RS62398B1 - Derivati pirimidina kao modulatori receptora pge2 - Google Patents

Derivati pirimidina kao modulatori receptora pge2

Info

Publication number
RS62398B1
RS62398B1 RS20211222A RSP20211222A RS62398B1 RS 62398 B1 RS62398 B1 RS 62398B1 RS 20211222 A RS20211222 A RS 20211222A RS P20211222 A RSP20211222 A RS P20211222A RS 62398 B1 RS62398 B1 RS 62398B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
ethylamino
benzo
ethoxy
methyl
Prior art date
Application number
RS20211222A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Boss
Olivier Corminboeuf
Heinz Fretz
Isabelle Lyothier
Davide Pozzi
Sylvia Richard-Bildstein
Hervé Siendt
Thierry Sifferlen
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS62398B1 publication Critical patent/RS62398B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirimidina formule (I) i njihovu upotrebu u lečenju karcinoma moduliranjem imunološkog odgovora koji uključuje reaktivaciju imunog sistema u tumoru. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na nove derivate pirimidina formule (II) i njihovu upotrebu kao lekova. Pronalazak se takođe odnosi na srodne aspekte uključujući postupke za pripremanje jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule (I) / formule (II), i njihovu upotrebu kao modulatora PGE2 receptora EP2 (zvanih PTGER2, zvanih PGE2 receptor EP2 podtip) i/ili EP4 (zvanih PTGER4, zvanih EP4R, zvanih PGE2 receptor EP4 podtip). Jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu se naročito koristiti kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za hemoterapiju i / ili radioterapiju i / ili ciljanu terapiju u sprečavanju/profilaksi ili lečenju karcinoma; naročito sprečavanju/profilaksi ili lečenju melanoma; karcinoma pluća; karcinoma bešike; karcinoma bubrega; gastro-intestinalnih karcinoma; karcinoma endometrijuma; karcinoma jajnika; karcinoma grlića materice; i neuroblastoma.
Prostaglandin E2 (PGE2) je bioaktivni lipid koji može izazvati širok spektar bioloških efekata povezanih sa upalom i karcinomom. PGE2 pripada lipidnoj porodici prostanoida. Ciklooksigenaza (COX) ograničava brzinu enzima u sintezi bioloških medijatora nazvanih prostanoidi, koji se sastoje od prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2α, prostaciklina PGI2, i tromboksana TXA2. Prostanoidi funkcionišu preko aktivacije sedam transmembranskih G-protein-sparenih receptora (GPCRs), posebno EP1, EP2, EP3, i EP4 su receptori za PGE2. Aktiviranje i EP2 i EP4 pomoću PGE2 stimuliše adenilat ciklazu, što dovodi do povišenja nivoa citoplazmatskog cAMP-a da pokrene višestruke nizvodne događaje preko svoje prototipske efektorske protein kinaze A. Osim toga, PGE2 je takođe u stanju da signalizira preko PI3K/AKT i Ras-MAPK/ERK signalizacija
Karcinomai su jedan od vodećih uzroka smrti u svetu. Tumori se sastoje od malignih ćelija karcinoma koje se abnormalno razmnožavaju a takođe i funkcionalno podržavajući mikrookruženje. Ovo tumorsko mikrookruženje se sastoji od složenog niza ćelija, komponenti vanćelijskog matriksa, i signalnih molekula i ustanovljeno je izmenjenim komunikacijama između stromalnih i tumorskih ćelija. Kako se tumori povećavaju, oni izazivaju proizvodnju različitih faktora koji mogu pomoći rastu tumora kao što su angiogeni faktori (promovišu urastanje krvnih sudova) ili koji mogu pomoći da se izbegne napad imunološkog odgovora domaćina. PGE2 je takav imuno-modulirajući faktor proizveden u tumorima.
Dobro je utvrđeno da COX2, uglavnom preko PGE2, promoviše ukupni rast tumora i ushodno reguliše i korelira sa kliničkim ishodom u viskom procentu uobičajenih karcinoma, posebno kolorektalnog, želudačnog, karcinoma jednjaka, karcinoma pankreasa, dojke i karcinoma jajnika. Visoki nivoi ekspresije COX-2 i PGE2 su povezani sa neoplastičnom transformacijom, rastom ćelija, angiogenezom, invazivnošću, metastazom i imunim izbegavanjem.
Otkriće da je COX2 prekomerno eksprimovan i da igra važnu ulogu u karcinogenezi u gastrointestinalnim (GI) karcinomaima uključujući između ostalih rak jednjaka, želuca i kolorektalni karcinoma doveli su do činjenice da COX-inhibitori (koksibi), uključujući celekoksib, i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), uključujući aspirin, su među najproučavanijim hemopreventivnim sredstvima za karcinome koji se danas razvijaju (za pregled videti na primer Wang R et al, Curr Pharm Des.2013;19(1):115-25; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res.2013;191:67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett.2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs.2015 Apr; 15(2):113)
Pored COX2 i PGE2, takođe i EP receptori, posebno EP2 i EP4, su aberantno prekomerno eksprimovani u više tipova karcinoma, posebno u gastro-intestinalnim (GI) karcinomaima i karcinomu pankreasa. Osim toga, prekomerna ekspresija PGE2 i/ili EP2 i/ili EP4 nalazi se u uzajamnoj vezi sa progresijom bolesti kod nekih tipova karcinoma kao što su karcinom skvamoznih ćelija jednjaka (Kuo KT et al, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); karcinom skvamoznih ćelija pluća (Alaa M et al, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); karcinom prostate (Miyata Y et al, Urology 2013, 81(1):136-42); Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1):84-90); karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (Gallo O et al, Hum Pathol.2002, 33(7):708-14).
U skladu sa studijama izvedenim sa koksibima, kod nokaut miševa, bilo COX1, COX2, mikrozomalna prostaglandin E sintaza 1 (mPTGES1), EP2 ili EP4 rezultirala je smanjenom učestalošću i progresijom tumora u različitim modelima tumora. Nasuprot tome, prekomerna ekspresija COX2 ili mPTGES1 kod transgenih miševa dovela je do povećane učestanosti tumora i opterećenja tumorom (za pregled videti Nakanishi M. and Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123–137; Fischer SM et al Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35; Fulton AM et al Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Nekoliko farmakoloških studija za inhibiranje rasta i progresije tumora upotrebom antagonista EP receptora ili inhibitora COX2 u različitim modelima tumora sprovedeno je na miševima. Između ostalih, antagonisti EP i/ili COX2 inhibitori su smanjili rast tumora i metastaze u eksperimentalnim modelima kolorektalnog karcinoma (npr. Yang L et al Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.et al JBC 279(28); 29797-29804), karcinoma pluća (Sharma S et al Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), gastro-intestinalnog karcinoma (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL et al world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), karcinoma dojke (Kundu N et al, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X et al, OncoImmunology 2013; Xin X et al Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N et al; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), karcinoma prostate (Xu S et al, Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), karcinoma pankreasa (Al-Wadei HA et al, PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H et al, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Inhibitori COX2 su odobreni za lečenje porodične adenomatozne polipoze (FAP) koja je nasledni sindrom predispozicije za kolorektalni karcinom, ali kasnije povučen zbog kardiovaskularnih neželjenih efekata.
Mehanički, PGE2 signalizacija je uglavnom uključena u ukrštanje između tumorskih i stromalnih ćelija, tako stvarajući mikrookruženje koje je povoljno za rast tumora. Posebno, PGE2 signalizacija preko EP2 i EP4 može na primer (i) potisnuti citotoksičnost i proizvodnju citokina u ćelijama prirodnih ubica, (ii) iskriviti polarizaciju makrofaga povezanih sa tumorom prema M2 makrofagama koje promovišu tumor (videti na primer Nakanishi Y et al Carcinogenesis 2011, 32:1333-39), (iii) regulisati aktivaciju, ekspresiju i efektorsku funkciju oba Trega (regulatorne T ćelije) i MDSC (ćelije supresora izvedene iz mijeloida), koje su moćne imunosupresivne ćelije koje se nakupljaju u tumorima i kod pacijenata i kod eksperimentalnih životinjskih modela (videti na primer Sharma S et al, Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118(20):5498-5505); (iv) nishodno reguliše ekspresiju IFN-γ, TNF-α IL-12 i IL-2 u imunskim ćelijama kao što su ćelije prirodne ubice, T-ćelije, dendrične ćelije i makrofage, umanjujući sposobnost ovih imunskih ćelija da indukuju apoptozu tumorskih ćelija i obuzdaju tumorogenezu (videti na primer Bao YS et al, Int Immunopharmacol.2011;11(10):1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest.2000;29(3):257-69; Demeuere CE et al, Eur J Immunol.1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M et al, J Leukoc Biol.2004;76(2):322-32; Pockaj BA et al , Ann Surg Oncol.2004;11(3):328-39; (v) suzbiti aktivaciju, odaziv IL-2, ekspanziju i citotoksičnost T-ćelija doprinoseći tako lokalnoj imunosupresiji (videti na primer Specht C et al, Int J Cancer 200191:705-712); (vi) uhibirati sazrevanje dendričnih ćelija, njihove sposobnosti da predstavljaju antigene i proizvode IL-12, što dovodi do abortivne aktivacije citotoksičnih T-ćelija (videti na primer Ahmadi M et al, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M et al, J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regulisati angiogenezu tumora (stvaranje novih krvnih sudova za snabdevanje hranljivim materijama i kiseonikom) povećanjem pokretljivosti i preživljavanja endotelnih ćelija kao i povećanjem ekspresije VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) (videti na primer Zhang Y and Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64; Jain S et al, Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9; Wang and Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923; (viii) poboljšati preživljavanje ćelija tumora (putem PI3K/AKT i MAPK signalizacije). Za pregled videti na primer Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D and Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Pokazalo se da koksibi čine ćelije tumora osetljivijim na zračenje i hemoterapiju, i nekoliko kliničkih ispitivanja je sprovedeno ili su u toku kombinovanjem koksiba sa radio- i/ili hemoterapijom (za pregled videti npr. Ghosh N et al, Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):S58-61; videti takođe Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49).
Osim toga, postoje neki dokazi o dodatnim efektima i/ili sinergiji između koksiba i inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) (videti na primer Zhang X et al, Clin Cancer Res. 2005, 11(17):6261-9; Yamaguchi NH et al, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1):57-66); i sa inhibitorima aromataze (videti na primer Generali D et al, Br J Cancer.2014;111(1):46-54; Lustberg MB et all, Clin Breast Cancer.2011 Aug;11(4):221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat.2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW et al, J Steroid Biochem Mol Biol.
2008, 111(1-2):13-7).
Osim toga, dodatni/sinergistički efekti su viđeni u različitim modelima tumora miša kada se aspirin ( COX1/2 inhibitor) kombinuje sa anti-VEGF antitelom (Motz GT et al; Nat Med 201420(6):607) i ova kombinacija je trenutno pod istragom u kliničkim ispitivanjima (NCT02659384).
Nedavno se pokazalo da, ako se kombinuju, različiti imunoterapijski pristupi mogu poboljšati anti-tumorsku efikasnost. Zbog imunomodulacionih svojstava PGE2, koksibi su zato takođe korišćeni u kombinaciji sa različitim imunoterapijskim pristupima. Posebno, dodatni ili čak sinergijski efekti mogli bi se uočiti kada se koksibi kombinuju sa vakcinacijom dendričnim ćelijama u modelu glioma pacova i u modelu mezotelioma ili melanoma miša (Zhang H et al, Oncol Res.2013;20(10):447-55; Veltman JD et al, BMC Cancer.2010;10:464; Toomey D et all, Vaccine.2008 Jun 25;26(27-28):3540-9); sa granulocitno makrofagnim faktorom za stimulaciju kolonije (GM-CSF) u tumorima mozga kod miševa (Eberstål S et al, Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2748-53); sa interferonom gama (IFN- γ ) u tumorima mozga (Eberstål S et al, Cancer Immunol Immunother.2012, 61(8):1191-9); sa vakcinacijom dendričnim ćelijama ili sa GM-CSF u modelu karcinoma dojke kod miša (Hahn T et al, Int J Cancer. 2006,118(9):2220-31); i sa adenovirusnim interferonom beta (IFN- β) terapijom u modelu mezotelioma kod miša (DeLong P et al, Cancer Res.2003 Nov 15;63(22):7845-52). Duž ovih linija, takođe se mogu predvideti dodatni ili čak sinergistički efekti koksiba i/ili EP2 i/ili EP4 antagonista sa sredstvima koja deluju na citotoksične proteine 4 povezane sa T-limfocitima (CTLA-4) kao što su anti-CTLA-4 antitela; anti-TIM-3 antitela, anti-Lag-3 antitela; anti-TIGIT antitela; ili, posebno, sa sredstvima koja deluju na programiranu ćelijsku smrt proteina 1 (PD1), kao što su anti-PD1 ili anti-PDL1 (programiranu ćelijsku smrt liganda 1) antitela (Yongkui Li et al Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374; Zelenay S et al, Cell 2015, 162; 1-14; WO 2013/090552, koji ukazuje na sinergistički efekat dualne blokade EP2 i EP4 u kombinaciji sa sredstvima koja deluju na PD1).
Adenozin je još jedan endogeni faktor sa antiinflamatornim svojstvima koji nastaje kroz aktivnost ektonukleotidaza, CD39 i CD73, eksprimovanih na različitim tipovima ćelija, uključujući regulatorne T ćelije (Treg) (Mandapathil M et al, J Biol Chem.2010; 285(10):7176-86). Imunske ćelije takođe reaguju na adenozin, jer nose receptore za ADO, koji su uglavnom tipa A2a/A2b (Hoskin DW, et al, Int J Oncol 2008, 32:527–535). Signalizacija preko adenozinskih receptora i EP2/EP4 receptora konvergira na citoplazmatskoj adenilil ciklazi, što dovodi do povećane regulacije cAMP. Pokazano je da adenozin i PGE2 sarađuju u suzbijanju imunoloških odgovora posredovanih regulatornim T ćelijama (Mandapathil M et al, J Biol Chem.2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E et al, Biochem Pharmacol.2016; 112:72-81).
Prema tome, prisutni EP2 i/ili EP4 antagonisti mogu biti korisni, sami, ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili hemoterapija i/ili radioterapija i/ili imunoterapija; posebno u kombinaciji sa hemoterapijom, radioterapijom, EGFR inhibitorima, inhibitorima aromataze, anti-angiogenim lekovima, inhibitorima adenozina, imunoterapijom kao što je naročito blokada PD1 i/ili PDL1, ili druge ciljane terapije; za sprečavanje / profilaksu ili lečenje karcinoma, posebno za sprečavanje / profilakse ili lečenje karcinoma kože uključujući melanom uključujući metastazni melanom; karcinom pluća uključujući nemikrocelularni karcinom pluća; karcinoma bešike uključujući karcinom mokraćne bešike, urotelijalnog karcinoma; karcinoma bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, metastazni karcinom bubrežnih ćelija, metastazni bubrežni karcinom bistrih ćelija; gastro-intestinalnih karcinoma uključujući kolorektalni karcinom, metastazni kolorektalni karcinom, porodična adenomatozna polipoza (FAP), karcinoma jednjaka, želudačnog karcinoma, karcinoma žučne kese, holangiokarcinoma, hepatocelularnog karcinoma, i karcinoma pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni adenokarcinom pankreasa; karcinoma endometrijuma; karcinoma jajnika; karcinoma grlića materice; neuroblastoma; karcinom prostate uključujući karcinom prostate otporan na kastraciju; tumore mozga uključujući metastaze na mozgu, maligni gliomi, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiom; karcinoma dojke uključujući trostruko negativni karcinom dojke; oralnih tumora; tumori nosa i ždrela; karcinom grudnog koša; karcinom glave i vrata; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T-ćelija odraslih; karcinome; adenokarcinome; karcinom štitne žlezde uključujući papilarni karcinom štitne žlezde; horiokarcinom; Juingov sarkom; osteosarkom; rabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hočkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelom; i tumori izazvani virusom.
Osim toga, selektivni ili dvostruki EP2 i/ili EP4 antagonisti mogu biti korisni u nekoliko drugih bolesti ili poremećaja reagujući na primer na lečenje sa COX2 inhibitorima, sa prednošću da EP2 i/ili EP4 antagonisti treba da ne poseduju potencijalnekardiovaskularne neželjene efekte primećene kod COX2 inhibitora, koje su uglavnom posledica smetnji sa sintezom PGI2 i TXA2 (videti na primer Boyd MJ et al, bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Na primer, blokada proizvodnje prostaglandina od strane COX inhibitora je tretman izbora za bol, uključujući naročito upalni bol i bolnu menstruaciju. Tako EP2 i/ili EP4 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu biti korisni za lečenje bola, posebno upalnog bola. Dokazi o EP2 nokaut miševima ukazuju na to da se EP2 antagonisti mogu koristiti za lečenje upalne hiperalgezije (Reinold H et al, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). Osim toga, EP4 antagonisti imaju blagotvorno dejstvo in vivo u modelima upalnog bola (eg Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther.2008; Maubach KA Br J Pharmacol.2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ et al, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q et al Br J Phramacol 2010, Nakao K et al, J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):686-94). Primena EP2 u kombinaciji sa antagonistom EP4 pokazala je značajnu, ali delimičnu inhibiciju upale zgloba u modelu artritisa izatvanog kolagenom kod miša (Honda T et al J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
EP2 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu biti od koristi za smanjenje plodnosti kod žena, t.j.za sprečavanje trudnoće ako se koristi kontracepcija kod makakija (Peluffo MC et al Hum Reprod 2014). EP2 nokaut miševi imaju smanjenu plodnost, manje veličine legla i smanjenu ekspanziju kumulusa (Matsumoto et al, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45; Kennedy CR et al, Nat Med 19995(2):217-20).
Postoji takođe i obrazloženje da EP2 i / ili EP4 antagonisti mogu biti od koristi za sprečavanje ili lečenje endometrioze: na primer EP2, EP3 i EP4 i COX2 su prekomerno eksprimovani u ćelijskim linijama i tkivima endometrioze (npr. Santulli P et al J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90); pokazalo se da tretman antagonistima inhibira atheziju ćelija endometrijuma in vitro (Lee J et al Biol Reprod 2013, 88(3):77; Lee J et al Fertil Steril 201, 93(8):2498-506); pokazano je da inhibitori COX2 smanjuju endometrijske lezije kod miševa putem EP2 (Chuang PC et al, Am J Pathol 2010, 176(2):850-60); i pokazalo se da tretman antagonistima in vitro izaziva apoptozu endometrijskih ćelija (Banu SK et al, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Dvostruki EP2/EP4 antagonisti, ili kombinacija selektivnih EP2 antagonista sa selektivnim EP4 antagonistom, mogu biti od potencijalne koristi za autoimune bolesti; npr. pokazalo se da su efikasni u mišijem modelu za multiplu sklerozu (MS) (Esaki Yet al PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann S et al, Biochem Pharmacol.
2014, 87(4): 625-35; videti takođe Kofler DM et al J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22). Aktivacija signalizacije EP2 / EP 4 u ćelijama in vitro (Kojima F et al Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33) povezuje dvostruke ili selektivne EP2 i/ili EP4 antagoniste za lečenje reumatoidnog artritisa. Takođe, prijavljeni su povišeni nivoi PGE(2) u sinovijalnoj tečnosti i hrskavici kod pacijenata osteoartritisom (OA) i pokazano je da PGE2 stimuliše razgradnju matriksa u hondriocitima osteoartritisa preko EP4 receptora (Attur M et al, J Immunol.
2008;181(7):5082-8).
Prekomerna ekspresija EP4 je povezana sa pojačanom upalnom reakcijom aterosklerotičnih plakova kod pacijenata (Cipollone F et al, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31), dakle upotreba EP4 i/ili dvostrukog EP2/EP4 antagonista mogu biti indikovani za stabilizacijju plaka i sprečavanje / profilaksu akutnih ishemijskih sindroma. Pored toga, nedostatak EP4 potiskuje ranu aterosklerozu, ugrožavajući preživljavanje makrofaga (Babaev VR et al, Cell Metab.2008 Dec;8(6):492-501)
EP2 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu takođe biti korisni u lečenju upale pluća: intrapulmonarna primena apoptičnih ćelija pokazala je da PGE(2) preko EP2 uzrokuje kasnije oštećenje plućnog regrutovanja leukocita i klirens Streptococcus pneumoniae, kao i pojačanu proizvodnju IL-10 in vivo (Medeiros AI et al J Exp Med 2009 206(1):61-8).
EP2 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu dodatno biti korisni za lečenje neurodegenerativnih bolesti (za pregled videti Cimino PJ et al, Curr Med Chem.2008;15(19):1863-9). EP2 receptor ubrzava napredovanje upale u mišijem modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS) (Liang X et al, Ann Neurol 2008, 64(3):304-14); pokazalo se da su inhibitori COX2 neuroprotektivni kod moždanog udara u modelima pcova, Parkinsonove bolesti i ALS (za pregled videti Liang X et al J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9), smanjena neurotoksičnost je primećena kod EP2 nokaut miševa tretiranih sa toksinima koji izazivaju parkinsonizam (Jin J et al, J Neuroinflammation 2007, 4:2), PGE2 preko EP2 pogoršava neurodegeneraciju u kultivisanim ćelijama pacova (Takadera T et al, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); Smanjeni amiloidni teret je primećen kod Alchajmerove bolesti u modelu miša ako je ukršten sa EP2 nokaut miševa (Liang X et al J Neurosci 2005, 25(44):10180-7; Keene CD etal, Am J Pathol.
2010, 177(1):346-54). EP2 nula miševi su zaštićeni od oštećenja neurona posredovanog CD14- zavisnog/ urođenog imuniteta kod neurodegenerativne bolesti (Shie FS et al Glia 2005, 52(1):70-7); PGE2 preko EP2 povećava ekspresiju amiloidnog prekursora proteina (APP) u kultivisanim mikroglijalnim ćelijama pacova (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30). Antagonist EP2 ograničava oksidativna oštećenja uzrokovana aktivacijom urođenog imuniteta (intrakranijalna injekcija LPS) u mozak i može se koristiti za Alchajmerovu ili HIV udruženu demenciju (Montine TJ et al, J Neurochem 2002, 83(2):463-70). Kod mišijeg modela Alchajmerove bolesti kognitivna funkcija mogla bi se poboljšati genetskom i farmakološkom inhibicijom EP4 (Hoshino T et al, J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
EP2 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu takođe biti korisni za lečenje autozomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD): PGE2 preko EP2 indukuje cistogenezu epitelnih ćelija humanih bubrega; i nađeno je da je EP2 prekomerno eksprimovan kod pacijenata koji su bili uzorak (Elberg G et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
EP4 i/ili dvostruki EP2/EP4 antagonisti mogu takođe biti korisni za lečenje osteoporoze: PGE2 stimuliše resorpciju kostiju uglavnom preko EP4 i delimično preko EP2 (Suzawa T et all, Endocrinology. 2000 Apr;141(4):1554-9), EP4 nokaut miševi pokazuju oslabljenu resorpciju kostiju (Miyaura C et al, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) a antagonisti EP4 su pokazali delimičnu inhibiciju osteoklastogeneze stimulisane od PGE(2) i osteoklastične koštane resorpcije (Tomita M et al, Bone.2002 Jan;30(1):159-63).
WO2008/152093 otkriva selektivne modulatore EP2 receptora koji sadrže indolski prsten povezan sa ostatkom molekula u položaju 3, i pirimidinski deo koji međutim nije zamenjen direktno povezanim aromatičnim supstituentom. WO2006/044732 opisuje pirimidinska jedinjenja koji su modulatori PGD2 za koje se tvrdi da su korisni, npr. u lečenju alergijskih bolesti; međutim, na primer navedeno jedinjenje CAS 1001913-77-4 je testirano kao neaktivno i na EP2 i na EP4 receptoru u in vitro testu snavedenom u donjem eksperimentalnom delu. WO2008/006583 opisuje pirimidinske derivate koji su inhibitori ALK-5. WO2006/044732 i WO2008/039882 otkrivaju određene pirimidinske derivate kao antagoniste protaglandin D2 receptora. Pirimidin-2-il derivati su opisani u WO 2013/020945, WO 2012/127032, WO 2011/144742, WO 2011/022348, WO 2009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 i Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Ostala jedinjenja za koja se tvrdi da su aktivna kao sredstva protiv karcinoma su opisana u WO 2006/128129, WO 2008/008059 i Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. WO 2012/149528 opisuje derivate 2-metil-pirimidina kao inhibitore inducibilnog oblika fosfofruktoze-kinaze, smatraju se korisnim u lečenju karcinoma tako što se smanjuje rast tumora pomoću smanjenja izuzetno visoke stope glikolize u ćelijama karcinoma. WO 2018/013840, WO 2013/163190 WO 2015/058067, i WO 2015/058031 otkrivaju određene DNK-PK inhibitore u interakciji sa procesima popravke DNK. Smatra se da su opisana jedinjenja korisna za senzibilizaciju ćelija karcinoma direktno modulirajući proliferaciju ćelija karcinoma, kako bi se povećala efikasnost i hemoterapije i radioterapije karcinoma. Ovaj pronalazak obezbeđuje nove derivate pirimidina formule (I) / formule (II) koji su modulatori prostaglandinskih 2 receptora EP2 i/ili EP4. Određena jedinjenja ovog pronalaska su dvostruki antagonisti i EP2 i EP4 receptora. Ova jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna u sprečavanju / profilaksi ili lečenju bolesti koje reaguju na blokadu EP2 receptora i/ili EP4 receptora, kao što je naročito karcinom, pri čemu je poseban aspekt lečenje karcinoma modulacijom imunološkog odgovora koji se sastoji od reaktivacije imunog sistema u tumoru; kao što je bol uključujući naročito upalni bol i bolnu menstruaciju; endometrioza; akutne ishemijske sindrome kod aterosklerotičnih pacijenata; upala pluća; neurodegenerativne bolesti uključujući amiotrofična lateralna skleroza, moždani udar; Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i demencija udružena sa HIV-om; autozomno dominantna policistična bolest bubrega; i za kontrolu plodnosti žena.
1) Prvi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I)
Formula (I)
Za upotrebu u lečenju karcinoma, pri čemu se pomenuti karcinom leči moduliranjem imunološkog odgovora koji obuhvata reaktivaciju imunog sistema u tumoru;
Pri čemu je pomenuti karcinom naročito karcinom izabran od melanoma uključujući metastazni melanom; karcinoma pluća uključujući nemikrocelularni karcinom pluća; karcinoma bešike uključujući karcinom mokraćne bešike, urotelijalnog karcinoma; karcinoma bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, metastazni karcinom bubrežnih ćelija, metastazni bubrežni karcinom bistrih ćelija; gastro-intestinalnih karcinoma uključujući kolorektalni karcinom, metastazni kolorektalni karcinom, porodične adenomatozne polipoze (FAP), karcinom jednjaka, želudačni karcinom, karcinom žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom, i karcinom pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni adenokarcinom pankreasa; karcinoma endometrijuma; karcinoma jajnika; karcinoma grlića materice; neuroblastoma; karcinoma prostate uključujući karcinom prostate otporan na kastraciju; tumore mozga uključujući metastaze na mozgu, maligne gliome, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiom; karcinom dojke uključujući trostruko negativni karcinom dojke; oralne tumore; tumore nosa i ždrela; karcinom grudnog koša; karcinom glave i vrata; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T-ćelija odraslih; karcinome; adenokarcinome; karcinom štitne žlezde uključujući papilarni karcinom štitne žlezde; horiokarcinom; Juingov sarkom; osteosarkom; rabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hočkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelom; i tumore izazvane virusom (posebno je takav karcinom izabran od melanoma; karcinoma pluća; karcinoma bešike; karcinoma bubrega; gastro-intestinalnih karcinoma; karcinoma endometrijuma; karcinoma jajnika; karcinoma grlića materice; i neuroblastoma);
Pri čemu se pomenuto jedinjenje opciono koristi u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za hemoterapiju i / ili radioterapiju i / ili ciljanu terapiju;
Pri čemu u jedinjenjima formule (I):
prsten (A) u fragmentu:
predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten ili nearomatični 5-člani do 7-člani prsten, gde je prsten (A) spojen sa fenilnom grupom, dok nezavisno navedeni prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se nezavisno biraju od azota, kiseonika, i sumpora; (naročito takva spojena grupa je benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidro-izobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil);
pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta (t.j. pomenuti fragment je nesupstituisan, ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R<1>), pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, okso, -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4) alkil (posebno metil);
R<3>predstavlja vodonik, metil ili trifluorometil (posebno vodonik);
R<4a>i R<4b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu;
R<5a>i R<5b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<5a>i R<5b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu;
Ar<1>predstavlja
● fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 5-člani heteroaril, posebno tiofenil ili tiazolil); pri čemu je pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil, pri čemu pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa hidroksi (posebno trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil);
1
(C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
halogen (posebno fluoro, hloro, bromo);
cijano;
(C3-6)cikloalkil, pri čemu pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino (posebno ciklopropil, 1-amino-ciklopropil);
(C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (posebno 3-hidroksioksetan-3-il);
(C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
hidroksi;
-X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, eten-1,1-diil, –CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
● -OH;
● -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil pri čemu (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen pri čemu (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; ● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi;
● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ili
● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, –CH≡CH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
-CO-CH2-OH;
2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
hidroksi-(C1-4)alkil (posebno hidroksimetil, 1-hidroksi-etil);
dihidroksi-(C2-4)alkil (posebno 1,2-dihidroksietil);
hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi);
-(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>gde r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CH2-CO-NH2, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-X<2>-NR<N1>R<N2>, gde X<2>predstavlja -(CH2)m-, pri čemu m predstavlja ceo broj 0 ili 1; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*,pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa -NR<N1>R<N2>grupom; i gde � R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili (C2-3)fluoroalkil;
� ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, a R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil;
� ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-, 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan atom kiseonika ili sumpora u prstenu, pri čemu pomenuti prsten je nezasićen, ili mono-supstituisan sa okso na atomu ugljenika u prstenu, ili disupstituisan sa okso na atomu sumpora u prstenu;
(posebno takva grupa -X<2>-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, –N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-oksopirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il; ilir 2-(dimetilamino)-etoksi);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja hidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N7>i R<N8>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -SO2-R<S1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
� -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il);
� -(CH2)q-HET<1>, gde q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2 (posebno q je 0, t.j. HET<1>je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il), ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-merkapto-[1,2,4]oksadiazol-3-il); � -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno p je 0, t.j. HET je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril (posebno 5-člani heteroaril odabran od oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i tetrazolil), pri čemu pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksi-etil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il); ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril (naročito 9- ili 10-člani biciklični heteroaril; posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil, benzotriazolil, benzofuranil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); pri čemu pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi); halogen; cijano; hidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>je -COOH); (posebno takav 8- do 10-člani biciklični heteroaril, ako je nesupstituisan, onda je 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il; ili, ako je supstituisan, onda je 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksibenzofuran-5-il, ili 2-karboksi-benzofuran-6-il);
1
● ili Ar<1>predstavlja grupu koja ima strukturu
(Ar-III)
Pri čemu prsten (B) predstavlja nearomatičan 5- ili 6-člani prsten spojen sa fenil grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabranih od azota i kiseonika (posebno takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil, 2,3-dihidrobenzooksazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil); pri čemu pomenuti prsten (B) nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od okso, (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil) i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa (Ar-III) je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il).
U podizvođenju, Ar<1>posebno predstavlja
● fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili trisupstituisan (posebno di-supstituisan),
� pri čemu je jedan od pomenutih supstituenata izabran od (C4-6)cikloalkila koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; hidroksi;
-X<1>-CO-R<O1>; 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; hidroksi-(C2-4)alkoksi; -(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>; -NH-CO-NR<N5>R<N6>; -SO2-R<S1>; -(CH2)q-HET<1>; -(CH2)p-HET;
� i drugi od pomenutih supstituenata, ako postoje, nezavisno su izabrani od (C1-6)alkil; (C1-4)alkoksi;
(C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; cijano; (C3-6)cikloalkil, pri čemu pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino; (C3-6)cikloalkil-oksi; hidroksi; hidroksi-(C1-4)alkil; dihidroksi-(C2-4)alkil; hidroksi-(C2-4)alkoksi; (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi; -X<2>-NR<N1>R<N2>; -S-R<S2>;
pri čemu su gore navedene grupe i supstituenti kao što je definisano u izvođenju 1).
● ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril kao što je definisano u izvođenju 1); pri čemu pomenuti 8-do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; cijano; hidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil;
● ili Ar<1>predstavlja grupu koja ima strukturu (Ar-III) kao što je definisano u izvođenju 1).
2) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja prema izvođenju 1), pri čemu R<3>predstavlja vodonik.
3) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema izvođenju 1), pri čemu R<3>predstavlja metil.
4) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 3), pri čemu R<4a>i R<4b>oba predstavljaju vodonik.
5) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), pri čemu R<5a>i R<5b>oba predstavljaju vodonik. Posebna jedinjenja formule (I) su jedinjenja pri čemu R<4a>i R<4b>oba predstavljaju vodonik; i R<5a>i R<5b>oba predstavljaju vodonik.
6) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), pri čemu karakteristike definisane za fragment
prema izvođenjima 8), ili 17) do 20) ispod primenjuju se mutatis mutandis.
7) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), pri čemu karakteristike definisane za supstituent Ar<1>prema izvođenjima 8), ili 11) do 16) ispod primenjuju se mutatis mutandis.
8) Drugi aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (II)
Formula (II)
Pri čemu u jedinjenjima formule (II)
1
prsten (A) u fragmentu:
predstavlja aromatičan 5- ili 6-člani prsten ili nearomatičan 5- do 7-člani prsten, gde je prsten (A) spojen sa fenil grupom, pri čemu pomenuti prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora (naročito takva spojena grupa je benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidroizobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil); pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta (t.j. pomenuti fragment je nesupstituisan, ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R<1>), pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, okso, -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil);
R<3>predstavlja vodonik, ili metil (posebno vodonik);
Ar<1>predstavlja
● a fenil grupu koja ima strukturu (Ar-I):
(Ar-I)
Pri čemu
� R<p>predstavlja
� (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (posebno 3-hidroksioksetan-3-il);
� hidroksi;
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
1
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, eten-1,1-diil, –CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; � -O-CH2-CO-R<O4>, pri čemu R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-
4)alkil]2;
� -O-CH2-O-CO-R<O5>, pri čemu R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; � -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ili
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, –CH≡CH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
hidroksi-(C1-4)alkil (posebno hidroksimetil, 1-hidroksi-etil);
hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
-(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>pri čemu r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CH2-CO-NH2, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
1
� -NR<N1>R<N2>, pri čemu R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja–NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, ili -NH-CO-CH2-CH2-OH);
� -NH-CO-NR<N5>R<N6>pri čemu R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
� -SO2-R<S1>pri čemu R<S1>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gden R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N7>i R<N8>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -SO2-R<S1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3); � -(CH2)q-HET<1>, pri čemu q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2 (posebno q je 0, t.j. HET<1>je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il), ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-merkapto-[1,2,4]oksadiazol-3-il); � -(CH2)p-HET, pri čemu p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno p je 0, t.j. HET je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil), pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksi-etil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
R<m1>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
1
� hidroksi;
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -X<2>-NR<N1>R<N2>, pri čemu X<2>predstavlja direktnu vezu; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*, pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa -NR<N1>R<N2>grupom; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil (posebno metil), ili (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (posebno takva grupa -X<2>-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino; ili 2-(dimetilamino)-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il); Pri čemu u podizvođenju, R<m1>posebno je različit od vodonika;
� R<m2>predstavlja vodonik, metil, fluoro, ili hloro; i
� R<o1>predstavlja vodonik; ili, u slučaju R<m2>predstavlja vodonik, R<o1>predstavlja vodonik ili fluoro;
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II):
(Ar-II)
pri čemu
� Y predstavlja CR<8>gde R<8>predstavlja posebno vodonik, ili halogen (naročito fluoro, hloro);
ili Y predstavlja N;
� R<7>predstavlja
� (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (posebno 3-hidroksioksetan-3-il);
� -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-
3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, –CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
1
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen pri čemu (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; � -O-CH2-CO-R<O4>, pri čemu R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, pri čemu R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi;
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ili
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, –CH≡CH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-karboksiciklopropan-1-il];
2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
hidroksi-(C1-4)alkil (posebno hidroksimetil, 1-hidroksi-etil);
hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
-(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>pri čemu r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CH2-CO-NH2, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NR<N1>R<N2>, pri čemu R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja–NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, ili -NH-CO-CH2-CH2-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>pri čemu R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>pri čemu R<S1>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N7>i R<N8>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -SO2-R<S1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
2
� -(CH2)q-HET<1>, pri čemu q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2 (posebno q je 0, t.j. HET<1>je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il), ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-merkapto-[1,2,4]oksadiazol-3-il); � -(CH2)p-HET, pri čemu p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno p je 0, t.j. HET je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil), pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksietil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
� R<6>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� hidroksi;
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -X<2>-NR<N1>R<N2>, pri čemu X<2>predstavlja direktnu vezu; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*, pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa -NR<N1>R<N2>grupom; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; (posebno takva grupa -X<2>-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino; ili 2-(dimetilamino)-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril (naročito 9- ili 10-člani biciklični heteroaril; posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil, benzofuranil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, ili hinolinil); pri čemu pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je mono-supstituisan sa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil) (pri čemu posebno takva grupa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>je -COOH); (posebno takav 8- do 10-člani biciklični heteroaril je 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksibenzofuran-5-il, ili 2-karboksi-benzofuran-6-il);
● ili Ar<1>predstavlja grupu koja ima strukturu (
(Ar-III)
koja je odabrana od 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu da sadrže jedan ili više stereogenih ili asimetričnih centara, takve kao što je jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, kojima je dozvoljeno da budu prisutni u (R)- kao i u (S)-konfiguraciji. Jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu dalje obuhvatiti jedinjenja sa jednom ili više dvostrukih veza kojima je dozvoljeno da budu prisutne u Z- kao i u E-konfiguraciji i/ili jedinjenja sa supstituentima u sistemu prstena kojima je dozvoljeno da budu prisutni, u vezi jednih sa drugima, u cis- kao i u trans-onfiguraciji. Jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu stoga biti prisutni kao smeše stereoizomera ili poželjno kao čisti stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu se odvojiti na način poznat stručnjaku iz ove oblasti.
U slučaju da je određeno jedinjenje (ili generička strukturae) označena kao (R)- ili (S)-enantiomer, takva oznaka se podrazumeva da se odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u obogaćenom, posebno suštinski čistom, enantiomernom obliku. Slično, u slučaju da je specifičan asimetrični centar u jedinjenju označen kao u (R)- ili (S)-konfiguraciji ili kao da je u određenoj relativnoj konfiguraciji, takvu oznaku treba shvatiti kao da se odnosi na jedinjenje koje je u obogaćenom, posebno suštinski čistom, obliku s obzirom na odgovarajuću konfiguraciju pomenutog asimetričnog centra. Po analogiji, cis- ili trans-označavanje treba shvatiti kao upućivanje na odgovarajući stereoizomer odgovarajuće relativne konfiguracije u obogaćenom, posebno suštinski čistom, obliku. Slično, u slučaju određenog jedinjenja (ili generičke strukture) označenog kao Z- ili E-stereoizomer (ili u slučaju specifične dvostruke veze u jedinjenju označeno kao da je u Z- ili E-konfiguraciji), takvo označavanje treba shvatiti kao upućivanje na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u obogaćenom, posebno suštinski čistom, stereoizomernom obliku (ili na jedinjenje koje je u obogaćenom, posebno suštinski čistom, obliku s obzirom na odgovarajuću konfiguraciju dvostruke veze).
Izraz "obogaćen", kada se koristi u kontekstu stereoizomera, treba shvatiti u kontekstu ovog pronalaska da znači da je odgovarajući stereoizomer prisutan u odnosu od najmanje 70:30, posebno od najmanje 90:10 (t.j., u čistoći od najmanje 70% po masi, posebno od najmanjet 90% po masi), u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / celinu odgovarajućih drugih stereoizomera.
Izraz “suštinski čist”, kada se koristi u kontekstu stereoizomera, treba shvatiti u kontekstu ovog pronalaska da znači da je odgovarajući stereoizomer prisutan u odnosu od najmanje 95% po masi, posebno od najmanje 99% po masi, u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / celinu odgovarajućih drugih stereoizomera.
Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29), čija su jedinjenja identična jedinjenjima formule (I) / formule (II) osim što su jedan ili više atoma svaki zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj ali atomsku masu različituod atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I) / formule (II) i njihove soli su u okviru ovog pronalaska. Zamena vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterium) može dovesti do veće metaboličke stabilnosti, što rezultira npr. u povećanom poluživotu in-vivo ili smanjenim zahtevima za doziranjem, ili može dovesti do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, što dovodi npr. u poboljšani bezbednosni profil. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja formule (I) / formule (II) nisu izotopski obeležena, ili su označena samo sa jednim ili više atoma deuterijuma. U podizvođenju, jedinjenja formule (I) / formule (II) uopšte nisu izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu se pripremiti po analogiji sa postupcima opisanim u daljem tekstu, ali koristeći odgovarajuću izotopsku varijaciju pogodnih reagenasa ili polaznih materijala.
U ovoj patentnoj prijavi, veza iscrtana isprekidanom linijom pokazuje tačku vezivanjat povučenog radikala. Na primer, dole nacrtan radikal
je 2-metil-1H-indol-1-il grupa.
U nekim slučajevima, jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu da sadrže tautomerne oblike. Takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. U slučaju da postoje tautomerni oblici određenog ostatka, i samo jedan oblik takvog ostatka je otkriven i definisan, drugi tautomerni oblik(oblici) su podrazumevano obuhvaćeni u tako otkrivenom ostatku. Na primer grupu 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il treba shvatiti da takođe obuhvata njegove tautomerne oblike 2-hidroksi-1H-benzo[d]imidazol-5-il i 2-hidroksi-3H-benzo[d]imidazol-5-il. Slično, 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (alternativno nazvan 5-okso-4H-[1,2,4]oksadiazol-3-il) obuhvata svoj tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, i 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (alternativno nazvan 3-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-5-il) obuhvata svoj tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
2
Tamo gde se oblik množine koristi za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, ovo je namenjeno da znači takođe pojedinačno jedinjenje, so, ili slično.
Svaka referenca na jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29) treba razumeti da se odnosi takođe na soli (a posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, prema potrebi i svrsishodno.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju neorganske ili organske kiselinske i/ili bazne adicione soli u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselinskih grupa u predmetnom jedinjenju. Za referencu videti na primer “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; i “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Ovde date definicije imaju za cilj da se ravnomerno primenjuju na jedinjenja formule (I) / formule (II), kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 22), i, mutatis mutandis, u celom opisu i patentnim zahtevima osim ako inače izričito navedena definicija daje širu ili užu definiciju. Dobro je shvaćeno da definicija ili preferirana definicija pojma definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo koje definicije ili željene definicije bilo kog ili svih drugih pojmova koji su ovde definisani. Kad god su grupa Ar<1>ili njeni supstituenti dalje definisani, takve definicije se primenjuju mutatis mutandis takođe i na grupe (Ar-I), (Ar-II), i (Ar-III) i njihove odgovarajuće supstituente.
Kad god je supstituent označen kao opcionalan, podrazumeva se da takav supstituent može odsustvovati (t.j. odgovarajući ostatak je nesupstituisan s obzirom na takav opcioni supstituent), u kojem slučaju sve pozicije imaju slobodnu valencu (na koju bi takav opcioni supstituent mogao biti vezan; kao što su na primer u aromatičnom prstenu atomi ugljenika u prstenu i / ili atomi azota u prstenu koji imaju slobodnu valencu) su supstituisani vodonikom gde je prikladno. Slično, u slučaju izraza “opciono” koji se koristi u kontekstu (prstenovih) heteroatom(a), izraz znači da bilo odgovarajući opcioni heteroatom(i), ili slično, su odsutni (t.j. određena grupa ne sadrži heteroatom(e) / je karbocikl / ili slično), ili odgovarajući opcionil heteroatom(i), ili slično, su prisutni kako je izričito definisano.
Izraz “halogen” označava fluor, hlor, brom, ili jod; posebno fluor, hlor, ili brom; poželjno fluor ili hlor.
Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži jedan do šest atoma ugljenika. Izraz “(Cx-y)alkil” (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je prethodno definisano, koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer (C1-6)alkil grupa sadrži od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.-butil, 3-metil-butil, 2,2-dimetil-propil i 3,3-dimetil-butil. Za izbegavanje svake sumnje, u slučaju da se neka grupa naziva npr. propil ili butil, treba da bude n-propil, odnosno n-butil. Poželjni su metil i etil. Najpoželjnijiv je metil. Poželjno za supstituente Ar<1>koji su fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil.
Izraz “-(Cx-y)alkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na dvovalentno vezanu alkil grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Poželjno, tačke vezivanja -(C1-y)alkilen grupe su u 1,1-diil, u 1,2-diil, ili u 1,3-diil aranžmanu. U slučaju da se (C0-y)alkilen grupa koristi u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz znači da je ili pomenuti supstituent povezan kroz (C1-y)alkilen grupu sa ostatkom molekula , ili je direktno vezan za ostatak molekula (t.j. (C0)alkilen grupa predstavlja direktnu vezu koja povezuje pomenuti supstituent na ostatak molekula). Alkilenska grupa -C2H4- se odnosi na -CH2-CH2- ako nije izričito naznačeno drugačije. Za povezivač X<1>, primer (C1-3)alkilen grupa su -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, i -CH2-CH2-, posebno -CH2-i -CH2-CH2-. Primeri (C0-3)alkilen grupa koje se koriste kod supstituenata -(C0-3)alkilen-COOR<O2>i (C0-3)alkilen-COOR<O3>, respektivno, su (C0)alkilen, i metilen, respektivno.
Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu gde je alkil grupa prethodno definisana. Izraz “(Cx-y)alkoksi” (x i y svaki je ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer (C1-4)alkoksi grupa označava grupu formule (C1-4)alkil-O- u kojoj izraz “(C1-4)alkil” ima prethodno dato značenje. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec.-butoksi i terc.-butoksi. Poželjni su etoksi i posebno metoksi. Poželjno za supstituente Ar<1>koji su fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi.
Izraz "fluoroalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu kako je prethodno definisano koja sadrži jedan do tri atoma ugljenika u kojima su jedan ili više (a moguće svi) atomi vodonika zamenjeni fluorom. Izraz “(Cx-y)fluoroalkil” (x i y svaki je ceo broj) odnosi se na fluoroalkil grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer (C1-3)fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri atoma ugljenika u kojima je jedan do sedam atoma vodonika zamenjeno fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkil grupa uključuju trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil. Poželjne su (C1)fluoroalkil grupe kao što je trifluorometil. Primer "(C1-
3)fluoroalkil, pri čemu pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa hidroksi" je 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil.
Izraz "fluoroalkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkoksi grupu kako je prethodno definisano koja sadrži jedan do tri atoma ugljenika u kojima su jedan ili više (a moguće svi) atomi vodonika zamenjeni fluorom. Izraz “(Cx-y)fluoroalkoksi” (x i y svaki je ceo broj) odnosi se na fluoroalkoksi grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer (C1-3)fluoroalkoksi grupa sadrži od jedan do tri atoma ugljenika u kojima je jedan do sedam atoma vodonika zamenjeno fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkoksi groupa uključuju trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi. Poželjne su (C1)fluoroalkoksi grupe kao što su trifluorometoksi i difluorometoksi, kao i 2,2,2-trifluoroetoksi.
Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićen monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži tri do šest atoma ugljenika. Izraz "(Cx-y)cikloalkil" (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na cikloalkil grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer (C3-6)cikloalkil grupa sadrži od tri do šest atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Poželjni su ciklopropil, ciklobutil, i ciklopentil; posebno ciklopropil. Primer cikloalkil grupa koje sadrže jedan atom kiseonika u prstenu je posebno oksetanil. Primeri (C3-6)cikloalkil groupa pri čemu pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-
2
supstituisan sa amino su ciklopropil, 1-amino-ciklopropil. Primeri (C3-6)cikloalkil groupa pri čemu pomenuti (C3-
6)cikloalkil je mono-supstituisan sa –COOH su 1-karboksi-ciklopropil, 1-karboksi-ciklopentil.
Izraz “-(Cx-y)cikloalkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na dvovalentno vezanu cikloalkil grupu kako je definisano prethodno koja sadrži x do y atoma ugljenika. Poželjno, tačke vezivanja bilo koje dvovalentno vezane cikloalkil grupe su u 1,1-diil, ili u 1,2-diil poretku. Primeri su ciklopropan-1,1-diil, ciklopropan-1,2-diil, i ciklopentan-1,1-diil; poželjan je ciklopropan-1,1-diil.
Primeri (C3-6)cikloalkil-oksi su ciklobutil-oksi, i ciklopentil-oksi.
Alkilovane amino grupe -N[(C1-4)alkil]2kako se koristi u grupama -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>,gde R<O4>predstavlja -N[(C1-4)alkil]2; ili gde R<O1>predstavlja -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2su takve da dve respektivne (C1-4)alkil groupe su nezavisno odabrane. Poželjan primer takve amino grupe -N[(C1-4)alkil]2je -N(CH3)2.
Izraz "heterocikl”, korišćen sam ili u kombinaciji, i ako nije eksplicitno definisan u širem ili užem smislu, odnosi se na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži jedan ili dva (posebno jedan) heteroatoma u prstenu nezavisno izabrane od azota, sumpora, i kiseonika (posebno jedan atom azota, dva atoma azota, jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora). Izraz “(Cx-y)heterocikl” se odnosi na takav heterocikl koji sadrži x do y atoma u prstenu. Heterocikli su nesupstituisani ili supstituisani kako je izričito definisano.
Primeri fragmenta:
pri čemu prsten (A) predstavlja aromatičan 5- ili 6-člani prsten čiji prsten (A) je spojen sa fenil grupom, pri čemu pomenuti prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora su indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, i ftalazinil; naročito benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, i izohinolinil. Gore navedene grupe su nesupstituisane ili supsituisane kako je izričito definisano.
2
Primeri fragmenta:
pri čemu prsten (A) predstavlja nearomatičan 5- do 7-člani prsten, koji je prsten (A) spojen sa fenilnom grupom, gde nezavisno pomenuti prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora su 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidro-izobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, i 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil. Gore navedene grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je izričito definisano.
Grupa sastavljena od "nearomatičnog 5- ili 6-članog prstena spojenog sa fenil grupom, pri čemu prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabranih od azota i kiseonika " kako se koristi za (Ar-III) odnosi se na fenil grupe koje su spojene sa (C5-6)heterociklom kako je prethodno definisano. Primeri su 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil, 3-dihidro-benzooksazol-6-il, 2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, i 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il. Gore navedene grupe su nesupstituisane, mono-, ili di-supstituisane, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od okso, (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>pri čemu R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno metil); posebno supstituenti su nezavisno odabrani od okso, metil, etil, propil, butil, izobutil, ili -COOH; pri čemu su supstituenti vezani za kondenzovani 5- ili 6-člani nearomatični prsten. Okso supstituenti su poželjno vezani za atom ugljenika u prstenu koji je u alfa položaju na atom azota u prstenu. Poželjni primeri takvih grupa su 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil; kao i oksosupstituisane heterociklil grupe 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazolil, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2-okso-1,3-dihidro-indolil, 1-okso-2,3-dihidro-izoindolil, 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazolil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil; pri čemu gore navedene grupe opciono nose (dalji) supstituent nezavisno izabran od (C1-
6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno metil). Posebni primeri su 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il.
