0586] 1-Bromo-2-metoksietan (62 µL, 065 mmol) je dodat u smešu 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (0.10 g, 0.44 mmol, iz Biogene Organics, BG -C1031) i K2CO3(0.12 g, 0.87 mmol) u DMF (1.0 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60°C tokom 1.5 h. Dodat je dodatni deo 1-bromo-2-metoksietana (62 µL, 0.65 mmol) i reakciona smeša je mešana 1.5 dana na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (2 mL) i isprana sa vodom (2 X 2 mL), i zatim fiziološkim rastvorom (2 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišć avanje putem hromatografije na silika gelu (100% DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao crveno-narandžasto ulje (0.077 g, 61%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 4.18 -4.02 (m, 2H), 3.67 -3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

Korak 2. 1-(3-Amino-5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metilfenil)etanon

[0587]

[0588] U rastvor 1-(5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona (76 mg, 0.26 mmol) u MeOH (5.2 mL) i sirć etne kiseline (AcOH, 1.3 mL) je dodat cink u prahu (0.10 g, 1.6 mmol). Reakciona smeša je mešana brzo tokom 25 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa zas. NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto-braon čvrsta supstanca (69.7 mg, >99%). LCMS za C12H17ClNO3(M+H)<+>: izračunata m/z = 258.1; nađeno 258.0.

Korak 3. 1-(4-Hloro-7-(2-metocietoksi)-1H-indazol-6-il)etanon

[0589]

[0590] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 1, Koraka 3, supstituisanjem 1-(3-amino-5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metilfenil)etanona za 1-(3-amino-5-hloro-2-etoksi-4-metilfenil)etanon. LCMS za C12H14ClN2O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 269.1; nađeno 269.0.

Korak 4. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0591] U rastvor 1-(4-hloro-7-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-6-il)etanona (10 mg, 0.037 mmol) i racemskog 2-metilpropan-2-sulfinamida (12 mg, 0.099 mmol) ) u THF (0.090 mL) je dodat titanijum(IV) etoksid (0.02 mL, 0.07 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C u hermetički zatvorenoj bočici tokom 7 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na -44°C. Zatim je u kapima dodat L-Selektrid (0.11 mL, 0.11 mmol, 1.0 M u THF) i reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi uz mešanje preko noć i. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodat je natrijum borohidrid (6 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i nakon što je dostigla sobnu temperaturu. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C, i reakcija je ugašena sa MeOH (0.1 mL). Smeša je zagrevana do sobne temperature i razblažena sa EtOAC (0.25 mL). Zatim je dodat fiziološki rastvor (10 µL) i dobijena gusta suspenzija je mešana tokom 5 min. Gusta suspenzija je filtrirana kroz Celit, i filter kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni rezultujuć i ostatak je rastvoren u MeOH (1.1 mL) i dodata je u kapima HCl (0.05 mL, 0.2 mmol, 4.0 M u 1,4-dioksanu) dok je reakciona boca bila u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi. Kupka je uklonjena, i posle mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. U smešu dobijenog ostatka, 2-[(tertbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (14 mg, 0.050 mmol, iz J&VPharmLab, 68R0546) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (21 mg, 0.055 mmol) u DMF je u kapima dodat N,N-diizopropiletilamin (0.05 mL, 0.3 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i zas. NaHCO3. Organski sloj je uklonjen, filtriran kroz čep od Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (2.3 mL) i TFA (0.2 mL). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 1 h. Prečišć avanjem preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH 2, 36-51% MeCN/0,1% TFA (vod.) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (7.7 mg, 38%).<1>H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ 13.53 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.69 -5.40 (m, 1H), 4.43 -4.36 (m, 1H), 4.36 -4.29 (m, 1H), 3.86 -3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS za C19H20ClN7NaO3(M+Na)<+>: izračunato m/z = 452.1; nađeno 452.1.

Primer 82.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-metoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0593] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 81, Koraka 2-4, supstituisanjem 1-(5-hloro-2-metoksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona za 1-[5-hloro-2-(2metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil]etanon u Koraku 2.<1>H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ 13.64 (br s, 1H), 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 5.52 (vidljiv p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS za C17H16ClN7NaO2(M+Na)<+>: izračunata m/z = 408.1; nađeno 408.1.

Primer 83.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(difluorometoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0594]

Korak 1. 1-(5-Hloro-2-(difluorometoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanon

[0595]

[0596] U smešu 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (50, mg, 0.22 mmol, iz Biogene Organics, BG-C1031) u 1:1 MeCN/H2O (2.2 mL) ) na -78°C je dodat KOH (0.24 g, 4.4 mmol), i zatim dietil[bromo(difluoro)metil]fosfonat (80 µL, 0.4 mmol, od Matrix Scientific, 007430). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Posle mešanja tokom 30 min, reakciona smeša je ohlađena do -78°C i dodata je dodatna porcija dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonata (80 µL, 0.4 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min za koje vreme je dostigla sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa Et2O (3 X 3 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (1-20% EtOAc u heksanima) je dobijeno jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (26 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 6.55 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.80.

Korak 2. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(difluorometoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0597] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnim postupcima analognim Primeru 81, Koraka 2-4, supstituisanjem 1-(5-hloro-2-(difluorometoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona za 1-[5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil]etanon u Koraku 2. LCMS za C17H15ClF2N7O2(M+H)<+>: izračunata m/z = 422.1; nađeno 422.1.

Primer 84.2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-hidroksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0598]

Korak 1. 1-(2-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etoksi)-5-hloro-4-metil-3-nitrofenil)etanon

[0599]

[0600] Diizopropil azodikarboksilat (0.26 mL, 1.3 mmol) je dodat u kapima u smešu 1-(5-hloro-2-hidroksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (0.15 g, 0.65 mmol, iz Biogene Organics, BG-C1031), 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanola (0.26 mL, 1.3 mmol) i trifenilfosfina (0.39 g, 1.5 mmol) u THF na 0°C. Kupka na 0°C je uklonjena, i reakciona smeša je mešana tokom 6h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (1-12% EtOAc u heksanima) je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (0.17 g, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 4.03 -3.97 (m, 2H), 3.90 -3.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

Korak 2. 1-(3-Amino-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etoksi)-5-hloro-4-metilfenil)etanon

[0602] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnoj postupku analognom sintezi iz Primera 81, Koraka 2 supstituisanjem 1-(2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etoksi)-5-hloro-4-metil-3-nitrofenil)etanona za 1-[5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil]etanon. LCMS za C17H29ClNO3Si (M+H)<+>: izračunata m/z = 358.2; nađeno 358.1.

Korak 3. 1-[7-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil}oksi}etoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il)etanon

[0603]

[0604] U rastvor 1-(3-amino-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etoksi)-5-hloro-4-metilfenil)etanona (0.13 g, 0.37 mmol) u AcOH (3.8 mL) je dodat u kapima rastvor natrijum nitrita (26 mg, 0.38 mmol) u H2O (1.9 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h i zatim koncentrovana. Dobijeno narandžasto ulje je rastvoreno u DCM, i dobijeni organski rastvor je ispran sa zasić enim NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Mg2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišć avanje hromatografijom na silika gelu (5-40% EtOAc u heksanima [1% DCM]) je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu narandžastu čvrstu supstancu (0.070 g, 52%). LCMS za C17H26ClN2O3Si (M+H)<+>: izračunata m/z = 369.1; nađeno 369.1.

Korak 4. 1-[7-(2-{[tert-Butil(dimetil)silil}oksi)etoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il)]etanamin

[0605]

[0606] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 23, Koraka 2 supstituisanjem 1-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il]etanona za 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon. LCMS za C17H26ClN2O2Si (M-NH2)<+>: izračunata m/z = 353.1; nađeno 353.1.

Korak 5. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-hidroksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat [0607] U smešu 1-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etoksi)-4-hloro-1H-indazol-6-il]etanamina, 2-[(tertbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (11 mg, 0.039 mmol, iz J&W PharmLab, 68R0546) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (16 mg, 0.043 mmol) u DMF (0.82 mL) je dodat u kapima N,N-diizopropiletilamin (30 µL, 0.1 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i zas.

[0608] NaHCO3. Organski sloj je uklonjen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (2.2 mL), i konc. HCl (0.15 mL) je dodata. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h i zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (1.8 mL) i TFA (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 1h i zatim koncentrovana. Prečišć avanjem preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH 2, 26-46% MeCN/0.1% TFA (vod) tokom 5 min, 60 mL/min) je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bela do bledo braon čvrsta supstanca (6.7 mg). LCMS za C18H19ClN7O3(M+H)<+>: izračunata m/z = 416.1; nađeno 416.0.

Primer 85. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2,3-dihidroksipropoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0609]

Korak 1. 1-(S-Hloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanon

[0610]

[0611] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 84, Koraka 1, supstituisanjem 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metanola za 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 4.38 (vidljiv p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 4.02 -3.88 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LCMS za C15H19ClNO6(M+H)<+>: izračunata m/z = 344.1; nađeno 344.0.

Korak 2. 1-(3-Amino-5-hloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metilfenil)etanon

[0612]

[0613] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 81, Koraka 2 supstituisanjem 1-(5-hloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-3-nitrofenil)etanon za 1-[5-hloro-2-(2-metoksietoksi)-4-metil-3-nitrofenil]etanon. LCMS za C15H20ClNNaO4(M+Na)<+>: izračunato m/z = 336.1; nađeno 336.0.

Korak 3. 1-(4-Hloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-1H-indazol-6-il)etanon

[0614]

[0615] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 84, Koraka 3 supstituisanjem 1-(3-amino-5-hloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metilfenil)etanona za 1-[3-amino-2-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}etoksi)-5-hloro-4-metilfenil]etanon. LCMS za C15H18ClN2O4(M+H)<+>: izračunata m/z = 325.1; nađeno 325.0.

Korak 4. 3-(6-(1-Aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-iloksi)propan-1,2-diol hidrohlorid

[0616]

[0617] U rastvor 1-(4-hloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-1H-indazol-6-il)etanona (61 mg, 0.19 mmol) u 2.0 M NH3u EtOH (3.5 mL, 7.0 mmol) je dodat titanijum(IV) izopropoksid (0.16 mL, 0.55 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim na 0°C. Dodat je NaBH4(21 mg, 0.55 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Reakcija je bila ugašena sa 1 M NH4OH (1 mL) i razblažena sa MeCN. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je zatim filtrirana kroz Celit, i filterski kolač je ispran sa MeCN. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u acetonu (0.60 mL) i dodat je 1.0 M HCl (0.18 mL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Dodata je dodatna porcija od 1.0 M HCl (0.18 mL, 0.18 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u 4.0 M HCl u 1.4-dioksanu (4 mL, 20 mmol) dok je reakciona boca bila u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi. Dodata je H2O (14 mL, 0.75 mmol) i nakon uklanjanja vodene kupke, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Dodat je MeOH (1 mL, 20 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana, i proizvod je upotrebljen bez prečišć avanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS za C12H16ClN3NaO3(M+Na)<+>: izračunato m/z = 308.1; nađeno 308.0.

Korak 5. terc-Butil 1-(4-hloro-7-(2,3-dihidroksipropoksi)-1 hindazol-6-il)etilkarbamat

[0618]

[0619] Trietilamin (50 µL, 0,36 mmol) je dodat u smešu 3-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-iloksi)propan-1,2-diol hidrohlorida (0.061 g, 0.19 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (64 µL, 0.28 mmol) u 1,4-dioksanu (1-2 mL)/H2O (58 µL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Dodat je DCM (1.0 mL, 16 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatna 2 h. Dodatna porcija di-terc-butil dikarbonata (64 µL, 0.28 mmol) i trietilamina (50 µL, 0.36 mmol) je dodata, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je koncentrovana. Prečiš ć avanje hromatografijom na silika gelu (1-15% MeOH u DCM) je dalo jedinjenje iz naslova (25 mg). LCMS za C17H24ClN3NaO5(M+Na)<+>: izračunata m/z = 408.1; nađeno 408.0.

Korak 6. 3-(6-(1-Aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-iloksi)propan-1,2-diol trifluoroacetat

[0620]

[0621] terc-Butil 1-(4-hloro-7-(2,3-dihidroksipropoksi)-1H-indazol-6-il)etilkarbamat (12.5 mg, 0.0324 mmol) je rastvoren u DCM (2.0 mL) i TFA (0.2 mL) . Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1h, reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Proizvod je korišć en bez prečiš ć avanja (pretpostavljen je teorijski prinos). LCMS za C12H16ClN3NaO3(M+Na)<+>: izračunato m/z = 308.1; nađeno 308.0.

Korak 7. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2,3-dihidroksipropoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0622] U smešu 3-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-iloksi)propan-1,2-diol trifluoroacetata (0.0130 g, 0.0324 mmol), 2-[(terc-butoksikarbonil) )amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (12 mg, 0.043 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (18 mg, 0.047 mmol) u DMF (0.9 mL) je dodat u kapima N,N-diizopropiletilamin (40 µL, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i zas.

NaHCO3. Organski sloj je uklonjen, filtriran kroz čep od Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (2 mL) i TFA (0.2 mL). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 1 h i zatim koncentrovana. Prečišć avanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH 2, 25-45% MeCN/0.1% TFA (vod.) tokom 5 min, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (4 mg). LCMS za C19H20ClN7NaO4(M+Na)<+>: izračunata m/z = 468,1; nađeno 468.1.

Primer 86.2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoracetat

[0623]

Korak 1. 1-(4-hloro-7-etoksi-3-jodo-1H-indazol-6-il)etanon

[0624]

[0625] U rastvor 1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etanona (0.266 g, 1.11 mmol, iz Primera 1, Koraak 3) u DMF (5 mL) dodat je N-jodosukcinimid (0.29). g, 1.3 mmol). Posle mešanja preko noć i na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa zas. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasić enim natrijum tiosulfatom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je propušten kroz čep od silika gela eluiranjem sa 1:1 DCM/EtOAc. Filtrat je koncentrovan, stavljen u smešu DCM i heksana, i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.175 g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,32 (s, 1H), 4,24 (br s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS za C11H11ClIN2O2 (M+H)<+>: izračunata m/z = 365.0; nađeno 364.8.

Korak 2. Metil 6-acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksilat

[0626]

[0627] Smeša 1-(4-hloro-7-etoksi-3-jodo-1H-indazol-6-il)etanona (50 mg, 0.14 mmol) i trietilamina (53 µL, 0.38 mmol) u 4:1 DMF/MeOH (2.5 mL) je degazirana sa N2tokom 5 min. Dodat je [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (6 mg, 0.007 mmol), i ugljen monoksid je propuštan sa mehurićima kroz reakcionu smešu tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90°C u hemetički zatvorenoj bočici preko noć i. Reakciona smeša je koncentrovana. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (1-40% EtOAc/heksani) je dobijeno jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca. LCMS za C13H14ClN2O4(M+H)<+>: izračunata m/z = 297.1; nađeno 297.0.

Korak 3. 6-Acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksilna kiselina

[0628]

[0629] Rastvor metil 6-acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksilata (53 mg, 0.18 mmol) u smeši THF (1.8 mL), MeOH (1.8 mL) i 1.0 M NaOH (1.8 mL, 1.8 mmol) je zagrevan na 65°C tokom 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana približno do polovine i zatim razblažena sa EtOAc. Dodat je 1M HCl i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan, dajuć i jedinjenje iz naslova kao bledo smeđu čvrstu supstancu (39 mg, 77%). LCMS za C12H12ClN2O4(M+H)<+>: izračunata m/z = 283.0; nađeno 283.1

Korak 4. 6-Acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksamid

[0630]

[0631] U smešu 6-acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (39 mg, 0.14 mmol), NH4Cl (16 mg, 0.30 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (0.10 g, 0.28 mmol) u DMF (1.7 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.69 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 1.5 h, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zas. NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila smeđa čvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod je korišć en bez prečiš ć avanja (pretpostavljen je teorojski prinos). LCMS za C12H13ClN3O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 282.1; nađeno 281.9.

Korak 5. 6-Acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karbonitril

[0632]

[0633] U suspenziju 6-acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karboksamida (0.039 g, 0.14 mmol) u DCM (3.9 mL) na 0°C je dodat j trietilamin (58 µL, 0,42 mmol) . Zatim je u kapima dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline u DCM (0.42 mL, 0.42 mmol, 1.0 M). Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona bočica je stavljena u vodenu kupku na sobnoj temperaturi i reakcija je ugašena sa zasić enim NaHCO3. Organski sloj je uklonjen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani.

Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (15-50% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova, svetlo braon čvrstu supstancu (6.7 mg, 18%). LCMS za C12H11ClN3O2(M+H)<+>: izračunata m/z = 264.1; nađeno 264.0.

Korak 6. 6-(1-Aminoetil)-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karbonitril

[0634]

[0635] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 23, Koraka 2 supstituisanjem 6-acetil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karbonitrila za 1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanon. LCMS za C12H11ClN3O (M-NH2)<+>: izračunata m/z = 248.1; nađeno 248.0.

Korak 7. 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat [0636] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 85, Koraka 7 supstituisanjem 6-(1-aminoetil)-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-3-karbonitrila za 3-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-1H-indazol-7-iloksi)propan-1,2-diol trifluoroacetat.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 5.82 -5.51 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 -4.20 (m, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.55 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS za C19H18ClN8O2(M+H)<+>: izračunata m/z = 425.1; nađeno 425.1.

Primeri 87-89.

[0637] Sledeći Primeri 87-89 u Tabeli 5 su pripremljeni metodom iz Primera 143.

Tabela 5.

Primeri 90A-90B.2-amino-N-{1-[4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid bis(trifluoroacetat)

[0638]

Korak 1. 1-(3-Amino-5-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)etanon

[0639]

[0640] Rastvor 1-(5-hloro-2-metoksi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (15.0 g, 61.6 mmol) [Oakwood, 019298] u metanolu (1.20 L) i sirć etnoj kiselini (310 mL) je tretiran sa cinkom (24.2 g, 369 mmol) i mešan na 20°C tokom 15 min. Reakciona smeša je dekantovana da bi ostao cink. Rastvor je koncentrovan do svetlo braon čvrste supstance koja je azeotropirana sa toluenom (2x). Čvrsta supstanca je razblažena sa metanolom i nerastvorljiva bela čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, ponovo razblažen sa etil acetatom i ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (13.3 g, 101%) kao braon čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečišć avanja. LCMS za C10H13ClNO2(M+H)<+>: m/z = 214.1; Nađeno: 214.1.

Korak 2. 1-(4-Hloro-7-metoksi-1H-indazol-6-il)etanon

[0641]

[0642] Rastvor 1-(3-amino-5-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)etanona (13.2 g, 61.6 mmol) u sirć etnoj kiselini (300 mL) je tretiran sa amil nitritom (9.1 mL, 68 mmol) u kapima i mešan na 110°C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je azeotropiran sa toluenom (2x). Sirova čvrsta supstanca je razblažena sa dietil etrom i heterogena smeša je filtrirana da bi se dobio željeni proizvod (9.95 g, 72%) kao narandžasto-braon čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečišć avanja. LCMS za C10H10ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 225.0; Nađeno: 225.1.

Korak 3. 1-(4-Hloro-7-hidroksi-1H-indazol-6-il)etanon

[0643]

[0644] Rastvor 1-(4-hloro-7-metoksi-1H-indazol-6-il)etanona (11.4 g, 50.6 mmol) u bromovodoniku (57.2 mL, 506 mmol) u tikvici sa okruglim dnom opremljenom kondenzatorom je mešan na 80°C tokom 15 h. Reakciona smeša je ugašena sa ledom i razblažena sa vodom. Čvrsta supstanca koja je precipitirana je filtrirana i isprana sa vodom da bi se dobio željeni proizvod (9.21 g, 87%) kao braon čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS za C9H8ClN2O2(M+H)<+>: m/z = 211.0; Nađeno: 211.0.

Korak 4. 6-Acetil-4-hloro-1H-indazol-7-il trifluorometansulfonat

[0645]

[0646] Rastvor 1-(4-hloro-7-hidroksi-1H-indazol-6-il)etanona (1.00 g, 4.75 mmol) u tetrahidrofuranu (40.0 mL) je tretiran trietilaminom (2.3 mL, 17 mmol), ohlađen do -78°C, tretiran sa rastvorom 1.0 M trifluorometansulfonskog anhidrida u dihlorometanu (10.0 mL), i mešan na -78°C tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasić enim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je odvojen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo crno ulje. Prečišć avanje fleš hromatografijom na koloni koriš ć enjem etil acetata u heksanima (0% 20%) je dalo željeni proizvod (912 mg, 56%) kao braon čvrstu supstancu. LCMS za C10H7ClF3N2O4S (M+H)<+>: m/z = 343.0; Nađeno: 342.9.

