ES2890048T3 - Un proceso para la obtención de microcápsulas - Google Patents

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ES2890048T3
ES2890048T3 ES17201804T ES17201804T ES2890048T3 ES 2890048 T3 ES2890048 T3 ES 2890048T3 ES 17201804 T ES17201804 T ES 17201804T ES 17201804 T ES17201804 T ES 17201804T ES 2890048 T3 ES2890048 T3 ES 2890048T3
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Marco Bernardini
Francesca Borgo
Giorgio Freschi
Edoardo Russo
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Sipcam Oxon SpA
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Sipcam Oxon SpA
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Abstract

Un proceso continuo para la preparación de microcápsulas de poliurea con una eficacia de encapsulación del principio activo >=96%, presentando las microcápsulas una relación b)/a) -siendo b) el diámetro medio determinado en el 90% de las microcápsulas y siendo a) el diámetro medio determinado en el 50% de las microcápsulas- comprendida entre 1,5 y 2,5 mientras que el diámetro medio del 90% de las microcápsulas es inferior a 15 μm, y la encapsulación de principios activos insolubles en agua para ser usados en el campo farmacéutico y agroquímico, comprendiendo el proceso: (1) la preparación, en un primer reactor bajo agitación, de una solución acuosa que contiene uno o más tensioactivos, (2) la preparación, en un segundo reactor bajo agitación, de una solución que comprende uno o más principios activos inmiscibles en una fase acuosa seleccionada entre herbicidas, acaricidas, insecticidas, fungicidas, biocidas, reguladores del crecimiento de plantas e insectos, antídotos y mezclas de principios activos de la misma clase o de clases diferentes, y un primer componente monomérico, la introducción simultánea en un reactor tubular de una corriente de la solución acuosa (1) y de una corriente de la solución (2), estando la relación corriente de solución (2)/corriente de solución (1) comprendida entre 0,5 y 2,0, encontrándose las corrientes (1) y (2) en condiciones de flujo turbulento en el reactor; a continuación, opcionalmente, en un tiempo de 0-10 segundos, la entrada en el reactor, en condiciones de flujo turbulento, de una corriente (3) que comprende el segundo componente monomérico, estando la relación equivalente entre el primer componente monomérico y el segundo componente monomérico comprendida entre 0,9 y 1,1, introduciéndose continuamente las corrientes (1), (2) y (3) en el reactor tubular, teniendo las corrientes (1), (2) y (3) entradas separadas en el reactor tubular.

Description

d e s c r ip c ió n
Un proceso para la obtención de microcápsulas
La presente invención versa sobre un proceso para la preparación de microcápsulas de principios activos que tienen una productividad mayor que los procesos de la técnica anterior y en el que las microcápsulas presentan una distribución granulométrica sustancialmente homogénea.
Por distribución granulométrica sustancialmente homogénea de microcápsulas se entiende que la relación b)/a) está comprendida entre 1,5 y 2,5, siendo b) el diámetro medio determinado en el 90% de las partículas y siendo a) el diámetro medio determinado en el 50% de las partículas usando el procedimiento descrito posteriormente, siendo el diámetro medio del 90% de las partículas inferior a 15 pm, preferiblemente inferior a 12 pm.
Aún más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso continuo que tiene mayor productividad en la microencapsulación de los principios activos insolubles en agua.
Más específicamente, la presente invención considera un proceso mejorado para la preparación de microcápsulas de pendimetalina que tienen gran eficacia de encapsulación y mayor productividad.
En la técnica se conocen varios procesos para la preparación de microcápsulas obtenidas por polimerización interfacial que comprenden principios activos farmacéuticos y agroquímicos. Véase, por ejemplo, el documento EP 747.116, que describe un proceso por lotes para la preparación de microcápsulas por polimerización interfacial en el que se prepara bajo agitación en un primer reactor una solución acuosa que contiene una sal y un tensioactivo; a continuación, en un segundo reactor se prepara bajo agitación una solución que comprende un principio activo que es inmiscible en la fase acuosa que contiene sal, y el primer componente (primer reactivo de policondensación) para preparar el polímero de policondensación que forma la microcápsula; acto seguido, se añade bajo agitación la solución obtenida en el segundo reactor a la solución acuosa del primer reactor para obtener una dispersión; a continuación, bajo agitación, se añade el segundo componente del polímero de policondensación (segundo reactivo de policondensación).
Desde un punto de vista industrial, este proceso presenta varios inconvenientes, ya que la productividad no es alta. De hecho, el segundo componente del polímero se añade cuando se ha formado la dispersión, mezclando la fase acuosa que contiene la sal y el tensioactivo con la solución del segundo reactor, que contiene el principio activo inmiscible en agua y el primer componente del polímero de policondensación. Otra desventaja de este proceso es que, para lograr microcápsulas que tengan una distribución granulométrica sustancialmente homogénea como se ha definido anteriormente, la dispersión debe dejarse en agitación durante mucho tiempo después de la mezcla de las soluciones procedentes de los dos reactores.
Pruebas realizadas por el solicitante han demostrado que cuando no se efectúa una agitación durante un tiempo que oscila entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 30 minutos, dependiendo del volumen de las soluciones que han de mezclarse, las microcápsulas obtenidas no presentan una distribución granulométrica sustancialmente homogénea según se ha definido anteriormente. Desde el punto de vista de la aplicación, tales dispersiones no son deseables, ya que conducen a un producto en el que las cápsulas pueden liberar el principio activo en momentos diferentes después de su aplicación in situ. Además, la reproducibilidad de estas dispersiones es estocástica; es decir, la composición no es constante y cambia de un lote a otro. Esto hace difícil el suministro a los usuarios de un producto de calidad casi constante. Además, la estabilidad de las suspensiones de microcápsulas así preparadas podría verse comprometida y, en cualquier caso, no es alta.