Da bi se izbegla nedoumica, određene grupe imaju tautomerne oblike koji se smatraju pretežno nearomatičnim, kao što su na primer 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil grupe, ovde definisane kao 8- do 10-člani
2
delimično aromatične spojene biciklične heterociklil grupe, iako njihov odgovarajući tautomerni oblik (2-hidroksi-1H-benzo[d]imidazolil) takođe može da se smatra kao 8- do 10-člani biciklična heteroaril grupa.
Izraz "aril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, posebno fenil. Gore pomenute aril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano.
Primeri za supstituent Ar<1>koji predstavljaju fenil su posebno oni koji su barem mono-supstituisani u para položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula. Osim toga, takva grupa Ar<1>koja predstavlja fenil može nositi jedan ili dva dalja supstituenta, posebno u jednom ili oba meta položaja u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula. Odgovarajući supstituenti takvih fenil grupa su eksplicitno definisani.
Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, znači 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma, svaki nezavisno izabran od kiseonika, azota i sumpora. Primeri takvih heteroaril grupa su 5-člane heteroaril grupe kao što su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil; 6-člane heteroaril grupe kao što su piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; i 8- do 10-člane biciklične heteroaril grupe kao što su indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, tienopiridinil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, i imidazotiazolil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano.
Za supstituent Ar<1>koji predstavlja "5- ili 6-člani heteroaril", izraz znači gore pomenute 5- ili 6-člane grupe kao što su posebno piridinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili tiofenil. Posebno, izraz se odnosi na 5-člane grupe kao što su posebno tiazolil ili tiofenil; posebno tiofen-2-il, tiofen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il. Poželjno je tiofenil, posebno tiofen-2-il; ili tiazolil, posebno tiazol-2-il. Gore navedene grupe su supstituisane kako je eksplicitno definisano. Tiofen-2-il ili tiazol-2-il su posebno di-supstituisani sa jednim supstituentom koji je u položaju 5, a drugi supstituent je u položaju 4 (i, za tiofen-2-il, opciono halogeni supstituent u položaju 3).
Za supstituent Ar<1>koji predstavlja "8- do 10-člani biciklični heteroaril" izraz označava gore pomenute 8- do 10-člane heteroaril grupe. Posebno, izraz se odnosi na 9- ili 10-člane heteroaril grupe, kao što su posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil, benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, i imidazopiridinil, kao što su benzofuranil, benzotiofenil, i benzotiazolil. Gore navedene grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je izričito definisano. Posebni primeri su 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 7-
2
karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksi-benzofuran-5-il, i 2-karboksibenzofuran-6-il. Poželjni primeri su 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, kao i 8- do 10-člani biciklični heteroaril koji su mono-supstituisani sa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>kao što su 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksi-benzofuran-5-il, i 2-karboksi-benzofuran-6-il, i, osim toga, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, i 7-karboksi-1H-indol-4-il.
Za supstituent "-(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril", takav 5- ili 6-člani heteroaril je kako je prethodno definisano; naročito azot koji sadrži 5-člani heteroaril kao što je posebno tetrazolil, ili oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, ili triazolil. Gore navedene grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je izričito definisano. Grupa -(CH2)p- je poželjno odsutna, t.j. p predstavlja ceo broj 0 a grupa HET je direktno vezana za Ar<1>. Posebni primeri -(CH2)p-HET su posebno -(CH2)0-HET grupe 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il; dalji primeri su 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksi-etil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, i 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il; kao i 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-hidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oksoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-metilizoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, 3H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, oksazol-2-il, i 4,5-dimetil-oksazol-2-il. Da bi se izbegla nedoumica, određene grupe imaju tautomerne oblike koji se mogu smatrati pretežno aromatičnim (kao što su na primer 3-hidroksi-izoksazolil ili 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazolil grupes) ovde su definisani kao heteroaril grupe HET, iako njihov odgovarajući tautomerni oblik (3-okso-2,3-dihidro-2H-izoksazolil, odgovarajuće, 2-okso-2,3-dihidro-3H-[1,3,4]oksadiazolil) takođe može biti uzet u obzir kao nearomatična grupa. slično, određene grupe imaju tautomerne oblike koji se mogu smatrati pretežno nearomatičnim (kao što je 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il) kao definisani za supstituent HET<1>, ovde su definisani kao da nisu deo supstituisanih heteroaril grupa kao što je definisano za HET, iako njihov odgovarajući
2
tautomerni oblik (5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazolil, odgovarajuće, 5-merkapto-[1,2,4]oksadiazolil), takođe se može smatrati heteroaril grupom. Podrazumeva se da je odgovarajući tautomer obuhvaćen u odgovarajućem obimu kako je definisano.
Izraz "cijano" odnosi se na grupu -CN.
Izraz "okso" odnosi se na grupu =O koja je poželjno vezana za atom ugljenika ili sumpora iz lanca ili prstena kao na primer u karbonil grupi -(CO)-, ili sulfonil grupi -(SO2)-.
Primeri "-X<2>-NR<N1>R<N2>" groupa koji se koriste za supstituente Ar<1>koji su fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, –N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il; i 2-(dimetilamino)-etoksi.
Primeri za grupu "-NH-CO-NR<N5>R<N6>" koji se koriste za supstituente grupe Ar<1>su ureido (–NH-CO-NH2) i 3-etilureido (–NH-CO-NH-C2H5).
Primeri za grupu "-(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>pri čemu r predstavlja ceo broj 0 ili 1" koji se koriste za supstituente grupe Ar<1>su poželjno grupe gde r predstavlja ceo broj 0 i barem jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik (ili manje poželjno, metil). Posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-N(CH3)2, –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-O-C2H4-OH, – CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, i –CO-NH-O-benzil. Dalji primeri su–CO-NH-izopropil i –CO-NH-OH, kao i –CO-N(CH3)2.
Primeri za grupu "-X<1>-CO-R<O1>" koji se koriste za supstituente grupe Ar<1>su posebno sledeće grupe:
a) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -OH; (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH); ili
b) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, ili metoksi); (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-(C1-4)alkoksi (posebno etoksikarbonil, metoksikarbonil)); ili
c) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -NH-SO2-R<S3>; pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-
6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C1-3)fluoroalkil; fenil; ili -NH2; (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja gore pomenute grupe; posebno metil, etil, izopropil, ciklopropil, trifluorometil, amino; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-etil, ili -CO-NH-SO2-NH2); or
d) X<1>predstavlja (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, ili –CH≡CH- [u podizvođenju X<1>predstavlja posebno -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ili (C1-3)alkilen]; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i R<O1>predstavlja -OH (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -X<1>-COOH pri čemu X<1>predstavlja gore pomenute grupe; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -O-CH2-COOH ili -NH-CH2-COOH; kao i -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, –CH≡CH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, ili -NH-CH(CH3)-COOH); ili
e) -X<1>predstavlja -NH-CO-* ili -CO-; pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i R<O1>predstavlja -OH (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -X<1>-COOH pri čemu X<1>predstavlja gore pomenute grupe; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -NH-CO-COOH, -CO-COOH); ili
f) X<1>predstavlja (C3-5)cikloalkilen; i R<O1>predstavlja -OH; (t.j. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja (C3-6)cikloalkil koji je mono-supstituisan sa COOH; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja 1-karboksi-ciklopropan-1-il ili 1-karboksiciklopentan-1-il); ili
g) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>, pri čemu R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-
4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-O-CH2-COOH; ili
Pri čemu svaka od grupa a), b), c), d), e), f), i g) formira određeno podizvođenje.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) koja sadrže grupu "-X<1>-CO-R<O1>" gde X<1>predstavlja –CH=CH- mogu biti u E- ili Z-konfiguraciji. Poželjno, takve grupe su u E-konfiguraciji.
Kad god je grupa Ar<1>supstituisana supstituentom koji sadrži grupu karboksilne kiseline -COOH (kao što je kod supstituenata -(C0-3)alkilen-COOR<O2>pri čemu R<O2>predstavlja vodonik; -(C0-3)alkilen-COOR<O3>pri čemun R<O3>predstavlja vodonik; ili kod supstituenata -X<1>-CO-R<O1>pri čemu R<O1>predstavlja –OH, posebno u -X<1>-CO-R<O1>groupama a), d), e) i f) iznad) takva grupa karboksilne kiseline može biti prisutna u obliku grupe prolekova. Takvi prolekovi su obuhvaćeni u obimu ovog pronalaska. U određenim slučajevima, jedinjenja koja sadrže takve grupekarboksilne kiseline prolekova mogu kao takvi pokazati biološku aktivnost na EP2 i/ili EP4 receptorima, dok u drugim slučajevima, takva jedinjenja koja sadrže takve grupe karboksilne kiseline prolekova zahtevaju (npr. enzimsko) cepanje proleka da bi se pokazala biološka aktivnost na EP2 i/ili EP4 receptoru. Prolekovi funkcionalne grupe karboksilne kiseline su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).
Posebni primeri prolekova, na primer pogodni za -X<1>-COOH grupe su:
● Estarske grupe -X<1>-CO-O-P<1>pri čemu P<1>je na primer (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C1-3)fluoroalkil; hidroksi-(C2-4)alkil; ili (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil (posebno P<1>je (C1-
4)alkil, posebno metil ili etil);
● grupe -X<1>-CO-NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu; (C1-3)fluoroalkil, -NH2; (posebno R<S3>is (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil; posebno metil);
1
● grupe -X<1>-CO-R<O1>pri čemu R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>, pri čemu R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-
4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2(posebno -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
● grupe -X<1>-CO-R<O1>pri čemu R<O1>predstavlja -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-
4)alkoksi (posebno -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil);
● grupe -X<1>-CO-R<O1>pri čemu R<O1>predstavlja -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); i
● grupe -X<1>-CO-R<O1>pri čemu R<O1>predstavlja 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-.
Primeri "hidroksi-(C1-4)alkil" grupa koje se koriste za supstituente grupe Ar<1>su hidroksimetil i 1-hidroksi-etil.
Primer "dihidroksi-(C2-4)alkil" grupa koje se koriste za supstituente grupe Ar<1>je 1,2-dihidroksietil.
Primer "hidroksi-(C2-4)alkoksi" grupa koje se koriste za supstituente grupe Ar<1>je 2-hidroksi-etoksi.
Primer "(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi" grupa koje se koriste za supstituente grupe Ar<1>je 2-metoksi-etoksi.
Primeri za grupu "-SO2-R<S1>" koji se koriste za supstituente grupe Ar<1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3.
Primeri za grupu " S-R<S2>" koji se koriste za supstituente grupe Ar<1>su metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, izopropilsulfanil, izobutilsulfanil), ciklobutilsulfanil, i (oksetan-3-il)-sulfanil.
Primer "(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil" grupe je 2-metoksietil.
Primer "hidroksi-(C2-4)alkoksi" grupe je 2-hidroksi-etoksi.
Primer "hidroksi-(C2-4)alkil" grupe je 2-hidroksi-etil.
Primer "-CO-(C1-4)alkoksi" grupe koji se koristi za supstituente grupe Ar<1>je etoksikarbonil. Takve grupe mogu takođe biti korisne kao prolekovi odgovarajućeg –COOH supstituenta.
Kad god se reč “između” koristi za opis numeričkog opsega, treba razumeti da su krajnje tačke navedenog opisa eksplicitno uključene u raspon. Na primer: ako je opisan temperaturni opseg između 40 ºC i 80 ºC, to znači da su krajnje tačke 40 ºC i 80 ºCuključene u opseg; ili ako je promenljiva definisana kao ceo broj između 1 i 4, to znači da je promenljiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
Osim ako se ne koristi u pogledu temperatura, izraz “oko” postavljen ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se na važeću primenu na interval koji se proteže od X minus 10% X do X plus 10% X, i poželjno na interval koji se produžava na X minus 5% X do X plus 5% X. U konkretnom slučaju temperatura, izraz “oko” stavljen ispred temperature “Y” u trenutnoj primeni se odnosi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, a poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5ºC do Y plus 5ºC. Osim toga, izraz “sobna temperatura” kako se ovde koristi, odnosi se na temperaturu od oko 25°C.
2
Dalja izvođenja pronalaska su predstavljena u daljem tekstu:
9) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), pri čemu R<3>predstavlja vodonik.
10) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), pri čemu R<3>predstavlja metil.
11) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu Ar<1>predstavlja ● fenil grupu prema strukturi (Ar-I):
(Ar-I)
pri čemu
� R<p>predstavlja
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), –CH=CH-, -NH-CO-*, ili (C3-
5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, ili -NH2;
� -O-CH2-CO-R<O4>, pri čemu R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-
4)alkil]2;
� -O-CH2-O-CO-R<O5>, pri čemu R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi;
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ili
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
�
� 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
� -CO-NR<N3>R<N4>pri čemu R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, ili (C1-4)alkil, (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), ili –CO-NH(C2H5));
� -NH-CO-NR<N5>R<N6>pri čemu R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
� -(CH2)q-HET<1>, pri čemu q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2 (posebno q je 0, t.j. HET<1>je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il),
� -(CH2)p-HET, pri čemu p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno p je 0, t.j. HET je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil), pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksi-etil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il) [posebno HET je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; posebno HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, ili 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il];
R<m1>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
4
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi;
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il); Pri čemu u podizvođenju, R<m1>posebno je različit od vodonika;
� R<m2>predstavlja vodonik, metil, fluoro, ili hloro; i
� R<o1>predstavlja vodonik;
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II):
(Ar-II)
pri čemu
� Y predstavlja CH ili N;
� R<7>predstavlja
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-
3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), –CH=CH-, -NH-CO-*, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NHSO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, CH2-CO-O-C2H5, -CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
�
� 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
� -CO-NR<N3>R<N4>pri čemu R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), ili –CO-NH(C2H5);
� -NH-CO-NR<N5>R<N6>pri čemu R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
� -(CH2)q-HET<1>, pri čemu q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2 (posebno q je 0, t.j. HET<1>je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
� -(CH2)p-HET, pri čemu p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno p je 0, t.j. HET je povezan sa Ar<1>direktnom vezom); i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil), pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, pri čemu supstituenti su nezavisno odabrani od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metoksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-amino-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-[(2-hidroksi-etil)]-amino)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-hidroksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 5-(oksetan-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il) [posebno HET je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; posebno HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, ili 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il];
R<6>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� hidroksi;
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il);
● ili Ar<1>predstavlja 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksi-benzofuran-5-il, ili 2-karboksi-benzofuran-6-il;
● ili Ar<1>predstavlja grupu koja ima strukturu
(Ar-III)
pri čemu prsten (B) predstavlja 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il;
pri čemu u podizvođenju, Ar<1>posebno je fenil grupa koja ima strukturu (Ar-I) (gde naročito R<m1>posebno je različit od vodonika), ili 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II), kako je prethodno definisano.
12) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu Ar<1>predstavlja ● fenil grupu koja ima strukturu (Ar-I):
(Ar-I)
pri čemu
R<p>predstavlja
� (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (posebno 3-hidroksioksetan-3-il);
� hidroksi;
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, eten-1,1-diil, ili -NH-CO-*, ; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; [gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, ];
�
� 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
� -CO-NR<N3>R<N4>pri čemu R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), ili –CO-NH(C2H5),);
� HET<1>, pri čemu pri čemu HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il); ili
� HET, pri čemu pri čemu HET predstavlja 5-člani heteroaril izabran od oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i tetrazolil, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-supstituisan, gde supstituent je nezavisno izabran od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-y);
� R<m1>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi;
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il);
Pri čemu u podizvođenju, R<m1>posebno je različit od vodonika;
� R<m2>predstavlja vodonik, metil, fluoro, ili hloro; i
� R<o1>predstavlja vodonik;;
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II):
(Ar-II)
pri čemu
� Y predstavlja CH ili N;
� R<7>predstavlja
� (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi (posebno 3-hidroksioksetan-3-il);
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), –CH=CH-, ili -NH-CO-*; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH,];
�
� 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
� -CO-NR<N3>R<N4>pri čemu R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, ili (C1-4)alkil (pri čemu poželjno najmanje jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde posebni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5));
� HET<1>, pri čemu HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il;
� HET, pri čemu pri čemu HET predstavlja 5-člani heteroaril izabran od oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i tetrazolil, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-supstituisan, gde supstituent je nezavisno izabran od (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), (C3-5)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklopropil, oksetan-3-il), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); (posebno takva grupa HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-i);
R<6>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
4
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� hidroksi;
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi);
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il); ● ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril izabran od indazolil, benzoimidazolil, indolil, benzofuranil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, ili hinolinil); pri čemu pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je mono-supstituisan sa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>pri čemu R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil) (gde posebno takva grupa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>je -COOH); (posebno takav 8- do 10-člani biciklični heteroaril je 3-karboksi-1H-indol-6-il, 4-karboksi-1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 7-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il), 6-karboksi-benzofuran-2-il, 3-karboksi-benzofuran-6-il, 2-karboksi-benzofuran-5-il, ili 2-karboksi-benzofuran-6-il);
● ili Ar<1>predstavlja grupu koja ima strukturu (
(Ar-III)
koja je odabrana od 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il (posebno takva grupa (Ar-III) je 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il);
pri čemu u podizvođenju, Ar<1>posebno je fenil grupa koja ima strukturu (Ar-I) (pri čemu naročito R<m1>posebno je različit od vodonika), ili 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II), kako je prethodno definisano.
13) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu Ar<1>predstavlja grupu izabranu od:
A)
�
ili, osim toga, Ar<1>predstavlja grupu izabranu od: B)
4
pri čemu gore navedene grupe A) i B) svaka čini određeno podizvođenje;
pri čemu u daljem podizvođenju, Ar<1>posebno je fenil grupa (posebno di-supstituisana fenil grupa), ili tiofenil grupa, ili tiazolil grupa, kako je definisano u grupama A) i/ili B) ovde gore.
14) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu
(i) Ar<1>predstavlja fenil grupu izabranu od:
4
�
4
(ii) ili Ar<1>predstavlja tiofenil grupu izabranu od:
(iii) ili Ar<1>predstavlja tiazolill grupu izabranu od:
4
(iv) ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril izabran od
(v) ili Ar<1>predstavlja grupu izabranu od:
pri čemu u podizvođenju, Ar<1>posebno je fenil grupa (posebno di-supstituisana fenil grupa), ili tiofenil grupa, ili tiazolil grupa, kako je prethodno definisano.
15) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu
(i) Ar<1>predstavlja fenil grupu izabranu od:
1
(ii) Ili Ar<1>predstavlja tiofenil grupu izabranu od: a)
(iii) Ili Ar<1>predstavlja tiazolill grupu izabranu od:
2
(iv) ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril izabran od
a)
(v) ili Ar<1>predstavlja grupu izabranu od:
pri čemu u podizvođenju, Ar<1>posebno je fenil grupa (posebno di-supstituisana fenil grupa), ili tiofenil grupa, ili tiazolil grupa, kako je prethodno definisano.
16) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), pri čemu Ar<1>predstavlja grupu izabranu od
A)
4
ili, osim toga, Ar<1>predstavlja grupu izabranu od:
B)
gde gore navedene grupe A) i B) svaka čini posebne podizvođenje.
) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 16), pri čemu u fragmentu
� prsten (A) predstavlja aromatičan 5- ili 6-člani prsten spojen sa fenil grupom, pri čemu pomenuti prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora (naročito takva spojena grupa je benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil); pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta (t.j. pomenuti fragment je nesupstituisan, ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R<1>), pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil);
� ili prsten (A) predstavlja nearomatičan 5- to 7-člani prsten spojen sa fenil grupom, pri čemu pomenuti prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora (naročito takva spojena grupa je 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidroizobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil); pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta (t.j. pomenuti fragment je nesupstituisan, ili supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R<1>), pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili okso.
18) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 16), gde fragment
predstavlja
� grupu izabranu od benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, i izohinolinil; koja grupa nezavisno je nesupstituisana ili supstituisana sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri, ili četiri supstituenta, pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); [naročito pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil)]; or
� grupu izabranu od 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidro-izobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, i 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil; čija grupa nezavisno je nesupstituisana, ili supstituisana sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, ili tri supstituenta, pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, okso, ili -NR<N7>R<N8>pri čemu R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); [naročito pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili okso].
19) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 16), gde fragment
predstavlja grupu izabranu od sledeće grupe a), b), c), i d):
a) benzotiofen-5-il, benzotiofen-6-il, 6-metil-benzotiofen-5-il, 3-metil-benzotiofen-5-il, 4-metil-benzotiofen-5-il, 6-metoksi-benzotiofen-5-il, 5-metoksi-benzotiofen-6-il, 6-cijano-benzotiofen-5-il, 3-cijano-benzotiofen-5-il, 6-etoksi-benzotiofen-5-il, 4-fluoro-7-metoksi-2-metil-benzotiofen-6-il, benzoizotiazol-5-il, benzotiazol-5-il, benzotiazol-6-il, benzofuran-5-il, benzofuran-6-il, 6-fluoro-benzofuran-5-il, 6-metoksi-benzofuran-5-il, 5-metoksi-benzofuran-6-il, 2-fluoro-5-metoksi-benzofuran-6-il, 6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il, 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metil-benzofuran-6-il, benzooksazol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1-etil-1H-indol-6-il, ili 5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il;
b) naftalen-2-il, 3-hloro-naftalen-2-il, 1-hloro-naftalen-2-il, 8-fluoro-naftalen-2-il, 1-fluoro-naftalen-2-il, 3-metilnaftalen-2-il, 1-metil-naftalen-2-il, 1-amino-naftalen-2-il, 3-etinil-naftalen-2-il, 1-etinil-naftalen-2-il, 1-vinilnaftalen-2-il, 1,-difluoro-naftalen-2-il, 3-metoksi-naftalen-2-il, 3-cijano-naftalen-2-il, 1-cijano-naftalen-2-il, 3-metilamino-naftalen-2-il, 1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il, 4-hloro-3-metoksi-naftalen-2-il, 4-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il, 3-etoksi-naftalen-2-il, 3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il, 3-cijano-1-fluoro-naftalen-2-il, 3-cijano-1-metil-naftalen-2-il, 3-izopropoksi-naftalen-2-il, ili -difluorometoksi-naftalen-2-il;
c) hinolin-6-il, 6-fluoro-izohinolin-7-il, 7-fluoro-izohinolin-6-il, 5-fluoro-hinolin-6-il, 7-metil-hinolin-6-il, 8-metilhinolin-7-il, 4-hloro-7-metil-hinolin-6-il, 7-hloro-8-metil-hinolin-6-il, 5,8-difluoro-hinolin-6-il, ili 7-hloro-8-fluorohinolin-6-il, 5,7-difluoro-hinolin-6-il; i
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-cijanobenzo[1,3]dioksol-5-il, 6-hloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, indan-5-il, 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8-hloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, hroman-7-il, hroman-6-il, 6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il, 7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, 7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, 7-metoksi-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, ili 8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il;
ili pomenuti fragment predstavlja grupu izabranu od sledeće grupe e), f) i g):
e) 7-metil-benzotiofen-5-il, 7-metil-benzotiofen-6-il, 4-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-hlorobenzotiofen-5-il, 3-hloro-benzotiofen-5-il, 3-hloro-7-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-fluoro-6-metoksi-benzotiofen-5-il, 7-trifluorometil-benzotiofen-5-il;
f) 3-etoksi-1-fluoro-naftalen-2-il, 3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il; i
g) 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il;
gde gornje grupe a) do d), i, odgovarajuće, gornje grupe e) do g) čine posebno podizvođenje.
20) Još jedno izvođenje se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 8) do 16), gde fragment
predstavlja
predstavlja grupu izabranu od sledeće grupe a), b), c), i d):
a) benzotiofen-5-il, 6-metil-benzotiofen-5-il, 4-metil-benzotiofen-5-il, 6-metoksi-benzotiofen-5-il, 5-metoksibenzotiofen-6-il, 3-cijano-benzotiofen-5-il, 6-etoksi-benzotiofen-5-il, benzotiazol-5-il, benzofuran-5-il, 6-fluorobenzofuran-5-il, 6-metoksi-benzofuran-5-il, 5-metoksi-benzofuran-6-il, 6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il, 1H-indol-5-il, ili 1H-indol-6-il;
b) 1-metil-naftalen-2-il, 1-etinil-naftalen-2-il, 3-metoksi-naftalen-2-il, 1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il, 3-etoksinaftalen-2-il, 3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il, ili 3-cijano-1-metil-naftalen-2-il;
c) 7-hloro-8-fluoro-hinolin-6-il, ili 5,7-difluoro-hinolin-6-il; i
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-cijanobenzo[1,3]dioksol-5-il, 6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, ili 7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il.
ili pomenuti fragment predstavlja grupu izabranu od sledeće grupe e) i f):
e) 7-metil-benzotiofen-6-il, 4-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-hloro-benzotiofen-5-il, ili 7-fluoro-6-metoksi-benzotiofen-5-il; i
f) 7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, ili 7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il;
gde gornje grupe a) do d), i, odgovarajuće, gornje grupe e) i f) čine posebno podizvođenje.
21) Pronalazak se, prema tome, odnosi na jedinjenja formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) za upotrebu u skladu sa izvođenjem 1), ili na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 2) do 20), uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu takvih jedinjenja u skladu sa izvođenjem 1), i kako je dalje opisano u nastavku. Kako bi se izbegla svaka nedoumica, posebno sledeća izvođenja koja se odnose na jedinjenja formule (I) su stoga moguća i predviđena i ovde posebno opisana u individualizovanom obliku:
1, 2+1, 12+1, 12+2+1, 15+1, 15+2+1, 16+1, 16+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1
Na gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovom numerisanju navedenom gore, dok “+” označava zavisnost od drugog izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, “20+16+2+1” na primer se odnosi na izvođenje 20) u zavisnosti od izvođenja 16), u zavisnosti od izvođenja 2), u zavisnosti od izvođenja 1), t.j. izvođenje “20+16+2+1” odgovara jedinjenjima formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) za upotrebu u skladu sa izvođenjem 1), dalje ograničeno svim strukturnim karakteristikama izvođenja 2), 16), i 20).
22) Pronalazak se, prema tome, odnosi na jedinjenja formul (II) kao što je definisano u izvođenju 8), ili na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 9) do 20), uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu takvih jedinjenja kao lekova posebno u sprečavanju / profilaksi ili lečenju bolesti koje reaguju na blokadu EP2 receptora i/ili EP4 receptora kako je opisano ovde u nastavku. Kako bi se izbegla svaka nedoumica, posebno sledeća izvođenja koja se odnose na jedinjenja formule (II) su stoga moguća i predviđena i ovde posebno opisana u individualizovanom obliku:
8, 9+8, 11+8, 11+9+8, 12+8, 12+9+8, 13+8, 13+9+8, 14+8, 14+9+8, 15+8, 15+9+8, 16+8, 16+9+8, 17+8, 17+9+8, 17+11+8, 17+11+9+8, 17+12+8, 17+12+9+8, 17+13+8, 17+13+9+8, 17+14+8, 17+14+9+8, 18+8, 18+9+8, 18+11+8, 18+11+9+8, 18+12+8, 18+12+9+8, 18+13+8, 18+13+9+8, 18+14+8, 18+14+9+8, 19+8, 19+9+8, 19+15+8, 19+15+9+8, 19+16+8, 19+16+9+8, 20+8, 20+9+8, 20+15+8, 20+15+9+8, 20+16+8, 20+16+9+8.
Na gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovom numerisanju navedenom gore, dok “+” označava zavisnost od drugog izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, “20+16+9+8” na primer se odnosi na izvođenje 20) u zavisnosti od izvođenja 16), u zavisnosti od izvođenja 9), u zavisnosti od izvođenja 8), t.j. izvođenje “20+16+9+8” odgovara jedinjenjima formule (II) u skladu sa izvođenjem 8) dalje ograničeno svim karakteristikama izvođenja 9), 16), i 20).
23) Treći aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (III)
Formula (III)
pri čemu u jedinjenjima formule (III) fragment
predstavlja
● grupu izabranu od benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, i izohinolinil; čija grupa nezavisno je nesupstituisana ili supstituisana sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri, ili četiri supstituenta, pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C2-3)alkenil (posebno vinil), (C2-3)alkinil (posebno etinil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); ili
● grupu izabranu od 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidro-izobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, i 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil; čija grupa nezavisno je nesupstituisana ili supstituisana sa (R<1>)n; pri čemu (R<1>)npredstavlja jedan, dva, ili tri supstituenta, pri čemu pomenuti supstituenti R<1>su nezavisno odabrani od (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, izopropoksi), halogen (posebno fluoro, ili hloro), -S-(C1-3)alkil (posebno metilsulfanil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, difluorometoksi), cijano, ili okso;
i Ar<1>predstavlja
1
fenil grupu koja ima strukturu (Ar-I):
(Ar-I)
pri čemu
� R<p>predstavlja
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -–CH=CH-, -NH-CO-*, ili (C3-
5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-
6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; [gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
� HET<1>, pri čemu HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il); ili
� HET, pri čemu HET predstavlja 5-člani heteroaril izabran od oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil; posebno izoksazolil, oksadiazolil i tetrazolil, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-supstituisan with -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); [posebno HET je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; posebno HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, ili 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il];
2
� R<m1>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi); ili
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il);
� R<m2>predstavlja vodonik, metil, fluoro, ili hloro; i
� R<o1>predstavlja vodonik;
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu koja ima strukturu (Ar-II):
(Ar-II)
pri čemu
� Y predstavlja CH ili N;
� R<7>predstavlja
� -X<1>-CO-R<O1>, pri čemu
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-
3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, –CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica označava vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>pri čemu R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-karboksi-ciklopropan-1-il];
� HET<1>, pri čemu HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvatajući njegov tautomerni oblik 3-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il); ili
� HET, pri čemu HET predstavlja 5-člani heteroaril izabran od oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil; posebno izoksazolil, oksadiazolil i tetrazolil, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (posebno hidroksimetil), ili -NR<N9>R<N10>pri čemu R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), ili hidroksi-(C2-4)alkil (posebno 2-hidroksi-etil); [posebno HET je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa hidroksi; posebno HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-hidroksi-izoksazol-5-il, ili 2-hidroksi-[1,3,4]oksadiazol-4-il];
� R<6>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi, ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� hidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-hidroksi-etoksi); ili
� -S-R<S2>pri čemu R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-
6)cikloalkil koji po izboru sadrži jedan atom kiseonika u prstenu (posebno ciklobutil, oksetan-3-il).
24) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) kao što je definisano u izvođenju 1) za upotrebu u skladu sa izvođenjem 1) koja su izabrana od sledećih jedinjenja:
[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etil]-(6-hinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin;
[2-(1H-indol-6-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(1H-indol-6-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-amid karboksilne kiseline;
[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etil]-(6-izohinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin; i
[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin.
4
25) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), koja su izabrana od sledećih jedinjenja:
3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(5-metoksi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(3-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(3-difluorometoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-(2-hidroksi-etoksi)-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-etoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-[6-(2-hroman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propanska kiselina;
4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(6-cijano-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-fluoro-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
6-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 2-difluorometoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(7-hloro-8-metil-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-2-metil-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-[6-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-hloro-8-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(5-metoksi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-etoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-4-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
5-[6-(2-benzo[d]izotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-[6-(2-benzooksazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5-metoksi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoksi-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etilsulfanil-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(5-metoksi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-butoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(4-hloro-7-metil-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-{5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-{5-[6-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
{6-[4-etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etil]-amin;
4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina;
3-(4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(4-etoksi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-(4-etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(4-etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
3-etoksi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-karboksamid; i
N-(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid.
26) Osim toga za jedinjenja navedena u izvođenju 25), dalja jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), su izabrana od sledećih jedinjenja:
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 6-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propanska kiselina;
4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; i
2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina.
27) Osim toga za jedinjenja navedena u izvođenjima 25) i 26), dalja jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), su izabrana od sledećih jedinjenja:
3-etoksi-5-{6-[2-(1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-hloro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(8-metil-hinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-izopropoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(1-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(8-hloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoksi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-hroman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(3-hloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(5-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(1-amino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(3-cijano-1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(1-vinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-izobutil-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(3-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(5,8-difluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(3-izopropoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(1-hloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-[6-(2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(3-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-izohinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(1,-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(7-fluoro-izohinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-sirćetna kiselina;
{4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(1,-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-{3-etoksi-5-[6-(2-hinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(hinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]; i
3-{3-etoksi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol].
27) Osim toga za jedinjenja navedena u izvođenjima 25) i 26), dalja jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), su izabrana od sledećih jedinjenja:
5-{6-[2-(7-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
(2-metoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-metoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-metoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
1
2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluoro-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-izobutil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
3-(2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propanska kiselina;
3-(2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propanska kiselina;
(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (2-izopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
2
(4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
2-izopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-metoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenoksi)-propanska kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-difluorometoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-difluorometoksi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-difluorometoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etil-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etil-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etil-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
{6-[3-etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amin;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamid;
4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
2-(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propanska kiselina; 4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-difluorometoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(3-difluorometoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; i 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-tione [tautomerni oblik: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-tiol].
28) Osim toga za jedinjenja navedena u izvođenjima 25), 26) i 27), dalja jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), su izabrana od sledećih jedinjenja:
(4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
2-butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-sirćetna kiselina;
2-etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; i (4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina.
29) Osim toga za jedinjenja navedena u izvođenjima 25), 26), 27) i 28), dalja jedinjenja formule (II) u skladu sa izvođenjem 8), su izabrana od sledećih jedinjenja:
(4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
4
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-izobutil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propanska kiselina;
(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenoksi)-propanska kiselina;
3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid;
(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina;
2-{4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-propil-fenil}-propanska kiselina;
2-(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propanska kiselina;
3-etoksi-5-{6-[2-(7-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol];
7-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinazolin-2-on;
4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,6-dimetil-fenol;
2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propanska kiselina;
3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroksi-ciklobut-3-en-1,2-dion;
(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-okso-sirćetna kiselina;
metil estar 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeve kiseline; (2-hloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina;
(2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-fenil)-sirćetna kiselina;
(3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina;
5-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-izoksazol-3-ol [tautomerni oblik: 5-(2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)izoksazol-3(2H)-on];
5-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-izoksazol-3-ol [tautomerni oblik: 5-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksifenil)izoksazol-3(2H)-on]; i
(5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koristiti kao lekovi, npr. u obliku farmaceutske kompozicije za enteralno (tako posebno oralno npr. u obliku tabelate ili kapsule) ili parenteralno davanje (uključujući topikalno davanje ili inhalaciju).
Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može se izvršiti na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti tehnike (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem opisanih jedinjenja formule (I) / formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenskom obliku za davanjezajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima, i po želji, uobičajenim farmaceutskim dodacima.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za sprečavanje / profilaksu ili lečenje bolesti ili poremećaja koji su ovde pomenuti, koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29).
U poželjnom izvođenju pronalaska, davani iznos obuhvata između 1 mg i 2000 mg na dan, određeno između 5 mg i 1000 mg na dan, određenije između 25 mg i 500 mg na dan, posebno između 50 mg i 200 mg na dan.
Kad god se reč “između” koristi da opiše numerički opseg, treba razumeti da su krajnje tačke navedenog opsega eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ako je temperaturni opseg opisan da bude između 40 ºC i 80 ºC,ovo znači da su krajnje tačke 40 ºC i 80 ºC uključene u opseg; ili ako je promenljiva definisana kao ceo broj između 1 i 4, to znači da je promenljiva ceo broj ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
Osim ako se ne koristi u pogledu temperatura, izraz “oko” postavljen ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se na tekuću primenu na interval koji se proteže od X minus 10% X do X plus 10% X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% X do X plus 5% X. U konkretnom slučaju temperatura, izraz “oko” stavljen ispred temperature “Y” odnosi se na tekuću primenu na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC.
Kako bi se izbegla svaka nedoumica,ako su jedinjenja opisana kao korisna za sprečavanje / profilaksu ili lečenje određenih bolesti, takva jedinjenja su takođe pogodna za upotrebu u pripremanju lekaza sprečavanje / profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku za sprečavanje / profilaksu ili lečenje takvih bolesti, obuhvatajući davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29) su korisna za sprečavanje / profilaksu ili lečenje poremećaja povezanih sa EP2 i/ili EP4 receptorima.
Određena jedinjenja formule (I) / formule (II) prema izvođenjima 1) do 29) pokazuju svoju biološku aktivnost kao modulatori prostaglandinski 2 receptori EP2 i/ili EP4 u biološkom okruženju, (t.j. u prisustvu jednog ili više enzima sposobnih da raskinu kovalentnu vezu povezanu sa karbonilnom grupom kao što je amidaza, esteraza ili bilo koji bilo koji njihov pogodan ekvivalent sposoban da ukloni grupu proleka iz grupe karboksilne kiseline.
Bolesti ili poremećaji povezani sa EP2 i/ili EP4 receptorima su posebno
● karcinom (naročito melanom uključujući metastazni melanom; karcinom pluća uključujući nemikrocelularni karcinom pluća; karcinom bešike uključujući karcinom mokraćne bešike, urotelijalni karcinom; karcinoma bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, metastazni karcinom bubrežnih ćelija, metastazni bubrežni karcinom bistrih ćelija; gastro-intestinalni karcinomi uključujući kolorektalni karcinom, metastazni kolorektalni karcinom, porodična adenomatozna polipoza (FAP), karcinom jednjaka, želudačni karcinom, karcinom žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom,i karcinom pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa i duktalni adenokarcinom pankreasa; karcinom endometrijuma; karcinom jajnika; karcinom grlića materice; neuroblastom; karcinom prostate uključujući karcinom prostate otporan na kastraciju; tumori mozga uključujući metastaze na mozgu, maligni gliomi, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiom; karcinom dojke uključujući trostruko negativni karcinom dojke; oralni tumori; tumori nosa i ždrela; karcinom grudnog koša; karcinom glave i vrata; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T-ćelija odraslih; karcinomi; adenokarcinomi; karcinom štitne žlezde uključujući papilarni karcinom štitne žlezde; horiokarcinom; Juingov sarkom; osteosarkom; rabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hočkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelom; i tumori izazvani virusom; posebno melanom; karcinom pluća; karcinom bešike; karcinoma bubrega; gastro-intestinalni karcinomi; karcinom endometrijuma; karcinom jajnika; karcinom grlića materice; i neuroblastom);
kao i druge bolesti ili poremećaji povezani sa EP2 i/ili EP4 receptorima kao što su:
● bol (naročito inflamatorni bol i bolna menstruacija);
● endometrioza;
● autozomno dominantna policistična bolest bubrega;
● akutni ishemijski sindrom kod pacijenta sa aterosklerozom;
● upala pluća; i
● neurodegenerativne bolesti uključujući amiotrofičnu lateralnu sklerozu, moždani udar; Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest i demenciju povezanu sa HIV-om;
● i EP2 i/ili EP4 antagonisti se mogu dalje koristiti za kontrolu plodnosti žena.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) prema bilo kom od izvođenja 1) do 29) su posebno korisni kao terapeutska sredstva za sprečavanje / profilaksu ili lečenje karcinoma. Mogu se koristiti kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za hemoterapiju i / ili radioterapiju i / ili ciljanu terapiju. Takvo kombinovano lečenje može se sprovesti istovremeno, odvojeno, ili tokom određenog vremenskog perioda.
Pronalazak se, stoga, takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljive noseće materijale, i:
● jedinjenje formule (I) / formule (II) prema bilo kom od izvođenja 1) do 29);
● i jedno ili više citotoksičnih hemoterapijskih sredstava.
Pronalazak se, stoga,dalje odnosi na kit koji sadrži
● farmaceutsku kompoziciju, pomenuta kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljiv noseći materijal, i:
� jedinjenje formule (I) / formule (II) prema bilo kom od izvođenja 1) do 29);
● i uputstva kako koristiti pomenutu farmaceutsku kompoziciju za sprečavanje / profilaksu ili lečenje karcinoma, u kombinaciji sa hemoterapijom i / ili radioterapijom i / ili ciljanom terapijom.
Izrazi "radioterapija" ili "terapija zračenjem" ili "radijaciona onkologija", odnosi se na medicinsku upotrebu jonizacionog zračenja u sprečavanju / profilaksi (pomoćnu terapiju) i / ili lečenju karcinoma; uključujući spoljnu i unutrašnju radioterapiju.
Izraz "ciljana terapija" odnosi se na sprečavanje / profilaksu (pomoćna terapija) i / ili lečenje karcinoma sa jednim ili više antineoplastičnih sredstava kao štosu mali molekuli ili antitela koja deluju na specifične tipove ćelija karcinoma ili stromalne ćelije. Neke ciljane terapije blokiraju delovanje određenih enzima, proteina, ili drugih molekula koji učestvuju u rastu i širenju ćelija karcinoma. Drugi tipovi ciljanih terapija pomažu imunom sistemu da ubije ćelije karcinoma (imunoterapija); ili inhibiraju angiogenezu, rast i formiranje novih krvnih sudova u tumoru; ili isporučuju otrovne supstance direktno u ćelije karcinoma i ubijaju ih. Primer ciljane terapije koja je posebno pogodna da bude kombinovana sa jedinjenjima ovog pronalazska je imunoterapija, posebno imunoterapija koja cilja receptor programirane ćelijske smrti 1 (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1 (Zelenay et al., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374).
Kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) / formule (II), izraz "ciljana terapija" posebno odnosi se na sredstva kao što su:
a) inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili antitela koja blokiraju (na primer Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Ikotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab i Cetuksimab);
b) Inhibitori RAS/RAF/MEK puta (na primer Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Kobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibitori aromataze (na primer Eksemestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, u tokumestan, Fadrozol); d) Inhibitori angiogeneze, posebno inhibitori signalizacije VEGF kao što su Bevakuzimab (Avastin), Ramucirumab , Sorafenib ili Aksitinib;
e) Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka (na primer: anti-PD1 antitela kao što je Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; spojeni proteini koji ciljaju PD-1 kao što je AMP-224; sredstva malih molekula anti-PD1 kao što su na primer jedinjenja opisana u WO 2015/033299, WO 2015/044900 i WO 2015/034820; anti-PD1L antitela, kao što je BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anti-PDL2 antitela, kao što je AMP224; anti-CTLA-4 antitela, kao što je ipilimumab, tremilmumab; antitela anti-Limfocitne-aktivacije gena 3 (LAG-3), kao što su BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; antitela anti T ćelijskog imunoglobulinskog mucina-3 (TIM-3), kao što su MBG453; anti-CD137/4-1BB antitela, kao što su BMS-663513 / urelumab, PF-05082566; anti T ćelijski imunoreceptor sa Ig i ITIM domenima (TIGIT) antitela, kao što je RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) Pristupi vakcinaciji (na primer vakcinacija dendričkim ćelijama, vakcinacija peptidima ili proteinima (na primer sa gp100 peptida ili MAGE-A3 peptida);
g) Ponovno unošenje ćelija karcinoma koje potiču iz pacijenata ili alogenih (ne-sopsvenih) genetski modifikovanih da luče faktore imunomodulacije vakcine transfektovanih ćelija tumora (GVAX) genom stimulišućeg faktora granulocitno monocitnih kolonija (GMCSF) ili vakcine transfektovanih ćelija tumora (FVAX) genom liganda tirozin kinaze 3 u vezi sa Fms (Flt-3), ili vakcine na bazi tumora (TEGVAX) poboljšanih receptorom sličnim tolu;
h) adoptivne imunoterapije na bazi T-ćelija, uključujući T-ćelije genetski izmenjene receptorom himernog antigena (CAR) (na primer CTL019);
i) Terapija zasnovana na citokinu ili imunocitokinu (na primer interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin 2, interleukin 15);
j) Antagonisti receptora sličnog tolu (TLR) (na primer resikvimod, imikvimod, glukopiranozil lipid A, CpG oligodezoksinukleotidi);
k) Analozi talidomida (na primer lenalidomid, pomalidomid);
l) Inhibitori indoleamin-2,3-dioksigenaze (IDO) i/ili triptofan-2,3-dioksigenaze (TDO) (na primer RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoksimod / 1MT (1-metiltriptofan), INCB024360 / Epakadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Aktivatori receptora zajedno stimulisanim T-ćelijama (na primer anti-OX40/CD134 (član 4, superfamilije receptora faktora nekroze tumora, , kao što su RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-ligand/CD252; gen u vezi sa familijom TNFR indukovanom anti-glukokortikoidima (GITR) (kao što su TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anti-CD40 (član 5 superfamilije TNF receptora) antitela (kao što je dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anti-CD40-ligand antitela (kao što je BG9588); anti-CD27 antitela kao što je varlilumab);
n) Molekuli koji se vezuju za antigen specifičan za tumor kao i površinski marker T-ćelija kao što su bispecifična antitela (na primer RG7802 ciljajući CEA i CD3) ili fragmenti antitela, proteini koji podražavaju antiela kao što je konstruisani proteini sa ankirinskim ponavljanjima (DARPINS), bispecifični aktivatori T-ćelija (BITE, na primer AMG103, AMG330);
o) Antitela ili inhibitori male molekulske težine koji ciljaju receptor faktora -1 stimulacije kolonija (CSF-1R) (na primer emaktuzumab (RG7155), kabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Sredstva koja ciljaju kontrolne tačke imunih ćelija na prirodnim ćelijama ubicama kao što su antitela protiv receptora sličnih imunoglobulinima ćelija ubica (KIR) na primer lirilumab (IPH2102/BMS-986015); q) Sredstva koja ciljaju adenozinske receptore ili ektonukleaze CD39 i CD73 koje pretvaraju ATP u adenozin, kao što je MEDI9447 (anti-CD73 antitelo), PBF-509; CPI-444 (antagonist denozinskog A2a receptora).
Kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) / formule (II), inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka kao što su oni navedeni pod d), a posebno su poželjni oni koji ciljaju receptor programirane ćelijske smrti 1 (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1.
Izraz "hemoterapija" odnosi se na lečenje karcinoma sa jednim ili više citotoksičnih antineoplastičnih sredstava ("citotoksična sredstva za hemoterapiju"). Hemoterapija se često koristi vezana sa drugim tretmanima karcinoma, kao što je radioterapija ili hirurgija. Izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju koja deluju ubijanjem ćelija koje se ubrzano dele, jedno od glavnih svojstava većine ćelija karcinoma. Hemoterapija može da koristi jedan lek u jedno vreme (hemoterapija sa pojedinačnim sredstvom) ili ili nekoliko lekova odjednom (kombinovana hemoterapija ili polihemoterapija). Hemoterapija koja koristi lekove koji prelaze u citotoksičnu aktivnost samo pri izlaganju svetlosti se naziva fotohemoterapija ili fotodinamička terapija.
Izraz “citotoksično sredstvo za hemoterapiju” ili “hemoterapijsko sredstvo” kako se ovde koristi, odnosi se na aktivno antineoplastično sredstvo koje izaziva apoptozu ili nekrotičnu ćelijsku smrt. Kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) / formule (II), izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju kao što su:
a) Sredstva za alkilovanje (na primer mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, dakarbazin, temozolomid, fotemustin, tiotepa ili altretamin; posebno ciklofosfamid, karmustin, melfalan, dakarbazin, ili temozolomid);
b) Lekovi sa platinom (posebno cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin);
c) Antimetabolitski lekovi (na primer 5-fluorouracil, folna kiselina/leukovorin, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin, fludarabin il pemetreksed; posebno 5-fluorouracil, folna kiselina/leukovorin, kapecitabin, metotreksat, gemcitabin ili pemetreksed);
d) Antitumorski antibiotici (na primer daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, actinomicin-D, bleomicin, mitomicin-C ili mitokantrone; posebno doksorubicin);
e) Mitotički inhibitori (na primer paklitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin ili estramustin; posebno paklitaksel, docetaksel, iksabepilon ili, vincristin); ili
f) Inhibitori topomeraze (na primer etopozid, tenipozid, topotekan, irinotekan, diflomotekan ili elomotekan;
posebno etopozid ili irinotekan).
Kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) / formule (II), poželjna citotoksična sredstva za hemoterapiju su gore pomenuta sredstva za alkilovanje (naročito fotemustin,ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, dakarbazin i njihovi prolekovi kao što su posebno temozolomid ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; posebno temozolomid); mitotički inhibitori (naročito paklitaksel, docetaksel, iksabepilon,; ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; posebno paklitaksel); lekovi sa platinom (naročito cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); kao i etopozide i gemcitabin.
Hemoterapija se može davati u svrhu lečenja ili može imati za cilj produžavanje života ili ublažavanje simptoma.
● Kombinovani modalitet hemoterapije je upotreba lekova sa drugim tretmanima karcinoma, kao što je terapija zračenjem ili hirurgija.
● Indukciona hemoterapija je prva linija lečenja karcinoma sa hemoterapijskim lekom. Ovaj tip hemoterapijje se koristi u svrhu lečenja.
● Konsolidaciona hemoterapija se daje nakon remisije kako bi se produžilo ukupno vreme bez bolesti i poboljšalo ukupno preživljavanje. Lek koji se daje je isti kao i lek koji je postigao remisiju.
● Intenzivirajuća hemoterapija je identična sa konsolidacionom hemoterapijom ali se koristi drugačiji lek od onog koji se koristio za početak hemoterapije.
● Kombinovana hemoterapija podrazumeva lečenje pacijenta sa više različitih lekova istovremeno.
Lekovi se razlikuju unjihovom mehanizmu i neželjenim efektima. Najveća prednost je minimiziranje šansi za razvoj rezistentnosti prema bilo kom sredstvu. Takođe, lekovi se često mogu koristiti u mižim dozama, smanjujući toksičnost.
● Neoađuvantna hemoterapija se daje pre lokalnog lečenja kao što je hirurgija, i osmišljena je da smanji primarni tumor. Takođe se daje kod karcinoma sa visokim rizikom od mikrometastatske bolesti.
● Ađuvantna hemoterapija se daje nakon lokalnog lečenja (radioterapija ili hirurgija). Može se koristiti kada postoje mali dokazi o prisustvu karcinoma, ali postoji rizik od recidiva. Takođe je korisno u ubijanju svih karcinomskih ćelija koje se šire na druge delove tela. Ove mikrometastaze se mogu lečiti sa ađuvantnom hemoterapijom i mogu smanjiti stopu recidiva uzrokovanu ovim rasejanim ćelijama.
● Hemoterapija za održavanje je ponovljeno lečenje malim dozama za produženje remisije.
● Hemoterapija za spašavanje ili palijativna hemoterapija se daje bez kurativne namere, već samo za smanjenje tumorskog opterećenja i povećanja očekivanog životnog veka. Za ove režime, generalno se očekuje bolji profil toksičnosti.