Korak 5. 6-Acetil-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-2H-indazol-7-il trifluorometansulfonat

[0647]

[0648] Mešani rastvor 6-acetil-4-hloro-1H-indazol-7-il trifluorometansulfonata (0.8940 g, 2.609 mmol) i N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamina (1.00 mL, 4.70 mmol) u tetrahidrofuranu (25.5mL) na -78 °C je tretiran sa [(β-(trimetilsilil)etoksi]metil hloridom (0.785 mL, 4.44 mmol) u kapima. Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom (40 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišć enjem dietil etra u heksanima (0% -30%) je dalo dva odvojena izomera. Drugi pik koji je eluiran je bio željeni proizvod (594 mg, 48%) LCMS za C16H20ClF3N2O5SSiNa (M+Na)<+>: m/z = 495.0; Nađeno: 495.0.

Korak 6. 1-(4-Hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi}metil)-2H-indazol-6-il)etanon

[0649]

[0650] Mešana suspenzija 6-acetil-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il trifluorometansulfonata (0.0687 g, 0.145 mmol) i natrijum bikarbonata (0.0458 g, 1 mmol 0.581 mmol ) u acetonitrilu (0.578 mL) je tretirana rastvorom 3-pirolidinola (0.0316 g, 0.363 mmol) u acetonitrilu (1.02 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h i na 50°C tokom 15 min. Reakciona smeša je sipana u zasić eni rastvor natrijum bikarbonata (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio žuti ostatak. Prečišć avanje fleš hromatografijom na koloni koriš ć enjem etil acetata u heksanima (0% -80%) je dalo željeni proizvod (56 mg, 94%) kao zeleno žutu penu. LCMS za C19H29ClN3O3Si (M+H)<+>: m/z = 410.2; Nađeno: 410.1.

Korak 7. 1-(6-(1-Aminoetil)-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi}metil)-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-ol

[0651]

[0652] Rastvor 1-(4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-il)etanona (56.4 mg, 0.138 mmol) u 2.0 M amonijaka u etanolu (2.92 mL, 5.83 mmol) je tretiran sa titanijum tetraizopropoksidom (102 µL, 0.344 mmol) i zagrevan u hermetički zatvorenoj epruveti na 60°C tokom 14h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, tretirana sa natrijum tetrahidroboratom (13.0 mg, 0.344 mmol), mešana na 0°C tokom 30 minuta, i na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa nekoliko kapi vode, filtrirana preko Celita, i Celit je ispran sa acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan do ostatka, razblažen sa zasić enim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (55 mg, 96%) kao bledo smeđa pena koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS za C19H32ClN4O2Si (M+H)<+>: m/z = 411.2; Nađeno: 411.2.

Korak 8. terc-Butil[3-({[1-(4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-il) ) etil]amino]karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamat

[0653]

[0654] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 6, korišćenjem 1-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-ol kao početnog materijala. LCMS za C31H44ClN8O5Si (M+H)<+>: m/z = 671.3; Nađeno: 671.3.

Korak 9. 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 –karboksamid bis(trifluoroacetat)

[0655] Rastvor terc-butil [3-({[1-(4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamata (21.3 mg, 0.0317 mmol) u 4.0 M hlorovodonika u dioksanu (1.0 mL) i metanolu (0.5 mL) je mešan tokom 2 h. Isparljive supstance su evaporisane, i sirovi ostatak je prečišć en preparativnom LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirć etne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila dva seta dijastereoizomera sa svakim setom koji sadrži smeše enantiomera. Prvi pik koji je eluiran (Primer 90A, 5.5 mg, 26%) i drugi pik koji je eluiran (Primer 90B, 6.1 mg, 29%) su oba billi bele čvrste sustance. Primer 90A:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H),7.12(s, 1H), 6.98 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.74-5.56 (m, 1H), 4.63 -4.44 (m, 1H), 3.36 -3.24 (m, 1H), 3.21 -3.10 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.24 -2.07 (m, 1H), 2.01 -1.92 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 3H). LCMS za C20H22ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 441.2; Nađeno: 441.1. Primer 90B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 8.78 -8.64 (m, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H), 5.78-5.59 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.31 -3.18 (m, 1H), 3.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.26 -2.09 (m, 1H), 2.09 -1.93 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS za C20H22ClN8O2(M+H)<+>: m/z = 441.2; Nađeno: 441.1.

Primeri 91-94.

[0656] Sledeć i Primeri 91-94 u Tabeli 6 su sintetizovani prema postupku iz Primera 90A-90B. NMR podaci za jedinjenja iz Tabele 6 su dati u Tabeli 6a.

Tabela 6.

Tabela 6a.

Primer 95. N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirolidin-1-il]-4-hloro-2H-indazol-6-il}etil)-2-aminopirazolo[1,5a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0657]

Korak 1. Benzil [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]karbonil)amino]etil)-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil)-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-il]karbamat

[0658]

[0659] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 90A-90B, koraka 1-8, korišć enjem benzil(3S)-pirolidin-3-ilkarbamata u koraku 6 umesto 3-pirolidinola. LCMS za C39H51ClN9O6Si (M+H)<+>: m/z = 804.3; Nađeno: 804.5.

Korak 2. terc-Butil[3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H -indazol-6-il)etil]amino]karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}karbamat

[0660]

[0661] Rastvor benzil [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-il]karbamata (0.101 g, 0.126 mmol) u metanolu (3.0 mL) je degaziran sa azotom, tretiran sa 30 mg 10% Pd na ugljeniku (tip tzv."Degussa"), i hidrogenizovan balonom vodonika tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana preko ketridža za jednokratnu upotrebu, isprana metanolom, i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (77.8 mg, 92%) kao bledo smeđa čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS za C31H45ClN9O4Si (M+H)<+>: m/z = 670.3; Nađeno: 670.5.

Korak 3. N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirolidin-1-il}-4-hloro-2H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0662] Rastvor terc-butil [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}2H-indazol)-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamata (38.9 mg, 0.0580 mmol) u dihlorometanu (1.1 mL) na 0°C je tretiran sa trietilaminom (0.0243 mL) , 0.174 mmol) nakon čega je u kapima dodat 0.2 M anhidrida sirć etne kiseline u DMF (0.377 mL, 0.0754 mmol). Ledena kupka je uklonjenoa i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio intermedijer acetat koji je još uvek sadržavao SEM i Boc zaštitne grupe. Ovaj intermedijer je rastvoren u metanolu (0.5 mL), tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u dioksanu (1.0 mL, 4.0 mmol) i mešan tokom 1h na sobnoj temperaturi i zagrevan na 60°C tokom 15 min. Isparljive supstance su evaporisane da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišć en preparativnom LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirć etne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila dva pika. Drugi pik koji je eluiran je bio željeni proizvod (3 mg, 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 -7.99 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.64 -4.46 (m, 1H), 3.27 -3.19 (m, 1H), 3.10 -2.94 (m, 1H), 2.41 -2.27 (m, 1H), 2.00 -1.89 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS za C22H25ClN9O2(M+H)<+>: m/z = 482.2; Nađeno: 482.1.

Primer 96A.2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0663]

[0664] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 95, koraka 3, korišć enjem 0.2 M metansulfonil hlorida u DMF umesto 0.2 M anhidrida sir ć etne kiseline u DMF.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.79-5.59 (m, 1H), 4.38 -4.14 (m, 1H), 3.58 -3.42 (m, 1H), 3.22 -3.11 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.45 -2.36 (m, 1H), 2.14 -1.94 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS za C21H25ClN9O3S (M+H)<+>: m/z = 518.1; Nađeno 518.1.

Primer 96B.2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0665]

Korak 1. terc-Butil [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil)-4-hloro-2-f[2-(trimetilsilil)etoksi]metil)-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-il]karbamat

[0666]

[0667] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 90A-90B, koraka 1-8, korišć enjem tertbutil (3R)-pirolidin-3-ilkarbamata u koraku 6 umesto 3-pirolidinola. LCMS za C36H53ClN9O6Si (M+H)<+>: m/z = 770.4; Nađeno: 770.5.

Korak 2. 2-Amino-N-(1-(7-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-4-hloro-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid [0668]

[0669] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 90A, koraka 9, korišć enjem

terc-butil[(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-il]karbamata kao početnog materijala. LCMS za C20H23ClN90 (M+H)<+>: m/z = 440.2; Nađeno: 440.2.

Korak 3. 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il]-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo [1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0670] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 95, koraka 3, korišć enjem

2-amino-N-(1-{7-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-4-hloro-2H-indazol-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida i 0.2 M metansulfonil hlorida u DMF umesto 0.2 M anhidrida sir ć etne kiseline u DMF.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.26 -7.97 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.84-5.54 (m,1H), 4.43 -4.09 (m, 1H), 3.76 -3.55 (m, 1H), 3.20 -3.01 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.43 -2.29 (m, 1H), 2.16 -1.87 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS za C21H25ClN9O3S (M+H)<+>: m/z = 518.1; Nađeno 518.3.

Primer 97. Etil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]cikloheks-3-en-1-karboksilat bistrifluoroacetat

[0671]

Korak 1. Etil 4-(6-acetil-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat

[0672]

[0673] Rastvor 6-acetil-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il trifluorometansulfonata (Primeri 90A-90B, Koraka 5, 0.0950 g, 0.201 mmol) u toluenu (0.712 mL) je dodat rastvor natrijum bikarbonata (0.0321 g, 0.382 mmol) u vodi (0.475 mL, 26.4 mmol), i zatim etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)cikloheks-3-en-1-karboksilat (0.0732 g, 0.261 mmol) i smeša je propuštena sa mehurićima azota tokom 5 min. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.012 g, 0.010 mmol), propuštan sa mehurićima azota još 5 min, i zagrevan na 80°C tokom 4.5 h. Reakciona smeša je sipana u zasić eni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Organski ekstrakt je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila smeđa guma. Prečišć avanje fleš hromatografijom na koloni korišć enjem etil acetata u heksanima (0% -30%) je dalo je željeni proizvod (78.8 mg, 82%) kao bezbojno ulje. LCMS za C24H34ClN2O4Si (M+H)<+>: m/z = 477.2; Nađeno: 477.1.

Korak 2. Etil 4-(6-(1-aminoetil)-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat

[0674]

[0675] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 1, korak 5, korišć enjem etil 4-(6-acetil4- hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS za C24H37ClN3O3Si (M+H)+: m/z = 478,2; Pronađeno: 478.2.

Korak 3. Etil 4-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro2- {[

2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat

[0676]

[0677] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 1, korak 6, korišć enjem etil 4-(6-(1aminoetil)-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat kao polaznimaterijal. LCMS za C36H49ClN7O6Si (M+H) : m/z = 738,3; Pronađeno: 738.3.

Korak 4. Etil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il] cikloheks3-en-1-karboksilat bistrifluoroacetat

[0678] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 90A-90B, korak 9, korišć enjem etil4-(6-{1-[({2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)cikloheks-3-en-1-karboksilata kao polaznog materijala. 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 13,25 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,5 Hz , 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,036,94(m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,99 -5,58 (m, 1H), 5,44 -5,01 (m, 1H), 4,12 (k, J= 7,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,75 -2,56 (m,1H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,91-1,77 (m, IH), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS za C25H27ClN7O3(M+H)+: m/z = 508,2; Nadjeno je: 508.2.

Primer 98. Benzil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat bis(trifluoroacetat)

[0679]

[0680] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 97, korišć enjem benzil 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS zaC29H28ClN803 (M+H)+: m/z = 571,2; Pronađeno: 571.2.

Primer 99.2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-karboksamid bis(trifluoroacetat)

[0681]

[0682] Rastvor benzil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat trifluoroacetat (Primer 98, 20,1 mg, 0,0293 mmol) u metanolu (2,5mL) tretiran je sa 1,0 M hlorovodonikom u vodi (0,0734 mL, 0,0734 mmol), degaziran azotom i tretirano sa 20,1 mg 10% Pd/C (tip Degussa), i hidrogenizovano sa balonom vodonika tokom 1,5 h. Reakciona smešaje filtriran preko uloška za jednokratnu upotrebu, isprano metanolom i koncentrovano da bi se dobio sirovi ostatak. Purificationpreparativnom LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirć etnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) daje željeni proizvod (3 mg, 10%) u vidu bele čvrste supstance.1H NMR (400 MHz, DMSO) •13,39, 13,10 (m, 1H), 8,92 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,18 (s, IH), 8,10 (s, 1H), 7,20 (s , 1H), 7,01 (dd, J = 6,6,4,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,12 -5,71 (m, 1H), 5,49 -5,09 (m, 1H), 4,01 -3,61 (m, 2H), 3,49 (s , 2H), 1,49(d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS za C21H22ClN80 (M+H)+: m/z = 437,2; Pronađeno: 437.1.

Primer 100.2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0683]

[0684] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 97, korišć enjem 2-(4-metoksicikloheks1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan kao polazni materijal. 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 13,24 (s, 1H), 8,90 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 -7,92 (m, 2H), 7,36 -7,05 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,83 5,56 (m, 1H), 5,48-5,09 (m, 1H), 3,89-3,64 (m, 1H), 3,33 (s, 3H) ), 2,21 -1,97 (m, 2H), 1,96 -1,56 (m, 1H), 1,47 (d, J= 6,8 Hz, 3H). LCMS za C23H25ClN702 (M+H) : m/z = 466,2; Pronađeno: 466.2.

Primer 101.2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(4-cijanocikloheks-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0685]

[0686] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 97, korišć enjem 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-karbonitril kao polazni materijal. LCMS za C23H22ClN8O (M+H)+: m/z =466.2; Nadjeno je: 461.1.

Primer 102. Metil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]pirolidin-3-karboksilat trifluoroacetat

[0687]

Korak 1. Metil 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro2- {[ 2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-karboksilat

[0688]

[0689] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 90A-90B, koraci 1-8, koristeć i metilpirolidin-3-karboksilat hidrohlorid u koraku 6 umesto 3-pirolidinola. LCMS za C33H46ClN8O6Si (M+H)+: m/z =713.3; Nađeno je: 713.4. Korak 2. Metil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il] pirolidin-3-karboksilat trifluoracetat

[0690] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 90A-90B, korak 9, koristeć i metil1-(6-{1-[({2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-karboksilat kao polazni materijal.1H NMR (400 MHz, DMSO) •13.34(s, 1H), 8,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 -7,93 (m, 2H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,04 -6,94 (m, 1H), 6,41 (br s, 1H), 5,71-5,46 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,39-2,22 (m, 2H), 1,61-1,37 (m,3H). LCMS za C22H24ClN803 (M+H)+: m/z = 483,2; Pronađeno: 483.2.

Primeri 103A-103B. 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-{3-[(metilamino)karbonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (Izomeri 1-2)

[0691]

Korak 1. 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2 -{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0692]

[0693] Rastvor metil 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4- hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-karboksilat (Primer 102, korak 1, 71,8 mg, 0,101 mmol) u tetrahidrofuranu (0,50 mL) i metanolu (0,50 mL) je tretiran sa 2,0 M litijum hidroksida u vodi (0,151 mL, 0,302 mmol) i mešano 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, razblažena vodom (5 mL) i 1,0 M hlorovodonikom u vodi (0,453 mL, 0,453 mmol) u kapima dok pH nije bio kiseli, i ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (65,4 mg, 93%) u vidu smeđe čvrste supstance koja je korišć ena bez daljeg prečišć avanja. LCMS za C32H44ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 699,3; Pronađeno: 699.4.

Korak 2. 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{3-[(metilamino)karbonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0694] Rastvor 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-karboksilna kiselina (32,5 mg, 0,0465 mmol) u N,Ndimetilformamidu (0,50 mL, 6,46 mmol) je tretiran sa 2,0 M metilaminom u THF (69,7 mL, 0,139 mmol), a zatim sa N,N-diizopropiletilaminom (32,4 mL, 0,186 mmol). Reakciona smeša je mešana nekoliko minuta, tretirana sa benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (28,8 mg, 0,0651 mmol), i mešano na sobnoj temperaturi temperatura 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 mL) i zasić eni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL), mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata,filtriran, i koncentrovan da bi se dobio intermedijer acetat koji je još uvek sadržao SEM i Boc zaštitne grupe. Intermedijer je rastvoren u metanolu (0,50 mL), tretiran sa 4,0 M hlorovodonikom u dioksanu (1,0 mL, 4,0 mmol),i mešano 2 h. Isparljive supstance su isparene da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišć en preparativnom LCMS (KSBridgeC18 Kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirć etne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) dodati dva seta dijastereoizomera sa svakim skupom koji sadrži smeše enantiomera. Prvi vrh koji je eluiran (Primer103A, 6 mg, 22%) i drugi pik koji je eluiran (Primer 103B, 7,3 mg, 26%) su obe bele čvrste supstance. Primer 103A: 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 8,89 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,40 -8,26 (m, 1H), 8,20 d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,77 -5,50 ( m, 1H),3,39 -3,20 (m, 4H), 3,15 -2,99 (m, 1H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,39 -2,24 (m, 1H), 2,18 -1,94 (m, 1H), 1,52 ( d, J =7,0 Hz, 3H). LCMS za C22H25ClN902 (M+H)+: m/z = 482,2; Pronađeno: 482.3. Primer 103B: 1H NMR (400 MHz, DMSO)• 8,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) , 7,00 (dd, J = 6,5,4,6 Hz, 1H), 6,44 (br s, 1H), 5,64 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 3,41 -3,23 (m, 6H), 3,23 -3,11 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4 Hz, 3H),2,44 -2,27 (m, IH), 2,16 -2,01 (m, IH), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS za C22H25ClN902 (M+H)+: m/z = 482,2; Nađeno je: 482.3.

Primer 104. N-(1-(7-((S)-3-acetamidopiperidin-1-il)-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

Korak 1. terc-butil [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H -indazol-6il) etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}karbamat

[0696]

[0697] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 95, koraci 1-2 korišć enjem benzil (3S)-piperidin-3-ilkarbamat. LCMS za C32H47ClN9O4Si (M+H)+: m/z = 684,3; Pronađeno: 684.5.

Korak 2. N-(1(7-((S)-3-acetamidopiperidin-1-il)-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoracetat

[0698] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 95, korak 3 korišć enjem terc-butil[3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamata kao polazno materijala. LCMS za C23H27ClN902 (M+H)+: m/z = 496,2; Pronađeno: 496.3.

[0700] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 95, korak 3, koristeć i terc-butil[3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}karbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamat i 0,2 M metansulfonil hlorid u DMF, a umesto 0,2 M anhidrida sirć etne kiseline u DMF. LCMS za C22H27ClN9O3S (M+H) : m/z = 532,2; Pronađeno: 532.3.

Primer 106. Etil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol7-il]piperidin-4-karboksilat trifluoroacetat

[0701]

Korak 1. Etil 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro2- {[

2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilat

[0703] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 90A-90B, koraci 1-8, korišć enjem etil piperidin-4-karboksilat u koraku 6, a umesto 3-pirolidinola. LCMS za C35H50ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 741,3; Pronađeno: 741.5.

Korak 2. Etil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il] piperidin4-karboksilat trifluoracetat

[0704] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 90A-90B, korak 9, korišć enjem etil1-(6-{1-[({2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[ 2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilata kao polaznog materijala. 1H NMR (400 MHz, DMSO) •13.38(s, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,23 -8,00 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H),6,42 (s, 2H), 5,79 -5,58 (m, 1H), 4,12 (k, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 -3,43 (m, 1H), 3,15 -2,99 (m, 1H), 2,88 -2,74 ( m, 1H),2,70 -2,54 (m, 1H), 2,03 -1,89 (m, 2H), 1,89 -1,71 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . LCMS za C24H28ClN803 (M+H)+: m/z = 511,2; Pronađeno: 511.3.

Primer 107.2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(metilamino)karbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0705]

Korak 1. 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-ajpirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{ [2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0706]

[0707] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 103A-103B, korak 1, korišć enjem etil1-(6-{1-[({2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilat kao polazni materijal. LCMS za C33H46ClN8O6Si (M+H)+:m/z = 713,3; Pronađeno: 713.4.