Se describen procesos similares al recién documentado, por ejemplo, en el documento USP 3.577.515. Un inconveniente adicional de tales procesos reside en que, cuando se usan como primer reactivo de policondensación isocianatos, conocidos en la técnica por formar poliuretanos y poliureas, pueden reaccionar entre sí en presencia de una fase acuosa formando prepolímeros. Esto afecta negativamente a la policondensación subsiguiente con el segundo monómero. El Ejemplo 20 de esa patente describe un proceso continuo en el que se requiere que la fase acuosa sea preponderante para obtener una dispersión de aceite en agua.
El documento EP 0 082 635 A da a conocer un proceso continuo para la preparación de microcápsulas, que comprende: la preparación en un tanque 1 de una solución acuosa que comprende materiales de poli(etileno-coanhídrido maleico); la preparación en un tanque 2 de una solución en (alquilbenceno C10-C13 bencil xileno) de compuestos cromogénicos; la introducción simultánea en un reactor tubular de una corriente de la solución acuosa en el tanque 1 y una corriente de la solución en (alquilbenceno C10-C13 bencil xileno) en el tanque 2, siendo 0,72 la relación de caudal de [solución en (alquilbenceno C10-C13 bencil xileno)] : [solución acuosa]; la entrada en el reactor tubular de una corriente de una solución acuosa de metilol melamina metilada. Las tres corrientes del documento EP 0 082635 A son introducidas continuamente al reactor tubular del documento EP 0082635 A.
Se sintió la necesidad de disponer de un proceso continuo para la obtención de microcápsulas con una elevada productividad combinada con una elevada eficacia de encapsulación del principio activo, teniendo las microcápsulas una distribución granulométrica sustancialmente homogénea y conteniendo principios activos para uso farmacéutico y agroquímico y susceptibles de ser preparadas con un proceso industrial simple.
El solicitante ha descubierto con sorpresa e inesperadamente un proceso continuo que soluciona el anterior problema técnico.
Un objeto de la presente invención es un proceso continuo para preparar microcápsulas con elevada productividad, y elevada eficacia de encapsulación del principio activo, mostrando las microcápsulas una distribución granulométrica sustancialmente homogénea y encapsulando principios activos insolubles en agua para ser usados en el campo farmacéutico y agroquímico, comprendiendo
(1) la preparación en un primer reactor bajo agitación de solución acuosa que contiene uno o más tensioactivos,
(2) la preparación en un segundo reactor bajo agitación de una solución que comprende un principio activo inmiscible en una fase acuosa, seleccionada entre herbicidas, acaricidas, insecticidas, fungicidas, biocidas, reguladores del crecimiento de plantas e insectos, antídotos, y mezclas de principios activos de la misma clase o de clases diferentes, formando el primer componente monomérico para preparar el polímero de policondensación la envoltura de la microcápsula, la introducción simultánea a un reactor tubular de una corriente de la solución acuosa preparada en (1) y de una corriente de la solución preparada en (2), estando la relación solución de corriente (2)/solución de corriente ( i) comprendida entre 0,5 y 2,0,
estando las corrientes de solución ( i) y (2) bajo condiciones de flujo turbulento en el reactor,
entonces, opcionalmente, en un tiempo de 0-10 segundos, preferiblemente 0-5, aún más preferiblemente 0,5-1, la entrada en el reactor bajo condiciones de flujo turbulento de la corriente (3) que comprende el segundo componente monomérico para preparar el polímero de policondensación,
estando la relación entre los equivalentes (relación equivalente) entre el primer componente monomérico y el segundo componente monomérico comprendida entre 0,9 y 1,1,
siendo las corrientes (i), (2) y (3) introducidas continuamente al reactor tubular, teniendo las corrientes (i), (2) y (3) entradas separadas en el reactor tubular.
Como se ha mencionado, por distribución granulométrica sustancialmente homogénea de las microcápsulas se quiere decir que la relación b)/a), en donde b) es el diámetro medio determinado en el 90% de las partículas (microcápsulas) y a) es el diámetro medio determinado en el 50% de las partículas usando el procedimiento descrito más adelante, está comprendida entre 1,5 y 2,5 y el diámetro medio del 90% de las partículas es inferior a 15 pm, preferiblemente inferior a 12 pm.
La reacción de policondensación puede tener lugar usando las corrientes (i), (2) y (3).
Las corrientes (i), (2) y (3) tienen entradas separadas en el reactor tubular.
En una realización del proceso de la invención, la reacción de policondensación también puede tener lugar usando solamente un reactivo de policondensación, que es el primer componente monomérico sin el uso del segundo componente monomérico. En este caso, la corriente (3) es opcional. Esto se produce, por ejemplo, cuando la reacción de policondensación se lleva a cabo para obtener poliureas. En este caso, el segundo componente está formado in situ mediante la reacción del primer componente, preferiblemente una mezcla de isocianatos, con agua.
Las corrientes de las soluciones reactivas introducidas durante el proceso de la presente invención deben estar en condiciones de flujo turbulento en el reactor tubular.