“Istovremeno”, kada se misli na tip davanja, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u približno isto vreme; pri čemu se podrazumeva da će istovremeno davanje dovesti do izlaganja subjekta na dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u isto vreme. Kada se daju istovremeno, pomenuta dva ili više aktivnih sastojaka se mogu davati u kombinaciji sa fiksnom dozom, ili u kombinaciji sa ekvivalentnom nefiksnom dozom (npr. korišćenjem dve ili više različitih farmaceutskih kompozicija koje se daju istim putem davanja u približno isto vreme), ili kombinacijom nefiksne doze koristeći dva ili više različitih puteva davanja; pri čemu pomenuto davanje dovodi do suštinski istovremenog izlaganja subjekta na dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana. Na primer, kada se koriste u kombinaciji sa hemoterapijom i/ili pogodnom ciljanom terapijom, prisutni antagonistit EP2/EP4 bi se verovatno mogli koristiti "istovremeno".
1
“Kombinacija fiksne doze”, kada se misli na vrstu primene, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju jedne pojedinačne farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više aktivnih sastojaka.
“Odvojeno”, kada se misli na vrstu primene, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u različitim vremenskim tačkama; pri čemu se podrazumeva da će zasebno davanje dovesti do faze lečenja (npr. najmanje 1 sat, naročito najmanje 6 sati, posebno najmanje 12sati) gde je subjekt izložen na dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana u isto vreme; ali zasebno davanje takođe može dovesti do faze lečenja gde će tokom određenog vremenskog perioda (npr. najmanje 12 sati, posebno najmanje jedan dan) subjekt biti izložen na dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana. Odvojeno davanje posebno se odnosi na situacije u kojima se barem jedan od aktivnih sastojaka i/ili tretmana daje sa periodično suštinski različitim od dnevnih (kao što je jednom ili dva puta dnevno) davanja (npr. gde se jedan aktivni sastojakt i/ili tretman daje npr. jednom ili dva puta dnevno, a drugi se daje npr. svaki drugi dan, ili jednom nedeljno ili čak na veće razmake). Na primer, kada se koriste u kombinaciji sa radioterapijom, prisutni antagonisti EP2/EP4 bi se verovatno mogli koristiti "odvojeno".
Pod davanjem “tokom vremenskog perioda” u ovoj prijavi znači da se naknadno daju dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana u različito vreme. Izraz se posebno odnosi na postupak davanja prema kome se kompletno davanje jednog ood aktivnih sastojaka i/ili tretmana završi pre nego što započne davanje drugog / ostalih. Na ovaj način je moguće davati jedan od aktivnih sastojaka i/ili tretmana tokom nekoliko meseci pre davanja drugog aktivnog sastoj(a)ka) i/ili tretmana.
Davanje “tokom vremenskog perioda” takođe obuhvata situacije gde bi se jedinjenje formule (I) / formule (II) koristilo u lečenju koje počinje nakon završetka početnog hemoterapeutika (na primer indukciona hemoterapija) i/ili radioterapeutsko lečenje i/ili lečenje ciljanom terapijom, pri čemu bi opciono pomenuto lečenje bilo u kombinaciji sa daljim / tekućim hemoterapijskim i/ili radioterapijskim lečenjem i/ili lečenjem ciljanom terapijom (na primer u kombinaciji sa konsolidacionom hemoterapijom, intenzivirajućom hemoterapijom, ađuvantskom hemoterapijom, ili hemoterapijom za održavanje; ili njihovim radioterapijskim ekvivalentima); pri čemu takvo dalje /tekuće lečenje hemoterapijom i/ili radioterapijom i/ili lečenje ciljanom terapijom bi bilo istovremeno, odvojeno, ili tokom vremenskog perioda u smislu "nije dato sa istom periodičnošću".
Jedinjenja formule (I) / formule (II) kao što je definisano u izvođenjima 1) do 29) su takođe korisna u postupku moduliranja imunološkog odgovora kod subjekta koji ima tumor tumor, uključujući davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) / formule (II) [gde naročito pomenuto davanje pomenute efikasne količine dovodi do farmakološki aktivne blokade receptora EP2, ili receptora EP4, ili i EP2 i EP4 receptora]; pri čemu pomenuta efikasna količina reaktivira imuni sistem u tumoru pomenutog subjekta;pri čemu posebno pomenuta efikasna količina:
● Suzbija polarizaciju makrofaga povezanih sa tumorom prema makrofagama M2 koji promovišu tumor; i/ili ● Smanjuje regulaciju aktivacije, ekspanzije i/ili efektorske funkcije imunosupresivnih ćelija koje su se nakupile u tumoru (posebno regulatornih T ćelija (Tregs) i/ili supresorskih ćelija izvedenih iz mijeloida (MDSC)); i/ili
2
● Poboljšava ekspresiju IFN-γ i/ili TNF-α i/ili IL-12 i/ili IL-2 u imunološkim ćelijama kao što su ćelije prirodne ubice, T-ćelije, dendrične ćelije i makrofagi (što dovodi do indukcije apoptoze ćelija tumora i/ili suzdržane tumorogeneze); i/ili
● Direktno ili indirektno suzbija potisnutu aktivaciju, IL-2 odgovaranje i širenje citotoksičnih T-ćelija (čime se smanjuje lokalna imunosupresija).
Jedinjenja formule (I) / formule (II) kao što je definisano u izvođenjima 1) do 29) takođe su korisna u postupku smanjenja rasta tumora i/ili smanjenja veličine tumora kod subjekta koji ima tumor, uključujući davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) / formule (II) [pri čemu naročito pomenuto davanje pomenute efikasne količine dovodi do farmakološki aktivne blokade EP2 receptora, ili EP4 receptora, ili i EP2 i EP4 receptora]; pri čemu pomenuta efikasna količina nishodno reguliše angiogenezu tumora (posebno smanjenjem pokretljivosti endotelnih ćelija i/ili preživljavanjem, i/ili smanjenjem ekspresije VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta)); i/ili pri čemu pomenuta efikasna količina smanjuje preživljavanje ćelija tumora i/ili indukuje apoptozu ćelija tumora (posebno putem inhibicije PI3K/AKT i MAPK signalizacije).
Jedinjenja formule (I) / formule (II) kao što je definisano u izvođenjima 1) do 29) su takođe korisna u postupku modulacije imunog odgovora kod subjekta koji ima tumor, uključujući davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) / formule (II) [pri čemu naročito pomenuto davanje pomenute efikasne količine dovodi do farmakološki aktivne blokade EP2 receptora, ili EP4 receptora, ili i EP2 i EP4 receptora]; pri čemu pomenuta efikasna količina reaktivira imuni sistem u tumoru kod pomenutog subjekta; pri čemu pomenuta efikasna količina aktivira citotoksičnost i proizvodnju citokina prirodnih ćelija ubica i/ili citotoksičnih T-ćelija.
Osim toga, sve preferencije i podizvođenja naznačene za jedinjenja formule (II) (bilo za sama jedinjenja, njihove soli, kompozicije koje sadrže jedinjenja ili njihove soli, ili upotrebe jedinjenja ili njihovih soli, itd.) primenjuju se mutatis mutandis na jedinjenja formule (I).
Pripremanje jedinjenja formule (I) / formule (II):
Jedinjenja formule (I) / formule (II) mogu se pripremiti poznatim postupcima iz literature, postupcima datim u nastavku, postupcima datim u eksperimentalnom delu u nastavku ili analognim postupcima. Optimalni uslovi reakcije mogu varirati u zavisnosti od konkretnih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak iz ove oblasti rutinskim postupcima optimizacije. U nekim slučajevima redosled izvođenja sledećih reakcionih šema, i/ili reakcionih koraka, mogu se promeniti kako bi se olakšala reakcija ili da se izbegnu neželjeni produkti reakcije. U opštem nizu reakcija koji je naveden u nastavku, generičke grupe R<1>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>i Ar<1>su definisane za formulu (I) / formulu (II). Ostale skraćenice koje se ovde koriste su izričito definisane, ili su definisane u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima generičke grupe R<1>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>i Ar<1>mogu biti nekompatibilne sa ilustrovanim sklopomu donjim šemama i zato će zahtevati upotrebu zaštitnih grupa (PG). Upotreba zaštitnih grupa je dobro poznata u struci (videti na primer “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za potrebe ove diskusije, pretpostaviće se da takve zaštitne grupe kojesu potrebne, postoje. U nekim slučajevima krajnji proizvod se može dalje modifikovati, na primer, manipulacijom supstituenta kako bi se dobio novi krajnji proizvod. Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i reakcije unakrsnog spajanja katalizovane prelaznim metalima koje su opšte poznate stručnjacima iz ove oblasti tehnike. Dobijena jedinjenja se takođe mogu pretvoriti u soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, na način poznat per se.
Jedinjenja formule (I) / formule (II) ovog pronalaska mogu biti pripremljena prema opštem redosledu reakcija navedenom u nastavku.
Opšti sintetički put koji omogućava dobijanje jedinjenja formule (I) / formule (II) je predstavljen u šemii 1. Tako, prekursori A3 mogu biti dobijeni nukleofilnim aromatičnim supstitucijama između primarnih amina A1 i pirimidina A2 (pri čemu je X hlor, brom ili jod), u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA ili K2CO3, u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, DMF ili THF, na RT ili na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (I) mogu da se proizvedu preko Suzuki reakcija unakrsnog spajanja derivata pirimidin halogenida A3 sa borne kiseline ili estara boronata A4. Tipične Suzuki reakcije unakrsnog spajanja mogu se izvesti u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF i katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2ili Pd(OAc)2, u rastvaraču kao što je etanol, THF, voda,ili njihova smeša, obično na povišenim temperaturama. Borne kiseline ili estri boronata A4 se mogu dobiti iz komercijalnih izvora, ili sintetizovati postupcima opisanim u literaturi, ili postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti. Derivat borne kiseline može nastati reakcijom borilacije Miyaura, unakrsnim spajanjem bis(pinakolato)diborona sa aril halogenidima ili triflatima, u prisustvu baze kao što je kalijum acetat i katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2. Alternativno, derivat borne kiseline može nastati nizom litijacija/borilacija, tipično na niskim temperaturama, koristeći butillitijum ili ltijum diizopropilamid kao bazu, a tri-izopropilborat ili pinakolni estar izopropoksiborne kiseline, u rastvaraču kao što je dietil etar ili THF. U jednoj varijanti, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti preko nukleofilnih aromatičnih supstitucija između primarnih amina A1 i supstituisanih pirimidin halogenida A5, pri čemu je X hlor, brom ili jod (šema 1).
4
Šema 1. Opšta pripremanja jedinjenja formule (I); u šemi 1, X predstavlja Cl, Br ili J.
Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se sintetizovati reakcijom jedinjenja formule A1 sa jedinjenjem formule A5 pri čemu X predstavlja OH, u prisustvu sredstva za vezivanje kao što je (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), (benzotriazol-1-il-oksi)-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) ili heksahlorociklotrifosfazen, u prisustvu baze kao što je DBU, DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je THF, MeCN ili DMF, na niskim temperaturama, ili na RT ili na povišenim temperaturama.
Pripremanja potrebnih primarnih amina A1 su opisana u šemi 2. Aminoetilovana aromatična ili heteroaromatična jedinjenja B3 mogu se proizvesti preko Suzuki-Miyaura reakcija unakrsnog kuplovanja odgovarajućih aromatičnih ili heteroaromatičnih elektrofila B1 (bromidi, jodidi ili triflati) sa Boc-zaštićenim kalijum β-aminoetiltrifluoroboratima B2. Takve reakcije unakrsnog kuplovanja mogu se izvesti koristeći opisane uslove [Pd(dppf)Cl2ili kombinacijuPd(OAc)2i RuPhos kao katalitički sistem, Cs2CO3kao bazu, u smeši toluen/H2O, na povišenim temperaturama]. Odgovarajući primarni amini A1 mogu se dobiti nakon uklanjanja Boc zaštite od derivata B3, pod kiselim uslovima, i mogu se pretvoriti u jedinjenja formule (I) sa sintetičkim sekvencama opisanim u šemi 1. U jednoj varijanti predstavljenoj u šemi 2, primarni amini A1 se mogu pripremiti polazeći od karbonilnih prekursora B4 i nitro jedinjenja B5 preko Henrijeve reakcije (butilamin/sirćetna kiselina/molekularna sita/90°C) i naknadna redukcija proizvedenih nitroalkena B6 litijum aluminijum hidrid/THF/80°C).
Šema 2. Pripremanja supstituisanih β-aminoetil aromatičnih i heteroaromatičnih jedinjenja A1; u šemi 2, Y predstavlja Br, J ili OTf.
Specifično pripremanje β-aminoetil aromatičnih i heteroaromatičnih jedinjenja C9 koja poseduju dva orto supstituenta (R<1a>i R<1b>) je opisano u šemi 3. Derivati C9 mogu sintetizovati pristupom zasnovanim na usmerenoj metilaciji pomoću metoksimetil (MOM) grupe kao orto usmeravajuće grupe. MOM-zaštićenim derivatima (C2/C5) se može pristupiti iz odgovarajućih hidroksi-aromatičnih i heteroaromatičnih jedinjenja C1 i C4 (NaH/MeOCH2Cl/DMF) i mogu se strukturno selektivno konvertovati u odgovarajuće derivate C3 preko orto litijacije (n-BuLi/THF/-78°C) i kasnije zaustavljanjem sa odgovarajućim elektrofilnim reagensom. Metoksimetil grupa u C3 može se ukloniti pod blago kiselim uslovima da se dobiju derivati C6 koji se mogu konvertovati u odgovarajuće triflate C7 za naknadno spajanje sa Boc-zaštićenim kalijum β-aminoetiltrifluoroboratima B2. Bocdeprotekcija dobijenih proizvoda C8 može dati odgovarajuće primarne amine C9 koji se mogu pretvoriti u jedinjenja formule (I) prema opisanim sekvencama u šemi 1.
Supstituisani benzotiofeni koji odgovaraju jedinjenjima formule (I) mogu se pripremiti prema sintetičkom putu opisanom u šemi 4. Orto-fluorobenzaldehidi ili orto-hlorobenzaldehidi D1 mogu se podvrgnuti aromatičnoj nuklearnoj supstituciji tretmanom sa metil tioglikolatom D2 u prisustvu baze (K2CO3/DMF), i derivati benzotiofena D3 mogu nastati iz naknadnog zatvaranja prstena na povišenim temperaturama. Alkalna hidroliza estarske funkcionalne grupe u D3 nakon čega sledi bakrom posredovana dekarboksilacija nastale benzotiofen-2-karboksilne kiseline (CuO/DMF/140°C) može obezbediti derivate D4. Sledeća Suzuki-Miyaura aminoetilacija bromobenzotiofena D4 pomoću Boc-zaštićenih kalijum β-aminoetiltrifluoroborata B2 može obezbediti derivate D5 koji se mogu pretvoriti u primarne amine D6 nakon uklanjanjaBoc zaštite pod kiselim uslovima. Konačno, ciljani proizvodi D7 koji odgovaraju jedinjenjima formule (I) mogu se dobiti sekvencama opisanim u šemi 1.
Šema 3. Pripremanje supstituisanih β-aminoetil aromatičnih i heteroaromatičnih jedinjenja C9 koji poseduju ortosupstituente R<1a>i R<1b>; u šemi 3, supstituenti R<1a>i R<1b>su kao što je definisano za supstituent R<1>.
Šema 4. Pripremanje supstituisanih benzotiofena D7 koja odgovaraju jedinjenjima formule (I); u šemi 4, Z predstavlja F ili Cl.
Supstituisani benzofurani koji odgovaraju jedinjenjima formule (I) mogu se pripremiti prema sintetičkom putu prikazanom u šemi 5. Orto-hidroksibenzaldehidi E1 e mogu pretvoriti u odgovarajuće fenoksisirćetne kiseline E3 preko O-alkilacije sa etil bromoacetatom E2 nakon čega sledi saponifikacija estarske funkcionalne grupe. Naknadnim zagrevanjem nastalih karboksilnih kiselina E3 sa natrijum acetatom u anhidirdu sirćetne može dati supstituisane benzofurane E4. Suzuki-Miyaura aminoetilacijom bromobenzofurana E4 pomoću Boc-zaštićenih kalijum β-aminoetiltrifluoroborata B2 mogu se zatim obezbediti derivati E5 koji se mogu pretvoriti u primarne amine E6 nakon uklanjanja Boczaštite pod kiselim uslovima. Ciljani proizvodi E7 koji odgovaraju jedinjenjima formule (I) mogu se konačno dobiti iz E6 sa pripremanjem opisanim u šemi 1.
Šema 5. Pripremanje supstituisanih benzofurana E7 koji odgovaraju jedinjenjima formule (I).
Sledeći primeri su obetbeđeni za ilustraciju pronalaska. Ovi primeri su samo ilustrativni i ne bi trebalo da se tumače kao ograničavanje pronalaska na bilo koji način.
Eksperimentalni deo
I. Hemija
Sve temperature su navedene u °C. Komercijalno dostupni polazni materijali su korišćeni kako su primljeni bez daljeg prečišćavanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, sve reakcije su izvedene u staklenom posuđu osušenom u sušnici pod atmosferom azota. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na koloni od silikagela ili preparativnom HPLC. Jedinjenja opisana u pronalasku su karakterisana LC-MS podacima (vreme zadržavanja tRje dato u min;molekularna masa dobijena iz masenog spektra je data u g/mol) koristeći dole navedene uslove. U slučajevima kada se jedinjenja iz ovog pronalaska pojavljuju kao smeša konformacionih izomera, posebno vidljivih u njihovim LC-MS spektrima,dato je vreme zadržavanja najobilnijeg konformera. U nekim slučajevima jedinjenja se nakon prečišćavanja izoluju u obliku odgovarajuće amonijumove soli (*1), ili odgovarajuće soli mravlje kiseline (*2); takva jedinjenja su označena prema tome.
analitička LC-MS oprema:
HPLC pumpa: pumpa sa binarnim gradijentom, Agilent G4220A ili ekvivalent
Autosempler: Gilson LH215 (sa injektorom Gilson 845z) ili ekvivalent
Odeljak za kolone: Dionex TCC-3000RS ili ekvivalent
Uređaj za degaziranje: Dionex SRD-3200 ili ekvivalent
Make-up pumpa: Dionex HPG-3200SD ili ekvivalent
DAD detektor: Agilent G4212A ili ekvivalent
MS detektor: Jednostruki kvadrupolarni maseni analizator, Thermo Finnigan MSQPlus ili ekvivalent
ELS detektor: Sedere SEDEX 90 ili ekvivalent
LC-MS sa kiselim uslovima
Metoda A: Kolona: Zorbax SB-aq (3,5 μm, 4,6 x 50 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0,04% TFA [eluent B]. Gradijent: 95% B → 5% B tokom 1,5 min (protok: 4,5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Metoda B: Kolona: Zorbax RRHD SB-aq (1,8 μm, 2,1 x 50 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0,04% TFA [eluent B]. Gradijent: 95% B → 5% B tokom 2,0 min (protok: 0,8 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Metoda C: Kolona: Waters XBridge C18 (2,5 μm, 4,6 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0,04% TFA [eluent B]. Gradijent: 95% B → 5% B tokom 1,5 min (protok: 4,5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Metoda D: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detektor, DAD: Acquity UPLC PDA Detektor, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Kolona ACQUITY UPLC CSH C18 1,7um 2,1x50 mm od Waters, termostatirana u Acquity UPLC Kolona Manager na 60°C. Eluenti: A: H2O 0,05% mravlja kiselina; B: MeCN 0,045% mravlja kiselina. Metoda: Gradijent: 2% B 98% B tokom 2,0 min. Protok: 1,0 mL/min. Detekcija: UV 214nm i ELSD, i MS, tRje dat u min.
LC-MS sa baznim uslovima
Metoda E: Kolona: Waters BEH C18(3,0 x 50mm, 2,5 μm). Eluenti: A: voda/NH3[c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, Metoda: 5%B do 95%B u 2min, Protok 1,6ml/min, Detekcija UV: 214nm.
Preparativna HPLC oprema:
Gilson 333/334 HPLC pumpa opremljena sa Gilson LH215, Dionex SRD-3200 uređaj za degaziranje,
Dionex ISO-3100A make-up pumpa, Dionex DAD-3000 DAD detektor, Jednostruki kvadrupolarni maseni analizator MS detektor, Thermo Finnigan MSQ Plus, MRA100-000 razdelnik protoka, Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS detektor
Preparativna HPLC sa baznim uslovima
Kolona: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0,5% NH4OH (25% aq.) [eluent B]; Gradijent videti tabelu 1 (protok: 75 mL/min), početni procenat eluenta A (x) je određen u zavisnosti od polarnosti jedinjenja za prečišćavanje. Detekcija: UV/Vis MS
Tabela 1
Preparativna HPLC sa kiselim uslovima
Kolona: Waters Atlantis T3 (10 μm, 75 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0,5% HCO2H [eluent B]; Gradijent videti tabelu 2 (protok: 75 mL/min), početni procenat eluenta A (x) je određen u zavisnosti od polarnosti jedinjenja za prečišćavanje. Detekcija: UV/Vis MS
Tabela 2
Skraćenice (kako se koristi prethodno i u daljem tekstu):
AcOH sirćetna kiselina
anh. ahidrovani
aq. vodeni
atm atmosfera
Boc terc-butoksikarbonil
BOP (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat BuLi n-butillitijum
d dani
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCM dihlormetan
DIBAL/DIBAL-H diizobutilaluminijum hdrid
DIPEA diizopropil-etilamin, Hunigova baza
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
Et etil
Et2O dietiletar
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Ex. primer
FC fleš hromatografija na silikagelu
h sat(i)
HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
hept heptan(i)
HCl hlorovodonična kiselina ili hlorovodonik
HOBT 1-hidroksibenzotriazol
HPLC visoko efikasna tečna hromatografija
H2SO4sumporna kiselina
HV uslovi visokog vakuuma
<i>Bu izobutil
<i>Pr izopropil
LAH litijum aluminijum hidrid
LC-MS tečna hromatografija – masena spektrometrija
Lit. literatura
1
M mol/l
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MgSO4magnezijum sulfat
mL mililitar
min minut(i)
MOM metoksimetil
MW mikrotalas
NaHCO3natrijum hidrogenkarbonat
NaOH natrijum hidroksid
NMP N-metil-2-pirolidon
<n>Pr n-propil
OAc acetat
Pd(OAc)2paladijum(II) acetat
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
PdCl2(PPh3)2bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
Pd(dppf)Cl2[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlorpaladijum (II) kompleks
sa dihlormetanom
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
Ph fenil
PPh3trifenil fosfin
prep. preparativno
PTFE politetrafluoroetilen
PyBOP (benzotriazol-1-il-oksi)-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat rac racemski
RM reakciona smeša
RT sobna temperatura
RuPhos 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil
s sekund(e)
zas. zasićen (ako nije drugačije naznačeno: zas. aq.)
Selectfluor 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat) tBu terc-butil = tercijarni butil
TEA trietilamin
Tf trifluorometansulfonil
2
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
TMEDA N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin
tosyl p-toluen-sulfonil
tRvreme zadržavanja
triflate trifluorometansulfonat
Ksantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
A- Pripremanje prekursora i intermedijera
A.1. Sinteza derivata pirimidin halogenida formule (A3)
A.1.1. 6-hloro-N-(2-(3-etoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(3-etoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorida (560 mg, 2,16 mmol) u 2-propanolu (22 mL) na RT se dodaju TEA (1,05 mL, 7,54 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (398 mg, 2,67 mmol). RM se refluksuje (90°C), pod azotom, tokom 1,5h a zatim se ostavi da se ohladi na RT. Dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše preko anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(3-etoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin kao prljavo belu čvrstu supstancu (570 mg, 80%). LC-MS A: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 328.09.
A.1.1.1. 2-(3-etoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(3-etoksinaftalen-2-il)etil)karbamata (680 mg, 2,16 mmol) u DCM (20 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (4,30 mL, 17.20 mmol) i RM se meša preko noći na RT. RM se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(3-etoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bledo žutu čvrstu supstancu (560 mg, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,62 min; [M+H]<+>= 216.16.
A.1.1.2. Terc-butil (2-(3-etoksinaftalen-2-il)etil)karbamat
Smeša 2-bromo-3-etoksinaftalena (682 mg, 2,66 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (751 mg, 2,99 mmol) i cezijum karbonata (2.658 g, 8,15 mmol) u toluenu (15 mL) i vodi (5 mL) se degazira tri puta. Paladijum(II) acetat (30,6 mg, 0,13 mmol) i RuPhos (134 mg, 0,27 mmol) se zatim dodaju i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT. Dodaje se voda i RM se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše preko anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje tercbutil (2-(3-etoksinaftalen-2-il)etil)karbamat kao prljavo belu čvrstu supstancu (680 mg, 81%). LC-MS A: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 316.19.
A.1.1.3. 2-bromo-3-etoksinaftalen
Rastvor 3-bromonaftalen-2-ola (600 mg, 2,66 mmol) u anh. DMF (14 mL) se tretira na RT sa cezijum karbonatom (868 mg, 2,66 mmol) i jodoetanom (0,235 mL, 2,92 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1,25h. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu dva puta sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-bromo-3-etoksinaftalen kao bezbojnu čvrstu supstancu (682 mg, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.1.2. 6-hloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 298.08.
A.1.2.1. 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 186.21.
A.1.2.2. Terc-butil (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat
Smeša 2-bromo-1-metilnaftalena (1,000 g, 4,52 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (1,147 g, 4,56 mmol) i cezijum karbonata (4,421 g, 13,56 mmol) u toluenu (30 mL) i vodi (10 mL) se degazira tri puta. Pd(dppf)Cl2(185 mg, 0,22 mmol) se zatim dodaje i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT. Dodaje se voda i RM se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 7/3) daje terc-butil (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat kao bledo žutu čvrstu supstancu (933 mg, 72%). LC-MS A: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.1.3. 6-hloro-N-(2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 302.23.
A.1.3.1. 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 190.22.
A.1.3.2. Terc-butil (2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 8-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.1.3.3. 8-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Rastvor 8-fluoronaftalen-2-ola (640 mg, 3,87 mmol) i TEA (1,40 mL, 10,04 mmol) u anh. DCM (38 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (1,678 g, 4,65 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje
4
pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 8-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat kao žuto ulje (1,33 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.4. 6-hloro-N-(2-(3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-metoksinaftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 314.08.
A.1.4.1. 2-(3-metoksinaftalen-2-il)etan-1-amin
U rastvor 3-metoksi-2-naftaldehida (2,00 g, 10,74 mmol) u nitrometanu (20 mL) dodaju se sukcesivno 4Å molekularna sita (100 mg), butilamin (0,126 mL, 1,27 mmol) i sirćetna kiselina (0,125 mL, 2,18 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 30 min. RM se zatim procedi i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/DCM = 1/1) daje 2-metoksi-3-(2-nitrovinil)naftalen kao žutu čvrstu supstancu (1,49 g, 61%). LC-MS A: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
U ohlađen (0°C) rastvor 2-metoksi-3-(2-nitrovinil)naftalena (1,49 g, 6,49 mmol) u anh. THF (10 mL) dodaje se u kapima rastvor litijum aluminijum hidrida (2 M u THF, 11,4 mL, 22,8 mmol). Smeša se zatim zagreva na refluksu (80°C), pod azotom, tokom 15 min. Ohlađena (0°C) RM se sukcesivno tretira sa vodom (0,9 mL), 15% aq. NaOH (0,9 mL), i vodom (2.6 mL). Dobijena heterogena smeša se zatim procedi a izdvojena čvrsta supstanca se opere sa Et2O. Slojevi filtrata se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(3-metoksinaftalen-2-il)etan-1-amin kao žuto ulje (1,30 g, 99%). LC-MS A: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 202.20.
A.1.5. 6-hloro-N-(2-(naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(naftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 283.93.
A.1.5.1. 2-(Naftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 2-naftaldehid. LC-MS A: tR= 0,55 min; [M+H]<+>= 172.12.
A.1.6. 6-hloro-N-(2-(3-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 298.11.
A.1.6.1. 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 3-metil-2-naftaldehid. LC-MS A: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 186.28.
A.1.6.2. 3-metil-2-naftaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 2-bromo-3-metilnaftalena (733 mg, 3,31 mmol) u anh. THF (44 mL) dodaje se rastvor BuLi (1.6 M u heksanima, 2,10 mL, 3,36 mmol) i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 2 min. Rastvor anh. DMF (363 mg, 4.97 mmol) u anh. THF (3 mL) se zatim dodaje u prethodnu smešu i mešanje na -78°C se nastavlja tokom 45 min. RM se zatim tretira kap po kap sa zas. aq. NH4Cl (10 mL) i ostavlja se da se zagreje do RT. Voda (40 mL) i Et2O (100 mL) se zatim dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa Et2O i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/DCM = 1/1) daje 3-metil-2-naftaldehid kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,42 g, 74%). LC-MS A: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.7. 6-hloro-N-(2-(1-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 302.04.
A.1.7.1. 2-(1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,56 min; [M+H]<+>= 190.16.
A.1.7.2. Terc-butil (2-(1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 2-bromo-1-fluoronaftalen. LC-MS A: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
A.1.8. 6-hloro-N-(2-(3-(difluorometoksi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-(difluorometoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 350.11.
A.1.8.1. 2-(3-(difluorometoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-(difluorometoksi)naftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 238.17.
A.1.8.2. Terc-butil (2-(3-(difluorometoksi)naftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 2-bromo-3-(difluorometoksi)naftalen. LC-MS A: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.1.8.3. 2-bromo-3-(difluorometoksi)naftalen
U ohlađen (0°C) rastvor 3-bromonaftalen-2-ola (515 mg, 2,29 mmol) u MeCN (13 mL) i vodi (13 mL) dodaje se kalijum hidroksid (2,56 g, 45,62 mmol). Smeša se meša na RT tokom 30 min, a zatim se ohladi na -78°C. Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,24 g, 4,57 mmol) se dodaje u jednoj porciji u ohlađenu smešu i mešanje se nastavlja na RT preko noći. Et2O se doda, slojevi se razdvoje i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se sukcesivno ispiru sa 1 M aq. NaOH, vodom i rastvorom soli a zatim se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/7) daje 2-bromo-3-(difluorometoksi)naftalen kao bledo žuto ulje (432 mg, 69%). LC-MS A: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
A.1.9. 6-hloro-N-(2-(3-hloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-hloronaftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 317.99.
A.1.9.1. 2-(3-hloronaftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 3-hloro-2-naftaldehid. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 206.27.
A.1.9.2. 3-hloro-2-naftaldehid
U ohlađenu (0°C) suspenziju piridinijum hlorohromata (906 mg, 4,20 mmol) u DCM (10 mL) dodaje se rastvor (3-hloronaftalen-2-il)metanola (540 mg, 2,80 mmol) u DCM (25 mL). Dobijena crna suspenzija se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim na RT preko noći. RM se zatim procedi preko celita i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (DCM) daje 3-hloro-2-naftaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu (504 mg, 94%). LC-MS A: tR= 0,89 min; nema jonizacije.
A.1.9.3. (3-hloronaftalen-2-il)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 3-hloro-2-naftoata (660 mg, 2,99 mmol) u anh. toluenu (20 mL) dodaje se u kapima rastvor DIBAL-H (1 M u toluenu, 9,0 mL, 9,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 30 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (8 mL) i sa 1 N aq. NaOH (16 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT, EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući (3-hloronaftalen-2-il)metanol kao bledo ružičastu čvrstu supstancu (540 mg, 94%). LC-MS A: tR= 0,79 min; nema jonizacije.
A.1.9.4. Metil 3-hloro-2-naftoat
U rastvor 3-hloro-2-naftoinske kiseline (770 mg, 3,18 mmol) u anh. DMF (18 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (1,457 g, 4,47 mmol) i jodometan (0,469 mL, 7,46 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 30 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 3-hloro-2-naftoat kao narandžastu čvrstu supstancu (660 mg, 94%). LC-MS A: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 221.20.
A.1.9.5. 3-hloro-2-naftoinska kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 3-amino-2-naftoinske kiseline (700 mg, 3,18 mmol) u MeCN (16 mL), vode (8 mL) i 12 M aq. HCl (2,15 mL) dodaje se u kapima rastvor natrijum nitrita (241 mg, 3,50 mmol) u vodi (2,5 mL). RM se dalje meša na 0°C tokom 1h i rastvor bakar(I) horida (1,888 g, 19,10 mmol) u 2 M aq. HCl (5 mL) zatim se dodaje u kapima u ohlađenu smešu. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 10 min i smeša se zatim zagreva na 50°C u toku 45 min. Dobijeni RM se zatim ostavi da se ohladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 3-hloro-2-naftoinsku kiselinu kao braon čvrstu supstancu (770 mg, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,77 min; nema jonizacije.
A.1.10. 6-hloro-N-(2-(3-izopropoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-izopropoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 342.16.
A.1.10.1. 2-(3-izopropoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-izopropoksinaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,68 min; [M+H]<+>= 230.20.
A.1.10.2. Terc-butil (2-(3-izopropoksinaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 2-bromo-3-izopropoksinaftalen. LC-MS A: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 330.19.
A.1.10.3. 2-bromo-3-izopropoksinaftalen
U rastvor 3-bromonaftalen-2-ola (600 mg, 2,66 mmol) u anh. DMF (14 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (954 mg, 2,93 mmol) i 2-jodopropan (0,292 mL, 2,93 mmol) i RM se zagreva na 60°C u toku 6h. RM se ostavi da se ohladi na RT, voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-bromo-3-izopropoksinaftalen kao narandžasto ulje (749 mg, kvantitativno). LC-MS A: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.1.11. 6-hloro-N-(2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 3-(2-aminoetil)-N-metilnaftalen-2-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 313.18.
A.1.11.1. 3-(2-aminoetil)-N-metilnaftalen-2-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 201.17.
A.1.11.2. Terc-butil (2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-jodo-N-metilnaftalen-2-amin. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 301.22.
A.1.11.3. 3-jodo-N-metilnaftalen-2-amin
U rastvor 3-jodonaftalen-2-amina (800 mg, 2,97 mmol) u anh. DMF (4 mL) na RT se dodaju kalijum karbonat (616 mg, 4,46 mmol) i jodometan (0,374 mL, 5,95 mmol) i RM se meša na RT u toku 5.5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 3-jodo-N-metilnaftalen-2-amin kao žuto ulje. LC-MS B: tR= 1,04 min;
[M+H]<+>= 284.05.
A.1.12. 6-hloro-N-(2-(1-hloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-hloronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 317.99.
A.1.12.1. 2-(1-hloronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-hloronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 206.13.
A.1.12.2. Terc-butil (2-(1-hloronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 2-bromo-1-hloronaftalen. LC-MS A: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.13. 6-hloro-N-(2-(3-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 1,20 min; [M+H]<+>= 464.16.
A.1.13.1. 2-(3-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći intermedijer A.1.13.2. LC-MS A: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 352.17.
A.1.13.2. Pripremanje intermedijera A.1.13.2.
U rastvor intermedijera A.1.13.3. (412 mg, 0,79 mmol) u TEA (7 mL) dodaju se sukcesivno bakar(I) jodid (21 mg, 0,11 mmol) i PdCl2(PPh3)2(28 mg, 0,039 mmol). Smeša se zatim degazira sa azotom i dodaje se (triizopropilsilil)acetilen (0,356 mL, 1,59 mmol). RM se zagreva na 50°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim procedi preko celita i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje intermedijer A.1.13.2. kao braon ulje (361 mg, 83%). LC-MS A: tR= 1,27 min; nema jonizacije.
A.1.13.3. Pripremanje intermedijera A.1.13.3.
Rastvor intermedijera A.1.13.4. (390 mg, 1,01 mmol) i TEA (0,365 mL, 2,62 mmol) u anh. DCM (10 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (617 mg, 1,71 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje intermedijer A.1.13.3. kao bezbojnu čvrstu supstancu (411 mg, 79%). LC-MS A: tR= 1,12 min; nema jonizacije.
A.1.13.4. Pripremanje intermedijera A.1.13.4.
Suspenzija intermedijera A.1.13.5. (528 mg, 1,08 mmol) u MeOH (11 mL) se tretira na RT sa 2,8 M aq. NaOH (3,85 mL, 10,78 mmol) i RM se zagreva na 55°C u toku 20 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT a MeOH se uklanja pod smanjenim pritiskom. Zas. aq. NH4Cl se dodaje, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući intermedijer A.1.13.4. kao prljavo belu čvrstu supstancu (390 mg, 93%). LC-MS A: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.13.5. Pripremanje intermedijera A.1.13.5.
Rastvor intermedijera A.1.13.6. (456 mg, 1,18 mmol) u MeCN (12 mL) se tretira na RT sa di-terc-butil dikarbonatom (337 mg, 1,53 mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (14 mg, 0,11 mmol), i RM se zagreva na 60°C tokom 1,5h. Zatim se vrši drugo dodavanje di-terc-butil dikarbonata (128 mg, 0,58 mmol) i zagrevanje na 60°C se nastavlja tokom 30 min. RM se ostavi da se ohladi na RT, zas. aq. NH4Cl se dodaje, i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje intermedijer A.1.13.5. kao bezbojno ulje (528 mg, 92%). LC-MS A: tR= 1,11 min; nema jonizacije.
A.1.13.6. Terc-butil (2-(3-((terc-butoksikarbonil)oksi)naftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-bromonaftalen-2-il tercbutil karbonat. LC-MS A: tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 388.30.
A.1.13.7. 3-bromonaftalen-2-il terc-butil karbonat
Rastvor 3-bromonaftalen-2-ola (410 mg, 1.82 mmol) u MeCN (18 mL) se tretira na RT sa di-terc-butil dikarbonatom (521 mg, 2,37 mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (22 mg, 0,18 mmol). RM se zatim zagreva na 50°C u toku 45 min. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se zas. aq. NH4Cl, i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 3-bromonaftalen-2-il terc-butil karbonat kao bezbojnu čvrstu supstancu (643 mg, kvantitativno). LC-MS A: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
1
A.1.14. 3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-2-naftonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 3-(2-aminoetil)-2-naftonitril hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 309.06.
A.1.14.1. 3-(2-aminoetil)-2-naftonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći intermedijer A.1.14.2. (sa R = H, Boc). LC-MS A: tR= 0,56 min; [M+H]<+>= 197.22.
A.1.14.2. Pripremanje intermedijera A.1.14.2.
U rastvor intermedijera A.1.14.3. (500 mg, 1.11 mmol) u anh. DMF (6 mL) dodaju se sukcesivno cink cijanid (160 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)3(52 mg, 0,055 mmol), ksantfos (66 mg, 0,11 mmol) i TMEDA (33 μL, 0,22 mmol). RM se zagreva na 140°C u toku 20 min. RM se ostavi da se ohladi na RT a se zatim procedi preko celita. Voda i Et2O se dodaju, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 85/15) daje intermedijer A.1.14.2. (R = Boc) kao bledo žutu čvrstu supstancu (211 mg, 48%). LC-MS A: tR= 1,05 min; nema jonizacije. Intermedijer A.1.14.2. (R = H) je takođe izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca (81 mg). LC-MS A: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.1.14.3. Pripremanje intermedijera A.1.14.3.
Rastvor terc-butil (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)karbamata (1.52 g, 4,34 mmol) u MeCN (20 mL) se tretira na RT sa di-terc-butil dikarbonatom (1,24 g, 5,64 mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (54 mg, 0,43 mmol). RM se zatim zagreva na 50°C tokom 15h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se zas. aq. NH4Cl, i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i
1 1
koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje intermedijer A.1.14.3. kao narandžasto ulje (1,64 g, 84%). LC-MS A: tR= 1,11 min; nema jonizacije.
A.1.14.4. Terc-butil (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)karbamat
Ohlađen (0°C) rastvor 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-1-amina (1,85 g, 7,41 mmol) i DIPEA (2,54 mL, 14,80 mmol) u DCM (25 mL) se tretia sa rastvorom di-terc-butil dikarbonata (1,94 g, 8,89 mmol) u DCM (10 mL). RM se dalje meša na 0°C tokom 15 min a zatim na RT tokom 15h. Dodaje se voda i slojevi se odvajaju. Organski sloj se zatim ispire sa rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/2) daje terc-butil (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)karbamat kao narandžastu čvrstu supstancu (1,72 g, 66%). LC-MS A: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.14.5. 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-1-amin
95% H2SO4(0,47 mL) dodaje se u kapima u ohlađen (-10°C) rastvor LAH (2 M u THF, 17.20 mL, 34,40 mmol) i smeša se meša na -10°C u toku 20 min. Rastvor 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftalena (2,14 g, 7,69 mmol) u anh. THF (25 mL) zatim se dodaje u kapima i mešanje se nastavlja na -10°C u toku 25 min a zatim na RT tokom 30 min. RM se ohladi na 0°C i tretira sukcesivno sa 2-propanolom (17 mL) i sa 2,8 M aq. NaOH (3,4 mL). Dobijena suspenzija se zatim procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-1-amin kao braon gel (1,73 g, 90%). LC-MS A: tR= 0,61 min; [M+H]<+>= 250.11.
A.1.14.6. 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftalen
U rastvor 3-bromo-2-naftaldehida (1,95 g, 6,91 mmol) u nitrometanu (14 mL) dodaju se sukcesivno 4Å molekularna sita (266 mg), butilamin (81 μL, 0.81 mmol) i sirćetna kiselina (80 μL, 1,41 mmol). RM se zagreva na 90°C u toku 20 min. RM se zatim procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftalen kao žutu čvrstu supstancu (2,14 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.14.7. 3-bromo-2-naftaldehid
U ohlađen (-20°C) rastvor 2,3-dibromonaftalena (3,12 g, 10,70 mmol) u anh. THF (45 mL) dodaje se u kapima rastvorkompleksa izopropilmagnezijum horid litijum horida (1,3 M u THF, 12,40 mL, 16,12 mmol) i RM se dalje meša na -20°C, pod azotom, tokom 30 min. Anh. DMF (4,12 mL, 53,57 mmol) zatim se dodaje u kapima i mešanje na -20°C se nastavlja tokom 30 min. RM se sukcesivno tretira sa vodom (35 mL) i 12 M aq. HCl (4,7 mL) i ostavlja se da se zagreje do RT. Dodaje se Et2O, slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 3-bromo-2-naftaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu (1,50 g, 60%). LC-MS A: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
A.1.15. 6-hloro-N-(2-(1-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 1,21 min; [M+H]<+>= 464.16.
1 2
A.1.15.1. 2-(1-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 352.16.
A.1.15.2. Terc-butil (2-(1-((triizopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.13.2. koristeći terc-butil (2-(1-jodonaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 1,20 min; [M+H]<+>= 452.23.
A.1.15.3. Terc-butil (2-(1-jodonaftalen-2-il)etil)karbamat
U smešu terc-butil (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)karbamata (500 mg, 1,43 mmol) i trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (22 μL, 0,14 mmol) u dioksanu (2 mL) na RT se dodaju bakar(I) jodid (14 mg, 0,07 mmol) i natrijum jodid (432 mg, 2,86 mmol). RM se refluksuje (110°C) u toku 3 dana. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT, dodaju se voda i DCM, i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje terc-butil (2-(1-jodonaftalen-2-il)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (330 mg, 58%). LC-MS A: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.1.15.4. Terc-butil (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.14.4. koristeći 2-(1-bromonaftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.15.5. 2-(1-bromonaftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.14.5. koristeći 1-bromo-2-(2-nitrovinil)naftalen. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 250.14.
A.1.15.6. 1-bromo-2-(2-nitrovinil)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.14.6. koristeći 1-bromo-2-naftaldehid. LC-MS A: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.16. 2-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1-naftonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2-aminoetil)-1-naftonitril hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 309.06.
A.1.16.1. 2-(2-aminoetil)-1-naftonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-cijanonaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,56 min; [M+H]<+>= 197.20.
A.1.16.2. Terc-butil (2-(1-cijanonaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.14.2. koristeći terc-butil (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)karbamat (pripremanje je opisano u A.1.15.4.). LC-MS A: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
1
A.1.17. N-(2-(1-aminonaftalen-2-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2-aminoetil)naftalen-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 299.08.
A.1.17.1. 2-(2-aminoetil)naftalen-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-aminonaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 187.29.
A.1.17.2. Terc-butil (2-(1-aminonaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 2-bromonaftalen-1-amin. LC-MS A: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 287.18.
A.1.18. 6-hloro-N-(2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-vinilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 310.09.
A.1.18.1. 2-(1-vinilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,62 min; [M+H]<+>= 198.22.
A.1.18.2. Terc-butil (2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)karbamat
Suspenzija terc-butil (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)karbamata (800 mg, 2,28 mmol; pripremanje je opisano u A.1.15.4.), kompleks 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6trioksatriborinan piridina (289 mg, 1,14 mmol) i 2 M aq. K2CO3(2,28 mL, 4.56 mmol) u dioksanu (22 mL) se degazira sa azotom. Dodaje se Pd(PPh3)4(135 mg, 0,11 mmol) i smeša se degazira ponovo sa azotom. RM se zatim zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa DCM i dodaje se zas. aq. NaHCO3. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje tercbutil (2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)karbamat kao žuto ulje (582 mg, 86%). LC-MS A: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.19. 6-hloro-N-(2-(3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 328.17.
A.1.19.1. 2-(3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,65 min; [M+H]<+>= 216.30.
A.1.19.2. Terc-butil (2-(3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 316.26.
1 4
A.1.19.3. 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Rastvor 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-ola (802 mg, 4,26 mmol) i TEA (1,54 mL, 11,10 mmol) u anh. DCM (42 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (2,587 g, 7,24 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (1,09 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,13 min; nema jonizacije.
A.1.19.4. 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-ol
Smeša 3-metoksi-2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalena (1,127 g, 4,85 mmol) u MeOH (9 mL) i DCM (9 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (0,80 mL; 9,60 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptana /EtOAc = 3/7) daje 3-metoksi-1-metilnaftalen-2-ol kao bezbojnu čvrstu supstancu (802 mg, 88%). LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.19.5. 3-metoksi-2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalen
Smeša 1-bromo-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalena (1,50 g, 5,05 mmol) i Cs2CO3(4,984 g, 15,10 mmol) u DMF (20 mL) se degazira sa azotom. Zatim se dodaju Pd(PPh3)4(583 mg, 0,50 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6trioksatriborinan (659 mg, 5,25 mmol) i smeša se degazira ponovo sa azotom. RM se zatim zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, i razblaži sa Et2O i vodom. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 3-metoksi-2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalen kao bezbojno ulje (950 mg, 81%). LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 233.31.
A.1.19.6. 1-bromo-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen
Ohlađen (0°C) rastvor 1-bromo-3-metoksinaftalen-2-ola (3,00 g, 11,30 mmol) u anh. DMF (50 mL) se tretira u porcijama sa natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 540 mg, 13,50 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. U dobijenu ohlađenu (0°C) smešu zatim se dodaje hlorometil metil etar (1,71 mL, 22,50 mmol) i mešanje na RT se nastavlja tokom 1,5h. Dodaju se voda i Et2O i slojevi se izdvajaju. Organski sloj se sukcesivno ispire sa vodom i rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 1-bromo-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen kao bezbojno ulje (3,29 g, 98%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.1.20. 6-hloro-N-(2-(1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,07 min; [M+H]<+>= 332.16.
1
A.1.20.1. 2-(1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,64 min; [M+H]<+>= 220.28.
A.1.20.2. Terc-butil (2-(1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 320.18.
A.1.20.3. 1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Rastvor 1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-ola (740 mg, 3,85 mmol) i TEA (1,40 mL, 10,00 mmol) u anh. DCM (38 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (1,667 g, 4,62 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (1,02 g, 82%). LC-MS B: tR= 1,13 min; nema jonizacije.
A.1.20.4. 1-fluoro-3-metoksinaftalen-2-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 1-fluoro-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 0,84 min; nema jonizacije.
A.1.20.5. 1-fluoro-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen
U ohlađen (-78°C) rastvor 1-bromo-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalena (1,78 g, 5,99 mmol) u anh. Et2O (60 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 11,30 mL, 18,08 mmol) i RM se ostavi da se zagreje na 0°C a zatim se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 1h. Rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (5,842 g, 18,00 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima u prethodnu smešu i mešanje je zatim nastavljeno na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim tretira u kapima sa vodom i ostavlja se da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 1-fluoro-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen kao žutu čvrstu supstancu (1,23 g, 87%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 237.11.
A.1.20.6. 1-bromo-3-metoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 1-bromo-3-metoksinaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.1.21. 3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-metil-2-naftonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 3-(2-aminoetil)-4-metil-2-naftonitril hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 323.12.
A.1.21.1. 3-(2-Aminoetil)-4-metil-2-naftonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-cijano-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,61 min; [M+H]<+>= 211.28.
1
A.1.21.2. Terc-butil (2-(3-cijano-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-cijano-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 311.28.
A.1.21.3. 3-cijano-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.20.3. koristeći 3-hidroksi-4-metil-2-naftonitril. LC-MS B: tR= 1,10 min; nema jonizacije.
A.1.21.4. 3-hidroksi-4-metil-2-naftonitril
U rastvor 3-bromo-1-metilnaftalen-2-ola (2,28 g, 9,62 mmol) u anh. DMF (60 mL) dodaju se sukcesivno cink cijanid (1,383 g, 11,50 mmol), Pd2(dba)3(454 mg, 0,48 mmol), ksantfos (574 mg, 0,96 mmol) i TMEDA (291 μL, 1,92 mmol). RM se zagreva na 140°C u toku 20 min. RM se ostavi da se ohladi na RT a zatim se procedi preko celita. Voda i Et2O se dodaju, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 3-hidroksi-4-metil-2-naftonitril kao žutu čvrstu supstancu (1,54 g, 87%). LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.21.5. 3-bromo-2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalen
U ohlađen (0°C) rastvor 2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalena (3,06 g, 15,10 mmol) u anh. Et2O (168 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 18,90 mL, 30,24 mmol) i RM se ostavlja da se zagreje do RT a zatim se dalje meša na RT, pod azotom, u toku 2h. Komercijalno dostupan 1,2-dibromoetan (5,27 mL, 60,50 mmol) dodaje se u kapima u prethodnu smešu i mešanje je zatim nastavljeno na RT tokom 1,5h. Ohlađena (0°C) RM se zatim tretira u kapima sa zas. aq. NH4Cl i ostavlja se da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 3-bromo-2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalen kao žuto ulje (3,36 g, 79%). LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 281.03.
A.1.21.6. 2-(metoksimetoksi)-1-metilnaftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 1-metilnaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 203.18.
A.1.22. 3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-fluoro-2-naftonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 3-(2-aminoetil)-4-fluoro-2-naftonitril hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 327.09.
A.1.22.1. 3-(2-aminoetil)-4-fluoro-2-naftonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-cijano-1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 215.27.
1
A.1.22.2. Terc-butil (2-(3-cijano-1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-cijano-1-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 315.22.
