RS62327B1

RS62327B1 - Formulacije bendamustina

Info

Publication number: RS62327B1
Application number: RS20210749A
Authority: RS
Inventors: Nagesh R Palepu; Philip Christopher Buxton
Original assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2021-10-29
Also published as: PL2528602T3; US20250186402A1; US11872214B2; JP6133943B2; US20250295637A1; US9265831B2; HRP20161771T4; US12343333B2; ES2875374T3; LT3158991T; US20190350904A1; PL3158991T3; HRP20161771T1; SMT201700043B; US20180296536A1; WO2011094565A1; US10010533B2; SMT202100348T1; US20180296535A1; EP2528602A1

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Slobodna baza bendamustina predstavljena je sledeć om strukturnom formulom (I)

[0002] Bendamustin se koristi u lečenju već eg broja raka, uključuju ć i leukemije, Hodgkinsovu bolest i multiple mielome. Bendamustin je aktivni sastojak komercijalnog proizvoda Treanda ™, liofilizovani prah za rekonstituciju. DD 1592 89 otkriva stabilne rastvore za injekcije koji sadr že bendamustin i propilen glikol.

[0003] Bendamustin pokazuje brzu razgradnju nakon rekonstitucije liofilizovanog proizvoda. Bendamustin se podvrgava hidrolizi direktnom supstitucijom, umesto postupkom adicijeeliminacije, zbog prisustva visoko nestabilnih alifatičnih atoma hlora. Neki od glavnih produkta degradacije bendamustina su monohidrokslno jedinjenje poznato kao HP1 (proizvod hidrolize 1) i dihidrokslno jedinjenje HP2 (proizvod hidrolize 2). Monohidrokslno jedinjenje se pojavljuje kao glavna nečistoć a pri relativnom retencionom vremenu (RRT) 0,6, a dihidroksilno jedinjenje se pojavljuje kao glavna nečistoć a pri RRT 0,27. Manji pikovi se pojavljuju na RRT 1.2, koji su trenutno nepoznati.

[0004] Stabilnost bendamustina u vodi meri se satima i zbog toga nije pogodna za dugotrajno skladištenje u tečnom obliku. Liofil poseduje dobru hemijsku stabilnost. Međutim, rekonstitucija liofila je klinički nepogodna, traje 15 - 30 minuta sa implikacijama na hemijsku nestabilnost. Potrebne su formulacije bendamustina spremne za upotrebu (RTU) koje imaju pobolj šanu stabilnost.

SUŠTINA PRONALASKA

[0005] U skladu sa pronalaskom obezbeđena je stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin i koja sadrži: a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži i) polietilen glikol i propilen glikol; i ii) stabilizujuć u količinu antioksidansa; navedeni sastav koji sadrži bendamustin ima manje od 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, posle najmanje 15 meseci skladištenje na temperaturi od 5 ° C do 25 ° C. Takođe je otkriveno da smeše koje sadrže bendamustin mogu da uključuju DMSO (dimetil sulfoksid) kao deo farmaceutski prihvatljive tečnosti koja uključena u kompoziciju. Bez obzira na uključenu farmaceutski prihvatljivu tečnost, količina bendamustina uključenog u kompoziciju je poželjno od oko 20 mg / ml do oko 60 mg / ml. Još dalji aspekti pronalaska uključuju kompozicije za upotrebu u metodama lečenja pomoć u kompozicija koje sadrže bendamustin.

[0006] Jedna od prednosti inventivnih tečnih kompozicija je ta što su značajno poboljšali dugoročnu stabilnost u poređenju sa trenutno dostupnim formulacijama. Na primer, inventivni sastavi bendamustina su u osnovi bez nečistoć a nakon najmanje oko 15 meseci na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C. Formulacije pronalaska su pogodno spremne za upotrebu ili spremne za dalje razblaživanje. Rekonstitucija liofilizovanog praha nije potrebna.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] Ako nije drugačije definisano, svi ovde upotrebljeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje kao što je uobičajeno za razumevanje stručnjaka u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. U slučaju da postoji više definicija pojma u ovom tekstu, oni u ovom odeljku imaju prednost ako nije drugačije naznačeno.

[0008] Kako se ovde koristi, RRT se izračunava deljenjem retencionog vremena pika od interesa sa retencionim vremenom glavnog pika. Bilo koji pik sa RRT <1 eluira se pre glavnog pika, a bilo koji pik sa RRT> 1 eluira se nakon glavnog pika.