En general, el flujo turbulento se logra cuando el flujo de fluido tiene un número de Reynolds elevado, superior a 2.100, preferiblemente superior a 4.000. Por ejemplo, para formar un flujo turbulento en el reactor tubular, se pueden insertar aletas en las paredes del reactor, de forma que el recorrido de las corrientes introducidas no sea lineal y se formen vórtices. Otra forma para obtener el flujo turbulento es insertar en el reactor tubular homogenizadores de cizallamiento elevado en los puntos de entrada de las corrientes. Los homogenizadores adecuados operan, por ejemplo, a unas rpm comprendidas entre 6.000 y 10.000, preferiblemente 6.000-8.000.
La corriente de alimentación de la solución ( i) al reactor está preferiblemente comprendida entre 700 a 1.200 kg/h, la corriente de alimentación de la solución (2) está preferiblemente comprendida entre 1.000 y 1.500 kg/h, la corriente de alimentación de la solución (3) está preferiblemente comprendida entre 70 y 120 l/h.
Cuando se desee, cada una de las soluciones individuales puede ser introducida en el reactor tubular dividida en más corrientes simultáneas, siempre y cuando sean introducidas en el reactor en condiciones para hacer que la corriente única se encuentre bajo un flujo turbulento en el reactor.
En la etapa (i), si se desea, puede usarse una mezcla de tensioactivos.
La solución acuosa ( i) y la solución (2) pueden ser introducidas en el reactor a una temperatura que oscila aproximadamente entre 10°C y 60°C, preferiblemente entre 15°C y 50°C, dependiendo de la estabilidad del principio activo y de su punto de fusión. Por ejemplo, si el activo es líquido a temperatura ambiental, no se requiere calentamiento, si por lo contrario se derrite, por ejemplo, a 50°C, se calienta el principio activo que contiene la solución a una temperatura ligeramente superior a esta.
En la solución (2), pueden usarse uno o más activos, opcionalmente pueden añadirse uno o más disolventes orgánicos de los activos. Además, la solución (2) puede prepararse opcionalmente dividida en dos alícuotas, una (2a) que contiene el principio activo, opcionalmente un disolvente orgánico, la segunda (2b) que comprende el primer componente monomérico, opcionalmente disuelto en un disolvente orgánico, siendo las dos soluciones (2a) y (2b) mezcladas de antemano continuamente e introducidas en el reactor tubular.
La viscosidad de la solución (2) se encuentra en el intervalo de 400-1000 cps, diluyendo opcionalmente con un disolvente orgánico en el caso de que la viscosidad esté por encima de este límite.
Como se ha dicho, la corriente (3) comprende el segundo componente monomérico, preferiblemente disuelto en una solución acuosa, que reacciona con el primer componente monomérico para formar el polímero de policondensación de la envoltura de la microcápsula.
La eficacia de encapsulación, determinada según el procedimiento documentado en lo que sigue bajo los “Procedimientos” es > 96%, preferiblemente > 98%, más preferiblemente > 99%.
Para llevar a cabo la reticulación, además de los monómeros mencionados anteriormente, pueden usarse monómeros polifuncionales que tienen dos o más funciones químicas del mismo tipo (por ejemplo, isociánica) del primer monómero, por ejemplo, monómeros trifuncionales.
Los tensioactivos de la solución (1) son seleccionados entre tensioactivos aniónicos y tensioactivos no iónicos.
Los tensioactivos iónicos son seleccionados preferiblemente entre los siguientes: lignosulfonatos de sodio, por ejemplo, Reax® 100M y Reax® 88B Ultrazine®NA, lignosulfonatos de calcio, por ejemplo, Borrement®CA, policarboxilatos de sodio, por ejemplo, Geropon® TA 72.
Los tensioactivos no iónicos preferidos son seleccionados entre copolímeros en bloque formados por unidades etoxiladas y propoxiladas, por ejemplo, Pluronic® 10400.
Los principios activos que son usados en el proceso de preparación de microcápsulas según la presente invención son productos agroquímicos y son seleccionados entre herbicidas, acaricidas, insecticidas, fungicidas, biocidas, reguladores del crecimiento de plantas e insectos, antídotos.
Entre herbicidas, se pueden mencionar, por ejemplo, los pertenecientes a las clases de dinitroanilinas, cloroacetamidas, carbamatos y difeniléteres. En particular para cada una de estas clases se pueden mencionar las siguientes:
entre las dinitroanilinas: pendimetalina y trifluralina;
cloroacetamidas: alacloro, acetocloro, dimetenamida, metolacloro, petoxamida, pretilacloro;
carbamatos: molinato, trialato, EPTC;
difeniléteres: oxifluorfeno.
También pueden mencionarse los siguientes herbicidas, no pertenecientes a las clases mencionadas anteriormente: flurocloridona, clomazona, diclobenilo.
La pendimetalina es particularmente preferida entre los herbicidas.
Entre los acaricidas, pueden mencionarse los de la clase METI, por ejemplo, fenazaquina, piridabeno, hexitiazox.
Entre los insecticidas, pueden mencionarse, por ejemplo, los pertenecientes a las clases de piretroides, neonicotinoides, carbamatos y compuestos fosfoorgánicos. En particular para cada una de estas clases se pueden mencionar las siguientes:
piretroides: bifentrina, a-cipermetrina, cipermetrina, deltametrina, imiprotrina, A-cihalotrina, praletrina, tetrametrina, preferiblemente bifentrina, a-cipermetrina, deltametrina, A-cihalotrina, etofenprox;
compuestos fosfoorgánicos: fosmet, clorpirifós, naled, fenitrotión;
neonicotinoides: imidacloprid, acetamiprid;
carbamatos: carbosulphan, pirimicarb, aldicarb, tiodicarb, carbofurano y propoxur, preferiblemente carbosulphan, entre Ios fungicidas, se pueden mencionar Ios compuestos pertenecientes a las clases de imidazoles, por ejemplo, imazalil, a la clase de triazoles, tales como por ejemplo, tetraconazol, tebuconazol, propiconazol y Ios pertenecientes a la clase de anilinopirimidinas, por ejemplo, pirimetanil.