A.1.22.3. 3-cijano-1-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.3. koristeći 4-fluoro-3-hidroksi-2-naftonitril. LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.22.4. 4-fluoro-3-hidroksi-2-naftonitril
U rastvor 4-fluoro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehida (1,15 g, 4,91 mmol) u anh. piridinu (1,66 mL, 20,50 mmol) dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (383 mg, 5,45 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h. RM se zagreva na 80°C, a anhidrid sirćetne (0,89 mL, 9,42 mmol) se zatim dodaje u kapima. Nakon završetka dodavanja, smeša se zagreva na 100°C u toku 20 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT, razblaži sa EtOAc i ispere sukcesivno sa 1 M aq. HCl i zas. aq. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 4-fluoro-3-hidroksi-2-naftonitril kao bledo žutu čvrstu supstancu (630 mg, 69%). LC-MS B: tR= 0,84 min; nema jonizacije.
A.1.22.5. 4-fluoro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)naftalena (2,533 g, 12,30 mmol) u anh. THF (100 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 19,20 mL, 30,72 mmol) i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 1h. Anh. DMF (1,90 mL, 24,60 mmol) se zatim dodaje u kapima u prethodnu smešu, i mešanje na -78°C se nastavlja tokom 15 min. Ohlađena RM se zatim tretira u kapima sa zas. aq. NH4Cl i ostavlja se da se zagreje do RT. Dodaje se EtOAc, slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 4-fluoro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehid kao žuto ulje (2,90 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 235.27.
A.1.22.6. 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 1-fluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 207.25.
A.1.23. 6-hloro-N-(2-(1,-difluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1,-difluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 320.13.
A.1.23.1. 2-(1,-difluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1,-difluoronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 208.26.
1
A.1.23.2. Terc-butil (2-(1,-difluoronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 1,-difluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.23.3. 1,-difluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.20.3. koristeći 1,-difluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 1,12 min; nema jonizacije.
A.1.23.4. 1,-difluoronaftalen-2-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 1,-difluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
A.1.23.5. 1,-difluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen
U ohlađen (-78°C) rastvor 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)naftalena (1,50 g, 7,27 mmol; pripremanje je opisano u A.1.22.6.) u anh. THF (35 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 9,06 mL, 14,49 mmol) i smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 1h. Rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (5,202 g, 16,00 mmol) u anh. THF (10 mL) dodaje se u kapima u prethodnu smešu i mešanje je zatim nastavljeno na 0°C tokom 15 min. RM se tretira u kapima sa zas. aq. NH4Cl a zatim se ostavi da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 1,-difluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen kao žuto ulje (1,30 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.1.24. 6-hloro-N-(2-(4-hloro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Rastvor 1-hloro-3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ola (100 mg, 0,29 mmol) u anh. DMF (3 mL) se tretira na RT sa cezijum karbonatom (117 mg, 0,35 mmol) i jodometanom (38 μL, 0,61 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 3h. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu dva puta sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 6-hloro-N-(2-(4-hloro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin kao prljavo belu čvrstu supstancu (98 mg, 94%). LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 348.13.
A.1.24.1. 1-hloro-3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ol
Smeša 6-hloro-N-(2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (390 mg, 1,03 mmol) u MeOH (2 mL) i DCM (2 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (0,17 mL; 2,04 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Voda i DCM se zatim dodaju, a nastali talog se procedi. Izolovana čvrsta supstanca se dalje suši pod visokim vakuumom dajući 1-hloro-3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ol kao bezbojnu čvrstu supstancu (304 mg, 88%). LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 334.12.
1
A.1.24.2. 6-hloro-N-(2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 378.17.
A.1.24.3. 2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin
95% H2SO4(88 μL) dodaje se u kapima u ohlađen (-10°C) rastvor LAH (2 M u THF, 2,51 mL, 5,02 mmol) i smeša se meša na -10°C u toku 20 min. Rastvor 1-hloro-2-(metoksimetoksi)-3-(2-nitrovinil)naftalena (420 mg, 1,43 mmol) u anh. THF (10 mL) zatim se dodaje u kapima i mešanje se nastavlja na -10°C tokom 30 min, a zatim na 0°C tokom 1h. RM se tretira sukcesivno sa 2-propanolom (23 mL) i sa 2,8 M aq. NaOH (0,6 mL), a zatim se ostavi da se zagreje do RT. Dobijena suspenzija se procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin kao narandžasto ulje (384 mg, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,68 min; [M+H]<+>= 266.25.
A.1.24.4. 1-hloro-2-(metoksimetoksi)-3-(2-nitrovinil)naftalen
U rastvor 4-hloro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehida (910 mg, 3,63 mmol) u nitrometanu (7 mL) dodaju se sukcesivno molekularna sita (4Å, 95 mg), butilamin (42 μL, 0,42 mmol) i sirćetna kiselina (42 μL, 0,74 mmol). RM se zagreva na 90°C u toku 25 min. RM se zatim procedi i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 1-hloro-2-(metoksimetoksi)-3-(2-nitrovinil)naftalen kao narandžastu čvrstu supstancu (420 mg, 39%). LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.24.5. 4-hloro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 1-hloro-2-(metoksimetoksi)naftalena (810 mg, 3,64 mmol) u anh. THF (30 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 5,70 mL, 9,12 mmol) i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 1h. Anh. DMF (0,563 mL, 7,28 mmol) se zatim dodaje u kapima u prethodnu smešu, i mešanje na -78°C se nastavlja tokom 15 min. Ohlađena RM se zatim tretira u kapima sa zas. aq. NH4Cl i ostavlja se da se zagreje do RT. Dodaje se EtOAc, slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 4-hloro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu (910 mg, 99%). LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 251.24.
A.1.24.6. 1-hloro-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 1-hloronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 223.18.
A.1.25. 6-hloro-N-(2-(4-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Rastvor 3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1-fluoronaftalen-2-ola (149 mg, 0,46 mmol) u anh. DMF (6 mL) se tretira na RT sa cezijum karbonatom (183 mg, 0,56 mmol) i jodometanom (59 μL, 0,93 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1,5h. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu dva puta sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom.
11
Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(4-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (89 mg, 57%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 332.20.
A.1.25.1. 3-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1-fluoronaftalen-2-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 6-hloro-N-(2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin. LC-MS B: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 318.16.
A.1.25.2. 6-hloro-N-(2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 362.20.
A.1.25.3. 2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)naftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.24.3. koristeći 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-(2-nitrovinil)naftalen. LC-MS B: tR= 0,65 min; [M+H]<+>= 250.31.
A.1.25.4. 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-(2-nitrovinil)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.24.4. koristeći 4-fluoro-3-(metoksimetoksi)-2-naftaldehid (pripremanje je opisano u A.1.22.5.). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 278.40.
A.1.26. N-(2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 289.95.
A.1.26.1. 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,56 min; [M+H]<+>= 178.12.
A.1.26.2. Terc-butil (2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromobenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 278.03.
A.1.27. N-(2-(benzo[b]tiofen-6-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 290.05.
A.1.27.1. 2-(benzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći benzo[b]tiofen-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,52 min; [M+H]<+>= 178.27.
A.1.28. N-(2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)-6-hloro-2-metilpirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid (pripremanje je opisano u A.1.26.1.) i 4,6-dihloro-2-metilpirimidin. LC-MS B: tR= 0,94 min;
[M+H]<+>= 303.99.
A.1.29. 6-hloro-N-(2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 304.04.
A.1.29.1. 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 192.18.
A.1.29.2. Terc-butil (2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.30. 5-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofen-3-karbonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-3-karbonitril hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 315.01.
A.1.30.1. 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-3-karbonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-cijanobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,55 min; [M+H]<+>= 203.04.
A.1.30.2. Terc-butil (2-(3-cijanobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromobenzo[b]tiofen-3-karbonitril. LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 303.08.
A.1.30.3. 5-bromobenzo[b]tiofen-3-karbonitril
Dobro mešana suspenzija 5-bromobenzo[b]tiofen-3-karbaldehida (1,00 g, 4,02 mmol) i natrijum azida (392 mg, 6,03 mmol) u anh. MeCN (4 mL) se tretira na RT sa rastvorom trifluorometansulfonske kiseline (1.09 mL, 12,10 mmol) u anh. MeCN (10 mL). RM se dalje meša na RT, pod azotom, u toku 0,5h. Zatim se dodaje voda i smeša se procedi. Sakupljena čvrsta supstanca se opere sa vodom i zatim rastvori u EtOAc. Organski sloj se osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromobenzo[b]tiofen-3-karbonitril kao crvenu čvrstu supstancu (694 mg, 72%). LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.1.31. 6-hloro-N-(2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 320.09.
A.1.31.1. 2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 208.19.
A.1.31.2. Terc-butil (2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 308.12.
A.1.31.3. 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina (2.260 g, 7,87 mmol) i bakar(I) oksida (4,393 g, 30,70 mmol) u DMF (42 mL) se zagreva na 140°C u toku 21h. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu (1.580 g, 87%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.31.4. 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilata (2,970 g, 9,86 mmol) u THF (80 mL), MeOH (9 mL) i vodi (27 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (709 mg, 29,60 mmol). RM se meša na RT preko noći. RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a izdvojena čvrsta supstanca se zatim ispire sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (2,260 g, 80%). LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.31.5. Metil 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzaldehida (2,500 g, 10,50 mmol) i kalijum karbonata (2,224 g, 15,80 mmol) u DMF (15 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (0,99 mL, 10,50 mmol). RM se meša na RT tokom 1h, a zatim zagreva na 60°C preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i dodaje se voda. Dobijena suspenzija se procedi a izdvojena čvrsta supstanca se zatim ispire sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (2,970 g, 94%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.32. 6-hloro-N-(2-(6-etoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-etoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,07 min; [M+H]<+>= 334.07.
A.1.32.1. 2-(6-etoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-etoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,65 min; [M+H]<+>= 222.10.
11
A.1.32.2. Terc-butil (2-(6-etoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-etoksibenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 322.02.
A.1.32.3. 5-bromo-6-etoksibenzo[b]tiofen
U rastvor 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ola (190 mg, 0,82 mmol) u anh. DMF (8 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (270 mg, 0,82 mmol) i jodoetan (73 μL, 0,91 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 5-bromo-6-etoksibenzo[b]tiofen kao žuto ulje (241 mg, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.1.32.4. 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol
U ohlađen (-78°C) rastvor 5-bromo-6-metoksibenzo[b]tiofena (710 mg, 2,92 mmol; pripremanje je opisano u A.1.31.3.) u anh. DCM (10 mL) dodaje se u kapima rastvor boron tribromida (1 M u DCM, 5,84 mL, 5,84 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim sipa u ledenu vodu i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu (190 mg, 28%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.1.33. 5-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofen-6-karbonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-6-karbonitril hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 315.03.
A.1.33.1. 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-6-karbonitril hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-cijanobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 203.15.
A.1.33.2. Terc-butil (2-(6-cijanobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.14.2. koristeći intermedijer A.1.33.3. LC-MS B: tR= 1,00 min; [M+H]<+>= 303.07.
A.1.33.3. Pripremanje intermedijera A.1.33.3.
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.13.3. koristeći intermedijer A.1.33.4. LC-MS B: tR= 1,26 min; nema jonizacije.
A.1.33.4. Pripremanje intermedijera A.1.33.4.
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.13.4. koristeći intermedijer A.1.33.5. LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 394.16.
A.1.33.5. Pripremanje intermedijera A.1.33.5.
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.13.5. koristeći terc-butil (2-(6-((tercbutoksikarbonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 1,24 min; nema jonizacije.
A.1.33.6. Terc-butil (2-(6-((terc-butoksikarbonil)oksi)benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il terc-butil karbonat. LC-MS B: tR= 1,12 min; [M+H]<+>= 394.17.
11
A.1.33.7. 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il terc-butil karbonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.13.7. koristeći 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol. LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.33.8. 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol
Smeša 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofena (1,55 g, 5,67 mmol) u MeOH (11 mL) i DCM (11 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (0,94 mL; 11,28 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se dalje suši pod visokim vakuumom dajući 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
A.1.33.9. 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (2.30 g, 7,25 mmol) i bakar(I) oksida (259 mg, 1,81 mmol) u DMF (36 mL) se zagreva na 140°C tokom 15h. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen kao žuto ulje (1,550 g, 78%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.1.33.10. 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen-2-karboksilata (2,380 g, 7,19 mmol) u THF (85 mL), MeOH (17 mL) i vodi (17 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (516 mg, 21,60 mmol). RM se meša na RT u toku 3h. Organski rastvarači se zatim uklanjaju pod smanjenim pritiskom a vodeni sloj se zakišeljava dodavanjem 1 M aq. HCl. Dobijena suspenzija se procedi a izdvojena čvrsta supstanca se zatim ispire sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (2,30 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,88 min; nema jonizacije.
A.1.33.11. Metil 5-bromo-6-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen-2-karboksilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.5. koristeći 5-bromo-2-fluoro-4-(metoksimetoksi)benzaldehid i metil 2-merkaptoacetat. LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.1.33.12. 5-bromo-2-fluoro-4-(metoksimetoksi)benzaldehid
Ohlađen (0°C) rastvor 5-bromo-2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida (1,90 g, 8,68 mmol) u anh. DMF (40 mL) se tretira u porcijama sa natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 347 mg, 8,68 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. U dobijenu ohlađenu (0°C) smešu zatim se dodaje hlorometil metil etar (1,32 mL, 17,40 mmol) i mešanje na RT se nastavlja preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Organski sloj se sukcesivno ispire sa vodom i rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-fluoro-4-(metoksimetoksi)benzaldehid kao bledo žuta čvrsta supstanca (2,33 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
11
A.1.33.13. 5-bromo-2-fluoro-4-hidroksibenzaldehid
Smeša 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzaldehida (3,311 g, 13,90 mmol) i litijum horida (2,385 g, 55,70 mmol) u anh. DMF (60 mL) se zagreva na 140°C preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, sipa u ledenu vodu a zatim se zakišeljava dodavanjem 12 M aq. HCl. Nastali rastvor se ekstrahuje tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 5-bromo-2-fluoro-4-hidroksibenzaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu (1,90 g, 62%). LC-MS B: tR= 0,76 min; nema jonizacije.
A.1.34. N-(2-(benzofuran-6-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 273.99.
A.1.34.1. 2-(benzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzofuran-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,48 min; [M+H]<+>= 162.14.
A.1.34.2. Terc-butil (2-(benzofuran-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 6-bromobenzofuran. LC-MS A: tR= 0,89 min; nema jonizacije.
A.1.35. N-(2-(benzofuran-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzofuran-5-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 273.96.
A.1.35.1. 2-(benzofuran-5-il)etan-1-amin
U rastvor benzofuran-5-karbaldehida (600 mg, 4,02 mmol) u nitrometanu (4 mL) dodaju se sukcesivno 4Å molekularna sita (47 mg), butilamin (47 μL, 0,47 mmol) i sirćetna kiselina (47 μL, 0,82 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 1h. RM se zatim procedi i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (from heptan/DCM = 4/1 do heptan/DCM = 2/3) daje 5-(2-nitrovinil)benzofuran kao bledo žutu čvrstu supstancu (451 mg, 59%). LC-MS A: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
U ohlađen (0°C) rastvor 5-(2-nitrovinil)benzofurana (451 mg, 2,39 mmol) u anh. THF (19 mL) dodaje se u kapima rastvor litijum aluminijum hidrida (2 M u THF, 4,17 mL, 8,34 mmol). Smeša zatim se meša na RT, pod azotom, preko noći. Ohlađena (0°C) RM se sukcesivno tretira sa vodom (0,3 mL), 15% aq. NaOH (0,3 mL), i vodom (1 mL). Dobijena heterogena smeša se zatim procedi a izdvojena čvrsta supstanca se opere sa Et2O. Slojevi filtrata se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od DCM do DCM/MeOH/25% aq. NH4OH = 10/1/0,2) daje 2-(benzofuran-5-il)etan-1-amin kao bledo žuto ulje (182 mg, 47%). LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 162.09.
11
A.1.36. 6-hloro-N-(2-(6-metoksibenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-metoksibenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 304.07.
A.1.36.1. 2-(6-metoksibenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-metoksibenzofuran-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 192.24.
A.1.36.2. Terc-butil (2-(6-metoksibenzofuran-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-metoksibenzofuran. LC-MS A: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 292.16.
A.1.36.3. 5-bromo-6-metoksibenzofuran
U rastvor 5-bromo-2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (5,00 g, 20,60 mmol) u anh. DMF (40 mL) na RT se dodaju sukcesivno etil 2-bromoacetat (2,44 mL, 21,56 mmol), kalijum karbonat (2,98 g, 21,56 mmol) i kalijum jodid (171 mg, 1,03 mmol). RM se zagreva na 80°C, pod azotom, u toku 80 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT. Dodaje se voda a nastali talog se procedi i ispere sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca zatim se rastvori u EtOAc i ovaj rastvor se osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući etil 2-(4-bromo-2-formil-5-metoksifenoksi)acetat kao bezbojnu čvrstu supstancu (6,68 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,86 min;
[M+H]<+>= 316.95.
U rastvor etil 2-(4-bromo-2-formil-5-metoksifenoksi)acetata (6,68 g, 20,60 mmol) u EtOH (27 mL) na RT dodaje se 1 M aq. NaOH (27,40 mL, 27,40 mmol) i RM se zagreva na 50°C, pod azotom, u toku 20 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i tretira se sa 1 M aq. HCl (27,40 mL). EtOH se uklanja pod smanjenim pritiskom a zaostala vodena smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(4-bromo-2-formil-5-metoksifenoksi)sirćetnu kiselinu kao bledo žutu čvrstu supstancu (6,01 g, 100%). LC-MS A: tR= 0,71 min; [M+H]<+>= 288.99.
Smeša 2-(4-bromo-2-formil-5-metoksifenoksi)sirćetne kiseline (1,50 g, 5,19 mmol) u anhidirdu sirćetne (6,13 mL, 64,84 mmol) na RT se tretira sa natrijum acetatom (1,27 g, 15,48 mmol) i zatim zagreva na refluksu (150°C), pod azotom, tokom 15h. RM se ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa toluenom (20 mL) i tretira sa 1 M aq. NaOH (40 mL). Nakon mešanja na RT tokom 1h, RM is razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 5-bromo-6-metoksibenzofuran kao bezbojno ulje (0,74 g, 63%). LC-MS A: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.37. 6-hloro-N-(2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 292.07.
11
A.1.37.1. 2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 180.27.
A.1.37.2. Terc-butil (2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-fluorobenzofuran. LC-MS A: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.37.3. 5-bromo-6-fluorobenzofuran
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.36.3. koristeći 5-bromo-4-fluoro-2-hidroksibenzaldehid. LC-MS A: tR= 0,88 min; nema jonizacije.
A.1.38. 6-hloro-N-(2-(5-metoksibenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5-metoksibenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 304.06.
A.1.38.1. 2-(5-metoksibenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5-metoksibenzofuran-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,53 min; [M+H]<+>= 192.22.
A.1.38.2. Terc-butil (2-(5-metoksibenzofuran-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 6-bromo-5-metoksibenzofuran. LC-MS A: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.38.3. 6-bromo-5-metoksibenzofuran i 6-bromo-5-metoksibenzofuran-2-karboksilna kiselina U rastvor 4-bromo-2-hidroksi-5-metoksibenzaldehida (3,00 g, 12,60 mmol) u anh. DMF (25 mL) na RT se dodaju sukcesivno etil 2-bromoacetat (1,50 mL, 13,20 mmol), kalijum karbonat (1,828 g, 13,20 mmol) i kalijum jodid (105 mg, 0,63 mmol). RM se zagreva na 80°C, pod azotom, tokom 30 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT. Dodaje se voda a nastali talog se procedi i ispere sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca se zatim rastvori u EtOAc i ovaj rastvor se osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući etil 2-(5-bromo-2-formil-4-metoksifenoksi)acetat kao bezbojnu čvrstu supstancu (4,027 g, 100%). LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 316.95.
U rastvor etil 2-(5-bromo-2-formil-4-metoksifenoksi)acetata (4,027 g, 12,60 mmol) u EtOH (16 mL) na RT dodaje se 1 M aq. NaOH (16,5 mL, 16,5 mmol) i RM se zagreva na 50°C, pod azotom, tokom 30 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i tretira se sa 1 M aq. HCl (16,5 mL). EtOH se uklanja pod smanjenim pritiskom a zaostala vodena smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(5-bromo-2-formil-4-metoksifenoksi)sirćetnu kiselinu kao žutu čvrstu supstancu (3,447 g, 94%). LC-MS A: tR= 0,70 min; [M+H]<+>= 288.98.
11
Smeša 2-(5-bromo-2-formil-4-metoksifenoksi)sirćetne kiseline (3,447 g, 11,90 mmol) u anhidirdu sirćetne (14,1 mL, 149,0 mmol) na RT se tretira sa natrijum acetatom (2,935 g, 35,80 mmol) i zatim zagreva na refluksu (150°C), pod azotom, tokom 15h. RM se ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa toluenom (50 mL) i tretira sa 1 M aq. NaOH (100 mL). Nakon mešanja na RT tokom 1h, RM se dalje razblaži sa vodom i EtOAc. Naknadno ceđenje pruža 6-bromo-5-metoksibenzofuran-2-karboksilnu kiselinu kao sivu čvrstu supstancu koja se dalje suši pod visokim vakuumom (2,09 g). LC-MS A: tR= 0,75 min; nema jonizacije. Slojevi filtrata se zatim odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 6-bromo-5-metoksibenzofuran kao bezbojnu čvrstu supstancu (838 mg, 31%). LC-MS A: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.39. 6-hloro-N-(2-(2-fluoro-5-metoksibenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2-fluoro-5-metoksibenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 322.04.
A.1.39.1. 2-(2-fluoro-5-metoksibenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(2-fluoro-5-metoksibenzofuran-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 210.13.
A.1.39.2. Terc-butil (2-(2-fluoro-5-metoksibenzofuran-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-2-fluoro-5-metoksibenzofuran. LC-MS A: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 310.09.
A.1.39.3. 6-bromo-2-fluoro-5-metoksibenzofuran
Dobro promešanu smešu 6-bromo-5-metoksibenzofuran-2-karboksilne kiseline (1,60 g, 5,90 mmol, pripremanje je opisano u A.1.38.3.), 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborata) (3,30 g, 8,85 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (1,438 g, 17,10 mmol) u EtOAc (18 mL) i vodi (18 mL) se zagreva na 50°C u toku 3h. Zatim se izvodi drugo dodavanje Selectfluor-a (3,30 g, 8,85 mmol)i RM se dalje meša na 50°C u toku 2.5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa EtOAc i tretira sa 1 M aq. NaOH. Nakon ceđenja preko celita i odvajanja slojeva, organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 6-bromo-2-fluoro-5-metoksibenzofuran kao žuto ulje (240 mg, 17%). LC-MS A: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.40. 6-hloro-N-(2-(6-metoksi-4-metilbenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-metoksi-4-metilbenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 318.06.
A.1.40.1. 2-(6-metoksi-4-metilbenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-metoksi-4-metilbenzofuran-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 206.13.
12
A.1.40.2. Terc-butil (2-(6-metoksi-4-metilbenzofuran-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-metoksi-4-metilbenzofuran. LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 305.98.
A.1.40.3. 5-bromo-6-metoksi-4-metilbenzofuran
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.36.3. koristeći 3-bromo-6-hidroksi-4-metoksi-2-metilbenzaldehid. LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.1.40.4. 3-bromo-6-hidroksi-4-metoksi-2-metilbenzaldehid
Rastvor 2-hidroksi-4-metoksi-6-metilbenzaldehid (3,90 g, 23,50 mmol) u anh. MeCN (75 mL) se tretira sa monohidratom p-toluensulfonske kiseline (228 mg, 1,18 mmol) i smeša se meša na RT tokom 15 min. N-bromosukcinimid (4,18 g, 23,50 mmol) se zatim dodaje u porcijama i RM se meša na RT tokom 15h. Et2O i 10% aq. natrijum tiosulfat se dodaju u RM i slojevi se odvajaju. Organski sloj se sukcesivno ispire sa 10% aq. natrijum tiosulfatom i vodom, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 3-bromo-6-hidroksi-4-metoksi-2-metilbenzaldehid kao bezbojnu čvrstu supstancu (4,10 g, 71%). LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 245.07.
A.1.40.5. 2-hidroksi-4-metoksi-6-metilbenzaldehid
Rastvor 2,4-dihidroksi-6-metilbenzaldehida (4,01 g, 25,80 mmol) u anh. acetonu (180 mL) se tretira sa kalijum karbonatom (3,57 g, 25,80 mmol) i jodometanom (24,2 mL, 387,0 mmol), i RM se meša na RT tokom 15h. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 9/1) daje 2-hidroksi-4-metoksi-6-metilbenzaldehid kao bezbojnu čvrstu supstancu (3,90 g, 91%). LC-MS B: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 167.03.
A.1.41. N-(2-(1H-indol-6-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1H-indol-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 273.09.
A.1.41.1. 2-(1H-indol-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1H-indol-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,46 min; [M+H]<+>= 161.19.
A.1.42. N-(2-(1H-indol-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1H-indol-5-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 273.05.
A.1.42.1. 2-(1H-indol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1H-indol-5-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,40 min; [M+H]<+>= 161.46.
A.1.43. 6-hloro-N-(2-(1-metil-1H-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-metil-1H-indol-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 287.08.
A.1.43.1. 2-(1-metil-1H-indol-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1-metil-1H-indol-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 175.35.
A.1.44. 6-hloro-N-(2-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 287.14.
A.1.44.1. 2-(1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1-metil-1H-indol-5-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 175.36.
A.1.45. 6-hloro-N-(2-(1-etil-1H-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1-etil-1H-indol-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 301.10.
A.1.45.1. 2-(1-etil-1H-indol-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1-etil-1H-indol-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,55 min; [M+H]<+>= 189.27.
A.1.46. 6-hloro-N-(2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 301.08.
A.1.46.1. 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 1,3-dimetil-1H-indol-5-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,55 min; [M+H]<+>= 189.20.
A.1.46.2. 1,3-dimetil-1H-indol-5-karbaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indola (1,31 g, 5,85 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se rastvor BuLi (2,5 M u heksanima, 2,45 mL, 6,12 mmol) i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, u toku 4 min. Anh. DMF (641 mg, 8,77 mmol) se zatim dodaje u prethodnu smešu i mešanje na -50°C se nastavlja tokom 20 min. RM se tretira sa zas. aq. NH4Cl i ostavlja se da se zagreje do RT. Voda i Et2O se zatim dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa Et2O i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 4/1) daje 1,3-dimetil-1H-indol-5-karbaldehid kao žuto ulje (0,56 g, 55%). LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 174.27.
A.1.46.3. 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indol
U rastvor 5-bromo-3-metil-1H-indola (2,00 g, 9,52 mmol) u anh. DMF (15 mL) dodaje se u porcijama natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 419 mg, 10,47 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, tokom 30 min. Jodometan (1,2 mL, 19,27 mmol) se zatim dodaje u kapima u prethodnu smešu i mešanje na RT se nastavlja tokom 1,5h. Ohlađena (0°C) RM se tretira sa vodom i ostavlja se da se zagreje do RT. RM se zatim ekstrahuje tri puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/DCM = 1/1) daje 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indol kao bledo žuto ulje (1,86 g, 87%). LC-MS A: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 224.07.
A.1.47. 6-hloro-N-(2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 305.01.
A.1.47.1. 2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,52 min; [M+H]<+>= 193.21.
A.1.47.2. Terc-butil (2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indol. LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 293.15.
A.1.47.3. 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.46.3. koristeći 5-bromo-6-fluoro-1H-indol. LC-MS A: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 227.93.
A.1.48. N-(2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 291.01.
A.1.48.1. 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,43 min; [M+H]<+>= 179.24.
A.1.48.2. Terc-butil (2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 6-bromobenzo[d]tiazol. LC-MS A: tR= 0,83 min; [M+H]<+>= 279.16.
A.1.49. N-(2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 290.97.
12
A.1.49.1. 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,44 min; [M+H]<+>= 179.22.
A.1.49.2. Terc-butil (2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 5-bromobenzo[d]tiazol. LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 279.08.
A.1.50. N-(2-(benzo[d]oksazol-6-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[d]oksazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,76 min; [M+H]<+>= 275.06.
A.1.50.1. 2-(benzo[d]oksazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzo[d]oksazol-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,39 min; [M+H]<+>= 163.51.
A.1.50.2. Terc-butil (2-(benzo[d]oksazol-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 6-bromobenzo[d]oksazol. LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 263.19.
A.1.51. N-(2-(benzo[d]izotiazol-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[d]izotiazol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 290.96.
A.1.51.1. 2-(benzo[d]izotiazol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(benzo[d]izotiazol-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,46 min; [M+H]<+>= 179.21.
A.1.51.2. Terc-butil (2-(benzo[d]izotiazol-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 5-bromobenzo[d]izotiazol. LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 279.08.
A.1.52. 6-hloro-N-(2-(5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,83 min; [M+H]<+>= 318.03.
A.1.52.1. 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 206.16.
A.1.52.2. Terc-butil (2-(5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-5-metoksi-1-metil-1H-indazol. LC-MS A: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 306.02.
A.1.52.3. 6-bromo-5-metoksi-1-metil-1H-indazol
U rastvor 6-bromo-1-metil-1H-indazol-5-ola (1,00 g, 4,27 mmol) u anh. DMF (21 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (1,67 g, 5,13 mmol) i jodometan (0,537 mL, 8,54 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 45 min. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 6-bromo-5-metoksi-1-metil-1H-indazol kao ružičastu čvrstu supstancu (1,00 g, 98%). LC-MS A: tR= 0,81 min;
[M+H]<+>= 241.04.
A.1.53. 6-hloro-N-(2-(5-fluorohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,67 min; [M+H]<+>= 303.02.
A.1.53.1. 2-(5-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,35 min; [M+H]<+>= 191.23.
A.1.53.2. Terc-butil (2-(5-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-5-fluorohinolin. LC-MS A: tR= 0,71 min; [M+H]<+>= 291.10.
A.1.54. 6-hloro-N-(2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 303.02.
A.1.54.1. 2-(7-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,28 min; [M+H]<+>= 191.22.
A.1.54.2. Terc-butil (2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-fluorohinolin. LC-MS A: tR= 0,64 min; [M+H]<+>= 291.10.
A.1.55. 6-hloro-N-(2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,78 min; [M+H]<+>= 321.01.
A.1.55.1. 2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,43 min; [M+H]<+>= 209.11.
A.1.55.2. Terc-butil (2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-5,7-difluorohinolin. LC-MS A: tR= 0,82 min; [M+H]<+>= 309.08.
12
A.1.56. 6-hloro-N-(2-(5,8-difluorohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5,8-difluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,80 min; [M+H]<+>= 321.02.
A.1.56.1. 2-(5,8-difluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5,8-difluorohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,45 min; [M+H]<+>= 209.13.
A.1.56.2. Terc-butil (2-(5,8-difluorohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-5,8-difluorohinolin. LC-MS A: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 309.11.
A.1.57. 6-hloro-N-(2-(7-metilhinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 299.04.
A.1.57.1. 2-(7-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-metilhinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,26 min; [M+H]<+>= 187.19.
A.1.57.2. Terc-butil (2-(7-metilhinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-metilhinolin. LC-MS A: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 287.16.
A.1.58. 6-hloro-N-(2-(4-hloro-7-metilhinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4-hloro-7-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,74 min; [M+H]<+>= 332.99.
A.1.58.1. 2-(4-hloro-7-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(4-hloro-7-metilhinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,43 min; [M+H]<+>= 221.04.
A.1.58.2. Terc-butil (2-(4-hloro-7-metilhinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-4-hloro-7-metilhinolin. LC-MS A: tR= 0,78 min; [M+H]<+>= 321.05.
A.1.59. 6-hloro-N-(2-(7-hloro-8-metilhinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-hloro-8-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,76 min; [M+H]<+>= 333.01.
A.1.59.1. 2-(7-hloro-8-metilhinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-hloro-8-metilhinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,44 min; [M+H]<+>= 221.06.
12
A.1.59.2. Terc-butil (2-(7-hloro-8-metilhinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-hloro-8-metilhinolin. LC-MS A: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 321.05.
A.1.60. 6-hloro-N-(2-(7-hloro-8-fluorohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-hloro-8-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,82 min; [M+H]<+>= 336.96.
A.1.60.1. 2-(7-hloro-8-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-hloro-8-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 225.13.
A.1.60.2. Terc-butil (2-(7-hloro-8-fluorohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-hloro-8-fluorohinolin. LC-MS A: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 325.08.
A.1.61. 6-hloro-N-(2-(7-fluoroizohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-fluoroizohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,56 min; [M+H]<+>= 303.03.
A.1.61.1. 2-(7-fluoroizohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-fluoroizohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,23 min; [M+H]<+>= 191.22.
A.1.61.2. Terc-butil (2-(7-fluoroizohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-fluoroizohinolin. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 291.15.
A.1.62. 6-hloro-N-(2-(6-fluoroizohinolin-7-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-fluoroizohinolin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,55 min; [M+H]<+>= 303.04.
A.1.62.1. 2-(6-fluoroizohinolin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-fluoroizohinolin-7-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,21 min; [M+H]<+>= 191.18.
A.1.62.2. Terc-butil (2-(6-fluoroizohinolin-7-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromo-6-fluoroizohinolin. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 291.12.
A.1.63. 6-hloro-N-(2-(8-metilhinolin-7-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-metilhinolin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 299.08.
12
A.1.63.1. 2-(8-metilhinolin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(8-metilhinolin-7-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,28 min; [M+H]<+>= 187.27.
A.1.63.2. Terc-butil (2-(8-metilhinolin-7-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromo-8-metilhinolin. LC-MS A: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 287.17.
A.1.64. 6-hloro-N-(2-(4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 353.95.
A.1.64.1. 2-(4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 242.02.
A.1.64.2. 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-karbaldehid
U ohlađen (0°C) rastvor 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofurana (1,482 g, 7,48 mmol) u anh. DCM (15 mL) dodaje se u kapima kalaj(IV) horid (1,75 mL, 15,00 mmol) i smeša se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 15 min. Dihlorometil metil etar (0,828 mL, 8,97 mmol) se zatim dodaje i smeša se meša na RT, pod azotom, u toku 3h. Ova formilacija je dovela do stvaranja ciljanog 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-karbaldehida i izomernog 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-3-karbaldehida. Dobijena RM se zatim sipa u ledenu vodu (50 mL) i dodaje se 1 M aq. HCl (20 mL). Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptan/DCM = 7/3 do heptan/DCM = 3/7) daje 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran-6-karbaldehid kao bezbojnu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 227.06.
A.1.64.3. 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran
U rastvor 2,-difluoro-6-hidroksi-5-metoksibenzaldehida (5,35 g, 28.,40 mmol) u anh. DMF (25 mL) na RT se dodaju sukcesivno etil 2-bromopropanoat (3,69 mL, 28,40 mmol), kalijum karbonat (4,127 g, 29,90 mmol) i kalijum jodid (236 mg, 1,42 mmol). RM se zagreva na 80°C, pod azotom, tokom 1h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući etil 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoksifenoksi)propanoat kao žutu čvrstu supstancu (5,66 g, 69%). LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 289.13.
U rastvor etil 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoksifenoksi)propanoata (5,66 g, 17,30 mmol) u MeOH (90 mL) i vodi (23 mL) na RT dodaje se 1 M aq. NaOH (19,0 mL, 19,0 mmol) i RM se zagreva na 50°C, pod azotom, u toku 3h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i tretira se sa 1 M aq. HCl (19.0 mL). MeOH se uklanja pod smanjenim pritiskom a zaostala vodena smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-
12
metoksifenoksipropansku kiselinu kao žutu čvrstu supstancu (6.05 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,72 min;
[M+H]<+>= 261.12.
Smeša 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoksifenoksipropanske kiseline (6,05 g, 17,30 mmol) u anhidirdu sirćetne (19,80 mL, 209,00 mmol) na RT se tretira sa natrijum acetatom (4,12 g, 50,20 mmol) i zatim zagreva na refluksu (150°C), pod azotom, tokom 16h. RM se ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa toluenom (35 mL) i tretira sa 1 M aq. NaOH (60 mL). Nakon mešanja na RT tokom 1h, RM se razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sukcesivno sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 8/2) daje 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metilbenzofuran kao bezbojno ulje (1,482 g, 43%). LC-MS A: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.64.4. 2,-difluoro-6-hidroksi-5-metoksibenzaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 2,-difluoro-5,6-dimetoksibenzaldehida (4,72 g, 21,70 mmol) u anh. DCM (50 mL) dodaje se u kapima rastvor boron trihorida (1 M u DCM, 23,90 mL, 23,90 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 15h. RM se zatim ohladi na 0°C, tretira u kapima sa vodom (40 mL), i dalje se meša na RT tokom 1,5h. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2,-difluoro-6-hidroksi-5-metoksibenzaldehid kao žutu čvrstu supstancu (4,38 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,74 min; nema jonizacije.
A.1.64.5. 2,-difluoro-5,6-dimetoksibenzaldehid
U ohlađen (-78°C) rastvor 1,2-difluoro-4,5-dimetoksibenzena (4,00 g, 23,00 mmol) u anh. THF (80 mL) dodaje se rastvor BuLi (2.5 M u heksanima, 10,10 mL, 25,25 mmol) i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 1h. Anh. DMF (2,67 mL, 34,50 mmol) se zatim dodaje u prethodnu smešu i mešanje na -78°C se nastavlja tokom 1h. RM se zatim tretira kap po kap sa zas. aq. NH4Cl (50 mL) i ostavlja se da se zagreje do RT. Voda (50 mL) i EtOAc (100 mL) se zatim dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (100 mL) i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2,-difluoro-5,6-dimetoksibenzaldehid kao žutu čvrstu supstancu (4,72 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,77 min; [M+H]<+>= 203.08.
A.1.65. 6-hloro-N-(2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 352.07.
A.1.65.1. 2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 240.12.
A.1.65.2. 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-karbaldehid
U ohlađen (0°C) rastvor 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofena (3,75 g, 19,10 mmol) u anh. DCM (45 mL) dodaje se u kapima kalaj(IV) horid (4,47 mL, 38,20 mmol) i smeša se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 15
12
min. Dihlorometil metil etar (2,12 mL, 22,90 mmol) se zatim dodaje i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Ova formilacija je dovela do stvaranja ciljanog 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-karbaldehida i izomernog 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karbaldehida (odnos 1:1). Dobijena RM se zatim sipa u ledenu vodu (200 mL) i dodaje se 1 M aq. HCl (50 mL). Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptan/DCM = 4/1 do heptan/DCM = 3/7) daje 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-karbaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 225.11.
A.1.65.3. 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen
U rastvor 5-fluoro-2-metoksibenzentiola (4,77 g, 30,20 mmol) u anh. acetonu (50 mL) dodaju se sukcesivno kalijum karbonat (5,472 g, 39,20 mmol) i 2,3-dihloroprop-1-en (2,84 mL, 30,20 mmol). RM se zagreva na refluksu (60°C), pod azotom, u toku 2h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Dodaju se EtOAc (100 mL) i voda (100 mL) i slojevi se izdvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući (2-hloroallil)(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfan kao bledo žuto ulje (8,00 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
Rastvor sirovog (2-hloroallil)(5-fluoro-2-metoksifenil)sulfana dobijen iznad (8,00g, 30,20 mmol) u N,N-dietilanilinu (90 mL) zagreva se na 185°C, pod azotom, u toku 48h. Dobijeni RM se zatim ostavi da se ohladi na RT, razblaži sa EtOAc (300 mL) i ispere sa 1 M aq. HCl (4 x 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptan/EtOAc = 19/1 do heptan/EtOAc = 1/1) daje 4-fluoro-7-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen kao žuto ulje (3.o,75 g, 63%). LC-MS A: tR= 0,94 min; nema jonizacije.
A.1.66. 6-hloro-N-(2-(hroman-7-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(hroman-7-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 290.01.
A.1.66.1. 2-(hroman-7-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(hroman-7-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,50 min; [M+H]<+>= 178.31.
A.1.66.2. Terc-butil (2-(hroman-7-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromohroman. LC-MS A: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
A.1.67. 6-hloro-N-(2-(8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)etil)pirimidin-4-amin Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 336.13.
1
A.1.67.1. 2-(8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 223.97.
A.1.68. 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS C: tR= 0,68 min; [M+H]<+>= 292.11.
A.1.68.1. 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS C: tR= 0,35 min; [M+H]<+>= 180.29.
A.1.69. 6-hloro-N-(2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 321.97.
A.1.69.1. 2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,50 min; [M+H]<+>= 210.32.
A.1.70. 6-hloro-N-(2-(7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 336.10.
A.1.70.1. 2-(7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 223.94.
A.1.70.2. 7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid
Rastvor 7-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (730 mg, 4,05 mmol) u anh. DMF (20 mL) se tretira na RT sa cezijum karbonatom (1,584 g, 4,86 mmol) i jodoetanom (0,358 mL, 4,46 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 15h. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu dva puta sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 4/1) daje 7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid kao žutu čvrstu supstancu (800 mg, 95%). LC-MS B: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 209.19.
A.1.70.3. 7-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid
Suspenzija aluminijum horida (2,372 g, 17,60 mmol) u anh. DCM (25 mL) se tretira na RT sa rastvorom 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (1,000 g, 4,89 mmol) u anh. DCM (20 mL) i RM se meša na RT, pod azotom,u toku 2h. Zatim se dodaje 1 M aq. HCl i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se zatim osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim
1 1
pritiskom dajući 7-hidroksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid kao bež čvrstu supstancu (730 mg, 83%). LC-MS B: tR= 0,74 min; [M+H]<+>= 181.25.
A.1.71. 6-hloro-N-(2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 305.95.
A.1.71.1. 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,50 min; [M+H]<+>= 194.22.
A.1.72. 6-hloro-N-(2-(7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 337.97.
A.1.72.1. 2-(7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,52 min; [M+H]<+>= 226.01.
A.1.73. 6-hloro-N-(2-(8-hloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-hloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 326.04.
A.1.73.1. 2-(8-hloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 8-hloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 214.13.
A.1.74. 6-hloro-N-(2-(8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 306.00.
A.1.74.1. 2-(8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,50 min; [M+H]<+>= 194.27.
A.1.74.2. 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid
Smeša 8-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (2,00 g, 7,82 mmol) i Cs2CO3(7,718 g, 23,50 mmol) u DMF (18 mL) se degazira sa azotom. Pd(PPh3)4(903 mg, 0,78 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6trioksatriborinan (1,021 g, 8,13 mmol) zatim se dodaju i smeša se degazira ponovo sa azotom. RM se zatim zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, i razblaži sa Et2O i vodom. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću
1 2
FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid kao bezbojno ulje (1,120 g, 80%). LC-MS B: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 179.25.
A.1.75. 6-hloro-N-(2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 310.10.
A.1.75.1. 2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 198.13.
A.1.75.2. Terc-butil (2-(8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin. LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.1.75.3. 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
U rastvor 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-diola (500 mg, 2,29 mmol) u anh. DMF (7 mL) na RT se dodaju kalijum karbonat (634 mg, 4,59 mmol) i 1,2-dibromoetan (0,242 mL, 2,75 mmol) i RM se zagreva na 100°C u toku 2h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT, voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bezbojnu čvrstu supstancu (323 mg, 61%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
A.1.76. 7-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril
Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(7-cijano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat (900 mg, 2,16 mmol) se tretira sa 4 M HCl u dioksanu (10 mL, 40,00 mmol) i RM se meša na RT u toku 5h. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između DCM i zas. aq. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 7-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril kao žutu čvrstu supstancu (630 mg, 92%). LC-MS B: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 317.08.
A.1.76.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(7-cijano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat Ohlađen (15°C) rastvor terc-butil (2-(7-cijano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (690 mg, 2,27 mmol) u anh. dioksanu (22 mL) se tretira u porcijama sa natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 363 mg, 9,07 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, u toku 15 min. U dobijenu ohlađenu (15°C) smešu zatim se dodaje 4,6-dihlorpirimidin (844 mg, 5,67 mmol) i zagrevanje na 90°C se nastavlja tokom 6h. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje tercbutil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(7-cijano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (900 mg, 95%). LC-MS B: tR= 1,15 min; [M+H]<+>= 417.04.
1
A.1.76.2. Terc-butil (2-(7-cijano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril. LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 305.11.
A.1.76.3. 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril
Dobro mešana suspenzija 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (1,00 g, 4,11 mmol) i natrijum azida (401 mg, 6,17 mmol) u anh. MeCN (10 mL) se tretira na RT sa rastvorom trifluorometansulfonske kiseline (1,11 mL, 12,30 mmol) u anh. MeCN (5 mL). RM se dalje meša na RT, pod azotom, u toku 0,5h. Zatim se dodaje voda i smeša se procedi. Sakupljena čvrsta supstanca se opere sa vodom i zatim rastvori u EtOAc. Organski sloj se osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonitril kao bledo žutu čvrstu supstancu (920 mg, 93%). LC-MS B: tR= 0.89 min; nema jonizacije.
A.1.77. 6-hloro-N-(2-(hroman-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(hroman-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 289.90.
A.1.77.1. 2-(hroman-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(hroman-6-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 178.26.
A.1.77.2. Terc-butil (2-(hroman-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromohroman. LC-MS B: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 278.16.
A.1.78. 6-hloro-N-(2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 318.06.
A.1.78.1. 2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 206.18.
A.1.79. 6-hloro-N-(2-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,61 min; [M+H]<+>= 319.09.
A.1.79.1. 2-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,32 min; [M+H]<+>= 207.42.
1 4
A.1.79.2. Terc-butil (2-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin. LC-MS B: tR= 0,64 min; [M+H]<+>= 307.15.
A.1.80. N-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)-6-hloropirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 278.19.
A.1.80.1. 2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći benzo[d][1,3]dioksol-5-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,43 min; [M+H]<+>= 166.13.
A.1.81. 6-hloro-N-(2-(6-metoksibenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-metoksibenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin. LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 308.15.
A.1.81.1. 2-(6-metoksibenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 6-metoksibenzo[d][1,3]dioksol-5-karbaldehid. LC-MS B: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 196.29.
A.1.82. 6-hloro-N-(2-(6-(difluorometoksi)benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-(difluorometoksi)benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin. LC-MS A: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 343.95.
A.1.82.1. 2-(6-(difluorometoksi)benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.4.1. koristeći 6-(difluorometoksi)benzo[d][1,3]dioksol-5-karbaldehid. LC-MS A: tR= 0,52 min; [M+H]<+>= 232.04.
A.1.83. 6-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)benzo[d][1,3]dioksol-5-karbonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.76. koristeći terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(6-cijanobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 303.02.
A.1.83.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(6-cijanobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.76.1. koristeći terc-butil (2-(6-cijanobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 403.02.
A.1.83.2. Terc-butil (2-(6-cijanobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.2.2. koristeći 6-bromobenzo[d][1,3]dioksol-5-karbonitril. LC-MS A: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 291.08.
A.1.84. 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 291.98.
1
A.1.84.1. 2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 180.12.
A.1.84.2. Terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 280.14.
A.1.85. 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 274.03.
A.1.85.1. 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,45 min; nema jonizacije.
A.1.85.2. Terc-butil (2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden. LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 262.13.
A.1.86. 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 276.28.
A.1.86.1. 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,45 min; [M+H]<+>= 164.07.
A.1.86.2. Terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-2,3-dihidrobenzofuran. LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 264.10.
A.1.87. 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 276.06.
A.1.87.1. 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,46 min; [M+H]<+>= 164.08.
A.1.87.2. Terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran. LC-MS B: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
1
A.1.88. 6-hloro-N-(2-(1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 276.01.
A.1.88.1. 2-(1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,41 min; [M+H]<+>= 164.08.
A.1.88.2. Terc-butil (2-(1,3-dihidroizobenzofuran-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-1,3-dihidroizobenzofuran. LC-MS B: tR= 0,89 min; nema jonizacije.
A.1.89. 6-hloro-N-(2-(6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 347.99.
A.1.89.1. 2-(6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 236.00.
A.1.89.2. Terc-butil (2-(6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-hloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol. LC-MS A: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.90. 6-hloro-N-(2-(6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,82 min; [M+H]<+>= 324.97.
A.1.90.1. 2-(6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)etan-1-amin hidrohlorid Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,45 min; [M+H]<+>= 213.12.
A.1.90.2. Terc-butil (2-(6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 7-bromo-6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin. LC-MS A: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 313.05.
A.1.91. 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)etil)pirimidin-4-amin Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 323.04.
1
A.1.91.1. 2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,49 min; [M+H]<+>= 211.15.
A.1.91.2. terc-butil (2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 311.16.
A.1.91.3. 6-bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin
U ohlađenu (0°C) suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 194 mg, 4,84 mmol) ) u anh. DMF (15 mL) dodaje se rastvor 6-bromo-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (1,00 g, 3,72 mmol) u anh. DMF (10 mL). Smeša se meša na 0°C tokom 15 min., a zatim se dodaje jodometan (0,937 mL, 14,90 mmol). RM se meša na 0°C tokom 15 min., a zatim na RT preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/DCM = 1/1) daje 6-bromo-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin kao žuto ulje (311 mg, 34%). LC-MS A: tR= 0,89 min; nema jonizacije.
A.1.92. 6-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-metoksi-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 6-(2-aminoetil)-7-metoksi-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on hidrohlorid. LC-MS A: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 346.94.
A.1.92.1. 6-(2-aminoetil)-7-metoksi-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-metoksi-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,47 min; [M+H]<+>= 235.11.
A.1.92.2. Terc-butil (2-(7-metoksi-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-metoksi-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on. LC-MS A: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 335.10.
A.1.93. 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid.
A.1.93.1. 2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat. LC-MS A: tR= 0,52 min; [M+H]<+>= 209.26.
A.1.93.2. Terc-butil (2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 309.19.
1
A.1.93.3. 6-bromo-7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.91.3. koristeći 6-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrohinolin.
A.1.94. 6-hloro-N-(2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 304.11.
A.1.94.1. 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,58 min; [M+H]<+>= 192.18.
A.1.94.2. Terc-butil (2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.94.3. 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.3. koristeći 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilnu kiselinu. LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.1.94.4. 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.4. koristeći metil 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat. LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.1.94.5. Metil 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.5. koristeći 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzaldehid. LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.95. 6-hloro-N-(2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 304.11.
A.1.95.1. 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 192.29.
A.1.95.2. Terc-butil (2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 4-metilbenzo[b]tiofen-5-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
1
A.1.95.3. 4-metilbenzo[b]tiofen-5-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.20.3. koristeći 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol. LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.95.4. 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 5-(metoksimetoksi)-4-metilbenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 0,82 min; nema jonizacije.
A.1.95.5. 5-(metoksimetoksi)-4-metilbenzo[b]tiofen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.5. koristeći 4-bromo-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 209.19.
A.1.95.6. 4-bromo-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol. LC-MS B: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.1.95.7. 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol
Ohlađen (0°C) rastvor benzo[b]tiofen-5-ola (3,00 g, 19,40 mmol) i diizopropilamina (0,272 mL, 1,94 mmol) u anh. DCM (60 mL) se tretira u kapima sa rastvorom N-bromosukcinimida (3,621 g, 20,30 mmol) u anh. DCM (135 mL). RM se dalje meša na 0°C u toku 2h. Dodaje se voda i slojevi se odvajaju. Organski sloj se zatim ispire sukcesivno sa zas. aq. NaHCO3i sa rastvorom soli, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol kao narandžastu čvrstu supstancu (3,13 g, 71%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.1.96. 6-hloro-N-(2-(5-metoksibenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(5-metoksibenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 320.13.