[0009] Za potrebe ovog pronalaska, pod „suštinski bez nečistoć a“ podrazumeva se kompozicija koja sadrži bendamustin u kojoj je količina ukupnih nečistoć a manja od oko 5%, kako se izračunava na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") koji je određen tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, nakon perioda od oko 15 meseci na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C. Količina nečistoć a se dalje izračunava na osnovu prvobitne količine bendamustina (ili njegove soli) koja je prisutna u smeši ili formulaciji.

[0010] Za potrebe ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljiva tečnost je tečnost koja je pogodna za farmaceutsku upotrebu.

[0011] Poželjno je da količina bilo kog pojedinačnog sredstva koje se degradira u kompozicijama pronalaska ne prelazi 2% PAR kako je određeno HPLC-om na talasnoj dužini od 223 nm nakon perioda skladištenja od najmanje oko 15 meseci na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25° C. U nekim aspektima, vreme kada inventivne kompozicije pokazuju dugoročnu stabilnost skladištenja je najmanje oko 18 meseci i poželjno najmanje oko 2 godine kada se čuvaju pod ovde opisanim uslovima.

[0012] U skladu sa jednim aspektom pronalaska obezbeđene su stabilne kompozicije koje sadrže bendamustin koje sadrže:

a) bendamustin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i

b) farmaceutski prihvatljiva tečnost koja sadrži PEG i PG; i ii) stabilizujuć u količinu antioksidansa. Navedeni sastav koji sadrži bendamustin ima manje od 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, posle najmanje 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ° C do 25 ° C, i tako imaju dugoročnu stabilnost najmanje isti vremenski period ili duže. Poželjno je da kompozicije koje sadrže bendamustin pokazuju dugoročnu stabilnost skladištenja najmanje oko 2 godine, posebno kada se čuva na nižim temperaturama (u frižideru). U jednom izvođenju, količina ukupnih nečistoć a u kompozicijama pronalaska koje nastaju razgradnjom bendamustina je manja od oko 3% PAR, kako je utvrđeno HPLC-om na talasnoj dužini od 223nm nakon najmanje oko 2 godine na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C.

[0013] U nekim aspektima pronalaska, koncentracija bendamustina u inventivnim kompozicijama je otprilike10 mg / ml do oko 100 mg / ml, poželjno 20 mg / ml do oko 60 mg / ml. Poželjna koncentracija bendamustinau inventivnim kompozicijama je od oko 25 mg / ml do oko 50 mg / ml, a još poželjnije od oko 30 mg / ml dooko 50 mg / ml. Podrazumeva se da se razmatraju kompozicije koje sadrže bilo kakvu korisnu koncentraciju u opsezima, tj. 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 ... 100. U drugim izvođenjima, koncentracija bendamustina usastav je oko 50 mg / ml. U alternativnim aspektima, količina bendamustina je van ovih opsega, ali količine ć e biti dovoljne za jednokratno ili višestruko davanje doza koje se generalno smatraju efikasnim količinama.

[0014] U nekoliko izvođenja prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiva tečnost nije vodena i može biti, ali nije nužno rastvarač za bendamustin ili njegovu so. Na primer, farmaceutski prihvatljiva tečnost može da sadrži oko 50% PEG i oko 50% PG. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva tečnost uključuje oko 95% PEG oko 5% PG. Količina PEG i PG takođe može da varira u opsezima, tj. odnos PEG: PG ufarmaceutski prihvatljiva tečnost može biti u rasponu od oko 95: 5 do oko 50:50. Unutar ovog opsega nalazi se i farmaceutski prihvatljiva tečnost koja sadrži oko 75% PEG i oko 25% PG, a poželjno 80% PEG i 20% PG. U još jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiva tečnost može da sadrži oko 85% PEG i oko 15% PG, dok druga poželjna farmaceutski prihvatljiva tečnost uključuje oko 90% PEG i oko 10% PG. Molekulska težina PEG-a ć e biti u opsegu farmaceutski prihvatljivih težina, iako je PEG 400 poželjan u mnogim aspektima pronalaska.

[0015] Bez namere da bude u vezi sa bilo kojom teorijom ili hipotezom, hidroksid molekula polietilen glikola je manje reaktivan od hidroksida propilen glikola. Kao rezultat, estar se sporije formira u polietilen glikolu nego u propilen glikol i nastali razgradivi elementi bendamustina neočekivano i značajno se smanjuju tokom dužih vremenskih perioda kada je PEG značajan deo farmaceutski prihvatljive tečnosti.

