RS62370B1 - Supstituisani benzofuran, benzopirol, benzotiofen, i strukturno srodni inhibitori komplementa - Google Patents

Supstituisani benzofuran, benzopirol, benzotiofen, i strukturno srodni inhibitori komplementa

Info

Publication number
RS62370B1
RS62370B1 RS20211179A RSP20211179A RS62370B1 RS 62370 B1 RS62370 B1 RS 62370B1 RS 20211179 A RS20211179 A RS 20211179A RS P20211179 A RSP20211179 A RS P20211179A RS 62370 B1 RS62370 B1 RS 62370B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
mmol
ethyl
alkyl
acetate
Prior art date
Application number
RS20211179A
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin L Kotian
Yarlagadda S Babu
Weihe Zhang
peng-cheng Lu
Minwan Wu
Wei Lv
Trung Xuan Nguyen
zhao Dang
Venkat R Chintareddy
V Satish Kumar
Krishnan Raman
Original Assignee
Biocryst Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharm Inc filed Critical Biocryst Pharm Inc
Publication of RS62370B1 publication Critical patent/RS62370B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
Ova prijava sa poziva na prioritet SAD privremene patentne prijave serijski broj 62/654,108, podnete 6. aprila 2018.
OSNOVA PRONALASKA
Sistem komplementa je grana imunog sistema organizma koja pojačava sposobnost antitela i fagocitnih ćelija da unište i uklone strane čestice (npr., patogene) iz organizma. Sistem komplementa sadrži grupu proteina plazme koji deluju zajedno tako da napadaju ekstracelularne oblike patogena i indukuju seriju inflamatornih odgovora kao pomoć u borbi protiv infekcije. Aktivacija komplementa može se odvijati preko nekoliko puteva. Na primer, aktivacija komplementa može se odvijati spontano kao odgovor na određene patogene ili vezivanjem antitela za patogen. Kada su proteini komplementa aktivirani pokrenuta je kaskada pomoću koje jedan protein komplementa indukuje aktivaciju sledećeg proteina u sekvenci. Aktivacija malog broja proteina komplementa na početku puta je veoma pojačana svakom uzastopnom enzimskom reakcijom, što rezultuje u brzom generisanju neproporcionalno velikog odgovora komplementa. (Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol.50, pages 59-88). Kod zdravih organizama postoje regulatorni mehanizmi za prevenciju nekontrolisane aktivacije komplementa.
Kada su aktivirani, proteini komplementa mogu da se vežu za patogen, opsonizujući ih za obuhvatanje od strane fagocita koji nose receptore za komplement. Zatim, mali fragmenti nekih proteina komplementa deluju kao hemoatraktanti za regrutovanje više fagocita na mesto aktivacije komplementa i takođe za aktivaciju ovih fagocita. Sledeće, proteini komplementa stvaraju rupe ili pore u invazivnim organizmima, dovodeći do njihovog uništenja. Dok komplement ima važnu ulogu u zaštiti tela od stranih organizama, on takođe može da uništi zdrave ćelije i tkivo. Neodgovarajuća aktivacija komplementa je uključena u dugačak spisak patologija bolesti (Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol.24, pages 219-228) koje pogađaju imuni, bubrežni, kardiovaskularni i neurološki sistem. Shodno tome, postoji potreba za razvojem dodatnih inhibitora komplementa, koji imaju terapeutski potencijal u tretmanu brojnih poremećaja.
REZIME PRONALASKA
U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturu formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde:
prsten
je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil;
prsten
je furil;
prsten
je aril ili heteroaril;
R<a>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(O)(alkil), -CH2NHC(O)(alkil), -C(O)NH2, -C(O)(alkil), izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, (cikloalkil)alkil, hidroksialkil, aminoalkil, i haloalkil;
R<b>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, -NR<j>R<k>, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, (hidroksi)haloalkil, hidroksi(cikloalkil)alkil, (cikloalkil)alkil, (heterocikloalkil)alkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, -alkilen-NR<j>R<k>, tozil, -SO2(alkil), -SO2(cikloalkil), -CO(alkil), -CO(cikloalkil), -CONH(alkil), -CON(alkil)2, i -CONH(cikloalkil); R<c>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -NR<j>R<k>, alkoksi, i alkil;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -NH2, -CH2COOH, -CH(NH(CO)(alkil))COOH, -CH(NH(CO)(arilalkil))COOH, -CH(NH(CO)(cikloalkil))COOH, -CH(NH(CO)(aril substituted cikloalkil))COOH, -CO(NH)CH2aril, -CO(NH)CH2heteroaril, - CO(NH)(aril), i CO(NH)heteroaril;
n je 0, 1, ili 2;
m je 0, 1, ili 2;
p je 0, 1, ili 2;
J je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-;
K je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-; gde najmanje jedan od J i K je -C(O)-, -CH2-, ili -CH(alkil)-;
L je izabran iz grupe koja se sastoji od veze, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR<2>-, -CF2-, -CFR<2>-, -C(O)-, -C(=NR<L>)-, i -C(=CHR<L>)-;
gde R<L>je H ili alkil;
ili gde R<L>i pojavljivanje R<c>uzeti zajedno sa atomima između njih formiraju supstituisani ili nesupstuituisani heteroaril prsten;
R<2>je alkil, hidroksialkil, ili haloalkil;
R<j>i R<k>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, aminoalkil, (heterocikloalkil)alkil, i heterocikloalkil;
U je N ili CR<3>;
R<3>je H, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkil; i
V je N, ili CH.
U određenim aspektima, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima tretiranja bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je imunološki poremećaj. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest centralnog nervnog sistema. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest bubrega. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je kardiovaskularna bolest. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je izabrano iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, mijastenije gravis, neuromijelitis optika, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih depozita, bolesti hladnih aglutinina i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma.
DETALJAN OPIS
Inhibitori sistema komplementa su korisni u terapeutskim postupcima i kompozicijama pogodnim za upotrebu u tretiranju poremećaja imunog, bubrežnog, kardiovaskularnog, i neurološkog sistema. Ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su korisni u tretiranju ili prevenciji bolesti ili stanja koje se karakteriše aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
Definicije
Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku) ovde se koriste za označavanje jednog ili više od jednog (tj., najmanje jednog) gramatičkog objekta tog člana. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
Termin "heteroatom" je poznat u stanju tehnike i označava atom bilo kog elementa osim ugljenika ili vodonika. Ilustrativni heteroatomi obuhvataju bor, azot, kiseonik, fosfor, sumpor i selen, i alternativno kiseonik, azot i sumpor.
Termin "alkil" kao što je ovde korišćen je termin iz stanja tehnike i označava zasićene alifatične grupe, uključujući pravolančane alkil grupe, alkil grupe granatog lanca, cikloalkil (aliciklične) grupe, alkilom supstituisane cikloalkil grupe i cikloalkilom supstituisane alkil grupe. U određenim primerima izvođenja, pravolančani ili sa granatim lancem alkil ima oko 30 ili manje atoma ugljenika u svojoj osnovi (npr., C1-C30za pravi lanac, C3-C30za granati lanac), i alternativno, oko 20 ili manje, ili 10 ili manje. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C1-C10alkil grupu. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C1-C6alkil grupu, na primer C1-C6pravolančanu alkil grupu. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C3-C12alkil grupu granatog lanca. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C3-C8alkil grupu granatog lanca. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izobutil, tercbutil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
Termin "cikloalkil" označava mono- ili biciklične ili premošćene zasićene karbociklične prstenove, od kojih svaki ima od 3 do 12 atoma ugljenika. Određeni cikloalkili imaju od 5-12 atoma ugljenika u svojoj strukturi prstena i mogu imati 6-10 ugljenika u strukturi prstena. Poželjno, cikloalkil je (C3-C7)cikloalkil, koji predstavlja monocikličan zasićeni karbociklični prsten, koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični cikloalkil sistemi prstena obuhvataju premošćene monociklične prstenove i fuzionisane biciklične prstenove. Premošćeni monociklični prstenovi sadrže monocikličan cikloalkil prsten gde su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena vezana preko alkilen mosta od između jednog i tri dodatna atoma ugljenika (tj., premošćujuća grupa oblika -(CH2)w-, gde w je 1, 2 ili 3). Reprezentativni primeri bicikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan. Fuzionisani biciklični cikloalkil sistemi prstena sadrže monocikličan cikloalkil prsten fuzionisan za fenil, monociklični cikloalkil, monociklični cikloalkenil, monociklični heterociklil ili monociklični heteroaril. Premošćeni ili fuzionisani biciklični cikloalkil je vezan za ishodni molekularni ostatak preko bilo kog atoma ugljenika sadržanog unutar monocikličnog cikloalkil prstena. Cikloalkil grupe su izborno supstituisane. U određenim primerima izvođenja, fuzionisani biciklični cikloalkil je 5 ili 6 -člani monociklični cikloalkil prsten fuzionisan za fenil prsten, 5 ili 6 -člani monocikličan cikloalkil, 5 ili 6 -člani monocikličan cikloalkenil, 5 ili 6 -člani monocikličan heterociklil, ili 5 ili 6 -člani monocikličan heteroaril, gde je fuzionisani biciklični cikloalkil izborno supstituisan.
Termin "(cikloalkil)alkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više cikloalkil grupa. Primer cikloalkilalkila je cikloheksilmetil grupa.
Termin "heterocikloalkil" kao što je ovde korišćen označava radikal nearomatičnog sistema prstena, uključujući, ali bez ograničenja na, monociklične, biciklične i triciklične prstenove, koji mogu biti potpuno zasićeni ili koji mogu da sadrže jednu ili više jedinica nezasićenja, radi izbegavanja sumnje, stepen nezasićenja ne rezultuje u aromatičnom sistemu prstena, i imaju 3 do 12 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što je azot, kiseonik ili sumpor. Za svrhe ilustracije, koja ne bi trebalo da se tumači kao ograničavajuća za obim ovog pronalaska, dalje slede primeri heterocikličnih prstenova: aziridinil, azirinil, oksiranil, tiiranil, tiirenil, dioksiranil, diazirinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, azetil, oksetanil, oksetil, tietanil, tietil, diazetidinil, dioksetanil, dioksetenil, ditietanil, ditietil, dioksalanil, oksazolil, tiazolil, triazinil, izotiazolil, izoksazolil, azepini, azetidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksopiperidinil, oksopirolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, hinuklidinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil, tritianil i 2azobiciklo[3.1.0]heksan. Heterocikloalkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu.
Termin "(heterocikloalkil)alkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više heterocikloalkil (tj., heterociklil) grupa.
Termin "alkenil" kao što je ovde korišćen označava pravi ili granati lančani ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu formiranu uklanjanjem dva vodonika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil. Nezasićena veza (veze) alkenil grupe može biti locirana bilo gde u ostatku i može imati (Z) ili (E) konfiguraciju oko dvogube veze (veza).
Termin "alkinil" kao što je ovde korišćen označava prav ili granati lančani ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i koji sadrže najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Reprezentativni primeri alkinila obuhvataju, ali bez ograničenja, na acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
Termin "alkilen" je poznat u stanju tehnike i kao što je ovde korišćen odnosi se na diradikal dobijen uklanjanjem dva atoma vodonika alkil grupe, kao što je definisano u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja alkilen označava disupstituisani alkan, tj., alkan supstituisan na dva položaja sa supstituentima kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), ili cijano. Odnosno, u jednom primeru izvođenja, "supstituisani alkil" je "alkilen".
Termin "amino" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava kako nesupstituisane tako i supstituisane amine, npr., grupu koja može biti predstavljena opštim formulama:
gde svaki Ra, Rbi Rcnezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)x-Rd, ili Rai Rb, uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heterociklus koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena; Rdpredstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili policiklil; i x je nula ili ceo broj u opsegu od 1 do 8. U određenim primerima izvođenja, samo jedan od Raili Rbmože biti karbonil, npr., Ra, Rb, i azot zajedno ne formiraju imid. U drugim primerima izvođenja, Rai Rb(i izborno Rc) svaki nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)x-Rd. U određenim primerima izvođenja, termin "amino" označava -NH2.
U određenim primerima izvođenja, termin "alkilamino" odnosi se na -NH(alkil).
U određenim primerima izvođenja, termin "dialkilamino" odnosi se na -N(alkil)2.
Termin "amido", kao što je ovde korišćen, označava -NHC(=O)-, gde je amido grupa vezana za ishodni molekularni ostatak preko azota. Primeri amido obuhvataju alkilamido kao što su CH3C(=O)N(H)- i CH3CH2C(=O)N(H)-.
Termin "acil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava bilo koju grupu ili radikal oblika RCO- gde R je bilo koja organska grupa, npr., alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil. Reprezentativne acil grupe obuhvataju acetil, benzoil i malonil.
Termin "aminoalkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više amino grupa. U jednom primeru izvođenja, termin "aminoalkil" označava aminometil grupu, tj., -CH2NH2.
Termin "aminoacil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava acil grupu supstituisanu sa jednom ili više amino grupa.
Termin "aminotionil" kao što je ovde korišćen označava analog aminoacila u kome je O od RC(O)- zamenjen sumporom, stoga je oblika RC(S)-.
Termin "fosforil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen može generalno biti predstavljen formulom:
gde Q50 predstavlja S ili O, i R59 predstavlja vodonik, niži alkil ili aril; na primer, -P(O)(OMe)-ili -P(O)(OH)2. Kada je korišćen za supstituciju, npr., alkila, fosforil grupa fosforilalkila može biti predstavljena opštim formulama:
gde su svaki Q50 i R59, nezavisno, definisani u prethodnom tekstu i Q51 predstavlja O, S ili N; na primer, -O-P(O)(OH)OMe ili -NH-P(O)(OH)2. Kada je Q50 jednako S, fosforil grupa je "fosforotioat".
Termin "aminofosforil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na fosforil grupu supstituisanu sa najmanje jednom amino grupom, kao što je ovde definisano; na primer, -P(O)(OH)NMe2.
Termin "azid" ili "azido", kao što je ovde korišćeno, označava -N3grupu.
Termin "karbonil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na -C(=O)-.
Termin "tiokarbonil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na -C(=S)-.
Termin "alkilfosforil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na fosforil grupu supstituisanu sa najmanje jednom alkil grupom, kao što je ovde definisano; na primer, -P(O)(OH)Me.
Termin "alkiltio" kao što je ovde korišćeno odnosi se na alkil-S-. Termin "(alkiltio)alkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa alkiltio grupom.
Termin "karboksi", kao što je ovde korišćeno, označava -CO2H grupu.
Termin "aril" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen obuhvata monociklične, biciklične i policiklične aromatične ugljovodonične grupe, na primer, benzen, naftalen, antracen i piren. Tipično, aril grupa sadrži od 6-10 ugljenične atome prstena (tj., (C6-C10)aril). Aromatični prsten može biti supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu sa jednim ili više supstituenata, kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhisril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), ili cijano. Termin "aril" takođe obuhvata policiklične sisteme prstena koji imaju dva ili više ciklična prstena u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") gde je najmanje jedan od prstenova aromatičan ugljovodonik, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. U određenim primerima izvođenja, termin "aril" označava fenil grupu.
Termin "heteroaril" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava monocikličnu, bicikličnu i policikličnu aromatičnu grupu koja ima ukupno 3 do 12 atoma uključujući jedan ili više heteroatoma kao što su azot, kiseonik ili sumpor u strukturi prstena. Primeri heteroaril grupa obuhvataju azaindolil, benzo(b)tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, furanil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indolinil, indazolil, izoindolinil, izoksazolil, izotiazolil, izohinolinil, oksadiazolil, oksazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, hinolinil, hinazolinil, triazolil, tiazolil, tiofenil, tetrahidroindolil, tetrazolil, tiadiazolil, tienil, tiomorfolinil, triazolil ili tropanil, i slično. "Heteroaril" može biti supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu sa jednim ili više supstituenata kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), cijano ili slično. Termin "heteroaril" takođe obuhvata policiklične sisteme prstena koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") gde je najmanje jedan od prstenova aromatična grupa koja ima jedan ili više heteroatoma u strukturi prstena, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili.
Termin "aralkil" ili "arilalkil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa aril grupom, pri čemu je ostatak prikačen za ishodni molekul preko alkil grupe.
Termin "heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko alkil grupe.
Termin "alkoksi" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkoksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, tercbutoksi, pentiloksi i heksiloksi.
Termin "alkoksialkil" označava alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom.
Termin "alkoksikarbonil" označava alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, predstavljenu kao -C(=O)-, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkoksikarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksikarbonil, etoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.
Termin "alkilkarbonil", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkilkarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetil, 1-oksopropil, 2,2-dimetil-1-oksopropil, 1-oksobutil i 1-oksopentil.
Termin "arilkarbonil", kao što je ovde korišćen, označava aril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri arilkarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzoil i (2-piridinil)karbonil.
Termin "alkilkarboniloksi" i "arilkarboniloksi", kao što je ovde korišćen, označava alkilkarbonil ili arilkarbonil grupu, kao što je ovde definisan, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkilkarboniloksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetiloksi, etilkarboniloksi i terc-butilkarboniloksi. Reprezentativni primeri arilkarboniloksi obuhvataju, ali bez ograničenja na fenilkarboniloksi.
1
Termin "alkenoksi" ili "alkenoksil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkenoksila obuhvataju, ali bez ograničenja na, 2-propen-1-oksil (tj., CH2=CH-CH2-O-) i viniloksi (tj., CH2=CH-O-).
Termin "ariloksi" kao što je ovde korišćen označava aril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika.
Termin "heteroariloksi" kao što je ovde korišćen označava heteroaril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika.
Termin "karbociklil" kao što je ovde korišćen označava monocikličan ili multicikličan (npr., bicikličan, tricikličan, itd.) ugljovodonični radikal koji sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika koji je potpuno zasićen ili ima jednu ili više nezasićenih veza, i radi izbegavanja sumnje, stepen nezasićenja ne rezultuje u aromatičnom sistemu prstena (npr., fenil). Primeri karbociklil grupa obuhvataju 1-ciklopropil, 1-ciklobutil, 2-ciklopentil, 1-ciklopentenil, 3-cikloheksil, 1-cikloheksenil i 2-ciklopentenilmetil.
Termin "cijano" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -CN.
Termin "halo" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -F, -Cl, -Br, ili -I.
Termin "haloalkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, gde su neki ili svi od vodonika zamenjeni atomima halogena.
Termin "hidroksi" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -OH.
Termin "hidroksialkil", kao što je ovde korišćen, označava najmanje jednu hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je zakačena za ishodni molekularni ostatak preko alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksialkil obuhvataju, ali bez ograničenja na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipentil i 2-etil-4-hidroksiheptil. Termin "silil", kao što je ovde korišćen, obuhvata hidrokarbil derivate silil (H3Si-) grupe (tj., (hidrokarbil)3Si-), gde su hidrokarbil grupe univalentne grupe formirane uklanjanjem atoma vodonika iz ugljovodonika, npr., etil, fenil. Hidrokarbil grupe mogu biti kombinacije različitih grupa koje mogu biti varirane u cilju obezbeđivanja broja silil grupa, kao što su trimetilsilil (TMS), terc-butildifenilsilil (TBDPS), tercbutildimetilsilil (TBS/TBDMS), triizopropilsilil (TIPS) i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
Termin "sililoksi", kao što je ovde korišćen, označava silil grupu, ko što je ovde definisana, koja je zakačena za ishodni molekul preko atoma kiseonika.
Određena jedinjenja sadržana u kompozicijama prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u posebnim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti optički aktivna. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis- i trans-izomere, (R)- i (S)-enantiomere, diastereoizomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše, i druge njihove smeše, tako da su unutar obima pronalaska. Dodatni asimetrični ugljenikovi atomi mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, su određeni tako da su uključeni u ovaj pronalazak.
Ako je, na primer, željen određeni enantiomer jedinjenja prema predmetnom pronalasku, on može biti pripremljen pomoću asimetrične sinteze, ili derivatizacijom kao hiralno pomoćno sredstvo, gde je dobijena diastereomerna smeša odvojena i pomoćna grupa odcepljena da bi se obezbedili čisti željeni enantiomeri. Alternativno, tamo gde molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino, ili kiselu funkcionalnu grupu, kao što je karboksil, diastereomerne soli su formirane sa odgovarajućom optički-aktivnom kiselinom ili bazom, praćeno razdvajanjem tako formiranih diastereomera frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim načinima dobro poznatim u stanju tehnike, i zatim izolacijom čistih enantiomera.
Biće jasno da "supstitucija" ili "supstituisan sa" obuhvata implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., koje sponatno ne podleže transformaciji kao što je preko preuređivanja, fragmentacije, raspadanja, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Termin "supstituisan" je takođe razmatran tako da obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, granate i negranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti obuhvataju, na primer, one opisane ovde u prethodnom tekstu. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Ovaj pronalazak nije određen tako da bude ograničen na bilo koji način sa dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja.
Kao što je ovde korišćeno, termin "supstituisan ili nesupstituisan" kada prethodni spisku hemijskih delova označava da je u spisku hemijskih delova koji sledi svaki supstituisan ili nesupstituisan. Na primer, "supstituisan ili nesupstituisan aril, heteroaril, i cikloalkil" označava supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil.
Termin "zaštitna grupa", kao što je ovde korišćen, označava privremene supstituente koji štite potencijalno reaktivnu funkcionalnu grupu od neželjenih hemijskih transformacija. Primeri takvih zaštitnih grupa obuhvataju estre karboksilnih kiselina, silil etre alkohola i acetale i ketale aldehida i ketona, respektivno. Oblast hemije zaštitne grupe je prikazana (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Zaštićeni oblici inventivnih jedinjenja su uključeni unutar obima ovog pronalaska.
Za svrhe pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzijom, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover.
Ostali hemijski termini ovde su korišćeni prema konvencionalnoj upotrebi u stanju tehnike, kao što je ilustrovano od strane The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco). Osim ukoliko je definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što uobičajeno podrazumeva stručnjak iz oblasti tehnike na koju se ovaj pronalazak odnosi.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde korišćen obuhvata soli poreklom od neorganskih ili organskih kiselina uključujući, na primer, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, ćilibarnu, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojevu, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2-sulfonsku i druge kiseline. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli mogu da obuhvataju oblike gde odnos molekula koji sadrže so nije 1:1. Na primer, so može da sadrži više od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula hlorovodonične kiseline po molekulu jedinjenja formule I. Kao sledeći primer, so može da sadrži manje od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula jedinjenja formule I po molekulu vinske kiseline.
Termini "nosač" i "farmaceutski prihvatljiv nosač" kao što je ovde korišćen označavaju razblaživač, ađuvans, ekscipijens ili vehikulum sa kojim se jedinjenje primenjuje ili formuliše za primenu. Neograničavajući primeri takvih farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju tečnosti, kao što su voda, fiziološki rastvor i ulja; i čvrste supstance, kao što su guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidni silika i urea. Pored toga, mogu se koristiti pomoćna, stabilizujuća, zgušnjavajuća, lubricirajuća, aromatizujuća i sredstva za bojenje. Ostali primeri pogodnih farmaceutskih nosača su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin.
Termin "lečiti/tretirati" kao što je ovde korišćen označava prevenciju, zadržavanje ili usporavanje napredovanja, ili eliminaciju bolesti ili stanja kod subjekta. U jedom primeru izvođenja "lečiti/tretirati" označava zadržavati ili usporavati napredovanje, ili eliminaciju
1
bolesti ili stanja kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, "lečiti/tretirati" označava smanjiti najmanje jednu objektivnu manifestaciju bolesti ili stanja kod subjekta.
Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu koja je dovoljna da dovede do željenog biološkog efekta.
Termin "terapeutski efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu koja je dovoljna da dovede do željenog terapeutskog efekta.
Termin "inhibirati" kao što je ovde korišćen označava smanjenje za objektivno merljivu količinu ili stepen. U različitim primerima izvođenja "inhibirati" označava smanjenje za najmanje 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili 95 procenata u poređenju sa relevantnom kontrolom. U jednom primeru izvođenja "inhibirati" označava smanjenje od 100 procenata, tj., zadržavanje ili eliminaciju.
Termin "subjekat" kao što je ovde korišćen označava sisara. U različitim primerima izvođenja, subjekat je miš, pacov, zec, mačka, pas, svinja, ovca, konj, krava ili ne-humani primat. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek.
Jedinjenja
Predmetni pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturu formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde:
prsten
je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil;
prsten
je furil;
prsten
je aril ili heteroaril;
R<a>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alkil), -N(alkil)2, - NHC(O)(alkil), -CH2NHC(O)(alkil), -C(O)NH2, -C(O)(alkil), izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, (cikloalkil)alkil, hidroksialkil, aminoalkil, i haloalkil;
R<b>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, -NR<j>R<k>, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, (hidroksi)haloalkil, hidroksi(cikloalkil)alkil, (cikloalkil)alkil, (heterocikloalkil)alkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, -alkilen-NR<j>R<k>, tozil, -SO2(alkil), -SO2(cikloalkil), -CO(alkil), -CO(cikloalkil), -CONH(alkil), -CON(alkil)2, i -CONH(cikloalkil); R<c>, nezavisno za svako pojavljivanje, je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -NR<j>R<k>, alkoksi, i alkil;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -NH2, -CH2COOH, -CH(NH(CO)(alkil))COOH, -CH(NH(CO)(arilalkil))COOH, -CH(NH(CO)(cikloalkil))COOH, -CH(NH(CO)(aril substituted cikloalkil))COOH, -CO(NH)CH2aril, -CO(NH)CH2heteroaril, -CO(NH)aril, i -CO(NH)heteroaril;
n je 0, 1, ili 2;
m je 0, 1, ili 2;
p je 0, 1, ili 2;
J je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-;
K je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-;
gde najmanje jedan od J i K je -C(O)-, -CH2-, ili -CH(alkil)-;
L je izabran iz grupe koja se sastoji od veze, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR<2>-, -CF2-, -CFR<2>-, -C(O)-, -C(=NR<L>)-, i -C(=CHR<L>)-;
gde R<L>je H ili alkil;
ili gde R<L>i pojavljivanje R<c>uzeti zajedno sa atomima između njih formiraju supstituisani ili nesupstituisani heteroaril prsten;
R<2>je alkil, hidroksialkil, ili haloalkil;
R<j>i R<k>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, aminoalkil, (heterocikloalkil)alkil, i heterocikloalkil;
U je N ili CR<3>;
R<3>je H, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkil; i
V je N, ili CH.
U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima struktutu formule (Ia):
1
gde:
W je N, CH, ili CR<c>;
X je N, CH, ili CR<c>;
Y je N, CH, ili CR<c>; i
Z je N, CH, ili CR<c>.
U određenim primerima izvođenja, prsten
je naftil, indenil, ciklopentil, pirolidinil, fenil, benzofuranil, tiofenil, ili piridinil.
U određenim primerima izvođenja, prsten
is fenil, tiofenil, ili piridinil, poželjno fenil.
U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib):
U određenim primerima izvođenja, p je 1.
U određenim takvim primerima izvođenja, R<a>je halogen, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(O)(alkil), -CH2NHC(O)(alkil), -C(O)NH2, ili -C(O)(alkil); ili je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisani ili nesusptituisani aril, heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, (cikloalkil)alkil, hidroksialkil, aminoalkil, i haloalkil.
U sledećim takvim primerima izvođenja, R<a>je halogen, cijano, -NH2, -NH(Ac), -C(O)CH3, -C(O)NH2, hidroksimetil, ili supstituisani ili nesusptituisani aril, heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, ili aminoalkil.
U sledećim takvim primerima izvođenja, R<a>je halogen, -NH(Ac), -C(O)CH3, ili supstituisani ili nesusptituisani aril, heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, ili aminoalkil. U dodatnim takvim primerima izvođenja, R<a>je alkil, cikloalkil, ili halogen.
1
Alternativno, u nekim primerima izvođenja, p je 0.
U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH2COOH.
Alternativno, u nekim primerima izvođenja, R<1>je -CO(NH)CH2(supstituisani ili nesusptituisani aril).
U nekim primerima izvođenja, -J-K- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)-NH-, - NH-C(O)-, i -CH2O-, poželjno -CH2O-.
U određenim primerima izvođenja, U je CH. U dodatnim primerima izvođenja, V je CH. Alternativno, u nekim primerima izvođenja, U je CR<3>i R<3>je H, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkil.
U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ic):
Alternativno, u nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Id):
U dodatnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ie):
U dodatnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (If):
U bilo kom od prethodnih primera izvođenja, prsten
1
je furil.
U nekim primerima izvođenja, m je 0.
U alternativnim primerima izvođenja, m je 1. U određenim takvim primerima izvođenja, R<b>je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisani ili nesusptituisani alkil, cikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkil, i (cikloalkil)alkil. U alternativnim primerima izvođenja, R<b>je supstituisani ili nesusptituisani -alkilen-NR<j>R<k>.
U sledećim alternativnim primerima izvođenja, m je 2. U određenim takvim primerima izvođenja, svaki R<b>je alkil.
U određenim primerima izvođenja, svaki od W, X, Y, i Z je CH.
U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od W, X, Y, i Z je CR<c>.Na primer, Z može biti CR<c>i/ili Y može biti CR<c>.U određenim takvim primerima izvođenja, R<c>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, -NR<j>R<k>, alkoksi, i alkil. U određenim poželjnim primerima izvođenja, R<c>je halogen, npr., fluorid.
Alternativno, najmanje jedan od W, X, Y, i Z je N. Na primer, Z može biti N. Alternativno, Y može biti N.
U nekim primerima izvođenja, L je izabran iz grupe koja se sastoji od veze, -CH2-, - CH2CH2-, -CHR<2>-, -CF2-, -CFR<2>-, -C(O)-, -C(=NR<L>)-, i -C(=CHR<L>)-.
U nekim primerima izvođenja, L je -CH2-.
U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz sledeće tabele jedinjenja, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
1
�
�
�
�
�
�
�
�
Farmaceutske kompozicije
Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije, pri čemu svaka sadrži jedno ili više jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži više jedinjenja prema pronalasku, koja mogu uključivati njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku dodatno sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo različito od jedinjenja prema pronalasku. Njamnje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može biti sredstvo korisno korisno u tretmanu bolesti ili stanja koje se karakteriše aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti kombinovanjem jednog ili više jedinjenja prema pronalasku sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i, izborno, jednim ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava.
Postupci za upotrebu
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su korisne za tretiranje ili sprečavanje boelsti ili stanja koje se karakteriše aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao medikament.
1
U određenim aspektima, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima tretiranja ili prevencije bolesti ili stanja koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa. Postupak uključuje korak primene na subjekta kome je do potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čime se tretira ili sprečava bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa. Smanjivanjem aktivnosti sistema komplementa kod subjekta, tretira se bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa.
Alternativno, u određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za tretman bolesti ili stanja koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa.
Alternativno, u određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa.
Kao što je ovde korišćeno, "bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa" odnosi se na bilo koju bolest ili stanje u kojem je poželjno smanjenje aktivnosti sistema komplementa. Na primer, može biti poželjno smanjenje akrtivnost sistema komplementa u okviru neodgovarajuće aktivacije ili hiperaktivacije sistema komplementa. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je imunološki poremećaj.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je bolest centralnog nervnog sistema.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je bolest bubrega.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je kardiovaskularna bolest.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je izabrana iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog sindroma, odbacivanja transplanta organa, miastenije gravis, neuromijelitis optika, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih naslaga, bolesti hladnih aglutinina, i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je paroksizmalna noćna hemoglobinurija. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je atipični hemolitički uremični sindrom.
2
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odbacivanje transplanta organa.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je niastenija gravis.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je neuromijelitis optika.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je membranoproliferativni glomerulonefritis.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je bolest gustih naslaga.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je bolest hladnih aglutinina.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je katastrofalni antifosfolipidni sindrom. U sledećim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je adultni respiratorni distres sindrom, infarkt miokarda, upala pluća, hiperakutno odbacivanje (transplantaciono odbacivanje), sepsa, kardiopulmonalni bajpas, opekotine, astma, restenoza, sindrom disfunkcije više organa, Guillain-Barré sindrom, hemoragijski šok, paroksizmalna noćna hemoglobinurija, glomerulonefritis, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, neplodnost, Alzheimer-ova bolest, odbacivanje organa (transplantacija), miastenija gravis, multipla sleroza, skladištenje trombocita, ili hemodijaliza.
U sledećim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je izabrana iz grupe koja se sastoji od vaskulitisa (AAV) povezanog sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelom (ANCA), tople autoimune hemolitičke anemije, IgA nefropatije, C3 glomerulonefritisa, i fokalne segmentalne glomeruloskleroze.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je hematološki poremećaj.
U sledećim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je očni poremećaj ili poremećaj oka.
U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje karakteriše aberantna aktivnost sistema komplementa je makularna degeneracija, makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), makularni edem, dijabetički makularni edem, horoidalna neovaskularizacija(CNV), uveitis, Behcet-ov uveitis, proliferativna dijabetička retinopatija, ne-proliferativna dijabetička retinopatija, glaukom, hipertenzivna retinopatija, bolest neovaskularizacije rožnjače, odbacivanje rožnjače nakon transplantacije, bolest distrofije rožnjače, autoimuna bolest suvog oka, Stevens-Johnson sindrom, Sjogren-ov sindrom, bolest sredinski izazvanog suivog oka, Fuchs-ova distrofija endotela, okluzija vene mrežnjače, ili post-operativna inflamacija.
Formulacije, putevi primene, i doziranje
Jedinjenja prema pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se formulisati kao farmaceutske kompozicije i primeniti na domaćina sisara, kao što je humani pacijent, u različitim oblicima prilagođenim za odabrani put primene, npr., oralno ili parenteralno, intravenskim, intraperitonealnim, intramuskularnim, topikalnim, ili potkožnim putevima. Dodatni putevi primene su takođe predviđeni pronalaskom.
Stoga, predmetna jedinjenja se mogu sistemski primeniti, npr., oralno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom kao što je inertni razblaživač ili jestivi nosač koji se može asimilirati. Ona mogu biti zatvorena u tvrdim ili mekim želatinskim kapsulama, mogu biti kompresovana u tablete, ili mogu biti direktno inkorporisana u hranu koju koristi pacijent. Za oralnu terapeutsku primenu, aktivno jedinjenje može biti kombinovano sa jednim ili više ekscipijenata i korišćeno u obliku jestivih tableta, bukalnih tableta, male lozenge, kapsule, eliksira, suspenzije, sirupa, i vafera. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0.1% aktivnog jedinjenja. Procenat kompozicija i preparata može, naravno, varirati i može pogodno biti između oko 2% do oko 60% težine datog jediničnog doznog oblika. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takav da će biti postignut efektivni nivo doze.
Tablеte, male lozenge, pilule, i kapsule mogu takođe sadržati sledeće razblaživače i nosače: mogu biti dodate vezujuće gume kao što su guma traganta, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijenti kao što su dikalcijum fosfat; sredstvo za raspadanje kao što je kukuruzni skrob, skrob krompira, ili alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač kao što je saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam ili aromatizer kao što je peprmint, ulje zimzelena, ili aroma trešnje. Kada je jedinični dozni oblik kapsula, ona može sadržati, dodatno materijalima prethodno navedenog tipa, tečni nosač, kao što je biljno ulje ili polietilen glikol. Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili da na drugi način modifikuju fizički oblik čvrstog jediničnog doznog oblika. Na primer, tablete, pilule, ili kapsule mogu biti obložene sa želatinom, voskom, šelakom ili šećerom. Sirup ili eliksir može sadržati aktivno jedinjenje, saharozu ili fruktozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromatizer kao što je ukus trešnje ili pomorandže. Naravno, bilo koji materijal korišćen u pripremi bilo kog jediničnog doznog oblika treba da bude farmaceutski prihvatljiv i suštinski netoksičan u primenjenim količinama. Dodatno, aktivno jedinjenje može biti inkorporisano u preparate i uređaje za produženo oslobađanje.
Aktivno jedinjenje se takođe može primeniti intravenski ili intraperitonealno infuzijom ili injekcijom. Rastvori aktivnog jedinjenja ili njegove soli mogu se pripremiti u vodi ili fiziološki prihvatljivom vodenom rastvoru, izborno pomešani sa netoksičnim surfaktantom. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim poletilen glikolima, triacetinu, i njihovim smešama
4
i u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preprati sadrže konzervans za sprečavanje rastva mikroorganizama.
Farmaceutski dozni oblici pogodni za injekciju ili infuziju mogu uključivati sterilne vodene rastvore ili disperzije ili sterilne praškove koji sadrže aktivne sastojke koji su adaptirani za ex tempore pripremu sterilnih injektabilnih ili infuzibilnih rastvora ili disperzija, izborno inkapsuliranih u lipozomima. U svim slučajevima, krajnji dozni oblik treba da bude sterilan, fluidan i stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Tečni nosač ili vehikulum može biti rastvarač ili tečni disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečne polietilen glikole), biljna ulja, netoksične gliceril estre, i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća fluidnost se može zadržati, na primer, formiranjem lipozoma, održavanjem zahtevane veličine čestica u slučaju disperzija ili korišćenjem surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, i timerosalom. U mnogim slučajevima, biće poželjno uključivanje izotoničnih sredstva, na primer, šećera, pufera ili natrijum hlorida. Produžena apsorpcija injektabilnih kompozicija može se postići upotrebom u kompozicijama sredstava koja usporavaju apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
Sterilni injektabilni rastvori su pripremljeni uključivanjem aktivnog jedinjenja u zahtevanoj količini u odgovorajućem rastvaraču sa različtim drugim sastojcima navedenim prethodno, po potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtracijom. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, postupci pripreme mogu uključivati sušenje u vakuumu i tehnike sušenja zamrzavanjem, koje daju prašak aktivnog sastojka plus bilo kojeg dodatnog željenog sastojka prisutnog u prethodno sterilno-filtriranim rastvorima.
Za topikalnu primenu, predmetna jedinjenja se mogu primeniti u čistom obliku, tj., kada su tečna. Međutim, generalno će biti poželjno da se primene na kožu kao kompozicije ili formulacije, u kombinaciji sa dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može biti u čvrstom ili tečnom stanju.
Korisni čvrsti nosači uključuju fino usitnjene čvrste supstance kao što su talk, glina, mikrokristalna celuloza, silicijum dioksid, ili aluminijum oksid. Korisni tečni nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili mešavine voda-alkohol/glikol, u kojima se predmetna jedinjenja mogu rastvoriti ili dispergovati u efektivnim nivoima, izborno uz pomoć netoksičnih surfaktanata. Ađuvanti kao što su mirisi i dodatna antimikrobna sredstva mogu se dodati za optimizaciju osobina za datu upotrebu. Rezultujuće tečne kompozicije se mogu primeniti sa apsorbujućih jastučića, koji se koriste za impregnaciju zavoja i drugih dresinga, ili primeniti sprejem na pogođenu oblast korišćenjem sprejeva tipa pumpe ili aerosola.
Sredstva za zgušnjavanje kao što su sintetički polimeri, masne kiseline, soli i estri masnih kiselina, masni alkoholi, modifikovane celuloze ili modifikovani mineralni materijali se takođe mogu upotrebiti sa tečnim nosačima da bi se formirale razmazive paste, gelovi, masti, ili sapuni, za primenu direktno na kožu korisnika.
Primeri korisnih dermatoloških kompozicija koje se mogu koristiti za isporuku jedinjenja prema pronalasku na kožu su poznati u tehnici; na primer, videti Jacquet et al. (U.S. Pat. br.
4,608,392), Geria (U.S. Pat. br.4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. br.4,559,157), i Wortzman (U.S. Pat. br.4,820,508).
Korisne doze jedinjenja prema pronalasku mogu se odrediti, bar inicijalno, upoređivanjem njihove in vitro aktivnosti i in vivo aktivnosti u životinjskim modelima. Postupci za ekstrapolaciju efektivnih doza kod miševa, i drugih životinja, na ljude su poznati u tehnici; na primer, videti U.S. Pat. No.4,938,949.
Količina jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, neophodna za tretman će varirati ne samo sa određenim izabranim jedinjenjem, ili soli već takođe sa putem primene, priode stanja koje se tretira, i starosti i stanja pacijenta i u krajnjem slučaju će biti određen od strane odgovornog lekara ili kliničkog lica.
Generalno, međutim, pogodna doza će biti u opsegu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine primaoca na dan, npr., od oko 3 do oko 90 mg/kg telesne težine na dan, od oko 6 do oko 75 mg po kilogramu telesne težine na dan, od oko 10 do oko 60 mg/kg telesne težine na dan, ili od oko 15 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan.
Jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pogodno formulisati u jediničnom doznom obliku; na primer, sadrže 5 do 1000 mg, 10 do 750 mg, ili 50 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, formulisane u takvom jediničnom doznom obliku. Željena doza se može pogodno predstaviti kao jedna doza ili kao podeljene doze koje se primenjuju u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više sub-doza na dan. Sama subdoza može biti dodatno podeljena, npr., u određen broj zasebnih aproksimativno razdvojenih primena.
Jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe se mogu primeniti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, drugim sredstvima koja su korisna za tretiranje ili prevenciju ishemije, gubitka krvi, ili reperfuzione povrede. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se takođe primeniti u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava koja su korisna za tretiranje ili prevenciju očnog poremećaja ili poremećaja oka. Drugi sistemi za isporuku mogu uključivati sisteme za isporuku u određenom vremenu, odloženo oslobađanje, ili produženo oslobađanje kao što su dobro poznati u tehnici. Takvim sistemima mogu se izbeći ponovljene primene aktivnog jedinjenja, povećavajući pogodnost za subjekta i lekara. Dostupni su mnogi tipovi sistema za isporuku za oslobađanje i poznati su stručnjacima. Upotreba implanata za dugotrajno produženo oslobađanje može biti poželjno. Dugotrajno oslobađanje, kao što je ovde korišćeno, znači da sistem za isporuku ili implant je konstruisan i podešen da isporuči terapeutske nivoe aktivnog sastojka najmanje 30 dana, i poželjno 60 dana.
U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je formulisano za intraokularnu primenu, na primer direktnom injekcijom ili ubacivanjem unutar ili zajedno sa intraokularnim medicinskim uređajem. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je formulisano kao oftalmički rastvor. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalsku se može primeniti preko okularne isporuke, na primer, lokalnom okularnom primenom, ukljlučujući topikalnu, intravitrealnu, periokularnu, transskleralnu, retrobulbarnu, jukstaskleralnu, suprahoroidalnu, ili sub-tenon primenu. Jedinjenje prema pronalasku se može primeniti preko okularne isporuke ili zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za deponovanje u medicinski uređaj, koji može uključivati bilo koje od konvencionalnih graftova, stentova, uključujući stent graftove, katetere, balone, korpe, ili drugi uređaj koji se može primeniti ili permanentno implantirati unutar lumena tela. Kao naročiti primer, bilo bi poželjno imati uređaje i postupke koji mogu isporučiti jedinjenja prema pronalasku u telesni region koji je tretiran intervencionom tehnikom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može biti deponovano unutar medicinskog uređaja, kao što je stent, i isporučeno na mesto tretmana za tretman dela tela. Stentovi su korišćeni kao vehikulumi za isporuku za terapeutska sredstva (tj., lekove). Intravaskularni stentovi su generalno permanentno implantirani u koronarne ili periferne sudove. Stent dizajni uključuju one iz U.S. Pat. No.4,733,655 (Palmaz), U.S. Pat. br.4,800,882 (Gianturco), ili U.S. Pat. br.4,886,062 (Wiktor). Takvi dizajni uključuju i metalne i polimerne stentove, kao i samo-raširujuće i balon-raširujuće stentove. Stentovi se takođe mogu koristiti za isporuku leka na mestu kontakta sa vaskulaturom, kao što je opisano u U.S. Pat. br.5,102,417 (Palmaz), U.S. Pat. br. 5,419,760 (Narciso, Jr.), U.S. Pat. br. 5,429,634 (Narciso, Jr.), i u međunarodnim patentnim prijavama br. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) i WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), na primer.
Termin "deponovano" označava da je jedinjenje obloženo, adsobovano, postavljeno, ili na drugi način inkorporisano u uređaj postupcima poznatim u tehnici. Na primer, jedinjenje može biti utisnuto i oslobođeno unutar ("matriks tip") ili opkoljeno i oslobođeno kroz ("rezervoar tip") polimerne materijale koji oblažu ili se nalaze oko medicinskog uređaja. U poslednje pomenutom primeru, jedinjenje može biti zarobljeno unutar polimernih materijala ili kuplovano sa polimernim materijalima korišćenjem jedne ili više tehnika za stvaranje takvih materijala poznatih u tehnici. U drugim formulacijama, jedinjenje može biti povezano sa površinom medicinskog uređaja bez potrebe za oblaganjem, na primer preko veza koje se mogu razdvojiti, i vremenom osloboditi ili se može ukloniti aktivnim mehaničkim ili hemijskim procesima. U drugim formulacijama, jedinjenje može biti u permanentno imobilisanom obliku koje prikazuje jedinjenje na mestu implantacije.
U određenim primerima izvođenja, jedinjenje može biti inkorporisano sa polimernim kompozicijama tokom formiranja biokompatibilnih obloga za medicinske uređaje, kao što su stentovi. Obloge proizvedene od ovih komponenti su tipično homogene i korisne su za oblaganje brojnih uređaja dizajniranih za implantaciju.
Polimer može biti ili biostabilan ili bioapsorbabilni polimer u zavisnosti od željene stope oslobađanja ili željenog stepena stabilnosti polimera, ali je često poželjan bioapsorbabilni polimer za ovaj primer izvođenja jer, za razliku od biostabilnog polimera, neće biti prisutan dugo nakon implantacije da bi izazvao bilo kakav štetni, hronični lokalni odgovor. Bioapsorobabilni polimeri koji se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, poli(L-mlečnu kiselinu), polikaprolakton, poliglikolid (PGA), poli(laktid-ko-glikolid) (PLLA/PGA), poli(hidroksibutirat), poli(hidroksibutirat-ko-valerat), polidioksanon, poliortoestar, polianhidrid, poli(glikolna kiselina), poli(D-mlečna kiselina), poli(L-mlečna kiselina), poli(D, L-mlečna kiselina), poli(D, L-laktid) (PLA), poli (L-laktid) (PLLA), poli(glikolna kiselina-kotrimetilen karbonat) (PGA/PTMC), polietilen oksid (PEO), polidioksanon (PDS), polifosfoestar, polifosfoestar uretan, poli(aminokiseline), cijanoakrilati, poli(trimetilen karbonat), poli(iminokarbonat), kopoli(etar-estri) (npr., PEO/PLA), polialkilen oksalati, polifosfazeni i biomolekuli kao što su fibrin, fibrinogen, celuloza, skrob, kolagen i hijaluronska kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati, unakrsno vezani ili amfipatični blok kopolimeri hydrogelova, i drugi pogodni bioapsorbabilni polimeri pozanti u tehnici. Takođe, biostabilni polimeri sa realtivno niskim hroničnim tkivnim odgovorom kao što su poliuretani, silikoni, i poliestri mogu se koristiti, i drugi polimeri se takođe mogu koristiti ukoliko se mogu rastvoriti i pripremiti ili polimerizovati na medicinskom uređaju kao što su poliolefini, poliizobutilen i etilen-alfaolefin kopolimeri; akrilni polimer i kopolimeri, vinil halide polimer i kopolimeri, kao što je polivinil hlorid; polivinilpirolidon; polivinil etri, kao što je polivinil metil etar; poliviniliden halidi, kao što su poliviniliden fluorid i poliviniliden hlorid; poliakrilonitril, polivinil ketoni; polivinil aromatici, kao što je polistiren, polivinil estri, kao što je polivinil acetat; međusobni kopolimeri vinil monomera i olefini, kao što su etilen-metil metakrilat kopolimeri, akrilonitril-stiren kopolimeri, ABS smole, i etilen-vinil acetat kopolimeri; piran kopolimer; polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol; polihidroksietil-aspartamid-fenol; polietileneoksid-polilizin supstituisan sa palmitoil ostacima; poliamidi, kao što je Nilon 66 i polikaprolaktam; alkid smole, polikarbonati; polioksimetileni; poliimidi; polietri; epoksi smole, poliuretani; raion; raion-triacetat; celuloza, celuloza acetat, celuloza butirat; celuloza acetat butirat; celofan; celuloza nitrat; celuloza propionat; celulozni etri; i karboksimetil celuloza. Polimeri i semipermeabilni polimerni matriksi mogu se formirati u oblikovane delove, kao što su zalisci, stentovi, cevi, i proteze.
U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje prema pronalasku je kuplovano sa polimerom ili semipermeabilnim polimernim matriksom koji je formiran kao stent ili stentgraft uređaj.
Tipično, polimeri su primenjeni na površinu implantabilnog uređaja rotacionim oblaganjem, potapanjem, ili sprejem. Dodatni postupci poznati u tehnici takođe se mogu koristiti u ovu svrhu. Postupci spreja uključuju tradicionalne postupke kao i tehnike mikrodeponovanja sa inkdžet tipom dispenzera. Dodatno, polimer se može deponovati na implantabilni uređaj korišćenjem foto obrazaca da bi se polimer postavio samo na specifične delove uređaja. Ovo oblaganje uređaja obezbeđuje uniformni sloj oko uređaja koji omogućava poboljšanu difuziju različitih analita kroz oblogu uređaja.
U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje je formulisano za oslobađanje iz polimerne obloge u sredinu u koje je postavljen medicinski uređaj. Poželjno, jedinjenje je oslobođeno na kontrolisani način tokom produženog vremenskog perioda (npr., meseci) korišćenjem najmanje jedne od nekoliko dobro poznatih tehnika koje uključuju polimerne nosače ili slojeve za kontrolisanje eluiranja. Neko od ovih tehnika su opisane u U.S. patentnoj prijavi 2004/0243225A1.
Dodatno, kao što je opisano na primer u U.S. Pat. br. 6,770,729, reagensi i reakcioni uslovi polimernih kompozicija mogu se manipulisati tako da se oslobađanje jedinjenja sa polimerne obloge može kontrolisati. Na primer, difuzioni koeficijent jedne ili više polimernih obloga može se modulisati da bi se kontrolisalo oslobađanje jedinjenja iz polimerne obloge. U varijaciji na ovu temu, difuzioni koeficijent jedne ili više polimernih obloga može se kontrolisati da bi se modulisala sposobnost analita koji je prisutan u sredini gde je postavljen medicinski uređaj (npr., analit koji olakšava razlaganje ili hidrolizu nekog dela polimera) da bi se pristupilo jednoj ili više komponenti unutar kompozicije polimera (i na primer, time modulisati oslobađanje jedinjenja iz polimerne obloge). Sledeći primer izvođenja pronalaska uključuje uređaj koji ima više polimernih obloga, pri čemu svaki ima više difuzionih koeficijenata. U takvim primerima izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz obloge polimera može se modulisati sa više polimernih obloga.
U sledećem primeru izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz polimerne obloge je kontrolisano modulisanjem jedne ili više osobina polimerne kompozicije, kao što je prisustvo jednog ili više endogenih ili egzogenih jedinjenja, ili alternativno, pH polimerne kompozicije. Na primer, određene kompozicije polimera mogu se dizajnirati da se oslobodi jedinjenje kao odgovor na smanjenje pH polimerne kompozicije.
Kompleti
Pronalazak takođe obezbeđuje komplet, koji sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo, materijal za pakovanje, i instrukcije za primenu jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog terapeutskog sredstva ili sredstava na sisara da se tretira ili spreči bolest ili stanje karakterisano aberantnom aktivnošću komplementa. U jednom primeru izvođenja, sisar je čovek.
Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će podrazumevati da su lako moguće druge pogodne modifikacije i adaptacije kompozicija i postupaka opisanih ovde na osnovu opisa pronalaska koji se nalazi ovde u odnosu na informacije koje su poznate stručnjaku, i mogu se načiniti bez udaljavanja od obima pronalaska ili bilo kog njegovog primera izvođenja.
PRIMERI
Sada kada je predmetni pronalazak opisan detaljno, isti će biti jasnije shvaćen u vezi sa sledećim primerima, koji su ovim uključeni samo za svrhe ilustracije i nije bila namera da ograničavaju pronalazak.
Šema-1 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil) sirćetne kiseline (1h)
Korak-1: Priprema 2-hloro-4-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1b)
U rastvor 2,4-dihloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1a) (3 g, 15.96 mmol, CAS#918538-05-3) u DMF (50 mL) pod atmosferom Ar dodat je 1-etoksiviniltri-n-butilkalaj (7.07 mL, 20.74 mmol, CAS#97674-02-7) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0.56 g, 0.8 mmol). Smeša je zagrevana uz mešanje na 100°C 30 min, hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (150 mL). Reakciona smeša je isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] da bi se dobio 2-hloro-4-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin (1b) (2.2 g, 62% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=4.7, 2.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c)
Natrijum perjodat (1.17 g, 5.47 mmol) je suspendovan u vodi (9 mL) i ultrazvučno obrađivan sve dok nije dobijen bistar rastvor (pH∽4). Ovaj rastvor je dodat u rastvor 2-hloro-4-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1b) (612 mg, 2.74 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL). Dodat je KMnO4(43 mg, 0.27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. pH reakcione smeše je podešena između 7-8 upotrebom zasićenog vodenog rastvora K2CO3. Talog je otfiltriran, temeljno ispran sa DCM (4×20 mL). Kombinovani filtrati su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (1c) (212 mg, 34% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e)
U rastvor etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (150 mg, 0.67 mmol) u dioksanu (6 mL) dodata je 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronska kiselina (1d) (192 mg, 0.77 mmol; CAS#199609-62-6), kalijum trifosfat (282 mg, 1.33 mmol) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfin (56 mg, 0.2 mmol) i Pd2(dba)3(61 mg, 0.07 mmol). Smeša je degazirana i napunjena sa Ar, zatim zagrevana na 125°C u trajanju od 30 min. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] da bi se dobila 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilna kiselina (1e) (150 mg, 61% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.08 (m, 3H), 7.53 (dd, J=11.2, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (1f)
U rastvor 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (95 mg, 0.26 mmol) u DMF (8 mL) dodat je metil 2-(2-aminofenil)acetat (51 mg, 0.31 mmol, CAS#35613-44-6), DIPEA (0.14 mL, 0.77 mmol) i HATU (118 mg, 0.31 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa EtOAc (60 mL), isprana vodom (3×s), fiziološkim rastvorom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] da bi se dobio metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (1f) (98 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.27 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Korak-5: Priprema metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (1g)
U rastvor metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (1f) (92 mg, 0.18 mmol) u DCM (8 mL) dodat je TFA (0.28 mL, 3.57 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] da bi se dobilo jedinjenje (1g) (73 mg, 98% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, 23 mg je prevedeno u HCl so i liofilizovano da bi se dobio metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (1g) (25 mg) HCl so kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.58 (d, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.50-8.39 (m, 3H, D2O razmenljiv), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.77-7.56 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1); (ES-): 414.4 (M-1), 450.3 (M+Cl); HPLC, čistoća 92.70%.
Korak-6: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (1h)
U rastvor metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (1g) (62 mg, 0.15 mmol) u THF (10 mL) dodat je litijum hidroksid hidrat (63 mg, 1.49 mmol) u vodi (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. THF je uklonjen pod vakuumom, dobijeni ostatak je zakišeljen do pH 4 sa HCl (2N), dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (3×2 mL) i sušena u vakuumu da bi se dobila 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetna kiselina (1h) (36 mg, 61% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 3H, D2O
4
razmenljiv), 8.43-8.33 (m, 1H), 8.33-8.21 (m, 1H), 8.00-7.84 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.19-7.05 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (s, 2H); MS (ES+): 402.4 (M+1); (ES-): 400.4 (M-1); HPLC čistoća, 90.46%.
Šema-2 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (2f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilata (2b)
Jedinjenje 2b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od etil 2-hloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilata (2a) (200 mg, 0.88 mmol; CAS #1660116-32-4; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Blaquiere, Nicole et al u PCT međunarodnoj prijavi, 2015025026, 26 Feb. 2015) u DMF (20 mL) upotrebom 3-((tercbutoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (251 mg, 0.97 mmol), kalijum fluorida (169 mg, 2.91 mmol), tri-terc-butilfosfina (1.59 mL, 1.59 mmol) i Pd2(dba)3(162 mg, 0.18 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 14 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 4:1)] etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilat (2b) (128 mg, 37% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.22 (m, 2H), 7.57-7.33 (m, 3H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.12 (p, J=7.7 Hz, 2H), 1.46-1.30 (m, 12H); MS (ES+): 420.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilne kiseline (2c)
Jedinjenje 2c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilata (2b) (125 mg, 0.31 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (81 mg, 1.89 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilnu kiselinu (2c), koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES-) 368.4 (M-1).
Korak-3: Priprema metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetata (2d)
Jedinjenje 2d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksilne kiseline (2c) upotrebom metil 2-(2-aminofenil)acetata (104 mg, 0.63 mmol), DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol) i HATU (239 mg, 0.63 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)]metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetat (2d) (127 mg) kao žutu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 517.4 (M+1), 539.4 (M+Na); (ES-): 515.4 (M-1).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetata (2e)
Jedinjenje 2e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od metil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetata (2d) (127 mg, 0.25 mmol) upotrebom TFA (0.57 mL, 7.38 mmol)
4
u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DCM/DMA-80 (1:0 do 4:1)] metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetat (2e) (68 mg, 66% prinos za tri koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.91-7.67 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H); MS (ES+): 417.3 (M+1); (ES-) 415.3 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (2f)
Jedinjenje 2f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)acetata (2e) (34 mg, 0.082 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (21 mg, 0.49 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (2f) (24 mg, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.27 (s, 3H), 8.46-8.23 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H); MS (ES+): 403.3 (M+1); (ES-): 401.4 (M-1).
Šema-3 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (3i)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (3c)
Jedinjenje 3c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (3a) (5 g, 14.61 mmol; CAS #934524-10-4; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Su, Qibin et al; in Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014) u dioksanu (100 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (3.25 g, 9.74 mmol; CAS#: 832114-05-3), trikalijum fosfata (4.55 g, 21.43 mmol) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (0.82 g, 2.92 mmol) i Pd2(dba)3(0.89 g, 0.97 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat) (3c) (2.9 g, 58.0% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-
4
7.90 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.24 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 535.3, 537.3 (M+Na); (ES-): 511.3, 513.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (3d)
Jedinjenje 3d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (3c) (2.5 g, 4.87 mmol) u DMF (100 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (2.16 mL, 6.34 mmol) i Pd(Ph3P)4(0.28 g, 0.24 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (3d) (1.7 g, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 571.4 (M+Na); (ES-): 547.4 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (3e)
Jedinjenje 3e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (3d) (1.5 g, 2.73 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (1.17 g, 5.47 mmol) u vodi (10 mL) i KMnO4(2×86 mg, 2×0.55 mmol, drugo doziranje posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilat (3e) (500 mg, 33% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 551.3 (M+1), 573.3 (M+Na); (ES-): 549.4 (M-1).
Korak-4: Priprema 4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (3f)
4
Jedinjenje 3f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (3e) (500 mg, 0.91 mmol) u THF (10 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (76 mg, 1.82 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (3f) (145 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H, D2O razmenljiv), 12.69 (d, J=21.6 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES-): 367.3 (M-1).
Korak-5: Priprema metil 2-(2-(4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (3g)
Jedinjenje 3g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-((tercbutoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pyrro[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (3f) (120 mg, 0.33 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom metil 2-(2-aminofenil)acetata (161 mg, 0.98 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol) i HATU (186 mg, 0.49 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] metil 2-(2-(4-(3-((tercbutoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (3g) (42 mg, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+) 538.3 (M+1).
Korak-6: Priprema metil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (3h)
Jedinjenje 3h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(2-(4-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-7H-pyrro[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (3g) (40 mg, 0.078 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.06 mL, 0.78 mmol). Ovo je dalo metil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (3h) (13 mg, 40% prinos) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (3i)
4
U rastvor metil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (3h) (13 mg iz gornjeg koraka u MeOH (5 mL) dodat je NaOH (12 mg, 0.31 mmol) u vodi (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 2 h. MeOH je uklonjen pod vakuumom, ostatak je zakišeljen do pH 3 i prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobila 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetna kiselina (3i) (2 mg, 6% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.83 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.49-8.23 (m, 5H, delimično D2O razmenljiv), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.77 (s, 2H); MS (ES+): 402.3 (M+1); (ES-): 436.3 (M+Cl); HPLC čistoća 98.03%.
Šema-4 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (4e)
Korak-1: Priprema (R)-2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (4b)
Jedinjenje 4b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (300 mg, 1.33 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (R)-terc-butil 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etilkarbamata (4a) (600 mg, 1.73 mmol; CAS#887254-66-2, pripremljen prema postupku prikazanom u PCT međunarodnoj prijavi 2015009977, 22 Jan. 2015), rastvora trikalijum fosfata (564 mg, 2.66 mmol) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (112 mg, 0.4 mmol) i Pd2(dba)3(122 mg, 0.13 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] (R)-2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (4b) (150 mg, 30% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES-): 381.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (4c)
Jedinjenje 4c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (R)-2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (4b) (150 mg, 0.39 mmol) u DMF (8 mL) upotrebom metil 2-(2-aminofenil)acetata (78 mg, 0.47 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.18 mmol) i HATU (179 mg, 0.47 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-(tercbutoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (4c) (60 mg, 29% prinos) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ES+): 552.4 (M+1).
Korak-3: Priprema (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (4d)
Jedinjenje 4d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (4c) (60 mg, 0.11 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.087 mL, 1.13 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (4d) (12 mg, 25% prinos), MS (ES+): 452.3 (M+Na); (ES-): 428.3 (M-1).
Korak-4: Priprema (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (4e)
1
U rastvor (R)-metil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (4d) (12 mg, 0.028 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je rastvor NaOH (18 mg, 0.45 mmol) u vodi (1 mL). Dobijena smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio MeOH. Ostatak je zakišeljen do PH∽3 i prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobila (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetna kiselina (4e) (7 mg, 15% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.89 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.70-8.46 (m, 5H, delimično D2O razmenljiv), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H, D2O razmenljiv), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 2H), 4.65-4.47 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 438.3 (M+Na); (ES-): 414.4 (M-1); HPLC čistoća, 98.78%.
Šema-5 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (5h)
2
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (5a)
Jedinjenje 5a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (1a) (1 g, 5.32 mmol) u dioksanu (50 mL) upotrebom tercbutil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.48 g, 4.43 mmol), trikalijum fosfata (1.88 g, 8.86 mmol) u vodi (5 mL), tricikloheksilfosfina (373 mg, 1.33 mmol) i Pd2(dba)3(0.406 g, 0.44 mmol) u atmosferi Ar i zagrevanjem na 75°C u trajanju od 60 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] terc-butil 3-(2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamat (5a) (1 g, 63% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.27 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (5b)
Jedinjenje 5b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (5a) (3.2 g, 8.92 mmol) u DMF (60 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (3.65 mL, 10.70 mmol) i Pd(PPh3)4(0.515 g, 0.45 mmol) u atmosferi argona ui zagrevanjem na 110°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamat (5b) (3.1 g, 88% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.21 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.22 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 5.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.46-1.31 (m, 12H).
Korak-3: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilata (5c)
Jedinjenje 5c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (5b) (500 mg, 1.27 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (542 mg, 2.54 mmol) u vodi (20 mL) i KMnO4(120 mg, 0.76 mmol, prvo doziranje i drugo doziranje 40 mg, 0.25 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilat (5c) (255 mg, 51% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45-8.39 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.47-1.31 (m, 12H); MS (ES+): 397.3 (M+1); (ES-): 395.4 (M-1)
Korak-4: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilne kiseline (5d)
Jedinjenje 5d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilata (5c) (1.6 g, 4.04 mmol) u MeOH/THF (20 mL, 1:1) upotrebom natrijum hidroksida (258 mg, 6.46 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-10%] 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilnu kiselinu (5d) (960 mg, 65% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.43-8.33 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.34 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 369.3 (M+1); (ES-): 367.3 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetata (5f)
Jedinjenje 5f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilne kiseline (5d) (200 mg, 0.54 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (117 mg, 0.65 mmol), DIPEA (0.142 mL, 0.81 mmol) i HATU (248 mg, 0.65 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetat (5f) (212 mg, 74% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s,
4
1H), 8.44 (dd, J=2.7, 1.3 Hz, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.30 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 530.4 (M+1); (ES-): 528.5 (M-1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetata (5g)
Jedinjenje 5g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetata (5f) (210 mg, 0.4 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.31 mL, 3.97 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetat (5g) (152 mg, 89% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.51-8.44 (m, 2H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1), 452.3 (M+Na); HPLC čistoća, 99.46%.
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (5h)
Jedinjenje 5h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)acetata (5g) (70 mg, 0.16 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (33 mg, 0.82 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (5h) (39 mg, 60% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.78 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.59-8.32 (m, 6H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.277.18 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (s, 2H); MS (ES+): 402.3 (M+1); (ES-): 400.4 (M-1), 436.3 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.40%.
Šema-6 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (6e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (6b)
U rastvor 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (6a) (650 mg, 3.31 mmol; CAS#155735-02-7) u MeOH (10 mL) dodat je etil 2-(2-aminofenil)acetat (5e) (593 mg, 3.31 mmol; CAS #87-25-2) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (EDCI, 697 mg, 3.64 mmol), dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i razblažena sa EtOAc (60 mL). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (3×s), fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%], praćen reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetat (6b) (770 mg, 65% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22-8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.17 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 358.2 (M+1), 380.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (6d)
Jedinjenje 6d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (6b) (250 mg, 0.70 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (196 mg, 1.05 mmol; CAS #146285-80-5), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.61 mL, 2.10 mmol), tricikloheksilfosfina (58.8 mg, 0.210 mmol) i Pd2(dba)3(64.0 mg, 0.07 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%], praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetat (6d) (195 mg, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6with D2O) δ 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 0.99-0.89 (m, 3H); MS (ES+): 429.3 (M+1); 451.3 (M+Na); (ES-): 463.4 (M+Cl); HPLC čistoća 99.56%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (6e)
Jedinjenje 6e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (6d) (108 mg, 0.25 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (50.4 mg, 1.26 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (6e) (90 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6sa D2O) δ 9.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); (ES-): 399.4 (M-1), 435.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 100%.
Šema-7 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (7d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (7b)
U rastvor 4-bromo-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (7a) (500 mg, 2.07 mmol; CAS#885523-43-3) u MeOH (10 mL) dodat je etil 2-(2-aminofenil)acetat (5e) (372 mg, 2.07 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (EDCI, 437 mg, 2.28 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio MeOH. Dobijeni ostatak je apsorbovan u vodi (5 mL) i TBME (3 mL), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio etil 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (7b) (650 mg, 78% prinos) kao žuto-mrka čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44-7.20 (m, 4H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (7c)
Jedinjenje 7c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (7b) (300 mg, 0.75 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (210 mg, 1.12 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.72 mL, 2.24 mmol), tricikloheksilfosfina (63 mg, 0.22 mmol) i Pd2(dba)3(68 mg, 0.075 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (7c) (210 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu; 110 mg proizvoda je uzeto i dalje prečišćeno pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (7c) (57 mg) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6with D2O) δ 10.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.56 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.15 (t, J=5.9 Hz, 3H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 429.3 (M+1); 451.3 (M+Na); (ES-): 463.4 (M+Cl); HPLC, čistoća 99.41%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (7d)
Jedinjenje 7d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (7c) (95 mg, 0.22 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (44 mg, 1.11 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (7d) (40 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (brs, 1H, D2O razmenljiv), 10.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.59-8.43 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.72 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); 423.3 (M+Na); (ES-): 399.3 (M-1), 435.3 (M+Cl); HPLC, čistoća, 100%.
Šema-8 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (8e)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (8a)
U mešani rastvor 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-karboksilne kiseline (5d) (390 mg, 1.06 mmol) i N-metilmorfolina (0.13 mL, 1.17 mmol) u THE (5 mL) dodat je izobutil hloroformat (0.15 mL, 1.17 mmol) na -5°C. Posle 10 min, smeša je filtrirana preko celita i talog je ispran sa THF (3×5 mL). Filtrat je hlađen do 0°C i pažljivo, ukapavanjem dodat u rastvor NaBH4(60 mg, 1.59 mmol) u vodi (0.5 mL). Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio terc-butil 3-(2-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamat (8a) (300 mg, 80% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.11 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 2H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.51 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 355.3 (M+1); (ES-): 353.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetata (8c)
U rastvor terc-butil 3-(2-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzilkarbamata (8a) (250 mg, 0.71 mmol) u THF (5 mL) na 0°C dodat je DIAD (0.18 mL, 0.92 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil)acetat (23b) (165 mg, 0.917 mmol; CAS#41873-65-8) i trifenilfosfin (241 mg, 0.92 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetat (8c) (300 mg, 82% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23-8.17 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.31-7.16 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 517.4 (M+1); (ES-): 515.4 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetata (8d)
Jedinjenje 8d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetata (8c) (300 mg, 0.58 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.45 mL, 5.81 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetat (8d) (200 mg, 83% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (brs, 1H, D2O razmenljiv), 10.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.59-8.43 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m,
1
1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.72 (s, 2H); MS (ES+): 417.3 (M+1); 439.3 (M+Na); HPLC čistoća, 99.88%.
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (8e)
Jedinjenje 8e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)acetata (8d) (100 mg, 0.24 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom natrijum hidroksida (48 mg, 1.2 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (8e) (71 mg, 76% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.30-8.20 (m, 2H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 4H), 6.92 (t, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 389.4 (M+1); (ES-): 387.4 (M-1); 423.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 100%.
Šema-9 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (9d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9b)
Jedinjenje 9b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-7 od 4-bromo-1H-indol-6-karboksilne kiseline (9a) (500 mg, 2.08 mmol; CAS#374633-27-9) u MeOH (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (411 mg, 2.29 mmol) i EDCI (479 mg, 2.5 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (9b) (320 mg, 38% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9c)
Jedinjenje 9c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9b) (300 mg, 0.75 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (210 mg, 1.12 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.72 mL, 2.24 mmol), tricikloheksilfosfina (63 mg, 0.22 mmol) i Pd2(dba)3(69 mg, 0.075 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (9c) (133 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.38 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.65 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.76 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 428.3 (M+1); 450.3 (M+Na); (ES-): 426.4 (M-1); HPLC čistoća, 97.82%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (9d)
Jedinjenje 9d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9c) (70 mg, 0.16 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (66 mg, 1.61 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (9d) (23 mg, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 11.76 (t, 1H), 10.08 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.48 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.65 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES<+>) 400.3 (M+1); 422.3 (M+Na); (ES-) 398.4 (M-1); 434.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.02%.
Šema-10 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (10d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (10a) i etil 2-(2-(4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (10b)
4
U rastvor etil 2-(2-(4-bromo-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (7b) (300 mg, 0.75 mmol) u DMF dodat je (bromometil)ciklopropan (151 mg, 1.12 mmol) i kalijum karbonat (206 mg, 1.49 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60°C preko noći, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (3×), fiziološkim rastvorom, sušena i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] čime je dobijen etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (10a) (106 mg, 31% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44-7.15 (m, 4H), 4.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.53-0.32 (m, 4H); dodatno eluiranje je dalo etil 2-(2-(4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (10b) (86 mg, 25% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.41 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.53-1.31 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1, 2.1 Hz, 3H), 0.68-0.41 (m, 4H).
Korak-2: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (10d)
Jedinjenje 10d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (10a) (95 mg, 0.21 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (59 mg, 0.31 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.48 mL, 0.63 mmol), tricikloheksilfosfina (18 mg, 0.06 mmol) i Pd2(dba)3(19 mg, 0.021 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (10c) (26 mg, 0.054 mmol, 25.9% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.46-8.36 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.44 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.59-0.38 (m, 4H); MS (ES+): 483.4 (M+1); (ES-): 517.5 (M+Cl); HPLC čistoća, 97.36% i 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (10d) (7 mg, 0.015 mmol, 7.40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.55-8.33 (m, 5H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H, delimično D2O razmenljiv), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 1H), 4.44 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.50-1.33 (m, 1H), 0.64-0.38 (m, 4H); MS (ES+): 455.4 (M+1); (ES-): 453.4 (M-1), 489.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.31%.
Šema-11 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (11a) i 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (11b)
Jedinjenja 11a i 11b su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetata (10b) (86 mg, 0.19 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (53 mg, 0.28 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.44 mL, 0.57 mmol), tricikloheksilfosfina (16 mg, 0.06 mmol) i Pd2(dba)3(17 mg, 0.02 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praććeno reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)acetat (11a) (10 mg, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.62-0.44 (m, 4H); MS (ES+): 483.4 (M+1); 505.4 (M+Na); (ES-): 481.4 (M-1); HPLC čistoća, 95.20% i 2(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (11b) (13 mg, 15% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.57-1.38 (m, 1H), 0.61-0.45 (m, 4H); MS (ES+): 455.4 (M+1); 477.4 (M+Na); (ES-): 453.4 (M-1); HPLC čistoća, 98.50%.
Šema-12 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (12c)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (12a)
Jedinjenje 12a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (211a) (0.6 g, 1.17 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (0.46 g, 1.75 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.12 g, 0.18 mmol) i rastvora K2CO3(0.40 g, 2.92 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u DCM od 0-70%] (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (12a) (0.33 g, 46% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 616.0 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (12b)
Jedinjenje 12b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-220 od (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (12a) (0.33 g, 0.54 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (4 M u 1,4-dioksanu, 0.40 mL, 1.61 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, Jedinjenje 12b (0.26 g, 95% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. Ona je podvrgnuta prečišćavanju upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (12b) HCl so kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 3H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.70; MS (ES+): 512.9 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (12c)
Jedinjenje 12c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (12b) (0.15 g, 0.29 mmol) u MeOH/THF (4 mL, each) upotrebom litijum hidroksid hidrata (123 mg, 2.93 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (12c) (0.06 g, 52% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (t, J=2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.77; MS (ES+): 406.0 (M+1). HPLC čistoća: 98.02%.
Šema-13 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (13c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(8-bromohinolin-6-karboksamido)fenil)acetata (13b)
Jedinjenje 13b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 8-bromohinolin-6-karboksilne kiseline (13a) (250 mg, 0.992 mmol, CAS #791632-21-8) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (213 mg, 1.19 mmol), DIPEA (0.52 mL, 2.98 mmol) i HATU (453 mg, 1.19 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH:EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 60%] etil 2-(2-(8-bromohinolin-6-karboksamido)fenil)acetat (13b) (315 mg, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.13 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.62 (td, J=4.1, 1.7 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 4H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (13c)
Jedinjenje 13c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(8-bromohinolin-6-karboksamido)fenil)acetata (13b) (150 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (68 mg, 0.363 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.84 mL, 1.09 mmol), tricikloheksilfosfina (31 mg, 0.11 mmol) i Pd2(dba)3(33 mg, 0.036 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 40%)] praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (13c) (18 mg, 12% prinos) kao beli prah;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.04 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (dt, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.35 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.14 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H); MS (ES+): 412.3 (M+1); MS (ES-): 410.4 (M-1); HPLC čistoća: 93.59%.
Šema-14 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (14d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (14b)
Jedinjenje 14b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-7 od 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (14a) (300 mg, 1.25 mmol; CAS #1190321-813) u MeOH (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (268 mg, 1.49 mmol) i EDCI (286 mg, 1.49 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (14b) (356 mg, 71% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 424.2, 426.2 (M+Na), (ES-): 400.2, 402.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (14c)
Jedinjenje 14c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (14b) (200 mg, 0.55 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (154 mg, 0.82 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.72 mL, 0.93 mmol), tricikloheksilfosfina (46 mg, 0.16 mmol) i Pd2(dba)3(50 mg, 0.055 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (14c) (108 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.31 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.55 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 429.4 (M+1); (ES-): 427.4 (M-1), 463.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.45%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (14d)
Jedinjenje 14d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (14c) (16 mg, 0.038 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (7.98 mg, 0.19 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetnu
1
kiselinu (14d) (12 mg, 79% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.35 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.39 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.18 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); (ES-): 399.3 (M-1), 435.4 (M+Cl); HPLC čistoća, 96.09%.
Šema-15
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (15d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (15b)
Jedinjenje 15b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-7 od 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (100 mg, 0.42 mmol; CAS#286836-25-7) u MeOH (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (89 mg, 0.5 mmol) i EDCI (95 mg, 0.5 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(7-bromobenzofuran-5-
2
karboksamido)fenil)acetat (15b) (80 mg, 48% prinos) kao roze polu-čvrstu supstancu; MS (ES+): 424.2, 426.2 (M+Na), (ES-): 400.2, 402.2 (M-1)
Korak-2: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (15d)
Jedinjenje 15d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (15b) (80 mg, 0.2 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (56 mg, 0.3 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.26 mL, 0.34 mmol), tricikloheksilfosfina (17 mg, 0.06 mmol) i Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (15c) (21 mg, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.43 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 429.3 (M+1); 451.3 (M+Na); (ES-): 463.3 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.50% i 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (15d) (25 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.20 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); 423.3 (M+Na); (ES-): 399.3 (M-1), 435.3 (M+Cl); HPLC čistoća, 92.60%.
Šema-16 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (16i)
Korak-1: Priprema 2,4-dihloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16b)
U rastvor 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16a) (1 g, 5.32 mmol; CAS #90213-66-4) u acetonitrilu (35 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (319 mg, 7.98 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta sve dok nije prestalo oslobađanje gasa. Zatim je dodat (bromometil)ciklopropan (1.62 g, 11.97 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio 2,4-dihloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (16b) (998 mg, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.34-1.17 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 2H), 0.48-0.37 (m, 2H); MS (ES+): 265.3 (M+Na).
4
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-hloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (16c)
Jedinjenje 16c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16b) (4.5 g, 18.59 mmol) u dioksanu (100 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (4.42 g, 13.28 mmol), trikalijum fosfata (22.47 mL, 29.2 mmol, 1.3 M rastvor u vodi), tricikloheksilfosfina (1.12 g, 3.98 mmol) i Pd2(dba)3(1.22 g, 1.33 mmol) u atmosferi Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 60 min na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-hloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (16c) (3.2 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 6.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.49-0.40 (m, 2H); MS (ES+): 413.4 (M+1); 435.3 (M+Na); (ES-): 411.4 (M-1)
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(1-etoksivinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (16d)
Jedinjenje 16d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hloro-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (16c) (3.2 g, 7.75 mmol) u DMF (35 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (3.17 mL, 9.30 mmol) i Pd(PPh3)4(0.448 g, 0.39 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(1-etoksivinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (16d) (2.5 g, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.55 (q, J=7.8, 7.0 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 6.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.45-1.25 (m, 13H), 0.57-0.46 (m, 4H); MS (ES+) 449.4 (M+1); (ES-) 447.4 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (16e)
Jedinjenje 16e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(1-etoksivinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (16d) (2.5 g, 5.57 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (2.384 g, 11.15 mmol) u vodi (20 mL) i KMnO4(0.881 g, 5.57 mmol u 4 mL vode kao prva doza i druga doza od 528 mg, 3.34 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilat (16e) (1.06 g, 42% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.03 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.45-1.30 (m, 13H), 0.57-0.45 (m, 4H).
Korak-5: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (16f)
Jedinjenje 16f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (16e) (1.06 g, 2.353 mmol) u MeOH/THF (15 mL, 1:1) upotrebom natrijum hidroksida (235 mg, 5.88 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (16f) (650 mg, 65% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.56-0.43 (m, 4H); MS (ES+) 423.3 (M+1); 445.3 (M+Na); (ES-), 421.4 (M-1), 457.4 (M+Cl).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (16g)
Jedinjenje 16g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (16f) (150 mg, 0.536 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2aminofenil)acetata (5e) (95 mg, 0.533 mmol), DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol) i HATU (203 mg, 0.533 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (16g) (152 mg, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+) 584.5 (M+1).
Korak-7: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (16h)
Jedinjenje 16h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (16g) (150 mg, 0.26 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.4 mL, 5.14 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (16h) (88 mg, 71% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.68 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.60-0.45 (m, 4H); MS (ES+): 484.5 (M+1); (ES-): 482.5 (M-1); 518.5 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.46%.
Korak-8: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (16i)
Jedinjenje 16i je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (16h) (50 mg, 0.10 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (21 mg, 0.52 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (16i) (24 mg, 51% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.56 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.46-8.40 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 1H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.44-1.31 (m, 1H), 0.59-0.47 (m, 4H); MS (ES+): 456.3 (M+1); 478.3 (M+Na); (ES-): 454.3 (M-1); 490.3 (M+Cl); HPLC, čistoća, 99.60%.
Šema-17 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (17c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (17b)
Jedinjenje 17b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksilne kiseline (17a) (500 mg, 2.07 mmol, CAS #1216475-30-7) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (648 mg, 3.62 mmol), DIPEA (1.08 mL, 6.2 mmol) i HATU (1375 mg, 3.62 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH:EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 100%] etil 2-(2-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (17b) (200 mg, 24% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 4H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (17c)
Jedinjenje 17c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (17b) (200 mg, 0.5 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (139 mg, 0.74 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.145 mL, 1.49 mmol), tricikloheksilfosfina (42 mg, 0.15 mmol) i Pd2(dba)3(45 mg, 0.05 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (17c) (41 mg, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.66-9.54 (m, 1H), 9.39-9.28 (m, 1H), 8.56 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 2H), 3.72 (d, J=2.3 Hz, 2H); MS (ES+): 402.3 (M+1); MS (ES-): 400.4 (M-1); HPLC čistoća: 93.65%.
Šema-18 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)sirćetne kiseline (18f)
Korak-1: Priprema metil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoata (18b) Jedinjenje 18b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od metil 4-bromo-2-naftoata (18a) (250 mg, 0.94 mmol; CAS #1013-80-5) u DMF (3 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (355 mg, 1.42 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 1.45 mL, 1.89 mmol), tricikloheksilfosfina (79 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(86 mg, 0.09 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 14 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom 0% do 100%] metil 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoat (18b) (257 mg, 70% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.32-8.19 (m, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.44-7.27 (m, 3H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Korak-2: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftojeve kiseline (18c)
Jedinjenje 18c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftoata (18b) (240 mg, 0.613 mmol) u THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (29 mg, 1.23 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-nadftojevu kiselinu (18c) (150 mg, 65%), koja je korišćena kao takva za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetata (18d)
Jedinjenje 18d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftojeve kiseline (18c) (150 mg, 0.397 mmol) u DMF (8 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetat (5e) (125 mg, 0.695 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol) i HATU (264 mg, 0.695 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetat (18d) (169 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (dd, J=20.3, 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.64 (p, J=7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 7H), 7.30-7.08 (m, 1H), 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetata (18e)
Jedinjenje 18e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetata (18d) (150 mg, 0.28 mmol) upotrebom TFA (0.22 mL, 2.78 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetat (18e) (84 mg, 69%) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 439.4 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)sirćetne kiseline (18f)
Jedinjenje 18f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)acetata (18e) (70 mg, 0.16 mmol) u THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (19 mg, 0.8 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-2-naftamido)fenil)sirćetnu kiselinu (18f) (43 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.41 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.56 (m, 6H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES+): 411.3 (M+1), 433.3 (M+Na), (ES-): 409.4 (M-1, 445.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 93.35%.
Šema-19 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (19c)
Korak-1: Priprema 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (19b)
Jedinjenje 19b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9b) (320 mg, 0.80 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom terc-butil 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (19a) (420 mg, 1.2 mmol; CAS#1421773-36-5), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.23 mL, 1.60 mmol), tricikloheksilfosfina (67 mg, 0.24 mmol) i Pd2(dba)3(73 mg, 0.08 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (19b) (175 mg, 42% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 518.4 (M+1); (ES-): 516.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (19c)
Jedinjenje 19c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (19b) (170 mg, 0.33 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.25 mL, 3.28 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (19c) (69 mg, 50% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H, D2O razmenljiv), 11.80 (t, J=2.2 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.68 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.22; MS (ES+): 418.4 (M+1); (ES-): 416.4 (M-1); 452.4 (M+Cl); HPLC čistoća; 98.96%.
2
Šema-20 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (20e)
Korak-1: Priprema 6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksilne kiseline (20b)
Jedinjenje 20b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od metil 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksilata (20a) (500 mg, 1.953 mmol; CAS #1801262-20-3) u dioksanu (3 mL) upotrebom 3-((tercbutoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (735 mg, 2.93 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 3.0 mL, 3.91 mmol), tricikloheksilfosfina (164 mg, 0.59 mmol) i Pd2(dba)3(179 mg, 0.2 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0% do 100%] 6-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksilnu kiselinu (20b) (200 mg, 28%) kao ulje; MS (ES-) 367.3 (M-1)
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (20c)
Jedinjenje 20c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksilne kiseline (20b) (200 mg, 0.54 mmol) u DMF (8 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (170 mg, 0.95 mmol), DIPEA (0.28 mL, 1.63 mmol) i HATU (361 mg, 0.95 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(6-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetat (20c) (153 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (20d)
Jedinjenje 20d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (20c) (140 mg, 0.264 mmol) upotrebom TFA (0.41 mL, 5.29 mmol) u DCM (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetat (20d) (65 mg, 57%) koji je korišćen kao takav za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.4 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (20e)
Jedinjenje 20e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)acetata (20d) (60 mg, 0.14 mmol) u THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (17 mg, 0.7 mmol) u vodi (1 mL) Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone
4
[C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (20e) (53 mg, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.21-8.13 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (dt, J=6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.16 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H); MS (ES+) 402.3 (M+1), (ES-) 400.4 (M-1), 436.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.75%.
Šema-21 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (21d)
Korak-1: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (21a)
Jedinjenje 21a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (200 mg, 0.89 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom terc-butil 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (19a) (467 mg, 1.33 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 1.36 mL, 0.089 mmol), tricikloheksilfosfina (75 mg, 0.27 mmol) i Pd2(dba)3(81 mg, 0.089 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (21a) (118 mg, 35% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 8.01 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.58 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (21b)
Jedinjenje 21b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (21a) (110 mg, 0.29 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (77 mg, 0.43 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) i HATU (162 mg, 0.43 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (21b) (125 mg, 80% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES-): 546.5 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (21c)
Jedinjenje 21c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (21b) (42 mg, 0.08 mmol) upotrebom TFA (0.06 mL, 0.77 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, praćeno „flash“ hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] zatim reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (21c) (33 mg, 96% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 8.26 (s, 3H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (21d)
Jedinjenje 21d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (21c) (19 mg, 0.042 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (17 mg, 0.43 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (21d) (15 mg, 84% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.94 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.09; MS (ES<+>) 420.3 (M+1); (ES-) 418.4 (M-1); HPLC čistoća, 98.34%.
Šema-22 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (22a)
Jedinjenje 22a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (12b) (0.1 g, 0.20 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (8 mg, 0.2 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (22a) (0.03 g, 36% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.61; MS (ES+): 484.9 (M+1); MS (ES-): 482.9 (M-1). HPLC čistoća: 93.84%.
Šema-23
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil) fenil) benzofuran-5-il) metoksi) fenil) sirćetne kiseline (23e)
Korak-1: Priprema (7-bromobenzofuran-5-il) metanola (23a)
U mešani rastvor 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (10 g, 41.5 mmol) i N-metilmorfolina (5.47 mL, 49.8 mmol) u THF (200 mL) na -5°C dodat je izobutil hloroformat (6.54 mL, 49.8 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 15 min, filtrirana preko čepa od celita i talog je ispran sa THF (3×20 mL). Filtrat je hlađen do 0°C i pažljivo je dodat (brzo oslobađanje gasa) rastvor NaBH4(4.71 g, 124 mmol) u vodi (10 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min, razblažena vodom (20 mL), isprana etil acetatom (3×). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (23a) (9 g, 96% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 2H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il) metoksi) fenil)acetata (23c)
U rastvor (7-bromobenzofuran-5-il) metanola (23a) (9 g, 39.6 mmol), trifenilfosfina (11.44 g, 43.6 mmol) i etil 2-(2-hidroksifenil)acetata (23b) (7.86 g, 43.6 mmol; CAS #41873-65-8) u DCM (180 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat rastvor bis(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 16.01 g, 43.6 mmol; CAS#: 916320-82-6) u DCM (40 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i filtrirana da bi se uklonila čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (23c) (11.5 g, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil) fenil) benzofuran-5-il) metoksi) fenil) acetata (23d)
Jedinjenje 23d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (300 mg, 0.77 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (217 mg, 1.16 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.77 mL, 2.31 mmol), tricikloheksilfosfina (65 mg, 0.23 mmol) i Pd2(dba)3(71 mg, 0.077 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (23d) (107 mg, 33% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.67-7.47 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.04-0.93 (m, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1); 831.5 (2M+1); MS (ES-): 450.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 96.49%
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil) fenil) benzofuran-5-il) metoksi) fenil) sirćetne kiseline (23e)
Jedinjenje 23e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23d) (2.25 g, 5.42 mmol) u MeOH/THF (30 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (682 mg, 16.25 mmol) u vodi (5 mL) Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (23e) (1.5 g, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.53 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); (ES-): 386.3 (M-1); 422.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.44%.
Šema-24
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (24b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (24a)
Jedinjenje 24a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (225f) (191 mg, 0.388 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (117 mg, 0.692 mmol), rastvora K2CO3(186 mg, 1.346 mmol) u vodi (0.5 mL), Pd(PPh3)2Cl2(55 mg, 0.078 mmol) i zagrevanja pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (24a) (181 mg, 100% prinos) kao bledo žuto ulje. MS (ES+): 467.9 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (24b)
Jedinjenje 24b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (24a) (205 mg, 0.438 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (132 mg, 3.15 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koji sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (24b) (60 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=13.9, 5.9 Hz, 2H), 6.84 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.53 (s, 2H). MS (ES+): 439.9 (M+1); MS(ES-): 437.9 (M-1).
Šema-25 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (25d)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzilkarbamata (25a)
Jedinjenje 25a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23, od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (570 mg, 1.55 mmol) u THF (30 mL), upotrebom N-metilmorfolina (0.2 mL, 1.86 mmol), izobutil hloroformata (0.24 mL, 1.86 mmol) i NaBH4(176 mg, 4.64 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzilkarbamat (25a) (100 mg, 18% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23-8.17 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 355.3 (M+1), 377.3 (M+Na), (ES-): 353.4 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetata (25b)
2
Jedinjenje 25b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23, od terc-butil 3-(4-(hidroksimetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzilkarbamata (25a) (95 mg, 0.27 mmol) u THF (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (91 mg, 0.35 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (63 mg, 0.35 mmol) i diizopropil azodikarboksilata (DIAD, 71 mg, 0.35 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetat (25b) (42 mg, 30% prinos) kao čvrstu supstancu; MS (ES+): 539.4, 540.5 (M+Na), (ES-): 515.4, 516.5 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetata (25c)
Jedinjenje 25c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-((2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetata (25b) (140 mg, 0.27 mmol) upotrebom TFA (0.21 mL, 2.71 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetat (25c) (26 mg, 23% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45-8.40 (m, 1H), 8.40-8.27 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.3 (M+1); 439.3 (M+Na); HPLC čistoća: 97.50%.
Korak-4: Priprema 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (25d)
Jedinjenje 25d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)acetata (25c) (38 mg, 0.09 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom natrijum hidroksida (15.49 mg, 0.39 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (25d) (3.6 mg, 12% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (s, 2H); MS (ES+): 389.3 (M+1); 411.3 (M+Na); (ES-): 387.2 (M-1); 423.4 (M+Cl); HPLC, čistoća, 87.71%.
Šema-26 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (26d)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(hidroksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (26a)
Jedinjenje 26a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23, od 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (16f) (500 mg, 1.18 mmol) u THF (30 mL), upotrebom N-metilmorfolina (0.14 mL, 1.3 mmol), izobutil hloroformata (0.17 mL, 1.3 mmol) i NaBH4(90 mg, 2.37 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(hidroksimetil)-7H-piro[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (26a) (330 mg, 68% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.78 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.17 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.58-0.40 (m, 4H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8.05-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57-
4
7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.54-0.36 (m, 4H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetata (26b)
Jedinjenje 26b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23, od terc-butil 3-(7-(ciklopropilmetil)-2-(hidroksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (26a) (327 mg, 0.8 mmol) u THF (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (273 mg, 1.04 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (188 mg, 1.04 mmol) i (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilata (DIAD, 210 mg, 1.04 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetat (26b) (352 mg, 77% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.96-6.83 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.51-0.34 (m, 4H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetata (26c)
Jedinjenje 26c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetata (26b) (350 mg, 0.61 mmol) upotrebom TFA (0.47 mL, 6.13 mmol) u DCM (25 mL). Ovo je dalo, posle obrade, praćeno prečišćavanjem pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetat (26c) (256 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.27 (s, 1H), 8.18 (dt, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 4H), 6.90 (td, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.16 (t, J=7.1 Hz, 4H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.55-0.34 (m, 4H); MS (ES+): 471.4 (M+1); 493.4 (M+Na); (ES-): 505.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.60%.
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (26d)
Jedinjenje 26d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)acetata (26c) (105 mg, 0.22 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (44.6 mg, 1.12 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-7-(ciklopropilmetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (26d) (23 mg, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.92-6.84 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22-4.09 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 0.52-0.31 (m, 4H); MS (ES+): 443.4 (M+1); 465.4 (M+Na); (ES-): 441.5 (M-1); 477.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.44%
Šema-27 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (27f)
Korak-1: Priprema 6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksilne kiseline (27c)
Jedinjenje 27c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksilata (27a) (500 mg, 2.22 mmol; CAS #1161847-33-1) u dioksanu (6 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (835 mg, 3.32 mmol), trikalijum fosfata (1.5 mL, 4.43 mmol, 1.3 M vodeni rastvor), tricikloheksilfosfina (186 mg, 0.67 mmol) i Pd2(dba)3(203 mg, 0.22 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa heksanima u etil acetatu 0-100%] etil 6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksilat (27b) (123 mg, 14% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 3H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.43-1.30 (m, 12H); MS (ES+): 397.3 (M+1), dodatno eluiranje je dalo 6-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksilnu kiselinu (27c) (60 mg, 7% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 3H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetata (27d)
Jedinjenje 27d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksilne kiseline (27c) (180 mg, 0.489 mmol) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (153 mg, 0.86 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol) i HATU (325 mg, 0.87 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(6-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetat (27d) (140 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 530.4 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetata (27e)
Jedinjenje 27e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(6-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetata (27d) (125 mg, 0.24 mmol) upotrebom TFA (0.18 mL, 2.36 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetat (27e) (100 mg, 99% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.51-8.35 (m, 4H, 3H D2O razmenljiv), 8.31 (s, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 4.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J=5.9 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 430.5 (M+1), 452.4 (M+Na), (ES-): 464.5 (M+Cl); HPLC čistoća: 97.66%.
Korak-4: Priprema 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (27f)
Jedinjenje 27f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)acetata (27e) (61 mg, 0.142 mmol) u THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (10 mg, 0.43 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (27f) (65 mg, 100% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.58-8.43 (m, 4H, 3H D2O razmenljiv), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 8.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H); MS (ES+): 402.4 (M+1), 424.4 (M+Na); (ES-): 400.5 (M-1); HPLC čistoća: 97.80%.
Šema-28
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (28d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (28b)
Jedinjenje 28b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (28a) (500 mg, 2.53 mmol; CAS#478148-53-7) u DMF (4 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (794 mg, 4.43 mmol), DIPEA (1.33 mL, 7.59 mmol) i HATU (1684 mg, 4.43 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetat (28b) (500 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 359.2 (M+1); (ES-) 357.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (28c)
1
Jedinjenje 28c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (28b) (500 mg, 1.394 mmol) u dioksanu (11 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (261 mg, 1.394 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (1.394 mL, 4.18 mmol), tricikloheksilfosfina (117 mg, 0.418 mmol) i Pd2(dba)3(128 mg, 0.139 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetat (28c) (0.304 g, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); MS (ES-): 428.3 (M-1), 474.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 96.63%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (28d)
Jedinjenje 28d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (28c) (61 mg, 0.142 mmol) u THF (8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (41 mg, 1.71 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (28d) (140 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.21 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H); MS (ES+): 402.3 (M+1); 424.3 (M+Na), (ES-): 400.3 (M-1); HPLC čistoća 98.75.
1 1
Šema-29 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema (S)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (29d)
Korak-1: Priprema (S)-2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (29a)
Jedinjenje 29a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (300 mg, 1.33 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (S)-terc-butil 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etilkarbamata (29e) (693 mg, 1.99 mmol; CAS#887254-65-1, pripremljen prema postupku prikazanom u PCT međunarodnoj prijavi 2015009977, 22 Jan.2015), trikalijum fosfata (0.753 mL, 2.26 mmol, 3 M vodeni rastvor), tricikloheksilfosfina (112 mg, 0.4 mmol) i Pd2(dba)3(122 mg, 0.13 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] (S)-2-(3-(1-(terc-butoksikarbonilamino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (29a) (110 mg, 15% prinos) kao čvrstu supstancu; MS (ES-): 381.4, 382.4 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (29b)
1 2
Jedinjenje 29b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (S)-2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (29a) (110 mg, 0.29 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (77 mg, 0.43 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.575 mmol) i HATU (164 mg, 0.431 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (29b) (103 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 566.4 (M+Na); (ES-) 542.5, 543.5 (M-1).
Korak-3: Priprema (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (29c)
Jedinjenje 29c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (29b) (103 mg, 0.19 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.15 mL, 1.90 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (29c) (29 mg, 35% prinos) kao žutu čvrstu supstancu, MS (ES+): 444.4 (M+1).
Korak-4: Priprema (S)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (29d)
Jedinjenje 29d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od (S)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (29c) (29 mg, 0.065 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom rastvora NaOH (38 mg, 0.95 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (29d) (28 mg, 35% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.39 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.48-
1
7.35 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 4.67-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.61 (d, J=6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1); (ES-): 414.4 (M-1); 450.4 (M+Cl); HPLC čistoća; 99.56%.
Šema-30 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (30d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetata (30b)
Jedinjenje 30b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-7 od 7-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kiseline (30a) (500 mg, 2.53 mmol; CAS#1420800-25-4) u MeOH (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (549 mg, 3.07 mmol) i EDCI (641 mg, 3.34 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(7-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetat (30b) (300 mg, 28% prinos) kao prljavo hbela čvrsta supstanca. MS (ES+): 432.3 (M+1); (ES-) 464.3, 466.3 (M+Cl).
1 4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetata (30c)
Jedinjenje 30c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetata (30b) (300 mg, 0.697 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (196 mg, 1.046 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.697 mL, 2.092 mmol), tricikloheksilfosfina (59 mg, 0.209 mmol) i Pd2(dba)3(64 mg, 0.07 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetat (30c) (220 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.70 (s, 3H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72-7.51 (m, 3H), 7.41-7.21 (m, 4H), 4.13 (d, J=5.8 Hz, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (30d)
Jedinjenje 30d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)acetata (30c) (125 mg, 0.27 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (110 mg, 2.74 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (30d) (81 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.71 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, 4H), 4.13 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); MS (ES+): 429.4 (M+1); (ES-): 427.4 (M-1); 463.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 100%.
Šema-31 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (31f)
Korak-1: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilata (31b)
Jedinjenje 31b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 4-hlorotieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilata (31a) (350 mg, 1.44 mmol; CAS#319442-18-7) u dioksanu (3 mL) upotrebom (3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronske kiseline (1d) (543 mg, 2.16 mmol), trikalijum fosfata (0.82 mL, 2.452 mmol, 3 M vodeni rastvor), tricikloheksilfosfina (81 mg, 0.288 mmol) i Pd2(dba)3(73 mg, 0.079 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilat (31b) (400 mg, 67% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
Korak-2: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (31c)
Jedinjenje 31c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilata (31b) (400 mg, 0.97 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora NaOH (193 mg, 4.84 mmol) u vodi (2 mL).
1
Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (31c) (365 mg, 98% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.19-7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 3H), 4.28 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (31d)
Jedinjenje 31d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (31c) (365 mg, 0.95 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (204 mg, 1.14 mmol), DIPEA (0.331 mL, 1.894 mmol) i HATU (432 mg, 1.14 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (31d) (425 mg, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.30 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (31e)
Jedinjenje 31e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (31d) (400 mg, 0.73 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.56 mL, 7.32 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću prečišćavanja reverzno faznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (31e) (308 mg, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.51 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 7.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 4.22
1
(s, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.3 (M+1); (ES-): 481.3 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.72%.
Korak-5: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (31f)
Jedinjenje 31f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (31e) (256 mg, 0.57 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora NaOH (92 mg, 2.29 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (31f) (112 mg, 47% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.60-8.42 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.39-8.30 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 2H); MS (ES<+>) 419.3 (M+1); 441.3 (M+Na); (ES-) 417.3 (M-1), 453.3 (M+Cl); HPLC, 0.395 min, 98.46%.
Šema-32 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (32h)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (32b)
Jedinjenje 32b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihlorotieno[2,3-d]pirimidina (32a) (4.5 g, 21.94 mmol; CAS #18740-39-1) u dioksanu (100 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (5.63 g, 16.88 mmol), trikalijum fosfata (22.07 mL, 28.7 mmol) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (0.95 g, 3.38 mmol) i Pd2(dba)3(0.85 g, 0.93 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem u uljanom kupatilu na 120°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (32b) (4.5 g, 71% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.74 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
1
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (32c)
Jedinjenje 32c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (32b) (4.5 g, 11.97 mmol) u DMF (60 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (4.89 mL, 14.37 mmol) i Pd(PPh3)4(0.692 g, 0.599 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (32c) (4.4 g, 89% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 412.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (32d)
Jedinjenje 32d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (32c) (4.4 g, 10.69 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (4.57 g, 21.38 mmol) u vodi (20 mL) i KMnO4(0.676 g, 4.28 mmol, i drugo doziranje od 0.338 g, 2.138 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilat (32d) (1.6 g, 36% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 414.2 (M+1), 436.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (32e)
Jedinjenje 32e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilata (32d) (1.6 g, 3.87 mmol) u THF/MeOH (30 mL, 1:1) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.812 g, 19.35 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (32e) (0.55 g, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.26
11
(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.64-7.44 (m, 3H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (32f)
Jedinjenje 32f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (32e) (547 mg, 1.42 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (305 mg, 1.703 mmol), DIPEA (0.5 mL, 2.84 mmol) i HATU (648 mg, 1.703 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (32f) (620 mg, 1.134 mmol, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.12-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 4.29 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 569.4 (M+Na); (ES-): 545.5 (M-1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (32g)
Jedinjenje 32g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (32f) (600 mg, 1.10 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.85 mL, 10.98 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (32g) (385 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.58 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.3 (M+1); (ES-): 481.3 (M+Cl); HPLC čistoća, 99.41%.
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (32h)
Jedinjenje 32h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (32g) (200 mg, 0.448 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora NaOH (72 mg, 1.79 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (32h) (150 mg, 80% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.81 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.60 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.17-8.07 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 3.78 (s, 2H); MS (ES+): 419.3 (M+1); 441.3 (M+Na); (ES-): 417.3 (M-1), 453.3 (M+Cl); HPLC, 0.406 min, 100%.
Šema-33 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (33f)
Korak-1: Priprema (R)-etil 2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (33b)
Jedinjenje 33b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (450 mg, 1.99 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom (R)-terc-butil (1-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etil)karbamata (33a) (1.093 g, 2.99 mmol; CAS#1645556-74-2, pripremljen prema postupku prikazanom u PCT međunarodnoj prijavi 2015009977, 22 Jan. 2015), 3 M vodeni rastvor trikalijum fosfata (1.33 mL, 3.99 mmol), tricikloheksilfosfina (112 mg, 0.4 mmol) i Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u DCM od 0-50%] (R)-etil 2-(3-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (33b) (0.73 g, 85% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.37 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.29 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.50 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45-1.27 (m, 15H); MS (ES+): 429.3 (M+1); (ES-): 427.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (33c)
Jedinjenje 33c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od (R)-etil 2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (33b) (0.73 g, 1.704 mmol) u THF (15 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.107 g, 2.56 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (R)-2-(3-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (33c) (0.67 g, 98% prinos) kao svetlo-narandžastu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.37 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.87 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 1.46-1.24 (m, 12H); MS (ES+): 423.3 (M+Na); (ES-): 399.4 (M-1).
Korak-3: Priprema (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (33d)
Jedinjenje 33d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (R)-2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne
11
kiseline (33c) (200 mg, 0.499 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (134 mg, 0.75 mmol), DIPEA (0.174 mL, 1.00 mmol) i HATU (228 mg, 0.6 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (33d) (0.22 g, 78% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 5.09-4.93 (m, 1H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.43-1.19 (m, 12H), 1.02-0.90 (m, 3H); MS (ES+): 584.4 (M+Na); (ES-): 560.5 (M-1).
Korak-4: Priprema (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (33e)
Jedinjenje 33e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (33d) (200 mg, 0.356 mmol) u DCM (2 mL) upotrebom TFA (0.274 mL, 3.56 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (33e) (0.164 g, 100% prinos) HCl so kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 5H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 2H), 4.85-4.69 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.34; MS (ES+): 462.3 (M+1), 484.3 (M+Na); HPLC čistoća 99.38%
Korak-5: Priprema (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (33f)
Jedinjenje 33f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od (R)-etil 2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (33e) (120 mg, 0.26 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora NaOH (0.52 mL, 1.04 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so (R)-2-(2-(2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (33f) (0.06 g, 53% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.62 (s, 3H), 8.46-8.32 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.36; MS (ES+): 434.3 (M+1), MS (ES-): 432.4 (M-1); HPLC čistoća 99.62%.
Šema-34 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (34f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (34b)
Jedinjenje 34b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (400 mg, 1.77 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (1.093 g, 2.99 mmol; CAS#1360819-53-9), 3 M vodenog rastvora trikalijum fosfata (1.18 mL, 3.55 mmol), tricikloheksilfosfina (99 mg, 0.36 mmol) i Pd2(dba)3(162 mg, 0.18 mmol) u
11
atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (34b) (0.61 g, 83% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.29 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.47-1.30 (m, 12H); MS (ES+): 415.3 (M+1); (ES-): 413.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c)
Jedinjenje 34c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (34b) (0.6 g, 1.448 mmol) u THF (15 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.122 g, 2.90 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (34c) (0.54 g, 97% prinos) kao svetlo-narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.37 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-): 385.3 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (34d)
Jedinjenje 34d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (250 mg, 0.647 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (125 mg, 0.7 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.29 mmol) i HATU (295 mg, 0.776 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (34d) (0.31 g, 87% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.40 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.50 (dt, J=13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.96 (q,
11
J=7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 570.4 (M+Na); (ES-): 546.5 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (34e)
Jedinjenje 34e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (34d) (200 mg, 0.365 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.281 mL, 3.65 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (34e) (0.16 g, 98% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.53-8.36 (m, 5H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.67; MS (ES+): 448.3 (M+1), MS (ES-): 482.4 (M+Cl); HPLC čistoća 98.75%
Korak-5: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (34f)
Jedinjenje 34f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (34e) (110 mg, 0.246 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora NaOH (0.62 mL, 1.23 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-40%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil) sirćetnu kiselinu (34f) (0.072 g, 70% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.57-8.34 (m, 5H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.66; MS (ES+): 420.3 (M+1), MS (ES-): 418.3 (M-1); HPLC čistoća 99.49%.