A.1.96.1. 2-(5-metoksibenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(5-metoksibenzo[b]tiofen-6-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 208.15.
A.1.96.2. Terc-butil (2-(5-metoksibenzo[b]tiofen-6-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 308.20.
A.1.96.3. 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.3. koristeći 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilnu kiselinu. LC-MS B: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
14
A.1.96.4. 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.4. koristeći metil 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat. LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.96.5. Metil 6-bromo-5-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.31.5. koristeći 4-bromo-2-fluoro-5-metoksibenzaldehid. LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.1.97. 6-hloro-N-(2-(3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,12 min; [M+H]<+>= 346.19.
A.1.97.1. 2-(3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,71 min; [M+H]<+>= 234.26.
A.1.97.2. Terc-butil (2-(3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,13 min; [M+H]<+>= 334.23.
A.1.97.3. 3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.3.3. koristeći 3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 1,13 min; nema jonizacije.
A.1.97.4. 3-etoksi-1-fluoronaftalen-2-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 3-etoksi-1-fluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.97.5. 3-etoksi-1-fluoro-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.20.5. koristeći 1-bromo-3-etoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 251.23.
A.1.97.6. 1-bromo-3-etoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.21.5. koristeći 2-etoksi-3-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 1,07 min; nema jonizacije.<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.02-8.05 (m, 1 H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
A.1.97.7. 2-etoksi-3-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.6. koristeći 2-hidroksi-3-etoksinaftalen. LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 233.37
A.1.98. 6-hloro-N-(2-(3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amin
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1. koristeći 2-(3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid. LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 342.31.
A.1.98.1. 2-(3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.1. koristeći terc-butil (2-(3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat. LC-MS B: tR= 0,72 min; [M+H]<+>= 230.42.
A.1.98.2. Terc-butil (2-(3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il)etil)karbamat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.1.2. koristeći 3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat. LC-MS B: tR= 1,14 min; [M+H]<+>= 330.31.
A.1.98.3. 3-etoksi-1-metilnaftalen-2-il trifluorometansulfonat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.3.3. koristeći 3-etoksi-1-metilnaftalen-2-ol. LC-MS B: tR= 1,16 min; [M+H]<+>= 335.07.
A.1.98.4. 3-etoksi-1-metilnaftalen-2-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.19.4. koristeći 3-etoksi-1-metil-2-(metoksimetoksi)naftalen. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 202.3.
A.1.98.5. 3-etoksi-1-metil-2-(metoksimetoksi)naftalen
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom iznad u A.1.20.5. koristeći 1-bromo-3-etoksi-2-(metoksimetoksi)naftalen (A.1.97.6.). LC-MS B: tR= 1,07 min; [M+H]<+>= 247.34.
A.1.99.6-hloro-N-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (3,970 g, 17,10 mmol) u 2-propanolu (170 mL) na RT se dodaju TEA (8,35 mL, 60,00 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (3,063 g, 20,60 mmol). Smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, tokom 1,5h a zatim se izvodi drugo dodavanje 4,6-dihlorpirimidina (2,547 g, 17,10 mmol). RM se dalje refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 4h a onda se ostavi da se hladi na RT. Rastvarač se delimično uklanja pod smanjenim pritiskom, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptan/EtOAc = 7/3 do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao žutu čvrstu supstancu (4,96 g, 94%). LC-MS B: tR= 0,99 min;
[M+H]<+>= 308.12.
A.1.99.1.2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (12,090 g, 40,00 mmol) u DCM (100 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (100,0 mL, 400,0 mmol) i smeša se meša na RT u toku 2h. RM se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojnu čvrstu supstancu koja se dalje suši pod visokim vakuumom (5,030 g, 54%). LC-MS B: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 196.19.
A.1.99.2. Terc-butil (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofena (10,222 g, 44,20 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)-amino)etil)trifluoroborata (12,861 g, 48,70 mmol) i cezijum karbonata (43,237 g, 133,00 mmol) u toluenu (120 mL) i vodi (40 mL) se degazira tri puta sa azotom. Paladijum(II) acetat (497 mg, 2.21 mmol) i RuPhos (2.173 g, 4.42 mmol) se zatim dodaju i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje terc-butil (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (12,09 g, 93%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.1.99.3.5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen
Smeša sirove 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (19,350 g, 64,50 mmol) i bakar(I) oksida (5,033 g, 35,20 mmol) u DMF (200 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen kao bezbojnu čvrstu supstancu (11,985 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.1.99.4.5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša sirovog metil 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (24,140 g, 64,50 mmol) u THF (180 mL), MeOH (23 mL) i vode(58 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (5,998 g, 250,00 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i osuši pod visokim vakuumom da bi se dobila sirova 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (19,350 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.99.5. Metil 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 5-bromo-2,-difluorobenzaldehida (15,000 g, 64,50 mmol) i kalijum karbonata (13,640 g, 96,70 mmol) u DMF (150 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (7,28 mL, 77,40 mmol) i nastala smeša se meša na RT tokom 1h. RM se zatim tretira sa vodom i meša na RT tokom 15 min. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio sirov metil
14
5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao bezbojna čvrsta supstanca (24,140 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.100.6-hloro-N-(2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (468 mg, 1,81 mmol) u 2-propanolu (20 mL) na RT se dodaju TEA (0,88 mL, 6,34 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (324 mg, 2,17 mmol). Smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, tokom 1,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 324.05.
A.1.100.1.2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (568 mg, 1,77 mmol) u DCM (20 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (4,5 mL, 18,0 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (468 mg, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,62 min; [M+H]<+>= 212.10.
A.1.100.2. Terc-butil (2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofena (672 mg, 2,52 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (734 mg, 2,78 mmol) i cezijum karbonata (2,468 g, 7,57 mmol) u toluenu (20 mL) i vodi (7 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (28,4 mg, 0,12 mmol) i RuPhos (124 mg, 0,25 mmol) i nastala smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje terc-butil (2-(7-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (568 mg, 72%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.100.3.5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (1,004 g, 3,41 mmol) i bakar(I) oksida (1,903 g, 13,30 mmol) u DMF (17 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Dodaju se voda i Et2O u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen kao bezbojnu čvrstu supstancu (672 mg, 80%). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.1.100.4.5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (1,137 g, 3,61 mmol) u THF (30 mL), MeOH (4 mL) i vodi (10 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (259 mg, 10,80 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bež čvrsta supstanca (1,003 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
A.1.100.5. Metil 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 5-bromo-3-hloro-2-fluorobenzaldehida (1,000 g, 4,13 mmol) i kalijum karbonata (873 mg, 6,19 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (0,466 mL, 4,95 mmol) i nastala smeša se meša na RT tokom 1,5h, a zatim na 60°C tokom 1h. RM se tretira sa vodom i meša na RT tokom 15 min. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 5-bromo-7-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao bezbojna čvrsta supstanca (1,137 g, 90%). LC-MS B: tR= 1,11 min; nema jonizacije.
A.1.101.6-hloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (1,985 g, 8,72 mmol) u 2-propanolu (40 mL) na RT se dodaju TEA (4,25 mL, 30,50 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (1,558 g, 10,50 mmol). Smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,379 g, 90%). LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 304.15.
A.1.101.1.2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (2,882 g, 9,89 mmol) u DCM (25 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (25,0 mL, 100,0 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h. RM se zatim hladi u ledenom kupatilu tokom 15 min a dobijena čvrsta supstanca se procedi i dalje suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (1,985 g, 88%). LC-MS B: tR= 0,60 min; [M+H]<+>= 192.30.
A.1.101.2. Terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen (2,360 g, 9,91 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-trifluoroborata (2,882 g, 10,90 mmol) i cezijum karbonata (9,689 g, 29,70 mmol) u toluenu (24 mL) i vodi (12 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (111 mg, 0,49 mmol) i RuPhos (487 mg, 0,99 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc
14
= 7/3) daje terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (2,882 g, 99%). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.1.101.3.5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (3,440 g, 12,70 mmol) i bakar(I) oksida (1,812 g, 12,70 mmol) u DMF (40 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se ispiru sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen kao bistro ulje (2,361 g, 82%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.1.101.4.5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilata (4,000 g, 13,50 mmol) u THF (60 mL), MeOH (8 mL) i vode (20 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (1,002 g, 41,80 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i osuši pod visokim vakuumom da bi se dobila sirova 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (3,442 g, 94%). LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.1.101.5. Metil 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) suspenziju 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehida (3,000 g, 13,50 mmol) i kalijum karbonata (2,865 g, 20,30 mmol) u DMF (25 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (1,53 mL, 16,30 mmol) i smeša se meša na RT u toku 1h, a zatim na 60°C u toku 3h. RM se tretira sa vodom i meša na RT u toku 15 min. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i osuši pod visokim vakuumom da bi se dobio sirov metil 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (4,000 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.102.6-hloro-N-(2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,986 g, 3,77 mmol) u 2-propanolu (20 mL) na RT se dodaju TEA (1,84 mL, 13,20 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,673 g, 4,52 mmol). Nastala smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 1,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao prljavo belu čvrstu supstancu (1,141 g, 90%). LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 337.98.
A.1.102.1.2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
14
U rastvor terc-butil (2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (1,398 g, 4,28 mmol) u DCM (11 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (11,0 mL, 44,0 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h. RM se zatim koncentruje do suvog pod sniženim pritiskom dajući 2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (0,986 g, 88%). LC-MS B: tR= 0,64 min; [M+H]<+>= 226.21.
A.1.102.2. Terc-butil (2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofena (1,413 g, 5,41 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)-amino)etil)trifluoroborata (1,573 g, 5,95 mmol) i cezijum karbonata (5,289 g, 16,20 mmol) u toluenu (24 mL) i vodi (12 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (60,8 mg, 0,27 mmol) i RuPhos (266 mg, 0,54 mmol) i nastala smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje terc-butil (2-(7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1,398 g, 79%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 326.19.
A.1.102.3.5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen
Smeša sirove 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (4,082 g, 12,70 mmol) i bakar(I) oksida (1,915 g, 13,40 mmol) u DMF (40 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen kao žutu čvrstu supstancu (1,413 g, 42%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.1.102.4.5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilata (4,066 g, 12,70 mmol) u THF (60 mL), MeOH (8 mL) i vodi (20 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (0,915 g, 38,20 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a izdvojena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila sirova 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (4,082 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.1.102.5. Metil 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) suspenziju 5-bromo-2,-difluoro-4-metoksibenzaldehida (3,635 g, 13,70 mmol) i kalijum karbonata (2,904 g, 20,60 mmol) u DMF (30 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (1,55 mL, 16,50 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h, a zatim zagreva na 60°C tokom 1,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i dobijena suspenzija se meša na RT tokom 15 min. Nakon ceđenja, dobijena čvrsta supstanca
14
se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila metil 5-bromo-7-fluoro-6-metoksibenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao bezbojna čvrsta supstanca (4,066 g, 93%). LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.102.6.5-bromo-2,-difluoro-4-metoksibenzaldehid
U rastvor 5-bromo-2,-difluoro-4-hidroksibenzaldehid (4.700 g, 19.10 mmol) u anh. DMF (50 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (7.475 g, 22.90 mmol) i jodometan (2.40 mL, 38.20 mmol) i nastala smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-2,-difluoro-4-metoksibenzaldehid kao prljavo belu čvrstu supstancu (3,635 g, 76%). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.1.102.7.5-bromo-2,-difluoro-4-hidroksibenzaldehid
Ohlađen (0°C) rastvor 2,-difluoro-4-hidroksibenzaldehida (4,600 g, 27,90 mmol) i diizopropilamina (0,391 mL, 2,79 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretira u kapima sa rastvorom N-bromosukcinimida (5,220 g, 29,30 mmol) u anh. DCM (130 mL). Nastala smeša se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 1h. Dodaje se voda i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-2,-difluoro-4-hidroksibenzaldehid kao bež čvrstu supstancu (4,575 g, 69%). LC-MS B: tR= 0,77 min; nema jonizacije.
A.1.103.6-hloro-N-(2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid (0,537 g, 1,94 mmol) u 2-propanolu (15 mL) na RT dodaju se TEA (0,947 mL, 6,80 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,347 g, 2,33 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (0,574 g, 91%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 324.03.
A.1.103.1.2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (943 mg, 2,57 mmol) u DCM (15 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (6,5 mL, 26,0 mmol) i smeša se meša na RT u toku 2h. RM se zatim hladi u ledenom kupatilu tokom 15 min i dobijena čvrsta supstanca se procedi i dalje suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (537 mg, 84%). LC-MS B: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 212.16.
A.1.103.2. Terc-butil (2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
14
Smeša 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofena (1,275 g, 3,78 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (0,957 g, 3,81 mmol) i cezijum karbonata (3,690 g, 11,30 mmol) u toluenu (24 mL) i vodi (12 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (42,4 mg, 0,18 mmol) i RuPhos (185 mg, 0,37 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje terc-butil (2-(3-hlorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (0,943 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.103.3.5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (1,529 g, 3,89 mmol) i bakar(I) oksida (0,278 g, 1,95 mmol) u DMF (35 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,275 g, 96%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.103.4.5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Rastvor metil 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (1,604 g, 4,56 mmol) u THF (44 mL), MeOH (5 mL) i vodi (15 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (0,334 g, 13,70 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila sirova 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1,529 g, 82%). LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.1.103.5. Metil 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U rastvor metil 3-amino-5-bromobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (4,000 g, 13,30 mmol) u anh. MeCN (70 mL) dodaje se bakar(II) horid (1,841 g, 13,30 mmol) i smeša se zagreva na 45°C, pod azotom. Rastvor terc-butil nitrita (1,74 mL, 14,60 mmol) u anh. MeCN (2 mL) zatim se dodaje u kapima i nastala smeša se zagreva na 45°C, pod azotom, tokom 1h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i koncentruje se do suvog pod smanjenim pritiskom. Dodaje se DCM, čvrste supstance se uklanjaju ceđenjem i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje metil 5-bromo-3-hlorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (1,604 g, 40%). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.104.6-hloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
14
U rastvor 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (1,109 g, 4,79 mmol) u 2-propanolu (24 mL) na RT se dodaju TEA (1,67 mL, 12,00 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,856 g, 5,74 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, tokom 1h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,269 g, 86%). LC-MS B: tR= 1,00 min; [M+H]<+>= 308.13.
A.1.104.1.2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (1,620 g, 5,48 mmol) u DCM (27 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (8,2 mL, 32,8 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se zatim procedi da se dobije 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca koja se dalje suši pod visokim vakuumom (1,109 g, 87%). LC-MS B: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 196.07.
A.1.104.2. Terc-butil (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il trifluorometansulfonata (2,160 g, 7,19 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)-amino)etil)trifluoroborata (1,987 g, 7,91 mmol) i cezijum karbonata (7,032 g, 21,60 mmol) u toluenu (34 mL) i vodi (8,5 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (80,8 mg, 0,36 mmol) i RuPhos (353 mg, 0,71 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao žuto ulje (1,620 g, 76%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.1.104.3.4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il trifluorometansulfonat
Rastvor 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ola (1,230 g, 7,31 mmol) i TEA (2,65 mL, 19,00 mmol) u anh. DCM (38 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (3,167 g, 8,78 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il trifluorometansulfonat kao žutu čvrstu supstancu (2,160 g, 98%). LC-MS B: tR= 1,10 min; nema jonizacije.
A.1.104.4.4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol
Smeša 4-fluoro-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofena (2,050 g, 9,84 mmol) u MeOH (22 mL) i DCM (22 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (1,64 mL; 19,68 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptana /EtOAc = 3/2) daje 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol kao narandžasto ulje (1,230 g, 74%). LC-MS B: tR= 0,77 min; nema jonizacije.
1
A.1.104.5.4-fluoro-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen
U ohlađen (-78°C) rastvor 4-bromo-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofena (2,730 g, 9,99 mmol; pripremanje je opisano u A.1.95.6.) u anh. Et2O (100 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 6,20 mL, 9,92 mmol) i smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 10 min. Rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (3,249 g, 9,99 mmol) u anh. THF (100 mL) dodaje se u kapima u prethodnu smešu i mešanje se nastavlja na -78°C, pod azotom, u toku 25 min. Ohlađena (0°C) RM se zatim tretira u kapima sa vodom i ostavlja se da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 4-fluoro-5-(metoksimetoksi)benzo[b]tiofen kao žuto ulje (1,906 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.1.105.6-hloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,448 g, 1,97 mmol) u 2-propanolu (10 mL) na RT dodaju se TEA (0,685 mL, 4,92 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,352 g, 2,36 mmol) i nastala smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 4h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,302 g, 51%). LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 304.21.
A.1.105.1.2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)karbamata (0,362 g, 1,24 mmol) u DCM (12 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (1,86 mL, 7,44 mmol) i smeša se meša na RT u toku 2h. RM se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojnu čvrstu supstancu koja se dalje suši pod visokim vakuumom (0,254 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,59 min; [M+H]<+>= 192.19.
A.1.105.2. Terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)karbamat
Smeša 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofena (0,338 g, 1,49 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (0,411 g, 1,64 mmol) i cezijum karbonata (1,456 g, 4,47 mmol) u toluenu (8 mL) i vodi (2 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (16,7 mg, 0,074 mmol) i RuPhos (73,2 mg, 0,14 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)karbamat kao žuto ulje (0,362 g, 83%). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.1.105.3.6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen
1 1
Smeša 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (0,492 g, 1,81 mmol) i bakar(I) oksida (64,9 mg, 0,45 mmol) u DMF (9 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se ispiru sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen kao žuto ulje (0,338 g, 82%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.1.105.4.6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilata (0,538 g, 1,83 mmol) u THF (15 mL), MeOH (1.5 mL) i vodi (5 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (0,131 g, 5,49 mmol) i nastala smeša se meša na RT u toku 45 min. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (0,492 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.1.105.5. Metil 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehida (1,638 g, 7,40 mmol) i kalijum karbonata (1,565 g, 11,10 mmol) u DMF (20 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (0,835 mL, 8,88 mmol) i nastala smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,538 g, 26%). LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.1.105.6.4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehid
U ohlađenu (0°C) suspenziju piridinijum hlorohromata (2,509 g, 11,60 mmol) u anh. DCM (30 mL) dodaje se rastvor (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanola (1,700 g, 7,76 mmol) u anh. DCM (25 mL) i nastala smeša se meša na 0°C, pod azotom, tokom 15 min, a zatim na RT u toku 4h. RM se procedi preko celita ispiranjem sa DCM, a filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (DCM) daje 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehid kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,638 g, 97%). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.1.105.7. (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzoata (2,000 g, 7,85 mmol) u anh. toluenu (55 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 23,6 mL, 23,6 mmol). Nastala smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, u toku 45 min, a zatim na 0°C tokom 30 min. Ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (22 mL) i sa 2,8 N aq. NaOH (0,5 mL), i mešanje se nastavlja na RT tokom 1h. EtOAc i voda se dodaju, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)metanol kao
1 2
bezbojnu čvrstu supstancu koja se dalje suši pod visokim vakuumom (1,700 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,81 min; nema jonizacije.
A.1.106.6-hloro-N-(2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorida (1,000 g, 3,55 mmol) u 2-propanolu (20 mL) na RT se dodaju TEA (1,24 mL, 8,88 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,635 g, 4,26 mmol) i nastala smeša se refluksuje (95°C), pod azotom, u toku 2.5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,290 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 358.07.
A.1.106.1.2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (1,970 g, 5,70 mmol) u DCM (25 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (8,55 mL, 34,20 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1,5h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojnu čvrstu supstancu koja se dalje suši pod visokim vakuumom (1,480 g, 92%). LC-MS B: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 246.10.
A.1.106.2. Terc-butil (2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Smeša 6-bromo-7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (1,900 g, 6,76 mmol), kalijum (2-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (1,867 g, 7,44 mmol) i cezijum karbonata (6,608 g, 20,30 mmol) u toluenu (45 mL) i vodi (15 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (76 mg, 0,33 mmol) i RuPhos (332 mg, 0,67 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao bledo žutu čvrstu supstancu (1,970 g, 84%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.1.106.3.6-bromo-7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
U ohlađen (0°C) rastvor 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (1,850 g, 8,01 mmol) u MeCN (45 mL) i vodi (45 mL) dodaje se kalijum hidroksid (8,986 g, 160,00 mmol), i smeša se meša na RT tokom 30 min. Nastala smeša se ohladi na -30°C, tretira sa dietil (bromodifluorometil)fosfonatom (2,9 mL, 16,00 mmol) u jednoj porciji i meša na RT u toku 75 min. RM se razblaži sa Et2O, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se sukcesivno ispiru sa 1 M aq. NaOH, vodom i rastvorom soli a zatim se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/7) daje 6-bromo-7-(difluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,900 g, 84%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
1
A.1.106.4.7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
U rastvor 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (5,000 g, 31,20 mmol) u anh. DMF (50 mL) na RT dodaje se u porcijama N-bromosukcinimid (5,557 g, 31,22 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, u toku 2h. Vrši se drugo dodavanje N-bromosukcinimida (1,111 g, 6,24 mmol) a nastala smeša se dalje meša na RT, pod azotom, tokom 30 min. RM se tretira sa vodom i ekstrahuje se tri puta sa Et2O/EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/2) daje 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol kao crveno ulje (4,120 g, 57%). LC-MS B: tR= 0,75 min; nema jonizacije.
A.1.107.6-hloro-N-(2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amina (0,770 g, 2,14 mmol) u 2-propanolu (21 mL) na RT se dodaju TEA (0,745 mL, 5,35 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,383 g, 2,57 mmol) i nastala smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bledo žuto ulje (0,723 g, 72%). LC-MS B: tR= 1,29 min; [M+H]<+>= 472.21.
A.1.107.1.2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
U rastvor terc-butil (2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (0,870 g, 1,89 mmol) u MeOH (9,5 mL) dodaje se hlorotrimetilsilan (1,21 mL, 9,46 mmol) i smeša se meša na RT u toku 4,5h. RM se tretira pažljivo sa aq. zas. NaHCO3i nastala smeša se ekstrahuje tri puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin kao narandžasto ulje (0,679 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 360.20.
A.1.107.2. Terc-butil (2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
U rastvor terc-butil (2-(7-jodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (1,340 g, 3,31 mmol) u TEA (22 mL) dodaju se sukcesivno bakar(I) jodid (88 mg, 0,46 mmol) i PdCl2(PPh3)2(117 mg, 0,16 mmol), i nastala smeša se degazira sa azotom. Zatim se dodaje (triizopropilsilil)acetilen (1,48 mL, 6,61 mmol) i smeša se zagreva na 50°C, pod azotom, u toku 2h. RM se procedi preko celita i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje terc-butil (2-(7-((triizopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao žuto ulje (1,060 g, 70%). LC-MS B: tR= 1,30 min; [M+H]<+>= 460.28.
A.1.107.3. Terc-butil (2-(7-jodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Rastvor terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (0,950 g, 3,40 mmol) u MeCN (9 mL) i vodi (9 mL) se tretira sa N-jodosukcinimidom (3,222 g, 13,60 mmol) i smeša se meša na RT u toku 2h. RM se
1 4
tretira sa aq. zas. natrijum tiosulfatom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/7) daje terc-butil (2-(7-jodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)-karbamat kao prljavo belu čvrstu supstancu (1,340 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 406.05.
A.1.107.4. Terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Smeša 6-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (1,081 g, 4,87 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (1,417 g, 5,36 mmol) i cezijum karbonata (4,764 g, 14,60 mmol) u toluenu (33 mL) i vodi (11 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (54,8 mg, 0,244 mmol) i RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) i smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, u toku 4h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao bledo žutu čvrstu supstancu (1,230 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.1.108.6-hloro-N-(2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,300 g, 1,16 mmol) u 2-propanolu (20 mL) na RT se dodaju TEA (0,40 mL, 2,89 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,206 g, 1,39 mmol) i smeša se refluksuje (95°C), pod azotom, u toku 2h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT, DCM i voda se dodaju, i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,343 g, 88%). LC-MS B: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 336.14.
A.1.108.1.2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (1,520 g, 4,70 mmol) u DCM (25 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (7,0 mL, 28,0 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se trituriše u DCM. Čvrsta supstanca se procedi, ispere sa DCM i suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (0,625 g, 51%). LC-MS B: tR= 0,57 min; [M+H]<+>= 224.26.
A.1.108.2. Terc-butil (2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Smeša 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonata (1,600 g, 4,87 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (1,417 g, 5,36 mmol) i cezijum karbonata (4,764 g, 14,60 mmol) u toluenu (33 mL) i vodi (11 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (54,8 mg, 0,24 mmol) i RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se
1
isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioksin-6-il)etil)karbamat kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,520 g, 96%). LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 324.22.
A.1.108.3.7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat
Rastvor 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (1,140 g, 5,81 mmol) i TEA (2,11 mL, 15,10 mmol) u anh. DCM (54 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)-metansulfonamidom (2,516 g, 6,97 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a kasnije prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (1,600 g, 84%). LC-MS B: tR= 1,07 min; nema jonizacije.
A.1.108.4.7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
Smeša 7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (1,423 g, 5,92 mmol) u MeOH (13 mL) i DCM (13 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (1,0 mL; 12,0 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,140 g, 98%). LC-MS B: tR= 0,74 min; nema jonizacije.
A.1.108.5. 7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
Smeša 5-bromo-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (0,909 g, 2,98 mmol) i Cs2CO3(2,941 g, 8,94 mmol) u DMF (13 mL) se degazira sa azotom. Dodaju se Pd(PPh3)4(344 mg, 0,29 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6trioksatriborinan (393 mg, 3,10 mmol) i smeša se degazira ponovo sa azotom. Nastala smeša se zatim zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i razblaži sa Et2O i vodom. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bezbojno ulje (0,599 g, 84%). LC-MS B: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 241.16.
A.1.108.6. 5-bromo-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
Ohlađen (0°C) rastvor 5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (2,516 g, 9,64 mmol) u anh. DMF (24 mL) se tretira u porcijama sa natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 501 mg, 12,50 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. Ohlađena (0°C) smeša se tretira sa hlorometil metil etrom (1,46 mL, 19,30 mmol) i zatim se meša na RT, pod azotom, preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Organski sloj se opere dva puta sa vodom, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-7-metoksi-6-
1
(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bezbojno ulje (2,360 g, 80%). LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.1.108.7. 5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
Ohlađen (0°C) rastvor 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (2,790 g, 15,30 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretia sa rastvorom N-bromosukcinimida (2,998 g, 16,80 mmol) u anh. DCM (80 mL), i smeša se meša na 0°C, pod azotom, u toku 5 min. Dodaje se voda i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu (2,353 g, 59%). LC-MS B: tR= 0,75 min; nema jonizacije.
A.1.108.8.7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
U ohlađen (0°C) rastvor 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (5,000 g, 25,70 mmol) u anh. DCM (100 mL) dodaje se 3-hloroperbenzojeva kiselina (11,541 g, 51,50 mmol) i nastala smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se procedi preko celita ispiranjem sa DCM, i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Dodaju se MeOH i 4N aq. NaOH (56 mL), i nastala smeša se meša na RT tokom 1,5h. MeOH se uklanja pod smanjenim pritiskom a ostatak se razblaži sa aq. zas. NH4Cl i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol kao žuto ulje (3,030 g, 65%). LC-MS B: tR= 0,61 min; nema jonizacije.
A.1.109.6-hloro-N-(2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,120 g, 0,44 mmol) u 2-propanolu (10 mL) na RT dodaju se TEA (0,158 mL, 1,14 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (81,4 mg, 0,54 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 3h. RM se ostavi da se ohladi na RT, Dodaju se DCM i voda, i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,124 g, 81%). LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 340.13.
A.1.109.1.2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (0,145 g, 0,44 mmol) u DCM (10 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (0,665 mL, 2,66 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (0,120 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,54 min; [M+H]<+>= 228.23.
A.1.109.2. Terc-butil (2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
1
Smeša 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonata (0,173 g, 0,52 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (0,152 g, 0,57 mmol) i cezijum karbonata (0,510 g, 1,56 mmol) u toluenu (3,5 mL) i vodi (1,2 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (6 mg, 0,026 mmol) i RuPhos (25,6 mg, 0,052 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje terc-butil (2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao bledo žutu čvrstu supstancu (0,145 g, 85%). LC-MS B: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.109.3.5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat
Rastvor 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (0,121 g, 0,60 mmol) i TEA (0,219 mL, 1,57 mmol) u anh. DCM (10 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)-metansulfonamidom (0,262 g, 0,72 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a kasnije prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (0,173 g, 86%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.1.109.4.5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
Smeša 5-fluoro-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (0,257 g, 1,05 mmol) u MeOH (2,5 mL) i DCM (2.5 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (0,176 mL; 2,11 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/2) daje 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,121 g, 57%). LC-MS B: tR= 0,66 min; nema jonizacije.
A.1.109.5. 5-fluoro-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
U ohlađen (-78°C) rastvor 5-bromo-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (0,498 g, 1,82 mmol) u anh. Et2O (18 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 1,14 mL, 1,82 mmol) i smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 10 min. Zatim se dodaje u kapima rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (0,592 g, 1,82 mmol) u anh. THF (18 mL) i nastala smeša se meša na -78°C u toku 25 min. RM se tretira u kapima sa vodom i ostavlja se da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-fluoro-7-metoksi-6-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bledo žuto ulje (0,257 g, 58%). LC-MS B: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 245.25.
A.1.110.6-hloro-N-(2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
1
U rastvor 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,965 g, 3,43 mmol) u 2-propanolu (20 mL) na RT se dodaju TEA (1,67 mL, 12,00 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,612 g, 4,11 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (1., 19 g, 83%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 358.07.
A.1.110.1.2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (1,686 g, 4,86 mmol) u DCM (15 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (12,2 mL, 48,8 mmol) i smeša se meša na RT u toku 2h. RM se zatim hladi u ledenom kupatilu tokom 15 min i dobijena čvrsta supstanca se procedi i dalje suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (0,965 g, 71%). LC-MS B: tR= 0,69 min; [M+H]<+>= 246.20.
A.1.110.2. Terc-butil (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofena (1,690 g, 5,51 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (1,601 g, 6,06 mmol) i cezijum karbonata (5,383 g, 16,50 mmol) u toluenu (24 mL) i vodi (12 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (62 mg, 0,27 mmol) i RuPhos (0,271 g, 0,55 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje terc-butil (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1,686 g, 89%). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.110.3.5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen
Smeša 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (2,658 g, 8,12 mmol) i bakar(I) oksida (1,162 g, 8,12 mmol) u DMF (30 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen kao bistro ulje (1,690 g, 74%). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.110.4.5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilata (2,930 g, 8,64 mmol) u THF (45 mL), MeOH (6 mL) i vode (15 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (0,621 g, 25,90 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači
1
se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (2,658 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.1.110.5. Metil 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehida (3,000 g, 10,80 mmol) i kalijum karbonata (2,295 g, 16,30 mmol) u DMF (25 mL) dodaje se u kapima metil 2-merkaptoacetat (1,23 mL, 13,00 mmol) i nastala smeša se meša na RT u toku 2h, a zatim na 60°C tokom 1,5h. RM se tretira sa vodom i meša na RT tokom 15 min. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (2,930 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,13 min; nema jonizacije.
A.1.111.6-hloro-N-(2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,548 g, 2,05 mmol) u 2-propanolu (15 mL) na RT se dodaju TEA (1,00 mL, 7,18 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,367 g, 2,46 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-hloro-N-(2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,649 g, 92%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 341.99.
A.1.111.1.2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamata (0,690 g, 2,08 mmol) u DCM (10 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (5,2 mL, 20,8 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (0,548 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,64 min; [M+H]<+>= 230.13.
A.1.111.2. Terc-butil (2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat
Smeša 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofena (1,928 g, 7,26 mmol), kalijum (2-((terc-butoksikarbonil)amino)-etil)trifluoroborata (2,111 g, 7,99 mmol) i cezijum karbonata (7,097 g, 21,80 mmol) u toluenu (45 mL) i vodi (15 mL) se degazira tri puta sa azotom. Zatim se dodaju paladijum(II) acetat (82 mg, 0,36 mmol) i RuPhos (0,357 g, 0,72 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje terc-butil (2-(3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (0,690 g, 29%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.111.3.5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen
1
Smeša 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (3,632 g, 11,70 mmol) i bakar(I) oksida (0,839 g, 5,87 mmol) u DMF (70 mL) se zagreva na 140°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se preko celita da se uklone soli bakra koje se isperu sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju u filtrat i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 9/1) daje 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,228 g, 72%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.1.111.4.5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša metil 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (3,813 g, 11,80 mmol) u THF (44 mL), MeOH (5 mL) i vode (15 mL) se tretira u porcijama sa litijum hidroksidom (0,864 g, 35,40 mmol). Nastala smeša se meša na RT tokom 1h. Ohlađena (0°C) RM se zatim zakišeljava dodavanjem 2 M aq. HCl a organski rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobila 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3,632 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.1.111.5. Metil 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U rastvor metil 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilata (5,291 g, 17,40 mmol) u anh. MeCN (60 mL) dodaje se bakar(II) horid (2,411 g, 17,40 mmol) i smeša se zagreva na 45°C, pod azotom. Zatim se dodaje u kapima rastvor terc-butil nitrita (2,27 mL, 19,10 mmol) u anh. MeCN (15 mL) i nastala smeša se zagreva na 45°C, pod azotom, tokom 1,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT i koncentruje se do suvog pod smanjenim pritiskom. Dodaje se DCM, čvrste supstance se uklanjaju ceđenjem i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 5-bromo-3-hloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (3,671 g, 65%). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.1.111.6. Metil 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat
U ohlađenu (0°C) smešu 5-bromo-2,-difluorobenzonitrila (4,010 g, 17,70 mmol) i kalijum karbonata (4,930 g, 35,30 mmol) u DMF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor metil 2-merkaptoacetata (1,66 mL, 17,70 mmol) u DMF (10 mL) i nastala smeša se meša na 0°C tokom 1h. RM se tretira sa vodom i meša na RT tokom 15 min. Dobijena suspenzija se procedi a dobijena čvrsta supstanca se opere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio metil 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (5,489 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 304.01.
A.1.112.6-hloro-N-(2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amina (1,774 g, 7,17 mmol) u 2-propanolu (25 mL) na RT se dodaju TEA (1,57 mL, 11,20 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,574 g, 3,86 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, tokom 1,5h. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju.
1 1
Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 6-hloro-N-(2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao žutu čvrstu supstancu (1,080 g, 49%). LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 305.94.
A.1.112.1.2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin
U rastvor 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehida (1,387 g, 7,72 mmol) u nitrometanu (15 mL) dodaju se sukcesivno 4Å molekularna sita (180 mg), butilamin (0,091 mL, 0,91 mmol) i sirćetna kiselina (0,090 mL, 1,58 mmol) i nastala smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 30 min. RM se procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao narandžastu čvrstu supstancu (1,978 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
U ohlađen (0°C) rastvor sirovog (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (1,978 g, 7,72 mmol) u anh. THF (15 mL) dodaje se u kapima rastvor litijum aluminijum hidrida (2 M u THF, 12,5 mL, 25,0 mmol) i smeša se zagreva na refluksu (70°C), pod azotom, tokom 15 min. Ohlađena (0°C) RM se sukcesivno tretira sa vodom, 15% aq. NaOH, i vodom i dalje se meša na 0°C tokom 1h. Dobijena heterogena smeša se procedi a izdvojena čvrsta supstancas se ispere sa Et2O. Slojevi filtrata se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirov 2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin kao ulje boje ćilibara (1,774 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 194.28.
A.1.112.2.5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid
U ohlađenu (0°C) suspenziju piridinijum hlorohromata (3,051 g, 14,20 mmol) u DCM (30 mL) dodaje se rastvor (5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metanola (1,723 g, 9,44 mmol) u DCM (25 mL). Dobijena suspenzija se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim na RT tokom 1h. RM se procedi preko celita i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbaldehid kao prljavo belu čvrstu supstancu (1,387 g, 83%). LC-MS B: tR= 0,81 min; [M+H]<+>= 179.32.
A.1.112.3. (5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilata (2,054 g, 9,78 mmol) u anh. toluenu (55 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 29,6 mL, 29,6 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 30 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 45 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (22 mL) i sa 2,8 N aq. NaOH (0,5 mL). Smeša ostavlja se da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 1h. Nastala smeša se procedi preko celita, dodaju se EtOAc i voda i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije (5-metil-2,3-
1 2
dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)metanol kao bezbojno ulje (1,723 g, 97%). LC-MS B: tR= 0,65 min; nema jonizacije.
A.1.112.4. Metil 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilat
U rastvor 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilne kiseline (2,000 g, 9,78 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (6,376 g, 19,60 mmol) i jodometan (1,23 mL, 19,60 mmol) i smeša se meša na RT tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilat kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,054 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 209.20.
A.1.113.6-hloro-N-(2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorida (0,206 g, 0,88 mmol) u 2-propanolu (10 mL) na RT se dodaju TEA (0,43 mL, 3,09 mmol) i 4,6-dihlorpirimidin (0,158 g, 1,06 mmol) i smeša se refluksuje (90°C), pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, DCM i voda se dodaju, i slojevi se odvajaju. Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)pirimidin-4-amin kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,224 g, 82%). LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 310.18.
A.1.113.1.2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid
U rastvor terc-butil (2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamata (0,321 g, 1,08 mmol) u DCM (10 mL) dodaje se 4 M HCl u dioksanu (1,62 mL, 6,48 mmol) i smeša se meša na RT preko noći. RM se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a dobijena čvrsta supstanca se suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amin hidrohlorid kao bezbojna čvrsta supstanca (0,206 g, 82%). LC-MS B: tR= 0,48 min; [M+H]<+>= 198.20.
A.1.113.2. Terc-butil (2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat
Smeša 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonata (0,358 g, 1,18 mmol), kalijum (2-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)trifluoroborata (0,327 g, 1,30 mmol) i cezijum karbonata (1,157 g, 3,55 mmol) u toluenu (9 mL) i vodi (3 mL) se degazira tri puta sa azotom. Dodaju se paladijum(II) acetat (13 mg, 0,059 mmol) i RuPhos (58 mg, 0,118 mmol) i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/7) daje terc-butil (2-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)karbamat kao bledo žuto ulje (0,321 g, 91%). LC-MS B: tR= 0,94 min; nema jonizacije.
A.1.113.3.7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat
1
Rastvor 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (0,242 g, 1,42 mmol) i TEA (0,516 mL, 3,70 mmol) u anh. DCM (15 mL) se tretira u porcijama na RT sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (0,617 g, 1,71 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom i jasnije prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (0,357 g, 83%). LC-MS B: tR= 1,01 min; nema jonizacije.
A.1.113.4.7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol
Smeša 6-fluoro-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (0,524 g, 2,45 mmol) u MeOH (5 mL) i DCM (5 mL) se tretira sa 12 M aq. HCl (0,407 mL; 4,88 mmol) i dobijena suspenzija se meša na RT preko noći. Dodaju se voda i DCM i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/2) daje 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ol kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,325 g, 78%). LC-MS B: tR= 0,63 min; nema jonizacije.
A.1.113.5. 6-fluoro-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
U ohlađen (-78°C) rastvor 6-bromo-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina (0,500 g, 1,82 mmol) u anh. THF (15 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,6 M u heksanima, 1,14 mL, 1,82 mmol) i smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 1 min. Zatim se dodaje u kapima rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (0,650 g, 2,00 mmol) u anh. THF (10 mL) i nastala smeša se meša na -78°C u toku 10 min. RM se tretira u kapima sa vodom i ostavlja se da se zagreje do RT. EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/7) daje 6-fluoro-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao žuto ulje (0,229 g, 59%). LC-MS B: tR= 0,83 min; [M+H]<+>= 215.12.
A.1.113.6. 6-bromo-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin
Ohlađen (0°C) rastvor 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ola (6,260 g, 27,10 mmol, pripremanje je opisano u A.1.106.4.) u anh. DMF (72 mL) se tretira u porcijama sa natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,300 g, 32,50 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. Ohlađena (0°C) smeša se tretira sa hlorometil metil etrom (4,12 mL, 54,20 mmol) i meša se na RT, pod azotom, tokom 1,5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Organski sloj se opere dva puta sa vodom, osuši iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 6-bromo-7-(metoksimetoksi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin kao bezbojno ulje (7,140 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 275.01.
1 4
A.2. Sinteza derivata borne kiseline formule (A4)
A.2.1. Metil 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetata (1,45 g, 5,27 mmol) u anh. DMF (12 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,352 g, 5,27 mmol), kalijum acetat (2,069 g, 21,10 mmol) i Pd(dppf)Cl2(428 mg, 0,58 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje metil 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao bledo žutu čvrstu supstancu (664 mg, 39%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 323.16.
A.2.1.1. Metil 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)sirćetne kiseline (1,86 g, 7,12 mmol) u anh. DMF (17 mL) na RT dodaju se cezijum karbonat (2,901 g, 8,90 mmol) i jodometan (0,667 mL, 10,70 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetat kao žuto ulje (1,45 g, 74%). LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.2.1.2. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrila (1,76 g, 7,27 mmol), vode (7 mL), 95% sumporne kiseline (7,8 mL) i sirćetne kiseline (5,4 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 4.5h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)sirćetnu kiselinu kao žutu čvrstu supstancu (1,86 g, 98%). LC-MS B: tR= 0,82 min; [M+H]<+>= 260.70.
A.2.1.3. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitril
Rastvor (5-bromo-2-(hlorometil)fenil)(metil)sulfana (2,45 g, 9,74 mmol) u MeCN (26 mL) i vodi (3,4 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (646 mg, 12,70 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, tokom 16h. Dodatni natrijum cijanid (238 mg, 4,85 mmol) se zatim dodaje i smeša se zagreva na 80°C u toku 4h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i RM se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitril kao bledo žutu čvrstu supstancu (1,76 g, 75%). LC-MS B: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 241.81.
A.2.1.4. (5-bromo-2-(hlorometil)fenil)(metil)sulfan
Ohlađenu (0°C) smešu (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanola (2,31 g, 9,91 mmol) i cink horida (33,8 mg, 0,248 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,45 mL, 19,80 mmol) i RM se meša na 0°C u
1
toku 3h, a zatim na RT tokom 15h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući (5-bromo-2-(hlorometil)fenil)(metil)sulfan kao žuto ulje (2,45 g, 98%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.2.1.5. (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-(metiltio)benzoata (2,87 g, 11,00 mmol) u anh. THF (30 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 33,0 mL, 33,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 15 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (31 mL) i sa 2,8 N aq. NaOH (22 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT, EtOAc se dodaje i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,31 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,83 min; [M+H]<+>= 232.99.
A.2.1.6. Metil 4-bromo-2-(metiltio)benzoat
U rastvor 4-bromo-2-merkaptobenzojeve kiseline (3,00 g, 12,20 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT dodaje se cezijum karbonat (11,952 g, 36,70 mmol) i smeša se meša na RT tokom 15 min. Ohlađena (0°C) smeša se zatim tretira sa jodometanom (1,92 mL, 30,60 mmol) i RM se meša na RT tokom 16h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući metil 4-bromo-2-(metiltio)benzoat kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu (2,87 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 261.06.
A.2.2. Metil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-2-karboksilat
U rastvor metil 6-bromobenzofuran-2-karboksilata (528 mg, 1,97 mmol) u anh. DMF (10 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (505 mg, 1,97 mmol), kalijum acetat (773 mg, 7,87 mmol) i Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0,21 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-2-karboksilat kao bezbojnu čvrstu supstancu (286 mg, 48%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 303.19.
A.2.3. Metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-2-karboksilat
U rastvor metil 5-bromobenzofuran-2-karboksilata (510 mg, 1,96 mmol) u anh. DMF (10 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (503 mg, 1,96 mmol), kalijum acetat (769 mg, 7,84 mmol) i Pd(dppf)Cl2(159 mg, 0,21 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 5-
1
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-2-karboksilat kao bledo žuto ulje (298 mg, 50%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 303.16.
A.2.4. Etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-3-karboksilat
U rastvor etil 6-bromobenzofuran-3-karboksilata (430 mg, 1,60 mmol) u anh. DMF (10 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (410 mg, 1,60 mmol), kalijum acetat (627 mg, 6,39 mmol) i Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0,17 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-3-karboksilat kao bezbojnu čvrstu supstancu (238 mg, 47%). LC-MS B: tR= 1,12 min; [M+H]<+>= 317.23.
A.2.5. Metil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-3-karboksilat
U rastvor metil 6-bromo-1H-indol-3-karboksilata (500 mg, 1,97 mmol) u anh. DMF (10 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (505 mg, 1,97 mmol), kalijum acetat (773 mg, 7,87 mmol) i Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0,21 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-3-karboksilat kao bezbojnu čvrstu supstancu (186 mg, 31%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 302.25.
A.2.6. Etil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilat
U rastvor etil 2-(4-bromofenil)akrilata (500 mg, 1,86 mmol) u anh. DMF (10 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (478 mg, 1,86 mmol), kalijum acetat (731 mg, 7,45 mmol) i Pd(dppf)Cl2(151 mg, 0,20 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 16h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 7/3) daje etil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilat kao bezbojno ulje (128 mg, 23%). LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 303.21.
A.2.7. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
U rastvor etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)propanoata (359 mg, 1,19 mmol) u anh. DMF (5 mL) dodaju se na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (306 mg, 1,19 mmol), kalijum acetat (468 mg, 4,77 mmol) i Pd(dppf)Cl2(97 mg, 0,13 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 17h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i
1
koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat kao bezbojno ulje (249 mg, 60%). LC-MS B: tR= 1,13 min; [M+H]<+>= 349.30.
A.2.7.1. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)propanoat
U ohlađen (-78°C) rastvor litijum diizopropilamida (1,0 M u THF/heksani, 7,80 mL, 7.80 mmol) u anh. THF (15 mL) dodaje se u kapima rastvor etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetata (2,01 g, 7,76 mmol) u anh. THF (5 mL), i RM se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 30 min. Jodometan (0,745 mL, 10,10 mmol) se zatim dodaje u prethodnu smešu i mešanje se nastavlja na -78°C tokom 10 min, a zatim na 0°C tokom 30 min. RM se zatim tretira kap po kap sa zas. aq. NH4Cl i ostavlja se da se zagreje do RT. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 4/1) daje etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)propanoat kao bezbojnu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 301.09.
A.2.7.2. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (2,00 g, 8,66 mmol) u anh. DMF (35 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (5,641 g, 17,30 mmol) i jodoetanom (2,44 mL, 30,30 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 16h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc = 7/3) daje etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetat kao bledo žuto ulje (2,01 g, 81%). LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 287.14.
A.2.8. 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetna kiselina
Sledeći postupak opisan za sintezu A.2.7., koristeći 2-(4-bromo-2-etoksifenil)sirćetnu kiselinu, jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 307.27.
A.2.8.1. 2-(4-bromo-2-etoksifenil)sirćetna kiselina
Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetat (4538 mg, 16,6 mmol) se rastvara u etanolu (30 mL), dodaje se NaOH 10% (27,7 mL, 73,1 mmol) i smeša se meša preko noći na RT. Smeša se tretira dodavanjem u kapima HCl 37 % (6,37 mL, 76,3 mmol), ekstrahuje sa 60 mL DCM zatim dva puta sa 30 mL EtOAc, suši preko MgSO4 i uparava pod vakuumom dajući jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (2,5 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,84 min; nema jonizacije
A.2.8.2. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetat
Sledeći postupak opisan za A.2.7.2., koristeći 4-bromo-2-hidroksifenilsirćetnu kiselinu i jodoetan, jedinjenje iz naslova se dobija kao bistro ulje. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 287.18.
A.2.9. 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina
Rastvor litijum diizopropilamida (2,0 M u THF/heksani, 2,53 mL, 5,05 mmol) dodaje se u kapima u rastvor 3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline (330 mg, 1,68 mmol) u THF (7 mL) na -78°C. RM se meša tokom 30
1
min na -78°C zatim na 0°C tokom 10 min. Nazad na -78°C, rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,771 mL, 3,7 mmol) u THF (15 mL) dodaje se u kapima i RM se polako pušta da se zagreje na RT preko noći. Dodaje se HCl 0,5N (20 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4i rastvarač se uklanja. Sirov proizvod se prečišćava pomoću FC (DCM/MeOH 1:0 do 19:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (443 mg, 82%). LC-MS A: tR= 0,59 min; nema jonizacije.
A.2.9.1. 3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina
Na -78°C rastvor 3-(trifluorometil)tiofena (0,4 mL, 3,68 mmol) u suvom THF (10 mL) dodaje se u kapima rastvor BuLi (1,38M u heksanu, 2,93 mL, 4,05 mmol) i RM se meša tokom 30 min. RM se zatim prelije preko sveže smrvljenog ledenog ugljen dioksida u višku. Kada se RM vrati na RT, dodaje se HCl 1N do pH<3 i smeša se ekstrahuje sa DCM (3x). Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje pod vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (0,72 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0,69 min; nema jonizacije.
A.2.10. 3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema sintezi A.2.9. koristeći 3-etoksitiofen-2-karboksilnu kiselinu. LC-MS A: tR= 0,48 min; [M+H]<+>= 217.07 (borna kiselina, iz hidrolize pinakolnog estra na LC-MS-koloni).
A.2.11. 5-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Smeša 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (500 mg, 1,83 mmol), azidotributilkalaja(IV) (0,768 mL, 2,75 mmol), i suvog toluena (4 mL) se zagreva na 180°C tokom 1h u zatvorenoj MW bočici pod MW zračenjem. Smeša se ohladi na RT, tretira sa HCl 0,1N i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečišćava putem FC, eluiranjem sa gradijentom od Heptan:EtOAc 100:0 do 10:90. Ovo omogućava jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (135 mg, 23%). LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 317.26.
A.2.11.1. 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril
Rastvor 2-hidroksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (1,50 g, 6,12 mmol), K2CO3(1,69 g, 12,2 mmol) u DMF (4 mL) i jodoetanom (0,596 mL, 7,34 mmol) se zagreva na 120°C tokom 30 min. RM se ohladi na RT, podeli između DCM i 1N NaHCO3. Vodeni sloj se re-ekstrahuje sa DCM, spojene organske materije se suše (MgSO4), i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ovo omogućava jedinjenje iz naslova kao bež čvrstu supstancu (1,31 g, 78%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+CH3CN+H]+ = 315.26.
A.2.12. 2-(difluorometoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
U rastvor 4-bromo-2-(difluorometoksi)benzojeve kiseline (1,00 g, 3,56 mmol) u DMF (20 mL) se dodaju na RT bis(pinakolato)diboron (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10,7 mmol) i Pd(dppf)Cl2(208 mg, 0,285 mmol). RM se meša na 100°C tokom 17h, zatim ohladi na RT i procedi kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAC. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje (x2) sa EtOAc. Organski slojevi se spoje, isperu sa rastvorom soli, suše
1
preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću FC eluiranjem sa DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (846 mg, 76%). LC-MS A: tR= 0,37 min;
[M+H]<+>= 313.11.