[0016] Kompozicije koje sadrže bendamustin prema pronalasku sadrže stabilizirajuć u količinu antioksidansa. Za potrebe ovog pronalaska, pod "stabilizirajuć om količinom" podrazumeva se ona količina koja poveć ava ili poboljšava stabilnost bendamustina u ovde opisanim kompozicijama. Prisustvo jednog ili više ovde opisanih antioksidanata doprinosi, bar delimično, dugoročnoj stabilnosti kompozicije. U okviru ovih smernica, pogodne koncentracije antioksidanata u kompozicijama mogu se kretati od oko 2,5 mg / ml do oko 35mg / ml, i poželjno od oko 5 mg / ml do oko 20 mg / ml ili od oko 10 mg / ml do oko 15 mg / ml. U nekimu drugim izvođenjima, koncentracija antioksidansa u kompoziciji koja sadrži bendamustin je oko 5 mg / ml.

[0017] Pogodni antioksidanti za uključivanje, uključuju one koji su farmaceutski prihvatljivi za upotrebu u humanim i veterinarskim formulacijama, mada nisu ograni čeni na one koje bilo koje regulatorno telo trenutno smatra bezbednim. Na primer, antioksidant se mo že odabrati između lipoinske kiseline, tioglicerola (takođe poznatog kao monotioglicerol) i njihovih analoga, propil galata, metionina, cisteina, metabisulfita, natrijum formaldehid sulfoksilata, aromati čnih i alifatičnih jedinjenja koja sadrže fenol, dihidrolipoinske kiseline i smeša prethodno navedenog. Poželjno je da je antioksidant tioglicerol, lipoinska kiselina ili njihova sme ša. Neka posebno poželjna izvođenja pronalaska uključuju tioglicerol.

[0018] S obzirom na prethodno rečeno, neke poželjne kompozicije koje sadrže stabilni bendamustin u skladu sa pronalaskom uključuju dugoročno čuvanje:

I.

a) bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

b) farmaceutski prihvatljive tečnosti uključujuć i

i) polietilen glikol i propilen glikol; i

ii) stabilizirajuć u količinu tioglicerola; ili

II.

a) oko 50 mg / ml bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost uključujuć i

i) oko 90% PEG i oko 10% PG; i

ii) oko 2,5 mg / ml tioglicerola.

[0019] Svaka od ovih kompozicija ima iste profile stabilnosti koji su već opisani, tj. imaju manje od oko 5% ukupnih nečistoć a, PAR kako je određeno HPLC-om na talasnoj dužini od 223 nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C.

[0020] Takođe su otkrivene stabilne kompozicije koje sadrže bendamustin, koji sadrže dugotrajno skladištenje, uključujuć i:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja uključuje jedno ili više od sledeć eg: PG, etanol, PEG, benzil alkohol i glikofurol; i

c) stabilizirajuć u količinu hloridne soli.

[0021] Ove kompozicije takođe imaju nizak nivo nečistoć a i dugoročnu stabilnost koji su ovde pomenuti. Poželjno, farmaceutski prihvatljive tečnosti uključuju PG, PEG ili etanol u ovom izvođenju prema pronalasku. Poželjno, PEG je PEG 400. Po želji se u farmaceutski prihvatljivu tečnost može dodati glicerin i / ili 88% (m / m) mlečne kiseline.

[0022] Pogodne hloridne soli uključuju, ali nisu ograničene na, organske hloridne soli, natrijum hlorid, holin hlorid, hidrohloridne soli aminokiselina i njihove sme še. Dakle, kao što ć e ceniti strućnjaci iz oblasti, može se izabrati između niza pogodnih hloridnih soli i uključiti sve takve hloridne soli koje su sposobne da budu uključene u formulacije koje sadrže bendamustin tokom dužeg perioda bez štetnog dejstva na lek. U jednom izvođenju prema pronalasku, koncentracija soli hlorida je od oko 10 do oko 300 mg / ml. U još jednom izvođenju, koncentracija soli hlorida je od oko 50 do oko 215 mg / ml. U jednom poželjnom izvođenju, koncentracija soli hlorida je oko 215 mg / ml.

