RS62378B1

RS62378B1 - Postupak za dobijanje mikrokapsula

Info

Publication number: RS62378B1
Application number: RS20211160A
Authority: RS
Inventors: Marco Bernardini; Francesca Borgo; Giorgio Freschi; Edoardo Russo
Original assignee: Sipcam Oxon S P A
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2021-10-29
Also published as: NO2522421T3; DK2522421T3; HRP20180151T1; HUE056468T2; EP2522421A1; HUE036386T2; PL2522421T3; US20120286438A1; PT3300795T; JO3801B1; SI2522421T1; ITMI20110784A1; EP3300795A1; SMT201800029T1; LT2522421T; EP2522421B1; PT2522421T; ES2890048T3; ES2659742T3; PL3300795T3

Description

Opis

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu mikrokapsula aktivnih principa koji imaju poboljšanu produktivnost u poređenju sa postupcima iz stanja tehnike i pri čemu mikrokapsule pokazuju u suštini homogenu granulometrijsku distribuciju.

Pod u suštini homogenom granulometrijskom distribucijom mikrokapsula podrazumeva se da se odnos b)/a) nalazi između 1,5 i 2,5, pri čemu je b) prosečan prečnik određen na 90% čestica, a a) je prosečan prečnik određen na 50% čestica primenom dole opisanog postupka, a prosečan prečnik 90% čestica je manji od 15 µm, poželjno manji od 12 µm.

Još preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na kontinuirani postupak koji ima poboljšanu produktivnost u mikrokapsuliranju aktivnih principa nerastvorljivih u vodi.

Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za pripremu pendimetalinskih mikrokapsula sa visokom efikasnošću kapsuliranja i poboljšanom produktivnošću.

U tehnici je poznato nekoliko postupaka za pripremu mikrokapsula dobijenih međufaznom polimerizacijom koje sadrže farmaceutske i agrohemijske aktivne principe. Videti, na primer, EP 747,116 koji opisuje serijski postupak za pripremu mikrokapsula međufaznom polimerizacijom, pri čemu se u prvom reaktoru vodeni rastvor koji sadrži so i surfaktant priprema uz mešanje; zatim se u drugom reaktoru priprema uz mešanje rastvor koji sadrži aktivni princip, koji se ne meša u vodenoj fazi koja sadrži so, i prvu komponentu (prvi reagens za polikondenzaciju) za pripremu polikondenzacionog polimera koji formira mikrokapsulu, zatim rastvor dobijen u drugom reaktoru se dodaje uz mešanje u vodeni rastvor prvog reaktora da bi se dobila disperzija; zatim se, uz mešanje, dodaje druga komponenta polikondenzacionog polimera (drugi reagens za polikondenzaciju).

Sa industrijske tačke gledišta, ovaj postupak ima nekoliko nedostataka s obzirom da produktivnost nije velika. U stvari, druga polimerna komponenta se dodaje kada je disperzija formirana, mešanjem vodene faze koja sadrži so i surfaktanta sa rastvorom drugog reaktora koji sadrži aktivni princip koji se ne meša sa vodom i prvu komponentu polikondenzacionog polimera. Još jedan nedostatak ovog postupka je da se, kako bi se postigle mikrokapsule koje imaju u suštini homogenu granulometrijsku distribuciju, kako je gore definisano, disperzija mora mešati dugo vremena nakon mešanja rastvora koji dolaze iz dva reaktora.

Testovi koje je sproveo podnosilac prijave pokazali su da kada se ne vrši mešanje u rasponu od oko 5 minuta do oko 30 minuta, u zavisnosti od zapremine rastvora koji se meša, dobijene mikrokapsule ne pokazuju u suštini homogenu granulometrijsku distribuciju kako je gore definisano. Sa tačke gledišta primene, takve disperzije nisu poželjne jer dovode do proizvoda u kome kapsule mogu otpustiti aktivni princip u različito vreme nakon primene na terenu. Štaviše, ponovljivost ovih disperzija je stohastička, tj. kompozicija nije konstantna i menja se od serije do serije. To otežava snabdevanje korisnika gotovo konstantno kvalitetnim proizvodom. Osim toga, stabilnost tako pripremljenih suspenzija mikrokapsula mogla bi biti ugrožena i u svakom slučaju nije visoka.

Slični postupci kao gore pomenuti opisani su, na primer, u USP 3,577,515. Dalji nedostatak takvih postupaka leži u tome što, kada se izocijanati koriste kao prvi polikondenzacioni reagens, poznat u tehnici za stvaranje poliuretana i poliureja, oni mogu međusobno da reaguju u prisustvu vodene faze i da formiraju predpolimere. Ovo negativno utiče na naknadnu polikondenzaciju sa drugim monomerom. Primer 20 ovog patenta opisuje kontinuirani postupak u kome je potrebno da vodena faza preovlađuje za dobijanje disperzije ulja u vodi.

EP 0082635 A opisuje kontinuirani postupak za pripremu mikrokapsula, koji obuhvata: pripremu u rezervoaru 1 vodenog rastvora koji sadrži poli(etilen-ko-maleinski anhidridne) materijale; pripremu u rezervoaru 2 rastvora (C10-C13 alkilbenzen benzil ksilen) hromogenih jedinjenja; istovremeni dovod u cevasti reaktor mlaza vodenog rastvora iz rezervoara 1 i mlaza rastvora (C10-C13 alkilbenzen benzil ksilen) iz rezervoara 2, odnos protoka [(C10-C13 alkilbenzen benzil ksilen) rastvora] : [vodeni rastvor] je 0,72; dovod u cevasti reaktor toka vodenog rastvora metilovanog metilol melamina. Tri toka iz EP 0082635 A neprekidno se dovode u cevasti reaktor od EP 0082 635 A.