Šema-35 (nije prema predmetnom pronalasku)
11
Priprema 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (35f)
Korak-1: Priprema etil 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilata (35b)
Jedinjenje 35b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od etil 1-hloro-2,7-naftiridin-3-karboksilata (35a) (1000 mg, 4.23 mmol; CAS #263881-19-2) u DMF (11 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (1.59 g, 6.34 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 2.82 mL, 8.45 mmol), tricikloheksilfosfina (355 mg, 1.27 mmol) i Pd2(dba)3(387 mg, 0.42 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom 0% do 100%] etil 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilat (35b) (1.32 g, 77% prinos) as an oil;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J=5.7, 1.0 Hz, 1H), 7.68-7.45 (m, 5H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40-1.28 (m, 12H).
Korak-2: Priprema 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilne kiseline (35c)
11
Jedinjenje 35c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilata (35b) (1250 mg, 3.07 mmol) u THF (20 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (220 mg, 9.2 mmol) u vodi (4 mL) Ovo je dalo, posle obrade, 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilnu kiselinu (35c) (300 mg, 26%), koja je korišćena kao takva za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72-7.41 (m, 5H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetata (35d)
Jedinjenje 35d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksilne kiseline (35c) (300 mg, 0.79 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (248 mg, 1.38 mmol), DIPEA (0.41 mL, 2.37 mmol) i HATU (526 mg, 1.38 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(1-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetat (35d) (300 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.87-3.73 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetata (35e)
Jedinjenje 35e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(1-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetata (35d) (300 mg, 0.56 mmol) upotrebom TFA (0.43 mL, 5.55 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetat (35e) (0.21 g, 86% prinos) kao
11
žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.96-3.69 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 441.3 (M+1), 463.3 (M+Na); (ES-): 475.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.24%.
Korak-5: Priprema 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (35f)
Jedinjenje 35f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)acetata (35e) (150 mg, 0.34 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (54 mg, 1.36 mmol) u vodi (2 mL) Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(1-(3-(aminometil)fenil)-2,7-naftiridin-3-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (35f) (0.12 g, 85% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 1H), 4.20 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H); MS (ES+): 413.3 (M+1), 435.3 (M+Na); (ES-): 411.4 (M-1), 447.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 94.81%.
Šema-36
12
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (36h)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-hlorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (36b)
Jedinjenje 36b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihlorofuro[3,2-d]pirimidina (36a) (3 g, 15.87 mmol; CAS#956034-07-4) u dioksanu (100 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (3.78 g, 11.34 mmol), trikalijum fosfata (8.31 mL, 24.94 mmol, 3 M vodeni rastvor) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (0.95 g, 3.38 mmol) i Pd2(dba)3(1.04 g, 1.13 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem u uljanom kupatilu na 120°C u trajanju od 1.5 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-hlorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (36b) (2.65 g, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES-): 358.3 & 360.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (36c)
Jedinjenje 36c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hlorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (36b) (2 g, 5.56 mmol) u DMF (30 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (2.46 mL, 7.23 mmol) i Pd(PPh3)4(0.64 g, 0.56 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (36c) (1.80 g, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.99 (p, J=7.0 Hz, 2H), 1.55-1.24 (m, 12H); MS (ES+): 396.3 (M+1); MS (ES-): 430.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilata (36d)
Jedinjenje 36d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (36c) (1.7 g, 4.30 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (1.839 g, 8.60 mmol) u vodi (10 mL) i KMnO4(0.41 g, 2.58 mmol, i drugo doziranje od 0.41 g, 2.58 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilat (36d) (0.55 g, 32% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES-) 396.4 (M-1).
Korak-4: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (36e)
Jedinjenje 36e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilata (36d) (0.35 g, 0.88 mmol) u THF/MeOH (10 mL, 1:1) upotrebom natrijum hidroksida (0.14 g, 3.52 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (36e) (0.22 g, 68% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.36-8.24 (m, 2H), 7.57 (dd, J=9.4, 6.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-): 368.3 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (36f)
Jedinjenje 36f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (36e) (0.2 g, 0.54 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (120 mg, 0.65 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.08 mmol) i HATU (250 mg, 0.65 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (36f) (0.17 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 553.5 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (36g)
Jedinjenje 36g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (36f) (170 mg, 0.32 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.25 mL, 3.2 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (36g) (0.12 g, 87% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.88-8.77 (m, 2H), 8.69 (s, 2H), 8.66-8.61 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.20 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 431.3 (M+1); HPLC čistoća: 97.05%.
12
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (36h)
Jedinjenje 36h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (36g) (600 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora NaOH (20 mg, 0.56 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (36h) (0.03 g, 57% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.94-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H); MS (ES+): 403.3 (M+1), 425.3 (M+Na); MS (ES-): 401.3 (M-1), 437.3 (M+Cl).
Šema-37 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (37c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (37a)
Jedinjenje 37a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9b) (0.23 g, 0.57 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (200 mg, 0.57 mmol), trikalijum fosfata (0.42 mL, 1.25 mmol, 3 M vodeni rastvor) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (0.05 g, 0.06 mmol) i Pd2(dba)3(0.05 g, 0.06 mmol) u atmosferi argona i zagrvanjem u uljanom kupatilu na 120°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (37a) (0.21 g, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ES-): 544.5 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (37b)
Jedinjenje 37b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (37a) (150 mg, 0.28 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.21 mL, 2.75 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (37b) (0.09 g, 74% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.17-8.07 (m, 1H), 7.74-7.58 (m, 4H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 6.50-6.36 (m, 1H), 4.18 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.14-0.86 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.67; MS (ES+): 446.3 (M+1), 448.3 (M+Na); MS (ES-): 480.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 93.30%.
Korak-3: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (37c)
12
Jedinjenje 37c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (37b) (80 mg, 0.17 mmol) u MeOH/THF (5 mL, 1:1) upotrebom rastvora NaOH (30 mg, 0.67 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (37c) (0.04 g, 54% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.51; MS (ES+): 418.3 (M+1); MS (ES-): 416.4 (M-1), 452.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 97.67%.
Šema-38
Priprema 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (38f)
Korak 1: Priprema (S)—N-((7-bromobenzofuran-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38b)
Jedinjenje 38b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-220 od 7-bromobenzofuran-3-karbaldehida (38a) (110 mg, 0.489 mmol; CAS#1368142-94-2) u DCM
12
(20 mL) upotrebom Cs2CO3(381 mg, 1.169 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (119 mg, 0.982 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (S)-N-((7-bromobenzofuran-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (38b) (160 mg, 100% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 328.0 (M+1).
Korak-2: Priprema (S)—N-((7-bromobenzofuran-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38c)
Jedinjenje 38c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-220 od (S)-N-((7-bromobenzofuran-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38b) (160 mg, 0.487 mmol) u DCM (12 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom NaBH4(83 mg, 2.194 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 30-100% etil acetatom u heksanima) (S)-N-((7-bromobenzofuran-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (38c) (120 mg, 75% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J=5.6, 1.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H).
Korak-3: Priprema (S)-etil 2-(2-((3′-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (38d)
Jedinjenje 38d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (178 mg, 0.408 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (S)-N-((7-bromobenzofuran-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38c) (120 mg, 0.363 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (45 mg, 0.064 mmol) i rastvora K2CO3(158 mg, 1.143 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa 30-100% heksanima u etil acetatu) (S)-etil 2-(2-((3′-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetat (38d) (189 mg, 83% prinos) as a pale-yellow oil. MS (ES+): 560.0 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (38e)
12
Jedinjenje 38e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-220 od (S)-etil 2-(2-((3′-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (38d) (182 mg, 0.325 mmol) u metanolu (8 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (4 M u 1,4-dioksanu, 0.35 mL, 1.400 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA80/DCM, od 0-80%) etil 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetat (38e) (96 mg, 45% prinos) kao žutu penu. (ES+): 456.0 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiseline (38f)
Jedinjenje 38f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (38e) (94 mg, 0.206 mmol) u THF/metanolu (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (84 mg, 2.0 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((3′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (38f) (61 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.7, 3.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.4, 6.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.53 (s, 2H). MS (ES+): 427.9 (M+1); MS(ES-): 425.9 (M-1). HPLC čistoća 99.10%.
Šema-39
12
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (39d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (39b)
Jedinjenje 39b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (0.15 g, 0.41 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-4-metilfenil)acetata (39a) (118 mg, 0.611 mmol, CAS #1261742-93-1), DIPEA (0.213 mL, 1.22 mmol) i HATU (186 mg, 0.489 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (39b) (0.18 g, 81% prinos) kao narandžastu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 544.5 (M+1).
12
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (39c)
Jedinjenje 39c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (39b) (180 mg, 0.33 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.255 mL, 3.31 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (39c) (0.055 g, 38% prinos) HCl so kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.66-8.55 (m, 2H), 8.43-8.27 (m, 4H), 7.74-7.54 (m, 4H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 444.4 (M+1), MS (ES-) 478.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 94.27%
Korak-3: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (39d)
Jedinjenje 39d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (39c) (0.11 g, 0.248 mmol) u THF (30 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.62 mL, 1.24 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (39d) (0.05 g, 48.5% prinos) kao čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (dt, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.44-8.30 (m, 4H), 7.73-7.59 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.08 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ES+) 416.3 (M+1), MS (ES-) 414.4 (M-1), 829.7 (2M-1); HPLC čistoća: 97.48%.
Šema 40 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (40e)
Korak-1: Priprema 4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (40a)
U rastvor 4-bromo-1H-indol-6-karboksilne kiseline (9a) (1.5 g, 6.25 mmol) u DMF (9.5 mL) na 0°C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 0.625 g, 15.62 mmol). Posle 15 min mešanja na 0°C, tozil-Cl (1.43 g, 7.50 mmol) je dodavan u porcijama od 1 g na 0°C svakih 15 min i reakcija je zagrevana lagano u ledenom kupatilu do 10°C. Posle mešanja od 2 h, smeša je ubačena u H2O i smeša je zakišeljena sa 5 M HCl. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen da bi se dobila 4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-karboksilna kiselina (40a) (1.85 g, 4.69 mmol, 75% prinos) kao žuto-mrka čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metanola (40b)
Jedinjenje 40b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (40a) (1.5 g, 3.8 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.5 mL, 4.57 mmol) u THF (30 mL), izobutil hloroformata (0.6 mL, 4.57 mmol) i NaBH4(0.43 g, 11.41 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-
1 1
il)metanol (40b) (1.2 g, 82% prinos) kao bistro ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 402.1, 404.1 (M+Na), (ES-) 378.2, 380.2 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40c)
Jedinjenje 40c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metanola (40b) (1.2 g, 3.16 mmol) u THF (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.07 g, 4.1 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.739 g, 4.1 mmol) i DIAD (0.83 g, 4.1 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (40c) (0.4 g, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40d)
Jedinjenje 40d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40c) (400 mg, 0.74 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (207 mg, 1.11 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.42 mL, 1.25 mmol), tricikloheksilfosfina (62 mg, 0.22 mmol) i Pd2(dba)3(68 mg, 0.074 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 20 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (40d) (48 mg, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 569.4 (M+1); 591.4 (M+Na); (ES-): 603.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 95.30%.
1 2
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (40e)
Jedinjenje 40e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40d) (150 mg, 0.26 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (11 mg, 0.26 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (40e) (50 mg, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.35 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+): 541.4 (M+1); 563.3 (M+Na); (ES-): 539.4 (M-1), 575.4 (M+Cl).
Šema-41
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (41d)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (41b)
Jedinjenje 41b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-6 od 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (28a) (200 mg, 1.01 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminotiofen-3-il)acetata (41a) (225 mg, 1.22 mmol, CAS#387390-67-2, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Adrian Liam and Harris, William u PCT međunarodnoj prijavi, 2002002567, 10 Jan. 2002) i EDCI (233 mg, 1.22 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (41b) (320 mg, 0.877 mmol, 87% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.58-8.45 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (41d)
Jedinjenje 41d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (41b) (140 mg, 0.38 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (108 mg, 0.58 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.22 mL, 0.65 mmol), tricikloheksilfosfina (32 mg, 0.12 mmol) i Pd2(dba)3(35 mg, 0.038 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (41c) (37 mg, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.73 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.57-8.43 (m, 5H, delimično D2O razmenljiv), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 436.3 (M+1); (ES-): 470.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.86%. Praćena sa 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetnom kiselinom (41d) (19 mg, 12% prinos) kao belom čvrstom supstancom;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H, D2O razmenljiv), 11.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.73 (s,
1 4
1H), 8.65-8.57 (m, 1H), 8.56-8.37 (m, 5H, delimično D2O razmenljiv), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H); MS (ES<+>) 408.3 (M+1); (ES-) 406.3 (M-1), 442.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.41%.
Šema-42 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (42d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetata (42b)
Jedinjenje 42b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (0.18 g, 0.49 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-4-metoksifenil)acetata (42a) (123 mg, 0.586 mmol, CAS #138344-20-4), DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol) i HATU (223 mg, 0.59 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12
1
g), eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetat (42b) (0.19 g, 70% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.61-7.39 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87-3.71 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 560.4 (M+1), 582.4 (M+Na); (ES-): 558.5 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetata (42c)
Jedinjenje 42c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetata (42b) (190 mg, 0.34 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.26 mL, 3.4 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetat (42c) (0.05 g, 32.0% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.66-8.55 (m, 2H), 8.45-8.32 (m, 4H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 5H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 460.3 (M+1), MS (ES-): 494.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 96.26%
Korak-3: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (42d)
Jedinjenje 42d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)acetata (42c) (0.11 g, 0.239 mmol) u THF (2 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.24 mL, 0.48 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-40%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (42d) (0.045 g, 44% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57-8.34 (m, 5H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.52 (d, J=2.7 Hz, 1H),
1
7.36-7.25 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H); MS (ES+): 432.3 (M+1); MS (ES-): 430.4 (M-1); HPLC čistoća: 98.05%.
Šema-43 (nije predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (43d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (43b)
Jedinjenje 43b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metanola (43a) (200 mg, 0.87 mmol; CAS #501430-83-7) u THF (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.30 g, 1.135 mmol) etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (205 mg, 1.14 mmol) i DIAD (0.23 g, 1.14 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (43b) (0.27 g, 78% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES-): 389.3, 391.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (43c)
1
Jedinjenje 43c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (43b) (0.52 g, 1.33 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.37 g, 2.0 mmol), rastvora kalijum karbonata (0.55 g, 4.0 mmol) u vodi (2 mL) i PdCl2(PPh3)2(0.140 g, 0.2 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (43c) (0.23 g, 42% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.25 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 418.4 (M+1); (ES-) 416.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (43d)
Jedinjenje 43d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (43c) (0.12 g, 0.29 mmol) u THF/MeOH (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (60 mg, 1.44 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (43d) (40 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.07 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.25 (t, J=8.7 Hz, 2H); MS (ES+): 390.4 (M+1); MS (ES-): 388.5 (M-1), 424.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 91.28%.
Šema-44 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (44c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (44a)
U rastvor etil 2-(2-(4-bromo-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (9b) (0.2 g, 0.50 mmol) u DMF dodat je (bromometil)ciklopropan (0.07 mL, 0.75 mmol) i kalijum karbonat (0.14 g, 1.0 mmol) i mešan na 60°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (3×), fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (44a) (0.15 g, 64% prinos); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 4H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.58-0.31 (m, 4H). MS (ES+): 455.3 & 457.3 (M+1).
1
Korak-2: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (44c)
Jedinjenje 44c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (44a) (140 mg, 0.31 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (90 mg, 0.46 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor) (0.71 mL, 0.92 mmol), tricikloheksilfosfina (30 mg, 0.09 mmol) i Pd2(dba)3(30 mg, 0.03 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (44b) (0.06 g, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (td, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.37 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.62-0.39 (m, 4H); MS (ES+): 482.4 (M+1); MS (ES-): 516.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 96.64%; praćeno 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnom kiselinom (44c) (0.01 g, 7% prinos) kao belom čvrstom supstancom;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.25-4.09 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 1.48-1.29 (m, 1H), 0.60-0.37 (m, 4H); MS (ES+): 454.4 (M+1); MS (ES-): 452.4 (M-1), 488.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 97.36%.
Šema-45 (nije prema predmetnom pronalasku)
14
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (45e)
Korak-1: Priprema metil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilata (45a)
Jedinjenje 45a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od metil 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-karboksilata (45f) (500 mg, 1.87 mmol; CAS#: 1246867-53-7) u dioksanu (11 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (702 mg, 2.80 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 1.1 mL, 3.17 mmol), tricikloheksilfosfina (157 mg, 0.56 mmol) i Pd2(dba)3(171 mg, 0.19 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 120°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksans/etil acetate 0% do 100%] metil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilat (45a) (620 mg, 84% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 417.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (45b)
Jedinjenje 45b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilata (45a) (600 mg, 1.52 mmol) u THF/MeOH (15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (383 mg, 9.13 mmol) u vodi (1 mL) Ovo je dalo, posle obrade, 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (45b) (500 mg, 86% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 4H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (45c)
Jedinjenje 45c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (45b) (300 mg, 0.79 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (184 mg, 1.03 mmol), DIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol) i HATU (360 mg, 0.79 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (45c) (211 mg, 49% prinos) kao roze polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.64 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 564.5 (M+Na); (ES-): 540.5 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (45d)
Jedinjenje 45d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (45c) (210 mg, 0.39 mmol) upotrebom TFA (0.3 mL, 3.88 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (45d) (114 mg, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.45 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.25 (td, J=7.1, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04-3.89 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (45e)
Jedinjenje 45e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (45d) (65 mg, 0.15 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (35 mg, 0.88 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (45e) (29 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.10 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.43 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.22 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H); MS (ES+): 414.3 (M+1); 436.3 (M+Na); (ES-): 412.4 (M-1), 448.4 (M+Cl).
Šema-46 (nije prema predmetnom pronalasku)
14
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (46g)
Korak-1: Priprema etil 2-hloro-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46a)
U POCl3(1.239 mL, 13.30 mmol) u hermetičćki zatvorenoj epruveti ohlađenoj sa ledenomvodom dodat je DMF (0.515 mL, 6.65 mmol) i mešan sve dok reakciona smeša nije postala homogena. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i dodat je etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (1c) (300 mg, 1.33 mmol) i zagrevana na 95°C u hermetički zatvorenoj epruveti 5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledom-ohlađeni zasićeni rastvor NaHCO3(60 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (2×50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 9:1)] da bi se dobio etil 2-hloro-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (46a) (224 mg, 66% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46b)
Jedinjenje 46b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1, od etil 2-hloro-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46a) (250 mg, 0.99 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (371 mg, 1.48 mmol), kalijum fluorida (189 mg, 3.25 mmol), tri-terc-butilfosfina (1.281 mL, 1.28 mmol) i Pd2(dba)3(90 mg, 0.099 mmol) pod atmosferom argona zagrevanjem na 120°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom 0% do 50%] etil 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (46b) (339 mg, 81% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.49-1.39 (m, 12H); MS (ES+): 447.3 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46c)
U rastvor etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-formilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46b) (150 mg, 0.35 mmol) u DCE (10 mL) dodat je pirolidin (27.6 mg, 0.39 mmol) i sirćetna kiselina (0.020 mL, 0.35 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (90 mg, 0.42 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (46c) (140 mg, 83% prinos) kao žuta polu-čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J=6.2
14
Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.64-2.55 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.50-1.29 (m, 12H); MS (ES+): 480.4 (M+1); 502.4 (M+Na); (ES-): 478.5 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (46d)
Jedinjenje 46d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (46c) (140 mg, 1.52 mmol) u THF/MeOH (10 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (70 mg, 1.75 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, praćeno prečišćavanjem pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-100%] 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (46d) (60 mg, 46% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40-8.27 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.57-3.36 (m, 4H), 2.08-1.83 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 452.4 (M+1); 474.4 (M+Na); (ES-): 450.4 (M-1); 486.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (46e)
Jedinjenje 46e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (46d) (56 mg, 0.12 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (29 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) i HATU (57 mg, 0.15 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (46e) (53 mg, 70% prinos) kao roze polu-čvrstu supstancu; MS (ES+): 613.4 (M+1); 635.4 (M+Na); (ES-): 611.5 (M-1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (46f)
14
Jedinjenje 46f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1, od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (46e) (53 mg, 0.086 mmol) upotrebom TFA (0.067 mL, 0.87 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (46f) (27 mg, 61% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.00 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.71 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 (td, J=7.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.19 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 513.4 (M+1); 535.4 (M+Na).
Korak-7: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (46g)
Jedinjenje 46g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (46f) (25 mg, 0.049 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (12 mg, 0.29 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)-7-(pirolidin-1-ilmetil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (46g) (11 mg, 47% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H, D2O razmenljiv), 11.09 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.94 (s, 1H), 8.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.80-8.60 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.28 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.59-3.41 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H); MS (ES<+>) 485.4 (M+1); (ES-) 483.4 (M-1); HPLC čistoća, 93.69%.
Šema-47 (nije prema predmetnom pronalasku)
14
Priprema 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (47f)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (47b)
U rastvor etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (400 mg, 1.77 mmol) u dioksanu (12 mL) dodat je hidrohlorid (5-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (47a) (546 mg, 2.66 mmol; CAS#1072946-46-3), 3 M vodeni rastvor kalijum trifosfata (1.182 mL, 3.55 mmol), tricikloheksilfosfin (99 mg, 0.355 mmol) i Pd2(dba)3(162 mg, 0.177 mmol). Smeša je degazirana i napunjena sa Ar, zatim zagrevana na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (60 mL) i EtOAc (60 mL). U dvofazni sloj dodat je BOC-anhidrid (580 mg, 2.66 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom, fiziološkim rastvorom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 60%] da bi se dobio etil 2-(5-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (47b) (0.32 g, 0.772 mmol, 43.6% prinos) kao naradžasta pena;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.49-7.24 (m, 4H), 4.50 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 12H); MS (ES+): 437.3 (M+Na)
14
Korak-2: Priprema 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (47c)
Jedinjenje 47c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (47b) (0.32 g, 0.772 mmol) u THF (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.772 mL, 1.544 mmol, 2 M vodeni rastvor). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(5-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilnu kiselinu (47c) (0.29 g, 97% prinos) kao svetlo narandžastu penu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES-): 385.3 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (47d)
Jedinjenje 47d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(5-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (47c) (180 mg, 0.47 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (125 mg, 0.7 mmol), DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) i HATU (213 mg, 0.56 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (47d) (0.19 g, 75% prinos) kao narandžastu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.41 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 5H), 7.37-7.20 (m, 2H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 548.3 (M+1), 570.3 (M+Na); (ES-): 582.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (47e)
14
Jedinjenje 47e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (47d) (180 mg, 0.329 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.025 mL, 0.329 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (47e) (0.045 g, 31% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.49-8.32 (m, 4H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.61 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.01; MS (ES+): 448.3 (M+1), MS (ES-): 482.3 (M+Cl); HPLC čistoća 94.88%.
Korak-5: Priprema 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (47f)
Jedinjenje 47f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (47e) (110 mg, 0.246 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora NaOH (0.246 mL, 0.492 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-40%] 2-(2-(2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (47f) (0.045 g, 44% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 11.12-10.76 (m, 1H), 8.66-8.55 (m, 1H), 8.51-8.33 (m, 4H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.63 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.74 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.49; MS (ES+) 420.3 (M+1), MS (ES-) 418.3 (M-1); HPLC čistoća: 97.95%.
Šema-48 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćete kiseline (48h)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(2-hloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (48b)
Jedinjenje 48b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2,4-dihloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidina (48a) (2 g, 10.47 mmol; CAS#848398-41-4) u dioksanu (100 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (2.49 g, 7.48 mmol), trikalijum fosfata (5.48 mL, 16.45 mmol, 3 M vodeni rastvor), tricikloheksilfosfina (0.63 g, 2.24 mmol) i Pd2(dba)3(0.69 g, 0.75 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem u uljanom kupatilu na 120°C u trajanju od 1.5 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] terc-butil 3-(2-hloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (48b) (0.72 g, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81
1 1
(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 5.40 (t, J=1.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (ES-): 360.4 & 362.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (48c)
Jedinjenje 48c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-hloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (48b) (0.7 g, 1.94 mmol) u DMF (20 mL) upotrebom 1-etoksiviniltri-n-butilkalaja (0.86 mL, 2.52 mmol) i Pd(PPh3)4(0.22 g, 0.19 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamat (48c) (0.51 g, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 398.4 (M+1), 420.3 (M+Na); MS (ES-): 396.4 (M-1), 432.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilata (48d)
Jedinjenje 48d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od terc-butil 3-(2-(1-etoksivinil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)benzilkarbamata (48c) (0.5 g, 1.258 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (0.54 g, 2.52 mmol) u vodi (10 mL) i KMnO4(0.12 g, 0.76 mmol, i druga doza od 0.12 g, 0.76 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilat (48d) (0.28 g, 56% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 400.3 (M+1), 422.3 (M+Na); MS (ES-): 398.4 (M-1).
Korak-4: Priprema 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (48e)
Jedinjenje 48e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilata (48d) (0.28 g, 0.70 mmol) u THF/MeOH (5 mL, 1:1) upotrebom natrijum hidroksida (0.11 g, 2.80 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 4-(3-(((terc-
1 2
butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilnu kiselinu (48e) (0.16 g, 62% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.08 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES-): 370.3 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (48f)
Jedinjenje 48f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksilne kiseline (48e) (0.16 g, 0.43 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (0.09 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) i HATU (0.20 g, 0.52 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (48f) (0.17 g, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 555.3 (M+Na); MS (ES-): 531.6 (M-1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (48g)
Jedinjenje 48g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (48f) (160 mg, 0.30 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.23 mL, 3.0 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetat (48g) (0.11 g, 85% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.62 (s, 3H), 8.19 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 433.3 (M+1), 455.3 (M+Na). HPLC čistoća: 94.03%.
1
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetna kiselina (48h)
Jedinjenje 48h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)acetata (48g) (50 mg, 0.116 mmol) u MeOH/THF (5 mL, 1:1) upotrebom rastvora NaOH (18 mg, 0.462 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (48h) (0.016 g, 34% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.5, Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5, Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H); MS (ES+): 405.3 (M+1), 427.3 (M+Na); MS (ES-): 403.3 (M-1), 439.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 96.60%.
Šema-49 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (49f)
Korak-1: Priprema 4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (49b)
1 4
Jedinjenje 49b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (49a) (0.7 g, 2.90 mmol; CAS#: 1190321-81-3) u DMF (9.5 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.29 g, 7.26 mmol) i tozil-Cl (0.66 g, 3.48 mmol). Ovo je posle obrade dalo 4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilnu kiselinu (49b) (0.79 g, 69% prinos) kao žuto-mrku čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES-): 393.2 & 395.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metanola (49c)
Jedinjenje 49c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (49b) (0.6 g, 1.52 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.20 mL, 1.82 mmol) u THF (30 mL), izobutil hloroformata (0.24 mL, 1.82 mmol) i NaBH4(0.17 g, 4.55 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol (49c) (0.27 g, 49% prinos) kao bistro ulje. MS (ES+): 382.5 (M+1); MS (ES-): 415.2 & 417.2 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49d)
Jedinjenje 49d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metanola (49c) (0.28 g, 0.73 mmol) u THF (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.25 g, 0.96 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.17 g, 0.96 mmol) i DIAD (0.19 mL, 0.96 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetat (49d) (0.31 g, 78% prinos) kao bezbojno ulje. MS (ES+): 543.1 & 545.2 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49e)
Jedinjenje 49e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49d) (0.2 g, 0.368 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.103 g, 0.552 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.849 mL, 1.104 mmol), tricikloheksilfosfina
1
(0.031 g, 0.11 mmol) i Pd2(dba)3(0.034 g, 0.037 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetat (49e) (0.152 g, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 8.16-8.05 (m, 2H), 8.00 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.11 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 570.4 (M+1), 592.3 (M+Na); MS (ES-): 604.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 90.90%.
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (49f)
Jedinjenje 49f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49e) (0.05 g, 0.088 mmol) u MeOH/THF (5 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (4 mg, 0.088 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (49f) (0.01 g, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ES+): 542.3 (M+1), 564.3 (M+Na); MS (ES-): 576.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 88.38%.
Šema-50 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (50e)
Korak-1: Priprema 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (50a)
Jedinjenje 50a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-karboksilata (45f) (3 g, 11.19 mmol) u THF/MeOH (30 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (2.82 g, 67.1 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (50a) (2.2 g, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.52-6.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ES-): 252.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metanola (50b)
Jedinjenje 50b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (50a) (3.7 g, 14.56 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (1.92 mL, 17.47 mmol) u THF (100 mL), izobutil hloroformata (2.30 mL, 17.47 mmol) i NaBH4(1.65 g, 43.7 mmol) u vodi. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-100%] (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metanol (50b) (2.1 g, 60% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.34 (dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
1
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50c)
Jedinjenje 50c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metanola (50b) (1 g, 4.16 mmol) u DCM (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.42 g, 5.41 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.98 g, 5.41 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 1.99 g, 5.41 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (50c) (0.66 g, 39% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 424.2 & 426.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50d)
Jedinjenje 50d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50c) (0.65 g, 1.62 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.45 g, 2.42 mmol), K2CO3(0.67 g, 4.85 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.17 g, 0.24 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (50d) (0.16 g, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 429.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (50e)
Jedinjenje 50e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50d) (0.16 g, 0.373 mmol) u THF/MeOH (8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.078 g, 1.867 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (50e) (0.045 g, 30%
1
prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.64 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1), 423.3 (M+Na); MS (ES-): 399.3 (M-1), 435.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.50%.
Šema-51 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiselina (51c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (51a)
Jedinjenje 51a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (0.1 g, 0.259 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-4-metilfenil)acetata (39a)
1
(118 mg, 0.611 mmol), DIPEA (0.136 mL, 0.776 mmol) i HATU (118 mg, 0.311 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (51a) (0.1 g, 69% prinos) kao narandžastu penu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.26-8.17 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (51b)
Jedinjenje 51b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (51a) (0.1 g, 0.178 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.137 mL, 1.78 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (51b) (0.028 g, 34% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.52-8.32 (m, 5H), 7.75 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.69; MS (ES+): 462.3 (M+1), 484.3 (M+Na); MS (ES-): 460.4 (M-1), 496.4 (M+Cl); HPLC čistoća 99.65%
Korak-3: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (51c)
Jedinjenje 51c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (51b) (0.07 g, 0.152 mmol) u THF (4 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.152 mL, 0.303 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetnu
1
kiselinu (51c) (0.025 g, 38.0% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.52-8.31 (m, 4H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.35 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.59; MS (ES+): 434.3 (M+1), MS (ES-): 432.3 (M+Cl); HPLC čistoća 97.76%.
Šema-52 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (52a)
Jedinjenje 52a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49e) (0.04 g, 0.070 mmol) u THF (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.028 g, 0.702 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (52a) (0.012 g, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dt, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); MS (ES-): 386.4 (M-1), 422.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 91.49%.
Šema-53 (nije prema predmetnom pronalasku)
1 1
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (53d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (53b)
Jedinjenje 53b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (0.18 g, 0.489 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-3-metilfenil)acetata (53a) (113 mg, 0.586 mmol, CAS #1261751-05-6), DIPEA (0.256 mL, 1.466 mmol) i HATU (223 mg, 0.586 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetat (53b) (0.21 g, 79% prinos) kao narandžastu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 7.56-7.47
1 2
(m, 3H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (53c)
Jedinjenje 53c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (53b) (200 mg, 0.368 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.283 mL, 3.68 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetat (53c) (0.035 g, 22% prinos) kao HCl so; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.47 (s, 4H), 8.36 (dt, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.93-0.84 (m, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (53d)
Jedinjenje 53d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (53c) (0.12 g, 0.271 mmol) u THF (4 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.135 mL, 0.271 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetnu kiselinu (53d) (0.07 g, 0.168 mmol, 62.3% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.67-8.56 (m, 2H), 8.44-8.28 (m, 4H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS (ES+) 416.3 (M+1), MS (ES-) 414.4 (M-1); HPLC čistoća 98.00%.
Šema-54 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (54d)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetata (54b)
Jedinjenje 54b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (150 mg, 0.388 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetata (54a) (75 mg, 0.388 mmol; CAS#956440-82-7), DIPEA (0.203 mL, 1.165 mmol) i HATU (221 mg, 0.582 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DCM/metanol (1:0 to 19:1)] etil 2-(5-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetat (54b) (0.19 g, 89% prinos) kao braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.28
1 4
(d, J=6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.39; MS (ES+) 552.3 (M+1); (ES-) 550.4 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetata (54c)
Jedinjenje 54c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(5-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetata (54b) (0.18 g, 0.326 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (1.01 mL, 13.05 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DCM/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetat (54c) (0.14 g, 95% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.52-8.42 (m, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 3H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.54; MS (ES+): 452.3 (M+1), 474.3 (M+Na); MS (ES-): 450.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (54d)
Jedinjenje 54d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetata (54c) (0.129 g, 0.286 mmol) u THF/MeOH (20 mL, 1:1) upotrebom litijum hidroksid hidrata (73.4 mg, 1.714 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(5-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetnu kiselinu (54d) (47 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.80 (s, 3H), 8.49-8.39 (m, 1H), 8.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.15 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-115.10; MS (ES-): 422.4 (M-1).
Šema-55
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (55g)
Korak-1: Priprema metil 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (55b)
U rastvor metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (3 g, 7.43 mmol, CAS #3337-66-4) u piridinu (10 mL) dodat je etinil ciklopropan (0.49 g, 7.43 mmol, CAS#6746-94-7) i bakar (I) oksid (0.53 g, 3.71 mmol). Smeša je degazirana, napunjena sa Ar, mešana 10 min na sobnoj temperaturi i zagrevana na 125°C u trajanju od 3 h u hermetički zatvorenoj posudi. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N vodenim rastvorom (4×100 mL), vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] da bi se dobio metil 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilat (55b) (1.6 g, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H); MS (ES+): 365.1 (M+Na); (ES-): 341.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilne kiseline (55c)
1
Jedinjenje 55c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (55b) (1.3 g, 3.80 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.32 g, 7.60 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilnu kiselinu (55c) (1.19 g, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.06 (dt, J=8.3, 3.1 Hz, 2H), 0.97-0.87 (m, 2H).
Korak-3: Priprema (2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (55d)
Jedinjenje 55d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilne kiseline (55c) (1.16 g, 3.54 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.47 mL, 4.2 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (0.56 mL, 4.24 mmol) i NaBH4(0.40 g, 10.61 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] (2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metanol (55d) (1.02 g, 92% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.25 (t, J=5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H); MS (ES+): 337.3 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (55e)
Jedinjenje 55e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (55d) (850 mg, 2.71 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (781 mg, 2.98 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (536 mg, 2.98 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 1093 mg, 2.98 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (55e) (800 mg, 62% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 5H), 0.96-0.83 (m, 3H); MS (ES+): 499.1 (M+Na); (ES-): 475.3 (M-1).
1
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (55f)
Jedinjenje 55f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (55e) (250 mg, 0.53 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (148 mg, 0.787 mmol), trikalijum fosfata (3 M vodeni rastvor, 0.30 mL, 0.89 mmol), tricikloheksilfosfina (44.2 mg, 0.16 mmol) i Pd2(dba)3(48 mg, 0.052 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1, zapr./zapr.) u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (55f) (120 mg, 32% prinos) kao slobodna baza.70 mg slobodne baze je dalje prečišćeno pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (55f) (25 mg, 30% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.95 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.66-7.45 (m, 5H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 2H); MS (ES+): 456.3 (M+1); (ES-): 490.3 (M+Cl).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (55g)
Jedinjenje 55g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (55f) (50 mg, 0.11 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (21.9 mg, 0.55 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (55g) (21 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.43 (s, 2H, D2O razmenljiv), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.66 (s, 1H),
1
5.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H); MS (ES+): 428.3 (M+1); 450.4 (M+Na); (ES-): 426.4 (M-1), 462.3 (M+Cl).
Šema-56
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (56c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (56b)
Jedinjenje 56b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (250 mg, 0.64 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (198 mg, 0.96 mmol; CAS#1072946-44-1), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (148 mg, 0.128 mmol), kalijum karbonata (266 mg, 1.93 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 150°C u trajanju od 55 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1, zapr./zapr.) u heksanu od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (56b) (125 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.52; MS (ES+): 434.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (56c)
1
Jedinjenje 56c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (56b) (65 mg, 0.15 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (25.2 mg, 0.60 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (56c) (26 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13-8.08 (m, 1H, D2O razmenljiv), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 406.3 (M+1); 428.3 (M+Na); (ES-): 404.4 (M-1), 440.3 (M+Cl).
Šema-57 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (57c)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (57a)
Jedinjenje 57a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40c) (500 mg, 0.92 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (0.49 g, 1.38 mmol), 3 M vodenog rastvora trikalijum fosfata (0.52 mL, 1.57 mmol), tricikloheksilfosfina (78 mg, 0.277 mmol) i Pd2(dba)3(80 mg, 0.09 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (57a) (0.36 g, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 709.4 (M+Na), MS (ES-): 685.4 (M-1), 721.5 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (57b)
Jedinjenje 57b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (57a) (0.35 g, 0.51 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.39 mL, 5.1 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (57b) (0.15 g, 50% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 587.3 (M+1), MS (ES-): 621.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (57c)
Jedinjenje 57c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (57b) (100 mg,
1 1
0.17 mmol) u MeOH/THF (10 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (40 mg, 1.02 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (57c) (0.02 g, 16% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 3H), 8.13 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.82-6.68 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.32 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.79; MS (ES+): 559.2 (M+1), 581.3 (M+Na); MS (ES-): 557.4 (M-1).
Šema-58 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (58b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (58a)
U rastvor etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (57b) (0.31 g, 0.53 mmol) u THF (5 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1.38 g, 5.28 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C u THF u trajanju od 6 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (60 mL), isprana vodom (3×), fiziološkim rastvorom, sušena i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (58a) (0.12 g, 53% prinos) kao ljubičasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.52 (bs, 3H),
1 2
7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.36 (t, J=2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.80; MS (ES+): 433.3 (M+1), 455.3 (M+Na); MS (ES-): 467.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 92.85%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (58b)
Jedinjenje 58b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (58a) (30 mg, 0.07 mmol) u MeOH/THF (5 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (10 mg, 0.28 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (58b) (0.01 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1082 (bs, 1H); 11.31 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.65; MS (ES<+>) 405.3 (M+1), 427.2 (M+Na); MS (ES-): 439.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 94.55%.
Šema-59
Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (59d)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a)
U degazirani rastvor etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (8.9 g, 22.87 mmol), bis(pinakolato)diborona (8.71 g, 34.3 mmol, CAS#: 73183-34-3) i kalijum acetata (6.73 g, 68.6 mmol) u anhidrovanom dioksanu (150 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.87 g, 2.29 mmol). Dobijena smeša je degazirana, napunjena sa Ar i mešana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je then razblažena sa EtOAc (400 mL) i isprana vodom (100 mL). Vodeni sloj je reekstrahovan sa EtOAc (100 mL×2). Organski slojevi su spojeni isprana vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (59a) (9 g, 90% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59c)
Jedinjenje 59c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (450 mg, 1.03 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (S)-2-amino-2-(3-hlorofenil)etanola (59b) (301 mg, 1.75 mmol; CAS#663611-73-2), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.58 mL, 1.75 mmol), tricikloheksilfosfina (87 mg, 0.31 mmol) i Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (59c) (253 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70-7.54 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-
1 4
6.87 (m, 1H), 5.66 (t, J=5.0 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 5.26 (s, 2H), 4.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 446.3 (M+1); 468.4 (M+Na); (ES-): 480.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (59d)
Jedinjenje 59d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetats (59c) (96 mg, 0.22 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (36 mg, 0.86 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (59d) (65 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.59 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.97-6.78 (m, 1H), 5.62 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 5.28 (s, 2H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 418.3 (M+1); 440.3 (M+Na); (ES-): 416.4 (M-1), 452.3 (M+Cl).
Šema-60
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (60c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (60b)
1
Jedinjenje 60b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (300 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom (5-bromo-2-fluorofenil)metanamin hidrohlorida (60a) (248 mg, 1.03 mmol, CAS#202865-69-8), trikalijum fosfataa (3M vodeni, 0.85 mL, 2.54 mmol), tricikloheksilfosfina (58 mg, 0.21 mmol) i Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), EtOAc u heksanu od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (60b) (165 mg, 55% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.16-8.07 (m, 2H), 8.03-7.92 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-117.93; MS (ES+): 434.3 (M+1); 476.4 (M+Na); (ES-): 468.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (60c)
Jedinjenje 60c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (60b) (65 mg, 0.15 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (24 mg, 0.6 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-4-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (60c) (36 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.03; MS (ES+): 406.3 (M+1); (ES-): 404.3 (M-1); 440.3 (M+Cl).
Šema-61 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (61f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilata (61b)
U rastvor metil 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzoata (61a) (0.2 g, 0.81 mmol; CAS#260249-10-3) u DCM (10 mL) dodat je N-(dihlorometilen)-N-metilmetanaminijum hlorid (0.26 g, 1.63 mmol) i trietilamin (0.34 mL, 2.44 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 2 h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, sušen i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilat (61b) (0.22 g, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 6H); MS (ES+): 299.1 & 301.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilne kiseline (61c)
Jedinjenje 61c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilats (61b) (220 mg, 0.735 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.185 g, 4.41 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilnu kiselinu (61c)
1
(0.18 g, 86% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 6H); MS (ES-): 283.1 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)acetata (61d)
Jedinjenje 61d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksilne kiseline (61c) (180 mg, 0.76 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (0.14 g, 0.76 mmol), HATU (0.29 g, 0.76 mmol) i DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)acetat (61d) (0.17 g, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES-): 444.3 & 446.2 (M-1), 482.2 & 484.1 (M+Cl).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d] oksazol-5-karboksamido)fenil)acetata (61e)
Jedinjenje 61e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)acetata (61d) (90 mg, 0.2 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (60 mg, 0.3 mmol), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.2 mL, 0.61 mmol), tricikloheksilfosfina (20 mg, 0.06 mmol) i Pd2(dba)3(20 mg, 0.06 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)acetat (61e) (0.03 g, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 473.3 (M+1), MS (ES-): 471.4 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (61f)
Jedinjenje 61f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)acetata (61e)
1
(20 mg, 0.04 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (7 mg, 0.17 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-(dimetilamino)benzo[d]oksazol-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (61f) (0.01 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=5.3, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.14 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.21 (s, 6H); MS (ES+): 445.3 (M+1), 467.3 (M+Na); MS (ES-): 443.3 (M-1), 439.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.13%.
Šema-62
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (62c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (62a)
Jedinjenje 62a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksilne kiseline (55c) (185 mg, 0.56 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (121 mg, 0.68 mmol), HATU (257 mg, 0.68
1
mmol) i DIPEA (0.20 mL, 1.13 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (62a) (145 mg, 53% prinos) kao polu-čvrstu supstancu; MS (ES+): 490.2 (M+1); 512.2 (M+Na); (ES-): 488.2 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (62b)
Jedinjenje 62b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (62a) (160 mg, 0.33 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (92 mg, 0.49 mmol), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.40 mL, 1.21 mmol), tricikloheksilfosfina (28 mg, 0.098 mmol) i Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (62b) (86 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 5H); MS (ES+): 469.3 (M+1); (ES-): 503.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (62c)
Jedinjenje 62c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (62b) (53 mg, 0.11 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (18 mg, 0.45 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (62c) (15 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
1
δ 12.37 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.22 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.11-1.01 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 2H); MS (ES+): 441.3 (M+1); 463.3 (M+Na); (ES-): 439.4 (M-1); HPLC čistoća: 98.99%.
Šema-63 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (63c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (63a)
Jedinjenje 63a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (21a) (0.15 g, 0.388 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-4-metilfenil)acetata (39a) (90 mg, 0.466 mmol), DIPEA (0.20 mL, 1.165 mmol) i HATU (0.177 g, 0.466 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (63a) (0.17 g, 78% prinos) kao narandžastu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.24; MS (ES+): 562.4 (M+1), 584.3 (M+Na), (ES-): 560.5 (M-1).
1 1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (63b)
Jedinjenje 63b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (63a) (0.17 g, 0.303 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.02 mL, 0.30 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetat (63b) (0.036 g, 26% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.58-8.47 (m, 1H), 8.45-8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 3H), 7.63 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.48; MS (ES+): 462.3 (M+1); MS (ES-): 496.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (63c)
Jedinjenje 63c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)acetata (63b) (0.08 g, 0.173 mmol) u THF (2 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.173 mL, 0.347 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (63c) (0.026 g, 35% prinos) kao HCl so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.51-8.35 (m, 6H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.09 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.36 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.08; MS (ES+) 434.3 (M+1); MS (ES-) 432.4 (M-1); HPLC čistoća: 94.02%.
Šema-64 (nije prema predmetnom pronalasku)
1 2
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (64f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilata (64b)
Jedinjenje 64b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-hlorohinazolin-4-karboksilata (64a) (0.4 g, 1.69 mmol; CAS#1092352-52-7) u dioksanu (5 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (0.64 g, 2.54 mmol), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.96 mL, 2.87 mmol), tricikloheksilfosfina 100 mg, 0.34 mmol) i Pd2(dba)3(90 mg, 0.09 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilat (64b) (0.6 g, 87% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 430.3 (M+Na), MS (ES-): 406.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilne kiseline (64c)
Jedinjenje 64c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilata (64b) (0.6 g, 1.47 mmol) u THF/MeOH (5 mL) upotrebom litijum hidroksida (0.35 g, 14.73 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30
1
g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilnu kiselinu (64c) (0.44 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES-): 378.4 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetata (64d)
Jedinjenje 64d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksilne kiseline (64c) (0.2 g, 0.53 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (0.11 g, 0.63 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol) i HATU (0.24 g, 0.63 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetat (64d) (0.26 g, 91% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 541.4 (M-1); MS (ES-): 539.5 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetata (64e)
Jedinjenje 64e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetata (64d) (0.13 g, 0.24 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.19 mL, 2.41 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetat (64e) (0.1 g, 94% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 441.4 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (64f)
Jedinjenje 64f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)acetata (64e) (100 mg, 0.227 mmol) u
1 4
MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora NaOH ((0.036 g, 0.908 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-40%] 2-(2-(2-(3-(aminometil)fenil)hinazolin-4-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (64f) (0.042 g, 45% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 9.07-8.94 (m, 1H), 8.82 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.24-8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H); MS (ES+): 413.2 (M+1); MS (ES-): 411.3 (M-1). HPLC čistoća: 96.86%.
Šema-65
Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (65c)
Korak-1: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (65b)
Jedinjenje 65b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (300 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamin hidrohlorida (65a) (289 mg, 1.38 mmol, CAS#1253792-97-0), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.92 mL, 2.75 mmol), tricikloheksilfosfina (58 mg, 0.21 mmol) i Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), EtOAc u heksanu od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (65b) (256 mg, 83% prinos) kao
1
belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.66 (td, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.79-4.62 (m, 1H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 448.3 (M+1); (ES-): 482.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (65c)
Jedinjenje 65c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (65b) (58 mg, 0.13 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (21.76 mg, 0.52 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (65c) (17 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.68 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.76; MS (ES+): 420.3 (M+1); (ES-): 418.3 (M-1); 454.3 (M+Cl).
Šema-66
Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (66c)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (66b)
1
Jedinjenje 66b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (300 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamin hidrohlorida (66a) (253 mg, 1.20 mmol, CAS#1313593-59-7), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.92 mL, 2.75 mmol), tricikloheksilfosfina (58 mg, 0.21 mmol) i Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (66b) (130 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.02; MS (ES+): 448.3 (M+1); (ES-): 482.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.77%.
Korak-2: Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (66c)
Jedinjenje 66c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (66b) (72 mg, 0.16 mmol) u MeOH/THF (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (27 mg, 0.64 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (66c) (26 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.72 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.75; MS (ES+): 420.3 (M+1); (ES-): 418.3 (M-1), 454.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.82%.
Šema-67
1
Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiselina (67c)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (67b)
Jedinjenje 67b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (316 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (S)-2-amino-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etanol hidrohlorida (67a) (327 mg, 1.45 mmol, CAS#1391506-22-1), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.41 mL, 1.23 mmol), tricikloheksilfosfina (61 mg, 0.22 mmol) i Pd2(dba)3(66 mg, 0.072 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (67b) (142 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.67 (td, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (t, J=5.2 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 5.24 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.52; MS (ES+): 464.3 (M+1); 486.3 (M+Na); (ES-): 498.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.65%.
Korak-2: Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (67c)
1
Jedinjenje 67c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (67b) (65 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (24 mg, 0.56 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (67c) (31 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.76 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.67 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.27 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.34; MS (ES<+)>436.3 (M+1); (ES-), 434.3 (M-1); 470.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.26%.
Šema-68
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (68c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (68b)
Jedinjenje 68b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (315 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (3-hloro-2-metilfenil)metanamina (68a) (225 mg, 1.44 mmol, CAS#226565-61-3), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.41 mL, 1.23 mmol), tricikloheksilfosfina (61 mg, 0.22 mmol) i Pd2(dba)3(66 mg, 0.072 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u
1
vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (68b) (188 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.4 (M+1); 452.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (68c)
Jedinjenje 68c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (68b) (55 mg, 0.13 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (22 mg, 0.51 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (68c) (23 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1); 424.3 (M+Na); (ES-): 400.4 (M-1), 436.4 (M+Cl).
Šema-69 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (69e)
Korak-1: Priprema (4-bromo-1H-indol-6-il)metanola (69a)
Jedinjenje 69a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1H-indol-6-karboksilne kiseline (9a) (10 g, 41.7 mmol) u THF (100 mL), upotrebom N-metilmorfolina (5.50 mL, 50.0 mmol), izobutil hloroformata (6.56 mL, 50.0 mmol) i NaBH4(4.73 g, 125 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa etil acetatom/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] (4-bromo-1H-indol-6-il)metanol (69a) (6.1 g, 65% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.22 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.6 Hz, 2H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69b)
Jedinjenje 69b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1H-indol-6-il)metanola (69a) (3 g, 13.27 mmol) u toluenu (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (4.52 g, 17.25 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (3.11 g, 17.25 mmol) i rastvora (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (ADD, 4.35 g, 17.25 mmol) u toluenu (50 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (48 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10% u trajanju od 40 min, zatim 10%-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (69b) (1.3 g, 25% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69c)
Jedinjenje 69c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69b) (1.3 g, 3.35 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL), upotrebom bis(pinakolato)diborona (1.28 g, 5.02 mmol), kalijum acetata (0.986 g, 10.04 mmol), Pd(dppf)Cl2—CH2Cl2(0.41 g, 0.50 mmol) i zagrevanjem pod
1 1
atmosferom argona na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (69c) (0.98 g, 67% prinos) kao žuto ulje; MS (ES<+>) 458.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69d)
Jedinjenje 69d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69c) (0.98 g, 2.25 mmol) u dioksanu (7 mL) upotrebom (3-bromo-5-fluorofenil)metanamina (73a) (0.20 mL, 1.50 mmol), rastvora kalijum karbonata (0.52 g, 3.75 mmol) u vodi (0.7 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.16 g, 0.23 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (69d) (0.19 g, 29% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.37 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.87; MS (ES<+>) 433.2 (M+1); MS (ES-) 431.3 (M-1). HPLC: 97.87%.
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (69e)
Jedinjenje 69e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (69d) (0.15 g, 0.35 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (73 mg, 1.73 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (69e) (0.02 g, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.41 (s, 3H),
1 2
7.68 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.37 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.58 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.73; MS (ES<+>) 405.1 (M+1). HPLC čistoća: 95.81%.
Šema-70 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (70a)
Jedinjenje 70a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (40d) (0.08 g, 0.141 mmol) u MeOH/THF (5 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (56 mg, 1.41 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (70a) (0.021 g, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.34 (s, 4H), 7.82 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 387.3 (M+1); MS (ES-): 421.4 (M+Cl).
Šema-71 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (71e)
Korak-1: Priprema (6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanola (71b)
Jedinjenje 71b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (71a) (1.0 g, 5.09 mmol; CAS#155735-02-7) upotrebom N-metilmorfolina (0.615 mL, 5.60 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.735 mL, 5.60 mmol) i NaBH4(0.289 g, 7.63 mmol) u vodi. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-100%] (6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanol (71b) (0.401 g, 43% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.73 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 1H), 5.54 (s, 1H, D2O razmenljiv), 4.84 (s, 2H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetata (71c)
Jedinjenje 71c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanola (71b) (0.4 g, 2.19 mmol) u THF (25 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.747 g, 2.85 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.513 g, 2.85 mmol)
1 4
i DIAD (0.554 mL, 2.85 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetat (71c) (0.66 g, 87% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 367.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetata (71d)
Jedinjenje 71d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetata (71c) (0.65 g, 1.89 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.530 g, 2.83 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 1.885 mL, 5.66 mmol), tricikloheksilfosfina (0.159 g, 0.566 mmol) i Pd2(dba)3(0.173 g, 0.189 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] etil 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetat (71d) (0.151 g, 19% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39-9.35 (m, 1H), 8.64 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40-8.26 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 3H), 7.05-6.93 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1); MS (ES-): 450.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 97.21%. Analiza izračunata za: C25H25N3O3-3H2O.2HCl: C, 55.35; H, 6.13; Cl, 13.07; N, 7.75; Zabeleženo: C, 55.41; H, 5.96; Cl, 13.01; N, 7.79
Korak-4: Priprema 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (71e)
Jedinjenje 71e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)acetata (71d) (0.040 g, 0.096 mmol) u THF (4 mL) i metanola (8 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.193 mL, 0.385 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((6-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (71e) (0.026 g, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s,
1
1H), 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv, 2H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.33 (d, J=12.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.40-7.16 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.72 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); MS (ES-): 386.4 (M-1); 422.3 (M+Cl); Analiza izračunata za: C23H21N3O3.2.0H2O.2.0HCl: C, 55.65; H, 5.48; N, 8.47; Zabeleženo: C, 55.53; H, 5.71; N, 8.15.
Šema-72
Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (72c)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (72b)
Jedinjenje 72b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (450 mg, 1.03 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (S)-1-(3-bromofenil)etanamina (72a) (351 mg, 1.75 mmol; CAS#139305-96-7), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.58 mL, 1.75 mmol), tricikloheksilfosfina (87 mg, 0.31 mmol) i Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (72b) (312 mg, 70% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (q,
1
J=6.7 Hz, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); (ES-): 464.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (72c)
Jedinjenje 72c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (S)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (72b) (145 mg, 0.34 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (57 mg, 1.35 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so (S)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (72c) (114 mg, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.66 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.57-4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1); 424.3 (M+Na); (ES-): 400.4 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-73
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (73c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (73b)
Jedinjenje 73b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a)
1
(400 mg, 0.92 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (3-bromo-5-fluorofenil)metanamina (73a) (374 mg, 1.83 mmol; CAS#1094555-68-6), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.52 mL, 1.56 mmol), tricikloheksilfosfina (77 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (73b) (223 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 434.3 (M+1); (ES-): 468.3 (M+Cl);
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (73c)
Jedinjenje 73c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (73b) (89 mg, 0.21 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (35 mg, 0.82 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (73c) (64 mg, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.59 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.57; MS (ES+): 406.3 (M+1); (ES-): 404.4 (M-1), 440.3 (M+Cl).
Šema-74
1
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (74c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (74b)
Jedinjenje 74b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (300 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (196 mg, 1.38 mmol; CAS#180748-30-5), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.39 mL, 1.169 mmol), tricikloheksilfosfina (58 mg, 0.21 mmol) i Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (74b) (98 mg, 34% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.3 (M+1); 439.3 (M+Na); (ES-): 451.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (74c)
Jedinjenje 74c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (74b) (66 mg, 0.16 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (27 mg, 0.63 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (74c) (36 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89-8.70 (m, 4H, D2O razmenljiv), 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.38
1
(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 489.3 (M+1); 411.3 (M+Na); (ES-): 387.3 (M-1), 423.3 (M+Cl).
Šema-75
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (75c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (75b)
Jedinjenje 75b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (400 mg, 0.917 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (3-hloro-2,6-difluorofenil)metanamina (75a) (244 mg, 1.38 mmol; CAS#261762-46-3), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.52 mL, 1.56 mmol), tricikloheksilfosfina (77 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (75b) (96.8 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.50, -113.05; MS (ES+): 452.3 (M+1); (ES-): 486.3 (M+Cl).
2
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (75c)
Jedinjenje 75c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (75b) (130 mg, 0.29 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (36 mg, 0.86 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,4-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (75c) (79 mg, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.64, -112.92; MS (ES+): 424.3 (M+1); 446.3 (M+Na); (ES-): 422.3 (M-1), 458.3 (M+Cl).
Šema-76
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (76f)
2 1
Korak-1: Priprema metil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (76a)
Jedinjenje 76a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (5 g, 12.38 mmol) u piridinu (10 mL) upotrebom tercbutildimetil(prop-2-iniloksi)silana (2.11 g, 12.38 mmol; CAS#76782-82-6) i bakar(I) oksida (0.89 g, 6.19 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] metil 2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilat (76a) (3.2 g, 58% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.00 (s, 6H); MS (ES+): 469.1 (M+Na).
Korak-2: Priprema (2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (76b)
U rastvor metil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (76a) (12 g, 26.9 mmol) u THF (150 mL) na -78°C dodat je LiBH4(26.9 mL, 53.8 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (2.2 mL, 53.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio (2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanol (76b) (10.4 g, 92% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.8, 1.2 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.81 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); MS (ES+): 441.2 (M+Na); (ES-): 417.2 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76c)
Jedinjenje 76c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (76b) (2.6 g, 6.22 mmol) u DCM (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.79 g, 6.84 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.23 g, 6.84 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 2.51 g, 6.84 mmol) u DCM
2 2
(20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetil silil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (76c) (2.86 g, 79% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76d)
Jedinjenje 76d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetil silil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76c) (1.2 g, 2.07 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.58 g, 3.10 mmol), rastvora K2CO3(0.86 g, 6.20 mmol) u vodi (4 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.218 g, 0.310 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1, zapr./zapr.) u heksanu od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (76d) (1.01 g, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 560.4 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76e)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76d) (175 mg, 0.31 mmol) u THF (20 mL) na 0°C dodat je TBAF (102 mg, 0.39 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagrevana do sobne temperature tokom perioda u trrajanju od 1 h i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-
2
(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (76e) (70 mg, 50% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.55 (t, J=5.9 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 5.23 (s, 2H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 446.3 (M+1); 468.3 (M+Na); (ES-): 480.4 (M+Cl).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (76f)
Jedinjenje 76f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76e) (700 mg, 1.57 mmol) u MeOH/THF (30 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (165 mg, 3.93 mmol) u vodi (3.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (76f) (455 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.61 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.66-5.49 (m, 1H, D2O razmenljiv), 5.25 (s, 2H), 4.62 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 418.3 (M+1); (ES-): 416.3 (M-1), 452.3 (M+Cl).
Šema-77
Priprema (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (77c)
2 4
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (77b)
Jedinjenje 77b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (400 mg, 0.917 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (S)-2-amino-2-(4-hloropiridin-2-il)etanol hidrohlorida (77a) (288 mg, 1.38 mmol; CAS#1213411-99-4), trikalijum fosfata (3M vodeni, 1.13 mL, 3.39 mmol), tricikloheksilfosfina (77 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (77b) (215 mg, 53% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.4 Hz, 3H, D2O razmenljiv), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.3 (M+1); 469.3 (M+Na); (ES-): 481.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (77c)
Jedinjenje 77c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (77b) (88 mg, 0.20 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (25 mg, 0.59 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-hidroksietil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (77c) (31 mg, 38% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.63-8.41 (m, 3H, D2O razmenljiv), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J=5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 419.3 (M+1); 441.3 (M+Na); (ES-): 417.3 (M-1), 453.3 (M+Cl).
2
Šema-78
Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (78c)
Korak-1: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (78b)
Jedinjenje 78b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (450 mg, 1.03 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (R)-1-(3-bromofenil)etanamina (78a) (351 mg, 1.75 mmol; CAS#176707-77-0), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.58 mL, 1.75 mmol), tricikloheksilfosfina (87 mg, 0.31 mmol) i Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (78b) (300 mg, 68% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.57-4.43 (m, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); 452.3 (M+Na); (ES-): 464.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (78c)
Jedinjenje 78c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od (R)-etil 2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (78b) (156 mg, 0.36 mmol)
2
u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (46 mg, 1.09 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so (R)-2-(2-((7-(3-(1-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (78c) (108 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.50 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1); (ES-): 400.4 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-79
Priprema 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (79c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (79b)
Jedinjenje 79b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (450 mg, 1.03 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (6-bromopiridin-2-il)metanamina (79a) (289 mg, 1.55 mmol; CAS#188637-63-0), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.58 mL, 1.75 mmol), tricikloheksilfosfina (87 mg, 0.31 mmol) i Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(6-
2
(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (79b) (146 mg, 34% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.30 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.3 (M+1); 439.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (79c)
Jedinjenje 79c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (79b) (66 mg, 0.16 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (20 mg, 0.48 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(6-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (79c) (36 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 389.3 (M+1); (ES-): 387.3.3 (M-1); 423.3 (M+Cl).
Šema-80
2
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (80e)
Korak-1: Priprema terc-butil ((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamata (80b)
U rastvor 4-hloro-3-fluoropikolinonitrila (80a) (0.26 g, 1.661 mmol; CAS#1155847-43-0) u metanolu (15 mL) dodat je BOC-anhidrid (0.54 g, 2.49 mmol), nikl(II) hlorid hidrat (0.025 g, 0.17 mmol). U reakcionu smešu je dodavan natrijum borohidrid (0.19 g, 4.98 mmol) tokom perioda od 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diaminom (0.9 mL, 8.30 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je podeljen između vode (60 mL) i EtOAc (60 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 to 60%] da bi se dobio terc-butil ((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamat (80b)(0.26 g, 60% prinos) kao kristalna čvrsta supstanca.
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (80c)
Jedinjenje 80c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (243 mg, 0.56 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom terc-butil ((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)karbamata (80b) (145 mg, 0.56 mmol), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.32 mL, 0.95 mmol), tricikloheksilfosfina (47 mg, 0.17 mmol) i Pd2(dba)3(51 mg, 0.056 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (80c) (185 mg, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.00-0.92 (m, 3H); MS (ES+): 535.4 (M+1); 557.4 (M+Na); (ES-): 534.3 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (80d)
Jedinjenje 80d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (80c) (182 mg, 0.34 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.26 mL, 3.40 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem reverznofaznom kolonom [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (80d) (136 mg, 92% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1, 1.3 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.52; MS (ES+): 435.3 (M+1); (ES-): 469.3 (M+Cl).
21
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (80e)
Jedinjenje 80e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (80d) (61 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (18 mg, 0.42 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (80e) (32 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.58 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.34; MS (ES+): 407.2 (M+1); 429.2 (M+Na); (ES-): 405.3 (M-1); 441.3 (M+Cl).
Šema-81 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (81d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-bromo-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (81b)
Jedinjenje 81b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-bromo-3-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (81a) (0.3 g, 1.18 mmol; CAS#1360890-98-7) u metanolu (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (233 mg, 1.30 mmol) i EDCI.HCl (272 mg, 1.42 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-(4-bromo-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (81b) (0.11 g, 22% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 437.1 & 439.1 (M+Na), MS (ES-): 449.2 & 451.1 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (81c)
Jedinjenje 81c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-bromo-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (81b) (60 mg, 0.14 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (41 mg, 0.22 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 0.33 mL, 0.43 mmol), tricikloheksilfosfina (12 mg, 0.04 mmol) i Pd2(dba)3(13 mg, 0.01 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetat (81c) (0.03 g, 39% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 442.3 (M+1), MS (ES-): 440.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (81d)
Jedinjenje 81d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)acetata (81c) (0.02 g, 0.05 mmol) u THF/MeOH (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.02 g, 0.45 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(4-(3(aminometil)fenil)-3-metil-1H-indol-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (81d) (0.01 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.25 (bs, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.85 (s, 3H); MS (ES+): 414.3 (M+1), 436.3 (M+Na); MS (ES-): 412.4 (M-1), 448.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 97.98%.
Šema-82
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (82f)
Korak-1: Priprema metil 2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (82b)
Jedinjenje 82b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (6 g, 14.85 mmol) u piridinu (20 mL) upotrebom etinil ciklopentana (82a) (1.4 g, 14.85 mmol; CAS#930-51-8) i bakar(I) oksida (1.063 g, 7.43 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (120g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-15%] metil 2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-karboksilat (82b) (5.1 g, 93% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.19-1.56 (m, 8H).
Korak-2: Priprema (2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (82c)
21
Jedinjenje 82c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (82b) (4.48 g, 12.10 mmol) u THF (30 mL) upotrebom LiBH4(18.15 mL, 36.3 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (1.47 mL, 36.3 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metanol (82c) (3.4 g, 82% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (82d)
Jedinjenje 82d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (82c) (3.4 g, 9.94 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.87 g, 10.93 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.970 g, 10.93 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilatdi-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 4.01 g, 10.93 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (82d) (3.2 g, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 527.2 (M+Na); (ES-): 503.3 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (82e)
Jedinjenje 82e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-ciklopentil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (82d) (500 mg, 0.99 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (279 mg, 1.49 mmol), 3 M rastvora trikalijum fosfata (1.223 mL, 3.67 mmol) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (83 mg, 0.30 mmol) i Pd2(dba)3(91 mg, 0.1 mmol) i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min on a microwave. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (82e) (223 mg, 47% prinos) HCl so kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.85-1.59 (m, 7H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.4 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (82f)
Jedinjenje 82f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (82e) (150 mg, 0.31 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (39 mg, 0.93 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-ciklopentilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (82f) (52 mg, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.40 (s, 2H, D2O razmenljiv), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H); MS (ES+): 456.3 (M+1); (ES-): 454.3 (M-1); 490.3 (M+Cl).
Šema-83 (nije prema predmetnom pronalasku)
21
Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (83h)
Korak-1: Priprema 4,6-dihloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridina (83b)
Jedinjenje 83b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od 4,6-dihloro-1H-pirolo[3,2-c]piridina (83a) (4 g, 21.39 mmol; CAS #67139-79-1) u DMF (30 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 2.14 g, 53.5 mmol) i tozil-Cl (4.89 g, 25.7 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4,6-dihloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin (83b) (6.8 g, 93% prinos) kao žuto-mrku čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.09-8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 4-hloro-6-(1-etoksivinil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridina (83c)
Jedinjenje 83c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-1 od 4,6-dihloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridina (83b) (3 g, 8.79 mmol) u DMF (20 mL) upotrebom 1-
21
etoksiviniltri-n-butilkalaja (3.89 mL, 11.43 mmol) i Pd(Ph3P)4(1.02 g, 0.88 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 110°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] 4-hloro-6-(1-etoksivinil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin (83c) (1.6 g, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 377.2 (M+1), 399.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilata (83d)
Jedinjenje 83d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-1 od 4-hloro-6-(1-etoksivinil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridina (83c) (1 g, 2.65 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) upotrebom rastvora natrijum perjodata (1.14 g, 5.31 mmol) u vodi (10 mL) i KMnO4(0.252 g, 1.592 mmol, i drugo doziranje od 0.25 g, 1.59 mmol posle 12 h). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilat (83d) (0.21 g, 21% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 379.1 (M+1), 401.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilne kiseline (83e)
Jedinjenje 83e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilata (83d) (0.2 g, 0.53 mmol) u THF/MeOH (5 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.13 g, 3.17 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilne kiseline (83e) (0.07 g, 63% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.97 (s, 1H). MS (ES-): 195.1 (M-1), 231.1 (M+Cl).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (83f)
Jedinjenje 83f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksilne kiseline (83e) (0.06 g, 0.31 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (0.06 g, 0.34 mmol), i EDCI.HCl (0.07 g, 0.37 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(4-hloro-1H-pirolo[3,2-
21
c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (83f) (0.02 g, 18% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 358.3 (M+1), 380.2 (M+Na); MS (ES-): 356.2 (M-1), 392.3 (M+Cl).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (83g)
Jedinjenje 83g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (83f) (0.02 g, 0.06 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.02 g, 0.08 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 0.03 mL, 0.10 mmol), tricikloheksilfosfina (5 mg, 0.02 mmol) i Pd2(dba)3(5 mg, 5.59 μmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa heksanom u etil acetatu od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (83g) (0.02 g, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 429.3 (M+1); MS (ES-): 427.4 (M-1), 463.5 (M+Cl).
Korak-7: Priprema 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (83h)
Jedinjenje 83h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (83g) (0.02 g, 0.05 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora NaOH (0.15 mL, 0.37 mmol, 2.5 M) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(4-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (83h) (0.01 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (t, J=5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1), 423.3 (M+Na); MS (ES-): 399.4 (M-1), 435.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.19%.
Šema-84
21
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (84f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (84b)
Jedinjenje 84b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (150 g, 484 mmol; CAS#41727-47-3) u piridinu (500 mL) upotrebom 1-(trimetilsilil)-1-propina (54.3 g, 484 mmol; CAS#6224-91-5) i bakar (I) oksida (69.3 g, 484 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (330g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] metil 7-bromo-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (84b) (76 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (84c)
Jedinjenje 84c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (84b) (67 g, 249 mmol) u THF (500 mL) upotrebom LiBH4(2 M u THF, 311 mL, 622 mmol) i MeOH (25.2 mL, 622 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metanol (84c) (60 g, 100% prinos) kao bistro ulje, koji se pretvorio u belu čvrstu supstancu posle stajanja na sobnoj temperaturi. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
21
δ 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84d)
Jedinjenje 84d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (84c) (2.2 g, 9.13 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.87 g, 10.93 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.81 g, 10.04 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 3.69 g, 10.04 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (84d) (2.2 g, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.53 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84e)
Jedinjenje 84e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84d) (500 mg, 1.24 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (302 mg, 1.61 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (131 mg, 0.186 mmol), rastvora K2CO3(514 mg, 3.72 mmol) u vodi (3 mL) i zagrevanjem pod atmosferom argona na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (84e) (160 mg, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1, 1.6 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1).
22
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (84f)
Jedinjenje 84f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84e) (46 mg, 0.11 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (14 mg, 0.32 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (84f) (17 mg, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.40 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1); (ES-): 400.4 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-85
Priprema 2-(2-((7-(3-karbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (85c) i 2-(2-((7-(3-karbamoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (85d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-karbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (85b)
Jedinjenje 85b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (400 mg, 0.92 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom 3-bromobenzimidamid hidrohlorida (85a) (367 mg, 1.56 mmol; CAS#16796-52-4), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.92 mL, 2.75 mmol), tricikloheksilfosfina (77 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-carbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (85b) (120 mg, 31% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 429.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-karbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (85c) i 2-(2-((7-(3-karbamoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (85d)
Jedinjenja 85c i 85d su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-karbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (85b) (120 mg, 0.28 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (35 mg, 0.84 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-karbamimidoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (85c) (10 mg, 9% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.45 (s, 2H, D2O razmenljiv), 9.19 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.35-8.21 (m, 2H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); 423.3 (M+Na); (ES-): 435.4 (M+Cl); i 2-(2-((7-(3-karbamoilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (85d) (37 mg, 33% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.38 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H, D2O razmenljiv, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES<+>) 402.2 (M+1); 424.3 (M+Na); (ES-) 400.3 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-86 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (86b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (86a)
Jedinjenje 86a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (49d) (0.08 g, 0.15 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.045 g, 0.221 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.08 mL, 0.25 mmol), tricikloheksilfosfina (0.01 g, 0.04 mmol) i Pd2(dba)3(0.01 g, 0.02 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetat (86a) (0.06 g, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (86b)
Jedinjenje 86b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (86a) (0.06 g, 0.10 mmol) u MeOH/THF (6 mL, 1:1) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.41 mL, 1.02 mmol, 2.5 M) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-
22
100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (86b) (0.02 g, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.55 (s, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.45 (q, J=2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.12; MS (ES+): 406.3 (M+1); MS (ES-): 404.3 (M-1), 440.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.61%.
Šema-87
Priprema 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (87c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (87b)
Jedinjenje 87b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (400 mg, 0.92 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom 7-bromoizohinolin-1-amina (87a) (307 mg, 1.38 mmol; CAS#215453-53-5), trikalijum fosfata (3M vodeni, 0.52 mL, 1.56 mmol), tricikloheksilfosfina (77 mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (87b) (154 mg, 37% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.21 (s, 2H, D2O razmenljiv), 9.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 0.94 (t, J=7.1, 1.4 Hz, 3H); MS (ES+): 453.3 (M+1); (ES-): 487.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (87c)
Jedinjenje 87c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (87b) (114 mg, 0.25 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (32 mg, 0.76 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(1-aminoizohinolin-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (87c) (32 mg, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 12.20 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.10 (s, 2H, D2O razmenljiv), 9.02 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 425.3 (M+1); (ES-): 423.3 (M-1), 459.3 (M+Cl).
Šema-88
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (88b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (88a)
Jedinjenje 88a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-ciklopropil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (55e) (500 mg, 1.05 mmol) u
22
dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (345 mg, 1.68 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (111 mg, 0.16 mmol) i rastvora K2CO3(435 mg, 3.15 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1%) HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (88a) (299 mg, 60% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 5H), 0.89-0.81 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.85; MS (ES+): 474.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (88b)
Jedinjenje 88b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (88a) (185 mg, 0.39 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (49 mg, 1.17 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-ciklopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (88b) (135 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H, D2O razmenljiv), 7.73-7.59 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.64; MS (ES+): 446.3 (M+1); 468.3 (M+Na); (ES-): 444.4 (M-1), 480.3 (M+Cl).
Šema-89
22
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (89c)
Jedinjenje 89c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (327 mg, 0.75 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom (3-bromo-5-metilfenil)metanamina (89a) (150 mg, 0.75 mmol; CAS#1177558-42-7), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (79 mg, 0.112 mmol), rastvora K2CO3(311 mg, 2.25 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 13h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1%) HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (89b) (83 mg, 26% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); i HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-5-metilfenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (89c) (18 mg, 6% prinos) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.25 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1); 425.3 (M+Na); (ES-): 400.3 (M-1); 436.3 (M+Cl).
Šema-90
22
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (90d)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (90a)
Jedinjenje 90a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (101a) (0.2 g, 0.49 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (0.19 g, 0.74 mmol), kalijum acetata (0.10 g, 0.98 mmol) i Pd(dppf)Cl2—CH2Cl2(0.06 g, 0.07 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(5-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (90a) (0.21 g, 94% prinos) kao belo ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.08-1.04 (m, 3H); MS (ES-): 453.2 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (90b)
22
Jedinjenje 90b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (90a) (0.21 g, 0.46 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (0.18 g, 0.69 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.05 g, 0.07 mmol) i rastvora K2CO3(0.16 g, 1.16 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (90b) (0.2 g, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 557.2 (M+1); MS (ES-): 555.2 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (90c)
Jedinjenje 90c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-220 od (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (90b) (0.2 g, 0.36 mmol) u metanolu (5 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (4 M u 1,4-dioksanu, 0.27 mL, 1.08 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (90c) (0.15 g, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 453.2 (M+1); MS (ES-): 451.0 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (90d)
Jedinjenje 90d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (90c) (0.19 g, 0.42 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.14 g, 3.36 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (90d) (0.06 g, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.60
22
(s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.36, 124.02; MS (ES+): 425.1 (M+1); MS (ES-): 423.0 (M-1).
Šema-91 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (91h)
Korak-1: Priprema metil 3-acetamido-5-bromo-4-hidroksibenzoata (91b)
U rastvor metil 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzoate (91a) (0.3 g, 1.22 mmol; CAS#260249-10-3) u THF (5 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.14 mL, 1.46 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen isprana vodom, fiziološkim rastvorom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanom u etil acetatu od 0-70%] da bi se dobio metil 3-acetamido-5-bromo-4-hidroksibenzoat (91b) (0.12 g, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ES-): 286.1 & 288.2 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilata (91c)
2
U posudu od 50-mL opremljenu kondenzatorom i epruvetu sa osušenim anhidrovanim CaCl2dodati su metil 3-acetamido-5-bromo-4-hidroksibenzoat (91b) (0.28 g, 0.97 mmol), fosforil trihlorid (1.81 mL, 19.44 mmol) i CHCl3(5 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 40 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (10 mL) i ledenom vodom (10 mL). Reakciona smeša je bazifikovana do pH 8 sa vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (3×100 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-50%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilat (91c) (0.1 g, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ES+): 270.0 & 272.0 (M+1).
Korak-3: Priprema 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilne kiseline (91d)
Jedinjenje 91d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilata (91c) (0.1 g, 0.37 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (1.48 mL, 3.70 mmol, 2.5 M) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilnu kiselinu (91d) (0.08 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES-): 254.1 (M-1).
Korak-4: Priprema (7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metanola (91e)
Jedinjenje 91e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-karboksilne kiseline (91d) (0.12 g, 0.46 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.06 mL, 0.55 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.07 mL, 0.55 mmol) i NaBH4(0.05 g, 1.37 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] (7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metanol (91e) (0.08 g, 68% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 242.0 & 244.1 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (91f)
2 1
Jedinjenje 91f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metanola (91e) (0.12 g, 0.50 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.17 g, 0.64 mmol) etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.12 g, 0.64 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DIAD, 0.24 g, 0.64 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (91f) (0.07 g, 32% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 426.1 & 428.1 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (91g)
Jedinjenje 91g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (91f) (0.06 g, 0.15 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.04 g, 0.22 mmol), trikalijum fosfata (3 M vodeni rastvor, 0.19 mL, 0.25 mmol), tricikloheksilfosfina (0.01 g, 0.05 mmol) i Pd2(dba)3(0.01 g, 0.02 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (91g) (0.02 g, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 431.2 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (91h)
Jedinjenje 91h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d] oksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (91g) (0.02 g, 0.05 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.15 mL, 0.37 mmol, 2.5 M) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzo[d]oksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (91h) (0.01 g, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.60
2 2
(s, 2H), 2.66 (s, 3H); MS (ES+): 403.3 (M+1), 425.3 (M+Na); MS (ES-): 401.3 (M-1). HPLC čistoća: 87.37%.
Šema-92
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (92b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (92a)
Jedinjenje 92a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84d) (500 mg, 1.24 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (331 mg, 1.61 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (131 mg, 0.186 mmol), rastvora K2CO3(514 mg, 3.72 mmol) u vodi (3 mL) i zagrevanja pod atmosferom arogona na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (92a) (336 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.30 (m, 3H, D2O razmenljiv), 7.76-7.57 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.71; MS (ES+): 448.3 (M+1).
2
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (92b)
Jedinjenje 92b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (92a) (256 mg, 0.57 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (72.0 mg, 1.72 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (92b) (123 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.58 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J=1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.43 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.56; MS (ES+): 420.3 (M+1); (ES-): 418.3 (M-1), 456.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 100%.
Šema-93 (nije prema predmetnom pronalasku)
2 4
Priprema 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (93h)
Korak-1: Priprema etil 2-(1-(2-(3-cijanofenil)-2-oksoetil)-1H-pirol-2-il)-2-oksoacetata (93b)
U rastvor etil 2-okso-2-(1H-pirol-2-il)acetata (93a) (1 g, 5.98 mmol; CAS#27472-43-1), 3-(2-bromoacetil)benzonitrila (1.608 g, 7.18 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je kalijum karbonat (1.240 g, 8.97 mmol) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), filtrirana kroz čep od celita, čep je ispran sa EtOAc (2×15 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 60%] da bi se dobio etil 2-(1-(2-(3-cijanofenil)-2-oksoetil)-1H-pirol-2-il)-2-oksoacetat (93b) (900 mg, 49% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 3-(3-cijanofenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilata (93c)
U rastvor etil 2-(1-(2-(3-cijanofenil)-2-oksoetil)-1H-pirol-2-il)-2-oksoacetata (93b) (0.7 g, 2.26 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je amonijum acetat (1.74 g, 22.56 mmol) i mešan na 90°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (80 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (60 mL) i kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 60%] da bi se dobio etil 3-(3-cijanofenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilat (93c) (250 mg, 38% prinos) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=4.1, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 292.2 (M+1), 314.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilata (93d)
2
Jedinjenje 93d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-80 od etil 3-(3-cijanofenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilata (93c) (210 mg, 0.721 mmol) u metanolu (20 mL), THF (5 mL) upotrebom BOC-anhidrida (0.251 mL, 1.08 mmol), nikl(II) hlorida (9 mg, 0.072 mmol), natrijum borohidrida (82 mg, 2.16 mmol) i N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (372 mg, 3.60 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 65%] etil 3-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilat (93d) (80 mg, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
Korak-4: Priprema 3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilne kiseline (93e)
Jedinjenje 93e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilata (93d) (75 mg, 0.19 mmol) u THF (5 mL) upotrebom vodenog rastvora NaOH (0.759 mL, 0.759 mmol, 1 M). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DCM-80 u DCM] 3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilnu kiselinu (93e) (40 mg, 57% prinos) kao bezbojnu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.04-7.84 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J=5.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=4.1, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.40 (d, J=4.9 Hz, 9H); MS (ES+): 390.3 (M+Na), (ES-): 366.3 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetata (93f)
Jedinjenje 93f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 3-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilne kiseline (93e) (34 mg, 0.093 mmol) u DMF (2 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (25 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.278 mmol) i HATU (53 mg, 0.14 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetat (93f) (34 mg, 70% prinos) kao polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.97 (dd,
2
J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 3H), 7.31-7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J=4.2, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 551.3 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetata (93g)
Jedinjenje 93g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetata (93f) (30 mg, 0.057 mmol) u DCM (2 mL) upotrebom TFA (0.044 mL, 0.568 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetat (93g) (25 mg, 103% prinos) TFA so kao braon sirup. Ovo je korišćeno u sledećoj reakciji vez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 429.3 (M+1), 451.3 (M+Na).
Korak-7: Priprema 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (93h)
Jedinjenje 93h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)acetata (93g) (25 mg, 0.057 mmol) u THF (5 mL) upotrebom vodenog rastvora NaOH (0.114 mL, 0.228 mmol, 2 M). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-(3-(3-(aminometil)fenil)pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (93h) (14 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.26 (s, 1H), 8.51-8.24 (m, 4H, 3H D2O razmenljiv), 8.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.15 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1), 423.3 (M+Na), (ES-): 399.3 (M-1); HPLC čistoća: 97.62%.
Šema-94
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (94c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(((terc-butildimetil silil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (94a)
Jedinjenje 94a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetil silil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76c) (7.2 g, 12.40 mmol) u dioksanu (50 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (3.82 g, 18.60 mmol), rastvora K2CO3(5.14 g, 37.2 mmol) u vodi (10 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (1.31 g, 1.86 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (94a) (5.4 g, 75% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.84 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (94b)
2
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(((terc-butildimetil silil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (94a) (700 mg, 1.21 mmol) u THF (10 mL) dodat je HCl (2N vodeni) (1.82 mL, 3.63 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h, koncentrovan u vakuumu do sušenja i dobijen je ostatak. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, organski rastvarač je zatim uklonjen, ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 01-00%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (94b) (173 mg, 31% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.91 (t, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (t, J=5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 5.22 (s, 2H), 4.55 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.74; MS (ES+): 464.3 (M+1); (ES-): 498.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (94c)
Jedinjenje 94c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (94b) (420 mg, 0.73 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (92 mg, 2.18 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (94c) (249 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.63 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.57; MS (ES+): 436.3 (M+1); (ES-): 470.3 (M+Cl).
Šema-95
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (95c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (95b)
Jedinjenje 95b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (450 mg, 1.03 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom 3-bromofenetilamina (95a) (351 mg, 1.75 mmol; CAS#58971-11-2), trikalijum fosfata (3M, 0.584 mL, 1.75 mmol), tricikloheksilfosfina (87 mg, 0.31 mmol) i Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (95b) (252 mg, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27-7.92 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); (ES-): 464.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (95c)
Jedinjenje 95c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (95b) (160 mg, 0.37 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (47 mg, 1.12 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50
24
g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(2-aminoetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (95c) (82 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.16-7.96 (m, 4H, D2O razmenljiv), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H); MS (ES+): 402.3 (M+1); (ES-): 400.3 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-96
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (96e)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilata (96a)
Jedinjenje 96a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (7 g, 17.33 mmol) u piridinu (15 mL) upotrebom metil propargil etra (1.22 g, 17.33 mmol) i bakar (I) oksida (1.24 g, 8.66 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] metil 7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilata (96a) (3.45 g, 58% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b)
Jedinjenje 96b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilata (96a) (3.45 g, 9.97 mmol) u THF (60 mL) upotrebom LiBH4(14.95 mL, 29.9 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (0.96 g, 29.9 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanol (96b) (2.94 g, 93% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.02 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.8, 1.1 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 4H), 3.33 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96c)
Jedinjenje 96c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (2.94 g, 9.24 mmol) u DCM (180 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.67 g, 10.17 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.83 g, 10.17 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 3.73 g, 10.17 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (96c) (3.92 g, 88% prinos) kao bistro ulje, koje je postalo bela čvrsta supstanca posle stajanja na sobnoj temperaturi.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96d)
Jedinjenje 96d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96c) (500 mg, 1.04 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (254 mg, 1.35 mmol), rastvora K2CO3(432 mg, 3.12 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (110 mg, 0.16 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu.
Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (96d) (262 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1, 1.4 Hz, 3H); MS (ES+): 460.3 (M+1); (ES-): 494.3 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (96e)
Jedinjenje 96e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96d) (152 mg, 0.33 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (42 mg, 0.99 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (96e) (95 mg, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.53 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.97 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ES+): 432.3 (M+1); (ES-): 430.3 (M-1), 466.3 (M+Cl).
Šema-97 (nije prema predmetnom pronalasku)
24
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (97b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (97a)
Jedinjenje 97a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50c) (0.5 g, 1.24 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.38 g, 1.86 mmol), trikalijum fosfata (3 M vodeni rastvor, 0.70 mL, 2.11 mmol), tricikloheksilfosfina (0.11 g, 0.37 mmol) i Pd2(dba)3(0.11 g, 0.12 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa heksanom u etil acetatu od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (97a) (0.26 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.88; MS (ES+): 447.3 (M+1); MS (ES-): 481.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.44%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (97b)
Jedinjenje 97b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (97a) (0.08 g, 0.18 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.57 mL, 1.43 mmol, 2.5 M) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (97b) (0.02 g, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.41 (s, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.34 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.79; MS (ES+): 419.3 (M+1); MS (ES-): 417.4 (M-1), 453.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 94.07%.
Šema-98
Priprema racemske 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98e), (+)-izomera (98f) i (-)-izomera (98g)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98a)
Jedinjenje 98a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-76 od etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76c) (4 g, 6.89 mmol) u THF (60 mL) upotrebom dodatog TBAF (2.25 g, 8.61 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (98a) (2.5 g, 78% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.54 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 489.1 (M+Na).
24
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b)
U rastvor etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98a) (500 mg, 1.07 mmol) u DCM (20 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (546 mg, 1.29 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h, razblažena sa dihlorometanom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, sušena, filtrirana i isparavana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (24 g)] da bi se dobio etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (98b) (410 mg, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1, 1.7 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(1-hidroksietil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98c)
U rastvor etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (410 mg, 0.88 mmol) u THF (20 mL) na -78° C dodat je metilmagnezijum bromid (1.4M u THF) (0.63 mL, 0.88 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, sušeni, filtrirani i isparavani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio etil 2-(2-((2-(1-hidroksietil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (98c) (290 mg, 68% prinos) kao žuta polu-čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 503.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98d)
24
Jedinjenje 98d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(1-hidroksietil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98c) (285 mg, 0.59 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (145 mg, 0.77 mmol), rastvora K2CO3(246 mg, 1.78 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (63 mg, 0.089 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (98d) (156 mg, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.58 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.23 (s, 2H), 4.88 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.1, 1.5 Hz, 3H); MS (ES+): 460.3 (M+1); (ES-): 494.3 (M+Cl).
Korak-5: Priprema racemske 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98e)
Jedinjenje 98e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98d) (92 mg, 0.20 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (25 mg, 0.6 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] racemsku HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98e) (53 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.49 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS (ES+): 432.3 (M+1); (ES-): 430.4 (M-1), 466.3 (M+Cl).
Korak-6: Priprema (+)-izomer 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98f) i (-)-izomera 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98g)
24
Racemsko jedinjenje 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (98e) (30 mg) je podvrgnuto hiralnom odvajanju upotrebom hiralne kolone (CHIRALPAK IBN), eluiranjem sa heksanom/etanolom/TEA (85/15/0.1) da bi se dobio:
1. Pik-1 (17.2 mg) kao beli vosak. Ovaj uzorak od hiralnog odvajanja je rastvoren u acetonitrilu i vodi i liofilizovan do sušenja da bi se dobila (+)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (98f) (9 mg) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35-8.28 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.59 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.25 (s, 2H), 4.88 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H); MS (ES+): 432.2 (M+1), MS (ES-): 430.2 (M-1); Enantiomerna čistoća: (% ee)=93.7%; Optička rotacija: [α]D=(+) 28.0 [DMSO/CH3OH (1:1), 0.05].
2. Pik-2 (71.3 mg) kao žuti vosak. Ovaj uzorak od hiralnog odvajanja je rastvoren u acetonitrilu i vodi i liofilizovan do sušenja da bi se dobila (-)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (98g) (26 mg); Ona je dalje prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [EZ-PREP, C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so (-)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (98g) (2.1 mg) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.31 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.25 (s, 2H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS (ES+): 432.3 (M+1), MS (ES-): 430.3 (M-1); Enantiomerna čistoća: (% ee)=70.85; Optička rotacija: [α]D=(-) 24.0 [DMSO/CH3OH (1:1), 0.05].
Šema-99
24
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (99b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (99a)
Jedinjenje 99a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96c) (500 mg, 1.04 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (278 mg, 1.35 mmol), rastvora K2CO3(432 mg, 3.12 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (110 mg, 0.16 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (99a) (386 mg, 78% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 478.3 (M+1); (ES-): 512.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (99b)
Jedinjenje 99b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (99a)
24
(120 mg, 0.251 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (32 mg, 0.75 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (99b) (63 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.60 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (t, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.67; MS (ES+): 450.3 (M+1); 472.3 (M+Na); (ES-): 448.3 (M-1), 484.3 (M+Cl).
Šema-100
Priprema 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (100c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (100b)
Jedinjenje 100b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (300 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom 1-(6-hloropiridin-2-il)etanamina (100a) (108 mg, 0.69 mmol; CAS#1060811-97-3), kalijum karbonata (190 mg, 1.38 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (97 mg, 0.14 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 90 min na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-
2
il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (100b) (82 mg, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 431.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (100c)
Jedinjenje 100c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (100b) (82 mg, 0.19 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (24 mg, 0.57 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(6-(1-aminoetil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (100c) (29 mg, 38% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70-4.54 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 403.3 (M+1); 425.3 (M+Na); (ES-): 401.3 (M-1), 437.3 (M+Cl).
Šema-101
2 1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (101c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (101a)
Jedinjenje 101a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (2 g, 8.81 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (3.00 g, 11.45 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a) (2.27 g, 11.45 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 4.20 g, 11.45 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (101a) (1.04 g, 29% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.02 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES-): 406.9 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (101b)
Jedinjenje 101b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (101a) (0.3 g, 0.74 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.23 g, 1.11 mmol), rastvora K2CO3(0.20 g, 1.47 mmol) u vodi (0.5 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.08 g, 0.11 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 90°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (101b) (0.21 g, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu; ovo je zatim prečišćeno pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobilo jedinjenje 101b, HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.53, 124.00; MS (ES+): 452.9 (M+1); MS (ES-): 450.9 (M-1).
2 2
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (101c)
Jedinjenje 101c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (101b) (0.16 g, 0.35 mmol) u THF/metanolu (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.12 g, 2.84 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (101c) (0.08 g, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (td, J=7.1, 5.1 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.12 (dd, J=7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.40, 124.07; MS (ES+): 424.9 (M+1); MS (ES-): 422.9 (M-1).
Šema-102 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (102g)
Korak-1: Priprema metil 8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilata (102b)
2
Jedinjenje 102b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilata (102a) (1.00 g, 3.92 mmol; CAS#1234616-08-0) u dioksanu (20 mL) upotrebom 3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (0.984 g, 3.92 mmol), trikalijum fosfata (2.222 mL, 6.66 mmol; 3 M rastvor) u vodi (1 mL), tricikloheksilfosfina (0.220 g, 0.784 mmol) i Pd2(dba)3(0.197 g, 0.216 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc/metanolom (9:1) u heksanu od 0-100%] metil 8-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat (102b) (1.289 g, 86% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 382.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (102c)
Jedinjenje 102c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilata (102b) (1.25 g, 3.28 mmol) u THF (10 mL) i metanolu (20 mL) upotrebom natrijum hidroksida (2 M vodeni rastvor) (6.55 mL, 13.11 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 8-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilnu kiselinu (102c) (1.06 g, 88% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93-7.77 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzilkarbamata (102d)
Jedinjenje 102d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (102c) (0.60 g, 1.633 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.215 mL, 1.960 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.257 mL, 1.960 mmol) i NaBH4(0.185 g, 4.90 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24
2 4
g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima od 0-40%] terc-butil 3-(6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzilkarbamat (102d) (0.443 g, 77% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.44 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 354.3 (M+1), 376.3 (M+Na); MS (ES-): 352.3 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (102e)
Jedinjenje 102e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzilkarbamata (102d) (0.300 g, 0.849 mmol) u THF (25 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.289 g, 1.104 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.199 g, 1.104 mmol) i DIAD (0.215 mL, 1.104 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetat (102e) (0.328 g, 75% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 516.4 (M+1), 538.3 (M+Na); MS (ES-): 514.5 (M-1), 550.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (102f)
Jedinjenje 102f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (102e) (0.318 g, 0.617 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.713 mL, 9.25 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetat (102f) (0.172 g, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 3H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1); MS (ES-): 450.3 (M+Cl).
2
Korak-6: Priprema 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (102g)
Jedinjenje 102g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)acetata (102f) (0.055 g, 0.132 mmol) u THF (4 mL) i metanola (8 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.265 mL, 0.530 mmol, 2 M vodeni). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (102g) (0.023 g, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.55-8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.89-7.77 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); MS (ES-): 386.3 (M-1), 422.3 (M+Cl), 773.5 (2M-1); HPLC čistoća: 98.95%
Šema-103
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (103d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103a)
Jedinjenje 103a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (2.2 g, 4.74 mmol) u dioksanu
2
(15 mL) upotrebom (3-((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (1.79 g, 7.11 mmol), rastvora K2CO3(1.965 g, 14.22 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.50 g, 0.71 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (103a) (1.52 g, 59% prinos) kao braon polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+Na); (ES-) 542.5 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103b)
Trimetil(trifluorometil)silan (CAS#: 81290-20-2) (283 mg, 1.99 mmol) i CsF (233 mg, 1.53 mmol) dodati su u rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103a) (833 mg, 1.53 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi pod Ar i smeša je ultrazvučno obrađivana u trajanju od 20 min da bi se započela reakcija. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h, nakon čega je dodat vodeni rastvor HCl (1 M, 15 mL) i smeša je mešana dodatnih 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, isprana zasićenim NaHCO3, fiziološkim rastvorom, sušena i isparavana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa (EtOAc/heksanom 7:3)] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (103b) (312 mg, 33% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.69 (m, 3H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.36-7.18 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-75.90; MS (ES+): 636.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103c)
2
Jedinjenje 103c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-94, od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103b) (300 mg, 0.49 mmol) u THF (10 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (2.45 mL, 4.89 mmol) i zagrevanjem na 60°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (103c) (109 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.53 (p, J=6.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-75.83; MS (ES+): 514.3 (M+1); (ES-): 512.3 (M+1); 548.3 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (103d)
Jedinjenje 103d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103c) (78 mg, 0.15 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (19 mg, 0.46 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (103d) (39 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-75.81; MS (ES+): 486.3 (M+1); (ES-): 484.3 (M-1), 520.3 (M+Cl).
Šema-104
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (104e)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-karboksilata (104a)
Jedinjenje 104a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (7 g, 22.59 mmol) u piridinu (20 mL) upotrebom 2-metil-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ola (3.53 g, 22.59 mmol; CAS#: 5272-33-3) i bakar (I) oksida (3.23 g, 22.59 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] metil 7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-karboksilat (104a) (5 g, 71% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H, D2O razmenljiv), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
Korak-2: Priprema 2-(7-bromo-5-(hidroksimetil)benzofuran-2-il)propan-2-ola (104b)
Jedinjenje 104b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-karboksilata (104a) (4 g, 12.77 mmol) u THF
2
(60 mL) upotrebom LiBH4(19.16 mL, 38.3 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (1.23 g, 38.3 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] 2-(7-bromo-5-(hidroksimetil)benzofuran-2-il)propan-2-ol (104b) (2.86 g, 79% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.28 (t, J=5.8, 1.1 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (104c)
Jedinjenje 104c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 2-(7-bromo-5-(hidroksimetil)benzofuran-2-il)propan-2-ola (104b) (2.82 g, 9.89 mmol) u DCM (180 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.85 g, 10.88 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.87 g, 10.38 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 3.99 g, 10.88 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (104c) (1.8 g, 41% prinos) kao bistro ulje, koje je postalo bela čvrsta supstanca posle stajanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (104d)
Jedinjenje 104d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (104c) (700 mg, 1.57 mmol) u dioksanu (25 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (381 mg, 2.03 mmol), rastvora K2CO3(649 mg, 4.69 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (165 mg, 0.24 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa
2
ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (104d) (585 mg, 79% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.23 (s, 2H), 4.13 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 474.3 (M+1); (ES-): 508.3 (M+Cl)
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (104e)
Jedinjenje 104e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (104d) (70 mg, 0.15 mmol) u MeOH/THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (12.41 mg, 0.30 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-80%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (104e) (20 mg, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88-6.67 (m, 2H), 5.50 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.25 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.55 (s, 6H);<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.25-8.13 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.64 (s, 6H); MS (ES+): 446.3 (M+1); (ES-): 444.4 (M-1), 480.3 (M+Cl).
Šema-105
2 1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (105c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(ciklopropil(hidroksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (105a)
Jedinjenje 105a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-98, od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (98b) (500 mg, 1.08 mmol) u THF (20 mL) upotrebom ciklopropil magnezijum bromida (1.0 M in THF, 1.185 mL, 1.185 mmol) na -78° C. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((2-(ciklopropil(hidroksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (105a) (227 mg, 42% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97-6.80 (m, 2H), 5.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.16 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.59-0.28 (m, 4H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil) benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (105b)
2 2
Jedinjenje 105b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(ciklopropil(hidroksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (105a) (227 mg, 0.45 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (109 mg, 0.58 mmol), rastvora K2CO3(186 mg, 1.35 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (47 mg, 0.067 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (105b) (150 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.77 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (d, J=7.6 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.32-1.16 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.58-0.48 (m, 2H), 0.48-0.37 (m, 2H); MS (ES+): 486.3 (M+1); (ES-): 484.3 (M-1), 520.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (105c)
Jedinjenje 105c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (105b) (96 mg, 0.20 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (25 mg, 0.6 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(ciklopropil(hidroksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (105c) (50 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.48-0.33 (m, 2H); MS (ES+): 458.3 (M+1); 480.3 (M+Na); (ES-): 456.4 (M-1), 492.3 (M+Cl).
Šema-106
2
Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (106c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (106b)
Jedinjenje 106b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (382 mg, 0.88 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (5-bromopiridin-3-il)metanamina (106a) (246 mg, 1.31 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (92 mg, 0.13 mmol) i rastvora K2CO3(363 mg, 2.63 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 95°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (106b) (112 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 417.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (106c)
Jedinjenje 106c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (106b) (112 mg, 0.27 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (34 mg, 0.81 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(5-(aminometil)piridin-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (106c) (55 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz,
2 4
1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.43 (s, 2H); MS (ES+): 389.3 (M+1); 411.2 (M+Na); (ES-): 387.3 (M-1), 423.3 (M+Cl).
Šema-107 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (107f)
Korak-1: Priprema 5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (107b)
U rastvor 2-amino-6-hloroizonikotinske kiseline (107a) (0.5 g, 2.90 mmol; CAS#6313-55-9) u EtOH (20 mL) dodat je 2-hloroacetaldehid (1.47 mL, 11.59 mmol) i zagrevan na refluksu preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature razblažena sa EtOAc, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] da bi se dobila 5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilna kiselina (107b) (0.45 g, 79% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.2 Hz, 1H); MS (ES+): 197.0 & 199.1 (M+1); MS (ES-): 195.1 & 197.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanola (107c)
Jedinjenje 107c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (107b) (0.6 g, 3.05 mmol) upotrebom N-
2
metilmorfolina (0.40 mL, 3.66 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (0.48 mL, 3.66 mmol) i NaBH4(0.35 g, 9.16 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] (5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanol (107c) (0.3 g, 54% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.51 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.8, 1.1 Hz, 2H); MS (ES+): 183.1 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (107d)
Jedinjenje 107d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanola (107c) (0.15 g, 0.82 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.28 g, 1.07 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.19 g, 1.07 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DIAD, 0.39 g, 1.07 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetat (107d) (0.2 g, 71% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES-): 343.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (107e)
Jedinjenje 107e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (107d) (0.15 g, 0.44 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.12 g, 0.65 mmol), trikalijum fosfata (3 M vodeni rastvor, 0.25 mL, 0.74 mmol), tricikloheksilfosfina (0.04 g, 0.13 mmol) i Pd2(dba)3(0.04 g, 0.04 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 120 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetat (107e) (0.08 g, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 416.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (107f)
2
Jedinjenje 107f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (107e) 0.07 g, 0.17 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.61 mL, 1.52 mmol, 2.5 M) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (107f) (0.01 g, 9% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.55 (s, 3H), 7.67 (dt, J=14.6, 6.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=15.3, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.45 (q, J=2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); MS (ES-): 386.3 (M-1), 422.3 (M+Cl). HPLC čistoća: 95.72%.
Šema-108
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (108f)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-karboksilata (108b)
Jedinjenje 108b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (10 g, 24.76 mmol) u piridinu (10 mL) upotrebom 3-metilbut-1-ina (108a) (1.69 g, 24.76 mmol; CAS#: 598-23-2) i bakar (I) oksida (1.77 g, 12.38 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] metil 7-jodo-2-izopropilbenzofuran-
2
5-karboksilat (108b) (5.77 g, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Korak-2: Priprema (7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metanola (108c)
Jedinjenje 108c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-karboksilata (108b) (4.77 g, 13.86 mmol) u THF (200 mL) upotrebom LiBH4(13.86 mL, 27.7 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (1.12 mL, 27.7 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metanol (108c) (2.7 g, 62% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.16-3.00 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (108d)
Jedinjenje 108d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metanola (108c) (2.7 g, 8.54 mmol) u DCM (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.46 g, 9.39 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.69 g, 9.39 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 3.45 g, 9.39 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (108d) (2.8 g, 69% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.18-2.99 (m, 1H), 1.29 (s, 7H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (108e)
Jedinjenje 108e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (108d) (850 mg, 1.78 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (433 mg,
2
2.31 mmol), rastvora K2CO3(737 mg, 5.33 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (187 mg, 0.27 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (108e) (468 mg, 58% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 458.3 (M+1); (ES-): 492.3 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (108f)
Jedinjenje 108f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (108e) (225 mg, 0.49 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (62 mg, 1.48 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izopropilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (108f) (165 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.19-3.06 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 430.3 (M+1); (ES-): 428.4 (M+1); 464.4 (M+Cl).
Šema-109 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (109g)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilata (109b)
U rastvor metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (1.5 g, 5.90 mmol; CAS#882679-96-1) u DMF (10 mL) dodat je 2-bromopropan (1.3 mL, 14.76 mmol), kalijum karbonat (2.86 g, 20.66 mmol) i zagrevan je na 60°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (3×), fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] da bi se dobio metil 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilat (109b) (0.85 g, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.92 (m Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 297.4 (M+1).
Korak-2: Priprema 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (109c)
Jedinjenje 109c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilata (109b) (0.8 g, 2.70 mmol) u THF/MeOH (20 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.68 g, 16.21 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (109c) (0.7 g, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.52 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES-): 282.2 (M-1).
2
Korak-3: Priprema (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d)
Jedinjenje 109d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-karboksilne kiseline (109c) (0.75 g, 2.66 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.35 mL, 3.19 mmol) u THF (100 mL), izobutil hloroformata (0.42 mL, 3.19 mmol) i NaBH4(0.30 g, 7.97 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-100%] (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanol (109d) (0.65 g, 91% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.37 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 6H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109e)
Jedinjenje 109e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (0.65 g, 2.42 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.83 g, 3.15 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.57 g, 3.15 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 1.16 g, 3.15 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (109e) (0.12 g, 12% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES-): 428.3 & 430.2 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109f)
Jedinjenje 109f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109e) (0.3 g, 0.70 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.2 g, 1.05 mmol), K2CO3(0.29 g, 2.09 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.07 g, 0.11 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno prečišćavanjem pomoću
2 1
reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (109f) (0.25 g, 79% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 3H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.81 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 457.5 (M+1); MS (ES-): 491.6 (M+Cl). HPLC čistoća: 97.55%.
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (109g)
Jedinjenje 109g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109f) (0.04 g, 0.09 mmol) u THF/MeOH (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.02 g, 0.53 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (109g) (0.02 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81 (p, J=6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES-): 427.5 (M-1).
Šema-110
Priprema 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (110c)
2 2
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (110b)
Jedinjenje 110b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (330 mg, 0.76 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (2-hloropiridin-4-il)metanamin hidrohlorida (110a) (203 mg, 1.14 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (80 mg, 0.11 mmol) i rastvora K2CO3(314 mg, 2.27 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (110b) (220 mg, 70% prinos) HCl so kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.3 (M+1); (ES-): 451.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (110c)
Jedinjenje 110c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (110b) (133 mg, 0.32 mmol) u MeOH/THF (20 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (27 mg, 0.64 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (110c) (72 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.23 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 389.3 (M+1); (ES-): 387.3 (M-1); 423.3 (M+Cl).
2
Šema-111 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (111b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (111a)
Jedinjenje 111a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109e) (0.4 g, 0.93 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.29 g, 1.39 mmol), K2CO3(0.39 g, 2.79 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.10 g, 0.14 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (111a) (0.31 g, 70% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.38 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.90; MS (ES+): 475.4 (M+1); MS (ES-): 509.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 91.15%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (111b)
2 4
Jedinjenje 111b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (111a) (0.15 g, 0.32 mmol) u THF/MeOH (8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.066 g, 1.58 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (111b) (0.03 g, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.46 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.16 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.84; MS (ES+): 447.3 (M+1); MS (ES-): 445.4 (M-1), 481.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 90.91%.