[0023] U skladu sa drugim aspektom otkrić a, obezbeđene su stabilne kompozicije koje sadrže bendamustin, koje sadrže dugotrajno skladištenje, uključujuć i:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja uključuje DMSO.

[0024] Ove kompozicije takođe imaju nizak nivo nečistoć a i dugoročnu stabilnost koji su ovde pomenuti. U nekim aspektima, koncentracija bendamustina u ovim kompozicijama je od oko 10 mg / ml do oko 100 mg / ml. Po moguć stvu, koncentracija bendamustina je od oko 20 mg / ml do oko 50 mg / ml, poželjnije od oko 25 mg / ml do oko 50 mg / ml. U alternativnom izvođenju, koncentracija bendamustina je oko 50 mg / ml.

[0025] Sledeć e izvođenje prema pronalasku pruža kompozicije za upotrebu u metodama lečenja raka kod sisara. Oni uključuju davanje sisaru kojem je to potrebno, efikasne količine jedne ovde opisane kompozicije koja sadrži bendamustin. Pošto je deo aktivnog sastojka inventivne smeše odobren od strane FDA stručnjaci ć e prepoznati da ć e doze bendamustina koje se koriste u ovom aspektu pronalaska biti slične onima koje se koriste u bilo kojim režimima lečenja dizajniranim za bendamustin koji se prodaju pod trgovačkim imenom TREANDA. Paket za pacijenta sadrži informacije o doziranju. Metode lečenja takođe uključuju primenu inventivne formulacije za bilo koju svrhu ili fizičko stanje za koje je bendamustin koristan.

[0026] Takođe su otkriveni postupci za pripremu ovde opisanih kompozicija koje sadr že bendamustin. Metode uključuju rekonstituciju liofilizovanog bendamustina u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti koja sadrži:

A)

i) PEG i PG; i

ii) stabilizirajuć u količinu antioksidansa;

B)

i) jedan ili više PG, etanola, PEG, benzil alkohola i glikofurola; i

ii) stabilizirajuć u količinu hloridne soli; ili

C) DMSO.

[0027] Koraci se izvode pod farmaceutski prihvatljivim uslovima za sterilnost i proizvodnju.

[0028] Takođe su predstavljeni postupci za kontrolu ili sprečavanje stvaranja nečistoć a u kompozicijama koje sadrže bendamustin tokom dugotrajnog skladištenja. Postupci uključuju kombinovanje količine bendamustina ili farmaceutski prihvatljive soli sa dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljive tečnosti koja sadrži jedno od sledeć eg:

A)

i) PEG i PG ili njihove smeše; i

ii) stabilizirajuć u količinu antioksidansa;

B)

i) jedan ili više PG, etanola, PEG, glikofurola i benzil alkohola; i

ii) stabilizirajuć u količinu hloridne soli; ili

C) DMSO.

[0029] Dalji opcionalni koraci u skladu sa tim uključuju prenos jedne ili više farmaceutski prihvatljivih doza formulacija u pogodnu posudu sa zatvaračem i čuvanje posude sa zatvaračem na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C. Kao rezultat sprovođenja ovih koraka, moguć e je kontrolisati ili znatno sprečiti stvaranje nečistoć a koje se inače javljaju kod kompozicija koje sadrže bendamustin tokom dugotrajnog skladištenja, tako da se stručnjak snabdeva formulacijama koje sadrže bendamustin i imaju manje od oko 5% ukupnih nečistoć a PAR kako je određeno HPLC-om na talasnoj dužini od 223 nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C.

[0030] Kompozicije ovog pronalaska mogu se pakovati u bilo kojoj pogodnoj sterilnoj bočici ili posudi pogodnoj za sterilno skladištenje farmaceutskog proizvoda kao što je bendamustin. Pogodne posude mogu biti staklene bočice, bočice od polipropilena ili polietilena ili druge posude za posebne namene i mogu biti dovoljne veličine da stane jedna ili više doza bendamustina.

[0031] Takođe su otkriveni kompleti koji sadrže liofilizovani bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u prvoj posudi ili bočici; i, u drugoj posudi dovoljnu količinu farmaceutski prihvatljive tečnosti kao što su ovde opisane, tj. jednu od sledeć ih:

A)

i) PEG i PG ili njihove smeše; i

ii) stabilizirajuć u količinu antioksidansa;

B)

i) jedan ili više PG, etanola, PEG, glikofurola i benzil alkohola; i

ii) stabilizirajuć u količinu hloridne soli; ili

C) DMSO.