Osetila se potreba za postojanjem kontinuiranog postupka za dobijanje mikrokapsula sa visokom produktivnošću u kombinaciji sa visokom efikasnošću inkapsulacije aktivnog principa, pri čemu mikrokapsule imaju znatno homogenu granulometrijsku distribuciju i sadrže aktivne principe za farmaceutsku i agrohemijsku upotrebu i mogu se pripremiti jednostavnim industrijskim postupkom.

Podnosilac prijave je iznenađujuće i neočekivano pronašao kontinuirani postupak koji rešava gore navedeni tehnički problem.

Cilj predmetnog pronalaska je kontinuirani postupak za pripremu mikrokapsula sa visokom produktivnošću i visokom efikasnošću inkapsulacije aktivnog principa, pri čemu mikrokapsule pokazuju u suštini homogenu granulometrijsku distribuciju i inkapsuliraju aktivne principe nerastvorljive u vodi koji se koriste u farmaceutskoj i agrohemijskoj oblasti, koji obuhvata

(1) pripremu u prvom reaktoru uz mešanje vodenog rastvora koji sadrži jedan ili više surfaktanata,

(2) pripremu u drugom reaktoru uz mešanje rastvora koji sadrži aktivni princip koji se ne meša u vodenoj fazi, izabran iz herbicida, akaricida, insekticida, fungicida, biocida, regulatora rasta biljaka i insekata, protivotrova i smeša aktivnih principa iste klase ili različitih klasa, prva monomerna komponenta za pripremu polikondenzacionog polimera koji čini omotač mikrokapsule, istovremeno dovođenje u cevasti reaktor toka vodenog rastvora pripremljenog u (1) i toka rastvora pripremljenog u (2), odnos tok rastvora (2)/tok rastvora (1) u rasponu od 0,5 do 2,0,

tokovi rastvora (1) i (2) koji se nalaze u uslovima turbulentnog toka u reaktoru, zatim, opciono, u vremenu od 0-10 sekundi, poželjno 0-5, još poželjnije 0,5-1, dovod u reaktor pod uslovima turbulentnog strujanja toka (3) koji sadrži drugu monomernu komponentu za pripremu polikondenzacionog polimera,

odnos između ekvivalenata (ekvivalentni odnos) između prve monomerne komponente i druge monomerne komponente je između 0,9 i 1,1,

tokovi (1), (2) i (3) se kontinuirano dovode u cevasti reaktor, a tokovi (1), (2) i (3) imaju odvojene ulaze u cevasti reaktor.

Kao što je rečeno, pod bitno homogenom granulometrijskom distribucijom mikrokapsula podrazumeva se odnos b)/a), pri čemu je b) prosečan prečnik određen na 90% čestica (mikrokapsula), a a) prosečan prečnik određen na 50% čestica, primenom postupka opisanog u daljem tekstu, sadrži između 1,5 i 2,5, a prosečni prečnik 90% čestica je manji od 15 µm, poželjno manji od 12 µm.

Reakcija polikondenzacije može se odvijati pomoću tokova (1), (2) i (3).

Tokovi (1), (2) i (3) imaju zasebne ulaze u cevasti reaktor.

U jednoj realizaciji postupka pronalaska, reakcija polikondenzacije se, takođe, može odvijati korišćenjem samo jednog polikondenzacionog reagensa, odnosno prve monomerne komponente bez upotrebe druge monomerne komponente. U ovom slučaju tok (3) je opcioni. To se dešava, na primer, kada se vrši reakcija polikondenzacije radi dobijanja poliureja. U ovom slučaju, druga komponenta se formira in situ reakcijom prve komponente, poželjno smeše izocijanata, sa vodom.

Tokovi rastvora reaktanata koji se napajaju tokom postupaka predmetnog pronalaska moraju biti pod uslovima turbulentnog protoka u cevastom reaktoru.

Uglavnom, turbulentni tok se postiže kada protok fluida ima visok Rejnolds-ov broj, veći od 2.100, poželjno veći od 4.000. Na primer, za stvaranje turbulentnog toka u cevastom reaktoru, mogu se umetnuti rebra na zidove reaktora tako da putanja uvedenih tokova nije linearna i da se formiraju vrtlozi. Drugi način za dobijanje turbulentnog toka je umetanje homogenizatora sa visokim smicanjem u cevasti reaktor na ulaznim mestima toka. Pogodni homogenizatori rade, na primer, pri obrtajima između 6.000 i 10.000, poželjno 6.000-8.000.

Dotok rastvora (1) za napajanje u reaktor je poželjno u rasponu od 700 do 1.200 kg/h, dotok rastvora (2) je poželjno u rasponu od 1.000 do 1.500 kg/h, dotok rastvora (3) je poželjno u rasponu od 70 do 1201/h.

Po želji, svaki od pojedinačnih rastvora može se dovoditi u cevasti reaktor podeljen na više istovremenih tokova, pod uslovom da se oni ubacuju u reaktor pod uslovima da se pretvore u jedinstveni tok pod turbulentnim protokom u reaktoru.