Šema-112
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (112c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (112a)
Jedinjenje 112a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (84d) (5 g, 12.40 mmol), upotrebom
2
bis(pinakolato)diborona (4.72 g, 18.60 mmol, CAS#: 73183-34-3), kalijum acetata (3.65 g, 37.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2—CH2Cl2(1.01 g, 1.240 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C preko noči. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (112a) (5.2 g, 93% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (112b)
Jedinjenje 112b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (112a) (1.5 g, 3.33 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.71 g, 5.00 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.35 g, 0.500 mmol) i rastvora K2CO3(1.38 g, 9.99 mmol) u vodi (5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (112b) (616 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.96 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 431.3 (M+1); (ES-): 465.4 (M+Cl)
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (112c)
Jedinjenje 112c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (112b) (332 mg,
2
0.77 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (65 mg, 1.54 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (112c) (278 mg, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+): 403.3 (M+1); (ES-): 401.3 (M-1), 437.3 (M+Cl).
Šema-113
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (113c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (113b)
Jedinjenje 113b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (112a) (500 mg, 1.11 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (200 mg, 0.79 mmol; CAS#1805589-86-9), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (83 mg, 0.12 mmol) i rastvora K2CO3(329 mg, 2.38 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 1 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-
2
il)metoksi)fenil)acetat (113b) (170 mg, 48% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.78 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.74; MS (ES+): 449.3 (M+1); (ES-): 483.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (113c)
Jedinjenje 113c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il) metoksi)fenil)acetata (113b) (112 mg, 0.25 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (21 mg, 0.50 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (113c) (67 mg, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.69-8.54 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.45 (s, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.55; MS (ES+): 421.3 (M+1); (ES-): 455.3 (M+Cl).
Šema-114 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (114j)
Korak-1: Priprema 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzojeve kiseline (114b)
U rastvor litijum diizopropilamida (7.23 mL, 14.45 mmol) u THF (30 mL) ohlađen do -78°C dodat je rastvor 2-bromo-4-(dimetoksimetil)-1-fluorobenzena (114a) (3 g, 12.04 mmol; CAS #81358-65-8) u THF (10 mL) i mešan na -78°C u trajanju od 25 min. Reakciona smeša je ugašena suvim ledom i mešana na -78°C u trajanju od 1 h i ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL), etil acetatom (100 mL) i zakišeljena sa 4 N HCl do pH 4. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (75 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (75 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzojeva kiselina (114b) (2.56 g, 73% prinos) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES-): 291.1 & 293.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzamida (114c)
U suspenziju 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzojeve kiseline (114b) (2.4 g, 8.19 mmol), amonijum hlorida (1.314 g, 24.57 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ola (0.111 g,
2
0.819 mmol) u DMF (35 mL) dodat je N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (2.355 g, 12.28 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.85 mL, 16.38 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (150 mL), isprana vodom (2×75 mL), fiziološkim rastvorom (75 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] da bi se dobio 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzamid (114c) (435 mg, 18% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60 (dd, J=6.2, 2.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.27 (d, J=0.7 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-108.83; MS (ES-): 326.1 & 328.1 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzonitrila (114d)
U rastvor 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzamida (114c) (418 mg, 1.431 mmol) i trietilamina (0.598 mL, 4.29 mmol) u DCM (20 mL) ohlađen do 0°C ukapavanjem je dodat anhidrid 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (0.298 mL, 2.147 mmol) i mešan na 0°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (75 mL), isprana sa 1 N NaHCO3(50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] da bi se dobio 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzonitril (114d) (366 mg, 93%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.28 (s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-103.08.
Korak-4: Priprema 7-bromo-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-3-amina (114e)
U rastvor 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzonitrila (114d) (350 mg, 1.277 mmol) u DMF (12 mL) dodat je N-hidroksiacetamid (288 mg, 3.83 mmol), kalijum karbonat (529 mg, 3.83 mmol) i zagrevan je na 90°C u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana vodom (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] da bi se dobio 7-bromo-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-3-amin (114e) (162 mg, 44%)
2
kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.26 (s, 6H); MS (ES-): 321.1 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-karbaldehida (114f)
U rastvor 7-bromo-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-3-amina (114e) (155 mg, 0.540 mmol) u THF (4 mL) dodat je konc. hlorovodonik (0.112 mL, 1.350 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Dodata je dodatna konc. HCl (0.25 mL) i nastavljeno je mešanje reakcije na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 mL), isprana sa 1 N NaHCO3(40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-karbaldehid (114f) (137 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H); MS (ES-): 239.1 (M-1).
Korak-6: Priprema (3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metanola (114g)
U rastvor 3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-karbaldehida (114f) (135 mg, 0.560 mmol) u THF (15 mL) ohlađen do 0°C dodat je natrijum borohidrid (42.4 mg, 1.120 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 21 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 mL), isprana vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 0:1)] da bi se dobio (3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metanol (114g) (101 mg, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.42 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.4 Hz, 2H); MS (ES-): 241.2 (M-1).
Korak-7: Priprema etil 2-(2-((3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (114h)
Jedinjenje 114h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metanola (114g) (95 mg, 0.39 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (154 mg, 0.59 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (176 mg, 0.98 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 215 mg, 0.59 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem
2 1
sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] etil 2-(2-((3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (114h) (189 mg) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES-): 439.2 (M+Cl).
Korak-8: Priprema etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (114i)
Jedinjenje 114i je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((3-amino-7-bromobenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (114h) (100 mg, 0.25 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (69 mg, 0.37 mmol), tricikloheksilfosfina (41.5 mg, 0.148 mmol), rastvora trikalijum fosfata (0.14 mL, 0.42 mmol, 3 M), vode (0.1 mL) i Pd2(dba)3(68 mg, 0.074 mmol) i zagrevanja pod atmosferom Ar u mikrotalasnoj at 125°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (114i) (5 mg, 5% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 432.3 (M+1) & 454.3 (M+Na).
Korak-9: Priprema 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (114j)
Jedinjenje 114j je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (114i) (5 mg, 0.012 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (5 mg, 0.12 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometan/DMA 80 (1:0 do 1:2)]2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)fenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (114j) (3 mg, 64%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 404.2 (M+1); HPLC čistoća: 91.21%.
Šema-115
2 2
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (115f) Korak-1: Priprema 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ola (115b)
U rastvor etil 4-acetoksibenzofuran-6-karboksilata (115a) (2 g, 8.06 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Yang, Xinye et al; u WO2017036404 (A 1)-2017-03-09) u THF (30 mL) ohlađenom do 0°C dodat je litijum aluminijum hidrid (0.612 g, 16.11 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je ugašena pažljivo sa 20% vodenim rastvorom Na2SO4(20 mL), vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (150 i 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] da bi se dobio 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ol (115b) (883 mg, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (p, J=0.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.49 (bs, 2H); MS (ES-): 163.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonata (115c)
U rastvor 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ola (115b) (860 mg, 5.24 mmol) u DMF (20 mL) dodat je 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil sulfonil)metansulfonamid (1910 mg, 5.24 mmol), trietilamin (1.460 mL, 10.48 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h.
2
Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (150 mL), isprana vodom (2×60 mL), fiziološkim rastvorom (60 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] da bi se dobio 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonat (115c) (1.239 g, 80% prinos) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (p, J=0.9 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.02 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-72.88; MS (ES-): 331.1 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115d)
Jedinjenje 115d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonata (115c) (1.18 g, 3.98 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.567 g, 5.98 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.077 g, 5.98 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 2.194 g, 5.98 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 5:1)] etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (115d) (1.624 g, 89% prinos) kao svetlo braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-72.74; (ES+): 481.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115e)
Jedinjenje 115e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115d) (500 mg, 1.091 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (307 mg, 1.636 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (275 mg, 3.27 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(230 mg, 0.327 mmol) i zagrevanja pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (115e) (295 mg, 65% prinos) kao braon
2 4
gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.56-7.33 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 416.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (115f)
Jedinjenje 115f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (115e) (200 mg, 0.48 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (124 mg, 2.89 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (115f) (125 mg, prinos: 67%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.39 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1), 410.3 (M+Na); MS (ES-): 386.3 (M-1), 422.2 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.26%.
Šema-116 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (116f)
Korak-1: Priprema 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ola (116b)
Jedinjenje 116b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-115 od metil 4-hidroksibenzo[b]tiofen-6-karboksilata (116a) (950 mg, 4.56 mmol; CAS#314725-14-9) u THF (15 upotrebom litijum aluminijum hidrida (260 mg, 6.84 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ol (116b) (545 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H); MS (ES+): 181.05 (M+1), 203.05 (M+Na); MS (ES-): 179.10 (M-1).
Korak-2: Priprema 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonata (116c)
Jedinjenje 116c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-116 od 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ola (116b) (535 mg, 2.97 mmol) u DMF (12 mL) upotrebom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (1082 mg, 2.97 mmol) i trietilamina (0.828 mL, 5.94 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonat (116c) (720 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (m, 1H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J=5.7 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.06; MS (ES+): MS (ES-): 311.10 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116d)
Jedinjenje 116d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonata (116c) (110 mg, 0.352 mmol) u DCM (4 mL) upotrebom trifenilfosfina (139 mg, 0.53 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (95 mg, 0.53 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 194 mg, 0.53 mmol).
2
Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (116d) (115 mg, 69% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-72.96; MS (ES+): 497.1 (M+Na); MS (ES-): 473.1 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116e)
Jedinjenje 116e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116d) (172 mg, 0.363 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (102 mg, 0.544 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (91 mg, 1.088 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(76 mg, 0.109 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 95°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (116e) (38 mg, 24% prinos) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 432.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (116f)
Jedinjenje 116f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116e) (35 mg, 0.081 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (21 mg, 0.49 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (116f) (24 mg, 74% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.45 (s, 2H); MS (ES+): 404.3 (M+1), 426.3 (M+Na); MS (ES-): 402.3 (M-1); HPLC čistoća: 90.05%.
2
Šema-117 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (117b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (117a)
Jedinjenje 117a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116d) (300 mg, 0.632 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (195 mg, 0.95 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (159 mg, 1.9 mmol) u vodi (0.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(133 mg, 0.19 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (117a) (225 mg, 79% prinos) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.08 (m, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.19 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-122.29; MS (ES+): 450.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (117b)
Jedinjenje 117b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (117a) (200 mg,
2
0.445 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (114 mg, 2.67 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (117b) (91 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (td, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.48; MS (ES+): 422.1 (M+1); HPLC čistoća: 99.60%; Analiza izračunata za C24H20FNO3S.1.0 HCl.1.0 H2O: C, 60.56; H, 4.87; N, 2.94; Cl, 7.45; Zabeleženo: C, 60.69; H, 4.66; N, 2.95; Cl, 7.22.
Šema-118 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (118c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (118a)
Jedinjenje 118a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (109e) (0.9 g, 2.09 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (0.80 g, 3.14 mmol, CAS#: 73183-34-3), kalijum acetata (0.62 g, 6.27 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.26 g, 0.31 mmol) u anhidrovanom dioksanu (30
2
mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH 9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (118a) (0.6 g, 60% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.76 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J=2.0 Hz, 12H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 479.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (118b)
Jedinjenje 118b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (118a) (0.6 g, 1.26 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.216 mL, 1.885 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.13 g, 0.19 mmol) i rastvora K2CO3(0.43 g, 3.14 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (118b) (0.3 g, 52% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.30 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 458.5 (M+1); MS (ES-): 492.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 96.70%.
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (118c)
Jedinjenje 118c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (118b) (0.15 g,
2
0.33 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.07 g, 1.64 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (118c) (0.04 g, 27% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.84 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H). MS (ES+): 430.5 (M+1); MS (ES-): 428.5 (M-1), 464.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 96.70%.
Šema-119
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (119e)
Korak-1: Priprema (7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metanola (119b)
Jedinjenje 119b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (119a) (800 mg, 3.31 mmol, kupljena iz PharmaBlock, PB95208) upotrebom N-metilmorfolina (0.44 mL, 3.97 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.52 mL, 3.97 mmol) i NaBH4(375 mg, 9.92 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metanol (119b) (580 mg, 77% prinos)
2 1
kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.59 (t, J=6.0 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.64 (d, J=6.0 Hz, 2H); MS (ES-): 226.0, 227.0 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119c)
Jedinjenje 119c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metanola (119b) (380 mg, 1.67 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (481 mg, 1.83 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (330 mg, 1.83 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 673 mg, 1.83 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetat (119c) (450 mg, 69% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 412.1, 414.1 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119d)
Jedinjenje 119d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119c) (110 mg, 0.28 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (79 mg, 0.42 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (39.6 mg, 0.056 mmol) i K2CO3(117 mg, 0.85 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetat (119d) (95 mg, 81% prinos) HCl so kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.2 (M+1); (ES-): 415.3 (M-1); 451.2 (M+Cl).
2 2
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (119e)
Jedinjenje 119e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119d) (60 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (15 mg, 0.36 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (119e) (36 mg, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.34 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.14 (s, 1H), 8.06 (dt, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H); MS (ES+): 389.4 (M+1); (ES-): 387.4 (M-1); 423.4 (M+Cl).
Šema-120
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (120c)
2
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (120a)
Jedinjenje 120a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (96c) (3 g, 6.25 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (2.38 g, 9.37 mmol), kalijum acetata (1.84 g, 18.74 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.77 g, 0.94 mmol) u anhidrovanom dioksanu (30 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (120a) (1.8 g, 60% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.05-1.01 (m, 3H); MS (ES+): 503.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (120b)
Jedinjenje 120b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (120a) (1334 mg, 2.78 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) 500 mg, 1.99 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (209 mg, 0.30 mmol) i rastvora K2CO3(823 mg, 5.95 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (120b) (455 mg, 48% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (339 MHz, DMSO) δ-128.76; MS (ES+): 479.2 (M+1); 501.2 (M+Na); (ES-): 477.3 (M-1).
2 4
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (120c)
Jedinjenje 120c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (120b) (255 mg, 0.53 mmol) u MeOH/THF (8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (56 mg, 1.33 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (120c) (140 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.63 (dd, J=4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (339 MHz, DMSO) δ-128.57; MS (ES+): 451.2 (M+1); (ES-): 449.3 (M-1).
Šema-121 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (121b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (121a)
Jedinjenje 121a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (118a) (0.85 g, 1.79 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (3-fluoro-
2
4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0.3 g, 1.19 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.13 g, 0.18 mmol) i rastvora K2CO3(0.41 g, 2.98 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (121a) (0.1 g, 18% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 475.5 (M+1); MS (ES-): 474.5 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (121b)
Jedinjenje 121b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (121a) (0.1 g, 0.210 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (44 mg, 1.05 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (121b) (0.04 g, 43% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52-8.46 (bs, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.40 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.76; MS (ES+): 448.5 (M+1); MS (ES-): 446.5 (M-1), 482.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 95.70%.
Šema-122
2
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (122b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (122a)
Jedinjenje 122a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115d) (500 mg, 1.091 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (336 mg, 1.636 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (275 mg, 3.27 mmol) u vodi (1 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (230 mg, 0.327 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 95°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (122a) (147 mg) kao žutu gumu (147 mg, 31%). MS (ES+): 434.4 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (122b)
Jedinjenje 122b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (122a) (147 mg, 0.339 mmol) u THF (7 mL) i MeOH (7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (87 mg, 2.04 mmol) u vodi (7 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (122b) (44 mg, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.56 (s, 2H); MS (ES+): 406.4 (M+1), 428.4 (M+Na); MS (ES-): 404.5 (M-1); HPLC čistoća: 96.40%.
Šema-123
2
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (123d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (123b)
Jedinjenje 123b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115d) (500 mg, 1.09 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (547 mg, 1.64 mmol; CAS#1425334-54-8), rastvora natrijum bikarbonata (275 mg, 3.27 mmol) u vodi (1 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (230 mg, 0.327 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 95°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((4-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (123b) (177 mg, 31%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 539.5 (M+Na); MS (ES-): 515.5 (M-1).
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (123c)
Jedinjenje 123c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (123b) (160 mg, 0.31 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.24 mL, 3.10 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DCM/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (123c) (136 mg, 83% prinos) kao svetlo braon gumu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (123d)
Jedinjenje 123d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (123c) (100 mg, 0.19 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (62 mg, 1.44 mmol) u vodi (7 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (123d) (25 mg, 33% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J=13.5 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.45 (s, 2H); MS (ES+): 389.4 (M+1); MS (ES-): 387.3 (M-1), 423.3 (M+Cl).
Šema-124 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (124g) i etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124h)
Korak-1: Priprema 4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (124b)
Jedinjenje 124b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od 4-bromo-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (124a) (1.00 g, 4.15 mmol; CAS#885523-43-3) u DMF (25 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.332 g, 8.30 mmol), tozil-Cl (0.870 g, 4.56 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (124b) (1.292 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 395.0, 397.0 (M+2).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metanola (124c)
Jedinjenje 124c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (124b) (1.28 g, 3.24 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.427 mL, 3.89 mmol) u THF (30 mL), izobutil hloroformata (0.51 mL, 3.89 mmol) i NaBH4(0.368 g, 9.72 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] (4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metanol (124c) (0.438 g, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.64 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ES+): 403.1, 405.1 (M+Na); MS (ES-): 479.1, 481.1 (M+Cl), 415.1, 417.1 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124d)
Jedinjenje 124d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metanola (124c) (0.422 g, 1.107 mmol) u THF (25 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.377 g, 1.439 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.259 g, 1.439 mmol) i DIAD (0.280 mL, 1.439 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (124d) (0.406 g, 68% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 543.1, 545.1 (M+2).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124e)
Jedinjenje 124e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124d) (400 mg, 0.74 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (0.388 g, 1.104 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.736 mL, 2.208 mmol), tricikloheksilfosfina (0.062 g, 0.221 mmol) i Pd2(dba)3(0.067 g, 0.074 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat
1
(124e) (0.175 g, 35% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 710.3 (M+Na); MS (ES-): 722.2 (M+Cl).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124f)
Jedinjenje 124f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124e) (0.17 g, 0.247 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.29 mL, 3.71 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (124f) (0.061 g, 42% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.43-8.10 (m, 3H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 588.3 (M+1); MS (ES-): 622.4 (M+Cl).
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (124g)
Jedinjenje 124g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124f) (0.058 g, 0.099 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.493 mL, 0.987 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (124g) (0.027 g, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.45; MS (ES+): 406.3 (M+1), 811.4 (2M+1); MS (ES-): 404.4 (M-1), 440.3 (M+Cl), 809.5 (2M-1); HPLC čistoća: 92.19%.
2
Korak-7: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124h)
Jedinjenje 124h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-58, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124f) u THF (20 mL) upotrebom tetrabutilamonijum fluorida (1.415 g, 5.41 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (124h) (0.014 g, 6% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.38 (s, 4H, D2O razmenljiv, 3H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.55; MS (ES+): 434.4 (M+1); 456.3 (M+Na); MS (ES-): 468.4 (M+Cl); 901.6 (2M+Cl).
Šema-125 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (125c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (125a)
Jedinjenje 125a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (102c) (0.350 g, 0.953 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (0.205 g, 1.143 mmol), DIPEA (0.830 mL, 4.76 mmol) i HATU (0.543 g, 1.429 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-20%) etil 2-(2-(8-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (125a) (0.388 g, 77% prinos) kao žuti sirup; MS (ES-): 527.4 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (125b)
Jedinjenje 125b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(8-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (125a) (0.371 g, 0.702 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.811 mL, 10.53 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetat (125b) (0.138 g, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 3H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 4H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 429.4 (M+1); MS (ES-): 463.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (125c)
Jedinjenje 125c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)acetata (125b) (0.065 g, 0.152 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.379 mL, 0.758 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCL
4
so 2-(2-(8-(3-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (125c) (0.027 g, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 10.61 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.48-7.22 (m, 4H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1); 801.5 (2M+1); MS (ES-): 399.3 (M-1); 799.5 (2M-1); HPLC čistoća: 98.60%.
Šema-126 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (126h)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilata (126b) i metil 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilata (126c)
Jedinjenja 126b i 126c su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-109, od metil 4-bromo-1H-indazol-6-karboksilata (126a) (2.103 g, 8.24 mmol; CAS#885518-47-8) u DMF upotrebom (bromometil)ciklopropana (1.201 mL, 12.37 mmol) i kalijum karbonata (2.279 g, 16.49 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] metil 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilat (126b) (0.952 g, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H), 0.56-0.36 (m, 4H) i metil 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilat (126c) (0.821 g, 32% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.55-1.32 (m, 1H), 0.67-0.44 (m, 4H).
Korak-2: Priprema 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (126d)
Jedinjenje 126d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilata (126b) (0.930 g, 3.01 mmol) u THF (5 mL) i metanolu (10 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 6.02 mL, 12.03 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (126d) (0.839 g, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.39-1.19 (m, 1H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H); MS (ES+): 293.2 (M-2).
Korak-3: Priprema (4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metanola (126e)
Jedinjenje 126e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (126d) (0.821 g, 2.78 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.367 mL, 3.34 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.438 mL, 3.34 mmol) i NaBH4(0.316 g, 8.35 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] (4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metanol (126e) (0.735 g, 94% prinos) kao gusti žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.94 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 5.44 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=5.8, 0.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.53-0.43 (m, 2H), 0.42-0.34 (m, 2H); MS (ES+): 303.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126f)
Jedinjenje 126f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 (4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metanola (126e) (0.722 g, 2.57 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.741 g, 2.82 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.509 g, 2.82 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (1.037 g, 2.82 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (126f) (1.01 g, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 465.2, 467.2 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126g)
Jedinjenje 126g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126f) (0.500 g, 1.128 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.255 g, 1.692 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 2.60 mL, 3.38 mmol), tricikloheksilfosfina (0.190 g, 0.677 mmol) i Pd2(dba)3(0.207 g, 0.226 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126g) (119 mg, 79% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.41-1.20 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 3H), 0.56-0.34 (m, 4H); MS (ES+): 470.4 (M+1); 939.6 (2M+1); MS (ES-): 504.4 (M+Cl), 973.7 (2M+Cl); Analiza izračunata za C29H31N3O3.HCl.1.25H2O: C, 65.90; H, 6.58; Cl, 6.71; N, 7.95; Zabeleženo C, 65.92; H, 6.46; Cl, 7.14; N, 7.94.
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (126h)
Jedinjenje 126h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126g) (0.056 g, 0.119 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.298 mL, 0.596 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (126h) (0.016 g, 30% prinos) kao bele čvrste supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.42-8.29 (m, 3H, D2O razmenljiv), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.35 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.53-0.35 (m, 4H); MS (ES+): 442.3 (M+1); 883.5 (2M+1); MS (ES-): 440.4 (M-1); 476.3 (M+Cl), 881.7 (2M-1); HPLC čistoća: 94.67%.
Šema-127 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (127b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (127a)
Jedinjenje 127a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (126f) (0.45 g, 1.015 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.257 g, 1.523 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 2.342 mL, 3.05 mmol), tricikloheksilfosfina (0.171 g, 0.609 mmol) i Pd2(dba)3(0.186 g, 0.203 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] jedinjenje 127a (0.255 g, 52% prinos) kao slobodnu bazu, 120 mg ove slobodne baze je podvrgnuto reverzno faznoj hromatografiji na koloni [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (127a) (44 mg, 37%) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.02 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.39-1.21 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.56-0.36 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.61; MS (ES+): 488.3 (M+1); 975.6 (2M+1); MS (ES-): 522.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.48%; Analiza izračunata za: C29H30FN3O3.2.0H2O.1.0HCl: C, 62.19; H, 6.30; N, 7.50; Zabeleženo: C, 62.22; H, 6.23; N, 7.54.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (127b)
Jedinjenje 127b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (127a) (0.132 g, 0.271 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.677 mL, 1.354 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCL so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (127b) (0.050 g, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.08 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.41-1.17 (m, 1H), 0.59-0.33 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.56; MS (ES+): 460.3 (M+1); 919.5 (2M+1); MS (ES-): 458.4 (M-1); 494.3 (M+Cl), 917.7 (2M-1); HPLC čistoća: 98.97%.
Šema-128 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (128g)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilata (128a) i metil 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilata (128b)
Jedinjenja 128a i 128b su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-109, od metil 4-bromo-1H-indazol-6-karboksilata (126a) (2.00 g, 8.30 mmol) u DMF upotrebom jodometana (1.291 mL, 20.74 mmol) i kalijum karbonata (4.01 g, 29.0 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g,
1
eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] metil 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilat (128a) (1.003 g, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.33 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) i metil 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilat (128b) (0.591 g, 27% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (128c)
Jedinjenje 128c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilata (128a) (1.655 g, 6.15 mmol) u THF (15 mL) i metanolu (30 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 12.30 mL, 24.60 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (128c) (1.479 g, 94% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.15 (s, 3H); MS (ES-): 255.1, 253.0 (M-2).
Korak-3: Priprema (4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metanola (128d)
Jedinjenje 128d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (128c) (1.43 g, 5.61 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.74 mL, 6.73 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata ((0.883 mL, 6.73 mmol) i NaBH4(0.636 g, 16.82 mmol) u vodi (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] (4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metanol (128d) (1.21 g, 5.02 mmol, 90% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.91 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 5.41 (td, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H); MS (ES-): 241.1, 239.1 (M-2).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128e)
Jedinjenje 128e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metanola (128d) (1.2 g, 4.98 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.436 g, 5.48 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.987 g,
11
5.48 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 2.010 g, 5.48 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (128e) (1.22 g, 3.03 mmol, 60.8% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.94 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 1.08 (t, 3H); MS (ES+): 425.1 (M+Na); MS (ES-): 401.2 (M-2).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128f)
Jedinjenje 128f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128e) (0.609 g, 1.510 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.383 g, 2.265 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 3.48 mL, 4.53 mmol), tricikloheksilfosfina (0.254 g, 0.906 mmol) i Pd2(dba)3(0.277 g, 0.302 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (128f) (0.358 g, 53% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.36 (m, 3H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.62; MS (ES+): 448.3 (M+1); MS (ES-): 482.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.19%; Analiza izračunata za: C26H26FN3O3.0.25H2O.1.0HCl: C, 63.93; H, 5.67; Cl, 7.26; N, 8.60; Zabeleženo: C, 63.81; H, 5.77; Cl, 7.11; N, 8.62.
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (128g)
12
Jedinjenje 128g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128f) (0.179 g, 0.40 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 1.0 mL, 2.0 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (128g) (0.079 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.63 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.58; MS (ES+): 420.3 (M+1); 839.5 (2M+1); MS (ES-): 418.3 (M-1); 454.3 (M+Cl), 837.6 (2M-1); HPLC čistoća: 98.76%; Analiza izračunata za: C24H22FN3O3.2.0H2O.1.05HCl: C, 58.38; H, 5.52; Cl, 7.54; N, 8.51; Zabeleženo: C, 58.32; H, 5.45; Cl, 7.76; N, 8.56.
Šema-129 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (129e)
Korak-1: Priprema 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilne kiseline (129a)
Jedinjenje 129a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilata (128b) (1.2 g, 4.46 mmol) u THF (15 mL) i metanolu
1
(30 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 8.92 mL, 17.84 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (129a) (1.06 g, 93% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 1H), 4.24 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metanola (129b)
Jedinjenje 129b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-karboksilne kiseline (129a) (1.00 g, 3.92 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.517 mL, 4.70 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.618 mL, 4.70 mmol) i NaBH4(0.445 g, 11.76 mmol) u vodi (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] (4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metanol (129b) (0.684 g, 72% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.24 (m, 1H), 7.65-7.38 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 1H), 5.43-5.22 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.34-4.02 (m, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (129c)
Jedinjenje 129c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metanola (129b) (0.670 g, 2.78 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.802 g, 3.06 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.551 g, 3.06 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (1.122 g, 3.06 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-((4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (129c) (0.681 g, 61% prinos) kao belu voskastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (d, J=1.4 Hz, 3H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 425.2, 427.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (129d)
14
Jedinjenje 129d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (129c) (0.655 g, 1.624 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.412 g, 2.436 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 3.75 mL, 4.87 mmol), tricikloheksilfosfina (0.273 g, 0.975 mmol) i Pd2(dba)3(0.297 g, 0.325 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (129d) (0.458 g, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.73-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 (s, 5H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.09; MS (ES+): 448.3 (M+1), 895.6 (2M+1); MS (ES-): 482.3 (M+Cl); Analiza izračunata za: C26H26FN3O3.1.75H2O.1.25HCl: C, 59.53; H, 5.91; Cl, 8.45; N, 8.01; Zabeleženo: C, 59.50; H, 5.69; Cl, 9.05; N, 8.01.
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (129e)
Jedinjenje 129e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (129d) (0.219 g, 0.489 mmol) u THF (4 mL) i metanola (8 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 1.223 mL, 2.447 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metil-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (129e) (0.060 g, 29% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.49 (m, 3H, D2O razmenljiv), 8.44-8.38 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.27-4.08 (m, 5H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-117.96; MS (ES+): 420.3 (M+1); 839.5 (2M+1); MS (ES-): 454.3 (M+Cl), 837.7 (2M-1), 873.5 (2M+Cl); HPLC čistoća: 98.12%.
1
Šema-130
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (130g)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-ciklopropil-2-hidroksifenil)acetata (130b)
U rastvor etil 2-(5-bromo-2-hidroksifenil)acetata (130a) (0.5 g, 1.93 mmol; CAS #220801-65-0) u toluenu (20 mL) dodata je ciklopropil boronska kiselina (0.249 g, 2.89 mmol), dicikloheksil(2′,6′-diisopropoksibifenil-2-il)fosfin (RuPHOS) (0.090 g, 0.193 mmol), Pd2(dba)3(0.088 g, 0.096 mmol) i rastvor Na2CO3(0.82 g, 7.72 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom azota i zagrevan na 100°C u trajanju od 2.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i isparavana do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-40%] da bi se dobio etil 2-(5-ciklopropil-2-hidroksifenil)acetat (130b) (0.256 g, 1.162 mmol, 60.2% prinos) kao gusto žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J=8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H), 0.62-0.42 (m, 2H).
1
Korak-2: Priprema 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (130c)
Jedinjenje 130c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (3 g, 12.45 mmol) u dioksanu (100 mL) upotrebom (3-((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenilboronske kiseline (1d) (4.38 g, 17.42 mmol), rastvora kalijum karbonata (5.16 g, 37.3 mmol) u vodi (10 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (1.310 g, 1.867 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksilnu kiselinu (130c) (2.7 g, 7.35 mmol, 59.0% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES-) 366.3 (M-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d)
Jedinjenje 130d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (130c) (1.7 g, 4.63 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.610 mL, 5.55 mmol) u THF (40 mL), izobutil hloroformata (0.729 mL, 5.55 mmol) i NaBH4(0.525 g, 13.88 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (130d) (1.1 g, 3.11 mmol, 67.3% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetata (130e)
Jedinjenje 130e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.400 g, 1.132 mmol) u THF (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.327 g, 1.245 mmol), etil 2-(5-ciklopropil-2-hidroksifenil)acetata (130b) (0.249 g, 1.132 mmol) i DIAD (0.252 g, 1.245 mmol). Ovo je dalo
1
posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetat (130e) (0.113 mmol, 10% prinos) kao bledo žutu voskastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 3H), 7.56-7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.66-0.50 (m, 2H); MS (ES+): 578.4 (M+Na); MS (ES-): 590.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetata (130f)
Jedinjenje 130f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetata (130e) (0.062 g, 0.112 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.172 mL, 2.232 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetat (130f) (0.031 g, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 456.3 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (130g)
Jedinjenje 130g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)acetata (130f) (0.030 g, 0.066 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.165 mL, 0.329 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (130g) (0.008 g, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.36 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 3H), 7.05 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.93-1.76 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 2H), 0.69-0.46 (m, 2H); MS (ES+): 428.3 (M+1), 855.5 (2M+1); MS (ES-): 426.4 (M-1), 462.3 (M+Cl).
1
Šema-131 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (131b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (131a)
Jedinjenje 131a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128e) (0.750 g, 1.860 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (0.453 g, 2.418 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (PdCl2(PPh3)2, 0.196 g, 0.279 mmol) i rastvora kalijum karbonata (0.771 g, 5.58 mmol) u vodi (5 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-100%] jedinjenje 131a (0.395 g, 49% prinos) slobodnu bazu, kao prljavo belu čvrstu supstancu. Slobodna baza (216 mg) je podvrgnuta dodatnom prečišćavanju pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (131a) (0.215 mg, 89% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.31 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.4 (M+1), 859.9 (2M+1); MS (ES-): 464.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.8%.
1
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (131b)
Jedinjenje 131b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (131a) (0.175 g, 0.407 mmol) u THF (2 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.051 g, 1.22 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (131b) (0.102 g, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.37 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.64 (s, 2H); MS (ES+): 402.2 (M+1), 803.8 (2M+1); MS (ES-): 400.5 (M-1), 436.4 (M+Cl), 801.8 (2M-1); HPLC čistoća: 97.33%; Analiza izračunata za C24H23N3O3.2H2O.1.25HCl: C, 59.67; H, 5.89; Cl, 9.17; N, 8.70; Zabeleženo: C, 59.63; H, 5.53; Cl, 9.64; N, 8.76.
Šema-132
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (132b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (132a)
Jedinjenje 132a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (120a) (600 mg, 1.25 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-
2
hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (267 mg, 1.874 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (132 mg, 0.19 mmol) i rastvora K2CO3(432 mg, 3.12 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (132a) (223 mg, 39% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 461.5 (M+1); (ES-): 495.5 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (132b)
Jedinjenje 132b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (132a) (156 mg, 0.34 mmol) u MeOH/THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (43 mg, 1.02 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (132b) (105 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.04 (s, 1H), 7.98 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS (ES+): 433.2 (M+1); (ES-): 431.3 (M-1).
Šema-133 (nije prema predmetnom pronalasku)
21
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (133c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (133a)
Jedinjenje 133a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (50c) (0.78 g, 1.94 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (0.74 g, 2.91 mmol), kalijum acetata (0.57 g, 5.82 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.24 g, 0.29 mmol) u anhidrovanom dioksanu (12 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (133a) (0.58 g, 67% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 450.4 (M+1), 472.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (133b)
Jedinjenje 133b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata
22
(133a) (0.65 g, 1.45 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.22 mL, 1.88 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.15 g, 0.22 mmol) i rastvora K2CO3(0.50 g, 3.62 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (133b) (0.1 g, 16% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 430.5 (M+1); MS (ES-): 428.5 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (133c)
Jedinjenje 133c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (133b) (0.1 g, 0.23 mmol) uin MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.05 g, 1.16 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (133c) (0.04 g, 39% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 402.4 (M+1); MS (ES-): 400.5 (M-1), 436.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 98.98%.
Šema-134
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (134b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (134a)
Jedinjenje 134a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119c) (120 mg, 0.31 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (95 mg, 0.46 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (43 mg, 0.062 mmol) i K2CO3(127 mg, 0.92 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetat (134a) (102 mg, 76% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-117.89; MS (ES+): 435.2 (M+1); (ES-): 433.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (134b)
Jedinjenje 134b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (134a) (60 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (15 mg, 0.36 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (134b) (50 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.46-8.34 (m, 4H, D2O razmenljiv, 3H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09-
24
7.05 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.19 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 407.2 (M+1); (ES-): 405.3 (M-1).
Šema-135 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (135c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (135a)
Jedinjenje 135a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128e) (700 mg, 1.736 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (1.160 g, 3.47 mmol), K2CO3(0.720 g, 5.21 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.183 g, 0.260 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (135a) (0.539 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 553.5 (M+Na); MS (ES-): 529.6 (M-1).
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (135b)
Jedinjenje 135b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (135a) (0.523 g, 0.986 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom TFA (0.759 mL, 9.86 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, jedinjenje 135b (0.537 g, 100% prinos) TFA so kao žutu voskastu čvrstu supstancu. 239 mg ove TFA soli 135b podvrgnuto je prečišćavanju pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (135b) (0.073 g, 43% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.43 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 431.4 (M+1), 861.8 (2M+1); MS (ES-): 465.5 (M+Cl); HPLC čistoća: 97.33%.
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (135c)
Jedinjenje 135c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (135b) (0.238 g, 0.437 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.092 g, 2.185 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (135c) (0.092 g, 0.229 mmol, 52.3% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.81-8.72 (m, 1H), 8.44 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.37 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); MS (ES+): 403.4 (M+1), 805.7 (2M+1); MS (ES-): 401.4 (M-1), 437.4 (M+Cl), 803.7 (2M-1);
2
HPLC čistoća: 94.73%; Analiza izračunata za: C23H22N4O3-2.0H2O.2.0HCl: C, 54.02; H, 5.52; Cl, 13.87; N, 10.96; Zabeleženo: C, 53.79; H, 5.52; Cl, 13.62; N, 10.90.
Šema-136
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (136e)
Korak-1: Priprema (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b)
Jedinjenje 136b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksilne kiseline (136a) (900 mg, 3.47 mmol, kupljena od PharmaBlock, PB95207) upotrebom N-metilmorfolina (0.44 mL, 3.97 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.55 mL, 4.17 mmol) i NaBH4(394 mg, 10.42 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanol (136b) (760 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dt, J=2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=6.4, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-126.62.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136c)
2
Jedinjenje 136c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b) (760 mg, 3.10 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (895 mg, 3.41 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (615 mg, 3.41 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 1253 mg, 3.41 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136c) (758 mg, 60% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.63; MS (ES+): 407.0 i 409.0 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136d)
Jedinjenje 136d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136c) (120 mg, 0.29 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (83 mg, 0.44 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (41 mg, 0.059 mmol) i K2CO3(122 mg, 0.88 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (136d) (98 mg, 77% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 4H), 6.93 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.64; MS (ES+): 434.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (136e)
2
Jedinjenje 136e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136d) (60 mg, 0.14 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (15 mg, 0.36 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (136e) (28 mg, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.42 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.89 (dt, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.33-7.13 (m, 4H), 6.92 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.22-4.03 (m, 2H), 3.55 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.69; MS (ES+): 406.2 (M+1); (ES-): 404.2 (M-1).
Šema-137
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (137b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (137a)
Jedinjenje 137a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136c) (140 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (106 mg, 0.52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (48 mg, 0.069 mmol) i K2CO3(143 mg, 1.03 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-
2
5-il)metoksi)fenil)acetat (137a) (112 mg, 72% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.65 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.93 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.67, -123.58; MS (ES+): 452.2 (M+1); HPLC čistoća: 96.40%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (137b)
Jedinjenje 137b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (137a) (75 mg, 0.17 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (17 mg, 0.42 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (137b) (41 mg, 58% prinos) kao bela čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.55 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 4H), 6.92 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.52 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.47, -123.58; MS (ES+): 424.2 (M+1); (ES-): 422.2 (M-1).
Šema-138
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (138f)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138a)
Jedinjenje 138a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (76c) (9.2 g, 15.85 mmol) u dioksanu (80 mL) upotrebom (3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronske kiseline (1d) (7.92 g, 23.77 mmol), rastvora kalijum karbonata (6.57 g, 47.5 mmol) u vodi (30 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (1.11 g, 1.59 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota at 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (138a) (9.1 g, 13.79 mmol, 87% prinos) kao žuto ulje.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138b)
1
Jedinjenje 138b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-58 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138a) (9.1 g, 13.79 mmol) u THF (60 mL) upotrebom TBAF (1M in THF) (17.2 mL, 17.24 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (138b) (5.58 g, 74% prinos) kao polučvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.51 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.60 (dd, J=5.9, 0.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138b) (2.39 g, 4.38 mmol) u DCM (50 mL) na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (0.38 mL, 4.82 mmol) i TEA (0.92 mL, 6.57 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 1 h na 0°C i ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana fiziološkim rastvorom (2x), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (138c) (2.2 g, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 586.3 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138d)
2
Rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (400 mg, 0.71 mmol) i metanamina (2 M u THF, 7.0 mL, 14.18 mmol) je zagrevan na 80°C u trajanju od 4h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (138d) (320 mg, 81% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.69 (m, 2H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 559.3 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138e)
Jedinjenje 138e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138d) (320 mg, 0.57 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.88 mL, 11.46 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (138e) (220 mg, 84% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.57 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.2 (M+1); (ES-): 457.3 (M-1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (138f)
Jedinjenje 138f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138e) (144 mg, 0.31 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (33 mg, 0.79 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (138f) (69 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.83 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.65 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.26 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 431.2 (M+1); (ES-): 429.3 (M-1).
Šema-139
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (139c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (139a)
Jedinjenje 139a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (500 mg, 0.89 mmol) i morfolina (0.77 mL, 8.86 mmol) u ACN
4
(10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (139a) (400 mg, 73% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 615.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (139b)
Jedinjenje 139b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (139a) (400 mg, 0.65 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (1.0 mL, 13.01 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (139b) (202 mg, 60% prinos) HCl so kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.70 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.29 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.17 (q, J=5.8 Hz, 2H), 4.01-3.85 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.31-3.13 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 515.3 (M+1); (ES-): 513.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (139c)
Jedinjenje 139c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (139b) (154 mg, 0.30 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (32 mg, 0.75 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(morfolinometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (139c) (70 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.62 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (q, J=5.8 Hz, 2H), 4.06-3.77 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.31-3.11 (m, 2H); MS (ES+): 487.2 (M+1); (ES-): 485.3 (M-1).
Šema-140
Priprema 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (140c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (140a)
Jedinjenje 140a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (350 mg, 0.62 mmol) i imidazola (211 mg, 3.10 mmol) u ACN (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (140a) (280 mg, 76% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 596.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (140b)
Jedinjenje 140b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (140a) (280 mg, 0.47 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.72 mL, 9.40 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (140b) (133 mg, 57% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.11 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.55 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.2 (M+1); (ES-): 494.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (140c)
Jedinjenje 140c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (140b) (85 mg, 0.17 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (18 mg, 0.43 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((2-((1H-imidazol-1-il)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (140c) (37 mg, 46% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 15.00 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.50 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J=6.0 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 468.2 (M+1); (ES-): 466.3 (M-1).
Šema-141
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (141c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (141a)
Jedinjenje 141a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (350 mg, 0.62 mmol) i dimetilamina (2 M u THF, 1.6 mL, 3.10 mmol) u ACN (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (141a) (260 mg, 73% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.68 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 573.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (141b)
Jedinjenje 141b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (141a) (260 mg, 0.45 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.70 mL, 9.08 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (141b) (215 mg, 87% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.67 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.25 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.3 (M+1); (ES-): 471.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (141c)
Jedinjenje 141c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (141b) (155 mg, 0.33 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (34 mg, 0.82 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((dimetilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (141c) (89 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.63 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.62 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 6H); MS (ES+): 445.2 (M+1); (ES-): 443.3 (M-1).
Šema-142 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (142d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (142b)
Jedinjenje 142b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (150 mg, 0.388 mmol) u DMF (8 mL) upotrebom etil 2-(4-aminotiofen-3-il)acetata (142a) (223 mg, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Kenda, Benoit et al, u PCT međunarodnoj prijavi 2008132139, 6 Nov. 2008; CAS#1076191-69-6), DIPEA (0.338 mL, 1.941 mmol) i HATU (369 mg, 0.971 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] etil 2-(4-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (142b) (180 mg, 84% prinos) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.38; MS (ES+): 576.4 (M+Na); MS (ES-): 552.4 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (142c)
4
Jedinjenje 142c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (142b) (170 mg, 0.307 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.95 mL, 12.28 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1) etil 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (142c) (152 mg) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 1H), 8.39 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.92 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.63 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.62; MS (ES+): 454.3 (M+1) & 476.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (142d)
Jedinjenje 142d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (142c) (110 mg, 0.243 mmol) u THF/MeOH (20 mL, 1:1) upotrebom litijum hidroksid hidrata (62 mg, 1.455 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetnu kiselinu (142d) (35 mg, 37% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.41 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.55 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-114.80; MS (ES+): 426.2 (M+1); MS (ES-): 424.3 (M-1); HPLC čistoća: 99.74%.
Šema-143 (nije prema predmetnom pronalasku)
41
Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)sirćetne kiseline (143g)
Korak-1: Priprema metil 2-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)furan-2-il)acetata (143c)
U rastvor 2-(2-metoksi-2-oksoetil)furan-3-karboksilna kiselina (143a) (900 mg, 4.64 mmol; CAS#1479004-17-5) u THF (30 mL) dodat je trietilamin (0.647 mL, 4.64 mmol) i difenil fosforazidat (1.035 mL, 4.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio metil 2-(3-(azidokarbonil)furan-2-il)acetat (143b) (970 mg), koji je korišćen kao takav za sledeći korak. Rastvor metil 2-(3-(azidokarbonil)furan-2-il)acetata (143b) (970 mg, 4.64 mmol) u toluenu (30 mL) je refluksovan u trajanju od 0.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je 2-metilpropan-2-ol (2.66 mL, 27.8 mmol), trietilamin (1.293 mL, 9.28 mmol), zatim je usledilo zagrevanje na refluksu u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (150 mL) i vodom (75 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa
42
etil acetatom (75 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (75 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni na silika gelu sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 4:1, zatim 1:1) da bi se dobio metil 2-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)furan-2-il)acetat (143c) (756 mg, 64% za dva koraka) kao žuta guma;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES-): 254.3 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-aminofuran-2-il)acetata (143d)
Jedinjenje 143d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)furan-2-il)acetata (143c) (400 mg, 1.567 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom TFA (2.415 mL, 31.3 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-aminofuran-2-il)acetat (143d) (614 mg) kao tamno braon gumu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak-3: Priprema metil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetata (143e)
Jedinjenje 143e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (115 mg, 0.298 mmol) u DMF (6 mL) upotrebom metil 2-(3-aminofuran-2-il)acetata (143d) (175 mg), DIPEA (0.259 mL, 1.488 mmol) i HATU (283 mg, 0.744 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] metil 2-(3-(2-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetat (143e) (18 mg, 12%) kao žutu gumu; MS (ES+): 524.4 (M+1) & 546.3 (M+Na); MS (ES-): 522.3 (M-1) & 558.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetata (143f)
Jedinjenje 143f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetata (143e) (18 mg, 0.034 mmol) u DCM (6 mL) upotrebom TFA
4
(0.318 mL, 4.13 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometan/metanol (1:0 do 9:1)] metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetat (143f) (14 mg, 96%) kao žutu gumu; MS (ES+): 424.2 (M+1) & 446.3 (M+Na).
Korak-5: Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)sirćetne kiseline (143g)
Jedinjenje 143g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)acetata (143f) (14 mg, 0.033 mmol) u THF/MeOH (4 mL each) upotrebom litijum hidroksid hidrata (9 mg, 0.198 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)furan-2-il)sirćetnu kiselinu (143g) (11 mg, 81%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17-8.03 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.61; MS (ES+): 410.27 (M+1) & 432.28 (M+Na); MS (ES-): 408.34 (M-1); HPLC čistoća: 92.67%.
Šema-144 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetne kiseline (144d)
Korak-1: Priprema metil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)acetata (144b)
44
Jedinjenje 144b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (34c) (140 mg, 0.362 mmol) u DMF (8 mL) upotrebom metil 2-(3-aminotiofen-2-il)acetata (144a) (120 mg, 0.701 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Kenda., Benoit et al, u PCT međunarodnoj prijavi 2008132139, 6 Nov.2008; CAS#22288-78-4), DIPEA (0.244 mL, 1.402 mmol) i HATU (266 mg, 0.701 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] metil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)acetat (144b) (102 mg, 52%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.29-8.18 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 5H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.32; MS (ES+): 540.3 (M+1), MS (ES-): 538.4 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)acetata (144c)
Jedinjenje 144c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)acetata (144b) (85 mg, 0.158 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.485 mL, 6.30 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometan/metanol (1:0 do 9:1)] metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)acetat (144c) (109 mg) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.47 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.56 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.62 (s, 3H); MS (ES+): 440.3 (M+1) & 462.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetne kiseline (144d)
Jedinjenje 144d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-
4
il)acetata (144c) (79 mg, 0.180 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (46 mg, 1.08 mmol) u vodi (8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(3-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetnu kiselinu (144d) (43 mg, 89% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (td, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.43 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.88; MS (ES+): 426.2 (M+1); HPLC čistoća: 95.25%.
Šema-145
Priprema 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (145c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (145a)
Jedinjenje 145a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (28a) (140 mg, 0.673 mmol) u DMF upotrebom etil 2-(4-aminotiofen-3-il)acetata (142a) (387 mg), DIPEA (0.586 mL, 3.37 mmol) i HATU (640 mg, 1.683 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije
4
na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] etil 2-(4-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (145a) (168 mg, 68%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 387.1 & 389.1 (M+Na), MS (ES-): 363.2 & 365.2 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (145b)
Jedinjenje 145b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (145a) (100 mg, 0.274 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (77 mg, 0.411 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.155 mL, 0.466 mmol), tricikloheksilfosfina (46 mg, 0.164 mmol) i Pd2(dba)3(75 mg, 0.082 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 2 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetat (145b) (52 mg, 44%) kao braon gumu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 7.92 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 436.3 (M+1), MS (ES-): 434.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetne kiseline (145c)
Jedinjenje 145c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)acetata (145b) (52 mg, 0.119 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (31 mg, 0.72 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-3-il)sirćetnu kiselinu (145c) (47 mg, 97%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.48-8.44 (m, 3H), 7.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H),
4
7.13 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.37 (s, 2H); MS (ES+): 408.2 (M+1) & 430.2 (M+Na); HPLC čistoća: 94.80%.
Šema-146 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (146g)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilata (146b)
Jedinjenje 146b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 7-bromo-1H-indol-5-karboksilata (146a) (0.6 g, 2.361 mmol; CAS#885523-35-3) u DMF (9.5 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.236 g, 5.90 mmol) i tozil-Cl (0.540 g, 2.83 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, metil 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilat (146b) (0.83 g, 86% prinos) kao žuto-mrku čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva u sledećem koraku;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
4
Korak-2: Priprema 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilne kiseline (146c)
Jedinjenje 146c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilata (146b) (800 mg, 1.960 mmol) u MeOH/THF (po 30 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (329 mg, 7.84 mmol) u vodi (30 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilnu kiselinu (146c) (738 mg, 96%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ES-): 392.1 & 394.1 (M-1).
Korak-3: Priprema (7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metanola (146d)
Jedinjenje 146d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilne kiseline (146c) (218 mg, 0.553 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.073 mL, 0.664 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.087 mL, 0.664 mmol) i NaBH4(63 mg, 1.659 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metanol (146d) (251 mg) kao bezbojnu gumu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 402.1 (M+Na), MS (ES-): 378.2 & 380.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (146e)
Jedinjenje 146e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metanola (146d) (179 mg, 0.995 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (189 mg, 0.719 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.739 g, 4.1 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (264 mg, 0.719 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] etil 2-(2-((7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (146e) (190 mg, 63% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
4
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (146f)
Jedinjenje 146f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (146e) (180 mg, 0.332 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (93 mg, 0.498 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.188 mL, 0.564 mmol), tricikloheksilfosfina (55.8 mg, 0.199 mmol) i Pd2(dba)3(91 mg, 0.100 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 2 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometan/metanol (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (146f) (74 mg, 39%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-6.99 (m, 12H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 569.3 (M+1), MS (ES-): 567.5 (M-1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (146g)
Jedinjenje 146g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (146f) (37 mg, 0.065 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.325 mL, 0.651 mmol, 2 M vodeni) u vodi (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometan/metanol (1:0 do 9:1, zatim 3:2)] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (146g) (12 mg, 34%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31-7.00 (m, 8H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.80 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 541.3 (M+1).
Šema-147
Priprema 2-(3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetne kiseline (147c)
Korak-1: Priprema metil 2-(3-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)acetata (147a)
Jedinjenje 147a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (28a) (100 mg, 0.481 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom metil 2-(3-aminotiofen-2-il)acetata (144a) (140 mg, 0.817 mmol), DIPEA (0.335 mL, 1.923 mmol) i HATU (366 mg, 0.962 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)]metil 2-(3-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)acetat (147a) (112 mg, 66%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): 373.1 (M+Na), MS (ES-): 349.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetne kiseline (147c)
Jedinjenje 147c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(3-(7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)acetata (147a) (0.108 g, 0.308 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.070 g, 0.462 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.711 mL, 0.924 mmol), tricikloheksilfosfina (0.052 g, 0.185 mmol) i Pd2(dba)3(0.056 g, 0.062 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 8 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi
1
(koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] metil 2-(3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)acetat (147b) (0.027 g, 0.064 mmol, 21% prinos); MS (ES+): 422.2 (M+1); MS (ES-): 456.3 (M+Cl) i 2-(3-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamido)tiofen-2-il)sirćetnu kiselinu (147c) (0.012 g, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.60 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.73 (s, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.50-8.37 (m, 3H, D2O razmenljiv), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 2H); MS (ES+): 408.2 (M+1); MS (ES-): 406.3 (M-1); 442.2 (M+Cl), 813.4 (2M-1).
Šema-148 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (148e)
Korak-1: Priprema 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline (148a)
Jedinjenje 148a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (15 g, 59.0 mmol) u DMF (50 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju) (5.90 g, 148 mmol) i (bromometil)ciklopropana (16.69 mL, 177 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-50%] 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-
2
indol-6-karboksilnu kiselinu (148a) (10 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES-): 292.2, 294.2 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metanola (148b)
Jedinjenje 148b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline (148a) (15 g, 51.0 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (6.73 mL, 61.2 mmol) u THF (100 mL), izobutil hloroformata (8.04 mL, 61.2 mmol) i NaBH4(5.79 g, 153 mmol) u vodi (8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-100%] (4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metanol (148b) (9.7 g, 68% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.33-1.11 (m, 1H), 0.57-0.32 (m, 4H); MS (ES+): 280.1 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148c)
Jedinjenje 148c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od ((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metanola (148b) (2.51 g, 13.92 mmol) u toluenu (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (3.65 g, 13.92 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) 2.51 g, 13.92 mmol) i rastvora (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (3.51 g, 13.92 mmol) u toluenu (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10% u trajanju od 40 min, zatim 10%-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (148c) (1.68 g, 36% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (td, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.54-0.34 (m, 4H); MS (ES+): 442.3, 444.3 (M+1); MS (ES-): 440.1, 442.0 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148d)
Jedinjenje 148d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148c) (0.64 g, 1.45 mmol) u dioksanu (7 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.41 g, 2.17 mmol), K2CO3(0.60 g, 4.34 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.15 g, 0.22 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (148d) (0.26 g, 38% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.37-1.13 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.56-0.34 (m, 4H). MS (ES+): 469.5 (M+1); MS (ES-): 503.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (148e)
Jedinjenje 148e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148d) (0.16 g, 0.34 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.07 g, 1.71 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (148e) (0.07 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.65 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.17-4.04 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H), 0.57-0.29 (m, 4H). MS (ES+): 441.4 (M+1); MS (ES-): 439.4 (M-1), 475.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 88.53%.
Šema-149 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (149b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (149a)
Jedinjenje 149a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148c) (0.64 g, 1.45 mmol) u dioksanu (7 mL) upotrebom hidrohlotida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.45 g, 2.17 mmol), K2CO3(0.60 g, 4.34 mmol) u vodi (0.7 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.15 g, 0.22 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (149a) (0.36 g, 51% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.57-0.35 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.84; MS (ES+): 487.4 (M+1); MS (ES-): 521.5 (M+Cl). HPLC čistoća: 96.57%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (149b)
Jedinjenje 149b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (149a) (0.24 g, 0.49 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.10 g, 2.47 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (149b) (0.08 g, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.09 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.35-1.19 (m, 1H), 0.56-0.34 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.79; MS (ES+): 459.4 (M+1); MS (ES-): 457.3 (M-1), 493.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 92.06%.
Šema-150 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (150b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (150a)
Jedinjenje 150a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (133a) (0.65 g, 1.45 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0.30 g, 1.21 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida 0.13 g, 0.18 mmol) i rastvora K2CO3(0.42 g, 3.01 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (150a) (0.12 g, 22% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 448.5 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (150b)
Jedinjenje 150b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (150a) (0.12 g, 0.27 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (0.05 g, 1.34 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (150b) (0.03 g, 23% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (bs, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.37 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 420.4 (M+1), 442.3 (M+Na); MS (ES-): 418.4 (M-1), 454.4 (M+Cl). HPLC čistoća: 92.20%.
Šema-151 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (151c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (151a)
Jedinjenje 151a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (128e) (2.00 g, 4.96 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (1.889 g, 7.44 mmol), kalijum acetata (1.460 g, 14.88 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.608 g, 0.744 mmol) u anhidrovanom dioksanu (30 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (151a) (1.105 g, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 451.5 (M+1), 473.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (151b)
Jedinjenje 151b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (151a) (0.7 g, 1.554 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0.47 g, 1.865 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.164 g, 0.233 mmol) i rastvora K2CO3(0.644 g, 4.66 mmol) u vodi (5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] jedinjenje 151b (0.219 g, 31% prinos) slobodnu bazu kao žutu voskastu čvrstu supstancu. 105 mg slobodne baze je dalje prečiššćeno pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (151b) (0.060 g, 57% prinos) HCl so kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.06 (dd, J=3.1, 1.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.80; MS (ES+): 449.2 (M+1); MS (ES-): 447.3 (M-1); HPLC čistoća: 89.52%.
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (151c)
Jedinjenje 151c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (151b) (0.107 g, 0.239 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.596 mL, 1.193 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (151c) (0.052 g, 52% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.55 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.06 (dd, J=3.2, 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.46-4.30 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.64 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.67; MS (ES+): 421.3 (M+1), 841.6 (2M+1); MS (ES-): 419.4 (M-1), 455.3 (M+Cl), 839.6 (2M-1); HPLC čistoća: 94.47%.
Šema-152
Priprema litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152d)
Korak-1: Priprema 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a)
U rastvor (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (3.00 g, 13.21 mmol), CBr4(8.76 g, 26.4 mmol) u DCM (100 mL) dodavan je na 0°C rastvor trifenilfosfina (6.93 g, 26.4 mmol) u DCM (50 mL) tokom perioda od 15 min i mešan na 0°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (2×150 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio 7-bromo-5-(bromometil)benzofuran (152a) (2.38 g, 62% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152b)
U mešani rastvor etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (1.125 g, 6.28 mmol) u DMF (10 mL) dodat je K2CO3(4.34 g, 31.4 mmol), a zatim 7-bromo-5-(bromometil)benzofuran (152a) (1.82 g, 6.28 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h i razblažena sa EtOAc (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski slojevi su sušeni, filtritani, isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetat (152b) (1.9 g, 4.89 mmol, 78% prinos) kao gusto žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.52 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.83 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152c)
Jedinjenje 152c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152b) (0.700 g, 1.803 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.481 g, 2.344 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (PdCl2(PPh3)2) (0.190 g, 0.270 mmol) i K2CO3(0.748 g, 5.41 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar zagrevanjem na 125°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetat (152c) (0.503 g, 65% prinos) kao masnu prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 433.2 (M+1).
Korak-4: Priprema litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152d)
U rastvor etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152c) (0.165 g, 0.382 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (20 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (2M, 0.954 mL, 1.908 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h i isparavana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] i proizvod je liofilizovan da bi se dobio litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetat (152d) (0.033 g, 0.080 mmol, 21.08% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.37-7.21 (m, 1H), 7.06-6.84 (m, 3H), 6.58-6.39 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.41 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.51; MS (ES+): 405.2 (M+1); MS (ES-): 403.3 (M-1); HPLC čistoća: 87.33%; Analiza izračunata za: C24H20FLiN2O3.0.75H2O: C, 68.00; H, 5.11; N, 6.61; Zabeleženo: C, 67.69; H, 5.44; N, 6.48.
Šema-153
Priprema litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (153b)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (153a)
Jedinjenje 153a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(((7-bromobenzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (152b) (0.600 g, 1.545 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (0.377 g, 2.009 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (PdCl2(PPh3)2) (0.163 g, 0.232 mmol) i K2CO3(0.641 g, 4.64 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar zagrevanjem na 125°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetat (153a) (0.531 g, 1.281 mmol, 83% prinos) kao voskastu prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 415.2 (M+1).
Korak-2: Priprema litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (153b)
U rastvor etil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetata (153a) (0.251 g, 0.606 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (20 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.514 mL, 3.03 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h i isparavana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografijom na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] i proizvod je liofilizovan da bi se dobio litijum 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metil)amino)fenil)acetat (153b) (0.051 g, 22% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.51-6.35 (m, 2H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.33 (s, 2H); MS (ES+): 387.3 (M+1); MS (ES-): 385.4 (M-1); HPLC čistoća: 92.66%; Analiza izračunata za: C24H21LiN2O30.25H2O: C, 72.63; H, 5.46; N, 7.06; Zabeleženo: C, 72.62; H, 5.45; N, 6.95.
Šema-154
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (154g)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-hidroksi-3-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata (154b)
U rastvor 2,2,2-trifluoroetanamin HCl (1.71 g, 17.26 mmol; CAS#373-88-6) u DCM (15 mL) na 0°C, dodat je rastvor natrijum nitrita (1.27 g, 18.41 mmol) u vodi (1.5 mL). Smeša je održavana na ledenom kupatilu u trajanju od 1 h, hlađena do -78°C i dodat je metil 3-bromo-5-formil-4-hidroksibenzoat (154a) (0.522 g, 2.015 mmol; CAS #706820-79-3) i bor trifluorid eterat (1.2 mL, 9.47 mmol). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 12 h, zgrevana do sobne temperature tokom perioda od 12 h. Reakcija je ugašena metanolom (8 mL), razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa etil acetatom/heksanima, 0-30%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-hidroksi-3-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat (154b) (503 mg, 73% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.67-4.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-69.45.
Korak-2: Priprema metil 7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilata (154c) Rastvor metil 7-bromo-2-hidroksi-3-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata (154b) (495 mg, 1.451 mmol) u sumpornoj kiselini (5 mL, 94 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Smeša je sipana u ledenu vodu i dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena u vakuumu da bi se dobio metil 7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilat (154c) (462 mg, 99% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (dt, J=1.5, 0.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
Korak-3: Priprema (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d)
Jedinjenje 154d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilata (154c) (927 mg, 2.87 mmol) u THF (12 mL) upotrebom LiBH4(2.20 mL, 8.80 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (385 μl, 9.52 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (154d) (836 mg, 99% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (q, J=1.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154e)
Jedinjenje 154e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (80 mg, 0.271 mmol) u DCM (6 mL) upotrebom trifenilfosfina (82 mg, 0.313 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (74 mg, 0.411 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (117 mg, 0.319 mmol) u DCM (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa etil acetatom/heksdanima, 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (154e) (67 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.37-7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.25.
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154f)
4
Jedinjenje 154f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154e) (220 mg, 0.481 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (111 mg, 0.735 mmol), rastvora K2CO3(206 mg, 1.491 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (60 mg, 0.085 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (154f) (145 mg, 62% prinos) kao tamno ulje. Analitički uzorak je dobijen pomoću dodatnog prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobilo jedinjenje 154f, HCl so kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.47 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.07-7.89 (m, 2H), 7.88-7.74 (m, 2H), 7.71-7.45 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.2 (M+1); (ES-): 482.3 (M-1); HPLC čistoća 98.43%.
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (154g)
Jedinjenje 154g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154f) (96 mg, 0.199 mmol) u MeOH/THF (6 mL, each) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (40 mg, 1.670 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (154g) (67 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.45 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.7, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES+): 456.1 (M+1); MS (ES-): 454.2 (M-1). HPLC čistoća 97.47%. Analiza izračunata za C25H20F3NO4.HCl: C, 61.04; H, 4.30; Cl, 7.21; N, 2.85; Zabeleženo: C, 60.83; H, 4.63; Cl, 7.61; N, 2.65.
Šema-155 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (155c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (155a)
Jedinjenje 155a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (148c) (3.5 g, 7.91 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (3.01 g, 11.87 mmol), kalijum acetata (2.33 g, 23.74 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.97 g, 1.19 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (155a) (1.9 g, 49% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (q, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.22 (ddd, J=7.2, 3.6, 1.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=3.1, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12-3.94 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.52-0.28 (m, 4H); MS (ES+): 490.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (155b)
Jedinjenje 155b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (155a) (0.7 g, 1.43 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.13 mL, 1.10 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.12 g, 0.17 mmol) i rastvora K2CO3(0.38 g, 2.75 mmol) u vodi (0.7 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%], praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (155b) (0.07 g, 14% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 470.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (155c)
Jedinjenje 155c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (155b) (0.07 g, 0.15 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.02 g, 0.45 mmol) u vodi (0.6 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (155c) (0.05 g, 70% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.57-0.33 (m, 4H); MS (ES-): 440.3 (M-1). HPLC čistoća: 98.99%.
Šema-156 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (156b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (156a)
Jedinjenje 156a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (124d) (0.335 g, 0.616 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.140 g, 0.925 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 1.423 mL, 1.849 mmol), tricikloheksilfosfina (0.052 g, 0.185 mmol) i Pd2(dba)3(0.056 g, 0.062 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (156a) (0.266 g, 76% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 570.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (156b)
U rastvor etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-tozil-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (156a) (0.075 g, 0.132 mmol) u THF (3.0 mL) i metanolu (6.0 mL) dodat je natrijum hidroksid (2 M vodeni rastvor) (0.658 mL, 1.317 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h i koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio THF/MeOH. Vodeni sloj je zakišeljen sa hladnim 2N vodenim rastvorom HCl i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se posle liofilizacije dobila HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (156b) (0.034 g, 0.088 mmol, 66.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.44-8.22 (m, 4H, D2O razmenljiv, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); 775.5 (2M+1); MS (ES-): 386.3 (M-1); 422.4 (M+Cl); 773.6 (2M-1); HPLC čistoća: 93.41%; Analiza izračunata za C23H21N3O3.2.25H2O.2.0HCl: C, 55.15; H, 5.53; N, 8.39; Zabeleženo: C, 54.94; H, 5.34; N, 8.00.
Šema-157 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)sirćetne kiseline (157d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetata (157b)
Jedinjenje 157b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (1e) (0.144 g, 0.391 mmol) u DMF (2 mL) upotrebom etil 2-(3-aminopiridin-2-il)acetata (157a) (0.13 g, 0.469 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Mikami, Satoshi et al; in Journal of Medicinal Chemistry, 60(18), 7677-7702; 2017), DIPEA (0.341 mL, 1.954 mmol) i HATU (0.781 g, 0.469 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika 12 g, eluiranjem sa MeOH:EtOAc (9:1) u heksanima od 0 do 100%] etil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetat (157b) (0.15 g, 0.283 mmol, 72.3% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.15 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.39 (m, 4H), 7.26 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 531.4 (M+1), 553.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetata (157c)
Jedinjenje 157c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(3-(2-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetata (157b) (0.15 g, 0.283 mmol) u DCM (4 mL) upotrebom TFA (0.218 mL, 2.83 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] etil 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetat (157c) (0.028 g, 23% prinos) kao HCl so; MS (ES+): 431.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)sirćetne kiseline (157d)
Jedinjenje 157d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)acetata (157c) (0.1 g, 0.232 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (3 mL) upotrebom natrijum hidroksida (2 M, 0.348 mL, 0.697 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] praćeno „flash“ hromatografijom na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] 2-(3-(2-(3-(aminometil)fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)piridin-2-il)sirćetnu kiselinu (157d) (0.007 g, 8% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.33 (s, 1H), 9.15 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.428.36 (m, 1H), 8.34-8.22 (m, 3H), 7.62 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (s, 2H); MS (ES+): 403.3 (M+1), 425.3 (M+Na); MS (ES-): 401.4 (M-1), 803.5 (2M-1); HPLC čistoća: 90.71%.
Šema-158 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (158c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetata (158a)
Jedinjenje 158a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksilne kiseline (146c) (200 mg, 0.507 mmol) u DMF (15 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (182 mg, 1.015 mmol), DIPEA (0.353 mL, 2.029 mmol) i HATU (386 mg, 1.015 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika 12 g, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] etil 2-(2-(7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetat (158a) (102 mg) kao braon gumu MS (ES+): 555.10 & 557.10 (M+1); MS (ES-): 553.20 & 555.20 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetata (158b)
1
Jedinjenje 158b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-1-tozil-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetata (158a) (90 mg, 0.162 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (46 mg, 0.243 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.092 mL, 0.275 mmol), tricikloheksilfosfina (0.027 g, 0.097 mmol) i Pd2(dba)3(0.045 g, 0.049 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 2 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25g, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetat (158b) (5 mg, 3% za dva koraka) kao belz čvrstu supstancu. MS (ES+): 428.3 (M+1) & 450.3 (M+Na); MS (ES-): 426.5 (M-1) & 462.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (158c)
Jedinjenje 158c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)acetata (158b) (5 mg, 0.012 mmol) u THF (2 mL) i metanolu (2 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (5.01 mg, 0.117 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 3:1)] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (158c) (4 mg, 86%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 2H); MS (ES-): 398.4 (M-1).
Šema-159 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (159f)
Korak-1: Priprema 5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-karboksilne kiseline (159b)
U rastvor terc-butil 5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-karboksilata (159a) (950 mg, 3.67 mmol; CAS#1246759-50-1) u CH2Cl2(30 mL) dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (4.24 mL, 55.0 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobila 5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-karboksilna kiselina (159b), koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES-): 196.1 & 198.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanola (159c)
Jedinjenje 159c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-karboksilne kiseline (159b) (1.84 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.726 mL, 6.61 mmol) u THF (30 mL), izobutil hloroformata (0.868 mL, 6.61 mmol) i NaBH4(278 mg, 7.34 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] (5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (159c) (84 mg, 25% za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.60 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (159d)
Jedinjenje 159d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanola (159c) (80 mg, 0.436 mmol) u DCM (5 mL) i THF (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (149 mg, 0.566 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) 2.51 g, 13.92 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 208 mg, 0.566 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa hekanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetat (159d) (140 mg, 93%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53-7.22 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 368.1 & 370.1 (M+Na); MS (ES-): 344.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (159e)
Jedinjenje 159e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (159d) (116 mg, 0.335 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (94 mg, 0.503 mmol), trikalijum fosfata (0.190 mL, 0.570 mmol, 3 M rastvor), vode (0.05 mL) i Pd2(dba)3(92 mg, 0.101 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 2 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetat (159e) (25 mg, 18%) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 417.3 (M+1) & 439.3 (M+Na); MS (ES-): 451.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (159f)
Jedinjenje 159f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)acetata (159e) (25 mg, 0.060 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (15
4
mg, 0.36 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 3:1)] 2-(2-((5-(3-(aminometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (159f) (12 mg, 52%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.16 (bs, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 389.3 (M+1) & 411.3 (M+Na); MS (ES-): 387.2 (M-1) & 423.2 (M+Cl).
Šema-160 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (160e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160b)
Jedinjenje 160b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline (160a) (2.0 g, 8.29 mmol; pripremljena prema postupku prikazanom od strane Johansson, Anders and Persson, Joachim u PCT međunarodnoj prijavi 2004110344, 23 Dec.2004) u DMF (40 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (1.78 g, 9.95 mmol), DIPEA (3.21 g, 24.88 mmol) i HATU (3.78 g, 9.95 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica, eluiranjem sa etil acetatom u n-heksanu (0-20%]) etil 2-(2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetat (160b) (1.2 g, 36%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09-6.87 (m, 1H), 6.65 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.51 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.06 (t, J=7.5 Hz, 3H): MS (ES+) 404.0 (M+1); (ES-) 401.9 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160c)
Jedinjenje 160c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160b) (0.5 g, 1.24 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom (3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronske kiseline (1d) (0.37 g, 1.49 mmol), Na2CO3(0.39 g, 3.72 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.10 g, 0.12 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 60°C u trajanju od 6 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u n-heksanu] etil 2-(2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetat (160c) (0.15 g, 22.90%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.06 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.96 (dt, J=10.4, 7.4 Hz, 4H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24-1.06 (m, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160d)
Jedinjenje 160d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160c) (0.070 g, 0.132 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.204 mL, 2.65 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetat (160d) (0.057 g, 100% prinos) TFA so kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 429.3 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (160e)
Jedinjenje 160e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)acetata (160d) (0.056 g, 0.131 mmol) u THF (2 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.457 mL, 0.915 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (160e) (0.012 g, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.04 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.34 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.21 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.01 (t, J=7.3 Hz, 4H), 2.15-1.98 (m, 2H); MS (ES+): 401.3 (M+1), 801.5 (2M+1); MS (ES-): 399.4 (M-1), 799.6 (2M-1); HPLC čistoća: 99.35%.
Šema-161 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (161e)
Korak-1: Priprema etil 7-bromo-2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (161a)
U rastvor etil 2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (1c) (1.5 g, 6.65 mmol) u acetonitrilu (30 mL) na 0°C dodat je rastvor NBS (1.302 g, 7.31 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) da bi se dobio etil 7-bromo-2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilat (161a) (650 mg, 32% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (161b)
U rastvor etil 7-bromo-2-hloropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilata (161a) (0.5 g, 1.642 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je rastvor cezijum karbonata (1.605 g, 4.93 mmol) u vodi (1 mL), kalijum trifluoro(metil)borat (0.400 g, 3.28 mmol), PdCl2(dppf) (0.120 g, 0.164 mmol) i zagrevan je uz mešanje na 100°C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (80 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 to 60%] da bi se dobila 2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilna kiselina (161b) (410 mg) kao tamno braon čvrsta supstanca; MS (ES-): 210.1 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (161c)
Jedinjenje 161c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksilne kiseline (161b) (400 mg, 1.890 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (508 mg, 2.84 mmol), DIPEA (0.990 mL, 5.67 mmol) i HATU (1078 mg, 2.84 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika 24 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-60%] etil 2-(2-(2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (161c) (125 mg, 18% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 395.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (161d)
Jedinjenje 161d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(2-hloro-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (161c) (60 mg, 0.161 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (50 mg, 0.241 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.134 mL, 0.402 mmol), tricikloheksilfosfina (0.014 g, 0.048 mmol) i Pd2(dba)3(0.015 g, 0.016 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 90 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 40 do 100%)] etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetat (161d) (25 mg, 34% prinos) kao lepljivi materijal; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.23-8.10 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 462.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (161e)
Jedinjenje 161e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)acetata (161d) (24 mg, 0.052 mmol) u THF (2 mL) i etanola (1 mL) upotrebom natrijum hidroksida (2.5 M vodeni rastvor) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(2-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (161e) (22 mg, 98% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.75 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); MS (ES+): 434.3 (M+1), 456.2 (M+Na), (ES-): 432.4 (M-1).
Šema-162
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)sirćetne kiseline (162e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-hidroksi-5-metilfenil)acetata (162a)
Jedinjenje 162a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-130 od etil 2-(5-bromo-2-hidroksifenil)acetata (130a) (0.750 g, 2.89 mmol) u toluenu (20 mL) upotrebom metilboronske kiseline (0.260 g, 4.34 mmol), dicikloheksil(2′,6′-diisopropoksibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0.135 g, 0.289 mmol), Pd2(dba)3(0.133 g, 0.145 mmol) i rastvora Na2CO3(1.23 g, 11.58 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom azota i zagrevan na 100°C u trajanju od 1.5 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-30%] etil 2-(2-hidroksi-5-metilfenil)acetat (162a) (0.242 g, 43% prinos) kao gusto bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(5-(bromometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (162b) Jedinjenje 162b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-152 od tercbutil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.398 g, 1.126 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom CBr4(0.747 g, 2.252 mmol) i trifenilfosfina (0.591 g, 2.252 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-30%] terc-butil 3-(5-(bromometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (162b) (0.328 g, 70% prinos) kao gusti bledo-žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetata (162c)
Jedinjenje 162c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od tercbutil 3-(5-(bromometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (162b) (0.309 g, 0.742 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom kalijum karbonata (0.256 g, 1.856 mmol) i etil 2-(2-hidroksi-5-metilfenil)acetata (162a) (0.144 g, 0.742 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetat (162c) (0.228 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 552.3 (M+Na); MS (ES-): 528.4 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetata (162d)
Jedinjenje 162d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetata (162c) (0.223 g, 0.421 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.649 mL, 8.42 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetat (162d) (0.221 g, 97% prinos) TFA so kao žuti vosak; MS (ES+): 430.3 (M+1), 452.3 (M+Na).
1
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)sirćetne kiseline (162e)
Jedinjenje 162e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)acetata (162d) (0.108 g, 0.199 mmol) u THF (5 mL) i metanola (10 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.497 mL, 0.994 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metilfenil)sirćetne kiseline (162e) (0.005 g, 6% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.28 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=6.8, 5.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+): 402.3 (M+1), 803.5 (2M+1); MS (ES-): 400.3 (M-1), 436.3 (M+Cl).
Šema-163
Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (163d)
2
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-(((3-bromopiridin-4-il)oksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (163b)
Jedinjenje 163b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.5 g, 1.415 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.408 g, 1.556 mmol), 3-bromopiridin-4-ola (163a) (0.295 g, 1.698 mmol; CAS#36953-41-0) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 0.571 g, 1.556 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] terc-butil 3-(5-(((3-bromopiridin-4-il)oksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (163b) (320 mg, 44% prinos) kao beli vosak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): 531.2, 533.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(4-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)acetata (163c)
U mešani rastvor terc-butil 3-(5-(((3-bromopiridin-4-il)oksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (163b) (150 mg, 0.294 mmol) u THF (4 mL) dodat je Pd2(dba)3(27.0 mg, 0.029 mmol), Q-Phos (20.93 mg, 0.029 mmol), (2-terc-butoksi-2-oksoetil)zinc(II) hlorid (0.5 M rastvor u etru) (1.178 mL, 0.589 mmol), degaziran 4 minuta i zagrevan na 70°C u trajanju od 4 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL). Smeša je mešana 10 min i filtrirana kroz mali čep od celita. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL). Organski slojevi su spojeni isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0-40 do 100%)] da bi se dobio terc-butil 2-(4-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)acetat (163c) (100 mg, 62% prinos) kao lepljivi materijal;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 9H); MS (ES+): 545.5 (M+1), 567.3 (M+Na), (ES-): 579.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (163d)
Jedinjenje 163d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 2-(4-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)acetata (163c) (100 mg, 0.184 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.424 mL, 5.51 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (163d) (32 mg, 45% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (bs, 3H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.12 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H); MS (ES+): 389.2 (M+1), 411.3 (M+Na), (ES-): 387.3 (M-1), 423.3 (M+Cl).
Šema-164 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (164e)
Korak-1: Priprema 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilne kiseline (164a)
Jedinjenje 164a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilata (126c) (0.802 g, 2.59 mmol) u THF (10 mL) i metanolu (20 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 5.19 mL, 10.38 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (164a) (0.755 g, 99% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.33-8.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.43 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H); MS (ES+): 297.1, 295.1 (M+2); MS (ES-): 295.2, 293.2 (M-2).
Korak-2: Priprema (4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metanola (164b)
Jedinjenje 164b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-karboksilne kiseline (164a) (0.731 g, 2.477 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.327 mL, 2.97 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.390 mL, 2.97 mmol) i NaBH4(0.281 g, 7.43 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] (4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metanol (164b) (0.377 g, 54% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.29 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.53-1.28 (m, 1H), 0.64-0.51 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (164c)
Jedinjenje 164c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metanola (164b) (0.361 g, 1.284 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.370 g, 1.412 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.255 g, 1.412 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 0.519 g, 1.412 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-((4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (164c) (0.232 g, 41% prinos) kao beli vosak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.37 (m, 1H), 7.80-7.56 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.51-1.32 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 3H), 0.62-0.50 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H); MS (ES+): 465.2, 467.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (164d)
Jedinjenje 164d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (164c) (0.223 g, 0.503 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.127 g, 0.755 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 1.161 mL, 1.509 mmol), tricikloheksilfosfina (0.085 g, 0.302 mmol) i Pd2(dba)3(0.092 g, 0.101 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-40%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetat (164d) (0.125 g, 51.0% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.37 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.48-0.38 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.24; MS (ES+): 488.3 (M+1); 975.6 (2M+1); MS (ES-): 522.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 97.03%.
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (164e)
Jedinjenje 164e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)acetata (164d) (0.061 g, 0.125 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.026 g, 0.626 mmol) u vodi (1.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (164e) (0.037 g, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.48 (m, 3H, D2O razmenljiv), 8.48-8.41 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98-6.83 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.51-1.31 (m, 1H), 0.61-0.47 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.03; MS (ES+): 460.3 (M+1); 919.5 (2M+1); MS (ES-): 458.4 (M-1), 494.3 (M+Cl).
Šema-165
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (165f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetata (165b)
U rastvor 2-(3-metil-2-nitrofenil)sirćetne kiseline (165a) (1.00 g, 5.12 mmol CAS#18710-86-6) u etanolu (30 mL) dodata je H2SO4(0.273 mL, 5.12 mmol) i zagrevan je na 80°C u trajanju od 16h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dobijeni ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2×50 mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani, isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetat (165b) (1.023 g, 89% prinos) kao gusti žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.47 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-amino-3-metilfenil)acetata (165c)
U rastvor etil 2-(3-metil-2-nitrofenil)acetata (165b) (0.500 g, 2.240 mmol) u EtOAc (15 mL) dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku (0.315 g, 2.240 mmol) i mešan pod atmosferom vodonika (balon) u trajanju od 3h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, čep je ispran sa EtOAc (3×25 mL) i kombinovani filtrat je koncentrovan i sušen pod vakuumom da bi se dobio etil 2-(2-amino-3-metilfenil)acetat (165c) (0.079 g, 18% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (165d)
Jedinjenje 165d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (130c) (0.12 g, 0.327 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom etil 2-(2-amino-3-metilfenil)acetata (165c) (0.076 g, 0.392 mmol), DIPEA (0.171 mL, 0.980 mmol) i HATU (0.149 g, 0.392 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25 g eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] etil 2-(2-(7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetat (165d) (0.142 g, 80% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 565.4 (M+Na); MS (ES-): 577.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (165e)
Jedinjenje 165e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (165d) (0.139 g, 0.256 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.395 mL, 5.12 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-30%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetat (165e) (0.088 g, 62% prinos) kao TFA adukt; MS (ES+): 443.3 (M+1); MS (ES-): 477.4 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (165f)
Jedinjenje 165f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)acetata (165e) (0.108 g, 0.199 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (2 M vodeni, 0.288 mL, 0.576 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-karboksamido)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (165f) (0.004 g, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 10.05 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 2H), 7.45-6.95 (m, 6H, D2O razmenljiv, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.24 (s, 3H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6D2O) δ 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ES+): 415.3 (M+1), 437.2 (M+Na); 829.4 (2M+1); MS (ES-): 413.3 (M-1), 449.3 (M+Cl), 827.5 (2M-1); HPLC čistoća: 93.27%.
Šema-166 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (166d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (166b)
Jedinjenje 166b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-1H-indol-5-il)metanola (166a) (440 mg, 1.946 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Fairfax, David John et al; u U.S. objavi pat. prijave 2014/0140956, 22 May 2014) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (766 mg, 2.92 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (877 mg, 4.87 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (1072 mg, 2.92 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 4:1, zatim 0:1)] etil 2-(2-((7-bromo-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (166b) (350 mg) kao braon gumu; MS (ES+): 410.1 & 412.1 (M+Na); MS (ES-): 386.2 & 388.2 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (166c)
Jedinjenje 166c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (166b) (240 mg, 0.618 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (174 mg, 0.927 mmol), trikalijum fosfata (1.3 M rastvor, 0.350 mL, 1.051 mmol), tricikloheksilfosfina (104 mg, 0.371 mmol) i Pd2(dba)3(170 mg, 0.185 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 2 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (166c) (60 mg) kao braon čvrstu supstancu; MS (ES+): 415.4 (M+1) & 437.3 (M+Na); MS (ES-): 449.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (166d)
Jedinjenje 166d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (166c) (55 mg, 0.133 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (34 mg, 0.796 mmol) u vodi (6 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (166d) (11 mg, 2.3% za tri koraka) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.37 (s, 2H); MS (ES-): 771.7 (2M-1).
Šema-167 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (167e)
Korak-1: Priprema (7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanola (167b)
U rastvor metil 7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilata (167a) (300 mg, 1.176 mmol; CAS#1354756-19-6) u THF (10 mL) ohlađen do 0°C dodat je litijum aluminijum hidrid (44.6 mg, 1.176 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Dodat je dodatni litijum aluminijum hidrid (90 mg) i nastavljeno je mešanje reakcije na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Reakcija je ugašena pažljivo sa 20% vodenim rastvorom Na2SO4(10 mL), vodom (40 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL, 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] da bi se dobio (7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanol (167b) (195 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.36 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.58 (s, 2H); MS (ES+): 249.1 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (167c)
2
Jedinjenje 167c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanola (167b) (180 mg, 0.793 mmol) u DCM (9 mL), THF (4 mL) i DMF (4 mL) upotrebom trifenilfosfina ((312 mg, 1.189 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (357 mg, 1.982 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (437 mg, 1.189 mmol u DCM (9 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(2-((7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (167c) (54 mg) kao svetlo braon gumu; MS (ES-): 387.2 & 389.2 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (167d)
Jedinjenje 167d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (167c) (50 mg, 0.128 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (36.1 mg, 0.193 mmol), Pd(PPh3)Cl2(27.0 mg, 0.039 mmol) i kalijum karbonata (35.5 mg, 0.257 mmol) u vodi (0.6 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 95°C u trajanju od 3 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (167d) (7 mg, 2% za dva koraka) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 416.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (167e)
Jedinjenje 167e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (167d) (7 mg, 0.017 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (7.21 mg, 0.168 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometan/DMA 50 (1:0 do 1:1)] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (167e) (4 mg, 61%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.30 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.66 (s, 2H); MS (ES+): 388.3 (M+1); MS (ES-): 386.3 (M-1); HPLC čistoća: 87.87%.
Šema-168
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (168c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (168a)
Jedinjenje 168a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (119c) (430 mg, 1.102 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (420 mg, 1.65 mmol), kalijum acetata (324 mg, 3.31 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(135 mg, 0.17 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetat (168a) (150 mg, 31% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 460.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (168b)
4
Jedinjenje 168b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (168a) (70 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (34 mg, 0.24 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (17 mg, 0.02 mmol) i rastvora K2CO3(55 mg, 0.40 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetat (168b) (21 mg, 31% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 418.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (168c)
Jedinjenje 168c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)acetata (168b) (21 mg, 0.050 mmol) THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (12.67 mg, 0.30 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (168c) (3 mg, 14% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.17 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 2H); MS (ES+): 390.2 (M+1); (ES-): 388.2 (M-1).
Šema-169
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (169f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-karboksilata (169b)
U mešani rastvor metil 7-bromobenzofuran-5-karboksilata (169a) (3.06 g, 12.00 mmol; CAS#286836-79-1) u suvom THF (10 mL) na -78°C pod N2dodat je ukapavanjem LDA (1.5 M u THF, 11 mL, 16.50 mmol). Smeša je održavana na -78°C u trajanju od 1.5 h, zatim je dodat rastvor perhloroetana (4.06 g, 17.15 mmol) u suvom THF (8 mL). Smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografijom na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa etil acetatom/heksanima, 0-30%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-karboksilat (169b) (1.56 g, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metanola (169c)
Jedinjenje 169c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-karboksilata (169b) (1.67 g, 5.77 mmol) u THF (20 mL) upotrebom LiBH4(4.25 mL, 4 M, 17.00 mmol) i MeOH (0.7 mL, 17.30 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] (7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metanol (169c) (1.01 g, 67.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.39 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.6 Hz, 2H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (169d)
Jedinjenje 169d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metanola (169c) (1.02 g, 3.90 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.12 g, 4.27 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (862 mg, 4.78 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 1.55 g, 4.22 mmol) u DCM (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (169d) (839 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.60 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.06 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (169e)
Jedinjenje 169e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (169d) (230 mg, 0.543 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (142 mg, 0.941 mmol), rastvora K2CO3(231 mg, 1.671 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (61 mg, 0.087 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] jedinjenje 169e (160 mg, 66% prinos) kao bistro ulje. Analitički uzorak je dobijen prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (169e) HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 3H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 450.2 (M+1); HPLC čistoća 100%. Analiza izračunata za C26H24ClNO4.HCl.H2O: C, 61.91; H, 5.40; N, 2.78; Zabeleženo: C, 62.28; H, 5.13; N, 2.82.
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (169f)
Jedinjenje 169f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (169e) (112 mg, 0.249 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (60 mg, 2.505 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (169f) (68 mg, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=13.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ 8.01-7.78 (m, 2H), 7.78-7.43 (m, 4H), 7.36-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 422.1 (M+1); MS(ES-): 420.2 (M-1). HPLC čistoća 100%. Analiza izračunata za C24H20ClNO4HCl.H2O: C, 60.51; H, 4.87; Cl, 14.89; N, 2.94; Zabeleženo: C, 60.81; H, 4.75; Cl, 14.95; N, 3.04.
Šema-170 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (170b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (170a)
Jedinjenje 170a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (155a) (0.7 g, 1.43 mmol) u dioksanu (7 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0.28 g, 1.10 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.12 g, 0.17 mmol) i rastvora K2CO3(0.38 g, 2.75 mmol) u vodi (0.7 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%], praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (170a) (0.1 g, 19% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 488.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnd kiseline (170b)
Jedinjenje 170b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (170a) (0.1 g, 0.21 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.04 g, 1.03 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (170b) (0.01 g, 12% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.38 (t, J=3.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.38-1.16 (m, 1H), 0.58-0.31 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.89; MS (ES+): 460.3 (M+1); MS (ES-): 458.3 (M-1). HPLC čistoća: 96.70%.
Šema-171
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (171c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (171a)
Jedinjenje 171a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (136c) (510 mg, 1.25 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (477 mg, 1.88 mmol), kalijum acetata (369 mg, 3.76 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(153 mg, 0.19 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (171a) (400 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 477.2 (M+Na); (ES-): 453.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (171b)
4
Jedinjenje 171b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (171a) (190 mg, 0.42 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (137 mg, 0.54 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (44 mg, 0.063 mmol) i rastvora K2CO3(173 mg, 1.26 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%], praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (171b) (88 mg, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.56 (m, 4H, Delimično D2O razmenljiv), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.94 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.23, -128.69; MS (ES+): 453.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (171c)
Jedinjenje 171c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (171b) (60 mg, 0.13 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (7.23 mg, 0.17 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (171c) (22 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.51 (m, 4H, delimično D2O razmenljiv), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.93 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.54 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.30, -128.46; MS (ES+): 425.2 (M+1); (ES-): 423.3 (M-1).
Šema-172
4 1
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (172b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (172a)
Jedinjenje 172a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (171a) (190 mg, 0.42 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (78 mg, 0.54 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (44.0 mg, 0.063 mmol) i rastvora K2CO3(173 mg, 1.26 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (172a) (70 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.94 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.63; MS (ES+): 435.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (172b)
Jedinjenje 172b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (172a) (56 mg,
4 2
0.13 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (7.03 mg, 0.17 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (172b) (15 mg, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.34-7.16 (m, 4H), 6.94 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.35; MS (ES+): 407.2 (M+1); (ES-): 405.3 (M-1).
Šema-173
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (173b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (173a)
Jedinjenje 173a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154e) (222 mg, 0.486 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (165 mg, 0.805 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (PdCl2(PPh3)2) (55 mg, 0.078 mmol) i K2CO3(220 mg, 1.592 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] jedinjenje 173a (181 mg, 74% prinos) slobodnu bazu kao bistro ulje. Analitički uzorak je dobijen prečišćavanjem slobodne baze upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-
4
100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (173a) HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.68-7.43 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 (q, J=7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.08, -118.78. MS (ES+): 502.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (173b)
Jedinjenje 173b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (173a) (121 mg, 0.241 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksida (75 mg, 3.13 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (173b) (53 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.02, -118.61. MS (ES+): 474.1 (M+1); MS(ES-): 472.2 (M-1). HPLC čistoća 99.28%. Analiza izračunata za C25H19F4NO4.HCl.0.25H2O: C, 58.37; H, 4.02; Cl, 6.89; N, 2.72; Zabeleženo: C, 58.34; H, 3.88; Cl, 6.80; N, 2.78.
Šema-174
4 4
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (174c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (174a)
Jedinjenje 174a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (115d) (500 mg, 1.091 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (415 mg, 1.636 mmol), kalijum acetata (321 mg, 3.27 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(134 mg, 0.164 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 15 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24g, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 5:1)] etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (174a) (235 mg) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 459.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (174b)
4
Jedinjenje 174b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (174a) (220 mg, 0.504 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (191 mg, 0.756 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (106 mg, 0.151 mmol) i rastvora K2CO3(209 mg, 1.513 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (174b) (51 mg) kao svetlo braon gumu; MS (ES<+>): 435.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (174c)
Jedinjenje 174c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (174b) (48 mg, 0.110 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (28 mg, 0.663 mmol) u vodi (3.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (174c) (5 mg, 1.3% za tri koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.89; MS (ES+): 407.2 (M+1); MS (ES-): 405.2 (M-1); HPLC čistoća: 92.60%.
Šema-175
4
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (175c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (175a)
Jedinjenje 175a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154e) (229 mg, 0.501 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (380 mg, 1.137 mmol), K2CO3(245 mg, 1.773 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (56 mg, 0.080 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 20-100%] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (175a) (263 mg, 90% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 585.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (175b)
4
Jedinjenje 175b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (175a) (263 mg, 0.450 mmol) u DCM (6 mL) upotrebom TFA (0.5 mL, 6.49 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA/DCM (0-80%)] jedinjenje 175b (205 mg, 94% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu. Analitički uzorak je dobijen dodatnim prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (175b) HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.18-8.09 (m, 1H), 8.06-7.83 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.32 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (175c)
Jedinjenje 175c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (175b) (140 mg, 0.289 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (81 mg, 3.38 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (175c) (71 mg, 54% prinos) kao bela čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.65 (bs, 3H), 8.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07-7.92 (m, 3H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 457.2 (M+1); MS(ES-): 455.3 (M-1). HPLC čistoća 97.6%.
Šema-176
4
Priprema 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (176c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (176b)
Jedinjenje 176b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (241 mg, 0.552 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom 7-bromo-1H-indazol-3-amina (176a) (160 mg, 0.755 mmol; CAS#1234616-28-4), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (72 mg, 0.103 mmol) i rastvora K2CO3(355 mg, 2.57 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 40-100%] jedinjenje 176b (209 mg, 86% prinos) slobodnu bazu kao bledo-žuto ulje. Analitički uzorak je pripremljen prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (176b) HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 442.2 (M+1); MS (ES-): 440.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (176c)
4
Jedinjenje 176c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (176b) (159 mg, 0.360 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (92 mg, 2.19 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-amino-1H-indazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (176c) (79 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 2H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 2H); MS (ES+): 414.2 (M+1); MS(ES-): 412.2 (M-1).
Šema-177 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (177f)
Korak-1: Priprema (7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanola (177a)
41
Jedinjenje 177a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline (160a) ((5.0 g, 20.74 mmol) upotrebom N-metilmorfolina ((2.30 g, 22.81 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (3.11 g, 22.81 mmol) i NaBH4(1.17 g, 31.11 mmol) u vodi (6.5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-30% etil acetatom u nheksanu] (7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol (177a) (1.9 g, 42%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.26 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H).
Korak-2: Priprema 4-bromo-6-(hlorometil)-2,3-dihidro-1H-indena (177b)
U mešani rastvor (7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanola (177a) (2.0 g, 8.80 mmol) u DCM (40.0 mL) dodat je na 0°C tionil hlorid (3.1 g, 26.42 mmol), kap DMF i mešan je u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 4-bromo-6-(hlorometil)-2,3-dihidro-1H-inden (177b) (1.93 g, 89%) kao bezbojno ulje.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177c)
U mešani rastvor 4-bromo-6-(hlorometil)-2,3-dihidro-1H-indena (177b) (sirovi proizvod iz gornjeg koraka, 1.9 g, 7.73 mmol) u DMF (19.0 mL) dodat je na sobnoj temperaturi kalijum karbonat (5.3 g, 38.69 mmol) i etil 2-(2-hidroksifenil)acetat (23b) (2.0 g, 11.59 mmol), mešan u trajanju od 14 h i ugašen vodom (100 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2×200.0 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni eluiranjem sa 0-20% etil acetatom u n-heksanu da bi se dobio etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetat (177c) (1.4 g, 49.12%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.04 (p, J=7.7 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177d)
Jedinjenje 177d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177c) (0.5 g, 1.28 mmol) u acetonitrilu (14 mL), dioksanu (6 mL) upotrebom (3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)boronske kiseline (1d) (0.48 g, 1.92 mmol), Na2CO3(0.40 g, 3.85 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.10 g, 0.12 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 14 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u n-heksanu] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetat (177d) (0.13 g, 20%) kao bezbojna tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 6H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.03-2.82 (m, 4H), 2.00 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177e)
Jedinjenje 177e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177d) (0.1 g, 0.194 mmol) u DCM (7 mL) upotrebom TFA (0.223 mL, 2.91 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetat (177e) (0.103 g, 100% prinos) TFA so kao čvrstu supstancu; MS (ES+): 416.3 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (177f)
Jedinjenje 177f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)acetata (177e) (0.194 mmol) u THF/metanolu (3:1 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (163 mg, 3.88 mmol) u vodi (3.9 mL, 1 N). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 column, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] i [C18 (12 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (177f) (1 mg, 1.2% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.01 (t, J=7.3 Hz, 2H); MS (ES+): 388.2 (M+1); (ES-): 386.30 (M-1).
Šema-178
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (178g)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-karboksilata (178a)
Jedinjenje 178a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (15 g, 48.4 mmol) u piridinu (500 mL) upotrebom but-3-in-1-ola (3.39 g, 48.4 mmol) i bakar(I) oksida (3.46 g, 24.20 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-80%] metil 7-bromo-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-karboksilat (178a) (8.1 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=1.6 Hz, 1H),
41
7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H, D2O razmenljiv), 3.88 (s, 3H), 3.78 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.99 (td, J=6.4, 1.0 Hz, 2H); MS (ES+): 299.0 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-karboksilata (178b)
U rastvor metil 7-bromo-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-karboksilata (178a) (6 g, 20.06 mmol) i imidazola (1.37 g, 20.06 mmol) u anhidrovanom DCM (120 mL) na 0°C dodat je TBS-Cl (3.02 g, 20.06 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM i vodom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (2×). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-karboksilat (178b) (7.5 g, 90% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.02 (t, J=6.1 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
Korak-3: Priprema (7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metanola (178c)
Jedinjenje 178c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-karboksilata (178b) (7.32 g, 17.71 mmol) u THF (60 mL) upotrebom LiBH4(17.71 mL, 53.1 mmol, 3 M rastvor u THF) i MeOH (2.2 mL, 53.1 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (7-bromo-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metanol (178c) (6.36 g, 93% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.29 (t, J=5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); MS (ES+) 387.1 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178d)
Jedinjenje 178d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metanola (178c) (6.11 g, 15.85 mmol) u DCM (100 mL) upotrebom trifenilfosfina (4.16 g, 15.85 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (2.86 g, 15.85 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 5.82 g, 15.85 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-20%] etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-butildimetil silil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (178d) (6.5 g, 75% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J=0.9 Hz, 9H), 0.00 (s, 6H);
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc-butildimetil silil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178e)
Jedinjenje 178e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-butildimetil silil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178d) (650 mg, 1.19 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (334 mg, 1.78 mmol), rastvora K2CO3(492 mg, 3.56 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (125 mg, 0.18 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (178e) (441 mg, 65% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 574.3 (M+1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178f)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178e) (200 mg, 0.349 mmol) u THF (10 mL) dodat je HCl (2N, 1.5 mL), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je apsorbovan sa EtOAc i ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%], praćeno dodatnim
41
prečišćavanjem reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (178f) (114 mg, 65% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.12 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 460.3 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (178g)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178e) (212 mg, 0.369 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (20 mg, 0.480 mmol) u vodi (2.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h i zakišeljena do PH∽4. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobila 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (178g) (120 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.48 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.93 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.88 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2H); MS (ES+): 432.2 (M+1); (ES-): 430.3 (M-1).
Šema-179
41
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (179b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (179a)
Jedinjenje 179a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178d) (225 mg, 1.10 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (225 mg, 1.10 mmol), rastvora K2CO3(303 mg, 2.19 mmol) u vodi (1 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (103 mg, 0.15 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%], praćeno dodatnim prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (179a) (330 mg, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.58 (m, 3H), 7.48 (td, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.95 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.84; MS (ES+): 592.4 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (179b)
Jedinjenje 179b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-7 Šeme-178 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (179a) (175 mg, 0.30 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (50 mg, 1.18 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (179b) (80 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.54 (s, 2H, D2O razmenljiv), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-
41
7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (t, J=5.4 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.17 (s, 2H), 3.72 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.65; MS (ES+): 450.2 (M+1); (ES-): 448.3 (M-1).
Šema-180
Priprema 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (180e)
Korak-1: Priprema terc-butil (7-bromobenzo[d]izoksazol-3-il)karbamata (180b)
Smeša 7-bromobenzo[d]izoksazol-3-amina (90 mg, 0.422 mmol; CAS #1260860-32-9), Boc2O (0.298 mL, 1.283 mmol), DMAP (17 mg, 0.139 mmol) u THF (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-25%] da bi se dobio terc-butil (7-bromobenzo[d]izoksazol-3-il)karbamat (180b) (132 mg, 100%
41
prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (180c)
Jedinjenje 180c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (153 mg, 0.351 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil (7-bromobenzo[d]izoksazol-3-il)karbamata (180b) (130 mg, 0.415 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (41 mg, 0.058 mmol) i rastvora K2CO3(162 mg, 1.172 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-((tercbutoksikarbonil)amino)benzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (180c) (168 mg, 0.310 mmol, 88% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 543.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (180d)
Jedinjenje 180d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (180c) (168 mg, 0.310 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.3 mL, 3.89 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 40-100%] etil 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (180d) (55 mg, 40% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.14 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 443.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (180e)
41
Jedinjenje 180e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (180d) (55 mg, 0.124 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (31 mg, 0.74 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (180e) (26 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (s, 2H); MS (ES+): 415.1 (M+1); MS (ES-): 413.2 (M-1).
Šema-181
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (181d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (181a)
42
Jedinjenje 181a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (154e) (250 mg, 0.547 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (212 mg, 0.835 mmol), kalijum acetata (175 mg, 1.783 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(51 mg, 0.062 mmol) u anhidrovanom dioksanu (6 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, (12 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (181a) (146 mg, 53% prinos) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.09 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.13 (p, J=7.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.44 (s, 12H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, Hloroform-d) δ-59.32.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (181c)
Jedinjenje 181c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (181a) (142 mg, 0.282 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamin hidrohlorida (181b) (80 mg, 0.404 mmol; CAS #1646565-99-2), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (35 mg, 0.050 mmol) i rastvora K2CO3(220 mg, 1.592 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-80%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (181c) (147 mg, 72% prinos) kao bledo žuto ulje. MS (ES+): 503.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (181d)
Jedinjenje 181d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (181c) (147 mg, 0.293 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (65 mg, 1.55 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl do 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (181d) (14 mg, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O Razmena) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J=10.5, 5.2 Hz, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.02, -128.49. MS (ES+): 475.2 (M+1); MS(ES-): 473.3 (M-1).
Šema-182
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)sirćetne kiseline (182d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil) benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b)
Jedinjenje 182b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (1.910 g, 5.40 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.559 g, 5.94 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (1.4 g, 5.40 mmol) i E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.182 g, 5.94 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 80 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (182b) (1.97 g, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 494.10, 496.10 (M+2, gubitak Boc).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)acetata (182c)
Jedinjenje 182c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.250 g, 0.421 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.324 mL, 4.21 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)acetat (182c) (0.126 g, 49% prinos) TFA so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.91 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.10, 494.10 (M+2);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.47; MS (ES-): 494.20, 492.20 (M-2); HPLC čistoća: 84.72%.
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)sirćetne kiseline (182d)
Jedinjenje 182d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)acetata (182c) (0.100 g,
42
0.202 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.506 mL, 1.011 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%], praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-bromofenil)sirćetne kiseline (182d) (0.076 g, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.33 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 468.10, 466.10 (M+2); MS (ES-): 466.15, 464.20 (M-2); HPLC čistoća: 90.92%.
Šema-183
Priprema 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (183c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (183b)
Jedinjenje 183b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (500 mg, 1.285 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (183a) (310 mg, 1.413 mmol; CAS #214360-73-3), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (90 mg, 0.128 mmol) i K2CO3(533 mg, 3.85 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (183b) (0.38 g, 74% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.81-7.67 (m, 3H), 7.59 (d, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 402 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (183c)
Jedinjenje 183c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (183b) (0.22 g, 0.548 mmol) u THF (1 mL) i MeOH (2 mL each) upotrebom NaOH (0.088 g, 2.192 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(4-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (183c) (73 mg, 36% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); HPLC čistoća: 98.9; MS (ES-): 372 (M-1).
Šema-184
Priprema 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (184c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (184b)
Jedinjenje 184b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (200 mg, 0.514 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (184a) (124 mg, 0.565 mmol; CAS #210907-84-9), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (36 mg, 0.051 mmol) i K2CO3(213 mg, 1.541 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije
42
na koloni [silika gel eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (184b) (134 mg, 65.0% prinos) kao gusto neprozirno žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 7H); MS (ES+): 424 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (184c)
Jedinjenje 184c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (184b) (130 mg, 0.324 mmol) u THF (1 mL) i MeOH (po 2 mL) upotrebom NaOH (52 mg, 1.295 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-aminofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (184c) (34 mg, 28% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 3H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES-): 372 (M-1).
Šema-185
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (185c)
42
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (185a)
Jedinjenje 185a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (178d) (1.4 g, 2.56 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (0.97 g, 3.84 mmol), kalijum acetata (0.75 g, 7.67 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.31 g, 0.38 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, (40 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (185a) (1.04 g, 68% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 12H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (185b)
Jedinjenje 185b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (185a) (500 mg, 0.84 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (180 mg, 1.26 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (89 mg, 0.13 mmol) i rastvora K2CO3(291 mg, 2.10 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (185b) (320 mg, 66% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 575.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (185c)
42
Jedinjenje 185c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-7 Šeme-178 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (185b) (212 mg, 0.37 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (20 mg, 0.48 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(2-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (185c) (28 mg, 18% prinos u 2 koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.26 (s, 1H), 8.13 (dd, J=5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.00 (t, J=6.5 Hz, 2H); MS (ES+): 433.2 (M+1); (ES-): 431.3 (M-1).
Šema-186
Priprema 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (186c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (186b)
Jedinjenje 186b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (400 mg, 0.92 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom 1-(3-bromofenil)-2-fluoroetanamina (186a) (180 mg, 1.26 mmol; CAS#929972-40-7), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (97 mg, 0.14 mmol) i rastvora K2CO3(380 mg, 2.75 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g),
42
eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (186b) (246 mg, 60% prinos) kao bistro ulje); MS (ES+): 448.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (186c)
Jedinjenje 186c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (186b) (166 mg, 0.37 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (31 mg, 0.74 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (186c) (110 mg, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (dt, J=6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 2H), 3.61 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.55; MS (ES+): 420.2 (M+1); (ES-): 418.3 (M-1).
Šema-187
42
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (187f)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilata (187a)
Jedinjenje 187a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (12.00 g, 29.71 mmol) u piridinu (30 mL) upotrebom 1-pentina (2.93 mL, 29.71 mmol) i bakar (I) oksida (2.13 g, 14.85 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%] metil 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilat (187a) (3.36 g, 33% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.84-1.57 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (187b)
Jedinjenje 187b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilata (187a) ((3.30g, 9.59 mmol) iun MeOH/THF (20 mL
4
each) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (805 mg, 19.18 mmol) u vodi (3 mL) Ovo je dalo, posle obrade, 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilnu kiselinu (187b) (3.08 g, 97% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.87-1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ES-): 329.1 (M-1).
Korak-3: Priprema (7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metanola (187c)
Jedinjenje 187c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-jodo-2-propilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (187b) (2.50 g, 7.57 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (1.00 mL, 9.09 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (1.18 mL, 9.09 mmol) i NaBH4(860 mg, 22.72 mmol) u vodi (4.0 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-20%] (7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metanol (187c) (1.65 g, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.86-1.53 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d)
Jedinjenje 187d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metanola (187c)(1.60 g, 5.06 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.86 g, 7.08 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.28 g, 7.08 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 2.60 g, 7.08 mmol) u DCM (40 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-15%] etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d) (2.10 g, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.78 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.86-1.57 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 501.2 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187e)
4 1
Jedinjenje 187e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d) (500 mg, 1.05 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (294 mg, 1.57 mmol), trikalijum fosfata (378 mg, 1.78 mmol) u vodi (0.6 mL), tricikloheksilfosfina (92 mg, 0.35 mmol) i Pd2(dba)3(96 mg, 0.105 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0 to 10% metanol u DCM] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (187e) (32 mg, 7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.78 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 6H); MS (ES+): 458.3 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (187f)
Jedinjenje 187f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187e) (30 mg, 0.066 mmol) u MeOH/THF (po 12 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (10 mg, 0.238 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM) 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (187f) (17 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1); MS (ES-): 464.3 (M+Cl); HPLC čistoća: 98.33%.
Šema-188
4 2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (188b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (188a)
Jedinjenje 188a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d) (2.00 g, 4.18 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (1.41 g, 6.88 mmol), rastvora K2CO3(1.90 g, 13.75 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (484 mg, 0.69 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-10%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (188a) (1.85 g); MS (ES+): 476.4 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (188b)
Jedinjenje 188b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (188a) ((880 mg, 2.03 mmol) u MeOH/THF (po 30 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (341 mg, 8.12 mmol) u vodi (7 mL). Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (188b) (220 mg, 25% prinos za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 3H), 7.74-7.61 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.4 Hz, 2H),
4
1.69 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.66; MS (ES+): 448.4 (M+1); MS (ES-): 446.3 (M-1) & 482.4 (M+Cl); HPLC čistoća: 99.20%.
Šema 189
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (189c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (189a)
Jedinjenje 189a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d) (844 mg, 1.76 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (1.18 g, 3.53 mmol), K2CO3(732 mg, 5.30 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (186 mg, 0.265 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3.5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0 to 2.5% metanol u DCM] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (189a) (597 mg, 61% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.49 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.91 (td,
4 4
J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (h, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.04-0.90 (m, 6H); MS (ES+): 559.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (189b)
Jedinjenje 189b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (189a) (575 mg, 1.029 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom TFA (0.8 mL, 10.29 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% metanol u DCM) etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (189b) (402 mg, 85% prinos) kao gumastu, braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.97 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=13.0, 1.6 Hz, 2H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.82 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (h, J=7.4 Hz, 2H), 1.02-0.95 (m, 6H); MS (ES+): 459.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (189c)
Jedinjenje 189c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (189b) (385 mg, 0.840 mmol) u THF/MeOH (10 mL each) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (141 mg, 3.36 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl do 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (189c) (123 mg, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.82 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 431.2 (M+1); MS (ES-): 429.3 (M-1); HPLC čistoća: 96.66%.
4
Šema-190
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (190c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (190a)
Jedinjenje 190a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-jodo-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (187d) (5.00 g, 10.45 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (3.98 g, 15.68 mmol), kalijum acetata (3.08 g, 31.36 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(761 mg, 1.04 mmnol) u anhidrovanom dioksanu (120 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 14 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (190a) (1.84 g, nije veoma čist, korišćen kao takav za sledeći korak).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (190b)
Jedinjenje 190b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-propil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata
4
(190a) (1.162 g, 2.428 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom (3-fluoro-4-jodopiridin-2-il)metanamina (113a) (0.510 g, 2.024 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (245 mg, 0.304 mmol) i rastvora K2CO3(839 mg, 6.07 mmol) u vodi (5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3.5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-20%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (190b) (70 mg, 2.7% za dva koraka);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.70 (h, J=7.3 Hz, 2H), 1.02-0.88 (m, 6H); MS (ES+): 477.25 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (190c)
Jedinjenje 190c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (190b) (23 mg, 0.546 mmol) u THF/MeOH (3 mL each) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (20 mg, 0.48 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-propilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (190c) (2 mg, 3.27%) kao paperjastu belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.55; 449.2 (M+1); HPLC čistoća: 91.91%.
Šema-191 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (191h)
Korak-1: Priprema (E/Z)-metil 3-bromo-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoata (191b)
U rastvor metil 3-acetil-5-bromo-4-hidroksibenzoata (191a) (1 g, 3.66 mmol; CAS#160753-84-4) u etanolu (30 mL) i dihlorometanu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodata je aminooksisulfonska kiselina (0.621 g, 5.49 mmol) i mešan je u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (1.538 g, 18.31 mmol) u vodi (20 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonila odvojena čvrsta supstanca i filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3×50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (E/Z)-metil 3-bromo-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoat (191b) (700 mg, 66.4% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 12.16 (d, J=19.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ES+): 290.00, 288.00 (M+1), (ES-): 288.10, 286.10 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (191c)
4
Rastvor (E/Z)-metil 3-bromo-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoata (191b) (640 mg, 2.221 mmol) i karbonil diimidazola (720 mg, 4.44 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je zagrevan na refluksu u trajanju od 90 min. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, podeljena između EtOAc i vode i zakišeljena sa konc. HCl. Rastvor je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa etil acetatom i heksanima] da bi se dobio metil 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilat (191c) (369 mg, 62% prinos) kao bela čvrsta supstanca; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Korak-3: Priprema 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (191d)
Jedinjenje 191d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (191c) (340 mg, 1.259 mmol) u MeOH/THF (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (90 mg, 3.78 mmol) u vodi (2 mL) Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilnu kiselinu (191d) (313 mg, 97% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
Korak-4: Priprema (7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metanola (191e)
Jedinjenje 191e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (191d) (300 mg, 1.172 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.155 mL, 1.406 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.185 mL, 1.406 mmol) i NaBH4(133 mg, 3.51 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (25 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] (7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metanol (191e) (190 mg, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.47 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.62 (dt, J=5.7, 0.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (191f)
4
Jedinjenje 191f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metanola (191e) (180 mg, 0.744 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (215 mg, 0.818 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (167 mg, 0.929 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 300 mg, 0.818 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (191f) (190 mg, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 406.10, 404.05 (M+1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (191g)
Jedinjenje 191g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (191f) (187 mg, 0.463 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (139 mg, 0.740 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (48.7 mg, 0.069 mmol) i kalijum karbonata (192 mg, 1.388 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (25 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (191g) (30 mg, 15% prinos); MS (ES+): 431.20 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (191h)
Jedinjenje 191h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (191g) (25 mg, 0.058 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (6 mg, 0.232 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl do 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (191h) (8 mg, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H
44
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (bs, 3H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.69-7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+): 403.2 (M+1), (ES-): 401.3 (M-1).
Šema-192 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (192e)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (192a)
Jedinjenje 192a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (2 g, 7.87 mmol) u DMF (15 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.94 g, 23.61 mmol) i metansulfonil hlorida (1.83 mL, 23.61 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-50%] metil 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilat (192a) (1.4 g, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=3.7, 0.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); MS (ES-): 334.0, 332.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (192b)
Jedinjenje 192b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (192a) (0.8 g, 2.41 mmol) u THF (8 mL) upotrebom LiBH4(2.41 mL, 7.23 mmol) i MeOH (0.29 mL, 7.23 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (192b) (0.57 g, 78% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (p, J=0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192c)
Jedinjenje 192c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (192b) (0.57 g, 1.87 mmol) u toluenu (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.639 g, 2.436 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.44 g, 2.44 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (0.62 g, 2.44 mmol) u toluenu (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10% u trajanju od 40 min, zatim 10%-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (192c) (0.68 g, 78% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES-): 466.1, 464.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192d)
Jedinjenje 192d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192c) (0.23 g, 0.49 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.14 g, 0.74 mmol), K2CO3(0.10 g, 0.74 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.05 g, 0.07 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (192d) (0.04 g, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 493.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (192e)
Jedinjenje 192e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192d) (0.04 g, 0.08 mmol) u MeOH/THF (3 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (3 mg, 0.08 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (192e) (0.02 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.81 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 2H); MS (ES+): 465.2 (M+1), MS (ES-): 463.2 (M-1) i metil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (192f) (0.02 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+) 479.2 (M+1).
Šema-193
44
Priprema 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (193c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (193b)
Jedinjenje 193b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (200 mg, 0.514 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) upotrebom hidrohlorida (4-(aminometil)fenil)boronske kiseline (193a) (106 mg, 0.565 mmol; CAS#75705-21-4), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (36.1 mg, 0.051 mmol) i K2CO3(213 mg, 1.541 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa 0-15% MeOH u DCM] etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (193b) (73 mg, 34% prinos) kao bledožutu polu-čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 416 (M+1), 438 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (193c)
Jedinjenje 193c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (193b) (70 mg, 0.168 mmol) u THF (1 mL) i MeOH (2 mL) upotrebom NaOH (34 mg, 0.842 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (193c) (50 mg, 77% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.59 (s, 2H). MS (ES+): 388 (M+1).
Šema-194
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (194d)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-((((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidine-1-karboksilata (194b)
Jedinjenje 194b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (400 mg, 0.71 mmol) i terc-butil 3-(aminometil)piperidin-1-karboksilata (194a) (608 mg, 2.84 mmol; CAS#162167-97-7) u ACN (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa
44
DMA80 u DCM od 0-50%] terc-butil 3-((((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-karboksilat (194b) (330 mg, 63% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.71 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.96-3.83 (m, 5H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.37 (d, J=8.7 Hz, 18H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 742.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (194c)
Jedinjenje 194c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 3-((((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-il)metil)amino)metil)piperidine-1-karboksilata (194b) (320 mg, 0.43 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.332 mL, 4.31 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (194c) (211 mg, 90% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 542.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (194d)
Jedinjenje 194d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (194c) (169 mg, 0.31 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (17 mg, 0.41 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (194d) (58 mg, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.03 (s, 2H, D2O razmenljiv), 9.40-9.26 (m, 1H, D2O razmenljiv), 9.23-9.04 (m, 1H, D2O razmenljiv), 8.66 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.30-8.22 (m, 1H), 7.97 (dt, J=6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H),
44
7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (d, J=10.9 Hz, 2H), 3.15 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.36-1.17 (m, 1H); MS (ES+): 514.3 (M+1); (ES-): 512.4 (M-1).
Šema-195
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (195d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((tercbutoksikarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (195b)
Jedinjenje 195b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (400 mg, 0.71 mmol) i terc-butil (3-aminopropil)karbamata (195a) (494 mg, 2.84 mmol; CAS #75178-96-0) in ACN (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((tercbutoksikarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (195b) (368 mg, 74% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60 (s,
44
1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.96 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 1.55 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 702.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (195c)
Jedinjenje 195c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((3-((tercbutoksikarbonil)amino)propil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (195b) (365 mg, 0.52 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.40 mL, 5.20 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (195c) kao bistro ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak; MS (ES+) 502.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (195d)
Jedinjenje 195d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (195c) (266 mg, 0.53 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (28.9 mg, 0.69 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((3-aminopropil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (195d) (138 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.82 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.16-8.13 (m, 1H, D2O razmenljiv), 8.12-7.98 (m, 3H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H); MS (ES+): 474.3 (M+1); (ES-): 472.4 (M-1).
Šema-196
44
Priprema 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (196d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(((2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (196b)
Jedinjenje 196b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (400 mg, 0.709 mmol) i terc-butil (2-aminoetil)karbamata (196a) (454 mg, 2.84 mmol; CAS#57260-73-8) in ACN (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((2-(((2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (196b) (323 mg, 66% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.99-3.79 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.04 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 688.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (196c)
44
Jedinjenje 196c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)amino)metil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (196b) (318 mg, 0.46 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.36 mL, 4.62 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (196c) (224 mg, 99% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 488.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (196d)
Jedinjenje 196d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (196c) (185 mg, 0.38 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (20.70 mg, 0.49 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (196d) (90 mg, 52% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.45 (s, 2H, D2O razmenljiv), 8.61 (d, J=30.3 Hz, 6H, D2O razmenljiv), 8.31 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.33 (s, 4H); MS (ES+): 460.2 (M+1); (ES-): 458.4 (M-1).
Šema-197
4
Priprema 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (197c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (197a)
U degazirani rastvor etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((tercbutoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.250 g, 0.421 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je dicikloheksil(2′,4′,6′-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (X-PHOS, 0.020 g, 0.042 mmol), terc-butil karbamat (0.074 g, 0.631 mmol), Pd2(dba)3(0.019 g, 0.021 mmol), cezijum karbonat (0.137 g, 0.421 mmol) i smeša je zagrevana na 95°C u trajanju od 16 h. Reakcija je cooled do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL), filtrirana kroz čep od celita, čep od celita je ispran sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (197a) (0.221 g, 83% prinos) as a pale-brown wax; MS (ES+): 531.3 (M+1, -Boc).
4 1
Korak-2: Priprema etil 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (197b)
Jedinjenje 197b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (197a) (0.201 g, 0.319 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.491 mL, 6.37 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (197b) (0.102 g, 59% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.49 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.82; MS (ES+): 431.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (197c)
Jedinjenje 197c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (197b) (0.090 g, 0.209 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.523 mL, 1.045 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(4-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (197c) (0.036 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 10.12 (bs, 2H, D2O razmenljiv), 8.53 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 403.2 (M+1); MS (ES-): 401.3 (M-1); HPLC čistoća: 99.34%.
4 2
Šema-198 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (198b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (198a)
Jedinjenje 198a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192c) (0.23 g, 0.49 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.15 g, 0.74 mmol), K2CO3(0.10 g, 0.74 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hloridu (0.05 g, 0.07 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 85°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metil sulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (198a) (0.17 g, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.09 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.61 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 511.2 (M+1); MS (ES-): 509.3 (M-1).
4
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (198b)
Jedinjenje 198b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (198a) (0.13 g, 0.25 mmol) u MeOH/THF (4 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.02 g, 0.50 mmol) u vodi (1.0 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (198b) (0.05 g, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.18; MS (ES<+>) 483.2 (M+1), MS (ES-) 481.3 (M-1). i metil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (198c) (0.03 g, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.67 (t, J=3.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.43; MS (ES+): 497.2 (M+1).
Šema-199
4 4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (199f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilata (199b)
Jedinjenje 199b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55 od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (25 g, 81 mmol; CAS: 41727-47-3) u piridinu (100 mL) upotrebom 3,3,3-trifluoroprop-1-ina (8 g, 85 mmol; CAS#661-54-1) i bakar (I) oksida (11.5 g, 80 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (220g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] metil 7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilat (199b) (9.4 g, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.74.
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (199c)
Jedinjenje 199c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-karboksilata (199b) (3 g, 9.29 mmol) u THF (36 mL) upotrebom LiBH4(7 mL, 4 M, 28.0 mmol) i MeOH (1.12 mL, 27.7 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 10-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (150g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanol (199c) (1.85 g, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.49.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199d)
Jedinjenje 199d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (199c) (1.80 g, 6.10 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina ((1.67 g, 6.37 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.40 g, 7.77 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 2.53 g, 6.89 mmol) u DCM (8 mL).
4
Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (199d) (2.28 g, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.53.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199e)
Jedinjenje 199e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199d) (360 mg, 0.787 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (159 mg, 1.053 mmol), rastvora K2CO3(345 mg, 2.496 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (84 mg, 0.120 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (199e) (297 mg, 78% prinos) kao bledo-žuto ulje. Analitički uzorak je dobijen dodatnim prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobilo jedinjenje 199e, HCl so kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 7.90 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.34. MS (ES+): 484.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (199f)
Jedinjenje 199f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199e) (200 mg, 0.414 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (84 mg, 2.0 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno
4
fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (199f) (43 mg, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 4H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.37. MS (ES+): 456.2 (M+1); MS (ES-): 454.3 (M-1).
Šema-200
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (200e)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-karboksilata (200a)
Jedinjenje 200a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55 od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (16.80 g, 41.6 mmol) u piridinu (50 mL) upotrebom 4-metilpent-1-ina (4.90 mL, 41.6 mmol) i bakar (I) oksida (2.98 g, 20.8 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%] metil 7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-karboksilat (200a) (6.57 g, 44% prinos);<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.13-1.95 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H).
Korak-2: Priprema (7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metanola (200b)
4
Jedinjenje 200b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-karboksilata (200a) (6.28 g, 17.53 mmol) u THF (60 mL) upotrebom LiBH4(17.53 mL, 35.1 mmol) i MeOH (1.419 mL, 35.1 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0 do 25%] (7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metanol (200b) (5.73 g, 99% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J=7.0, 0.8 Hz, 2H), 2.12-1.94 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200c)
Jedinjenje 200c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metanola (200b) (5.60 g, 16.96 mmol) u DCM (100 mL) upotrebom trifenilfosfina (6.23 g, 23.75 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (4.28 g, 23.75 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 8.72 g, 23.75 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-20%] etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (200c) (6.17 g, 74% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.68 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.13-1.95 (m, 1H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 515.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200d)
Jedinjenje 200d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200c) (750 mg, 1.523 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (469 mg, 2.285 mmol), rastvora K2CO3(632 mg, 4.57 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (1.231 g, 1.523 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3.5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-20%] etil 2-(2-((7-(3-
4
(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (200d) (79 mg). MS (ES+): 490.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (200e)
Jedinjenje 200e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200d) (70 mg, 0.143 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (24 mg, 0.572 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (200e) (16 mg, 2.5% za dva koraka) kao pahuljastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 3H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.63 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.16-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.68; MS (ES+): 462.2 (M+1); HPLC čistoća: 99.57%.
Šema-201
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (201b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (201a)
4
Jedinjenje 201a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200c) (1.0 g, 2.031 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (0.571 g, 3.05 mmol), rastvora K2CO3(0.842 g, 6.09 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.214 g, 0.305 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa 10% MeOH u DCM] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (201a) (610 mg) kao braon ulje; MS (ES+): 472.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (201b)
Jedinjenje 201b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (201a) (560 mg, 1.187 mmol) u MeOH/THF (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (199 mg, 4.75 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl do 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (201b) (93 mg, 11% za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.55 (s, 3H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92 (dt, J=6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.70 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.20-1.89 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 444.3 (M+1), MS (ES-): 442.3 (M-1); HPLC čistoća: 99.80%.
Šema-202
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (202c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (202a)
Smeša etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.306 g, 0.515 mmol), metilboronske kiseline (0.046 g, 0.772 mmol), dicikloheksil(2′,6′-diisopropoksibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0.024 g, 0.051 mmol), Pd2(dba)3(0.024 g, 0.026 mmol) u toluenu (20 mL) i rastvora Na2CO3(0.214 g, 2.02 mmol) u vodi (2 mL) je degazirana i napunjena azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 10 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Vodeni sloj je odvojen, sušen, filtriran i isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (202a) (0.183 g, 67% prinos) kao bledo-žuti vosak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.21 (s, 2H),
4 1
4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1, -Boc).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (202b)
Jedinjenje 202b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (202a) (0.172 g, 0.325 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.5 mL, 6.5 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (202b) (0.053 g, 0.123 mmol, 38.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.25 (M+1); MS (ES-): 428.30 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (202c)
Jedinjenje 202c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (202b) (0.05 g, 0.116 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom LiOH (2M, 0.582 mL, 1.164 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (202c) (0.022 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.93 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 402.20 (M+1); MS (ES-): 400.30 (M-1).
4 2
Šema-203
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (203c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetata (203a)
Jedinjenje 203a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.250 g, 0.421 mmol) u toluenu (20 mL) i rastvora Na2CO3(0.178 g, 1.682 mmol) u vodi (2 mL) upotrebom ciklopropilboronske kiseline (0.054 g, 0.631 mmol), dicikloheksil(2′,6′-diizopropoksibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0.020 g, 0.042 mmol), Pd2(dba)3(0.019 g, 0.021 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetat (203a) (0.208 g, 89% prinos) kao voskastu belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82 (d,
4
J=1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22-1.13 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H); MS (ES+): 456.30 (M+1, gubitak Boc).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetata (203b)
Jedinjenje 203b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetata (203a) (0.200 g, 0.360 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.555 mL, 7.20 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%], etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetat (203b) (0.102 g, 62% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.02-0.87 (m, 5H), 0.73-0.62 (m, 2H); MS (ES+): 456.27 (M+1), MS (ES-): 454.20 (M-1); HPLC čistoća: 93.97%.
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (203c)
Jedinjenje 203c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)acetata (203b) (0.083 g, 0.182 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.455 mL, 0.911 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (203c) (0.003 g, 3.85% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.52 (d,
4 4
J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H); MS (ES+): 428.2 (M+1); MS (ES-): 426.30 (M-1).
Šema-204
Priprema 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (204e)
Korak-1: Priprema 4-hloro-7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (204b)
U mešani rastvor 7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona (204a) (1.0 g, 5.55 mmol, CAS#1620778-25-7; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Kumrnar, Pradeep et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014115171) u toluenu (20.0 mL) dodat je POCl3(3.0 mL), DIPEA (6.0 mL) i zagrevan je na 120°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2×100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3(50.0 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa (0-20%) EtOAc u n-heksanu] da bi se dobio 4-hloro-7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin (204b) (0.63 g, 57%) kao prljavo bela čvrsta
4
supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (204c)
Jedinjenje 204c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (1.0 g, 2.29 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom 4-hloro-7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazina (204b) (0.54 g, 2.75 mmol; CAS#58971-11-2), rastvora trikalijum fosfata (0.9 g, 4.58 mmol) u DMW (2.0 mL), tricikloheksilfosfina (0.12 g, 0.45 mmol) i Pd2(dba)3(0.31 g, 0.34 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 14 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc u n-heksanu (0-20%)] etil 2-(2-((7-(7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (204c) (0.135 g, 13%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (204d)
U rastvor etil 2-(2-((7-(7-nitropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (204c) (19 mg, 0.04 mmol) u AcOH (1 mL) na 0°C dodat je gvožđe u prahu (19 mg, 0.34 mmol). Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana dva časa. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, sušeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa DMA/DCM, 0-30%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (204d) (8 mg, 45%) kao žuta pena.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.07 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 443.2 (M+1).
4
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (204e)
Jedinjenje 204e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (204d) (94 mg, 0.212 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (51 mg, 2.13 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(7-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (204e) (17 mg, 9% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, J=22.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J=42.4 Hz, 2H), 7.36-6.99 (m, 4H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.58 (s, 2H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 415.1 (M+1); MS(ES-): 413.2 (M-1). HPLC čistoća: 97.4%.
Šema-205
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (205d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (205b)
Jedinjenje 205b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (250 mg, 0.707 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (195 mg, 0.743 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a) (147 mg, 0.743 mmol) i E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 273 mg, 0.743 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-40%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (205b) (220 mg, 58% prinos) kao braonkastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (205c)
Jedinjenje 205c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (205b) (140 mg, 0.262 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (121 μl, 1.574 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-40%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (205c) (0.14 g, 98% prinos) TFA so kao čvrstu supstancu<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.91 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (205d)
4
Jedinjenje 205d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (205c) (0.14 g, 0.256 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (2.25 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (107 mg, 2.56 mmol) u vodi (3.00 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (205d) (60 mg, 0.136 mmol, 53.1% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 406.2 (M+1); (ES-): 404.3 (M-1).
Šema-206
Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (206c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (206b)
Jedinjenje 206b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (520 mg, 1.192 mmol) u dioksanu (9 mL) upotrebom (5-bromotiofen-2-il)metanamin hidrohlorida (206a) (300 mg, 1.311 mmol; CAS#1001414-56-7), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (125 mg, 0.179 mmol), rastvora K2CO3(659 mg, 4.77 mmol) u vodi (1 mL) pod
4
atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 14 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (206b) (250 mg, 50% prinos) kao braonkasti uljasti ostatak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 3H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (206c)
Jedinjenje 206c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (206b) (150 mg, 0.356 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (149 mg, 3.56 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (206c) (118 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES-): 392.2 (M-1).
Šema-207
Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (207c)
4
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (207b)
Jedinjenje 207b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (458 mg, 1.050 mmol) u dioksanu (9 mL) upotrebom (5-bromofuran-2-il)metanamina (207a) (194 mg, 1.102 mmol; CAS#263169-37-5), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (111 mg, 0.157 mmol), rastvora K2CO3(450 mg, 3.25 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 14 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (207b) (200 mg, 47.0% prinos) kao žutu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (207c)
Jedinjenje 207c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1i, od etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (207b) (200 mg, 0.493 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (207 mg, 4.93 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(5-(aminometil)furan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (207c) (6 mg, 3% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 3H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).
Šema-208
4 1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)sirćetne kiseline (208d)
Korak-1: Priprema metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b)
Jedinjenje 208b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (1167 mg, 3.30 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (953 mg, 3.63 mmol), metil 2-(5-ciklopropil-2-hidroksifenil)acetata (208a) (850 mg, 3.47 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (1334 mg, 3.63 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-40%] metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (208b) (950 mg, 1.637 mmol, 49.5% prinos) kao braonkastu amorfnu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=13.0, 2.1 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
4 2
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)acetata (208c)
Jedinjenje 208c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (400 mg, 0.689 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (531 μl, 6.89 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-20%] metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)acetat (208c) (0.32 g, 78% prinos) kao čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (d, J=1.3 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)sirćetne kiseline (208d)
Jedinjenje 208d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)acetata (208c) (350 mg, 0.589 mmol) u THF (4 mL) i metanola (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (173 mg, 4.12 mmol) u vodi (4.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-bromofenil)sirćetne kiseline (208d) (200 mg, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H).
Šema-209
4
Priprema 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (209c)
Korak-1: Priprema metil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (209a)
U smešu metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (400 mg, 0.689 mmol) u toluenu (6 mL) dodat je dicikloheksil(2′,4′,6′-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (X-PHOS, 0.032 g, 0.067 mmol), terc-butil karbamat (121 mg, 1.034 mmol) i cezijum karbonat (225 mg, 0.689 mmol) i smeša je degazirana prečišćavanjem azotom u trajanju od 15 min. Dodat je Pd2(dba)3(31.6 mg, 0.034 mmol) i smeša je degazirana još 10 min. Smeša je zagrevana uz mešanje na 95°C u trajanju od 16 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana preko čepa od celita. Čep od celita je ispran sa EtOAc (2×50 mL) i filtrat je sušen i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio metil 2-(5-((terc-
4 4
butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (209a) (0.300 g, 71% prinos) kao bledo-braon pena;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
Korak-2: Priprema metil 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (209b)
Jedinjenje 209b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil) benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (209a) (300 mg, 0.486 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.375 mL, 4.86 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-20%] metil 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetate(209b) (0.23 g, 73% prinos) kao čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H), 8.28 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.16-6.99 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (209c)
Jedinjenje 209c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (209b) (220 mg, 0.341 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (143 mg, 3.41 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(5-amino-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (209c) (130 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.85 (s, 3H), 8.39 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.19 (d, J=2.7 Hz, 3H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.14 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H).
4
Šema-210
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (210c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (210a)
Jedinjenje 210a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-138 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hlorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138c) (450 mg, 0.80 mmol) i N, 1-dimetilpiperidin-4-amina (113 mg, 0.88 mmol) u ACN (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (210a) (230 mg, 44% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 656.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (210b)
4
Jedinjenje 210b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (210a) (223 mg, 0.34 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.26 mL, 3.40 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (210b) (122 mg, 65% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 556.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (210c)
Jedinjenje 210c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (210b) (120 mg, 0.22 mmol) u THF (6 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (21 mg, 0.86 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (210c) (30 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H, D2O razmenljiv), 11.90 (s, 1H, D2O razmenljiv), 10.92 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.65 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.23 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 6H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.71 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 2H); MS (ES+): 528.3 (M+1); (ES-): 526.3 (M-1).
Šema-211 (nije prema predmetnom pronalaskku)
4
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211c) i 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (211a)
Jedinjenje 211a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (192c) (0.23 g, 0.49 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.19 g, 0.74 mmol), kalijum acetata (0.01 g, 0.99 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.06 g, 0.07 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (211a) (0.23 g, 91% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.08 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.11-0.98 (m, 15H); MS (ES-): 512.3 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (211b)
4
Jedinjenje 211b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (211a) (0.22 g, 0.43 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.07 mL, 0.64 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.05 g, 0.06 mmol) i rastvora K2CO3(0.09 g, 0.64 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 85°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (211b) (0.07 g, 33% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.32 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 494.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211c) i 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211e)
Jedinjenja 211c i 211e su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (211b) (0.07 g, 0.14 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.01 g, 0.28 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCL so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211c) (0.02 g, 35% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). MS (ES+): 466.2 (M+1), MS (ES-): 464.3 (M-1). HPLC čistoća: 99.48%; metil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (211d) (0.01 g, 9% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-
4
7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ES+): 480.2 (M+1), a zatim HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (211e) (0.004 g, 7% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 388.2 (M+1).
Šema-212 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (212e)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (212a)
Jedinjenje 212a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (2 g, 7.87 mmol) u DMF (15 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.94 g, 23.61 mmol) i ciklopropansulfonil hlorida (2.41 mL, 23.61 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-50%] metil 4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilat (212a) (2.52 g, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H),
4
8.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=3.7, 0.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 1H), 1.38-1.04 (m, 4H); MS (ES<+>) 358.0, 360.0 (M+1); MS (ES-) 358.1, 356.1 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (212b)
U rastvor metil 4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (212a) (0.5 g, 1.40 mmol) u dihlorometanu (10 mL) ohlađenom do -78°C lagano je dodavan diizobutilaluminijum hidrid (1M rastvor u dihlorometanu) (3.49 mL, 3.49 mmol) i ostavljen da se zagreva postepeno do 0 do 5°C. Posle 10 minuta reakcija je ugašena dodavanjem metanola (75 mL). Smeša je razblažena dodatnim dihlorometanom (100 mL) i snažno mešana oko 1 čas. Organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), sušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (212b) (0.37 g, 80% prinos) kao bela kristalna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (p, J=0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.2, 0.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.63 (dt, J=5.9, 0.8 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 1.33-1.04 (m, 4H); MS (ES-): 364.1, 366.1 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212c)
Jedinjenje 212c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (212b) (1.2 g, 3.63 mmol) u toluenu (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.24 g, 4.72 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.85 g, 4.72 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (1.19 g, 4.72 mmol) u toluenu (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10% u trajanju od 40 min, zatim 10%-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (212c) (1.2 g, 67% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 M Hz, DMSO-d6): δ 7.99 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 5H); MS (ES-): 491.1, 493.2 (M-1).
4 1
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212d)
Jedinjenje 212d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212c) (0.6 g, 1.22 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.34 g, 1.83 mmol), K2CO3(0.34 g, 2.44 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.13 g, 0.18 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (212d) (0.28 g, 44% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.01 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 1.34-1.03 (m, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 519.2 (M+1), MS (ES-): 517.3 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (212e)
Jedinjenje 212e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212d) (0.21 g, 0.41 mmol) u MeOH/THF (4 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.14 g, 3.24 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (212e) (0.09 g, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.8, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.14 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 1.35-1.00 (m, 4H); MS (ES+): 491.2 (M+1), MS (ES-): 489.3 (M-1).
4 2
Šema-213 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (213b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (213a)
Jedinjenje 213a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212c) (0.6 g, 1.22 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (0.38 g, 1.83 mmol), K2CO3(0.34 g, 2.44 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.13 g, 0.18 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 85°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (213a) (0.35 g, 54% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 3H), 8.06 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.59 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.22-3.06 (m, 1H), 1.34-1.03 (m, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.66; MS (ES+): 537.2 (M+1), MS (ES-): 535.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (213b)
4
Jedinjenje 213b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (213a) (0.24 g, 0.45 mmol) u MeOH/THF (4 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.15 g, 3.58 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (213b) (0.11 g, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 3H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 1.36-1.01 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.54; MS (ES+): 509.2 (M+1), MS (ES-): 507.3 (M-1).
Šema-214 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (214f)
Korak-1: Priprema 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-ola (214b)
Jedinjenje 214b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-115 od metil 7-acetoksibenzo[b]tiofen-5-karboksilata (214a) (0.66 g, 2.64 mmol; pripremljen prema
4 4
postupku prikazanom od strane Shimizu, Kazuo et al; iz PCT međunarodne prijave 2010044404, 22 Apr. 2010) u THF (10 mL) upotrebom litijum aluminijum hidrida (0.300 g, 7.91 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM] 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-ol (214b) (350 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J=4.9 Hz, 2H); MS (ES-): 179 (M-1).
Korak-2: Priprema 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-il trifluorometansulfonata (214c)
Jedinjenje 214c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-115 od 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-olq (214b) (340 mg, 1.887 mmol) u THF (3 mL), DMF (5 mL) upotrebom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (674 mg, 1.887 mmol) i trietilamina (0.526 mL, 3.77 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu] 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-il trifluorometansulfonat (214c) (430 mg, 1.377 mmol, 73.0% prinos) kao bledo žuto gusto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.90 (m, 2H), 7.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.68 (s, 2H); MS (ES-): 311 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214d)
Jedinjenje 214d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 5-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-7-il trifluorometansulfonata (214c) (420 mg, 1.345 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (388 mg, 1.479 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (267 mg, 1.479 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 543 mg, 1.479 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica, eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((7-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (214d) (0.46 g, 72% prinos) kao gusto bistro bezbojno ulje, koje se posle stajanja pretvorilo u belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.63 (dt, J=10.4, 3.4 Hz, 2H), 7.40-7.16 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (td, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J=3.2 Hz, 2H), 4.00 (qd, J=7.1, 3.3 Hz, 2H), 3.66 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.05 (td, J=7.2, 3.4 Hz, 3H); MS (ES+): 475 (M+1).
4
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214e)
Jedinjenje 214e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214d) (103 mg, 0.217 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (49 mg, 0.261 mmol), rastvora K2CO3(90 mg, 0.651 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(15.24 mg, 0.022 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar at 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-15% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (214e) kao bledo-žuto ulje koje je uzeto kao takvo za sledeći korak.
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (214f)
Jedinjenje 214f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214e) (iz gornjeg koraka) u THF (1 mL) i MeOH (2 mL) upotrebom rastvora NaOH (87 mg, 2.171 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koji sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (214f) (28 mg, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.23 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 404 (M+1); (ES-): 402 (M-1).
Šema-215 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (215h)
Korak-1: Priprema (E)-4-(5-hlorotiofen-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-enske kiseline (215b)
Kalijum t-butoksid (1.148 g, 10.23 mmol) je suspendovan u t-BuOH (10 mL), zatim je ukapavanjem dodavan dimetil sukcinat (1.994 g, 13.64 mmol) u t-BuOH (5 mL). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 30 min, tokom čega je postala mutno žuta. Zatim je dodat 5-hlorotiofen-2-karbaldehid (215a) (1.0 g, 6.82 mmol; CAS #7283-96-7) u t-BuOH (5 mL). Smeša je mešana na 110°C u trajanju od 3 h, tokom čega je postala tamno crna. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen sa EtOAc (25 mL) i 6 M HCl (50 mL). Posle 15-min mešanja, dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL×2). kombinovani organski ekstrakt je ispran sa H2O (25 mL×2), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobila (E)-4-(5-hlorotiofen-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-enojska kiselina (215b) (0.82 g, 46% prinos) kao gusto narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=4.0, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); MS (ES+): 261/263 (M+1).
4
Korak-2: Priprema metil 4-acetoksi-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-karboksilata (215c)
U rastvor (E)-4-(5-hlorotiofen-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-enske kiseline (215b) (0.82 g, 3.15 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (10 mL) dodat je NaOAc (1.032 g, 12.58 mmol). Narandžasta smeša je mešana na 180°C u trajanju od 5 h, u toku čega je postala tamno crna, sdodata je nova količina anhidrida sirćetne kiseline (10 mL×2) da bi se dopunio ispareni anhidrid sirćetne kiseline. Ohlađeni crni rastvor je isparavan da bi se uklonio anhidrid sirćetne kiseline. Koncentrat je napravljen neznatno baznim (pH 8) sa 15% vodenim rastvorom Na2CO3(50 mL), razblažen sa EtOAc (25 mL) i mešan u trajanju od 15 min. Dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL×2). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 0-15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 4-acetoksi-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-karboksilat (215c) (0.47 g, 53% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+): 285/287 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ola (215d)
Jedinjenje 215d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od metil 4-acetoksi-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-karboksilata (215c) (0.47 g, 1.651 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (8.01 mL, 8.01 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ol (215d) (140 mg, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.50 (s, 2H); MS (ES-): 213/215 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonata (215e)
Jedinjenje 215e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-116 od 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-ola (215d) (140 mg, 0.652 mmol) u DMF (2 mL) i THF (3 mL) upotrebom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (233 mg, 0.652 mmol) i trietilamina (132 mg, 1.304 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonat (215e) (163 mg, 72%
4
prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.58 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.8, 0.8 Hz, 2H). MS (ES-): 345 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215f)
Jedinjenje 215f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzo[b]tiofen-4-il trifluorometansulfonata (215e) (163 mg, 0.470 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (136 mg, 0.517 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (93 mg, 0.517 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 190 mg, 0.517 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 0-15% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (215f) (190 mg, 79% prinos) kao gusto bistro bezbojno ulje koje se posle stajanja pretvorilo u belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 509/511 (M+1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215g)
Jedinjenje 215g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215f) (100 mg, 0.196 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (44 mg, 0.236 mmol), rastvora K2CO3(81 mg, 0.589 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(14 mg, 0.020 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar at 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (215g) kao bledo-žuto ulje, koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak.
Korak-7: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (215h)
4
Jedinjenje 215h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215g) (iz gornjeg koraka) u THF (1 mL) i MeOH (2 mL) upotrebom rastvora NaOH (39.3 mg, 0.982 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (215h) (32 mg, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). HPLC čistoća: 96.8%; MS (ES+): 438/440, (ES-): 436/438 (M-1).
Šema-216
Priprema 2-amino-N-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamida (216d)
Korak-1: Priprema terc-butil (7-bromobenzofuran-5-il)karbamata (216a)
Difenil fosforil azid (1.256 g, 4.56 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je u suspenziju 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (1.0 g, 4.15 mmol), TEA (0.504 g, 4.98 mmol) i t-BuOH (9.84 mL, 104 mmol) u dioksanu (17 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 16 h, hlađena do sobne temperature i isparavan do sušenja. Koncentrat je razblažen sa H2O i ekstrahovan sa EtOAc (25 mL×3). Ekstrakt je ispran sa H2O (25 mL) i
4
fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil (7-bromobenzofuran-5-il)karbamat (216a) (1.03 g) kao bistro bezbojno ulje koje se posle stajanja pretvorilo u belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); MS (ES-): 310/312 (M-1).
Korak-2: Priprema 7-bromobenzofuran-5-amin hidrohlorida (216b)
Rastvor terc-butil (7-bromobenzofuran-5-il)karbamata (216a) (iz prethodnog teksta) u 1 M metanolskom rastvoru HCl (24.89 mL, 24.89 mmol) zagrevan je na 60°C u trajanju od 2 h, tokom čega je formiran beli talog. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Dobijeni ostatak je triturisan sa acetonom i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio 7-bromobenzofuran-5-amin (216b) (0.7 g, 80% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H). MS (ES+): 212/214 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-amino-N-(7-bromobenzofuran-5-il)benzamida (216c)
Jedinjenje 216c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromobenzofuran-5-amin hidrohlorida (216b) (0.30 g, 1.207 mmol) upotrebom 2-aminobenzojeve kiseline (0.174 g, 1.268 mmol), DIPEA (0.468 g, 3.62 mmol) i HATU (0.551 g, 1.449 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) 2-amino-N-(7-bromobenzofuran-5-il)benzamid (216c) (290 mg, 73% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.67-6.54 (m, 1H), 6.35 (s, 2H). MS (ES+): 331/333 (M+1); (ES-): 329/331 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-amino-N-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamida (216d)
4 1
Jedinjenje 216d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2-amino-N-(7-bromobenzofuran-5-il)benzamida (216c) (100 mg, 0.302 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (68 mg, 0.362 mmol), rastvora K2CO3(125 mg, 0.906 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(21.19 mg, 0.030 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM) praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) 2-amino-N-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)benzamid (216d) (82 mg, 76% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.99 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J=5.9 Hz, 2H). MS (ES+): 358 (M+1); (ES-): 356 (M-1).
Šema-217
Priprema (trans)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentan-1,2-dikarboksamida (217e)
Korak-1: Priprema (trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksilne kiseline (217b)
Jedinjenje 217b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (1R,2R)-ciklopentan-1,2-dikarboksilne kiseline (217a) (1.00 g, 6.32 mmol; CAS#17224-73-6) upotrebom (3-hloro-2-fluorofenil)metanamina (1.009 g, 6.32 mmol), DIEA (3.31 mL, 18.97 mmol) i HATU (2.89 g, 7.59 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja
4 2
pomoću „flash“ hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanu) smešu mono- i diamid proizvoda, kao što je dokazano pomoću<1>H NMR, kao bledo žutu čvrstu supstancu. Sirova čvrsta supstanca je suspendovana u 1 M NaOH (20 mL) i mešana u trajanju od 20 min. Smeša je isprana sa EtOAc (25 mL×2). Vodeni sloj je odvojen i zakišeljen sa koncentrovanom HCl do pH 1. Zakišeljeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL×2), ispran sa H2O (20 mL×2), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen, filtriran i kocentrovan do sušenja da bi se dobila (trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksilna kiselina (217b) (0.55 g, 1.835 mmol, 29.0% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (ddd, J=8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (td, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.10 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.91 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.96-1.66 (m, 3H). MS (ES+): 300/302 (M+1); (ES-): 298/300 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilkarbamata (217c)
Jedinjenje 217c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 7-bromobenzofuran-5-amina (216b) (0.3 g, 1.207 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (0.483 g, 1.449 mmol), rastvora K2CO3(0.501 g, 3.62 mmol) u vodi (2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.085 g, 0.121 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar at 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) terc-butil 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilkarbamat (217c) (0.37 g, 91% prinos) kao bledo žutu polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=10.1, 2.2 Hz, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.20 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). MS (ES+): 339 (M+1).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(5-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (217d)
Jedinjenje 217d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od terc-butil 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilkarbamata (217c) (119 mg, 0.350 mmol) upotrebom (trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksilne kiseline (217b) (100 mg, 0.334 mmol), DIEA (129 mg, 1.0 mmol) i HATU (152 mg, 0.4 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade terc-butil 3-(5-((trans)-2-((3-hloro-2-
4
fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (217d) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-4: Priprema (trans)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentan-1,2-dikarboksamida (217e)
Sirovi intermedijer jedinjenje 217d iz Koraka-3 je suspendovano u 1.5 M metanolskom rastvoru HCl (25.6 mL, 38.4 mmol) i mešan na 60°C u trajanju od 1 h sve dok se čvrsta supstanca nije potpuno rastvorila. Rastvor je isparavan da bi se uklonila većina MeOH i prečišćen pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) da bi se dobio (trans)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentan-1,2-dikarboksamid (217e) (124 mg, 72% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.54 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.45-4.23 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.11 (dt, J=16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 5H); HPLC čistoća: 98.5%; MS (ES+): 520 (M+1); (ES-): 518 (M-1).
Šema-218(nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (218f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-1-metil-1H-indol-5-karboksilata (218b)
4 4
Jedinjenje 218b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 7-bromo-1H-indol-5-karboksilata (218a) (400 mg, 1.574 mmol; CAS #885523-35-3) u DMF (5 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 157 mg, 3.94 mmol) i jodometana (0.245 mL, 3.94 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 6:1)] metil 7-bromo-1-metil-1H-indol-5-karboksilat (218b) (401 mg, 95%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metanola (218c)
Jedinjenje 218c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-1-metil-1H-indol-5-karboksilata (218b) (380 mg, 1.417 mmol) u THF (12 mL) upotrebom LiBH4(3.54 mL, 7.09 mmol) i MeOH (0.287 mL, 7.09 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 5:1)] (7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metanol (218c) (196 mg, 58%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.43 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (218d)
Jedinjenje 218d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metanola (218c) (185 mg, 0.771 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (303 mg, 1.156 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (347 mg, 1.926 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (424 mg, 1.156 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 5:1) etil 2-(2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (218d) (112 mg) kao žutu gumu; MS (ES-): 400.4 & 402.3 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (218e)
4
Jedinjenje 218e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (218d) (108 mg, 0.268 mmol) u dioksanu (3 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (75 mg, 0.403 mmol), rastvora trikalijum fosfata (0.152 mL, 0.456 mmol) u vodi (0.1 mL), tricikloheksilfosfina (45.2 mg, 0.161 mmol) i Pd2(dba)3(74 mg, 0.081 mmol) u atmosferi argona i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetat (218e) (12 mg) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 429.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (218f)
Jedinjenje 218f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)acetata (218e) (12 mg, 0.028 mmol) u MeOH/THF (3 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (8 mg, 0.17 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (218f) (2.0 mg, 18% za tri koraka) kao roze čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H), 7.28 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.27 (s, 3H); MS (ES-): 399.30 (M-1) & 435.20 (M+Cl).
Šema-219
4
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (219c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (219a)
Jedinjenje 219a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200c) (750 mg, 1.523 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (1018 mg, 3.05 mmol), rastvora K2CO3(632 mg, 4.57 mmol) u vodi (5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (160 mg, 0.228 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3.5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (219a) (208 mg, 24%) kao braon gumastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.0
4
Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.71 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.00-0.91 (m, 9H); MS (ES+): 573.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (219b)
Jedinjenje 219b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (219a) (200 mg, 0.349 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.269 mL, 3.49 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-10%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (219b) (145 mg, 88% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.97 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.73 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.19-1.93 (m, 1H), 1.05-0.87 (m, 9H); MS (ES+): 473.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (219c)
Jedinjenje 219c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (219b) (620 mg, 1.312 mmol) u MeOH/THF (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (220 mg, 5.25 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (219c) (167 mg, 86%) kao pahuljastu, belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.41-4.20 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 445.2 (M+1).
Šema 220
4
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (220g)
Korak-1: Priprema (S)—N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220b)
U rastvor 4-hloro-3-fluoropikolinaldehida (220a) (6.73 g, 42.2 mmol; CAS#1260878-78-1) i Cs2CO3(27.5 g, 84 mmol) u DCM (350 mL) dodat je (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5.88 g, 48.5 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana fiziološkim rastvorom (3×200 mL). Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (220b) (11.08 g, 100% prinos) koji je korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J=5.6, 5.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c)
4
U rastvor (S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220b) (11.08 g, 42.2 mmol) u metanolu (211 mL) na 0°C dodat je NaBH4(1.595 g, 42.2 mmol) i mešan u trajanju od 0.5 h. Reakcija je ugašena acetonom (20 mL) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je apsorbovan u EtOAc i zasićenom vodenom rastvoru NH4Cl. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (120 g), eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanus] da bi se dobio (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (220c) (9.34 g, 84% prinos) kao gusti bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 5.86 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H); Optička rotacija [α]D=+53.88 (c=0.49, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-izobutil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220d)
Jedinjenje 220d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-jodo-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (200c) (750 mg, 1.523 mmol), upotrebom bis(pinakolato)diborona (580 mg, 2.285 mmol), kalijum acetata (449 mg, 4.57 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(373 mg, 0.457 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((2-izobutil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (220d) (370 mg) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
Korak-4: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220e)
Jedinjenje 220e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-izobutil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220d) (350 mg, 0.711 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (282 mg, 1.066 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (150 mg, 0.213 mmol) i rastvora K2CO3(295 mg, 2.132 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] (S)etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (220e) (196 mg) kao svetlo braon gumu.
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220f)
U rastvor (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220e) (186 mg, 0.313 mmol) u etanolu (5 mL) ohlađenom do 0°C dodata je hlorovodonična kiselina (4 M u 1,4-dioksanu, 0.235 mL, 0.938 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (220f) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 491.3 (M+1) & 513.2 (M+Na).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (220g)
Jedinjenje 220g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (220f) (154 mg, 0.313 mmol) u THF (8 mL) i MeOH (8 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (134 mg, 3.13 mmol) u vodi (8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-izobutilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (220g) (34 mg, 5.4% za 4 koraka) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57-8.46 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46-4.30 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.18-1.82 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.52; MS (ES+): 463.2 (M+1), MS (ES-): 461.3 (M-1); HPLC čistoća: 95.28%.
Šema-221 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (221c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (221a)
Jedinjenje 221a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (116d) (240 mg, 0.506 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (254 mg, 0.759 mmol), rastvora NaHCO3(127 mg, 1.517 mmol) u vodi (0.6 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (107 mg, 0.152 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((4-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (221a) (195 mg, 72%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 5H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.13-7.09 (m,
2
1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 533.2 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (221b)
Jedinjenje 221b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (221a) (185 mg, 0.347 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.268 mL, 3.47 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometan/DMA 80 (1:0 do 2:1)] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (221b) (131 mg, 87%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.31-7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.01-3.86 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 433.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (221c)
Jedinjenje 221c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (221b) (120 mg, 0.277 mmol) u MeOH/THF (po 7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (71 mg, 1.67 mmol) u vodi (8 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (221c) (43 mg, 38%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.75 (m, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.68 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H); MS (ES+): 405.15 (M+1); MS (ES-): 403.30 (M-1); HPLC čistoća: 89.53%.
Šema-222
Priprema 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (222f)
Korak-1: Priprema 2-acetamido-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (222b)
U rastvor 2-amino-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (222a) (1 g, 5.98 mmol; CAS#25178-38-5) u vodi (20 mL) dodat je natrijum hidroksid (0.502 g, 12.56 mmol), anhidrid sirćetne kiseline (1.411 mL, 14.96 mmol) i mešan je u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je zakišeljen sa 3 N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 2-acetamido-2-(2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (222b) (1.1 g, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+) 210.10 (M+1), (ES-) 208.20 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-acetamido-2-(2-hidroksifenil)acetata (222c)
U rastvor 2-acetamido-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (222b) (1.06 g, 5.07 mmol) u etanolu (20 mL) dodata je sumporna ksielina (0.270 mL, 5.07 mmol) ia zagrevana do refluksa u trajanju od 2h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, neutralizovana sa natrijum bikarbonatom i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio višak etanola. Ostatak je razblažen vodom (30 mL) i etil acetatom (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2×50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2×20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio etil 2-acetamido-2-(2-
4
hidroksifenil)acetat (222c) (700 mg, 58% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.93-6.69 (m, 2H), 5.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18-3.91 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (222d)
Jedinjenje 222d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.453 g, 1.283 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.370 g, 1.411 mmol), etil 2-acetamido-2-(2-hidroksifenil)acetata (222c) (0.35 g, 1.475 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 0.518 g, 1.411 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (222d) (480 mg, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 5.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 1.86 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.25 (M+1-Boc), (ES-) 571.40 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (222e)
Jedinjenje 222e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (222d) (100 mg, 0.175 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.135 mL, 1.746 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (222e) (83 mg, 100% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 473.25 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (222f)
Jedinjenje 222f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (222e) (83 mg, 0.176 mmol) u THF (5 mL) i metanolu (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (21 mg, 0.878 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-acetamido-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (222f) (43 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.32 (td, J=7.4, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); MS (ES+): 445.2 (M+1), (ES-): 443.3 (M-1).
Šema-223
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (223e)
Korak-1: Priprema 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (223a)
U rastvor 2-amino-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (222a) (1 g, 5.98 mmol; CAS#25178-38-5) u vodi (20 mL)/THF (10 mL) ohlađenom do 0°C dodat je natrijum bikarbonat (2.010 g, 23.93 mmol), rastvor ciklopropankarbonil hlorida (1.629 mL, 17.95 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Rastvor je zakišeljen sa 3 N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (223a) (2.03 g) kao gusti sirup, koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.05 (m, 2H), 6.93-6.60 (m, 2H), 5.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 0.71-0.58 (m, 4H); MS (ES+): 236.1 (M+1), (ES-): 270.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)acetata (223b)
Jedinjenje 223b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-222 od 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (223a) (2.03 g, 8.63 mmol) u etanolu (30 mL) upotrebom sumporne kiseline (0.920 mL, 17.26 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)acetat (223b) (585 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 2H), 6.92-6.68 (m, 2H), 5.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.74-0.51 (m, 4H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetata (223c)
Jedinjenje 223c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (642 mg, 1.816 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (548 mg, 2.089 mmol), etil 2-(ciklopropankarboksamido)-2-(2-hidroksifenil)acetata (223b) (550 mg, 2.089 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 800 mg, 2.180 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetat (223c) (1.15 g, 106% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J=7.1, 5.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.63 (m, 4H); MS (ES+): 499.20 (M+1-Boc), 599.25 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetata (223d)
Jedinjenje 223d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetata (223c) (1 g, 1.670 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (1.287 mL, 16.70 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, jedinjenje 223d (840 mg, 101% prinos) kao TFA so.100 mg ovog materijala je prečišćeno pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetat (223d) hidrohloridna so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (qd, J=7.1, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (p, J=6.5 Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.64 (dt, J=18.0, 6.9 Hz, 4H); MS (ES+): 499.3 (M+1), 521.2 (M+Na).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (223e)
Jedinjenje 223e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)acetata (223d) (833 mg, 1.67 mmol) u THF (10 mL) i metanolu (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (160 mg, 6.68 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(ciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (223e) (250 mg, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (q, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=13.0, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 0.76-0.48 (m, 4H); MS (ES+): 471.2 (M+1), (ES-): 469.3 (M-1).
Šema-224
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (224c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (224a)
Smeša etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.300 g, 0.505 mmol), acetamida (0.089 g, 1.514 mmol), (Napomena: acetamid je sušen preko P2O5pre upotrebe), Cs2CO3(0.164 g, 0.505 mmol), dicikloheksil(2′,4′,6′-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS) (0.048 g, 0.101 mmol), Pd2(dba)3(0.046 g, 0.050 mmol) prečišćena je sa pozitivnim protokom azota u trajanju od 10 min, praćeno dodavanjem anhidrovanog toluena (10 mL) pod pozitivnim protokom azota. Posuda je zagrevana na 95°C u trajanju od 4 h, hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 to 40%] da bi se dobio etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (224a) (0.233 g, 81% prinos) kao narandžasti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.3 (M+1, -Boc).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (224b)
Jedinjenje 224b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (224a) (0.205 g, 0.358 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.552 mL, 7.16 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (224b) (0.133 g, 79% prinos) kao braon čvrstu supstancu; MS (ES+): 473.25 (M+1); MS (ES-): 471.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (224c)
Jedinjenje 224c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (224b) (0.130 g, 0.275 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.688 mL, 1.376 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%], praćeno reverzno faznom kolonom [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (224c) (0.032 g, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 10.10 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.54 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.04 (s, 3H); MS (ES+): 445.2 (M+1); MS (ES-): 443.3 (M-1); HPLC čistoća: 86.98%; Analiza izračunata za C26H24N2O5.HCl.1.25H2O: C, 62.03; H, 5.51; N, 5.56; Zabeleženo: C, 61.88; H, 5.45; N, 5.51.
1
Šema-225
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (225h)
Korak-1: Priprema 4-(5-hlorofuran-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-enske kiseline (225b)
Jedinjenje 225b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-215 od 5-hlorofuran-2-karbaldehida (225a) (2.47 g, 18.92 mmol; CAS#21508-19-0) u t-BuOH (5 mL), upotrebom kalijum t-butoksida (3.5 g, 30.6 mmol) u t-BuOH (20 mL) i dimetil sukcinata (7.1 g, 48.6 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 120 g, eluiranjem sa 0-60% etil acetatom u heksanu) 4-(5-hlorofuran-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-ensku kiselinu (225b) (3.43 g, 74% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (dd, J=3.6, 0.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).
Korak-2: Priprema metil 4-acetoksi-2-hlorobenzofuran-6-karboksilata (225c)
11
Jedinjenje 225c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-215 od 4-(5-hlorofuran-2-il)-3-(metoksikarbonil)but-3-enske kiseline (225b) (3.43 g, 14.02 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (20 mL) upotrebom NaOAc (5.1 g, 62.2 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa 0-40% etil acetat u heksanu) metil 4-acetoksi-2-hlorobenzofuran-6-karboksilat (225c) (1.68 g, 45% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Korak-3: Priprema 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ola (225d)
Jedinjenje 225d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 4-acetoksi-2-hlorobenzofuran-6-karboksilata (225c) (698 mg, 2.60 mmol) u THF (20 mL) upotrebom LiBH4(3.3 mL, 13.20 mmol) i MeOH (0.53 mL, 13.10 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 20 do 75%] 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ol (225d) (274 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 6.95 (p, J=0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 2H).
Korak-4: Priprema 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonata (225e)
Jedinjenje 225e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-116 od 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-ola (225d) (644 mg, 3.24 mmol) u DMF (15 mL) upotrebom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (1.19 g, 3.26 mmol) i trietilamina (1 mL, 7.17 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 24 g, eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanu) 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonat (225e) (1.01 g, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-72.68.
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (225f)
12
Jedinjenje 225f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 2-hloro-6-(hidroksimetil)benzofuran-4-il trifluorometansulfonata (225e) ((970 mg, 2.93 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (778 mg, 2.97 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (699 mg, 3.88 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (1.19 g, 3.24 mmol) u DCM (8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, 0-40% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (225f) (839 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (225g)
Jedinjenje 225g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (225f) (280 mg, 0.568 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (102 mg, 0.676 mmol), rastvora K2CO3(280 mg, 2.026 mmol) u vodi (0.5 mL), Pd(PPh3)2Cl2(62 mg, 0.088 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (225g) (137 mg, 54% prinos) kao providno ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.61-7.44 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.98 (ddd, J=8.8, 5.7, 1.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 450.2 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (225h)
Jedinjenje 225h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (225g) (137 mg, 0.304 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (62 mg, 1.478 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-
1
hlorobenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (225h) (51 mg, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.55 (s, 2H); MS (ES+): 422.1 (M+1); MS(ES-): 420.2 (M-1).
Šema-226
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (226c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (226a)
Jedinjenje 226a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199d) (229 mg, 0.501 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (259 mg, 0.775 mmol), rastvora K2CO3(214 mg, 1.548 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (62 mg, 0.088 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade,
14
prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 20-100%] etil 2-(2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (226a) (166 mg, 57% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.71 (dd, J=5.3, 0.9 Hz, 1H), 7.90-7.65 (m, 4H), 7.38-7.18 (m, 4H), 7.07-6.86 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, Hloroform-d) δ -64.74; MS(ES+): 585.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (226b)
Jedinjenje 226b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (226a) (166 mg, 0.284 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.3 mL, 3.89 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA80/DCM, od 0-80%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (226b) (112 mg, 81% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 485.2 (M+1); MS(ES-): 483.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (226c)
Jedinjenje 226c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (226b) (112 mg, 0.231 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (63 mg, 1.50 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (226c) (58 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 3H), 8.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.34. MS (ES+): 457.2 (M+1); MS(ES-): 455.2 (M-1). HPLC čistoća 99.24%.
1
Šema-227
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (227e)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-karboksilata (227a)
U mešani rastvor metil 7-bromobenzofuran-5-karboksilata (169a) (5 g, 19.60 mmol) u suvom THF (90 mL) na -78°C pod N2ukapavanjem je dodat LDA (19.6 mL, 1.5 M, 29.4 mmol). Smeša je održavana na -78°C u trajanju od 1.5 h, praćeno dodavanjem rastvora N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (12.5 g, 39.6 mmol) u THF (60 mL). Smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografijom na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa etil acetatom/heksanima, 0-40%] da bi se dobio metil 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-karboksilat (227a) (453 mg, 9% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-109.09.
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b)
1
Jedinjenje 227b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-karboksilata (227a) (495 mg, 1.813 mmol) u THF (15 mL) upotrebom LiBH4(1.45 mL, 5.80 mmol) i MeOH (0.225 mL, 5.56 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%], praćeno prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanol (227b) (90 mg, 20% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.46-7.25 (m, 2H), 5.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.84 (s, 1H);<19>F NMR (282 MHz, Hloroform-d) 6-109.55.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (227c)
Jedinjenje 227c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (90 mg, 0.367 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (107 mg, 0.408 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (91 mg, 0.505 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 162 mg, 0.441 mmol) u DCM (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (227c) (116 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.51 (p, J=0.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.05-6.89 (m, 2H), 5.97 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, Hloroform-d) 6-109.43.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (227d)
Jedinjenje 227d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (227c) (116 mg, 0.285 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (60 mg, 0.397 mmol), rastvora K2CO3(121 mg, 0.876 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (32 mg, 0.046 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (227d) (48 mg, 39% prinos)
1
kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.76-7.53 (m, 2H), 7.39 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 3H), 7.27 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (t, J=7.0 Hz, 2H), 5.82 (dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.06-3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, Hloroform-d) 6-110.82. MS (ES+): 434.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (227e)
Jedinjenje 227e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (227d) (48 mg, 0.111 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (32 mg, 0.763 mmol) u vodi (1.6 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (227e) (25 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 3H), 7.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.59 (dd, J=14.2, 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.2, 6.5 Hz, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.84 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.53 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.56. MS (ES+): 406.1 (M+1); MS (ES-): 404.2 (M-1). HPLC čistoća 97.63%.
Šema-228 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (228e)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (228a)
Jedinjenje 228a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (2 g, 7.87 mmol) u DMF (25 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju, 0.94 g, 23.61 mmol) i propan-2-sulfonil hlorida (2.66 mL, 23.61 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-50%] metil 4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilat (228a) (2.79 g, 98% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J=1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=3.7, 0.9 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 360.0, 362.0 (M+1); MS (ES-): 358.1, 360.2 (M-1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (228b)
Jedinjenje 228b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od metil 4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-karboksilata (228a) (1 g, 2.79 mmol) u dihlorometanu (10 mL) upotrebom diizobutilaluminijum hidrida (1M rastvor u dihlorometanu) (6.98 mL, 6.98 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanol (228b) (0.88 g, 95% prinos) kao belu kristalnu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (p, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.2, 0.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.62 (dt, J=5.9, 0.7 Hz, 2H), 3.91-3.70 (m, 1H), 1.29-1.09 (m, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228c)
Jedinjenje 228c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metanola (228b) (0.88 g, 2.65 mmol) u toluenu (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.90 g, 3.44 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.621 g, 3.44 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0.87 g, 3.44 mmol) u toluenu (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni
1
[silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10% u trajanju od 40 min, zatim 10%-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (228c) (1.15 g, 88% prinos) kao žuto ulje; MS (ES-): 493.2, 495.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228d)
Jedinjenje 228d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228c) (0.24 g, 0.49 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.14 g, 0.73 mmol), K2CO3(0.13 g, 0.97 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0.051 g, 0.073 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (228d) (0.12 g, 48% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 521.3 (M+1), MS (ES-): 519.3 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (228e)
Jedinjenje 228e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228d) (0.09 g, 0.16 mmol) u MeOH/THF (4 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.06 g, 1.31 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (228e) (0.05 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.91
2
(td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 493.2 (M+1), MS (ES-): 491.3 (M-1).
Šema-229 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (229b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (229a)
Jedinjenje 229a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228c) (0.24 g, 0.49 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.15 g, 0.73 mmol), K2CO3(0.13 g, 0.97 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.051 g, 0.073 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (229a) (0.14 g, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.35-7.18 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93-3.78 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 539.3 (M+1), MS (ES-): 537.3 (M-1). HPLC čistoća: 96.40%.
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (229b)
21
Jedinjenje 229b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (229a) (0.2 g, 0.37 mmol) u MeOH/THF (4 mL, 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.13 g, 2.97 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (229b) (0.12 g, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 3H), 8.04 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.54; MS (ES+): 511.2 (M+1), MS (ES-): 509.3 (M-1).
Šema-230
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)sirćetne kiseline (230e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-(benziloksi)piridin-2-il)acetata (230b)
Jedinjenje 230b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-163 od 3-(benziloksi)-2-hloropiridina (230a) (0.3 g, 1.366 mmol; CAS#108082-72-0) u THF (5 mL) upotrebom Pd2(dba)3(0.125 g, 0.137 mmol), Q-Phos (0.097 g, 0.137 mmol) i (2-terc-butoksi-
22
2-oksoetil)cink(II) hlorida (0.5 M rastvor u etru) (5.46 mL, 2.73 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0-40 to 100%)] terc-butil 2-(3-(benziloksi)piridin-2-il)acetat (230b) (165 mg, 40% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.40 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.28 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (ES+): 300.2 (M+1).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(3-hidroksipiridin-2-il)acetata (230c)
U rastvor terc-butil 2-(3-(benziloksi)piridin-2-il)acetat (230b) (160 mg, 0.534 mmol) u etil acetatu (20 mL) dodat je Pd/C (10% na uglju, 57 mg, 0.053 mmol) i hidrogenizovan sa pritiskom balona u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil 2-(3-hidroksipiridin-2-il)acetat (230c) (112 mg, 100% prinos) kao svetlo roze čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.93 (dd, J=4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) 210.1 (M+1), (ES-) 208.3 (M-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 2-(3-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)acetata (230d)
Jedinjenje 230d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) 169 mg, 0.478 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (144 mg, 0.550 mmol), terc-butil 2-(3-hidroksipiridin-2-il)acetata (230c) (115 mg, 0.550 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 211 mg, 0.573 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%] terc-butil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)acetat (230d) (250 mg, 96% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.56 (dd, J=13.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.29 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.39 (d, J=1.1 Hz, 9H), 1.24 (s, 9H); MS (ES+): 545.3 (M+1), 567.3 (M+Na).
2
Korak-4: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)sirćetne kiseline (230e)
Jedinjenje 230e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)acetata (230d) (245 mg, 0.450 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.347 mL, 4.50 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-2-il)sirćetne kiseline (230e) (200 mg, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.40-8.32 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.29-4.12 (m, 4H); MS (ES+) 389.20 (M+1), (ES+): 387.25 (M-1); HPLC čistoća: 93.23%.
Šema-231
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (231c)
Korak-1: Priprema 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (231b)
U rastvor (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (500 mg, 2.202 mmol) i 2-(2-hloropiridin-3-il)sirćetne kiseline (231a) (378 mg, 2.202 mmol; CAS#61494-55-1) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (741 mg, 6.61 mmol) i zagrevan na 110°C u trajanju od 2 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i zakišeljena do pH 6. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3×50 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen
24
pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 25 g, eluiranjem sa 9:1 smešom (etil acetat i metanol) u heksanima (0 do 100%)] da bi se dobila 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetna kiselina (231b) (380 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 362.00, 364.00 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (231c)
Jedinjenje 231c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetne kiseline (231b) (300 mg, 0.828 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (233 mg, 1.242 mmol), K2CO3(343 mg, 2.485 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (87 mg, 0.124 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (25 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)piridin-3-il)sirćetnu kiselinu (231c) (102 mg, 32% prinos) kao bledo mrko-žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.93 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.1, 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.37 (s, 2H); MS (ES+): 389.20 (M+1), (ES-): 387.30 (M-1).
Šema-232 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (232c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-(ciklopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (232a)
Jedinjenje 232a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (212c) (0.9 g, 1.83 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.70 g, 2.74 mmol), kalijum acetata (0.36 g, 3.66 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.22 g, 0.27 mmol) u anhidrovanom dioksanu (7 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-(ciklopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (232a) (0.67 g, 67% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.25-1.11 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 5H).
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (232b)
Jedinjenje 232b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(ciklopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (232a) (0.3 g, 0.56 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.10 mL, 0.83 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.06 g, 0.08 mmol) i rastvora K2CO3(0.12 g, 0.83 mmol) u vodi (0.4 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (232b) (0.1 g, 35% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 6.99 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 1.33-1.03 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 520.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (232c)
Jedinjenje 232c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (232b) (0.1 g, 0.19 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.07 g, 1.54 mmol) u vodi (0.4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (232c) (0.04 g, 44% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J=5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.13 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H),
2
5.35 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.24-3.05 (m, 1H), 1.37-0.99 (m, 4H); MS (ES+): 492.2 (M+1), MS (ES-): 490.2 (M-1).
Šema-233 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (233c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-(izopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (233a)
Jedinjenje 233a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (228c) (0.6 g, 1.21 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.46 g, 1.82 mmol), kalijum acetata (0.24 g, 2.43 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.15 g, 0.18 mmol) u anhidrovanom dioksanu (7 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((1-(izopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (233a) (0.43 g, 66% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.7 Hz, 1H),
2
7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.75 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.07 (s, 6H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (233b)
Jedinjenje 233b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(izopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (233a) (0.2 g, 0.37 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.064 mL, 0.554 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.04 g, 0.06 mmol) i rastvora K2CO3(0.08 g, 0.55 mmol) u vodi (0.4 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (233b) (0.06 g, 29% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J=10.0, 1.7 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.8, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 522.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (233c)
Jedinjenje 233c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (233b) (0.05 g, 0.1 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.03 g, 0.77 mmol) u vodi (0.4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(izopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (233c) (0.03 g, 66% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (t,
2
J=7.6 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.87 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 494.1 (M+1), MS (ES-): 492.3 (M-1).
Šema-234
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (234f)
Korak-1: Priprema 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (234b)
U mešani rastvor (1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline (234a) (1.019 g, 6.28 mmol; CAS#939-90-2) u DCM (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.504 mL, 6.91 mmol), DMF (0.02 mL) i zagrevan je na refluksu 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je rastvoren u THF (20 mL), dodata u rastvor 2-amino-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (0.7 g, 4.19 mmol) i natrijum bikarbonata (1.759 g, 20.94 mmol) u vodi (15 mL) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je zakišeljena sa 3 N HCl do pH 4 i ekstrahovana sa etil acetatom (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan sa heksanima i sakupljen filtracijom da bi se dobila 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetna kiselina (234b) (1.45 g, 111% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Ona je korišćana kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 312.20 (M+1), (ES-): 310.2 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234c)
Jedinjenje 234c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-222 od 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (234b) (1.42 g, 4.56 mmol) u etanolu (30 mL) upotrebom sumporne kiseline (0.486 mL, 9.12 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetat (234c) (1.14 g, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.66 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 5H), 6.89-6.74 (m, 2H), 5.70 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 1H), 1.11 (m, 3H); MS (ES+): 340.2 (M+1), 338.3 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234d)
Jedinjenje 234d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (600 mg, 1.698 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (512 mg, 1.952 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234c) (663 mg, 1.952 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 748 mg, 2.037 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetat (234d) (855 mg, 75% prinos) kao belu penu; MS (ES+): 575.30 (M+1-Boc).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234e)
1
Jedinjenje 234e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234d) (750 mg, 1.111 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.856 mL, 11.11 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetat (234e) (639 mg, 100% prinos) kao TFA so koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 575.30 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (234f)
Jedinjenje 234f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)acetata (234e) (500 mg, 0.870 mmol) u THF (5 mL) i metanolu (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (83 mg, 3.48 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-((1R,2R)-2-fenilciklopropankarboksamido)sirćetne kiseline (234f) (332 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.80 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.11 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=13.1, 7.5, 2.6 Hz, 3H), 7.25-7.07 (m, 4H), 7.06-6.93 (m, 3H), 5.92 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.23-4.05 (m, 2H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.43-1.04 (m, 2H); MS (ES+): 547.2 (M+1), (ES-): 545.3 (M-1); HPLC čistoća: 98.60%.
Šema-235
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (235b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (235a)
Jedinjenje 235a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199d) (198 mg, 0.433 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (125 mg, 0.610 mmol), rastvora K2CO3(164 mg, 1.187 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (46 mg, 0.066 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-60%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (235a) (156 mg, 72% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 502.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (235b)
Jedinjenje 235b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (235a) (156 mg, 0.311 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (72 mg, 1.72 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (235b) (33 mg, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 2H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76-7.59 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.41, -118.91. MS (ES+): 474.1 (M+1); MS(ES-): 472.3 (M-1). HPLC čistoća 98.86%.
Šema-236
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (236d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (236a)
Smeša etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.600 g, 1.009 mmol), dicijanocinka (0.142 g, 1.211 mmol), Pd(Ph3P)4(0.350 g, 0.303 mmol) prečišćena je azotom u trajanju od 10 min. Dodat je anhidrovani DMF (6.0 mL) i suspenzija je zagevana u mikrotalasnoj u trajanju od 40 min na 120°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan etil acetatom (100 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i isparavane do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni
4
(silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0 do 100%) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (236a) (0.435 g, 80% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 3H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES-): 539.4 (M-1)
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (236b)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (236a) (0.150 g, 0.277 mmol) u metanolu (10 mL) ohlađenom do 0°C, dodat je nikl(II) hlorid heksahidrat (0.016 g, 0.069 mmol), a zatim natrijum borohidrid (0.063 g, 1.665 mmol) tokom perioda od 10 min i mešan u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diaminom (0.060 mL, 0.555 mmol), mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je podeljen između fiziološkog rastvora (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2×150 mL). Kombinovane organske materije su sušene, filtrirane, koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 to 40%) da bi se dobio etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (236b) (0.138 g, 91% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 545.1 (M+1); MS (ES-): 579.0 (M+Cl).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (236c)
Jedinjenje 236c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (236b) (0.132 g, 0.242 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.373 mL, 4.85 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%) etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5il)metoksi)fenil)acetat (236c) (0.068 g, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 445.0 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (236d)
Jedinjenje 236d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (236c) (0.065 g, 0.146 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom 2M LiOH (0.731 mL, 1.462 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18, čelična kolona (250 mm×30 mm) eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrili od 0-100%] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (236d) (0.032 g, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.54 (bs, 6H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 417.00 (M+1); MS (ES-): 415.00 (M-1).
Šema-237
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (237b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (237a)
Jedinjenje 237a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (236a) (0.210 g, 0.388 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.6 mL, 7.77 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (237a) (0.159 g, 0.361 mmol, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 441.2 (M+1); MS (ES-): 439.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (237b)
Jedinjenje 237b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (237a) (0.142 g, 0.322 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (8 mL) upotrebom 2M LiOH (0.806 mL, 1.612 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%), praćeno reverzno-faznom hromatografijom na koloni [EZ-PREP, C-18 kolona, 100 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (237b) (0.034 g, 0.082 mmol, 25.6% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.58 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.92 (td, J=4.5, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES+): 413.2 (M+1); HPLC čistoća: 98.84%; Analiza izračunata za C25H20N2O4HCl.1.25H2O: C, 63.69; H, 5.02; N, 5.94; Zabeleženo: C, 63.84; H, 4.96, N, 5.92.
Šema-238
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (238c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (238a)
Smeša etil 2-(2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (236a) (0.185 g, 0.342 mmol), acetamida (0.121 g, 2.053 mmol), paladijum(II) hlorida (9.10 mg, 0.051 mmol) u THF (2.00 mL) i vodi (0.25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i isparavane do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100%) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (238a) (0.166 g, 87% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 581.3 (M+Na); MS (ES-): 593.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (238b)
Jedinjenje 238b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (238a) (0.162 g, 0.290 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.447 mL, 5.80 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću “flash” fazne hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (238b) (0.072 g, 43% prinos) TFA so kao čist vosak; MS (ES+): 459.2 (M+1); MS (ES-): 457.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (238c)
Jedinjenje 238c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (238b) (0.070 g, 0.122 mmol) u THF (3 mL) i metanolu (6 mL) upotrebom 2M LiOH (0.306 mL, 0.611 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%) praćeno reverzno-faznom hromatografijom na koloni (EZ-PREP, C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (238c) (0.034 g, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.42 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J=1.7 Hz, 2H), 7.93 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.45 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.65 (s, 2H); MS (ES+): 431.1 (M+1); Analiza izračunata za C25H22N2O5.HCl.2H2O: C, 59.70; H, 5.41; N, 5.57; Zabeleženo: C, 59.80; H, 5.30; N, 5.70.
Šema-239
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)sirćetne kiseline (239c)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetata (239a)
Jedinjenje 239a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-236 od metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (0.4 g, 0.69 mmol) u DMF (5 mL) upotrebom dicijanocinka (0.10 g, 0.83 mmol), Pd(Ph3P)4(0.16 g, 0.14 mmol) i zagrevanjem na 100°C u uljanom kupatilu 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0 do 60%) metil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetat (239a) (0.3 g, 83% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES-): 525.3 (M-1).
4
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetata (239b)
Jedinjenje 239b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetat (239a) (0.3 g, 0.57 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.88 mL, 11.39 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-100%) Jedinjenje (239b) (0.24 g, 100% prinos) kao čist vosak. Ovaj uzorak je dalje prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetat (239b) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 3H), 8.12 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80 (dt, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=3.6, 1.5 Hz, 2H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.32 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=1.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.14 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); MS (ES+): 427.0 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)sirćetne kiseline (239c)
Jedinjenje 239c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetata (239b) (0.2 g, 0.37 mmol) u THF/metanolu (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.16 g, 3.70 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)sirćetnu kiselinu (239c) (0.10 g, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.66 (s, 2H). MS (ES+) 413.2 (M+1), MS (ES-) 411.2 (M-1).
Šema-240
41
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (240d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240a)
Jedinjenje 240a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (199d) (316 mg, 0.691 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (266 mg, 1.047 mmol), kalijum acetata (217 mg, 2.211 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(72 mg, 0.088 mmol) u anhidrovanom dioksanu (6 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (240a) (326 mg, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.17 (s, 12H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.17.
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240b)
42
Jedinjenje 240b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240a) (326 mg, 0.646 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (230 mg, 0.869 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (73 mg, 0.104 mmol) i rastvora K2CO3(309 mg, 2.236 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA/DCM od 0-80%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (240b) (392 mg, 100% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 607.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240c)
Jedinjenje 240c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-220 od (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240b) (392 mg, 0.65 mmol) u metanolu (8 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (4 M u 1,4-dioksanu, 0.5 mL, 2 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (240c) (324 mg, 100% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu. Analitički uzorak je dobijen dodatnim prečišćavanjem upotrebom reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobilo jedinjenje 240c HCl so kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (q, J=6.1, 5.6 Hz, 4H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=10.1 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.44, -128.97. MS (ES+): 503.2 (M+1); MS(ES-): 501.2 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (240d)
4
Jedinjenje 240d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (240c) (230 mg, 0.458 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (121 mg, 2.88 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (240d) (63 mg, 29.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=11.0, 5.4 Hz, 4H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.53 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-63.46, -128.80. MS (ES+): 475.2 (M+1); MS (ES-): 473.2 (M-1).
Šema-241
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (241c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241a)
44
Jedinjenje 241a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksilne kiselina (136a) (380 mg, 1.467 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (334 mg, 1.864 mmol), DIPEA (1.3 mL, 7.46 mmol) i HATU (891 mg, 2.343 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (241a) (608 mg, 99% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.06 (qd, J=7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.16 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241b)
Jedinjenje 241b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241a) (125 mg, 0.297 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (71 mg, 0.379 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (35 mg, 0.050 mmol) i rastvora K2CO3(148 mg, 1.071 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM, od 0-80%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (241b) (94 mg, 71% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (dq, J=16.2, 8.0 Hz, 3H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.03 (qd, J=7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.55. MS (ES+): 447.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (241c)
Jedinjenje 241c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241b) (92 mg, 0.206 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (52 mg, 1.24 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne
4
hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (241c) (43 mg, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd, J=6.2, 3.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=5.7, 3.8 Hz, 3H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.15 (td, J=7.3, 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.67 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.62. MS (ES+): 419.0 (M+1); MS (ES-): 417.9 (M-1). HPLC čistoća 99.53%.
Šema-242 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (242b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (242a)
Jedinjenje 242a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-(ciklopropilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (232a) (0.33 g, 0.61 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamina (181b) (0.15 g, 0.92 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.06 g, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(0.211 g, 1.53 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (242a) (0.11 g, 33% prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 538.2 (M+1).
4
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (242b)
Jedinjenje 242b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (242a) (0.11 g, 0.21 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.09 g, 2.05 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(ciklopropilsulfonil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (242b) (0.01 g, 10% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=7.9, 6.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.25-3.07 (m, 1H), 1.35-1.06 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.57; MS (ES+): 510.9 (M+1), MS (ES-): 508.9 (M-1). HPLC čistoća: 96.58%.
Šema-243
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (243d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-cijanofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243a)
4
Jedinjenje 243a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (500 mg, 1.146 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom 2-bromobenzonitrila (229 mg, 1.261 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(80 mg, 0.115 mmol) i rastvora K2CO3(475 mg, 3.44 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-15%) etil 2-(2-((7-(2-cijanofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (243a) (293 mg, 62% prinos) kao bledo magenta gusto ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.90-7.83 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 412 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243b)
Jedinjenje 243b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-236 od etil 2-(2-((7-(2-cijanofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243a) (0.28 g, 0.681 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom Boc anhidrida (0.297 g, 1.361 mmol), nikl (II) hlorid heksahidrata (0.016 g, 0.068 mmol), natrijum borohidrida (0.180 g, 4.76 mmol) i N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.147 mL, 1.361 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni etil 2-(2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (243b).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243c)
Jedinjenje 243c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-220 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243b) (iz Koraka-2) u metanolu (8 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (1.5 M u metanolu, 24.95 mL, 37.4 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (243c) kao gusto bistro bezbojno ulje.
4
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (243d)
Jedinjenje 243d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (243c) (iz Koraka-3) u MeOH (2 mL), THF (po 1 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.143 g, 3.40 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (243d) (75 mg, 28% prinos za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, J=7.9, 6.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.59 (s, 2H). HPLC čistoća: 98.7%; MS (ES+): 388 (M+1); MS (ES-): 386 (M-1); Analiza izračunata za C24H21NO4.HCl.1.5H2O: C, 63.93; H, 5.59; N, 3.11; Cl, 7.86; Zabeleženo: C, 64.11; H, 5.33; N, 3.11; Cl, 8.06.
Šema-244
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (244c)
4
Korak-1: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetata (244a)
Jedinjenje 244a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-cijanofenil)acetata (239a) (0.32 g, 0.61 mmol) upotrebom acetamida (0.22 g, 3.65 mmol), paladijum(II) hlorida (0.02 g, 0.09 mmol) u THF (4 mL) i vodi (0.4 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću “flash” fazne hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100%) metil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetat (244a) (0.18 g, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 543.0 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetata (244b)
Jedinjenje 244b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetata (244a) (0.18 g, 0.33 mmol) u DCM (6 mL) upotrebom TFA (0.51 mL, 6.61 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću “flash” fazne hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%) metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetat (244b) (0.12 g, 82% prinos) kao beli vosak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 4H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); MS (ES+): 445.1 (M+1), MS (ES-): 443.0 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (244c)
Jedinjenje 244c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)acetata (244b) (0.11 g, 0.25 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.10 g, 2.48 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni (EZ-PREP, C-18 column, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%) 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-karbamoilfenil)sirćetnu kiselinu (244c) (0.06 g, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 4H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 431.0 (M+1), MS (ES-): 429.0 (M-1). HPLC čistoća: 99.75%.
Šema-245 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (245g)
Korak-1: Priprema terc-butil ((3′-cijano-5′-(dimetoksimetil)-2,2′-difluoro-[1,1′-bifenil]-3-il)metil)karbamata (245a)
Jedinjenje 245a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 3-bromo-5-(dimetoksimetil)-2-fluorobenzonitrila (114d) (600 mg, 2.189 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (1153 mg, 3.28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(307 mg, 0.438 mmol) i rastvora K2CO3(908 mg,
1
6.57 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] terc-butil ((3′-cijano-5′-(dimetoksimetil)-2,2′-difluoro-[1,1′-bifenil]-3-il)metil)karbamat (245a) (549 mg, 60%) kao svetlo žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (ddd, J=5.9, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 4H), 5.55-5.42 (m, 1H), 4.24 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.59 (d, J=17.5 Hz), -121.69 (d, J=17.5 Hz); MS (ES+): 441.20 (M+Na).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(3-amino-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245b)
Jedinjenje 245b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-114 od tercbutil ((3′-cijano-5′-(dimetoksimetil)-2,2′-difluoro-[1,1′-bifenil]-3-il)metil)karbamata (245a) (535 mg, 1.279 mmol) u DMF (15 mL) upotrebom N-hidroksiacetamida (297 mg, 3.84 mmol), kalijum karbonata (530 mg, 3.84 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] terc-butil 3-(3-amino-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamat (245b) (382 mg, 69%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (dd, J=1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.39; MS (ES+): 432.20 (M+1) & 454.20 (M+Na); MS (ES-): 430.20 (M-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(3-amino-5-formilbenzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245c)
Jedinjenje 245c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-114 od tercbutil 3-(3-amino-5-(dimetoksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245b) (300 mg, 0.695 mmol) u THF (12 mL) upotrebom konc. hlorovodonika (0.145 mL, 1.738 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, terc-butil 3-(3-amino-5-formilbenzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamat (245c) (267 mg) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 408.10 (M+Na).
2
Korak-4: Priprema terc-butil 3-(3-amino-5-(hidroksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245d)
Jedinjenje 245d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-114 od tercbutil 3-(3-amino-5-formilbenzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245c) (264 mg, 0.685 mmol) u THF (20 mL) upotrebom natrijum borohidrida (52 mg, 1.370 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] terc-butil 3-(3-amino-5-(hidroksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamat (245d) (179 mg, 68% za 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.42-7.26 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.17; MS (ES+): 388.20 (M+1) & 410.10 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (245e)
Jedinjenje 245e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(3-amino-5-(hidroksimetil)benzo[d]izoksazol-7-il)-2-fluorobenzilkarbamata (245d) (170 mg, 0.439 mmol) u DCM (12 mL) i THF (12 mL) upotrebom trifenilfosfina (173 mg, 0.658 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (198 mg, 1.097 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 242 mg, 0.658 mmol) u DCM (12 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (245e) (240 mg, 100%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.17 (m, 6H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.90; MS (ES+): 550.20 (M+1) & 572.30 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (245f)
Jedinjenje 245f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (245e) (220 mg, 0.400 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom TFA (0.308 mL, 4.00 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 3:1)] etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (245f) (125 mg, 70%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 450.20 (M+1) & 472.20 (M+Na).
Korak-7: Priprema 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (245g)
Jedinjenje 245g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (245f) (85 mg, 0.189 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (81 mg, 1.891 mmol) u vodi (6 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((3-amino-7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (245g) (54 mg, 68%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 3H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.35; MS (ES+): 422.0 (M+1); MS (ES-): 419.90 (M-1).
Šema-246
4
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (246b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (246a)
Jedinjenje 246a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241a) (125 mg, 0.297 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (92 mg, 0.451 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (42 mg, 0.060 mmol) i rastvora K2CO3(131 mg, 0.948 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM, od 0-50%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (246a) (138 mg, 100% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 465.0 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (246b)
Jedinjenje 246b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (246a) (132 mg, 0.284 mmol) in MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (66 mg, 1.57 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (246b) (48 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.96 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.65 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.44, -118.68. MS (ES+): 437.0 (M+1); MS(ES-): 434.9 (M-1). HPLC čistoća 98.76%.
Šema-247 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (247b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (247a)
Jedinjenje 247a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214d) (104 mg, 0.219 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (54.0 mg, 0.263 mmol), rastvora K2CO3(91 mg, 0.658 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(15 mg, 0.022 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (247a) kao bistro bledo-žuto ulje; MS (ES+): 450 (M+1); 472 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (247b)
Jedinjenje 247b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (247a) (iz gornjeg koraka) u THF (1 mL) i MeOH (2 mL) upotrebom rastvora LiOH.H2O (28 mg, 0.658 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (247b) (53 mg, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.77 (q, J=5.6, 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=9.6, 5.1 Hz, 2H), 7.49 (q, J=5.6, 5.0 Hz, 1H), 7.37 (q, J=7.1, 6.3 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.83 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J=5.5 Hz, 2H). MS (ES+): 422 (M+1); (ES-): 420 (M-1); Analiza izračunata za C24H20FNO3S.HCl.H2O: C, 60.56; H, 4.87; Cl, 7.45; N, 2.94; Zabeleženo: C, 60.24; H, 4.81; Cl: 7.68; N: 2.98.
Šema-248
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (248c)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-bromo-2-hidroksibenzilkarbamata (248a)
Jedinjenje 248a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-236 od 3-bromo-2-hidroksibenzonitrila (500 mg, 2.53 mmol; CAS#13073-28-4) u metanolu (10 mL) upotrebom Boc anhidrida (1102 mg, 5.05 mmol), nikl (II) hlorid heksahidrata (60 mg, 0.253 mmol), natrijum borohidrida (669 mg, 17.68 mmol) i N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.147 mL, 1.361 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 0-15% EtOAc u heksanu) terc-butil 3-bromo-2-hidroksibenzilkarbamat (248a) (541 mg, 71% prinos) kao gusto bistro bezbojno ulje; MS (ES-): 300 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (248b)
Jedinjenje 248b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (918 mg, 2.104 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom terc-butil 3-bromo-2hidroksibenzilkarbamata (248a) (763 mg, 2.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(148 mg, 0.210 mmol) i rastvora K2CO3(872 mg, 6.31 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 0-20% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (248b) kao bistro bledo žuto ulje; MS (ES+) 554 (M+Na), (ES-): 530 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (248c)
Rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (248b) (iz Koraka-2) u 1.5 M HCl u MeOH (21.04 mL, 42.1 mmol) zagrevan je na 60°C u trajanju od 1 h i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografijom na koloni (SiO2, 0-10% MeOH u DCM) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat kao gusto bistro bezbojno ulje. Ulje i LiOH.H2O (353 mg, 8.42 mmol) su suspendovani u MeOH (2 mL), THF (1 mL) i vodi (1 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Rastvor je zatim koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-hidroksifenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (248c) (183 mg, 22% prinos za 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 4H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.58 (s, 2H). HPLC čistoća: 98.1%; MS (ES+): 404 (M+1).
Šema-249
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)sirćetne kiseline (249f)
Korak-1: Priprema 5-(terc-butildimetilsililoksi)benzofuran-2(3H)-ona (249b)
U rastvor 5-hidroksibenzofuran-2(3H)-ona (249a) (1 g, 6.66 mmol; CAS#2688-48-4) u DMF (10 mL) dodat je 1H-imidazol (0.45 g, 6.66 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (1.21 g, 7.99 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 h, razblažena sa EtOAc i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen, koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] da bi se dobio 5-(terc-butildimetilsililoksi)benzofuran-2(3H)-on (249b) (1.13 g, 64% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.88 (q, J=0.9 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H); MS (ES-): 263.3 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 2-(5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksifenil)acetata (249c)
U rastvor 5-(terc-butildimetilsililoksi)benzofuran-2(3H)-ona (249b) (0.5 g, 1.89 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je natrijum metanolat (0.11 g, 2.08 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i pH je podešena do 6 upotrebom AcOH. Smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom i fiziološkim rastvorom.
Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] da bi se dobio metil 2-(5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksifenil)acetat (249c) (0.31 g, 55% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H); MS (ES+): 297.2 (M+1), MS (ES-): 295.2 (M-1).
Korak-3: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)acetata (249d)
Jedinjenje 249d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.28 g, 0.78 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.27 g, 1.01 mmol), metil 2-(5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksifenil)acetata (249c) (0.3 g, 1.01 mmol) i di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilatdi-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (0.37 g, 1.01 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g column, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanima od 0-30%] metil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)fenil)acetat (249d) (0.24 g, 49% prinos) kao braonkastu amorfnu čvrstu supstancu; MS (ES-): 530.8 (M-Boc-1).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)acetata (249e)
Jedinjenje 249e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)fenil)acetata (249d) (0.24 g, 0.38 mmol) u DCM (6 mL) upotrebom TFA (0.59 mL, 7.60 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%) metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)acetat (249e) (0.13 g, 82% prinos) kao beli vosak; MS (ES+): 418.1 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)sirćetne kiseline (249f)
Jedinjenje 249f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)acetata (249e) (0.13 g, 0.31 mmol) u THF/metanolu (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.13 g, 3.11 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-hidroksifenil)sirćetnu kiselinu (249f) (0.01 g, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.09 (dd, J=4.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.14 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 404.0 (M+1), MS (ES-): 402.0 (M-1). HPLC čistoća: 97.78%.
Šema-250
Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (250f)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidine-1-karboksilata (250b)
Jedinjenje 250b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromobenzofuran-5-amin hidrohlorida (216b) (450 mg, 1.811 mmol) upotrebom (S)-1-(terc-
1
butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (250a) (487 mg, 2.264 mmol), DIPEA (1.262 mL, 7.24 mmol) i HATU (1033 mg, 2.72 mmol) u DMF (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] (S)-terc-butil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidine-1-karboksilat (250b) (687 mg, 93%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 6H); MS (ES-): 407.1 & 409.10 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamida (250c)
Jedinjenje 250c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidine-1-karboksilata (250b) (650 mg, 1.588 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom TFA (1.224 mL, 15.88 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (S)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamid (250c) kao braon gumu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES+): 308.95 & 310.90 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (250d)
U rastvor (S)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamid (250c) (491 mg, 1.588 mmol) u DMF (12 mL) dodat je na sobnoj temperaturi kalijum karbonat (1097 mg, 7.94 mmol), etil 2-bromoacetat (0.264 mL, 2.382 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (110 mL), isprana vodom (60 mL), fiziološkim rastvorom (60 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] da bi se dobio (S)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetat (250d) (466 mg, 74% za 2 koraka) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74-3.42 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.68 (td, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 394.90 & 396.95 (M+1).
2
Korak-4: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (250e)
Jedinjenje 250e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (S)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (250d) (460 mg, 1.164 mmol) u dioksanu (16 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (327 mg, 1.746 mmol), rastvora K2CO3(483 mg, 3.49 mmol) u vodi (1.6 mL), Pd(PPh3)2Cl2(163 mg, 0.233 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar at 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa (1:0 do 9:1) MeOH u DCM] (S)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetat (250e) (321 mg, 65%) kao svetlo braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.44 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.69 (td, J=8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.29-1.63 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 422.00 (M+1).
Korak-5: Priprema (S)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (250f)
Jedinjenje 250f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od (S)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (250e) (300 mg, 0.712 mmol) u THF/metanolu (po 15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (183 mg, 4.27 mmol) u vodi (15 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetnu kiselinu (250f) (248 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.40-4.03 (m, 4H), 3.69 (bs, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 1H); MS (ES+): 394.00 (M+1).
Šema-251
Priprema 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (251c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (251a)
Jedinjenje 251a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241a) (153 mg, 0.364 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (241 mg, 0.721 mmol), rastvora K2CO3(159 mg, 1.150 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (42 mg, 0.060 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa heksanima u etil acetatu od 30-100%] etil 2-(2-(7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (251a) (182 mg, 91% prinos) kao žutu penu. MS (ES+): 548.0 (M+1).
4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (251b)
Jedinjenje 251b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (251a) (180 mg, 0.329 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.3 mL, 3.89 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-100%) etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (251b) (109 mg, 74% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.22-1.13 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-117.94. MS (ES+): 448.0 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (251c)
Jedinjenje 251c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (251b) (107 mg, 0.239 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (86 mg, 2.05 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-(7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetnu kiselinu (251c) (75 mg, 73% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.97-8.58 (m, 4H), 8.36-8.18 (m, 3H), 8.12 (dd, J=5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.06 (m, 1H), 4.36 (d, J=8.6 Hz, 5H), 3.75 (s, 2H); MS (ES+): 432.0 (M+1); MS (ES-): 430.0 (M-1).
Šema-252
Priprema 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (252d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252a)
Jedinjenje 252a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(1-hidroksietil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98c) (1.5 g, 3.12 mmol) u dioksanu (40 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.732 g, 4.68 mmol), rastvora K2CO3(1.295 g, 9.37 mmol) u vodi (4 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.438 g, 0.625 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima u etil acetatu (1:0 do 2:1)] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (252a) (1.115 g) kao žutu gumu MS (ES+): 582.00 (M+Na);
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252b)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-hidroksietil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252a) (500 mg, 0.893 mmol) u DCM (10 mL) dodat je na sobnoj temperaturi Dess-Martin perjodinan (798 mg, 1.787 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), isprana sa 1 M NaHCO3(50 mL), vodom (50 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] da bi se dobio etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (252b) (490 mg, 63% za 2 koraka) kao braon guma;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252c)
Jedinjenje 252c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252b) (470 mg, 0.843 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom TFA (0.649 mL, 8.43 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa DCM/metanolom (1:0 to 9:1)] etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (252c) (445 mg) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 458.00 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (252d)
Jedinjenje 252d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252c) (400 mg, 0.874 mmol) u MeOH/THF (po 16 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (225 mg, 5.25 mmol) u vodi (16 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((2-acetil-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (252d) (51 mg, 16% za 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.05-8.01 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ES+): 430.0 (M+1).
Šema-253
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetne kiseline (253f)
Korak-1: Priprema 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetne kiseline (253b)
U mešani rastvor 2-amino-2-(2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (222a) (1 g, 5.98 mmol) i natrijum bikarbonata (2.010 g, 23.93 mmol) u vodi (20 mL)/THF (10 mL) na 0°C dodat je rastvor 3-fenilpropanoil hlorida (253a) (3.03 g, 17.95 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je ostavljerna da se zagreva do sobne temperature, mešana u trajanju od 12 h i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio THF. Reakciona smeša je zakišeljena sa 3 N HCl do pH 4 i ekstrahovana sa etil acetatom (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetna kiselina (253b) (2.03 g, 113% prinos) kao gusti sirup. Sirovi materijal je korišćen kao takav u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 322.00 (M+Na), (ES-): 299.00 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253c) Jedinjenje 253c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-222 od 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetne kiseline (253b) (2.5 g, 8.35 mmol) u etanolu (30 mL) upotrebom sumporne kiseline (1.113 mL, 20.88 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetat (253c) (345 mg, 13% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35-7.07 (m, 7H), 6.91-6.72 (m, 2H), 5.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 328.00 (M+1), (ES-): 326.00 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253d)
Jedinjenje 253d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (300 mg, 0.849 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (256 mg, 0.976 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253c) (320 mg, 0.976 mmol) i rastvora di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilata (DCAD, 374 mg, 1.019 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetat (253d) (365 mg, 0.551 mmol, 64.9% prinos) kao belu penu; MS (ES+): 563.00 (M+1-Boc).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253e)
Jedinjenje 253e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253d) (350 mg, 0.528 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.407 mL, 5.28 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 25 g, eluiranjem sa DMA 80 u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetat (253e) (160 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.27 (m, 3H), 7.26-7.07 (m, 7H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.77 (dd, J=9.1, 6.4 Hz, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 563.25 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetne kiseline (253f)
Jedinjenje 253f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)acetata (253e) (160 mg, 0.284 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (21 mg, 0.85 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)-2-(3-fenilpropanamido)sirćetne kiseline (253f) (100 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (dt, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 6H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H); MS (ES+): 535.2 (M+1), (ES-): 533.10 (M-1).
Šema-254
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (254c)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetata (254a)
Jedinjenje 254a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-236 od metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (0.1 g, 0.17 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom (tributilstanil)metanola (0.08 g, 0.26 mmol), Pd(Ph3P)4(0.04 g, 0.03 mmol) i zagrevanjem na 80°C u uljanom kupatilu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0 do 60%) metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetat (254a) (0.04 g, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 554.2 (M+Na). MS (ES-): 530.2 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetata (254b)
Jedinjenje 254b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetata (254a) (0.04 g, 0.07 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.10 mL, 1.35 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%) metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetat (254b) (0.03 g, 99% prinos) kao čist vosak, koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (254c)
Jedinjenje 254c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)acetata (254b) (0.03 g, 0.07 mmol) u THF/metanolu (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.02 g, 0.54 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno
1
fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (254c) (0.004 g, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 418.1 (M+1); MS (ES-): 416.0 (M-1).
Šema-255
Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (255c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (255a)
Jedinjenje 255a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-karboksilne kiseline (119a) (223 mg, 0.921 mmol) u DMF (6 mL) upotrebom etil 2-(2-aminofenil)acetata (5e) (246 mg, 1.373 mmol), DIPEA (0.65 mL, 3.73
2
mmol) i HATU (546 mg, 1.436 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-(7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (255a) (322 mg, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.22 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 402.9 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (255b)
Jedinjenje 255b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-bromofuro[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (255a) (120 mg, 0.298 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (73 mg, 0.390 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (40 mg, 0.057 mmol) i rastvora K2CO3(137 mg, 0.991 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM, od 0-80%] etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetat (255b) (47 mg, 37% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 430.0 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetna kiselina (255c)
Jedinjenje 255c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)acetata (255b) (46 mg, 0.107 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (42 mg, 1.0 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (255c) (24 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.77-8.43 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.19-7.98 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 2H), 7.42-7.20 (m, 3H), 7.14 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H). MS (ES+): 402.0 (M+1); MS(ES-): 400.0 (M-1).
Šema-256
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (256c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-cijano-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (256a)
Jedinjenje 256a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (500 mg, 1.146 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom 3-bromo-2,5-difluorobenzonitrila (250 mg, 1.146 mmol; CAS#1638487-41-8), Pd(PPh3)2Cl2(80 mg, 0.115 mmol) i rastvora K2CO3(475 mg, 3.44 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-15%) etil 2-(2-((7-(3-cijano-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (256a) (0.26 g, 51% prinos) kao bistro bezbojno gusto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.09 (m, 2H), 8.03 (ddd, J=8.9, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.9 (M+1).
4
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (256b)
U smešu etil 2-(2-((7-(3-cijano-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (256a) (0.26 g, 0.581 mmol), Boc anhidrida (0.254 g, 1.162 mmol) i NiCl2·6H2O (0.014 g, 0.058 mmol) u MeOH (10 mL) na 0°C dodavan je u porcijama NaBH4(0.154 g, 4.07 mmol). Dobijena crna smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, ugašena dietilentriaminom (0.126 mL, 1.162 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi dodatnih 15 min. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio MeOH i dobijeni ostatak je razblažen zasićenim NaHCO3(25 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL×3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H2O (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografijom na koloni (SiO2, 12 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu). Dobijeni proizvod je rastvoren u 2 M HCl u MeOH (0.212 g, 5.81 mmol), koji je sveže pripremljen dodavanjem putem ukapavanja acetil hlorida u hladan MeOH na 0°C. Rastvor je mešan na 60°C u trajanju od 1 h i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 12 g, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM) da bi se dobio metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (256b) (0.13 g) kao gusto bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 437.9 (M+1), (ES-): 435.9 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (256c)
Jedinjenje 256c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (256b) (iz Koraka-2) u MeOH (2 mL), THF (po 1 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.073 g, 1.743 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2,5-difluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (256c) (12 mg, 5% prinos za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 3H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 2H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.58 (s, 2H).
Šema-257
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (257k)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (257a)
Jedinjenje 257a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (3 g, 7.42 mmol) u piridinu (30 mL) upotrebom 1-(trimetilsilil)-1-propina (0.83 g, 7.42 mmol) i bakar (I) oksida (0.53 g, 3.71 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću kristalizacije iz n-heptana metil 7-jodo-2metilbenzofuran-5-karboksilat (257a) (1.1 g, 46%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.05 (m, 2H), 6.86 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (257b)
Jedinjenje 257b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (257a) (4.0 g, 12.65 mmol) u THF (40 mL) i MeOH (120 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (1015 g, 37.96 mmol) u vodi (40 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilnu kiselinu (257b) (3.0 g, 79%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 6.86 (d, J=1.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
Korak-3: Priprema (7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (257c)
Jedinjenje 257c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (257b) (3.0 g, 9.93 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (1.2 g, 11.91 mmol) u THF (90 mL), izobutil hloroformata (1.62 g, 11.91 mmol) i NaBH4(1.12 g, 29.79 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u n-heptanu) (7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanol (257c) (1.9 g, 66%) kao sirup.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
Korak-4: Priprema 5-(hlorometil)-7-jodo-2-metilbenzofurana (257d)
U mešani rastvor (7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (257c) (1.5 g, 5.20 mmol) u DCM (30.0 mL) dodat je na 0°C SOCl2(1.23 g, 10.40 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h na 0°C, sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(200 mL) i ekstrahovana sa DCM (2×100 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio 5-(hlorometil)-7-jodo-2-metilbenzofuran (257d) (1.5 g, 94%) kao gusto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.83 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f)
U rastvor etil 2-(4-cijano-2-metoksifenil)acetata (257e) (1.9 g, 8.67 mmol; CAS#1261674-45-6) u dihlorometanu (35 mL) ohlađenom do -78°C dodat je bor tribromid (3.28 mL, 34.7 mmol) i ostavljen je da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je sipana u led/vodu, tretirana etanolom (20 mL) i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Ostatak je ponovo tretiran etanolom (20 mL) i koncentrovan do sušenja. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 mL), ispran vodom (2×60 mL), fiziološkim rastvorom (60 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] da bi se dobio etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetat (257f) (1.25 g, 70%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(4-cijano-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257g)
U mešani rastvor 5-(hlorometil)-7-jodo-2-metilbenzofurana (257d) (1.5 g, 4.89 mmol) u DMSO (15.0 mL) dodat je na sobnoj temperaturi etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetat (257f) (1.00 g, 4.89 mmol), Cs2CO3(4.87 g, 14.68 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je poured u vodi (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2×50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobio etil 2-(4-cijano-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (257g) (0.5 g, 22%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.49 (m, 3H), 7.51-7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.48-2.47 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-7: Priprema etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257h)
Jedinjenje 257h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-cijano-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257g) (1 g, 2.1 mmol) u acetonitrilu (50 mL) upotrebom (3-cijanofenil)boronske kiseline (0.206 g, 1.40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.221 g, 0.104 mmol) i rastvora Na2CO3(0.668 g, 6.31 mmol) u vodi (5.0 mL) i zagrevanjem pod atmosferom azota at 90°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (257h) (800 mg, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.24 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 6.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.3 (M+1).
Korak-8: Priprema etil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetats (257i)
Jedinjenje 257i je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257h) u metanolu (20 mL) upotrebom Boc anhidrida (1.55 g, 7.10 mmol), nikl (II) hlorid heksahidrata (0.21 g, 0.88 mmol) i natrijum borohidrida (0.58 g, 14.2 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (257i) (0.5 g, 43%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.46-1.27 (m, 18H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-9: Priprema 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (257j)
Jedinjenje 257j je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257i) (0.3 g, 0.44 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora NaOH (54 mg, 1.32 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (257j) (0.2 g, 69.47%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.69 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.38 (d, J=5.5 Hz, 18H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-10: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (257k)
U mešani rastvor 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (257j) (0.2 g, 0.31 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) dodat je na sobnoj temperaturi 1,4-dioksan, HCl (28%, 2.0 mL) i mešan je u trajanju od 2 h. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena i prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18, čelična kolona (250 mm×30 mm) eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (257k) (0.045 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 5H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+): 431.20 (M+1); (ES-) 429.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H26N2O4.2HCl.2.75H2O: C, 56.47; H, 6.11; Cl, 12.82; N, 5.07; Zabeleženo: C, 56.61; H, 5.93; Cl, 12.79; N, 5.11.
Šema-258
Priprema (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (258f)
Korak-1: Priprema (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (258b)
U rastvor 1-(3-bromofenil)-2-fluoroetanona (258a) (3 g, 13.82 mmol; CAS#1219632-64-0) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3.35 g, 27.6 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je tetraetoksititanijum (6.31 g, 27.6 mmol) i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena fiziološkim rastvorom (20 mL) i mešana u trajanju od 20 minuta. Odvojena čvrsta
1
supstanca je uklonjena pomoću filtera i kolač je ispran etil acetatom (200 mL). Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom (2×20 mL), sušen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 to 20%)] da bi se dobio (-)-(S)—N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamid (258b) (2.456 g, 7.67 mmol, 56% prinos) kao braon sirup; MS (ES+) 320.0, 322.0 (M+1); Optička rotacija [α]D=-2.43 (c=1.65, MeOH).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (258c)
U rastvor (-)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (258b) (2.4 g, 7.49 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (1 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.851 g, 22.48 mmol) u porcijama ispod -56°C tokom perioda od 2 min. Reakcija je zatim mešana na istoj temperaturi u trajanju od 30 min i ostavljena da se zagreva do -12°C tokom perioda od 30 min. Reakciona smeša je ugašena acetonom (3 mL) i mešana u trajanju od 10 min, razblažena vodom i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonili organski rastvarači. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2×100 mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa (2×50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo bistro ulje. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 80 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 100%)] da bi se dobio (+)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (258c) (1.25 g, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-217.83; Optička rotacija [α]D=+5.26 (c=0.69, MeOH).
Korak-3: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (258d)
Jedinjenje 258d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (500 mg, 1.146 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (258c) (443 mg, 1.375 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(121 mg, 0.172 mmol) i rastvora K2CO3(475 mg, 3.44 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i
2
zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima), (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (258d) (392 mg, 62% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (td, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.25 (ddd, J=16.0, 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.76-4.63 (m, 2H), 4.52 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-216.98; MS (ES+): 552.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=-1.78 (c=0.23, MeOH).
Korak-4: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (258e)
Jedinjenje 258e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (258d) (450 mg, 0.82 mmol) u THF (10 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu) (0.408 mL, 1.63 mmol) i mešanjem u trajanju od 30 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g eluiranjem sa DMA 80 u dihlorometanu) (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (258e) (260 mg, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 448.0 (M+1); Optička rotacija [α]D=-37.78 (c=0.09, MeOH).
Korak-5: Priprema (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (258f)
Jedinjenje 258f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (258e) (250 mg, 0.56 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (54 mg, 2.24 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (258f) (115 mg, 49% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 420.1 (M+1), (ES-): 418.1 (M-1); Optička rotacija [α]D=-11.76 (c=0.51; MeOH); hiralna HPLC: AD-H kolona; rastvarač: 80/20 (0.1% DEA u heptanu/0.1% DEA u etanolu); stopa protoka: 1.0 mL/min; UV detekcija 271 nm; vreme trajanja hromatografije=15 min; Temperatura 40°C; Rt=10.033 [Pik-1 Jedinjenje (258f), 96.90%]; Rt=11.44] pik-2; Jedinjenje (259e) 3.10%] 93.80%ee.
Šema-259
4
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (259e)
Korak-1: Priprema (+)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (259a)
Jedinjenje 259a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od 1-(3-bromofenil)-2-fluoroetanona (258a) (3 g, 13.82 mmol; CAS#1219632-64-0) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3.35 g, 27.6 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (6.31 g, 27.6 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 20%)] (+)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamid (259a) (2.08 g, 47% prinos) kao braon sirup; MS (ES+): 320.0, 322.0 (M+1); Optička rotacija [α]D=+2.76 (c=1.02, MeOH).
Korak-2: Priprema (-)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (259b)
Jedinjenje 259b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (+)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (259a) (2.0 g, 6.25 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) i vodi (1 mL) upotrebom natrijum borohidrida (0.709 g, 18.74 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 80 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 100%)] (-)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (259b) (1.5 g, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-217.83; Optička rotacija [α]D=-7.16 (c=1.01, MeOH).
Korak-3: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (259c)
Jedinjenje 259c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (500 mg, 1.146 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (-)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (259b) (443 mg, 1.375 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(121 mg, 0.172 mmol) i rastvora K2CO3(475 mg, 3.44 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (259c) (392 mg, 0.711 mmol, 62.0% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (td, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.25 (ddd, J=16.0, 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.76-4.63 (m, 2H), 4.52 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-216.98; MS (ES+): 552.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=-6.40 (c=0.13, MeOH).
Korak-4: Priprema (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (259d)
Jedinjenje 259d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (259c) (370 mg, 0.67 mmol) u THF (10 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu) (0.335 mL, 1. 34 mmol) i mešanjem u trajanju od 30 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa DMA 80 u dihlorometanu) (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (259d) (245 mg, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 448.0 (M+1); Optička rotacija [α]D=+10.57 (c=0.44, MeOH).
Korak-5: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (259e)
Jedinjenje 259e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (259d) (235 mg, 0.53 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (50 mg, 2.1 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) 0-100%] (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (259e) (70 mg, 0.167 mmol, 31.8% prinos) kao belu hidrohloridnu so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.88-4.68 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 420.1 (M+1), (ES-): 418.1 (M-1); Optička rotacija [α]D=+11.83 (c=0.49, MeOH); Chiral HPLC: AD-H kolona; rastvarač: 80/20 (0.1% DEA u heptanu/0.1% DEA u etanolu); stopa protoka: 1.0 mL/min; UV detekcija 271 nm; vreme trajanja hromatografije=15 min; Temperatura 40°C; Rt=10.05 [pik-1 jedinjenje (258f), 6.56%]; Rt=11.36] pik-2; jedinjenje (259e) 93.44%] 86.88% ee.
Šema-260
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (260g)
Korak-1: Priprema 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantiona (260b)
Jedinjenje 260b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-265 od 1-(4-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (260a) (25 g, 162 mmol; CAS#1481-27-2) u N-metil-2-pirolidinonu (150 mL) upotrebom sumpora u prahu (10.40 g, 324 mmol), morfolina (28.0 mL, 324 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 1.5 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (220 g), eluiranjem sa 0 do 50% etil acetata u heksanima] 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantion (260b) (21.29 g, 51% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.54 (m, 2H), 4.24 (dd, J=5.7, 4.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.45 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-114.69.
Korak-2: Priprema 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (260c)
Jedinjenje 260c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-265 od 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantiona (260b) (25.39g, 99 mmol) u etanolu (200 mL) i vodi (50 mL) upotrebom natrijum hidroksida (15.91 g, 398 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 9 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)sirćetnu kiselinu (260c) (15.5 g, 92% prinos) koja je korišćena u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23-6.96 (m, 1H), 6.62-6.45 (m, 2H), 3.44 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-114.71.
Korak-3: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d)
Jedinjenje 260d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-265 od 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (260c) (15.5 g, 91 mmol) u etanolu (150 mL) upotrebom sumporne kiseline (5.34 mL, 100 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 6 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetat (260d) (13.94 g, 77% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.29-6.96 (m, 1H), 6.71-6.37 (m, 2H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-114.38.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260e) Jedinjenje 260e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2.63 g, 9.08 mmol) upotrebom etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (1.8 g, 9.08 mmol), K2CO3(3.77 g, 27.2 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (260e) (3.224 g, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.61.
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260f)
Jedinjenje 260f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260e) (200 mg, 0.491 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (89 mg, 0.589 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0.074 mmol), kalijum karbonata (204 mg, 1.473 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (260f) (147 mg, 69% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.66. MS (ES+): 434.2 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (260g)
Jedinjenje 260g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260f) (145 mg, 0.335 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom 1 N litijum hidroksida (1.004 mL, 1.004 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (260g) (127 mg, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.00; MS (ES+): 406.1 (M+1); (ES-): 404.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H20FNO4.HCl: C, 65.23; H, 4.79; Cl, 8.02; N, 3.17; Zabeleženo: C, 65.11; H, 4.89; Cl, 7.79; N, 3.10.
Šema-261
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)sirćetne kiseline (261c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetata (261a)
Jedinjenje 261a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.6 g, 1.01 mmol) u toluenu (20 mL) i vodi (2 mL) upotrebom kalijum (ciklopropilmetil)trifluoroborata (0.245 g, 1.514 mmol), dicikloheksil(2′,6′-diisopropoksibifenil-2-il)fosfina (RuPHOS) (0.047 g, 0.101 mmol), Pd2(dba)3(0.046 g, 0.050 mmol), natrijum karbonata (0.43 g, 4.04 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetat (261a) (0.381 g, 66% prinos) kao voskastu belu čvrstu supstancu. MS (ES+): 470.2 (M+1-Boc).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetata (261b)
Jedinjenje 261b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetata (261a) (0.371 g, 0.651 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.502 mL, 6.51 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetat (261b) (0.38 g, 100% prinos) kao žuti vosak; MS (ES+): 470.10 (M+1); MS (ES-): 468.15 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)sirćetne kiseline (261c)
Jedinjenje 261c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)acetata (261b) (0.37 g, 0.634 mmol) u THF (10 mL) i metanolu (20 mL) upotrebom 2M vodenog rastvora LiOH (3.17 mL, 6.34 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(ciklopropilmetil)fenil)sirćetne kiseline (261c) (0.021 g, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39-8.29 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H),
1
7.73-7.68 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.74-6.62 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.42 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.99-0.84 (m, 1H), 0.47-0.26 (m, 2H), 0.21-0.02 (m, 2H); MS (ES+): 442.10 (M+1); MS (ES-): 440.10 (M-1).
Šema-262
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (262c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (262a)
U rastvor etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.5 g, 0.841 mmol) u toluenu (150 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (0.38 g, 1.05 mmol) i Pd(Ph3P)4(0.097 g, 0.084 mmol), dobijena smeša je mešana na 120°C u trajanju od 31 h pod azotom. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (500 mL), ugašena sa 6N vodenim rastvorom HCl (0.421 mL, 2.52 mmol) i mešana u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (500
2
mL), filtrirana kroz čep od celita, isprana etil acetatom (500 mL). Organski sloj je odvojen, sušen, filtriran i isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen dva puta pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, 120 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (262a) (0.309 g, 66% prinos) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ES+): 558.10 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (262b)
Jedinjenje 262b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (262a) (0.302 g, 0.542 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.834 mL, 10.83 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100%) etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (262b) (0.239 g, 77% prinos) kao žuti masni vosak; MS (ES+): 458.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (262c)
Jedinjenje 262c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (262b) (0.23 g, 0.4 mmol) u THF (5 mL) i metanolu (10 mL) upotrebom 2M vodenog rastvora LiOH (2 mL, 4 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (262c) (0.059 g, 34% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.41 (bs, 3H, D2O razmenljiv), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+): 430.1 (M+1); MS (ES-): 428.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H23NO5.HCl.1.5H2O: C, 63.35; H, 5.52; Cl, 7.19; N, 2.84; Zabeleženo: C, 63.32; H, 5.28; Cl, 7.35; N, 2.82.
Šema-263
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (263c)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (263a)
Jedinjenje 263a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (530 mg, 1.248 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom fenilboronske kiseline (0.152 g, 1.248 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(63 mg, 0.089 mmol) i rastvora K2CO3(370 mg, 2.67 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 10 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(3-((7-(3-(((terc-
4
butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (263a) (0.358 g, 68% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 492.2 (M+1, -Boc).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (263b)
Jedinjenje 263b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (263a) (0.345 g, 0.583 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.898 mL, 11.66 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100%) etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (263b) (0.149 g, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 492.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (263c)
Jedinjenje 263c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (263b) (0.143 g, 0.236 mmol) u THF (5 mL) i metanolu (10 mL) upotrebom 2M vodenog rastvora LiOH (1.181 mL, 2.361 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (263c) (0.049 g, 45% prinos) kao prljavu belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39-8.33 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.34 (dt, J=9.2, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.11 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.44 (s, 2H); MS (ES+): 464.1 (M+1); MS (ES-): 462.2 (M-1); Analiza izračunata za C30H25NO4.HCl.0.75H2O: C, 70.17; H, 5.40; Cl, 6.90; N, 2.73; Zabeleženo: C, 70.33; H, 5.03; Cl, 6.98; N, 2.78.
Šema-264
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (264c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (264a)
Jedinjenje 264a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (1.07 g, 3.303 mmol) u DCM (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.73 g, 2.78 mmol), etil 2-(3-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (0.500 g, 2.52 mmol; CAS#1261451-84-6) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.019 g, 2.78 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-70%) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (264a) (0.719 g, 53% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.36-7.20 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (264b)
Jedinjenje 264b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (264a) (0.709 g, 1.33 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom TFA (1.024 mL, 13.29 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 to 100%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (264b) (0.259 g, 45.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ES+): 434.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (264c)
Jedinjenje 264c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (264b) (0.256 g, 0.591 mmol) u MeOH (20 mL), THF (10 mL) upotrebom 2M vodenog rastvora litijum hidroksida (4.43 mL, 8.86 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100%) praćeno pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetnu kiselinu (264c) (0.021 g, 9% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.61 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.84; MS (ES+): 406.10 (M+1); MS (ES-): 404.1 (M-1).
Šema-265
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)sirćetne kiseline (265g)
Korak-1: Priprema 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantiona (265b)
Suspenzija 1-(4-etoksi-2-hidroksifenil)etanona (265a) (2.0 g, 11.10 mmol; CAS#37470-42-1), sumpora u prahu (0.712 g, 22.20 mmol) i morfolina (1.934 g, 22.20 mmol) zagrevana je na 130°C u trajanju od 16 h. Dobijena crna smeša je ugašena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H2O (4×25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantion (265b) (1.61 g, 52% prinos) kao gusta tamno crvena polu-čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46-6.30 (m, 2H), 4.23 (t, J=5.7, 4.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J=5.5, 4.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 282 (M+1), (ES-): 280 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (265c)
U rastvor 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)-1-morfolinoetantiona (265b) (1.61 g, 5.72 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4 M vodeni NaOH (4.29 mL, 17.17 mmol) i zagrevan na 85°C u trajanju od 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio EtOH. Koncentrat je suspendovan u H2O (10 mL), hlađen do 0°C i zakišeljen sa 3 M vodenim rastvorom HCl do pH=1, tokom čega je formirana polu-čvrsta supstanca. Smeša je ekstrajovana sa EtOAc (3×25 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)sirćetna kiselina (265c) (1.27 g) kao gusto žuto ulje u prihvatljivoj čistoći, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES-): 195 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)acetata (265d)
U rastvor 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (265c) (1.27 g, 6.47 mmol) u etanolu (22.68 mL, 388 mmol) dodata je sumporna kiselina (1.943 g, 19.42 mmol) i zagrevana na 80°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM (3×25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim NaHCO3(25 mL), H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio etil 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)acetat (265d) (0.85 g, 59% prinos) kao gusto žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 225 (M+1), (ES-): 223 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetata (265e)
Jedinjenje 265e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.099 g, 3.79 mmol) upotrebom etil 2-(4-etoksi-2-hidroksifenil)acetata (265d) (0.85 g, 3.79 mmol) i K2CO3(1.572 g, 11.37 mmol) u DMF (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetat (265e) (1.37 g, 83% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J=7.4, 6.7 Hz, 3H). MS (ES+): 433/435 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetata (265f)
Jedinjenje 265f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetata (265e) (160 mg, 0.369 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (104 mg, 0.554 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (38.9 mg, 0.055 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.336 mL, 1.108 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetat (265f) (104 mg, 61% prinos) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 460 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)sirćetne kiseline (265g)
Jedinjenje 265g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)acetata (265f) (104 mg, 0.226 mmol) u MeOH (3 mL), THF (10 mL) upotrebom 2M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.566 mL, 1.132 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etoksifenil)sirćetne kiseline (265g) (70 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 432 (M+1), (ES-): 430 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO5.HCl.0.5H2O: C, 65.47; H, 5.71; Cl, 7.43; N, 2.94; Zabeleženo: C, 65.63; H, 5.46; Cl, 7.03; N, 2.87.
Šema-266
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)sirćetne kiseline (266g)
Korak-1: Priprema 2-hidroksi-4-propilbenzaldehida (266b)
U suspenziju 3-propilfenola (266a) (2.0 g, 14.69 mmol; CAS#621-27-2) i MgCl2(2.097 g, 22.03 mmol) u anhidrovanom MeCN (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je Et3N (3.34 g, 33.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30-min i dodat je paraformaldehid (2.205 g, 73.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na 85°C u trajanju od 16 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O (20 mL) i EtOAc (30 mL). Reakciona smeša je snažno mešana uz dodavanje ukapavanjem 1.2 M vodenog rastvora HCl sve dok se višak paraformaldehidne čvrste supstance nije rastvorio da bi proizveo bifazni rastvor. Organski sloj
1
je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL×2). Kombinovani orgnaski ekstrakti su isprani sa H2O (2×25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-hidroksi-4-propilbenzaldehid (266b) (1.23 g, 51.0% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 6.89-6.77 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilbenzaldehida (266c)
Jedinjenje 266c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2.03 g, 7.0 mmol) upotrebom 2-hidroksi-4-propilbenzaldehida (266b) (1.150 g, 7.0 mmol) i K2CO3(2.90 g, 21.0 mmol) u DMF (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilbenzaldehid (266c) (1.84 g, 70% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.62 (dd, J=8.4, 6.7 Hz, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 395/397 (M+Na).
Korak-3: Priprema (E)-7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-propilfenoksi)metil)benzofurana (266d)
U rastvor 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilbenzaldehida (266c) (1.00 g, 2.68 mmol), metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.533 g, 4.29 mmol) u THF (20 mL) dodat je na sobnoj temperaturi Triton-B (40 tež. % u metanolu) (0.605 mL, 1.340 mmol) i zagrevan na 70°C u trajanju od 16 h. Dobijeni crni rastvor je hlađen do sobne temperature, razblažen sa H2O (30 mL) i EtOAc (30 mL). Posle mešanja od 30 min, dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2×25 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa H2O (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio (E)-7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-propilfenoksi)metil)benzofuran (266d) (0.98 g, 76% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300
2
MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (t, J=8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 479/481 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetata (266e)
U rastvor (E)-7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-propilfenoksi)metil)benzofurana (266d) (0.98 g, 2.044 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (1.533 mL, 6.13 mmol) i zagrevan na 80°C u trajanju od 16 h. Ohlađeni žuti rastvor je isparavan da bi se uklonio EtOH. Koncentrat je razblažen zasićenim NaHCO3(20 mL) i EtOAc (20 mL). Posle 30 min mešanja, dva sloja su odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2×20 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa H2O (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetat (266e) (0.59 g, 67% prinos) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.74 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (qd, J=7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.54 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.07 (td, J=7.1, 0.7 Hz, 3H), 0.95-0.81 (m, 3H); MS (ES+): 431/433 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetata (266f)
Jedinjenje 266f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetata (266e) (160 mg, 0.371 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (174 mg, 0.93 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (39 mg, 0.056 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.337 mL, 1.113 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetat (266f) (140 mg, 82% prinos) kao bistro bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.54 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 458 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)sirćetne kiseline (266g)
Jedinjenje 266g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)acetata (266f) (135 mg, 0.295 mmol) u MeOH (3 mL), upotrebom 2M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.738 mL, 1.475 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-propilfenil)sirćetne kiseline (266g) (78 mg, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 430 (M+1), (ES-): 428 (M-1).
Šema-267 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (267h)
Korak-1: Priprema metil 5-acetil-3′-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-[1,1′-bifenil]-3-karboksilata (267a)
Jedinjenje 267a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 3-acetil-5-bromo-4-hidroksibenzoata (191a) (1 g, 3.66 mmol) u dioksanu (40 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (2.06 g, 5.86 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.386 g, 0.549 mmol) i rastvora K2CO3(1.518 g, 10.99 mmol) u vodi (4 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40g, eluiranjem sa etil acetatom i u heksanima 0-50%) metil 5-acetil-3′-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-[1,1′-bifenil]-3-karboksilat (267a) (1.25 g, 82% prinos) kao bela pena;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.58-7.13 (m, 4H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.83; MS (ES+): 440.10 (M+Na), (ES-): 416.10 (M-1).
Korak-2: Priprema (E)-metil 3′-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)-[1,1′-bifenil]-3-karboksilata (267b)
U mešani rastvor metil 5-acetil-3′-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-[1,1′-bifenil]-3-karboksilata (267a) (1.14 g, 2.73 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (0.759 g, 10.92 mmol) i natrijum acetat (0.896 g, 10.92 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 1 h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Voda (25 mL) je dodata u ostatak i izvršena je trituracija. Čvrsta supstanca je odvojena i sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobio (E)-metil 3′-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)-[1,1′-bifenil]-3-karboksilat (267b) (1.15 g, 97% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.27 (dq, J=14.9, 7.8 Hz, 3H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.79.
Korak-3: Priprema metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (267c)
Jedinjenje 267c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-191 od (E)-metil 3′-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2′-fluoro-6-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)-[1,1′-bifenil]-3-karboksilata (267b) (1 g, 2.312 mmol) u THF (20 mL) upotrebom karbonil diimidazola (750 mg, 4.62 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 90 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa etil acetatom i heksanima] metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilat (267c) (560 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.60 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (q, J=5.6, 5.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.39.
Korak-4: Priprema 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (267d)
Jedinjenje 267d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (267c) (500 mg, 1.206 mmol) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (116 mg, 4.83 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilnu kiselinu (267d) (509 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.60 (td, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.35; MS (ES-): 399.0 (M-1).
Korak-5: Priprema terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)benzilkarbamata (267e)
Jedinjenje 267e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (267d) (500 mg, 1.249 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.165 mL, 1.499 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.197 mL, 1.499 mmol) i NaBH4(142 mg, 3.75 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (25 g), eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima 0-100%] terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)benzilkarbamat (267e) (420 mg, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.3, 2.2 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.27 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.14; MS (ES+): 387.00 (M+1), 409.00 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (267f)
Jedinjenje 267f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)benzilkarbamata (267e) (400 mg, 1.035 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (339 mg, 1.294 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (233 mg, 1.294 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 532 mg, 1.449 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 25 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (267f) (550 mg, 97% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J=10.8, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.38 (dt, J=11.5, 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.88.
Korak-7: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (267g)
Jedinjenje 267g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (267f) (525 mg, 0.957 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.737 mL, 9.57 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (267g) (429 mg, 100% prinos) koji je korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 449.1 (M+1).
Korak-8: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (267h)
Jedinjenje 267h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (267g) (429 mg, 0.957 mmol) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (229 mg, 9.57 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (267h) (250 mg, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (td, J=7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.61 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.31; MS (ES+): 421.1 (M+1), (ES-): 419.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O4.1.05HCl.H2O: C, 60.47; H, 5.08; Cl, 7.81; N, 5.88; Zabeleženo: C, 60.50; H, 4.78; Cl, 8.10; N, 5.71.
Šema-268 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (268h)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-5-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksibenzoata (268a)
Jedinjenje 268a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 3-acetil-5-bromo-4-hidroksibenzoata (191a) (0.5 g, 1.831 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (0.734 g, 2.19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.193 g, 0.275 mmol) i rastvora K2CO3(0.759 g, 5.49 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40g, eluiranjem sa etil acetatom i u heksanima 0-50%) metil 3-acetil-5-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksibenzoat (268a) (406 mg, 1.014 mmol, 55.4% prinos) kao belu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.57 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 401.00 (M+1).
Korak-2: Priprema (E)-metil 3-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoata (268b)
Jedinjenje 268b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-267 od metil 3-acetil-5-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksibenzoata (268a) (0.4 g, 1.0 mmol) u metanolu (20 mL) upotrebom hidroksilamin hidrohlorida (278 mg, 4.0 mmol), natrijum acetata (328 mg, 4.0 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 1 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, (E)-metil 3-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoat (268b) (370 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.53 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.28 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema metil 7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (268c)
Jedinjenje 268c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-191 od (E)-metil 3-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-hidroksi-5-(1-(hidroksiimino)etil)benzoata (268b) (360 mg, 0.867 mmol) u THF (10 mL) upotrebom karbonil diimidazola (703 mg, 4.33 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 90 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima] metil 7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilat (268c) (413 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 2H), 7.67-7.55 (m, 1H), 4.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
1
Korak-4: Priprema 7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (268d)
Jedinjenje 268d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilata (268c) (400 mg, 1.006 mmol) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (96 mg, 4.03 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilnu kiselinu (268d) (320 mg, 83% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 384.2 (M+1).
Korak-5: Priprema terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (268e)
Jedinjenje 268e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-karboksilne kiseline (268d) (300 mg, 0.782 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.103 mL, 0.939 mmol) u THF (10 mL), izobutil hloroformata (0.123 mL, 0.939 mmol) i NaBH4(89 mg, 2.347 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (25 g), eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima 0-100%] terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)piridin-2-il)metil)karbamat (268e) (131 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 370.1 (M+1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (268f)
Jedinjenje 268f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-3-metilbenzo[d]izoksazol-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (268e) (125 mg, 0.338 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (111 mg, 0.423 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (76 mg, 0.423 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-
11
dikarboksilata (DCAD, 174 mg, 0.474 mmol) u DCM (3 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (268f) (110 mg, 61% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 532.2 (M+1).
Korak-7: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (268g)
Jedinjenje 268g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (268f) (110 mg, 0.207 mmol) u DCM (2 mL) upotrebom TFA (0.159 mL, 2.064 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetat (268g) (90 mg) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 8.01 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.35 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 432.20 (M+1).
Korak-8: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (268h)
Jedinjenje 268h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)acetata (268g) (89 mg, 0.207 mmol) u THF/MeOH (po 2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (20 mg, 0.828 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-metilbenzo[d]izoksazol-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (268h) (50 mg, 60% prinos) kao
12
belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+): 404.1 (M+1), (ES-): 402.1 (M-1).
Šema-269
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (269h)
Korak-1: Priprema (2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)-1-(metil sulfinil)vinil)(metil)sulfana (269b)
Jedinjenje 269b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-(benziloksi)-4-metilbenzaldehida (269a) (2 g, 8.84 mmol; CAS#154478-35-0) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (2.196 g, 17.68 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (2.009 mL, 4.42 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle
1
obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 9:1 smeom etil acetata i metanola u heksanima) (E)-(2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfan (269b) (2.32 g, 79% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 7.05 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.88 (ddt, J=8.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)acetata (269c)
Jedinjenje 269c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od (E)-(2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (269b) (1 g, 3.01 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom HCl (1.25 M rastvor u etanolu, 9.62 mL, 12.03 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i metanolom u heksanima) etil 2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)acetat (269c) (511 mg, 60% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.28 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 285.1 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d)
U rastvor etil 2-(2-(benziloksi)-4-metilfenil)acetata (269c) (500 mg, 1.758 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je Pd/C (187 mg, 0.176 mmol) i hidrogenizovan je (pritisak balona) u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) da bi se dobio etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetat (269d) (285 mg, 83% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.54 (ddd, J=7.5, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e)
Jedinjenje 269e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (6.5 g, 28.6 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (10.9 g, 42.9 mmol), kalijum acetata (8.43 g, 86 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (2.34 g, 2.86 mmol)
14
u anhidrovanom dioksanu (200 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 18h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (120g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-60%] (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (269e) (6.81 g, 87% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.58 (dt, J=5.8, 0.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
Korak-5: Priprema (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (269f)
Jedinjenje 269f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (3 g, 10.94 mmol) u dioksanu (40 mL) upotrebom (-)-(S)—N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamide (259b) (4.23 g, 13.13 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (PdCl2(PPh3)2) (1.152 g, 1.642 mmol) i rastvora K2CO3(4.54 g, 32.8 mmol) u vodi (8 mL) under an N2atmosphere zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (269f) (2.8 g, 66% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (ddd, J=5.5, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 4H), 4.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H); MS (ES+): 412.1 (M+Na), (ES-): 388.1 (M-1); Optička rotacija [α]D=-1.10 (c=0.95, MeOH).
Korak-6: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (269g)
Jedinjenje 269g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (269f) (400 mg, 1.027 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (337 mg, 1.284 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (249 mg, 1.284 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 528 mg, 1.438 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je
1
dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (269g) (340 mg, 59% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (td, J=4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.78-6.66 (m, 1H), 6.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 566.2 (M+1), 568.2 (M+Na), (ES-): 564.2 (M-1); Optička rotacija [α]D=-2.29 (c=0.18, MeOH).
Korak 7: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (269h)
U mešani rastvor (-)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (269g) (331 mg, 0.585 mmol) u THF (5 mL), metanolu (5 mL) i vodi (2 mL) dodat je litijum hidroksid (70.1 mg, 2.93 mmol) i mešan u trajanju od 12 h. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonili organski rastvarači, suspendovana u 1:1 smeši THF i vode (10 mL), dodat je HCl (3N u vodi) (2.93 mL, 8.78 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonili organski rastvarači. Smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 50 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) da bi se dobila HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (269h) (25 mg, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.77 (q, J=3.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 434.1 (M+1), (ES-): 432.1 (M-1); Optička rotacija [α]D=+15.69 (c=0.26, MeOH).
Šema-270
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (270c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (270a)
Jedinjenje 270a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (0.6 g, 2.069 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (0.442 g, 2.276 mmol), K2CO3(0.858 g, 6.21 mmol) u acetonu (10 mL) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (270a) (628 mg, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=7.4, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 403.00, 405.00 (M, M+2).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (270b)
1
Jedinjenje 270b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (270a) (600 mg, 1.488 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (489 mg, 2.381 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (157 mg, 0.223 mmol) i kalijum karbonata (617 mg, 4.46 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (270b) (565 mg, 85% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 1H), 7.45 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.75; MS (ES+): 448.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (270c)
Jedinjenje 270c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (270b) (550 mg, 1.229 mmol) u MeOH (10 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (118 mg, 4.92 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (270c) (187 mg, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J=7.2, 2.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.38; MS (ES+): 420.1 (M+1), (ES-): 418.1 (M-1).
Šema-271
1
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (271e)
Korak-1: Priprema terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (271b)
Jedinjenje 271b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (0.5 g, 1.824 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil ((4-hloropiridin-2-il)metil)karbamata (271a) (0.531 g, 2.189 mmol; CAS#96628-86-3), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.192 g, 0.274 mmol) i rastvora K2CO3(0.756 g, 5.47 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamat (271b) (313 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.55 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 355.1 (M+1).
1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (271c)
Jedinjenje 271c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (271b) ((330 mg, 0.931 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (305 mg, 1.164 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (226 mg, 1.164 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 479 mg, 1.304 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (271c) (450 mg, 91% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 531.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (271d)
Jedinjenje 271d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (271c) (450 mg, 0.848 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (1.307 mL, 16.96 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (271d) (189 mg, 52% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.92 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES(+): 431.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (271e)
Jedinjenje 271e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (271d) (185 mg, 0.430 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (41 mg,
2
1.719 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koji sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (271e) (84 mg, 49% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.32 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 403.1 (M+1), (ES-): 401.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H22N2O4.1.75HCl.1.75H2O: C, 57.91; H, 5.52; Cl, 12.46; N, 5.63; Zabeleženo: C, 57.83; H, 5.28; Cl, 12.81; N, 5.70.
Šema-272
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (272e)
Korak-1: Priprema (R)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (272b)
Jedinjenje 272b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (0.5 g, 1.824 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (-)-(R)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-
21
metilpropan-2-sulfinamida (272a) (0.579 g, 2.189 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom u šemi-220 za jedinjenje 220c od jedinjenja 220a upotrebom (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.192 g, 0.274 mmol) i rastvora K2CO3(0.756 g, 5.47 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) (R)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (272b) (435 mg, 63% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.6, 4.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.72-4.54 (m, 2H), 4.40 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.15; MS (ES+): 377.2 (M+1).
Korak-2: Priprema (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (272c)
Jedinjenje 272c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (R)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (272b) (430 mg, 1.142 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (374 mg, 1.428 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (277 mg, 1.428 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 587 mg, 1.599 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (272c) (300 mg, 48% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-127.99; MS (ES+): 553.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+17.14 (c=0.11, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (272d)
22
U mešani rastvor (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (272c) (300 mg, 0.543 mmol) u THF (5 mL) dodat je 3 N vodeni rastvora HCl (0.543 mL, 1.628 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (272d) (263 mg, 0.543 mmol, 100% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 449.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (272e)
Jedinjenje 272e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (272d) (260 mg, 0.536 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (51 mg, 2.145 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] hidrohloridna so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (272e) (200 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J=6.1 Hz, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44-4.33 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.36; MS (ES+): 421.10 (M+1), (ES-): 419.10 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O4.1.0 HCl.1.5 H2O: C, 59.57; H, 5.21; N, 5.79; Cl, 7.33; Zabeleženo: C, 59.41; H, 5.09; N, 5.77; Cl, 7.54.
Šema-273
2
Priprema (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (273g)
Korak-1: Priprema 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetonitrila (273a)
U mešani rastvor 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2 g, 6.90 mmol) u acetonitrilu (40 mL) dodat je kalijum cijanid (0.431 g, 6.62 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Reakcija je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni da bi se dobio čist 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetonitril (273a) (845 mg, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 0.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=0.7 Hz, 2H).
Korak-2: Priprema metil 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetata (273b)
24
U mešani rastvor 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetonitrila (273a) (800 mg, 3.39 mmol) u metanolu (15 mL) dodata je konc. sumporna kiselina (1.806 mL, 33.9 mmol) i zagrevan je na refluksu u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena sobne temperature i koncentrovana da bi se uklonio metanol. Ostatak je apsorbovan u etil acetatu (200 mL), ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni da bi se dobio metil 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetat (273b) (410 mg, 45% prinos) kao svetlo braon sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
Korak-3: Priprema metil 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetata (273c)
Jedinjenje 273c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetata (273b) (400 mg, 1.486 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (594 mg, 1.784 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (157 mg, 0.223 mmol) i rastvora K2CO3(616 mg, 4.46 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 7 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%) metil 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetat (273c) (470 mg, 80% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-4: Priprema 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (273d)
Jedinjenje 273d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetata (273c) (460 mg, 1.163 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (140 mg, 3.49 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) 2-(7-
2
(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetnu kiselinu (273d) (340 mg, 77% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=9.6, 1.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J=7.6, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-5: Priprema terc-butil 3-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (273f)
Jedinjenje 273f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (273d) (200 mg, 0.524 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom (1R,3S,5R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (273e) (200 mg, 0.655 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Wiles, Jason Allan et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2017035349, 2 Mar.2017), DIPEA (0.365 mL, 2.097 mmol) i HATU (299 mg, 0.787 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu] terc-butil 3-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (273f) (410 mg) kao bistar sirup. MS (ES+): 532.2 (M-Boc), (ES-): 631.2 (M-1).
Korak-6: Priprema (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (273g)
Jedinjenje 273g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 3-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (273f) (410 mg, 0.649 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.5 mL, 6.49 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid (273g) (210 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J=7.9,
2
1.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J=8.1, 7.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.30-2.01 (m, 2H), 1.77 (p, J=6.8 Hz, 1H), 0.93 (dt, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 0.50 (dd, J=5.2, 2.4 Hz, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.77; MS (ES+): 532.10, 534.10 (M+1), (ES-): 530.20, 532.20 (M-1); Analiza izračunata za C30H27ClFN3O3.HCl.1.25H2O: C, 60.97; H, 5.20; Cl, 12.00; N, 7.11; Zabeleženo: C, 60.91; H, 5.01; Cl, 11.81; N, 7.04.
Šema-274
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (274g)
Korak-1: Priprema (2-(2-metoksi-3-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (274b)
Jedinjenje 274b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-metoksi-3-metilbenzaldehida (274a) (5 g, 33.3 mmol) u THF (50 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (6.62 g, 53.3 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (7.57
2
mL, 16.65 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, (2-(2-metoksi-3-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfan (274b) (8.54 g, 100% prinos) kao svetlo braon sirup; MS (ES+): 257.0 (M+1), 279.0 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-metoksi-3-metilfenil)acetata (274c)
Jedinjenje 274c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od (2-(2-metoksi-3-metilfenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (274b) (8.54 g, 33.3 mmol) u etanolu (100 mL) upotrebom konc. HCl (13.88 mL, 167 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-metoksi-3-metilfenil)acetat (274c) (2.65 g, 38% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 231.1 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-hidroksi-3-metilfenil)acetata (274d)
Jedinjenje 274d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(2-metoksi-3-metilfenil)acetata (274c) (2.6 g, 12.48 mmol) u dihlorometanu (30 mL) upotrebom bor tribromida (4.72 mL, 49.9 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-hidroksi-3-metilfenil)acetat (274d) (0.6 g, 25% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.68 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetata (274e)
Jedinjenje 274e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (0.411 g, 1.416 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-3-metilfenil)acetata (274d) (0.275 g, 1.416 mmol), K2CO3(0.587 g, 4.25 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetat (274e) (465 mg, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.01
2
(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 403.00, 405.00 (M, M+2), 425.0, 427.0 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetata (274f)
Jedinjenje 274f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetata (274e) (450 mg, 1.116 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (335 mg, 1.785 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (117 mg, 0.167 mmol) i rastvora K2CO3(463 mg, 3.35 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetat (274f) (242 mg, 51% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1).
Korak 6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (274g)
Jedinjenje 274g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)acetata (274f) (245 mg, 0.570 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (55 mg, 2.282 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metilfenil)sirćetne kiseline (274g) (225 mg, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.5 Hz,
2
1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+): 402.20 (M+1), (ES-): 400.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H23NO4.HCl; C, 68.57; H, 5.52; Cl, 8.10; N, 3.20; Zabeleženo C, 68.40; H, 5.51; Cl, 7.97; N, 3.25.
Šema-275
Priprema (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (275e)
Korak-1: Priprema metil 2-(7-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetata (275b)
Jedinjenje 275b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(7-bromobenzofuran-5-il)acetata (273b) (200 mg, 0.743 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (275a) (297 mg, 0.892 mmol; CAS#330794-35-9), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (78 mg, 0.111 mmol) i rastvora K2CO3(308 mg, 2.230 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 7 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-100%) metil 2-(7-(4-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetat (275b) (140 mg, 48% prinos) kao bezbojni sirup; MS (ES+): 418.1 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(7-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (275c)
Jedinjenje 275c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(7-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)acetata (275b) (140 mg, 0.354 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL) upotrebom rastvora natrijum hidroksida (42 mg, 1.062 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(7-(4-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetnu kiselinu (275c) (132 mg, 98% prinos) kao gusti sirup; MS (ES+): 404.1 (M+Na), (ES-) 380.1 (M-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 4-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (275d)
Jedinjenje 275d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(7-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (275c) (132 mg, 0.346 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom (1R,3S,5R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (273e) (132 mg, 0.433 mmol), DIPEA (0.241 mL, 1.384 mmol) i HATU (197 mg, 0.519 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu] terc-butil 4-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (275d) (160 mg, 73% prinos) kao bistar sirup; MS (ES+): 654.2, 655.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (275e)
Jedinjenje 275e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 4-(5-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (275d) (150 mg, 0.237 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.183 mL, 2.375 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću
1
reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (1R,3S,5R)-2-(2-(7-(4-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid (275e) (65 mg, 0.122 mmol, 51.4% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 4.23 (dd, J=9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.09 (dt, J=12.9, 5.9 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 0.92 (dt, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 0.50 (s, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.79; MS (ES+): 532.3, 533.0, (ES-): 530.2, 532.0 (M-1); Analiza izračunata za C30H27ClFN3O3.HCl.2.25H2O: C, 59.17; H, 5.38; Cl, 11.64; N, 6.90; Zabeleženo; C, 58.96; H, 4.99; Cl, 11.54; N, 7.30.
Šema-276
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (276f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilbenzaldehida (276b)
Jedinjenje 276b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.931 g, 6.66 mmol) upotrebom 2-hidroksi-4,5-dimetilbenzaldehida (276a) (1 g, 6.66 mmol), K2CO3(2.76 g, 19.98 mmol) u DMF (10 mL) i
2
mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilbenzaldehid (276b) (1.96 g, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES+): 381.00, 383.00 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((4,5-dimetil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (276c)
Jedinjenje 276c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilbenzaldehida (276b) (1.9 g, 5.29 mmol) u THF (40 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (1.051 g, 8.46 mmol), Triton-B (40% metanolskog rastvora) (1.202 mL, 2.64 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((4,5-dimetil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (276c) (1.62 g, 66% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES+): 465.0, 467.0 (M, M+2).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276d)
Jedinjenje 276d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((4,5-dimetil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (276c) (1.6 g, 3.44 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 3.44 mL, 13.75 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (276d) (1.2 g, 84% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276e)
Jedinjenje 276e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276d) (403 mg, 0.966 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (290 mg, 1.545 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (102 mg, 0.145 mmol) i rastvora K2CO3(400 mg, 2.90 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (276e) (315 mg, 74% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (td, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); (MS (ES+): 444.2 (M+1), 442.18 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (276f)
Jedinjenje 276f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276e) (300 mg, 0.676 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (65 mg, 2.71 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (276f) (150 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (td, J=4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+): 416.20 (M+1), (ES-): 414.2 (M-1), HPLC t=2.42 min, (97.03%); Analiza izračunata za C26H25NO4.HCl.0.75H2O: C, 67.09; H, 5.96; Cl, 7.62; N, 3.01; Zabeleženo: C, 67.17; H, 5.77; Cl, 7.58; N, 3.03.
Šema-277
4
Priprema (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidine-2-karboksamida (277e)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidine-1-karboksilata (277b)
Jedinjenje 277b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidine-2-karboksilne kiseline (277a) (3 g, 13.94 mmol) i (3-hloro-2-fluorofenil)metanamina (1.927 mL, 15.33 mmol) u DMF (40 mL) upotrebom HATU (7.95 g, 20.91 mmol) i DIPEA (9.71 mL, 55.8 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 50% DMA 80 u DCM) (S)-terc-butil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (277b) (4.08 g, 82% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.36 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 1H), 4.46-4.21 (m, 2H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.45-3.22 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 3H), 1.40 i 1.25 (2s, 9H).
Korak-2: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidine-2-karboksamida (277c)
Jedinjenje 277c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (277b) (4 g, 11.21 mmol) u DCM (40 mL) upotrebom TFA (8.64 mL, 112 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 50% MeOH u DCM) (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidine-2-karboksamid (277c) (2.0 g, 7.79 mmol, 69.5% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=8.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.99-1.73 (m, 3H).
Korak-3: Priprema (S)-terc-butil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (277d)
Jedinjenje 277d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (273d) (200 mg, 0.524 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (277c) (243 mg, 0.655 mmol), DIPEA (0.365 mL, 2.097 mmol) i HATU (299 mg, 0.787 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu] (S)-terc-butil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (277d) (375 mg) kao bistar sirup; MS (ES+): 642.2, 644.2 (M+Na), (ES-): 618.2, 620.2 (M, M-2).
Korak-4: Priprema (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (277e)
Jedinjenje 277e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (277d) (375 mg, 0.605 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.466 mL, 6.05 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidine-2-karboksamid (277e) (142 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 520.1 (M+1), (ES-): 518.2 (M-1).
Šema-278
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (278e)
Korak-1: Priprema (2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (278a)
Jedinjenje 278a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (2 g, 6.29 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (2.395 g, 9.43 mmol), kalijum acetata (1.851 g, 18.86 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.770 g, 0.943 mmol) u anhidrovanom dioksanu (35 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 43h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (120g), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] (2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanol (278a) (1.32 g) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.7, 0.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Korak-2: Priprema (R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (278b)
Jedinjenje 278b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (278a) (0.5 g, 1.571 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (-)-(R)-N-(1-(3-bromofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (259b) (0.608 g, 1.886 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.165 g, 0.236 mmol) i rastvora K2CO3(0.652 g, 4.71 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima) (R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (278b) (200 mg, 29% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.27 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); MS (ES+) 456.1 (M+Na), (ES-) 432.2 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (278c)
Jedinjenje 278c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (278b) (200 mg, 0.461 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (151 mg, 0.577 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil)acetata (23b) (104 mg, 0.577 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 237 mg, 0.646 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (278c) (425 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 596.2 (M+1), 618.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (278d)
U mešani rastvor etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (278c) (400 mg, 0.671 mmol) u THF (10 mL) i etanolu (2 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (0.895 mL, 2.69 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (278d) (40 mg, 12% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 492.2 (M+1).
Korak-5: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (278e)
Jedinjenje 278e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (278d) (40 mg, 0.081 mmol) u THF/MeOH (po 2.5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (6 mg, 0.244 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (278e) (18 mg, 0.039 mmol, 47.7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.99 (m, 1H), 7.96 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES+): 464.20 (M+1), (ES-): 462.20 (M-1); Optička rotacija [α]D=+16.84 (c=0.19, MeOH).
Šema-279 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (279c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (279a)
U mešanu suspenziju etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetats (98b) (400 mg, 0.862 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je 5-metoksipiridin-3-amin (118 mg, 0.948 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakcija je zagrevana na refluksu u trajanju od 30 min, hlađena do sobne temperature, dodat je natrijum borohidrid (65.2 mg, 1.723 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL). Etil acetatni sloj je ispran vodom (2×25 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni da bi se dobio etil 2-(2-((7-jodo-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (279a) (290 mg, 59% prinos) kao gumasti materijal;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.67-6.56 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.53 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 573.1 (M+1).
4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (279b)
Jedinjenje 279b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (279a) (290 mg, 0.507 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (152 mg, 0.811 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (53.3 mg, 0.076 mmol) i rastvora K2CO3(210 mg, 1.52 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne „flash“ hromatografije na koloni [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (279b) (210 mg, 75% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=4.5, 2.1 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (279c)
Jedinjenje 279c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (279b) (210 mg, 0.381 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (37 mg, 1.523 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitril (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((5-metoksipiridin-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (279c) (155 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=5.6, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (d,
41
J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 524.20 (M+1), (ES-): 522.2 (M-1).
Šema-280 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (280c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (280a)
Jedinjenje 280a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (400 mg, 0.862 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom 4-metoksianilina (118 mg, 0.948 mmol) i natrijum borohidrida (130 mg, 3.45 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-jodo-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (280a) (255 mg, 52% prinos) kao braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 2H), 5.90 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
42
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (280b)
Jedinjenje 280b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (280a) (250 mg, 0.438 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (131 mg, 0.700 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (46.1 mg, 0.066 mmol) i rastvora K2CO3(181 mg, 1.313 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (280b) (155 mg, 64% prinos) kao beznojnu lepljivu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.71-6.61 (m, 2H), 5.85 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 552.2 (M+1), 573.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (280c)
Jedinjenje 280c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (280b) (150 mg, 0.272 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (26 mg, 1.09 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((4-metoksifenil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (280c) (110 mg, 77% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.33 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99-6.76 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8
4
Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 523.20 (M+1), (ES-): 521.3 (M-1); Analiza izračunata za C32H30N2O5.1.75HCl.2H2O; C, 61.75; H, 5.79; Cl, 9.97; N, 4.50; Zabeleženo; C, 61.68; H, 5.48; Cl, 9.96; N, 4.62.
Šema-281 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (281c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (281a)
Jedinjenje 281a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (400 mg, 0.862 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom piridin-3-ilmetanamina (102 mg, 0.948 mmol) i natrijum borohidrida (130 mg, 3.45 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-jodo-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (281a) (190 mg, 40% prinos) kao lepljivi materijal;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86
44
(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 557.1 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (281b)
Jedinjenje 281b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (281a) (190 mg, 0.341 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (102 mg, 0.546 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (36 mg, 0.051 mmol) i rastvora K2CO3(142 mg, 1.024 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (281b) (124 mg, 68% prinos) kao bezbojnu lepljivu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (d, J=3.1 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 536.2 (M+1), 558.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (281c)
Jedinjenje 281c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (281b) (120 mg, 0.224 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (22 mg, 0.896 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((piridin-3-ilmetil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (281c) (55 mg, 49% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67-10.46 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.81 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.6 Hz, 4H),
4
8.27 (s, 1H), 7.97 (dt, J=7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 508.20 (M+1), (ES-): 506.2 (M-1); Analiza izračunata za C31H29N3O4.3HCl3.5H2O: C, 54.75; H, 5.78; Cl, 15.64; N, 6.18; Zabeleženo; C, 54.66; H, 5.50; Cl, 15.72; N, 6.09.
Šema-282
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (282f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)benzaldehida (282b)
Jedinjenje 282b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (0.6613 g, 2.281 mmol) upotrebom 2-hidroksi-6-(trifluorometil)benzaldehida (282a) (0.434 g, 2.281 mmol), K2CO3(0.946 g, 6.84 mmol) u DMF (7.5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetata u heksanima) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)benzaldehid (282b) (150 mg, 16% prinos) kao beldo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
4
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofurana (282c)
Jedinjenje 282c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)benzaldehida (282b) (145 mg, 0.363 mmol) u THF (40 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (72.2 mg, 0.581 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.083 mL, 0.182 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofuran (282c) (105 mg, 57% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.93 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-59.48.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetata (282d)
Jedinjenje 282d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofurana (282c) (100 mg, 0.198 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.247 mL, 0.989 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0 do 100% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetat (282d) (37 mg, 41% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-59.01.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetata (282e)
Jedinjenje 282e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetata (282d) ((35 mg, 0.077 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c)
4
(17.33 mg, 0.115 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 0.177 mL, 0.230 mmol), tricikloheksilfosfina (6.44 mg, 0.023 mmol) i Pd2(dba)3(7 mg, 7.65 μmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 45 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem 0 do 100% DMA80 u DCM] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetat (282e) (22 mg, 59% prinos);<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.90-7.81 (m, 1H), 7.78 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 1H), 7.25 (td, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=15.6, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ-60.20. MS (ES+): 484.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (282f)
Jedinjenje 282f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)acetata (282e) (20 mg, 0.041 mmol) u MeOH (1 mL), THF (1 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (4 mg, 0.165 mmol) u vodi (0.2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (15 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (282f) (11 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 5H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.91; MS (ES+): 456.1 (M+1), (ES-): 454.1 (M-1).
Šema-283 (nije prema predmetnom pronalasku)
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (283c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-((benzilamino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (283a)
Jedinjenje 283a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (400 mg, 0.862 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom benzilamina (0.104 mL, 0.948 mmol) i natrijum borohidrida (65 mg, 1.723 mmol) u etanolu (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((2-((benzilamino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (283a) (334 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 556.1 (M+1), 578.00 M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (283b)
4
Jedinjenje 283b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-((benzilamino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (283a) (322 mg, 0.580 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (174 mg, 0.928 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (61.0 mg, 0.087 mmol) i rastvora K2CO3(240 mg, 1.739 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (283b) (210 mg, 68% prinos) kao bezbojnu lepljivu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535.3 (M+1), (ES-): 557.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (283c)
Jedinjenje 283c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (283b) (200 mg, 0.374 mmol) u THF/MeOH (po 10:4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (36 mg, 1.496 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzilamino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (283c) (145 mg, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 8.51 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.42 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 507.20 (M+1), (ES-): 505.30 (M-1); Analiza izračunata za C32H30N2O4.2HCl.2H2O: C, 62.44; H, 5.90; Cl, 11.52; N, 4.55; Zabeleženo: C, 62.61; H, 5.70; Cl, 11.25; N, 4.60.
Šema-284 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (284f)
Korak-1: Priprema metil 2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (284b)
Jedinjenje 284b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (2 g, 4.95 mmol) u piridinu (8 mL) upotrebom ((prop-2-in-1-iloksi)metil)benzena (284a) (0.724 mmol, 4.95 mmol), bakar (I) oksida (0.354 g, 2.476 mmol) i zagrevanjem na 50°C u trajanju od 18 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] metil 2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilat (284b) (1.481 g, 71% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J=0.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
1
Korak-2: Priprema (2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (284c)
Jedinjenje 284c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-karboksilata (284b) (1 g, 2.368 mmol) u THF (20 mL) upotrebom LiBH4(2.072 mL, 8.29 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (0.335 mL, 8.29 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu] (2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanol (284c) (900 mg, 96% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (dt, J=5.9, 0.7 Hz, 2H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (284d)
Jedinjenje 284d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (284c) (600 mg, 1.522 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (479 mg, 1.826 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (274 mg, 1.522 mmol) i bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 754 mg, 2.055 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (284d) (358 mg, 42% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43-7.17 (m, 7H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 579.0 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (284e)
Jedinjenje 284e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-((benziloksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (284d) (350 mg, 0.629 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (118 mg, 0.629 mmol), rastvora K2CO3(261 mg, 1.887 mmol) u vodi (2 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (66 mg, 0.094 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju
2
od 12h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (284e) (185 mg, 55% prinos) kao lepljivi materijal;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 536.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (284f)
Jedinjenje 284f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (284e) (180 mg, 0.336 mmol) u MeOH/THF (2/10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (24 mg, 1.008 mmol) u vodi (2.0 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [EZ-PREP, C-18 column, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodeni HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benziloksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (284f) (29 mg, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.02 (m, 3H), 7.94 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+) 508.20 (M+1), (ES-) 506.20 (M-1); Analiza izračunata za C32H29NO5.1.2HCl.1.5H2O: C, C, 66.45; H, 5.79; Cl, 7.36; N, 2.42; Zabeleženo, C, 66.80; H, 5.76; Cl, 7.00; N, 2.46.
Šema-285 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (285e)
Korak-1: Priprema (8-bromohinolin-6-il)metanola (285b)
Jedinjenje 285b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 8-bromohinolin-6-karboksilne kiseline (285a) (1 g, 3.97 mmol; CAS#791632-21-8) upotrebom N-metilmorfolina (0.523 mL, 4.76 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (0.625 mL, 4.76 mmol) i NaBH4(0.450 g, 11.90 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, (8-bromohinolin-6-il)metanol (285b) (660 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J=5.8, 0.7 Hz, 2H); MS (ES+): 240.0, 238.0 (M, M+2).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((8-bromohinolin-6-il)metoksi)fenil)acetata (285c)
Jedinjenje 285c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (8-bromohinolin-6-il)metanola (285b) (650 mg, 2.73 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (859 mg, 3.28 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (541 mg, 3.0 mmol) i bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1353 mg, 3.69 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((8-bromohinolin-6-il)metoksi)fenil)acetat
4
(285c) (690 mg, 63% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)acetata (285d)
Jedinjenje 285d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((8-bromohinolin-6-il)metoksi)fenil)acetata (285c) (680 mg, 1.699 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (509 mg, 2.72 mmol), rastvora K2CO3(704 mg, 5.10 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (179 mg, 0.255 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 8 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)acetat (285d) (290 mg, 40% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53-8.42 (m, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H); MS (ES+): 427 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (285e)
Jedinjenje 285e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)acetata (285d) (280 mg, 0.656 mmol) u MeOH/THF (3/10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (63 mg, 2.63 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [EZ-PREP, C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodeni HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((8-(3-(aminometil)fenil)hinolin-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (285e) (5 mg, 2% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.25 (dh, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.12 (q, J=6.0, 5.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H); MS (ES+): 399.10 (M+1), (ES-): 397.20 (M-1).
Šema-286
Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetne kiseline (286g)
Korak-1: Priprema 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-morfolinoetantiona (286b)
Jedinjenje 286b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-265 od 1-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etan-1-ona (286a) (1 g, 5.26 mmol; CAS#175136-13-7) u N-metil-2-pirolidinonu (3 mL) upotrebom sumpora u prahu (0.337 g, 10.51 mmol), morfolina (0.907 mL, 10.51 mmol) i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-morfolinoetantion (286b) (1.15 g, 75% prinos) kao svetlo žuto-mrku čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.74-3.59 (m, 4H), 3.43 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H); MS (ES+): 292.1 (M+1), 314.1 (M+Na), (ES-): 290.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetne kiseline (286c) Jedinjenje 286c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-265 od 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-morfolinoetantiona (286b) (1.14 g, 3.91 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (5 mL) upotrebom natrijum hidroksida (0.806 g, 20.15 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetnu kiselinu (286c) (704 mg, 87% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (dt, J=18.2, 7.4 Hz, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (p, J=7.5 Hz, 2H); MS (ES+): 207.1 (M+1), 229.1 (M+Na), (ES-): 205.1 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286d)
Jedinjenje 286d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-265 od 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetne kiseline (286c) (700 mg, 3.39 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom sumporne kiseline (0.208 mL, 3.90 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetat (286d) (685 mg, 86% prinos) kao belu čvrstu susptancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 6.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.77 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 234.1 (M+1), 257.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286e)
Jedinjenje 286e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (842 mg, 2.90 mmol) upotrebom etil 2-(4-hidroksi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286d) (680 mg, 2.90 mmol), K2CO3(1203 mg, 8.71 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (SiO2, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetat (286e) (700 mg, 54% prinos) kao belu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.97 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H);); MS (ES+): 443.1, 445.1 (M, M+2), 465.0, 467.0 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286f)
Jedinjenje 286f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286e) (690 mg, 1.556 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (467 mg, 2.490 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (Pd(PPh3)2Cl2) (164 mg, 0.233 mmol), kalijum karbonata (645 mg, 4.67 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 8 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetat (286f) (590 mg, 81% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 (tt, J=3.3, 1.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 470.2 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetne kiseline (286g)
Jedinjenje 286g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetata (286f) (583 mg, 1.242 mmol) u MeOH (3 mL), THF (15 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (119 mg, 4.97 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)sirćetne kiseline (286g) (320 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.99 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H); MS (ES+): 442.02 (M+1), (ES-): 440.2 (M-1); Analiza izračunata za C28H27NO4HCl.075H2O: C, 68.43; H, 6.05; Cl, 7.21; N, 2.85; Zabeleženo C, 68.54; H, 6.11; Cl, 7.21; N, 2.84.
Šema-287 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (287c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-((benzil(metil)amino)metil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (287a)
Jedinjenje 287a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103a) (500 mg, 0.920 mmol) u THF (20 mL) upotrebom N-metil-1-fenilmetanamina (139 mg, 1.150 mmol) i natrijum borohidrida (87 mg, 2.299 mmol) u etanolu (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((2-((benzil(metil)amino)metil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (287a) (330 mg, 55% prinos) kao svetlo braon sirup; MS (ES+): 649.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (287b)
Jedinjenje 287b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-((benzil(metil)amino)metil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (287a) (330 mg, 0.509 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.392 mL, 5.09 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (287b) (337 mg, 100% prinos) kao braon sirup. MS (ES+): 549.2 (M+1)
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (287c)
Jedinjenje 287c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (287b) (337 mg, 0.509 mmol) u THF/MeOH (po 10:2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (49 mg, 2.034 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((benzil(metil)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (287c) (174 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (ddd, J=5.7, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.45 (h, J=1.9 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.54-4.29 (m, 2H), 4.16 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (ES+): 521.20 (M+1), (ES-): 519.20 (M-1); Analiza izračunata za C33H32N2O4.2HCl.2H2O: C, 62.96; H, 6.08; Cl, 11.26; N, 4.45; Zabeleženo; C, 62.59; H, 5.74; Cl, 11.27; N, 4.31.
Šema-288
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (288f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)benzaldehida (288b)
Jedinjenje 288b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.525 g, 5.26 mmol) upotrebom 2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzaldehida (288a) (1 g, 5.26 mmol), K2CO3(2.181 g, 15.78 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)benzaldehid (288b) (2.1 g, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-61.74 (d, J=4.8 Hz).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofurana (288c)
Jedinjenje 288c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)benzaldehida (288b) (2 g, 5.01 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.996 g, 8.02 mmol), Triton-B (40%
1
metanolski rastvor, 1.139 mL, 2.505 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofuran (288c) (1.35 g, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetata (288d)
Jedinjenje 288d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-5-(trifluorometil)fenoksi)metil)benzofurana (288c) (1.34 g, 2.65 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 1.326 mL, 5.30 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 15 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetat (288d) (961 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-60.77; MS (ES+): 480.9 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetata (288e)
Jedinjenje 288e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetata (288d) (0.95 g, 2.078 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.623 g, 3.32 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.219 g, 0.312 mmol), kalijum karbonata (0.861 g, 6.23 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%)
2
etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetat (288e) (910 mg, 91% prinos) kao bezbojni sirup; MS (ES+): 484-2 (M+1)
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (288f)
Jedinjenje 288f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)acetata (288e) (910 mg, 1.882 mmol) u MeOH (2 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (180 mg, 7.53 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (288f) (450 mg, 53% prinos) kao žućkasto belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.70 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-60.72; MS (ES+): 456.10 (M+1); Analiza izračunata za MF: C25H20F3NO4.HCl.0.75H2O; C, 59.41; H, 4.49; Cl, 7.01; N, 2.77; Zabeleženo; C, 59.20; H, 4.54; Cl, 6.94; N, 2.75.
Šema-289
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (289d)
Korak-1: Priprema 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-karboksilne kiseline (289a)
U rastvor etil 2-(2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103a) (1.5 g, 2.76 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i t-BuOH (60 mL) dodata je voda (5 mL), natrijum dihidrogen fosfat (0.662 g, 5.52 mmol) i 2-metil-2-buten (2.92 mL, 27.6 mmol). Reakciona smeša je hlađena ledenim vodenim kupatilom i dodat je natrijum hlorit (1.560 g, 13.80 mmol) u vodi (5 mL) i mešana je na hladnom u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom (50 mL) i etil acetatom (200 mL). Suspenzija je filtrirana kroz celit i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2×150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2×60 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-karboksilna kiselina (289a) (650 mg, 42% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 582.2 (M+Na), (ES-): 558.2 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (289b)
Jedinjenje 288b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-karboksilne kiseline (289a) (200 mg, 0.357 mmol) i metenamina (14 mg, 0.447 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (204 mg, 0.536 mmol) i DIPEA (0.249 mL, 1.430 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (289b) (148 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dt, J=14.7, 6.9 Hz, 2H), 7.39-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J=2.1 Hz, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 595.3 (M+Na).
4
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (289c)
Jedinjenje 289c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (289b) (148 mg, 0.258 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.199 mL, 2.58 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (289c) (152 mg) kao braon sirup; MS (ES+): 473.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (289d)
Jedinjenje 289d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (289c) (152 mg, 0.259 mmol) u THF/MeOH (po 10:2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (25 mg, 1.037 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] hidrohloridna so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (289d) (52 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.17 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3H); MS (ES+): 445.20 (M+1), (ES-): 443.10 (M-1).
Šema-290 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (290c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(benzilkarbamoil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (290a)
Jedinjenje 290a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-5-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)benzofuran-2-karboksilne kiseline (289a) (200 mg, 0.357 mmol) i fenilmetanamina (47.9 mg, 0.447 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (204 mg, 0.536 mmol) i DIPEA (0.249 mL, 1.430 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu) etil 2-(2-((2-(benzilkarbamoil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (290a) (520 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.38 (d, J=3.6 Hz, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (290b)
Jedinjenje 290b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(benzilkarbamoil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (290a) (520 g, 802 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (618 mL, 8.015 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (290b) (531 g) kao braon sirup; MS (ES+): 549.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (290c)
Jedinjenje 290c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (290b) (531 mg, 0.801 mmol) u THF/MeOH (po 10:3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (77 mg, 3.21 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 100 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzilkarbamoil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (290c) (110 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 521.20 (M+1), (ES-): 519.20 (M-1).
Šema-291
Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (291g)
Korak-1: Priprema 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)-1-morfolinoetantiona (291b)
Jedinjenje 291b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-265 od 1-(4-hidroksibenzofuran-5-il)etanona (291a) [(1 g, 5.68 mmol; CAS#69722-46-9; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Satyavani, Susarla R. et al; in Medicinal Chemistry Research, 24(2), 842-850; 2015)] u N-metil-2-pirolidinonu (3 mL) upotrebom sumpora u prahu (0.364 g, 11.35 mmol), morfolina (0.979 mL, 11.35 mmol) i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)-1-morfolinoetantion (291b) (1.85 g) kao svetlo žuto-mrku čvrstu supstancu; MS (ES+): 278.0 (M+1), 276.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)sirćetne kiseline (291c)
Jedinjenje 291c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-265 od 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)-1-morfolinoetantiona (291b) (1.85 g, 6.67 mmol) u etanolu (50 mL) i vodi (10 mL) upotrebom natrijum hidroksida (1.467 g, 36.7 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 10 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)sirćetnu kiselinu (291c) (1.2 g, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES-): 190.1 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)acetata (291d)
Jedinjenje 291d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-265 od 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)sirćetne kiseline (291c) (1.18 g, 6.14 mmol) u etanolu (25 mL) upotrebom sumporne kiseline (0.393 mL, 7.37 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)acetat (291d) (285 mg, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.99 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 243.0 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (291e)
Jedinjenje 291e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (424 mg, 1.462 mmol) upotrebom etil 2-(4-hidroksibenzofuran-5-il)acetata (291d) (280 mg, 1.271 mmol), K2CO3(527 mg, 3.81 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetat (291e) (407 mg, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (291f)
Jedinjenje 291f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (291e) (395 mg, 0.920 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (276 mg, 1.472 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (97 mg, 0.138 mmol), kalijum karbonata (382 mg, 2.76 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetat (291f) (322 mg, 77% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 456.2 (M+1), 478.1 (M+Na).
Korak-6: Priprema 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (291g)
Jedinjenje 291g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (291f) (315 mg, 0.692 mmol) u MeOH (3 mL), THF (15 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (66 mg, 2.77 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(4-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (291g) (124 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.14 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H); MS (ES+): 428.20 (M+1), (ES-): 426.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H21NO5.HCl.2H2O: C, 62.46; H, 5.24; Cl, 7.09; N, 2.80; Zabeleženo: C, 62.60; H, 5.00; Cl, 7.38; N, 2.81.
Šema-292
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (292f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilbenzaldehida (292b)
Jedinjenje 292b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.931 g, 6.66 mmol) upotrebom 2-hidroksi-3,4-dimetilbenzaldehida (292a) (1 g, 6.66 mmol), K2CO3(2.76 g, 19.98 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilbenzaldehid (292b) (2.31 g, 97% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((2,3-dimetil-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (292c)
Jedinjenje 292c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilbenzaldehida (292b) (2.3 g, 6.40 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (1.273 g, 10.24 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor, 1.455 mL, 3.20 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo
1
je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((2,3-dimetil-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (292c) (2.24 g, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.89-4.70 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS (ES+): 465.00, 467.00 (M, M+2).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292d)
Jedinjenje 292d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((2,3-dimetil-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (292c) (2.2 g, 4.73 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 2.363 mL, 9.45 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetat (292d) (645 mg, 33% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05-6.88 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.00, 419.00 (M, M+2).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292e)
Jedinjenje 292e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292d) (635 mg, 1.522 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (456 mg, 2.435 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (160 mg, 0.228 mmol), kalijum karbonata (631 mg, 4.57 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetat (292e) (450 mg, 67% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H),
2
7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 444.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (292f)
Jedinjenje 292f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292e) (420 mg, 0.947 mmol) u MeOH (5 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (91 mg, 3.79 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (292f) (295 mg, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.41 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+): 416.10 (M+1), (ES-): 414.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO4.HCl.0.25H2O: C, 68.42; H, 5.85; Cl, 7.77; N, 3.07; Zabeleženo: C, 68.23; H, 5.84; Cl, 7.90; N, 3.24.
Šema-293 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzojeve kiseline (293c)
Korak-1: Priprema metil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzoata (293a)
Jedinjenje 293a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (0.953 g, 3.29 mmol) upotrebom metil 2-hidroksibenzoata (0.5 g, 3.29 mmol), K2CO3(1.363 g, 9.86 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) metil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzoat (293a) (979 mg, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Korak-2: Priprema metil 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzoata (293b)
Jedinjenje 293b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzoata (293a) (945 mg, 2.62 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (785 mg, 4.19 mmol),
4
bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (275 mg, 0.392 mmol), kalijum karbonata (1085 mg, 7.85 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) metil 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzoat (293b) (750 mg, 74% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (td, J=1.8, 0.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (ES+): 388.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzojeve kiseline (293c)
Jedinjenje 293c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzoata (293b) (750 mg, 1.936 mmol) u MeOH (5 mL), THF (10 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (185 mg, 7.74 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzojeve kiseline (293c) (540 mg, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 4H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.14 (s, 2H); MS (ES+): 374.10 (M+1), (ES-): 372.10 (M-1); Analiza izračunata za C23H19NO4.HCl.0.25H2O: C, 66.67; H, 4.99; Cl, 8.56; N, 3.38; Zabeleženo: C, 66.96; H, 4.96; Cl, 8.47; N, 3.38.
Šema-294 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (294f)
Korak-1: Priprema (+)-(R,E)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butil sulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294a)
Jedinjenje 294a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-formilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (103a) (2.00 g, 3.68 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) upotrebom (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.557 g, 4.60 mmol), tetraetoksititanijuma (1.543 mL, 7.36 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 120 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 35%)] (+)-(R,E)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (294a) (2.24 g, 96% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); Optička rotacija [α]D=+112.50 (c=0.72, MeOH).
Korak-2: Priprema (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294b)
Jedinjenje 294b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 (+)-(R,E)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutilsulfinil)imino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294a) (1.78 g, 2.75 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) i metanolu (10 mL) upotrebom natrijum borohidrida (0.312 g, 8.26 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel, 40 g, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima (0 do 100%)] (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (294b) (1.45 g, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.96 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 671.3 (M+Na); Optička rotacija [α]D=+4.0 (c=0.10, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294c)
U mešani rastvor (+)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294b) (1.45 g, 2.235 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je HCl 3 N rastvor u vodi (0.745 mL, 2.235 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. THF sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g) da bi se dobio etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (294c) (1.217 g, 100% prinos) kao braon sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 567.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((2-(benzamidometil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294d)
Jedinjenje 294d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294c) (250 mg, 0.459 mmol) i benzojeve kiseline (84 mg, 0.689 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (262 mg, 0.689 mmol) i DIPEA (0.320 mL, 1.836 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((2-(benzamidometil)-7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (294d) (174 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 5H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294e)
Jedinjenje 294e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(benzamidometil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294d) (175 mg, 0.270 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.208 mL, 2.70 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (294e) (148 mg) kao svetlo braon sirup. MS (ES+): 549.2 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (294f)
Jedinjenje 294f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294e) (148 mg, 0.270 mmol) u MeOH (2 mL), THF (15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (26 mg, 1.079 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(benzamidometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (294f) (25 mg, 18% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.26 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=6.7, 1.6 Hz, 3H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.68 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11 (p, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 522.20 (M+1), (ES-): 519.20 (M-1).
Šema-295 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (295c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (295a)
Jedinjenje 295a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294c) (250 mg, 0.459 mmol) i 3-cijanobenzojeve kiseline (101 mg, 0.689 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (262 mg, 0.689 mmol) i DIPEA (0.320 mL, 1.836 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (295a) (243 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.03 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.69 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.20 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 574.2 (M+1-100).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (295b)
Jedinjenje 295b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (295a) (240 mg, 0.356 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.326 mL, 4.23 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (295b) (204 mg) koji jekorišćen kao takav u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 574.2 (M+1), (ES-): 572.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (295c)
Jedinjenje 295c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (295b) (204 mg, 0.356 mmol) u MeOH (2 mL), THF (15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (34 mg, 1.423 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((3-cijanobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (295c) (30 mg, 16% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 546.20 (M+1), (ES-): 544.20 (M-1).
Šema-296 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (296c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (296a)
Jedinjenje 296a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294c) (250 mg, 0.459 mmol) i 2-fenilsirćetne kiseline (94 mg, 0.689 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (262 mg, 0.689 mmol) i DIPEA (0.320 mL, 1.836 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-
1
il)metoksi)fenil)acetat (296a) (300 mg, 99% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 8H), 7.10 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 585.2 (M-100+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (296b)
Jedinjenje 296b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (296a) (245 mg, 0.370 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.285 mL, 3.70 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (296b) (200 mg) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 563.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (296c)
Jedinjenje 296c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (296b) (200 mg, 0.355 mmol) u MeOH (2 mL), THF (15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (34 mg, 1.423 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2-fenilacetamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (296c) (70 mg, 37% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+): 535.20 (M+1), (ES-): 533.20 (M-1).
Šema-297 (nije prema predmetnom pronalasku)
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (297c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (297a)
Jedinjenje 297a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (294c) (250 mg, 0.459 mmol) i 2,4-difluorobenzojeve kiseline (109 mg, 0.689 mmol) u DMF (3 mL) upotrebom HATU (262 mg, 0.689 mmol) i DIPEA (0.320 mL, 1.836 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (297a) (312 mg, 99% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (td, J=9.0, 7.0 Hz, 3H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.33-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.21 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-106.29 (d, J=9.3 Hz), -109.33 (d, J=9.3 Hz).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (297b)
Jedinjenje 297b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (297a) (305 mg, 0.445 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.343 mL, 4.45 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (297b) (260 mg) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 585.2 (M+1), (ES-): 583.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (297c)
Jedinjenje 297c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (297b) (148 mg, 0.253 mmol) u MeOH (2 mL), THF (15 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (24 mg, 1.013 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((2,4-difluorobenzamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (297c) (15 mg, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13-9.01 (m, 1H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J=8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.67 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-106.16 (d, J=10.2 Hz), -109.33; MS (ES+): 557.20 (M+1), (ES-): 555.20 (M-1).
Šema-298
4
Priprema 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (298f)
Korak-1: Priprema 6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-karbaldehida (298b)
Jedinjenje 298b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.413 g, 4.87 mmol) upotrebom 6-hidroksibenzofuran-5-karbaldehida (298a) (790 mg, 4.87 mmol; CAS#20073-22-7; Pripremljen prema postupku prikazanom od strane Sairam, Mudulkar et al; u Tetrahedron Letters, 56(11), 1338-1343; 2015), K2CO3(2.021 g, 14.62 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, 6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-karbaldehid (298b) (1.73 g, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-(((5-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-6-il)oksi)metil)benzofurana (298c)
Jedinjenje 298c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-karbaldehida (298b) (1.70 g, 4.58 mmol) u THF (40 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.910 g, 7.33 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor, 1.041 mL, 2.290 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-(((5-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-6-il)oksi)metil)benzofuran (298c) (1.78 g, 81% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (298d)
Jedinjenje 298d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-(((5-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-6-il)oksi)metil)benzofurana (298c) (1.7 g, 3.56 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 3.56 mL, 14.24 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetat (298d) (1.06 g, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (298e)
Jedinjenje 298e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(6-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetats (298d) (475 mg, 1.107 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (259 mg, 1.383 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (117 mg, 0.166 mmol), kalijum karbonata (459 mg, 3.32 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetat (298e) (450 mg, 89% prinos) kao lepljivi materijal;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (tt, J=3.6, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 456.1 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (298f)
Jedinjenje 298f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)acetata (298e) (450 mg, 0.988 mmol) u MeOH (5 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (95 mg, 3.95 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (150g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(6-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (298f) (250 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); MS (ES+): 428.10 (M+1), (ES-): 426.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H21NO5.HCl.H2O: C, 64.80; H, 5.02; Cl, 7.36; N, 2.91; Zabeleženo: C, 65.00; H, 4.91; Cl, 7.40; N, 3.01.
Šema-299
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (299c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299a)
Jedinjenje 299a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (600 mg, 2.449 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (771 mg, 2.94 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (523 mg, 2.69 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1214 mg, 3.31 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (299a) (425 mg, 1.009 mmol, 41.2% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.4, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.46; MS (ES+): 421.00, 423.00 (M, M+2).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299b)
Jedinjenje 299b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299a) (412 mg, 0.978 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (211 mg, 1.125 mmol), rastvora K2CO3(406 mg, 2.93 mmol) u vodi (2 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (103 mg, 0.147 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 7 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (299b) (245 mg, 56% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.44 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.74; MS (ES+): 448.2 (M+1), (ES-): 446.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (299c)
Jedinjenje 299c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299b) (230 mg, 0.514 mmol) in MeOH/THF (2/10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (49 mg, 2.056 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni (C-18 kolona, 150 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%) hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (299c) (160 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.57; MS (ES+): 420.10 (M+1), (ES-): 418.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO4.HCl.H2O: C, 63.36; H, 5.32; Cl, 7.48; N, 2.96; Zabeleženo; C, 63.79; H, 5.57; Cl, 7.04; N, 3.03.
Šema-300
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (300c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (300a)
Jedinjenje 300a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (1.00 g, 2.456 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.935 g, 3.68 mmol), kalijum acetata (0.723 g, 7.37 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.201 g, 0.246 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-20%] etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (300a) (910 mg, 82% prinos) kao svetlo braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.69.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (300b)
Jedinjenje 300b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (300a) (450 mg, 0.991 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (315 mg, 1.189 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0.149 mmol) i rastvora K2CO3(411 mg, 2.97 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%) etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (300b) (410 mg, 73.6%) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.33, -127.78; MS (ES+): 557.2 (M+1), 580.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (300c)
U mešani rastvor etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (300b) (400 mg, 0.719 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 4 M HCl u 1-4-dioksanu (0.359 mL, 1.437 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana do sušenja. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL), acetonitrilu (2 mL), vodi (2 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (86 mg, 3.59 mmol) i nastavljeno je mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Reakcija je koncentrovana, razblažena vodom (5 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i prečišćena pomoću reverznofazne hromatografije na koloni (C-18 kolona, 150 g, eluiranjem sa 0.1% vodeni HCl u vodi i
1
acetonitrilu od 0-100%) da bi se dobila hidrohloridna so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (300c) (125 mg, 41.0% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 4H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.38 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.17, -128.47; MS (ES+): 425.10 (M+1), (ES-): 423.10 (M-1); Analiza izračunata za C23H18F2N2O4.1.25HCl.1.5H2O: C, 55.58; H, 4.51; Cl, 8.92; N, 5.64; Zabeleženo: C, 55.62; H, 4.49; Cl, 8.83; N, 5.69.
Šema-301
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (301b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (301a)
Jedinjenje 301a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (300a) (840 mg, 1.849 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom 4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (316 mg, 2.219 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (195 mg, 0.277 mmol) i rastvora K2CO3(767 mg, 5.55 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%) etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (301a) (324 mg, 0.746 mmol, 40.3% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.7 Hz, 1H),
2
7.71 (td, J=5.7, 1.7 Hz, 3H), 7.25 (ddd, J=14.3, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (dd, J=14.1, 6.9 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.27; MS (ES+): 435.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (301b)
Jedinjenje 301b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-300 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (301a) (320 mg, 0.737 mmol) u THF (10 mL), ACN (2 mL), vodi (2 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (71 mg, 2.95 mmol) i mešanjem u trajanju od 48 h na sobnoj temperaturi. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 column, 150 g, eluiranjem sa 0.1% vodeni HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (301b) (88 mg, 29% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82-8.72 (m, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.92 (dd, J=5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.13 (d, J=3.1 Hz); MS (ES+): 407.10 (M+1), (ES-): 405.10 (M-1); Analiza izračunata za C23H19FN2O4.1.65HCl.2H2O: C, 54.96; H, 4.94; Cl, 11.64; N, 5.57; Zabeleženo; C, 54.90; H, 5.02; Cl, 11.73; N, 5.54.
Šema-302 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (302f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-karboksilata (302b)
Jedinjenje 302b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55 od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (4.2 g, 13.55 mmol) u piridinu (20 mL) 3-((prop-2-in-1-iloksi)metil)piridinu (302a) (2.194 g, 14.91 mmol; CAS#72421-08-0; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Fu, Boqiao et al; in Faming Zhuanli Shenqing, 104945456, 30 Sep. 2015), bakar (I) oksidu (0.970 g, 6.78 mmol) i zagrevanjem na 50°C u trajanju od 18 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] metil 7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-karboksilat (302b) (3.2 g, 63% prinos) kao svetlo braon sirup;
4
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.39 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J=0.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); MS (ES+): 376.0, 378.0 (M, M+2).
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metanola (302c)
Jedinjenje 302c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-karboksilata (302b) (1.5 g, 3.99 mmol) u THF (30 mL) upotrebom LiBH4(6.98 mL, 13.96 mmol, 2 M rastvor u THF) i MeOH (0.565 mL, 13.96 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu] (7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metanol (302c) (935 mg, 67% prinos) kao belu polu-čvrstu supstancu; MS (ES+): 348.0, 350.0 (M, M+2).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (302d)
Jedinjenje 302d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metanola (302c) (450 mg, 1.292 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (407 mg, 1.551 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (279 mg, 1.551 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 641 mg, 1.745 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (302d) (179 mg, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (302e)
Jedinjenje 302e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (302d) (170 mg, 0.333 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (62 mg, 0.333 mmol), rastvora K2CO3(138 mg, 1.0 mmol) u vodi (2 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (35 mg, 0.050 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (302e) (25 mg, 1 y % prinos) kao ulje; MS (ES+): 537.3 (M+1), 579.2 (M+Na).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (302f)
Jedinjenje 302f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetats (302e) (25 mg, 0.047 mmol) u MeOH/THF (1/5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (5 mg, 0.186 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni (C-18 kolona, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%) hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((piridin-3-ilmetoksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (302f) (1.5 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36-8.16 (m, 4H), 7.94 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=12.1 Hz, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1), (ES-): 507.1 (M-1).
Šema-303
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303g)
Korak-1: Priprema 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-1-morfolinoetantiona (303b)
Jedinjenje 303b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-265 od 1-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanona (303a) (2 g, 12.04 mmol) u N-Metil-2-pirolidinonu (6 mL) upotrebom sumpora u prahu (0.772 g, 24.07 mmol), morfolina (2.076 mL, 24.07 mmol) i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 10 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-1-morfolinoetantion (303b) (1.8 g, 56% prinos) kao taman sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75-9.64 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=5.7, 4.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (dt, J=6.0, 4.3 Hz, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H); MS (ES+): 268.1 (M+1), (ES-): 266.1 (M+Na)
Korak-2: Priprema 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303c)
Jedinjenje 303c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-265 od 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-1-morfolinoetantiona (303b) (1.79 g, 6.70 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (5 mL) upotrebom natrijum hidroksida (1.379 g, 34.5 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 10 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (303c) (1.1 g, 90% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 2H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d)
Jedinjenje 303d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-265 od 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303c) (1.1 g, 6.04 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom sumporne kiseline (0.354 mL, 6.64 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetat (303d) (1.01 g, 80% prinos) kao bezbojno ulje.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e)
Jedinjenje 303e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.379 g, 4.76 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (1 g, 4.76 mmol), K2CO3(1.972 g, 14.27 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (303e) (1.95 g, 98% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303f)
Jedinjenje 303f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e) (1.94 g, 4.63 mmol) u dioksanu (60 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (1.301 g, 6.94 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.487 g, 0.694 mmol), kalijum karbonata (1.918 g, 13.88 mmol) u vodi (10 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (303f) (1.276 g, 62% prinos) kao braon sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 446.2 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303g)
Jedinjenje 303g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303f) (1.26 g, 2.83 mmol) u MeOH (10 mL), THF (15 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (0.271 g, 11.31 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (250g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303g) (952 mg, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 518.10 (M+1), (ES-): 416.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H23NO5.HCl.1.5H2O: C, 62.43; H, 5.66; N, 2.91; Zabeleženo: C, 62.56; H, 5.53; N, 2.90.
Šema-304
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (304b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (304a)
Jedinjenje 304a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292d) (390 mg, 0.935 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (307 mg, 1.495 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) ((98 mg, 0.140 mmol), kalijum karbonata (387 mg, 2.80 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 40 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetat (304a) (268 mg, 62% prinos) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.90; MS (ES+): 462.2 (M+1), (ES-): 460.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (304b)
Jedinjenje 304b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (304a) (260 mg, 0.563 mmol) u MeOH (2 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (54.0 mg, 2.253 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (40 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (304b) (210 mg, 86% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68-8.89 (m, 4H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (dtd, J=10.9, 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.60 (t, J=7.1 Hz); MS (ES+): 434.2.10 (M+1), (ES-): 432.2 (M-1); Analiza izračunata za C26H24FNO4.HCl.0.75 H2O: C, 64.60; H, 5.53; Cl, 7.33; N, 2.90; Zabeleženo: C, 64.75; H, 5.34; Cl, 7.38; N, 2.94.
Šema-305
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (305d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3,4-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (305a)
Jedinjenje 305a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (292d) (1.00 g, 2.396 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.913 g, 3.59 mmol), kalijum acetata (0.706 g, 7.19 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.098 g, 0.120 mmol) u anhidrovanom dioksanu (15 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-60%] etil 2-(3,4-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (305a) (430 mg, 39%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.04-6.89 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.2 (M+Na).
1
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (305b)
Jedinjenje 305b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3,4-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (305a) (400 mg, 0.861 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (342 mg, 1.292 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (91 mg, 0.129 mmol) i rastvora K2CO3(357 mg, 2.58 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 20 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%) (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetat (305b) (410 mg, 74%) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.42 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 467.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+40.0 (c=0.33, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (305c)
U mešani rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (305b) (420 mg, 0.741 mmol) u THF (13 mL) dodat je HCl (3M vodeni) (0.741 mL, 2.223 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Reakcija je koncentrovana do sušenja i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g eluiranjem sa DMA 80 u dihlorometanu) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetat (305c) (120 mg, 35% prinos) kao braon sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (d, J=7.5 Hz, 6H), 2.03 (s, 2H), 1.98 (s, OH), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 463.2 (M+1).
2
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (305d)
Jedinjenje 305d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (305c) (120 mg, 0.259 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (67 mg, 1.557 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (150 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (305d) (56 mg, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 4H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.48-4.29 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.57; MS (ES+): 435.2 (M+1), (ES-): 433.2 (M-1); Analiza izračunata za C25H23FN2O4.1.25HCl.1.75H2O: C, 58.70; H, 5.47; Cl, 8.66; N, 5.48; Zabeleženo: C, 58.60; H, 5.35; Cl, 8.93; N, 5.51.
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (305d)
Jedinjenje 305d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)acetata (305c) (120 mg, 0.259 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (67 mg, 1.557 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (150 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-3,4-dimetilfenil)sirćetne kiseline (305d) (56 mg, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 4H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.48-4.29 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.57; MS (ES+): 435.2 (M+1), (ES-): 433.2 (M-1); Analiza izračunata za C25H23FN2O4.1.25HCl.1.75H2O: C, 58.70; H, 5.47; Cl, 8.66; N, 5.48; Zabeleženo: C, 58.60; H, 5.35; Cl, 8.93; N, 5.51.
Šema-306
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)sirćetne kiseline (306f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)benzaldehida (306b)
Jedinjenje 306b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.5 g, 5.17 mmol) upotrebom 4-(dietilamino)-2-hidroksibenzaldehida (306a) (1.0 g, 5.17 mmol; CAS#17754-90-4), K2CO3(2.146 g, 15.52 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)benzaldehid (306b) (1.79 g, 86% prinos) kao uljasto bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.41 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 6H); MS (ES+): 402/404 (M+1).
Korak-2: Priprema 3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)anilina (306c)
4
Jedinjenje 306c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)benzaldehida (306b) (1.79 g, 4.45 mmol) u THF (40 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (2.211 g, 17.80 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor, 1.005 mL, 2.225 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 3 dana. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) 3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)anilin (306c) kao gusto žuto ulje (1.24 g); MS (ES+) 508/510 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetata (306d)
Jedinjenje 306d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-N,N-dietil-4-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)aniline (306c) (1.24 g, od Korak-2) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 5.56 mL, 22.25 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 3 dana. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-8% etil acetat i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetat (306d) (96 mg, 5% prinos) kao bistro bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.29 (q, J=7.8, 7.0 Hz, 4H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 460/462 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetata (306e)
Jedinjenje 306e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetata (306d) (92 mg, 0.200 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (94 mg, 0.500 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (21.04 mg, 0.030 mmol), kalijum karbonata (0.182 mL, 0.600 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetat (306e) (48 mg, 49% prinos) kao bistro bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.06-0.99 (m, 9H); MS (ES+): 487 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)sirćetne kiseline (306f)
Jedinjenje 306f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)acetata (306e) (48 mg, 0.099 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.247 mL, 0.493 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(dietilamino)fenil)sirćetne kiseline (306f) (19 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.54 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H); MS (ES+): 459 (M+1), (ES-): 457 (M-1).
Šema-307
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (307f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilbenzaldehida (307b)
Jedinjenje 307b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.766 g, 6.09 mmol) upotrebom 2-hidroksi-4-izopropilbenzaldehida (307a) (1.0 g, 6.09 mmol; CAS#536-23-3), K2CO3(2.53 g, 18.27 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilbenzaldehid (307b) (2.00 g, 88% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.96 (p, J=6.9 Hz, 1H), 1.22 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 6H); MS (ES+): 395/397 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((5-izopropil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (307c)
Jedinjenje 307c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilbenzaldehida (307b) (970 mg, 2.60 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (517 mg, 4.16 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor, 0.587 mL, 1.299 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((5-izopropil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (307c) (0.97 g) kao gusti žuti sirup; MS (ES+): 479/481 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (307d)
Jedinjenje 307d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((5-izopropil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (307c) (0.97 g, od Korak-2) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 1.949 mL, 7.80 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetat (307d) (0.63 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (qd, J=7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (p, J=6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J=1.9 Hz, 3H), 1.07 (td, J=7.1, 1.8 Hz, 3H); MS (ES+) 431/433 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (307e)
Jedinjenje 307e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (307d) (150 mg, 0.348 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (107 mg, 0.522 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0.035 mmol), 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.522 mL, 1.043 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetat (307e) (101 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 476 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (307f)
Jedinjenje 307f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (307e) (101 mg, od Korak-4 above) u MeOH (3 mL) upotrebom 2 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.422 mL, 1.391 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (307f) (76 mg, 49% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.94-2.80 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-118.44; MS (ES+): 448 (M+1), (ES-): 446 (M-1); Analiza izračunata za C27H26FNO4.HCl.0.75H2O: C, 65.19; H, 5.77; Cl, 7.13; N, 2.82; Zabeleženo: C, 65.36; H, 5.61; Cl, 7.46; N, 2.99.
Šema-308
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)sirćetne kiseline (308h)
Korak-1: Priprema 4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksibenzaldehida (308b)
U rastvor 4-terc-butil-5-hloro-2-hidroksibenzaldehida (308a) (1 g, 4.70 mmol), dimetil sulfata (0.491 mL, 5.17 mmol) i u acetonu (10 mL) dodat je K2CO3(3.90 g, 28.2 mmol) i zagrevan na refluksu u trajanju od 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio aceton i razblažena etil acetatom (50 mL), isprana vodom (2×20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) da bi se dobio 4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksibenzaldehid (308b) (298 mg, 28% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (ES+): 227.1 (M+1).
Korak-2: Priprema (2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)-1-(metil sulfinil)vinil)(metil)sulfana (308c)
Jedinjenje 308c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 4-(tercbutil)-5-hloro-2-metoksibenzaldehida (308b) (295 mg, 1.301 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (259 mg, 2.082 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.296 mL, 0.651 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) (2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfan (308c) (237 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)acetata (308d)
Jedinjenje 308d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od (2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (308c) (290 mg, 0.871 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu) (0.871 mL, 3.48 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)acetat (308d) (170 mg, 69% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-hidroksifenil)acetata (308e)
Jedinjenje 308e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-metoksifenil)acetata (308d) (170 mg, 0.597 mmol) u dihlorometanu (5 mL) upotrebom bor tribromida (0.226 mL, 2.388 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-hidroksifenil)acetat (308e) (84 mg, 52% prinos) kao bistar sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 271.1 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetata (308f)
1
Jedinjenje 308f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od tercbutil 3-(5-(bromometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (162b) (135 mg, 0.325 mmol) upotrebom etil 2-(4-(terc-butil)-5-hloro-2-hidroksifenil)acetata (308e) (80 mg, 0.295 mmol), K2CO3(123 mg, 0.886 mmol) u DMF (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetat (308f) (141 mg, 79% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetata (308g)
Jedinjenje 308g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetata (308f) (135 mg, 0.223 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.343 mL, 4.45 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetat (308g) (113 mg); MS (ES+): 506.2 (M+1).
Korak 7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)sirćetne kiseline (308h)
Jedinjenje 308h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od of etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)acetata (308g) (113 mg, 0.223 mmol) u MeOH (2 mL), THF (2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (22 mg, 0.893 mmol) u vodi (0.4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (15g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)-5-hlorofenil)sirćetne kiseline (308h) (30 mg, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 478.1 (M+1), (ES-): 476.1
11
(M-1); Analiza izračunata za C28H28ClNO4.1.25H2O.HCl: C, 62.63; H, 5.91; N, 2.61; Zabeleženo: C, 62.59; H, 5.85; N, 2.70.
Šema-309
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (309h)
12
Korak-1: Priprema metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilata (309a)
Jedinjenje 309a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilat (96a) (500 mg, 1.44 mmol) u 1,4-dioksanu (10.0 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (625 mg, 1.87 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.15 g, 0.216 mmol), K3PO4(919 mg, 4.33 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota at 90°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc in n-heptane) metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilat (309a) (200 mg, 32%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-2: Priprema 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (309b)
Jedinjenje 309b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilata (309a) (1.3 g, 3.05 mmol) u THF (13 mL) MeOH (39 mL) upotrebom an vodeni rastvor of sodium hydroxide (13.0 mL, 0.36 g, 9.16 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, 7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilnu kiselinu (309b) (1.2 g, 95.45%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (309c)
Jedinjenje 309c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (309b) (1.2 g, 2.91 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.35 g, 3.49 mmol) u THF (24 mL),
1
izobutil hloroformata (0.47 g, 3.49 mmol) i NaBH4(0.33 g, 8.74 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u n-heptanu) terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (309c) (1.0 g, 86%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-4: Priprema terc-butil 3-(5-(hlorometil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (309d)
Jedinjenje 309d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-257 od tercbutil 3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (309c) (0.8 g, 2.01 mmol) u DCM (16 mL) upotrebom SOCl2(0.47 g, 4.02 mmol) i mešanjem na 0°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, terc-butil 3-(5-(hlorometil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (309d) (0.8 g, 96%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.63 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (309e)
Jedinjenje 309e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od tercbutil 3-(5-(hlorometil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (309d) (0.7 g, 1.68 mmol) u DMSO (7 mL) upotrebom etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (0.35 g, 1.7 mmol), Cs2CO3(0.58 g, 1.68 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (309e) (0.5 g, 51%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.59 (m, 4H), 7.59-7.25 (m, 6H), 7.10-6.93 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.72 (dm, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).
14
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (309f)
Jedinjenje 309f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (309e) (0.5 g, 0.85 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom rastvora NaOH (0.102 g, 2.56 mmol) u vodi (5 mL) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetnu kiselinu (309f) (0.32 g, 67%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.67 (m, 3H), 7.58 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.53-7.36 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ES-): 555.2 (M-1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (309g)
Jedinjenje 309g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (309f) (0.3 g, 0.53 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom rastvora NaOH (0.043 g, 1.70 mmol) u vodi (3 mL) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetnu kiselinu (309g) (0.19 g, 61%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.61 (s, 2H), 7.54-7.23 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Korak-8: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (309h)
Jedinjenje 309h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (309g) ((0.18 g, 0.31 mmol) u 1,4-dioksanu (1.8 mL) dodat je na sobnoj temperaturi 1,4-dioksan. HCl (28%, 1.8 mL) i mešan u trajanju od 2 h. Ovo je dalo,
1
posle obrade, 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetnu kiselinu (309h) (0.025 g, 16%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 3H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.26 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). Ovo je prečišćeno pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 čelična kolona, 250 mm×30 mm, eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0-100%] da bi se dobilo jedinjenje 309h 14 mg kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES+): 475.20 (M+1).
Šema-310 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (310c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (310a)
Jedinjenje 310a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-(trifluorometilsulfoniloksi)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (214d) (200 mg, 0.422 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (161 mg, 0.632 mmol), kalijum acetata (124
1
mg, 1.265 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(34 mg, 0.042 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-10%] etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (310a) (118 mg, 62% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.00 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (310b)
Jedinjenje 310b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (310a) (118 mg, 0.261 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (41 mg, 0.287 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (18 mg, 0.026 mmol) i rastvora K2CO3(108 mg, 0.783 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (310b) (47 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 433 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (310c)
Jedinjenje 310c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (310b) (47 mg, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL) i vodi (1 mL) upotrebom NaOH (52 mg, 1.304 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (310c) (30 mg, 28% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.55-8.30 (m, 3H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H),
1
7.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.1, 6.6 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.41-4.26 (m, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 405 (M+1), (ES-): 403 (M-1).
Šema-311 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema (3-(5-((2-((2H-tetrazol-5-il)metil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)fenil)metanamina (311b)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-((2-(cijanometil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (311a)
Jedinjenje 311a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (500 mg, 1.415 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (408 mg, 1.556 mmol), 2-(2-hidroksifenil)acetonitrila (188 mg, 1.415 mmol) i bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 571 mg, 1.556 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] terc-butil 3-(5-((2-(cijanometil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (311a) (740 mg) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) 491.2 (M+Na);
Korak-2: Priprema (3-(5-((2-((2H-tetrazol-5-il)metil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)fenil)metanamina (311b)
1
U rastvor terc-butil 3-(5-((2-(cijanometil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (311a) (740 mg, 1.58 mmol) u DMF (15 mL) dodat je amonijum hlorid (211 mg, 3.95 mmol), natrijum azid (308 mg, 4.74 mmol) i zagrevan je na 100°C u trajanju od 6 h pod azotom. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (30 mL) i pH je podešena do 5 upotrebom 2 M hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3×) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi terc-butil 3-(5-((2-((2H-tetrazol-5-il)metil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat. Ovaj sirovi materijal je apsorbovan u DCM (20 mL), dodat je TFA (2.43 mL, 31.6 mmol) i mešan u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] praćeno prečišćavanjem upotrebom preparativne reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 čelična kolona, eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio (3-(5-((2-((2H-tetrazol-5-il)metil)fenoksi)metil)benzofuran-7-il)fenil)metanamin (311b) (25 mg, 4% prinos) HCl so kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.90 (dt, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H); MS (ES+): 412.1 (M+1); (ES-): 410.1 (M-1).
Šema-312
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (312b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (312a)
1
Jedinjenje 312a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (307d) (150 mg, 0.348 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (98 mg, 0.522 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0.035 mmol), 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.522 mL, 1.043 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetat (312a) (115 mg) koji je korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 458 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (312b)
Jedinjenje 312b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)acetata (312a) (115 mg, iz Koraka-4 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.5 M LiOH (0.417 mL, 1.043 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (312b) (70 mg, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.86 (p, J=7.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); MS (ES+): 430 (M+1), (ES-): 428 (M-1).
Šema-313
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (313c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetata (313a)
Jedinjenje 313a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (211 mg, 0.355 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom furan-3-ilboronske kiseline (59.6 mg, 0.532 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(25 mg, 0.035 mmol) i 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.532 mL, 1.065 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-15% etil acetate u heksanus) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetat (313a) (159 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 604 (M+Na).
21
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetata (313b)
Jedinjenje 313b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetata (313a) (159 mg, iz Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.266 mL, 1.065 mmol) i mešanjem u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetata (313b) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku; MS (ES+) 468 (metil) i 482 (etil) (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (313c)
Jedinjenje 313c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 iz smeše metil i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)acetata (313b) (iz Koraka-2 iz prethodnog teksta) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.710 mL, 1.775 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (313c) (45 mg, 28.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), (ES-): 452 (M-1).
Šema-314
22
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)sirćetne kiseline (314f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilbenzaldehida (314b)
Jedinjenje 314b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2.13 g, 7.34 mmol) upotrebom 2-hidroksi-6-metilbenzaldehida (314a) (1 g, 7.34 mmol), K2CO3(3.05 g, 22.03 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilbenzaldehid (314b) (1.06 g, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 367.0, 369.0 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((3-metil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (314c)
Jedinjenje 314c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilbenzaldehida (314b) (1.0 g, 2.90 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.576 g, 4.64 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.658 mL, 1.448 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((3-metil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (314c) (579 mg, 44% prinos) kao belu čvrstu
2
supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (ES+): 451.00, 452.90 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetata (314d)
Jedinjenje 314d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((3-metil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (314c) (550 mg, 1.218 mmol) u etanolu (40 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 1.218 mL, 4.87 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetat (314d) (350 mg, 71% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetata (314e)
Jedinjenje 314e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetata (314d) (340 mg, 0.843 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (253 mg, 1.349 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (89 mg, 0.126 mmol) i rastvora K2CO3(350 mg, 2.53 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetat (314e) (197 mg, 54% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1).
24
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)sirćetne kiseline (314f)
Jedinjenje 314f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)acetata (314e) (190 mg, 0.442 mmol) u MeOH (5 mL), THF (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (42 mg, 1.769 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-metilfenil)sirćetne kiseline (314f) (120 mg, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS (ES+): 402.10 (M+1), (ES-): 400.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H23NO4.HCl.0.75H2O: C, 66.52; H, 5.69; Cl, 7.85; N, 3.10; Zabeleženo C, 66.68; H, 5.99; Cl, 7.73; N, 3.17.
Šema-315
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (315f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilbenzaldehida (315b)
2
Jedinjenje 315b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (819 mg, 2.82 mmol) upotrebom 4-etil-2-hidroksibenzaldehida (314a) (424 mg, 2.82 mmol; CAS#161876-64-8), K2CO3(1171 mg, 8.47 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0-7% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilbenzaldehid (315b) (615 mg, 61% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.67 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.9, 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 381/383 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((5-etil-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (315c)
Jedinjenje 315c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilbenzaldehida (315b) (608 mg, 1.693 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (336 mg, 2.71 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.382 mL, 0.846 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-5-((5-etil-2-(2-(metil sulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (315c) (880 mg) kao bledo-zeleno ulje; MS (ES+): 465/467 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315d)
Jedinjenje 315d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((5-etil-2-(2-(metil sulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (315c) (880 mg; iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 2.116 mL, 8.46 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-5% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (315d) (460 mg, 65% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.76 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1, 0.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.07 (t, J=7.1, 0.7 Hz, 3H); MS (ES+): 417/419 (M+1).
2
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315e)
Jedinjenje 315e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315d) (257 mg, 0.616 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (190 mg, 0.924 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (43 mg, 0.062 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.560 mL, 1.848 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-3%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (315e) (159 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 462 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (315f)
Jedinjenje 315f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315e) (159 mg, iz Koraka-4 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.985 mL, 2.463 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (315f) (113 mg, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.44 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 2H), 7.17-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ES+): 434 (M+1), (ES-): 432 (M-1); Analiza izračunata za C26H24FNO4.HCl.0.5H2O: C, 65.20; H, 5.47; Cl, 7.40; N, 2.92; Zabeleženo: C, 65.21; H, 5.43; Cl, 7.18; N, 2.91.
Šema-316
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (316b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (316a)
Jedinjenje 316a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315d) (200 mg, 0.479 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (117 mg, 0.623 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (34 mg, 0.048 mmol) i 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.719 mL, 1.438 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (316a) (165 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 444 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (316b)
Jedinjenje 316b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (316a) (165 mg, iz koraka-1 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.767 mL, 1.917 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (316b) (120 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66
2
(dd, J=5.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.30-1.13 (m, 3H); MS (ES+): 416 (M+1), 414 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO4.HCl.0.75H2O: C, 67.09; H, 5.96; Cl, 7.62; N, 3.01; Zabeleženo: C, 67.20; H, 5.92; Cl, 7.58; N, 3.03.
Šema-317
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)sirćetne kiseline (317f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)benzaldehida (317b)
Jedinjenje 317b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (1.09 g, 4.80 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.637 g, 6.24 mmol), 4-(terc-butil)-2-hidroksibenzaldehida (317a) (0.898 g, 5.04 mmol; CAS#66232-34-6) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.292 g, 6.24 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-5%) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)benzaldehid (317b) (554 mg, 30% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 1.30 (s, 9H); MS (ES+): 409/411 (M+Na).
2
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((5-(terc-butil)-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (317c)
Jedinjenje 317c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)benzaldehida (317b) (554 mg, 1.431 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (284 mg, 2.289 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.323 mL, 0.715 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-5-((5-(terc-butil)-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (317c) kao bledo-zeleno ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 493/495 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)acetata (317d)
Jedinjenje 317d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((5-(terc-butil)-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (317c) (sirovi proizvod iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 1.431 mL, 5.72 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)acetat (317d) (440 mg, 69% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.92 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.02 (dd, J=7.9, 6.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.08 (td, J=7.2, 1.3 Hz, 3H); MS (ES+) 445/447(M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(tercbutil)fenil)acetata (317e)
Jedinjenje 317e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)acetata (317d) (166 mg, 0.373 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (91 mg, 0.485 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (26 mg, 0.037 mmol) i 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.559 mL, 1.118 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)acetat (317e) (124 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 472 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(tercbutil)fenil)sirćetne kiseline (317f)
Jedinjenje 317f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)acetata (317e) (iz Koraka-4 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.596 mL, 1.491 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(terc-butil)fenil)sirćetne kiseline (317f) (80 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+): 444 (M+1), 442 (M-1); Analiza izračunata za C28H29NO4.HCl.H2O: C, 67.53; H, 6.48; Cl, 7.12; N, 2.81; Zabeleženo: C, 67.55; H, 6.43; Cl, 6.97; N, 2.89.
Šema-318
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (318c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetata (318a)
Jedinjenje 318a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (304 mg, 0.511 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom furan-2-ilboronske kiseline (86 mg, 0.767 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(36 mg, 0.051 mmol) i 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.767 mL, 1.534 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa 0-20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetat (318a) (230 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 604 (M+Na).
2
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetata (318b)
Jedinjenje 318b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetata (318a) (230 mg, od Korak-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.767 mL, 3.07 mmol) i mešanjem u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetata (318b) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku; MS (ES+): 468 (metil) i 482 (etil) (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (318c)
Jedinjenje 318c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od smeše metil i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)acetata (318b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (1.023 mL, 2.56 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(furan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (318c) (107 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), 452 (M-1); Analiza izračunata za C28H23NO5HCl.H2O: C, 66.21; H, 5.16; Cl, 6.98; N, 2.76; Zabeleženo: C, 66.50; H, 5.00; Cl, 6.57; N, 2.69.
Šema-319
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (319c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetata (319a)
Rastvor etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (240 mg, 0.404 mmol), piridin-3-ilboronske kiseline (74.4 mg, 0.606 mmol), Pd2(dba)3(37.0 mg, 0.040 mmol), XPhos (38.5 mg, 0.081 mmol) i 1.27 M vodenog rastvora K3PO4(0.636 mL, 0.807 mmol) u n-BuOH (4 mL) u scintilacionoj bočici je zagrevan na 100°C pod azotom u trajanju od 16 h. Dobijena tamno crvena smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu do sušenja da bi se uklonio n-BuOH. Ostatak je apsorbovan u EtOAc (50 mL), ispran sa H2O (2×25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(((terc-
4
butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetat (319a) (90 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 593 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetata (319b)
Jedinjenje 319b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetata (319a) (90 mg, iz Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.505 mL, 2.019 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetata (319b); MS (ES+): 479 (metil, M+1), 493 (etil, M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (319c)
Jedinjenje 319c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od smeše metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)acetata (319b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.646 mL, 1.615 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trrajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (319c) (55 mg, 29% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H); MS (ES+): 465 (M+1); Analiza izračunata za C29H24N2O4.2HCl.3.75H2O: C, 57.57; H, 5.58; Cl, 11.72; N, 4.63; Zabeleženo: C, 57.68; H, 5.33; Cl, 11.01; N, 4.72.
Šema-320
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (320c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetata (320a)
Jedinjenje 320a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-319 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (290 mg, 0.488 mmol) upotrebom (2-metilpiridin-4-il)boronske kiseline (100 mg, 0.732 mmol), Pd2(dba)3(45 mg, 0.049 mmol), XPhos (47 mg, 0.098 mmol) i 1.27 M vodenog rastvora K3PO4(0.768 mL, 0.976 mmol) u n-BuOH (4 mL) u scintilacionoj bočici i zagrevanjem na 100°C pod azotom u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetat (320a) (126 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 607 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetata (320b)
Jedinjenje 320b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetata (320a) (126 mg, od Korak-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.610 mL, 2.439 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetata (320b); MS (ES+): 493 (metil, M+1), 507 (etil, M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (320c)
Jedinjenje 320c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od smeše metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)acetata (320b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL) i vodi (1 mL), upotrebom NaOH (58.5 mg, 1.463 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (320c) (90 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.74-8.48 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.14 (p, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.79 (s, 3H); MS (ES+): 479 (M+1); Analiza izračunata za C30H26N2O4.2HCl.3H2O: C, 59.51; H, 5.66; Cl, 11.71; N, 4.63; Zabeleženo: C, 59.25; H, 5.73; Cl, 11.94; N, 4.66.
Šema-321 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)sirćetne kiseline (321f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksibenzaldehida (321b)
Jedinjenje 321b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.5 g, 5.17 mmol) upotrebom 2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (321a) (0.866 g, 5.69 mmol), K2CO3(2.145 g, 15.52 mmol) u DMF (15 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade, 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksibenzaldehid (321b) (1.739 g, 93% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J=8.7, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((5-metoksi-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (321c)
Jedinjenje 321c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksibenzaldehida (321b) (1.73 g, 4.79 mmol) u THF (25 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (1.19 g, 9.58 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (1.088 mL, 2.395 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima) 7-bromo-5-((5-metoksi-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (321c) (1.92 g, 86% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e) i etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetata (321d)
Jedinjenje 303e i 321d su pripremljeni prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((5-metoksi-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (321c) (1.9 g, 4.07 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 4.07 mL, 16.26 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (303e) i etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetat (321d) (1.002 g, 59% prinos) kao nerazdvojivu smešu koja je uzeta kao takva u sledećem koraku.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303f) i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetata (321e)
Jedinjenje 303f i 321e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od smeša etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e) i etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetata (321d) dobijenih iz Koraka-3 u prethodnom koraku (1.00 g, 2.385 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (0.671 g, 3.58 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (Pd(PPh3)2Cl2) (0.251 g, 0.358 mmol) i K2CO3(0.989 g, 7.16 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 11 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) nerazdvojivu smešu etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303f) i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetata (321e) (800 mg, 75% prinos) kao braon ulje; MS (ES+): 492.1 (M+1), (ES-): 490.1 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)sirćetne kiseline (321f)
Jedinjenje 321f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od smeše koja sadrži etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (303f) i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)acetat (321e) (883 mg, 1.796 mmol; iz Koraka-4 u prethodnom tekstu) u MeOH (10 mL), THF (10 mL) i vodi (4 mL), upotrebom litijum hidroksid monohidrata (129 mg, 5.39 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (250 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (303g) (50 mg, 0.120 mmol, 7% prinos) i hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)-2-(metiltio)sirćetne kiseline (321f) (190 mg, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (ES+): 464.20 (M+1), (ES-): 462.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO5S.HCl.1.5H2O: C, 59.25; H, 5.55; Cl, 6.73; N, 2.66; Zabeleženo: C, 59.38; H, 5.18; Cl, 7.06; N, 2.76.
Šema-322
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322c) i 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetata (322a)
Jedinjenje 322a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-319 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (290 mg, 0.488 mmol) upotrebom 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilboronske kiseline (113 mg, 0.732 mmol), Pd2(dba)3(45 mg, 0.049 mmol), XPhos (47 mg, 0.098 mmol) i 1.27 M vodenog rastvora K3PO4(0.768 mL, 0.976 mmol) u n-BuOH (4 mL) u scintilacionoj bočici i zagrevanjem na 100°C pod azotom u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetat (322a) (159 mg) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J=9.6, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=7.0, 2.0
41
Hz, 3H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetata (322b)
Jedinjenje 322b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetata (322a) (159 mg, iz Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.610 mL, 2.439 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetata (322b); MS (ES+): 511 (metil, M+1), 525 (etil, M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322c) i 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322d)
Jedinjenje 322c i 322d su pripremljeni prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od smeše metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)acetata (322b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL) i vodi (1 mL), upotrebom NaOH (58.5 mg, 1.463 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322c) (55 mg, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.42 (m, 3H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.6, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dt, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.14 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-75.59; MS (ES+): 497 (M+1), (ES-): 495 (M-1) i HCL so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)fenil)sirćetne kiseline (322d) (16 mg, 7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300
42
MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (dt, J=5.7, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.21 (s, 3H); MS (ES+): 509 (M+1), (ES-): 507 (M-1).
Šema-323
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (323c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetata (323a)
4
Jedinjenje 323a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-319 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (323 mg, 0.543 mmol) upotrebom piridin-4-ilboronske kiseline (100 mg, 0.815 mmol), Pd2(dba)3(50 mg, 0.054 mmol), XPhos (52 mg, 0.109 mmol) i 1.27 M vodenog rastvora K3PO4(0.856 mL, 1.087 mmol) u n-BuOH (4 mL) u scintilacionoj bočici i zagrevanjem na 100°C pod azotom u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetat (323a) (137 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 593 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetata (323b)
Jedinjenje 323b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetata (323a) (137 mg, iz Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.679 mL, 2.72 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetata (323b); MS (ES+): 479 (metil, M+1), 493 (etil, M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (323c)
Jedinjenje 323c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od smeše metil i etil estara 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)acetata (323b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL) i vodi (1 mL), upotrebom NaOH (87 mg, 2.173 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(piridin-4-il)fenil)sirćetne kiseline (323c) (55 mg, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.52 (s, 3H), 8.36 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dt, J=6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.14 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s,
44
2H); MS (ES+): 465 (M+1); Analiza izračunata za C29H24N2O4.2.25HCl.2.5H2O: C, 58.88; H, 5.32; Cl, 13.48; N, 4.74; Zabeleženo: C, 58.90; H, 5.13; Cl, 13.64; N, 4.75.
Šema-324
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)sirćetne kiseline (324c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetata (324a)
Jedinjenje 324a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (312 mg, 0.525 mmol) u dioksanu (4 mL), upotrebom (5-cijanotiofen-2-il)boronske kiseline (88 mg, 0.577 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(37 mg, 0.052 mmol) i 2 M vodenog rastvora K2CO3(0.787 mL, 1.574 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-25% EtOAc u heksanu) etil
4
2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetat (324a) (148 mg) kao bistro bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=5.1, 3.6 Hz, 4H), 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetata (324b)
Jedinjenje 324b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetata (324a) (148 mg, iz Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.656 mL, 2.62 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetat (324b); MS (ES+): 509 (M+1), (ES-): 507 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)sirćetne kiseline (324c)
Jedinjenje 324c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)acetata (324b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL) i vodi (1 mL), upotrebom NaOH (105 mg, 2.62 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(5-cijanotiofen-2-il)fenil)sirćetne kiseline (324c) (20 mg, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.9 Hz, 2H), 7.94 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.64 (s, 2H); MS (ES+): 495 (M+1) i HCl so 5-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metoksi-2-oksoetil)fenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (324d) (65 mg, 24% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.3 Hz, 1H),
4
7.94 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 528 (M+1).
Šema-325
Priprema 5-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(karboksimetil)fenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (325a)
Jedinjenje 325a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od 5-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(2-metoksi-2-oksoetil)fenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (324d) (60 mg, 0.114 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.5 M vodenog rastvora LiOH (0.455 mL, 1.137 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 5-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(carboksimetil)fenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (325a) (38 mg, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 514 (M+1), (ES-): 512 (M-1).
Šema-326
4
Priprema (-)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (326g)
Korak-1: Priprema 4-hloro-2-(1-((trimetilsilil)oksi)vinil)piridina (326b)
U rastvor 1-(4-hloropiridin-2-il)etanona (326a) (5.0 g, 32.1 mmol; CAS#60159-37-7) i Et3N (9.76 g, 96 mmol) u DCM (15 mL) na 0°C dodat je TMS-OTf (14.29 g, 64.3 mmol) u DCM (2 mL) ukapavanjem pod atmosferom azota i mešan je na 0°C u trajanju od 2 h. Rastvor je ispran sa H2O (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-hloro-2-(1-((trimetilsilil)oksi)vinil)piridin (326b) kao narandžasto ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak bez prečišćavanja; MS (ES+): 228/230 (M+1).
Korak-2: Priprema 1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c)
4
U rastvor 4-hloro-2-(1-((trimetilsilil)oksi)vinil)piridina (326b) (iz gornjeg Koraka-1) u MeCN (20 mL) dodat je SelectFluor (14.80 g, 41.8 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i H2O (30 mL) i nastavljeno je mešanje u trajanju od 15 min. Organski sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2×25). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 0-2% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetanon (326c) (1.80 g, 10.37 mmol, 32.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.85 (s, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-235.43; MS (ES+): 174/176 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (326d)
U rastvor 1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c) (600 mg, 3.46 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (838 mg, 6.91 mmol) dodat je rastvor Ti(OEt)4(2366 mg, 10.37 mmol) u THF (20 mL) i zagrevan na 65°C u trajanju od 16 h pod azotom. Dobijeni tamno crveni rastvor je hlađen do -48°C i dodat je ukapavanjem u rastvor NaBH4(436 mg, 11.52 mmol) u THF (5 mL) na -48°C i mešan na -48°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa MeOH, sipana u fiziološki rastvor (20 mL) i snažno mešana u trajanju od 30 min. Čvrsti ostatak je uklonjen filtracijom, kolač je ispran sa EtOAc (50 mL) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio (S)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (326d) (127 mg, 13% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.92-4.48 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.53; MS (ES+) 279/281 (M+1).
Korak-4: Priprema (+)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (326e)
4
Jedinjenje 326e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (219 mg, 0.501 mmol) u dioksanu (9 mL) upotrebom (S)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (326d) (127 mg, 0.456 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(48 mg, 0.068 mmol) i rastvora K2CO3(189 mg, 1.367 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanima) (+)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (326e) (98 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 553 (M+1); Optička rotacija [α]D=+40.0 (c=0.01, MeOH)
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (326f)
Jedinjenje 326f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (+)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (326e) (98 mg; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu; 0.569 mL, 2.278 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa DMA 80 u dihlorometanu) etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (326f) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 435 (M+1).
Korak-6: Priprema (-)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (326g)
Jedinjenje 326g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (326f) (iz Koraka-5 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (55 mg, 1.367 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so (-)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (326g) (15 mg, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 3H), 8.80 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 2H), 8.05 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=12.0, 1.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.13-4.79 (m, 3H), 3.62 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-226.50; MS (ES+): 421 (M+1), (ES-): 419 (M-1); Optička rotacija [α]D=-9.23 (c=0.13, MeOH).
Šema-327
Priprema (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (327d)
Korak-1: Priprema (-)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (327a)
1
Jedinjenje 327a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-326 od 1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetanona (326c) (500 mg, 2.88 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (367 mg, 3.02 mmol) upotrebom rastvora Ti(OEt)4(1314 mg, 5.76 mmol) u THF (20 mL) i zagrevanjem na 65°C u trajanju od 16 h pod azotom, praćeno redukcijom imina dobijenog upotrebom rastvora NaBH4(436 mg, 11.52 mmol) u THF (5 mL) i mešanjem na -48°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) (-)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (327a) (82 mg, 10% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88-4.50 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.53; MS (ES+): 279/281 (M+1); Optička rotacija [α]D=-40.00 (c=0.03, MeOH)
Korak-2: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(2-(1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (327b)
Jedinjenje 327b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (141 mg, 0.324 mmol) u dioksanu (9 mL) upotrebom (-)-N-(1-(4-hloropiridin-2-il)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (327a) (82 mg, 0.294 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(31 mg, 0.044 mmol) i rastvora K2CO3(122 mg, 0.882 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanima) (-)-etil 2-(2-((7-(2-(1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (327b) (72 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 553 (M+1); Optička rotacija [α]D=-22.82 (c=0.035, MeOH)
Korak-3: Priprema metil i etil estara 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (327c)
Jedinjenje 327c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (-)-etil 2-(2-((7-(2-(1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (327b) (72 mg; iz gornjeg Koraka-2 u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu; 0.588 mL, 2.353 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je
2
dalo, posle obrade, smešu metil i etil estara 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (327c); MS (ES+): 435 (metil, M+1), 449 (etil, M+1).
Korak-4: Priprema (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (327d)
Jedinjenje 327d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od smeše metil i etil estara 2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (327c) (iz Koraka-3 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (47 mg, 1.177 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so (+)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2-fluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (327d) (19 mg, 16% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 3H), 8.80 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.1, 6.6 Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.08-4.79 (m, 3H), 3.61 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-226.26; MS (ES+): 421 (M+1), 419 (M-1); Optička rotacija [α]D=+10.73 (c=0.205, MeOH).
Šema-328
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)sirćetne kiseline (328f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorobenzaldehida (328b)
Jedinjenje 328b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2.069 g, 7.14 mmol) upotrebom 2-fluoro-6-hidroksibenzaldehida (328a) (1 g, 7.14 mmol), K2CO3(2.96 g, 21.41 mmol) u DMF (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorobenzaldehid (328b) (2.05 g, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (dd, J=1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.92 (ddt, J=10.8, 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-115.52; MS (ES+): 370.9 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((3-fluoro-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (328c)
Jedinjenje 328c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorobenzaldehida (328b) (2 g, 5.73 mmol) u THF (30 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (1.139 g, 9.17 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor, 0.521 mL, 2.86 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((3-fluoro-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (328c) (795 mg, 31% prinos) kao bezbojni gel;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-110.68.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetata (328d)
Jedinjenje 328d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((3-fluoro-2-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (328c) (790 mg, 1.735 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 2.169 mL, 8.67 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja
4
pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0 do 100% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetat (328d) (626 mg, 89% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J=8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, J=9.3, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.82.
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetata (328e)
Jedinjenje 328e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetata (328d) (300 mg, 0.737 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (167 mg, 1.105 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 1.7 mL, 2.21 mmol), tricikloheksilfosfina (62 mg, 0.221 mmol) i Pd2(dba)3(68 mg, 0.074 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem 0 do 100% DMA80 u DCM] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetat (328e) (176 mg, 55% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.83 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-116.84; MS (ES+): 434.1 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)sirćetne kiseline (328f)
Jedinjenje 328f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)acetata (328e) (175 mg, 0.404 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom 2N litijum hidroksida (0.807 mL, 1.615 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-6-fluorofenil)sirćetne kiseline (328f) (57 mg, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92 (dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-116.60; MS (ES+): 406.1 (M+1); Analiza izračunata za C24H20FNO4.HCl.1.25H2O: C, 62.07; H, 5.10; N, 3.02; Zabeleženo: C, 62.26; H, 4.88; N, 3.07.
Šema-329
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (329b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (329a)
Jedinjenje 329a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (90a) (0.21 g, 0.46 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.10 g, 0.69 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.05 g, 0.07 mmol) i rastvora K2CO3(0.16 g, 1.16 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (329a) (0.12 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 435.2 (M+1); MS (ES-): 433.2 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (329b)
Jedinjenje 329b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (329a) (0.12 g, 0.27 mmol) u MeOH/THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.09 g, 2.17 mmol) u vodi (imL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (329b) (0.07 g, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21-7.01 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.05; MS (ES+): 407.9 (M+1); Analiza izračunata za: C23H19FN2O4.1.75HCl.1.5H2O: C, 55.56; H, 4.81; Cl, 12.48; N, 5.63; Zabeleženo: C, 55.22; H, 4.58; Cl, 12.48; N, 5.67.
Šema-330
Priprema 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (330c)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(1-etoksivinil)fenil)acetata (330a)
U rastvor metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (0.2 g, 0.35 mmol) u DMF (4 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (0.153 mL, 0.45 mmol) i Pd(PPh3)4(0.04 g, 0.03 mmol), dobijena smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (2×50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i isparavana do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-50%] da bi se dobio metil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(1-etoksivinil)fenil)acetat (330a) (0.05 g, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ES+): 494.9 (M-Boc+Na).
Korak-2: Priprema metil 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (330b)
Jedinjenje 330b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-(1-etoksivinil)fenil)acetata (330a) (0.05 g, 0.09 mmol) u metanolu (3 mL) upotrebom hlorovodonične kiseline (4M u 1,4-dioksanu, 0.66 mL, 2.62 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (330b) (0.04 g, 100% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 440.0 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (330c)
Jedinjenje 330c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (330b) (0.05 g, 0.11 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.04 g, 0.90 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-50%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(5-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (330c) (0.02 g, 41% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+): 430.0 (M+1).
Šema-331
Priprema 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (331c)
Korak-1: Priprema metil 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (331a)
Jedinjenje 331a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5 cijanofenil)acetata (239a) (0.06 g, 0.11 mmol) u anhidrovanom metanolu (5 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (7 mg, 0.03 mmol), di-terc-butil dikarbonata [(Boc)20)] (0.08 g, 0.34 mmol), natrijum borohidrida (0.03 g, 0.68 mmol) i gašenjem sa N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diaminom (0.03 mL, 0.23 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 4 g, eluiranjem sa etil acetatom/heksanima od 0 do 60%) metil 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (331a) (0.03 g, 47% prinos) kao bledo žuti vosak; MS (ES+): 531.0 (M-Boc+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (331b)
Jedinjenje 331b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (331a) (0.03 g, 0.05 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.08 mL, 1.08 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-50%] metil 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (331b) (0.02 g, 100% prinos) kao čist vosak; MS (ES+): 431.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (331c)
Jedinjenje 331c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (331b) (0.04 g, 0.09 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.03 g, 0.74 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(5-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (331c) (0.02 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.26 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 417.2 (M+1); MS (ES-): 415.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H24N2O4.3HCl.2H2O: C, 55.25; H, 5.94; Cl, 13.05; N, 5.15; Zabeleženo: C, 54.92; H, 5.64; Cl, 13.41; N, 5.17.
Šema-332 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (332e)
Korak-1: Priprema (4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanola (332b)
Jedinjenje 332b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od metil 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-karboksilata (332a) (1.29 g, 4.01 mmol; CAS#2089041-22-3; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Yang, Xinye et al; u Faming Zhuanli Shenqing, 106478500, 8 Mar.2017) u DCM (25 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (10.01 mL, 10.01 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanu) (4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanol (332b) (1.05 g, 89% prinos) kao braon čvrstu supstancu; MS (ES-): 293.0 & 291.9 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (332c)
Jedinjenje 332c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanola (332b) (0.5 g, 1.70 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.58 g, 2.21 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.40 g, 2.21 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 0.81 g, 2.21 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na
1
koloni [silika gel 12 g kolona, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanima od 0-30%] etil 2-(2-((4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (332c) (0.15 g, 19% prinos) kao belo ulje; MS (ES-): 456.0 & 454.0 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (332d)
Jedinjenje 332d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (332c) (0.15 g, 0.33 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.09 g, 0.49 mmol), rastvora K2CO3(0.46 g, 0.99 mmol) u vodi (2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.04 g, 0.05 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar at 90°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (332d) (0.1 g, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 483.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (332e)
Jedinjenje 332e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (332d) (0.1 g, 0.21 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.04 g, 0.83 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (332e) (3 mg, 3% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-58.73; MS (ES+): 455.1 (M+1); MS (ES-): 453.1 (M-1).
Šema-333
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (333g)
Korak-1: Priprema metil 3-bromo-4-((3-oksobutan-2-il)oksi)benzoata (333b)
U rastvor metil 3-bromo-4-hidroksibenzoata (333a) (50g, 216 mmol) i 3-hlorobutan-2-ona (21.86 mL, 216 mmol) u anhidrovanom acetonu (240 mL) dodat je K2CO3(90 g, 649 mmol) i zagrevan je na refluksu u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je rekristalizovan iz smeše acetona-heksana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i ishodna tečnost je prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [(silika gel, 320 g, eluiranjem sa etil acetatom/heksanima od 0 to 30%)] da bi se dobio metil 3-bromo-4-((3-oksobutan-2-il)oksi)benzoat (333b) (56.1 g, 86% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema metil 7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-karboksilata (333c)
U metil 3-bromo-4-((3-oksobutan-2-il)oksi)benzoat (333b) (56 g, 186 mmol) dodata je sumporna kiselina (41.7 mL, 744 mmol) na ledeno-hladnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa i zagrevana na 50°C u trajanju od 1 h. Smeša je rekristalizovana iz EtOH da bi se dobio metil 7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5karboksilat (333c) (29.5 g, 56% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J=1.0 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema (7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metanola (333d)
Jedinjenje 333d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-karboksilata (333c) (10 g, 35.3 mmol) u THF (150 mL) upotrebom LiBH4(17.66 mL, 70.6 mmol) i MeOH (2.86 mL, 70.6 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-60%] (7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metanol (333d) (7.05 g, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.35 (m, 2H), 5.29 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (dt, J=5.8, 0.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.13 (d, J=0.9 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (333e)
Jedinjenje 333e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metanola (333d) (1 g, 3.92 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.131 g, 4.31 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.777 g, 4.31 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.583 g, 4.31 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (333e) (704 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.42 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.14 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (333f)
Jedinjenje 333f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (333e) (300 mg, 0.719 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (163 mg, 1.078 mmol), trikalijum fosfata (1.3M, 1.7 mL, 2.2 mmol), tricikloheksilfosfina (61 mg, 0.216
4
mmol) i Pd2(dba)3(66 mg, 0.072 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 125°C u trajanju od 60 min u mikrotalasnoj. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa DCM/DMA80] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (333f) (164 mg, 51% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.41 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 444.2 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (333g)
Jedinjenje 333g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (333f) (160 mg, 0.361 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida (1.082 mL, 1.082 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2,3-dimetilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (333g) (120 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.87 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ES+): 416.2 (M+1); (ES-): 414.0 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO4.HCl.0.75H2O: C, 67.09; H, 5.96; Cl, 7.62; N, 3.01; Zabeleženo: C, 67.03; H, 5.89; Cl, 7.53; N, 3.04.
Šema-334
Priprema 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (334d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-(4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334a)
Jedinjenje 334a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-(7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (241a) (193 mg, 0.459 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (178 mg, 0.701 mmol), kalijum acetata (165 mg, 1.681 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (66 mg, 0.081 mmol) u anhidrovanom dioksanu (6 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-(4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (334a) (128 mg, 60% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 468.0 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334b)
Jedinjenje 334b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-(4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334a) (128 mg, 0.274 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (82 mg, 0.310 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (45 mg, 0.064 mmol) i rastvora K2CO3(134 mg, 0.970 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica(12 g), eluiranjem sa DMA/DCM od 0-80%] etil 2-(2-(7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (334b) (156 mg, 100% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 570.1 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334c)
Jedinjenje 334c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-(7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334b) (156 mg, 0.274 mmol) u metanolu (8 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.3 mL, 1.200 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-100%] etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetat (334c) (31 mg, 25% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 452.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (334d)
Jedinjenje 334d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-karboksamido)fenil)acetata (334c) (31 mg, 0.069 mmol) u MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (46 mg, 1.10 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-(7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-metoksibenzofuran-5-karboksamido)fenil)sirćetne kiseline (334d) (11 mg, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.18-7.02 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.66 (s, 2H); MS (ES+): 450.1 (M+1); MS (ES-): 448.1 (M-1).
Šema-335
Priprema 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (335d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((5′-(hidroksimetil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335a)
Jedinjenje 335a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (23c) (464 mg, 1.192 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (329 mg, 1.200 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (111 mg, 0.158 mmol) i rastvora K2CO3(530 mg, 3.83 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica(12 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 10-80%] etil 2-(2-((5′-(hidroksimetil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetat (335a) (357 mg, 66% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J=5.7 Hz, 3H), 4.66 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((5′-(azidometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335b)
U rastvor etil 2-(2-((5′-(hidroksimetil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335a) (352 mg, 0.771 mmol) u CCl4(8 mL) DMF (2 mL) dodat je NaN3(82 mg, 1.261 mmol) i PPh3(486 mg, 1.853 mmol) i zagrevan je na 90°C u trajanju od 3 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom (10 mL) i mešana u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica(12 g), eluiranjem sa DMA/DCM od 0-50%] da bi se dobio etil 2-(2-((5′-(azidometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetat (335b) (253 mg, 68% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.04 (m, 2H), 7.87-7.67 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.83 (q, J=7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.90 (t, J=7.1, 2.6 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335c)
U rastvor etil 2-(2-((5′-(azidometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335b) (195 mg, 0.405 mmol) u EtOH (8 mL), vodi (3 mL) dodat je ammonium hlorid (113 mg, 2.112 mmol), cink (90 mg, 1.376 mmol) i zagrevan je na refluksu u trajanju od 90 min. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio etanol. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] da bi se dobio etil 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetat (335c) (72 mg, 39.0% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 2H), 6.91 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 456.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (335d)
Jedinjenje 335d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)acetata (335c) (70 mg, 0.154 mmol) u MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (68 mg, 1.62 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((5′-(aminometil)-[7,7′-bibenzofuran]-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (335d) (51 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 2H), 8.02 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.84 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+): 428.2 (M+1); MS(ES-): 426.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H21NO5.HCl.H2O: C, 64.80; H, 5.02; Cl, 7.36; N, 2.91; Zabeleženo: C, 64.54; H, 4.84; Cl, 7.59; N, 2.89.
Šema-336 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (336c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (336a)
Jedinjenje 336a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215f) (200 mg, 0.393 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (150 mg, 0.589 mmol), kalijum acetata (116 mg, 1.179 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (32 mg, 0.039 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-4% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (336a) (117 mg, 61% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.90 (dq, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.0, 1.2 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.40 (s, 12H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (336b)
Jedinjenje 336b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (336a) (154 mg, 0.316 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (50 mg, 0.348 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0.032 mmol) i rastvora K2CO3(131 mg, 0.949 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika(12 g), eluiranjem sa 0-4% MeOH u DCM] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (336b) (23 mg) kao bledo-žuto ulje (23 mg); MS (ES+): 467/469 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (336c)
Jedinjenje 336c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (336b) (23
1
mg, iz prethodnog Koraka-2) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora NaOH (63.3 mg, 1.582 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (336c) (14 mg, 10% prinos) kao bledo zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.15 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.3 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.14-7.01 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H). HPLC čistoća: 100%; MS (ES+): 439/441 (M+1), (ES-): 437/439 (M-1).
Šema-337 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (337b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (337a)
Jedinjenje 337a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215f) (143 mg, 0.281 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (64 mg, 0.309 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg, 0.028 mmol) i rastvora K2CO3(117 mg, 0.843 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-4% MeOH u DCM] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (337a) (62 mg) kao bistro bledo-žuto ulje (62 mg); MS (ES+): 484/486 (M+1).
2
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (337b)
Jedinjenje 337b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (337a) (62 mg, iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora NaOH (23 mg, 0.562 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCL so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (337b) (45 mg, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (td, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=3.3, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 456/458 (M+1); (ES-): 454/456 (M-1).
Šema-338 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (338c)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((2-hloro-4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (338a)
Jedinjenje 338a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-hloro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (215f) (117 mg, 0.240 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (70.0 mg, 0.264 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0.024 mmol) i rastvora K2CO3(100 mg, 0.721 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-2% MeOH u DCM] (+)-(S)-etil 2-(2-((2-hloro-4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (338a) (145 mg) kao bledo-žuto ulje (145 mg); MS (ES+) 589/591; Optička rotacija [α]D=+20.0 (c=0.03, MeOH)
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (338b)
Jedinjenje 338b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((2-hloro-4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetata (338a) (145 mg, iz koraka-1 u prethodnom tekstu) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.18 mL, 0.721 mmol) i zagrevanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM] metil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (338b) (25 mg) kao bledožuto ulje; MS (ES+): 471/473 (metil estar, M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (338c)
Jedinjenje 338c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)acetat (338b) (25 mg, iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (2 mL), THF (1 mL) upotrebom rastvora NaOH (28.8 mg, 0.721 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja
4
pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-hlorobenzo[b]tiofen-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (338c) (13 mg, 12% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 457/459, (ES-): 455/457.
Šema-339
Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (339c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (339b)
Jedinjenje 339b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (4-bromotiofen-2-il)metanamina (339a) (300 mg, 1.562 mmol; CAS#479090-38-5) u dioksanu (5 mL) upotrebom (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (496 mg, 1.137 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (127 mg, 0.181 mmol) i rastvora K2CO3(498 mg, 3.60 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-20%] etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (339b) (475 mg, 99% prinos) kao žuto ulje. MS(ES+): 422.1 (M+1), MS(ES-): 420.1 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (339c)
Jedinjenje 339c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (339b) (380 mg, 0.902 mmol) u MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (152 mg, 3.62 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(5-(aminometil)tiofen-3-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (339c) (155 mg, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 394.1 (M+1); MS (ES-): 392.1 (M-1); Analiza izračunata za: C22H19NO4S.HCl.1.25 H2O: C, 58.40; H, 5.01; Cl, 7.84; N, 3.10; Zabeleženo: C, 58.52; H, 5.07; Cl, 8.09, N, 3.20.
Šema-340
Priprema (trans)-2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340e)
Korak-1: Priprema (trans)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(hidroksimetil)ciklopentankarboksamida (340a)
Jedinjenje 340a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od (trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentankarboksilne kiseline (217b) (1.2 g, 2.91 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.202 g, 2.002 mmol) u THF (15 mL), izobutil hloroformata (0.262 mL, 2.002 mmol) i NaBH4(0.189 g, 5.0 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) (trans)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(hidroksimetil)ciklopentankarboksamid (340a) (0.30 g, 63% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.9 Hz, 0H), 7.47 (td, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.08 (m, 2H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.34 (qd, J=10.6, 6.4 Hz, 2H), 2.35 (q, J=7.8 Hz, 1H), 2.16 (h, J=7.3 Hz, 1H), 1.93-1.43 (m, 4H), 1.33 (dq, J=13.6, 7.2 Hz, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.75; MS (ES+): 286/288 (M+1).
Korak-2: Priprema (trans)-2-(bromometil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340b)
Jedinjenje 340b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-152 od (trans)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(hidroksimetil)ciklopentankarboksamida (340a) (0.30 g, 1.050 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.303 g, 1.155 mmol), CBr4(0.383 g, 1.155 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) (trans)-2-(bromometil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamid (340b) (0.21 g, 57% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 348/350 (M+1).
Korak-3: Priprema (trans)-2-(((7-bromobenzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340d)
Jedinjenje 340d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od (trans)-2-(bromometil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340b) (0.21 g, 0.602 mmol) upotrebom 7-bromobenzofuran-5-ola (340c) (0.128 g, 0.602 mmol; CAS#603311-31-5), K2CO3(0.250 g, 1.807 mmol) u MeCN (10 mL) i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 5 h.
Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu) (trans)-2-(((7-bromobenzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamid (340d) (150 mg, 52% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.1, 0.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=7.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J=7.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.07 (dd, J=2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.48-4.24 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.45 (dt, J=13.0, 7.0 Hz, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.58; MS (ES+): 480/482 (M+1), (ES-): 478/480 (M-1).
Korak-4: Priprema (trans)-2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340e)
Jedinjenje 340e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (trans)-2-(((7-bromobenzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (340d) (150 mg, 0.312 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (64 mg, 0.343 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0.031 mmol) i K2CO3(129 mg, 0.936 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa metanolom u DCM] praćeno pšrečišćavanjem pomoću reverzno fazne „flash“ hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) (trans)-2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)oksi)metil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamid (340e) (108 mg, 68% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.43 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.56 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.92 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.51 (dt, J=12.8, 6.8 Hz, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.60; MS (ES+): 507/509 (M+1), (ES-): 505/507 (M-1).
Šema-341
Priprema 2-(2-((7-(3-amino-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (341e)
Korak-1: Priprema 7-bromo-3-nitro-1H-indola (341b)
U suspenziju 7-bromo-1H-indola (341a) (2.0 g, 10.20 mmol; CAS#: 51417-51-7) AgNO3(1.9 g, 11.18 mmol) u acetonitrilu (16 mL) na 0°C dodat je benzoil hlorid (1.35 mL, 11.63 mmol) i mešana je na 0°C u trajanju od 45 min. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, 2 M rastvorom HCl, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-60%] praćeno prečišćavanjem pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (150g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobio 7-bromo-3-nitro-1H-indol (341b) (547 mg, 22% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (341c)
U degazirani rastvor etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (377 mg, 0.864 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je 7-bromo-3-nitro-1H-indol (341b) (202 mg, 0.838 mmol), Pd(dppf)Cl2—CH2Cl2 Adduct (109 mg, 0.133 mmol) i K2CO3(380 mg, 2.75 mmol) u vodi (0.5 mL). Smeša je degazirana i napunjena sa argon zatim zagrevana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EA, isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EA/heks. od 0-60%] da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (341c) (394 mg, 100% prinos) kao žuti sirup. MS (ES+): 471.1 (M+1), MS (ES-): 469.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (341d)
Jedinjenje 341d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (341c) (50 mg, 0.106 mmol) u MeOH (3 mL), THF (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (15 mg, 0.357 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetnu kiselinu (341d) (47 mg, 100% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 443.1 (M+1); MS (ES-): 441.1 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-amino-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (341e)
U rastvor 2-(2-((7-(3-nitro-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina (341d) (44 mg, 0.099 mmol), DIEA (0.128 mL, 0.735 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (3 mL) dodat je trihlorosilan (0.13 mL, 1.267 mmol) na 0°C i ostavljen je da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne „flash“ hromatografije na koloni [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(3-amino-1H-indol-7-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (341e) (8 mg, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 10.22 (s, 2H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.26-7.10 (m, 3H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+): 413.1 (M+1); MS (ES-): 411.1 (M-1).
Šema-342
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (342e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342a)
1
Jedinjenje 342a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b) (1.0 g, 4.08 mmol) u DCM (40 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.177 g, 4.49 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (0.951 g, 4.90 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.648 g, 4.49 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%) etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (342a) (972 mg, 57% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.72.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342b)
Jedinjenje 342b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342a) (472 mg, 1.120 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (427 mg, 1.681 mmol), kalijum acetata (330 mg, 3.36 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (137 mg, 0.168 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-40%] etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (342b) (466 mg, 89% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.10.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342c)
Jedinjenje 342c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342b) (460 mg, 0.982 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-
2
hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (312 mg, 1.179 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (103 mg, 0.147 mmol) i rastvora K2CO3(407 mg, 2.95 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (342c) (561 mg, 100% prinos) kao braon ulje. MS (ES+): 571.2 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342d)
Jedinjenje 342d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342c) (555 mg, 0.973 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 1 mL, 4.00 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (342d) (268 mg, 59% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-122.08, -130.74. MS (ES+): 467.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (342e)
Jedinjenje 342e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342d) (263 mg, 0.564 mmol) in MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (89 mg, 2.121 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (342e) (166 mg, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.73 (t, J=5.8 Hz, 3H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82-6.65 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.31 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.44, -128.49; MS (ES+): 439.1 (M+1); MS (ES-): 437.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H20F2N2O4.1.1HCl.0.25H2O: C, 59.68; H, 4.51; Cl, 8.07; N, 5.80; Zabeleženo: C, 59.61; H, 4.19; Cl, 8.21; N, 5.87.
Šema-343
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (343e)
4
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343a)
Jedinjenje 343a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (1.4 g, 4.74 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.369 g, 5.22 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (1.106 g, 5.69 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.916 g, 5.22 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa (EtOAc: MeOH 9:1)/heksanom od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (343a) (953 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.24.
Korak-2: Priprema etil 2-(4-metil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (343b)
Jedinjenje 343b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343a) (493 mg, 1.046 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (398 mg, 1.569 mmol), kalijum acetata (308 mg, 3.14 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (128 mg, 0.157 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90° C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-40%] etil 2-(4-metil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (343b) (534 mg, 98% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (q, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.99.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343c)
Jedinjenje 343c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (343b) (513 mg, 0.990 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (314 mg, 1.188 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0.148 mmol) i rastvora K2CO3(410 mg, 2.97 mmol) u vodi (0.6 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (343c) (614 mg, 100% prinos) kao braon ulje. MS (ES+): 621.2 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343d)
Jedinjenje 343d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343c) (610 mg, 0.983 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 1 mL, 4.00 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (343d) (302 mg, 60% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (q, J=4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.02-0.88 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.09, -130.71; MS (ES+): 517.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (343e)
Jedinjenje 343e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343d) (300 mg, 0.581 mmol) u MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (97 mg, 2.323 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (343e) (165 mg, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.9 Hz, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.47-4.29 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.03, -128.51; MS (ES+): 489.1 (M+1); MS (ES-): 487.1 (M-1); Analiza izračunata za: C25H20F4N2O4.1.3HCl.H2O: C, 54.22; H, 4.24; Cl, 8.32; N, 5.06; Zabeleženo: C, 54.29; H, 4.12; Cl, 8.50, N, 5.05.
Šema-344 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-aminometil)fenil-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (344f)
Korak-1: Priprema metil 7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-karboksilata (344b)
Jedinjenje 344b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (7.66 g, 24.72 mmol) u piridinu (150 mL) 2,5,8,11-tetraoksatetradek-13-ina (344a) (5 g, 24.72 mmol), bakar(I) oksida (1.769 g, 12.36 mmol) i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 3 h u hermetički zatvorenoj posudi od 350 mL na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (80 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-80%] metil 7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-karboksilat (344b) (7.5 g, 70% prinos) kao bistro ulje;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.73-4.67 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 6H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metanola (344c)
Jedinjenje 344c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-karboksilata (344b) (3.7 g, 8.58 mmol) u THF (40 mL) upotrebom LiBH4(6.43 mL, 25.7 mmol, 4 M rastvor u THF) i MeOH (1.041 mL, 25.7 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanu] (7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metanol (344c) (3.1 g, 90% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.32 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.56 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 6H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H); MS (ES+): 436.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (344d)
Jedinjenje 344d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metanola (344c) (1.85 g, 4.59 mmol) u DCM (50 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.32 g, 5.05 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.91 g, 5.05 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.85 g, 5.05 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-80%] etil 2-(2-((7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (344d) (1.3 g, 50% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 587.1 i 589.1 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (344e)
Jedinjenje 344e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (344d) (500 mg, 0.88 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (298 mg, 1.592 mmol), rastvora K2CO3(367 mg, 2.65 mmol) u vodi (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (93 mg, 0.13 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (344e) (186 mg, 36% prinos) kao bistro ulje, MS (ES+): 592.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (344f)
Jedinjenje 344f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (344e) (93 mg, 0.157 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (111 mg, 2.65 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [EZ-PREP, C-18 column, 30 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(2,5,8,11-tetraoksadodecil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (344f) (80 mg, 85% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.50 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.5 Hz, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.13 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.20 (s, 3H); MS (ES+): 564.3 (M+1); (ES-): 562.2 (M-1); Analiza izračunata za C32H37NO8.HCl.H2O: C, 62.18; H, 6.52; Cl, 5.74; N, 2.27; Zabeleženo: C, 61.84; H, 6.47; Cl, 5.89; N, 2.37.
Šema-345
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (345b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (345a)
Jedinjenje 345a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343a) (147 mg, 0.312 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (71 mg, 0.468 mmol), rastvora K2CO3(129 mg, 0.936 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (33 mg, 0.047 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (345a) (104 mg, 67% prinos) kao tamno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.86-7.66 (m, 4H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.08. MS (ES+): 498.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (345b)
Jedinjenje 345b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (345a) (101 mg, 0.203 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (60 mg, 1.43 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (345b) (69 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.83 (q, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=5.0, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.22 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.01; MS (ES+): 470.1 (M+1); MS (ES-): 468.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H22F3NO4.HCl.0.25H2O: C, 61.18; H, 4.64; Cl, 6.95; N, 2.74; Zabeleženo: C, 61.17; H, 4.48; Cl, 6.91; N, 2.72.
Šema-346
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (346c)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (346a)
Jedinjenje 346a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342a) (186 mg, 0.442 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (221 mg, 0.662 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (47 mg, 0.066 mmol) i rastvora K2CO3(183 mg, 1.325 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (346a) (242 mg, 100% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 549.2 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (346b)
Jedinjenje 346b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (346a) (240 mg, 0.437 mmol) u metanolu (6 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.6 mL, 2.4 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-100%] metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (346b) (152 mg, 80% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 5.27 (d, J=1.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-122.71. MS (ES+): 435.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (346c)
Jedinjenje 346c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata
2
(346b) (150 mg, 0.334 mmol) u MeOH (6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (88 mg, 2.097 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (346c) (128 mg, 91% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 3H), 8.18 (dd, J=4.1, 2.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76-6.60 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.24 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.99; MS (ES+): 421.1 (M+1); MS (ES-): 419.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O4.1.9HCl.1.25H2O: C, 56.28; H, 5.00; Cl, 13.15; N, 5.47; Zabeleženo: C, 56.15; H, 4.64; Cl, 13.06; N, 5.31.
Šema-347
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (347b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (347a)
Jedinjenje 347a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342a) (147 mg, 0.349 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (79 mg, 0.523 mmol), rastvora K2CO3(145 mg, 1.047 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (37 mg, 0.052 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (347a) (102 mg, 65% prinos) kao tamno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-125.59. MS (ES+): 448.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (347b)
Jedinjenje 347b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (347a) (100 mg, 0.223 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (52 mg, 1.239 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (347b) (76 mg, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O Razmena) δ 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.28 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.86; MS (ES+): 420.1 (M+1); MS (ES-): 418.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO4.HCl.0.25H2O: C, 65.22; H, 5.14; Cl, 7.70; N, 3.04; Zabeleženo: C, 65.15; H, 5.10; Cl, 7.85; N, 3.09.
Šema-348
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (348b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (348a)
Jedinjenje 348a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (342a) (150 mg, 0.356 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (110 mg, 0.534 mmol), rastvora K2CO3(148 mg, 1.068 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (38 mg, 0.053 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (348a) (132 mg, 80% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 466.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (348b)
Jedinjenje 348b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (348a) (129 mg, 0.277 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (75 mg, 1.787 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (348b) (56 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.67 (qd, J=7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.83-6.67 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.52, -123.72. MS (ES+): 438.1 (M+1); MS (ES-): 436.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F2NO4.HCl.0.75H2O: C, 61.60; H, 4.86; Cl, 7.27; N, 2.87; Zabeleženo: C, 61.59; H, 4.85; Cl, 7.40; N, 2.91.
Šema-349
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (349b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (349a)
Jedinjenje 349a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343a) (154 mg, 0.327 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (101 mg, 0.490 mmol), rastvora K2CO3(135 mg, 0.98 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (34 mg, 0.049 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (349a) (145 mg, 86% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 516.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (349b)
Jedinjenje 349b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (349a) (142 mg, 0.275 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (105 mg, 2.502 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (349b) (61 mg, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 8.78 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.02, -118.61. MS (ES+): 488.1 (M+1); MS (ES-): 486.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H21F4NO4.HCl.0.5H2O: C, 58.60; H, 4.35; Cl, 6.65; N, 2.63; Zabeleženo: C, 58.81; H, 4.37; Cl, 6.49; N, 2.64.
Šema-350
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (350e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(2-(benziloksi)-5-metoksifenil)acetata (350b)
U mešanu suspenziju 1-(benziloksi)-2-bromo-4-metoksibenzena (350a) (0.5 g, 1.71 mmol; CAS#151039-11-1), Pd2(dba)3(0.16 g, 0.17 mmol) i Q-Phos (0.12 g, 0.17 mmol) u THF (10 mL) dodat je (2-terc-butoksi-2-oksoetil)cink(II) hlorid (0.5 M rastvor u etru; 6.82 mL, 3.41 mmol) i zagrevana je na 70°C u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL). Smeša je mešana u trajanju od 10 min i filtrirana kroz mali čep od celita. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0-50%) da bi se dobio terc-butil 2-(2-(benziloksi)-5-metoksifenil)acetat (350b) (0.5 g, 89% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.33 (s, 9H). MS (ES+): 351.1 (M+Na).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetata (350c)
U rastvor terc-butil 2-(2-(benziloksi)-5-metoksifenil)acetata (350b) (0.5 g, 1.52 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je paladijum hidroksid na ugljeniku, 20 tež. % punjenje (na suvoj bazi), matriksnog ugljenika, vlažne podloge (0.107 g, 0.152 mmol) i hidrogenizovan je na atmosferskom pritisku u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit da bi se uklonio katalizator i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetat (350c) (0.25 g, 69% prinos) kao svetlo crveno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97-8.95 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 1.39 (s, 9H). MS (ES+): 261.1 (M+Na).
Korak-3: Priprema terc-butil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (350d)
Jedinjenje 350d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.18 g, 0.51 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.17 g, 0.66 mmol), terc-butil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetata (350c) (0.16 g, 0.66 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 0.24 g, 0.66 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-30%] terc-butil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetat (350d) (0.1 g, 34% prinos) kao belo ulje. MS (ES+) 474.2 (M-Boc+1), 596.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (350e)
Jedinjenje 350e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (350d) (0.1 g, 0.17 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.27 mL, 3.49 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanje pomoću reverzne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (350e) (0.03 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 418.1 (M+1); MS (ES-): 416.1 (M-1); Analiza izračunata za: C25H23NO5.HCl.H2O: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 7.51; N, 2.97; Zabeleženo: C, 63.68; H, 5.30; Cl, 7.78; N, 3.00.
Šema-351 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (351f)
Korak-1: Priprema metil 4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-karboksilata (351b)
U rastvor metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (351a) (0.8 g, 3.15 mmol; CAS#882679-96-1) i jodobenzena (0.77 g, 3.78 mmol) u DMF (10 mL) dodat je cezijum karbonat (1.54 g, 4.72 mmol) i bakar (I) jodid (0.15 g, 0.79 mmol). Smeša je zagrevana na 140°C u trajanju od 60 min pod mikrotalasnim uslovima. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%) da bi se dobio metil 4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-karboksilat (351b) (0.23 g, 23% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75-7.58 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 1H), 6.78 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=2.5 Hz, 3H); MS (ES+): 330.0 & 332.0 (M+1).
Korak-2: Priprema (4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metanola (351c)
Jedinjenje 351c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od metil 4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-karboksilata (351b) (0.38 g, 1.15 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (2.88 mL, 2.88 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanu) (4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metanol (351c) (0.3 g, 86% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 303.9 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (351d)
Jedinjenje 351d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metanola (351c) (0.3 g, 0.99 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.34 g, 1.29 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.23 g, 1.29 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 0.47 g, 1.29 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-((4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (351d) (0.21 g, 46% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 487.1 (M+Na); MS (ES-): 463.1 & 465.0 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (351e)
Jedinjenje 351e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (351d) (0.2 g, 0.43 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.12 g, 0.65 mmol), rastvora K2CO3(0.18 g, 1.29 mmol) u vodi (2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.05 g, 0.07 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom Ar na 100°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (351e) (0.15 g, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.68 (q, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (q, J=3.2 Hz, 5H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=3.4, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 491.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (351f)
Jedinjenje 351f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (351e) (0.15 g, 0.31 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.10 g, 2.45 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-fenil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (351f) (0.04 g, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46 (dtd, J=6.8, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 6.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H); MS (ES+): 925.3 (2M+1); MS (ES-): 461.2 (M-1); Analiza izračunata za: C30H26N2O3.HCl.1.5H2O: C, 68.50; H, 5.75; N, 5.33; Zabeleženo: C, 68.54; H, 5.59; N, 5.49.
Šema-352 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (352c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352a)
Jedinjenje 352a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (200 mg, 0.75 mmol) u THF (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (489 mg, 1.87 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (362 mg, 1.87 mmol) i DIAD (0.36 mL, 1.87 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc/metanolom (9:1) u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (352a) (140 mg, 42% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.76 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 444.1 & 446.1 (M+1).
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352b)
Jedinjenje 352b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352a) (140 mg, 0.32 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (71 mg, 0.47 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (33 mg, 0.05 mmol) i rastvora K2CO3(131 mg, 0.95 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (352b) (70 mg, 47% prinos) kao žuti sirup; δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.5 Hz, 1H), 3.90 (dt, J=8.1, 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (td, J=7.1, 1.0 Hz, 3H); MS (ES+): 471.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (352c)
Jedinjenje 352c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352b) (140 mg, 0.30 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (100 mg, 2.38 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (352c) (78 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.82 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 885.4 (2M+1), MS (ES-): 441.2 (M-1); Analiza izračunata za: C28H30N2O3.HCl.H2O. C, 67.66; H, 6.69; Cl, 7.13; N, 5.64; Zabeleženo: C, 67.90; H, 6.47; Cl, 7.29; N, 5.66.
Šema-353 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (353b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (353a)
Jedinjenje 353a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352a) (200 mg, 0.45 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (139 mg, 0.68 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (47 mg, 0.07 mmol) i rastvora K2CO3(187 mg, 1.35 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (353a) (160 mg, 73% prinos) kao žuti sirup; MS (ES+): 489.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (353b)
Jedinjenje 353b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (353a) (160 mg, 0.33 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (110 mg, 2.62 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-
4
il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (353b) (95 mg, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (td, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.38 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.82 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.93; MS (ES-): 459.2 (M-1); Analiza izračunata za C28H29FN2O3.HCl.H2O: C, 65.30; H, 6.26; Cl, 6.88; N, 5.44; Zabeleženo: C, 65.48; H, 6.19; Cl, 6.76; N, 5.49.
Šema-354 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (354c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (354a)
Jedinjenje 354a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (352a) (510 mg, 1.15 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (437 mg, 1.72 mmol), kalijum acetata (338 mg, 3.44 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (141 mg, 0.17 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa EtOAc/metanol (9:1) u heksanima od 0-10%] etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (354a) (310 mg, 55% prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES<+)>514.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (354b)
Jedinjenje 354b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (354a) (150 mg, 0.31 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (131 mg, 0.92 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (32 mg, 0.05 mmol) i rastvora K2CO3(127 mg, 0.26 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (354b) (30 mg, 21% prinos) kao žuti sirup; MS (ES+): 472.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (354c)
Jedinjenje 354c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (354b) (30 mg, 0.06 mmol) u MeOH (2 mL), THF (2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (22 mg, 0.51 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (354c) (7 mg, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.84 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 444.2 (M+1), MS (ES-): 442.2 (M-1).
Šema-355 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (355c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (355a)
Jedinjenje 355a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (354a) (190 mg, 0.39 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (205 mg, 0.77 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (41 mg, 0.06 mmol) i rastvora K2CO3(160 mg, 1.16 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa MeOH/DCM od 0-15%] etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (355a) (100 mg, 44% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 594.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (355b)
Jedinjenje 355b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (355a) (150 mg, 0.25 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.19 mL, 0.76 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (355b) (95 mg, 77% prinos) kao bledožuto ulje; MS (ES+): 490.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (355c)
Jedinjenje 355c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (355b) (90 mg, 0.18 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (62 mg, 1.47 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (355c) (30 mg, 35% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.83 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-130.86; MS (ES+): 462.2 (M+1), MS (ES-): 460.2 (M-1); Analiza izračunata za C27H28FN3O3.H2O. C, 67.62; H, 6.31; N, 8.76 Zabeleženo: C, 67.63; H, 6.21; N, 8.80.
Šema-356 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (356c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356a)
Jedinjenje 356a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (0.8 g, 2.98 mmol) u THF (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.57 g, 5.97 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (1.25 g, 5.97 mmol) i DIAD (1.16 mL, 5.97 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa EtOAc/metanol (9:1) u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (356a) (0.53 g, 39% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.29 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dt, J=8.3, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.74 (h, J=6.7 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES<+>) 460.1 & 462.1 (M+1); 482.1 & 484.1 (M+Na); MS (ES<+>) 458.1 & 460.1 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356b)
Jedinjenje 356b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356a) (0.27 g, 0.59 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (0.13 g, 0.88 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.06 g, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(0.24 g, 1.76 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (356b) (0.13 g, 46% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (356c)
Jedinjenje 356c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356b) (120 mg, 0.28 mmol) u MeOH (2 mL), THF (2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (83 mg, 1.97 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (356c) (60 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.30 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=3.3, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 459.2 (M+1), 917.4 (2M+1), MS (ES-): 457.2 (M-1); Analiza izračunata za: C28H30N2O4.0.5HCl.0.25H2O. C, 70.55; H, 6.61; Cl, 1.86; N, 5.88; Zabeleženo: C, 70.78; H, 6.44; Cl, 1.76; N, 6.03.
1
Šema-357 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (357b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (357a)
Jedinjenje 357a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356a) (0.27 g, 0.59 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (0.18 g, 0.88 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.06 g, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(0.24 g, 1.76 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (357a) (0.22 g, 74% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37 (td, J=7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (dt, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (t, J=2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 505.2 (M+1); 527.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (357b)
11
Jedinjenje 357b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (357a) (0.22 g, 0.44 mmol) u MeOH (2 mL), THF (2 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (0.15 g, 3.49 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (357b) (65 mg, 31% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J=2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.69; MS (ES+): 477.2 (M+1), MS (ES-): 475.2 (M-1); Analiza izračunata za: C28H29FN2O4.0.5H2O. C, 69.26; H, 6.23; N, 5.77; Zabeleženo: C, 69.13; H, 6.24; N, 5.67.
Šema-358 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (358c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358a)
12
Jedinjenje 358a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metanola (50b) (1.3 g, 5.41 mmol) u THF (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.13 g, 8.12 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (1.58 g, 8.12 mmol) i DIAD (1.58 mL, 8.12 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358a) (1.4 g, 62% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=3.1, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 417.1 & 419.0 (M+1); 439.0 & 441.1 (M+Na); MS (ES-): 414.1 & 416.1 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358b)
Jedinjenje 358b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358a) (250 mg, 0.60 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (118 mg, 0.78 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (63 mg, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(249 mg, 1.80 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (358b) (130 mg, 49% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 443.2 (M+1)
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (358c)
1
Jedinjenje 358c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (358b) (130 mg, 0.29 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (99 mg, 2.35 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (358c) (70 mg, 58% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.29 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); MS (ES-): 413.2 (M-1); Analiza izračunata za: C26H26N2O3.H2O. C, 72.20; H, 6.53; N, 6.48; Zabeleženo: C, 72.19; H, 6.52; N, 6.50.
Šema-359 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (359b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (359a)
Jedinjenje 359a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358a) (250 mg, 0.60 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (160 mg, 0.78 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (63 mg, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(249 mg, 1.80 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-
14
il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (359a) (160 mg, 58% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (q, J=2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.13 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.71 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J=3.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.91 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.17 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 461.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (359b)
Jedinjenje 359b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (359a) (160 mg, 0.35 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (117 mg, 2.78 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (359b) (80 mg, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.27 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.94; MS (ES+): 433.2 (M-1); MS (ES-): 431.2 (M-1); Analiza izračunata za: C26H25FN2O3.1.75H2O. C, 67.30; H, 6.19; N, 6.04; Zabeleženo: C, 67.35; H, 5.91; N, 6.16.
Šema-360
1
Priprema 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (360c)
Korak-1: Priprema metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (360a)
Jedinjenje 360a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-224 od metil 2-(5-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (208b) (0.3 g, 0.505 mmol) u anhidrovanom toluenu (3 mL) upotrebom acetamida (0.05 g, 0.86 mmol), Cs2CO3(0.17 g, 0.517 mmol), dicikloheksil(2′,4′,6′-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS) (0.02 g, 0.03 mmol), Pd2(dba)3(0.02 g, 0.03 mmol) i zagrevanjem u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 90 min. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0 to 50%] metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (360a) (0.01 g, 11% prinos) kao narandžasti sirup; MS (ES+): 459.2 (M-Boc+1), 581.2 (M+Na); MS (ES-): 557.2 (M-1).
1
Korak-2: Priprema metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (360b)
Jedinjenje 360b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (360a) (0.04 g, 0.07 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.11 mL, 1.36 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (360b) (0.03 g, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 459.2 (M+1); MS (ES-): 457.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (360c)
Jedinjenje 360c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (360b) (0.03 g, 0.07 mmol) u THF (4 mL) i metanolu (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (0.02 g, 0.41 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (30g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(5-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (360c) (0.01 g, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); MS (ES+): 445.1 (M+1), 889.3 (2M+1); MS (ES-): 443.1 (M-1), 887.3 (2M-1).
Šema-361
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (361c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetata (361a)
Jedinjenje 361a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-236 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (0.05 g, 0.084 mmol) u DMF (4 mL) upotrebom (tributilstanil)metanola (0.04 g, 0.13 mmol), Pd(Ph3P)4(0.02 g, 0.02 mmol) i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 1 h u mikrotalasnoj. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0 do 60%) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetat (361a) (0.03 g, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 446.2 (M-Boc+1), 568.2 (M+Na); MS (ES-): 544.2 (M-1).
1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetata (361b)
Jedinjenje 361b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetata (361a) (0.09 g, 0.17 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.25 mL, 3.30 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetat (361b) (0.07 g, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 446.2 (M+1); MS (ES-): 444.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (361c)
Jedinjenje 361c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)acetata (361b) (73 mg, 0.16 mmol) u THF/metanolu (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (83 mg, 1.97 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(hidroksimetil)fenil)sirćetne kiseline (361c) (0.03 g, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 418.2 (M+1), 835.3 (2M+1); MS (ES-): 416.1 (M-1); Analiza izračunata za: C25H23NO5.1HCl.1.25H2O: C, 63.02; H, 5.61; Cl, 7.44; N, 2.94; Zabeleženo: C, 63.16; H, 5.35; Cl, 7.63; N, 3.00.
Šema-362 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (362e)
Korak-1: Priprema 1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-karboksilne kiseline (362a)
Jedinjenje 362a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-40 od metil 4-bromo-1H-indol-6-karboksilata (109a) (2 g, 7.87 mmol) u DMF (25 mL) upotrebom NaH (60% u mineralnom ulju) (0.94 g, 23.61 mmol) i (bromometil)benzena (1.40 mL, 11.81 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-100%] 1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (362a) (2.5 g, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.10 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.56 (dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H); MS (ES+): 331.0 & 333.0 (M+1); MS (ES-): 329.0 & 331.0 (M-1).
Korak-2: Priprema (1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metanola (362b)
Jedinjenje 362b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-karboksilne kiseline (362a) (2 g, 6.06 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.80 mL, 7.27 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (0.955 mL, 7.27 mmol) i NaBH4(0.69 g, 18.17 mmol) u vodi (0.8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-
2
100%] (1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metanol (362b) (1.58 g, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.43 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.24 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.7 Hz, 2H). MS (ES+): 339.1 & 341.0 (M+Na); MS (ES-): 314.0 & 316.1 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (362c)
Jedinjenje 362c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metanola (362b) (1 g, 3.16 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.08 g, 4.11 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.74 g, 4.11 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.51 g, 4.11 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-50%] etil 2-(2-((1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (362c) (0.28 g, 18% prinos) kao belo ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 8H), 7.03 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 478.1 & 480.0 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (362d)
Jedinjenje 362d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-benzil-4-bromo-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (362c) (0.27 g, 0.56 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (0.16 g, 0.85 mmol), K2CO3(0.23 g, 1.69 mmol) u vodi (2 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.06 g, 0.09 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h u uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%] praćeno dva puta prečišćavanjem pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (362d) (0.17 g, 58% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+) 505.2 (M+1); 527.2 (M+Na).
21
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (362e)
Jedinjenje 362e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (362d) (0.16 g, 0.32 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.11 g, 2.54 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-benzil-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (362e) (0.04 g, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=12.2, 7.7, 2.4 Hz, 3H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 953.4 (2M+1); MS (ES-): 475.2 (M-1); Analiza izračunata za: C31H28N2O3.1.25HCl.1.25H2O. C, 68.36; H, 5.88; N, 5.14; Zabeleženo: C, 68.57; H, 6.00; N, 5.22.
Šema-363
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (363b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (363a)
Jedinjenje 363a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260e) (200 mg, 0.491 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (125 mg, 0.610 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0.074
22
mmol), kalijum karbonata (204 mg, 1.473 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (363a) (179 mg, 81% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.51-7.18 (m, 4H), 7.13-6.97 (m, 2H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.63, -121.77. MS (ES+): 452.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (363b)
Jedinjenje 363b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (363a) (175 mg, 0.388 mmol) u MeOH (5.5 mL), THF (5.5 mL) upotrebom 1 N litijum hidroksida (1.163 mL, 1.163 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (363b) (120 mg, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.55 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-112.98, -118.38. MS (ES+): 424.1 (M+1); (ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.HCl.0.5H2O: C, 61.48; H, 4.51; Cl, 7.56; N, 2.99; Zabeleženo: C, 61.67; H, 4.54; Cl, 7.38; N, 2.98.
Šema-364
2
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (364d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (364a)
Jedinjenje 364a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (260e) (1.5 g, 3.68 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (1.403 g, 5.53 mmol), kalijum acetata (1.084 g, 11.05 mmol) i Pd(dppf)Cl2—CH2Cl2(0.301 g, 0.368 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-40%] etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (364a) (1.44 g, 86% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J=1.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.67.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (364b)
24
Jedinjenje 364b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (364a) (300 mg, 0.660 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (175 mg, 0.660 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (70 mg, 0.099 mmol) i rastvora K2CO3(274 mg, 1.981 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (364b) (355 mg, 97% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.9, 2.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.59, -128.04. MS (ES+): 557.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (364c)
Jedinjenje 364c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (364b) (355 mg, 0.638 mmol) u metanola (10 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.478 mL, 1.913 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Ovo je dalo posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (364c) (270 mg, 94% prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 453.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (364d)
Jedinjenje 364d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (364c) (270 mg, 0.597 mmol) u MeOH (10 mL), THF (10 mL) upotrebom 1 N litijum hidroksida (3.58 mL, 3.58 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18
2
(50 g), eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrili od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (364d) (94 mg, 0.221 mmol, 37.1% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.56 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-112.95, -128.35. MS (ES+): 425.1 (M+1); (ES-): 423.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H18F2N2O4.HCl.0.5H2O: C, 58.79; H, 4.29; Cl, 7.55; N, 5.96; Zabeleženo: C, 58.94; H, 4.24; Cl, 7.91; N, 6.17.
Šema-365
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (365f)
2
Korak-1: Priprema N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365b)
Jedinjenje 365b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-220 od 4-hloropikolinaldehida (365a) (15 g, 106 mmol) u DCM (100 mL) upotrebom Cs2CO3(51.8 g, 159 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (14.77 g, 122 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (365b) (25.9 g, 106 mmol, 100% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
Korak-2: Priprema (+)-(S)—N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c)
Jedinjenje 365c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-220 od N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365b) (18.5 g, 76 mmol) u metanolu (300 mL) upotrebom NaBH4(2.86 g, 76 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (120 g), eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima] (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (365c) (15.7 g, 84%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 5.97 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H); Optička rotacija [α]D=+45.4 (0.81, MeOH)
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (365d)
Jedinjenje 365d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (364a) (300 mg, 0.660 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (163 mg, 0.660 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (70 mg, 0.099 mmol) i rastvora K2CO3(274 mg, 1.981 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-40%] etil 2-(2-
2
((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (365d) (355 mg, 100% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.62. MS (ES+): 539.2 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (365e)
Jedinjenje 365e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (365d) (355 mg, 0.659 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.494 mL, 1.977 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (365e) (270 mg, 94% prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 435.1 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (365f)
Jedinjenje 365f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (365e) (270 mg, 0.621 mmol) u MeOH (12 mL), THF (12 mL) upotrebom 1 N litijum hidroksida (2.486 mL, 2.486 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (365f) (162 mg, 64% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.92; MS (ES+): 407.1 (M+1); (ES-): 405.1 (M-
2
1); Analiza izračunata za C23H19FN2O4.1.35HCl.1.25H2O: C, 57.77; H, 4.82; Cl, 10.01; N, 5.86; Zabeleženo: C, 57.46; H, 4.74; Cl, 10.18; N, 5.81.
Šema-366 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (366d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (366a)
Jedinjenje 366a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (358a) (1.05 g, 2.52 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.96 g, 3.78 mmol), kalijum acetata (0.74 g, 7.57 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.309 g, 0.378 mmol) u anhidrovanom dioksanu (15 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima od 0-10%] etil 2-(4-metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (366a) (450 mg, 39% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (s, 12H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 464.3 (M+1); MS (ES+): 486.2 (M+Na).
2
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (366b)
Jedinjenje 366b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (366a) (200 mg, 0.432 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (137 mg, 0.518 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (45 mg, 0.065 mmol) i rastvora K2CO3(179 mg, 1.295 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (366b) (240 mg, 98% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.10 (q, J=5.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (366c)
Jedinjenje 366c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (366b) (240 mg, 0.42 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom HCl (4M u dioksanu; 0.32 mL, 1.27 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (366c) (40 mg, 20% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 462.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (366d)
Jedinjenje 366d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (366c) (40 mg, 0.09 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (29 mg, 0.69 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (366d) (23 mg, 61% prinos) slobodna baza kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.34 (t, J=2.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.96 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-130.86; MS (ES+): 434.2 (M+1); MS (ES-): 432.1 (M-1); Analiza izračunata za: C25H24FN3O3.1.75H2O. C, 64.57; H, 5.96; N, 9.04; Zabeleženo: C, 64.56; H, 5.62; N, 9.09.
Šema-367 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (367c)
1
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (367a)
Jedinjenje 367a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metil-2-((1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (366a) (230 mg, 0.50 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (147 mg, 0.60 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (52 mg, 0.07 mmol) i rastvora K2CO3(206 mg, 1.49 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (367a) (266 mg, 98% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.53 (m, 1H), 8.48 (dd, J=5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.36 (q, J=5.1 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 548.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (367b)
Jedinjenje 367b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (367a) (266 mg, 0.49 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.36 mL, 1.46 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (367b) (40 mg, 19% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 444.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (367c)
2
Jedinjenje 367c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (367b) (40 mg, 0.09 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom litijum hidroksid hidrata (30 mg, 0.72 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (367c) (26 mg, 69% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); MS (ES+): 416.2 (M+1); MS (ES-): 414.1 (M-1); Analiza izračunata za: C25H25N3O3.2H2O. C, 66.50; H, 6.47; N, 9.31; Zabeleženo: C, 66.95; H, 6.10; N, 9.21.
Šema-368
Priprema (2S,4R)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (368c)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-(2-((2S,4R)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (368b)
Jedinjenje 368b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetnr kiselinr (273d) (50 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) upotrebom (2S,4R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (368a) (43.2 mg, 0.16 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2012093101, 12 Jul.2012), DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) i HATU (74.8 mg, 0.20 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa 0 do 50% DMA80/DCM] tercbutil 3-(5-(2-((2 S,4R)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (368b) (60 mg, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 538.1 & 540.1 (M-Boc+1), 660.3 (M+Na); MS (ES-): 636.2 & 638.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (2S,4R)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (368c)
Jedinjenje 368c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od terc-butil 3-(5-(2-((2S,4R)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (368b) (60 mg, 0.09 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.15 mL, 1.88 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (2 S,4R)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)acetil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (368c) (35 mg, 69% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 i 8.72 (2t, J=5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.06 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.87 (td, J=6.3, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.49-7.27 (m, 3H), 7.19-6.96 (m, 2H), 5.53-5.15 (m, 1H), 4.52-4.24 (m, 3H), 4.24-3.94 (m, 3H), 3.93-3.63 (m, 3H), 2.75-2.53 (m, 1H), 2.46-1.85 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.47; MS (ES+): 538.2 (M+1); Analiza izračunata za: C29H26ClF2N3O3.HCl.1.5H2O. C, 57.91; H, 5.03; Cl, 11.79; N, 6.99; Zabeleženo: C, 57.74; H, 5.08; Cl, 11.94; N, 7.07.
Šema-369
4
Priprema (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)etil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (369d)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-(2-hidroksietil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (369a)
Jedinjenje 369a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)sirćetne kiseline (273d) (0.2 g, 0.52 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.07 mL, 0.63 mmol) u THF (8 mL), izobutil hloroformata (0.08 mL, 0.63 mmol) i NaBH4(0.06 g, 1.57 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-100%] terc-butil 3-(5-(2-hidroksietil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (369a) (0.12 g, 62% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=9.5, 1.7 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.67 (td, J=7.0, 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 390.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)etil metansulfonata (369b)
U mešani rastvor terc-butil 3-(5-(2-hidroksietil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (369a) (110 mg, 0.30 mmol) u DCM (3 mL) dodat je na 0°C metan sulfonil hlorid (0.03 mL, 0.33 mmol), trietilamin (0.063 mL, 0.449 mmol) i mešan je na 0°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-100%] da bi se dobio 2-(7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)etil metansulfonat (369b) (116 mg, 87% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 468.10 (M+Na)
Korak-3: Priprema (S)-terc-butil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)etil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (369c)
Jedinjenje 369c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 2-(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)etil metansulfonata (369b) (110 mg, 0.29 mmol) upotrebom (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (277c) (146 mg, 0.57 mmol), K2CO3(118 mg, 0.86 mmol) u DMF (2 mL) i mešanjem na 65°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) (S)-terc-butil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)etil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (369c) (35 mg, 20% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 606.3 & 608.3 (M+1); MS (ES-): 640.3 & 642.2 (M+Cl).
Korak-4: Priprema (S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)etil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (369d)
Jedinjenje 369d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 3-(5-(2-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-il)etil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (369c) (30 mg, 0.05 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom TFA (0.08 mL, 0.99 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%](S)-1-(2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)etil)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamid (369d) (9 mg, 36% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.07; MS (ES+): 506.2, 508.2 (M+1).
Šema-370
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)sirćetne kiseline (370f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-karbaldehida (370b)
Jedinjenje 370b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (1.053 g, 3.63 mmol) upotrebom 2-hidroksi-[1,1′-bifenil]-3-karbaldehida (370a) (0.72 g, 3.63 mmol; CAS#14562-10-8), K2CO3(1.506 g, 10.90 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-5% etil acetatom u heksanima) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-karbaldehid (370b) (1.38 g, 93% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J=9.4, 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H); MS (ES+): 429/431 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-(((3-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-[1,1′-bifenil]-2-il)oksi)metil)benzofurana (370c)
Jedinjenje 370c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-karbaldehida (370b) (2 g, 5.01 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.674 g, 5.42 mmol), Triton-B (40% metanolskog rastvora, 0.765 mL, 1.694 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-(((3-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-[1,1′-bifenil]-2-il)oksi)metil)benzofuran (370c) (1.06 g, 61% prinos) kao neprovidno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J=7.7, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.36 (td, J=7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.62-4.39 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ES+): 513/515 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetata (370d)
Jedinjenje 370d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-(((3-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)-[1,1′-bifenil]-2-il)oksi)metil)benzofurana (370c) (1.06 g, 2.064 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 2.58 mL, 10.32 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetat (370d) (0.59 g, 61% prinos) kao neprovidno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.22 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.12 (t, J=7.1, 0.7 Hz, 3H); MS (ES+): 465/467 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetata (370e)
Jedinjenje 370e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetata (370d) (100 mg, 0.215 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (60 mg, 0.322 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (15.08 mg, 0.021 mmol), 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.195 mL, 0.645 mmol) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetat (370e) (74 mg, 70% prinos) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.62 (dt, J=8.2, 1.8 Hz, 3H), 7.49 (ddd, J=10.8, 6.6, 3.1 Hz, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33 (ddd, J=6.0, 4.3, 2.4 Hz, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.15-0.97 (m, 3H); MS (ES+): 492 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)sirćetne kiseline (370f)
Jedinjenje 370f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)acetata (370e) (74 mg, 0.151 mmol) u MeOH (3 mL), upotrebom 2 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.376 mL, 0.753 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-3-il)sirćetne kiseline (370f) (57 mg, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu posle liofilizacije.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H). HPLC čistoća: 99.4%; MS (ES+): 464 (M+1), (ES-): 462 (M-1); Analiza izračunata za C30H25NO4.HCl.1.25H2O: C, 68.96; H, 5.50; Cl, 6.79; N, 2.68; Zabeleženo: C, 69.01; H, 5.56; Cl, 6.94; N, 2.82.
Šema-371
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (371c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (371a)
Jedinjenje 371a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (315d) (0.51 g, 1.222 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.466 g, 1.833 mmol), kalijum acetata (0.360 g, 3.67 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.1 g, 0.122 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-10%] etil 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (371a) (0.45 g, 79% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.3, 0.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.19 (t, 3H), 1.05 (t, 3H); MS (ES+): 487 (M+Na).
4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (371b)
Jedinjenje 371b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (371a) (209 mg, 0.45 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (96 mg, 0.675 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (31.6 mg, 0.045 mmol) i rastvora K2CO3(0.409 mL, 1.35 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-8% MeOH u DCM] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (371b) (38 mg) kao bledo-žuto ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES+): 445 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (371c)
Jedinjenje 371c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (371b) (38 mg, 0.085 mmol) u MeOH (3 mL), THF (4 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.214 mL, 0.427 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (371c) (14 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.62-8.34 (m, 3H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.31 (q, J=5.7, 5.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.59 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ES+): 417 (M+1), (ES-): 415 (M-1).
Šema-372 (nije prema predmetnom pronalasku)
41
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (372c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (372a)
Jedinjenje 372a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (200 mg, 0.431 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom 1-metil-1H-pirazol-3-amina (46.0 mg, 0.474 mmol), natrijum borohidrida (32.6 mg, 0.862 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM) etil 2-(2-((7-jodo-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (372a) (165 mg, 70% prinos) kao braon čvrstu supstancu; MS (ES+): 546.1 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (372b)
Jedinjenje 372b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (372a) (160 mg, 0.293 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (88 mg, 0.469 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (31 mg, 0.044 mmol) i rastvora K2CO3(122 mg, 0.880 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je
42
dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (372b) (45 mg, 29% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.14-7.02 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.78 (t, J=6.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 525.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (372c)
Jedinjenje 372c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (372b) (45 mg, 0.086 mmol) u THF/MeOH (po 2.5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (7 mg, 0.257 mmol) u vodi (0.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (372c) (30 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (tt, J=4.9, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (q, J=2.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+): 497.2 (M+1), (ES-): 495.2 (M-1); Analiza izračunata za C29H27ClFN3O3.HCl.1.5H2O: C, 59.70; H, 5.36; Cl, 12.15; N, 7.20; Zabeleženo C, 59.62; H, 5.25; Cl, 11.96; N, 7.15.
Šema-373
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (373b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (373a)
Jedinjenje 373a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (227c) (420 mg, 1.031 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (244 mg, 1.186 mmol), rastvora K2CO3(428 mg, 3.09 mmol) u vodi (2 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (109 mg, 0.155 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 7h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (373a) (342 mg, 74% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.69, -121.98; MS (ES+): 452.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (373b)
Jedinjenje 373b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (373a) (330 mg, 0.731 mmol) u MeOH/THF (po 2/10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (70.0 mg, 2.92 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja
44
pomoću reverzno fazne kolone [C18 (150g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (373b) (210 mg, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.58, -118.50; MS (ES+) 420.10 (M+1), (ES-) 418.10 (M-1); MS (ES+): 424.10 (M+1), (ES-): 422.10 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.HCl.0.75H2O: C, 60.89; H, 4.58; Cl, 7.49; N, 2.96; Zabeleženo; C, 60.82; H, 4.55; Cl, 7.19; N, 2.98.
Šema-374
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (374f)
Korak-1: Priprema metil 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilata (374a)
4
Jedinjenje 374a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55, od metil 4-hidroksi-3,5-dijodobenzoata (55a) (6 g, 14.85 mmol) in piridin (20 mL) upotrebom etinilbenzena (1.52 g, 14.85 mmol) i bakar (I) oksida (1.06 g, 7.43 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanima) metil 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilat (374a) (1.6 g, 57%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 3.89 (s, 3H). Korak-2: Priprema 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (374b)
Jedinjenje 374b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilata (374a) (1.6 g, 4.23 mmol) u THF (10 mL) MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (355 g, 8.46 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilnu kiselinu (374b) (1.4 g, 91%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H).
Korak-3: Priprema (7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metanola (374c)
Jedinjenje 374c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-karboksilne kiseline (374b) (1.4 g, 3.84 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.466 g, 4.61 mmol) u THF (50 mL), izobutil hloroformata (0.63 g, 4.61 mmol) i NaBH4(0.436 g, 11.53 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i kristalizacije iz etil acetata, (7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metanol (374c) (1.04 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 4.52 (s, 2H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (374d)
Jedinjenje 374d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metanola (374c) (0.3 g, 0.857 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.247 g, 0.942 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.170 g, 0.942 mmol) i bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilats (DCAD, 0.346 g, 0.942 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%) etil 2-(2-((7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-
4
il)metoksi)fenil)acetat (374d) (0.206 g, 47% prinos) kao bezbojnu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.89 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J=2.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535 (M+23), (ES-): 511 (M-1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (374e)
Jedinjenje 374e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (374d) (200 mg, 0.390 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (80 mg, 0.429 mmol), rastvora K2CO3(162 mg, 1.171 mmol) u vodi (mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (27 mg, 0.039 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 8 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-4%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (374e) (146 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 492 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiselinE (374f)
Jedinjenje 374f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetatA (374e) (146 mg, iz gornjeg Koraka-5) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom natrijum hidroksida (47 mg, 1.171 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 100 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fenilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (374f) (115 mg, 64% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 464 (M+1), (ES-): 462 (M-1).
4
Šema-375
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (375c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (375a)
Jedinjenje 375a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-etil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (371a) (224 mg, 0.482 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (192 mg, 0.724 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (34 mg, 0.048 mmol) i rastvora K2CO3(0.439 mL, 1.447 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-4%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (375a) (189 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 567 (M+1).
4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (375b)
Jedinjenje 375b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (375a) (189 mg, 0.334 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.250 mL, 1.001 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (375b) koji je korišćen kao takav bez prečišćavanja u sledećem koraku; MS (ES+): 463 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (375c)
Jedinjenje 375c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (375b) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.649 mL, 1.297 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (375c) (26 mg, 23% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu posle liofilizacije.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.37; MS (ES+): 435 (M+1), (ES-): 433 (M-1); Analiza izračunata za C25H23FN2O4.1.35HCl.1.75H2O: C, 58.28; H, 5.45; Cl, 9.29; N, 5.44; Zabeleženo: C, 58.38; H, 5.16; Cl, 9.38; N, 5.40.
Šema-376
4
Priprema 7-(3-(aminometil)fenil)-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamida (376e)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamata (376b)
Jedinjenje 376b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (trans)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopentankarboksilne kiseline (376a) (0.46 g, 2.006 mmol; CAS#245115-25-7) u DCM (10 mL) upotrebom (3-hloro-2-fluorofenil)metanamina (0.336 g, 2.107 mmol), DIPEA (1.051 mL, 6.02 mmol) i HATU (0.915 g, 2.408 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u heksanu) terc-butil ((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamat (376b) kao neprovidno ulje; MS (ES+): 371/373 (M+1).
Korak-2: Priprema (trans)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (376c)
Jedinjenje 376c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od tercbutil ((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamata (376b) (iz gornjeg Koraka-1) u metanolu (10 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 10.03 mL, 40.1 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM) (trans)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamid (376c) (60 mg, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.49 (ddd, J=8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.20 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.35 (qd, J=15.2, 5.7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J=7.4, 5.7 Hz, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.08 (td, J=11.5, 9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 4H); MS (ES+): 271/273 (M+1).
Korak-3: Priprema 7-bromo-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamida (376d)
Jedinjenje 376d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (trans)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (376c) (60 mg, 0.222 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (59 mg, 0.244 mmol), DIPEA (0.116 mL, 0.665 mmol) i HATU (101 mg, 0.266 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u heksanu) 7-bromo-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamid (376d) (90 mg, 82% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.41 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=6.0, 1.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.02 (td, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.54-4.19 (m, 3H), 2.76 (td, J=7.7, 5.2 Hz, 1H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 4H); MS (ES+): 493/495 (M+1); (ES-): 491/493 (M-1).
Korak-4: Priprema 7-(3-(aminometil)fenil)-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamida (376e)
Jedinjenje 376e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od -bromo-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamida (376d) (77 mg, 0.156 mmol) u dioksanu (2 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (32 mg, 0.172 mmol), rastvora K2CO3(65 mg, 0.468 mmol) u vodi (1 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (11 mg, 0.016 mmol) i zagrevanjem na 100°C pod atmosferom argona u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja posle reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g,
1
eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) 7-(3-(aminometil)fenil)-N-((trans)-2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)benzofuran-5-karboksamid (376e) (62 mg, 76% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.53 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 8.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H), 7.37 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.55-4.22 (m, 3H), 4.16 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.90 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 4H). MS (ES+): 520/522 (M+1), (ES-): 518/520; Analiza izračunata za C29H27ClFN3O3.HCl.1.5H2O: C, 59.70; H, 5.36; Cl, 12.15; N, 7.20; Zabeleženo: C, 59.38; H, 5.09; Cl, 12.20; N, 7.13.
Šema-377
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (377e)
2
Korak-1: Priprema metil 2-benzil-7-bromobenzofuran-5-karboksilata (377a)
Jedinjenje 377a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-55 od metil 3,5-dibromo-4-hidroksibenzoata (84a) (2.0 g, 6.45 mmol) u piridinu (17 mL) upotrebom prop-2-in-1-ilbenzena (0.825 g, 7.10 mmol) i bakar (I) oksida (0.462 g, 3.23 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-3% EtOAc u heksanima) metil 2-benzil-7-bromobenzofuran-5-karboksilat (377a) (0.93 g, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 6.43 (t, J=1.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (ES+): 345/347 (M+1).
Korak-2: Priprema (2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metanola (377b)
Jedinjenje 377b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od metil 2-benzil-7-bromobenzofuran-5-karboksilata (377a) (0.93 g, 2.69 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (6.74 mL, 6.74 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) (2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metanol (377b) (0.73 g, 85% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 8H), 6.34 (t, J=1.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J=1.1 Hz, 2H); MS (ES+): 339/341 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (377c)
Jedinjenje 377c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metanola (377b) (0.73 g, 2.302 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.905 g, 3.45 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.622 g, 3.45 mmol) i bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.268 g, 3.45 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%) etil 2-(2-((2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (377c) (0.81 g, 73% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 7.06 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 501/503 (M+Na), (ES-): 477/479 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (377d)
Jedinjenje 377d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-benzil-7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (377c) (85 mg, 0.177 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (37 mg, 0.195 mmol), rastvora K2CO3(74 mg, 0.532 mmol) u vodi (1 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (13 mg, 0.018 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-6%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (377d) (48 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 506 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (377e)
Jedinjenje 377e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (377d) (48 mg, iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom natrijum hidroksida (22 mg, 0.532 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 100 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-benzilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (377e) (41 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.89 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 478 (M+1), (ES-): 476 (M-1); Analiza izračunata za C31H27NO4.HCl.H2O: C, 69.98; H, 5.68; N, 2.63; Cl, 6.66; Zabeleženo: C, 69.81; H, 5.33; N, 2.65; Cl, 7.01.
Šema-378
4
Priprema 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (378d)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetata (378a)
Jedinjenje 378a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-279 od tercbutil 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilkarbamata (217c) (104 mg, 0.307 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom metil 2-(2-formilfenil)acetata (66 mg, 0.369 mmol; CAS#63969-83-5) i natrijum borohidrida (58 mg, 1.537 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetat (378a) (117 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 501 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acetata (378b)
U rastvor metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetata (378a) (117 mg, iz koraka-1 u prethodnom tekstu) in MeCN (10 mL) dodat je metil jodid (218 mg, 1.537 mmol), K2CO3(85 mg, 0.615 mmol) i zagrevan je na 40°C u trajanju od 48 h. Reakciona smeša je hlađena i isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan u vodi (25 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio metil 2-(2-(((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acetat (378b) (67 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 515 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (378c)
Jedinjenje 378c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4, od metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)acetata (378b) (67 mg, iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (36.9 mg, 0.922 mmol) Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetnu kiselinu (378c) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku; MS (ES+): 501 (M+1), (ES-): 499 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (378d)
Jedinjenje 378d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (378c) (iz gornjeg Koraka-3) u dioksanu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.768 mL, 3.07 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCL so 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)(metil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (378d) (50 mg, 41% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.11 (s, 3H); MS (ES+): 401 (M+1), (ES-): 399 (M-1).
Šema-379
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (379c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (379a)
Jedinjenje 379a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (343a) (141 mg, 0.299 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (150 mg, 0.449 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (32 mg, 0.045 mmol) i rastvora K2CO3(124 mg, 0.898 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (379a) (179 mg, 100% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 599.3 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (379b)
Jedinjenje 379b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (379a) (175 mg, 0.292 mmol) u metanolu (6 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.6 mL, 2.4 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-80%] metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (379b) (91 mg, 64% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (q, J=1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.07. MS (ES+): 485.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (379c)
Jedinjenje 379c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (379b) (89 mg, 0.184 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL), THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (61 mg, 1.454 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (379c) (51 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 3H), 8.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.97 (t, J=2.7 Hz, 3H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.99. MS (ES+): 471.1 (M+1); MS(ES-): 469.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F3N2O4.1.25HCl.1.5H2O: C, 55.29; H, 4.69; N, 5.16, Cl, 8.16; Zabeleženo: C, 55.20; H, 4.71; N, 5.20, Cl, 8.08.
Šema-380
Priprema (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (380e)
Korak-1: Priprema (R)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (380b)
U rastvor (R)-1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin hidrohlorida (380a) (200 mg, 0.686 mmol; CAS#1213120-39-8) u DCM (10 mL) dodat je Boc anhidrid (449 mg, 2.058 mmol), Et3N (208 mg, 2.058 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakcija je razblažena sa DCM (20 mL), isprana sa H2O (2x25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-5%] da bi se dobio proiyvod (R)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (380b) (120 mg, 49% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 5.53 (p, J=8.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); Optička rotacija [α]D=-65 (c=0.04, MeOH).
Korak-2: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (380c)
Jedinjenje 380c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (134 mg, 0.307 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (R)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (380b) (120 mg, 0.338 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorids (Pd(PPh3)2Cl2) (22 mg, 0.031 mmol) i rastvora K2CO3(127 mg, 0.922 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heksanu] (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (380c) (97 mg, 54.0% prinos) as a pale-green oil;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.35-8.13 (m, 3H), 8.01 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 585 (M+1); Optička rotacija [α]D=-40 (c=0.015, MeOH).
Korak-3: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (380d)
Jedinjenje 380d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (380c) (97 mg, 0.166 mmol) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.830 mL, 3.32 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade, (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (380d) (80 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 485 (M+1).
Korak-4: Priprema (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (380e)
Jedinjenje 380e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od (R)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (380d) (80 mg, iz Koraka-4 u prethodnom tekstu) u MeOH (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora NaOH (0.498 mL, 0.498 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (R)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (380e) (65 mg, 86% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 5.84 (q, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); MS (ES+): 457 (M+1), (ES-): 455 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F3N2O4.1.15HCl.2H2O: C, 53.94; H, 4.56; Cl, 7.63; N, 5.24; Zabeleženo: C, 53.97; H, 4.30; Cl, 7.96; N, 5.17; Optička rotacija [α]D=-2.62 (c=0.305, MeOH).
Šema-381
Priprema (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (381e)
1
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (381b)
Jedinjenje 381b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-380 od (S)-1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin hidrohlorida (381a) (200 mg, 0.686 mmol; CAS#1213859-26-7) u DCM (10 mL) upotrebom Boc anhidrida (449 mg, 2.058 mmol), Et3N (208 mg, 2.058 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 0-5% MeOH u DCM) (S)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (381b) (70 mg, 29% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 1.9 Hz, 1H), 5.66-5.34 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); Optička rotacija [α]D=+36 (c=0.05, MeOH).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (381c)
Jedinjenje 381c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (80 mg, 0.183 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (S)-terc-butil (1-(4-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (381b) (72 mg, 0.202 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (13 mg, 0.018 mmol) i rastvora K2CO3(76 mg, 0.550 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heksanu] (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (381c) kao bledo-zeleno gusto ulje; MS (ES+): 585 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (381d)
Jedinjenje 381d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (381c) (iz gornjeg Koraka-2) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.458 mL, 1.834 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle
2
obrade, (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (381d) (20 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 485 (M+1).
Korak-4: Priprema (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (381e)
Jedinjenje 381e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od (S)-etil 2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (381d) (20 mg, iz Koraka-3 u prethodnom tekstu) u MeOH (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (22.00 mg, 0.550 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (S)-2-(2-((7-(2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (381e) (15 mg, 18% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.91 (td, J=8.2, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 457 (M+1), (ES-): 455 (M-1); Optička rotacija [α]D=+3.56 (c=0.225, MeOH).
Šema-382
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (382h)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-5-bromo-4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)benzoata (382b)
Smeša metil 3-acetil-5-bromo-4-hidroksibenzoata (382a) (1.03 g, 3.77 mmol), terc-butil 2-bromoacetata (1.1 g, 5.64 mmol; CAS#160753-84-4) i K2CO3(1.26 g, 9.12 mmol) u acetonu (30 mL) je zagrevana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-35%] da bi se dobio metil 3-acetil-5-bromo-4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)benzoat (382b) (1.39 g, 95% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
Korak-2: Priprema 2-(2-acetil-6-bromo-4-(metoksikarbonil)fenoksi)sirćetne kiseline (382c)
4
Jedinjenje 382c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od metil 3-acetil-5-bromo-4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetoksi)benzoata (382b) (1.38 g, 3.56 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (10.98 mL, 143 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i trituracije ostatka u heksanima 2-(2-acetil-6-bromo-4-(metoksikarbonil)fenoksi)sirćetnu kiselinu (382c) (1.18 g, 100% prinos) kao sivu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Korak-3: Priprema metil 7-bromo-3-metilbenzofuran-5-karboksilata (382d)
Smeša 2-(2-acetil-6-bromo-4-(metoksikarbonil)fenoksi)sirćetne kiseline (382c) (1.1 g, 3.32 mmol) i anhidrovanog NaOAc (1.090 g, 13.29 mmol) u Ac2O (25 mL, 265 mmol) zagrevana je na refluksu preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silica(24 g), eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0-35%] da bi se dobio metil 7-bromo-3-metilbenzofuran-5-karboksilat (382d) (424 mg, 47% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.27 (d, J=1.3 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema (7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metanola (382e)
Jedinjenje 382e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 7-bromo-3-metilbenzofuran-5-karboksilat (382d) (420 mg, 1.561 mmol) u THF (15 mL) upotrebom LiBH4(1.8 mL, 7.20 mmol) i MeOH (0.27 mL, 6.67 mmol). Ovo je dalo posle obrade (7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metanol (382e) (376 mg, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.49 (dd, J=1.4, 0.6 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.8, 0.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (382f)
Jedinjenje 382f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metanola (382e) (370 mg, 1.535 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfin (443 mg, 1.688 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (332 mg, 1.842 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (620 mg, 1.688 mmol) u DCM (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (382f) (299 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=14.1, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (382g)
Jedinjenje 382g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (382f) (157 mg, 0.389 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (88 mg, 0.584 mmol), K2CO3(161 mg, 1.168 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (41 mg, 0.058 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (382g) (167 mg, 100% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 430.2 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (382h)
Jedinjenje 382h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (382g) (163 mg, 0.38 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (70 mg, 1.668 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (382h) (78 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); MS (ES+): 402.2 (M+1); MS (ES-): 400.2 (M-1); Analiza izračunata za C25H23NO4.HCl.H2O: C, 65.86; H, 5.75; Cl, 7.78; N, 3.07; Zabeleženo: C, 66.12; H, 5.75; Cl, 7.61, N, 3.10.
Šema-383
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (383b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (383a)
Jedinjenje 383a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (382f) (139 mg, 0.345 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (106 mg, 0.517 mmol), K2CO3(143 mg, 1.034 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (36 mg, 0.052 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 45 min na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (383a) (154 mg, 100% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 448.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (383b)
Jedinjenje 383b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (383a) (154 mg, 0.344 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (79 mg, 1.883 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (383b) (85 mg, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.26 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.51; MS (ES+): 420.1 (M+1); MS (ES-): 418.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO4.HCl.H2O: C, 63.36; H, 5.32; Cl, 7.48; N, 2.96; Zabeleženo: C, 63.51; H, 5.38; Cl, 7.79, N, 3.28.
Šema-384
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (384c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (384a)
Jedinjenje 384a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b) (594 mg, 2.424 mmol) u DCM (75 mL) upotrebom trifenilfosfina (699 mg, 2.67 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (612 mg, 2.91 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 979 mg, 2.67 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (384a) (703 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.53.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (384b)
Jedinjenje 384b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (384a) (150 mg, 0.343 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (78 mg, 0.515 mmol), K2CO3(142 mg, 1.029 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (36 mg, 0.051 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (384b) (109 mg, 69% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-125.43. MS (ES+): 464.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (384c)
Jedinjenje 384c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (384b) (105 mg, 0.227 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (38 mg, 0.906 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (384c) (79 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.91-8.18 (m, 3H), 8.18-8.01 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.52-6.34 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-124.69; MS (ES+): 436.1 (M+1); MS (ES-): 434.2 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO5.HCl.0.25H2O: C, 63.03; H, 4.97; Cl, 7.44; N, 2.94; Zabeleženo: C, 63.25; H, 4.82; Cl, 7.19; N, 2.92.
Šema-385
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (385d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385a)
Jedinjenje 385a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (384a) (250 mg, 0.572 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (218 mg, 0.858 mmol), kalijum acetata (168 mg, 1.715 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(70 mg, 0.086 mmol) u anhidrovanom dioksanu (6 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 95°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (385a) (189 mg, 68% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.86.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385b)
Jedinjenje 385b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385a) (185 mg, 0.382 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (121 mg, 0.458 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (40 mg, 0.057 mmol) i rastvora K2CO3(158 mg, 1.146 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (385b) (224 mg, 100% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 587.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385c)
Jedinjenje 385c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385b) (224 mg, 0.382 mmol) u MeOH (8 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.5 mL, 2.0 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika
1
(12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (385c) (79 mg, 43% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 483.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (385d)
Jedinjenje 385d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (385c) (75 mg, 0.155 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL), upotrebom litijum hidroksid hidrata (50 mg, 1.192 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (385d) (42 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 4H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.26, -128.47. MS (ES+): 455.1 (M+1); MS(ES-): 453.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H20F2N2O5.HCl.2.5H2O: C, 53.79; H, 4.89; Cl, 6.62; N, 5.23; Zabeleženo: C, 53.73; H, 4.77; Cl, 6.83; N, 5.37.
Šema-386
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (386c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386a)
Jedinjenje 386a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b) (0.98 g, 4.00 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.154 g, 4.40 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a) (0.951 g, 4.80 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.615 g, 4.40 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (386a) (1.65 g, 97% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-123.58, -124.55.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386b)
Jedinjenje 386b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386a) (150 mg, 0.353 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (80 mg, 0.529 mmol), K2CO3(146 mg, 1.058 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (37 mg, 0.053 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (386b) (127 mg, 80% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=6.7, 3.9, 2.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J=1.3 Hz, 2H), 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-123.74, -125.46. MS (ES+): 452.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (386c)
Jedinjenje 386c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386b) (123 mg, 0.272 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (60 mg, 1.430 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (386c) (103 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dq, J=7.3, 3.0, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-123.66, -124.66; MS (ES+): 424.1 (M+1); MS (ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.HCl.H2O: C, 60.32; H, 4.64; Cl, 7.42; N, 2.93; Zabeleženo: C, 60.08; H, 4.80; Cl, 7.32; N, 2.96.
Šema-387
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (387b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (387a)
Jedinjenje 387a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386a) (156 mg, 0.367 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (93 mg, 0.550 mmol), K2CO3(152 mg, 1.101 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (39 mg, 0.055 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (387a) (153 mg, 89% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 470.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (387b)
Jedinjenje 387b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (387a) (153 mg, 0.326 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (61 mg, 1.454 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (387b) (57 mg, 40% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-118.49, -123.53, -123.60; MS(ES+): 442.1 (M+1), MS(ES-): 440.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H18F3NO4.HCl.0.75H2O: C, 58.66; H, 4.21; Cl, 7.22; N, 2.85; Zabeleženo: C, 58.74; H, 4.24; Cl, 7.38; N, 2.97.
Šema-388
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (388d)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (388a)
Jedinjenje 388a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386a) (630 mg, 1.482 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (564 mg, 2.222 mmol), kalijum acetata (436 mg, 4.44 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(181 mg, 0.222 mmol) u anhidrovanom dioksanu (12 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 95°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(5-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (388a) (596 mg, 85% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.8, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (qd, J=4.2, 3.8, 1.7 Hz, 3H), 5.17 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-118.98, -123.68.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (388b)
Jedinjenje 388b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (388a) (252 mg, 0.534 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (184 mg, 0.694 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (40 mg, 0.057 mmol) i rastvora K2CO3(221 mg, 1.601 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (388b) (307 mg, 100% prinos) kao tamno ulje, korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 575.2 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (388c)
Jedinjenje 388c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (388b) (307 mg, 0.534 mmol) u MeOH (8 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.6 mL, 2.40 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-100%] smešu metil i etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (388c) kao bezbojno ulje. MS (ES+): 471.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (388d)
Jedinjenje 388d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (388c) (138 mg, 0.293 mmol) in MeOH (6 mL), upotrebom litijum hidroksid hidrata (71 mg, 1.692 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu (koji sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (388d) (91 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.7 Hz, 4H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.56 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.24, -123.56, -128.49; MS (ES+): 443.1 (M+1); MS(ES-): 441.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H17F3N2O4.HCl.0.5H2O: C, 56.62; H, 3.93; Cl, 7.27; N, 5.74; Zabeleženo: C, 56.53; H, 3.81; Cl, 7.25; N, 5.79.
Šema-389
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (389c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (389a)
Jedinjenje 389a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (386a) (240 mg, 0.564 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (264 mg, 0.790 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (59 mg, 0.085 mmol) i rastvora K2CO3(234 mg, 1.693 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (389a) (288 mg, 92% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 553.2 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (389b)
Jedinjenje 389b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (389a) (288 mg, 0.521 mmol) u MeOH (6 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1 mL, 4.0 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-100%] metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (389b) (229 mg, 100% prinos) kao belo žutu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 439.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (389c)
Jedinjenje 389c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (389b) ((229 mg, 0.506 mmol) u MeOH (6 mL), upotrebom litijum hidroksid hidrata (111 mg, 2.65 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (389c) (132 mg, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 3H), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.34 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-121.10, -123.60; MS (ES+): 425.1 (M+1); MS(ES-): 423.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H18F2N2O4.2HCl.H2O: C, 53.61; H, 4.30; Cl, 13.76; N, 5.44; Zabeleženo: C, 53.54; H, 4.13; Cl, 13.45; N, 5.43.
Šema-390
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (390c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-etil-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (390a)
Jedinjenje 390a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (469e) (350 mg, 0.804 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (306 mg, 1.206 mmol), kalijum acetata (237 mg, 2.412 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(66 mg, 0.080 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-5%] etil 2-(4-etil-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (390a) (326 mg, 84% prinos) kao neprovidno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.19-1.13 (m, 15H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.75; MS (ES+): 505.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (390b)
Jedinjenje 390b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-etil-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (390a) (156 mg, 0.323 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (88 mg, 0.356 mmol), PdCl2(PPh3)2(23 mg, 0.032 mmol) i rastvora K2CO3(134 mg, 0.970 mmol) u vodi (0.3 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-3%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (390b) (111 mg, 61% prinos) kao narandžasto ulje; MS (ES+): 567.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (390c)
Jedinjenje 390c je pripremljeno od (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (390b) (111 mg, 0.196 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.147 mL, 0.588 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Dodat je rastvor 2.0 M LiOH (0.378 mL, 0.757 mmol) i mešan je na 40°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 100 g, eluiranjem sa acetonitrilom
1
u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetnu kiselinu (390c) (11 mg, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.18 (t, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.21; LC, 2.069 min, 98.3%; MS (ES+): 435.2 (M+1); (ES-): 433.1 (M-1).
Šema-391
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (391f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391b)
Jedinjenje 391b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-metoksifenil)acetata (391a) (0.95 g, 3.48 mmol; CAS#1261570-38-0) u dioksanu (8 mL) upotrebom fenilboronske kiseline (0.467 g, 3.83 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.244 g, 0.348 mmol) i rastvora K2CO3(1.442 g, 10.43 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-5%] etil 2-(3-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (391b) (0.67 g, 71% prinos) kao bistro bezbojno gusto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2
7.69 (d, 2H), 7.47 (tq, J=6.8, 0.9 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.19 (t, J=7.1, 0.8 Hz, 3H); MS (ES+): 293 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-hidroksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391c)
Jedinjenje 391c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(3-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391b)(0.67 g, 2.479 mmol) u dihlorometanu (10 mL) upotrebom bor tribromida (4.96 mL, 4.96 mmol, 1M rastvor u DCM). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) etil 2-(3-hidroksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (391c) (0.46 g, 72% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, J=8.5, 6.7 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 257 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391d)
Jedinjenje 391d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (0.448 g, 1.974 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.941 g, 3.59 mmol), etil 2-(3-hidroksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391c) (0.46 g, 1.795 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.318 g, 3.59 mmol) u DCM (25 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%) etil 2-(3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (391d) (0.69 g, 83% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487/489 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391e)
Jedinjenje 391e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391d) (135 mg, 0.290 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (66 mg, 0.319 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg, 0.029 mmol) i rastvora K2CO3(120 mg, 0.870 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-5%] etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (391e) (65 mg) kao bistro bledo-žuto ulje; MS (ES+): 510 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (391f)
Jedinjenje 391f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391e) (65 mg, iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (23 mg, 0.58 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (391f) (50 mg, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 4H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 482 (M+1), (ES-): 480 (M-1); Analiza izračunata za C30H24FNO4.HCl.2H2O: C, 65.04; H, 5.28; Cl, 6.40; N, 2.53: Zabeleženo: C, 65.04; H, 5.00; Cl, 6.74; N, 2.61.
Šema-392
4
Priprema 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)sirćetne kiseline (392g)
Korak-1: Priprema 7-hidroksibenzofuran-6-karbaldehida (392b)
Jedinjenje 392b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-266 od benzofuran-7-ola (392a) (500 mg, 3.73 mmol; CAS#4790-81-2) upotrebom MgCl2(532 mg, 5.59 mmol), Et3N (1.975 mL, 14.17 mmol), paraformaldehida (2.239 g, 74.6 mmol) u anhidrovanom MeCN (25 mL) Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 25 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) 7-hidroksibenzofuran-6-karbaldehid (392b) (133 mg, 22.00% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.27 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.1 Hz, 1H).
Korak-2: Priprema 7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-karbaldehida (392c) Jedinjenje 392c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (125 mg, 0.771 mmol) upotrebom 7-hidroksibenzofuran-6-karbaldehida (392b) (224 mg, 0.771 mmol) i K2CO3(320 mg, 2.313 mmol) u DMF (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanu) 7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-karbaldehid (392c) (255 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H).
Korak-3: Priprema (E)-7-bromo-5-(((6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-il)oksi)metil)benzofurana (392d)
Jedinjenje 392d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-karbaldehida (392c) (250 mg, 0.674 mmol) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (134 mg, 1.078 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor) (0.153 mL, 0.337 mmol) u THF (10 mL) i zagrevanjem na 70°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) (E)-7-bromo-5-(((6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-il)oksi)metil)benzofuran (392d) (322 mg, 100% prinos) kao žuti sirup; MS (ES+): 477.0, 479.9 (M, M+2).
Korak-4: Priprema etil 2-(7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetata (392e)
Jedinjenje 392e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od (E)-7-bromo-5-(((6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)benzofuran-7-il)oksi)metil)benzofuran (392d) (322 mg, 0.674 mmol) in etanol (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.674 mL, 2.70 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetat (392e) (135 mg, 47% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetata (392f)
Jedinjenje 392f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(7-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetata (392e) (125 mg, 0.291 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (68 mg, 0.364 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (31 mg, 0.044 mmol) i K2CO3(121 mg, 0.894 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 12 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%) etil 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetat (392f) (70 mg, 53% prinos) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (dt, J=9.1, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H; MS (ES+): 456.1 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)sirćetne kiseline (392g)
Jedinjenje 392g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)acetata (392f) (68 mg, 0.149 mmol) u THF (10 mL), MeOH (2 mL), upotrebom rastvora litijum hidroksida (14 mg, 0.597 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(7-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)benzofuran-6-il)sirćetne kiseline (392g) (52 mg, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); MS (ES+): 428.10 (M+1), (ES-): 426.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H21NO5.HCl.1.25H2O: C, 64.20; H, 5.08; Cl, 7.29; N, 2.88; Zabeleženo: C, 64.27; H, 5.17; Cl, 7.35; N, 2.89.
Šema-393
Priprema 2-(3-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (393d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393a)
Jedinjenje 393a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(3-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (391d) (328 mg, 0.705 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (268 mg, 1.057 mmol), kalijum acetata (208 mg, 2.115 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(58 mg, 0.070 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-10%] etil 2-(3-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (393a) (331 mg, 92% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393b)
Jedinjenje 393b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393a) (145 mg, 0.283 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom terc-butil (4-hloropiridin-2-il)metilkarbamata (271a) (76 mg, 0.311 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (20 mg, 0.028 mmol) i rastvora K2CO3(117 mg, 0.849 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanu] etil 2-(3-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (393b) (35 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 593 (M+1).
Korak-3: Priprema metil 2-(3-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393c)
Jedinjenje 393c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(3-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393b) (35 mg, od above Korak-2) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1.415 mL, 5.66 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (393c); MS (ES+): 479 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(3-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (393d)
Jedinjenje 393d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(3-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393c) (iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (3 mL), upotrebom NaOH (34.0 mg, 0.849 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(3-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (393d) (10 mg, 8% prinos) kao bledo zelena čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.48-8.32 (m, 3H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.46 (dt, J=8.4, 6.7 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.21 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.41-4.27 (m, 2H), 3.65 (s, 2H); MS (ES+): 465 (M+1), 463 (M-1).
Šema-394
Priprema 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (394c)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(3-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (394a)
Jedinjenje 394a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (393a) (202 mg, 0.394 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (115 mg, 0.434 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (28 mg, 0.039 mmol) i rastvora K2CO3(163 mg, 1.183 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-4% MeOH u DCM] (S)-etil 2-(3-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (394a) (100 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+) 615 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (394b)
Jedinjenje 394b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (S)-etil 2-(3-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (394a) (100 mg, iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (4 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1.971 mL, 7.88 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (394b); MS (ES+): 497 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (394c)
Jedinjenje 394c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (394b) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL), upotrebom NaOH (47 mg, 1.183 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(3-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (394c) (60 mg, 32% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57-8.39 (m, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.47 (dt, J=8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.40 (h, J=4.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+) 483 (M+1), 481 (M-1); Analiza izračunata za C29H23FN2O4.1.15HCl.H2O: C, 64.21; H, 4.86; Cl, 7.52; N, 5.16; Zabeleženo: C, 64.34; H, 4.85; Cl, 7.40; N, 5.18.
1
Šema-395
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)sirćetne kiseline (395c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetata (395a)
Jedinjenje 395a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (182b) (202 mg, 0.394 mmol) u PhMe (10 mL) upotrebom ciklopentilboronske kiseline (84 mg, 0.740 mmol), Pd(OAc)2(8.31 mg, 0.037 mmol), P(Cy)3(20.76 mg, 0.074 mmol) i rastvora K2CO3(169 mg, 1.221 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-15%
2
EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetat (395a) (57 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 606 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetata (395b)
Jedinjenje 395b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetata (395a) (57 mg, iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.463 mL, 1.850 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetat (395b); MS (ES+) 470 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)sirćetne kiseline (395c)
Jedinjenje 395c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)acetata (395b) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL), upotrebom NaOH (44 mg, 1.11 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-ciklopentilfenil)sirćetne kiseline (395c) (20 mg, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.94 (t, J=8.1 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.75 (dd, J=5.4, 2.7 Hz, 2H), 1.69-1.49 (m, 4H); MS (ES+): 456 (M+1), 454 (M-1).
Šema-396
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)sirćetne kiseline (396e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396a)
Jedinjenje 396a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-bromo-2-metoksifenil)acetata (391a) (406 mg, 1.486 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (340 mg, 1.634 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (104 mg, 0.149 mmol) i rastvora K2CO3(616 mg, 4.46 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetat (396a) (250 mg, 61% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 275 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396b)
4
Jedinjenje 396b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396a) (243 mg, 0.886 mmol) u dihlorometanu (10 mL) upotrebom bor tribromida (1.772 mL, 1.772 mmol, 1M rastvor u DCM). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetat (396b) (81 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1, 0.7 Hz, 3H); MS (ES+): 261 (M+1), (ES-): 259 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396c)
Jedinjenje 396c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (121 mg, 0.342 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (163 mg, 0.622 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396b) (81 mg, 0.311 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 229 mg, 0.622 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetat (396c) (138 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+) 596 (M+1).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396d)
Jedinjenje 396d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396c) (138 mg, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (4 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.778 mL, 3.11 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetat (396d); MS (ES+): 482 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)sirćetne kiseline (396e)
Jedinjenje 396e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetata (396d) (iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (25 mg, 0.622 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)sirćetne kiseline (396e) (80 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.22 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 468 (M+1), 466 (M-1); Analiza izračunata za C28H25N3O4.1.5HCl.3H2O: C, 58.36; H, 5.68; Cl, 9.23; N, 7.29; Zabeleženo: C, 58.20; H, 5.48; Cl, 9.32; N, 7.26.
Šema-397
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (397e)
Korak-1: Priprema metil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (397b)
Jedinjenje 397b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (0.920 g, 2.60 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.241 g, 4.73 mmol), metil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (397a) (0.58 g, 2.367 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.738 g, 4.73 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-20%) metil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (397b) (1.08 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): 602/604 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (397c)
Jedinjenje 397c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (397b) (200 mg, 0.345 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (2-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (59 mg, 0.345 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (24 mg, 0.034 mmol) i rastvora K2CO3(143 mg, 1.034 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-20%) metil 2-(3-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (397c) (120 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+) 648 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (397d)
Jedinjenje 397d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (397c) (120 mg, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.861 mL, 3.45 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (397d); MS (ES+): 526 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (397e)
Jedinjenje 397e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (397d) (from above Korak-3) in MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (41 mg, 1.034 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-2′-fluoro-4′-metoksi-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (397e) (76 mg, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=9.3, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.93 (dd, J=12.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 512 (M+1), 511 (M-1); Analiza izračunata za C31H26FNO5.HCl.1.25H2O: C, 65.26; H, 5.21; Cl, 6.21; N, 2.46; Zabeleženo: C, 65.26; H, 5.03; Cl: 6.19; N, 2.62.
Šema-398
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (398c)
Korak-1: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (398a)
Jedinjenje 398a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetats (397b) (193 mg, 0.332 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom 4-fluorofenilboronske kiseline (56 mg, 0.399 mmol; CAS #1765-93-1), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (23 mg, 0.033 mmol) i rastvora K2CO3(138 mg, 0.997 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu od 0-20%) metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (398a) (140 mg) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 618 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (398b)
Jedinjenje 398b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (398a) (140 mg, iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (4 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.831 mL, 3.32 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetat (398b); MS (ES+): 496 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (398c)
Jedinjenje 398c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)acetata (398b) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (40 mg, 0.997 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4′-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (398c) (41 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.19 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.63 (s, 2H).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-115.49; MS (ES+): 482 (M+1), 480 (M-1); Analiza izračunata za C30H24FNO4.HCl.H2O: C, 67.23; H, 5.08; Cl, 6.61; N, 2.61; Zabeleženo: C, 66.94; H, 4.91; Cl, 7.09; N, 2.69.
Šema-399
Priprema 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (399d)
Korak-1: Priprema metil 2-(1-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (399b)
Jedinjenje 399b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (426 mg, 1.206 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (431 mg, 1.644 mmol), metil 2-(1-hidroksinaftalen-2-il)acetata (399a) (237 mg, 1.096 mmol; CAS#888739-82-0) i E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 604 mg, 1.644 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-20%) metil 2-(1-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetat (399b) (75 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 574 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (399c)
1
Jedinjenje 399c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(1-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (399b) (75 mg, iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1.096 mL, 4.38 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetat (399c); MS (ES+): 452 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (399d)
Jedinjenje 399d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (399c) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (132 mg, 3.29 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (399d) (18 mg, 4% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.07 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 8.00-7.87 (m, 3H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.47 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.84 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1).
Šema-400
2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)sirćetne kiseline (400e)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-hidroksinaftalen-1-il)acetata (400b)
Jedinjenje 400b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od nafto[2,1-b]furan-2(1H)-ona (400a) (170 mg, 0.923 mmol; CAS#4352-63-0) u MeOH (10 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 2.307 mL, 9.23 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-hidroksinaftalen-1-il)acetat (400b) (200 mg, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.78 (td, J=7.2, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.59 (s, 3H).
Korak-2: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetata (400c)
Jedinjenje 400c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (345 mg, 0.977 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (349 mg, 1.332 mmol), metil 2-(2-hidroksinaftalen-1-il)acetata (400b) (192 mg, 0.888 mmol) i E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 489 mg, 1.332 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-20%) metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetat (400c) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 574 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetata (400d)
Jedinjenje 400d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetata (400c) (iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1.110 mL, 4.44 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetat (400d); MS (ES+) 452 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)sirćetne kiseline (400e)
Jedinjenje 400e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)acetata (400d) (iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (107 mg, 2.66 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-1-il)sirćetne kiseline (400e) (53 mg, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 4H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.37 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Analiza izračunata za C28H23NO4.HCl.1.25H2O: C, 67.74; H, 5.38; Cl, 7.14; N, 2.82; Zabeleženo: C, 67.54; H, 5.31; Cl, 7.20; N, 2.93.
4
Šema-401
Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (401e)
Korak-1: Priprema metil 2-(3-hidroksinaftalen-2-il)acetata (401b)
Jedinjenje 401b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od nafto[2,3-b]furan-2(3H)-ona (401a) (100 mg, 0.543 mmol; CAS#4420-43-3) u MeOH (10 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 1.357 mL, 5.43 mmol) i mešanjem na 60°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-hidroksinaftalen-2-il)acetat (401b) (114 mg, 97% prinos) kao magenta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.36 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
Korak-2: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (401c)
Jedinjenje 401c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (130d) (205 mg, 0.580 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (207 mg, 0.791 mmol), metil 2-(3-hidroksinaftalen-2-il)acetata (401b) (114 mg, 0.527 mmol) i E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 290 mg, 0.791 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-20%) metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetat (401c) (108 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 574 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (401d)
Jedinjenje 401d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(3-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (401c) (108 mg, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.659 mL, 2.64 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetat (401d); MS (ES+) 452 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (401e)
Jedinjenje 401e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)acetata (401d) (iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (3 mL), upotrebom rastvora natrijum hidroksida (63 mg, 1.582 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCl so 2-(3-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)naftalen-2-il)sirćetne kiseline (401e) (49 mg, 21% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35 (ddd, J=8.0, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Analiza izračunata za C28H23NO4.HCl.1.5H2O: C, 67.13; H, 5.43; Cl, 7.08; N, 2.80; Zabeleženo: C, 67.24; H, 5.24; Cl, 7.18; N, 2.90.
Šema-402
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (402f)
Korak-1: Priprema (S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (402b)
Jedinjenje 402b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetanona (402a) (250 mg, 1.064 mmol; CAS#1646556-83-3; pripremljeno prema postupku prikazanom od strane Belanger, David B. et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2015009977, 22 Jan.2015) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (258 mg, 2.127 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (728 mg, 3.19 mmol) i zagrevanjem na 65°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0 do 10%) (S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamid (402b) (80 mg) kao žuto ulje; MS (ES+): 360/362 (M+Na).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (402c)
Jedinjenje 402c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (402b) (80 mg, iz gornjeg Koraka-1) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom natrijum borohidrida (80 mg, 2.127 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0 do 40%) (+)-(S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (402c) (53 mg, 15% prinos) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (ddt, J=8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dtd, J=15.9, 7.2, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (tt, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=58.3, 8.1 Hz, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 4.77-4.41 (m, 2H), 1.10 (d, J=5.4 Hz, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.79, -218.57; MS (ES+) 340/342 (M+1); Optička rotacija [α]D=+24 (c=0.025, MeOH)
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (402d)
Jedinjenje 402d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (75 mg, 0.171 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (402c) (53 mg, 0.156 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(11 mg, 0.016 mmol) i rastvora K2CO3(65 mg, 0.467 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (402d) (53 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 570 (M+1).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (402e)
Jedinjenje 402e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (402d) (53 mg, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.389 mL, 1.558 mmol) i zagrevanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (402e); MS (ES+) 452 (M+1);
Korak-5: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (402f)
Jedinjenje 402f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (402e) (iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (3 mL) upotrebom rastvora NaOH (18.69 mg, 0.467 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (402f) (31 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.07-4.89 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 438 (M+1), 436 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F2NO4.1.15HCl.2H2O: C, 58.26; H, 5.11; Cl, 7.91; N, 2.72; Zabeleženo: C, 58.52; H, 4.85; Cl, 7.76; N, 2.73; Optička rotacija [α]D=+3.02 (c=0.265, MeOH).
Šema-403
Priprema (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (403e)
Korak-1: Priprema (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (403a)
Jedinjenje 403a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetanona (402a) (729 mg, 3.10 mmol; CAS#1646556-83-3; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Belanger, David B. et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2015009977, 22 Jan.2015) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (752 mg, 6.20 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (2123 mg, 9.31 mmol) i zagrevanjem na 65°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0 do 10%)
1
(R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamid (403a) kao žuto ulje; MS (ES+): 360/362 (M+Na).
Korak-2: Priprema (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (403b)
Jedinjenje 403b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetilidene)-2-metilpropan-2-sulfnamida (403a) (iz gornjeg Koraka-1) u tetrahidrofuranu (15 mL) upotrebom natrijum borohidrida (235 mg, 6.20 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0 do 40%) (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (403b) (202 mg, 19% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (ddt, J=8.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dddd, J=15.8, 8.3, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (tdd, J=7.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=58.4, 8.0 Hz, 1H), 4.86 (dt, J=14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.77-4.40 (m, 2H), 1.10 (dd, J=5.5, 0.7 Hz, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.78, -218.58; MS (ES+): 340/342 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (403c)
Jedinjenje 403c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (59a) (130 mg, 0.297 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-fluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (403b) (92 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(19 mg, 0.027 mmol) i rastvora K2CO3(112 mg, 0.811 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (403c) (103 mg) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 592 (M+Na).
Korak-4: Priprema metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (403d)
11
Jedinjenje 403d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (403c) (103 mg, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 0.676 mL, 2.70 mmol) i zagrevanjem na 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (403d); MS (ES+) 452 (M+1).
Korak-5: Priprema (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (403e)
Jedinjenje 403e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (403d) (iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (3 mL) upotrebom rastvora NaOH (32 mg, 0.811 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (-)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (403e) (73 mg, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (dtd, J=12.4, 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.09-4.87 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 1H), 3.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.21, -223.44; MS (ES+): 438 (M+1), (ES-): 436 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F2NO4.HCl.1.75H2O: C, 59.41; H, 5.09; Cl, 7.01; N, 2.77; Zabeleženo: C, 59.46; H, 4.93; Cl, 7.12; N, 2.76; Optička rotacija [α]D=-1.724 (c=0.58, MeOH).
Šema-404 (nije prema predmetnom pronalasku)
12
Priprema 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (404c)
Korak-1: Priprema metil 2-(2-((((benziloksi)karbonil)(7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetata (404a)
U rastvor metil 2-(2-(((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetata (378a) (320 mg, 0.64 mmol) u DCM (10 mL) dodat je 30% CBz-Cl u PhMe (0.757 mL, 1.279 mmol) i jod (3.24 mg, 0.013 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakcija je razblažena sa DCM (20 mL), isprana zasićenim Na2S2O3(25 mL), H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL) sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio metil 2-(2-((((benziloksi)karbonil)(7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetat (404a) (175 mg) kao bezbojno ulje.
1
Korak-2: Priprema metil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)acetata (404b)
Jedinjenje 404b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od metil 2-(2-((((benziloksi)karbonil)(7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)amino)metil)fenil)acetata (404a) (175 mg, iz gornjeg Koraka-1) u metanolu (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.160 mL, 0.639 mmol) i mešanjem at 40°C u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, metil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)acetat (404b).
Korak-3: Priprema 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (404c)
Jedinjenje 404c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od metil 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)acetata (404b) (iz Koraka-2 u prethodnom tekstu) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (26 mg, 0.639 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18, 100 g, 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-(((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)((benziloksi)karbonil)amino)metil)fenil)sirćetne kiseline (404c) (85 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.19 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ES+): 521 (M+1), 519 (M-1).
Šema-405
14
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (405e)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (405a)
Jedinjenje 405a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (2.5 g, 9.12 mmol) u dioksanu (50 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (2.90 g, 10.94 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.960 g, 1.368 mmol) i rastvora K2CO3(3.78 g, 27.4 mmol) u vodi (6 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 11.5 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima (1:0 do 1:2)] (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (405a) (1.51 g, 44%) kao žutu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.85 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.40 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H); Optička rotacija [α]D=+35.56 (c=0.315, MeOH)
1
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405b)
Jedinjenje 405b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (405a) (440 mg, 1.170 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom trifenilfosfina (460 mg, 1.754 mmol), etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (240 mg, 1.170 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 644 mg, 1.754 mmol) u DCM (12 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima (1:0 do 1:1)] (+)-(S)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (405b) (594 mg, 90%) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 564.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=+25.12 (c=0.43, MeOH)
Korak-3: Priprema (S)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405c)
Jedinjenje 405c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od (+)-(S)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405b) (500 mg, 0.887 mmol) u metanolu (25 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (52.7 mg, 0.222 mmol) i natrijum borohidrida (201 mg, 5.32 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.192 mL, 1.774 mmol) za gašenje. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/DMA80 (1:0 do 0:1)] (S)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (405c) (124 mg, 25%). MS (ES+): 568.20 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (405d)
1
U rastvor (S)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405c) (120 mg, 0.211 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) dodat je 3 N vodeni HCl (0.211 mL, 0.634 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (405d) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-5: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (405e)
Jedinjenje 405e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405d) (0.211 mmol, iz gornjeg Koraka-4) u MeOH (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (72.3 mg, 1.688 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa (1:0 do 0:1) MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (405e) (59 mg, 16% za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.54 (m, 4H), 8.47 (s, 3H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.35; MS (ES+): 436.10 (M+1); MS (ES-): 434.10 (M-1); Analiza izračunata za C24H22FN3O4.3.0HCl.2.75 H2O: C, 48.50; H, 5.17; N, 7.07; Zabeleženo: C, 48.71; H, 5.55; N, 6.53.
Šema-406
1
Priprema 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (406e)
Korak-1: Priprema (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (406a)
Jedinjenje 406a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od etil 2-(2-((2-formil-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (98b) (1.2 g, 2.58 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.394 g, 3.23 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (1.084 mL, 5.17 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 14 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (1:0 do 2:1)] (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((2-(((tercbutilsulfinil)imino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (406a) (965 mg, 66%) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.07 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H); Optička rotacija [α]D=+61.76 (c=0.34, MeOH)
Korak-2: Priprema (-)-(R)-etil 2-(2-((2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406b)
Jedinjenje 406b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406a) (0.92 g, 1.621 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom
1
natrijum borohidrida (0.125 g, 3.24 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] (-)-(R)-etil 2-(2-((2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (406b) (722 mg, 78%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 5.99 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.48-4.23 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 570.00 (M+1); Optička rotacija [α]D=-10.34 (c=0.29, MeOH)
Korak-3: Priprema (-)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406c)
Jedinjenje 406c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (-)-(R)-etil 2-(2-((2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406b) (500 mg, 0.878 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (247 mg, 1.317 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(123 mg, 0.176 mmol) i rastvora K2CO3(364 mg, 2.63 mmol) u vodi (1.8 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 4:1)] (-)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (406c) (340 mg, 71%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 549.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=-21.33 (c=0.15, MeOH)
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406d)
Jedinjenje 406d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (-)-(R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406c) (310 mg, 0.565 mmol) u THF (5 mL) upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.565 mL, 1.695 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo
1
je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (406d) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-5: Priprema 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (406e)
Jedinjenje 406e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406d) (0.565 mmol, iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (194 mg, 4.52 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, 100 g, eluiranjem sa MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((2-(aminometil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (406e) (115 mg, 81%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 6H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 417.10 (M+1); MS (ES-): 415.20 (M-1); Analiza izračunata za C25H24N2O4.1.95HCl.1.5 H2O: C, 58.35; H, 5.67; Cl, 13.43; N, 5.44; Zabeleženo: C, 58.27; H, 5.37; N, 5.33; Cl, 13.13.
Šema-407
2
Priprema 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)sirćetne kiseline (407d)
Korak-1: Priprema 7-bromobenzofuran-5-karbonil azida (407a)
Difenil fosforil azid (0.461 mL, 2.074 mmol) dodat je u suspenziju 7-bromobenzofuran-5-karboksilne kiseline (15a) (500 mg, 2.074 mmol), TEA (0.289 mL, 2.074 mmol) u THF (40 mL), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 7-bromobenzofuran-5-karbonil azid (407a) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-2: Priprema metil 2-(1-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetata (407b)
Suspenzija 7-bromobenzofuran-5-karbonil azida (407a) (2.074 mmol, iz gornjeg Koraka-1) u toluenu (60 mL) zagrevana je na refluksu u trajanju od 0.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je trietilamin (0.442 mL, 3.17 mmol), metil 2-(pirolidin-2-il)acetat hidrohlorid (120 mg, 0.635 mmol; CAS#1263378-78-4) i zagrevana je na refluksu u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (120 mL), isprana vodom (75 mL), fiziološkim rastvorom (75 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] da bi se dobio metil 2-(1-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetat (407b) (241 mg, 30% prinos za 2-koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53-3.25 (m, 2H), 2.79 (dd, J=15.3, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=15.3, 9.5 Hz, 1H), 2.13-1.57 (m, 4H); MS (ES+): 381.00 & 382.00 (M+1).
Korak-3: Priprema metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetata (407c)
Jedinjenje 407c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 2-(1-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetata (407b) (235 mg, 0.616 mmol) u
21
dioksanu (12 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (173 mg, 0.925 mmol), rastvora K2CO3(256 mg, 1.849 mmol) u vodi (1.2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(87 mg, 0.123 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 4:1)] metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetat (407c) (66 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 408.20 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)sirćetne kiseline (407d)
Jedinjenje 407d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)acetata (407c) (63 mg, 0.155 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (40 mg, 0.928 mmol) u vodi (4 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, 100 g, eluiranjem sa MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(1-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-2-il)sirćetne kiseline (407d) (10 mg, 16%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.84 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.79 (dd, J=15.7, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=15.6, 9.8 Hz, 1H), 2.10-1.65 (m, 4H); MS (ES+): 394.10 (M+1); MS (ES-): 392.15 (M-1).
Šema-408
22
Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (408e)
Korak-1: Priprema ((R)-terc-butil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (408a)
Jedinjenje 408a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1, od 7-bromobenzofuran-5-amin hidrohlorida (216b) (240 mg, 0.966 mmol) u DMF (12 mL) upotrebom (R)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (260 mg, 1.207 mmol), DIPEA (0.673 mL, 3.86 mmol) i HATU (551 mg, 1.449 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] ((R)-tercbutil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (408a) (342 mg, 87%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 6H); MS (ES-): 406.90 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamida (408b)
Jedinjenje 408b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od ((R)-tercbutil 2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (408a) (330 mg, 0.806 mmol) upotrebom TFA (0.621 mL, 8.06 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo, posle obrade,
2
(R)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamid (408b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-3: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (408c)
Jedinjenje 408c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-382 od (R)-N-(7-bromobenzofuran-5-il)pirolidin-2-karboksamida (408b) (249 mg, 0.806 mmol), etil 2-bromoacetata (0.134 mL, 1.209 mmol), K2CO3(557 mg, 4.03 mmol) u DMF (8 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] (R)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetat (408c) (234 mg, 74% za dva koraka) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72-3.44 (m, 3H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 1H), 2.30-2.06 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 395.00 (M+1).
Korak-4: Priprema (R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (408d)
Jedinjenje 408d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (R)-etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (408c) (220 mg, 0.557 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (156 mg, 0.835 mmol), K2CO3(231 mg, 1.670 mmol) u vodi (1 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (78 mg, 0.111 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] (R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetat (408d) (97 mg, 41%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.74-3.44 (m, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 1.98-1.64 (m, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 422.100 (M+1).
24
Korak-5: Priprema (R)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (408e)
Jedinjenje 408e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od (R)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)acetata (408d) (90 mg, 0.214 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (54.9 mg, 1.281 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa (1:0 do 0:1) ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl)] HCl so (R)-2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)karbamoil)pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (408e) (14 mg, 17%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.43-4.02 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 1H); MS (ES+): 394.20 (M+1); MS (ES-): 392.10 (M-1).
Šema-409
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (409f)
Korak-1: Priprema 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-ol (409b)
Jedinjenje 409b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-115 od metil 4-hidroksi-2-metilbenzofuran-6-karboksilata (409a) (2.4 g, 11.64 mmol; CAS#314725-17-2) u
2
THF (40 mL) upotrebom litijum aluminijum hidrid (0.663 g, 17.46 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 21 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-ol (409b) (1.40 g, 68%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.38 (d, J=1.2 Hz, 3H); MS (ES+): 201.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-il trifluorometansulfonata (409c)
Jedinjenje 409c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-115 od 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-ola (409b) (1.37 g, 7.69 mmol) u DMF (25 mL) upotrebom 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (2.80 g, 7.69 mmol), trietilamina (2.143 mL, 15.38 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 4:1)] 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-il trifluorometansulfonat (409c) (1.747 g, 73%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J=1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.2 Hz, 3H); MS (ES-): 309.80 (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (409d)
Jedinjenje 409d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od 6-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-4-il trifluorometansulfonata (409c) (1.7 g, 5.48 mmol) u DCM (40 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.156 g, 8.22 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (1.481 g, 8.22 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 3.02 g, 8.22 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 5:1)] etil 2-(2-((2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (409d) (2.09 g, 81%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.50 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.00 (M+1).
2
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (409e)
Jedinjenje 409e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (409d) (600 mg, 1.270 mmol) u dioksanu (12 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (391 mg, 1.905 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (320 mg, 3.81 mmol) u vodi (1.2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(267 mg, 0.381 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (409e) (208 mg, 37%) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.50 (m, 2H), 7.37 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.45 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 448.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (409f)
Jedinjenje 409f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (409e) (180 mg, 0.402 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (101 mg, 2.413 mmol) u vodi (8 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (409f) (128 mg, 70%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (d, J=1.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.94; MS (ES+): 420.10 (M+1); MS (ES-): 418.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO4.1.0 HCl: C, 65.86; H, 5.08; N, 3.07; Cl, 7.78; Zabeleženo: C, 65.42; H, 4.80; N, 3.15; Cl, 7.89.
2
Šema-410
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)sirćetne kiseline (410d)
Korak-1: Priprema (-)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410a)
Jedinjenje 410a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (269f) (547 mg, 1.403 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom trifenilfosfina (460 mg, 1.754 mmol), etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (240 mg, 1.170 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 644 mg, 1.754 mmol) u DCM (12 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima (1:0 do 1:1)] (-)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (410a) (661 mg) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 577.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=-3.12 (c=0.685, MeOH)
2
Korak-2: Priprema (-)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410b)
Jedinjenje 410b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od (-)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410a) (420 mg, 0.728 mmol) u metanolu (22 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (43 mg, 0.182 mmol) i natrijum borohidrida (165 mg, 4.37 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.157 mL, 1.457 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 6:1)] (-)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (410b) (128 mg) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 581.30 (M+1); Optička rotacija [α]D=-2.20 (c=0.27, MeOH)
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)acetata (410c)
Jedinjenje 410c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-405 od (-)-etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410b) (120 mg, 0.207 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.207 mL, 0.620 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)acetat (410c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 477.10 (M+1).
Korak-4: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)sirćetne kiseline (410d)
Jedinjenje 410d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)acetata (410c) (0.099 g, 0.207 mmol) u MeOH (5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.071 g, 1.656 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa (1:0 do 0:1) MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-
2
fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-(aminometil)fenil)sirćetne kiseline (410d) (43 mg, 13% za 4 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.01 (s, 3H), 8.46 (s, 3H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.04-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.98-4.72 (m, 3H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.72; MS (ES+): 449.10 (M+1); MS (ES-): 447.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H25FN2O4.1.85HCl.3H2O: C, 54.79; H, 5.81; N, 4.91; Cl, 11.51; Zabeleženo: C, 54.41; H, 5.64; N, 4.71; Cl, 11.15; Optička rotacija [α]D=+20.69 (c=0.145, MeOH).
Šema-411
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (411e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (411a)
Jedinjenje 411a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (4.1 g, 18.06 mmol) u dioksanu (150 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (6.34 g, 18.06 mmol), rastvora kalijum karbonata (7.49 g, 54.2 mmol) u vodi (15 mL), Pd(PPh3)2Cl2(1.901 g, 2.71 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 35% etil acetatom u heksanima) terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (411a) (3.14 g, 47% prinos) kao svetlo braon gumastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.24 (m, 4H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.94.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (411b)
Jedinjenje 411b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (411a) (434 mg, 1.170 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom trifenilfosfina (460 mg, 1.754 mmol), etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (240 mg, 1.170 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 644 mg, 1.754 mmol) u DCM (12 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 30% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (411b) (527 mg, 81% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 7H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.79; MS (ES+): 581.20 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (411c)
Jedinjenje 411c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (411b) (200 mg, 0.358 mmol) u THF (9 mL) i vodi (0.8 mL), upotrebom acetamida (127 mg, 2.148 mmol), paladijum(II) hlorida (19 mg, 0.107 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 5%] etil 2-
1
(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (411c) (130 mg, 63.0%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.26 (m, 8H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.70; MS (ES+): 599.20 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (411d)
Jedinjenje 411d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (411c) (120 mg, 0.208 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.309 mL, 4.16 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (411d) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 477.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (411e)
Jedinjenje 411e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (411d) (0.208 mmol, iz gornjeg Koraka-4) u THF/metanolu (5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.071 g, 1.664 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (411e) (56 mg, 60% za 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.63 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.26; MS (ES+): 449.10 (M+1); Analiza izračunata za C25H21FN2O4.HCl.2H2O: C, 57.64; H, 5.03; N, 5.38; Cl, 6.81; Zabeleženo: C, 57.38; H, 4.84; N, 5.31; Cl, 6.55.
2
Šema-412
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (412b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (412a)
Jedinjenje 412a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-405 od (-)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410a) (88 mg, 0.153 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.153 mL, 0.458 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (412a) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 473.20 (M+1).
Korak-2: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (412b)
Jedinjenje 412b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (412a) (0.153 mmol; iz gornjeg Koraka-1) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.052 g, 1.224 mmol) u vodi (4 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (412b) (30 mg, 44% prinos za 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.97 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.94-4.69 (m, 3H), 3.69 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.51; MS (ES+): 445.10 (M+1); Analiza izračunata za C26H21FN2O4.HCl.1.75H2O: C, 60.94; H, 5.02; N, 5.47; Zabeleženo: C, 61.00; H, 4.96; N, 5.45; Optička rotacija [α]D=+16.521 (c=0.115, MeOH).
Šema-413
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413m) i 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413n)
Korak-1: Priprema metil 3-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoata (413a) i metil 5-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoata (413b)
4
U rastvor metil 4-hidroksi-2-metilbenzoata (2.0 g, 12.04 mmol; CAS#57556-31-7) u DCM (10 mL) na 0°C dodat je brom (2.116 g, 13.24 mmol) u DCM (5 mL) ukapavanjem tokom perioda od 1 h. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, ugašena ledom (30 g). Organski sloj je odvojen, ispran sa H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) da bi se dobila neodvojiva 1:1 smeša metil 5-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoata (413b) i metil 3-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoata (413a) (2.90 g, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.28-10.81 (m, 2H), 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94-6.76 (m, 2H), 3.77 (dd, J=3.2, 1.0 Hz, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS: t=2.38-2.41 min; MS (ES-): 243/245.
Korak-2: Priprema metil 3-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoata (413c) i metil 5-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoata (413d)
Jedinjenja 413c i 413d su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-382 od smeše koja sadrži metil 3-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoat (413a) i metil 5-bromo-4-hidroksi-2-metilbenzoat (413b) (2.90 g, 11.83 mmol; iz gornjeg Koraka-1), bromoacetaldehid dietil acetala (3.50 g, 17.75 mmol), K2CO3(3.27 g, 23.67 mmol) u DMF (10 mL) i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-15%] neodvojivu 1:1.2 smešu metil 3-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoata (413c) i metil 5-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoata (413d) (3.08 g, 72.1% prinos) kao bistro bezbojno ulje:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, za čisto Jedinjenje 413d) δ 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.85 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.55 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 6H); MS (ES+): 383/385.
Korak-3: Priprema metil 7-bromo-6-metilbenzofuran-5-karboksilata (413e) i metil 7-bromo-4-metilbenzofuran-5-karboksilata (413f)
Jedinjenja 413e i 413f su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-390 od smeše koja sadrži metil 3-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoat (413c) i metil 5-bromo-4-(2,2-dietoksietoksi)-2-metilbenzoat (413d) (3.08 g, 8.53 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u anhidrovanom PhMe (30 mL) upotrebom Amberlyst 15 (0.869 g, 8.53 mmol) i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 16 h sa istovremenim uklanjanjem vode upotrebom Dean-Stark aparata. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-11%] neodvojivu 1:1.8 smešu metil 7-bromo-6-metilbenzofuran-5-karboksilata (413e) i metil 7-bromo-4-metilbenzofuran-5-karboksilata (413f) (0.59 g, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6; 1:1.8 smeša) δ 8.21 (d, J=2.1 Hz, 0.65H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 0.35H), 8.11 (d, J=4.0 Hz, 0.35H), 7.98 (s, 0.65H), 7.37 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 0.65H), 7.16 (dd, J=2.2, 1.3 Hz, 0.35H), 3.86 (s, 1.05H), 3.85 (3, 1.95H), 2.69 (s, 1.95H), 2.65 (s, 0.35H).
Korak-4: Priprema (7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metanol (413g) i (7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metanola (413h)
Jedinjenja 413g i 413h su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od smeše koja sadrži metil 7-bromo-6-metilbenzofuran-5-karboksilat (413e) i metil 7-bromo-4-metilbenzofuran-5-karboksilat (413f) (0.47 g, 1.747 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (4.02 mL, 4.02 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu) neodvojivu 1:1.8 smešu (7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metanola (413g) i (7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metanola (413h) (0.38 g, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6za čisto jedinjenje 413h) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (413i) i etil 2-(2-((7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (413j)
Jedinjenja 413i i 413j su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od smeše koja sadrži (7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metanol (413g) i (7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metanol (413h) (380 mg, 1.576 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (827 mg, 3.15 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (369 mg, 2.049 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1158 mg, 3.15 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-15%) neodvojivu 1:1.8 smešu etil 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (413i) i etil 2-(2-((7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (413j) (500 mg, 1.240 mmol, 79% prinos) kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo posle stajanja na vazduhu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6za čisto jedinjenje 413j) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J=2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.9, 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H). LC-MS: t=2.97 min; MS (ES+): 425/427 (M+Na).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (413k) i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (4131)
Jedinjenja 413k i 4131 su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od smeše koja sadrži etil 2-(2-((7-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (413i) i etil 2-(2-((7-bromo-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (413j) (290 mg, 0.719 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (162 mg, 0.863 mmol), K2CO3(298 mg, 2.157 mmol) u vodi (1 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (51 mg, 0.072 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM] beodvojivu smešu jedinjenja 413k i 4131 (272 mg) as a pale colorless oil (272 mg); MS (ES+): 430 (M+1).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413m) i 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413n)
Jedinjenja 413m i 413n su pripremljena prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od smeše koja sadrži etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (413k) i etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (4131) (272 mg, iz gornjeg Koraka-6) u MeOH (4 mL) upotrebom NaOH (86 mg, 2.157 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18100g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413m) (12 mg, 0.030 mmol, 4% prinos) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.41 (dt, J=6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); MS (ES+): 402 (M+1), (ES-): 400 (M-1) i HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (413n) (40 mg, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.92 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+): 402 (M+1) (ES-): 400 (M-1).
Šema-414
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (414b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (414a)
Jedinjenje 414a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (411b) (200 mg, 0.358 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.532 mL, 7.16 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (414a) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 459.15 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (414b)
Jedinjenje 414b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (414a) (0.358 mmol; iz gornjeg Koraka-1) u MeOH/THF (5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (123 mg, 2.86 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (414b) (74 mg, 48% prinos) (74 mg, 48%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 3H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.46; MS (ES+): 446.20 (M+1); MS (ES-): 431.10 (M-1); Analysis calculated C25H19FN2O4.HCl.1.25H2O: C, 61.35; H, 4.63; N, 5.72; Zabeleženo: C, 61.22; H, 4.47; N, 5.60.
Šema-415
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (415e)
Korak-1: Priprema 5-(hlorometil)-7-jodo-2-(metoksimetil)benzofurana (415a)
Jedinjenje 415a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-257 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (1.0 g, 3.14 mmol) u DCM (10 mL) dodat je na 0°C SOCl2(0.748 g, 6.28 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 1-2% EtOAc u n-heptanu) 5-(hlorometil)-7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran (415a) (0.90 g, 85.71%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415b)
Jedinjenje 415b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od 5-(hlorometil)-7-jodo-2-(metoksimetil)benzofurana (415a) (0.5 g, 1.48 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (0.431 g, 2.22 mmol), CS2CO3(0.482 g, 1.48 mmol) u DMSO (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 1-3% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (415b) (0.5 g, 68.49%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415c)
Jedinjenje 415c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415b) (0.5 g, 1.01 mmol) u acetonitrilu (12.5 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (0.505 g, 1.51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.070 g, 0.10 mmol) i rastvora Na2CO3(0.32 g, 3.03 mmol) u vodi (4 mL) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 1-3% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-
4
metilfenil)acetat (415c) (0.30 g, 513%) kao prljavo belu polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.65 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415d)
Jedinjenje 415d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415c) (150 mg, 0.261 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.388 mL, 5.23 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (415d), koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 474.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (415e)
Jedinjenje 415e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (415d) (0.262 mmol; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (90 mg, 2.095 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (415e) (33 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.96 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J=7.5, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 446.20 (M+1); MS (ES-): 444.10 (M-1); Analiza izračunata za C27H27NO5.HCl.H2O: C, 64.86; H, 6.05; N, 2.80; Zabeleženo: C, 64.48; H, 5.85; N, 2.82.
41
Šema-416
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (416d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (416a)
Jedinjenje 416a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (4.0 g, 12.57 mmol) u dioksanu (75 mL) upotrebom terc-butil 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (34a) (4.42 g, 12.57 mmol), rastvora kalijum karbonata (5.21 g, 37.7 mmol) u vodi (9 mL), Pd(PPh3)2Cl2(1.324 g, 1.886 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (416a) (3.54 g, 68% prinos) kao svetlo braon gumastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.23 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 5.27 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.16.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416b)
42
Jedinjenje 416b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (416a) (875 mg, 2.105 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (690 mg, 2.63 mmol), etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (360 mg, 1.754 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 966 mg, 2.63 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 to 30% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (416b) (1.41 g) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.52-7.29 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416c)
Jedinjenje 416c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416b) (230 mg, 0.382 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.567 mL, 7.63 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (416c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 503.20 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (416d)
Jedinjenje 416d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416c) (0.382 mmol, iz gornjeg Koraka-3) u THF/metanolu (7 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (128 mg, 3.06 mmol) u vodi (7 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-
4
(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (416d) (54 mg, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 3H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.72; MS (ES+): 475.20 (M+1); Analiza izračunata za C27H23FN2O5.HCl.1.75 H2O: C, 59.78; H, 5.11; N, 5.16; Cl, 6.54; Zabeleženo: C, 59.58; H, 4.73; N, 4.94; Cl, 6.83.
Šema-417
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (417e)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-metoksifenil)acetata (417a)
Jedinjenje 417a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-224 od etil 2-(4-bromo-2-metoksifenil)acetata (391a) (3.5 g, 12.81 mmol) u dioksanu (52.5 mL) upotrebom acetamida (1.53 g, 25.90 mmol), (napomena: acetamid je sušen preko P2O5pre upotrebe), Cs2CO3(12.52 μm 38.42 mmol), dicikloheksil(2′,4′,6′-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS) (2.74 g, 5.74 mmol), Pd2(dba)3(1.76 g, 1.92 mmol) i zagrevanjem na 105-110°C u trajanju od 6 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 25% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-acetamido-2-metoksifenil)acetat (417a) (2.5 g, 78%) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07
44
(s, 1H), 4.04 (q, J=7.1, Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1, Hz, 3H); MS (ES+): 252.1 (M+1); (ES-) 250.1 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b)
Jedinjenje 417b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(4-acetamido-2-metoksifenil)acetata (417a) (350 mg, 1.39 mmol) u dihlorometanu (7 mL) upotrebom bor tribromida (0.6 mL, 1.395 g, 5.57 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 25% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetat (417b) (240 mg, 73%) kao uljastu masu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.27-1.11 (t, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (417c)
Jedinjenje 417c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od tercbutil 3-(5-(hlorometil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (309d) (0.45 g, 1.08 mmol) upotrebom etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (0.385 g, 1.62 mmol), Cs2CO3(0.351 g, 1.08 mmol) u DMSO (4.5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 70-75% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (417c) (0.3 g, 46%) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 617.2 (M+1), (ES-): 615.2 (M-1).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (417d)
4
Jedinjenje 417d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (417c) (250 mg, 0.405 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.602 mL, 8.11 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (417d) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 517.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (417e)
Jedinjenje 417e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (417d) (0.381 mmol; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (131 mg, 3.05 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (417e) (32 mg, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS (ES+): 489.20 (M+1); MS (ES-): 487.15 (M-1); Analiza izračunata za C28H28N2O6.HCl.3H2O: C, 58.08; H, 6.09; N, 4.84; Cl, 6.12; Zabeleženo: C, 58.19; H, 5.89; N, 4.88; Cl, 6.37.
Šema-418
4
Priprema (S)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (418c)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-(azidokarbonil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (418a)
Jedinjenje 418a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-143 od 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-karboksilne kiseline (130c) (1 g, 2.72 mmol) u toluenu (15 mL) upotrebom trietilamina (0.379 μL, 2.72 mmol), difenil fosforazidata (0.607 mL, 2.72 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 4g, eluiranjem sa DCM) terc-butil 3-(5-(azidokarbonil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (418a) (0.8 g, 75% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.47 (q, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak-2: Priprema (S)-terc-butil 3-(5-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (418b)
4
Rastvor terc-butil 3-(5-(azidokarbonil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (418a) (80 mg, 0.204 mmol) u toluenu (10 mL) zagrevan je na refluksu u trajanju od 1.5 h, hlađen do sobne temperature i dodat je rastvor (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-2-karboksamida (277c) (52 mg, 0.204 mmol) u THF (5 mL), trietilamin (0.057 mL, 0.408 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] da bi se dobio (S)-terc-butil 3-(5-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (418b) (117 mg, 0.188 mmol, 92% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 3H), 7.53-7.21 (m, 5H), 7.20-7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 3H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 1H), 3.50 (q, J=8.5, 7.9 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 643.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema (S)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (418c)
Jedinjenje 418c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 3-(5-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-1-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (418b) (117 mg, 0.188 mmol) u DCM (3 mL) upotrebom TFA (0.290 mL, 3.77 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-N1-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N2-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (418c) (45 mg, 46% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.66 (dt, J=11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.14 (dd, J=11.3, 7.6 Hz, 1H), 2.01-1.80 (m, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.77. MS (ES+): 521.2 (M+1); (ES-): 519.1 (M-1), 555.1 (M+Cl); Analiza izračunata za C28H26ClFN4O3.HCl.2H2O: C, 56.67; H, 5.26; Cl, 11.95; N, 9.44; Zabeleženo: C, 56.67; H, 5.08; Cl, 11.95; N, 9.34.
Šema-419
4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (419c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (419a)
Jedinjenje 419a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-cijano-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257g) (1.2 g, 2.52 mmol) u acetonitrilu (24 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.0 g, 3.02 mmol), rastvora Na2CO3(0.668 g, 6.31 mmol) u vodi (1.2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.265 g, 0.378 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 40% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (419a) (550 mg, 40%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.37 (m, 4H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (d,
4
J=1.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): (553.2); (ES-): (M-1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (419b)
Jedinjenje 419b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (419a) (320 mg, 0.577 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.857 mL, 11.54 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (419b) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 455.20 (M+1)
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (419c)
Jedinjenje 419c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (419b) (0.577 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (198 mg, 4.62 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (419c) (11 mg, 4%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, razmena D2O) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H); MS (ES+): 427.10 (M+1).
Šema-420
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (420e)
Korak-1: Priprema terc-butil((5-(hlorometil)-7-jodobenzofuran-2-il)metoksi)dimetilsilana (420a)
U rastvor (2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metanola (76b) (11.5 g, 27.49 mmol) u DMAc (396 mL) ohlađen do 0°C dodat je PCl5(8.58 g, 41.21 mmol) i mešan u trajanju od 1 h na 0°C. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (200 mL), bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen, koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (5% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobio give terc-butil((5-(hlorometil)-7-
1
jodobenzofuran-2-il)metoksi)dimetilsilan (420a) (6.0 g, 75%) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 0.76 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420b)
Jedinjenje 420b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od tercbutil((5-(hlorometil)-7-jodobenzofuran-2-il)metoksi)dimetilsilana (420a) (1.09 g, 3.379 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (0.78 g, 4.01 mmol) Cs2CO3(2.20 g, 6.75 mmol) u DMSO (21 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 15% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (420b) (1.0 g, 65.53%) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420c)
Jedinjenje 420c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(hidroksimetil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420b) (1.0 g, 2.08 mmol) u acetonitrilu (25 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.03 g, 3.12 mmol), rastvora Na2CO3(0.66 g, 6.24 mmol) u vodi (1.2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.14 g, 0.20 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 40% etil acetatom u heptanu) etil etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (420c) (570 mg, 49%) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
2
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420d)
Jedinjenje 420d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420c) (390 mg, 0.697 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (1.035 mL, 13.94 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (420d) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 460.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (420e)
Jedinjenje 420e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (420d) (0.680 mmol; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (233 mg, 5.44 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (420e) (69 mg, 24%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 432.20 (M+1); MS (ES-): 430.15 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO5.HCl.H2O: C, 63.09; H, 5.91; N, 2.83; Cl, 7.09; Zabeleženo: C, 63.00; H, 5.79; N, 2.88; Cl, 7.09.
Šema-421
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (421e)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421a)
Jedinjenje 421a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od tercbutil((5-(hlorometil)-7-jodobenzofuran-2-il)metoksi)dimetilsilana (420a) (0.215 g, 0.492 mmol) upotrebom etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (0.13 g, 0.55 mmol), Cs2CO3(0.24 g, 0.736 mmol) u DMSO (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 25% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(4-acetamido-2-((2-(((terc-
4
butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (421a) 0.24 g, 0.736 mmol (0.12 g, 38%) kao tamno braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421b)
Jedinjenje 421b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421a) (0.12 g, 0.22 mmol) u acetonitrilu (3 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (0.09 g, 0.34 mmol), rastvora Na2CO3(0.07g, 0.68 mmol) u vodi (2 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.016 g, 0.022 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 50% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (421b) (101 mg, 93%) kao svetlo braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421c)
U rastvor etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421b) (90 mg, 0.126 mmol) u THF (10 mL) dodat je na 0°C TBAF (1M u THF) (0.157 mL, 0.157 mmol) i ostavljen da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, 4 g, eluiranjem sa etil acetatom/MeOH (9:1) u heksanima od 0 do 50%] da bi se dobio etil 2-(4acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (421c) (61 mg, 81% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 625.25 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421d)
Jedinjenje 421d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421c) (55 mg, 0.091 mmol) u DCM (7 mL) upotrebom TFA (0.136 mL, 1.825 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (421d) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 503.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (421e)
Jedinjenje 421e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (421d) (0.084 mmol; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (29 mg, 0.627 mmol) u vodi (3 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (421e) (12 mg, 30%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.33 (s, 3H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.96 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.61 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); MS (ES+): 475.20 (M+1); MS (ES-): 473.20 (M-1).
Šema-422
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (422e)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422a)
Jedinjenje 422a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od tercbutil((5-(hlorometil)-7-jodobenzofuran-2-il)metoksi)dimetilsilana (420a) (4.0 g, 9.16 mmol) upotrebom etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (2.82 g, 13.74 mmol), Cs2CO3(8.95 g, 27.48 mmol) u DMSO (40 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, eluiranjem sa 15% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (422a) (1.0 g, 13.36%) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); MS (ES+): 605.5 (M+1), (ES-): 604.5 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422b)
Jedinjenje 422b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422a) (1.0 g, 1.65 mmol) u acetonitrilu (25 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.03 g, 3.12 mmol), rastvora Na2CO3(0.66 g, 6.24 mmol) u vodi (5 mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.14 g, 0.20 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 40% etil acetatom u n-heptanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (422b) (620 mg, 54.86%) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422c)
Jedinjenje 422c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-421 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422b) (220 mg, 0.321 mmol) u THF (10 mL) upotrebom TBAF (1M u THF) (0.402 mL, 0.402 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 4g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (422c) (151 mg, 82% prinos) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.51 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 593.20 (M+Na).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422d)
Jedinjenje 422d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422c) (130 mg, 0.228 mmol) u DCM (7 mL) upotrebom TFA (0.338 mL, 4.56 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (422d) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 471.20 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (422e)
Jedinjenje 422e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422d) (0.228 mmol; iz gornjeg Koraka-4) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (69 mg, 1.6 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (422e) (41 mg, 41%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.94 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.53 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); MS (ES+): 443.10 (M+1); Analiza izračunata za C26H22N2O5.HCl.0.9 H2O: C, 63.07; H, 5.05; N, 5.66; Cl, 7.16; Zabeleženo: C, 63.12; H, 4.85; N, 5.50; Cl, 6.97.
Šema-423
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (423c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (423a)
Jedinjenje 423a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (257c) (1.5 g, 5.21 mmol) u DCM (40 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.775 g, 6.77 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (1.315 g, 6.77 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.485 g, 6.77 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-8%) etil 2-(2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (423a) (1.85 g, 77% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS: 487.00 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (423b)
Jedinjenje 423b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (423a) (1.8 g, 3.88 mmol) u dioksanu (25 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (1.09 g, 5.82 mmol), K2CO3(1.607 g, 11.63 mmol) u vodi (4 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (0.408 g, 0.582 mmol) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (423b) (1.05 g, 61% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.77 (m, 1H), 7.71 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.72 (ddd, J=7.4, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.47 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 444.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (423c)
Jedinjenje 423c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (423b) (500 mg, 1.127 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (386 mg, 9.02 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C18100g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (423c) (408 mg, 87%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.92 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.67 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ES+): 416.20 (M+1); MS (ES-): 414.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H25NO4.HCl.0.5H2O: C, 67.75; H, 5.90; N, 3.04; Cl, 7.69; Zabeleženo: C, 67.66; H, 6.04; N, 3.01; Cl, 7.53.
Šema-424
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (424d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424a) Jedinjenje 424a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422b) (300 mg, 0.438 mmol) u THF (15 mL) i vodi (1.2 mL), upotrebom acetamida (155 mg, 2.63 mmol), paladijum(II) hlorida (23 mg, 0.131 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 5%) etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (424a) (76 mg, 25% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.63 (m,
2
1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424b)
Jedinjenje 424b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-421 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424a) (70 mg, 0.100 mmol) u THF (10 mL) upotrebom TBAF (33 mg, 0.124 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 4g, eluiranjem sa 0 do 50% metanolom u dihlorometanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (424b) (58 mg, 99% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.50 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02-0.93 (m, 3H); MS: 611.20 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424c)
Jedinjenje 424c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424b) (52 mg, 0.088 mmol) u DCM (7 mL) upotrebom TFA (0.131 mL, 1.767 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (424c) (92 mg) koji je korišćen kao takav za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 489.10 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (424d)
Jedinjenje 424d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (424c) (0.08 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (27 mg, 0.640 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (424d) (3 mg, 7%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.93 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.51 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); MS (ES+): 461.10 (M+1).
Šema-425
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (425f)
4
Korak-1: Priprema metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (425a)
Jedinjenje 425a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (257a) (3.0 g, 9.49 mmol) u acetonitrilu (60 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (3.79 g, 11.38 mmol), rastvora Na2CO3(3.01 g, 28.47 mmol) u vodi (6.0 mL), Pd(PPh3)2Cl2(1.33 g, 1.89 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 40% etil acetatom u n-heptanu) metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (425a) (2.1 g, 56%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.11 (m, 1H), 8.04-7.90 (m, 1H), 7.82-7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 2H), 7.41-7.25 (m, 1H), 6.80 (td, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 4.37-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Korak-2: Priprema metil 3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (425b)
U rastvor metil 7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (425a) (10.0 g, 25.28 mmol) u DCM (300 mL) dodat je na sobnoj temperaturi Br2(4.04 g, 25.28 mmol) i zagrevan na 50°C u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata (300 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (500 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 40% etil acetatom u n-heptanu) da bi se dobio metil 3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (425b) (4.0 g, 34%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzilkarbamata (425c)
Jedinjenje 425c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (425b) (10.0 g, 25.28 mmol) u THF (160 mL) upotrebom LiBH4(4.04 g, 25.28 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 40% EtOAc u n-heptanu] terc-butil 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzilkarbamat (425c) (3.3 g, 87%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.61 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (425d)
Jedinjenje 425d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzilkarbamata (425c) (3.3 g, 7.39 mmol) u DCM (75 mL) upotrebom trifenilfosfina (2.52 g, 9.61 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil)acetat (23b) (1.732 g, 9.61 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 3.53 g, 9.61 mmol) u DCM (60 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (425d) (3.40 g, 76% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.51-2.49 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (425e)
Jedinjenje 425e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (425d) (250 mg, 0.411 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.61 mL, 8.22 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (425e) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 509.10 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (425f)
Jedinjenje 425f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (425e) (0.411 mmol, iz gornjeg Koraka-5) u THF/metanolu (po 7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (141 mg, 3.29 mmol) u vodi (7 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-bromo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (425f) (91 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 3H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.90 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+): 480.10 (M+1); MS (ES-): 478.05 (M-1); Analiza izračunata za C25H22BrNO4.HCl.H2O: C, 56.14; H, 4.71; N, 2.62; Cl, 6.63; Zabeleženo: C, 56.17; H, 4.67; N, 2.58; Cl, 6.49.
Šema-426
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (426c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (426a)
Jedinjenje 426a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metanola (257c) (486 mg, 1.686 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (575 mg, 2.192 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (400 mg, 1.686 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 805 mg, 2.192 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 0 do 100% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-acetamido-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (426a) (472 mg, 55% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 508.00 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (426b)
Jedinjenje 426b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (426a) (450 mg, 0.887 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (249 mg, 1.331 mmol), K2CO3(368 mg, 2.66 mmol) u vodi (4 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (93 mg, 0.133 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 12% metanolom u dihlorometanu) etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (426b) (258 mg, 60% prinos) kao svetlo-žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (d, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (426c)
Jedinjenje 426c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (426b) (240 mg, 0.493 mmol) u MeOH (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (169 mg, 3.95 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C-18, eluiranjem sa 0-100% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (426c) (157 mg, 69%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ 10.00 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.46 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H); MS (ES+): 459.20 (M+1); MS (ES-): 457.15 (M-1); Analiza izračunata za C27H26N2O5.HCl.1.25H2O: C, 62.67; H, 5.75; N, 5.41; Cl, 6.85; Zabeleženo: C, 62.86; H, 5.58; N, 5.28; Cl, 6.79.
Šema-427
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (427b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (427a)
Jedinjenje 427a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276d) (400 mg, 0.959 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (295 mg, 1.438 mmol), K2CO3(397 mg, 2.88 mmol) u vodi (0.5 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (101 mg, 0.144 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (427a) (232 mg, 52% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.77; MS: 362.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (427b)
Jedinjenje 427b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (427a) (210 mg, 0.455 mmol) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (117 mg, 2.73 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem na 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C-18, eluiranjem sa 0-100% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (427b) (91 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 3H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (td, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.49; MS (ES+): 434.20 (M+1); MS (ES-): 432.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H24FNO4.HCl.0.75H2O: C, 64.59; H, 5.53; N, 2.90; Cl, 7.33; Zabeleženo: C, 64.93; H, 5.31; N, 2.81; Cl, 6.99.
Šema-428
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (428c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4,5-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (428a)
1
Jedinjenje 428a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (276d) (1.00 g, 2.396 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.913 g, 3.59 mmol), kalijum acetata (0.706 g, 7.19 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.196 g, 0.240 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-12%] etil 2-(4,5-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (428a) (939 mg, 84% prinos) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS: (ES+): 487.20 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (428b)
Jedinjenje 428b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4,5-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (428a) (450 mg, 0.969 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (138 mg, 0.969 mmol), K2CO3(402 mg, 2.91 mmol) u vodi (1 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (102 mg, 0.145 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (0 do 100%) zatim dihlorometanu/DMA 80 (0 do 25%)] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (428b) (50 mg, 12% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 445.15 (M+1)
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (428c)
Jedinjenje 428c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (428b) (45
2
mg, 0.101 mmol) u THF/metanolu (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (26.0 mg, 0.607 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (428c) (21 mg, 50%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O izmena) δ 8.75 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.96 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ES+): 417.15 (M+1); MS (ES-): 415.20 (M-1).
Šema-429
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (429c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-karbamoil-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (429a)
Jedinjenje 429a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od etil 2-(4-cijano-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (257g) (500 mg, 1.052 mmol) u THF (20 mL) i vodi (1.5 mL), upotrebom acetamida (373 mg, 6.31 mmol), paladijum(II) hlorida (56.0 mg, 0.316 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 6%] etil 2-(4-karbamoil-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (429a) (468 mg, 90% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.48 (d, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS: 516.00 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (429b)
Jedinjenje 429b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-karbamoil-2-((7-jodo-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (429a) (450 mg, 0.912 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (256 mg, 1.368 mmol), K2CO3(378 mg, 2.74 mmol) u vodi (4 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (96 mg, 0.137 mmol) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 10% metanolom u dihlorometanu) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (429b) (262 mg, 61% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS: 473.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (429c)
Jedinjenje 429c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (429b)
4
(250 mg, 0.529 mmol) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (136 mg, 3.17 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [hromatografija na C18 koloni sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (429c) (151 mg, 64%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O izmena) δ 7.94-7.87 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.46 (d, J=1.0 Hz, 3H); MS (ES+): 445.15 (M+1); Analiza izračunata za C26H24N2O5.1.45HCl.1.5H2O: C, 59.55; H, 5.47; Cl, 9.80; N, 5.34; Zabeleženo: C, 59.42; H, 5.53; Cl, 9.59; N, 5.37.
Šema-430
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (430c)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (430a)
Jedinjenje 430a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4,5-dimetil-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (428a) (430 mg, 0.926 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (294 mg, 1.111 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (97 mg, 0.139 mmol) i rastvora K2CO3(384 mg, 2.78 mmol) u vodi (1.2 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40g, eluiranjem sa 0 do 3% metanolom u DCM) (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (430a) (448 mg, 85% prinos); MS: 567.30 (M+1); Optička rotacija [α]D=+36.667 (c=0.06, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (430b)
U rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (430a) (420 mg, 0.741 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodata je konc. HCl (0.741 mL, 2.223 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetat (430b); MS (ES+): 463.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (430c)
Jedinjenje 430c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)acetata (430b) (0.741 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH/THF (po 7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (254 mg, 5.93 mmol) u vodi (7 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, eluiranjem sa (1:0 do 0:1) MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4,5-dimetilfenil)sirćetne kiseline (430c) (83 mg, 26%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.61-8.51 (m, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.43; MS (ES+): 435.20 (M+1); MS (ES-): 433.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H23FN2O4.HCl.1.25H2O: C, 60.85; H, 5.41; N, 5.68; Cl, 7.18; Zabeleženo: C, 60.63; H, 5.15; N, 5.65; Cl, 6.94.
Šema-431 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (431c)
Korak-1: Priprema (-)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (431a)
Jedinjenje 431a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (310a) (100 mg, 0.221 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (64 mg, 0.243 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0.022 mmol) i rastvora K2CO3(92 mg, 0.663 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM] (-)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (431a) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 555 (M+1); Optička rotacija [α]D=-8.00 (c=0.05, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (431b)
U rastvor (-)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (431a) (81 mg; iz gornjeg Koraka-1) u MeOH (2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.553 mL, 2.211 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, 12g, eluiranjem sa 0-8% MeOH u DCM) da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetat (431b) (55 mg) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 451.00 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (431c)
Jedinjenje 431c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-4 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)acetata (431b) (55 mg, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH (3 mL), vodi (1 mL) upotrebom NaOH (44 mg, 1.105 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa vodom u acetonitrilu od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (431c) (15 mg, 16% prinos) kao bledo zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.9 Hz, 3H), 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.47-4.33 (m, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 423 (M+1), (ES-): 422 (M-1).
Šema-432
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (432c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (432a)
Jedinjenje 432a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (411a) (352 mg, 0.948 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (249 mg, 0.948 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (150 mg, 0.632 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 348 mg, 0.948 mmol) u DCM (8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1), zatim heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:1)] etil 2-(4acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (432a) (309 mg) kao svetlo braon gumu; MS (ES+): 613.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (432b)
Jedinjenje 432b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (432a) (290 mg, 0.491 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.729 mL, 9.82 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (432b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 491.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (432c)
Jedinjenje 432c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (432b) (0.491 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.168 g, 3.93 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem u trajanju od 21 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (432c) (45 mg, 17%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.20; MS (ES+): 463.10 (M+1); MS (ES-): 461.15 (M-1); Analiza izračunata za C26H23FN2O5.HCl.2.25H2O: C, 57.89; H, 5.32; N, 5.19; Cl, 6.57; Zabeleženo: C, 57.81; H, 5.27; N, 5.07; Cl, 6.30.
Šema-433
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (433c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (433a)
Jedinjenje 433a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (271b) (518 mg, 1.462 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom trifenilfosfina (575 mg, 2.193 mmol), etil 2-(4-cijano-2-hidroksifenil)acetata (257f) (300 mg, 1.462 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 805 mg, 2.193 mmol) u DCM (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (433a) (332 mg, 42%) kao svetlo roze gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.62 (m, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 3H), 7.12 (d,
1
J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 542.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (433b)
Jedinjenje 433b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (433a) (110 mg, 0.203 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.302 mL, 4.06 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (433b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 442.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (433c)
Jedinjenje 433c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (433b) (0.203 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.070 g, 1.624 mmol) u vodi (6 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (433c) (51 mg, 61%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.77 (m, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.98 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES+): 414.10 (M+1); Analiza izračunata za C24H19N3O4.1.75HCl.2.5H2O: C, 55.19; H, 4.97; N, 8.05; Cl, 11.88; Zabeleženo: C, 54.88; H, 4.67; N, 7.91; Cl, 11.92.
Šema-434
2
Priprema (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (434c)
Korak-1: Priprema (+)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (434a)
Jedinjenje 434a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (-)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (269f) (260 mg, 0.668 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (219 mg, 0.835 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (132 mg, 0.556 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 306 mg, 0.835 mmol) u DCM (8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 25 g, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1), zatim heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:1)] (+)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (434a) (150 mg, 44%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.79-4.47 (m, 3H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-216.97; MS (ES+): 609.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=+1.9 (c=0.21, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (434b)
Jedinjenje 434b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-405 od (+)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (434a) (140 mg, 0.230 mmol) u THF (7 mL) upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.230 mL, 0.690 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (434b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 505.20 (M+1).
Korak-3: Priprema (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (434c)
Jedinjenje 434c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (434b) (0.23 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.079 g, 1.840 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so (+)-2-(4-acetamido-2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (434c) (38 mg, 35%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.89 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.00 (dt, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.97-4.66 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.45; MS (ES+): 477.15 (M+1); MS (ES-): 475.10 (M-1); Analiza izračunata za
4
C27H25FN2O5.HCl.2.25H2O: C, 58.59; H, 5.55; N, 5.06; Cl, 6.41; Zabeleženo: C, 58.54; H, 5.51; N, 5.01; Cl, 6.58; Optička rotacija [α]D=+11.11 (c=0.27, MeOH).
Šema-435
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (435b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (435a)
U rastvor (+)-(S)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (405b) (215 mg, 0.381 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (0.381 mL, 1.144 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (435a) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 460.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (435b)
Jedinjenje 435b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (435a) (0.381 mmol, iz gornjeg Koraka-1) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.131 g, 3.05 mmol) u vodi (12 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa (1:0 do 0:1) MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (435b) (112 mg, 68%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60-8.49 (m, 3H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.68 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.40; MS (ES+): 432.10 (M+1); Analiza izračunata za C24H18FN3O4.1.5 HCl.2.0H2O: C, 55.21; H, 4.54; N, 8.05; Cl, 10.18; Zabeleženo: C, 54.97; H, 4.33; N, 7.93; Cl, 10.32.
Šema-436
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (436c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-karbamoil-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (436a)
Jedinjenje 436a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od (-)-etil 2-(4-cijano-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (410a) (200 mg, 0.347 mmol) u THF (9 mL) i vodi (0.8 mL), upotrebom acetamida (123 mg, 2.081 mmol), paladijum(II) hlorida (19 mg, 0.104 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 9:1 EtOAc/MeOH u heksanima od 0 to 50%) etil 2-(4-karbamoil-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (436a) (73 mg, 35%) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.80-4.43 (m, 3H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-217.01; MS (ES+): 595.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (436b)
U rastvor etil 2-(4-karbamoil-2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (436a) (65 mg, 0.109 mmol) u THF (4 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (0.109 mL, 0.328 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (436b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 491.20 (M+1).
Korak-3: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (436c)
Jedinjenje 436c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (436b) (0.109 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (37 mg, 0.872 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C18, 100 g, eluiranjem sa (1:0 do 0:1) MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (436c) (18 mg, 36%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.88 (s, 3H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.45 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.97-4.68 (m, 3H), 3.65 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.61; MS (ES+): 463.15 (M+1); Optička rotacija [α]D=+7.75 (c=0.155, MeOH).
Šema-437
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (437c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (437a)
Jedinjenje 437a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (271b) (269 mg, 0.759 mmol) u DCM (9 mL) upotrebom trifenilfosfina (249 mg, 0.948 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (150 mg, 0.632 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 348 mg, 0.948 mmol) u DCM (9 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (437a) (178 mg, 49%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.63 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 574.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (437b)
Jedinjenje 437b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (437a) (165 mg, 0.288 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.427 mL, 5.75 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (437b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 474.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (437c)
Jedinjenje 437c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (437b) (0.288 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (99 mg, 2.304 mmol) u vodi (6 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (437c) (61 mg, 48%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); MS (ES+): 446.20 (M+1); MS (ES-): 444.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H23N3O5.2HCl.3H2O: C, 52.45; H, 5.46; N, 7.34; Cl, 12.39; Zabeleženo: C, 52.43; H, 5.44; N, 7.23; Cl, 12.18.
Šema-438
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (438c)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (438a)
Jedinjenje 438a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (405a) (286 mg, 0.759 mmol) u DCM (9 mL)/THF (3.5 mL) upotrebom trifenilfosfina (249 mg, 0.948 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (150 mg, 0.632 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 348 mg, 0.948 mmol) u DCM (9 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 9:1 smešom etil acetata i metanola u heksanima (1:0 do 0:1)] (+)-(S)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (438a) (85 mg, 23%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 3H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-127.79; MS (ES+): 596.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=+36.67 (c=0.24, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (438b)
U rastvor (+)-(S)-etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (438a) (80 mg, 0.134 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (0.134 mL, 0.403 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (438b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 492.10 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (438c)
Jedinjenje 438c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (438b) (0.134 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (46 mg, 1.072 mmol) u vodi (4 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, 100 g, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (438c) (72 mg, 94%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57-8.49
1
(m, 3H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.46-4.26 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.15; MS (ES+): 464.15 (M+1); MS (ES-): 462.15 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FN3O5.1.5HCl.3H2O: C, 52.48; H, 5.20; N, 7.34; Cl, 9.29; Zabeleženo: C, 52.56; H, 5.02; N, 7.31; Cl, 8.98.
Šema-439
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (439c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (439a)
Jedinjenje 439a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-238 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416b) (300 mg, 0.498 mmol) u THF (9 mL) i vodi (0.8 mL), upotrebom acetamida (176 mg, 2.99 mmol), paladijum(II) hlorida (27 mg, 0.149 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 9:1 EtOAc/MeOH u
2
heksanima od 0 to 60%) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (439a) (214 mg, 69%) kao prljavo belo voskasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.25 (m, 8H), 7.00 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.72.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (439b)
Jedinjenje 439b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (439a) (180 mg, 0.290 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.431 mL, 5.80 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetat (439b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 521.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (439c)
Jedinjenje 439c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)acetata (439b) (0.29 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.099 g, 2.320 mmol) u vodi (6 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-karbamoilfenil)sirćetne kiseline (439c) (80 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ES+): 493.10 (M+1); Analiza izračunata za C27H25FN2O6.HCl.3H2O: C, 55.62; H, 5.53; N, 4.81; Cl, 6.08; Zabeleženo: C, 55.89; H, 5.15; N, 4.72; Cl, 6.15.
Šema-440
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (440c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (440a)
Jedinjenje 440a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (416b) (400 mg, 0.664 mmol) u metanolu (20 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (39 mg, 0.166 mmol) i natrijum borohidrida (151 mg, 3.98 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.143 mL, 1.327 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (440a) (166 mg) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 607.30 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (440b)
4
Jedinjenje 440b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (440a) (150 mg, 0.247 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom TFA (0.367 mL, 4.94 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (440b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 507.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (440c)
Jedinjenje 440c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (440b) (0.247 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (85 mg, 1.976 mmol) u vodi (6 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (440c) (88 mg, 75%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 6H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.70; MS (ES+): 479.20 (M+1); MS (ES-): 477.20 (M-1); Analiza izračunata za C27H27FN2O5.2HCl.2.5H2O: C, 54.37; H, 5.75; N, 4.70; Cl, 11.89; Zabeleženo: C, 54.24; H, 5.70; N, 4.76; Cl, 11.94.
Šema-441
Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (441c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (441a)
Jedinjenje 441a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (416a) (360 mg, 0.867 mmol) u DCM (9 mL)/THF (3.5 mL) upotrebom trifenilfosfina (257 mg, 0.980 mmol), etil 2-(4-acetamido-2-hidroksifenil)acetata (417b) (155 mg, 0.653 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 360 mg, 0.980 mmol) u DCM (9 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 50% 9:1 etil acetata/metanola u heksanima) etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (441a) (195 mg, 47%) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.27 (m, 6H), 7.10 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 657.25 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (441b)
Jedinjenje 441b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (441a) (100 mg, 0.158 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.234 mL, 3.15 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (441b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 535.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (441c)
Jedinjenje 441c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (441b) (0.158 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/metanolu (4 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (54 mg, 1.264 mmol) u vodi (4 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 17.5 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-acetamido-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (441c) (72 mg, 90%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.48; MS (ES+): 507.20 (M+1); MS (ES-): 505.20 (M-1); Analiza izračunata za C28H27FN2O6.HCl.2.5H2O: C, 57.19; H, 5.66; N, 4.76; Cl, 6.03; Zabeleženo: C, 57.04; H, 5.22; N, 4.71; Cl, 5.89.
Šema-442
Priprema (-)-2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (442d)
Korak-1: Priprema (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442a)
Jedinjenje 442a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252b) (500 mg, 0.897 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (137 mg, 1.121 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (0.376 mL, 1.793 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((tercbutilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (442a) (391 mg, 66%) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.78 (m, 4H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); Optička rotacija [α]D=+48.00 (c=0.3, MeOH).
Korak-2: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442b)
Jedinjenje 442b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((tercbutilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442a) (350 mg, 0.530 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) upotrebom natrijum borohidrida (41 mg, 1.059 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] (-)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (442b) (215 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 5.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.67-4.45 (m, 1H), 4.23 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 685.20 (M+Na); Optička rotacija [α]D=-26.67 (c=0.06, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442c)
Jedinjenje 442c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (-)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442b) (200 mg, 0.302 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.448 mL, 6.03 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (442c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 459.20 (M+1).
Korak-4: Priprema (-)-2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (442d)
Jedinjenje 442d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (442c) (0.302 mmol, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (6 mL; 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.103 g, 2.416 mmol) u vodi (6 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, 100 g, eluiranjem sa acetonitrilom u H2O koja sadrži 0.1% HCl (1:0 do 0:1)] HCl so (-)-2-(2-((2-(1aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (442d) (40 mg, 31%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-8.70 (m, 3H), 8.52 (s, 3H), 8.27-8.11 (m, 1H), 7.99 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 431.10 (M+1); MS (ES-): 429.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H26N2O4.HCl.0.5CF3COOH.3.0H2O: C, 56.10; H, 5.84; N, 4.85; Cl, 6.13; Zabeleženo: C, 56.22; H, 5.89; N, 4.61; Cl, 6.09; hiralna HPLC 89.06% ee; [Postupak: etanol/heptan 90:10 [0.1% DEA u heptanu: 0.1% DEA u etanolu], Temperatura: 15°C, UV detekcija: =242 nM; stopa protoka: 1 mL/min; vreme trajanja hromatografije: 70 min; Jedinjenje (452d) (Rt=45.273 min, 5.47%) Jedinjenje (442d) (Rt=51.833 min; 94.53%)]; Optička rotacija [ct]D=-8.0 (c=0.05, MeOH).
Šema-443 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (443i)
1
Korak-1: Priprema metil 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilata (443b)
U mešani rastvor metil benzo[b]tiofen-5-karboksilata (443a) (1.00 g, 5.20 mmol) u AcOH (20.0 mL) dodat je na sobnoj temperaturi natrijum acetat (1.70 g, 20.71 mmol), Br2(1.66 g, 10.38 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodi (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj je sušen, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 1% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobio metil 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilat (443b) (0.80 g, 57%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Korak-2: Priprema 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilne kiseline (443c)
Jedinjenje 443c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilata (443b) (2.20 g, 8.11 mmol) u THF/MeOH (po 6.6 mL) upotrebom rastvora LiOH (0.680 g, 16.20 mmol) u vodi (6.6 mL). Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilnu kiselinu (443c) (2.00 g, 96%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Korak-3: Priprema (7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metanola (443d)
Jedinjenje 443d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromobenzo[b]tiofen-5-karboksilne kiseline (443c) (2.00 g, 7.77 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.868 g, 8.55 mmol) u THF (20 mL), izobutil hloroformata (1.168 g, 8.55 mmol) i NaBH4(0.441 g, 11.65 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 2-4% EtOAc u n-heptanu) (7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metanol (443d) (1.10 g, 58%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 5.40 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J=5.8 Hz, 2H).
Korak-4: Priprema 7-bromo-5-(hlorometil)benzo[b]tiofena (443e)
1 1
Jedinjenje 443e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-257 od (7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metanola (443d) (3.0 g, 12.34 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom SOCl2(2.93 g, 24.62 mmol), DMF (0.5 mL) i mešanjem reakcije na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 1-2% EtOAc u n-heptanu) 7-bromo-5-(hlorometil)benzo[b]tiofen (443e) (2.90 g, 90%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-7.92 (m, 2H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 1H), 4.98 (s, 2H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (443f)
Jedinjenje 443f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(hlorometil)benzo[b]tiofena (443e) (1.0 g, 3.82 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (1.85 g, 9.55 mmol) u DMF (20 mL) upotrebom K2CO3(0.792 g, 5.73 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 24h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 1-3% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (443f) (1.14 g, 71%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.84-7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 5.13 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (443g)
Jedinjenje 443g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (443f) (1.0 g, 2.38 mmol) u acetonitrila (25 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.18 g, 3.57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.167 g, 0.237 mmol) i rastvora Na2CO3(0.756 g, 7.14 mmol) u vodi (8 mL) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 2 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 1-3% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (443g) (1.0 g, 77%) kao prljavo belu polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1 2
8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.84 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (443h)
Jedinjenje 443h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (443g) (0.9 g, 1.64 mmol) u MeOH/THF (4.5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.173 g, 4.12 mmol) u vodi (4.5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetnu kiselinu (443h) (0.7 g, 82%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 5H), 7.31 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Korak-8: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (443i)
Jedinjenje 443i je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiselina (443h) (0.7 g, 1.35 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) upotrebom rastvora 1,4-dioksana.HCl (28%, 3.5 mL) i mešanjem u trajanju od 4 h na sobnoj temperaturi. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzo[b]tiofen-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (443i) (22 mg) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); MS (ES+): 418.10 (M+1); MS (ES-): 416.10 (M-1).
Šema-444
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (444c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (444a)
Jedinjenje 444a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (416a) (513 mg, 1.236 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (405 mg, 1.545 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (200 mg, 1.03 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 567 mg, 1.545 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1 do 1:1)] etil 2-(2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (444a) (413 mg, 68%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.01; MS (ES+): 614.20 (M+Na).
1 4
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (444b)
Jedinjenje 444b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (444a) (395 mg, 0.668 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom TFA (0.992 mL, 13.35 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (444b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 492.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (444c)
Jedinjenje 444c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (444b) (0.668 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/metanolu (10 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.229 g, 5.34 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (444c) (165 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 3H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (td, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.73; MS (ES+): 464.20 (M+1); MS (ES-): 462.20 (M-1); Analiza izračunata za C27H26FNO5.HCl.H2O: C, 62.61; H, 5.64; N, 2.70; Cl, 6.84; Zabeleženo: C, 62.31; H, 5.53; N, 2.86; Cl, 7.08.
Šema-445
1
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (445c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (445a)
Jedinjenje 445a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (309e) (300 mg, 0.513 mmol) u metanolu (15 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (31 mg, 0.128 mmol) i natrijum borohidrida (116 mg, 3.08 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.111 mL, 1.026 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (445a) (117 mg); MS (ES+): 589.30 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (445b)
1
Jedinjenje 445b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (445a) (110 mg, 0.187 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.278 mL, 3.74 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (445b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 489.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (445c)
Jedinjenje 445c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (445b) (0.187 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.064 g, 1.496 mmol) u vodi (6 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (445c) (53 mg, 24% za tri koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 6H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.93 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ES+): 461.20 (M+1); MS (ES-): 460.20 (M-1); Analiza izračunata za C27H28N2O5.2.0HCl.2.6H2O: C, 55.88; H, 6.11; N, 4.83; Cl, 12.22; Zabeleženo: C, 55.84; H, 5.84; N, 4.79; Cl, 12.00.
Šema-446
1
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (446c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (446a)
Jedinjenje 446a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (422c) (320 mg, 0.561 mmol) u metanolu (15 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (33 mg, 0.140 mmol) i natrijum borohidrida (127 mg, 3.36 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.111 mL, 1.026 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (446a) (84 mg) kao bezbojnu gumu.
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (446b)
1
Jedinjenje 446b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (446a) (80 mg, 0.139 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.207 mL, 2.78 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (446b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-3: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (446c)
Jedinjenje 446c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (446b) (0.139 mmol, iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.048 g, 1.112 mmol) u vodi (6 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (446c) (32 mg, 52%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.44 (s, 6H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.56 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 447.10 (M+1); MS (ES-): 445.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H26N2O5.2HCl.1.5H2O: C, 57.15; H, 5.72; N, 5.13; Cl, 12.98; Zabeleženo: C, 57.12; H, 5.44; N, 5.13; Cl, 12.74.
Šema-447 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (447d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447a)
Jedinjenje 447a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (356a) (0.85 g, 1.85 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.70 g, 2.77 mmol), kalijum acetata (0.54 g, 5.54 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.23 g, 0.28 mmol) u anhidrovanom dioksanu (15 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc/metanolom (9:1) u heksanima od 0-10%] etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (447a) (0.7 g, 75% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.76 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.32 (s, 12H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 508.2 (M+1); 530.2 (M+Na).
1 1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447b)
Jedinjenje 447b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447a) (350 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (204 mg, 0.83 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (73 mg, 0.10 mmol) i rastvora K2CO3(286 mg, 2.07 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (447b) (300 mg, 74% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 592.3 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447c)
Jedinjenje 447c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447b) (300 mg, 0.51 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.380 mL, 1.52 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h prečišćavanjem pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (447c) (170 mg, 69% prinos) kao bledo žuto ulje; MS (ES+): 488.3 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (447d)
Jedinjenje 447d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (447c) (170 mg, 0.35 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (117 mg, 2.79 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(2-
1 11
(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (447d) (105 mg, 66% prinos) slobodnu bazu kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.72 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.83 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 460.2 (M+1); MS (ES-): 458.2 (M-1); Analiza izračunata za C27H29N3O4.H2O: C, 67.91; H, 6.54; N, 8.80; Zabeleženo: C, 68.04; H, 6.46; N, 8.80.
Šema-448 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (448c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (448a)
Jedinjenje 448a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)-4-
1 12
metoksifenil)acetata (447a) (350 mg, 0.69 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (219 mg, 0.83 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (73 mg, 0.10 mmol) i rastvora K2CO3(286 mg, 2.07 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (448a) (300 mg, 71% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 610.3 (M+1); 622.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (448b)
Jedinjenje 448b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (448a) (300 mg, 0.49 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom HCl (4 M u dioksanu; 0.37 mL, 1.48 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h i prečišćavanjem pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (448b) (240 mg, 96% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.82 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 506.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (448c)
Jedinjenje 448c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (448b) (170 mg, 0.35 mmol) u MeOH/THF (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (159 mg, 3.80 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-
1 1
(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (448c) (135 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J=2.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 (h, J=6.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-130.79; MS (ES+): 478.2 (M+1); MS (ES-): 476.2 (M-1); Analiza izračunata za C27H28FN3O4.0.5H2O: C, 66.65; H, 6.01; N, 8.64; Zabeleženo: C, 66.45; H, 5.96; N, 8.57.
Šema-449 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (449c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449a)
Jedinjenje 449a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (1.56 g, 5.82 mmol) u THF upotrebom trifenilfosfina (1.68 g, 6.40 mmol), etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (1.27 g, 6.40
1 14
mmol) i DIAD (1.24 mL, 6.40 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa EtOAc/metanolom (9:1) u heksanu od 0-30%] etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (449a) (1 g, 38% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (h, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 449.1 (M+1); MS (ES-): 447.0 (M-1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449b)
Jedinjenje 449b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449a) (150 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (82 mg, 0.44 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (35.2 mg, 0.05 mmol) i rastvora K2CO3(139 mg, 1.00 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (449b) (110 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 475.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (449c)
Jedinjenje 449c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449b) (110 mg, 0.23 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (78 mg, 1.85 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno
1 1
fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetnu kiselinu (449c) (70 mg, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66-6.55 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (hept, J=6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-115.20; MS (ES-): 445.2 (M-1); Analiza izračunata za C27H27FN2O3.0.5H2O: C, 71.19; H, 6.20; N, 6.15; Zabeleženo: C, 71.04; H, 6.29; N, 6.12.
Šema-450 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (450b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (450a)
Jedinjenje 450a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449a) (150 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (89 mg, 0.44 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (35 mg, 0.05 mmol) i rastvora K2CO3(139 mg, 1.00 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (450a) (130 mg, 79% prinos) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.57 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.37 (td, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (td, J=8.5, 2.5 Hz,
1 1
1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.71, 122.60; MS (ES+): 493.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (450b)
Jedinjenje 450b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (450a) (130 mg, 0.26 mmol) u MeOH (4 mL), THF (4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (89 mg, 2.11 mmol) u vodi (1 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi od 0-100%] 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetnu kiselinu (450b) (105 mg, 86% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.98 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81 (h, J=6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-113.77, 121.06; MS (ES+): 465.2 (M+1); MS (ES-): 463.2 (M-1); Analiza izračunata za C27H26F2N2O3.0.25H2O: C, 69.14; H, 5.70; N, 5.97; Zabeleženo: C, 69.33; H, 5.66; N, 5.67.
Šema-451
1 1
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (451c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (451a)
Jedinjenje 451a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (433a) (350 mg, 0.646 mmol) u metanolu (20 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (38 mg, 0.162 mmol) i natrijum borohidrida (147 mg, 3.88 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.140 mL, 1.292 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 4:1)] etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (451a) (83 mg) kao bezbojnu gumu.
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (451b)
1 1
Jedinjenje 451b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (451a) (83 mg, 0.152 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.226 mL, 3.04 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (451b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 446.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (451c)
Jedinjenje 451c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (451b) (0.068 g, 0.152 mmol) u THF/MeOH (po 4 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.052 g, 1.216 mmol) u vodi (4 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (451c) (38 mg, 14% za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.51 (2s, 6H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.02 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 418.10 (M+1); MS (ES-): 416.10 (M-1); Analiza izračunata za C24H23N3O4.2.75HCl.3H2O: C, 50.41; H, 5.60; N, 7.35; Cl, 17.05; Zabeleženo: C, 50.07; H, 5.53; N, 7.22; Cl, 17.01.
Šema-452
1 1
Priprema 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (452d)
Korak-1: Priprema (-)-(S,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452a)
Jedinjenje 452a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-258 od etil 2-(2-((2-acetil-7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (252b) (500 mg, 0.897 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (136 mg, 1.121 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom tetraetoksititanijuma (0.376 mL, 1.793 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0
1 2
do 2:1)] (-)-(S,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((tercbutilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (452a) (319 mg, 64%) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.74 (m, 5H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); Optička rotacija [α]D=-45.13 (c=0.195, MeOH).
Korak-2: Priprema (+)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452b)
Jedinjenje 452b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-258 od (-)-(S,Z)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((tercbutilsulfinil)imino)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452a) (300 mg, 0.454 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom natrijum borohidrida (35 mg, 0.908 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanol u etil acetatu (1:0 do 1:1)] (+)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (452b) (160 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.21 (dd, J=6.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); Optička rotacija [α]D=+14.4 (c=0.125, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452c)
Jedinjenje 452c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (+)-etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452b) (150 mg, 0.226 mmol) u DCM (12 mL) upotrebom TFA (0.336 mL, 4.53 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (452c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 459.20 (M+1).
1 21
Korak-4: Priprema 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (452d)
Jedinjenje 452d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (452c) (0.226 mmol, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (77 mg, 1.808 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, 100 g, eluiranjem sa MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((2-(1-aminoetil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (452d)(20 mg, 21%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.92-8.82 (m, 3H), 8.66-8.48 (m, 3H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.98 (dt, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.86-4.61 (m, 1H), 4.27-4.06 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 431.20 (M+1); MS (ES-): 429.15 (M-1).
Šema-453
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (453d)
1 22
Korak-1: Priprema (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (453a)
Jedinjenje 453a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (278a) (1.5 g, 4.71 mmol) u dioksanu (25 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (1.248 g, 4.71 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.496 g, 0.707 mmol) i rastvora K2CO3(1.955 g, 14.14 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 18 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:2)] (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (453a) (517 mg, 26%) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.6, 4.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.83 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.11 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.27; MS (ES+): 421.10 (M+1); Optička rotacija [α]D=+35.56 (c=0.045, MeOH).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (453b)
Jedinjenje 453b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (453a) (476 mg, 1.133 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom trifenilfosfina (405 mg, 1.545 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (200 mg, 1.030 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 567 mg, 1.545 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (453b) (215 mg, 35%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98-6.95 (m,
1 2
1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.84 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.11; MS (ES+): 597.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=+34.78 (c=0.115, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (453c)
Jedinjenje 453c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (453b) (205 mg, 0.344 mmol) u THF (7 mL) upotrebom HCl (3M vodeni rastvor; 0.344 mL, 1.031 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (453c), koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 493.20 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (453d)
Jedinjenje 453d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (453c) (0.344 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (7 mL), THF (7 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (0.118 g, 2.75 mmol) u vodi (7 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (453d) (81 mg, 51%) kaos vetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60-8.53 (m, 3H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.62; MS (ES+): 465.10 (M+1); MS (ES-): 463.10 (M-1); Analiza izračunata za C26H25FN2O5.1.25HCl.1.75H2O: C, 57.66; H, 5.54; N, 5.17; Cl, 8.18; Zabeleženo: C, 57.68; H, 5.40; N, 5.12; Cl, 8.19.
1 24
Šema-454
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (454d)
Korak-1: Priprema terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamat (454a)
Jedinjenje 454a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (278a) (1241 mg, 3.90 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom terc-butil ((4-hloropiridin-2-il)metil)karbamata (271a) (885 mg, 3.65 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (384 mg, 0.547 mmol) i rastvora K2CO3(1512 mg, 10.94 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 18 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamat (454a) (941 mg) kao braon gumu; MS (ES+): 399.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (454b)
1 2
Jedinjenje 454b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil ((4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)karbamata (454a) (900 mg, 2.259 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (889 mg, 3.39 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (570 mg, 2.94 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1244 mg, 3.39 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] etil 2-(2-((7-(2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (454b) (374 mg, 19% za dva koraka) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.52 (m, 4H), 7.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.20 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (454c)
Jedinjenje 454c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (454b) (360 mg, 0.626 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom TFA (0.931 mL, 12.53 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (454c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 475.20 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (454d)
Jedinjenje 454d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (454c) (0.626 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH (10 mL), THF (10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (214 mg, 5.01 mmol) u vodi (10 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-
1 2
((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (454d) (161 mg, 58%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.41-4.20 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 447.20 (M+1); MS (ES-): 445.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H26N2O5.1.25HCl.1.75H2O: C, 59.64; H, 5.92; N, 5.35; Cl, 8.46; Zabeleženo: C, 59.67; H, 5.70; N, 5.30; Cl, 8.67.
Šema-455
Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (455c)
Korak-1: Priprema (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (455a)
1 2
Jedinjenje 455a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(R)-N-(2-fluoro-1-(3-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (278b) (1.0 g, 2.307 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.907 g, 3.46 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)acetata (269d) (0.582 g, 3.00 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.270 g, 3.46 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (1:0 do 1:1)] (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (455a) (556 mg, 40%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.78-4.46 (m, 5H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-217.17; MS (ES+): 632.30 (M+Na); Optička rotacija [α]D=+4.66 (c=0.815, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (455b)
U mešani rastvor (+)-etil 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (455a) (470 mg, 0.771 mmol) u THF (15 mL) dodat je 3 N vodeni rastvor HCl (0.771 mL, 2.312 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 3 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja da bi se dobio etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (455b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 506.20 (M+1).
Korak-3: Priprema (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (455c)
Jedinjenje 455c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (455b) (0.771 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.264 g, 6.17 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona,
1 2
eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so (+)-2-(2-((7-(3-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (455c) (168 mg, 57%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (td, J=4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.72 (ddd, J=7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.99-4.72 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-222.70; MS (ES+): 478.20 (M+1); MS (ES-): 476.20 (M-1); Analiza izračunata za C28H28FNO5.0.95HCl.1.75H2O: C, 61.86; H, 6.02; N, 2.58; Cl, 6.19; Zabeleženo: C, 61.91; H, 5.71; N, 2.53; Cl, 6.07; Optička rotacija [α]D=+14.58 (c=0.48, MeOH).
Šema-456
Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (456c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (456a)
1 2
Jedinjenje 456a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(3-((terc-butoksikarbonilamino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (411b) (310 mg, 0.555 mmol) u metanolu upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (33 mg, 0.139 mmol) i natrijum borohidrida (126 mg, 3.33 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.12 mL, 1.110 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 4:1)] etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (456a) (141 mg) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 563.30 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (456b)
Jedinjenje 456b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (456a) (135 mg, 0.240 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom TFA (0.356 mL, 4.80 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (456b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 463.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (456c)
Jedinjenje 456c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (456b) (0.111 g, 0.240 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.082 g, 1.920 mmol) u vodi (5 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(4-(aminometil)-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (456c) (69 mg, 30% za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.50 (s, 3H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H),
1
5.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.58 (s, 2H); MS (ES+): 435.10 (M+1); MS (ES-): 433.20 (M-1); Analiza izračunata za C25H23FN2O4.2HCl.1.25H2O: C, 56.66; H, 5.23; N, 5.29; Cl, 13.38; Zabeleženo: C, 56.69; H, 4.98; N, 5.16; Cl, 12.84.
Šema-457 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (457c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (457a)
Jedinjenje 457a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(hidroksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (138b) (300 mg, 0.550 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (216 mg, 0.825 mmol), fenola (67.3 mg, 0.715 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 303 mg, 0.825 mmol) u DCM (8 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima (1:0 do 3:1)] etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-
1 1
(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (457a) (202 mg, 59%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.35-7.19 (m, 5H), 7.13-7.05 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (457b)
Jedinjenje 457b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (457a) (190 mg, 0.306 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom TFA (0.454 mL, 6.11 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (457b) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 522.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (457c)
Jedinjenje 457c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (457b) (0.306 mmol; iz gornjeg Koraka-2) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (105 mg, 2.448 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(fenoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (457c) (20 mg, 13%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 3H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.91 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 494.15 (M+1); MS (ES-): 492.20 (M-1).
Šema-458
1 2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (458b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (458a)
Jedinjenje 458a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (309e) (0.250 g, 0.427 mmol) u DCM (7.5 mL) upotrebom TFA (7.5 mL). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetat (458a) (0.1 g, 48%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=12.7, 5.6 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (458b)
Jedinjenje 458b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)acetata (458a) (0.1 g, 0.206 mmol) u THF/MeOH (po 7.5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.0173 g, 0.412 mmol) u vodi (7.5 mL) mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-cijanofenil)sirćetne kiseline (458b) (0.015 g, 17%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
1
Šema-459
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (459h)
Korak-1: Priprema metil 7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (459a)
Jedinjenje 459a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od metil 7-jodo-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (257a) (10 g, 31.63 mmol) u acetonitrilu (60 mL) upotrebom (3-cijanofenil)boronske kiseline (5.57 g, 37.96 mmol), rastvora Na2CO3(310.5 g, 94.90 mmol) u vodi (20.0 mL), Pd(PPh3)2Cl2(4.44 g, 6.32 mmol) i zagrevanjem pod
1 4
atmosferom azota na 90°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 40% etil acetatom u n-heptanu) metil 7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (459a) (6.0 g, 65%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.27 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 6.91-6.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
Korak-2: Priprema metil 3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (459b)
Jedinjenje 459b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-425 od metil 7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (459a) (1.0 g, 3.43 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom Br2(540 mg, 3.43 mmol) i zagrevanjem na 50°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0 do 40% etil acetatom u n-heptanu) metil 3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (459b) (1.2 g, 34%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.16-8.05 (m, 3H), 7.99 (ddd, J=7.8, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (td, J=7.7, 0.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
Korak-3: Priprema 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459c)
Jedinjenje 459c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-76 od metil 3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-karboksilata (459b) (1.0 g, 2.70 mmol) u THF (30 mL) upotrebom LiBH4(0.472 g, 21.60 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa 40% EtOAc u n-heptanu] 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitril (459c) (0.6 g, 65%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30-8.23 (m, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 7.91 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (td, J=7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
Korak-4: Priprema 3-(3-bromo-5-(hlorometil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459d)
Jedinjenje 459d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-257 od 3-(3-bromo-5-(hidroksimetil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459c) (3.2 g, 9.35 mmol) u DCM (64 mL) upotrebom SOCl2(2.22 g, 18.70 mmol) i mešanjem reakcije na 0°C u trajanju
1
od 2 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 10% EtOAc u n-heptanu) 3-(3-bromo-5-(hlorometil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitril (459d) (3.2 g, 95%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.26 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459e)
Jedinjenje 459e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-257 od 3-(3-bromo-5-(hlorometil)-2-metilbenzofuran-7-il)benzonitrila (459d) (3.2 g, 8.87 mmol) upotrebom etil 2-(2-hidroksifenil)acetata (23b) (1.59 g, 8.87 mmol) u DMF (32 mL) upotrebom Cs2CO3(2.89 g, 8.87 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 20% EtOAc u n-heptanu) etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (459e) (3.2 g, 72%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.23 (dt, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-cijanofenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459f)
Jedinjenje 459f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((3-bromo-7-(3-cijanofenil)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459e) (504 mg, 1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) upotrebom furan-3-ilboronske kiseline (168 mg, 1.500 mmol), rastvora K2CO3(415 mg, 3.00 mmol) u vodi (20.0 mL), Pd(PPh3)2Cl2(140 mg, 0.2 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((7-(3-cijanofenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (459f) (368 mg, 75%) kao žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd,
1
J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-7: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459g)
Jedinjenje 459g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-256 od etil 2-(2-((7-(3-cijanofenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459f) (350 mg, 0.712 mmol) u metanolu (20 mL) upotrebom nikl (II) hlorid heksahidrata (42 mg, 0.178 mmol) i natrijum borohidrida (162 mg, 4.27 mmol), upotrebom N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamina (0.154 mL, 1.424 mmol) za gašenje. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 9:1)] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (459g) (31 mg) kao svetlo-žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 496.20 (M+1).
Korak-8: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (459h)
Jedinjenje 459h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (459g) (29 mg, 0.059 mmol) u THF/metanolu (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (15 mg, 0.351 mmol) u vodi (3 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(furan-3-il)-2-metilbenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (459h) (12 mg, 44%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 468.10 (M+1); MS (ES-): 466.10 (M-1).
Šema-460 (nije prema predmetnom pronalasku)
1
Priprema (+)-2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (460d)
Korak-1: Priprema (+)-etil 2-(2-((2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460a)
U rastvor (+)-(R,Z)-etil 2-(2-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (406a) (1.4 g, 2.467 mmol) u toluenu (30 mL) ohlađenom do -8°C dodat je fenil magnezijum bromid (2.467 mL, 2.467 mmol), mešan na -8°C u trajanju od 2 h i ostavljen da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 14 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (60 mL), vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (120 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (60 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] da bi se dobio (+)-etil 2-(2-((2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (460a) (717 mg, 45%) kao bezbojna guma;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10-3.89 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 646.10 (M+1); Optička rotacija [α]D=+5.52 (c=0.905, MeOH).
1
Korak-2: Priprema (-)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460b)
Jedinjenje 460b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (+)-etil 2-(2-((2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-7-jodobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460a) (480 mg, 0.744 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (209 mg, 1.115 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(104 mg, 0.149 mmol) i rastvora K2CO3(308 mg, 2.231 mmol) u vodi (2 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:0 do 9:1)] (-)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (460b) (301 mg, 65%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.79 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=5.6, 1.7 Hz, 3H), 7.47-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 625.30 (M+1); Optička rotacija [α]D=-12.17 (c=0.115, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460c)
Jedinjenje 460c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-10 Šeme-257 od (-)-etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460b) (280 mg, 0.448 mmol) u THF (5 mL) upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.448 mL, 1.344 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (460c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-4: Priprema (+)-2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (460d)
Jedinjenje 460d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (460c) (0.448 mmol, iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum
1
hidroksid hidrata (123 mg, 2.87 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so (+)-2-(2-((2-(amino(fenil)metil)-7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (460d) (129 mg, 59%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 3H), 8.66 (s, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.52-7.39 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES-): 491.20 (M-1); Analiza izračunata za C31H28N2O4.2HCl.H2O: C, 63.81; H, 5.53; N, 4.80; Cl, 12.15; Zabeleženo: C, 63.89; H, 5.29; N, 4.71; Cl, 12.02; Optička rotacija [α]D=+16.07 (c=0.56, MeOH).
Šema-461
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (461c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (461a)
Jedinjenje 461a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (409d) (515
1 4
mg, 1.090 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (546 mg, 1.635 mmol), rastvora natrijum bikarbonata (275 mg, 3.27 mmol) u vodi (1 mL), Pd(PPh3)2Cl2(230 mg, 0.327 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3.5 h. Ovo je dalo, posle obrade, i dva puta prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% metanolom u DCM), (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-50%, etil acetat u heksanima) etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (461a) (404 mg, 70% prinos) kao žućkastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 531.30 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (461b)
Jedinjenje 461b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (461a) (390 mg, 0.735 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom TFA (0.566 mL, 7.35 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika(12 g), eluiranjem sa Metanolom u DCM od 0-10%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetat (461b) (290 mg, 92% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 431.15 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (461c)
Jedinjenje 461c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)acetata (461b) (280 mg, 0.650 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (109 mg, 2.60 mmol) u vodi (8 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Ovo je dalo,
1 41
posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (C-18, 50 g kolona, eluiranjem sa 0 do 100% acetonitrilom u 0.1% HCl/vodi) HCl so 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-metilbenzofuran-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (461c) (125 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.94 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.50 (s, 3H); Analiza izračunata za C24H22N2O4.1.75HCl.H2O: C, 59.52; H, 5.36; Cl, 12.81; N, 5.78; Zabeleženo: C, 59.51; H, 5.21; Cl, 12.45; N, 5.83.
Šema-462
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (462c)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (462a)
Jedinjenje 462a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (2.00 g, 6.29 mmol) u DCM (60 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.786 g, 6.81 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a) (1.038 g, 5.24 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.501
1 42
g, 6.81 mmol) u DCM (60 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(5-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (462a) (2.18 g, 84% prinos) kao bistro ulje koje očvršćava posle stajanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (qd, J=7.1, 0.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-123.93; MS (ES+): 521.00 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (462b)
Jedinjenje 462b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (462a) (400 mg, 0.803 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (226 mg, 1.204 mmol), rastvora kalijum karbonata (333 mg, 2.408 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(113 mg, 0.161 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12g, eluiranjem sa 0 do 5% metanolom u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (462b) (70 mg, 19% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.07; MS (ES+): 478.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (462c)
Jedinjenje 462c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (462b) (66 mg, 0.138 mmol) u THF/metanolu (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (36 mg, 0.829 mmol) u vodi (5 mL) i mšanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 70%] HCl so 2-(2-((7-
1 4
(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (462c) (30 mg, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 3H), 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.32 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.07; MS (ES+): 450.2 (M+1); Analiza izračunata za C26H24FNO5.HCl.H2O: C, 61.97; H, 5.40; Cl, 7.04; N, 2.78; Zabeleženo: C, 62.00; H, 5.27; Cl, 6.91; N, 2.84.
Šema-463
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (463b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (463a)
Jedinjenje 463a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (462a) (400 mg, 0.803 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (136 mg, 0.803 mmol), rastvora kalijum karbonata (333 mg,
1 44
2.408 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(113 mg, 0.161 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 7% metanolom u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (463a) (127 mg, 32% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.95, -124.03; MS (ES+): 496.10 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (463b)
Jedinjenje 463b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (463a) (120 mg, 0.242 mmol) u THF/metanolu (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (62 mg, 1.453 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 70%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (463b) (84 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.68, -124.03; MS (ES+): 468.10 (M+1); Analiza izračunata za C26H23F2NO5.HCl.1.25H2O C, 59.32; H, 5.07; Cl, 6.73; N, 2.66; Zabeleženo: C, 59.55; H, 4.93; N, 2.74; Cl, 6.81.
Šema-464
1 4
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (464d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (464a)
Jedinjenje 464a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e) (4.0 g, 9.54 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (3.63 g, 14.31 mmol), kalijum acetata (2.81 g, 28.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.779 g, 0.954 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 12 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 15% etil acetata u heksanima) etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (464a) (3.61 g, 81% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.10-1.00 (m, 3H).
1 4
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (464b)
Jedinjenje 464b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (464a) (1.00 g, 2.144 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (0.681 g, 2.57 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.226 g, 0.322 mmol) i rastvora K2CO3(0.889 g, 6.43 mmol) u vodi (3 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 3.5% metanolom u DCM) (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (464b) (689 mg, 57% prinos) kao gumastu svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16-7.02 (m, 2H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-127.99; MS (ES+): 569.20 (M+1); Optička rotacija [α]D=+28.27 (c=0.375, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (464c)
Jedinjenje 464c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (464b) (650 mg, 1.143 mmol) u THF (15 mL) upotrebom HCl (3M vodeni rastvor; 1.143 mL, 3.43 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (464c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.52 (m, 5H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.55; MS (ES+): 465.15 (M+1).
1 4
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (464d)
Jedinjenje 464d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (464c) (1.143 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 10 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (392 mg, 9.14 mmol) u vodi (10 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (464d) (353 mg, 71%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.66-8.59 (m, 4H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.40; MS (ES+): 437.10 (M+1); MS (ES-): 435.10 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O5.1.1HCl.1.25H2O: C, 57.76; H, 4.97; N, 5.61; Cl, 7.81; Zabeleženo: C, 57.56; H, 5.09; N, 5.64; Cl, 7.95.
Šema-465
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (465b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (465a)
Jedinjenje 465a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (303e) (300 mg, 0.716 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (220 mg, 1.073 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (Pd(PPh3)2Cl2) (75 mg, 0.107 mmol) i rastvora K2CO3(297 mg, 2.147 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom azota
1 4
zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 5% metanola u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (465a) (138 mg, 42% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.45 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.75; MS (ES+): 464.10 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (465b)
Jedinjenje 465b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (465a) (125 mg, 0.270 mmol) u MeOH/THF (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (69 mg, 1.618 mmol) u vodi (5 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (465b) (104 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ—118.42; MS (ES+): 436.10 (M+1); Analiza izračunata za C25H22FNO5.HCl.0.75 H2O: C, 61.86; H, 5.09; Cl, 7.30; N, 2.89; Zabeleženo: C, 61.53; H, 5.23; N, 2.92; Cl, 7.62.
Šema-466
1 4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (466c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466a)
Jedinjenje 466a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (2.00 g, 6.29 mmol) u DCM (60 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.786 g, 6.81 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (1.101 g, 5.24 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.501 g, 6.81 mmol) u DCM (60 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (466a) (2.24 g, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 511.00 (M+1).
1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466b)
Jedinjenje 466b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466a) (500 mg, 0.980 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (275 mg, 1.470 mmol), rastvora kalijum karbonata (406 mg, 2.94 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(138 mg, 0.196 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 10% metanolom u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (466b) (375 mg, 78% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 490.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (466c)
Jedinjenje 466c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466b) (350 mg, 0.715 mmol) u THF/metanolu (5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (184 mg, 4.29 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (466c) (175 mg, 53.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 3H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ES+): 462.10 (M+1); MS (ES-): 460.20 (M-1); Analiza izračunata za C27H27NO6.HCl.0.5H2O: C, 63.97; H, 5.77; N, 2.76; Cl, 6.99; Zabeleženo: C, 63.90; H, 5.65; N, 2.74; Cl, 6.84.
1 1
Šema-467
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (467b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (467a)
Jedinjenje 467a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466a) (500 mg, 0.980 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (166 mg, 0.980 mmol), rastvora kalijum karbonata (406 mg, 2.94 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(138 mg, 0.196 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 7% metanola u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (467a) (227 mg, 46% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.44 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H),
1 2
6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.97; MS (ES+): 508.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (467b)
Jedinjenje 467b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (467a) (200 mg, 0.394 mmol) u THF/metanolu (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (101 mg, 2.364 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (467b) (76 mg, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 3H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.66; MS (ES+): 480.20 (M+1); MS (ES-): 478.20 (M-1); Analiza izračunata za C27H26FNO6.HCl.0.5H2O: C, 61.77; H, 5.38; N, 2.67; Cl, 6.75; Zabeleženo: C, 61.67; H, 5.37; N, 2.64; Cl, 6.66.
Šema-468
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (468h)
Korak-1: Priprema 3-(furan-3-il)-2-hidroksibenzaldehida (468b)
Jedinjenje 468b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od 3-bromo-2-hidroksibenzaldehida (468a) (1.0 g, 4.97 mmol; CAS#1829-34-1) u dioksanu (15 mL) upotrebom furan-3-ilboronske kiseline (0.835 g, 7.46 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.349 g, 0.497 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(4.52 mL, 14.92 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-1% EtOAc u heksanu) 3-(furan-3-il)-2-hidroksibenzaldehid (468b) (0.69 g, 74% prinos) kao bistro žuto ulje koje očvršćava posle sušenja pod vakuumom;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.25 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.7, 1.7
1 4
Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H).
Korak-3: Priprema 7-bromo-5-(hlorometil)benzofurana (468c)
Jedinjenje 468c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-257 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (5.00 g, 22.02 mmol) u DCM (100 mL) upotrebom SOCl2(3.21 mL, 44.0 mmol), DMF (0.3 mL) i mešanjem reakcije na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Ovo je dalo, posle obrade, 7-bromo-5-(hlorometil)benzofuran (468c) (4.88 g, 90% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
Korak-3: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)benzaldehida (468d)
Jedinjenje 468d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 3-(furan-3-il)-2-hidroksibenzaldehida (468b) (0.69 g, 3.67 mmol) upotrebom 7-bromo-5-(hlorometil)benzofurana (468c) (0.9 g, 3.67 mmol) i K2CO3(1.52 g, 11.0 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)benzaldehid (468d) (0.82 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.23-8.09 (m, 2H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); MS (ES+): 397/399 (M+1).
Korak-4: Priprema 7-bromo-5-((2-(furan-3-il)-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (468e)
Jedinjenje 468e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)benzaldehida (468d) (0.82 g, 2.064 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (0.410 g, 3.30 mmol), Triton-B (40 tež. % u metanolu) (0.432 g, 1.032 mmol) i zagrevanjem na 70°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((2-(furan-3-il)-6-(2-(metilsulfinil)-2-
1
(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (468e) (0.67 g, 65% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J=1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 2.71 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.28 (d, J=0.9 Hz, 3H); MS (ES+): 503/505 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetata (468f)
Jedinjenje 468f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((2-(furan-3-il)-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (468e) (0.67 g, 1.331 mmol) u EtOH (20 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (1.664 mL, 6.65 mmol) i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetat (468f) (474 mg, 78% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.77 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 455/457 (M+1).
Korak-6: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetata (468g)
Jedinjenje 468g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetata (468f) (109 mg, 0.239 mmol) u dioksanu (4 mL)/vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (67 mg, 0.359 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0.024 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.218 mL, 0.718 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-6%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetat (468g) (81 mg, 70% prinos) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji; MS (ES+): 482 (M+1).
1
Korak-7: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (468h)
Jedinjenje 468h je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)acetata (468g) (81 mg, 0.168 mmol) u MeOH (3 mL), upotrebom 2M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.421 mL, 0.841 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-(furan-3-il)fenil)sirćetne kiseline (468h) (70 mg, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.27 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); MS (ES+): 454 (M+1), (ES-): 452 (M-1); Analiza izračunata za C28H23NO5.HCl.1.5H2O: C, 65.05; H, 5.26; Cl, 6.86; N, 2.71; Zabeleženo: C, 65.11; H, 5.21; Cl, 6.99; N, 2.78.
Šema-469
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (469g)
Korak-1: Priprema (2-(4-etil-2-metoksifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (469b)
Jedinjenje 469b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 4-etil-2-metoksibenzaldehida (469a) (1.82 g, 11.08 mmol; CAS#142224-35-9) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (2.203 g, 17.73 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor; 2.317 g, 5.54 mmol) i zagrevanjem na 70°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) (2-(4-etil-2-metoksifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfan (469b) (2.66 g, 89% prinos) kao bledo-žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ES+): 271 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-etil-2-metoksifenil)acetata (469c)
1
Jedinjenje 469c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od (2-(4-etil-2-metoksifenil)-1-(metilsulfinil)vinil)(metil)sulfana (469b) (2.66 g, 9.84 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (12.30 mL, 49.2 mmol) i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-2% EtOAc u heksanu) etil 2-(4-etil-2-metoksifenil)acetat (469c) (1.61 g, 74% prinos) kao bezbojnu tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.22-1.13 (m, 6H); MS (ES+): 245 (M+Na).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-etil-2-hidroksifenil)acetata (469d)
Jedinjenje 469d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-257 od etil 2-(4-etil-2-metoksifenil)acetata (469c) (1.61 g, 7.24 mmol) u dihlorometanu (15 mL) upotrebom bor tribromida (14.49 mL, 14.49 mmol; 1M rastvor u DCM) i mešanjem na 0°C u trajanju od 2 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) proizvod etil 2-(4-etil-2-hidroksifenil)acetat (469d) (472 mg, 2.266 mmol, 31% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.15 (dt, J=10.4, 7.3 Hz, 6H); MS (ES+): 209 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (469e)
Jedinjenje 469e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (555 mg, 2.266 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (892 mg, 3.40 mmol), etil 2-(4-etil-2-hidroksifenil)acetata (469d) (472 mg, 2.266 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1248 mg, 3.40 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 5% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (469e) (575 mg, 58% prinos) ko bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d,
1
J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.50; MS (ES+): 435/437 (M+1).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (469f)
Jedinjenje 469f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (469e) (100 mg, 0.230 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (52 mg, 0.276 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0.023 mmol) i rastvora K2CO3(0.209 mL, 0.689 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (469f) (55 mg, 52% prinos) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.98 (t, J=7.9, 7.5, 2.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.77; MS (ES+): 462 (M+1).
Korak 6: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (469g)
Jedinjenje 469g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (469f) (55 mg, 0.119 mmol) u THF (3 mL) i H2O (1 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.596 mL, 1.192 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 100 g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (469g) (31 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 3H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H),
1
6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.61; MS (ES+): 434 (M+1), (ES-): 432 (M-1); Analiza izračunata za C26H24FNO4.HCl.2H2O2: C, 61.72; H, 5.78; Cl, 7.01; N, 2.77; Zabeleženo: C, 61.60; H, 5.63; Cl, 7.40; N, 2.89.
Šema-470
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (470b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (470a)
Jedinjenje 470a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (469e) (100 mg, 0.230 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (57 mg, 0.276 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0.023 mmol) i rastvora K2CO3(0.209 mL, 0.689 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetat (470a) (38 mg, 34.5% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 480 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (470b)
1 1
Jedinjenje 470b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)acetata (470a) (38 mg, 0.079 mmol) u THF (3 mL) i H2O (1 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.198 mL, 0.396 mmol) i mešanjem na 40°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 100 g, eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl) HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-etilfenil)sirćetne kiseline (470b) (20 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.64 (s, 3H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.67 (td, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.63, -118.62; MS (ES+): 452 (M+1), (ES-): 450 (M-1).
Šema-471
1 2
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (471d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-metoksi-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (471a)
Jedinjenje 471a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (466a) (1.01 g, 1.979 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.754 g, 2.97 mmol), kalijum acetata (0.583 g, 5.94 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.242 g, 0.297 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 18 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] etil 2-(4-metoksi-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (471a) (1.05 g) kao braon gumu; MS (ES+): 533.20 (M+Na).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (471b)
Jedinjenje 471b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (471a) (500 mg, 0.980 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (311 mg, 1.176 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (103 mg, 0.147 mmol) i rastvora K2CO3(406 mg, 2.94 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 19 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:2)] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (471b) (113 mg, 20% za 2 koraka) kao svetlo žutu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.11
1
(s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.10; MS (ES+): 613.30 (M+1); Optička rotacija [α]D=+26.67 (c=0.09, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (471c)
Jedinjenje 471c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (471b) (105 mg, 0.171 mmol) u THF (5 mL) upotrebom HCl (3M vodeni rastvor; 0.171 mL, 0.514 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (471c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 509.20 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (471d)
Jedinjenje 471d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (471c) (0.171 mmol; iz gornjeg Koraka-3) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (59 mg, 1.368 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (471d) (36 mg, 44% za 2 koraka) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.62-8.54 (m, 3H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.61; MS (ES+): 481.20 (M+1); MS (ES-): 479.20 (M-1); Analiza izračunata za C26H25FN2O6.1.15HCl.1.25H2O: C, 57.31; H, 5.30; Cl, 7.48; F, 3.49; N, 5.14; Zabeleženo: C, 57.32; H, 5.07; N, 5.15; Cl, 7.52.
Šema-472
1 4
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (472b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (472a)
Jedinjenje 472a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (471a) (510 mg, 0.999 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (171 mg, 1.199 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (140 mg, 0.200 mmol) i rastvora K2CO3(414 mg, 3.00 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 19 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 3:1)] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (472a) (104 mg) kao svetložutu gumu; MS (ES+): 613.30 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (472b)
Jedinjenje 472b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (472a) (100 mg, 0.204 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (52 mg, 1.223 mmol) u vodi (3 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (472b) (12 mg, 3% za
1
2 koraka) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85-8.74 (m, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS (ES+): 463.20 (M+1); MS (ES-): 461.10 (M-1).
Šema-473
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (473e)
Korak-1: Priprema (7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metanola (473b)
Jedinjenje 473b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-23 od 7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-karboksilne kiseline (473a) (200 mg, 0.772 mmol) upotrebom N-metilmorfolina (0.102 mL, 0.927 mmol) u THF (6 mL), izobutil hloroformata (0.122 mL, 0.927 mmol) i NaBH4(88 mg, 2.316 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] (7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metanol (473b) (179 mg, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J=5.8, 1.6, 0.8 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.17.
1
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473c)
Jedinjenje 473c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metanola (473b) (175 mg, 0.714 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (206 mg, 0.786 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (167 mg, 0.928 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DIAD, 288 mg, 0.786 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (473c) (244 mg, 84% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.31-7.03 (m, 4H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (t, J=0.9 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-119.47.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473d)
Jedinjenje 473d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473c) (240 mg, 0.589 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)fenilboronske kiseline (6c) (133 mg, 0.884 mmol), Pd(Ph3)2Cl2(62 mg, 0.088 mmol) i rastvora K2CO3(244 mg, 1.768 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanjem pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (473d) (255 mg, 100% prinos) kao žuto ulje koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 434.1 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (473e)
Jedinjenje 473e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (473d) (255 mg, 0.588 mmol) u MeOH/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (99 mg, 2.353 mmol) u
1
vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (473e) (77 mg, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66-7.48 (m, 3H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.50; MS (ES+): 406.1 (M+1); MS (ES-): 404.1 (M-1); Analiza izračunata za: C24H20FNO4.HCl.1.25H2O: C, 62.07; H, 5.10; Cl, 7.63; N, 3.02; Zabeleženo: C, 62.02; H, 5.12; Cl, 7.87, N, 3.20.
Šema-474 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (474c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474a)
Jedinjenje 474a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (0.62 g, 2.312 mmol) u toluenu (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.213 g, 4.62 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a)
1
(0.458 g, 2.312 mmol) i DIAD (0.935 g, 4.62 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (474a) (0.58 g, 56% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.07; MS (ES+): 448/450.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474b)
Jedinjenje 474b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474a) (104 mg, 0.232 mmol) u dioksanu (4 mL)/vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (65 mg, 0.348 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (16 mg, 0.023 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.211 mL, 0.696 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (474b) (72 mg, 65% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 475 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (474c)
Jedinjenje 474c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474b) (72 mg, 0.152 mmol) u MeOH (3 mL), upotrebom 2 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.379 mL, 0.759 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (474c) (54 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.00 (dtt, J=20.0, 8.5, 3.9 Hz, 3H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H),
1
3.50 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.84; MS (ES+): 447 (M+1), (ES-): 445 (M-1); Analiza izračunata za: C27H27FN2O3.0.65HCl.1.25H2O. C, 65.81; H, 6.17; Cl, 4.68; N, 5.69; Zabeleženo: C, 66.19; H, 6.05; Cl, 4.67; N, 5.73.
Šema-475 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (475g)
Korak-1: Priprema 2-(3-metoksifenil)-1-morfolinoetantiona (475b)
Jedinjenje 475b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-265 od 1-(2-hidroksi-5-metoksifenil)etanona (475a) (2 g, 12.04 mmol; CAS#705-15-7) u N-Metil-2-pirolidinonu (6 mL) upotrebom sumpora u prahu (0.772 g, 24.07 mmol), morfolina (2.097 g, 24.07 mmol) i zagrevanjem na 130°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-30%
1
etil acetatom i heksanima) 2-(3-metoksifenil)-1-morfolinoetantion (475b) (1.30 g, 40% prinos) kao crvenui polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 7H), 3.45-3.36 (m, 2H); MS (ES+) 268 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (475c)
Jedinjenje 475c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-265 od 2-(3-metoksifenil)-1-morfolinoetantiona (475b) (1.30 g, 4.86 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom 4 M vodenog rastvora NaOH (3.65 mL, 14.59 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (475c) (0.87 g, 98% prinos) kao crnu polu-čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-3: Priprema etil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetata (475d)
Jedinjenje 475d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-265 od 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (475c) (0.87 g, 4.78 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom sumporne kiseline (1 mL) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetat (475d) (0.49 g, 49% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 6.77-6.60 (m, 3H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 211 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (475e)
Jedinjenje 475e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metanola (109d) (0.688 g, 2.56 mmol) u toluenu (5 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.223 g, 4.66 mmol), etil 2-(2-hidroksi-5-metoksifenil)acetata (475d) (0.49 g, 2.331 mmol) i DIAD (0.943 g, 4.66 mmol) u toluenu (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu] etil 2-(2-((4-
1 1
bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetat (475e) (455 mg, 42% prinos) kao narandžasto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.59 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.75 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.1, 0.7 Hz, 3H); MS (ES+): 482/484 (M+Na).
Korak-5: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (475f)
Jedinjenje 475f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (475e) (100 mg, 0.217 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (66.9 mg, 0.326 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (15 mg, 0.022 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.197 mL, 0.652 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetat (475f) (73 mg, 67% prinos) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 505 (M+1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (475g)
Jedinjenje 475g je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (475f) (73 mg, 0.145 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.362 mL, 0.723 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O] HCl so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (475g) (42 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 7.42 (td, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (hept, J=6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).<19>F
1 2
NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.45; MS (ES+): 477 (M+1), (ES-): 475 (M-1); Analiza izračunata za C28H29FN2O4.H2O: C, 66.78; H, 6.41; N, 5.56; Zabeleženo: C, 66.87; H, 6.16; N, 5.62.
Šema-476
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (476f)
Korak-1: Priprema 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksibenzaldehida (476b)
Jedinjenje 476b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-152 od 7-bromo-5-(bromometil)benzofurana (152a) (2.0 g, 8.15 mmol) upotrebom 2-hidroksi-3-metoksibenzaldehida (476a) (1.239 g, 8.15 mmol; CAS#148-53-8), K2CO3(3.38 g, 24.44 mmol) u DMF (20 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-10% EtOAc u heksanu) 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksibenzaldehid (476b) (2.32 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS (ES+): 383/385 (M+Na).
Korak-2: Priprema 7-bromo-5-((2-metoksi-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (476c)
1
Jedinjenje 476c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-266 od 2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksibenzaldehida (476b) (2.32 g, 6.42 mmol) u THF (20 mL) upotrebom metil(metilsulfinilmetil)sulfana (1.277 g, 10.28 mmol), Triton-B (40% metanolski rastvor; 1.451 mL, 3.21 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 24 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanu) 7-bromo-5-((2-metoksi-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofuran (476c) (2.00 g, 67% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ES+): 467/469 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476d)
Jedinjenje 476d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-266 od 7-bromo-5-((2-metoksi-6-(2-(metilsulfinil)-2-(metiltio)vinil)fenoksi)metil)benzofurana (476c) (2.00 g, 4.28 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 5.35 mL, 21.40 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel 24 g, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (476d) (0.74 g, 41% prinos) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (dd, J=5.9, 3.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 419/421 (M+1).
Korak-4: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476e)
Jedinjenje 476e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476d) (109 mg, 0.260 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (59 mg, 0.312 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (18 mg, 0.026 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.236 mL, 0.780 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade,
1 4
prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (476e) (92 mg, 79% prinos) kao bistro bezbojno ulje; MS (ES+): 446 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (476f)
Jedinjenje 476f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476e) (92 mg, 0.207 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.516 mL, 1.033 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (476f) (68 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 3H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+): 418 (M+1), (ES-): 416 (M-1); Analiza izračunata za C25H23NO5.HCl.1.75H2O: C, 61.85; H, 5.71; Cl, 7.30; N, 2.89; Zabeleženo: C, 62.03; H, 5.48; Cl, 7.35; N, 2.98.
Šema-477
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (477c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (477a)
Jedinjenje 477a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metanola (96b) (2.00 g, 6.29 mmol) u DCM (60 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.786 g, 6.81 mmol), etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (1.038 g, 5.24 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.501 g, 6.81 mmol) u DCM (60 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 25% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (477a) (2.15 g, 82% prinos) kao bistro ulje koje očvršćava u belu čvrstu supstancu posle stajanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.64; MS: 521.00 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (477b)
Jedinjenje 477b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (477a) (400 mg, 0.803 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (226 mg, 1.204 mmol), rastvora kalijum karbonata (333 mg, 2.408 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(113 mg, 0.161 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12g, eluiranjem sa 0 do 5% metanolom u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (477b) (176 mg, 46% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5
1
Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.65; MS: 478.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (477c)
Jedinjenje 477c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (477b) (160 mg, 0.335 mmol) u THF/metanolu (5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (86 mg, 2.010 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 70%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (477c) (137 mg, 91% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.94 (m, 1H), 7.92 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.73 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.00; MS (ES+): 450.20 (M+1); Analiza izračunata za C26H24FNO5.HCl.1.5H2O: C, 60.88; H, 5.50; N, 2.73; Cl, 6.91; Zabeleženo: C, 60.72; H, 5.36; N, 2.72; Cl, 6.95.
Šema-478
1
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (478b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (478a)
Jedinjenje 478a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (477a) (400 mg, 0.803 mmol) u dioksanu (15 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (136 mg, 0.803 mmol), rastvora kalijum karbonata (333 mg, 2.408 mmol) u vodi (1.8 mL), Pd(PPh3)2Cl2(113 mg, 0.161 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12g, eluiranjem sa 0 do 5% metanolom u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (478a) (260 mg, 65% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.44 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s,
1
2H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.65, -121.98; MS (ES+): 496.15 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (478b)
Jedinjenje 478b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (478a) (245 mg, 0.494 mmol) u THF/metanolu (5 mL, po 1:1) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (127 mg, 2.97 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 70%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (478b) (138 mg, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.73 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.00, -118.72; MS (ES+): 468.10 (M+1); Analiza izračunata za C26H23F2NO5.HCl.0.25H2O: C, 61.42; H, 4.86; N, 2.75; Cl, 6.97; Zabeleženo: C, 61.45; H, 4.96; N, 2.71; Cl, 6.85.
Šema-479
1
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (479d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479a)
Jedinjenje 479a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 2-fluoro-3-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (411a) (1.00 g, 2.69 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.835 g, 3.18 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (0.634 g, 2.448 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.168 g, 3.18 mmol) u DCM (30 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 0 do 25% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (479a) (760 mg, 51% prinos) kao svetlo braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.76.
1
Korak-2: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479b)
Jedinjenje 479b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-262 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479a) (400 mg, 0.653 mmol) u toluenu (15 mL) upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (0.291 mL, 0.816 mmol) i Pd(PPh3)4(75 mg, 0.065 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 24 h pod atmosferom azota, praćeno hidrolizom upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.653 mL, 1.959 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 35% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (479b) (170 mg, 45% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 6H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-120.72.
Korak-3: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479c)
Jedinjenje 479c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479b) (160 mg, 0.278 mmol) u DCM (10 mL) upotrebom TFA (0.413 mL, 5.56 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (479c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 476.10 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (479d)
Jedinjenje 479d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (479c) (132 mg, .278 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (95 mg, 2.224 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo,
1 1
posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 50%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (479d) (67 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 3H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.35; MS (ES+): 448.20 (M+1); Analiza izračunata za C26H22FNO5.HCl.1.25H2O: C, 61.66; H, 5.08; Cl, 7.00; N, 2.77; Zabeleženo: C, 61.56; H, 5.16; Cl, 7.00; N, 2.81.
Šema-480
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (480c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (480a)
1 2
Jedinjenje 480a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (1.42 g, 5.79 mmol) u DCM (60 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.672 g, 6.37 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (1.462 g, 6.95 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.341 g, 6.37 mmol) u DCM (60 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (480a) (1.75 g, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.46.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (480b)
Jedinjenje 480b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (480a) (200 mg, 0.457 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (103 mg, 0.549 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (48 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(190 mg, 1.372 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (480b) (90 mg, 43% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.73. MS (ES+): 464.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (480c)
1
Jedinjenje 480c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (480b) (89 mg, 0.192 mmol) u THF/MeOH (po 3 mL) upotrebom 1.0 M vodenog rastvora LiOH (0.576 mL, 0.576 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilom od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (480c) (22 mg, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 2H, D2O razmenljiv), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dt, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56-6.37 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.56. MS (ES+): 436.1 (M+1); (ES-): 434.2 (M-1).
Šema-481
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (481b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (481a)
Jedinjenje 481a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (480a) (200 mg, 0.457 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (94 mg, 0.457 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (48 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(190 mg, 1.372 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa DMA80
1 4
u DCM od 0-50%) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (481a) (80 mg, 36% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.68, -121.86. MS (ES+): 482.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (481b)
Jedinjenje 481b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (481a) (79 mg, 0.164 mmol) u THF/MeOH (po 2.5 mL) upotrebom 1.0 M vodenog rastvora LiOH (0.492 mL, 0.492 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (481b) (35 mg, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.78-7.61 (m, 3H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51-6.40 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.89, -118.52. MS (ES+): 454.1 (M+1); (ES-): 452.2 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F2NO5.1.5HCl.2H2O: C, 55.18; H, 4.91; N, 2.57; Zabeleženo: C, 54.94; H, 5.11; N, 2.63.
Šema-482
1
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (482b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (482a)
Jedinjenje 482a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (464a) (1.00 g, 2.144 mmol) u dioksanu (25 mL) upotrebom (4-hloropiridin-2-il)metanamina (74a) (0.306 g, 2.144 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (0.226 g, 0.322 mmol) i rastvora K2CO3(0.889 g, 6.43 mmol) u vodi (2.5 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 0 do 100% etil acetatom u heksanima, zatim 0 do 40% DMA80 u DCM) etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (482a) (526 mg, 55% prinos) kao žutu polu-čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 447.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (482b)
Jedinjenje 482b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (482a) (500 mg, 1.120 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (288 mg, 6.72 mmol) u vodi (8 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, eluiranjem sa vodom (koja sadrži 0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 0:1)] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (482b) (254 mg, 54%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.00 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.67 (d, J=2.4 Hz,
1
1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+): 419.10 (M+1); MS (ES-): 417.20 (M-1); Analiza izračunata za C24H22N2O5.1.75HCl1.75H2O: C, 56.11; H, 5.35; N, 5.45; Cl, 12.08; Zabeleženo: C, 56.30; H, 5.29; N, 5.51; Cl, 11.94.
Šema-483
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (483c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (483a)
Jedinjenje 483a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (480a) (1.15 g, 2.63 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (1.002 g, 3.95 mmol), kalijum acetata (0.774 g, 7.89 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.215 g, 0.263 mmol) u anhidrovanom dioksanu (35 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (483a) (1.10g, 86% prinos) kao bistro ulje; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H),
1
6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (483b)
Jedinjenje 483b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (483a) (260 mg, 0.537 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (142 mg, 0.537 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(57 mg, 0.081 mmol) i rastvora K2CO3(223 mg, 1.611 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 15 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (483b) (165 mg, 52% prinos) kao braon gumu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.54-6.45 (m, 2H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 587.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (483c)
U mešani rastvor (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (483b) (165 mg, 0.281 mmol) u THF (5 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.M u 1-4-dioksanu, 0.141 mL, 0.563 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (5 mL), acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (59.0 mg, 1.406 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 48 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilom od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-
1
((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (483c) (79 mg, 62% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-111.19, -128.49. MS (ES+): 455.1 (M+1); (ES-): 453.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H20F2N2O5.1.2HCl.H2O: C, 55.84; H, 4.53; Cl, 8.24; F, 7.36; N, 5.43; Zabeleženo: C, 55.72; H, 4.53; Cl, 8.10; N, 5.29.
Šema-484
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (484c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484a)
1
Jedinjenje 484a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metanola (136b) (792 mg, 3.23 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (1017 mg, 3.88 mmol), etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (705 mg, 3.56 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1424 mg, 3.88 mmol) u DCM (15 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (484a) (1.07 g, 78% prinos) kao bledo žuto ulje koje je očvrslo posle stajanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J=11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.54, -124.37.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484b)
Jedinjenje 484b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484a) (153 mg, 0.360 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (81 mg, 0.540 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(37.9 mg, 0.054 mmol) i rastvora K2CO3(149 mg, 1.079 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (484b) (117 mg, 72% prinos) kao tamno ulje. MS (ES+): 452.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (484c)
Jedinjenje 484c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484b) (117 mg, 0.259 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora LiOH (65 mg, 1.549 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim
1
rastvorom HCl u vodi i acetonitrilom od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (484c) (98 mg, 0.231 mmol, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.51 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-112.88, -124.44; MS (ES+): 424.1 (M+1); MS(ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.HCl.1.75H2O: C, 58.66; H, 4.82; Cl, 7.21; N, 2.85; Zabeleženo: C, 58.67; H, 4.38; Cl, 6.88; N, 2.83.
Šema-485
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (485b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (485a)
Jedinjenje 485a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484a) (150 mg, 0.353 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (89 mg, 0.529 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(37 mg, 0.053 mmol) i rastvora K2CO3(146 mg, 1.058 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (485a) (125 mg, 75% prinos) kao bledo-žuto ulje. MS (ES+): 470.1 (M+1).
1 1
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (485b)
Jedinjenje 485b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (485a) (125 mg, 0.266 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora LiOH (75 mg, 1.787 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilom od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (485b) (98 mg, 83% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.50 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-112.89, -118.53, -123.30; MS (ES+): 442.1 (M+1); MS (ES-): 440.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H18F3NO4.HCl: C, 60.32; H, 4.01; Cl, 7.42; N, 2.93; Zabeleženo: C, 59.98; H, 3.88; Cl, 7.40; N, 3.17.
Šema-486
1 2
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (486c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486a)
Jedinjenje 486a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (2 g, 6.78 mmol) u DCM (70 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.956 g, 7.46 mmol), etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (1.612 g, 8.13 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.74 g, 7.46 mmol) u DCM (70 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (486a) (2.3 g, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.93-7.60 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.24, -112.61.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486b)
Jedinjenje 486b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486a) (220 mg, 0.463 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (104 mg, 0.556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(192 mg, 1.389 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (486b) (192 mg, 83% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.91 (q,
1
J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.08, -112.60; MS (ES+): 502.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (486c)
Jedinjenje 486c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486b) (0.192 g, 0.383 mmol) u THF (2 mL), acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (0.048 g, 1.149 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi overnight. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (486c) (135 mg, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.91 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.91 (dt, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 2H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.54 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.99, -112.97. MS (ES+): 474.1 (M+1); (ES-): 472.1 (M-1); LC, 2.18 min, 99.83%; Analiza izračunata za C25H19F4NO4.HCl.0.25H2O: C, 58.37; H, 4.02; Cl, 6.89; N, 2.72; Zabeleženo: C, 58.47; H, 3.80; Cl, 7.06; N, 2.82.
Šema-487
1 4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (487b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (487a)
Jedinjenje 487a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486a) (220 mg, 0.463 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (114 mg, 0.556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(192 mg, 1.389 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (487a) (158 mg, 66% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.48 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.94-3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); );<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.09, -112.59, -121.93; MS (ES+): 520.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (487b)
Jedinjenje 487b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (487a) (0.158 g, 0.304 mmol) u THF (2 mL), acetonitrilu (1 mL), vodi (1 mL) upotrebom litijum hidroksid monohidrata (0.038 g, 0.912 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (487b) (121 mg, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (q, J=1.7 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd,
1
J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.55 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.01, -112.91, -118.55. MS (ES+): 492.1 (M+1); (ES-): 490.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H18F5NO4.HCl: C, 56.88; H, 3.63; Cl, 6.72; N, 2.65; Zabeleženo: C, 56.87; H, 3.48; Cl, 7.01; N, 2.78.
Šema-488
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (488c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488a)
Jedinjenje 488a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (2 g, 6.78 mmol) u DCM (70 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.956 g, 7.46 mmol), etil 2-(2-hidroksi-4-metoksifenil)acetata (303d) (1.710 g, 8.13 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.74 g, 7.46 mmol) u DCM (70 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo
1
posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 120 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (488a) (1.738 g, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.25.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488b)
Jedinjenje 488b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488a) (225 mg, 0.462 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (104 mg, 0.554 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(191 mg, 1.385 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (488b) (135 mg, 57% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (q, J=1.7 Hz, 1H), 7.87-7.63 (m, 4H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.08; MS (ES+): 514.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (488c)
Jedinjenje 488c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488b) (0.132g, 0.257 mmol) u THF (1.54 mL), acetonitrilu (0.77 mL) upotrebom 1N vodenog rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.771 mL, 0.771 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od
1
0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (488c) (117 mg, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.91 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.10. MS (ES+): 486.1 (M+1); (ES-): 484.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H22F3NO5.HCl.H2O: C, 57.84; H, 4.67; Cl, 6.57; N, 2.59; Zabeleženo: C, 58.06; H, 4.41; Cl, 6.59; N, 2.73.
Šema-489
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (489b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (489a)
Jedinjenje 489a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488a) (225 mg, 0.462 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (114 mg, 0.556 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.069 mmol) i rastvora K2CO3(191 mg, 1.385 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (489a) (140 mg, 57% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300
1
MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J=11.9 Hz, 2H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO d6) δ-58.10, -121.91; MS (ES+): 532.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (489b)
Jedinjenje 489b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (489a) (0.137g, 0.258 mmol) u THF (1.55 mL), acetonitrilu (0.773 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.773 mL, 0.773 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (489b) (115 mg, 89% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (q, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO d6) δ-58.02, -118.53. MS (ES+): 504.1 (M+1); (ES-): 502.1 (M-1); Analiza izračunata za C26H21F4NO5.HCl: C, 57.84; H, 4.11; Cl, 6.57; N, 2.59; Zabeleženo: C, 57.47; H, 4.02; Cl, 6.53; N, 2.61.
Šema-490
1
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (490c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (490a)
Jedinjenje 490a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (486a) (1.5 g, 3.16 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (1.202 g, 4.73 mmol), kalijum acetata (0.929 g, 9.47 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.258 g, 0.316 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (490a) (1.46 g, 89% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.99, -112.64.
11
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (490b)
Jedinjenje 490b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (490a) (280 mg, 0.536 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (142 mg, 0.536 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56 mg, 0.080 mmol) i rastvora K2CO3(222 mg, 1.608 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (490b) (282 mg, 84% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.92-5.79 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.42 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 625.1 (M+1);).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.07, -112.54, -128.19; Optička rotacija [α]D=+24 (c=0.1, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (490c)
U mešani rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (490b) (280 mg, 0.448 mmol) u THF (7.5 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.M u 1,4-dioksanu, 0.224 mL, 0.897 mmol), mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (5 mL), acetonitrilu (2.5 mL) i vodi (2.5 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (105 mg, 2.501 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 21 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (490c) (51 mg, 23%
11 1
prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.95 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.12-7.95 (m, 1H), 7.83 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.02, -112.91, -128.49. MS (ES+): 493.1 (M+1); (ES-): 491.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H17F5N2O4.HCl.0.5H2O: C, 53.59; H, 3.56; Cl, 6.59; N, 5.21; Zabeleženo: C, 53.53; H, 3.43; Cl, 6.62; N, 5.30.
Šema-491
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (491b)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (491a)
Jedinjenje 491a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (490a) (280 mg, 0.536 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (132 mg, 0.536 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56 mg, 0.080 mmol) i rastvora K2CO3(222 mg, 1.608 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 6 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (491a) (235 mg, 72% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H),
11 2
7.78 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.38 (dd, J=6.1, 4.1 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.17 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 607.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+10 (c=0.15, MeOH).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (491b)
U mešani rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (491a) (231 mg, 0.381 mmol) u THF (6 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.M u 1,4-dioksanu, 0.190 mL, 0.762 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (4 mL), acetonitrilu (2 mL) i vodi (2 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (84 mg, 1.999 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 21 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (491b) (93 mg, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (q, J=1.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.04 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.26 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.80, -112.92. MS (ES+): 475.1 (M+1); (ES-): 473.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H18F4N2O4.1.25HCl.1.5H2O: C, 52.70; H, 4.10; Cl, 8.10; N, 5.12; Zabeleženo: C, 52.50; H, 3.92; Cl, 8.50; N, 5.06.
Šema-492
11
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (492b)
Korak-1: Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (492a)
Jedinjenje 492a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (483a) (260 mg, 0.537 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (132 mg, 0.537 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(57 mg, 0.081 mmol) i rastvora K2CO3(223 mg, 1.611 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 15 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (492a) (168 mg, 55% prinos) kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J=22.9, 5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J=31.6 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.56-6.43 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.37 (dd, J=29.3, 4.9 Hz, 2H), 3.93 (qd, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (d, J=1.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.02-0.93 (m, 3H); MS (ES+): 569.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (492b)
U mešani rastvor (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (492a) (168 mg, 0.295 mmol) u THF (5
11 4
mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.M u 1-4-dioksanu, 0.148 mL, 0.591 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (5 mL), acetonitrilu (1 mL) i vodi (1 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (62 mg, 1.477 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 48 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (492b) (77 mg, 60% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-111.16. MS (ES+): 437.1 (M+1); (ES-): 435.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O5.1.75HCl.2H2O: C, 53.75; H, 5.03; Cl, 11.57; N, 5.22; Zabeleženo, 53.83; H, 4.80; Cl, 11.84; N, 5.19.
Šema-493 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (493b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (493a)
Jedinjenje 493a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (475e) (100 mg, 0.217 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske
11
kiseline (6c) (61 mg, 0.326 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (15 mg, 0.022 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.197 mL, 0.652 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-6% MeOH u DCM) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetat (493a) (83 mg, 79% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 487 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (493b)
Jedinjenje 493b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)acetata (493a) (83 mg, 0.171 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.426 mL, 0.853 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O] slobodnu bazu 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-metoksifenil)sirćetne kiseline (493b) (60 mg, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 459 (M+1), (ES-): 457 (M-1).
Šema-494 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (494b)
11
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (494a)
Jedinjenje 494a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474a) (110 mg, 0.245 mmol) u dioksanu (4 mL)/vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (76 mg, 0.368 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (Pd(PPh3)2Cl2) (17 mg, 0.025 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.223 mL, 0.736 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (494a) (86 mg, 71% prinos) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 493 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (494b)
Jedinjenje 494b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (494a) (86 mg, 0.175 mmol) u MeOH (3 mL), upotrebom 2 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.436 mL, 0.873 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O] slobodnu bazu 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (494b) (63 mg, 78% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.40 (td, J=7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.28 (t, J=2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 (p, J=6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-122.06, -124.61; MS (ES+): 465 (M+1), (ES-): 463 (M-1).
Šema-495 (nije prema predmetnom pronalasku)
11
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (495d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (495a)
Jedinjenje 495a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (449a) (0.7 g, 1.56 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.60 g, 2.34 mmol), kalijum acetata (0.46 g, 4.68 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.19 g, 0.23 mmol) u anhidrovanom dioksanu (15 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 24 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH=9:1 u heksanu od 0-10%] etil 2-(4-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (495a) (0.6 g, 78% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.78-6.66 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.2 (M+1).
11
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (495b)
Jedinjenje 495b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (495a) (300 mg, 0.61 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (192 mg, 0.73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.045 mmol) i rastvora K2CO3(251 mg, 1.82 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (495b) (300 mg, 83% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+) 598.3 (M+1); Optička rotacija [α]D=+22 (c=0.1, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (495c)
Jedinjenje 495c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (495b) (300 mg, 0.50 mmol) u DCM (4 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.38 mL, 1.51 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (495c) (200 mg, 81% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 494.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (495d)
Jedinjenje 495d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (495c) (200 mg, 0.41 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (136 mg, 3.24 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi
11
u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18, 50g, kolona eluiranjem sa acetonitrilom u vodi 0-100%] 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetnu kiselinu (495d) (140 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J=2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.83 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-113.44, -130.73; MS (ES+): 466.20 (M+1); (ES-): 464.20 (M-1).
Šema-496 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (496c)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (496a)
Jedinjenje 496a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-
111
il)metoksi)fenil)acetata (495a) (300 mg, 0.61 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (179 mg, 0.73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(64 mg, 0.09 mmol) i rastvora K2CO3(251 mg, 1.82 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%) (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (496a) (300 mg, 85% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 580.3 (M+1); Optička rotacija [α]D=+21 (c=0.1, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (496b)
Jedinjenje 496b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (496a) (300 mg, 0.52 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.39 mL, 1.55 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi for 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (496b) (200 mg, 81% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 476.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (496c)
Jedinjenje 496c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (496b) (200 mg, 0.42 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (141 mg, 3.36 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 (50 g), kolona eluiranjem sa acetonitrilom u vodi 0-100%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (496c) (140 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.62 (td, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.83 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-114.91; MS (ES+): 448.20 (M+1); (ES-): 446.15 (M-1).
Šema-497 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (497d)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (497a)
Jedinjenje 497a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (474a) (0.57 g, 1.271 mmol), upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.484 g, 1.907 mmol), kalijum acetata (0.374 g, 3.81 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.104 g, 0.127 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom azota i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima 0-6%) etil 2-(5-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (497a) (471 mg, 75% prinos) kao bledožuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 3H), 6.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.01 (qd, J=7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.06 (d, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.26; LC-MS: t=3.23 min; MS (ES+): 496 (M+1).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (497b)
Jedinjenje 497b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (497a) (224 mg, 0.452 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (145 mg, 0.588 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.045 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.411 mL, 1.357 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (497b) (255 mg, 97% prinos) kao narandžasto ulje; MS (ES+) 580 (M+1); Optička rotacija [α]D=+40 (c=0.01, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (497c)
Jedinjenje 497c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (497b) (255 mg, 0.440 mmol) u DCM (4 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.275 mL, 1.100 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (497c) (148 mg, 71% prinos) kao žutu polu-čvrstu supstancu; MS (ES+): 476 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (497d)
111
Jedinjenje 497d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (497c) (148 mg, 0.311 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.778 mL, 1.556 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone (C-18, 100g, kolona eluiranjem sa acetonitrilom u vodi 0-60%) slobodnu bazu 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (497d) (50 mg, 36% prinos) kao bledo-žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.02-6.86 (m, 3H), 6.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.91-4.75 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-125.21; MS (ES+): 448 (M+1), (ES-): 446 (M-1); Analiza izračunata za C26H26FN3O3.0.75H2O: C, 67.74; H, 6.01; N, 9.11; Zabeleženo: C, 67.54; H, 5.99; N, 9.13.
Šema-498
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (498c)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (498a)
Jedinjenje 498a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (488a) (0.9 g, 1.847 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.704 g, 2.77 mmol), kalijum acetata (0.544 g, 5.54 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.151 g, 0.185 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (498a) (797 mg, 81% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (q, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.99.
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (498b)
Jedinjenje 498b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (498a) (265 mg, 0.496 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (131 mg, 0.496 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(52.2 mg, 0.074 mmol) i rastvora K2CO3(206 mg, 1.488 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (498b) (203 mg, 64% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.87 (m, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (q, J=6.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.42 (dd, J=5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.08, -128.17; MS (ES+): 637.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+25.10 (c=0.255, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (498c)
111
U mešani rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (498b) (200 mg, 0.314 mmol) u THF (5.25 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.M u 1,4-dioksanu, 0.157 mL, 0.628 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (3.5 mL), acetonitrilu (1.75 mL) i vodi (1.75 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (73 mg, 1.75 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 21 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (498c) (22 mg, 14% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.03, -128.47; MS (ES+): 505.1 (M+1); (ES-): 503.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H20F4N2O5.HCl.1.75H2O: C, 52.46; H, 4.31; Cl, 6.19; N, 4.89; Zabeleženo: C, 52.52; H, 4.00; Cl, 6.36; N, 5.16.
Šema-499
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (499b)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (499a)
111
Jedinjenje 499a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (498a) (265 mg, 0.496 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (122 mg, 0.496 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(52.2 mg, 0.074 mmol) i rastvora K2CO3(206 mg, 1.488 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetat (499a) (147 mg, 48% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.38 (dd, J=6.1, 4.2 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.05; MS (ES+): 619.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+16.84 (c=0.095, MeOH).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (499b)
U mešani rastvor (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)acetata (499a) (140 mg, 0.226 mmol) u THF (3.75 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (4.0 M u 1,4-dioksanu, 0.113 mL, 0.453 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovan u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (2.5 mL), acetonitrilu (1.25 mL) i vodi (1.25 mL) i dodat je litijum hidroksid monohidrat (52.5 mg, 1.25 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 21 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se uklonio THF i acetonitril. Reakcija je razblažena vodom (2 mL) i zakišeljena do pH 4 upotrebom 1M HCl. Odvojena čvrsta supstanca je odlivena i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] da bi se dobila HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metoksifenil)sirćetne kiseline (499b) (67 mg, 61% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H,
111
D2O razmenljiv), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 3H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55-6.44 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.00; MS (ES+): 487.1 (M+1); (ES-): 485.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F3N2O5.1.5HCl.3H2O: C, 50.45; H, 4.83; Cl, 8.94; N, 4.71; Zabeleženo: C, 50.32; H, 4.63; Cl, 8.70; N, 4.38.
Šema-500
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (500c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (500a)
Jedinjenje 500a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (1g, 3.39 mmol) u DCM (35 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.978 g, 3.73 mmol), etil 2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (205a) (0.806 g, 4.07 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.369 g, 3.73 mmol) u DCM (35 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo
111
posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 20% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (500a) (1.16 g, 72.0% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.23-6.98 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.23, -123.71.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (500b)
Jedinjenje 500b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (500a) (225 mg, 0.473 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (106 mg, 0.568 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49.8 mg, 0.071 mmol) i rastvora K2CO3(196 mg, 1.420 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (500b) (135 mg, 57% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97-8.82 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 502.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (500c)
Jedinjenje 500c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (500b) (0.13 g, 0.259 mmol) u THF (1.6 mL), acetonitrilu (0.8 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora litijum hidroksid monohidrata (0.8 mL, 0.8 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (500c) (85 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR
111
(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.98, -123.90; MS (ES+): 474.1 (M+1); (ES-): 472.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H19F4NO4.HCl.0.5H2O: C, 57.87; H, 4.08; Cl, 6.83; N, 2.70; Zabeleženo: C, 58.06; H, 3.96; Cl, 6.62; N, 2.72.
Šema-501 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (501f)
Korak-1: Priprema 1-terc-butil 6-metil 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-1,6-dikarboksilata (501a)
U suspenziju metil 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-karboksilata (332a) (1.05 g, 3.26 mmol) i (Boc)2O (1.067 g, 4.89 mmol) u DCM (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DMAP (0.040 g, 0.326 mmol), mešan u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi i ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g kolona, eluiranjem sa 0-3% EtOAc u heksanu) da bi
112
se dobio 1-terc-butil 6-metil 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-1,6-dikarboksilat (501a) (1.31 g, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.76 (m, 1H), 8.00 (dt, J=43.0, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=36.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.51.
Korak-2: Priprema terc-butil 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501b)
Jedinjenje 501b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-212 od 1-tercbutil 6-metil 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-1,6-dikarboksilata (501a) (1.31 g, 3.10 mmol) u DCM (15 mL) upotrebom 1 M DIBAL-H u DCM (7.76 mL, 7.76 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-15% EtOAc u heksanu) terc-butil 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilat (501b) (0.89 g, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.50 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.06; MS (ES-): 292/294 (M-Boc-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 4-bromo-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501c)
Jedinjenje 501c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501b) (0.89 g, 2.258 mmol) u toluenu (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.184 g, 4.52 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.407 g, 2.258 mmol) i DIAD (0.913 g, 4.52 mmol) u toluenu (5 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g kolona, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-5%) terc-butil 4-bromo-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilat (501c) (0.84 g, 67% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=44.2, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=34.6 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (qd, J=7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-57.18; MS (ES-): 454/456 (M-Boc-1).
Korak-4: Priprema terc-butil 4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501d)
Jedinjenje 501d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od terc-butil 4-bromo-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501c) (193 mg, 0.347 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom hidrohlorida 3-(aminometil)-2-fluorofenilboronske kiseline (56a) (107 mg, 0.520 mmol), 1.27 M vodenog rastvora K3PO4(0.546 mL, 0.694 mmol) u vodi, Pd2(dba)3(32 mg, 0.035 mmol), XPhos (33 mg, 0.069 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-3%] terc-butil 4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilat (501d) (220 mg, 106% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.61 (td, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 (dt, J=9.3, 6.3 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.92 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-56.88, -122.89; MS (ES+): 601 (M+1).
Korak-5: Priprema metil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (501e)
U rastvor terc-butil 4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-((2-(2-etoksi-2-oksoetil)fenoksi)metil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-1-karboksilata (501d) (220 mg, 0.366 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NaOMe (25 tež. % u MeOH) (0.251 mL, 1.099 mmol), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i isparavan do sušenja da bi se dobio metil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (501e) (134 mg, 75% prinos) kao bledo-žuto ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 487 (M+1), (ES-): 485 (M-1).
Korak-6: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (501f)
Jedinjenje 501f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od metil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (501e) (134 mg, 0.275 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.413 mL, 0.826 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom u vodi] litijumovu so 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (501f) (50 mg, 38% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.83 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=14.4, 6.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.39 (s, 2H).
<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.88, -121.66; MS (ES+): 472 (M+1), (ES-): 471 (M-1).
Šema-502
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (502c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502a)
112
Jedinjenje 502a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromobenzofuran-5-il)metanola (23a) (699 mg, 3.08 mmol) u DCM (8 mL) upotrebom trifenilfosfina (801 mg, 3.05 mmol), etil 2-(3-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (604 mg, 3.05 mmol; CAS#1261451-84-6) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazene-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1.15 g, 3.13 mmol) u DCM (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (502a) (633 mg, 51% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=11.8, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.20-5.05 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.82.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502b)
Jedinjenje 502b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502a) (150 mg, 0.368 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (93 mg, 0.553 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(39 mg, 0.055 mmol) i rastvora K2CO3(153 mg, 1.105 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 12g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (502b) (149 mg, 90% prinos) kao žuto ulje. MS (ES+): 452.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (502c)
Jedinjenje 502c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502b) (149 mg, 0.330 mmol) u THF/acetonitrilu (po 6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid monohidrata (82 mg, 1.954 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 kolona, 50 g, eluiranjem sa 0.1% vodenim rastvorom HCl u vodi i acetonitrilu od 0-100%] HCl so 2-(2-((7(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (502c) (79 mg, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 2H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.61 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -118.58, -129.89. MS (ES+): 424.1 (M+1); MS (ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.1.1HCl.1.25H2O: C, 59.31; H, 4.69; Cl, 8.02; N, 2.88; Zabeleženo: C, 59.32; H, 4.59; Cl, 7.94; N, 3.06.
Šema-503
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (503c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (503a)
Jedinjenje 503a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484a) (177 mg, 0.416 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (145 mg, 0.434 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(44 mg, 0.062
112
mmol) i rastvora K2CO3(173 mg, 1.249 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%) etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (503a) (193 mg, 84% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 553.2 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (503b)
Jedinjenje 503b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (503a) (193 mg, 0.349 mmol) u etanolu (6 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.873 mL, 3.49 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (503b) (127 mg, 80% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 453.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (503c)
Jedinjenje 503c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (503b) (127 mg, 0.281 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora LiOH (78 mg, 1.859 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (503c) (78 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.31-8.21 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-7.92 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J=11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.82, -121.04. MS (ES+): 425.1 (M+1); MS (ES-): 423.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H18F2N2O4.1.9HCl.2H2O: C, 52.15; H, 4.55; Cl, 12.72; N, 5.29; Zabeleženo: C, 52.50; H, 4.26; Cl, 12.88; N, 5.45.
112
Šema-504
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (504c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-l)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (504a)
Jedinjenje 504a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502a) (163 mg, 0.4 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)karbamata (123a) (169 mg, 0.506 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(42 mg, 0.06 mmol) i rastvora K2CO3(166 mg, 1.201 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%) etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (504a) (214 mg, 100% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 535.2 (M+1).
112
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (504b)
Jedinjenje 504b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (504a) (214 mg, 0.4 mmol) u etanolu (6 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (1.0 mL, 4 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-90%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (504b) (70 mg, 40% prinos) kao bezbojno ulje. MS (ES+): 435.1 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (504c)
Jedinjenje 504c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (504b) (70 mg, 0.161 mmol) u MeOH/THF (po 6 mL) upotrebom rastvora LiOH (65 mg, 1.549 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (504c) (45 mg, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 3H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.81. MS (ES+): 407.1 (M+1); MS (ES-): 405.2 (M-1); Analiza izračunata za C23H19FN2O4.1.9HCl.1.5H2O: C, 54.95; H, 4.79; Cl, 13.40; N, 5.57; Zabeleženo: C, 54.86; H, 4.56; Cl, 13.21; N, 5.60.
Šema-505
112
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (505d)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505a)
Jedinjenje 505a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (405a) (900 mg, 2.391 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (776 mg, 2.96 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (590 mg, 2.277 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 1087 mg, 2.96 mmol) u DCM (30 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom u heksanima) (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (505a) (710 mg, 51% prinos) kao svetlo žućkastu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J=4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 5.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.02; MS (ES+): 617.20; Optička rotacija [α]D=+19.78 (c=0.445, MeOH).
112
Korak-2: Priprema (S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505b)
Jedinjenje 505b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-262 od (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505a) (650 mg, 1.053 mmol) u toluenu (15 mL) upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (0.469 mL, 1.316 mmol) i Pd(PPh3)4(122 mg, 0.105 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 24 h pod atmosferom azota, praćeno hidrolizom upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (1.053 mL, 3.16 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0% do 50% do 100% u 9:1 etil acetatu/metanolu u heksanima) (S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (505b) (32 mg, 5%); MS (ES+): 581.20 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505c)
U rastvor (S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505b) (30 mg, 0.052 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodata je 3 N HCl (0.052 mL, 0.155 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan je u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (505c) koji je korišćen kao takav za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-4: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (505d)
Jedinjenje 505d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (505c) (25 mg, 0.052 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (18 mg, 0.416 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 50%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-
11
(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (505d) (4 mg, 19% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.28; MS (ES+): 449.15 (M+1).
Šema-506
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (506e)
11 1
Korak-1: Priprema terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (506a)
Jedinjenje 506a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metanola (154d) (1.0 g, 3.39 mmol) u dioksanu (30 mL) upotrebom terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamata (3b) (1.129 g, 3.39 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(357 mg, 0.508 mmol) i rastvora K2CO3(1.405 g, 10.17 mmol)) u vodi (3 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40g), eluiranjem sa 0 do 35% etil acetatom u heksanima)] terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (506a) (1.05 g, 74% prinos) kao svetlo braon gumastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (dq, J=12.6, 7.0, 6.2 Hz, 2H), 7.40-7.23 (m, 1H), 5.40 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.10; MS (ES+): 444.1 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506b)
Jedinjenje 506b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (506a) (550 mg, 1.305 mmol) u DCM (20 mL) upotrebom trifenilfosfina (445 mg, 1.697 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (338 mg, 1.305 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 623 mg, 1.697 mmol) u DCM (20 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 25% etil acetatom u heksanima) etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (506b) (695 mg, 80% prinos) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.78 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.07.
Korak-3: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506c)
11 2
Jedinjenje 506c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-262 od etil 2-(4-bromo-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506b) (570 mg, 0.860 mmol) u toluenu (20 mL) upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (0.383 mL, 1.075 mmol) i Pd(PPh3)4(99 mg, 0.086 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 24 h pod atmosferom azota, praćeno hidrolizom upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (0.86 mL, 2.58 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-35%] etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (506c) (290 mg, 5% prinos) kao bistro ulje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.68-7.32 (m, 6H), 5.40 (s, 2H), 4.24 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-58.08.
Korak-4: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506d)
Jedinjenje 506d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506c) (270 mg, 0.432 mmol) u DCM (6.5 mL) upotrebom TFA (0.665 mL, 8.63 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (506d) (225 mg, 99% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (q, J=1.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.06; MS (ES+): 526.2 (M+1).
Korak-5: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (506e)
Jedinjenje 506e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (506d) (220 mg, 0.419 mmol) u THF (2.5 mL), acetonitrilu (1.25 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora litijum hidroksid monohidrata (1.25 mL, 1.25 mmol) i mešanjem reakcije u trajanju od
11
24 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom od 0 do 100%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (506e) (167 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.51 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-58.01; MS (ES+): 498.2 (M+1).
Šema-507
Priprema (S)-N2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N1-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (507f)
Korak-1: Priprema 2-(3-hloro-2-fluorofenil)acetil azida (507b)
Difenil fosforil azid (1.182 mL, 5.30 mmol) dodat je u suspenziju 2-(3-hloro-2-fluorofenil)sirćetne kiseline (507a) (1 g, 5.30 mmol), TEA (0.739 mL, 5.30 mmol) u toluenu (15 mL), mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim prečišćena brzom hromatografijom na koloni silika gela (4g, DCM) proizvodeći 2-(3-hloro-2-fluorofenil)acetil azid (507b) (1.1 g, 97% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.50 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 3.92 (s, 2H).
11 4
Korak-2: Priprema (S)-terc-butil 1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilata (507c)
Suspenzija 2-(3-hloro-2-fluorofenil)acetil azida (507b) (1.1 g, 5.15 mmol) u toluenu (20 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je trietilamin (1.436 mL, 10.30 mmol), (S)-terc-butil pirolidin-2-karboksilat (882 mg, 5.15 mmol) u THF (10 mL), to je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Smeša je koncentrovana, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom [silika, (40g), eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] da bi se dobio (S)-tercbutil 1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilat (507c) (1.45 g, 4.06 mmol, 79% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (q, J=6.8, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 2H), 4.13 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.94-1.67 (m, 3H), 1.36 (d, J=1.1 Hz, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-122.15; MS (ES+): 379.1 (M+Na).
Korak-3: Priprema (S)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (507d)
Jedinjenje 507d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilata (507c) (1.42g, 3.98 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom TFA (4.60 mL, 59.7 mmol). Ovo je dalo, posle obrade, (S)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilnu kiselinu (507d) (1.19 g, 99% prinos) kao bezbojnu penu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES+): 301.1 (M+1).
Korak-4: Priprema (S)-terc-butil 3-(5-(1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (507e)
Jedinjenje 507e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme-1 od (S)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (507d) (80 mg, 0.266 mmol) u DMF (1 mL) upotrebom terc-butil 3-(5-aminobenzofuran-7-il)benzilkarbamata (217c) (90 mg, 0.266 mmol), DIPEA (0.185 mL, 1.064 mmol) i HATU (152 mg, 0.399 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa 0 do 50% etil acetatom/heksanom) (S)-terc-butil 3-(5-(1-((3-hloro-2-
11
fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamat (507e) (22 mg, 13% prinos) kao svetlo braon gumu. MS (ES+): 643.2 (M+Na).
Korak-5: Priprema (S)-N2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N1-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (507f)
Jedinjenje 507f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od (S)-tercbutil 3-(5-(1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)pirolidin-2-karboksamido)benzofuran-7-il)benzilkarbamata (507e) (21 mg, 0.034 mmol) u DCM (0.6 mL) upotrebom TFA (0.052 mL, 0.676 mmol). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] (S)-N2-(7-(3-(aminometil)fenil)benzofuran-5-il)-N1-(3-hloro-2-fluorobenzil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (507f) (9 mg, 51% prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.04 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (dt, J=15.5, 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J=5.9 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.53-4.04 (m, 5H), 3.63-3.36 (m, 2H), 2.21-1.88 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-122.16; MS (ES+): 521.2 (M+1); (ES-): 519.1 (M-1), 555.1 (M+C1).
Šema-508
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (508b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (508a)
11
Jedinjenje 508a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476d) (160 mg, 0.382 mmol) u dioksanu (4 mL), vodi (1 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (118 mg, 0.572 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(27 mg, 0.038 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.347 mL, 1.145 mmol) pod atmosferom N2zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 12 g, eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (508a) (127 mg, 72% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.82 (t, J=4.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.01 (d, J=7.1 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.88; LC-MS: t=2.16 min; MS (ES+): 464 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (508b)
Jedinjenje 508b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (508a) (127 mg, 0.274 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (0.685 mL, 1.370 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (100 g), eluiranjem sa 0-60% MeCN u H2O koja sadrži 0.1% HCl] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (508b) (60 mg, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-118.58; MS (ES+): 436 (M+1), (ES-): 434 (M-1); Analiza izračunata za C25H22FNO5.1.1HCl.H2O: C, 60.84; H, 5.13; Cl, 7.90; N, 2.84; Zabeleženo: C, 61.09; H, 4.94; Cl, 7.78; N, 3.15.
Šema-509
11
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (509d)
Korak-1: Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (509a)
Jedinjenje 509a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (484a) (299 mg, 0.703 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (268 mg, 1.055 mmol), kalijum acetata (207 mg, 2.109 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(86 mg, 0.105 mmol) u anhidrovanom dioksanu (12 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 95°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(4-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (509a) (265 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.26-5.13 (m, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.65, -118.76.
11
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (509b)
Jedinjenje 509b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (509a) (262 mg, 0.555 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (191 mg, 0.721 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(58 mg, 0.083 mmol) i rastvora K2CO3(230 mg, 1.664 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-15%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (509b) (319 mg, 100% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 575.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+18.56 (c=0.485, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (509c)
Jedinjenje 509c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (509b) (310 mg, 0.539 mmol) u etanolu (8 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.8 mL, 3.20 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80/DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (509c) (143 mg, 56% prinos) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=9.7, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 0.90 (t, J=7.7, 6.5 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.55, -121.74, -130.73. MS (ES+): 471.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (509d)
11
Jedinjenje 509d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (509c) (140 mg, 0.298 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom LiOH (60 mg, 1.430 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-4-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (509d) (89 mg, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.84-8.48 (m, 4H), 8.29-8.11 (m, 1H), 7.91-7.66 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, J=11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.87, -121.02, -128.52; MS (ES+): 443.1 (M+1); MS (ES-): 441.1 (M-1).
Šema-510
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (510d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (510a)
114
Jedinjenje 510a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (502a) (338 mg, 0.830 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (316 mg, 1.245 mmol), kalijum acetata (244 mg, 2.490 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(102 mg, 0.124 mmol) u anhidrovanom dioksanu (12 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 95°C preko noći. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(3-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (510a) (305 mg, 81% prinos) kao providno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=11.7, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J=3.3, 2.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.76.
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (510b)
Jedinjenje 510b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-fluoro-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (510a) (300 mg, 0.660 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (227 mg, 0.858 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.099 mmol) i rastvora K2CO3(274 mg, 1.981 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-15%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (510b) (368 mg, 100% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 557.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+18.69 (c=0.76, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (510c)
Jedinjenje 510c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (510b) (360 mg, 0.647 mmol) u etanolu (8 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.8 mL, 3.20 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80/DCM od 0-100%] etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetat (510c) (180 mg, 62% prinos) ko bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.1, 1.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-129.75, -130.33. MS (ES+): 553.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (510d)
Jedinjenje 510d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)acetata (510c) (175 mg, 0.387 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom LiOH (83 mg, 1.978 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (510d) (115 mg, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 3H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.52, -129.88. MS (ES+): 425.1 (M+1); MS (ES-): 423.1 (M-1).
Šema-511
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (511e)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-N-((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (511a)
Jedinjenje 511a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metanola (269e) (1.5 g, 5.47
114
mmol) u dioksanu (60 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (1.620 g, 6.57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.576 g, 0.821 mmol) i rastvora kalijum karbonata (2.269 g, 16.42 mmol) u vodi (7 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (80 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-7%] (+)-(S)-N-((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (511a) (875 mg, 45% prinos) kao prljavo-belu gumastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.78 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.98 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.31 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.65 (dt, J=5.7, 0.7 Hz, 2H), 4.45-4.28 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+): 359.10 (M+1); Optička rotacija [α]D=+32.77 (c=0.47, MeOH).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511b)
Jedinjenje 511b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((4-(5-(hidroksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (511a) (750 mg, 2.092 mmol) u DCM (25 mL) upotrebom trifenilfosfina (713 mg, 2.72 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (542 mg, 2.092 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 999 mg, 2.72 mmol) u DCM (25 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa 0 do 5% metanolom u DCM) (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (511b) (906 mg, 72% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 599.10 (M+1); Optička rotacija [α]D=+18.6 (c=0.5, MeOH).
Korak-3: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511c)
Jedinjenje 511c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-262 od (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511b) (800 mg, 1.334 mmol) u toluenu (25 mL) upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (0.594 mL, 1.668 mmol) i Pd(PPh3)4(154 mg, 0.133 mmol) i zagrevanjem na refluksu u trajanju od 24 h pod atmosferom azota, praćeno hidrolizom upotrebom 3 N vodenog rastvora HCl (1.334 mL, 4.00 mmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g, eluiranjem sa 0-5% metanol u DCM) (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (511c) (211 mg, 28% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.95 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48-4.25 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 563.30 (M+1); Optička rotacija [α]D=+25 (c=0.04, MeOH).
Korak-4: Priprema etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511d)
U rastvor (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511c) (195 mg, 0.347 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 3 N HCl (0.347 mL, 1.040 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (511d) (232 mg) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 459.20 (M+1); (ES-) 457.20 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (511e)
Jedinjenje 511e je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (511d) (159 mg, 0.347 mmol) u THF/MeOH (po 5 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (119 mg, 2.78 mmol) u vodi (5 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade, i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [C-18 kolona,
114
eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitril od 0 do 50%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (511e) (84 mg, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+): 431.10 (M+1).
Šema-512
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (512d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (512a)
Jedinjenje 512a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromobenzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (476d) (600 mg, 1.431 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (545 mg, 2.147 mmol), kalijum acetata (421 mg, 4.29 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(117 mg, 0.143 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-15%] etil 2-(3-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-
114
il)metoksi)fenil)acetat (512a) (670 mg, 100% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.12-1.05 (m, 3H); MS (ES+): 489 (M+Na).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (512b)
Jedinjenje 512b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (512a) (325 mg, 0.697 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (189 mg, 0.767 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.070 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.634 mL, 2.091 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem od 0-3%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (512b) (273 mg, 71% prinos) kao narandžasto ulje; MS (ES+) 551 (M+1); Optička rotacija [α]D=+24 (c=0.05, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (512c)
Jedinjenje 512c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (512b) (273 mg, 0.496 mmol) u etanolu (4 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.372 mL, 1.487 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (512c) (200 mg, 90% prinos) kao bledo-narandžasto ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji; MS (ES+) 447 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (512d)
114
Jedinjenje 512d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (512c) (200 mg, 0.448 mmol) u etanolu (3 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora LiOH (1.12 mL, 2.24 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 100g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-60%] HCL so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetnr kiseline (512d) (145 mg, 77% prinos) kao bledo-zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.65-8.29 (m, 3H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.5 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.32 (q, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); MS (ES+): 419 (M+1), (ES-): 417 (M-1).
Šema-513 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (513c)
Korak 1-Priprema (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (513a)
Jedinjenje 513a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-
114
il)metoksi)fenil)acetata (497a) (270 mg, 0.545 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (188 mg, 0.709 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(38.3 mg, 0.055 mmol) i 3.3 M vodenog rastvora K2CO3(0.495 mL, 1.635 mmol) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-3%] (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (513a) (407 mg, 125% prinos) kao narandžasto ulje; MS (ES+) 598 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (513b)
Jedinjenje 513b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (513a) (407 mg, 0.681 mmol), 4 M HCl u dioksanu (0.426 mL, 1.7 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (513b) kao bledo-narandžasto ulje, koje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji; MS (ES+): 505 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (513c)
Jedinjenje 513c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (513b) (176 mg, 0.357 mmol) in MeOH (5 mL) upotrebom 2.0 M vodenog rastvora litijum hidroksida (0.892 mL, 1.783 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi 0-60%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-izopropil-1H-indol-6-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (513c) (17 mg, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 7.00-6.74 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.98-4.73 (m, 1H), 3.94
114
(s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.42, -130.91; MS (ES+): 466.1 (M+1), (ES-): 464.1 (M-1).
Šema-514
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (514d)
Korak 1. Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (514a)
Jedinjenje 514a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(4-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (477a) (1.2 g, 2.408
11
mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (1.835 g, 7.22 mmol), kalijum acetata (0.709 g, 7.22 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.295 g, 0.361 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-25%) etil 2-(4-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (514a) (1.05 g, 87% prinos) kao braon gumu; MS (ES+): 521 (M+Na).
Korak 2-Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (514b)
Jedinjenje 514b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (514a) (450 mg, 0.903 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (287 mg, 1.084 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(95 mg, 0.135 mmol) i rastvora K2CO3(374 mg, 2.71 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 15 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (odnos 1:0 do 1:1)] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (514b) (215 mg, 40% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.84 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.40 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.62, -128.12; MS (ES+) 601.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+28.57 (c=0.105, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (514c)
Jedinjenje 514c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (514b) (205 mg, 0.341 mmol) u THF (10 mL) upotrebom 3 M vodenog rastvora HCl (0.341 mL, 1.024 mmol) i mešanjem na
11 1
sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (514c), koji je korišćen kao takav u sledećoj reakciji; MS (ES+) 497.2 (M+1).
Korak-4: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (514d)
Jedinjenje 514d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (514c) (0.341 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (6 mL) upotrebom rastvora LiOH (117 mg, 2.73 mmol) u vodi (6 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 100g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (514d) (49 mg, 31% prinos za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.61-8.43 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.81-6.62 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.98, -128.63; MS (ES+) 469.1 (M+1); Analiza izračunata za C25H22F2N2O5.HCl.0.5H2O: C, 58.43; H, 4.71; Cl, 6.90; N, 5.45; Zabeleženo: C, 58.37; H, 4.72; Cl, 7.14; N, 5.44.
Šema-515
11 2
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (515c)
Korak 1-Priprema (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (515a)
Jedinjenje 515a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (514a) (495 mg, 0.993 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (294 mg, 1.192 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(105 mg, 0.149 mmol) i rastvora K2CO3(412 mg, 2.98 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 13 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (odnos 1:0 do 1:1)] (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (515a) (135 mg, 23% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.95 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.58
11
(s, 2H), 4.46-4.27 (m, 2H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.98-0.92 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.61; MS (ES+): 583.2 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (515b)
Jedinjenje 515b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (515a) (130 mg, 0.223 mmol) u THF (10 mL) upotrebom 3 M vodenog rastvora HCl (0.223 mL, 0.669 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (515b), koji je korišćen kao takav u sledećoj reakciji; MS (ES+): 479.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (515c)
Jedinjenje 515c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (515b) (0.223 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) upotrebom vodenog rastvora LiOH (76 mg, 1.784 mmol) u vodi (4 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 100g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (515c) (49 mg, 31% prinos za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.39-4.19 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-112.95; MS (ES+) 451.1 (M+1); Analiza izračunata za C25H23FN2O5.1.45HCl.H2O: C, 57.60; H, 5.11; Cl, 9.86; N, 5.37; Zabeleženo: C, 57.46; H, 5.10; Cl, 9.60; N, 5.36.
Šema-516
11 4
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (516c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (516b)
Jedinjenje 516b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473c) (150 mg, 0.368 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (93 mg, 0.553 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(38.8 mg, 0.055 mmol) i rastvora K2CO3(153 mg, 1.105 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom Ar i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-70%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (516b) (101 mg, 61% prinos) kao bezbojno ulje koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.37-7.13 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.6, 6.5 Hz, 3H). MS (ES+): 452.1 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (516c)
Jedinjenje 516c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1, od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (516b) (98 mg, 0.217 mmol) u acetonitrilu/THF (6 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksida (72 mg, 1.716 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-
11
(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (516c) (70 mg, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-117.07, -125.48; MS (ES+): 424.1 (M+1); MS (ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4: C, 60.32; H, 4.64; Cl, 7.42; N, 2.93; Zabeleženo: C, 60.06; H, 4.49; Cl, 7.46; N, 3.04.
Šema-517 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (517d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517b)
Jedinjenje 517b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metanola (517a) (0.4 g, 1.360 mmol) upotrebom trifenilfosfina (0.464 g, 1.768 mmol), etil 2-(2-hidroksifenil) acetata (23b) (0.319 g, 1.768 mmol) i DIAD (0.358 mg, 1.768 mmol) u THF (15 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 40 g, eluiranjem sa
11
EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima od 0-40%) etil 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (517b) (0.4 g, 65% prinos) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.06 (td, J=7.1, 1.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.23; MS (ES+): 479 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517c)
Jedinjenje 517c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517b) (200 mg, 0.438 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (79 mg, 0.526 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(46.2 mg, 0.066 mmol) i rastvora K2CO3(182 mg, 1.315 mmol) u vodi (1 mL) zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (517c) (212 mg, 71% prinos) kao bledo-žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.03-0.88 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.14; MS (ES+): 483.10 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (517d)
Jedinjenje 517d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517c) (150 mg, 0.311 mmol) u THF/MeOH (po 6 mL) upotrebom rastvora LiOH (104 mg, 2.487 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa acetonitrilom u vodi od 0-100%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(3-(aminometil)fenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (517d) (105 mg, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.47 (t,
11
J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.80 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.38 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.10; MS (ES+): 455.2 (M+1), (ES-): 453.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F3N2O3.0.75H2O: C, 64.17; H, 4.85; N, 5.99; Zabeleženo: C, 63.92; H, 4.75; N, 6.00.
Šema-518 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (518b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (518a)
Jedinjenje 518a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517b) (200 mg, 0.438 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (117 mg, 0.57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(46.2 mg, 0.066 mmol) i rastvora K2CO3(182 mg, 1.315 mmol) u vodi (1 mL) zagrevanjem pod atmosferom azota na 90°C u trajanju od 3 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (518a) (180 mg, 82% prinos) kao žuti sirup;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.09, -122.64; MS (ES+): 501.20 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (518b)
Jedinjenje 518b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata
11
(518a) (180 mg, 0.360 mmol) u THF/MeOH (po 8 mL) upotrebom rastvora LiOH (121 mg, 2.88 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa acetonitrilom u vodi od 0-100%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (518b) (135 mg, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.05, -121.11; MS (ES+): 473.1 (M+1), (ES-): 471.1 (M-1); Analiza izračunata za C25H20F4N2O3.0.5H2O: C, 62.37; H, 4.40; N, 5.82; Zabeleženo: C, 62.33; H, 4.32; N, 5.89.
Šema-519
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (519c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (519a)
11
Jedinjenje 519a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473c) (154 mg, 0.378 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metilkarbamata (123a) (171 mg, 0.512 mmol), rastvora K2CO3(157 mg, 1.134 mmol) u vodi (0.5 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (39.8 mg, 0.057 mmol) i zagrevanjem pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo, posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (519a) (202 mg, 100% prinos) kao tamno ulje; MS (ES+): 535.20 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (519b)
Jedinjenje 519b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (519a) (202 mg, 0.378 mmol) u etanolu (6 mL) upotrebom 4M HCl (0.945 mL, 3.78 mmol) u dioksanu praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 36 h. Ovo je dalo, posle obrade, etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (519b) (164 mg, 100% prinos) HCl so kao braon čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva us ledećem Koraku-3; MS (ES+): 435.15 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (519c)
Jedinjenje 519c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (519b) (164 mg, 0.377 mmol) u THF (3 mL) i acetonitrilu (3 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (72 mg, 1.716 mmol) u vodi (2 mL). Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije na koloni [C18 (50 g), eluiranjem sa ACN u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (519c) (48 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.01-7.86 (m, 2H), 7.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (t,
11
J=7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 3.56 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-127.48; MS (ES+): 407.1 (M+1); MS (ES-): 405.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H19FN2O4.1.75HCl.2.5H2O: C, 53.61; H, 5.04; Cl, 12.04; N, 5.44; Zabeleženo: C, 53.53; H, 4.86; Cl, 11.89; N, 5.42.
Šema-520
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (520c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520a)
Jedinjenje 520a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metanola (227b) (1.3 g, 5.31 mmol) u DCM (60 mL) upotrebom trifenilfosfina (1.531 g, 5.84 mmol), etil 2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)acetata (260d) (1.262 g, 6.37 mmol) i rastvora (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD, 2.143 g, 5.84 mmol) u DCM (30 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, 80 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0 do 25%) etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (520a)(1.44 g, 63.8%
11 1
prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=6.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.08 (t, J=7.1, 1.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-110.37, -110.39; MS (ES+): 448.9 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520b)
Jedinjenje 520b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520a) (220 mg, 0.475 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)fenil)boronske kiseline (6c) (107 mg, 0.570 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50.0 mg, 0.071 mmol) i rastvora K2CO3(197 mg, 1.425 mmol) u vodi (0.8 mL) heating pod atmosferom argona at 100°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (520b) (197 mg, 92% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dt, J=14.3, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 0.99 (t, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.64, -112.65; MS (ES+): 452.20 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (520c)
Jedinjenje 520c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520b) (195 mg, 0.432 mmol) u THF (2.60 mL) i acetonitrilu (1.3 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora LiOH (1.296 mL, 1.296 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)fenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (520c) (101 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.40 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.6, 2.5 Hz,
11 2
1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.46, -112.93; MS (ES+): 424.1 (M+1), (ES-): 422.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H19F2NO4.HCl.H2O: C, 60.32; H, 4.64; Cl, 7.42; N, 2.93; Zabeleženo: C, 60.41; H, 4.62; Cl, 7.28; N, 2.92.
Šema-521
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (521b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (521a)
Jedinjenje 521a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520a) (202 mg, 0.475 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (117 mg, 0.570 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50.0 mg, 0.071 mmol) i rastvora K2CO3(197 mg, 1.425 mmol) u vodi (0.8 mL) zagrevanjem pod atmosferom argona na 100°C u trajanju od 4 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (521a) (220 mg, 99% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.52-6.38 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 0.98 (td, J=7.1, 1.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.61, -112.65, -122.02; MS (ES+): 470.1 (M+1).
11
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (521b)
Jedinjenje 521b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (521a) (217 mg, 0.462 mmol) in THF (2.8 mL) i acetonitrilu (1.4 mL) upotrebom 1 N vodenog rastvora LiOH (1.387 mL, 1.387 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C18 (50 g), eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (521b) (101 mg, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.62 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.5, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.51, -113.03, -118.73; MS (ES+): 442.1 (M+1), (ES-): 440.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H18F3NO4.0.85HCl.H2O: C, 58.78; H, 4.29; Cl, 6.14; N, 2.86; Zabeleženo: C, 59.07; H, 4.39; Cl, 6.42; N, 2.85.
Šema-522
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (522c)
11 4
Korak 1. Priprema etil 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (522a)
Jedinjenje 522a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (520a) (0.84 g, 1.975 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.752 g, 2.96 mmol), kalijum acetata (0.582 g, 5.93 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.161 g, 0.198 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (522a) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.3, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.63, -112.69.
Korak 2-Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (522b)
Jedinjenje 522b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (522a) (220 mg, 0.466 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (123 mg, 0.466 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.070 mmol) i rastvora K2CO3(193 mg, 1.397 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (522b) (160 mg, 60% prinos) kao braon ulje; MS (ES+) 575.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+18.46 (c=0.065, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (522c)
11
Jedinjenje 522c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (522b) (155 mg, 0.27 mmol) u THF (4.50 mL) upotrebom 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0.135 mL, 0.539 mmol), i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (3.0 mL) i acetonitrilu (1.5 mL), dodat je 1 N vodeni rastvor LiOH (1.5 mL, 1.5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (522c) (43 mg, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.59-8.49 (m, 3H, D2O razmenljiv), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.51-4.20 (m, 2H), 3.56 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-111.11, -112.90, -128.53; MS (ES+): 443.1 (M+1); (ES-): 441.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H17F3N2O4.HCl.1.5H2O: C, 54.61; H, 4.18; Cl, 7.01; N, 5.54; Zabeleženo: C, 54.87; H, 4.17; Cl, 6.94; N, 5.50.
Šema-523
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (523b)
Korak 1-Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (523a)
Jedinjenje 523a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(4-fluoro-2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-
11
il)metoksi)fenil)acetata (522a) (220 mg, 0.466 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (115 mg, 0.466 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49 mg, 0.070 mmol) i rastvora K2CO3(193 mg, 1.397 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetat (523a) (140 mg, 54% prinos) kao braon ulje; MS (ES+) 557.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+27.69 (c=0.065, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (523b)
Jedinjenje 523b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)acetata (523a) (135 mg, 0.243 mmol) u THF (3.75 mL) upotrebom 4 M HCl u 1,4-dioksanu, (0.121 mL, 0.485 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (2.5 mL) i acetonitrilu (1.25 mL), dodat je 1 N vodeni rastvor LiOH (1.25 mL, 1.250 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (523b) (53 mg, 52% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-111.05, -112.94; MS (ES+): 425.1 (M+1); (ES-): 423.1 (M-1); Analiza izračunata za C23H18F2N2O4.1.5HCl.1.75H2O: C, 54.10; H, 4.54; Cl, 10.41; N, 5.49; Zabeleženo: C, 53.72; H, 4.32; Cl, 10.77; N, 5.49.
Šema-524
11
Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (524b)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (524a)
Jedinjenje 524a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299a) (200 mg, 0.475 mmol) u dioksanu (8 mL) upotrebom hidrohlorida (3-(aminometil)-2-fluorofenil)boronske kiseline (56a) (117 mg, 0.570 mmol), rastvora K2CO3(197 mg, 1.424 mmol) u vodi (0.8 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (50.0 mg, 0.071 mmol) i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (524a) (125 mg, 57% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.98 (t, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.72, -122.00; MS (ES+): 466.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (524b)
Jedinjenje 524b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (524a) (120 mg, 0.258 mmol) u acetonitrilu/THF (0.45/0.90 mL) upotrebom rastvora 1 N litijum hidroksid monohidrata (0.773 mL, 0.773 mmol) i mešanjem reakcije na sobnoj
11
temperaturi u trajanju od 35 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverznofazne hromatografije na koloni [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% vodeni HCl) od 0-100%] hidrohloridnu so 2-(2-((7-(3-(aminometil)-2-fluorofenil)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (524b) (90 mg, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.61 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.62, -118.60; MS (ES+): 438.10 (M+1), (ES-): 436.10 (M-1); Analiza izračunata za C25H21F2NO4.HCl.H2O: C, 61.04; H, 4.92; Cl, 7.21; F, 7.72; N, 2.85; Zabeleženo: C, 61.05; H, 4.78; Cl, 7.19; N, 2.93.
Šema-525
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (525c)
Korak 1. Priprema etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (525a)
Jedinjenje 525a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (299a) (1 g, 2.374 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.904 g, 3.56 mmol), kalijum acetata (0.699 g, 7.12 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.194 g, 0.237 mmol) u anhidrovanom dioksanu (35 mL) pod atmosferom
11
argona i zagrevanjem na 90°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (525a) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.72.
Korak 2-Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (525b)
Jedinjenje 525b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (525a) (220 mg, 0.470 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (124 mg, 0.470 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49.5 mg, 0.070 mmol) i rastvora K2CO3(195 mg, 1.409 mmol) u vodi (1.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat (525b) (230 mg, 86% prinos) kao braon ulje; MS (ES+) 571.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+21.33 (c=0.075, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (525c)
Jedinjenje 525c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (525b) (225 mg, 0.394 mmol) u THF (4 mL) upotrebom 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0.197 mL, 0.789 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (4 mL) i acetonitrilu (2 mL), dodat je 1 N vodeni rastvor LiOH (2.0 mL, 2.000 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1%
11
HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (525c) (53 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.19, -128.53; MS (ES+): 439.1 (M+1); (ES-): 437.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H20F2N2O4.HCl.H2O: C, 58.48; H, 4.70; Cl, 7.19; N, 5.68; Zabeleženo: C, 58.18; H, 4.57; Cl, 6.91; N, 5.67.
Šema-526
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (526b)
Korak 1-Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (526a)
Jedinjenje 526a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((2-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (525a) (220 mg, 0.470 mmol) u dioksanu (10 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (116 mg, 0.470 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(49.5 mg, 0.070 mmol) i rastvora K2CO3(195 mg, 1.409 mmol) u vodi (1 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 4 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-30%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetat
11 1
(526a) (120 mg, 46% prinos) kao braon ulje; MS (ES+): 553.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+57.14 (c=0.035, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (526b)
Jedinjenje 526b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)acetata (526a) (115 mg, 0.208 mmol) u THF (3.30 mL) upotrebom 4 M HCl u 1,4-dioksanu, (0.104 mL, 0.416 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (2.2 mL) i acetonitrilu (1.1 mL), dodat je 1 N vodeni rastvor LiOH (1.1 mL, 1.100 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)-4-metilfenil)sirćetne kiseline (526b) (35 mg, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H, D2O razmenljiv), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-111.18; MS (ES+): 421.1 (M+1); (ES-): 419.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O4.1.65HCl.1.5H2O: C, 56.79; H, 5.09; Cl, 11.52; N, 5.52; Zabeleženo: C, 56.45; H, 4.99; Cl, 11.25; N, 5.64.
Šema-527
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (527b)
11 2
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (527a)
Jedinjenje 527a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(3-metoksi-2-((7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (512a) (407 mg, 0.873 mmol) u dioksanu (4 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (254 mg, 0.960 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(61.3 mg, 0.087 mmol) i rastvora K2CO3(362.1 mg, 2.62 mmol) u vodi (0.8 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [(silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-3%)] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetat (527a) (412 mg, 83% prinos) kao narandžasto ulje; MS (ES+) 569.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+36.19 (c=0.105, MeOH).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (527b)
Jedinjenje 527b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)acetata (527a) (412 mg, 0.725 mmol) u EtOH (4 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.543 mL, 2.174 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. U ovu reakcionu smešu dodat je EtOH (3 mL), 2.0 M rastvor litijum hidroksid hidrata (1.545 mL, 3.09 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 100g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% vodeni HCl) od 0-60%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)benzofuran-5-il)metoksi)-3-metoksifenil)sirćetne kiseline (527b) (119 mg, 44% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.49 (m, 4H, 3H D2O razmenljiv), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.91-6.77 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48-4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.56; MS (ES+): 437.1 (M+1); (ES-): 435.1 (M-1); Analiza izračunata za C24H21FN2O5.1.3HCl.H2O: C, 57.44; H, 4.88; Cl, 9.18; N, 5.58; Zabeleženo: C, 57.22; H, 4.68; Cl, 9.18; N, 5.62.
11
Šema-528
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (528c)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (528a)
Jedinjenje 528a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(5-fluoro-2-((7-jodo-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (462a) (1.2 g, 2.408 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (1.835 g, 7.22 mmol), kalijum acetata (0.709 g, 7.22 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.295 g, 0.361 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 62 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-33%) etil 2-(5-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (528a) (898 mg, 75% prinos) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.10-1.01 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.05; MS (ES+): 521.20 (M+Na).
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (528b)
11 4
Jedinjenje 528b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (528a) (420 mg, 0.843 mmol) u dioksanu (18 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (268 mg, 1.011 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(89 mg, 0.126 mmol) i rastvora K2CO3(349 mg, 2.53 mmol) u vodi (2.2 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 20 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni (silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (odnos 1:0 do 1:1)] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (528b) (250 mg, 49% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.84 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-123.94, -128.08; MS (ES+): 601.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+24.24 (c=0.165, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (528c)
Jedinjenje 528c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (528b) (245 mg, 0.408 mmol) u THF (10 mL) upotrebom 3 M vodenog rastvora HCl (0.408 mL, 1.224 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (7 mL) i MeOH (7 mL), dodat je rastvor LiOH (140 mg, 3.26 mmol) u vodi (7 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (528c) (77 mg, 40% prinos za dva koraka) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.59 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16-7.01 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-123.98, -128.59; MS (ES+): 469.1 (M+1).
11
Šema-529
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (529b)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (529a)
Jedinjenje 529a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(5-fluoro-2-((2-(metoksimetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (528a) (440 mg, 0.883 mmol) u dioksanu (20 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (261 mg, 1.06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(93 mg, 0.132 mmol) i rastvora K2CO3(366 mg, 2.65 mmol) u vodi (2.4 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu od 0-33%] (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetat (529a) (278 mg, 54% prinos) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.46-4.26
11
(m, 2H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-123.97, MS (ES+) 583.3 (M+1); Optička rotacija [α]D=+20.69 (c=0.145, MeOH).
Korak-2: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (529b)
Jedinjenje 529b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)acetata (529a) (250 mg, 0.429 mmol) u THF (10.0 mL) upotrebom 3 M HCl (0.429 mL, 0.1.287 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (7 mL) i metanolu (7.0 mL), dodat je 1 N vodeni rastvor LiOH (147 mg, 3.43 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50 g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)piridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)-5-fluorofenil)sirćetne kiseline (529b) (73 mg, 38% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19-7.01 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.00; MS (ES+): 451.15 (M+1); (ES-): 449.20 (M-1).
Šema-530
11
Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (530c)
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (530a)
Jedinjenje 530a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-23 od (+)-(S)-N-((3-fluoro-4-(5-(hidroksimetil)-2-(metoksimetil)benzofuran-7-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (453a) (1.05 g, 2.497 mmol) u DCM (30 mL) upotrebom trifenilfosfina (0.851 g, 3.25 mmol), etil 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)acetata (182a) (0.647 g, 2.497 mmol) i (E)-bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilata (DCAD) (1.192 g, 3.25 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-50%] (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (530a) (1.33 g, 81%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.11
11
(s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 662.1 (M+1); Optička rotacija [α]D=+22.35 (c=0.68, MeOH)
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (530b)
Jedinjenje 530b je pripremljeno od (+)-(S)-etil 2-(4-bromo-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (530a) (1.3 g, 1.965 mmol) u toluenu (10 mL), upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (0.875 mL, 2.456 mmol), Pd(PPh3)4(0.227 g, 0.196 mmol) i zagrevanjem na 120°C u trajanju od 22 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, 40 g, eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-50%] (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (530b) (485 mg, 40%) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.05; MS (ES+): 625.25 (M+1); Optička rotacija [α]D=+8 (c=0.1, MeOH).
Korak-3: Priprema 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (530c)
Jedinjenje 530c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od (+)-(S)-etil 2-(4-acetil-2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (530b) (450 mg, 0.720 mmol) u THF (15 mL) upotrebom 3 M HCl (0.720 mL, 2.161 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (7 mL) i metanolu (7 mL), dodat je rastvor LiOH (247 mg, 5.76 mmol) u vodi (7 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-40%] HCl so 2-(4-acetil-2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-2-(metoksimetil)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (530c) (259 mg, 73% prinos) kao
11
belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.53 (t, J=5.9 Hz, 3H, D2O razmenljiv), 7.90 (s, 1H), 7.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-128.57; MS (ES+): 493.1 (M+1); (ES-).
Šema-531
Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (531c)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((6-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (531a)
Jedinjenje 531a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((7-bromo-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (473c) (314 mg, 0.771 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (294 g, 1.157 mmol), kalijum acetata (227 mg, 2.313 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(94 mg, 0.116 mmol) u anhidrovanom dioksanu (12 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 95°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-40%] etil 2-(2-((6-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (531a) (181 mg, 52%) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H),
11
7.00-6.96 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-111.29;
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (531b)
Jedinjenje 531b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((6-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (531a) (178 mg, 0.392 mmol) u dioksanu (5 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (156 mg, 0.588 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(41 mg, 0.059 mmol) i rastvora K2CO3(162 mg, 1.175 mmol) u vodi (0.5 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 100°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa metanol/DCM od 0-15%] etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetat (531b) (218 mg, 100% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 557.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (531c)
Jedinjenje 531c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-499 od etil 2-(2-((7-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)acetata (531b) (218 mg, 0.392 mmol), u etanolu (6 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (1 mL, 4.0 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (3 mL) i metanolu (3 mL), dodat je rastvor LiOH (153 mg, 3.65 mmol) u vodi (2 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi (koja sadrži 0.1% HCl) od 0-100%] HCl so 2-(2-((7-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-6-fluorobenzofuran-5-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (531c) (11 mg, 7% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.75-8.55 (m, 4H), 8.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.93 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-124.79, -126.55; MS (ES+): 425.1 (M+1); MS (ES-): 423.1 (M-1).
11 1
Šema-532 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (532d)
Korak-1: Priprema etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532a)
Jedinjenje 532a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-59 od etil 2-(2-((4-bromo-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (517b) (0.72 g, 1.578 mmol) upotrebom bis(pinakolato)dibora (0.601 g, 2.367 mmol), kalijum acetata (0.465 g, 4.73 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.193 g, 0.237 mmol) u anhidrovanom dioksanu (15 mL) pod atmosferom argona i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 16 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0-10%] etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-
11 2
2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (532a) (0.76 g, 96% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.03 (t, J=7.1, 1.2 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-54.99.
Korak-2: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532b)
Jedinjenje 532b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532a) (0.38 g, 0.755 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365c) (0.186 g, 0.755 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.079 g, 0.113 mmol) i rastvora K2CO3(0.313 g, 2.265 mmol) u vodi (2.0 mL) pod atmosferom azota zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (532b) (0.4 g, 90% prinos) kao žuto ulje;<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ-55.10; MS (ES+): 588.2 (M+1); Optička rotacija [α]D=+19.05 (c=0.21, MeOH).
Korak-3: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532c)
Jedinjenje 532c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532b) (0.4 g, 0.681 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanu (0.511 mL, 2.042 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12g), eluiranjem sa DMA-80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (532c) (0.3 g, 91% prinos) kao bledo-žuto ulje; MS (ES+): 484.2 (M+1).
11
Korak 4: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (532d)
Jedinjenje 532d je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532c) (0.3 g, 0.620 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora LiOH hidrata (0.208 g, 4.96 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi od 0-100%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (532d) (0.08 g, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=7.6, 3.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.43 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.06; MS (ES+): 456.15 (M+1); (ES-): 454.10 (M-1).
Šema-533 (nije prema predmetnom pronalasku)
Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (533c)
11 4
Korak-1: Priprema (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (533a)
Jedinjenje 533a je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (532a) (0.38 g, 0.755 mmol) u dioksanu (6 mL) upotrebom (+)-(S)-N-((4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (220c) (0.200 g, 0.755 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.079 g, 0.113 mmol) i rastvora K2CO3(0.313 g, 2.265 mmol) u vodi (2.0 mL) pod atmosferom argona zagrevanjem na 90°C u trajanju od 3 h na uljanom kupatilu. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0-50%] (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (533a) (0.4 g, 87% prinos) kao žuto ulje;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.06, -128.45; MS (ES+): 606.2 (M+1); (ES-): 604.2 (M-1); Optička rotacija [α]D=+27.41 (c=0.27, MeOH).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (533b)
Jedinjenje 533b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-305 od (+)-(S)-etil 2-(2-((4-(2-((1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetata (533a) (0.4 g, 0.660 mmol) u DCM (5 mL) upotrebom 4 M HCl u dioksanima (0.495 mL, 1.981 mmol) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12g), eluiranjem sa DMA-80/DCM od 0-70%] etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)acetat (533b) (0.3 g, 91% prinos) kao bledo žuto ulje; MS (ES+): 502.15 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (533c)
Jedinjenje 533c je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme-1 od etil 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-
11
il)metoksi)fenil)acetata (533b) (0.3 g, 0.598 mmol) u MeOH/THF (po 3 mL) upotrebom rastvora LiOH hidrata (0.201 g, 4.79 mmol) u vodi (2 mL) i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Ovo je dalo, posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne kolone [C-18 kolona, 50g, eluiranjem sa acetonitrilom u vodi od 0-100%] slobodnu bazu 2-(2-((4-(2-(aminometil)-3-fluoropiridin-4-il)-1-(trifluorometil)-1H-indol-6-il)metoksi)fenil)sirćetne kiseline (533c) (0.1 g, 35% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 3H, D2O razmenljiv), 7.93 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-55.06, -128.60, MS (ES+): 474.15 (M+1); (ES-): 472.10 (M-1).
Primer 534
IC50vrednost jedinjenja (tj., koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% enzimatske aktivnosti) izračunata je prema postupku prikazanom u SAD patentu 6,653,340 B1, npr., koloni 74.
Specifično, jedinjenja su rastvorena u stok rastvoru DMSO u 10.0 ili 100 mM. Deo ovog stok rastvora dodat je u pufer za analizu u finlnoj zapremini od 50 µL. Kontrole su obuhvatale samo pufer i rastvore enzima u koje je dodat DMSO. Supstrat je dodat u reakcione komorice neposredno ili posle inkubacije na sobnoj temperaturi. Brzine reakcije su merene spektrofotometrijski generisanjem proizvoda na 405 nm za 600 sekundi. Izmerena je bazalna apsorbanca na 690 nm i oduzeta je od apsorbance na 405 nm za svaku komoricu.
Brzina reakcije samog enzima je upoređivana sa stopom enzima u prisustvu inhibitora i izračunat je procenat inhibicije kao što je pokazano u daljem tekstu:
Procenat inhibicije = [(Brzina bez inhibitora – Brzina sa inhibitorom)/(Brzina bez inhibitora)]x100
Esterolitička analiza faktora D:
Korišćena je ustanovljena esterolitička analiza za merenje aktivnosti faktora D i inhibicije aktivnosti faktora D (Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2, and B Active site mapping with peptide thioester substrates. J Biol. Chem. 1987, 262, 3444-3451). Za ovu analizu Z-Lys-SBzl, 1.29 mM (Kim, S.; Narayana, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding
11
site of human complement Factor D. Biochemistry. 1994, 33, 14393-14399.) je korišćeno kao supstrat za faktor D (104 mM). Hidroliza ovog jedinjenja faktorom D oslobodila je slobodnu sulfhidril grupu koja je zatim reagovala sa 5,5'-ditiobis(2nitrobenzojevom kiseliom) proizvodeći intenzivnu žutu boju (Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464.). Analize su izvedene u 96-komornim mikrotitarskim pločama i brzine hidrolize su praćene na 405 nm na Biotek Synergy HI uređaju za očitavanje ploče. Brzine hidrolize su prikazane kao promena u mOD/min. Analiza je izvedena u 100 mM HEPES, 500 mM NaCl, pH 7.5 koji sadrži 10% DMSO u finalnoj zapremini od 50 µL po komorici.
Izračunata je IC50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% enzimatske aktivnosti. Jedinjenja u primerima su testirana minimalno tri puta. U tabeli u daljem tekstu, tri plus simbola (+++) su korišćena za označavanje jedinjenja sa IC50vrednošću od manje od 1 mikromola; dva plus simbola (++) označavaju jedinjenja sa IC50vrednošću između 1 i 10 mikromola; i jedan plus simbol (+) označava jedinjenja sa IC50vrednošću većom od 10 mikromola.
Tabela 1. Izmerena Ki (IC50) vrednost za jedinjenja
Tri (+++) su korišćena za označavanje jedinjenja sa IC50vrednošću manjom od 1 mikromolarne koncentracije; Dva (++) označavaju jedinjenja sa IC50vrednošću između 1 i 10 mikromolarne koncentracije; Jedan (+) označava jedinjenja sa IC50vrednošću većom od 10 mikromolarne koncentracije.
11
11
11
11
111
112
11
114
11

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    u kome: prsten
    je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil; prsten
    je furil; prsten
    je aril ili heteroaril; R<a>, nezavisno za svaki slučaj, je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(Ac), -NH(alkil), -N(alkil)2, -NHC(O)(alkil), -CH2NHC(O)(alkil), -C(O)NH2, -C(O)(alkil), izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, cikloalkil, alkoksi, alkil, (cikloalkil)alkil, hidroksialkil, aminoalkil i haloalkil; R<b>, nezavisno za svaki slučaj, je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih; halogen, cijano, -NR<j>R<k>, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, (hidroksi)haloalkil, hidroksi(cikloalkil)alkil, (cikloalkil)alkil, (heterocikloalkil)alkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, -alkilen-NR<j>R<k>, tozil, -SO2(alkil), -SO2(cikloalkil), -CO(alkil), -CO(cikloalkil), -CONH(alkil), -CON(alkil)2i -CONH(cikloalkil); R<c>, nezavisno za svaki slučaj, je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih; halogen, -OH, -NR<j>R<k>, alkoksi i alkil; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih; -NH2, -CH2COOH, -CH(NH(CO)(alkil))COOH, -CH(NH(CO)(arilalkil))COOH, -CH(NH(CO)(cikloalkil))COOH, -CH(NH(CO)(arilom supstituisani cikloalkil))COOH, -CO(NH)CH2aril, -CO(NH)CH2heteroaril, -CO(NH)aril i -CO(NH)heteroaril; n je 0, 1 ili 2; m je 0, 1, ili 2; p je 0, 1, ili 2; J je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-; K je -C(O)-, -NH-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alkil)-, ili -CH(alkil)-; gde je najmanje jedan od J i K jednak -C(O)-, -CH2- ili -CH(alkil)-; L je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih; veza, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR<2>-, -CF2-, -CPR<2>-, -C(O)-, -C(=NR<L>)- i -C(=CHR<L>)-; gde je R<L>jednako H ili alkil; ili gde R<L>i slučaj R<c>uzet zajedno sa atomima koji su između formiraju supstituisani ili nesupstituisani heteroaril prsten; R<2>je alkil, hidroksialkil ili haloalkil; R<j>i R<k>sz svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, alkil, aminoalkil, (heterocikloalkil)alkil i heterocikloalkil; U je N ili CR<3>; R<3>je H, halogen, alkil, alkoksi ili haloalkil; i V je N ili CH.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu formule (Ia):
    gde: W je N, CH, ili CR<c>; X je N, CH, ili CR<c>; Y je N, CH, ili CR<c>; i Z je N, CH, ili CR<c>.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što prsten
    je fenil, tiofenil ili piridinil. 11
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, koje ima strukturu formule (Ib):
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što p je 0.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R<1>je -CH2COOH.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što -J-K- je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih; -C(O)-NH-, -NH-C(O)- i -CH2O-.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što -J-K- je -CH2O-.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što U je CH.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što V je CH.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, koje ima strukturu formule (Ic):
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što m je 0.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, naznačeno time što najmanje jedan od W, X, Y i Z je CR<c>.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što Z je CR<c>. 11
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 13-14, naznačeno time što R<c>je halogen, npr., fluorid.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što najmanje jedan od W, X, Y i Z je N.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što Y je N.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, naznačeno time što L je -CH2-.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće tabele:
    11
    ��
    121
    ı22
    ��
    ���
    ��
    ��
    ��
    ��
    121
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, koje ima sledeću formulu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, koje ima sledeću formulu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, koje ima sledeću formulu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima sledeću formulu:
  25. 25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja naznačenog aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je bolest ili stanje naznačeno aberantnom aktivnošću sistema komplementa imunološki poremećaj; ili je bolest centralnog 121 nervnog sistema; ili je neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest; ili je bubrežna bolest; ili je kardiovaskularna bolest.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je bolest ili stanje naznačeno aberantnom aktivnošću sistema komplementa izabrano iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, mijastenije gravis, neuromijelitis optike, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih depozita, bolesti hladnih aglutinina i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211179A 2018-04-06 2019-04-05 Supstituisani benzofuran, benzopirol, benzotiofen, i strukturno srodni inhibitori komplementa RS62370B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862654108P 2018-04-06 2018-04-06
EP19780738.1A EP3687506B1 (en) 2018-04-06 2019-04-05 Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors
PCT/US2019/026054 WO2019195720A1 (en) 2018-04-06 2019-04-05 Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62370B1 true RS62370B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=68101457

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211179A RS62370B1 (sr) 2018-04-06 2019-04-05 Supstituisani benzofuran, benzopirol, benzotiofen, i strukturno srodni inhibitori komplementa
RS20241292A RS66185B1 (sr) 2018-04-06 2019-04-05 Supstituisani benzopirol i strukturno srodni inhibitori komplementa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241292A RS66185B1 (sr) 2018-04-06 2019-04-05 Supstituisani benzopirol i strukturno srodni inhibitori komplementa

Country Status (34)

Country Link
US (6) US11021458B2 (sr)
EP (3) EP3939658B1 (sr)
JP (2) JP7383635B2 (sr)
KR (1) KR102936604B1 (sr)
CN (2) CN117164499A (sr)
AR (1) AR115033A1 (sr)
AU (2) AU2019247471B2 (sr)
BR (1) BR112020019183A2 (sr)
CL (2) CL2020002578A1 (sr)
CO (1) CO2020013840A2 (sr)
CY (1) CY1124510T1 (sr)
DK (2) DK3687506T3 (sr)
EA (1) EA202092383A1 (sr)
ES (2) ES3000732T3 (sr)
FI (1) FI3939658T3 (sr)
HR (2) HRP20211405T1 (sr)
HU (2) HUE055307T2 (sr)
IL (2) IL277787B2 (sr)
LT (2) LT3687506T (sr)
MA (2) MA51627B1 (sr)
MD (2) MD3939658T2 (sr)
MX (2) MX2020010508A (sr)
PE (1) PE20210398A1 (sr)
PH (1) PH12020551589A1 (sr)
PL (2) PL3939658T3 (sr)
PT (2) PT3687506T (sr)
PY (1) PY1927283A (sr)
RS (2) RS62370B1 (sr)
SG (1) SG11202008972WA (sr)
SI (2) SI3687506T1 (sr)
SM (2) SMT202100579T1 (sr)
TW (2) TWI873092B (sr)
UY (1) UY38174A (sr)
WO (1) WO2019195720A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI873092B (zh) 2018-04-06 2025-02-21 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
CA3148119A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors
UY38909A (es) * 2019-10-09 2021-05-31 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
UY38912A (es) 2019-10-09 2021-05-31 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
AR121715A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Biocryst Pharm Inc Pirrolopirimidinaminas como inhibidores del sistema del complemento
WO2022060764A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
CN118176187A (zh) * 2021-10-21 2024-06-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
AR129422A1 (es) * 2022-05-25 2024-08-21 Univ Leuven Kath Nuevos derivados para tratar trastornos mediados por trpm3
WO2024112831A1 (en) * 2022-11-22 2024-05-30 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of solute carrier family 6a member 19 (slc6a19) and methods of use thereof
WO2024148269A2 (en) * 2023-01-06 2024-07-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms and oral dosing regimens for treatment of complement mediated diseases
KR102925481B1 (ko) * 2023-09-05 2026-02-10 광주과학기술원 신규 화합물 및 이의 건선 치료 용도
US20250129371A1 (en) 2023-10-11 2025-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Macular Degeneration With Complement Factor D (CFD) Inhibitors
CN119504834B (zh) * 2024-11-21 2025-10-17 南开大学 一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377387A (en) 1966-12-01 1968-04-09 Purdue Research Foundation Process for preparing nitro compounds by reacting organic amines with ozone
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
WO1991012779A1 (en) 1990-02-28 1991-09-05 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6472393B1 (en) 1999-01-13 2002-10-29 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
GB0016454D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Thienopyrrolidinones
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
JP2010502618A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
US9056874B2 (en) * 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
PT2855456T (pt) * 2012-05-04 2017-07-10 Novartis Ag Moduladores da via do complemento e usos dos mesmos
CN105555766A (zh) * 2013-07-18 2016-05-04 诺华股份有限公司 作为补体因子d抑制剂的氨基甲基-联芳基衍生物及其应用
JP2016531127A (ja) 2013-08-22 2016-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルキニルアルコール及び使用方法
EA201691727A1 (ru) * 2014-02-25 2017-01-30 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
WO2016088082A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Novartis Ag Amidomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
TWI854164B (zh) * 2016-02-01 2024-09-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
WO2019057946A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
TWI873092B (zh) 2018-04-06 2025-02-21 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
CA3148119A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens for oral complement factor d inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT3687506T (lt) 2021-09-10
JP7383635B2 (ja) 2023-11-20
IL277787B1 (en) 2023-10-01
SMT202100579T1 (it) 2021-11-12
MA51627B1 (fr) 2021-10-29
DK3687506T3 (da) 2021-08-30
PH12020551589A1 (en) 2021-09-13
IL277787A (en) 2020-11-30
CN112272553A (zh) 2021-01-26
US11866418B2 (en) 2024-01-09
US12043610B2 (en) 2024-07-23
ES3000732T3 (en) 2025-03-03
WO2019195720A8 (en) 2020-10-29
US20230072867A1 (en) 2023-03-09
IL305879A (en) 2023-11-01
MX2020010508A (es) 2020-11-12
EA202092383A1 (ru) 2021-02-10
HRP20211405T1 (hr) 2021-12-10
US20230099716A1 (en) 2023-03-30
TW202535858A (zh) 2025-09-16
IL305879B1 (en) 2024-08-01
EP3687506A1 (en) 2020-08-05
MX2022014817A (es) 2023-01-18
JP7720376B2 (ja) 2025-08-07
KR20210005619A (ko) 2021-01-14
US20240294494A1 (en) 2024-09-05
US20220356166A1 (en) 2022-11-10
PY1927283A (es) 2019-10-16
MD3687506T2 (ro) 2021-12-31
PL3939658T3 (pl) 2025-01-20
CY1124510T1 (el) 2022-07-22
SI3687506T1 (sl) 2021-12-31
AU2019247471A1 (en) 2020-11-19
IL305879B2 (en) 2024-12-01
BR112020019183A2 (pt) 2021-01-05
CO2020013840A2 (es) 2021-01-29
EP4524133A2 (en) 2025-03-19
US11370774B2 (en) 2022-06-28
JP2024028266A (ja) 2024-03-04
FI3939658T3 (fi) 2024-11-27
SG11202008972WA (en) 2020-10-29
JP2021521104A (ja) 2021-08-26
CL2020002578A1 (es) 2021-03-12
DK3939658T3 (da) 2024-12-02
EP3939658A1 (en) 2022-01-19
HUE069167T2 (hu) 2025-02-28
WO2019195720A1 (en) 2019-10-10
EP3687506B1 (en) 2021-07-07
UY38174A (es) 2019-11-29
KR102936604B1 (ko) 2026-03-09
IL277787B2 (en) 2024-02-01
US20210221786A1 (en) 2021-07-22
TWI873092B (zh) 2025-02-21
US11021458B2 (en) 2021-06-01
PE20210398A1 (es) 2021-03-02
CL2022003360A1 (es) 2023-07-21
MD3939658T2 (ro) 2025-02-28
PT3687506T (pt) 2021-09-24
LT3939658T (lt) 2024-12-10
AR115033A1 (es) 2020-11-18
AU2024219811A1 (en) 2024-10-10
EP3687506A4 (en) 2020-10-28
CN117164499A (zh) 2023-12-05
MA57412B1 (fr) 2024-10-31
CN112272553B (zh) 2023-09-22
US11708347B2 (en) 2023-07-25
EP4524133A3 (en) 2025-06-11
PT3939658T (pt) 2024-11-27
ES2891123T3 (es) 2022-01-26
US20190345135A1 (en) 2019-11-14
EP3939658B1 (en) 2024-10-02
AU2019247471B2 (en) 2024-07-18
HRP20241536T1 (hr) 2025-01-03
MA51627A (fr) 2021-06-02
SI3939658T1 (sl) 2025-03-31
RS66185B1 (sr) 2024-12-31
TW202010742A (zh) 2020-03-16
HUE055307T2 (hu) 2021-11-29
SMT202400528T1 (it) 2025-01-14
PL3687506T3 (pl) 2021-12-20
CA3095628A1 (en) 2019-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7720376B2 (ja) 置換されたベンゾフラン、ベンゾピロール、ベンゾチオフェン、及び構造的に関連する補体阻害剤
JP7636460B2 (ja) Ａｌｋ２キナーゼのイミダゾール含有阻害剤
JP6924766B2 (ja) ベンゾピラゾール化合物及びその類似体
CA3095628C (en) Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors
EA045626B1 (ru) Ингибиторы комплемента на основе замещенного бензофурана, бензопиррола, бензотиофена и их структурных производных
EA050204B1 (ru) Ингибиторы комплемента на основе замещенного бензофурана, бензопиррола, бензотиофена и их структурных производных
HK40122824A (en) Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors
HK40067525B (en) Substituted benzopyrrole and structurally related complement inhibitors
HK40067525A (en) Substituted benzopyrrole and structurally related complement inhibitors
HK40029202B (en) Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors
HK40029202A (en) Substituted benzofuran, benzopyrrole, benzothiophene, and structurally related complement inhibitors