Sledeći postupak opisan za sintezu A.2.12. opisanu gore, sintetizovani su sledeći derivati borne kiseline, polazeći iz odgovarajućih halogenida (videti tabelu 3).
Tabela 3: Derivati borne kiseline A.2.13. – A.2.16.
A.2.17. 2-fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12. polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS E: tR= 0,48 min; [M-H]<+>= 307.11.
A.2.17.1. 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeva kiselina
U rastvor 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline (5,00 g, 21,1 mmol) u THF (50 mL) na 0°C dodaje se u kapima preko 30 min n-propilmagnezijum bromid (2M u THF, 21,6 mL, 43,2 mmol). RM se ostavi da dostigne RT i meša tokom 17h, zatim se gasi pažljivo na 0°C sa MeOH (10 mL). Nakon mešanja u toku 5 min, rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podeli između EtOAc i 2N HCl. Vodena faza se re-ekstrahuje sa EtOAc (2x). Spojene org. faze se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju. Ostatak se prečisti pomoću FC (heptan/EtOAc 100:0 do 70:30) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bea čvrsta supstanca (4,45 g, 81%). LC-MS A: tR= 0,84 min; nema jonizacije.
A.2.18. 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetata (1,285 g, 3,82 mmol) u EtOH (15 mL) se tretira sa NaOH 10% (7,64 mL, 19,1 mmol) i RM se meša na 50°C tokom 30 min. RM se ohladi na RT i razblaži sa EtOAc. HCl 2N (15 mL) se dodaje da dostigne kiselu pH (<1). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Nastala organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje, dajući jedinjenje iz naslova kao narandžastu pastu (1,10 g, 90%). LC-MS A: tR= 0,80 min; [M+H]<+>= 323.12.
A.2.18.1. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetat
1
Rastvor 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (3,47 g, 12,5 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) se tretira sukcesivno sa cezijum karbonatom (6,10 g, 18,7 mmol) i etil bromoacetatom (1,48 mL, 13,1 mmol). RM se meša na RT tokom 1h. Dodaje se voda, i smeša se ekstrahuje sa Et2O (x 3). Spojeni organski slojevi se zatim isperu sukcesivno sa vodom (x 2) i rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede, i koncentruju pod smanjenim pritiskom da se dobije čist proizvod kao bezbojno ulje (1,46g, 77%). LC-MS A: tR= 0,94 min; [M+H]<+>=351.18.
A.2.19. (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicin
U rastvor metil (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicinata (207 mg, 0,61 mmol) u THF/H2O (4:1) (5 mL) dodaje se LiOH.H2O (51 mg, 1,21 mmol) i RM se meša na RT u toku 2h. Smeša se tretira sa HCl 1N (1 mL) i ekstrahuje sa EtOAc, suši preko MgSO4i koncentruje, dajući jedinjenje iz naslova kao braon ulje (0,151 g, 78%). LC-MS A: tR= 0,82 min; [M+H]<+>= 322.07.
A.2.19.1. Metil (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicinat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od metil (4-bromo-2-etoksifenil)glicinata. LC-MS A: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 336.28.
A.2.19.2. Metil (4-bromo-2-etoksifenil)glicinat
U rastvor 4-bromo-2-etoksianilina (0,60 g, 2,64 mmol) u DMF (2.5 mL) dodaje se DiPEA (0,673 mL, 3,96 mmol) zatim metil bromoacetat (0,275 mL, 2,9 mmol). Smeša se meša na 90°C tokom 1h u mikrotalasnoj aparaturi. DMF se uparava pod visokim vakuumom a ostatak se prečišćava pomoću FC, eluiranjem sa Hept/EtOAc 1:0 do 17:3 dajući jedinjenje iz naslova kao tamno crveno ulje (0,71 g, 94%). LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 288.08.
A.2.20. 3-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 3-(4-bromo-2-etoksifenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-ona. LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 333.06.
A.2.20.1. 3-(4-bromo-2-etoksifenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Rastvor 4-bromo-2-etoksi-N'-hidroksibenzimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), 1,1'-karbonildiimidazola (1,31 g, 8,08 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (1,23 mL, 8,08 mmol) u dioksanu (20 mL) se meša na 90 °C u toku 4h30min. Kada dođe na RT, proizvod se taloži na dodavanje HCl 1M. Dioksan delimično isparava kroz struju N2 pre ceđenja čvrste supstance pod vakuumom, ispiranjem sa vodom. Jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca (1,375 g, 90%). LC-MS A: tR= 0,81min, [M+MeCN]<+>= 325.89.
A.2.20.2. 4-bromo-2-etoksi-N'-hidroksibenzimidamid
Suspenzija 4-bromo-2-etoksibenzonitrila (1,50 g, 6,5 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (913 mg, 13 mmol) i NaHCO3(1,365 g, 16,3 mmol) u vodi (1,32 mL) i EtOH (26,6 mL) se meša u zatvorenoj bočici na 90 °C u toku 3h. Kada dođe na RT, proizvod se taloži iz rxn smeše nakon dodavanja vode. Čvrsta supstanca se procedi pod visokim vakuumom, ispiranjem sa vodom i malo Et2O. Tako se dobija prvi prinos čistog jedinjenja iz naslova
1 1
(947mg) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zatim ispere dva puta sa rastvorom soli, suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću FC (hept/EtOAc 5:5) da se dobije drugi prinos čistog jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (448 mg), spojena sa prvom gomilom iz taloženja. Jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca (1,395 g, 83%). LC-MS A: tR= 0,53min, [M+H]<+>= 259.03.
A.2.21. 3-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksipropanska kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 3-(4-bromo-2-etoksifenoksipropanske kiseline. LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 337.32.
A.2.21.1. 3-(4-bromo-2-etoksifenoksipropanska kiselina
MW bočica se napuni sa 4-bromo-2-etoksifenolom (1300 mg, 5,98 mmol), H2O (5 mL), NaOH 32% (1,332 mL, 14,38 mmol) i 3-hloropropanskom kiselinom (674 mg, 6.08 mmol). Zatvori se i ozrači na 120°C, u toku 40 min na visokom energetskom nivou. RM se razblaži u vodi a pH se snizi na pH9 sa HCl 2N, zatim se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Bazni vodeni sloj se zatim zakiseli na pH2 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc, spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i upare do suvog, dajući jedinjenje iz naslova kao beli prah (0,448 g, 56%). LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 289.10.
A.2.22. Metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.9. polazeći od metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilata. LC-MS A: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 339.14.
A.2.22.1. Metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilat
Suspenzija 3-etoksitiofen-2-karbaldehida (2,90 g, 18,6 mmol), metil bromoacetata (3,07 mL, 33,4 mmol), i trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol ) u aq zasićenom NaHCO3(100 mL) se meša na RT u toku 5h. Dodaje se THF (30 mL) i RM se meša preko noći na RT. Zatim se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede, i koncentruju pod vakuumom. Sirovina se prečišćava pomoću FC (Hept/EtOAc 9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno narandžasto ulje (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR= 0,69 min; [M+MeCN]<+>= 198.26.
A.2.23. 3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-ilpropanska kiselina
U rastvor metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrilata [A.2.22.] (250 mg, 0,786 mmol) u MeOH (15 mL) dodaje se Pd/C 5% vlažnosti (50 mg). Zatim se sud inertizuje sa N2i ispere sa H2. Smeša se stavlja u autoklav i to se meša preko noći na RT pod 4 bara H2, zatim tokom 1d na 50°C pod 4 bara H2. Nakon ceđenja kroz Vatmanov filter, dodaje se NaOH 10% (1,18 mL, 11,8 mmol) i RM se meša tokom 1h na RT. To se zatim tretira sa HCl 2N do pH<1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje, da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno žuto ulje (287 mg, 74%). LC-MS A: tR= 0,86 min;
[M+H]<+>= 327.09.
1 2
A.2.24. Metil 2-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat
Suspenzija metil 2-(3-etoksitiofen-2-il)acetata (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinakolato)diborona (633 mg, 2,44 mmol), (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridium(I) dimera (28,9 mg, 0,0437 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (26,8 mg, 0,0999 mmol) u THF (19,3 mL) se degazira u struji azota tokom 15min a zatim meša na 80°C preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se prečišćava pomoću FC (Hept do Hept/EtOAc 9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje koje kristalizuje tokom stajanja (908 mg, 68%). LC-MS B: tR= 1,03 min;
[M+H]<+>= 327.14.
A.2.24.1. Metil 2-(3-etoksitiofen-2-il)acetat
Srebro benzoat (1800 mg, 7,78 mmol) dodaje se u porcijama u rastvor 2-diazo-1-(3-etoksitiofen-2-il)etan-1-ona (2025 mg, 10,3 mmol) i TEA (4,31 mL, 31 mmol) u MeOH (52,7 mL) i RM se meša na RT u toku 2h. To se zatim razblaži sa EtOAc i procedi preko celita. Filtrat se opere dva puta sa zas. aq. NaHCO3i jednom sa rastvorom soli. Organski sloj se suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept do Hept/EtOAc 95:5) da bi dao jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (817 mg, 40%). LC-MS B: tR= 0,86 min, [M+H]<+>= 201.14.
A.2.24.2. 2-diazo-1-(3-etoksitiofen-2-il)etan-1-on
Rastvor 3-etoksitiofen-2-karboksilne kiseline (2500 mg, 14,1 mmol) u DCM (120 mL) se tretira sa tionil horidom (1,56 mL, 21,1 mmol), u kapima. RM se meša na RT preko noći, to se zatim koncentruje u vakuumu, a ostatak se rastvara u MeCN (80 mL). TEA (2,2 mL, 15,8 mmol) se dodaje u kapima rastvor se ohladi na 0°C. (Trimetilsilil)diazometan (2M rastvor, 15 mL, 30 mmol) se dodaje u kapima i RM se meša na RT u toku 2d. To se zatim pažljivo zaustavlja dodavanjem u kapima AcOH, sve dok se više ne primećuju mehurići. RM se zatim koncentruje a ostatak se podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se zatim ispere sa zas. aq. NaHCO3i sa rastvorom soli, suši (MgSO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept do Hept/EtOAc 8:2) da bi dao jedinjenje iz naslova kao intenbzivno žutu čvrstu supstancu (2,028 g, 73%). LC-MS B: tR= 0,78min, [M+H]<+>= 197.15.
A.2.25. Etil 2-((2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-2-oksoacetat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od etil 2-((4-bromo-2-etoksifenil)amino)-2-oksoacetata. LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]= 364.21.
A.2.25.1. Etil 2-((4-bromo-2-etoksifenil)amino)-2-oksoacetat
U rastvor 4-bromo-2-etoksianilina (1,10 g, 4,84 mmol) u DCM (35 mL) dodaje se TEA (0,748 mL, 5,32 mmol) na RT. RM se ohladi na 0°C i dodaje se etil oksalil horid (0,61 mL, 5,32 mmol) u kapima. RM se meša tokom 30 min na 0°C zatim se ostavi da se zagreje do RT i meša tokom 30 min. RM se podeli između EtOAc i zas. aq. NaHCO3. Dva sloja se odvajaju i organski slojevi isperu sa vodom, rastvorom soli zatim suše preko MgSO4, procede a rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova kao braon čvrstu supstancu (1,52 g, 99%). LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+MeCN]<+>= 316.04.
1
A.2.26. 2-butoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 339.21.
A.2.26.1. 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzojeva kiselina
Metil 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzoat (1246 mg, 3,94 mmol) se rastvara u EtOH (15 mL). NaOH 32% (1,82 mL, 19,7 mmol) se dodaje i RM se zagreva do 60°C tokom 1h. To se zatim ohladi na RT i razblaži sa EtOAc. Dodaje se HCl 2N (10 mL) da dostigne kisela pH (<2). Aq. sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Nastala organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje, dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. LC-MS E: tR= 0,52 min; [M-H]<+>= 290.89.
A.2.26.2. Metil 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-fluoro-6-hidroksibenzoata (1,00 g, 4,02 mmol) u DMF (10 mL), dodaje se Cs2CO3(2,62 g, 8,03 mmol) zatim 1-jodobutan (0,685 mL, 6,02 mmol). RM se meša na 120°C u toku 2h pod MW zračenjem. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se podeli između DCM i vode. Vodeni sloj se re-ekstrahuje sa DCM, spojene organske materije se suše (MgSO4), i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (Hept/EtOAc 1:0 do 19:1) daje jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1,24 g, 99%). LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 306.84.
A.2.27. Metil 2-(2-hidroksietoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od metil 4-bromo-2-(2-hidroksietoksi)benzoata. LC-MS B: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 323.26.
A.2.27.1. Metil 4-bromo-2-(2-hidroksietoksi)benzoat
NaH (101 mg, 4,2 mmol) se dodaje u porcijama na 0°C rastvoru metil 4-bromo-2-hidroksibenzoata (500 mg, 2,1 mmol) u DMF (5 mL). RM se meša u toku nekoliko minuta na 0°C, zatim se dodaje 2-bromoetanol (0,235 mL, 3,15 mmol) i RM se meša na 90°C u toku 2h45, zatim ohladi na RT. Dodaje se voda u RM i to se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću FC (heptan/EtOAc, 1:0 do 6:4), dajući jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (358 mg, 62%). LC-MS B: tR= 0,77 min; [M+H]<+>= 275.14.
A.2.28. 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioksepin-5-on Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.24., polazeći od 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioksepin-5-ona. LC-MS B: tR= 0,51 min; [M+H]<+>= 215.41 (masa iz borne kiseline iz pinakolnog estra cepa se tokom LC-MS analize).
A.2.28.1. 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioksepin-5-on
MW bočica se puni sa K2CO3(623 mg, 4,5 mmol), metil 3-hidroksitiofen-2-karboksilatom (250 mg, 1,5 mmol) i DMF (5 mL). RM se meša u toku nekoliko minuta, zatim se dodaje 2-bromoetanol (0,146 mL, 1,95 mmol), bočica se zatvori i zagreva na 100°C u toku 2h pod MW zračenjem. Dodaje se 2-bromoetanol (0,0319 mL, 0,45 mmol) i
1 4
RM se meša na 90°C preko noći, pod toplotnim uslovima. Kad dođe na RT, dodaje se voda i RM se ekstrahuje ri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom, dajući sirovo jedinjenje iz naslova kao braonkastu čvrstu supstancu (338 mg, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,61 min; [M+H]<+>= 170.94.
A.2.29. Metil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi) propanoat
U rastvor 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (390 mg, 1,48 mmol) u DMF (15 mL) na RT dodaje se K2CO3(427 mg, 3,03 mmol). RM se meša 15min na 60°C zatim se dodaje metil 2-bromopropionat (0,2 mL, 1,77 mmol) i RM se meša preko noći na 60°C. RM se ohladi na RT, koncentruje u vakuumu, a ostatak se podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere još jednom sa vodom, zatim rastvorom soli, suši preko MgSO4, procedi i upari do suvog, dajući jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje koje kristalizuje tokom stajanja (447 mg, 86%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 351.08.
A.2.30. 3-(3-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)oksetan-3-ol
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.9., polazeći od 3-(3-metoksitiofen-2-il)oksetan-3-ola. LC-MS A: tR= 0,78 min; [M-H2O]<+>= 295.12.
A.2.30.1. 3-(3-metoksitiofen-2-il)oksetan-3-ol
U mešani rastvor 3-metoksitiofena (1,00 g, 8,58 mmol) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,55 mL, 10,3 mmol) u Et2O (30 mL) dodaje se BuLi (1,6M u heksanu, 6,4 mL, 10,3 mmol) u kapima na 0°C. RM se meša na RT tokom 30 min, zatim se dodaje 3-oksetanon (0,761 mL, 12,9 mmol) u kapima i RM se meša na RT u toku 35min, zatim razblaži sa vodom, vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept do Hept/EtOAc 8:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (1,123 g, 70%). LC-MS A: tR= 0,53 min; [M-H2O]<+>= 169.04.
A.2.31. 3-etoksi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklobut-3-en-1,2-dion
3-etoksi-4-(tributilstanil)ciklobut-3-en-1,2-dion (335 mg, 0,807 mmol) i pinakolni estar 4-jodofenilborne kiseline, (298 mg, 0,904 mmol) se rastvaraju u DMF (4 mL) uz N2žuborenje u toku 5 min. Dodaju se transbenzil(hloro)bis(trifenilfosfin)paladijum(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) i CuJ (15,4 mg, 0,0807 mmol) i RM se meša na RT u toku 3h., zatim procedi preko mikrostaklenog filtera, koncentruje pod vakuumom i prečišćava pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 80:20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (127 mg, 48%). LC-MS A: tR= 0,97 min; [M+MeCN]<+>= 370.07.
A.2.32. 2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 4-bromo-2,6-dimetoksibenzojeve kiseline. LC-MS B: tR= 0,84 min; [M+H]<+>= 309.10.
A.2.33. Metil 2-etoksi-6-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
1
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od metil 4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzoat. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 337.18.
A.2.33.1. Metil 4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzoat
U 4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzojevu kiselinu (3080 mg, 11,2 mmol) u DMF (30 mL) dodaje se u porcijama Cs2CO3(4742 mg, 14,6 mmol), zatim metil jodid (0,836 mL, 13,4 mmol), u kapima. RM se meša na RT u toku 2h, zatim se dodaje voda i smeša se ekstrahuje sa Et2O. Organski sloj se sukcesivno ispire sa vodom i rastvorom soli, suše preko MgSO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept/EtOAc od 1:0 do 1:1) da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (2,87g, 89%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 288.99.
A.2.33.2. 4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzojeva kiselina
4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzaldehid (2950 mg, 11,4 mmol) se suspenduje u t-BuOH (48 mL) i dodaje se u kapima rastvor natrijum hlorita (2574 mg, 22,8 mmol) i natrijum fosfat monobazni monohidrat (7935 mg, 56,9 mmol) u vodi (24 mL). Nakon završenog dodavanja, dodaje se 2-metil-2-buten (10,2 mL, 91,1 mmol). RM se meša na RT tokom 30min zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se suspenduje u vodi, zakišeljava sa 1N aq HCl i ekstrahuje 3 puta sa Et2O. Spojeni ekstrakti se isperu sa 1N aq NaOH (3 puta). Spojeni vodeni slojevi se zakišeljavaju sa 6N aq HCl i ekstrahuju 3 puta sa EtOAc. Organski ekstrakti se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom, da obezbede jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (3,08 g, 98%). LC-MS B: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 274.91.
A.2.33.3. 4-bromo-2-etoksi-6-metoksibenzaldehid
U rastvor 4-bromo-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehida (2880 mg, 12,5 mmol) u DMF (30 mL) dodaje se cezijum karbonat (4874 mg, 15 mmol), zatim jodoetan (1,1 mL, 13,7 mmol). RM se meša na RT preko noći. Dodaje se voda i vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O (3 x). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, suše preko MgSO4, koncentruju. Prečišćavanje pomoću FC (Hept/EtOAc od 1:0 do 1:1) daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (2,95 g, 91%). LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 258.95.
A.2.34. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2-metilpropanoat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od etil 2-(4-bromo-2-etoksifenoksi)-2-metilpropanoata. LC-MS B: tR= 1,13 min; [M+H]<+>= 379.22.
A.2.34.1. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenoksi)-2-metilpropanoat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.18.1., koristeći 4-bromo-2-etoksifenol i etil 2-bromoizobutirat. LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 331.09.
A.2.35. Metil 2-(2-etoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetata (1,370 g, 4,71 mmol) u anh. DMF (12 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,207 g, 4,71 mmol), kalijum acetat (1,847 g, 18,80
1
mmol) i Pd(dppf)Cl2(383 mg, 0,51 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(2-etoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao bezbojnu čvrstu supstancu (0,970 g, 61%). LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 339.21.
A.2.35.1. Metil 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)sirćetne kiseline (1,440 g, 5,20 mmol) u anh. DMF (15 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (2,117 g, 6,50 mmol) i jodometan (0,48 mL, 7,80 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetat kao bezbojno ulje (1,370 g, 91%). LC-MS B: tR= 1,01 min; [M+H]<+>= 290.99.
A.2.35.2. 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetonitrila (1,440 g, 5,58 mmol), vode (5 mL), 95% sumporne kiseline (6 mL) i sirćetne kiseline (7 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 3h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirov 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)sirćetnu kiselinu kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,440 g, 93%). LC-MS B: tR= 0,88 min; nema jonizacije.
A.2.35.3. 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetonitril
Rastvor 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etoksi-3-fluorobenzena (2,860 g, 10,10 mmol) u MeCN (27 mL) i vodi (3,5 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (669 mg, 13,10 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 2-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)acetonitril kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,440 g, 55%). LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.2.35.4. 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etoksi-3-fluorobenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)metanola (2,180 g, 8,75 mmol) i cink horida (29,8 mg, 0,219 mmol) u anh. DCM (17 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,28 mL, 17,50 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 2h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etoksi-3-fluorobenzen kao bledo ružičasto ulje (2,330 g, 99%). LC-MS B: tR= 1,07 min; nema jonizacije.
A.2.35.5. (4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-etoksi-6-fluorobenzoata (3,150 g, 11,40 mmol) u anh. THF (30 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 34,1 mL, 34,1 mmol). Smeša se dalje
1
meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 45 min, i ohlađena RM se zatim tretira sukcesivno sa vodom (35 mL) i 2,8 N aq. NaOH (25 mL). Smeša se ostavlja da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF. Dodaju se EtOAc i voda i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje (4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)metanol kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,680 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,84 min; nema jonizacije.
A.2.35.6. Metil 4-bromo-2-etoksi-6-fluorobenzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-fluoro-6-hidroksibenzoata (2,930 g, 11,20 mmol) u anh. DMF (14 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (3,642 g, 11,20 mmol) i jodoetan (090 mL, 11,20 mmol) i RM se meša na RT tokom 30 min. Dodatni cezijum karbonat (3,729 g, 11,40 mmol) i jodoetan (0,92 mL, 11,40 mmol) se zatim dodaju i RM se meša na RT u toku 20 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 4-bromo-2-etoksi-6-fluorobenzoat kao žuto ulje (3150 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 277.08.
A.2.36. Izopropil 2-(2-izopropoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
Bis(pinakolato)diboron (1618 mg, 6,31 mmol) zatim kalijum acetat (2477 mg, 25,2 mmol) se dodaju u RT rastvor izopropil 2-(4-bromo-2-izopropoksifenil)acetat (2046 mg, 6,31 mmol) u DMF (25 mL). RM se očisti sa N2i dodaje se dihloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen) paladijum (II) (513 mg, 0,694 mmol). RM se zagreva na 95°C preko noći, zatim ohladi na RT, procedi preko sloja celita i ispere sa Et2O. Voda i Et2O se dodaju, i dva sloja se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O (3x). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom (2x), rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i upare u vakuumu. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 70:30) da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo zeleno ulje (1,604 g, 70%). LC-MS B: tR= 1,14 min; [M+H]<+>= 363.25.
A.2.36.1. Izopropil 2-(4-bromo-2-izopropoksifenil)acetat
U 4-bromo-2-hidroksifenilsirćetnu kiselinu (2000 mg, 8,22 mmol) u DMF (25 mL) se dodaje cezijum karbonat (5359 mg, 16,4 mmol) i 2-bromopropan (2,73 mL, 28,8 mmol) na 0°C. RM se zagreje na RT i meša tokom 1 h, zatim zagreva na 45°C i meša u toku 24h. Dodaje se voda i nastala smeša se ekstrahuje sa Et2O (3x). Organski slojevi se pomešaju i isperu sa dodatnom vodom (2x), rastvorom soli, zatim suše preko faznog separatora i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 75:25) da bi dao jedinjenje iz naslova kao svetlo zeleno ulje (2,046 g, 79%). LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 315.11.
A.2.37. Metil 2-(2-izobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetata (2,271 g, 7,13 mmol) u anh. DMF (25 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,828 g, 7,13 mmol), kalijum acetat (2,798 g, 28,50 mmol) i Pd(dppf)Cl2(579 mg, 0,78 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, tokom 16h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje
1
dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(2-izobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao žuto ulje (1,822 g, 77%). LC-MS B: tR= 1,13 min; [M+H]<+>= 333.24.
A.2.37.1. Metil 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)sirćetne kiseline (2,457 g, 8,64 mmol) u anh. DMF (30 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (5,633 g, 17,30 mmol) i jodometan (1,09 mL, 17,30 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetat kao bistro ulje (2,271 g, 92%). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.2.37.2. 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetonitrila (2,162 g, 8,41 mmol), vode (8 mL), 95% sumporne kiseline (9 mL) i sirćetne kiseline (6 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)sirćetnu kiselinu kao ulje boje ćilibara (2,457 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
A.2.37.3. 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetonitril
Rastvor 4-bromo-1-(hlorometil)-2-izobutilbenzena (2,381 g, 9,00 mmol) u MeCN (24 mL) i vodi (3 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (597 mg, 11,70 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i RM se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 2-(4-bromo-2-izobutilfenil)acetonitril kao bistro ulje (2,162 g, 95%). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.2.37.4. 4-bromo-1-(hlorometil)-2-izobutilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-izobutilfenil)metanola (2,192 g, 8,83 mmol) i cink horida (30,1 mg, 0,221 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,29 mL, 17,70 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 4h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 4-bromo-1-(hlorometil)-2-izobutilbenzen kao svetlo ružičasto ulje (2,381 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,13 min; nema jonizacije.
A.2.37.5. (4-bromo-2-izobutilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-izobutilbenzoata (2,712 g, 9,71 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 29,1 mL, 29,1 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 30 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (1 mL), 2,8 N aq. NaOH (1 mL) i vodom (3 mL). Smeša se
1
zatim ostavi da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-izobutilfenil)metanol (2,192 g, 93%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
A.2.37.6. Metil 4-bromo-2-izobutilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-izobutilbenzojeve kiseline (4,254 g, 14,30 mmol) u anh. DMF (50 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (9,304 g, 28,60 mmol) i jodometan (1,80 mL, 28,60 mmol) i RM se meša na RT tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-2-izobutilbenzoat kao svetlo žuto ulje (3,462 g, 89%). LC-MS B: tR= 1,11 min; nema jonizacije.
A.2.37.7. 4-bromo-2-izobutilbenzojeva kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (5,000 g, 22,40 mmol) u anh. THF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor izobutilmagnezijum bromida (2,0 M u Et2O, 33,5 mL, 67,0 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, preko noći. Zatim se dodaje MeOH (10 mL) u kapima u ohlađenu (0°C) reakcionu smešu koja se dalje meša na 0°C u toku 5 min. Nastala smeša se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između EtOAc i 2 M aq. HCl. Slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 4-bromo-2-izobutilbenzojevu kiselinu kao svetlo žutu čvrstu supstancu (4,254 g, 74%). LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.2.38. Metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)acetata (1,896 g, 5,58 mmol) u anh. DMF (25 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,432 g, 5,58 mmol), kalijum acetat (2,192 g, 22,30 mmol) i Pd(dppf)Cl2(454 mg, 0,61 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat kao zeleno ulje (1,574 g, 78%). LC-MS B: tR= 1,09 min; [M+H]<+>= 361.13.
A.2.38.1. Metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)sirćetne kiseline (2,000 g, 6,56 mmol) u anh. DMF (30 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (4,277 g, 13,10 mmol) i jodometan (0,82 mL, 13,10 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod
1
sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)acetat kao bistro ulje (1,896 g, 92%). LC-MS B: tR= 1,01 min; nema jonizacije.
A.2.39. Metil 2-(2-(difluorometoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetata (800 mg, 2,71 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (695 mg, 2,71 mmol), kalijum acetat (1,064 g, 10,80 mmol) i Pd(dppf)Cl2(220 mg, 0.29 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(2-(difluorometoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao žuto ulje (367 mg, 40%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.2.39.1. Metil 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)sirćetne kiseline (3,560 g, 12,70 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (6,191 g, 19,00 mmol) i jodometan (0,95 mL, 15,20 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetat kao bezbojno ulje (2,390 g, 64%). LC-MS B: tR= 0,94 min; nema jonizacije.
A.2.39.2. 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina
U smešu 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetonitrila (3,460 g, 13,20 mmol) u EtOH (100 mL) i vodi (100 mL) na RT dodaje se kalijum hidroksid (2.222 g, 39,60 mmol) i RM se zagreva na refluksu, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT a etanol se uklanja pod smanjenim pritiskom. Nastala smeša se tretira sa 1 M aq. HCl i ekstrahuje se dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)-sirćetnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu (3,560 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,82 min; nema jonizacije.
A.2.39.3. 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetonitril
Rastvor 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(difluorometoksi)benzena (3,890 g, 14,30 mmol) u MeCN (38 mL) i vodi (5 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (913 mg, 18,60 mmol) i RM se zagreva na 85°C, pod azotom, u toku 3h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 2-(4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)acetonitril kao bledo žutu čvrstu supstancu (3,560 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
1 1
A.2.39.4. 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(difluorometoksi)benzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)metanola (3,580 g, 14,10 mmol) i cink horida (48,2 mg, 0,354 mmol) u anh. DCM (28 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (2,06 mL, 28,30 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 3,5h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(difluorometoksi)benzen kao bezbojno ulje (3,890 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.2.39.5. (4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-(difluorometoksi)benzaldehida (3,820 g, 15,20 mmol) u anh. MeOH (75 mL) dodaje se u porcijama natrijum borohidrid (1,727 g, 45,70 mmol) i smeša se dalje meša na 0°C, pod azotom, tokom 1h. Metanol se zatim uklanja pod smanjenim pritiskom. Dodaju se DCM i voda i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-(difluorometoksi)fenil)metanol kao bezbojno ulje (3,890 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,81 min; nema jonizacije.
A.2.39.6. 4-bromo-2-(difluorometoksi)benzaldehid
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-hidroksibenzaldehida (5,000 g, 24,40 mmol) u MeCN (135 mL) i vodi (135 mL) dodaje se kalijum hidroksid (27,355 g, 488,00 mmol). Smeša se meša na RT tokom 30 min, a zatim se ohladi na -30°C. Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (13,283 g, 48,80 mmol) se dodaje u jednoj porciji u ohlađenu smešu i mešanje se nastavlja na RT u toku 2h. Dodaje se Et2O, slojevi se razdvoje i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa Et2O. Spojeni organski slojevi se sukcesivno ispiru sa 1 M aq. NaOH, vodom i rastvorom soli a zatim se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 4-bromo-2-(difluorometoksi)benzaldehid kao bledo žutu čvrstu supstancu (3,820 g, 62%). LC-MS B: tR= 0,92 min; nema jonizacije.
A.2.40. Metil 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetata (2,380 g, 8,78 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2,251 g, 8,78 mmol), kalijum acetat (3,446 g, 35,10 mmol) i Pd(dppf)Cl2(714 mg, 0,96 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 16h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao bezbojno ulje (2,230 g, 80%). LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 319.31.
A.2.40.1. Metil 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-propilfenil)sirćetna kiselina (2,770 g, 10,80 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (5,265 g, 16,20 mmol) i jodometan (1,02 mL, 16,20 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim
1 2
pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetat kao žuto ulje (2,380 g, 81%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.2.40.2. 2-(4-bromo-2-propilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila (2,570 g, 10,80 mmol), vode (10 mL), 95% sumporne kiseline (11,5 mL) i sirćetne kiseline (8 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 3h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-propilfenil)sirćetnu kiselinu kao bledo sivu čvrstu supstancu (3,390 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.2.40.3. 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitril
Rastvor 4-bromo-1-(hlorometil)-2-propilbenzena (2,980 g, 12,00 mmol) u MeCN (32 mL) i vodi (3.9 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (767 mg, 15,60 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i RM se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do EtOAc) daje 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitril kao bledo žuto ulje (2,570 g, 90%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.2.40.4. 4-bromo-1-(hlorometil)-2-propilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-propilfenil)metanola (2,650 g, 11,60 mmol) i cink horida (39,4 mg, 0,289 mmol) u anh. DCM (23 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,69 mL, 23,10 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 3h, a zatim na RT preko noći. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 4-bromo-1-(hlorometil)-2-propilbenzen kao sivo ulje (2,98 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,10 min; nema jonizacije.
A.2.40.5. (4-bromo-2-propilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-propilbenzoata (3,300 g, 12,80 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 38,5 mL, 38,5 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 45 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (1,5 mL), 2,8 N aq. NaOH (1,5 mL) i vodi (4 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT i meša se kontinuirano tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-propilfenil)metanol kao bezbojno ulje (2,650 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,91 min; nema jonizacije.
A.2.40.6. Metil 4-bromo-2-propilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-propilbenzojeve kiseline (3,590 g, 14,80 mmol) u anh. DMF (30 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (9,623 g, 29,50 mmol) i jodometan (1,86 mL, 29,50 mmol) i RM se meša na RT tokom 16h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim
1
pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 4-bromo-2-propilbenzoat kao bezbojno ulje (3,300 g, 87%). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.2.40.7. 4-bromo-2-propilbenzojeva kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (5,000 g, 22,40 mmol) u anh. THF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor propilmagnezijum bromida (2,0 M u THF, 33,50 mL, 67,00 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, preko noći. MeOH (10 mL) se zatim dodaje u kapima u ohlađenu (0°C) reakcionu smešu koja se dalje meša na 0°C u toku 5 min. Nastala smeša se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između EtOAc i 2 M aq. HCl. Slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/2) daje 4-bromo-2-propilbenzojevu kiselinu kao bezbojnu čvrstu supstancu (3,590 g, 66%). LC-MS B: tR= 0,93 min; nema jonizacije.
A.2.41. Metil 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetata (900 mg, 3,24 mmol) u anh. DMF (15 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (832 mg, 3,24 mmol), kalijum acetat (1,274 g, 13,00 mmol) i Pd(dppf)Cl2(264 mg, 0,35 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao svetlo žuto ulje (708 mg, 72%). LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 305.22.
A.2.41.1. Metil 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-etilfenil)sirćetne kiseline (2,118 g, 8,05 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (5,246 g, 16,10 mmol) i jodometan (1,01 mL, 16,10 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetat kao svetlo žuto ulje (2,043 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.2.41.2. 2-(4-bromo-2-etilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrila (1,859 g, 7,99 mmol), vode (7,5 mL), 95% sumporne kiseline (8,3 mL) i sirćetne kiseline (5,8 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 4h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-etilfenil)sirćetnu kiselinu kao čvrstu supstancu boje ćilibara (2,118 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
1 4
A.2.41.3. 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitril
Rastvor 4-bromo-1-(hlorometil)-2-etilbenzena (2,050 g, 8,34 mmol) u MeCN (24 mL) i vodi (3 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (553 mg, 10,80 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i RM se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitril kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,859 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
A.2.41.4. 4-bromo-1-(hlorometil)-2-etilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-etilfenil)metanola (1,854 g, 8,30 mmol) i cink horida (28,3 mg, 0,208 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,21 mL, 16,60 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 2h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 4-bromo-1-(hlorometil)-2-etilbenzen kao svetlo ljubičasto ulje (2,050 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.2.41.5. (4-bromo-2-etilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-etilbenzoata (2,219 g, 9,01 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 27,0 mL, 27,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 45 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (1 mL), 2,8 N aq. NaOH (1 mL) i vodom (3 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,84 min; nema jonizacije.
A.2.41.6. Metil 4-bromo-2-etilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-etilbenzojeve kiseline (3,003 g, 12,80 mmol) u anh. DMF (30 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (8,355 g, 25,60 mmol) i jodometan (1,61 mL, 25,60 mmol) i RM se meša na RT tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-2-etilbenzoat kao bistro ulje (2,735 g, 88%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.2.41.7. 4-bromo-2-etilbenzojeva kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (5,000 g, 22,40 mmol) u anh. THF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor etilmagnezijum bromida (1,0 M u THF, 67,1 mL, 67,1 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, u toku 3h. MeOH (15 mL) se zatim dodaje u kapima u ohlađenu (0°C) reakcionu smešu koja se dalje meša na 0°C u toku 5 min. Nastala smeša se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između EtOAc i 2 M aq. HCl. Slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni
1
organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 4-bromo-2-etilbenzojevu kiselinu kao bezbojnu čvrstu supstancu (3,003 g, 59%). LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.2.42. 2-(2-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetna kiselina
U rastvor propil 2-(2-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetata (308 mg, 0,85 mmol) u EtOH (9 mL) dodaje se NaOH (10% aq. rastvor, 3,4 mL) i smeša se meša na RT u toku 2h. EtOH se uklanja u vakuumu. pH nastalog baznog vodenog sloja se podešava na pH=3-4 koristeći HCl 1N i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede a rastvarač se uklanja u vakuumu, dajući jedinjenje iz naslova kao beli prah (0,238 g, 87%). LC-MS A: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 321.08.
A.2.42.1. Propil 2-(2-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od propil 2-(4-bromo-2-propoksifenil)acetata. LC-MS A: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 363.12.
A.2.42.2. Propil 2-(4-bromo-2-propoksifenil)acetat
U rastvor 4-bromo-2-hidroksifenilsirćetne kiseline (1,50 g, 6,37 mmol,) u DMF (50 mL) dodaje se 1-jodopropan (1,38 mL, 14 mmol, 2,2 ekv) i Cs2CO3(6,23 g, 19,1 mmol). RM se meša na 100°C preko noći, zatim ohladi na RT. Dodaje se voda, i DMF se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podeli između EtOAc i vode. Vodeni sloj se re-ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa rastvorom soli, suše (MgSO4) i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 90:10), dajući jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0,775 g, 39%). LC-MS A: tR= 1,00 min; [M+H]<+>= 315.07.
A.2.43. Metil 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
U rastvor litijum diizopropilamida (2,0 M u THF/heptan/etilbenzen, 10 mL, 9,6 mmol) u THF (20 mL) na -78°C dodaje se u kapima rastvor metil 3-etiltiofen-2-karboksilata (1123 mg, 6,4 mmol) u THF (15 mL). RM se meša tokom 10 min na -78°C zatim se dodaje rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2 mL, 9,6 mmol) u THF (25 mL) u kapima, RM se meša u toku 20 min na -78°C zatim se ostavi da se zagreje do RT i meša tokom 1,5h. HCl 2N (25 mL, 51,2 mmol) dodaje se u RM na 0°C, i to se meša u toku 5 min. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta). Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4i koncentruju do suvog, da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje, koje kristalizuje tokom stajanja (2,00 g, kvant.).; LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 297.27.
A.2.44. Rac-metil 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od rac-metil 2-(4-bromo-2-propilfenil)propanoata. LC-MS B: tR= 1,14 min; [M+H]<+>= 333.25.
A.2.44.1. Rac-metil 2-(4-bromo-2-propilfenil)propanoat
1
U rastvor 2-(4-bromo-2-propilfenil)sirćetne kiseline (A.2.40.2., 2150 mg, 8,36 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) dodaje se Cs2CO3(5449 mg, 16,7 mmol) zatim jodometan (1,05 mL, 16,7 mmol). RM se meša na RT preko noći. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa Et2O (3 x). Organski slojevi se pomešaju i isperu sa vodom (2 x), zatim suše preko MgSO4, procede i koncentruju do suvog. Prečišćavanje pomoću FC (Hept/EtOAc od 1:0 do 1:1) dajući jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (1,60 g, 76%). LC-MS B: tR= 1,04 min; nema jonizacije.
A.2.45. 3-(2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksipropanska kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 3-(4-bromo-2-metoksifenoksipropanske kiseline. LC-MS B: tR= 0,85 min; [M+H]<+>= 323.16.
A.2.45.1. 3-(4-bromo-2-metoksifenoksipropanska kiselina
U suspenziju NaH (60% u ulju, 1431 mg, 35,8 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se u kapima 4-bromo-2-metoksifenol (2850 mg, 13,8 mmol) u DMF (10 mL). Nakon 30 min, 3-bromopropanska kiselina (2525 mg, 16,5 mmol) u DMF (8 mL) se dodaje u kapima, i RM se meša na RT preko noći.2M aq HCl dodaje se pažljivo i nastala smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Organski slojevi se pomešaju i isperu sa vodom (2 x), zatim suše preko faznog separatora i koncentruju do suvog. Prečišćavanje pomoću FC (Hept/EtOAc od 1:0 do 1:1) donosi jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1,29 g, 34%). LC-MS B: tR= 0,78 min; nema jonizacije.
A.2.46. 1-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline. LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+MeCN]<+>= 372.47.
A.2.46.1. 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
U balon koji sadrži 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciklopropan-1-karbonitril (465 mg, 1,69 mmol) i opremljen je sa kondenzatorom, dodaju se sukcesivno H2O (1,6 mL), AcOH (1,2 mL) i H2SO4(1,8 mL). RM se meša na 110°C u toku 3 d, zatim ohladi na RT. RM se sipa u ledenu vodu i smeša se ekstrahuje sa DCM (3x). Spojeni organski slojevi se isperu sa NaOH 1N. Bazni vodeni sloj se ekstrahuje još jednom sa EtOAc. Vodeni sloj se zakišeljava do pH2-3 dodavanjem 2N HCl. Ovaj zakišeljeni vodeni sloj se zatim ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Ovi organski slojevi kiselinska ekstrakcija) se spajaju, isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (283mg, 65%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 12.13-12.49 (m, 1 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.23-7.33 (m, 1 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.43-1.56 (m, 2 H), 1.06-1.15 (m, 2 H), 0.81-0.98 (m, 3 H).
A.2.46.2. 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciklopropan-1-karbonitril
U rastvor 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrila (A.3.42.3., 1180 mg, 4,81 mmol) u toluenu (25 mL) se dodaju na RT pod argonom 1,2-dibromoetan (1,26 mL, 14,4 mmol), benziltrietilamonijum hlorid (89,4 mg, 0,385 mmol) i NaOH (1346 mg, 33,6 mmol). RM se meša preko 2 noći na 110°C, to se zatim ohladi na RT i dodaju se 1,2-
1
dibromoetan (1,26 mL, 14,4 mmol), benziltrietilamonijum horid (89,4 mg, 0,385 mmol) i NaOH (1346 mg, 33,6 mmol) i RM se meša preko noći na 110°C. Kad dođe na RT, RM se zaustavlja sa vodom i koncentruje u vakuumu. Ostatak se podeli između EtOAc i vode. Vodeni se ekstrahuje još jednom sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc, 100:0 do 95:5), dajući jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (468mg 37%). LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 263.92.
A.2.47. Metil 3-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
U rastvor metil 3-hidroksitiofen-2-karboksilata (815 mg, 5,15 mmol) u THF (36 mL) ohlađen na -78°C, dodaje se u kapima litijum diizopropilamid (2,0 M u THF/heksani, 7,75 mL, 15,5 mmol). RM se meša 10 min na -78°C, zatim se dodaje rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2,36 mL, 11.3 mmol) u THF (12 mL) u kapima i RM se meša 15 min na -78°C zatim se ostavi da se zagreje do RT tokom 2h. Dodaje se HCl 1M (42 mL, 41,2 mmol) u RM i to se ekstrahuje sa EtOAc (3*40 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4i rastvarač se uklanja u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova kao braon ulje koje kristalizuje tokom stajanja (1,7 g, kvant.). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.48. 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetata (1,285 g, 3,82 mmol) u EtOH (15 mL) se tretira sa NaOH 10% (7,64 mL, 19,1 mmol) i RM se meša na 50°C tokom 30 min. RM se ohladi na RT i razblaži sa EtOAc. Dodaje se HCl 2N (15 mL) da dostigne kisela pH (<1). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Nastala organska faza se suši preko MgSO4 i koncentruje, dajući jedinjenje iz naslova kao narandžastu pastu (1,11 g, 90%). LC-MS A: tR= 0,80 min; [M+H]=323.12.
A.2.48.1. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetat
Rastvor 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (3,47 g, 12,5 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) se tretira sukcesivno sa Cs2CO3(6,10 g, 18,7 mmol) i etil bromoacetatom (1,48 mL, 13,1 mmol). RM se meša na RT tokom 1h. Dodaje se voda, i smeša se ekstrahuje sa Et2O (x 3). Spojeni organski slojevi se zatim isperu sukcesivno sa vodom (x 2) i rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede, i koncentruju do suvog pod smanjenim pritiskom da se dobije čist proizvod kao bezbojno ulje (1,46g, 77%). LC-MS A: tR= 0,94 min; [M+H] =351.18.
A.2.49. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-ol
(Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 5-(4-bromofenil)-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-ona. LC-MS A: tR= 0,82 min; [M+MeCN]<+>= 330.07.
A.2.50. Metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilata. LC-MS A: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 302.23.
A.2.51. 3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-ilpropanska kiselina
1
U rastvor metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrilata (250 mg, 0,786 mmol) u MeOH (15 mL) dodaje se Pd/C 5% vlage (50 mg). Zatim se sud inertizuje sa N2i ispere sa H2. Smeša se postavi u autoklav i to se meša preko noći na RT pod 4 bara H2, zatim tokom 1d na 50°C pod 4 bara H2. Nakon ceđenja kroz Vatman filter, dodaje se NaOH 10% (1,18 mL, 11,8 mmol) i RM se meša tokom 1h na RT. To se zatim tretira sa HCl 2N do pH<1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje, da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno žuto ulje (287 mg, 74%). LC-MS A: tR= 0,86 min;
[M+H]<+>= 327.09.
A.2.51.1. Metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.47., polazeći od metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilat. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339.14.
A.2.51.2. Metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilat
Suspenzija 3-etoksitiofen-2-karbaldehida (2,90 g, 18,6 mmol), metil bromoacetata (3,07 mL, 33,4 mmol), i trifenilfosfin (7,305 g, 27,8 mmol ) u aq zasićenom NaHCO3(100 mL) se meša na RT u toku 5h. dodaje se THF (30 mL) i RM se meša preko noći na RT. To se zatim ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede, i koncentruju pod vakuumom. Sirovina se prečišćava pomoću FC (Hept/EtOAc 9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno narandžasto ulje (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR= 0,69 min; [M+MeCN]<+>= 198.26.
A.2.52. 2-etoksi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 4-bromo-2-etoksi-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0,90 min; [M+H]+ = 335.11.
A.2.52.1.4-bromo-2-etoksi-6-propilbenzojeva kiselina
U 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojevu kiselinu (3430 mg, 13,9 mmol) u DMF (20 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 1222 mg, 30,5 mmol) u porcijama . Kada se snažno oslobađanje gasa uspori, dodaje se suv etanol (0,891 mL, 15,3 mmol) u 5 mL DMF i RM se zagreva na 100 "C tokom 1 h. Kada se ohladi, smeša se sipa u vodu, pH podesi na 3, a zatim ekstrahuje 3 puta sa EtOAc. Spojene org. faze se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju. Ostatak se prečisti pomoću FC (heptan/ etil acetat od 100:0 do 80:20), dajući jedinjenje iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu (2,19 g, 95%). LC-MS A: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 286.98.
A.2.53. 5-(2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol-3-ol
Butillitijum (1,6M u heksanu, 1,1 mL, 1,76 mmol) dodaje se u kapima, na -78 °C pod azotom, u mešani rastvor 5-(4-bromo-2-metoksifenil)izoksazol-3-ola (158 mg, 0,585 mmol) u suvom THF (4 mL). RM se meša na -78 °C u toku 25 min, zatim se dodaje pinakolni estar izopropoksiborne kiseline (0,418 mL, 2,05 mmol) u kapima i RM se meša na -78 °C u toku 45 min zatim na RT u toku 40min. RM se zaustavlja sa zas. aq. NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere dva puta sa rastvorom soli, suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se
1
prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc 9:1 do 8:2) da se dobije očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (42 mg, 23%). LC-MS A: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 318.14.
A.2.53.1. 5-(4-bromo-2-metoksifenil)izoksazol-3-ol
HCl konc. (6,8 mL) dodaje se u kapima na RT u mešanu suspenziju 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamida (284 mg, 0,763 mmol) u MeOH (1,7 mL). RM se meša na RT tokom 30 min. Dodaje se voda (4 mL)a talog se procedi, ispiranjem sa 1,2 mL vode da se dobije očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (169 mg, 82%) LC-MS A: tR= 0,79 min, [M+H]<+>= 271.99.
A.2.53.2. 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamid
U rastvor etil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-oksopropanoata (971 mg, 1,33 mmol) u NMP (15,7 mL) se redom dodaju O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (512 mg, 4,19 mmol) i DMAP (433 mg, 3,55 mmol) na RT. RM se zagreva na 115°C i meša preko noći, zatim ohladi na RT. Smeša se podeli između 40 mL HCl 0,5M (pH 2) i 40 mL EtOAc. Organski sloj se opere tri puta sa 40 mL NaCl zas. Vodeni sloj se reekstrahuje sa 40 mL EtOAc. Organski slojevi se spajaju, suše preko MgSO4, procede i koncentruju. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept:EtOAc), dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (301 mg, 25%). LC-MS A: tR= 0,76 min, [M+H]<+>= 373.98.
A.2.53.3. Etil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-oksopropanoat
1-(4-bromo-2-metoksifenil)etanon (1.00 g, 4,37 mmol) se rastvara u dietil karbonatu (5.6 mL, 46.,2 mmol). NaH (66% suspenzija u ulju, 384 mg, 9,6 mmol) se dodaje pažljivo. RM se meša preko noći na RT. Pažljivo se dodaje voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski slojevi se isperu sa vodom, rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept-EtOAc, dajući jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (933mg, 71%). LC-MS A: tR= 0,87min, [M+H]<+>= 303.01.
A.2.54. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2-oksoacetat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)-2-oksoacetata. LC-MS A: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 349.19.
A.2.54.1. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)-2-oksoacetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-hidroksifenil)-2-oksosirćetne kiseline (1.00 g, 3,88 mmol) i K2CO3(1,605 g,) u DMF (10 mL) dodaje se jodetan (0,799 mL, 969 mmol) i RM se meša na 50°C u toku 2 d. K2CO3(1.605 g, 11.,6 mmol) i jodetan (0,799 mL, 9,69 mmol) se dodaju i RM se meša na 60°C u toku 20h. RM se procedi, ispere sa DCM i koncentruje pod sniženim. Ostatak se prečisti pomoću FC (Hept/EtOAc 1:0 do 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (0,921 g, 79%). LC-MS A: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 303.03.
A.2.55. 1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinazolin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 7-bromo-1-metil-3,4-dihidrohinazolin-2(1H)-ona. LC-MS A: tR= 0,80 min; [M+H]<+>= 289.18.
1
A.2.56. Etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-3-karboksilat
U rastvor etil 6-bromobenzofuran-3-karboksilata (1,850 g, 6,87 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,763 g, 6,87 mmol), kalijum acetat (2,699 g, 27,50 mmol) i Pd(dppf)Cl2(559 mg, 0,75 mmol). RM se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzofuran-3-karboksilat kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1,528 g, 70%). LC-MS B: tR= 1,11 min; [M+H]<+>= 317.23.