Korak 2. 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(metilamino)karbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0708] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri Primera 103A-103B, korak 2, korišć enjem 1-(6-{1-[({2-[(tertbButoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a) ]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao polazni materijal . 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 13,41 (br s, 0,5 H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 -8,01 ( m, 2H), 7,77 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 -5,63 (m, 1H), 3,61 -3,44 (m, IH), 3,38 -3,22 (m, 1 H), 3,16 -2,98(m, 1H), 2,90 -2,73 (m, 1H), 2,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,44 -2,28 (m, 2H), 1,98 -1,67 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H).LCMS za C23H27ClN902 (M+H)+: m/z = 496,2; Pronađeno: 496.3. Primer 108.2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0710] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 103A-103B korišć enjem 1-(6-{1-[({2-[(tercbutoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}karbonil)amino]etil}-4-hloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-karboksilne kiseline i 2,0 M dimetilamina u THF umesto 2,0 M metilamina u THF. 1H NMR (400 MHz, DMSO) •13,38 (s, 0,5 H), 8,89 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz,1H), 8,23 -8,02 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 -5,57 (m, 1H), 3,65 -3,47 (m, 1H) , 3,46 -3,31(m, 1H), 3,16-3,00 (m, 4H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,01-1,63 (m, 4H), 1,51 (d, J= 6,9Hz, 3H). LCMS za C24H29ClN902 (M+H)+: m/z = 510,2; Pronađeno: 510.3.

Primeri 109-111.

Sledeć i Primeri 109-111 u Tabeli 7 su sintetizovani prema proceduri iz Primera 56. NMR podaci za jedinjenja iz tabele 7 dati su u tabeli 7a.

Tabela 7.

Tabela 7a.

Primeri 112A-112B.2-amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat (Izomeri 1-2)

Korak 1. 1-(3,4,7-Trihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0713]

[0714] Rastvor 1-(4,7-dihloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (Primer 56, Korak 7, 38,0 mg, 0,166 mmol)u N,N-dimetilformamidu (1,14 mL) je tretiran sa N-hlorosukcinimidom (33,2 mg, 0,249 mmol) i mešan na 50 °C za 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL) iekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata,filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (46,6 mg, >100%) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljegprečiš ć avanje. LCMS za C9H6Cl3N20 (M+H)+: m/z = 263.0, 264.9; Pronađeno: 263,0, 264,9.

Korak 2. 1-[3,4-dihloro-7-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0715]

[0716] Smeša 1-(3,4,7-trikloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (16,0 mg, 0,0607 mmol), 2-metiltiomorfolin1,1-dioksid hidrohlorida (28,2 mg, 0,152 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (52,9 mL, 0,304 mmol) je zagrevana na 140°C u mikrotalasnoj peć nici za vreme od 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (30 mL), isprana sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod (25,6mg, >100%) kao smeđa čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS za C14H16Cl2N3O3S (M+H)+: m/z = 376,0,378.0; Pronađeno: 376,0, 378,0.

Korak 3. 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il] etil]pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat

[0717] Željeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom iz Primera 56, korak 9, korišć enjem 1-[3,4-dihloro7-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etanon kao polazno materijala. Gruba reakciona smeša je uparena i sirovi ostatak je prečišć en preparativnom LCMS (KSBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0,1% trifluorosirć etne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobila dva seta dijastereoizomera, sa svakim setom koji sadrži smeše enantiomera. Prvi pik koji je eluiran (Primer 112A, 4,3 mg, 11%) i drugi pik koji je eluiran (Primer 112B, 3,9 mg, 10%) su bile bele čvrste materije. Primer 112A: 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 9,06 -8,75 (m, 1H), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 -7,99 (m , 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,66 H), 6,42 (s, 1,33 H), 5,80 -5,58 (m, 1H), 4,34-4,13 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 0,5H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,72-3,59 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, IH), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H). LCMS za C21H23Cl2N8O3S (M+H)+: m/z = 537,1; Pronađeno: 537.1. Primer 112B: 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 8,90 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,62 -8,49 (m, 1H), 8,31 -8,21 (m, 1H), 8,08 (d, J=). 6,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 0,75H), 7,47 (s, 0,25H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,5H), 6,41 (s, 1,5H ), 5,77 -5,60 (m, 0,75 H), 5,58 5,42 (m, 0,25 H), 4,26 -4,15 (m, 0,25 H), 4,15 -3,98 (m, 1H), 3,96 -3,82 (m, 1H), -3,48 (m, 2,5 H), 3,47 -3,38 (m, 0,5 H), 3,22 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 0,5 H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 2,5 H). LCMS za C21H23Cl2N8O3S (M+H)+: m/z = 537,1; Pronađeno: 537.1.

Primeri 113-116.

Sledeć i Primeri 113-116 u Tabeli 8 su sintetizovani prema proceduri Primera 112A112B.

NMR podaci za jedinjenja iz Tabele 8 su dati u Tabeli 8a.

Tabela 8.

Tabela 8a.

Primer 117. 2-Amino-N-[1-(8-ciklopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0719]

Korak 1. 1-(8-ciklopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0720]

[0721] Degazirana smeša 1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30, mg, 0,11 mmol, iz Primera27, korak 7), ciklopropilbornu kiselinu (14 mg, 0,17 mmol, Aldrich), Cs2CO3 (180 mg, 0,55 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) (6,4 mg, 0,0055 mmol) u 1,14-dioksanu (1,4-2-dioksanu). mL) i voda (0,30 mL) je zagrevana na 80 °C tokom 1 sata. Dodatnitetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (13 mg, 0,011 mmol) i ciklopropilborna kiselina (28 mg,0,33 mmol). Smeša je degazirana, zatvorena i zagrevana na 80 °C preko noć i. Dodatni ciklopropilboronik kiselina (19 mg, 0,22 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (13 mg, 0,011 mmol) su dodati. Smeša je ponovo degazirana i zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrisan. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 15 mg, 57%. LCMS izračunat za C18H17N2O monoizotop (M+H)+: m/z = 277,1; Pronađeno 277.1.

Korak 2. 2-Amino-N-[1-(8-ciklopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0722] Korišć enje 1-(8-ciklopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (15 mg, 0,054 mmol), koraci 11 i 12 iz Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 5,2 mg. LCMS izračunata za C25H24N7O monoizotop (M+H)+: m/z = 438,2; pronađeno 438.2.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,93 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 -7,53 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,40 (br s, 2H), 4,81 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz,

3H), 1,16-1,01 (m, 2H), 1,01-0,91 (m, IH), 0,91-0,79 (m, 1H).

Primer 118. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0723]

Korak 1. Metil 5-hloro-6-cijano-2-(lH-pirazol-4-il)nikotinat

[0724]

[0725] U rastvor metil 2,5-dihloro-6-cijanonikotinata (0,80 g, 3,5 mmol, Primer 26, korak 3), terc-butil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (2,0 g, 6,9 mmol, Aldrich) i cezijum fluorida(1,6 g, 10, mmol) u vodi (6,08 mL) i 1,4-dioksana (15,8 mL), dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0,14 g, 0,21 mmol). Smeša je degazirana prskanjem rastvora azotom tokom 10 minuta. Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2 sata i 20 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, zasić eni NaHC03 je bio dodata, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan.Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,76 g, 90%. LCMS izračunat zaC11H8ClN4O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 263,0; pronađeno 263.0.

Korak 2. Metil 8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilot

[0726]

[0727] Degazirani rastvor metil 5-hloro-6-cijano-2-(lH-pirazol-4-il)nikotinata (0,79 g, 2,7 mmol) u MeOH (44.mL) je tretiran sa Ranei® Nickel 2800 (0,030 mL suspenzije u vodi). Smeša je mešana pod 1 atomom H2(obezbeđen balonom) 2 sata. Dodat je dodatni deo Ranei® Nickel 2800 (0,030 mL) i smeša je mešana u atmosferi H2 dodatna 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i uz pimić filtera je isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u DMF-u (6,0 mL) i dodati su N,Ndiizopropiletilamin (1,2 mL, 6,8 mmol) i anhidrid sirć etne kiseline (0,28 mL, 3,0 mmol). Nakon 30 minuta, reakcija je ugašena dodatkom zasić enog rastvora NaHC03, a vodena smeša je ekstrahovana saEtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovanida se dobije sirovi proizvod kao čvrsta supstanca. Sirova čvrsta supstanca je suspendovana u fosforil hloridu (5,0 mL, 54 mmol) imešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je polako izlivena na usitnjeni led, zatim tretirana čvrstom materijom K2CO3 da se postigne pH = 10. Vodena smeša je ekstrahovana sa tri porcije DCM. Kombinovani organskiekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-5%MeOH u DCM). Prinos: 0,40 g, 51%. LCMS izračunata za C13H12ClN4O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 291,0; pronađeno 291.0.

Korak 3. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[ 1,5-a]pirimidin3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0728] Korišć enjem metil 8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata, Koraci 8-12 iz Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunat za C20H19ClN9O monoizotop (M+H)+: m/z =436.1; pronađeno 436.2. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) •8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,07-7,95 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,73 (p, J= 6,4 Hz, 1H), 2,03 ( s, 3H), 1,41 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Primeri 119-121.

[0729] Primeri 119-121 u Tabeli 9 su pripremljeni postupkom iz Primera 118. NMR podaci za jedinjenja Tabela 9 je data u tabeli 9a.

Tabela 9.

Tabela 9a.

Primer 122.2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-3-metil-5-(lH-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil) pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0730]

Korak 1. 1-[1,8-dihloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0731]

[0732] 1-[8-Hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon je pripremljen tretmanom proizvoda iz Primera 118, Korak 2, sa metodama izPrimera 26, Koraci 8 do 10, a da se dobije 1-[8-hloro-3-metil5-( 1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon. U rastvor 1-[8-hloro-3-metil-5-(lH-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon (15,0 mg, 0,0546 mmol) u DMF (0,20 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (8,7 mg, 0,066).mmol) u DMF (0,20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 sata. Dodan je zasić eni NaHCO3 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrisan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 5,6 mg, 33%. LCMS izračunato za C13H11Cl2N4O monoizotop (M+H)+: m/z = 309,0; pronađeno 309.1.

Korak 2. 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-3-metil-5-(1I-pirazol-4-il)imidozo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0733] Korišć enjen je 1-[1,8-dihloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (5,0 mg, 0,016 mmol), Pra ć eni su koraci 11 i 12 Primera 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 2,4 mg. LCMS izračunat za C20H18Cl2N9O monoizotop (M+H)+: m/z = 470,1; pronađeno 470.2. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 -7,92 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, IH), 4,67 (p, J= 7,3, 6,8 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 123. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0734]

Korak 1.1-[8-Hloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0735]

[0736] U rastvor 1-[8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (45 mg, 0,16 mmol, pripremljen tretiranjem proizvoda Primera 118, Korak 2, metodama Primera 26, Koraci 8 do 10) u DMF (1.8 mL) je dodat 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinijum tetrafluoroborat (254 mg, 1.15 mmol, Aldrich). Reakcija je zagrevana na 60°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, dodat je IN NaOH, i smeša je ekstrahovana sa tri dela DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Acetonitril je uparen iz eluenta i vodenog rastvora I smeša je zalužena do pH = 8 dodavanjem čvrstog NaHC03. Osnovna vodena smeša je ekstrahovana sa dva delovi DCM i ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prinos: 10 mg, 14%. LCMS izračunat za C13H11ClFN4O monoizotop (M+H)+: m/z = 293,1; pronađeno 293.0.

Korak 2. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0737] Korišć enjem 1-[8-hloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (10,0 mg, 0,024 mmol), Koraci 11 i 12 Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Proizvod je prečiš ć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 2,5 mg. LCMS izračunata za C20H18ClFN9O monoizotop (M+H)+: m/z = 454,1; pronađeno 454.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) •8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H),

7,99 (br s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,67 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 1,84 ( s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 124.2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0738]

Korak 1. 1-(8-hloro-1-jodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0739]

[0740] 1-(8-Hloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon je pripremljen postupkom iz Primera 26, Koraci 1-10, zamenom fenilborne kiseline (Aldrich) za (3-fluorofenil)bornu kiselinu u koraku 4. U rastvor 1-(8hloro- 3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon (0,28 g, 0,98 mmol) u DMF (5,3 mL) je dodat N-jodosukcinimid (0,24 g, 1,1 mmol). Posle mešanja tokom 70 minuta, reakcija je ugašena dodatkom zasić enog rastvora rastvor NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,40 g, 99%. LCMS izračunata za C16H13ClIN2O monoizotop (M+H)+: m/z = 411,0; pronađeno 411.0.

Korak 2. 1-[8-Hloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0741]

[0742] U rastvor 1-(8-hloro-1-jodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (40, mg, 0,097 mmol) u DMF (2,0 mL) je dodat bakar(I) jodid (93 mg, 0,49 mmol), heksametilfosforamid (169 mL, 0,974 mmol), i metil difluoro(fluorosulfonil)acetat (80. mL, 0.63 mmol, Aldrich). Smeša je zagrejana do 80°C pod azotom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda. Smeša je ekstrahovana sa Et20. Kombinovano organski ekstrakti su isprani vodom i razblaženi sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasić enim NaHC03 rastvora, zatim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc u heksanima). Prinos: 0,030 g, 87%. LCMS izračunat za C17H13ClF3N2O monoizotop (M+H)+: m/z =353.1; pronađeno 353.0.

Korak 3. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0743] Korišć enjem 1-[8-hloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (7,3 mg, 0,021 mmol), Koraci 11 i 12 Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 6,1 mg. LCMS izračunat za C<24>H<20>ClF<3>N<7>O monoizotop (M+H)+: m/z = 514,1; pronađeno 514.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 -7,79 (m, 1H), 7,71 -7,54 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,37 ( d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 125.2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5a]

pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0744]

Korak 1. 6-acetil-8-hloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril trifluoroacetatna so

[0745]

[0746] Degazirana smeša 1-(8-hloro-1-jodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (125 mg, 0,304 mmol, iz Primera 124, Korak 1), cink cijanid (180 mg, 1,5 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) adukt hloroforma (32 mg, 0,030 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',6'-dimetoksi-1,1 '-bifenil (25 mg, 0,061 mmol) u DMF (5,5 mL) i vodi (27 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj peć nici na 160°C tokom 45 minuta. Smeša je razblažena acetonitrilom i filtrirana. Proizvod je prečiš ć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 0,020 g, 21%. LCMS je izračunata za C17H13ClN3O monoizotop (M+H)+: m/z = 310,1; našao. 310.0.

Korak 2. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3karboksamidtrifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0747] Korišć enjem 6-acetil-8-hloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril trifluoroacetatne soli, Koraci 11 i 12 iz Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 4,3 mg. LCMS izračunata za C<24>H<20>ClN<8>O monoizotop (M+H)+: m/z = 471,1; našao.471.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,84-7,74 (m, 1H), 7,68-7,53 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 6,8 Hz, 1H ), 1,73 (s, 3H), 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Primer 126.2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0748]

Korak 1. 1-(8-hloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamin

[0749]

[0750] (Trimetilsilil)acetilen (72 mL, 0,51 mmol, Aldrich) i trietilamin (92 mL, 0,66 mmol) su dodati u degaziranu smešu 1-(8-hloro-1-jodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30, mg, 0,073 mmol, iz Primera 124, korak 1), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (5,1 mg, 0,0044 mmol) i bakar(I) jodid (1,4 mg, 0,0073 mmol) u DMF (1,0 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peć nici na 100°C tokom 30 minuta. Kod hlađenja je dodat zasi ć eni rastvor NaHC0<3>. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, a zatim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (2,0 mL), a amonijum acetat (84,5 mg, 1,10 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (23mg, 0,36 mmol). Reakcioni sud je zatvoren i zagrejan na 65°C preko noć i. Proizvod je prečiš ć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 5,0 mg 22%. LCMS izračunat za C18H17ClN3 monoizotop (M+H)+: m/z =310.1; našao.

310.1.

Korak 2. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin3-karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0751] Korišć enjem 1-(8-hloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (5,0 mg, 0,016 mmol), pra ć en je korak 12 iz Primera 26, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0,8 mg. LCMS izračunata za C<25>H<21>ClN<7>O monoizotop (M+H) : m/z = 470,1; našao. 470.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, IH), 8,55 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,65-7,53 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 127.2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0752]

Korak 1. Metil 5-hloro-6-cijano-2,3'-bipiridin-3-karboksilat

[0753]

[0754] Proizvod je pripremljen postupkom iz Primera 118, Korak 1, korišć enjem 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (4,0 g, 19 mmol, Aldrich) i metil 2,5-dihloro-6-cijanonikotinat (3,0 g, 13 mmol, iz Primera 26, korak 3). Prinos: 3,6 g, 93%. LCMS izračunata za C13H9ClN3O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 274,1; pronađeno 274.0.

Korak 2. Metil 6-(aminometil)-5-hloro-2,3'-bipiridin-3-karboksilat

[0755]

[0756] Degazirani rastvor metil 5-hloro-6-cijano-2,3'-bipiridin-3-karboksilata (3,3 g, 12 mmol) u MeOH (200mL) je tretiran sa Ranei® Nickel 2800 (1,0 mL suspenzije u vodi, Aldrich) i mešan sa jendim atomom H2, preko noć i. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovan in vacuo. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 3,2 g, 86%. LCMS izračunata za C13H13ClN3O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 278,1; pronađeno 278.0.

Korak 3. Metil 8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat

[0757]

[0758] Mravlja kiselina (19 mL) i anhidrid sirć etne kiseline (5,0 mL) su kombinovani i mešani 40 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je smeša u kapima dodata u rastvor metil 6-(aminometil)-5-hloro-2,3'-bipiridin-3karboksilata na 0°C(3.2 g, 10. mmol) u DCM (57 mL). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, a smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta nakon postizanja sobne temperature. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u fosforil hloridu (12 mL, 130 mmol). Posle mešanja tokom jednog sata na sobnoj temperaturi, smeša je bila polako sipana na usitnjeni led i vodeni rastvor se neutralisao dodatkom Na<2>CO<3>. Vodeni smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-5% MeOH u DCM). Prinos: 1,92 g, 64%. LCMS izračunat za C14H11ClN3O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 288,1; pronađeno 288.1.

Korak 4. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0759] Korišć enjem metil 8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata, pra ć eni su koraci 8-12 Primera 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunata za C<21>H<18>ClN<8>O monoizotop (M+H)+: m/z = 433,1; pronađeno 433.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,13-9,08 (m, 0,5H), 8,95-8,85 (m, 2,5H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,42-8,37 (m, 0,5H), 8,26-8,21 (m, 0,5H), 8,19 (s, IH), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 0,5H), 7,83 (s, 1H), 7,80 ( dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 0,5 H), 7,44 (s, 0,5 H), 7,44 (s, 0,5 H), 7,04 -6,99 (m, 1H), 4,65 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 1,5 H),

1,45 (d, J = 7,0 Hz, 1,5 H).

Primer 128.2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0760]

Korak 1. 1-(8-Hloro-1-iodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0761]

[0762] 1-(8-Hloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon je pripremljen tretiranjem metil 8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat (Primer 127, Korak 3) sa metodama Primera 26, Koraci 8 do 10 da bi se dobio 1-(8-hloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon. 1-(8-Hloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5a]piridin-6-il)etanon (0,300 g, 1,10 mmol) je jodovan metodom iz Primera 124, korak 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 0,44 g, 100%. LCMS izračunata za C14H10ClIN3O monoizotop (M+H)+: m/z = 398,0; pronađeno 397.9.

Korak 2.6-acetil-8-hloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril

[0763]

[0764] Korišć enjem 1-(8-hloro-1-jodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona, metoda iz Primera 164, Koraci 2 do 5 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS je izračunat za C15H10ClN4O monoizotop (M+H)+: m/z =297.1; pronađeno 297.0.

Korak 3. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0765] Počevši od 6-acetil-8-hloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila (19 mg, 0,064 mmol), prać eni su postupci iz koraka 11 i 12 Primera 26, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,5 mg. LCMS izračunat za C<22>H<17>CIN<9>0 monoizotop (M+H)+: m/z = 458,1; pronađeno 458.1. 1HNMK (400 MHz, d6-DMSO) δ9,05 -9,03 (m, 0,5H), 8,93 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 0,5 H), 8,91 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 0,5 H), 8,86 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,82 -8,80 (m, 0,5 H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,33-8,27 (m, 0,5H), 8,17-8,10 (m, 0,5H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 0,5H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz , 0,5 H),7,97 (s, 1 H), 7,80 (s, 0,5 H), 7,78 (s, 0,5 H), 7,76 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 0,5 H), 7,70 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 0,5 H), 7.04-7.00(m, IH), 4,73-4,59 (m, IH), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 1,5 H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 1,5 H).

Primer 129.2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[l,5-a ]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0766]

Korak 1.]-(8-hloro-l-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0767]

[0768] Degazirana smeša 1-(8-hloro-1-jodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (25 mg, 0,063 mmol, (Primer 128, korak 1), trimetilboroksin (11 mL, 0,078 mmol, Aldrich), K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) i [1,rbis( difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1)] (5,1 mg, 0,0063 mmol) u DMF (1.0 mL) je zagrevan na 140°C u mikrotalasnoj peć nici 30 minuta. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa MeCN, filtriran i prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 2,6 mg, 14%. LCMS izračunat za C15H13CIN3O monoizotop (M+H) : m/z = 286,1; pronađeno 286.1.