U koraku (1), po želji, može se koristiti smeša surfaktanata.

Vodeni rastvor (1) i rastvor (2) mogu se uvesti u reaktor na temperaturi u rasponu od oko 10°C do 60°C, poželjno od 15°C do 50°C, u zavisnosti od stabilnosti aktivnog principa i njegove tačke topljenja. Na primer, ako je aktivna tečnost na sobnoj temperaturi zagrevanje nije potrebno, ako se naprotiv topi, na primer na 50°C, rastvor koji sadrži aktivni princip se zagreva na temperaturu nešto veću od ove.

U rastvoru (2) može se koristiti jedan ili više aktivnih sastojaka, opciono se može dodati jedan ili više organskih rastvarača aktivnih sastojaka. Dalje, rastvor (2) se opciono može pripremiti podeljen u dve alikvote, jedna (2a) koja sadrži aktivni princip, po izboru organski rastvarač, druga (2b) sadrži prvu monomernu komponentu, opciono rastvorenu u organskom rastvaraču, dva rastvora (2a) i (2b) se neprestano mešaju i ubacuju u cevasti reaktor.

Viskozitet rastvora (2) je u rasponu 400-1000 cps, opciono se razblažuje organskim rastvaračem u slučaju da je viskozitet iznad ove granice.

Kao što je rečeno, tok (3) sadrži drugu monomernu komponentu, poželjno rastvorenu u vodenom rastvoru, koja reaguje sa prvom monomernom komponentom i formira polikondenzacioni polimer omotača mikrokapsule.

Efikasnost inkapsulacije, utvrđena prema postupku opisanom u daljem tekstu pod „Postupcima” je ≥ 96%, poželjno ≥ 98%, poželjnije ≥ 99%.

Da bi se izvršilo umrežavanje, pored gore navedenih monomera, mogu se koristiti polifunkcionalni monomeri koji nose dve ili više hemijskih funkcija istog tipa (na primer, izocijanskih) prvog monomera, na primer, trifunkcionalni monomeri.

Surfaktanti rastvora (1) su izabrani iz anjonskih surfaktanata i nejonskih surfaktanata.

Jonski surfaktanti se poželjno biraju iz sledećih: natrijum ligninsulfonata, na primer Reax® 100M i Reax® 88B Ultrazine®NA, kalcijum ligninsulfonata, na primer Borrement®CA, natrijum polikarboksilata, na primer Geropon® TA 72.

Poželjni nejonski surfaktanti su izabrani iz blok kopolimera formiranih etoksilovanim i propoksilovanim jedinicama, na primer Pluronic® 10400.

Aktivni principi koji se koriste u postupku pripreme mikrokapsula prema predmetnom pronalasku su agrohemikalije i biraju se između herbicida, akaricida, insekticida, fungicida, biocida, regulatora rasta biljaka i insekata, protivotrova.

Među herbicidima mogu se navesti, na primer, oni koji pripadaju klasama dinitroanilina, hloroacetamida, karbamata i difeniletara. Posebno za svaku od ovih klasa mogu se pomenuti sledeće:

Među dinitroanilinima: pendimetalin i trifluralin;

hloroacetamidima: alahlor, acetohlor, dimetenamid, metolahlor, petoksamid, pretilahlor; karbamatima: molinat, trialat, EPTC;

difeniletrima: oksifluorfen.

Mogu se pomenuti i sledeći herbicidi koji ne pripadaju gore navedenim klasama: flurohloridon, klomazon, dihlobenil.

Pendimetalin je naročito poželjan među herbicidima.

Među akaricidima, mogu se pomenuti oni iz klase METI, na primer, fenazakvin, piridaben, heksitiazoks.

Među insekticidima, na primer, mogu se pomenuti oni koji pripadaju klasama piretroida, neonikotinoida, karbamata i fosfoorganskih jedinjenja. Posebno za svaku od ovih klasa može se pomenuti sledeće:

piretroidi: bifentrin, α-cipermetrin, cipermetrin, deltametrin, imiprotrin, λ-cihalotrin, praletrin, tetrametrin, poželjno bifentrin, α-cipermetrin, deltametrin, λ-cihalotrin, etofenproks;

fosfoorganska jedinjenja: fosmet, hlorpirifos, naled, fenitrotion;

neonikotinoidi: imidakloprid, acetamiprid.

karbamati: karbosulfan, pirimikarb, aldikarb, tiodikarb, karbofuran i propoksur, poželjno karbosulfan,

među fungicidima, mogu se pomenuti jedinjenja koja pripadaju klasama imidazola, na primer imazalil, klasi triazola, kao što su na primer tetrakonazol, tebukonazol, propikonazol i ona koji pripadaju klasi anilinopirimidina, na primer, pirimetanil.

Među regulatorima rasta može se pomenuti piriproksifen.

Aktivni princip u mikrokapsuli, takođe, može biti u mešavini sa drugim aktivnim principima iste klase ili različitih klasa izabranih među gore navedenim.

Polimerni omotač mikrokapsule nerastvorljiv u vodi se uglavnom može dobiti reakcijom prve komponente sa drugom komponentom međufaznom polimerizacijom ili reakcijom druge monomerne komponente nastale in situ sa prvom monomernom komponentom. Polimeri omotača mikrokapsula su poliureje koje se mogu dobiti polikondenzacijom.

Kao što je rečeno, prva monomerna komponenta je nerastvorljiva u vodi.

Primeri monomernih komponenti ili monomera nerastvorljivih u vodi, za polimer mikrokapsule koji je poliurea, su poliizocijanati, na primer di- i tri-izocijanati pri čemu su izocijanatne grupe povezane sa alifatskom ili aromatičnom grupom. Mogu se pomenuti sledeći: tetrametilen diizocijanat, pentametilen diizocijanat, heksametilen diizocijanat, toluen diizocijanat (TDI), difenilmeten-4,4’-diizocijanat (MDI), polimetilen polifenilen izocijanat (PAPI), 2,4,4’-difeniletar triizocijanat, 3,3’-dimetil-4,4’-difenil diizocijanat, 3,3’dimetoksi-4,4’-difenil diizocijanat, 1,5-naftilen diizocijanat, 4,4’4’’-trifenilmetan triizocijanat.

PAPI ima NCO funkcionalnost od 2,3 do 3 i molekulsku masu koja se obično nalazi u rasponu 300-400 daltona.

Poželjne su smeše MDI sa PAPI ili smeše MDI, TDI i PAPI. Izocijanatni monomer rastvora (2) je poželjno MDI u smeši sa PAPI u težinskom odnosu MDI/PAPI od 100:10 do 20:80, poželjno od 35:65 do 65:35. Ove smeše su komercijalno dostupne, na primer pod zaštitnim znakom Voronate® M220 (Dow), a ova smeša sadrži oko 40% MDI i 60% PAPI. Težinski odnos MDI/TDI kreće se od 10:90 do 100:0, poželjno od 30:70 do 100:0.

Druga monomerna komponenta polimera mikrokapsule, koja je rastvorljiva u vodi, je alifatski diamin sa određenim brojem atoma ugljenika od C2do C7, posebno izabran iz sledećih: etilendiamin, propilen-1,3-diamin, tetrametilendiamin, pentametilen-diamin, 1,6-heksametilenediamin, 1,6-heksametilendiamin je onaj kome se daje prednost.

Druga komponenta za pripremu polikondenzacionog polimera se, takođe, ne mora koristiti. U ovom slučaju, poželjno je da se kao prva i jedina komponenta koristi smeša MDI i TDI. Kao što je rečeno, u ovom slučaju amin nastaje in situ kada prva monomerna komponenta dođe u kontakt sa vodom.

Druge komponente koje se mogu dodati formulaciji su, na primer, sledeće:

zgušnjivači, na primer ksantan guma (Rhodopol®),

sredstva protiv penjenja, kao što su silikonska jedinjenja, kao što je na primer Defomex® 1510,

sredstva protiv formiranja plesni, kao supstituisana jedinjenja triazina, na primer Amebact® C, i benzoizotiazolinoni kao Proxel® GXL.

Tokom pripreme mikrokapsula, ili sukcesivno, nakon formiranja mikrokapsula, mogu se dodati neorganske soli alkalnih metala koje deluju kao antifriz i modulatori gustine, poželjno izabrane iz sledećih: litijum hlorid, natrijum hlorid, kalijum hlorid, litijum nitrat, natrijum nitrat, kalijum nitrat, litijum sulfat, natrijum sulfat, kalijum sulfat, natrijum monohidrogen-fosfat, kalijum monohidrogen-fosfat, natrijum dihidrogen-fosfat, kalijum dihidrogen-fosfat i slično; soli zemnoalkalnih metala, kao što su magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum nitrat, kalcijum nitrat, magnezijum sulfat; i soli amonijuma kao što su amonijum hlorid, amonijum sulfat, amonijum monohidrogen-fosfat, amonijum dihidrogen-fosfat, soli alkalnih metala sirćetne kiseline.

Poželjne soli su hloridi i nitrati, a kalcijum nitrat je još poželjniji.

Kao što je rečeno, aktivni sastojak u (2) može se dodati u rastvarač, poželjno izabran od jednog ili više alkilbenzena koji imaju broj atoma ugljenika od 9 do 20, poželjno od 10 do 16 ili estre mlečne kiseline, biodizel, itd.

Alkilbenzeni imaju tačku ključanja uglavnom u rasponu od 160°C do 310°C; poželjno od 165-180°C do 220-290°C. Oni su komercijalno dostupni kao Solvesso® 150, Solvesso® 200, Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND, poželjno u smešama bez ostataka naftalena kao što su Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND.

Poželjna je smeša alkilbenzena sa rasponom destilacije od 182-202°C do 226-284°C.

Ostali rastvarači, kao što su laktati, na primer, 2 etilheksil-laktat (Purasolv™EHL) ili smeše estara biljnih ulja dobijenih transesterifikacijom sa metanolom i etanolom, posebno sa metanolom, kao što je biodizel, takođe se mogu koristiti za zamenu alkilbenzena.

Na kraju pripreme mikrokapsula, izvodi se korak sazrevanja, na primer, zagrevanjem vodene suspenzije mikrokapsule na temperaturu od 40°C do 55°C, pod blagim mešanjem, na primer pri 20 rpm ili sporije. Ovaj korak obično traje od 1 do 5 sati. Nakon ovog koraka, formulacija je završena dodavanjem jedne ili više gore navedenih dodatnih komponenti. Dva koraka obrade se, takođe, mogu obrnuti.

Kao što je rečeno, postupak pronalaska omogućava pripremu mikrokapsula sa poboljšanom produktivnošću, visokom efikasnošću inkapsulacije i u suštini homogenom granulometrijskom distribucijom kako je gore definisano.

Formiranje mikrokapsula je skoro trenutno nakon mešanja monomernih komponenti.

Iznenađujuće i neočekivano je otkriveno da bi sa kontinuiranim postupkom pronalaska bilo moguće dobiti mikrokapsule sa poboljšanom produktivnošću, visokom efikasnošću inkapsulacije i u suštini homogenom granulometrijskom distribucijom, radom sa dovodnim tokovima uvedenim u reaktor pod turbulentnim protokom i opciono uvođenjem toka (3) u vrlo kratkom vremenu, obuhvaćenom u sekundama između 0 i 10, poželjno 0-5, još poželjnije 0-2 i naročito 0.5-1.

Neočekivano i iznenađujuće je otkriveno da radom u kontinuiranim uslovima prema postupku pronalaska, uvođenjem struje (3) u reaktor u tako kratkom vremenu u odnosu na uvođenje tokova (1) i (2), ne dolazi do fenomena kristalizacije aktivne supstance. Ovo je prednost postupka predmetnog pronalaska jer omogućava izbegavanje kristalizacije bez potrebe za dodavanjem posebnih aditiva, kao što se to dešava u stanju tehnike.

Dalje, neočekivano i iznenađujuće je otkriveno da radom u kontinuiranim uslovima prema postupku pronalaska, takođe u slučaju kada je tok (2) aktivne supstance i prve monomerne polikondenzacione komponente u većoj količini u odnosu na vodeni rastvor (1), drugačije od onog što je navedeno u prethodnom stanju tehnike (videti primer 20 od USP 3,577,515) ne dolazi do inkapsulacije vodene faze. Videti primere.

Sledeći primeri su dati u ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska.

PRIMERI

Postupci

Granulometrija mikrokapsula

Distribucija veličina mikrokapsula meri se infracrvenim zracima Malvern Mastersizer. Ovim instrumentom se određuje volumetrijska distribucija mikrokapsula (čestica) i procenjuju se prosečni prečnici frakcija mikrokapsula koji odgovaraju 50% i 90% ukupne zapremine mikrokapsula.

Viskozitet suspenzije mikrokapsula

Merena je na temperaturi od 25°C na suspenziji mikrokapsule kao takvoj pomoću LVT modela Brookfield viskozimetra u modalitetu 2X12.

Efikasnost inkapsulacije

Efikasnost inkapsulacije se procenjuje dodirom uzorka formulacije mikrokapsule sa heksanom. Ovaj rastvarač ima svojstvo da rastvara slobodni aktivni princip (a.i.) (nije inkapsuliran), ali nije u stanju da rastvori polimer poliureje u mikrokapsuli.

Ekstrahovan heksanom a.i. je određen dole navedenim analitičkim postupcima koje su navedene u sledećim različitim kontaktnim vremenima (minutima) sa rastvaračem: 1, 5, 15, 30, 60. Grafikon je napravljen izveštavanjem u grafikonu na jednoj osi o vremenskim intervalima i na drugoj o količinama a.i. nađenim u heksanu. Vrednost pri t = 0 daje količinu a.i. koja nije inkapsulirana.

Efikasnost inkapsulacije se procenjuje pomoću sledeće jednačine:

(ukupna količina a.i.) – (ukupna količina a.i. na t=0) x 100

(ukupna količina a.i.)

pri čemu ukupna količina a.i. je količina a.i. dodata u postupku mikroekapsulacije.

Efikasnost inkapsulacije je ≥96%, poželjno ≥ 98%, poželjnije ≥ 99%.

Gustina

Meri se na suspenziji mikrokapsula pomoću DMA 100M denzimetra (Mettler Toledo). Određivanje se vrši u termostatiranoj ćeliji na 20°C.

Određivanje alahlora

Jedinjenje je određeno prema postupku CIPAC MT 204/TC/M/3 pomoću gasne hromatografske analize.

Određivanje pendimetalina

Jedinjenje je određeno prema postupku CIPAC MT 357/TC/M/3 primenom HPLC analize.

Određivanje acetohlora

Određivanje je izvedeno gasnom hromatografijom, korišćenjem kao interni standard uzorka jedinjenja čistoće najmanje 99,9%.

Suspendovanje

Suspendovanje se procenjuje zvaničnim CIPAC MT 161 postupkom. Suspenzija mikrokapsule se razblaži sa vodom na 1% m/m i drži u termostatskom kupatilu na 20°C tokom 30 minuta. Supernatant se uklanja sukcijom, a ostatak na dnu posude se osuši i izmeri. Težina ostatka mora biti manja od 30 tež.% u odnosu na početnu težinu suspenzije mikrokapsula.

PRIMER 1

U cevasti reaktor, sledećih dimenzija: dužina 11 cm, unutrašnji prečnik 7,5 cm, pomoću pumpi i pomoću merača protoka, ubacuju se sledeće komponente/rastvori:

(1) vodeni rastvor sa 2,6% m/m natrijum ligninsulfonata (Reax® 88B): 1.060 kg/h održavan na temperaturi od oko 50°C,

(2a) Alahlor, čistoće 94%: 1.358 kg/h dovedeno kao takvo, na temperaturi od oko 50°C, (2b) hidrofobna monomerna smeša polietilen polifenil izocijanata MDI (PAPI 60%, MDI 40%, prosečna funkcionalnost 2,7) (Voronate® M220): 95 kg/h.

Dovodi rastvora (2a) i (2b) su kontinuirano povezani u jedan tok koji ulazi u cevasti reaktor, (3) vodeni rastvor sa 40% m/m heksametilendiamina, hidrofilni monomer: 911/h-7,

Dovod rastvora (3) ulazi u cevasti reaktor na položaju koji se nalazi 2 sekunde nizvodno od ulaza (2a)+(2b).

Težinski odnos između tokova (2a)+(2b)/(1) je 1,37. Dovodni rastvori koji ulaze u reaktor podvrgnuti su turbulentnom toku.

Formiranje mikrokapsula je gotovo trenutno. Nakon otprilike 4 sata rada, dobijeno je 12.296 kg vodene suspenzije mikrokapsula.

Dobijena suspenzija je sakupljena u rezervoar.

Formulacija suspenzije mikrokapsula je završena dodavanjem sledećih komponenti, uz blago mešanje, u isti rezervoar u kome će se izvršiti naknadni korak sazrevanja:

CaCl2922 kg NaCl 494 kg disperzija dimetilpolisiloksana (Defomex® 1510) u vodi od ksantan gume 30 kg Rhodopol® 23 (pregel u vodi 2,7%) 425 kg Korak sazrevanja je izveden održavanjem tako dobijene formulacije pod blagim mešanjem na temperaturi od oko 50°C oko 3 sata. Zatim se hladi na sobnu temperaturu i na suspenziji se procenjuju sledeći analitički parametri:

Alahlor 475 g/l

granulometrija gustine 1,13 g/ml

a) prosečan prečnik 50% čestica: (mikrokapsule) 4,8 µm

b) prosečan prečnik 90% čestica 9,7 µm

Odnos b)/a) 2

pH 5,5

suspendovanje 85%

viskozitet 1600 cps

efikasnost inkapsulacije 99 %

PRIMER 2

U isti cevasti reaktor iz primera 1, pomoću pumpi i merača protoka, dovode se sledeće komponente/rastvori:

(1) vodeni rastvor sa 2,4% m/m kalcijum ligninsulfonata (Borrement® CA): 1.080 kg/h, održavan na temperaturi od oko 50°C,

(2a) 82,5% m/m pendimetalina (čistoće 95%) u rastvaraču (Solvesso® 200 ND): 1.040 kg/h, rastvor se održava na temperaturi od oko 50°C,

(2b) hidrofobna smeša monomera polimetilen polifenil izocijanat MDI (Voronate® M220): 73 kg/h,

Dovodi rastvora (2a) i (2b) su kontinuirano povezani u jedan tok koji ulazi u cevasti reaktor, (3) vodeni rastvor sa 20% m/m heksametilendiamina, hidrofilni monomer: 911/h,

Težinski odnos toka (2a)+(2b)/(1) je 1,0.

Dovodni rastvori koji ulaze u reaktor podvrgnuti su turbulentnom toku.

Nakon otprilike 3 sata rada, dobijeno je 9.000 kg vodene suspenzije mikrokapsula.

Dobijena suspenzija je sakupljena u rezervoar.

Korak sazrevanja se zatim izvodi zagrevanjem dobijene suspenzije u rezervoaru na temperaturi od 50°C uz blago mešanje tokom 3 sata. Formulacija se zatim dovršava dodavanjem sledećih komponenti:

Ca (NO3)250kg Amebact® C 17 kg Defomex® 1510 18 kg Rhodopol® 23 (pregel u vodi 2,7%) 380 kg disperzija dimetilpolisiloksana (Defomex® 1510) u vodi od ksantan gume 30kg Rhodopol® 23 (pregel u vodi 2,7%) 425 kg

Zatim se hladi na sobnu temperaturu i na suspenziji se zatim procenjuju sledeći analitički parametri:

pendimetalin 365 g/l

granulometrija gustine 1,13 g/ml

a) prosečan prečnik 50% čestica: 5,8 µm

b) prosečan prečnik 90% čestica: 9,8 µm

odnos b)/a) 1,7

pH 8

suspendovanje 86%

viskozitet 1700 cps

efikasnost inkapsulacije 99 %

PRIMER 3 Uporedni

U posudu sa mešalicom napunjeno je 473,0 g tehničkog acetohlora čistoće 95% uz mešanje, pri zagrevanju na 50°C. Zatim se, uvek uz mešanje, dodaje 34,2 g Voronate® M 220. U međuvremenu je 11 g disperzanta Reax™ 100M dispergovano u 323 g vode. Organska smeša Acetohlor+Voronate® M 220 se dodaje u vodeni rastvor disperzanta mešanjem pomoću Turrax opreme na 10.000 rpm oko 5 sekundi. Zatim se tako dobijenoj disperziji dodaje 14,8 g vodenog rastvora koji sadrži 85 tež.% heksametilendiamina.

Smeša se prebacuje u reaktor koji se održava na 50°C i dodaje se 50 g zgušnjivača (prethodno geliran Rhodopol® 23 sa 2,7 tež.% u vodi i koji sadrži 1 g Proxel® GXL kao sredstvo protiv formiranja plesni), 2 g sredstva protiv penjenja Defomex® 1510 i 90 g kalcijum nitrata, a zatim suspenzija ostavi da sazri 4 sata na 50°C, kao što je ranije opisano.

Dobija se 1kg suspenzije mikrokapsula.

Suspenzija se hladi na sobnoj temperaturi i zatim se procenjuju sledeći analitički parametri:

Acetohlor 495 g/l

granulometrija gustine 1,10 g/ml

a) prosečan prečnik 50% čestica: 8,90 µm

b) prosečan prečnik 90% čestica: 19,03 µm

odnos b)/a) 2,14

pH 6,5

suspendovanje 86%

viskozitet 1500 cps

Ovaj uporedni primer pokazuje da radeći u serijskom postupku i održavajući među reaktantima iste težinske odnose kao u kontinuiranom postupku, iste temperaturne uslove, sa vremenom mešanja od 5s između organske smeše acetohlor+Voronat® (što odgovara toku (2) kontinuiranog postupka) i vodenog rastvora disperzanta (što odgovara rastvoru (1) kontinuiranog postupka), 90% mikrokapsula pokazuje prosečan prečnik veći od prečnika mikrokapsula predmetnog pronalaska.

Zbog toga, radeći u serijskom postupaku u uslovima visoke produktivnosti, koristeći vreme mešanja uporedivo sa onima iz primera kontinuiranog postupka pronalaska, nije moguće dobiti mikrokapsule sa istim karakteristikama.

PRIMER 4 Uporedni

Primer 3 se ponavlja, ali se vreme mešanja organske smeše sa vodenim rastvorom disperzanta u vodi povećava sa 5 sekundi na 5 minuta. Dobija se 1 kg suspenzije mikrokapsula.

Suspenzija se hladi na sobnoj temperaturi i analizira radi određivanja parametara navedenih u nastavku:

Acetohlor 495 g/l

granulometrija gustine 1,10 g/ml

a) prosečan prečnik 50% čestica: 4,75 µm

b) prosečan prečnik 90% čestica: 9,96 µm

odnos b)/a) 2,14

pH 6,5

suspendovanje 86%

viskozitet 1550 cps

Uporedni primer 4 pokazuje da je sa serijskim postupkom moguće dobiti mikrokapsule sa granulometrijskom distribucijom i prosečnom veličinom od 90% mikrokapsula uporedivim sa onima dobijenim kontinuiranim postupkom iz primera 1 i 2 predmetnog pronalaska, ali koristeći vreme mešanja mnogo duže od primera pronalaska, stoga sa smanjenom produktivnošću u poređenju sa traženim kontinuiranim postupkom.

PRIMER 5

U cevasti reaktor koji ima iste dimenzije kao onaj korišćen u primeru 1, pomoću pumpi i pomoću merača protoka, dovode se sledeće komponente/rastvori:

(1) vodeni rastvor sa 2,6% m/m natrijum ligninsulfata (Reax® 88B/: 1,060 kg/h održavan na temperaturi od oko 50°C.

(2a) Alahlor, čistoće 94%: 1.358 kg/h, dovodi se kao takav na temperaturi od oko 50°C. (2b) hidrofobna smeša monomera PAPI+MDI (Voronate® M 220) : TDI 1:1 m/m: 130 kg/h.

Dovodi rastvora (2a) i (2B)M su spojeni kontinuirano u jedan tok koji ulazi u cevasti reaktor. Težinski odnos između tokova (2a)+(2b)/(1) je 1,40.

Dovodi rastvora koji ulaze u reaktor podvrgnuti su turbulentnom toku.

Formiranje mikrokapsula je gotovo trenutno. Nakon otprilike 4 sata rada, dobijeno je 12.240 kg vodene suspenzije mikrokapsula.

Formulacija se zatim završava i zagreva kao što je opisano u primeru 1.

Analiza konačne suspenzije mikrokapsula dala je sledeće rezultate:

Alahlor 472 g/l

Granulometrija gustine 1,13 g/ml

a) prosečan prečnik 50% mikrokapsula: 4,5µm

b) prosečan prečnik 90% mikrokapsula: 9,6µm

odnos b)/a) 2,1

pH 5,5

viskozitet 1590 cps

efikasnost inkapsulacije 99 %.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kontinuirani postupak za pripremu mikrokapsula poliureje sa efikasnošću inkapsulacije ≥96% aktivnog principa, mikrokapsule pokazuju odnos b)/a), pri čemu je b) prosečan prečnik određen na 90% mikrokapsula i a) je prosečan prečnik određen na 50% mikrokapsula, koji obuhvata od 1,5 do 2,5, dok je prosečni prečnik 90% mikrokapsula manji od 15 µm i inkapsulirajući aktivni principi nerastvorljivi u vodi koji se koriste u farmaceutskom i agrohemijskom polju, a postupak obuhvata:

(2) pripremu u drugom reaktoru uz mešanje rastvora koji sadrži jedan ili više aktivnih principa koji se ne mešaju u vodenoj fazi izabranih iz herbicida, akaricida, insekticida, fungicida, biocida, regulatora rasta biljaka i insekata, protivotrova i smeša aktivnih principa iste klase ili različitih klasa i prvu monomernu komponentu,

istovremeni dovod u cevasti reaktor toka vodenog rastvora (1) i toka rastvora (2), a odnos tok rastvor (2)/tok rastvora (1) je između 0,5 i 2,0, tokovi (1) i (2) se nalaze u uslovima turbulentnog protoka u reaktoru, zatim, opciono, u vremenu od 0-10 sekundi, ulazi u reaktor, u uslovima turbulentnog protoka toka (3) koji sadrži drugu monomernu komponentu, ekvivalentni odnos između prve monomerne komponente i druge monomerne komponente je između 0,9 i 1,1, tokovi (1), (2) i (3) se kontinuirano dovode u cevasti reaktor,

tokovi (1), (2) i (3) imaju odvojene ulaze u cevasti reaktor.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se kao prva monomerna komponenta koristi smeša izocijanata.

3. Postupak prema zahtevima 1-2, pri čemu se druga monomerna komponenta, koja reaguje sa prvom monomernom komponentom, formira in situ reakcijom prve monomerne komponente sa vodom.

4. Postupak prema zahtevima 1-3, pri čemu se rastvor (1) i rastvor (2) unose u reaktor na temperaturi u rasponu od 10°C do 60°C.

5. Postupak prema zahtevima 1-4, pri čemu se rastvor (2) priprema mešanjem rastvora (2a) koji sadrži jedan ili više aktivnih principa i opciono organski rastvarač i rastvora (2b) koji sadrži prvu monomernu komponentu, opciono rastvorenu u organskom rastvaraču, a (2a) i (2b) se neprestano mešaju i zatim ubacuju u cevasti reaktor.

6. Postupak prema zahtevima 1-5, pri čemu je viskozitet rastvora (2), opciono razblaženog organskim rastvaračem, u rasponu 4X10<-1>Pa.s (400 cps) i 1 Pa.s (1000 cps).

7. Postupak prema zahtevima 1-6, pri čemu su surfaktanti rastvora (1) odabrani iz anjonskih i nejonskih surfaktanata.

8. Postupak prema zahtevu 7, pri čemu su anjonski surfaktanti izabrani iz grupe koju čine natrijum ligninsulfonati, kalcijum ligninsulfonati i natrijum polikarboksilati, a nejonski surfaktanti su izabrani od blok kopolimera formiranih etoksilovanim i propoksilovanim jedinicama.

9. Postupak prema zahtevima 1-8, pri čemu se aktivni principi biraju iz herbicida, akaricida, insekticida, fungicida, biocida, regulatora rasta biljaka i insekata, protivotrova.

10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu se aktivni principi biraju iz sledećih klasa: herbicidi, izabrani iz sledećih klasa:

dinitroanilini; hloroacetamidi; karbamati; difeniletri;

akaricidi klase METI;

insekticidi, izabrani iz onih koji pripadaju sledećim klasama: piretroidi; fosfoorganska jedinjenja; neonikotinoidi; karbamati;

fungicidi, izabrani iz onih koji pripadaju klasama imidazola, triazola, anilinopirimidina.

11. Postupak prema zahtevima 9-10, pri čemu

u klasi herbicida:

dinitroanilini su izabrani iz pendimetalina i trifluralina,

hloroacetamidi su izabrani iz alahlora, acetohlora, dimetenamida, metolahlora, petoksamida, pretilahlora, karbamati su izabrani iz molinata, trialata, EPTC, difenileteri su izabrani iz oksifluorfena, flurohloridona, klomazona, diklobenila,

akaricidi klase METI su izabrani iz fenazakvina, piridabena, heksitiazoksa;

u klasi insekticida:

piretroidi su izabrani od bifentrina, α-cipermetrina, cipermetrina, deltametrina, imiprotrina, λ-cihalotrina, praletrina, tetrametrina, poželjno bifentrina, αcipermetrina, deltametrina, λ-cihalotrina, etofenproksa,

fosfoorganska jedinjenja su izabrana iz fosmeta, hlorpirifosa, naleda, fenitrotiona, neonikotinoida izabranih iz imidakloprida, acetamiprida,

karbamati su izabrani iz karbosulfana, pirimikarba, aldikarba, tiodikarba, karbofurana i propoksura, poželjno karbosulfana.

12. Postupak prema zahtevima 9-11, pri čemu je herbicid pendimetalin.

13. Postupak prema zahtevima 1-12, pri čemu je prva monomerna komponenta izabrana iz di- i tri-izocijanata, pri čemu su izocijanatne grupe vezane za alifatsku ili aromatičnu grupu.

14. Postupak prema zahtevima 1-13, pri čemu se tokom pripreme mikrokapsule ili nakon formiranja mikrokapsule, dodaju

neorganske soli alkalnih metala izabrane od litijum hlorida, natrijum hlorida, kalijum hlorida, litijum nitrata, natrijum nitrata, kalijum nitrata, litijum sulfata, natrijum sulfata, kalijum sulfata, natrijum monohidrogen-fosfata, kalijum monohidrogen-fosfata, natrijum dihidrogen-fosfata, kalijum dihidrogen-fosfata;

soli zemnoalkalnih metala izabrane od magnezijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum nitrata, kalcijum nitrata, magnezijum sulfata;

amonijumove soli izabrane od amonijum hlorida, amonijum sulfata, amonijum monohidrogenfosfata, amonijum dihidrogen-fosfata;

soli alkalnih metala sirćetne kiseline.

15. Postupak prema zahtevu 14, pri čemu je so kalcijum nitrat.

16. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je prosečan prečnik 90% mikrokapsula manji od 12 µm.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5