A.2.57. 3-etoksi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklobut-3-en-1,2-dion
3-etoksi-4-(tributilstanil)ciklobut-3-en-1,2-dion (335 mg, 0,807 mmol) i pinakolni estar 4-jodofenilborne kiseline (298 mg, 0,904 mmol) se rastvaraju u DMF (4 mL) sa N2barbotiranjem u toku 5 min. Dodaju se transbenzil(hloro)bis-(trifenilfosfin)paladijum(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) i CuJ (15,4 mg, 0,0807 mmol) i RM se meša na RT u toku 3h., zatim procedi preko filtera od mikro stakla, koncentruje pod vakuumom i prečišćava pomoću FC (Hept.:EtOAc 100:0 do 80:20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (127 mg, 48%). LC-MS A: tR= 0,97 min; [M+MeCN]<+>= 370.07.
A.2.58. 5-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol-3-ol
Butillitijum rastvor 2,5M (2 mL, 5,03 mmol) se dodaje u kapima, na -78 °C pod azotom, u mešani rastvor 5-(4-bromo-2-etoksifenil)izoksazol-3-ola (286 mg, 1,01 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,733 mL, 3,52 mmol) u suvom THF (15 mL). RM se meša na -78 °C tokom 15 min zatim se dodaje voda na -78°C i smeša je ostavljena da se meša na RT u toku 40 min. Dodaje se zasićen rastvor NH4Cl i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere dva puta sa rastvorom soli, zatim se suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Sirov ostatak se prečišćava pomoću FC (Hept do Hept/EtOAc 1:1), da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (390 mg, kvant.). LC-MS B: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 332.34 & [M+H+MeCN]<+>= 373.55.
A.2.58.1. 5-(4-bromo-2-etoksifenil)izoksazol-3-ol
U rastvor etil 3-(4-bromo-2-etoksifenil)propiolata (1017 mg, 3,42 mmol) u EtOH (30 mL), dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (721 mg, 10,3 mmol) praćen dodavanjem u kapima NaOH 10% (6,85 mL, 18,8 mmol); RM se meša preko noći na RT. Rastvarač se destiluje pod smanjenim pritiskom, dobijeni ostatak se suspenduje u vodi, i suspenzija se podesi na pH 2-3 sa 2N vodenim rastvorom HCl. Nastala čvrsta supstanca se procedi da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (380 mg, 39%). LC-MS B: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 284.17/286.25.
A.2.58.2. Etil 3-(4-bromo-2-etoksifenil)propiolat
Ulaz CO2 (gas)je postavljen u reakcioni aparat i CO2se neprestano barbotira u mešani rastvor ((4-bromo-2-etoksifenil)etinil)trimetilsilana (1950 mg, 6,56 mmol) u DMSO (20 mL). Dodaje se cezijum fluorid (1220 mg, 7,87 mmol) i RM se meša na RT u toku 2 h. Zaustavlja se barbotiranjeCO2i jodoetan (0,639 mL, 7,87 mmol) se dodaje
1 1
u kapima. RM se dalje meša na RT u toku 3 h a zatim sipa u vodu. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa vodom i na kraju rastvorom soli. Orgnska faza se suši preko MgSO4i koncentruje do suvog. Prečišćavanje pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 85:15) daje jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (1,017 g, 52%). LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 297.20/299.23.
A.2.58.3. ((4-bromo-2-etoksifenil)etinil)trimetilsilan
U rastvor 4-bromo-2-etoksi-1-jodobenzena (2120 mg, 6,48 mmol) u THF (20 mL) se dodaju TEA (2,71 mL, 19,5 mmol), etiniltrimetilsilan (1,12 mL, 7,78 mmol) i bakar jodid (61,7 mg, 0,324 mmol). RM se degazira i stavlja pod argon 3 puta. Zatim se dodaje trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (91 mg, 0,13 mmol) i RM se degazira slednji put, stavlja pod argon i meša na 70°C tokom 16 h. Smeša se ohladi na RT i podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, suši preko Na2SO4, procedi a rastvarač se uparava. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću FC (Hept:EtOAc 100:0 do 90:10) da bi dao jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (1,95 g, 100%). LC-MS B: tR= 1,18 min; nema jonizacije;<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J1= 1.7 Hz, J2= 8.1 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.22 (s, 9 H).
A.2.59. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 3-(4-bromofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-ona. LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+MeCN]<+>= 330.12.
A.2.60. Metil 2-(2-hloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetata (254 mg, 0,87 mmol) u anh. DMF (10 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (223 mg, 0,87 mmol), kalijum acetat (342 mg, 3,48 mmol) i Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0,095 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, u toku 5,5h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(2-hloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao bledo žuto ulje (126 mg, 43%). LC-MS B: tR= 1,14 min; [M+H]<+>= 339.35.
A.2.60.1. Metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)sirćetne kiseline (259 mg, 0,93 mmol) u anh. DMF (9 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (456 mg, 1,40 mmol) i jodometan (70 μL, 1,12 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 30 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetat kao bledo žutu čvrstu supstancu (254 mg, 93%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
1 2
A.2.60.2. 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetonitrila (511 mg, 1,98 mmol), kalijum hidroksida (333 mg, 5,93 mmol) u EtOH (15 mL) i vodi (15 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 24h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i koncentruje se pod smanjenim pritiskom.1 M aq. HCl i DCM se sukcesivno dodaju, slojevi se zatim odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)sirćetnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu (259 mg). LC-MS B: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
A.2.60.3. 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetonitril
Rastvor 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-etilbenzena (740 mg, 2,76 mmol) u MeCN (14 mL) i vodi (2 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (176 mg, 3,59 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 2-(4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)acetonitril kao bezbojno ulje (511 mg, 72%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.2.60.4. 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-etilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)metanola (645 mg, 2,58 mmol) i cink horida (9 mg, 0,064 mmol) u anh. DCM (10 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (0,37 mL, 5,17 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 3h, a zatim na RT preko noći. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-etilbenzen kao sivo ulje (740 mg, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,09 min; nema jonizacije.
A.2.60.5. (4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzoata (2,115 g, 7,62 mmol) u anh. THF (50 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 45,7 mL, 45,7 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 45 min, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (2 mL), 2,8 N aq. NaOH (2 mL) i vodom (5 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje čist (4-bromo-2-hloro-6-etilfenil)metanol (645 mg, 34%). LC-MS B: tR= 0,89 min; nema jonizacije.
A.2.60.6. Metil 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzojeve kiseline (2,660 g, 10,10 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (4,933 g, 15,10 mmol) i jodometan (0,76 mL, 12,10 mmol) i RM se meša na RT tokom 1,5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom.
1
Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzoat kao bezbojno ulje (1,930 g, 69%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.2.60.7. 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzojeva kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-hloro-6-fluorobenzojeve kiseline (4,530 g, 17,00 mmol) u anh. THF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor etilmagnezijum bromida (1,0 M u THF, 67,9 mL, 67,9 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, u toku 50 min. Zatim se u kapima dodaje MeOH (20 mL) u ohlađenu (0°C) reakcionu smešu koja se dalje meša na 0°C u toku 5 min. Nastala smeša se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između EtOAc i 2 M aq. HCl. Slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 4-bromo-2-hloro-6-etilbenzojevu kiselinu kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,660 g, 59%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.61. Metil 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetata (1,176 g, 4,34 mmol) u anh. DMF (15 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,112 g, 4,34 mmol), kalijum acetat (1,703 g, 17,30 mmol) i Pd(dppf)Cl2(353 mg, 0,47 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, tokom 16h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao svetlo zeleno ulje (895 mg, 65%). LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 319.28.
A.2.61.1. Metil 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)sirćetne kiseline (2.993 g, 11,60 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (7,585 g, 23,30 mmol) i jodometan (1,46 mL, 23,30 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetat kao žuto ulje (1,176 g, 37%). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.2.61.2. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrila (2,477 g, 10,40 mmol), vode (10 mL), 95% sumporne kiseline (11 mL) i sirćetne kiseline (7,5 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, tokom 1,5h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)sirćetnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu (2,993 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,81 min; nema jonizacije.
1 4
A.2.61.3. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitril
Rastvor 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etil-3-metilbenzena (2,849 g, 11,50 mmol) u MeCN (30 mL) i vodi (3,7 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (764 mg, 15,00 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, tokom 1h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i RM se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitril kao bistro ulje (2,477 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.2.61.4. 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etil-3-metilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanola (2,525 g, 11,00 mmol) i cink horida (37,6 mg, 0,276 mmol) u anh. DCM (30 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,61 mL, 22,00 mmol) i RM se meša na 0°C tokom 1h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 5-bromo-2-(hlorometil)-1-etil-3-metilbenzen kao svetlo braon ulje (2,849 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,08 min; nema jonizacije.
A.2.61.5. (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoata (3,355 g, 13,00 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 39,0 mL, 39,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 1h, i ohlađena RM se sukcesivno tretira sa vodom (1 mL), 2,8 N aq. NaOH (1 mL) i vodom (3 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 84%). LC-MS B: tR= 0,87 min; nema jonizacije.
A.2.61.6. Metil 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-etil-6-metilbenzojeve kiseline (3,465 g, 14,30 mmol) u anh. DMF (35 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (9,288 g, 28,50 mmol) i jodometan (1,79 mL, 28,50 mmol) i RM se meša na RT tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje metil 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoat kao bistro ulje (3,355 g, 92%). LC-MS B: tR= 1,02 min; nema jonizacije.
A.2.61.7. 4-bromo-2-etil-6-metilbenzojeva kiselina
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzojeve kiseline (4,000 g, 16,30 mmol) u anh. THF (40 mL) dodaje se u kapima rastvor etilmagnezijum bromida (1,0 M u THF, 49,0 mL, 49,0 mmol) i RM se dalje meša na RT, pod azotom, preko noći. Zatim se dodaje u kapima MeOH (15 mL) u ohlađenu (0°C) reakcionu smešu koja se dalje meša na 0°C u toku 5 min. Nastala smeša se zatim koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom a ostatak se podeli između EtOAc i 2 M aq. HCl. Slojevi se odvajaju, i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc.
1
Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje 4-bromo-2-etil-6-metilbenzojevu kiselinu kao bezbojnu čvrstu supstancu (3,465 g, 87%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.62. Metil 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat
Smeša metil 2-(3-etiltiofen-2-il)acetata (1,340 g, 7,27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1,119 g, 4,36 mmol), bis(1,5-ciklooktadien)diiridium(I) dihlorida (50,4 mg, 0,0727 mmol) i 4,4'-diterc-butil-2,2'-bipiridina (47,8 mg, 0,175 mmol) u THF (35 mL) se degazira u struji azota a zatim meša na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se prečišćava pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) da se dobije metil 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat kao bledo žuto ulje (1,781 g, 79%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 311.22.
A.2.62.1. Metil 2-(3-etiltiofen-2-il)acetat
U rastvor 2-(3-etiltiofen-2-il)sirćetne kiseline (1,248 g, 7,33 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (3,581 g, 11,00 mmol) i jodometan (0,55 mL, 8,79 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 40 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 2-(3-etiltiofen-2-il)acetat kao žuto ulje (1,340 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,87 min; [M+H]<+>= 185.19.
A.2.62.2. 2-(3-etiltiofen-2-il)sirćetna kiselina
U smešu 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrila (1,150 g, 7,60 mmol) u EtOH (6 mL) i vode (6 mL) na RT dodaje se kalijum hidroksid (1,280 g, 22,80 mmol) i RM se zagreva na refluksu, pod azotom, u toku 75 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT a etanol se uklanja pod smanjenim pritiskom. Nastala smeša se tretira sa 1 M aq. HCl i ekstrahuje se dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(3-etiltiofen-2-il)sirćetnu kiselinu kao žuto ulje (1,247 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,72 min;
[M+H]<+>= 170.94.
A.2.62.3. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitril
Rastvor 2-(hlorometil)-3-etiltiofena (506 mg, 3,15 mmol) u anhidrovanom DMSO (20 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (617 mg, 12,60 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, u toku 40 min. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Nastala smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitril kao žuto ulje (360 mg, 76%). LC-MS B: tR= 0,83 min; nema jonizacije.
A.2.62.4. 2-(hlorometil)-3-etiltiofen
U ohlađen (0°C) rastvor (3-etiltiofen-2-il)metanola (500 mg, 3,52 mmol) u anh. DCM (18 mL) dodaju se sukcesivno trietilamin (0,63 mL, 4,57 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (43 mg, 0,35 mmol). Zatim se dodaje metansulfonil horid (0,32 mL, 4,22 mmol) u kapima i nastala smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. RM
1
se zatim razblaži sa vodom, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirov 2-(hlorometil)-3-etiltiofen kao žuto ulje (505 mg, 90%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.62.5. (3-etiltiofen-2-il)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 3-etiltiofen-2-karboksilata (2.270 g, 13,30 mmol) u anh. THF (80 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 40,0 mL, 40,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 10 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 30 min, i ohlađena RM se zatim tretira sukcesivno sa vodom (1,5 mL), 15% aq. NaOH (1,5 mL) i vodom (4 mL). Smeša se ostavlja da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 1h. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (3-etiltiofen-2-il)metanol kao bezbojno ulje (2,030 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,66 min; nema jonizacije.
A.2.62.6. Metil 3-etiltiofen-2-karboksilat
U rastvor 3-etiltiofen-2-karboksilne kiseline (3,130 g, 19,00 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (9,303 g, 28,60 mmol) i jodometan (1,44 mL, 22,80 mmol) i RM se meša na RT tokom 1,5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući metil 3-etiltiofen-2-karboksilat kao žuto ulje (3,340 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,89 min;
[M+H]<+>= 171.04.
A.2.63. Metil 2-(2-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetata (2,614 g, 9,42 mmol) u anh. DMF (25 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2,416 g, 9,42 mmol), kalijum acetat (3,697 g, 37,70 mmol) i Pd(dppf)Cl2(766 mg, 1,04 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(2-hloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao svetlo zeleno ulje (1,939 g, 63%). LC-MS B: tR= 1,08 min; [M+H]<+>= 325.19.
A.2.63.1. Metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)sirćetne kiseline (2,648 g, 10,00 mmol) u anh. DMF (25 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (6,548 g, 20,10 mmol) i jodometan (1,26 mL, 20,10 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod
1
sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetat kao bistro ulje (2,614 g, 94%). LC-MS B: tR= 1,00 min; nema jonizacije.
A.2.63.2. 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetonitrila (2,504 g, 10,20 mmol), vode (9 mL), 95% sumporne kiseline (11 mL) i sirćetne kiseline (7 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 4h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)sirćetnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu (2,648 g, 98%). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.63.3. 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetonitril
Rastvor 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-metilbenzena (2,752 g, 10,80 mmol) u MeCN (30 mL) i vodi (4 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (719 mg, 14,10 mmol) i RM se zagreva na 80°C, pod azotom, tokom 1h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 2-(4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)acetonitril kao bezbojnu čvrstu supstancu (2,504 g, 94%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
A.2.63.4. 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-metilbenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)metanola (2,529 g, 10,70 mmol) i cink horida (36,6 mg, 0,268 mmol) u anh. DCM (30 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,57 mL, 21,50 mmol) i RM se meša na 0°C u toku 4h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 5-bromo-1-hloro-2-(hlorometil)-3-metilbenzen kao tamno ružičasto čvrsto jedinjenje (2,752 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,05 min; nema jonizacije.
A.2.63.5. (4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 4-bromo-2-hloro-6-metilbenzoata (3,450 g, 12,60 mmol) u anh. THF (60 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 38,0 mL, 38,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, tokom 30 min a zatim se ostavi da se zagreje do RT. Mešanje na RT se nastavlja tokom 1,5h, i ohlađena RM se zatim tretira sukcesivno sa vodom (1 mL), 2,8 N aq. NaOH (1 mL) i vodom (3 mL). Smeša se ostavlja da se zagreje do RT i dalje se meša tokom 30 min. Nastala smeša se procedi preko celita, ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje čist (4-bromo-2-hloro-6-metilfenil)metanol (2,529 g, 85%). LC-MS B: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
A.2.63.6. Metil 4-bromo-2-hloro-6-metilbenzoat
U rastvor 4-bromo-2-hloro-6-metilbenzojeve kiseline (3,500 g, 13,30 mmol) u anh. DMF (35 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (8,685 g, 26,70 mmol) i jodometan (1,68 mL, 26,70 mmol) i RM se meša na RT
1
tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-2-hloro-6-metilbenzoat kao tamno narandžasto ulje (3,450 g, 98%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.2.64. Metil 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat
U rastvor metil 4-bromo-1-etil-1H-pirol-2-karboksilata (1,567 g, 6,75 mmol) u anh. DMF (15 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,715 g, 6,75 mmol), kalijum acetat (2,651 g, 27,00 mmol) i Pd(dppf)Cl2(494 mg, 0,67 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje metil 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat kao svetlo žuto ulje (841 mg, 45%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 280.24.
A.2.64.1. Metil 4-bromo-1-etil-1H-pirol-2-karboksilat
U rastvor metil 4-bromo-1H-pirol-2-karboksilata (1,500 g, 7,21 mmol) u anh. DMF (15 mL) na RT se dodaju kalijum karbonat (1,494 g, 10,80 mmol) i jodoetan (1,43 mL, 8,65 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, u toku 2,5h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-1-etil-1H-pirol-2-karboksilat kao bistro ulje (1,567 g, 94%). LC-MS B: tR= 0,94 min; nema jonizacije.
A.2.65. Metil 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat
U rastvor metil 4-bromo-1-propil-1H-pirol-2-karboksilata (1,721 g, 6,99 mmol) u anh. DMF (15 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,776 g, 6,99 mmol), kalijum acetat (2,745 g, 28,00 mmol) i Pd(dppf)Cl2(512 mg, 0,69 mmol). RM se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se zatim isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje metil 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat kao žuto ulje (1,036 g, 51%). LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 294.33.
A.2.65.1. Metil 4-bromo-1-propil-1H-pirol-2-karboksilat
U rastvor metil 4-bromo-1H-pirol-2-karboksilata (1,500 g, 7,21 mmol) u anh. DMF (15 mL) na RT se dodaju kalijum karbonat (1,494 g, 10,80 mmol) i 1-jodopropan (0,84 mL, 8,65 mmol) i RM se meša na RT, pod azotom, preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim
1
pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-1-propil-1H-pirol-2-karboksilat kao bistro ulje (1,721 g, 97%). LC-MS B: tR= 0,99 min; nema jonizacije.
A.2.66. 2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Etil 2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (960 mg, 2,38 mmol) se rastvara u MeOH/THF (1:1) (10 mL). Zatim se dodaje NaOH 10% (4,77 mL, 11,9 mmol) i RM se meša na RT u toku 4h. To se tretira sa HCl 2N (~10 mL) da dostigne kiselu pH (<2) i ekstrahuje sa EtOAc. Nastala organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje, dajući jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (0,735 g, 81%). LC-MS B: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 311.26.
A.2.66.1. Etil 2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoata. LC-MS B: tR= 1,10 min; [M+H]<+>= 339.26.
A.2.66.2. Etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoat
U rastvor fo 4-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzojeve kiseline (750 mg, 3,1 mmol) i K2CO3(1070 mg, 7,74 mmol) u DMF (6 mL), dodaje se etil jodid (0,508 mL, 6,35 mmol). Reakcija se meša u toku 2.5 d na RT, zatim se podeli između DCM i rastvorom soli. Vodeni sloj se re-ekstrahuje sa DCM, spojene organske materije se isperu sa rastvorom soli zatim suše (MgSO4), i koncentruju pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno narandžasto ulje. LC-MS B: tR= 1,03 min; [M+H]<+>= 291.01.
A.2.67. Metil 3-(2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
U rastvor metil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)propanoata (0,899 g, 3,26 mmol) u anh. DMF (10 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0,835 g, 3,26 mmol), kalijum acetat (1,278 g, 13,00 mmol) i Pd(dppf)Cl2(265 mg, 0,35 mmol). Smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 3-(2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat kao svetlo žuto ulje (0,752 g, 72%). LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 321.22.
A.2.67.1. Metil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)propanoat
U rastvor 3-(4-bromo-2-metoksifenilpropanske kiseline (1,000 g, 3,86 mmol) u anh. DMF (10 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (2,515 g, 7,72 mmol) i jodometan (0,485 mL, 7,72 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)propanoat kao bistro ulje (0,899 g, 85%). LC-MS B: tR= 0,96 min; nema jonizacije.
2
A.2.68. Metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat
U rastvor metil 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilata (1,513 g, 5,86 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,504 g, 5,86 mmol), kalijum acetat (2,301 g, 23,40 mmol) i Pd(dppf)Cl2(477 mg, 0,64 mmol). Smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa Et2O. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat kao svetlo žuto ulje (1,168 g, 66%). LC-MS B: tR= 0,98 min; [M+H]<+>= 305.22.
A.2.68.1. Metil 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat
U rastvor 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilne kiseline (1,500 g, 5,86 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (2,388 g, 7,33 mmol) i jodometan (0,547 mL, 8,79 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije metil 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat kao žuto ulje (1,513 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,90 min; nema jonizacije.
A.2.69. Metil 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat
Smeša metil 2-(3-propiltiofen-2-il)acetata (0,600 g, 3,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (0,470 g, 1,82 mmol), (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridium(I) dimera (21,5 mg, 0,0325 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (20 mg, 0,074 mmol) u THF (15 mL) se degazira u struji azota i meša na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se prečišćava pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) da se dobije metil 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat kao bistro ulje (0,671 g, 68%). LC-MS B: tR= 1,07 min; [M+H]<+>= 325.24.
A.2.69.1. Metil 2-(3-propiltiofen-2-il)acetat
Smeša metil 2-(3-bromotiofen-2-il)acetata (1,655 g, 7,04 mmol), kalijum n-propiltrifluorborata (1,223 g, 7,74 mmol) i cezijum karbonata (6,881 g, 21,10 mmol) u toluenu (24 mL) i vodi (12 mL) se degazira tri puta sa azotom. Paladijum(II) acetat (79 mg, 0,35 mmol) i RuPhos (0,346 g, 0,70 mmol) se zatim dodaju i smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(3-propiltiofen-2-il)acetat kao žuto ulje (1,336 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 199.26.
A.2.69.2. Metil 2-(3-bromotiofen-2-il)acetat
U rastvor 2-(3-bromotiofen-2-il)sirćetne kiseline (2,000 g, 9,05 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (5,895 g, 18,10 mmol) i jodometan (1,14 mL, 18,10 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni
2 1
organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(3-bromotiofen-2-il)acetat kao žuto ulje (2,183 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,86 min; nema jonizacije.
A.2.70. Metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetata (2,556 g, 8,60 mmol) u anh. DMF (30 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2,207 g, 8,60 mmol), kalijum acetat (3,378 g, 34,40 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0,700 g, 0,94 mmol). Smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)acetat kao žuto ulje (2,256 g, 76%). LC-MS B: tR= 1,07 min; nema jonizacije.
A.2.70.1. Metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (2,694 g, 9,52 mmol) u anh. DMF (25 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (6,202 g, 19,00 mmol) i jodometan (1,20 mL, 19,00 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 1h. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetat kao svetlo žuto ulje (2,556 g, 90%). LC-MS B: tR= 0,98 min; nema jonizacije.
A.2.70.2. 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrila (2,385 g, 9,03 mmol), vode (8,5 mL), 95% sumporne kiseline (9,5 mL) i sirćetne kiseline (6,5 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje tri puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući sirovu 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)sirćetnu kiselinu kao svetlo žutu čvrstu supstancu (2,694 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
A.2.70.3. 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitril
Rastvor 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(trifluorometil)benzena (2,707 g, 9,81 mmol) u MeCN (32 mL) i vodi (4 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (0,651 g, 12,80 mmol) i smeša se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitril kao svetlo žutu čvrstu supstancu (2,385 g, 92%). LC-MS B: tR= 0,95 min; nema jonizacije.
2 2
A.2.70.4. 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(trifluorometil)benzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanola (2,500 g, 9,62 mmol) i cink horida (32,8 mg, 0,24 mmol) u anh. DCM (25 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,40 mL, 19,20 mmol) i smeša se meša na 0°C u toku 4h, a zatim na RT preko noći. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirov 4-bromo-1-(hlorometil)-2-(trifluorometil)benzen kao svetlo žuto ulje (2,707 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,03 min; nema jonizacije.
A.2.71. Metil 2-(2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
U rastvor metil 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetata (1,939 g, 6,66 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,708 g, 6,66 mmol), kalijum acetat (2,615 g, 26,60 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0,542 g, 0,73 mmol). Smeša se zagreva na 90°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat kao tamno zeleno ulje (1,254 g, 56%). LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 339.23.
A.2.71.1. Metil 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)sirćetne kiseline (2,186 g, 7,28 mmol) u anh. DMF (20 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (3,213 g, 9,86 mmol) i jodometan (0,738 mL, 11,80 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 15 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetat kao bistro ulje (1,939 g, 91%). LC-MS B: tR= 0,99 min; [M+H]<+>= 291.10.
A.2.71.2. 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)sirćetna kiselina
Smeša 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetonitrila (1,879 g, 7,28 mmol), vode (7 mL), 95% sumporne kiseline (8 mL) i sirćetne kiseline (9 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, tokom 1,5h. RM se zatim ostavlja da se hladi na RT i sipa se na led/voda. Smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)sirćetnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu (2,186 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
A.2.71.3. 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetonitril
Rastvor 1-bromo-4-(hlorometil)-3-etoksi-2-fluorobenzena (2,124 g, 7,94 mmol) u MeCN (24 mL) i vode (3 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (0,527 g, 10,30 mmol) i smeša se zagreva na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i razblaži se sa vodom. Acetonitril se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3)
2
daje 2-(4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)acetonitril kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,879 g, 92%). LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.
A.2.71.4. 1-bromo-4-(hlorometil)-3-etoksi-2-fluorobenzen
Ohlađena (0°C) smeša (4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)metanola (1,947 g, 7,82 mmol) i cink horida (26,6 mg, 0,19 mmol) u anh. DCM (25 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (1,14 mL, 15,60 mmol) i smeša se meša na 0°C u toku 2h. RM se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-bromo-4-(hlorometil)-3-etoksi-2-fluorobenzen kao bistro ulje (2,124 g, kvantitativno). LC-MS B: tR= 1,06 min; nema jonizacije.
A.2.71.5. (4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoata (2,920 g, 10,00 mmol) u anh. THF (30 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 30,1 mL, 30,1 mmol) i smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, u toku 45 min. RM se zatim ostavi da se zagreje do 0°C i sukcesivno se tretira sa vodom i sa 2,8 N aq. NaOH. Dodaje se EtOAc, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje (4-bromo-2-etoksi-3-fluorofenil)metanol kao bezbojnu čvrstu supstancu (1,947 g, 78%). LC-MS B: tR= 0,85 min; nema jonizacije.
A.2.71.6. Etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoat
U rastvor 4-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzojeve kiseline (3,000 g, 12,80 mmol) u anh. DMF (25 mL) na RT se dodaju kalijum karbonat (3,529 g, 25,50 mmol) i jodoetan (2,05 mL, 25,50 mmol) i smeša se meša na 80°C, pod azotom, preko noći. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoat kao žuto ulje (2,920 g, 79%). LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 291.09.
A.2.72. Metil 2-(3-(difluorometoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat Smeša metil 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetata (0,365 g, 1,64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (0,253 g, 0,98 mmol), (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridium(I) dimera (11 mg, 0,0164 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (11 mg, 0,039 mmol) u THF (8 mL) se degazira u struji azota i meša na 80°C, pod azotom, preko noći. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom a ostatak se prečišćava pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) da se dobije metil 2-(3-(difluorometoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetat kao žuto ulje (0,473 g, 83%). LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 349.15.
A.2.72.1. Metil 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetat
U rastvor 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)sirćetne kiseline (0,401 g, 1,93 mmol) u anh. DMF (8 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (0,941 g, 2,89 mmol) i jodometan (0,145 mL, 2,31 mmol) i smeša se meša na RT, pod azotom, tokom 30 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod
2 4
sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetat kao bledo žuto ulje (0,364 g, 85%). LC-MS B: tR= 0,83 min; nema jonizacije.
A.2.72.2. 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)sirćetna kiselina
Smeša 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetonitrila (0,306 g, 1,62 mmol), kalijum hidroksida (0,272 g, 4,85 mmol) u EtOH (3 mL) i vode (3 mL) se zagreva na 110°C, pod azotom, u toku 2.5h. RM se ostavi da se ohladi na RT i koncentruje se pod smanjenim pritiskom.1 M aq. HCl i DCM se dodaju sukcesivno, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)sirćetnu kiselinu kao narandžasto ulje (0,296 g, 88%). LC-MS B: tR= 0,68 min; nema jonizacije.
A.2.72.3. 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetonitril
Rastvor 2-(hlorometil)-3-(difluorometoksi)tiofena (0,426 g, 2,14 mmol) u anhidrovanom DMSO (10,5 mL) se tretira sa natrijum cijanidom (0,217 g, 4,29 mmol) i smeša se zagreva na 80°C, pod azotom, u toku 75 min. RM se ostavi da se ohladi na RT i razblaži se sa vodom. Nastala smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje 2-(3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)acetonitril kao bledo žuto ulje (0,306 g, 75%). LC-MS B: tR= 0,78 min; nema jonizacije.
A.2.72.4. 2-(hlorometil)-3-(difluorometoksi)tiofen
Ohlađena (0°C) smeša (3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)metanola (0,360 g, 2,00 mmol) i cink horida (7 mg, 0,049 mmol) u anh. DCM (20 mL) se tretira u kapima sa tionil horidom (0,291 mL, 3,99 mmol) i smeša se meša na RT u toku 3h. Smeša se ohladi na 0°C, tretira u kapima sa tionil horidom (0,291 mL, 3,99 mmol) i dalje meša na RT tokom 1h. RM se koncentruje pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-(hlorometil)-3-(difluorometoksi)tiofen kao crno ulje (0,328 g, 83%). LC-MS B: tR= 0,82 min; nema jonizacije.
A.2.72.5. (3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)metanol
U ohlađen (-78°C) rastvor metil 3-(difluorometoksi)tiofen-2-karboksilata (1,450 g, 6,97 mmol) u anh. THF (50 mL) dodaje se u kapima rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u THF, 21,0 mL, 21,0 mmol). Smeša se dalje meša na -78°C, pod azotom, u toku 20 min a zatim se ostavi da se zagreje do 0°C. Mešanje na 0°C se nastavlja tokom 20 min, i RM se sukcesivno tretira sa vodom (1 mL), 2,8 N aq. NaOH (1 mL) i vodom (2 mL). Smeša se zatim ostavi da se zagreje do RT i meša tokom 1h. Nastala smeša se procedi preko celita ispiranjem sa THF i filtrat se koncentruje do suvog pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje (3-(difluorometoksi)tiofen-2-il)metanol kao bledo žuto ulje (1,075 g, 86%). LC-MS B: tR= 0,63 min; nema jonizacije.
A.2.72.6. Metil 3-(difluorometoksi)tiofen-2-karboksilat
U rastvor 3-(difluorometoksi)tiofen-2-karboksilne kiseline (0,500 g, 2,45 mmol) u anh. DMF (4 mL) na RT se dodaju sukcesivno cezijum karbonat (1,196 g, 3,67 mmol) i jodometan (0,185 mL, 2,94 mmol) i smeša se meša na RT u toku 40 min. Voda i Et2O se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa Et2O i
2
spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 1/1) daje metil 3-(difluorometoksi)tiofen-2-karboksilat kao bezbojno ulje (0,495 g, 97%). LC-MS B: tR= 0,81 min; nema jonizacije.
A.2.73. Metil 2-ciklopropoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-ciklopropoksibenzoata (0,991 g, 3,65 mmol) u anh.1,4-dioksanu (20 mL) se dodaju na RT 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0,936 g, 3,65 mmol), kalijum acetat (1,432 g, 14,60 mmol) i Pd(dppf)Cl2(297 mg, 0,40 mmol). Smeša se zagreva na 95°C, pod azotom, preko noći. RM se ostavi da se ohladi na RT i procedi se kroz sloj celita, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat se opere sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 2-ciklopropoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat kao ulje boje ćilibara (1,004 g, 87%). LC-MS B: tR= 1,03 min;
[M+H]<+>= 319.25.
A.2.73.1. Metil 4-bromo-2-ciklopropoksibenzoat
Ohlađen (0°C) rastvor dietilcinka (1 M u heksanima, 14,5 mL, 14,5 mmol) u anh. DCM (10 mL) se tretira u kapima sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,767 mL, 9,92 mmol) i smeša se meša na 0°C, pod azotom, tokom 10 min. Dijodometan (2,38 mL, 29,00 mmol) se dodaje u kapima u ohlađenu smešu i mešanje na 0°C se nastavlja tokom 10 min. Rastvor metil 4-bromo-2-(viniloksi)benzoata (0,981 g, 3,82 mmol) u anh. DCM (15 mL) se dodaje u kapima a nastala smeša se dalje meša na 0°C tokom 30 min, i zatim na RT preko noći. RM se tretira sa aq. zas. NH4Cl i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 4-bromo-2-ciklopropoksibenzoat kao bistro ulje (0,991 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,95 min; [M+H]<+>= 271.11.
A.2.73.2. Metil 4-bromo-2-(viniloksi)benzoat
U ohlađen (0°C) rastvor 4-bromo-2-(viniloksi)benzojeve kiseline (1,161 g, 4,78 mmol) u anh. DMF (20 mL) se dodaju cezijum karbonat (2,023 g, 6,21 mmol) i jodometan (0,452 mL, 7,17 mmol) i smeša se meša na 0°C, pod azotom, tokom 15 min a zatim na RT tokom 1h. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 7/3) daje metil 4-bromo-2-(viniloksi)benzoat kao žuto ulje (1,181 g, 96%). LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 256.99.
A.2.73.3. 4-bromo-2-(viniloksi)benzojeva kiselina
Ohlađen (0°C) rastvor metil 4-bromo-2-(2-hloroetoksi)benzoata (5,440 g, 18,50 mmol) u anh. THF (50 mL) se tretira u porcijama sa kalijum terc-butoksidom (2,485 g, 22,10 mmol) i nastali rastvor se meša na 0°C, pod azotom, u toku 45 min a zatim na RT tokom 30 min. Dodatni kalijum terc-butoksid (1,037 g, 9,241 mmol) zatim se dodaje u porcijama u ohlađenu (0°C) smešu i mešanje na RT se nastavlja tokom 4h. Voda i EtOAc se dodaju i slojevi se izdvajaju. Vodeni sloj se zakišeljava sa 1M aq. HCl i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojeni organski
2
slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 3/1) daje 4-bromo-2-(viniloksi)benzojevu kiselinu kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu (1,161 g, 26%). LC-MS B: tR= 0,79 min; nema jonizacije.
A.2.73.4. Metil 4-bromo-2-(2-hloroetoksi)benzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-hidroksibenzoata (5,000 g, 21,00 mmol) u anh. DMF (30 mL) na RT se dodaju cezijum karbonat (10,363 g, 31,50 mmol) i 2-hloroetil p-toluensulfonat (4,71 mL, 25,20 mmol) i smeša se zagreva na 65°C, pod azotom, u toku 2h. RM se ostavi da se ohladi na RT, voda i Et2O se dodaju, i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa Et2O i spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, osuše iznad anh. MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FC (od heptana do heptan/EtOAc = 4/1) daje metil 4-bromo-2-(2-hloroetoksi)benzoat kao bezbojnu čvrstu supstancu (5,840 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 293.10.
B- Pripremanje primera
Opšti postupak A: Suzuki kuplovanje sa Pd(PPh3)4
Smeša odgovarajućeg derivata piridin halogenida (A3) (0,15 mmol), odgovarajućeg derivata borne kiseline (A4) (0,18 mmol), i K2CO32M (0,3 mL, 0,6 mmol) u etanolu (3 mL) se očisti sa argonom, dodaje se Pd(PPh3)4(0,0075 mmol), i RM se zagreva na 90°C preko noći. Alternativno, reakcija može da se izvede u MW aparaturi, na 120°C tokom 15 - 30 min. RM se procedi kroz 0,45 um filter od staklenih mikro vlakana, ispere sa EtOH/MeCN i DMF. Filtrat se prečišćava ili preparativnom HPLC ili FC. Alternativno, to se razblaži sa vodom, ako je potrebno pHse podesi, i ekstrahuje sa EtOAc (3x). Spojeni organski ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ili pomoću FC.
Opšti postupak B: Suzuki kuplovanje sa Pd(PPh3)4zatim hidroliza estra
Smeša odgovarajućeg derivata piridin halogenida (A3) (0,15 mmol), odgovarajućeg derivata borne kiseline (A4) (0,18 mmol), i K2CO32M (0,3 mL, 0,6 mmol) u EtOH (3 mL) se očisti sa argonom, dodaje se Pd(PPh3)4(0,0075 mmol), i RM se zagreva na 90°C preko noći. Alternativno, reakcija može da se izvede u MW aparaturi, na 120°C tokom 15 - 30 min. dodaje se NaOH (32% rastvor, 0,5 mL), i RM se meša na RT u toku 2 – 20h ili na 90°C u toku 0,5 – 20h. To se zatim procedi kroz 0,45 um filter od staklenih mikro vlakana, ispere sa EtOH i vodom. Filtrat se ili prečišćava direktno preparativnom HPLC ili razblaži sa 1N HCl, i ekstrahuje 3x sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ili pomoću FC.
Opšti postupak C: Suzuki kuplovanje sa PdCl2(dppf) zatim hidroliza estra
Smeša odgovarajućeg derivata piridin halogenida (A3) (0,15 mmol), odgovarajućeg derivata borne kiseline (A4) (0,18 – 0,3 mmol), i Cs2CO3(0,75 mmol) u THF (4 mL) i vode (0,5 mL) se očisti sa argonom, dodaje se Pd(dppf)Cl2·DCM (0,015 mmol), i RM se zagreva na 80°C preko noći. Dodaje se NaOH (32% rastvor, 0,5 mL), i RM se meša na 80°C u toku 2 h. To se zatim procedi kroz 0,45 um filter od staklenih mikro vlakana, ispere sa EtOH i vodom. Filtrat se ili prečišćava direktno preparativnom HPLC ili razblaži sa 1N HCl, i ekstrahuje 3x sa
2
EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ili pomoću FC.
Opšti postupak D: fosfonijumom posredovani SNAr
U rastvor derivata 6-hidroksi-pirimidina (0,1 mmol) u DMF (1 mL) i TEA (0,4 mmol) dodaje se PyBOP (0,16 mmol). Rastvor se meša na RT tokom 15 min – 1h, zatim se dodaje odgovarajući aril-etilamin (0,125 mmol) i RM se meša na 80°C preko noći. RM se ohladi na RT i tretira sa nekoliko kapi vode i prečišćava preparativnom HPLC. Alternativno, RM se razblaži sa EtOAc i ispere dva puta sa rastvorom soli. Organski sloj se suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ili pomoću FC ako je potrebno. Alternativno, rastvor derivata 6-hidroksi-pirimidina (0,1 mmol) u DMF (1 mL) se tretira sa DBU (0,15 mmol) i BOP (0,13 mmol). Rastvor se meša na RT tokom 15 min – 1h, zatim se dodaje odgovarajući aril-etilamin (0,125 mmol), i RM se meša na 80°C u toku 2 – 20h. RM se ohladi na RT i tretira sa nekoliko kapi vode i prečišćava preparativnom HPLC. Ili, RM se razblaži sa EtOAc i ispere dva puta sa rastvorom soli. Organski sloj se suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ili pomoću FC ako je potrebno.
Jedinjenja iz primera 1 - 337 navedena u tabeli 4 ispod su pripremljena primenom bilo kog od gore navedenih postupaka A, B ili C za derivate pirimidin halogenida A.1.1. – A.1.96. kuplovane sa komercijalno dostupnim derivatima borne kiseline ili sa derivatima borne kiseline A.2.1. – A.2.34.
Tabela 4: Primeri 1 - 337
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
Primer 338: 3-{3-etoksi-5-[6-(2-hinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(hinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom i 2-(hinolin-6-il) etan-1-amin di-hidrohloridom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,67 min; [M+H]<+>= 461.07.
a) 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
22
Suspenzija 3-(3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ola (5180 mg, 12,1 mmol) u HCl (4M u dioksanu, 100 mL) se zagreva na 100°C preko noći, ohladi na RT, a rastvarač se delimično uklanja. Čvrsti ostatak se procedi ispiranjem sa vodom, i suši pod visokim vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova kao svetlo žutu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,66 min; [M+H]<+>= 307.01.
b) 3-(3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
U smešu 3-etoksi-N'-hidroksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksimidamida (6930 mg, 22,6 mmol) i DBU (8,62 mL, 56,,5 mmol) u dioksanu/DMSO (3:2, 220 mL) dodaje se CDI (5498 mg, 33,9 mmol). RM se meša na 100°C tokom 30min, zatim ohladi na RT. Uparavanjem rastvarača i trituracijom u 2N HCl dobija se jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (7,15 g, 99%). LC-MS A: tR= 0,89 min; [M+H]<+>= 321.14.
c) 3-etoksi-N'-hidroksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksimidamid
Suspenzija 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (6860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 mL, 74 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (2,59 mL, 61,7 mmol) u EtOH (220 mL) se refluksuje u toku 3h, zatim ohladi na RT i tretira sa vodom (30 mL) Žuta čvrsta supstanca se procedi i suši pod visokim vakuumom. Filtrat se koncentruje a čvrsta supstanca se trituriše u vodi, procedi i spoji sa prvim prinosom. Jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca (6,93 g, 95%). LC-MS B: tR= 0,62 min; [M+H]<+>= 295.23.
d) 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
Cijanurni horid (6248 mg, 33,5 mmol) dodaje se u porcijama na 0°C u suspenziju 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksamida (6940 mg, 22,4 mmol) u DMF (130 mL). RM se zatim meša na RT u toku 45 min. To se ohladi na 0°C i razblaži sa vodom. Čvrsta supstanca se procedi, ispiranjem sa vodom i zatim EtOAc, i suši pod visokim vakuumom. Filtrat se ekstrahuje dva puta sa EtOAc, spojeni organski slojevi se isperu sa rastvorom soli, suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Obe čvrste supstance se spajaju da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (5,49 g, 94%). LC-MS B: tR= 1,00 min; [M+H]<+>= 262.26. e) 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksamid
CDI (4861 mg, 29,1 mmol) dodaje se u rastvor 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilne kiseline (7410 mg, 26,4 mmol) u THF (140 mL) na RT. RM se meša tokom 30 min, zatim se dodaje NH4OH (25% rastvor, 61,1 mL, 397 mmol), i RM se meša na RT tokom 30min, zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom, a ostatak se trituriše u 2N HCl. Jedinjenje iz naslova se procedi, suši pod visokim vakuumom, i dobija kao žuta čvrsta supstanca (6,94 g, 94%). LC-MS B: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 280.22.
f) 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilna kiselina
Suspenzija metil 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilata (7870 mg, 26,2 mmol) u MeOH (210 mL) i NaOH 2M (38,8 mL, 419 mmol) se meša preko noći na RT. To se zatim zakišeljava sa HCl 24,5% (8N) (60mL), MeOH se uklanja pod vakuumom i suspenzija se procedi, da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (7,41 g, 99% ). LC-MS B: tR= 0,77 min; [M+H]<+>= 281.19.
g) Metil 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilat
Smeša metil 3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (10520 mg, 30 mmol), 4-hloro-6-metoksipirimidina (4645 mg, 31,5 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (2449 mg, 3 mmol) i kalijum fosfat trobaznog
22
monohidrata (20719 mg, 90 mmol) u vodi (4 mL) i DMF (150 mL) se degazira u toku 20 min u struji azota, zatim meša na RT tokom 1h15. RM se procedi kroz celit, filtrat se koncentruje pod vakuumom, ostatak se podeli između vode i EtOAc. Organski sloj se dalje ispire sa rastvorom soli, suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Prečišćavanje pomoću FC (heptan/EtOAc, od 1:0 do 0:1) daje jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (7,87 g, 89% ). LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 295.18.
h) Metil 3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
Jedinjenje iz naslova se priprema prema sintezi A.2.9. koristeći metil 3-etoksitiofen-2-karboksilat, i dobija kao bela čvrsta supstanca; LC-MS B: tR= 0,63 min; [M+H]<+>= 313.13.
Primer 339: 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]-oksadiazol-5-ol] (*2)
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(1H-indol-5-il)etan-1-aminom, jedinjenje iz naslova se dobija kao vrlo bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 449.04.
Primer 340: 3-{5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohloridom (A.1.26.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 465.72.
Primer 341: 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b]-[1,4]dioksin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-aminom (A.1.71.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 481.73.
Primer 342: 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (P-primer 338-a) i 2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amin hidrohloridom (A.1.31.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,96 min; [M+H]<+>= 495.97.
Primer 343: 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
22
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(1H-indol-6-il)etan-1-aminom (A.1.41.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,86 min; [M+H]<+>= 449.08.
Primer 344: 3-{5-[6-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etan-1-aminom (A.1.80.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 454.02.
Primer 345: 3-{3-etoksi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(naftalen-2-il)etan-1-aminom (A.1.5.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 460.05.
Primer 346: 3-(5-{6-[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(5-(6-((2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D sa 3-(3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom (primer 338-a) i 2-(5,7-difluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohloridom (A.1.55.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 496.70.
Primer 347: 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-hidroksi-tiofen-2-karboksamidin
Smeša 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (50 mg, 0,119 mmol), hidroksiamin hidrohlorida (16,7 mg, 0,238 mmol) i NaHCO3(25 mg, 0,298 mmol) u vodi (0,026 mL) i EtOH (1,00 mL) se meša u zapečaćenoj tubi na 90°C tokom 1,5h. Kad dođe na RT, razblaži se sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se zatim ispere dva puta sa rastvorom soli, suši preko MgSO4, procedi i koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću prep LC-MS u jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. (17,3 mg, 32%). LC-MS A: tR= 0,70 min; [M+H]<+>= 479.02.
a) 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
Prateći opšti postupak D sa 3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrilom i 2-(7-fluorohinolin-6-il)etan-1-amin hidrohloridom (A.1.54.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0,78 min; [M+H]<+>= 420.16.
b) 3-etoksi-5-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
Prateći postupak opisan za primer 338-a sa 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril (Primer 338-d), jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0,69 min; [M+H]<+>= 289.01.
22
Primer 348: 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći postupak opisan za primer 338-b sa 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-hidroksi-tiofen-2-karboksamidinom (primer 347), jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0,70 min; [M+H]<+>= 479.02.
Primer 349: {6-[4-etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etil]-amin U suspenziju 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (primer 347-a, 35 mg, 0,0834 mmol) u toluenu (0,63 mL) dodaje se trimetilsililazid (0,0173 mL, 0,125 mmol) i dibutiltin oksid (2,08 mg, 0,00834 mmol). RM se meša na 110°C tokom 16h u zapečaćenoj tubi, ohladi na RT i podeli između rastvora soli i EtOAc. Organski ekstrakti se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću prep. HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 15%). LC-MS A: tR= 0,66 min; [M+H]<+>= 463.06.
Primer 350: 4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina U rastvor etil 4-etoksi-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilata (59 mg, 0,2 mmol) u DMF (2 mL) se dodaju TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) i PyBop (156 mg, 0,3 mmol). RM se meša na RT u toku nekoliko minuta do potpunog rastvaranja i dodaje se 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid (A.1.2.1., 56 mg, 0,25 mmol). RM se zagreva na 100 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj aparaturi. Dodaje se NaOH 10% (0,721 mL, 2 mmol) i RM se meša na 70°C preko noći. Prečišćavanje sa prep. LC-MS daje jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 435.21.
a) Etil 4-etoksi-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-a sa etil 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilatom, jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,78 min; [M+H]<+>= 296.15.
b) Etil 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat
U rastvor etil 4-hidroksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilata (1730 mg, 6,15 mmol) u DMF (40 mL) na RT pod argonom dodaje se K2CO3(2168 mg, 15,4 mmol), i RM se zagreva na 60°C. Dodaje se jodoetan (0,749 mL, 9,23 mmol) i RM se meša na 75°C preko noći. To se zatim ohladi na RT, i dodaje se voda (75 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM, organski ekstrakti se suše (MgSO4), procede i koncentruju pod sniženim pritiskom, dajući sirovo jedinjenje iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu (1,75 g, 76%). LC-MS B: tR= 1,04 min;
[M+H]<+>= 310.24.
c) Etil 4-hidroksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat
U rastvor 6-metoksipirimidin-4-karbotioamida (1000 mg, 5,85 mmol) u toluenu (40 mL) dodaje se piridin (1,9 mL, 23,4 mmol) na RT, zatim dietil bromomalonat (1,52 mL, 8,19 mmol). RM se zagreva na refluksu preko noći, zatim ohladi na RT i tretira sa HCl 2N. Proizvod se procedi. Slojevi filtrata se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAC. Spojeni organski slojevi se suše preko MgSO4, procede, upare do suvog. Ostatak se spoji sa
2
prvim prinosom, dajući jedinjenje iz naslova kao braon čvrstu supstancu (1,73 g, 99%). LC-MS B: tR= 0,89 min;
[M+H]<+>= 282.18.
Primer 351: 4-etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina Sledeći postupak opisan za sintezu primera 350, koristeći 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid (A.1.2.1.) i etil 4-etil-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat, jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 419.05.
a) Etil 4-etil-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 350-a sa etil 4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilatom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,73 min; [M+H]<+>= 266.26.
b) Etil 4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilat
U rastvor metil 2-hloro-3-oksovalerata (0,96 mL, 6,5 mmol) u EtOH (30 mL) dodaje se 6-metoksipirimidin-4-karbotioamid (1000 mg, 5,91 mmol) i smeša se refluksuje preko noći. Dodaje se metil 2-hloro-3-oksovalerat (1,31 mL, 8,86 mmol) i RM se dalje refluksuje u toku 24h, zatim ohladi na RT i tretira sa vodom (15 mL), ohladi na 0°C. Talog se procedi, ispere sa MeOH i suši pod visokim vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova kao ružičastu čvrstu supstancu (485 mg, 28%). LC-MS B: tR= 1,07 min; [M+H]<+>= 294.20.
Primer 352: 3-(4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(4-etoksi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol] (*1)
Prateći opšti postupak D sa 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohloridom (A.1.2.1.) i 3-(4-etoksi-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom, jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 1,11 min; [M+H]<+>= 475.16.
a) 3-(4-etoksi-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-a sa 3-(4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom, jedinjenje iz naslova se dobija kao žućkasta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,68 min;
[M+H]<+>= 308.17.
b) 3-(4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-b sa 4-etoksi-N'-hidroksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksimidamidom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,94 min; [M+H]<+>= 321.93.
c) 4-etoksi-N'-hidroksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksimidamid
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-c sa 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbonitrilom, jedinjenje iz naslova se dobija kao tamno žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,67 min; [M+H]<+>= 296.17. d) 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbonitril
NH4OH (25%, 4,05 mL, 26,3 mmol) i J2(1824 mg, 7,19 mmol) se dodaju na 0°C u rastvor 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbaldehida (465 mg, 1,75 mmol) u THF (15 mL) i RM se meša na RT u toku 3h. To se zatim sipa u 10mL NaHSO340% (15 mL) i ekstrahuje sa EtOAc, suši preko MgSO4i koncentruje pod
2 1
vakuumom, da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 1,02 min; [M+H]<+>= 263.25.
e) 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbaldehid
Smeša etil 4-etoksi-2-(6-metoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilata (primer 350-b, 706 mg, 2,64 mmol) u THF (20 mL) se ohladi na -78°C i DiBAl-H (1M u THF, 5,28 mL, 5,28 mmol) se dodaje u kapima. Smeša se meša na RT preko noći. Smeša se zaustavlja na 0°C dodavanjem vode (200 uL) u kapima, zatim NaOH 10% (400uL) i na kraju vode (600 uL). Talog aluminijuma se procedi preko sloja celita i ispere sa EtOAc. Filtrat se suši preko MgSO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u DCM (20 mL) i dodaje se MnO2(2701 mg, 26,4 mmol). Smeša se meša 5h na RT, zatim procedi preko sloja celita i ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu. LC-MS B: tR= 0,97 min; [M+H]<+>= 266.25.