Korak 2. 2-Amino-N-[]-(8-hloro-l-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etil]pirazolo[l,5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0769] Korišć enjem 1-(8-hloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (2,6 mg, 0,0091 mmol), procedure su u Primeru 26, koraci 11 i 12 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 2,7 mg. LCMS izračunat za C<22>H<20>CIN<8>0 monoizotop (M+H)+: m/z = 447,1; pronađeno 447.2. 1HNMK (400 MHz, CD3OD) • 9,19-9,14 (m, 0,5 H), 8,93 -8,85 (m, 1H), 8,82 -8,77 (m, 1,5H), 8,69 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,51 -8,48 ( m, 0,5 H),

8,23 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 7,91 -7,81 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 1H), 4,76 -4,65 (m, 1H) ), 2.87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 1,5 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 1,5 H).

Primer 130.2-Amino-•-{1-[8-hloro-5-(IH-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil I pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-ugljeni hidrati oksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0770]

Korak 1. 2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid

[0771]

[0772] 2,5-dihloronikotinska kiselina (25,0 g, 120 mmol, Combi-Blocks) u DMF (500 mL) je tretirana sa N,N diizopropiletilaminom(110 mL, 630 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (30, g, 160 mmol),l-hidroksi-7-azabenzotriazolom (5 g, 40 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (19 g, 200 mmol). Reakcija je mešana 60 sati. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa dve porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, a zatim slanim rastvorom, osušeni preko Na<2>S0<4>, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 30,6 g, 81%. LCMS izračunata za C<8>H<9>CI<2>N<2>O<2>monoizotop (M+H)+: m/z = 235,0; pronađeno 234.9.

Korak 2. 2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid 1-oksid

[0773]

[0774] Dodatno, jedinjenje vodonik peroksid uree (21 g, 220 mmol) je dodato u 2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid (24,7 g, 105 mmol) u DCM (200 mL) na 0°C. Ovo je prać eno dodavanjem trifluorosir ć eta, kap po kap anhidrida (30 mL, 210 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana preko noć i. Dodat je rastvor Na2S203 i smeša je mešana 10 minuta. Zasić eni rastvor NaHC0<3>(200 mL) je bio zatim pažljivo dodati. Dodata je dodatna čvrsta Na2CC>3 da se postigne pH = 8. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrisan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-70% EtOAc u heksanu). Prinos: 14,9 g, 57%. LCMS izračunato za C8H9CI2N203 monoizotop (M+H)+: m/z = 251,0; pronađeno 250.9. Korak 3. 2,S-dihloro-6-cijano-N-metoksi-N-metilnikotinamid

[0775]

[0776] 2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid 1-oksid (14,9 g, 59,3 mmol) u MeCN (250 mL) i trietilamin (26 mL, 190 mmol) su tretirani sa trimetilsilil cijanidom (20. mL, 150 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevan na 70 °C tokom 6,5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u rastvor K2CO3. Posle mešanja tokom 20 minuta, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en flešomhromatografija (25-65% EtOAc u heksanu). Prinos: 13,4 g, 87%. LCMS izračunato za C9H8CI2N3O2 monoizotopn(M+H)+: m/z = 260,0; pronađeno 259.9.

Korak 4. 6-(Aminometil)-2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid

[0777]

[0778] U degazirani rastvor 2,5-dihloro-6-cijano V-metoksi V-metilnikotinamida (4000. mg, 15.38 mmol) u mravljoj kiselini (120 mL) je brzo dodat Ranei’ Nickel 2800 (28 mL suspenzije u vodi). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i pomoć ni filter je zatim ispran sa MeOH i vodom, i svi rastvarači su uklonjeni in vacuo iz filtrata. Ostatku je dodata voda, i smeša je jednom isprana sa EtOAc da bi se uklonile nečistoć e. 6N rastvor natrijum hidroksida je dodat u vodeni sloj da se postigne pH=10. Formirane čvrste materije su ponovo uklonjene filtracijom kroz celit i pomoć ni filter je bio ispran sa viškom EtOAc. Slojevi dvofaznog filtrata su razdvojeni, a vodeni sloj je zasi ć en sa NaCl i ekstrahovan sa tri dodatna dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 2,6 g (64%). LCMS izračunat za C<9>H<12>ChN3<0>z monoizotop (M+H)+: m/z = 264,0; pronađeno 264.0.

Korak 5.2,5-dihloro-6-[(formilamino)metil]-N-metoksi-N-metilnikotinamid

[0779]

[0780] Mravlja kiselina (24 mL, 630 mmol) i anhidrid sirć etne kiseline (6,2 mL, 65 mmol) su mešani zajedno 40 minuta na sobnoj temperaturi, i smeša je dodata u kapima u rastvor 6-(aminometil)-2,5-dihloro-N-metoksiN- metilnlkotinanid (5,37 g, 20,3 mmol) u DCM (130 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0 °C 30 minuta, zatim ostavite da se polako zagreva na sobnu temperaturu preko noć i. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu na sobnoj temperaturi, i proizvod je koriš ć en bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunat za CloHlzC1zN303 monoizotop (M+H)+: m/z= 292,0; pronađeno 292.0.

Korak 6.5,8-dihloro-N-metoksi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0781]

[0782] 2,5-dihloro-6-[(fonilatnino)metil]-N-metoksi-N-metilnlkotinamid (5,94 g, 20,3 mmol) u THF (300 mL) je tretiran fosforil hloridom (13 mL, 140 mmol), na sobnoj temperaturi, tokom 7 sati. Reakciona smeša je polako sipana na usitnjeni led i pH hladne vodene smeše se podešava na pH = 8 dodavanjem čvrste supstance K2CO3. Deo THF je uklonjen u vakuumu. Organski sloj je zatim odvojen i dodat je čvrsti NaCl zasiti vodeni sloj. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM (3k). Svi organski ekstrakti su kombinovani, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na<2>S0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksan). Prinos: 4,35 g, 78,0%. LCMS izračunat za C,oH,oCl2N302monolsotop (M+H)+: m/z = 274,0;pronađeno 274.0.

Korak 7. ]-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0783]

[0784] 3,0 M metilmagnezijum hlorida u THF (8 mL, 20 mmol) je dodat u rastvor 5,8-dihloro-N-metoksiN- metilimidazo [1,5-a]pin* din-6-karboksamid (2,1 g, 7,7 mmol) u THF (40 mL) na 0°C. Reakcija je mešana 2 sata, a zatim ostavite da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je zatim ohlađena na 0°C i bila ugašen dodatkom 1,0 N HCl (8 mL, 8 mmol). Smeša je razblažena vodom, i ekstrahovana dva puta so EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-80% EtOAc u heksanima). Prinos: 1,45 g, 81%. LCMS izračunat za C9H7CI2N2O monoizotop (M+H)+: m/z = 229,0; pronađeno 229.1.

Korak 8. 1-f8-hloro-5-[]-(tetrahidro-2H-piran-2-j)l)-]H-pirazol-5-ilimidazo[l,5-a]piridin-6-il}etanon

[0785]

[0786] Degazirana smeša 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (20 mg, 0,086 mmol), l-(tetrahidro277- piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-177-pirazol (36 mg, 0,13 mmol, Aldrich), cezijum fluorid (39 mg, 0,26 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (6,1 mg, 0,0086 mmol) u vodi (0,15 mL) i 1,4-dioksana (0,4 mL) je zagrevana na 80°C tokom 3 sata, zatim na 70 °C preko noć i. Dodatno, 1-(tetrahidro-2H-piran2- il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (24 mg, 0,086 mmol), cezijum fluorid (39 mg, 0,26) mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (6,1 mg, 0,0086 mmol) su dodati i zagrevanje je nastavljeno na 85°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je zasić eni rastvor NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3k). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na<2>S0<4>, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-80% EtOAc u heksanu). Prinos: 14 mg, 47%. LCMS izračunat za C17H18CIN402 monoizotop (M+H)+: m/z = 345,1; pronađeno 345.1.

Korak 9. 2-Amino-N-fl-[8-hloro-5-(]H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0787] Korišć enjem 1-{8-hloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1//-pirazol-5-il] imidazo [1,5-a]piridin-6- il}etanon (14 mg, 0,041 mmol), Koraci 11 i 12 Primera 26 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,9 mg. LCMS izračunato za C<19>H<17>CIN<9>0 monoizotop (M+H)+: m/z = 422,1; pronađeno 422.1. IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 88,91 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11-8,01 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s , 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, IH), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, IH), 5,11 (p, J = 7,1 Hz, IH), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primeri 131-138.

[0788] Sledeć i Primeri Tabele 10 su pripremljeni kao u Primeru 130, koriš ć enjem odgovaraju ć e supstituisane boronske kiseline estri, borne kiseline ili stanan kao polazni materijali u koraku 8. NMR podaci za jedinjenja iz Tabele 10 su dati u tabeli 10a.

Tabela 10.

Tabela 10a.

Primer 139.2-Amino-N-{I-[8-hloro-5-(IH-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil I pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-ugljeni hidrati oksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0789]

Korak 1. Metil 5-hloro-6-cijano-2-(]H-pirazol-4-j)l)nikotinat

[0790]

[0791] Degazirana smeša metil 2,5-dihloro-6-cijanonikotinata (1,5 g, 6,5 mmol, Primer 26, korak 3), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (3,8 g, 13 mmol, Aldrich), cezijum fluorida (3,0 g, 19 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0,27 g, 0,39 mmol) u vodi (11,4 mL) i 1,4 dioksana (29,6 mL) je zagrevana na 80°C tokom 3 sata, zatim preko noć i na 70°C. Proizvod sam je bio bez zaštite Boc-a posmatran. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je zasić eni NaHC03, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. EtOAc ekstrakt je osušen preko Na<2>S0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanima). Prinos: 1,4 g, 82%. LCMS izračunat za CllHsClN40z monoizotop (M+H)+: m/z = 263,0; pronađeno: 263.1.

Korak 2. terc-butil f3-[(fl-[8-hloro-5-(]H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-alpiridin-6-il]etil]amino)karbonil]pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-il]karbamat

[0792]

[0793] Korišć enjem metil 5-hloro-6-cijano-2-(lH-pirazol-4-il)nikotinata, Primer 27, Koraci 2-9 su pra ć eni da se dobije naslovljeno jedinjenje. LCMS je izračunat za C<24>H<25>CIN<9>O<3>monoizotop (M+H)+: m/z = 522,2; pronađeno: 522.1.

Korak 3. 2-Amino-N-fl-[8-hloro-.5-(]H-pirazol-4-il)imidazo[],.5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[], .5-a]pirimidin-3-karboksamidtrifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0794] Prać en je postupak iz Primera 27, korak 10, počevši od terc-butil {3-[({l-[8-hloro-5-(1H-pirazol-4) -il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)karbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}karbamata (10. mg, 0.019 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 8,5 mg. LCMS izračunata za C19H17CIN90 monoizotop (M+H)+: m/z = 422,1; našao: 422.1. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,98 (p, J = 6,8 Hz, IH), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 140.2-Amin o-N-11-[8-hloro-5-(l-m etil-IH-pirazol-4-il)imidazo[l,5-a]piridin-6-il]etil I pirazolo

[1,5-a] pirimidin-3-ugljikohidrat oksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0795]

[0796] Terc-butil {3[({11-[8-hloro-5-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-O]piridin-6-il]etil}amino)karbonil]pirazolo [1,5a] pirimidin-2-il}karbamat (12 mg, 0,023 mmol, Primer 139, korak 2) u DMF (0,20 mL) je tretiran sa CS<2>C0<3>(15 mg, 0,046 mmol) i Mel (0,10 mL osnovnog rastvora pripremljenog dodavanjem 0,16 mL Mel u 10 mL DMF). Reakcija je mešana 15 minuta, zatim je razblažena sa DCM, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je mešan sa TFA (0,1 mL) u DCM (0,7 mL) tokom 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo i proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 5,9 mg. LCMS izračunat za CzoH<19>ClN<90>monoizotop (M+H)+: m/z = 436,1; pronađeno: 436.1. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,92 (dd, J= 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 8,07 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 141.2-Amino-N-(I-{8-hloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-l-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[

l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0797]

Korak 1. terc-butil 4-[5-hloro-6-cijano-3-(metoksikarbonil)piridin-2-vi, IPiperazin-l-karboksilat

[0798]

[0799] Smeša metil 2,5-dihloro-6-cijanonikotinata (370 mg, 1,6 mmol, Primer 26, korak 3), terc-butil piperazin-l-karboksilat (300 mg, 2 mmol, Aldrich) i CS2C03 (1 g, 3 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je zagrevana na 70°C tokom 1 sat. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa slanog rastvora, osušen preko MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc in heksani). Prinos: 0,45 g, 74%. LCMS izračunat za C17H22CIN404 monoizotop (M+H)+: m/z = 381,1; pronađeno 381.1.

Korak 2. terc-butil 4-[6-(aminometil)-5-hloro-3-(metoksikarbonil)pj)ridin-2-il]piperazin-l-karboksilat

[0800]

[0801] Tert-butil 4-[5-hloro-6-cijano-3-(metoksikarbonil)piridin-2-il]piperazin-l-karboksilat (450 mg, 1,2 mmol) u metanolu (10 mL) je tretiran sa Raneio Nickel 2800 (200 (.lL suspenzije u vodi) i mešan pod H2 na 20 psi za 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen in vacuo. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanje. Prinos: 0,40 g, 90%. LCMS je izračunat za C17Hz6ClN404 monoizotop (M+H)+: m/z = 385,2; pronađeno 385.1.

Korak 3. Metil 8-hloro-5-piperazin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat

[0802]

[0803] Mravlja kiselina (3,5 mL) i anhidrid sirć etne kiseline (0,90 mL) su mešani 40 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je smeša dodata u kapima u 0°C rastvor terc-butil 4-[6-(aminometil)-5-hloro-3-(metoksikarbonil)piridin2-il]piperazin-l-karboksilat (720 mg, 1.9 mmol) u DCM (10. mL). Smeša je mešana 50 minuta na 0°C, zatim zagrejan na sobnoj temperaturi i mešan preko noć i. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i ostatak je rastvoren fosforil hloridom (6 mL, 60 mmol) i zagrevan na 75 °C 1 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smešaje sipana u led i dodat je zasić eni NaHC0<3>da se neutrališe do pH = 7. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je bio takav da se koristi bez daljeg prečišć avanja. Prinos: 0,22 g, 40%. LCMS je izračunat za C13H16CIN4O2monoizotop (M+H)+: m/z = 295.1; pronađeno 295.0.

Korak 4. Metil .5-[4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]-8-hloroimidazo[],.5-a]piridin-6-karboksilat

[0804]

[0805] di-terc-butildikarbonat (380 mg, 1,7 mmol) je dodat u smešu metil 8-hloro-5-piperazin-1-ilmldazo[ 1,5-a]piridin-6-karboksilat (220 mg, 0,75 mmol) i NaHC03 (380 mg, 4,5 mmol) u THF (9 mL) i vodi (6 mL). Reakcija je mešana preko noć i, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en flešom hromatografija (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,20 g, 70%. LCMS izračunata za C18H24CIN404 monoizotop (M+H)+: m/z = 395,1; pronađeno 395.2.

Korak 5. terc-butil 4-(6-acetil-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazin-l-karboksilat

[0806]

[0807] Korišć enjem metil 5-[4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]-8-hloroimidazo[I,5-a]piridin-6-karboksilata, pra ć eni su koraci 8-10 iz Primera 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunat za Ci<8>H<24>ClN4<03>monoizotop (M+H)+: m/z = 379,2; pronađeno 379.2.

Korak 6. ]-(8-hloro-5-piperazin-1-ilimidozo[1,5-a]piridin-6-il)etanon hidrohloridna so

[0808]

[0809] 4,0 M hlorovodonik u dioksanu (2 mL, 8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(6-acetil-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazin-1-kaiboksilat (70 mg, 0,2 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL). Reakcija je mešana tokom 30 minuta, a isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 0,060 g, 100%. LCMS izračunat za C<3>H<6>ClN<4>O monoizotop (M+H)+: m/z = 279,1; pronađeno 279.2.

Korak 7. 1-f8-hloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0810]

[0811] Metansulfonil hlorid (11 mL, 0,14 mmol) je dodat u rastvor 1-(8-hloro-5-piperazin-l-ilimidazo[l,5a]piridin-6-il)etanon hidrohloridna so (30 mg, 0,1 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (80 mL, 0,5 mmol) u DCM (2 mL). Reakcija je mešana 30 minuta i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Proizvod je korišć en bez daljegg prečiš ć avanja. Prinos: 0,030 g, 90%. LCMS je izračunat za C14H18CIN4O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 357,1; našao 357.1.

Korak 8. 2-Amino-N-(I-f8-hloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[l, 5-a]pirimidin- 3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0812] Korišć enjem 1-{8-hloro-5-[4-(metilsulfbnil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-o]piridin-6-il}etanona (30, mg, 0,08 mmol), praćeni su koraci 11 i 12 iz Primera 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,0 mg. LCMS izračunat za C<21>H<25>CIN<9>O<3>S monoizotop (M+H)+: m/z = 518,1; pronađeno 518.1. :H NMR (600 MHz, d6-DMSO) • 8,91 (dd, J= 6,7, 1,6 Hz, IH), 8,79 (s, IH), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,15 (s, 1H ), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,48 (p, J= 6,9 Hz, 1H), 3,59 -3,26 (m, 8H), 2,99 (s, 3H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Primer 142.2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0813]

Korak 1. Metil 5-hloro-6-cijano-2-pirolidin-1-ilnikotinat

[0814]

[0815] Smeša metil 2,5-dihloro-6-cijanonikotinata (300 mg, 1 mmol, Primer 26, korak 3), pirolidina (90 mg, 1 mmol), i CS<2>C0<3>(800 mg, 2 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevana na 70°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakcija smeša je podeljena između EtOAc i vode, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanima). Prinos: 300 mg, 90%. LCMS izračunata za C12H13CIN3O2 monoizotop (M+H)+: m/z = 266,1; pronađeno: 266.1.

Korak 2. ]-(8-Hloro-.5-pirolidin-1-ilimidazo[], .5-ajpiridin-6-il)etanon

[0816]

[0817] Koristeć i metil 5-hloro-6-cijano-2-pirolidin-1-ilnikotinat, pra ć eni su koraci od 2 do 7 Primera 27 da se daju jedinjenje iz naslova. LCMS izračunata za C<13>H<15>CIN<3>O monoizotop (M+H)+: m/z = 264,1; pronađeno: 264.1.

Korak 3. ]-(8-hloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamin (pripremljena racemska smeša)

[0818]

[0819] Smeša 1-(8-hloro-5-pirolidin-1-ilmldazo[1,5-a]pin*din-6-il)etanona (80 mg, 0,3 mmol), amonijum acetat (440 mg, 5,7 mmol) i natrijum cijanoborhidrida (120 mg, 1,9 mmol) u metanolu (12 mL) su zagrejani do 65°C preko noć i u zatvorenoj reakcionoj posudi. Nakon hlađenja, dodaju se voda i metanol i smeša se filtrira i prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 8,0 mg, 10%. LCMS izračunata za C13H18CIN4 monoizotop (M+H)+: m/z = 265,1; pronađeno: 265.1.

Korak 4. 2-Amino-N-[]-(8-hloro-.5-pirolidin-1-ilimidazo[], .5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[], 5-a]pirimidin -3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0820] Korišć enjem 1-(8-hloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (racemskog) (6,0 mg, 0,02 mmol), Pra ć en je postupak iz Primera 26, Korak 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,0 mg. LCMS izračunata za C<20>H<22>CIN<8>0 monoizotop (M+H)+: m/z = 425,2; pronađeno: 425.3. 1HNMR (400MHz, CD30D) 8 9,20 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7. (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,43 (k, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 -3,54 (m, 2H), 3,49 -3,38 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 4H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 143. 2-Amino-N-{I-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-l-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil I pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-ugljeni hidrat oksamid (pripremljena racemska smeša)

[0821]

Korak 1. ]-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (pripremljena recemska smeša)

[0822]

[0823] Titanijum tetraizopropoksid (300 ilL, 1 mmol) je dodat u 1-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-l-il)imidazo[l,5a] piridin-6-il]etanon (50 mg, 0,2 mmol, pripremljen metodom iz Primera 142, Koraci 1 i 2, korišć enjem 4-metoksi piperidin u koraku 1) u 2,0 M amonijaka u etanolu (800 ilL, 2 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 65°C u zatvorenoj bočici, preko noć i. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodat je natrijum borohidrid (9,6 mg, 0,26 mmol). Posle mešanja tokom 1 sat, reakcija je ugašena dodavanjem 1N NH40H. Formirane čvrste materije su uklonjene filtracijom i isprati acetonitrilom. Filtrat je uparen do suva, rekonstituisan sa EtOAc, osušen korišć enjem MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 40 mg, 30%. LCMS izračunat za C15H22CIN4O monoizotop (M+H)+: m/z = 309,1; pronađeno: 309.1.