[0032] Za potrebe ovog izvođenja, dovoljna količina tečnosti je količina koja omoguć ava da se bendamustin rastvara ili disperguje do stepena koji čini tečnu kompoziciju spremnom za upotrebu.

[0033] Kao što ć e proceniti stručnjaci, komplet ć e sadržati druge farmaceutski neophodne materijaleza čuvanje i / ili davanje leka, uključujuć i uputstva za skladištenje i upotrebu, dodatne razređivače, ukoliko je potrebno itd.

[0034] Pronalazak obezbeđuje stabilnu kompoziciju koja sadrži bendamustin, koja sadrži dugotrajno skladištenje i sadrži:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) polietilen glikol i propilen glikol; i

ii) stabilizirajuć u količinu antioksidansa;

Navedena kompozicija koja sadrži bendamustin ima manje od oko 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ° C do 25 ° C.

[0035] Poželjna koncentracija bendamustina je od oko 20 mg / mL do oko 60 mg / mL, poželjna koncentracija bendamustina je od oko 25 mg / mL do oko 50 mg / mL, još poželjnije je da koncentracija bendamustina iznosi od oko 30 mg / ml do oko 50 mg / ml. Još poželjnije je koncentracija bendamustina oko 50 mg / ml.

[0036] Rastvarač sadrži polietilen glikol i propilen glikol. Poželjno je da rastvarač sadrži oko 90% polietilen glikola i oko 10% propilen glikola, još poželjnije rastvarač sadrži oko 85% polietilen glikola i oko 15% propilen glikola.

[0037] Poželjno je da se antioksidans bira iz grupe koju čine tioglicerol, monotioglicerol, lipoinska kiselina, propil galat, metionin, cistein, metabisulfiti, natrijum formaldehid sulfoksilat, aromati čna alifatična jedinjenja i dihidrolipoinska kiselina.

[0038] Poželjno je da je antioksidant tioglicerol ili monotioglicerol.

[0039] Poželjno je da je antioksidant lipoinska kiselina.

[0040] Poželjno je da stabilizirajuć a količina antioksidansa iznosi od oko 2,5 mg / ml do oko 35 mg / ml, poželjnostabilišuć a količina antioksidansa je od oko 5 mg / ml do oko 20 mg / ml.

[0041] Poželjno je da stabilizirajuć a količina antioksidansa iznosi od oko 10 mg / ml do oko 15 mg / ml.

[0042] Poželjno je da stabilizirajuć a količina antioksidansa iznosi oko 5 mg / ml.

[0043] Poželjno je da navedeno dugoročno skladištenje traje najmanje oko 2 godine.

[0044] Poželjno gore opisana kompozicija koja sadrži bendamustin ima manje od oko 3% ukupnih nečistoć a, PAR kako je određeno HPLC-om na talasnoj dužini od 223nm, nakon najmanje oko 2 godine skladištenja na temperaturi odoko 5 ° C do oko 25 ° C

[0045] Pronalazak takođe obezbeđuje stabilnu kompoziciju koja sadrži bendamustin, koja sadrži: a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) polietilen glikol i propilen glikol; i

ii) stabilizirajuć u količinu tioglicerola;

navedena kopozicija koja sadrži bendamustin ima manje od oko 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenoj tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ° C do 25 ° C.

[0046] Pronalazak takođe obezbeđuje stabilnu kompoziciju koja sadrži bendamustin i koja sadrži: a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 50 mg / ml; i b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) 90% polietilen glikola i 10% propilen glikola; i

ii) tioglicerol u koncentraciji od oko 2,5 mg / ml;

navedena kompozicija sadrži bendamustin ima manje od oko 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od223nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ° C do 25 ° C.

[0047] Takođe je otkrivena stabilna kompozicija koji sadrži bendamustin, koja sadrži:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 50 mg / ml; i b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži DMSO;

Navedena kompozicija sadrži bendamustin ima manje od oko 5% ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, nakon najmanje oko 15 meseci skladištenja na temperaturi od oko 5 ° C do oko 25 ° C.

[0048] Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u lečenju raka kod sisara, koja se sastoji od primene efikasne količine dugotrajnog stabilnog bendamustina koji sadrži bilo koji od kompozicija kako je gore definisano sisarima kojima je to potrebno.