Entre Ios reguladores de crecimiento, puede mencionarse el piriproxifeno.
El principio activo en la microcápsula también puede estar mezclado con otros principios activos de la misma clase o de clases diferentes seleccionados entre Ios mencionados anteriormente.
La envoltura polimérica insoluble en agua de la microcápsula es obtenible, en general, haciendo reaccionar el primer componente con el segundo componente mediante polimerización interfacial o haciendo reaccionar el segundo componente monomérico formado in situ con el primer componente monomérico. Los polímeros de la envoltura de la microcápsula son poliureas obtenibles mediante policondensación.
El primer componente monomérico, como se ha dicho, es insoluble en agua.
Ejemplos de componentes monoméricos o monómeros insolubles en agua, para un polímero de microcápsulas que es una poliurea, son poliisocianatos, por ejemplo, di y tri-isocianatos en donde Ios grupos de isocianato están unidos con un grupo alifático o aromático. Se pueden mencionar Ios siguientes: diisocianato de tetrametileno, diisocianato de pentametileno, diisocianato de hexametileno, diisocianato de tolueno (TDI, por sus siglas en inglés), difenilmetano-4,4'-diisocianato (MDI, por sus siglas en inglés), isocianato de polimetileno y polifenileno (PAPI, por sus siglas en inglés), triisocianato de 2,4,4-difeniléter, diisocianato de 3,3'-dimetil-4,4'-difenilo, diisocianato de 3,3-dimetoxi-4,4'-difenilo, diisocianato de 1,5-naftileno, triisocianato de 4,4'4"-trifenilmetano.
El PAPI tiene una funcionalidad NCO de 2,3 a 3 y un peso molecular comprendido, en general, en el intervalo de 300­ 400 daltones.
Se prefieren las mezclas de MDI con PAPI o mezclas de MDI, TDI y PAPI. El monómero de isocianato de la solución (2) es preferiblemente MDI mezclado con PAPI con una relación en peso MDI/PAPI de 100:10 a 20:80, preferiblemente de 35:65 a 65:35. Estas mezclas están disponibles comercialmente, por ejemplo, con el nombre comercial Voronate® M220 (Dow); esta mezcla contiene aproximadamente 40% de MDI y 60% de PAPI. La relación en peso MDI/TDI está comprendida entre 10:90 y 100:0, preferiblemente entre 30:70 y 1o0:0.
El segundo componente monomérico del polímero de microcápsulas, que es soluble en agua, es una diamina alifática con un número de átomos de carbono de C2 a C7, en particular seleccionada de las siguientes: etilendiamina, propilen-1,3-diamina, tetrametilendiamina, pentametilen-diamina, 1,6-hexametilen-diamina, siendo la 1,6-hexametilendiamina la preferida.
También puede no usarse el segundo componente para preparar el polímero de policondensación. En este caso, se usa preferiblemente como primer y único componente una mezcla de MDI y TDI. Como se ha dicho, en este caso se forma la amina in situ cuando el primer componente monomérico hace contacto con el agua.
Otros componentes que pueden añadirse a la formulación son, por ejemplo, Ios siguientes:
espesantes, por ejemplo, goma xantana (Rhodopol®),
agentes antiespumantes, como compuestos de silicona, tales como, por ejemplo, Defomex® 1510,
agentes antimoho, como compuestos de triazina sustituida, por ejemplo, Amebact® C, y benzoisotiazolinonas, como Proxel® GXL.
Durante la preparación de las microcápsulas, o sucesivamente, después de la formación de las microcápsulas, se pueden añadir sales inorgánicas de metales alcalinos, que actúan como anticongelante y moduladores de densidad, preferiblemente seleccionadas de las siguientes: cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fosfato monohidrógeno de sodio, fosfato monohidrógeno de potasio, fosfato dihidrógeno de sodio, fosfato dihidrógeno de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos, tales como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, nitrato de magnesio, nitrato de calcio, sulfato de magnesio; y sales de amonio, tales como cloruro de amonio, sulfato de amonio, fosfato monohidrógeno de amonio, fosfato dihidrógeno de amonio, sales de metales alcalinos de ácido acético.
Las sales preferidas son cloruros y nitratos, siendo el nitrato de calcio aún más preferido.
Como se ha dicho, el activo en (2) puede añadirse en un disolvente, preferiblemente seleccionado entre uno o más alquilbencenos que tienen un número de átomos de carbono de 9 a 20, preferiblemente de 10 a 16, o ésteres de ácido láctico, biodiésel, etc.
Los alquilbencenos tienen un punto de ebullición que se encuentra, en general, en el intervalo de 160°C a 310°C; preferiblemente de 165-180°C a 220-290°C. Están disponibles comercialmente como Solvesso® 150, Solvesso® 200, Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND, preferiblemente en mezclas libres de residuos de naftaleno tales como Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND.
Se prefiere la mezcla de alquilbencenos con un intervalo de destilación de 182-202°C a 226-284°C.
Pueden usarse en sustitución de los alquilbencenos otros disolventes tales como lactatos, por ejemplo, 2 etilhexillactato (Purasolv™ EHL), o mezclas de ásteres de aceites vegetales obtenidas mediante transesterificación con metanol y etanol, en particular con metanol, tales como biodiésel.