Korak 2. terc-butilf3-[(fl-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]amino)karbonil]pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-2-il]karbamat (pripremljena racemska smeša)

[0824]

[0825] Korišć enjem 1-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il]etanamina (20 mg, 0,06 mmol), primenjivan je postupak iz Primera 27, korak 9 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Racemski proizvod je korišć en bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunata za C27H34CIN8O4 monoizotop (M+H)+: m/z = 569,2; pronađeno: 569.2.

Korak 3. 2-Amino-N-fl-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[l,5-a ]pirimidin-3karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0826] Korišć enjem terc-butil {3-[({1-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} amino)karbonil ] pirazolo [l,5-o]pirimidin-2-il} karbamat (racemski), metodom iz Primera 27, Korak 10 je korišć ena da se dobije naslovljeno jedinjenje. Proizvod je prečišć en metodom pH = 10. Prinos: 7 mg u dva koraka. LCMS izračunat za CnHz6ClNsOz monoizotop (M+H)+: m/z = 469,2; pronađeno: 469.2. 1HNMK (400 MHz, d6-DMSO) • 8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,52 (s, 0,6H), 8,32 (s, 0,4H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (s , 0,4 H), 7,03 6,99 (m, 1.6H), 6.42 (s, 2H), 5.53-5.44 (m, 0.6H), 5.45-5.35 (m, 0.4H), 3.55-3.09 (m, 8H), 2.11-1.96 (m, 2H) ), 1,80 -1,60 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 1,2 H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 1,8 H).

Primeri 144-145.

[0827] Primeri 144-145 u Tabeli 11 su pripremljeni u skladu sa metodom iz Primera 143. NMR podaci za jedinjenja iz tabele 11 su data u tabeli 1a.

Tabela 11.

Tabela 11a.

Primer 146. 2-Amino-N-{I-[8-hloro-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il] etil I pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-ugljikohidrat oksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0828]

[0829] 1,0 M bor tribromid u DCM (188 ilL, 0,188 mmol) je u porcijama dodat u rastvor terc-butil {3-[({1-[8hloro- 5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)karbonil]pirazolo[l,5-o]pirimidin-2-il}karbamata (25 mg, 0,044 mmol, Primer 143, Korak 2) u DCM (2 mL) na -78°C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i ugašena je dodavanjem zasić enog NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Uklanjanje Boc zaštitne grupe nastao u uslovima reakcije. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 2 mg. LCMS izračunata za C21Hz4ClNsOz monoizotop (M+H)+: m/z = 455,2; pronađeno: 455.2.

Primer 147. 2-Amino-N-{I-[5-(4-bromopiperidin-l-il)-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil i pirazolo [1,5a]pirimidin-3-ugljikohidrati oksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0830]

Jedinjenje iz naslova je izolovano kao nusprodukt reakcije opisane u Primeru 146. Prinos: 3 mg. LCMS izračunat za C21H23BrClNs0 monoizotop (M+H)+: m/z = 517,1; pronađeno: 517.1. IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,948,90 (m, IH), 8,72 (s, 0,6 H), 8,65 (s, 0,4 H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,11 -8,05 (m, 1H), 7,67 (s, 0,4 H), 7,60 (s, 0,6 H), 7,16 (s, 0,4 H), 7,11 (s, 0,6 H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 5,56 -5,48 (m, 0,6 H), 5,43 -5,34 (m, 0,4 H), 4,73, 4,57 (m, 1 H), 3,56 -3,12 (m, 4H), 2,43 -2,05 (m, 4H), 1,56 (d, J = 3,7 Hz, 1,2 H), 1,54 (d, J = 3,4 Hz, 1,8 H) .

Primer 148.

[0832] Primer 148 u Tabeli 12 je pripremljen postupkom iz Primera 146, koristeć i Primer 144 kao početni

materijal (bez zaštite od Boc-a).

Tabela 12

Primer 149.2-Amino-N-{I-[8-hloro-5-(I,I-dioksido-l,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6- il] etil I

pirazolo 11,5-a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0833]

Korak 1. ]-[8-Hloro-5-(],I-dioksido-1,2,5-thiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0834]

[0835] Smeša 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-cz]piridin-6-il)etanona (30,0 mg, 0,131 mmol, Primer 130, Korak 7), 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioksid (0,051 g, 0,17 mmol, 1:1 po težini sa TEA pripremljenim kako je opisano u WO 2014/009295) i A'.V-diizopropiletilanin (0,068 mL, 0,39 mmol) u MeCN (1,0 mL) je zagrevan na 70°C tokom 1 sata. Dodat je 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioksid (0,051 g, 0,17 mmol) i zagrevanje je nastavljeno tokom 16 sati. Volatili su bili uklonjeni u vakuumu i proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksan). Prinos: 0,022 g, 49%. LCMS izračunata za C<3>H<6>O<3>N<4>SCl monoizotop (M+H)+: m/z = 343,1; pronađeno 343.0.

Korak 2. 1-[8-Hloro-5-(],I-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (racemska smeša pripremljena)

[0836]

[0837] Mešavina l-[8-hloro-5-(l,l-dioksido-l,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[l,5-o]piridin-6-il]etanona ( 22 mg, 0,064 mmol) u 2,0 M NH3 u EtOH (3 mL, 6 mmol) tretirana je titanijum tetraizopropoksidom (100 ilL, 0,4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 65°C preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C natrijum borohidridom (7 mg, 0,2 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sat. Dodatni natrijum borohidrid (4 mg, 1 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana 4 sata. Dodat je razblaženi rastvor NH40H (0,2 mL). Smeša je filtriran kroz PTFE špric filter i filter je ispran sa MeCN (10 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode i slojevi su razdvojeni. Vodeni deo je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na<2>S0<4>, filtrirani i koncentrisano. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja i pretpostavljen je teoretski prinos. LCMS izračunat za C<13>H<19>O<2>N<5>SCI monoizotop (M+H)+: m/z = 344,1; pronađeno 344.0.

Korak 3. terc-butil f3-[(fl-[8-hloro-5-(],I-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-il] etil]amino)karbonil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]karbamat (pripremljena racemska smeša)

[0838]

[0839] A’A’-diizopropiletilamin (30 ilL, 0,2 mmol) je dodat u smešu l-[8-hloro-5-(l,l-dioksido-1,2,5-tiadiazepan- 5-il)lmldazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (22 mg, 0,064 mmol), 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5a] pirimidin-3-karboksilne kiseline (21 mg, 0,077 mmol, J&V Pharmlab) i NNN,N-tetratnetil-O-(7-azabenzotn*azol-1il) uronijum heksafluorofosfat (36 mg, 0,096 mmol) u DMF (2,5 mL). Posle mešanja tokom 1 sata, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na<2>S0<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Pretpostavljen je teorijski prinos. LCMS izračunat za C<25>H<31>CIN<9>O<5>S monoizotop (M+H)+: m/z = 604,2, nađeno 604,3.

Korak 4. 2-Amino-N-fl-[8-hloro-5-(],1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il ]etil]pirazolo[l, 5-a]pirimidin-3-karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0840] U terc-butil {3-[({1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin -6-il]etil} amino) karbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il} karbamat (0,039 g, 0,064 mmol) u DCM (2 mL) je dodat TFA (2 mL). Rastvor je mešan 1 sat. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH/H20/MeCN i prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2) da bi se dobio proizvod kao trifluoracetatna so. Prinos: 30 mg. LCMS izračunat za C<20>H<23>O<3>N<9>SCI monoizotop (M+H)+: m/z = 504,1; pronađeno 504.1. IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 0,5 H), 9,34 (s, 0,5 H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,58 -8,53 (m, 1H), 7,98 ( s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 6.98 (dd, J= 6.7, 4.6 Hz, 1H), 5.63 (k, J= 7,0, 6,2 Hz, 0,5H), 5,54 (k, J= 7,1, 6,0 Hz, 0,5H), 4,14-3,32 (m, 8H), 1,65 (d, J= 3,6 Hz, 1,5H), 1,63 (d, J = 3,6 Hz, 1,5 H).

Primeri 150-153.

[0841] Primeri 150-153 u Tabeli 13 su pripremljeni postupkom iz Primera 149, korišć enjem odgovaraju ć e supstituisanih komercijalno dostupni amini u koraku 1. NMR podaci za reprezentativna jedinjenja iz tabele 13 dati su u tabeli 13a.

Tabela 13.

Tabela 13a.

Primer 154.2-Amino-N-{I-[8-hloro-5-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}}pirazol[

115-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena recemska smeša)

[0842]

Korak 1.4-[6-(l-Aminoetil)-8-hloroimidazo[1,5-•]piridin-5-il]-1-metilpiperazin-2-on

[0843]

[0844] Smeša 4-(6-acetil-8-hloroimidazo[1,5-cz]piridin-5-il)-1-metilpiperazin-2-ona (7,0 mg, 0,016 mmol, pripremljena je kao u Primeru 149, Korak 1 korišć enjem l-metilpiperazin-2-ona, umesto 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioksida), amonijum acetat (26 mg, 0,34 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (7,2 mg, 0,11 mmol) su zagrevani na 70°C preko noć i. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je zasić eni aHC03 (5 mL). Smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa 10% iProOH u DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je bio korišć eni bez daljeg prečiš ć avanja, a pretpostavljen je teoretski prinos. LCMS izračunata za C14H19ClN5Omonoizotop (M+H)+: m/z = 308,1; pronađeno: 308.1.

Korak 2. 2-Amino-N-[]-[8-hloro-5-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)imidazofl,5-alpiridin-6-il]etil]pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0845] Korišć enjem 4-[6-(1-aminoetil)-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il]-1-metilpiperazin-2-ona, metodom iz primera 26, sledi korak 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 4,0 mg. LCMS izračunatoza C21H23CIN9O2monoizotop (M+H)+: m/z = 468,2; pronađeno: 468.2. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 9,05 (s, 0,5 H), 8,98 (s, 0,5 H), 8,95 -8,87 (m, 1 H), 8,60 -8,53 (m, 1 H), 8,14 -8,05 (m, 1 H), 7,79 (s, 0,5 H), 7,76 (s, 0,5 H), 7,24 (s, 0,5 H), 7,23 ( s, 0.5H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5,49-5,33 (m, 1H), 4,34-3,39 (m, 6H), 2,98 (s, 3H), 1,55 (d, J= 6,5 Hz, 1,5H), 1,54 (d, J= 6,5 Hz, 1,5 H).

Primeri 155A-157.

[0846] Primeri 155A-157 u Tabeli 14 su pripremljeni postupkom iz Primera 154, korišć enjem amina pripremljenih kao opisano u Tetrahedron Letters, 36(4), 549-52; 1995, ili izvedeni odatle korišć enjem metoda poznatih stručnjaku. NMR podaci za reprezentativna jedinjenja iz Tabele 14 su dati u Tabeli 14a.

Tabela 14.

Tabela 14a.

Primer 158.2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6il) ) etil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0847]

Korak 1. 5,8-dihloro-N-metoksi-N,3-dimetilimidozo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0848]

[0849] Za 6-(aminometil)-2,5-dihloro-N-metoksi-N-metilnikotinamid (700 mg, 3 mmol, iz Primera 130, korak4) i N,N diizopropiletilamin (1.2 mL, 6.6 mmol) u DMF (6.4 mL) je dodat anhidrid sirć etne kiseline (380 mL, 4.0 mmol). Posle 30 minuta, dodat je zasić eni rastvor NaHC03 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovano organski ekstrakti su isprani vodom, zatim slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je mešana na sobnoj temperaturi sa fosforil hloridom (7.1 mL, 76 mmol) jedan sat. Fosforil hlorid je bio uklonjen na rotacionom isparivaču i usitnjeni led je dodat u balon. Čvrsti Na2C03 je dodat da se postigne pH = 7. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 550 mg, 70%. LCMS izračunata za C<11>H<12>CI<2>N<3>O<2>monoizotop (M+H)+: m/z = 288,0; pronađeno 288.1.

Korak 2. 1-(5,8-dihloro-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0850]

[0851] 3.0 M metilmagnezijum hlorid u THF (4 mL, 10 mmol) je dodat u rastvor 5,8-dihloro-N-metoksiN, 3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (1,1 g, 3,8 mmol) u THF (20 mL) na 0°C. Posle 2 sata kupka je bila uklonjena i smeša je zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C i 3.0 M i dodan je metilmagnezijum hlorid u THF (1,26 mL, 3,8 mmol). Kupka za hlađena i uklonjena i smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je ponovo ohlađena na 0°C i dodat je 1,0 N HCl (2 mL, 2 mmol). Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,80 g, 90%. LCMS izračunata za C10H9Cl2N2O monoizotop (M+H)+: m/z = 243,0; pronađeno 243.1.

Korak 3. 1-(8-Hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-on

[0852]

[0853] 1-(5,8-dihloro-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon (20 mg, 0,09 mmol), 1,4-tiazepan 1,1-dioksid HCl so (30 mg, 0,2 mmol, enamin) i N,N-diizopropiletilamin (40 mL, 0,3 mmol) u MeCN (1 mL) je zagrevan na 150°C u mikrotalasnoj peć nici 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen preko MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 25 mg, 80%. LCMS izračunata za C15H19ClN3O3S monoizotopik (M+H)+: m/z = 356,1; nađeno 356.1.

Korak 4. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (racemska smeša pripremljen)

[0855] Titanijum tetraizopropoksid (200 mL, 0,5 mmol) je dodat u smešu 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan- 4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon (30 mg, 0,09 mmol) u 2,0 M amonijaku u etanolu (3 mL, 6 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u zatvorenoj cevi preko noć i. Dodat je natrijum borohidrid (10 mg, 0,3 mmol) i smeša je mešana 1 sat. Dodat je IN rastvor amonijum hidroksida i formiran je talog koji je bio filtriran i ispran acetonitrilom. Sirovi proizvod dobijen uparavanjem filtrata je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 20 mg, 60%. LCMS izračunata za C15H22ClN4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 357,1; pronađeno 357.1.

Korak 5. 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6 -il)etil)pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0856] Počevši od 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina ( racemski)(20 mg, 0,06 mmol), korišć en je postupak iz Primera 26, Korak 12, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 5 mg.LCMS izračunata za C<22>H<26>ClN<8>O<3>S monoizotop (M+H)+: m/z = 517,2; pronađeno 517.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (s, 0,4H), 7,33 (s, 0,6H), 6,98 (dd, J= 6,4, 4,7 Hz,1H), 5,59 (k, J= 6,6 Hz, 0,4H), 5,51 (k, J= 7,0 Hz, 0,6H), 4,18-3,34 (m, 8H), 3,07 (s, 1,8H), 3,05 (s, 1.2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

Primer 159.2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)-1-(trifluorometil)imidazo[1,5a]

piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0857]

[0858] U 2-amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6 -il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (0,023 g, 0,037 mmol, iz Primera 149) i cink bis(trifluorometansulfinat)(0,037 g, 0,11 mmol, Aldrich) u CHCl<3>(0,6 mL) i H2O (0,150 mL) na 0°C dodat je terc-butilhidroperoksid (0,025 mL, 0,19 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noć i. Reakcija je obrađena podelom između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. DMF i MeOH korišć eni su za rekonstituisanje ostatka, koji je prečiš ć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 2 mg. LCMS izračunat za C21H22ClF3N9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 572,1; pronađeno 572.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) •8,68 (dd, J= 6,8, 1,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 0,5H), 8,63 (s, 0,5H), 8,57-8,54 (m, 1H), 7,38 (s, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H), 6,98 (dd , J = 6,8, 4,7 Hz,1H), 5,70 (k, J = 6,8 Hz, 0,5 H), 5,63 (k, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 4,17 -3,34 (m, 8H), 1,63 (d, J = 7,4 Hz, 1,5 H) , 1,61 (d, J =7,3 Hz, 1,5 H).

Primer 160.2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5- a]piridin-6il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena skalemična smeša)

[0859]

Korak 1. 1-(1,5,8-trihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0860]

[0861] 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon (0,300 g, 1,31 mmol, iz Primera 130, Korak 7) u DMF-u (10 mL) je tretiran sa N-hlorosukcinimidom (0,19 g, 1,4 mmol). Reakcija je mešana preko noć i. Dodatna je dodat deo N-hlorosukcinimida (0,040 g, 0,29 mmol) i reakcija je mešana 1 sat. Reakcija smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušen preko Na<2>S0<4>, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-75% EtOAc/heksani). Prinos: 0,24 g, 70%. LCMS izračunat za C<9>H<6>ON<2>Cl<3>monoizotop (M+H)+: m/z = 263,0; pronađeno 262.9.

Korak 2.1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0862]

[0863] Smeša 1-(1,5,8-trihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (50,0 mg, 0,190 mmol), 1,2,5-tiadiazepana 1,1-dioksid (0,074 g, 0,25 mmol, 1:1 po težini sa TEA, pripremljena je kako je opisano u WO2014/009295) i N,N-diizopropiletilamin(0,10 mL, 0,57 mmol) u acetonitrilu (1,4 mL) je zagrevan na 70°C tokom 2,5 sata. Dodatni 1,2,5-tiadiazepan. Dodan je 1,1-dioksid (0,074 g, 0,25 mmol) i zagrevanje je nastavljeno 2 sata. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovan sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrisano. Proizvod je triturisan sa MeOH da bi se dobio žuti prah. Prinos: 0,055 g, 77%. LCMS izračunat za C13H15O3N4SCl2monoizotop (M+H)+: m/z = 377,0; pronađeno 377.0.

Korak 3. (1S)-1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il ]etanamin hidrohlorid so (pripremljena skalemična mešavina)

[0864]

[0865] U rastvor 1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il ]etanon (27 mg, 0,072 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (87 mg, 0,72 mmol, Aldrich) u 1,1 mL ciklopentil metil etra (CPME) je dodat titanijum tetraizopropoksid (0,063 mL, 0,21 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 100°C za 6 sati. Dodati su CPME (1,5 mL), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (20 mg, 0,17 mmol) i Ti(OiPr)4 (30 mL, 0,1 mmol) i reakcija je zagrevana preko noć i. Tre ć i deo (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (20 mg, 0,17 mmol) i Ti(OiPr)4 (30 uL, 0,1 mmol) su dodati i zagrevanje je nastavljeno tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i etanol (0,5 mL, 8 mmol) i natrijum borohidrid (15 mg, 0,40 mmol, u prahu, u jednoj porciji). Posle 15 minuta, kupka je uklonjena i reakciona smeša je brzo zagrejana do sobne temperature. Reakcija je ugašena dodavanjem vode u kapima. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH=2) i eluent je uparen. Dobijeni sulfinamid (0,020 g, 0,034 mmol) je rastvoren u MeOH (1,0 mL) i tretiran sa 4,0 M HCl u dioksanu (1,0 mL, 4,0 mmol). Posle mešanja 45 minuta, isparljive supstance su uklonjene in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod kao HCl so, koja je korišć ena bez daljeg prečišć avanje. Prinos: 16 mg. LCMS izračunata za C13H18Cl2N5O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 378,1; pronađeno 378.1.

Korak 4. 2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5- a]piridin-6-il]etil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena skalemična smeša)

[0866] N,N-diizopropiletilamin (20 mL, 0,1 mmol) je dodat u 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (15 mg, 0,055 mmol, J&V Pharmlab) i N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)uronijum heksafluorofosfat (24 mg, 0,063 mmol) u DMF (1 mL) ). Posle mešanja od 10 minuta, (1S)-1-[1,8-dihloro5-(1,1-dioksido-1,2,5 tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6- il]etanamin (16 mg, 0,042 mmol) u DMF (1 mL) je dodaje kap po kap. Reakcija je mešana 1 sat. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Trifluorosirć etna kiselina (1 mL) je bila dodato u rastvor sirovog proizvoda u DCM (1 mL). Posle mešanja tokom 1 sata, isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 6 mg. LCMS izračunat za C<20>H<22>O<3>N<9>SCl<2>(M+H)+: m/z = 538,1; pronađeno 538.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 8,67 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5 H), 7,04 (s, 0,5 H), 6,99 (s, 0,5 H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (k, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 5,60 (k, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 4,04 -3,32 (m, 8H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 H), 1,58 (d, J = 7,3 Hz, 1,5 H).