PRIMERI

[0049] Sledeć i primeri služe za dalju procenu pronalaska, ali nisu na bilo koji način namenjeni tome da ograničavaju efektivni obim pronalaska.

Referentni primer 1

[0050] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 10 mg / ml u jednom od etanola, propilen glikola i benzil alkohola kako je naznačeno u Tabeli 1. 215 mg / ml holin hlorida je dodato u polovinu uzoraka kao izvor rastvorljivih hloridnih jona. Uzorci su održavani na 40 ° C i periodično su analizirani na sadržaj lekova i ukupne nečistoć e. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 1.

Tabela 1 Stabilnost Bendamustin HCl

[0051] Kao što je prikazano u Tabeli 1, formulacije bendamustina su veoma stabilne u rastvorima koji sadrže rastvarač i so hlorida. Tabela 1 pokazuje da je bendamustin, kada se rastvara u koncentraciji od oko 10 mg / ml, u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti, poput etanola i propilen glikola, i koji sadrži stabilizujuć u količinu soli hlorida, poput holin hlorida, imao manje od oko 5% nakon najmanje 7 dana skladištenja na 40 ° C.

[0052] Podaci predstavljeni u Tabeli 1 prevode se u kompozicije koje sadrže bendamustin, uključujuć i farmaceutski prihvatljivu tečnost i stabiliziraju ć u količinu soli hlorida koja ima rok trajanja najmanje oko 15 meseci na 5 ° C i 25 ° C.

[0053] Uzorak koji uključuje samo etanol pokazao je više od 6,5 ukupnih proizvoda degradacije nakon 7 dana skladištenja na 40 ° C. Uzorak, uključujuć i samo benzil alkohol, pokazao je više od 7,5% ukupnih proizvoda degradacije nakon 7 dana skladištenja na 40 ° C. Kompozicije koje sadrže bendamustin sa tako visokim nivoom razgradnje ne bi bile pogodne za dugotrajno skladi štenje. Referentni primer 2

[0054] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 10 mg / ml u DMSO. Uzorci su održavani na 40 ° C i periodično su analizirani na sadržaj lekova i profil nečistoć a. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 2.

Tabela 2 - Stabilnost Bendamustin HCl u DMSO

[0055] Tabela 2 pokazuje da bendamustin, kada se rastvara u DMSO, u suštini nije imao porast ukupnih proizvoda degradacije. Podaci predstavljeni u Tabeli 2 prevode se na kompozicije koje sadrže bendamustin, uključujuć i DMSO, koje imaju rok trajanja najmanje oko 15 meseci na 5 ° C i 25 ° C. U stvari, očekuje se da takve kompozicije imaju dugoročnu stabilnost tokom perioda dužeg od 15 meseci, tj. do 2 godine ili više.

Referentni primer 3

[0056] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 20 mg / ml u polietilen glikolu 400 i dodato je 5 mg / ml lipoinske kiseline kao stabilizujuć eg antioksidanta, kao što je prikazano u Tabeli 3. Uzorci su održavani na 40 ° C ili 25 ° C i analizirani su nakon 15 dana na sadržaj lekova i nečistoć e. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 3.

Tabela 3: Stabilnost bendamustina (20 mg / ml) u PEG 400 i antioksidantima

[0057] Kao što je prikazano u Tabeli 3, bendamustin, kada se rastvara u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti, kao što je polietilen glikol, u prisustvu stabilizujuć e količine antioksidansa, kao što je lipoinska kiselina, nije imao suštinski porast ukupnih proizvoda degradacije posle određenog perioda od 15 dana. Podaci predstavljeni u Tabeli 3 prevode se u kompozicije koje sadr že bendamustin, uključujuć i farmaceutski prihvatljivu tečnost i stabiliziraju ć u količinu antioksidanta sa rokom trajanja najmanje oko 15 meseci na 5 ° C i 25 ° C.

[0058] Uzorak koji uključuje samo PEG, s druge strane, koji nije sadržao antioksidant, nije pokazivao stabilizujuć e efekte na 40 ° C. Ovaj uzorak je imao više od 40% više ukupnih nečisto ć a od uzorka, uključujuć i lipoinsku kiselinu. Kompozicije koje sadrže bendamustin sa tako visokim nivoom ukupnih nečistoć a ne bi bile pogodne za dugotrajno skladištenje.