Al final de la preparación de las microcápsulas se lleva a cabo la etapa de maduración, por ejemplo, calentando la suspensión acuosa de microcápsulas a una temperatura de 40°C a 55°C, bajo una agitación suave, por ejemplo, a 20 rpm o menos. Esta etapa generalmente dura de 1 a 5 h. Después de esta etapa, se completa la formulación añadiendo uno o más de los uno o más componentes adicionales mencionados anteriormente. También pueden invertirse las dos etapas de procesamiento.
Como se ha dicho, el proceso de la invención permite preparar microcápsulas que tienen una productividad mejorada, una elevada eficacia de encapsulación y una distribución granulométrica sustancialmente homogénea según se ha definido anteriormente.
La formación de las microcápsulas es casi instantánea después de la mezcla de los componentes monoméricos.
Se ha descubierto con sorpresa e inesperadamente que con el proceso continuo de la invención, sería posible obtener microcápsulas que tienen una productividad mejorada, una elevada eficacia de encapsulación y que tienen una distribución granulométrica sustancialmente homogénea, operando las corrientes de alimentación introducidas en el reactor bajo flujo turbulento y, opcionalmente, introduciendo la corriente (3) en un tiempo muy corto, comprendido en segundos entre 0 y 10, preferiblemente 0-5, aún más preferiblemente 0-2 y, en particular, 0,5-1.
Se ha descubierto inesperada y con sorpresa que operando bajo condiciones continuas según el proceso de la invención, introduciendo la corriente (3) en el reactor en tiempos tan cortos con respecto a la introducción de las corrientes (1) y (2), no se produce ningún fenómeno de cristalización del activo. Esto es una ventaja del proceso de la presente invención dado que permite evitar la cristalización sin la necesidad de añadir aditivos específicos, como ocurre en la técnica anterior.
Se ha descubierto inesperada y con sorpresa, además, que operando bajo condiciones continuas según el proceso de la invención, también en el caso cuando la corriente (2) del activo y del primer componente monomérico de policondensación se encuentra en una cantidad mayor con respecto a la solución acuosa (1), a diferencia de lo que se indica en la técnica anterior (véase el ejemplo 20 del documento USP 3.577.515) no se produce la encapsulación de la fase acuosa. Véanse los ejemplos.
Los siguientes ejemplos son dados con fines ilustrativos y no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Procedimientos
Granulometría de las microcápsulas
La distribución de los tamaños de las microcápsulas es medida por un Malvern Mastersizer de rayos infrarrojos. Mediante este instrumento se determina la distribución volumétrica de las microcápsulas (partículas) y se evalúan los diámetros medios de las fracciones de las microcápsulas correspondientes respectivamente al 50% y al 90% del volumen total de las microcápsulas.
Viscosidad de la suspensión de microcápsulas
Se mide a la temperatura de 25°C en la suspensión de microcápsulas tal como mediante un viscosímetro Brookfield modelo LVT en la modalidad 2X12.
Eficacia de encapsulación
Se evalúa la eficacia de encapsulación poniendo en contacto una muestra de la formulación de microcápsulas con hexano. Este disolvente tiene la propiedad de solubilizar el principio activo (i.a.) libre (no encapsulado) pero no es capaz de disolver el polímero de poliurea de la microcápsula.
El i.a. extraído con hexano fue determinado mediante los procedimientos analíticos en la presente memoria indicados a continuación en los siguientes tiempos (minutos) de contacto diferentes con el disolvente: 1,5, 15, 30, 60. Se creó un cuadro documentando en un gráfico en un eje los intervalos de tiempo y en el otro las cantidades de i.a. encontradas en el hexano. El valor en t = 0 da la cantidad de i.a. no encapsulado.
Se evalúa la eficacia de encapsulación mediante la siguiente ecuación:
(cantidad total de i.a.) -(cantidad total de i.a. a t = 0)
x 100
(cantidad total de i.a.)
en la que la cantidad total de I.a. es la cantidad de I.a. añadida en el proceso de mlcroencapsulaclón.
La eficacia de encapsulación es >96%, preferiblemente > 98%, más preferiblemente > 99%.
Densidad
Se mide en la suspensión de microcápsulas usando un densímetro DMA 100M (Mettler Toledo). Se lleva a cabo la determinación en una cuba termostatizada a 20°C.
Determinación de alacloro
Se determina el compuesto según el procedimiento CIPAC MT 204/TC/M/3 mediante un análisis de cromatografía de gases.
Determinación de pendimetalina
Se determina el compuesto según el procedimiento CIPAC MT 357/TC/M/3 usando un análisis de HPLC.
Determinación de acetocloro
Se lleva a cabo la determinación mediante una cromatografía de gases, usando como estándar interno, una muestra del compuesto que tiene una pureza de al menos el 99,9%.
Suspensibilidad
La suspensibilidad es evaluada por el procedimiento oficial CIPAC MT 161. La suspensión de microcápsulas se diluye con agua al 1% p/p y se mantiene en un baño termostatizado a 20°C durante 30 minutos. Se retira el sobrenadante mediante aspiración y se seca y se pesa el residuo del fondo del recipiente. El peso del residuo debe ser inferior al 30% en peso con respecto al peso inicial de la suspensión de microcápsulas.
Ejemplo 1
En un reactor tubular, que tiene las siguientes dimensiones: 11 cm de longitud, 7,5 cm de diámetro interno, mediante bombas y mediante la ayuda de caudalímetros, se introducen los siguientes compuestos/soluciones:
(1) solución acuosa a 2,6% en peso de lignosulfonato de sodio (Reax® 88B): 1.060 kg/h mantenida a la temperatura de aproximadamente 50°C,
(2a) Alacloro, pureza 94%: 1.358 kg/h introducidos como tal, a la temperatura de aproximadamente 50°C,
(2b) mezcla monomérica hidrófoba de isocianato polifenílico de polimetileno MDI (PAPI 60%, MDI 40%, funcionalidad media 2,7) (Voronate® M220): 95 kg/h.
Las soluciones de alimentación (2a) y (2b) están unidas de continuo en una corriente que entra en el reactor tubular, (3) solución acuosa al 40% p/p de hexametilendiamina, monómero hidrófilo: 91 l/h-7,
La solución (3) de alimentación entra en el reactor tubular en una posición ubicada a 2 segundos corriente abajo de la entrada (2a)+(2b).
La relación en peso entre las corrientes (2a)+(2b)/(1) es de 1,37. Las soluciones de alimentación que entran en el reactor están sometidas a un flujo turbulento.
La formación de las microcápsulas es casi instantánea. Después de aproximadamente 4 horas de funcionamiento, se obtuvieron 12.296 kg de suspensión acuosa de microcápsulas.
La suspensión obtenida fue recogida en un tanque.
La formulación de la suspensión de microcápsulas se completa añadiendo los siguientes componentes, bajo una agitación suave, en el mismo tanque en el que tendrá lugar a la subsiguiente etapa de maduración:
CaCl2 922 kg NaCI 494 kg dispersión de dimetilpolisiloxano (Defomex® 1510) en agua de goma xantana 30 kg Rhodopol® 23 (gelificado de antemano en agua al 2,7%) 425 kg
La etapa de maduración se llevó a cabo manteniendo la formulación así obtenida bajo agitación suave a la temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente 3 horas. Entonces, se enfría a temperatura ambiente y se evalúan en la suspensión los siguientes parámetros analíticos:
alacloro 475 g/l granulometría de densidad 1,13 g/ml a) diámetro medio del 50% de las partículas: (microcápsulas) 4,8 pm b) diámetro medio del 90% de las partículas 9,7 pm
relación b)/a) 2
pH 5,5
suspensibilidad 85%
viscosidad 1600 cps eficacia de encapsulación 99%
Ejemplo 2
En el mismo reactor tubular del ejemplo 1, mediante el uso de bombas y caudalímetros, se introducen los siguientes componentes/soluciones:
(1) solución acuosa a 2,4% p/p de lignosulfonato de calcio (Borrement® CA): 1.080 kg/h, mantenida a una temperatura de aproximadamente 50°C,
(2a) 82,5% p/p de pendimetalina (pureza 95%) en disolvente Solvesso® 200 ND): 1.040 kg/h, manteniendo la solución a una temperatura de aproximadamente 50°C,
(2b) mezcla monomérica hidrófoba de isocianato polifenílico de polimetileno MDI (Voronate® M220): 73 kg/h,
Las soluciones de alimentación (2a) y (2b) están unidas de continuo en una corriente que entra en el reactor tubular, (3) solución acuosa al 20% p/p de hexametilendiamina, monómero hidrófilo: 91 l/h,
La solución (3) de alimentación entra en el reactor tubular en una posición ubicada a 2 segundos corriente abajo de la entrada de (2a)+(2b).
La relación de corriente en peso (2a)+(2b)/(1) es de 1,0.
Las soluciones de alimentación que entran en el reactor están sometidas a un flujo turbulento.
Después de aproximadamente 3 horas de funcionamiento, se obtuvieron 9,000 kg de suspensión acuosa de microcápsulas.
La suspensión obtenida fue recogida en un tanque.
Entonces, se lleva a cabo la etapa de maduración calentando la suspensión obtenida en un tanque a una temperatura de 50°C bajo agitación suave durante 3 horas. Entonces, se completó la formulación añadiendo los siguientes componentes:
Ca(NOs)2 50 kg Amebact® C 17 kg Defomex® 1510 18 kg Rhodopol® 23 (gelificado de antemano en agua al 2,7%) 380 kg Dispersión de dimetilpolisiloxano (Defomex® 1510) en agua de goma xantana 30 kg Rhodopol® 23 (gelificado de antemano en agua al 2,7%) 425 kg
Entonces, se enfría a temperatura ambiente y, entonces, se evalúan en la suspensión los siguientes parámetros analíticos:
pendimetalina 365 g/l
granulometría de densidad 1,13 g/ml
a) diámetro medio del 50% de las partículas: 5,8 pm
b) diámetro medio del 90% de las partículas: 9,8 pm
relación b)/a) 1,7
pH 8
suspensibilidad 86%
viscosidad 1700 cps
eficacia de encapsulación 99%
Ejemplo 3 Comparativo
En un recipiente dotado de un agitador se cargan 473,0 g de acetocloro técnico al 95% de pureza bajo agitación mientras se calienta a 50°C. Entonces, siempre bajo agitación, se añadieron 34,2 g de Voronate® M 220. Mientras tanto, se dispersan 11 g de dispersante Reax™100M en 323 g de agua. La mezcla orgánica acetocloro+Voronate® M 220 es añadida a la solución acuosa del dispersante agitando un equipo Turrax a 10.000 rpm durante aproximadamente 5 segundos. Entonces, a la dispersión así obtenida se añaden 14,8 g de una solución acuosa que contiene un 85% en peso de hexametilendiamina.
La mezcla es transferida a un reactor mantenido a 50°C y se añaden 50 g de un espesante (Rhodopol® 23 gelificado de antemano al 2,7% en peso en agua y que contiene 1 g de Proxel® GXL como agente antimoho), 2 g de un agente antiespumante Defomex® 1510 y 90 g de nitrato de calcio y, entonces, se deja madurar la suspensión durante 4h a 50°C, según se ha descrito anteriormente. Se obtiene 1 kg de suspensión de microcápsulas.
Se enfría la suspensión a temperatura ambiente y, entones, se evalúan los siguientes parámetros analíticos:
acetocloro 495 g/l
granulometría de densidad 1,10 g/ml
a)diámetro medio del 50% de las partículas: 8,90 |jm
b)diámetro medio del 90% de las partículas: 19,03 jm
relación b)/a) 2,14
ph 6,5
suspensibilidad 86%
viscosidad 1500 cps
Este ejemplo comparativo muestra que operando en un proceso por lotes y manteniendo entre los reactivos las mismas relaciones en peso que en el proceso continuo, las mismas condiciones de temperatura, con un tiempo de mezcla de 5s entre la mezcla orgánica acetocloro+Voronate® (correspondiente a la corriente (2) del proceso continuo) y la solución acuosa del dispersante (correspondiente a la solución (1) del proceso continuo), el 90% de las microcápsulas muestra un diámetro medio mayor que el de las microcápsulas de la presente invención.
Por lo tanto, operando en un proceso por lotes en condiciones de productividad elevada, usando tiempos de mezcla comparables a los de los ejemplos del proceso continuo de la invención, no es posible obtener microcápsulas que tienen las mismas características.
Ejemplo 4 Comparativo
Se repite el Ejemplo 3, pero se aumenta el tiempo de mezcla de la mezcla orgánica con la solución acuosa del dispersante en el agua de 5 segundos a 5 minutos. Se obtiene 1 kg de suspensión de microcápsulas.
Se enfría y analiza la suspensión a temperatura ambiente para determinar los parámetros indicados a continuación:
acetocloro 495 g/l
granulometría de densidad 1,10 g/ml
a)diámetro medio del 50% de las partículas: 4,75 jm
b)diámetro medio del 90% de las partículas: 9,96 jm
relación b)/a) 2,14
ph 6,5
suspensibilidad 86%
viscosidad 1550 cps
El Ejemplo 4 comparativo muestra que con un proceso por lotes es posible obtener microcápsulas que tienen una distribución granulométrica y un tamaño medio del 90% de las microcápsulas comparables con los obtenidos con el proceso continuo de los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención, pero usando un tiempo de mezcla mucho mayor que el de los ejemplos de la invención; por lo tanto, con una productividad reducida en comparación con el proceso continuo reivindicado.
Ejemplo 5
En un reactor tubular que tiene las mismas dimensiones que las usadas en el ejemplo 1, mediante bombas y con la ayuda de caudalímetros, se introducen los siguientes componentes/soluciones:
(1) solución acuosa al 2,6% p/p de lignosulfonato de sodio (Reax® 88B/:1.060 kg/h mantenida a una temperatura de aproximadamente 50°C.
(2a) alacloro, pureza 94%: 1.358 kg/h, introducido tal cual a temperatura de aproximadamente 50°C.
(2b) mezcla monomérica hidrófoba de PAPI+MDI (Voronate® M 220) : TDI 1:1 p/p: 130 kg/h.
Las soluciones de alimentación (2a) y (2B)M son unidas de continuo en una corriente que entra en el reactor tubular.
La relación en peso entre las corrientes (2a)+(2b)/(1) es de 1,40.
Las soluciones de alimentación que entran en el reactor están sometidas a un flujo turbulento.
La formación de microcápsulas es casi instantánea. Después de aproximadamente 4 horas de funcionamiento, se obtienen 12.240 kg de solución acuosa de microcápsulas.
Entonces, la formulación se completa y se calienta como se ha descrito en el ejemplo 1.
Un análisis de la suspensión final de microcápsulas ha dado los siguientes resultados:
alacloro 472 g/l
granulometría de densidad 1,13 g/ml a) diámetro medio del 50% de las microcápsulas: 4,5|jm
b) diámetro medio del 90% de las microcápsulas: 9,6|jm
relación b)/a) 2,1 ph 5,5
viscosidad 1590 cps eficacia de encapsulación 99%.

Claims (16)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Un proceso continuo para la preparación de microcápsulas de poliurea con una eficacia de encapsulación del principio activo >96%, presentando las microcápsulas una relación b)/a) —siendo b) el diámetro medio determinado en el 90% de las microcápsulas y siendo a) el diámetro medio determinado en el 50% de las microcápsulas— comprendida entre 1,5 y 2,5 mientras que el diámetro medio del 90% de las microcápsulas es inferior a 15 |jm, y la encapsulación de principios activos insolubles en agua para ser usados en el campo farmacéutico y agroquímico, comprendiendo el proceso:
(1) la preparación, en un primer reactor bajo agitación, de una solución acuosa que contiene uno o más tensioactivos, (2) la preparación, en un segundo reactor bajo agitación, de una solución que comprende uno o más principios activos inmiscibles en una fase acuosa seleccionada entre herbicidas, acaricidas, insecticidas, fungicidas, biocidas, reguladores del crecimiento de plantas e insectos, antídotos y mezclas de principios activos de la misma clase o de clases diferentes, y un primer componente monomérico,
la introducción simultánea en un reactor tubular de una corriente de la solución acuosa (1) y de una corriente de la solución (2), estando la relación corriente de solución (2)/corriente de solución (1) comprendida entre 0,5 y 2,0, encontrándose las corrientes (1) y (2) en condiciones de flujo turbulento en el reactor; a continuación, opcionalmente, en un tiempo de 0-10 segundos, la entrada en el reactor, en condiciones de flujo turbulento, de una corriente (3) que comprende el segundo componente monomérico, estando la relación equivalente entre el primer componente monomérico y el segundo componente monomérico comprendida entre 0,9 y 1,1,
introduciéndose continuamente las corrientes (1), (2) y (3) en el reactor tubular,
teniendo las corrientes (1), (2) y (3) entradas separadas en el reactor tubular.