Primer 161.

[0867] Primer 161 iz tabele 15 pripremljen je metodom iz Primera 160, korišć enjem odgovaraju ć e supstituisanog amina u koraku 2. NMR podaci za jedinjenje iz tabele 15 su dati u tabeli 15a.

Tabela 15.

Tabela 15a.

Primer 162. 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6il]etil}pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0868]

Korak 1. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0869]

[0870] Smeša 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30 mg, 0,1 mmol, Primer 130, Korak 7), N,N-diizopropiletilamina (70 mL, 0,4 mmol) i tiomorfolin 1,1-dioksid (40 mg, 0,3 mmol, TCI) u MeCN (1 mL) je zagrevati u mikrotalasnoj peć nici na 150°C 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode i slojevi su bili razdvojeni. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 30 mg, 70%. LCMS izračunat zaC13H15ClN3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 328,0; pronađeno 328.1.

Korak 2. 1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0871]

[0872] N-hlorosukcinimid (18 mg, 0,13 mmol) je dodat u 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[ 1,5-a]piridin-6-il]etanon (40 mg, 0,1 mmol) u DMF (1 mL). Reakcija je zagrevana na 70°C tokom 2 sata. Hladjeno je do sobne temperature, reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanima). Prinos: 30 mg, 80%. LCMS izračunat za C13H14Cl2N3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 362,0; pronađeno 362.1.

Korak 3. 1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (pripremljena racemska smeša)

[0873]

[0874] Titanijum tetraizopropoksid (100 mL, 0,4 mmol) je dodat u smešu 1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin- 4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon (20 mg, 0,06 mmol) u 2,0 M amonijaku u etanolu (3 mL, 5 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u zatvorenoj posudi preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je natrijum borohidrid (7 mg, 0,2 mmol). Kada je završena, reakcija je ugašena dodavanjem IN NH4OH. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa MeCN. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 20 mg, 90%. LCMS izračunat za C13H17Cl2N4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 363,0; pronađeno 363.1.

Korak 4. 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0875] N,N-diizopropiletilamin (30 mL, 0,2 mmol) je dodat u smešu 1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamin (20 mg, 0,06 mmol), 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (20 mg, 0,07 mmol) i N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (34 mg, 0.090 mmol) u DMF (2 mL). Posle mešanja tokom 1 sata, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovanasa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i dodat je TFA (1 mL). Reakcija je mešana 1 sat i isparljive supstance su bile uklonjen u vakuumu. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 5 mg. LCMS izračunat za C20H21Cl2N8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 523,1; pronađeno 523.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) •8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz,1H), 6,42 (s, 2H), 5,30 (p, J = 6,8 Hz, IH), 4,07-3,19 (m, 8H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 163.2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-5-(4-cijanopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[

[0876]

[0877] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno metodom iz Primera 162, zamenom piperidin-4-karbonitrila (29 mg, 0,26 mmol, Aldrich) za amin i Cs2CO3 (100 mg, 0,4 mmol) za bazu u koraku 1 i izvođenje reakcije koraka 1 na 70°C u mikrotalasnoj peć nici 1 sat. LCMS izračunata za C22H22Cl2N9O monoizotop (M+H)+: m/z = 498,1; pronađeno 498.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 8,94 - 8,87 (m, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,42 (br s, 2H), 5,45 - 5,37 (m, 0,5H), 5,32 - 5,24 (m, 0,5H) H), 3,59 -2,96 (m, 5H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 164. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-cijano-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0878]

Korak 1.1-[8-CHloro-5-(1,1-dioksidothiomorfolin-4-il)-1-iodoimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon

[0879]

[0880] U rastvor 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (200 mg, 0,6 mmol, Primer 162, Korak 1) u DMF (1,6 mL) dodat je N-jodosukcinimid (151 mg, 0,671 mmol) i reakcija je mešan 1 sat. Reakcija je ugašena dodatkom zasić enog rastvora NaHC03. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran vodom, a zatim slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrisano. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 300 mg, 100%. LCMS izračunat za C13H14ClIN3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 453,9; pronađeno 453.9.

Korak 2. Metil 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksilat

[0881]

[0882] U smešu 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-1-jodoimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (300mg, 0,7 mmol) u MeOH (8 mL) i DMF (5 mL) je dodat trietilamin (0,24 mL, 1,7 mmol) i smeša je degazira se strujom azota 5 minuta. [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks je sa dihlorometanom (1:1) (60 mg, 0,07 mmol). Rastvor je zasić en ugljen monoksidom putem mehurić a gasa kroz reakcionu podzemne površine pomo ć u CO balona. Balon je zagrevan na 60°C tokom 2 sata pod atmosferom CO koju obezbeđuje balon. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i mešana preko noć i. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim delom EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,18 g, 70%. LCMS izračunata za C15H17ClN3O5S monoizotop (M+H)+: m/z = 386.1; pronađeno 386.1.

Korak 3. 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksilna kiselina

[0884] Za metil 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksilat (200 mg, 0,5 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (10 mL) je dodat litijum hidroksid (50 mg, 2 mmol) u vodi (3 mL). Posle mešanja tokom 1 sat, dodato je još litijum hidroksida (25 mg, 1,0 mmol) u vodi (2 mL) i reakcija je mešana 3 sati. Smeša je koncentrovana in vacuo do polovine prvobitne zapremine. Zatim je dodata voda i bazni vodeni rastvor smeša je isprana sa EtOAc da bi se uklonile nečistoć e. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 4 dodavanjem od IN HCl. Kisela vodena smeša je ekstrahovana jednom sa EtOAc i tri puta sa 5% iPrOH u DCM da bi se dobilo željeni proizvod. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 60 mg, 30%. LCMS izračunata za C14H15ClN3O5S monoizotop (M+H)+: m/z = 372,0; pronađeno 372.1.

Korak 4. 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksamid

[0885]

[0886] Za smešu 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksilne kiseline (60 mg, 0,2 mmol), amonijum hlorid (20 mg, 0,3 mmol) i N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (100 mg, 0.3 mmol) u DMF (3 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (100 mL, 0.6 mmol). Posle mešanja preko noć i, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-5% MeOH/DCM). Prinos: 50 mg, 80%. LCMS izračunata za C14H16ClN4O4S monoizotop (M+H)+: m/z = 371,1; pronađeno 371.2.

Korak 5. 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril

[0887]

[0888] Smeša 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karboksamida (50 mg,0,1 mmol) i TEA (200 mL, 1 mmol) u DCM (2 mL) na 0 °C je tretiran sa trihloroacetil hloridom (60 mL, 0,5 mmol). Posle 15 minuta, reakcija je ugašena dodavanjem zasić enog rastvora NaHC03 i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgS0<4>, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanima). Prinos: 15 mg, 30%. LCMS izračunat za C14H14ClN4O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 353.0; pronađeno 353.1.

Korak 6. 6-(1-Aminoetil)-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (racemska smeša je pripremljena)

[0889]

[0890] Titanijum tetraizopropoksid (40 mL, 0,1 mmol) je dodat u 6-acetil-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4il) imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (15 mg, 0,042 mmol) u 2,0 M amonijaka u etanolu (2 mL, 4 mmol). Reakcija je zagrevana na 65°C u zatvorenoj reakcionoj posudi preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i natrijum borohidrid (5 mg, 0,1 mmol) je dodat. Posle 1 sata, dodata je dodatna porcija NaBH4i reakcija je mešana još 1 sat. Reakcija je ugašena dodatkom IN NH4OH, a formirane čvrste materije su uklonjene pomoć u filtriranje i ispran acetonitrilom. Ostatak dobijen uparavanjem rastvarača iz filtrata je zatim podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Prinos: 10 mg, 67%. LCMS izračunata za C14H17ClN5O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 354,1; pronađeno 354.1.

Korak 7. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-cijano-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0891] Korišć enjem 6-(1-aminoetil)-8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila (10 mg,0,03 mmol), primenjivan je postupak iz Primera 26, korak 12, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 2 mg. LCMS izračunat za C21H21ClN9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 514,1; pronađeno 514.1. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,34 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (m, IH), 3,87 -3,78 (m, 1H), 3,74 -3,65 (m, 3H), 3,61 -3,53 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 165.2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0892]

Korak 1. 6-acetil-8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (pripremljena racemska smeša)

[0893]

[0894] 1-[8-hloro-1-jodo-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanon je pripremljen od 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (Primer 130, Korak 7) i 2-metiltiomorfolin 1,1-dioksida (enamin) metodom iz Primera 162, korak 1, a zatim jodiranje kao što je opisano u Primeru 164, korak 1. Smeša 1-[8-hloro-1-jodo-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (0,050 g, 0,107 mmol) i bakar(I) cijanid (0,029 g, 0,321 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevan na 130 °C u mikrotalasnoj peć nici tokom 80 minuta. Nakon hlađenja, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa DCM (2k). Kombinovani organski ekstrakti su bili osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc in heksani). Prinos: 20 mg, 51%. LCMS izračunata za C15H16ClN4O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 367,1; pronađeno 367.1.

Korak 2. 6-(1-Aminoetil)-8-hloro-5-)2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril, HCl so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0895]

[0896] Titanijum(IV) izopropoksid (0,073 mL, 0,245 mmol) je dodat u smešu 6-acetil-8-hloro-5-(2-metil1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (0,030 g, 0,082 mmol) i racemski 2-metilpropan-2sulfinamida (0,099 g, 0,818 mmol) u ciklopentil metil etru (1,90 mL). Smeša je zagrevana preko noć i na 100°C u zatvorenoj bočici. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa EtOH (1 mL) i tretirana natrijum borohidridom (9,3 mg, 0,25 mmol). Posle mešanja tokom 1 sata, reakciona smeša je izlivena u slani rastvor, a čvrste materije su filtrirane. Čvrste materije su isprani sa EtOAc. Slojevi filtrata su razdvojeni, a organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrisano. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C19H27ClN5O3S2monoizotop (M+H)+: m/z = 472,1; pronađeno 472.1. 4N HCl u dioksanu (2 mL) je dodat u N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil-2-metilpropan-2-sulfinamid Smeša je mešana 1 sat i isparljive supstance su uklonjene in vacuo da bi se dobio proizvod kao HCl so. Prinos: 26 mg, 79%. LCMS izračunat za C15H19ClN5O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 368,1; pronađeno 368.1.

Korak 3. 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0897] Korišć enjem 6-(1-aminoetil)-8-hloro-5-)2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila, HCl so (15 mg, 0,037 mmol), Primer 26, Korak 12 je prać en da se dobije jedinjenje iz naslova. Prinos: 4 mg. LCMS izračunato za C22H23ClN9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 528,1; pronađeno 528.1.

Primer 166.2-Amino-N-{[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0898]

Korak 1. 8-Hloro-N-metoksi-N-metil-5-thiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridine-6-karboksamid

[0899]

[0900] Smeša 5,8-dihloro-N-metoksi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamida (0,20 g, 0,73 mmol, Primer 130, korak 6), tiomorfolin (0,28 mL, 2,9 mmol, Aldrich) i N,N-diizopropiletilamin (0,45 mL, 2,6 mmol) u acetonitrilu (7 mL) je zagrevana na 120°C u mikrotalasnoj pe ć nici tokom 1,5 sat. Isparljive materije su uklonjene in vacuo i proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc/heksani). Prinos: 0,23 g, 92%. LCMS izračunat za C14H18ClN4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 341,1; pronađeno 341.0.

Korak 2. 8-Hloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid

[0901]

[0902] Na 8-hloro-N-metoksi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (0,18 g, 0,53 mmol) u THF (12 mL) na -78 °C dodat je 1,0 M diizobutilaluminijum hidrid u heksanu (2,1 mL, 2,1 mmol). The smeša je mešana 1,5 sata na -78 °C, i još 1,0 M diizobutilaluminijum hidrida u heksanu (2,1 mL, 2,1 mmol) je dodat i reakcija je nastavljena 2 sata. Reakcija je zatim ugašena na -78 °C kap po kap dodavanje MeOH. Dodat je zasić eni rastvor Rochelle soli i smeša je mešana 30 minuta u sobi temperatura. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanu). Prinos: 0,091 g, 49%. LCMS izračunata za C12H13ClN3OS monoizotop (M+H)+: m/z = 282,0; pronađeno 282.1.

Korak 3. 8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid

[0903]

[0904] 8-hloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (91 mg, 0,26 mmol) u etil acetatu (7 mL) je tretiran mhloroperbenzojevom kiselinom (89 mg, 0,52 mmol). Posle mešanja tokom 1 sat, rastvarač je uklonjen vakumom. Sirovi proizvod je rastvoren u smeši MeCN i MeOH i prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 34 mg, 42%. LCMS izračunato za C12H13ClN3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 314,0; pronađeno 314.0.

Korak 4. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metanamin

[0905]

[0906] Titanijum tetraizopropoksid (30 mL, 0,1 mmol) je dodat u smešu 8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolina4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (8,0 mg, 0,025 mmol) u 2,0 M amonijaka u etanolu (1 mL, 2 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u zatvorenom reakcionom sudu 70 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je natrijum borohidrid (3 mg, 0.08 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Mala količina IN Dodat je rastvor NH4OH, a zatim acetonitril (5 mL). Precipitirane čvrste materije su uklonjene filtracijom i isprane sa acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao čvrsta supstanca koja je suspendovana u 10% IPA u DCM (50 mL). Čvrsti proizvod je dobijen filtracijom. Prinos: 7,9 mg, 98%. LCMS izračunat za C12H16ClN4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 315,1; pronađeno 315.0.

Korak 5. 2-Amino-N-{[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0907] Korišć enjem 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metanamina (7,9 mg, 0,025 mmol), sledila se procedura iz Primera 26, Korak 12m da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 5,1 mg. LCMS izračunat za C19H20ClN8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 475,1; pronađeno 475.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 9,09 (s, IH), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83-3,67 (m, 4H), 3,67-3,53 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H).

Primer 167.2-Amino-N-((8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)

pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0908]

Korak 1. 8-Hloro-N-metoksi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (pripremljena racemska smeša)

[0909]

[0910] Smeša 5,8-dihloro-N-metoksi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamida (150, mg, 0,547 mmol, Primer 130, korak 6), 2-metiltiomorfolin 1,1-dioksid HCl so (203 mg, 1,09 mmol, enamin) i N,N-diizopropiletilamin (0,191 mL, 1,094 mmol) u acetonitrilu (3,0 mL) su zagrejani u mikrotalasnoj pe ć nici na 170°C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-80-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 91 mg, 43%. LCMS izračunata za C<15>H<2>0ClN<4>O<4>S monoizotop (M+H)+: m/z = 387,1; pronađeno 387.1.

Korak 2. 8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (pripremljena racemska smeša)

[0911]

[0912] 8-hloro-N-metoksi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (20.mg, 0.052 mmol) u THF (1.0 mL) na -78 °C tretiran je sa DIBAL-H (1.0 M u heksanu, 0.310 mL, 0.310 mmol). Posle 50 minuta na -78°C, reakcija je ugašena dodavanjem u kapima vode i jednog grama Rochelle solije dodat. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i dodat je DCM (5 mL). Smeša je mešana za 30 minuta i osušena je dodatkom anhidrovanog MgS04. Dodan je acetonitril (5 mL) i smeša je bila filtriran kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečišć avanja. Prinos: 13,3 mg, 78%. LCMS izračunata za C13H15ClN3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 328,0; pronađeno 328.1.

Korak 3. 2-Amino-N-((8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5a] pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0913] Korišć enjem 8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (13 mg, 0,040 mmol), Primer 166, Koraci 4 i 5 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 4,8 mg. LCMS izračunat za C<20>H<22>ClN<8>O<3>S monoizotop (M+H)+: m/z = 489,1; pronađeno 489.2.

Primer 168.

Primer 168 u Tabeli 16 je pripremljen postupkom iz Primera 167. NMR podaci jedinjenja iz Tabele 16 su dati u Tabeli 16a.

Tabela 16.

Tabela 16a.

Primer 169.2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazol[1,5-a]piridin-6-il)metil)

[0915]

Korak 1. 1,8-dihloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (racemska smeša

pripremljen)

[0916]

[0917] 8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (27 mg, 0,082 mmol, Primer 167, korak 2) u DMF (1,0 mL) je tretiran sa N-hlorosukcinimidom (12, mg, 0,091 mmol) na 60°C tokom 20 minuta. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, dodata je voda i rastvor je bazičen dodatkom zasić eni rastvor NaHC03 (1 mL). Dodat je čvrsti NaCl i mešano 10 minuta. Precipitirani proizvod, žute boje čvrsta supstanca, izolovan je filtracijom. Proizvod je korišć en bez daljeg prečišć avanja. Prinos: 14 mg, 47%. LCMS izračunat za C13H14Cl2N3O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 362,0; pronađeno 362.0.

Korak 2. 2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[

[0918] Korišć enjem 1,8-dihloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (racemski) (20 mg, 0,039 mmol), Primer 166, Koraci 4 i 5 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 6,3 mg. LCMS izračunato za C20H21Cl2N8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 523,1; pronađeno 523.0.

Primer 170.

[0919] Primer 170 u tabeli 17 je pripremljen postupkom iz Primera 169. NMR podaci jedinjenja iz tab. 17 je prikazano u tabeli 17a.

Tabela 17.

Tabela 17a.

Primer 171.2-Amino-N-((8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0920]

Korak 1. 8-Hloro-N-metoksi-N-metil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid

[0921]

[0922] Za 5,8-dihloro-N-metoksi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (50 mg, 0,182 mmol, Primer 130, Korak 6) i cezijum karbonat (178 mg, 0,547 mmol) u acetonitrilu (5 mL) dodat je pirolidin (14,27 mg, 0,201). mmol). Reakcija je zagrevana na 70°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je bila podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 45 mg, 80%. LCMS izračunat za C14H18ClN4O2monoizotop (M+H) : m/z = 309,1; pronađeno 309.1.

Korak 2. 8-Hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid

[0923]

[0924] Za 8-hloro-N-metoksi-N-metil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (45 mg, 0,146 mmol) u THF (1,0 mL) na -78°C dodat je DIBAL-H (1,0 M u heksanu, 0,874 mL, 0,874 mmol). Posle mešanja od 50 minuta na -78°C, reakcija je ugašena dodavanjem vode u kapima i dodat je jedan gram Rochelleve soli. Kupka za hlađenje je uklonjena i dodat je DCM (5 mL). Smeša je mešana 30 minuta, dobijen je anhidrovani i MgS04je dodat. Smeša je razblažena acetonitrilom (5 mL) i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan i proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. Pretpostavljen je teorijski prinos. LCMS izračunat za C12H13ClN3O monoizotop (M+H)+: m/z = 250,1; pronađeno 250.1.

Korak 3. (8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamin

[0925]

[0926] Titanijum(IV) izopropoksid (0,213 mL, 0,721 mmol) je dodat u rastvor 8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[ 1,5-a]piridin-6-karbaldehid (0,036 g, 0,146 mmol) u 2,0 M amonijaka u etanolu (2 mL, 4,00 mmol). Smeša je zagrevana na 65°C u zatvorenoj bočici 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i natrijum borohidrid (0,020 g, 0,541 mmol). Posle 30 minuta na 0 °C, reakcija je ugašena dodatkom IN NH4OH rešenje. Dodat je acetonitril (5 mL) i čvrste materije su uklonjene filtracijom. Proizvod (sadržan u filtratu) je bio prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 20 mg, 48%. LCMS izračunat za C12H16ClN4 monoizotop (M+H)+: m/z = 251,1; pronađeno 251.1.

Korak 4. 2-Amino-N-((8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-karboksamid trifluoracetatna so

[0927] Korišć enjem (8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina (20 mg, 0,07 mmol), metodom Primer 26, Korak 12 je korišć en da se dobije naslovni proizvod. Prinos: 5 mg. LCMS izračunat za C19H20ClN8O monoizotop (M+H)+: m/z = 411,1; pronađeno 411.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,08 (t, J = 6,2 Hz, 4H).

Primer 172.2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamidtrifluoroacetatna so

[0928]

Korak 1. 1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid

[0929]

[0930] Smeša 8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (0,050 g, 0,200 mmol, Primer 171, korak 2) u DMF (3 mL) je tretiran sa N-hlorosukcinimidom (0,027 g, 0,200 mmol) na 60°C tokom 3 sata. Na hlađenju, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc in heksani). Prinos: 40 mg, 70%. LCMS izračunata za C12H12Cl2N3O monoizotop (M+H)+: m/z = 284,0; pronađeno 284.1.

Korak 2. N-((1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0931]

[0932] Titanijum(IV) izopropoksid (0,063 mL, 0,211 mmol) je dodat u smešu 1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid (0,020 g, 0,070 mmol) i (racemski) 2-metilpropan-2-sulfinamid (0,085 g, 0,704 mmol) u ciklopentil metil etru (3 mL) i reakcija je zagrejana do 60°C 1 sat u zatvorenoj bočici. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su etanol (1,0 mL) i natrijum borohidrid (8,0 mg, 0,21 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u zasić eni rastvor NaCl i smeša je zatim filtrirana. Filter je ispran sa EtOAc. Slojevi filtrata su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski rastvori su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 20, mg, 73%. LCMS izračunata za C16H23Cl2N4OS monoizotop (M+H)+: m/z = 389,1; pronađeno 389.1.

Korak 3. (1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamin, HCl so

[0933]

[0934] 4N HCl u dioksanu (1 mL, 4,0 mmol) je dodat u smešu N-((1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5a] piridin-6-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (30 mg, 0,077 mmol) u MeOH (1 mL). Posle 1 sat, rastvarači su bili uklonjeni u vakuumu, a ostatak je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 20 mg, 81% prinos. LCMS izračunat za C12H15Cl2N4monoizotop (M+H)+: m/z = 285,1; pronađeno 285.1.

[0935] Korišć enjem (1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina, HCl soli (20 mg, 0,06 mmol), Primer 26, korak 12 je prać en da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 10 mg. LCMS izračunat za C19H19Cl2N8O monoizotop (M+H)+: m/z = 445,1; pronađeno 445.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,93 -8,86 (m, 1H), 8,52 -8,42 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,00 ( s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, IH), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,503,18 (m, 4H), 2,12-1,94 (m, 4H).

Primer 173.2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5a]

pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0936]

Korak 1. 8-hloro-1-jodo-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehid

[0937]

[0938] Mešavina 8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (0,050 g, 0,200 mmol, iz Primera 171, Korak 2) i N-jodosukcinimida (0,050 g, 0,220 mmol) u DMF (3 mL) je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc in heksani). Prinos: 50 mg, 67%. LCMS izračunata za C12H12ClIN3O monoizotop (M+H)+: m/z = 376,0; pronađeno 376.0.

Korak 2. 8-Hloro-6-formil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril

[0939]

[0940] Mešavina 8-hloro-1-jodo-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (0,050 g, 0,13 mmol) i bakar(I) cijanida (0,036 g, 0,399 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana na 130°C u mikrotalasnoj peć nici tokom 80 minuta. Tokom hladjenja dodata je voda i smeša je dva puta ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunat za C13H12ClN4O monoizotop (M+H)+: m/z = 275,1; pronađeno 275.1.

Korak 3. 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3karboksamid trifluoroacetatna so

[0941] Počevši od 8-hloro-6-formil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila (0,02 g, 0,073 mmol), Prać eni su koraci 2 do 4 Primera 172 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 5 mg. LCMS izračunat za C20H19ClN9O monoizotop (M+H)+: m/z = 436,1; pronađeno 436.1.

Primer 174. 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0942]

Korak 1. 8-hloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (racemska smeša pripremljen)

[0943]

[0944] Korišć enjem 8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karbaldehida (racemski, primer 167, Korak 2), Koraci 1 i 2 Primera 173 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunat za C14H14ClN4O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 353,0; pronađeno 353.0.

Korak 2. 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[

1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemična smeša)

[0945] Korišć enjem 8-hloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila (28 mg,0,079 mmol), Koraci 2 do 4 iz Primera 172 su prać eni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunat za C21H21ClN9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 514,1; pronađeno 514.2.

Primer 175.2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6il) propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0946]

Korak 1. N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (pripremljena smeša dijastereomera)

[0947]

[0948] Za smešu 8-hloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitrila (28 mg, 0,079 mmol, Primer 174, korak 1) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (19,24 mg, 0,159 mmol, racemski) u THF (2.0 mL) je dodat titanijum(IV) izopropoksid (0.070 mL, 0.24 mmol). Smeša je mešana na 70°C u zatvorenoj posudi bočica 50 minuta. Smeša je ohlađena na 0°C i tretirana je vodom (0,50 mL). Smeša je zatim razblažena sa po 5 mL acetonitrila i EtOAc. Posle mešanja tokom 10 minuta, dodat je Na2S04. Smeša je mešana za 5 minuta i filtriran je kroz Celite®. Pomoć ni filter je ispran sa dodatnim EtOAc i filtrat je koncentrovan da priušti sirovi proizvod. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanu). Prinos: 32 mg, 88%. LCMS izračunat za C18H23ClN5O3S2monoizotop (M+H)+: m/z = 456,1; pronađeno 456.0.

Korak 2. 6-(1-aminopropil)-8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (smeša

od četiri pripremljena dijastereomera)

[0949]

[0950] N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan- 2-sulfinamid (20 mg, 0,044 mmol) u THF (2,0 mL) na 0°C tretiran je etilmagnezijum hloridom (2,0 M u etru, 0,175 mL, 0,351 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na 0°C i MeOH (0,5 mL). dodao je. Uvedeno je 4,0 M HCl u dioksanu (0,44 mL, 1,8 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešano 30 minuta. Rastvarač je uklonjen in vacuo i proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 12,6 mg, 75%. LCMS izračunat za C16H21ClN5O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 382,1; pronađeno 382.1.

Korak 3. 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil) pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0951] Korišć enje 6-(1-aminopropil)-8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo [1,5-a]piridin-1-karbonitrila (mešavina dijastereomera) (12,6 mg, 0,033 mmol), primenjivan je postupak iz Primera 26, Korak 12 da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos: 13,7 mg. LCMS izračunat za C23H25ClN9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 542,1, nađeno 542,2.

Primer 176.

[0952] Primer 176 u Tabeli 18 je pripremljen postupkom iz Primera 175, korišć enjem ciklopropilmagnezijum bromida u koraku 2.

Tabela 18.

Primer 177.2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so

[0953]

Korak 1. 6-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-karbonitril (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0954]

[0955] Za N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2metilpropan- 2-sulfinamid (22, mg, 0,048 mmol, Primer 175, Korak 1) i tetrametilamonijum fluorid (5,39 mg, 0,058 mmol, Aldrich) u DMF (1,0 mL) na 0°C je dodat trimetil(trifluorometil)18metil (0,058 mmol, Aldrich) u DMF (1,0 mL) na 0 °C.0,121 mmol, Aldrich). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Dodat je još trimetil(trifluorometil)silana (23 mg, 0,18 mmol) u porcijama, dok je reakcija mešana još 1 sat i 20 minuta na 0°C. Dodan je zasić eni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrisan. Ostatak je rastvoren u MeOH (1,0 mL), ohlađen na 0°C i 4,0 M HCl u dioksanu (0,36 mL, 1,4 mmol). Posle 15 minuta, isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i trietilaminu je dodat da neutrališe. Isparljive materije su ponovo uklonjene u vakuumu. Proizvod je zatim prečišć en fleš hromatografijom (0-5% MeOH u DCM). Prinos: 5,7 mg, 28%. LCMS izračunat za C15H16ClF3N5O2S monoizotop (M+H)+: m/z= 422,1; pronađeno 422.1.

Korak 2. 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2 ,2,2-trifluoroetil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena smeša četiri dijastereomera)

[0956] Korišć enjem 6-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin1-karbonitril (5,7 mg, 0,014 mmol), primenjivan je postupak iz Primera 26, korak 12, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,8 mg. LCMS izračunata za C22H20ClF3N9O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 582,1; pronađeno 582.1.

Primer 178.2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[

[0957]

Korak 1. 1-(8-Hloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-on

[0959] 2,0 M propilmagnezijum hlorid u dietil etru (0,14 mL, 0,29 mmol) je dodat u rastvor 8-hloroN-metoksi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamida (33 mg, 0,097 mmol, Primer 166,Korak 1) u THF na 0°C. Reakcija je mešana jedan sat na 0°C i zatim ostavljena da se meša uz zagrevanje do sobne temperature za period od 2 sata. Reakcija je ponovo ohlađena na 0°C i ugašena dodatkom 1,0 M HCl (0,3 mL). Rastvor je mešan 15 minuta. Zasić eni NaHC03je dodat da bi se obezbedila bazičnost i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanu). Prinos: 12 mg, 38%. LCMS izračunat za C15H19ClN3OS monoizotop (M+H)+: m/z = 324,1; pronađeno 324.1.

Korak 2. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-on

[0960]

[0961] 1-(8-hloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-on (11 mg, 0,035 mmol) u etil acetatu (1 mL) je tretiran sa m-hloroperbenzojevom kiselinom (18 mg, 0,11 mmol). Reakcija je mešana 1 sat i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10) i eluent je uparen. Prinos: 6,0 mg, 48%. LCMS izračunata za C<15>H<19>ClN<3>O<3>S monoizotop (M+H)+: m/z = 356,1, nađeno 356,1.

Korak 3. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-amin (pripremljena racemska smeša)

[0962]

[0963] Natrijum cijanoborhidrid (7,6 mg, 0,12 mmol) je dodat u smešu 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-on (6,0 mg, 0,017 mmol) i amonijum acetat (28 mg, 0,36 mmol) u MeOH (0,75 mL). Smeša je zatvorena i zagrevana na 70°C tokom 2 dana. Dodatni amonijum acetat (28 mg, 0,36 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (7,6 mg, 0,12 mmol) su dodati i zagrevanje je nastavljeno 2 dana. Kod hlađenja do sobne temperature, dodat je zasić eni NaHC03. Smeša je razblažena vodom i vodenom smešom je zasić en sa NaCl. Vodena smeša je ekstrahovana sa 10% iPrOH u DCM tri puta. Kombinovano ekstrakti su sušeni preko Na<2>S0<4>, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunat za C15H22ClN4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 357,1, nađeno 357,1.

Korak 4. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0964] Korišć enjem 1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-amina, metodom iz primera 26, korak 12 je prać en da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,1 mg. LCMS izračunat za C22H26ClN8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 517,2, nađeno 517,1.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,01 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,34 -5,26 (m, 1H), 4,01 -3,21 (m , 8H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,43-1,27 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H ).

Primer 179.

[0965] Primer 179 u tabeli 19 je pripremljen postupkom iz Primera 178, korišć enjem etilmagnezijum hlorida u koraku 1. NMR podaci za jedinjenja iz tabele 19 prikazani su u tabeli 19a.

Tabela 19.

Tabela 19a.

Primer 180.2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2 -trifluoroetil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0966]

Korak 1. N-{(1E)-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metilen}-2-metilpropan-2sulfinamid

[0967]

[0968] Korišć en je postupak iz Primera 175, korak 1, počevši od 8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[ 1,5-a]piridin-6-karbaldehida (20 mg, 0,064 mmol, Primer 166, Korak 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 20 mg, 75%. LCMS izračunata za C16H22ClN4O3S2monoizotop (M+H)+: m/z = 417,1; pronađeno 417.1.

Korak 2. 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetanamin (racemska smeša je pripremljena)

[0969]

[0970] N-{(1E)-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metilen}-2-metilpropan-2sulfinamid (10, mg, 0,024 mmol) u THF (1,5 mL) na -45 °C, tretiran je tetrametilamonijum fluoridom (2,4 mg, 0,026 mmol, Aldrich), a zatim (trifluorometil)trimetilsilanom (4,6 mL, 0,031 mmol) u THF (0,10 mL). Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na -20°C i dodato je dodatno (trifluorometil)trimetilsilan (4,6 mL, 0,031 mmol) u THF (0,1 mL). Rastvor je zagrejan do 0 °C i dodani su još (trifluorometil)trimetilsilan (4,6 mL, 0,031 mmol) i tetrametilamonijum fluorid (2,4 mg, 0,026 mmol). Posle 30 minuta mešanja na 0°C, dodat je IN HCl (0,5 mL). Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (1,0 mL) i tretiran sa 4,0 M HCl u dioksanu (0,18 mL, 0,72 mmol) na 0°C tokom 15 minuta. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo i proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 10). Prinos: 2,0 mg, 22%. LCMS izračunat za C13H15ClF3N4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 383,1; pronađeno 383.0.

Korak 3. 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2 -trifluoroetil}pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0971] 1-[8-Hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetanamin (2,0 mg, 0,0052 mmol) je tretiran u skladu sa metodom iz Primera 26, korak 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 1,2 mg. LCMS izračunata za C20H19ClF3N8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 543,1; pronađeno 543.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD)•9,46 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s , 1H), 7,36(s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,8, 4,6 Hz, 1H), 6,70-6,54 (m, 1H), 4,13-3,31 (m, 8H).

Primer 181.2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0972]

Korak 1. 4-(6-(1-Amino-2-metilpropil)-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)tiomorfolin 1,1-dioksid

[0973]

[0974] Korišć enjem (E)-N-((8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan2-sulfinamid (45 mg, 0,11 mmol, Primer 180, Korak 1), sledila se metoda Primera 175, Korak 2, korišć enjem izopropilmagnezijum hlorid (2,0 M u THF, 0,43 mL, 0,86 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 4,0 mg, 10%. LCMS izračunata za C15H22ClN4O2S monoizotop (M+H)+: m/z = 357,1; pronađeno 357.1.

Korak 2. 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5a ] pirimidin-3-karboksamidtrifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0975] Korišć enjem 4-(6-(1-amino-2-metilpropil)-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)tiomorfolin 1,1-dioksida (4,0 mg, 0,011 mmol), Prać en je postupak iz Primera 26, Korak 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3,6 mg. LCMS izračunata za C22H26ClN8O3S monoizotop (M+H)+: m/z = 517,2; pronađeno 517.2. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) • 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,25 (m, 8H), 2,27-2,14 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H),

0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Primer 182.

[0976] Primer 182 u tabeli 20 je pripremljen postupkom iz Primera 181, korišć enjem ciklopropilmagnezijum bromida u koraku 1. NMR podaci za jedinjenje iz tabele 20 prikazani su u tabeli 20a.

Tabela 20.

Tabela 20a.

Primer 183.2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0977]

Korak 1. 1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon

[0978]

[0979] U degazirani rastvor 1-(5,8-dihloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (10,0 mg, 0,0436 mmol, Primer 130, korak 7) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometan (1:1) (2 mg, 0,002 mmol) i 0,4 M dicikloheksilcink u etru (0,2 mL, 0,08 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 50°C tokom 1 sata. Dodatni [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa Dodati su dihlorometan (1:1) (2 mg) i 0,4 M dicikloheksilcink u etru (0,2 mL) i reakcija je zagrejana do 60 °C preko noć i. Nakon hlađenja, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je bio ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-60% EtOAc u heksanima). Prinos: 10 mg, 80%. LCMS izračunata za C15H18ClN2O monoizotop (M+H)+: m/z = 277,1; pronađeno 277.1.

Korak 2. 1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamin trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0980]

[0981] 2,0 M amonijaku u etanolu (2 mL, 4 mmol) i titanijum tetraizopropoksidu (50 mL, 0,2 mmol) su dodati 1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanon (12 mg, 0,043 mmol). Smeša se zagreva na 65°C preko noć i u zatvorenoj bočici. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je natrijum borohidrid (3 mg, 0,07 mmol) i reakcija je mešana 1 sat. Uveden je IN NH4OH i smeša je razblažena acetonitrilom. Talog koji se formirao je uklonjen filtracijom. Filtrat je sakupljen i acetonitril je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su bili ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišć en preparativnom HPLC/MS (pH = 2). Prinos: 5 mg. LCMS izračunata za C15H21ClN3monoizotop (M+H)+: m/z = 278,1; pronađeno 278.1.

Korak 3. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0982] 1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamin trifluoroacetatna so (5 mg, 0,02 mmol) je tretiran metodom iz Primera 26, korak 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 3 mg. LCMS izračunata za C22H25ClN7O monoizotop (M+H) : m/z = 438,2; pronađeno 438.1.

Primer 184.2-Amino-N-[1-(8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0983]

Korak 1. Metil 5-hloro-2-fenilnicotinat

[0984]

[0985] Degazirana smeša metil 2,5-dihloronikotinata (4,25 g, 20,6 mmol), fenilborne kiseline (2,77 g, 22,7). mmol, Aldrich), K2CO3 (6,13 g, 44,4 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (1,6 g, 2,3 mmol) u vodi (15 mL) i 1,4-dioksan (40 mL) su zagrevani su na 80°C preko noć i. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena so EtOAc i vode i filtriran kroz Celite®. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa još dva dela od EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-80% EtOAc u heksanu). Prinos: 3,9 g, 76%. LCMS izračunat za C13H11ClNO2monoizotop (M+H)+: m/z = 248,0; pronađeno 248.0.

Korak 2. Metil 5-hloro-2-fenilnikotinat 1-oksid

[0986]

[0987] Metil 5-hloro-2-fenilnikotinat (3,9 g, 16 mmol) u etanperoksovoj kiselini (8,1 mL, 38 mmol) je zagrevan na 90 °C tokom 3,5 sata. Dodatna etanperoksoična kiselina (16.0 mL, 76 mmol) je dodavana u porcijama u koracima od 1 sata tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo i proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (0-50% EtOAc/heksani). Prinos: 2,74 g, 66%. LCMS izračunata za C13H11ClNO3monoizotopik (M+H)+: m/z = 264,0; nađeno 264.0.

Korak 3. Metil 5,6-dihloro-2-fenilnicotinat

[0988]

[0989] Metil 5-hloro-2-fenilnikotinat 1-oksid (2,74 g, 10,4 mmol) u fosforil hloridu (27 mL, 290 mmol) je zagreva se na 90 °C tokom 1,5 sata. POC13 je uparen na rotacionom isparivaču, a ostatak je podvrgnut flešovanju hromatografija (0-30% EtOAc/heksan). Prinos: 2,20 g, 75,0%. LCMS izračunata za C13H10Cl2NO2 monoizotop (M+H)+: m/z = 282,0; pronađeno 282.0.

[0990]

[0991] Mešavina metil 5,6-dihloro-2-fenilnikotinata (0,500 g, 1,77 mmol) i hidrazin hidrata (0,10 mL, 2,0) mmol) u etanolu (5 mL) je zagrevan na 75°C tokom 1 sata. Dodat je hidrazin hidrat (0,10 mL, 2,0 mmol) i zagrevanje je nastavljeno 3,5 sata. Dodat je dodatni hidrazin hidrat (0,1 mL) i zagrevanje je nastavljeno tokom 45 minuta, zatim prekinut i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Volatili su bili uklonjeni u vakuumu i proizvod je upotrebljen bez daljeg prečiš ć avanja u obliku triazola. Trietil ortoacetat (5 mL, 30 mmol) je dodat u ostatak i reakcija je zagrevana na 85°C tokom 1 sat. Isparljive materije su ponovo uklonjene u vakuumu da bi se dobila čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. Pretpostavljeni teorijski prinos. LCMS izračunata za C15H13ClN3O2monoizotop (M+H)+: m/z = 302,1; pronađeno 302.1.

Korak 5. 8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksilna kiselina

[0992]

[0993] Metil 8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksilat (0,524 g, 1,74 mmol) u metanolu (10 mL) je tretiran sa 3,0 M NaOH (2,3 mL, 7,0 mmol). Posle mešanja tokom 20 minuta, dodat je IN HCl da bi se postiglo pH = 4. Čvrsti beli proizvod se istaloži i izoluje filtracijom i osuši na vazduhu. Prinos: 0,36 g, 72%. LCMS izračunato za C14H11ClN3O2monoizotop (M+H)+: m/z = 288,1; pronađeno 288.0.

Korak 6. 2-Amino-N-[1-(8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0994] Korišć enjem 8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksilne kiseline, metode opisane u Pra ć eni su koraci 9-12 Primera 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izračunata za C22H20ClN8O monoizotop (M+H)+: m/z = 447,1; pronađeno 447.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 8,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 -7,84 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71-7,47 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,79 (k, J = 7,2 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 185.2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a ]pirimidin3-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0995]

[0996] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno metodom iz Primera 184, zamenom trimetil ortoformijata za trietil ortoacetat u koraku 4. LCMS izračunat za C21H18ClN8O monoizotop (M+H)+: m/z = 433,1; pronađeno 433.1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) • 8,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,73-7,51 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,97 (k, J = 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer A. THP-1 RPS6 ELISA test

[0997] Za merenje fosforilisanog ribosomalnog proteina S6 (RPS6) u ć elijskim lizatima, THP-1 ć elije (Human AcuteMonocitna leukemija) se kupuju od ATCC (Manassas, VA) i održavaju u RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Za test, THP-1 ć elije su izgladnjele u serumu preko no ć i u RPMI, a zatim su postavljene u RPMI (23105 ć elija/bažiri ć u 90 mL) u ploče tretirane kulturom tkiva sa ravnim dnom sa 96 bazenčić a (Corning, Corning, NI), u prisustvu ili odsustvo opsega koncentracija ispitivanih jedinjenja. Pokrivene ploče su inkubirane 2 sata na 37°C, 5% CO2 zatim tretiran sa ili bez 10 nM MCP-1 (MIBioSource, San Diego, CA) tokom 15 minuta na 37°C, 5% CO2. Ploče su centrifugiran na 1600 RPM i supernatanti su uklonjeni. Ć elije se liziraju u puferu za lizu (ć elijska signalizacija, Danvers, MA) sa inhibitorom proteaze (Calbiochem/EMD, Nemačka), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) 30 minuta na vlažnom ledu. Ć elijski lizati su zamrznuti na -80°C pre testiranja. Lizati su testirani na ljudima/mišima/pacovima, Phospho-RPS6 ELISA (R&D Sistems, Inc. Minn, MN). Ploča se meri pomoć u čitača mikroploča (SpectraMak M5 -Molecular Devices, LLC Sunnivale, CA) podešeno na 450 nm sa korekcijom talasne dužine od 540. Određivanje IC50je izvedeno prilagođavanjem krive procenta inhibicije inhibitora u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoć u GraphPad-a Prism 5.0 softvera.

Primer B. PI3K-•

test scintilacione blizine

Materijali

[0998] [y-33P]ATP (10 mCi/mL) i aglutinin pšeničnih klica (VGA) ISi SPA scintilacione perle su kupljene od Perkin-Elmer (Voltam, MA). Supstrat lipid kinaze, D-mio-fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezan (PIP2), CAS 204858-53-7, kupljen je od Echelon Biosciences (Sol Lejk Siti, UT). PI3Ky (p110y) Rekombinantni ljudski protein je kupljen od Life technologi (Grand Island, NI). ATP, MgCl<2>, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich (Sent Luis, MO).

[0999] Reakcija kinaze je sprovedena u polistirenskoj Greiner Bio-on beloj ploči sa 384 bunarčić a kompanije Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 μ L. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i prethodno dodati u jažice ploče dodavanjem drugih komponenti reakcije. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2%. PI3K•esej je bioizvedeno na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6,7, 1 m 0 M MgCl2, 5 m M DTT i CHAPS 0,03%. Reakcije započeli su dodavanjem ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 μ M PIP2, 2 mM ATP, 0,5 mCi [-33P] ATP, 13 nM PI3Ky. Reakcije su inkubirane 120 minuta i prekinute dodatkom 40 mL SPA perli suspendovanih u puferu za gašenje: 163 μ M kalijum fosfat pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perli je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su muć kane preko no ć i na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 min, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). IC<50>određivanje je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača u odnosu na log inhibitora koncentracija pomoć u softvera GraphPad Prism 6.0. Podaci za Primere, dobijeni koriš ć enjem opisanih metoda u Primeru B, dati su u Tabeli B.

Primer C. PI3K•

test scintilacione blizine

Materijali

[1000] [y-33P]ATP (10 mCi/mL) i aglutinin pšeničnih klica (VGA) ISi SPA scintilacione perle su kupljene od Perkin-Elmer (Voltam, MA). Supstrat lipid kinaze, D-mio-fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezan (PIP2), CAS 204858-53-7, kupljen je od Echelon Biosciences (Sol Lejk Siti, UT). PI3K b (p110 b /p85a) Rekombinantni ljudski protein je kupljen od Eurofins-a (Sent Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich (Sent Luis, MO).

[1001] Reakcija kinaze je sprovedena u polistirenskoj Greiner Bio-on beloj ploči sa 384 bunarčić a kompanije Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 μ L. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i prethodno dodati u jažica ploče dodavanjem drugih komponenti reakcije. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2%. PI3K b test je izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0,03%. Reakcije započeli su dodavanjem ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 μ M PIP2, 2 μ M ATP, 0,5 mCi [ y-<33>P] ATP, 3,4 nM PI3K b . Reakcije su inkubirane 120 minuta i prekinute dodavanjem suspendovanih SPA perli od 40 mL u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7,8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perle je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su muć kane preko no ć i na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 min, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). Određivanje IC50 je izvršeno uklapanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača u odnosu na zapisnik koncentracija inhibitora korišć enjem softvera GraphPad Prism 6.0.

[1002] Podaci za Primere, dobijeni korišć enjem metoda opisanih u Primerima A, B i C, dati su u tabeli 21.

Primer D: In vitro test JAK kinaze

[1003] Jedinjenja ovde su testirana na inhibitornu aktivnost JAK meta prema slede ć em in vitro testu (opisano u Park et al., Analitical Biochemistri 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni ljudskog JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) i JAK3 (a.a.

781-1124) su eksprimirani korišć enjem bakulovirusa u ć elijama insekata i prečiš ć eni. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 je ispitana merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforilovani peptid je detektovan homogenom vremenski razrešenom fluorescencijom (HTRF). IC<50>S jedinjenja su bili mereno za svaku kinazu u reakcijama od 40 mL koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptid u 50 mM Tris (pH 7.8) pufer sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Za 1 mM IC50 merenja, ATP koncentracija u reakcijama bila je 1 mM. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim zaustavljene sa 20 mL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Pi20 u puferu za ispitivanje (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje za Antitelo obeleženo evropijumom je trajalo 40 minuta, a HTRF signal je meren na PHERA čitaču zvezdanih ploča (BMG, Cari, NC).

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<1>i X<2>su svaki nezavisno C ili N, pod uslovom da X<1>i X<2>nisu istovremeno N; X<3>je N, NR<3a>, ili CR<3>; X<4>je N, NR<4a>, ili CR<4>; X<5>je N, NR<5a>, ili CR<5>; W je CH ili N; je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; R<1>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil ili 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<1>supstituenata; R<2>je OR<13>, C3-6cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, ili 5-10 člani heteroaril, pri čemu C3-6cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-10 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<1>supstituenata; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10ciklloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterociklloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<3a>, R<4a>, i R<5a>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10ciklloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3a>, R<4a>, i R<5a>, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<7>je nezavisno izabran od H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkila), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkila), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkila), -SO2NH(C1-4alkila), -SO2N(C1-4alkila)2, (C1-4alkil)SO2NH-, 4-10 članog heterocikloalkila, i 5-10 članog heteroarila, pri čemu -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)SO2NH-, 4-10 člani heterocikloalkil, i 5-10 člane heteroaril grupe od R<7>su svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; R<8>i R<9>su svaki nezavisno H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, - NH(C1-4alkila), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkila)2, i (C1-4alkil)SO2NH-, pri čemu -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2i (C1-4alkil)SO2NH-grupe od R<8>i R<9>su svaka opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; svaki R<12>je nezavisno izabrana C1-6alkil grupa; R<13>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta; svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, C6-10arila, C3-10ciklloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<a>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<a>C(O)R<a>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>Rc; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od Rsu svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<c>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<f>supstituenata; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<a>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<c>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<a>C(O)R<a>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<a>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil i 4-10 člani heterocikloalkil od R<d>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; svaki R<f>je nezavisno izabran od C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 nezavisno izabranih R<n>supstituenata; svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<g>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih Rsupstituenata; svaki R<h>je izabran od C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR, SR, NHOR, C(O)R, C(O)NRR, C(O)OR<c>, OC(O)R, OC(O)NRR, NHR<1>, NRR, NR<a>C(O)R<a>, NRC(O)NRR, NRC(O)OR, C(=NR)NRR, NRC(=NR)NRR, S(O)R, S(O)NRR, S(O)2R<1>, NRS(O)2R, NRS(O)2NRR, i S(O)2NRR, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<h>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata; ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabrana od O, N ili S; svaki R<j>supstituent je nezavisno izabran od C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5 ili 6-članog heteroarila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4alkila, C1-4haloalkia, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)ORk, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>Rk, i S(O)2NR<k>R<k>; svaki R<n>je nezavisno izabran od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>; i svaki R<e>, R, R<k>, R<o>ili Rje nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, i 5 ili 6-članog heteroarila; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, i 5 ili 6-člani heteroaril od R<e>, R, R<k>, R<o>ili Rsu svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabraih R<q>supstituenata; ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva Rsupstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, C3-6cikloalkila, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-4alkil, fenil i 5-6 člani heteroaril od R<q>su svaki opciono supstituisani sa OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkilom i 4-6-članim heterocikloalkilom; pri čemu se "cikloalkil" odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe koje uključuju mono- ili policiklične alkil i/ili alkenil grupe i spirocikle.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<7>, R<8>, i R<9>su svaki nezavisno H, halo, CN, -OH, -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2, i (C1-4alkil)SO2NH-, pri čemu -C(O)O(C1-4alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, (C1-4alkil)C(O)NH-, (C1-4alkil)C(O)-, C1-4alkiltio, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -SO2(C1-4alkil), -SO2NH(C1-4alkil), -SO2N(C1-4alkil)2i (C1-4alkil)SO2NH-grupe od R<7>, R<8>, i R<9>, su svaka opciono supstituisane sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je H, C3-6cikloalkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkil.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je C1-6alkoksi, fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril; pri čemu su navedeni fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je 5-6 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<j>nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<k>nezavisno izabran od H, C1-4alkila. i C1-4haloalkila.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata;
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; ili (b) svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; i svaki R<c>je nezavisno izabran od H i C1-6alkila.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-10cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, fenil-C1-4alkil i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; ili (b) svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; i svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<7>je H, 5-6 člani heterocikloalkil, ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu 5-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenta; ili (b) R<7>, R<8>, i R<9>su svaki H.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je H ili C1-6alkil; R<2>je OR<13>, C6-10aril, 4-10 člani heterocikloalkil ili 5-10 člani heteroaril; pri čemu su navedeni C6-10aril, 4-10 člani heterocikloalkil, i 5-10 člani heteroaril od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 nezavisno izabranih R<j>supstituenata; svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>; R<3a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je H ili C1-6alkil; R<5>je H, halo, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; R<5a>je H ili C1-6alkil; R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i R<7>je H, halo, CN, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je C1-6alkil; R<2>je C1-6alkoksi, fenil, ili monociklični 5-6 člni heteroaril; pri čemu navedeni fenil ili monociklični 5-6 člani heteroaril od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<j>supstituenata; svaki R<j>je nezavisno izabran od halo, CN, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, NHOR<k>, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>; svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; R<3a>je H, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<3a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OH, NH2, NHOR<c>, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; R<4a>je izabran od H, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-7cikloalkila, fenil-C1-4alkila-, i (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6alkinil, C3-7ciklloalkil, fenil-C1-4alkil-, i (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-od R<4a>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<3>je H ili C1-6alkil; R<4>je H ili C1-6alkil; R<5a>je H ili C1-6alkil; R<5>je H, halo, ili C1-6alkil; R<6>je halo, CN, ili C1-6alkil; R<7>je H; R<8>je H; R<9>je H; i svaki R<c>je nezavisno H ili C1-6alkil; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je metil; R<2>je etoksi, fenil, ili 3-fluorofenil; R<3a>je H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, benzil, ciklobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili -CH2CH2-(morfolin-4-il); R<4a>je H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3,-CH2CN, -CH2CH2NH2, ciklobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), ili-CH2C(O)-(morfolin-4-il); R<5>je H, bromo, ili metil; R<6>je hloro, CN, ili metil; i R<7>je H; R<8>je H; i R<9>je H.
20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 17, koje ima: (a) koje ima Formulu (X):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (b) koje ima Formulu (XI):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (c) koje ima Formulu (XII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koje je: (a) izabrano od: 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-2-etil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-amino-N-[1-(4-hloro-7- etoksi -1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-{1-[4-hloro-7-etoksi-1-(2-metoksietil)-1H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-(cijanometil)-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(1-benzil-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1-izobutil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-ciklobutil-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1-izopropil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-(2-metoksietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-(2-hdroksietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-(cijanometil)-7-etoksi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(2-benzil-4-hloro-7-etoksi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-izobutl-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-ciklobutil-7-etoksi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-2-izopropil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(2-(2-amino-2-oksoetil)-4-hloro-7-etoksi-2H-indazol-6-il)etil)prazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-(1-(1-(2-amino-2-oksoetil)-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-(1-(2-(but-2-inil)-4-hloro-7-etoksi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(1-(but-2-in-1-il)-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamid; 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-1-(2-morfolinoetil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pyrazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-2-(2-morfolino-2-oksoetil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(4-hloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N{1-[8-hloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-cijano-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih; ili (b) je izabran od: 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(3-cijanopirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-amino-N-(1-(8-hloro-5-(3-cijano-3-metilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)prazolo[1,5a] pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-((3S,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroksipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5a] pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(1-oksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(3-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(1-imino-1-oksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-[8-hloro-5-(2,2-dimetil-1,1- dioksidotiomorfolin -4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(3,4-dihloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil]-5-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3 -karboksamida; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-hloro-7-etoksi-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin -3 - karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(4-cijanopiperidin-1-il)pirazolo [1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5 -a]pirimidin -3 -karboksamida; (S)-2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo [1,5 -a]pirimidin -3 - karboksamida; (S)-2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]primidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)prazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-(1,1-dioksidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-((S)-3-hdroksipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-amino-N-(1-(8-hloro-5-ciklopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[7-(3-aminopropoksi)-4-hloro-1H -indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]primidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3,3-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3,3-difluoropirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1{8-hloro-5-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}piazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-hidroksi-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-cijano-3-meilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a] pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(2-okso-3-oksa-1,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)imidazo[1,5-a]iridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-metksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(difluorometoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2-hidroksietoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-7-(2,3-dihidroksipropoksi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(4-hloro-3-cijano-7-etoksi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(4-cijano-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(4-hidroksi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(3-metoksipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{3-[(metilamino)sulfonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirolidin-1-il]-4-hloro-2H-indazol-6-il}etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; Etil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]cikloheks-3-en-1-karboksilata; Benzil 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(4-cijanocikloheks-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; Metil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7il] pirolidin-3-karboksilata; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{3-[(metilamino)karbonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5a] pirimidin-3- karboksamida; N-(1-(7-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-4-hloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; Etil 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbonil]amino}etil)-4-hloro-2H-indazol-7-il]piperidin-4-karboksilat; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(metilamino)karbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(4-hloro-7-{4-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(1,1-dioksid-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[4-hloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(1,1-dioksid-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[3,4-dihloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]eti}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-ciklopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-3-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-cijano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[5-(metilsulfonil)piridin-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-{6-[(metilamino)karbonil]piridin-3-il}imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-piridin-2-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(5-metoksipiridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(5-cijanopiridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-pirazin-2-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-metoksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-metoksipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-morfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[5-(4-bromopiperidin-1-il)-8-hloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(3-hidroksipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3S,5S)-3,5-dihidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksid-1,4-tiazepan-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3S)-3-hidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-cijanopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3R,5R)-3,5-dihidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3R,5S)-3,5-dihidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3R,5R)-3-fluoro-5-hidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3 - karboksamida; 2-Amino-N-(1-{8-hloro-5-[(3S,SR)-3-cijano-5-hidroksipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dihloro-5-(5-okso-1,4-diazepan-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[1,8-dihloro-5-(4-cijanopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-1-cijano-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6.-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5a] pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((1,8-dihloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(cikopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}poirazolo[1,5a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-{1-[8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-(1-(8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-((8-hloro-5-(1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(ciklopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-cikloheksilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; 2-Amino-N-[1-(8-hloro-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od: (a)2-amino-N-(1-[8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]i -3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (b)2-amino-N-((1S)-1-(8-hloro-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetatne soli ; (c) 2-amino-N-((S)-1-(8-hloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; i (d) 2-amino-N-((S)-1-(8-hloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-amino-N-{1-[8-hloro-1-cijano-5-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-amino-N-(1-(8-hloro-1-cijano-5-(2-metil-1,1-dioksidotiomorfolin)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 25, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
27. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja bolesti ili poremećaja izabranih od: (a) autoimune bolesti ili poremećaja, karcinoma, kardiovaskularne bolesti ili neurodegenerativne bolesti; ili (b) karcinoma pluća, melanoma, karcinoma pankreasa, karcinoma dojke, karcinoma prostate, karcinoma jetre, karcinoma debelog creva, karcinoma endometrijuma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma kože, karcinoma materice, karcinoma bubrega, karcinom želuca ili sarkoma; ili (c) akutnae mijeloidne leukemije, akutne monocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma, hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), multiplog mijeloma, aktutne limfoblasne leukemije T-ćelije (T-ALL), kožnog T-ćelijskog limfoma, velike granularne limfocitne leukemije, zrele (periferne) t-ćelijske neoplazme (PTCL), anaplastičnog limfoma velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastičnog limfoma; ili (d) Burkitovog limfoma, akutne mijeloblastne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, ne-Hožkinovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, leukemije vlasastih ćelija, limfoma ćelja plašta, malog limfocitnog limfoma, folikularnog limfoma, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma eksrtranodalne marginalne zone, Valdenstromove makroglobulinemije, prolimfocitne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, mijelofibroze, limfoma limfnog tkiva povezanog sa mukozom (MALT), medijastinalnog (timusnog) limfoma velikih B-ćelija, limfomatoidne granulomatoze, limfoma marginalne zone slezine, primarnog efuzionog limfoma, intravaskularnog limfoma velikih B-ćelija, leukemije plazma ćelija, ekstramedularnog plazmacitoma, tinjajućeg mijeloma monoklonalne gamopatije neodređenog značaja (MGUS) ili difuznog limfoma velikih B ćelija: ili (e) reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, sistemskog eritematoznog lupusa, astme, alergije, pankreatitisa, psorijaze, anafilakse, glomerulonefritisa, inflamatorne bolesti creva, tromboze, meningitisa, encefalitisa, dijabetičke retinopatije, benigne hipertrofije prostate, mijastenije gravis, Sjogrenovog sindroma, osteoartritisa, restenoze ili ateroskleroze; ili (f) hipertropije srca, disfunkcije srčanih miocita, hronične opstruktivne bolest pluća (COPD), povišenog krvnog pritiska, ishemije, ishemije-reperfuzije, vazokonstrikcije, anemije, bakterijske infekcije, virusne infekcije, odbacivanje translplantata, bolesti bubrega, fibroze anafilaktičkog šoka, atrofije skeletnih mišića, hipertrofije skeletnih mišića, angiogeneze, sepse, odbacivanja grafta, glomeruloskleroze, progresivne bubrežne fibroze, idiopatske trombocitopenične purpure (ITP), autoimune hemolitičke anemije, vaskulitisa, sistemskog eritemskog lupusa, lupusnog nefritisa, pemfigusa ili membranozne nefropatije; ili (g) Alchajmerove bolesti, traume centralnog nervnog sistema, ili moždanog udara.
28. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, pri čemu je bolest ili poremećaj izabran od: (a) sarkoma, pri čemu je sarkom Askinov tumor, tzv. sarkom "botryoides"-embrionalni rabdomiosarkom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, sarkom mekog alveolarnog dela, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćeliija, epiteloidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom ili nediferencirani pleomorfni sarkom; ili (b) zrele (periferne) t-ćelijske neoplazme (PTCL) pri čemu zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je prolimfocitna leukemija T-ćelija, granularna limfocitna leukemija T-ćelija, agresivna leukemija NK-ćelija, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, anaplastični limfom velikih ćelija (T-ćelijski tip), enteropatija tipa T-ćelijskog limfoma, T-ćelijska leukemija/limfom odraslih, ili angioimunoblastični limfom T-ćelije; ili (c) anaplastičnog limfoma velikih ćelija ALCL), pri čemu anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL; ili (d) ne-Hodžkinovog limfoma (NHL) pri čemu ne-Hodžkinov limfom (NHL) je relapsirani NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL); ili (e) difuznog limfoma velikih B ćelija, pri čemu difuzni limfom velikih B ćelija je aktiviran B-ćelijski kao (ABC) difuzni limfom velikih B ćelja, ili difuzni limfom velikih B-ćelija germinalnog centra (GCB); ili (f) Burkitovog limfoma, pri čemu Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom, ili limfom kao Burkitov; ili (g) idiopatske trombocitopenične purpure (ITP), pri čemu je idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) relapsirana ITP ili refraktorna ITP; ili (h) vaskulitisa, pri čemu je vaskulitis Behčetova bolest, Koganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, polimijalgija reumatika (PMR), Takaiasuov arteritis, Birgerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Čarg Štrausov sindrom, mešoviti vaskulitis krioglobulinemije, Henoh-Šenlajnova purpura (HSP), hipersenzitivni vaskulitis, mikroskopski poliangitis, Vegnerova granulomatoza ili sistemski vaskulitis (AASV) povezan sa anti-neutrofilnom citoplazmom antitela (ANCA). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5