Primer 4

[0059] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 50 mg / ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikolu. Dodato je 5 mg / ml tioglicerola, α-lipoinske kiseline ili dihidrolipoinske kiseline kao stabilizujuć i antioksidans, kao što je prikazano u Tabeli 4. Uzorci su održavani na 40 ° C i analizirani su nakon 15 dana ili mesec dana na sadržaj leka i profil nečistoć a, kako je navedeno u Tabeli 4. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 4.

1

Tabela 4: Stabilnost bendamustina (50 mg / ml) u 90% PEG 400, 10% propilen glikolu i antioksidansu

[0060] Kao što je prikazano u Tabeli 4, bendamustin, kada se rastvara u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti, kao što je kombinacija polietilen glikola i propilen glikola, u prisustvu stabilizujuć e količine antioksidanta, kao što su tioglicerol, α-lipoinska kiselina ili dihidrolipoinska kiselina, nije imala suštinski porast ukupnih proizvoda degradacije nakon perioda od 1 meseca. Ovi podaci podržavaju stav da kompozicije koje sadrže bendamustin prema pronalasku imaju rok trajanja najmanje oko 2 godine kada se čuvaju na temperaturama između 5 ° C i 25 ° C.

Primer 5

[0061] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 50 mg / ml u smeši polietilen glikola 400 i propilen glikola kako je naznačeno u Tabeli 5 dole. Dodato je 5 mg / ml lipoinske kiseline kao stabilizujuć eg antioksidanta. Uzorci su održavani na 40 ° C, 25 ° C i 5 ° C i analizirani su nakon 1 nedelje, 15 dana ili jednog meseca na sadržaj leka i profil nečistoć a, kako je navedeno u Tabeli 5 dole. Dobijeni rezultati predstavljeni su u Tabeli 5.

Tabela 5 Stabilnost bendamustina (50 mg/ml) i lipoinske kiseline (5 mg/ml) u PEG400 i propilen glikolu

[0062] Kao što je prikazano u Tabeli 5, bendamustin, kada se rastvara u određenim smešama polietilen glikola i propilen glikola i stabilizirajuć oj količini lipoinske kiseline, nije imao suštinski porast ukupnih proizvoda degradacije nakon perioda od 1 meseca. Podaci predstavljeni u Tabeli 5 prevode u kompozicije koje sadrže bendamustin i imaju rok trajanja najmanje oko 2 godine kada se čuvaju na temperaturama između 5 ° C i 25 ° C.

Primer 6

[0063] Kompozicije koje sadrže bendamustin pripremljene su rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 50 mg / ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikola i α-lipoinske kiseline su dodate kao stabilizujuć i antioksidant kako je naznačeno u Tabeli 6. Uzorci su održavani na 40 ° C, 25 ° C i 5 ° C i analizirani su na sadržaj leka i profil nečistoć a kako je navedeno u Tabeli 6. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 6.

1

[0064] Podaci iz Tabele 6 zajedno sa podacima iz Tabele 5 pokazuju da su rastvori bendamustina stabilni kada se rastvore u smešama PEG i PG i 5-15 mg / ml α -lipoinske kiseline. Kao što je prikazano u Tabeli 6, bendamustin, kada se rastvara u kombinacijama polietilen glikola i propilen glikola, u prisustvu stabilizujuć e količine lipoinske kiseline, imao je porast ukupnih proizvoda degradacije od 3% nakon perioda od 3 meseca na 40 ° C. Pored toga, ista jedinjenja nisu imala suštinski porast ukupnih proizvoda degradacije nakon perioda od 6-12 meseci na 5 ° C i 25 ° C. Podaci odgovaraju rastvorima bendamustina koji su stabilni u ambijentalnim uslovima ili uslovima hlađenja duže od dve godine, a samim tim i dugoročno stabilni.

Primer 7

[0065] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 50 mg / ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikolu. Kao antioksidativno sredstvo dodato je 2,5 mg / ml tioglicerola. Uzorci su održavani na 40 ° C i 25 ° C i analizirani su na sadržaj leka i profil nečistoć a,ako je navedeno u Tabeli 7. Dobijeni rezultati su predstavljeni u tabeli 7.

Tabela 7: Stabilnost Bendamustina u 90% PEG 400, 10% PG i tioglicerolu

[0066] Stabilnost je slična onoj uzoraka α-lipoinske kiseline u primeru 6 gore. Kao što je prikazano u Tabeli 7, bendamustin, kada se rastvara u kombinaciji polietilen glikola i propilen glikola, i stabilizujuć e količine tioglicerola, imao je porast ukupnih proizvoda degradacije od 3% nakon perioda od 3 meseca na 40 ° C. Pored toga, iste kompozicije nisu imale su štinski porast ukupnih proizvoda degradacije nakon perioda od 6 meseci na 25 ° C. Dobijeni podaci potkrepljuju zaklju čak da su ova rastvora bendamustina stabilna u ambijentalnim uslovima ili u fri žideru oko 2 godine.

Primer 8

[0067] Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustina HCl do koncentracije od 50 mg / ml u 85% PEG 400 i 15% PG u prisustvu 5 mg / ml tioglicerola. Uzorci su održavani na 40 ° C i 25 ° C i analizirani su na sadržaj leka i profil nečistoć a, kako je navedeno u Tabeli 8. Dobijeni rezultati su predstavljeni u Tabeli 8.

Tabela 8: Stabilnost Bendamustina u 85% PEG 400, 15% PG i tioglicerolu

[0068] Stabilnost je slična onoj stabilnosti uzoraka tioglicerola u primeru 7 gore. Kao što je navedeno u Tabeli 8, ukupne nečistoć e nisu prelazile 2% na 40 ° C ili 25 ° C tokom jednog meseca, ili na 25 ° C i 5 ° C nakon tri meseca. Podaci navedeni u Tabeli 8 potkrepljuju zaklju čak da su ovi rastvori bendamustina stabilni u ambijentalnim uslovima ili u frižideru, najmanje oko 2 godine, ako ne i duže.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje, sadrži:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) polietilen glikol i propilen glikol; i

ii) stabilizirajuć u količinu antioksidanta;

navedena komozicija koja sadrži bendamustin ima manje od 5 % ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") kako je određeno tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužiniod 223 nm, nakon najmanje 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 °C do 25 °C.

2. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je koncentracija bendamustina od 20 mg/mL do 60 mg/mL.

3. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je koncentracija bendamustina od 25 mg/mL do 50 mg/mL.

4. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljiva tečnost sadrži oko 90 % polietilen glikola i oko 10 % propilen glikola.

5. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu farmaceutski prihvatljiva tečnost sadrži oko 85 % polietilen glikola i oko 15 % propilen glikola.

6. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je antioksidant izabran iz grupe koju čine tioglicerol, monotioglicerol, lipoinska kiselina, propil galat, metionin, cistein, metabisulfiti, natrijum formaldehid sulfoksilat, aromatična i alifatična jedinjenja koja sadrže fenol i dihidrolipoinsku kiselinu.

7. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je stabilizirajuć a količina antioksidanta od 2,5 mg/mL do 35 mg/mL.

8. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je stabilizirajuć a količina antioksidanta od 5 mg/mL do 20 mg/mL.

9. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je navedeno dugotrajno čuvanje najmanje 2 godine.

10. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu navedena kompozicija koja sadrži bendamustin ima manje od 3 % ukupnih nečistoć a, PAR kako je određeno putem HPLC na talasnoj dužiniod 223 nm, nakon najmanje 2 godine skladištenja na temperaturi od 5 °C do 25 °C.

11. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 1, obuhvatajući:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) polietilen glikol i propilen glikol; i

ii) stabilizirajuć u količinu tioglicerola;

navedena kompozicija koja sadrži bendamustin ima manje od 5 % ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") utvrđenog tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223 nm, nakon najmanje 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 °C do 25 °C.

12. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema patentnom zahtevu 1, obuhvatajući:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji od oko 50 mg/mL; i b) farmaceutski prihvatljivu tečnost koja sadrži

i) 90 % polietilen glikola i 10 % propilen glikola; i

ii) tioglicerol u koncentraciji od oko 2,5 mg/mL;

navedena kompozicija koja sadrži bendamustin ima manje od 5 % ukupnih nečistoć a, na osnovu normalizovanog odgovora površine pika ("PAR") kako je određeno tečnom hromatografijom visokih performansi ("HPLC") na talasnoj dužini od 223nm, nakon najmanje 15 meseci skladištenja na temperaturi od 5 °C do 25 °C.

13. Stabilna kompozicija koja sadrži bendamustin za dugotrajno čuvanje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u lečenju raka kod sisara.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1