2. Un proceso según la reivindicación 1 en donde se usa una mezcla de isocianatos como primer componente monomérico.
3. Un proceso según las reivindicaciones 1-2 en donde se forma in situ un segundo componente monomérico, que reacciona con un primer componente monomérico, por reacción de un primer componente monomérico con agua.
4. Un proceso según las reivindicaciones 1-3 en donde la solución (1) y la solución (2) se introducen en el reactor a una temperatura que oscila entre 10°C y 60°C.
5. Un proceso según las reivindicaciones 1-4 en donde la solución (2) se prepara mezclando la solución (2a), que contiene uno o más principios activos y opcionalmente un disolvente orgánico, y la solución (2b), que comprende un primer componente monomérico, opcionalmente disuelto en un disolvente orgánico, mezclándose de antemano (2a) y (2b) continuamente e introduciéndose luego en el reactor tubular.
6. Un proceso según las reivindicaciones 1-5 en donde la viscosidad de la solución (2), opcionalmente diluida con un disolvente orgánico, está en el intervalo de 4 x1o'1 Pas (400 cps) y 1 Pas (1000 cps).
7. Un proceso según las reivindicaciones 1-6 en donde los tensioactivos de la solución (1) se seleccionan entre tensioactivos aniónicos y no iónicos.
8. Un proceso según la reivindicación 7 en donde los tensioactivos aniónicos se seleccionan del grupo constituido por lignosulfonatos de sodio, lignosulfonatos de calcio y policarboxilatos de sodio, y los tensioactivos no iónicos se seleccionan entre copolímeros en bloque formados por unidades etoxiladas y propoxiladas.
9. Un proceso según las reivindicaciones 1-8 en donde los principios activos están seleccionados entre herbicidas, acaricidas, insecticidas, fungicidas, biocidas, reguladores del crecimiento de plantas e insectos, antídotos.
10. Un proceso según la reivindicación 9 en donde los principios activos se seleccionan entre las siguientes clases: herbicidas, seleccionados entre las siguientes clases: dinitroanilinas; cloroacetamidas; carbamatos; difeniléteres; acaricidas de la clase METI;
insecticidas, seleccionados entre los pertenecientes a las siguientes clases: piretroides; compuestos fosfoorgánicos; neonicotinoides; carbamatos;
fungicidas, seleccionados entre los pertenecientes a las clases de imidazoles, triazoles, anilinopirimidina.
11. Un proceso según las reivindicaciones 9-10 en donde,
en la clase de los herbicidas:
las dinitroanilinas se seleccionan entre pendimetalina y trifluralina,
las doroacetamidas se seleccionan entre alacloro, acetodoro, dlmetenamlda, metoladoro, petoxamlda, pretlladoro, Ios carbamatos se seleccionan entre molinato, trlalato, EPTC, Ios dlfenlléteres se seleccionan entre oxifluorfeno, fluroclorldona, clomazona, dlclobenllo,
Ios acaricidas de la clase METI se seleccionan entre fenazaqulna, piridabeno, hexltlazox;
en la clase de Ios insecticidas:
Ios piretroides se seleccionan entre bifentrina, a-clpermetrlna, cipermetrina, deltametrlna, imlprotrlna, A-clhalotrlna, praletrlna, tetrametrina, preferiblemente bifentrina, a-clpermetrlna, deltametrlna, A-clhalotrlna, etofenprox,
Ios compuestos fosfoorgánlcos se seleccionan entre fosmet, clorplrlfós, naled, fenltrotlón,
Ios neonlcotlnoldes se seleccionan entre imidacloprid, acetamlprld,
Ios carbamatos se seleccionan entre carbosulfán, pirimicarb, aldlcarb, tlodlcarb, carbofurano y propoxur, preferiblemente carbosulfán.
12. Un proceso según las reivindicaciones 9-11 en donde el herbicida es pendimetalina.
13. Un proceso según las reivindicaciones 1-12 en donde un primer componente monomérlco se selecciona entre dly trl-lsoclanatos, estando unidos Ios grupos isocianato a un grupo alifático o aromático.
14. Un proceso según las reivindicaciones 1-13 en donde, durante la preparación de la microcápsula o después de la formación de la microcápsula, se añaden
sales inorgánicas de metales alcalinos seleccionadas entre cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fosfato monohidrógeno de sodio, fosfato monohidrógeno de potasio, fosfato dihidrógeno de sodio, fosfato dihidrógeno de potasio; sales inorgánicas de metales alcalinotérreos seleccionadas entre cloruro de magnesio, cloruro de calcio, nitrato de magnesio, nitrato de calcio, sulfato de magnesio;
sales de amonio seleccionadas entre cloruro de amonio, sulfato de amonio, fosfato monohidrógeno de amonio, fosfato dihidrógeno de amonio;
sales de metales alcalinos del ácido acético.
15. Un proceso según la reivindicación 14 en donde la sal es nitrato de calcio.
16. Un proceso según la reivindicación 1 en donde el diámetro medio del 90% de las microcápsulas es inferior a 12 |jm.
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