Primer 353: 3-(4-etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on [tautomerni oblik: 3-(4-etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol]
Prateći opšti postupak D, koristeći 3-(4-etil-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol i 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amin hidrohlorid (A.1.2.1.), jedinjenje iz naslova se dobija kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 459.16.
a) 3-(4-etil-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-a sa 3-(4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-olom, jedinjenje iz naslova se dobija kao siva čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,64 min;
[M+H]<+>= 292.17.
b) 3-(4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-b sa 4-etil-N'-hidroksi-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksimidamidom, jedinjenje iz naslova se dobija kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,92 min; [M+H]<+>= 320.21.
c) 4-etil-N'-hidroksi-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksimidamid
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-c sa 4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbonitrilom, jedinjenje iz naslova se dobija kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,66 min; [M+H]<+>= 294.21.
d) 4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karbonitril
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-d sa 2-(6-etoksipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-karboksamidom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bež čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 1,04 min; [M+H]<+>= 261.29.
e) 2-(6-etoksipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-karboksamid
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 338-e sa 2-(6-etoksipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-karboksilnom kiselinom, jedinjenje iz naslova se dobija kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,79 min; [M+H]<+>= 279.25.
f) 2-(6-etoksipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-karboksilna kiselina
2 2
Ledeno ohlađen rastvor etil 4-etil-2-(6-etoksipirimidin-4-il)tiazol-5-karboksilata (primer 351-b, 1000 mg, 3,09 mmol) u THF/MeOH 1:1 (15 mL) se tretira sa NaOH 10% (5,58 mL, 15,5 mmol) i meša na RT u toku 20h. Rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom, vodena faza se ekstrahuje jednom sa Et2O.Vodena faza se zatim zakišeljava sa 2N HCl i ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Spojeni organski ekstrakti se suše preko MgSO4, procede i koncentruju pod smanjenim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova kao zelenkastu čvrstu supstancu (522 mg, 64%). LC-MS B: tR= 0,88 min; [M+H]<+>= 280.24.
Primer 354: 3-etoksi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-karboksamid 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina (primer 7, 50 mg, 0,15 mmol) se rastvara u DMSO/THF (2:1) (3,3 mL) i dodaje se CDI (28,1 mg, 0,173 mmol). RM se zagreva na 60°C tokom 1h, ohladi na RT i tretira sa sulfamidom (24,4 mg, 0,254 mmol) i DBU (0,0431 mL, 0,288 mmol). RM se meša na RT tokom 1h. Dodaje se HCl 2M (5 mL), talog se procedi, zatim prečišćava pomoću prep HPLC da bi dao jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (52 mg, 88%). LC-MS B: tR= 0,93 min; [M+H]<+>= 512.13. Primer 355: N-(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid
Sledeći postupak opisan za sintezu primera 354, sa 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilnom kiselinom (primer 7) i metansulfonamidom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 1,06 min; [M+H]<+>= 511.16.
Jedinjenja iz primera 356 - 456 navedena u donjoj tabeli 5 se pripremaju primenom bilo kog od gore navedenih postupaka A, B ili C za derivate pirimidin halogenida A.1.1. – A.1.xx. kuplovane sa komercijalno dostupnim derivatima borne kiseline ili sa derivatima borne kiseline A.2.1. – A.2.45.
Tabela 5: Primeri 356 - 456
2
24
2
2
2
2
Primer 457: 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamid
U rastvor 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeve kiseline (primer 389, 0,08 mmol), amonijum horida (5,7 mg, 0,096 mmol), DIPEA (0,0438 mL, 0,256 mmol) u DMF (0,6 mL) dodaje se rastvor HATU (31,9 mg, 0,084 mmol) u DMF (0,2 mL). RM se meša u toku 3 d na RT, zatim direktno prečišćava pomoću prep LC-MS, dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (16 mg, 46%). LC-MS C: tR= 0,834 min; [M+H]<+>= 435.0.
Prateći postupak opisan za primer 457, sa 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilbenzojevu kiselinu (primer 389) ili 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojevu kiselinu (primer 361) i odgovarajuće komercijalno dostupne amine, sintetizovani su sledeći primeri:
2
Jedinjenja iz primera 465 - 564 navedena u donjoj tabeli 6 se pripremaju primenom bilo kog od gore navedenih postupaka A, B ili C za derivate pirimidin halogenida A.1.1. – A.1.xx. kuplovane sa komercijalno dostupnim derivatima borne kiseline ili sa derivatima borne kiseline A.2.1. – A.2.xx.
Tabela 6:
24
24
24
Primer 565: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-tion (tautomerni oblik: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-tiol)
U rastvor (E/Z)-2-etoksi-N'-hidroksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzimidamida (79 mg, 0,166 mmol) u dioksanu (0,8 mL) i DMSO (0,8 mL) se dodaju 1,1'-tiokarbonildiimidazol (46,8 mg, 0,25 mmol) i DBU (0,0989 mL, 0,649 mmol). RM se zagreva na 90°C i meša preko noći. Dioksan se uklanja pod vakuumom zatim se rastvor procedi kroz PTFE filter, ispiranjem sa MeCN i DMF, i prečišćava pomoću prep. LC-MS, dajući jedinjenje iz naslova kao bledo žuti prah (45 mg, 56%). LC-MS C: tR= 1,141 min; [M+H]<+>= 484.1.
a) (E/Z)-2-etoksi-N'-hidroksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzimidamid Rastvor 2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrila (87 mg, 0,213 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (0,0224 mL, 0,532 mmol), TEA (0,0745 mL, 0,532 mmol) i EtOH (2 mL) se zagreva na 90°C i meša preko noći. RM se ohladi na RT, i talog se prikupi ceđenjem, ispere sa vodom, EtOH i na kraju Et2O, i suši pod visokim vakuumom, dajući jedinjenje iz naslova kao bež prah (79 mg, 84%). LC-MS B: tR= 0,68 min; [M+H]<+>= 442.0.
b) 2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitril
Prateći opšti postupak A, sa 6-hloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.2.) i 4-cijano-3-etoksifenilbornom kiselinom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,93 min;
[M+H]<+>= 408.97.
Primer 566: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on (tautomerni oblik: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol)
MW bočica je napunjena sa (E/Z)-2-(2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroksi acetimidamidom (35 mg, 0,077 mmol), DBU (0,035 mL, 0,23 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazolom (26 mg, 0,154 mmol), dioksanom (1 mL) i DMSO (1 mL). Bočica se zatvori i zagreva na 110°C tokom 30 min u mikrotalasnoj aparaturi. Kad dođe na RT dioksan se uklanja i smeša se prečišćava pomoću prep LC-MS, dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (23 mg, 62%). LC-MS C: tR= 0,91 min; [M+H]<+>= 482.2.
24
a) (E/Z)-2-(2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroksiacetimidamid
2-(2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitril (32 mg, 0,076 mmol) se rastvara u EtOH (1 mL) zatim se dodaje rastvor hidroksilamina (50% u H2O, 0,023 mL, 0,379 mmol). Smeša se zagreva na 120°C tokom 30 min u mikrotalasnoj aparaturi, ohladi na RT, i koncentruje pod smanjenim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova kao braon čvrstu supstancu (35 mg, kvant.). LC-MS B: tR= 0,68 min; [M+H]<+>= 456.5.
b) 2-(2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitril
Prateći opšti postupak A, sa 6-hloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.2.) i 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetonitrilom, jedinjenje iz naslova se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS B: tR= 0,90 min; [M+H]<+>= 423.4.
c) 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za A.2.12., polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetonitrila. LC-MS B: tR= 1,05 min; [M+H]<+>= 288.4.
d) 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetonitril
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za primer 338-d, polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetamida. LC-MS B: tR= 0,97 min; nema jonizacije.<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.22-7.42 (m, 2 H), 6.96-7.21 (m, 1 H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.78-3.86 (m, 2 H), 1.36 (m, 3 H).
e) 2-(4-bromo-2-etoksifenil)acetamid
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za primer 338-e, polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)sirćetne kiseline. LC-MS B: tR= 0,76 min; [M+H]<+>= 257.85.
Primer 567: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-tion (tautomerni oblik: 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzil)-[1,2,4]oksadiazol-5-tiol)
Jedinjenje iz naslova se priprema prema postupku opisanom za primer 566, koristeći (E/Z)-2-(2-etoksi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroksiacetimidamid (primer 566-a) i 1,1'-tiokarbonildiimidazol. LC-MS C: tR= 0,995 min; [M+H]<+>= 498.2.
II. Biološki testovi
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje okarakterisati u pogledu njihove opšte farmakokinetike i farmakoloških svojstava koristeći konvencionalne testove dobro poznate u ovoj struci kao što su testovi angiogeneze ili testovi inhibicije rasta tumora, ili na primer u vezi sa njihovom bioraspoloživošću kod različitih vrsta (kao što je pacov ili pas); ili za njihova svojstva u pogledu bezbednosti lekova i/ili toksikološka svojstva koristeći konvencionalne
24
testove dobro poznate u ovoj oblasti, na primer u vezi sa inhibicijom enzima citohroma P450 i inhibicijom zavisnom od vremena, aktivacijom pregnan X receptora (PXR), vezivanjem glutationa, ili fitotoksičnim ponašanjem.
Model tumora kod EMT-6 miša
EMT-6 ćelijska linija je dobijena iz trasplantabilnog mišijeg karcinoma mlečnih žlezda koji je nastao u BALB/cCRGL mišu posle implantacije hiperplastičnih alveolarnih nodula mlečnih žlezda (Volence FJ, et al, J Surg Oncol.1980, 13(1):39-44), nabavljene kod ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, USA).
EMT-6 ćelije tumora su gajene u jednom sloju na 37°C u vlažnoj atmosferi (5% CO2, 95% vazduha) u RPMI 1640 koji sadrži 2mM L glutaminima obogaćenog sa 10% fetalnim goveđim serumom. Za eksperimentalnu upotrebu, ćelije tumora su odvojne od balona za kulturu sa tripsinom. Ćelije su izbrojane u hemocitometru i njihova vijabilnost je procenjena isključivanjem tripan plavog.
Tumori su indukovani u ženskim BALB/c miševima ili subkutanom injekcijom 1x10<6>EMT-6 ćelija u 200 μL RPMI 1640 u desni bok ili injekcijom 2,5x10<5>EMT-6 ćelija u 50 μL RPMI1640 u masno tkivo mlečne žlezde. Za poslednju pomenutu injekciju, ženski BALB/c miševi su anesterzirani sa izofluranom i napravljen je rez od 5 mm na koži od lateralnoh toraksa da se izloži masno tkivo mlečne žlezde. Posle injekcije ćelija tumora, površina toraksa je nežno utapkana sa pamučnim tamponom natopljenim 95% etanolom da se ubiju ćelije tumora koje mogu curiti iz injekcionog mesta. Koža miševa je zatvorena sa 4-0 Crinerce šavovima.
Životinje su posmatrane dnevno radi ponašanja i preživljavanja i dva puta nedeljno zbog telesne mase i rasta tumora. Zapremina tumora je merena sa kaliperima i zapremina tumora je izračunavana prema sledećoj formuli: Zapremina tumora = (širina<2>x dužina)/2.
Kada tumori dosegnu između 60 i 100mm<3>(u zavisnosti od eksperimenta), počelo je lečenje sa antagonistima EP2 i/ili EP4 i jedinjenje je davano dnevno u toku bar 3 nedelje.
Masa tumora je merena na kraju ispitivanja.
Biološki in vitro testovi
Antagonističke aktivnosti jedinjenja formule (I) na receptorima EP2 i EP4 su određene u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupkom.
Test koristi PathHunterTM HEK 293 PTGER2 i PTGER4 b-arestinske ćelijske linije iz DiscoverX. Sistem je zasnovan na tehnologiji komplementacije enzimskih fragmenata. Dva komplementarna fragmenta enzima bgalaktozidaze se eksprimuju unutar stabilno transfektovanih ćelija. Veći deo b-gal, nazvan EA za enziom akceptor, je spojen sa C-krajem b-arestina 2. Manji fragment, nazvan ProLinkTM tag,je spojen sa PTGER2 (EP2) ili PTRGER4 (EP4) na C-kraju. Nakon aktivacije, b-arestin se regrutuje čime prisiljava interakciju ProLink i EA, dopuštajući komplementaciju dva fragmenta b-gal i formiranje funkcionalnog enzima koji je u stanju da hidrolizuje supstrat i generiše hemiluminiscentni signal.
24
hEP2 b-arestin test:
Ćelije b-arestina HEK 293 PTGER2 (DiscoverX 93-021-4C1) se odvajaju od posuda za kulturu sa puferom za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljaju u medijumu za uzgoj (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) /10% FCS, 1 % penicilin/streptomicin).5000 ćelija po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (bela sa belim dnom Greiner 781080 ) su zasejane u 20ul po bunarčiću GM. Ploča se inkubira na 37°C, 5% CO2 u toku 24 sata.
Osnovni rastvori ispitivanih jedinjenja su napravljene u koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski razblažene u DMSO do koncentracija potrebnih za krive odgovora na dozu inhibicije (opseg testiranih koncentracija 10 μM-2nM ili 1 μM-0.2nM).
PGE2 (Cayman 14010, osnovni rastvor: 10mM u DMSO) se koristi kao agonist pri konačnoj koncentraciji od 5 μM, što odgovara za EC80.
Pet mikrolitara razblaženih jedinjenja peneto je u ploču za testiranje. Ploča se prethodno inkubira 15 minuta na 37°C. Zatim se pet mikrolitara PGE2 (konačna konc.5 μM) prenese u ploču za testiranje. Ploča se inkubira 120 minuta na 37°C.
Komponente komleta za detekciju PathHunter Glo se odmrzavaju i mešaju prema uputstvima proizvođača : 1 deo supstrata Galacton Star sa 5 delova rastvora Emerald IITM, i 19 delova pufera za ispitivanje ćelija PathHunter, respektivno. Dvanaest μl reagensa se prenese na ploču za ispitivanje i inkubira tokom 1 sata na RT u mraku. Luminescencija se računa i čita na čitaču BMG Fluostar Optima prema uputstvima proizvođača.
Za svaku koncentraciju jedinjenja izračuna se procenat aktivnosti u poređenju sa kontrolnom vrednošću DMSO kao prosek ± STDEV. (svaka koncentracija se meri u duplikatu)
IC50vrednosti i krive se generišu pomoću XLfit softvera (IDBS) koristeći Dose-Response One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti.
hEP4 b-arestin test:
Ćelije b-arestina HEK 293 PTGER4 (DiscoverX 93-030-4C1) se odvajaju od posuda za kulturu sa puferom za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljaju u medijumu za uzgoj (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) /10% FCS, 1 % penicilin/streptomicin).5000 ćelija po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (bela sa belim dnom Greiner 781080 ) su zasejane u 20ul po bunarčiću GM. Ploča se inkubira na 37°C, 5% CO2 u toku 24 sata.
Osnovni rastvori ispitivanih jedinjenja su napravljeni u koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski se razblažuju u DMSO do koncentracija potrebnih za krive odgovora na dozu inhibicije (opseg testiranih koncentracija 10 μM-2nM ili 1 μM-0.2nM).
PGE2 (Cayman 14010, osnovni rastvor: 100uM u DMSO) se koristi kao agonist pri konačnoj koncentraciji od 20nM, što odgovara za EC80.
24
Pet mikrolitara razblaženih jedinjenja peneto je u ploču za testiranje. Ploča se prethodno inkubira 15 minuta na 37°C. Zatim se pet mikrolitara PGE2 (konačna konc.20nM) prenese u ploču za testiranje. Ploča se inkubira 120 minuta na 37°C.
Komponente komleta za detekciju PathHunter Glo se odmrzavaju i mešaju prema uputstvima proizvođača : 1 deo supstrata Galacton Star sa 5 delova rastvora Emerald IITM, i 19 delova pufera za ispitivanje ćelija PathHunter, respektivno. Dvanaest μl reagensa se prenese na ploču za ispitivanje i inkubira tokom 1 sata na RT u mraku. Luminescencija se računa i čita na čitaču BMG Fluostar Optima prema uputstvima proizvođača.
Za svaku koncentraciju jedinjenja izračuna se procenat aktivnosti u poređenju sa kontrolnom vrednošću DMSO kao prosečna ± STDEV. (svaka koncentracija se meri u duplikatu)
IC50vrednosti i krive se generišu pomoću XLfit softvera (IDBS) koristeći Dose-Response One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti.
Takođe se određuju i antagonističke aktivnosti jedinjenja formule (I) na receptorima EP2 i EP4 u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupkom.
Koriste se ćelijske linije humanih tumora koje eksprimuju endogeno bilo EP4 ili EP2 i prati se akumulacija cAMP u ćelijama nakon PGE2stimulacije. Ćelije SF295 glioblastoma eksprimuju visoko endogene EP2 a ne EP4, dok ćelije BT549 karcinoma dojke, eksprimuju visoke nivoe EP4 i veoma niske nivoe EP2.
Kao metoda detekcije za cAMP koristi se HTRF (homogeni test na osnovu fluorescencije zasnovan na vremenskoj rezoluciji) Cisbio kit (HTRF cAMP dinamički 2 kit 20'000 testovi Cisbio Cat. #62AM4PEC), koji se zasniva na kompetitivnom imunološkom testu koristeći anti-cAMP antitelo obeleženo kriptatom i cAMP obeležen sa d2. Izvorni cAMP koji proizvode ćelije ili neoznačeni cAMP (za standardnu krivu) takmiče se sa egzogeno dodatim d2-obeleženim cAMP (akceptor) za vezivanje za monoklonalnil anti-cAMP-Eu3+ kriptat (donor). FRET signal (prenos energije fluorescentnom rezonancom) se dobija samo ako označeno anti-cAMP antitelovezuje d2 obeležen cAMP, pa je specifičan signal (t.j. prenos energije) obrnuto proporcionalan koncentraciji cAMP u standardu ili uzorku.
hEP2 cAMP test:
Ćelije SF295 (NCI/br. 0503170) se odvajaju od posuda za kulturu sa puferom za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljaju u medijumu za uzgoj (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /10% FCS, 1 % penicilin/streptomicin). Ćelije se broje isperu i resuspenduju u puferu za ispitivanje (AB; HBSS, 20mM HEPES, 0,2% BSA; 2mM IBMX ). 4’000 ćelija u 5 μl AB se zasejavaju po bunarčiću ploče male zapremine sa 384 bunarčića (crna sa ravnim dnom, Greiner 784076).
Osnovni rastvori ispitivanih jedinjenja se prave u koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski se razblažuju u DMSO do koncentracija potrebnih za krive iodgovora na dozu inhibicije (opseg testirane koncentracije 30 μM – 0,4nM; 30 μM – 0,015nM ili 1 μM – 0,01nM).
2
PGE2(Cayman 14010, osnovni rastvor: 75 μM u DMSO) se koristi kao agonist pri konačnoj koncentraciji od 75nM, što odgovara za EC80.
Dva zarez pet mikrolitra razblaženih jedinjenja se prebacuju u ploču za ispitivanje. Ploča se prethodno inkubira 45 minuta na RT.Nakon toga, 2,5 mikrolitra PGE2(konačna konc.75nM) se prebacuje u ploču za ispitivanje. Ploča se inkubira 30 minuta na RT.Pet μl od svakog donora (anti-cAMP kriptat) i akceptor (cAMP-d2) se dodaju i ploča se inkubira još sat vremena na RT u mraku a zatim čita koristeći čitač BMG LABTECH PHERAstar (ekscitacija : 337nm, emisija : 620 i 665nm).
Dobijene vrednosti Delta F (fluorescencija) (665nm/620nM) se pretvaraju u vrednosti % cAMP koristeći merenja kalibratora za cAMP koji je obezbeđen u kompletu. Za svaku koncentraciju jedinjenja izračuna se procenat cAMP u poređenju sa kontrolnom vrednošću DMSO kao prosek ± STDEV (svaka koncentracija se meri u duplikatu).
IC50vrednosti i krive se generišu pomoću XLfit softvera (IDBS) koristeći Dose-Response One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti.
hEP4 cAMP test:
Ćelije BT549 (NCI/br. 0507282) se odvajaju od posuda za kulturu sa puferom za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljaju u medijumu za uzgoj (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /10% FCS, 1 % penicilin/streptomicin). Ćelije se broje isperu i resuspenduju u puferu za ispitivanje (AB; HBSS, 20mM HEPES, 0,2% BSA; 2mM IBMX ). 4’000 ćelija u 5 μl AB se zasejavaju po bunarčiću ploče male zapremine sa 384 bunarčića (crna sa ravnim dnom, Greiner 784076).
Osnovni rastvori ispitivanih jedinjenja se prave u koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski se razblažuju u DMSO do koncentracija potrebnih za krive iodgovora na dozu inhibicije (opseg testirane koncentracije 30 μM – 0,4nM; 30 μM – 0,015nM ili 1 μM – 0,01nM).
PGE2(Cayman 14010, osnovni rastvor: 6 μM u DMSO) se koristi kao agonist pri konačnoj koncentraciji od 6nM, što odgovara za EC80.
Dva zarez pet mikrolitra razblaženih jedinjenja se prebacuju u ploču za ispitivanje. Ploča je prethodno inkubirana 45 minuta na RT. Nakon toga, 2,5 mikrolitra PGE2(konačna konc.6nM) se prebacuje u ploču za ispitivanje. Ploča se inkubira 30 minuta na RT. Pet μl od svakog donora (anti-cAMP kriptat) i akceptor (cAMP-d2) se dodaju i ploča se inkubira još sat vremena na RT u mraku a zatim čita koristeći čitač BMG LABTECH PHERAstar (ekscitacija : 337nm, emisija : 620 i 665nm).
Dobijene vrednosti Delta F (fluorescence) (665nm/620nM) se konvertuju u vrednosti % cAMP koristeći merenja kalibratora za cAMP koji je obezbeđen u kompletu. Za svaku koncentraciju jedinjenja izračuna se procenat cAMP u poređenju sa kontrolnom vrednošću DMSO kao prosek ± STDEV (svaka koncentracija se meri u duplikatu).
IC50vrednosti i krive se generišu pomoću XLfit softvera (IDBS) koristeći Dose-Response One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti.
2 1
Antagonističke aktivnosti (IC50u nM) jedinjenja navedenih kao primer, u testovima za beta-arestin i cAMP su prikazane u tabeli 7:
Tabela 7:
2 2
2
24
2
2
2
2
2
2

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    Formula (I) za upotrebu u lečenju karcinoma, gde se pomenuti karcinom leči pomoću modulacije imunološkog odgovora koji sadrži reaktivaciju imunog sistema u tumoru; pri čemu se pomenuto jedinjenje opciono koristi u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za hemoterapiju i / ili radioterapiju i / ili ciljanu terapiju; pri čemu u jedinjenjima formule (I): prsten (A) u fragmentu:
    predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten ili nearomatični 5-člani do 7-člani prsten, gde je prsten (A) spojen sa fenilnom grupom, dok nezavisno navedeni prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma koji se nezavisno biraju od azota, kiseonika, i sumpora; pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta, dok se navedeni supstituenti R<1>nezavisno biraju od sledećih: (C1-3)alkil, (C2-3)alkenil, (C2-3)alkinil, (C1-3)alkoksi, halogen, -S-(C1-3)alkil, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, cijano, okso, -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; R<3>predstavlja vodonik, metil ili trifluorometil; R<4a>i R<4b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<4a>i R<4b>zajedno sa ugljenikovim atomom sa kojim su vezani, predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu; R<5a>i R<5b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<5a>i R<5b>zajedno sa ugljenikovim atomom sa kojim su vezani, predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu; Ar<1>predstavlja ● fenil, ili 5-člani ili 6-člani heteroaril; gde je navedeni fenil ili 5-člani ili 6-člani heteroaril nezavisno monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sledećih: � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil, gde je navedeni (C1-3)fluoroalkil opciono supstituisan sa hidroksi; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � cijano; � (C3-6)cikloalkil, gde je navedeni (C3-6)cikloalkil nesupstituisan ili monosupstituisan sa amino; � (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, gde je navedeni (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan ili monosupstituisan sa hidroksi; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � hidroksi; � -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, eten-1,1-diil, –C≡C-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdice označavaju vezu koja je povezana sa grupom -CO-R<O1>; i � R<O1>predstavlja ● -OH; ● -O-(C1-4)alkil; ● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; ● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili ● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; � -CO-CH2-OH;
    � 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; � hidroksi-(C1-4)alkil; � dihidroksi-(C2-4)alkil; � hidroksi-(C2-4)alkoksi; � (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi; � -(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>gde r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi; � -X<2>-NR<N1>R<N2>, gde X<2>predstavlja -(CH2)m-, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*, pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa grupom -NR<N1>R<N2>; i gde � R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili (C2-3)fluoroalkil; � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil; � ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani, čine 4-člani, 5-člani ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu ili atom sumpora u prstenu, pri čemu je navedeni prsten nesupstituisan, ili monosupstituisan sa okso na atomu ugljenika u prstenu, ili je disupstituisan sa okso na atomu sumpora u prstenu; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja hidroksi, (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; � -(CH2)q-HET<1>, gde q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2; i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il, ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il; � -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5-člani ili 6-člani heteroaril, pri čemu je navedeni 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sledećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil, (C3-5)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil, ili hidroksi-(C2-4)alkil; ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani biciklični heteroaril; pri čemu je navedeni 8-člani do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan, ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sledećih: (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; cijano; hidroksi, ili -(C0- 3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; 2 ● ili Ar<1>predstavlja grupu sledeće strukture
    (Ar-III) u kojoj prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani ili 6-člani prsten spojen sa fenilnom grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od azota i kiseonika; pri čemu je navedeni prsten (B) nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan, ili disupstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju od okso, (C1-6)alkil i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje formule (II)
    Formula (II) pri čemu u jedinjenjima formule (II) prsten (A) u fragmentu:
    predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten ili nearomatični 5-člani do 7-člani prsten, dok je prsten (A) spojen sa fenilnom grupom, gde navedeni prsten (A) opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, i sumpora; pri čemu je navedeni fragment opciono supstituisan sa (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri opciona supstituenta, dok se navedeni supstituenti R<1>nezavisno biraju od (C1-3)alkil, (C2-3)alkenil, (C2-3)alkinil, (C1-3)alkoksi, halogen, -S-(C1-3)alkil, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, cijano, okso, -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; R<3>predstavlja vodonik, ili metil; Ar<1>predstavlja ● fenilnu grupu sledeće strukture (Ar-I):
    (Ar-I) gde � R<p>predstavlja � (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, gde je navedeni (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan ili monosupstituisan sa hidroksi; � hidroksi; � -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, eten-1,1-diil, –C≡C-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; pri čemu zvezdice označavaju vezu koja je povezana s -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja � -OH; � -O-(C1-4)alkil; � -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; � -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; � -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili � (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; �
    � 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; � hidroksi-(C1-4)alkil; � hidroksi-(C2-4)alkoksi; � -(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>gde r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi; 2 � -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; � -(CH2)q-HET<1>, gde q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2; i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il, ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il; � -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril, pri čemu je navedeni 5-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sledećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil, (C3-5)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil, ili hidroksi-(C2-4)alkil; � R<m1>predstavlja � vodonik; � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � (C3-6)cikloalkil; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � hidroksi; � hidroksi-(C2-4)alkoksi; � -X<2>-NR<N1>R<N2>, gde X<2>predstavlja direktnu vezu; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*, pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa grupom -NR<N1>R<N2>; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; � R<m2>predstavlja vodonik, metil, fluoro, ili hloro; i � R<o1>predstavlja vodonik; ili, u slučaju da R<m2>predstavlja vodonik, R<o1>predstavlja vodonik ili fluoro; ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilnu grupu sledeće strukture (Ar-II):
    2 (Ar-II) u kojoj � Y predstavlja CR<8>gde R<8>predstavlja vodonik ili halogen; ili Y predstavlja N; � R<7>predstavlja � (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, gde je navedeni (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan ili monosupstituisan sa hidroksi; � -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; pri čemu zvezdice označavaju vezu koja je povezana sa grupom -CO-R<O1>; i � R<O1>predstavlja � -OH; � -O-(C1-4)alkil; � -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, ili -NH2; � -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; � -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili � (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; �
    � 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; � hidroksi-(C1-4)alkil; � hidroksi-(C2-4)alkoksi; � -(CH2)r-CO-NR<N3>R<N4>gde r predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi; � -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; 2 � -(CH2)q-HET<1>, gde q predstavlja ceo broj 0, 1 ili 2; i gde HET<1>predstavlja 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il, ili 5-tiokso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il; � -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5-člani heteroaril, pri čemu je navedeni 5-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sledećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil, (C3-5)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil, ili hidroksi-(C2-4)alkil; � R<6>predstavlja � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � hidroksi; � (C3-6)cikloalkil; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � hidroksi-(C2-4)alkoksi; � -X<2>-NR<N1>R<N2>, gde X<2>predstavlja direktnu vezu; ili X<2>predstavlja -O-CH2-CH2-*, pri čemu zvezdica označava vezu koja je povezana sa grupom -NR<N1>R<N2>; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani biciklični heteroaril; pri čemu je navedeni 8-člani do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno monosupstituisan sa -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; ili Ar<1>predstavlja grupu sledeće strukture
    (Ar-III) koja se bira od sledećih: 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il; 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2; gde Ar<1>predstavlja grupu odabranu od:
    2
    �
    21
    22
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2; gde Ar<1>predstavlja grupu odabranu od
    2
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 4; gde fragment
    predstavlja � grupu odabranu od sledećih: benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indolil, indazolil, naftil, hinolinil, i izohinolinil; gde je ta grupa nezavisno nesupstituisana ili supstituisana s (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, dok se navedeni supstituenti R<1>nezavisno biraju od sledećih: (C1-3)alkil, (C2-3)alkenil, (C2-3)alkinil, (C1-3)alkoksi, halogen, -S-(C1-3)alkil, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, cijano, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; ili � grupu odabranu od sledećih: 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, benzo[1,3]dioksolil, 1,3-dihidro-izobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, hromanil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolinil, i 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil; 2 4 gde je ta grupa nezavisno nesupstituisana, ili supstituisana s (R<1>)n; gde (R<1>)npredstavlja jedan, dva ili tri supstituenta, dok se navedeni supstituenti R<1>nezavisno biraju od sledećih: (C1-3)alkil, (C2-3)alkenil, (C2-3)alkinil, (C1-3)alkoksi, halogen, -S-(C1-3)alkil, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, cijano, okso, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 4; gde fragment
    predstavlja grupu odabranu od sledećih grupa a), b), c) i d), ili od sledećih grupa e), f) i g): a) benzotiofen-5-il, benzotiofen-6-il, 6-metil-benzotiofen-5-il, 3-metil-benzotiofen-5-il, 4-metil-benzotiofen-5-il, 6-metoksi-benzotiofen-5-il, 5-metoksi-benzotiofen-6-il, 6-cijano-benzotiofen-5-il, 3-cijano-benzotiofen-5-il, 6-etoksi-benzotiofen-5-il, 4-fluoro-7-metoksi-2-metil-benzotiofen-6-il, benzoizotiazol-5-il, benzotiazol-5-il, benzotiazol-6-il, benzofuran-5-il, benzofuran-6-il, 6-fluoro-benzofuran-5-il, 6-metoksi-benzofuran-5-il, 5-metoksi-benzofuran-6-il, 2-fluoro-5-metoksi-benzofuran-6-il, 6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il, 4,5-difluoro-7-metoksi-2-metil-benzofuran-6-il, benzooksazol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1-etil-1H-indol-6-il, ili 5-metoksi-1-metil-1H-indazol-6-il; b) naftalen-2-il, 3-hloro-naftalen-2-il, 1-hloro-naftalen-2-il, 8-fluoro-naftalen-2-il, 1-fluoro-naftalen-2-il, 3-metilnaftalen-2-il, 1-metil-naftalen-2-il, 1-amino-naftalen-2-il, 3-etinil-naftalen-2-il, 1-etinil-naftalen-2-il, 1-vinilnaftalen-2-il, 1,-difluoro-naftalen-2-il, 3-metoksi-naftalen-2-il, 3-cijano-naftalen-2-il, 1-cijano-naftalen-2-il, 3-metilamino-naftalen-2-il, 1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il, 4-hloro-3-metoksi-naftalen-2-il, 4-fluoro-3-metoksinaftalen-2-il, 3-etoksi-naftalen-2-il, 3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il, 3-cijano-1-fluoro-naftalen-2-il, 3-cijano-1-metil-naftalen-2-il, 3-izopropoksi-naftalen-2-il, ili -difluorometoksi-naftalen-2-il; c) hinolin-6-il, 6-fluoro-izohinolin-7-il, 7-fluoro-izohinolin-6-il, 5-fluoro-hinolin-6-il, 7-metil-hinolin-6-il, 8-metilhinolin-7-il, 4-hloro-7-metil-hinolin-6-il, 7-hloro-8-metil-hinolin-6-il, 5,8-difluoro-hinolin-6-il, ili 7-hloro-8-fluorohinolin-6-il, 5,7-difluoro-hinolin-6-il; d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-cijanobenzo[1,3]dioksol-5-il, 6-hloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, indan-5-il, 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8-hloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8- 2 fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, hroman-7-il, hroman-6-il, 6-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il, 7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, 7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, 7-metoksi-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il, ili 8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il; e) 7-metil-benzotiofen-5-il, 7-metil-benzotiofen-6-il, 4-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-hlorobenzotiofen-5-il, 3-hloro-benzotiofen-5-il, 3-hloro-7-fluoro-benzotiofen-5-il, 7-fluoro-6-metoksi-benzotiofen-5-il, 7-trifluorometil-benzotiofen-5-il; f) 3-etoksi-1-fluoro-naftalen-2-il, 3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il; i g) 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 4; gde fragment
    predstavlja predstavlja grupu odabranu od sledećih grupa a), b), c) i d): a) benzotiofen-5-il, 6-metil-benzotiofen-5-il, 4-metil-benzotiofen-5-il, 6-metoksi-benzotiofen-5-il, 5-metoksibenzotiofen-6-il, 3-cijano-benzotiofen-5-il, 6-etoksi-benzotiofen-5-il, benzotiazol-5-il, benzofuran-5-il, 6-fluorobenzofuran-5-il, 6-metoksi-benzofuran-5-il, 5-metoksi-benzofuran-6-il, 6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il, 1H-indol-5-il, ili 1H-indol-6-il; b) 1-metil-naftalen-2-il, 1-etinil-naftalen-2-il, 3-metoksi-naftalen-2-il, 1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il, 3-etoksinaftalen-2-il, 3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il, ili 3-cijano-1-metil-naftalen-2-il; c) 7-hloro-8-fluoro-hinolin-6-il, ili 5,7-difluoro-hinolin-6-il; 2 d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 6-cijanobenzo[1,3]dioksol-5-il, 6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il, 7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 7-etoksi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, ili 7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 2, odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(5-metoksi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(3-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2 3-etoksi-5-{6-[2-(8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(5,7-difluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(3-difluorometoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(2-hidroksi-etoksi)-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-etoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-[6-(2-hroman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionska kiselina; 4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(6-cijano-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-fluoro-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 6-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 2-difluorometoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-hloro-8-metil-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-2-metil-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2 (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-[6-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-hloro-8-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(6-difluorometoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(5-metoksi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-etoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-4-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 5-[6-(2-benzo[d]izotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-[6-(2-benzooksazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(5-metoksi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoksi-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(5-metoksi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-butoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(4-hloro-7-metil-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-{5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4] oksadiazol-5(4H)-on; 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4] oksadiazol-5-ol; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(6-metoksibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-{5-[6-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluorohinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; {6-[4-etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etil]-amin; 4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina; 3-(4-etoksi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(4-etoksi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-(4-etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(4-etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-etoksi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-karboksamid; N-(3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 6-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-karboksilna kiselina; 2 4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-(2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 4-{6-[2-(6-fluoro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-hloro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(8-metoksi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(8-metil-hinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-izopropoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(1-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(8-hloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoksi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-hroman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(3-hloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(8-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(5-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(1-amino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(1-vinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-izobutil-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(6-cijano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(5,8-difluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-izopropoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(1-hloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-[6-(2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(3-cijano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-hinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-izohinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(1,-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(7-fluoro-izohinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-cijano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(1-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-sirćetna kiselina; {4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-3-metoksi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(1,-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-{3-etoksi-5-[6-(2-hinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(hinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 3-{3-etoksi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; i 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 2, odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 5-{6-[2-(7-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; (2-metoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (2-metoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-metoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 2 3-etoksi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluoro-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-izobutil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (2-izopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklobutoksi-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 2-izopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-metoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(3-etoksi-1-fluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-difluorometoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-difluorometoksi-4-{6-[2-(5-fluoro-7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-difluorometoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etil-4-{6-[2-(7-metoksi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etil-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etil-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; {6-[3-etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amin; 2 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina; (3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamid; 4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-fluoro-6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; 2-(4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propionska kiselina; 4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-difluorometoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-hloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (2-difluorometoksi-4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (3-difluorometoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-tion; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-tiol; (4-{6-[2-(6-metoksi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 2-butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-sirćetna kiselina; 2-etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-etoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina; 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(3-cijano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 2 (2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(3-metoksi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-fenil)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-izobutil-4-{6-[2-(7-metoksi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; (4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina; 2-{4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-propil-fenil}-propionska kiselina; 2-(4-{6-[2-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propionska kiselina; 3-etoksi-5-{6-[2-(7-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ol; 7-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinazolin-2-on; 4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,6-dimetil-fenol; 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-(3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionska kiselina; 3-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroksi-ciklobut-3-en-1,2-dion; (2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-okso-sirćetna kiselina; Metil estar 2-ciklopropoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeve kiseline; (2-hloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-sirćetna kiselina; (2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-fenil)-sirćetna kiselina; (3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; 5-(2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-izoksazol-3-ol; 5-(2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)izoksazol-3(2H)-on; 5-(4-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-izoksazol-3-ol; 5-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksifenil)izoksazol-3(2H)-on; i (5-{6-[2-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 2
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivni princip, jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 2 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan terapeutski inertan ekscipicijens.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od karcinoma; bola; endometrioze; autozomne dominantne policistične bolesti bubrega; akutnih ishemijskih sindroma kod pacijenta sa aterosklerozom; pneumonije; i neurodegenerativnih bolesti; ili za upotrebu u kontroli ženske plodnosti.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju karcinoma odabranog od melanoma; karcinoma pluća; karcinoma bešike; karcinoma bubrega; karcinoma gastrointestinalnog trakta; karcinoma endometrijuma; karcinoma jajnika; karcinoma grlića materice; i neuroblastoma.
  14. 14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 2 do 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od karcinoma; bola; endometrioze; autozomne dominantne policistične bolesti bubrega; akutnih ishemijskih sindroma kod pacijenta sa aterosklerozom; pneumonije; i neurodegenerativnih bolesti; ili za kontrolu ženske plodnosti.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju karcinoma, gde se pomenuti karcinom leči pomoću modulacije imunološkog odgovora koji sadrži reaktivaciju imunog sistema u tumoru; pri čemu se pomenuto jedinjenje opciono upotrebljava u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za hemoterapiju i / ili radioterapiju i / ili ciljanu terapiju. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20211222A 2017-05-18 2018-05-17 Derivati pirimidina kao modulatori receptora pge2 RS62398B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2017061989 2017-05-18
EP18725498.2A EP3625228B1 (en) 2017-05-18 2018-05-17 Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
PCT/EP2018/062844 WO2018210988A1 (en) 2017-05-18 2018-05-17 Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62398B1 true RS62398B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=62196584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211222A RS62398B1 (sr) 2017-05-18 2018-05-17 Derivati pirimidina kao modulatori receptora pge2

Country Status (32)

Country Link
US (1) US11839613B2 (sr)
EP (1) EP3625228B1 (sr)
JP (1) JP7159215B2 (sr)
KR (1) KR102626982B1 (sr)
CN (1) CN110612299A (sr)
AR (1) AR111808A1 (sr)
AU (1) AU2018268311B2 (sr)
BR (1) BR112019024105A2 (sr)
CA (1) CA3060394A1 (sr)
CL (1) CL2019003274A1 (sr)
CO (1) CO2019010505A2 (sr)
CR (1) CR20190560A (sr)
CY (1) CY1124799T1 (sr)
DK (1) DK3625228T3 (sr)
EA (1) EA201992677A1 (sr)
ES (1) ES2887041T3 (sr)
HR (1) HRP20211380T1 (sr)
HU (1) HUE056382T2 (sr)
IL (1) IL270620B2 (sr)
LT (1) LT3625228T (sr)
MA (1) MA49128A (sr)
MX (1) MX388257B (sr)
PE (1) PE20191811A1 (sr)
PH (1) PH12019502564A1 (sr)
PL (1) PL3625228T3 (sr)
PT (1) PT3625228T (sr)
RS (1) RS62398B1 (sr)
SG (1) SG11201908097YA (sr)
SI (1) SI3625228T1 (sr)
TW (1) TW201900178A (sr)
UA (1) UA125124C2 (sr)
WO (1) WO2018210988A1 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
JP7093791B2 (ja) 2017-05-18 2022-06-30 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
AR111941A1 (es) 2017-05-18 2019-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
EP3625223B1 (en) 2017-05-18 2021-08-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
WO2021060281A1 (ja) * 2019-09-24 2021-04-01 Ａｇｃ株式会社 プロスタグランジンｅ２レセプターｅｐ２／ｅｐ４デュアルアンタゴニスト
KR20230053611A (ko) * 2020-08-18 2023-04-21 사이빈 아이알엘 리미티드 펜에틸아민 유도체, 조성물, 및 사용 방법
EP4245301A4 (en) 2020-11-13 2024-08-21 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREATMENT OF CANCER BY COMBINED USE OF AN EP4 ANTAGONIST AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
WO2022272062A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Reservoir Neuroscience, Inc. Ep2 antagonist compounds
CN113248354B (zh) * 2021-07-07 2022-04-22 山东国邦药业有限公司 一种氟氯苯乙酮的合成方法
US12492178B2 (en) 2021-09-01 2025-12-09 Empathbio, Inc. Stable polymorph of R-MDMA HCl
WO2023129958A2 (en) 2021-12-28 2023-07-06 ATAI Life Sciences AG Nitric oxide releasing prodrugs of mda and mdma
CN114539193B (zh) * 2022-01-20 2024-08-06 安徽普利药业有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法
CN116041245B (zh) * 2022-12-30 2025-03-07 上海毕得医药科技股份有限公司 一种4-(二氟甲氧基)-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法
WO2024149728A1 (en) 2023-01-10 2024-07-18 Astrazeneca Ab Substituted (hetero)anilines and their use
WO2025149498A1 (en) 2024-01-09 2025-07-17 Astrazeneca Ab Benzylpiperidine derivatives as trp4 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2025229177A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of an n-substituted indole derivative

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
JP2003528144A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド 頭痛治療のためのプロスタノイドｅｐ４受容体アンタゴニストの使用およびそのアンタゴニストについてのアッセイ
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0103269D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
JP2005532291A (ja) 2002-04-12 2005-10-27 ファイザー株式会社 抗炎症薬および鎮痛薬としてのピラゾール化合物
AU2003216579A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US20040023853A1 (en) 2002-05-23 2004-02-05 Peri Krishna G. Antagonistic peptides of prostaglandin E2 receptor subtype EP4
CN100408570C (zh) 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂
EP1661897B1 (en) 2003-08-26 2013-12-04 Teijin Pharma Limited Pyrrolopyrimidinone derivative
RS20060143A (sr) 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Jedinjenja fenil ili piridil amida kao antagonisti prostaglandina e2
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CN1950334A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 辉瑞有限公司 邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物
JP4054368B2 (ja) 2004-05-04 2008-02-27 ファイザー株式会社 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
ATE533766T1 (de) 2005-05-19 2011-12-15 Merck Canada Inc Chinolinderivate als ep4-antagonisten
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
AR060403A1 (es) 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
CA2648729A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
US7705035B2 (en) 2006-06-12 2010-04-27 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as EP4 receptor ligands
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
BRPI0714409A2 (pt) 2006-07-14 2013-03-12 Novartis Ag derivados de pirimidina como inibidores de alk-5
CA2660133C (en) 2006-08-11 2015-10-27 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
US8158671B2 (en) 2007-02-26 2012-04-17 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
MX2009010297A (es) 2007-03-26 2009-10-12 Astellas Pharma Inc Derivado de ornitina.
JP2010522218A (ja) 2007-03-26 2010-07-01 メルク フロスト カナダ リミテツド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのナフタレン及びキノリンスルホニル尿素誘導体
EP2014657A1 (de) * 2007-06-21 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
US20110028463A1 (en) 2007-07-03 2011-02-03 Astellas Pharma Inc. Amide compounds
CA2702008A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US8598202B2 (en) 2008-02-19 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
SI2565191T1 (sl) 2008-05-14 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Derivati 4-(indol-7-ilkarbonilaminometil)cikloheksan karboksilne kisline kot EP4 receptorski antagonisti, uporabni za zdravljenje kronične ledvične odpovedi ali diabetične nefropatije
US20130225528A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
EP2320906B1 (en) 2008-08-14 2016-02-24 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CN102164942B (zh) 2008-09-19 2017-02-15 生物科技研究有限公司 三萜系化合物及其使用的方法
CN102224154A (zh) 2008-09-25 2011-10-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
US8906914B2 (en) * 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
EP2504008A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
PH12013500467A1 (en) 2010-09-21 2013-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmaceutical composition
JP5273689B2 (ja) 2010-09-29 2013-08-28 株式会社エヌビィー健康研究所 ヒトプロスタグランジンｅ２受容体ｅｐ４に対する抗体
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
EA201390717A1 (ru) 2010-11-17 2013-10-30 Новартис Аг 3-(аминоарил)пиридиновые соединения
CA2820109C (en) 2010-12-10 2018-01-09 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2702043A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Exelixis, Inc. Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
US9518044B2 (en) 2011-06-20 2016-12-13 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
US9181279B2 (en) 2011-07-04 2015-11-10 Rottapharm Biotech S.R.L. Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
WO2013090552A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Yale University Compositions and methods for reducing ctl exhaustion
IN2014KN02601A (sr) * 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
AR091429A1 (es) 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
CA2888338C (en) 2012-11-27 2021-07-20 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
EP2765128A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
HUE036649T2 (hu) 2013-05-30 2018-07-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CXCR7 receptor modulátorok
PT3009426T (pt) 2013-06-12 2018-06-08 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de 4-alquinilimidazole e medicamento compreendendo o mesmo como ingrediente ativo
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
CU24362B1 (es) 2013-09-06 2018-10-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
ES2705342T3 (es) 2013-10-17 2019-03-22 Vertex Pharma Co-cristales de (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida y derivados deuterados de la misma como inhibidores de DNA-PK
WO2015058031A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
DK3083554T3 (da) 2013-12-17 2019-05-13 Lilly Co Eli Dimethylbenzoesyreforbindelser
EA028921B1 (ru) 2013-12-17 2018-01-31 Эли Лилли Энд Компани Феноксиэтилы
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
TW201623277A (zh) 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
US10052332B2 (en) 2014-04-29 2018-08-21 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
US20170182003A1 (en) 2014-05-23 2017-06-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of cancer
RU2016151390A (ru) 2014-06-04 2018-07-17 Томас Хелледайс Стифтелсе Фёр Медисинск Форскнинг Ингибиторы мтн1 для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016021742A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
TWI739666B (zh) 2015-01-09 2021-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 醫藥組成物
EP3325490B1 (en) 2015-07-23 2019-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
MX390051B (es) 2015-10-16 2025-03-20 Eisai R&D Man Co Ltd Antagonistas de ep4.
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
AU2017295720B2 (en) 2016-07-13 2021-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions and kits for increasing genome editing efficiency
US20200069686A1 (en) 2017-05-18 2020-03-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
AR111941A1 (es) 2017-05-18 2019-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
EP3625223B1 (en) 2017-05-18 2021-08-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
JP7093791B2 (ja) 2017-05-18 2022-06-30 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL3625228T3 (pl) 2021-12-20
CN110612299A (zh) 2019-12-24
PT3625228T (pt) 2021-09-16
PH12019502564A1 (en) 2020-09-14
EP3625228A1 (en) 2020-03-25
WO2018210988A1 (en) 2018-11-22
SG11201908097YA (en) 2019-10-30
ES2887041T3 (es) 2021-12-21
KR102626982B1 (ko) 2024-01-18
AU2018268311A1 (en) 2020-01-16
AR111808A1 (es) 2019-08-21
CA3060394A1 (en) 2018-11-22
HUE056382T2 (hu) 2022-02-28
DK3625228T3 (da) 2021-10-11
JP7159215B2 (ja) 2022-10-24
HRP20211380T1 (hr) 2021-11-26
MX2019013638A (es) 2020-01-21
EA201992677A1 (ru) 2020-04-23
CO2019010505A2 (es) 2019-10-21
KR20200007932A (ko) 2020-01-22
EP3625228B1 (en) 2021-07-07
JP2020520358A (ja) 2020-07-09
MA49128A (fr) 2021-03-17
US20210113559A1 (en) 2021-04-22
TW201900178A (zh) 2019-01-01
PE20191811A1 (es) 2019-12-26
CL2019003274A1 (es) 2020-05-04
IL270620B2 (en) 2023-04-01
CY1124799T1 (el) 2022-11-25
UA125124C2 (uk) 2022-01-12
IL270620A (en) 2022-12-01
SI3625228T1 (sl) 2021-11-30
LT3625228T (lt) 2021-10-25
MX388257B (es) 2025-03-19
US11839613B2 (en) 2023-12-12
AU2018268311B2 (en) 2022-02-10
CR20190560A (es) 2020-02-10
BR112019024105A2 (pt) 2020-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018268311B2 (en) Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
KR102352022B1 (ko) Pge2 수용체 조절제로서의 n-치환된 인돌 유도체
KR102612649B1 (ko) Pge2 수용체 조절제로서의 벤조푸란 및 벤조티오페논 유도체
KR102612140B1 (ko) 피리미딘 유도체
KR102632028B1 (ko) Pge2 수용체 조절제로서의 페닐 유도체
HK40020597B (en) Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
HK40020597A (en) Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators