RS62400B1 - Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju - Google Patents

Description

Opis

UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNIM PATENTNIM PRIJAVAMA

[0001] Ova prijava se odnosi na, i zahteva prioritet od SAD privremene patentne prijave br.

62/397,484, podnete 21. septembra 2016. i od SAD privremene patentne prijave br. 62/397,495, podnete 21. septembra 2016.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na acesulfam-kalijum i na postupke za proizvodnju acesulfam-kalijuma. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za proizvodnju acesulfam-kalijuma visoke čistoće.

OSNOV PRONALASKA

[0003] Acesulfam-kalijum ima intenzivan, sladak ukus i koristi se kao zaslađivač u mnogim primenama u oblasti prehrambenih proizvoda. U konvencionalnim postupcima za proizvodnju acesulfam-kalijuma, reakciji se podvrgavaju sulfaminska kiselina i amin, npr., trietilamin, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, kao što je trialkil amonijumova so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline podvrgava se zatim reakciji sa diketenom kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so može da se ciklizuje, hidrolizuje i neutrališe, kako bi se obrazovao acesulfam-kalijum. SAD patenti br. 5,744,010 i 9,024,016 opisuju primere postupaka za proizvodnju acesulfam-kalijuma.

[0004] Uobičajeno, intermedijer acetoacetamidna so podleže ciklizaciji u reakciji sa sumpor trioksidom u neorganskom ili organskom rastvaraču, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Rastvarač koji se rutinski koristi u ovoj reakciji je organski rastvarač, kao što je halogenovani alifatični ugljovodonični rastvarač, na primer, dihlorometan. Adukt koji se obrazuje ovom reakcijom, posle toga se hidrolizuje, a zatim i neutrališe kalijum hidroksidom kako bi se obrazovao acesulfam-kalijum.

[0005] Proizvod acesulfam-kalijum i intermedijerne kompozicije proizvedene uobičajenim postupcima sadrže neželjene nečistoće, kao što je acetoacetamid-N-sulfonska kiselina. Granice za sadržaj različitih nečistoća se često postavljaju državnim propisima ili smernicama za potrošače. Izdvajanje mnogih od ovih nečistoća upotrebom standardnih procedura prečišćavanja kao što je uparavanje, kristalizacija i/ili filtracija pokazalo se teškim, što dovodi do nezadovoljstva potrošača i neuspeha u ispunjavanju standarda.

[0006] Postoji potreba za poboljšanim postupcima za proizvodnju kompozicija acesulfam-kalijuma visoke čistoće u kojima je obrazovanje nečistoća kao što je acetoacetamid-N-sulfonska kiselina tokom sinteze smanjeno ili eliminisano.

[0007] Sve reference koje se ovde razmatraju su ovim uključene kao referenca.

REZIME PRONALASKA

[0008] Prijava opisuje postupke za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, pri čemu postupci uključuju korake: formiranja cikličnog adukta sumpor trioksida; hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida da bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H; neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se formirala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma; i obrade sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Korak neutralizacije sprovodi se ili održava na pH od 8 do 11.0. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acesulfam-kalijum i manje od 2800 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Korak neutralizacije može da obuhvata reakciju acesulfama-H sa sredstvom za neutralizaciju, npr., kalijum hidroksidom, u reakcionoj smeši acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju, kako bi se formirala kompozicija acesulfam-kalijuma. Kalijum hidroksid može da bude proizvedem membranskim postupkom i gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 10 wppm žive. U nekim slučajevima, reakciona smeša acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju sadrži od 1 tež.% do 95 tež.% sredstva za neutralizaciju i od 1 tež.% do 95 tež.% acesulfama-H, u odnosu na ukupnu težinu reakcione smeše acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju. Korak neutralizacije može da obuhvata neutralizaciju acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se formirala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja dalje sadrži acetoacetamid. U nekim primerima izvođenja, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i dodatno sadrži manje od 25 wppm acetoacetamida. U jednom primeru izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH u opsegu od 9.0 do 11.0 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 20 wppm do 2500 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 15 wppm acetoacetamida. U sledećem primeru izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH u opsegu od 8 do 10.3 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 600 wppm do 1200 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 10 wppm acetoacetamida. U još jednom primeru izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH u opsegu od 8 do 10.3 i sirova kompozicija acesulfamkalijuma sadrži manje od 2400 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 10 wppm acetoacetamida. Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 37 wppm acetoacetamida, npr., manje od 20 wppm acetoacetamida. Korak neutralizacije može da se sprovede ili održava na pH u opsegu od 9.0 do 11.0 i/ili na pH u opsegu od 9.0 do 10.5, npr., od 8.0 do 10.3, i/ili se sprovodi na temperaturi ispod 90°C. Korak obrade može da obuhvata korak uparavanja sa vremenom zadržavanja kraćim od 180 minuta. Opisan je i postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, gde postupak obuhvata korake: reakcije sulfaminske kiseline i trietilamina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline; reakcije soli amidosulfaminske kiseline i diketena kako bi se obrazovala acetoacetamidna so; dovođenja u kontakt dihlorometana i sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju; reakcije acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom u kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida; hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H; neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji koja sadrži acesulfam-H da bi se formirala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 2800 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, pri čemu se korak neutralizacije sprovodi ili održava na pH od 8 do 11.0; obrade sirove kompozicije acesulfamkalijuma kako bi se formirala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfamkalijum i manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Poželjno, koraci (a), (b) i (c) se sprovode bilo kojim redosledom pre sprovođenja koraka (d). Korak neutralizacije može da se sprovodi ili održava na pH u opsegu od 9.0 do 11.0 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 20 wppm do 2500 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 15 wppm acetoacetamida.

Prijava takođe opisuje sirovu, intermedijarnu i gotovu kompoziciju acesulfam-kalijuma proizvedenu postupcima koji su ovde opisani. U nekim slučajevima, prijava opisuje kompoziciju acesulfamkalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 25 wppm acetoacetamida. U nekim slučajevima, kompozicija acesulfam-kalijuma dodatno sadrži 0.001 wppm do 5 wppm organskih nečistoća i/ili 0.001 wppm do 5 wppm najmanje jednog teškog metala, npr., najmanje jednog teškog metala odabranog iz grupe koja se sastoji od žive, olova i njihovih smeša. U nekim slučajevima, kompozicija acesulfam-kalijuma dodatno sadrži živu prisutnu u količini od 1 wppb do 20 wppm i/ili olovo prisutno u količini od 1 wppb do 25 wppm.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0009] Pronalazak je detaljno opisan u nastavku teksta uz pozivanje na priloženi crtež.

[0010] SL. 1 je dijagram toka postupka proizvodnje acesulfam-kalijuma u skladu sa jednim primerom izvođenja predmetnog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Uvod

[0011] Konvencionalni postupci za proizvodnju acesulfam-kalijuma uključuju reakciju sulfaminske kiseline i amina u prisustvu sirćetne kiseline, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline zatim reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju, npr., diketenom, kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sumpor trioksidom, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Ciklični adukt sumpor trioksida se zatim hidrolizuje i neutrališe konvencionalnim sredstvima tako da obrazuje sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum. Faze ove kompozicije se razdvajaju na vodenu i organsku fazu. Najveći deo acesulfam-kalijuma odvaja se u vodenoj fazi. Kako se ovde koristi, izraz "sirova kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na inicijalni proizvod koraka neutralizacije ili na vodenu fazu koja se obrazuje u koraku razdvajanja faza (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 5 tež.% acesulfam-kalijuma. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može opciono da se obradi kako bi se obrazovala "intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma" i/ili "gotova kompozicija acesulfamkalijuma", koje se razmatraju u tekstu koji sledi.

[0012] Pokazalo se da konvencionalne kompozicije acesulfam-kalijuma sadrže nekoliko nepoželjnih nečistoća, među kojima acetoacetamid i acetoacetamidne soli, npr., trietilamonijumovu so acetoacetamid-N-sulfonata. Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina i njene soli mogu takođe da budu prisutne. Granične vrednosti sadržaja za ova jedinjenja u gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma često su određene industrijskim standardima čistoće i/ili standardima ustanovljenim za konkretne finalne proizvode za upotrebu u kojima se acesulfam-kalijum koristi kao zaslađivač. U nekim slučajevima, granične vrednosti za ove nečistoće su određene državnim propisima. Za većinu primena su poželjni visoki nivoi čistoće acesulfam-kalijuma. Prema tome, sirove kompozicije acesulfam-kalijuma obično se podvrgavaju različitim operacijama obrade kako bi se smanjilo prisustvo ovih nečistoća. Neograničavajuća lista takvih operacija obrade uključuje: uparavanje, kristalizaciju, i/ili filtraciju.

[0013] Bez vezivanja za neku određenu teoriju, sada je otkriveno da neutralizacija hidrolizovanog adukta sumpor trioksida može da proizvede stres, npr., termički stres, na molekulima acesulfamkalijuma. Ovaj termički stres može takođe da utiče na acesulfam-H, takođe poznat kao zaslađujuća kiselina, koja se obrazuje tokom koraka hidrolize i predstavlja prekursor acesulfam-kalijuma. Ovaj stres koji trpi acesulfam-kalijum i potencijalno acesulfam-H može da dovede do razgradnje ovih jedinjenja, rezultujući formiranjem neželjenih nečistoća. U nekim situacijama, ovaj stres može da dovede do toga da se acesulfam-kalijum/acesulfam-H razgradi do reaktanata reakcije za njegovo formiranje, npr., acetoacetamida i/ili njegovih soli i/ili acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, što može da dovede do formiranja dodatnih nečistoća.

[0014] Sada je takođe otkriveno da upotreba specifičnih parametara reakcije može pogodno da smanji ili eliminiše stres koji trpi acesulfam-kalijum (ili acesulfam-H) i/ili smanji ili eliminiše razgradnju proizvoda, što zauzvrat smanjuje ili eliminiše formiranje dodatnih nečistoća i na kraju vodi finalnom proizvodu visoke čistoće.

[0015] Konkretno, sada je nađeno da sprovođenje koraka neutralizacije unutar specifičnih opsega ili granica pH iznenađujuće smanjuje ili eliminiše razgradnju acesulfam-kalijuma (ili acesulfama-H) i obrazovanje nečistoća, čiji primeri uključuju formiranje acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline i/ili (ponovno) formiranje acetoacetamidne soli. Uobičajeno, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na veoma visokim nivoima pH kako bi se maksimalno povećala neutralizacija acesulfama-H u acesulfam-kalijum i smanjio što je više moguće sadržaj acesulfama-H u rezultujućoj sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma. Smanjena razgradnja acesulfam-kalijuma i acesulfama-H direktno vodi formiranju sirovih kompozicija acesulfam-kalijuma veće čistoće, kao što je ovde razmatrano, čime se pojednostavljuju naredne operacije obrade za formiranje intermedijarnih ili gotovih kompozicija acesulfam-kalijuma. Postupak takođe pogodno vodi formiranju intermedijarnih i gotovih kompozicija acesulfam-kalijuma koje imaju nizak sadržaj acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline i/ili acetoacetamida.

[0016] Pored stresa koji se formira tokom koraka neutralizacije, operacije obrade koji se koriste za uklanjanje nečistoća iz acesulfam-kalijuma u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma mogu takođe da rezultuju delovanjem stresa, npr., termičkog stresa, na sam acesulfam-kalijum (ili acesulfam-H), što takođe može da dovede do razgradnje. Smatra se da pod takvim stresom, acetoacetamid-N-sulfaminska kiselina može da se raspadne (i opciono hidrolizuje) na acetoacetamid i N-sulfonsku kiselinu (i opciono derivate N-sulfonske kiseline). Prema tome, termički stres tokom operacija obrade može da dovede do formiranja dodatnih neželjenih sporednih proizvoda, npr., acetoacetamida. Prednost predstavlja to što smanjenje sadržaja acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma dalje obezbeđuje prateće smanjenje sadržaja acetoacetamida koji se može formirati u naknadnim operacijama obrade, što dovodi do poboljšane efikasnosti i, na kraju, do smanjenja sadržaja acetoacetamida u rezultujućoj gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma.

[0017] U nastavku teksta definisani su dodatni specifični termini koji se koriste u ovom dokumentu. "Acetoacetamid", kako se ovde koristi, odnosi se na sledeći molekul:

[0018] "Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina", kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji je prikazan ispod. U nekim slučajevima, acetoacetamid-N-sulfonska kiselina može da bude proizvod razgradnje acesulfam-kalijuma ili acesulfama-H. Termin "acetoacetamid-N-sulfonska kiselina," kako se ovde koristi, takođe uključuje soli acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline, npr., kalijumove, natrijumove, i soli drugih alkalnih metala.

[0019] Sirove kompozicije acesulfama mogu da se obrade kako bi se obrazovale intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma i gotove kompozicije acesulfama, i ovaj korak obrade može da uključuje jednu ili više operacija koncentrovanja ili razdvajanja.

[0020] "Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na kompoziciju koja nastaje koncentrovanjem sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, npr., uklanjanjem vode iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 10 tež.% acesulfam-kalijuma, u odnosu na ukupnu težinu intermedijarne kompozicije acesulfamkalijuma, i ima težinski procenat acesulfam-kalijuma veći od onog u sirovoj kompoziciji acesulfamkalijuma.

[0021] "Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na kompoziciju (poželjno direktno) nastalu razdvajanjem, npr., kristalizacijom i/ili filtriranjem, intermedijarne kompozicije acesulfamkalijuma. Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 15 tež.% acesulfam-kalijuma, u odnosu na ukupni težinski procenat gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, i ima težinski procenat acesulfam-kalijuma veći od onog u intermedijarnoj kompoziciji acesulfam-kalijuma.

[0022] "Vreme zadržavanja," kako se ovde koristi, odnosi se na vremenski period tokom koga kompozicija (ili tok) koja treba da se obradi, npr., sirova kompozicija acesulfam-kalijuma, ostaje u određenoj operaciji obrade. Vreme zadržavanja počinje kada kompozicija koju je potrebno obraditi uđe u operaciju obrade, i završava se kada dobijene kompozicije (obrazovane obradom) napuste operaciju obrade. Kao jedan konkretan primer, vreme zadržavanja za operaciju koncentrovanja, npr., uparavanje, odnosi se na vreme kada sirova kompozicija acesulfam-kalijuma bude uneta u uparivač, pa dok intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma ne napusti uparivač. Kao drugi primer, vreme zadržavanja za operaciju razdvajanja, npr., kristalizaciju, odnosi se na vreme od kada sirova kompozicija acesulfam-kalijuma bude uneta u kristalizator, pa dok intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma ne napusti kristalizator.

[0023] "Vreme reakcije ciklizacije", kako se ovde koristi, odnosi se na vreme od početka uvođenja acetoacetamidne soli pa do završetka uvođenja acetoacetamidne soli. U nekim slučajevima, ukoliko je to naznačeno, vreme reakcije ciklizacije može da uključuje dodatno vreme nakon završetka uvođenja acetoacetamidne soli, npr., dodatnih 5 minuta ili dodatni minut.

[0024] Obrada sirove kompozicije acesulfam-kalijuma može da obuhvata jednu ili više operacija, ali obuhvata operaciju koncentrovanja i/ili operaciju razdvajanja. Uopšteno, operacija koncentrovanja ne smatra se operacijom razdvajanja. U nekim primerima izvođenja, operacija (operacije) koncentrovanja i operacija (operacije) razdvajanja čine ukupnu obradu sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, koja rezultuje gotovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. U nekim slučajevima, celokupna operacija koncentrovanja može da uključuje višestruke pojedinačne operacije ili jedinice za koncentrovanje i celokupna operacija razdvajanja može da uključuje višestruke pojedinačne operacije ili jedinice za razdvajanje.

[0025] "Wppm" i "wppb", kako se ovde koriste, označavaju težinske delove na milion ili težinske delove na milijardu, redom. One se baziraju na ukupnoj težini odgovarajuće kompozicije, npr., ukupnoj težini celokupne sirove kompozicije acesulfam-kalijuma ili celokupne gotove kompozicije acesulfam-kalijuma.

Obrazovanje acesulfam-kalijuma (kontrola pH)

[0026] U ovom dokumentu opisani su postupci za proizvodnju kompozicija acesulfam-kalijuma visoke čistoće. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata korake formiranja cikličnog adukta sumpor trioksida, hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida da bi se formirala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H, i neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H (i opciono razdvajanje faza proizvoda reakcije neutralizacije) da bi se formirala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži acesulfam-kalijum i nečistoće, npr., acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, prisutnu u izuzetno malim količinama, ako je uopšte ima.

[0027] U gorepomenutim koracima postupka mogu da se formiraju i druge nečistoće. Na primer, formiranje cikličnog adukta sumpor trioksida može da proizvede kompoziciju cikličnog adukta sumpor trioksida koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida i dodatne sporedne proizvode reakcije i nečistoće. Slično tome, formiranje acesulfama-H može da proizvede kompoziciju acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H i dodatne sporedne proizvode reakcije i nečistoće.

[0028] Formiranje cikličnog adukta sumpor trioksida može da obuhvata korake reakcije sulfaminske kiseline i trietil-amina da bi se formirala so amidosulfaminske kiseline; reakcije soli amidosulfaminske kiseline i diketena da bi se formirala acetoacetamidna so; dovođenje u kontakt rastvarača, npr., dihlorometana, i sredstva za ciklizaciju, npr., sumpor trioksida, da bi se formirala kompozicija sredstva za ciklizaciju; i reakcije acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom u kompoziciji sredstva za ciklizaciju da bi se formirao ciklični adukt sumpor trioksida. Reakcija formiranja soli amidosulfaminske kiseline, reakcija formiranja acetoacetamidne soli, i dovođenje u kontakt rastvarača i sredstva za ciklizaciju mogu da se sprovedu bilo kojim redosledom, sve dok se ovi koraci sprovode pre reakcije acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju.

[0029] Kao što je gore pomenuto, u koraku neutralizacije, sredstvo za neutralizaciju neutrališe acesulfam-H da bi se formirao acesulfam-kalijum. Značajno je da se korak neutralizacije sprovodi ili održava na niskim nivoima pH i/ili da se pH koraka neutralizacije održava na niskim nivoima, što rezultuje smanjenjem ili eliminacijom formiranja određenih nečistoća, npr., acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma. U tom kontekstu, "sprovodi" znači da korak neutralizacije započinje na niskom nivou pH, a "održava" označava da se preduzimaju koraci kako bi se osiguralo da pH ostane unutar niskog opsega pH tokom celog koraka neutralizacije.

[0030] U jednom primeru izvođenja, korak neutralizacije sprovodi ili održava na pH od 8 do 11.0, npr., na ili ispod 10.5, na ili ispod 10, na ili ispod 9.5, na ili ispod 9.0, ili na ili ispod 8.5. U nekim primerima izvođenja, korak neutralizacije sprovodi se ili održava na pH ispod gorepomenutih granica (sama granica nije uključena). U pogledu opsega, korak neutralizacije se poželjno sprovodi ili održava na pH koji varira od 8 do 11.0, npr. od 9.0 do 11.0, od 9 do 10.5, od 8 do 10.5, od 8 do 10.3, ili od 8 do 10. Korak neutralizacije se poželjno sprovodi ili održava na pH unutar gorepomenutih opsega (granične vrednosti nisu uključene).

[0031] U poželjnim primerima izvođenja, korak neutralizacije obuhvata reakciju acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H sa sredstvom za neutralizaciju da bi se formirala kompozicija acesulfamkalijuma.

[0032] Upotreba ovih opsega i granica pH obezbeđuje odlično pretvaranje acesulfama-H u acesulfam-kalijum uz istovremeno maksimalno smanjenje sadržaja proizvoda razgradnje acesulfama-H i acesulfam-kalijuma u rezultujućoj sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma (i gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma). Iako su niski nivoi pH uopšteno poželjni prema primerima izvođenja pronalaska, sada je otkriveno da ako je pH koraka neutralizacije previše nizak, pretvaranje acesulfama-H u acesulfam-kalijum može da bude nepoželjno smanjeno. Ako je pH koraka neutralizacije previsok, acesulfam-kalijum se raspada na neželjene sporedne proizvode. Poznato je da je acesulfam-H manje stabilan od acesulfam-kalijuma, i kao takav podložniji razgradnji. Upotrebom gorepomenutih opsega i granica pH, manje molekula acesulfama-H raspada se na njegove prekursore, npr., acetoacetamid, dok se istovremeno osigurava formiranje acesulfamkalijuma. Pored sniženih nivoa acetoacetamid-N-sulfonske kiseline u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma, niski nivoi pH mogu takođe da imaju povoljno dejstvo na druge nečistoće koje mogu da se formiraju nishodno od koraka neutralizacije. Na primer, smanjenjem sadržaja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, formiranje sporednih proizvoda njenog raspadanja takođe je smanjeno tokom koraka uparavanja i/ili kristalizacije.

[0033] Sredstvo za neutralizaciju poželjno sadrži jedinjenje kalijuma. Poželjno, sredstvo za neutralizaciju sadrži kalijum hidroksid. Drugi pogodni primeri sredstava za neutralizaciju uključuju KHCO3, K2CO3, i kalijum alkoholate. U poželjnim primerima izvođenja, sredstvo za neutralizaciju sadrži bazu, npr., hidroksidno jedinjenje. U slučajevima kada se koristi kalijum hidroksid, kalijum hidroksid može da se proizvede membranskim postupkom. Alternativno, kalijum hidroksid može da se proizvede amalgamskim postupkom.

[0034] Specifični postupci koji se koriste za održavanje pH u željenom opsegu u koraku neutralizacije mogu znatno da variraju. U nekim primerima izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH unutar željenog opsega kontrolisanjem količine sredstva za neutralizaciju, poželjno baznog jedinjenja, npr., hidroksida, koji se koristi u koraku neutralizacije. U jednom primeru izvođenja, kada se koristi kontinuirani postupak, pH koraka neutralizacije je pH na kome se održava kontinuirani postupak. U jednom primeru izvođenja, kada se koristi šaržni postupak, pH koraka neutralizacije je finalni pH reakcione smeše za neutralizaciju, npr., pri završetku šaržne operacije.

[0035] U nekim slučajevima, pH u koraku neutralizacije može da se održava unutar željenog opsega upravljanjem komponentama reakcione smeše za neutralizaciju, koja sadrži acesulfam-H i sredstvo za neutralizaciju (kao i rastvarač). Na primer, kompozicija reakcione smeše za neutralizaciju može da uključuje od 1 tež.% do 95 tež.% sredstva za neutralizaciju, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%, i od 1 tež.% do 95 tež.% acesulfama-H, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%. Ovi koncentracioni opsezi zasnivaju se na smeši sredstva za neutralizaciju i acesulfama-H (ne uključujući rastvarač).

[0036] U nekim primerima izvođenja, temperatura na kojoj se sprovodi obrada sirove kompozicije acesulfam-kalijuma održava se na niskom nivou. Takođe, u nekim primerima izvođenja, vreme zadržavanja (sirove kompozicije acesulfam-kalijuma ili njegovog derivata) u jednoj ili više operacija postupka obrade) održava se na niskom nivou. Primena obrade pod ovim parametrima pogodno snižava/eliminiše raspadanje acetoacetamid-N-sulfonske kiseline na druge nečistoće.

[0037] U nekim primerima izvođenja, obrada sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju obrade, sprovodi se ili održava na niskoj temperaturi. Poželjno operacija obrade sadrži operaciju koncentrovanja i operaciju razdvajanja, i ove operacije se sprovode na niskoj temperaturi.

[0038] Operacija koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju koncentrovanja, sprovodi se ili održava na niskoj temperaturi, temperaturi ispod 90°C, npr., ispod 88°C, ispod 85°C, ispod 83°C, ispod 80°C, ispod 78°C, ispod 75°C, ispod 73°C, ispod 70°C, ispod 65°C, ispod 55°C, ispod 50°C, ili ispod 46°C. U nekim slučajevima, temperatura operacije koncentrovanja može da se održava na temperaturi iznad 0°C, npr., iznad 10°C, iznad 15°C, iznad 20°C, iznad 22°C, iznad 25°C, iznad 35°C, iznad 40°C ili iznad 50°C. U pogledu opsega, temperatura operacije koncentrovanja može da varira od 10°C do 88°C, od 10°C do 85°C, od 75°C do 88°C, od 80°C do 88°C, od 15°C do 85°C, od 75°C do 85°C, od 20°C do 83°C, od 20°C do 80°C, od 22°C do 78°C, od 25°C do 75°C, od 25°C do 73°C, od 15°C do 50°C, od 25°C do 65°C, od 22°C do 50°C, od 20°C do 55°C, od 25°C do 70°C, ili od 30°C do 60°C.

[0039] U nekim primerima izvođenja, operacija razdvajanja, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju razdvajanja, sprovodi se ili održava na niskoj temperaturi, npr., na temperaturi ispod 35°C, ispod 30°C, ispod 25°C, ispod 20°C, ispod 15°C, ispod 10°C, ispod 8°C, ispod 6°C, ispod 5°C, ili ispod 0°C. U nekim slučajevima, temperatura operacije razdvajanja može da se održava na temperaturi iznad -25°C, npr., iznad -10°C, iznad 0°C, iznad 5°C, iznad 10°C, iznad 15°C, iznad 25°C, ili iznad 30°C. U pogledu opsega, temperatura operacije razdvajanja može da varira od -25°C do 35°C, npr., -10 °C do 35°C, od 0°C do 35°C, od 5°C do 30°C, od -10°C do 30°C, od -10°C do 25°C, od -10°C do 20°C, od -10°C do 15°C, od 0°C do 25°C, ili od -10°C do 30°C. Primena gorenavedenih temperatura pri obradi povoljno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.

[0040] U nekim primerima izvođenja, obrada sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju obrade, sprovodi se ili održava tokom kratkog vremena zadržavanja. Poželjno operacija obrade obuhvata operaciju koncentrovanja i operaciju razdvajanja i ove operacije se sprovode tokom kratkog vremena zadržavanja i/ili na niskom pH.

[0041] Operacija koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju koncentrovanja, izvodi se, ili održava tokom kratkog vremena zadržavanja. Vreme zadržavanja je kraće od 180 minuta, kraće od 170 minuta, kraće od 150 minuta, kraće od 120 minuta, kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta. Kada su u pitanju donje granice, vreme zadržavanja može da bude najmanje 1 sekund, npr., najmanje 10 sekundi, najmanje 1 minut, najmanje 10 minuta, ili najmanje 15 minuta. Kada su u pitanju opsezi, vreme zadržavanja može da varira od 10 minuta do 150 minuta, od 1 minuta do 50 minuta, od 1 minuta do 30 minuta, od 10 minuta do 100 minuta, od 1 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 50 minuta, od 15 minuta do 90 minuta, ili od 15 minuta do 75 minuta. Iste granice i opsezi vremena zadržavanja primenljivi su na operaciju razdvajanja, npr., na jedan ili više koraka koji čine operaciju razdvajanja. Upotreba navedenih vremena zadržavanja tokom operacije koncentrovanja i/ili operacije razdvajanja pogodno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.

[0042] U nekim primerima izvođenja, operacija koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine operaciju koncentrovanja, izvode se na, ili se održavaju na niskom pH. U jednom primeru izvođenja, pH pri razdvajanju se održava na vrednosti nižoj od 10.0, npr., nižoj od 9.5, nižoj od 9.0, nižoj od 8.5, nižoj od 8.0, nižoj od 7.5, nižoj od 7.0, ili nižoj od 6.5. Kada su u pitanju opsezi, pH pri operaciji koncentrovanja poželjno se održava između 6.0 i 10.0, npr., između 6.5 i 9.5, između 7.0 i 9.0, ili između 7.5 i 8.5. Iste granice i opsezi pH primenljivi su na operaciju razdvajanja, npr., na jedan ili više koraka koji čine operaciju razdvajanja. Upotreba niskih nivoa pH u operaciji koncentrovanja ili operaciji razdvajanja pogodno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.

[0043] Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma formirana pomoću postupka/postupaka koji su ovde opisani odlikovaće se visokom čistoćom.

Kompozicije acesulfam-kalijuma

[0044] Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma obrazuje se hidrolizom cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H i neutralizacijom acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H, čime se obrazuje sirova kompozicija acesulfam-kalijuma, kao što je ovde razmatrano. Faze proizvoda iz koraka neutralizacije se razdvajaju na vodenu i organsku fazu. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da se dobije iz vodene faze (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži smešu acesulfam-kalijuma i acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 2800 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 2700 wppm, manje od 2600 wppm, manje od 2500 wppm, manje od 2400 wppm, manje od 2000 wppm, manje od 1500 wppm, manje od 1000 wppm, manje od 500 wppm, ili manje od 100 wppm. Kada su u pitanju opsezi, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da obuhvata od 1 wppm do 2800 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., od 1 wppm do 2700 wppm, od 10 wppm do 2700 wppm, od 20 wppm do 2500 wppm, od 100 wppm do 2500 wppm, od 500 wppm do 2500 wppm, od 1500 do 2400 wppm, od 500 wppm do 2375 wppm, od 600 wppm do 2000 wppm, od 900 do 1900 wppm, od 300 wppm do 1500 wppm, od 400 wppm do 1400 wppm, od 600 wppm do 1200 wppm, ili od 700 wppm do 1100 wppm.

[0045] Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može dalje da sadrži acetoacetamid, koji može da bude prisutan u količinama koje su gore razmatrane u odnosu na acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu.

[0046] Gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, koje su obično pogodne za upotrebu od strane krajnjih korisnika, obrazuju se obradom sirove kompozicije acesulfam-kalijuma da bi se uklonile nečistoće. U nekim slučajevima, gotova kompozicija acesulfam-kalijuma je tipično proizvod koji se prodaje. Ova gotova kompozicija acesulfam-kalijuma poželjno sadrži smešu acesulfam-kalijuma i manje od 37 wppm acetoacetamida, npr., manje od 35 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima gotova kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži acetoacetamid, npr., suštinski ne sadrži acetoacetamid (nije detektabilan). Kada su u pitanju opsezi, gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 37 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 35 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm.

[0047] Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži smešu acesulfam-kalijuma i manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 35 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima gotova kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, npr., suštinski ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu (nije detektabilna). Kada su u pitanju opsezi, gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u opsegu od, npr., od 10 wppb do 35 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm.

[0048] Sadržaj acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida može da se meri u sirovoj, intermedijarnoj, ili gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma pomoću analize tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), na osnovu smernica Evropske farmakopeje za tankoslojnu hromatografiju (2017) prilagođenih za HPLC. Konkretan scenario merenja koristi HPLC jedinicu LC sistema proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i koja je opremljena analitičkom kolonom IonPac NS1 ((5 µm) 150 x 4 mm) i zaštitnom kolonom IonPac NG1 (35 x 4.0 mm). SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu, može da se koristi za detekciju (na talasnoj dužini od 270 nm i 280 nm). Analiza može da se izvodi na temperaturi kolone od 23 °C. Kao prvi rastvor za eluciju može da se koristi vodeni rastvor tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L), acetonitrila (300 mL/L), i kalijum hidroksida (0.89 g/L); kao drugi rastvor za eluciju može da se koristi vodeni rastvor tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L). Elucija može da se izvede u režimu gradijenta prema sledećem profilu protoka drugog eluenta:

• 0 do 3 minuta: konstantno na 80% (zapr./zapr.)

• 3 do 6 minuta: linearno smanjenje do 50% (zapr./zapr.)

• 6 do 15 minuta: konstantno na 50% (zapr./zapr.)

• 15 do 18 minuta: linearno smanjenje do 0%

• 18 do 22 minuta: konstantno na 0%

• 22 do 24 minuta: linearno povećanje do 80% (zapr./zapr.)

• 24 do 35 minuta konstantno na 80% (zapr./zapr.).

Ukupna brzina protoka eluenta može da bude približno 1.2 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja mogu da se izvode korišćenjem LabSolution softvera kompanije Shimadzu.

[0049] Kao što je gore pomenuto, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma obrazuje se gore pomenutim reakcijama, hidrolizom i neutralizacijom, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma formira se obradom sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. U poželjnim primerima izvođenja, neutralizacija može da se sprovede ili održava na pH od 8 do 11.0, npr., na ili ispod 10.5, na ili ispod 10, na ili ispod 9.5, na ili ispod 9.0, ili na ili ispod 8.5, (opciono na pH koji varira npr., od 9.0 do 11.0, od 9 do 10.5, od 8 do 10.5, od 8 do 10.3, ili od 8 do 10); sirova kompozicija acesulfamkalijuma sadrži manje od 2800 acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 2700 wppm, manje od 2600 wppm, manje od 2500 wppm, manje od 2400 wppm, manje od 2000 wppm, manje od 1500 wppm, manje od 1000 wppm, manje od 500 wppm, ili manje od 100 wppm (opciono od 10 wppm do 2700 wppm, od 20 wppm do 2500 wppm, od 100 wppm do 2500 wppm, od 500 wppm do 2500 wppm, od 1500 do 2400 wppm, od 500 wppm do 2375 wppm, od 600 wppm do 2000 wppm, od 900 do 1900 wppm, od 300 wppm do 1500 wppm, od 400 wppm do 1400 wppm, od 600 wppm do 1200 wppm ili od 700 wppm do 1100 wppm); a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 35 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm (opciono od 10 wppb do 35 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm); i manje od 37 wppm acetoacetamida, npr., manje od 35 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm (opciono od 10 wppb do 37 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 35 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm).

[0050] U specifičnom primeru izvođenja, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfamkalijuma sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i dalje sadrži manje od 25 wppm acetoacetamida.

[0051] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, neutralizacija se sprovodi ili održava na pH koji varira od 9.0 do 11.0, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 20 wppm do 2500 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 15 wppm acetoacetamida.

[0052] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, neutralizacija se sprovodi ili održava na pH koji varira od 8.0 do 10.3 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 600 wppm do 1200 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 10 wppm acetoacetamida.

[0053] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, neutralizacija se sprovodi ili održava na pH koji varira od 8 do 10.3, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 2400 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 10 wppm acetoacetamida.

[0054] U sledećem specifičnom primeru izvođenja, neutralizacija se sprovodi ili održava na pH koji varira od 9.0 do 11.0, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i od 10 wppb do 10 wppm acetoacetamida.

[0055] Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili gotove) mogu, u nekim slučajevima, da sadrže druge nečistoće. Primeri nečistoća uključuju, između ostalog, halo-acesulfam-kalijum. Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili gotove) takođe mogu da sadrže teške metale. Organske nečistoće i/ili teški metali mogu da budu prisutni u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, na bazi ukupne težine odgovarajuće kompozicije acesulfam-kalijuma, sirove ili gotove, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Teški metali su definisani kao metali sa relativno visokim gustinama, npr., većim od 3 g/cm<3>ili većim od 7 g/cm<3>. Primeri teških metala uključuju olovo i živu. U nekim slučajevima, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži živu u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Kada su u pitanju granične vrednosti, sirova ili gotova kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži manje od 25 wppm žive, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži olovo u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Kada su u pitanju granične vrednosti, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 25 wppm olova, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, kada se kalijum hidroksid obrazuje membranskim postupkom, dobijena sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da ima veoma niske nivoe žive, ako je uopšte sadrži, npr., manje od 10 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 500 wppb, ili manje od 100 wppb.

Parametri intermedijarne reakcije

[0056] Reakcije za proizvodnju acesulfam-kalijuma visoke čistoće opisane su detaljnije ispod.

Reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline

[0057] U prvom koraku reakcije, sulfaminska kiselina i amin reaguju tako da obrazuju so sulfaminske kiseline. Primer reakcione šeme u kojoj se kao amin koristi trietilamin i kojom se dobija trietil amonijumova so sulfaminske kiseline, prikazan je u reakciji (1), ispod.

H2N-SO3H N(C2H5)3 → H2N-SO3<->• HN<+>(C2H5)3 (1)

[0058] Sirćetna kiselina je takođe prisutna u prvoj reakcionoj smeši i reaguje sa aminom, npr., trietilaminom, kako bi se obrazovao trietilamonijum acetat, kako je pokazano u reakciji (2), ispod.

H3C-COOH N(C2H5)3 → H3C-COO<->• HN<+>(C2H5)3 (2)

[0059] Amin koji se koristi u ovim reakcijama može veoma da varira. Poželjno, amin sadrži trietilamin. U jednom primeru izvođenja, amin može da bude odabran od grupe koja se sastoji od trimetilamina, dietilpropilamina, tri-n-propilamina, triizopropilamina, etildiizopropilamina, tri-nbutilamina, triizobutilamina, tricikloheksilamina, etildicikloheksilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, benzildimetilamina, piridina, supstituisanih piridina kao što su pikolin, lutidin, holidin ili metiletilpiridin, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilpiperazina, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ena, 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]-undek-7-ena, 1,4-diazabiciklooktana, tetrametilheksametilendiamina, tetrametiletilendiamina, tetrametilpropilendiamina, tetrametilbutilendiamina, 1,2-dimorfoliletana, pentametildietiltriamina, pentaetildietilentriamina, pentametildipropilentriamina, tetrametildiaminometana, tetrapropildiaminometana, heksametiltrietilentetramina, heksametiltripropilentetramina, diizobutilentriamina, triizopropilentriamina, i njihovih smeša.

Reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli

[0060] Kada se obrazuje u reakciji (1), so sulfaminske kiseline reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, poželjno trietilamonijumova so acetoacetamid-N-sulfonata. Poželjno, sredstvo za acetoacetilaciju sadrži diketen, iako mogu da se koriste i druga sredstva za acetoacetilaciju, bilo sa ili bez diketena.

[0061] U jednom primeru izvođenja, dobijena acetoacetamidna so odgovara sledećoj formuli (3),

pri čemu je M<+>pogodan jon. Poželjno, M<+>je jon alkalnog metala ili N<+>R1R2R3R4. R1, R2, R3 i R4, nezavisno jedan od drugog, mogu da budu organski radikali ili vodonik, poželjno H ili C1-C8 alkil, C6-C10 cikloalkil, aril i/ili aralkil. U poželjnom primeru izvođenja, R1 je vodonik, a R2, R3 i R4 su alkil grupe, npr., etil grupe.

[0062] Primer šeme reakcije za obrazovanje acetoacetamidne soli u kojoj se koriste trialkil amonijumova so amidosulfaminske kiseline i diketen kao reaktanti i dobija se acetoacetamidna trietilamonijumova so, prikazan je reakcijom (4), ispod.

[0063] U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi u prisustvu katalizatora koji mogu da budu veoma raznoliki. U nekim primerima izvođenja, katalizator sadrži jedan ili više amina i/ili fosfina. Poželjno, katalizator sadrži trietilamin. U nekim slučajevima trimetilamin služi i kao katalizator i kao reaktant.

[0064] U jednom primeru izvođenja u kome se reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli sprovode u odvojenim reaktorima, druga reakciona smeša sadrži so amidosulfaminske kiseline, diketen, i katalizator, npr., trietilamin. Poželjno, katalizator iz prve reakcije prenosi se u reakcionu smešu druge reakcije. Druga reakciona smeša se zatim izlaže uslovima u kojima se efikasno formira acetoacetamidna so.

[0065] U jednom primeru izvođenja, kompozicija druge reakcione smeše može da bude slična kompoziciji prve reakcione smeše. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod reakcije iz reakcije obrazovanja amidosulfaminske kiseline obezbeđuje so amidosulfaminske kiseline kao komponentu druge reakcione smeše. Osim gore pomenutih komponenti, druga reakciona smeša može dodatno da sadrži sporedne proizvode iz prve reakcije ili neizreagovane polazne materijale.

[0066] U jednom primeru izvođenja, količina sredstva za acetoacetilaciju, npr., diketena, trebalo bi da bude u najmanje ekvimolarnom odnosu sa reagujućom soli amidosulfaminske kiseline koja je obezbeđena. U jednom primeru izvođenja, u postupku može da se koristi diketen u višku koji je manji od 30 mol.%, npr., manji od 10 mol.%. Veći viškovi su takođe obuhvaćeni pronalaskom.

[0067] U reakciji obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i/ili reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može da se koristi organski rastvarač. Pogodni inertni organski rastvarači uključuju bilo koje organske rastvarače koji ne reaguju na neželjeni način sa polaznim materijalima, sredstvom za ciklizaciju, finalnim proizvodima i/ili katalizatorima u reakciji. Rastvarači poželjno imaju sposobnost da rastvaraju, bar delimično, soli amidosulfaminske kiseline. Primeri organskih rastvarača uključuju halogene derivate alifatičnih ugljovodonika koji poželjno imaju najviše do 4 atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid, hloroform, 1,2-dihloretan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; alifatične ketone, poželjno ketone koji imaju 3 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, aceton, metil etil keton; alifatične etre, poželjno ciklične alifatične etre koji imaju 4 ili 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrahidrofuran, dioksan; niže alifatične karboksilne kiseline, poželjno kiseline koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina; alifatične nitrile, poželjno acetonitril; N-alkil-supstituisane amide ugljene kiseline i nižih alifatičnih karboksilnih kiselina, poželjno amide koji imaju najviše do 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrametilurea, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon; alifatične sulfokside, poželjno dimetil sulfoksid, i alifatične sulfone, poželjno sulfolan.

[0068] Posebno poželjni rastvarači uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen hlorid) naročito poželjan. Rastvarači mogu da se koriste ili sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogenovani, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. Hloroform i tetrahlorometan su takođe primeri rastvarača.

[0069] U jednom primeru izvođenja, reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli se sprovodi na temperaturi koja varira od -30°C do 50°C, npr., od 0°C do 25°C. Pritisak u reakciji može da varira u širokom opsegu. U poželjnim primerima izvođenja, reakcija se izvodi na atmosferskom pritisku, iako su i drugi pritisci obuhvaćeni pronalaskom. Vreme reakcije može da varira u širokom opsegu, poželjno u opsegu od 0.5 sati do 12 sati, npr., od 1 sata do 10 sati. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem diketena. U drugom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem diketena i doziranim uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline. Reakcija može da se izvodi uvođenjem diketena i amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem katalizatora.

[0070] Jednom kada se obrazuje, svaki proizvod reakcije opciono se podvrgava jednom ili većem broju koraka prečišćavanja. Na primer, rastvarač može da se odvoji od proizvoda reakcije, npr., putem destilacije, i ostatak (pretežno acetoacetamid-N-sulfonat) može da se rekristalizuje iz pogodnog rastvarača, kao što je, na primer, aceton, metil acetat ili etanol.

Ciklizacija i hidroliza

[0071] Acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju, u prisustvu rastvarača, kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta (sumpor trioksida), koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida i, u nekim slučajevima, nečistoće. U nekim slučajevima, do koraka hlađenja dolazi pre reakcije obrazovanja cikličnog adukta sumpor trioksida. U jednom primeru izvođenja, ciklizacija se postiže upotrebom najmanje ekvimolarne količine sredstva za ciklizaciju. Sredstvo za ciklizaciju može da bude rastvoreno u inertnom neorganskom ili organskom rastvaraču. Sredstvo za ciklizaciju se u principu koristi u molarnom višku, npr., u višku od do 20 puta, ili do 10 puta, na bazi ukupnog broja molova acetoacetamidne soli. Primer reakcije ciklizacije u kojoj se koristi sumpor trioksid kao sredstvo za ciklizaciju prikazan je u reakciji (5), ispod.

[0072] U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača i sredstva za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju iznosi najmanje 1:1, npr., najmanje 2:1, ili najmanje 5:1. U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača i sredstva za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju nalazi se u opsegu od 1:1 do 25:1, npr., od 1:1 do 10:1, od 2:1 do 10:1, ili od 5:1 do 10:1.

[0073] Sredstvo za ciklizaciju može da bude bilo koje jedinjenje koje inicira zatvaranje prstena u acetoacetamidnoj soli. Iako je sumpor trioksid poželjno sredstvo za ciklizaciju, upotreba drugih sredstava za ciklizaciju je obuhvaćena pronalaskom.

[0074] Sredstvo za ciklizaciju može da se doda u reakcionu smešu u čvrstom ili u tečnom obliku ili kondenzacijom u pari. Pogodni inertni neorganski ili organski rastvarači su one tečnosti koje ne reaguju na neželjeni način sa sumpor trioksidom ili polaznim materijalima ili finalnim proizvodima reakcije. Poželjni organski rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, halogenovane derivate alifatičnih ugljovodonika, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid (dihlorometan), hloroform, 1,2-dihloroetan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; estre ugljene kiseline sa nižim alifatičnim alkoholima, poželjno sa metanolom ili etanolom; nitroalkane, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, naročito nitrometan; alkil-supstituisane piridine, poželjno kolidin; i alifatične sulfone, poželjno sulfolan. Naročito poželjni rastvarači za reakciju ciklizacije uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen dihlorid) posebno poželjan. Drugi rastvarači, npr., ovde pomenuti drugi rastvarači, takođe mogu da budu pogodni kao rastvarači. Rastvarači mogu da se koriste sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogenovani, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. U postupcima ovi rastvarači mogu da se koriste sami ili u svojim smešama.

[0075] U nekim slučajevima, rastvarač u kompoziciji sredstva za ciklizaciju može da bude odabran od 1) koncentrovane sumporne kiseline, 2) tečnog sumpor dioksida, ili 3) inertnog organskog rastvarača.

[0076] U poželjnom primeru izvođenja, isti rastvarač se koristi i u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli i u reakciji ciklizacije. Jedna prednost je to što rastvor dobijen u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može odmah da se koristi za ciklizaciju, bez izolovanja proizvoda reakcije obrazovanja acetoacetamidne soli.

[0077] U jednom primeru izvođenja, reakciona temperatura za reakciju ciklizacije, nalazi se u opsegu od -70 °C do 175 °C, npr., od -40 °C do 60°C. Pritisak na kome se reakcija sprovodi može u velikoj meri da varira. U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi na pritisku koji se kreće od 0.01 MPa do 10 MPa, npr., od 0.1 MPa do 5 MPa. Poželjno, reakcija se sprovodi na atmosferskom pritisku.

[0078] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor za ciklizaciju i ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju, npr., rastvor sredstva za ciklizaciju opciono u rastvaraču, može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta (acetoacetamidna so i sredstvo za ciklizaciju) se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, poželjno uz održavanje temperature, kako je u prethodnom tekstu opisano.

[0079] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor i kompozicija sredstva za ciklizaciju može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor, i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, poželjno uz održavanje temperature, kako je u prethodnom tekstu opisano.

[0080] Obrazovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma od kompozicije sa cikličnim aduktom sumpor trioksida, u nekim primerima izvođenja uključuje korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H; neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma; i obrazovanja kompozicije acesulfam-kalijuma od sirove kompozicije acesulfam-kalijuma.

[0081] Ciklični adukt sumpor trioksida može da se hidrolizuje konvencionalnim sredstvima, npr., korišćenjem vode. Tako, korak obrazovanja može da uključuje korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H. Acesulfam-H je označen kao zaslađujuća kiselina.

[0082] Primer šeme reakcije hidrolize prikazan je u reakciji (6), ispod.

[0083] Dodavanje vode dovodi do razdvajanja faza. Najveći deo zaslađujuće kiseline, acesulfama-H (6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida), koji se obrazuje hidrolizom, prisutan je u organskoj fazi, npr., najmanje 60 tež.%, najmanje 70%, najmanje 80%, ili najmanje 90%. Ostatak zaslađujuće kiseline je u vodenoj fazi i može da se ekstrahuje i opciono doda zaslađujućoj kiselini u organskoj fazi. U slučajevima kada se dihlorometan koristi kao reakcioni medijum, voda ili led mogu da se dodaju, npr., u molarnom višku, u odnosu na sumpor trioksid, rastvoru cikličnog adukta sumpor trioksida/sumpor trioksida.

[0084] U nekim slučajevima, korak hidrolize uključuje dodavanje vode cikličnom aduktu sumpor trioksida. U poželjnim primerima izvođenja, težinski odnos vode prema acetoacetamidnoj soli je veći od 1.3:1, npr., veći od 1.5:1, veći od 1.7:1, veći od 2:1 ili veći od 2.2:1. Korišćenje ovih odnosa može da dovede do smanjenog obrazovanja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida u neutralisanoj sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma, npr., sirova kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u količinama koje su ovde razmatrane.

[0085] Nakon dodavanja vode, rastvarač reakcije, npr., dihlorometan, može da se ukloni destilacijom, ili acesulfam-H koji ostaje u organskoj fazi može da se ekstrahuje pogodnijim rastvaračem. Pogodni rastvarači su oni rastvarači koji su dovoljno stabilni u odnosu na sumpornu kiselinu i koji imaju zadovoljavajući kapacitet rastvaranja. Drugi pogodni rastvarači uključuju estre ugljene kiseline kao što su, na primer, dimetil karbonat, dietil karbonat i etilen karbonat, ili estre organskih monokarboksilnih kiselina kao, na primer, izopropil format i izobutil format, etil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat i neopentil acetat, ili su pogodni estri dikarboksilnih kiselina, ili amidi koji se ne mešaju sa vodom, kao što je, na primer, tetrabutilurea. Naročito su poželjni izopropil acetat i izobutil acetat.

[0086] Kombinovane organske faze se suše, na primer, pomoću Na2SO4, i podvrgavaju uparavanju. Sva sumporna kiselina koja je preneta u ekstrakciju može da se ukloni odgovarajućim dodavanjem alkalnih vodenih rastvora u organsku fazu. U ovom cilju, razblaženi vodeni rastvor baze može da se dodaje u organsku fazu sve dok se u vodenoj fazi ne dostigne pH vrednost koja odgovara pH vrednosti čistog 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida pri istoj koncentraciji u istom dvofaznom sistemu sredstva za ekstrakciju i vode.

Neutralizacija

[0087] Neutralizacija acesulfama-H daje netoksičnu so acesulfama-H, npr., acesulfam-kalijum. U jednom primeru izvođenja, neutralizacija se izvodi reakcijom acesulfama-H sa odgovarajućom bazom, npr., kalijum hidroksidom, naročito kalijum hidroksidom proizvedenim na membrani. Druge pogodne baze uključuju, na primer, KOH, KHCO3, K2CO3, i kalijum alkoholate. Primer reakcione šeme u kojoj se koristi kalijum hidroksid kao sredstvo za neutralizaciju, prikazan je u reakciji (7), ispod.

[0088] U jednom primeru izvođenja, acesulfam-H može da se neutrališe i ekstrahuje direktno iz prečišćene organske ekstrakcione faze upotrebom vodene baze kalijuma. Acesulfam-kalijum se tada taloži, ukoliko je pogodno, nakon uparavanja rastvora, u kristalnom obliku, a takođe može i da se rekristalizuje u cilju prečišćavanja.

[0089] U jednom primeru izvođenja, postupak nije šaržni postupak malog obima ili postupak laboratorijskog obima proizvodnje. Na primer, inovativni postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma može da proizvede najmanje 50 grama gotove kompozicije acesulfam-kalijuma po šarži, npr., najmanje 100 grama po šarži, najmanje 500 grama po šarži, najmanje 1 kilogram po šarži, ili najmanje 10 kilograma po šarži. Kad je reč o brzini, inovativni postupak može da ima prinos od najmanje 50 grama gotove kompozicije acesulfam-kalijuma na sat, npr., najmanje 100 grama na sat, najmanje 500 grama na sat, najmanje 1 kilogram na sat, ili najmanje 10 kilograma na sat.

[0090] SL. 1 pokazuje primer postupka 100 za proizvodnju acesulfam-kalijuma u skladu sa ovde opisanim postupkom. Postupak 100 obuhvata reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline i reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Iako SL. 1 pokazuje odvojene reaktore za dve intermedijerne reakcije obrazovanja, predmetnim postupkom su obuhvaćene i druge konfiguracije, npr., postupak sa jednim reaktorom. Sulfaminska kiselina se uvodi u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 106 za dopremanje sulfaminske kiseline. Amin/amini, poželjno trietilamin, uvode se u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 108 za dopremanje amina. Osim sulfaminske kiseline i amina (jednog ili više), u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline se uvodi i sirćetna kiselina (putem linije 110 za dopremanje). Dobijena reakciona smeša u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline je kao što se razmatra u prethodnom tekstu. U reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline, sulfaminska kiselina i amin (u prisustvu sirćetne kiseline) reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju soli amidosulfaminske kiseline, koja izlazi iz reaktora 102 preko linije 112. Iako to nije pokazano, rastvarač za reakciju, npr., dihlorometan, takođe može da bude prisutan u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline.

[0091] Sirova kompozicija soli amidosulfaminske kiseline u liniji 112 usmerava se u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Diketen se uvodi u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli putem linije za dopremanje 114. U reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli, so amidosulfaminske kiseline i diketen reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju acetoacetamidne soli, koja izlazi iz reaktora 104 preko linije 118. Iako to nije pokazano, dihlorometan takođe može da bude prisutan u reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli.

[0092] Sredstvo za ciklizaciju (sumpor dioksid) i rastvarač (dihlorometan) dovode se u sud 119 putem dovodnih linija 121 i 123. Sud 119 je poželjno sud u kome se obrazuje kompozicija sredstva za ciklizaciju koja sadrži ove dve komponente. Kompozicija sredstva za ciklizaciju koja sadrži i sredstvo za ciklizaciju i rastvarač izlazi iz suda 119 preko linije 125.

[0093] Sirova kompozicija acetoacetamidne soli se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju putem linije 118. Kompozicija sredstva za ciklizaciju takođe se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju (putem linije 125). Linija 125 se poželjno pravi od materijala one veličine i oblika koji olakšava postizanje ovde razmatranih vremena zadržavanja. U reaktoru 120 za ciklizaciju ciklizuje se acetoacetamidna so u sirovoj kompoziciji acetoacetamidne soli u liniji 118, i tok cikličnog adukta sumpor trioksida izlazi putem linije 124.

[0094] Ciklični adukt sumpor trioksida u liniji 124, usmerava se u reaktor 126 za hidrolizu. Voda se dovodi u reaktor 126 za hidrolizu putem dovoda 128 vode. U reaktoru 126 za hidrolizu, ciklični adukt sumpor trioksida se hidrolizuje kako bi dao sirovu kompoziciju acesulfama-H, koja izlazi iz reaktora 126 za hidrolizu putem linije 130 i usmerava se u jedinicu 132 za razdvajanje faza. Jedinica 132 za razdvajanje faza razdvaja sadržaje iz linije 130 na organsku fazu 134 i vodenu fazu 136. Organska faza 134 sadrži veliku količinu acesulfama-H u liniji 130 kao i rastvarač, npr., metilen hlorid. Vodena faza 136 izlazi putem linije 137 i sadrži trietilamonijum sulfat, i opciono sumpornu kiselinu i manje količine acesulfama-H. Vodena faza može dalje da se prečišćava tako da se razdvoje i/ili ponovo izdvoje acesulfam-H i/ili trietilamonijum sulfat. Ponovno izdvojeni acesulfam-H može da se kombinuje sa acesulfamom iz organske faze (nije pokazano).

[0095] Organska faza 134 izlazi iz jedinice 132 za razdvajanje faza i usmerava se ka koloni 138 za ekstrakciju (preko linije 140). Voda se uvodi u kolonu 138 za ekstrakciju preko dovoda 142 za vodu. Voda ekstrahuje zaostale sulfate iz sadržaja linije 140, a prečišćena kompozicija acesulfama-H izlazi iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 144. Ekstrahovani sulfati izlaze iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 145.

[0096] Prečišćena kompozicija acesulfama-H u liniji 144 usmerava se do jedinice 146 za neutralizaciju. Kalijum hidroksid se takođe uvodi u jedinicu 146 za neutralizaciju (preko linije 148). Dodavanje kalijum hidroksida (preko linije 148) jedinici 146 za neutralizaciju može da se podesi tako da se postignu i/ili održe željeni nivoi pH tokom neutralizacije, kao što je ovde razmatrano. Kalijum hidroksid neutrališe acesulfam-H u prečišćenoj kompoziciji acesulfama-H kako bi dao proizvod koji sadrži acesulfam-kalijum, dihlorometan, vodu, kalijum hidroksid, i nečistoće, npr., acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu ili acetoacetamid, koji izlazi iz jedinice 146 za neutralizaciju preko linije 150. Ovaj proizvod može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma.

[0097] Tok sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma u liniji 150 može da bude usmeren u zonu 156 obrade za izdvajanje gotovog acesulfam-kalijuma, koji je prikazan kako izlazi kroz tok 152. Pored gotovog acesulfam-kalijuma, dihlorometan i kalijum hidroksid mogu da se razdvoje od toka sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma, kao što je prikazano tokom 154. Sadržaji toka 154 mogu da se izdvoje i/ili da se recikliraju u postupak. Zona 156 obrade može da uključuje jednu ili više operacija obrade koje su ovde opisane, npr., uklanjanje rastvarača striperom, uparavanje, kristalizaciju i filtraciju.

[0098] Proizvod u liniji 150 usmerava se u jedinicu 160 za razdvajanje faza. Jedinica 160 za razdvajanje faza razdvaja proizvod u liniji 150 na organsku fazu 162 i vodenu fazu 164. Vodena faza 164 sadrži najveću količinu acesulfam-kalijuma u liniji 150 kao i nešto nečistoća. Organska faza 162 sadrži kalijum hidroksid, dihlorometan, i vodu, i može dodatno da se obradi kako bi se ove komponente iz nje ponovo izdvojile. Vodena faza 164 (bez bilo kakve dodatne obrade) može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. Vodena faza 164 može opciono da se obradi kako bi obrazovala gotovu kompoziciju acesulfam-kalijuma.

[0099] Vodena faza 164 se usmerava ka jedinici 156 za obradu preko linije 166. U jedinici 156 za obradu, vodena faza 164 se obrađuje da bi se dobila gotova kompozicija acesulfam-kalijuma (proizvod koji može da se prodaje), koji je prikazan kako izlazi preko toka 152. Osim gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, mogu da se razdvoje i dihlorometan i kalijum-hidroksid. Ove komponente izlaze iz jedinice 156 za obradu preko linije 154. Sadržaj toka 154 može da se ponovo izdvoji i/ili da se reciklira u postupak.

Primeri

[0100] Primeri koji slede su uključeni da ilustruju postupak i kompozicije i nisu namenjeni ograničavanju obima prijave.

Primer 1 a-c i uporedni primer A

[0101] 100 mmol sulfaminske kiseline čistoće od 99.5 % suspendovano je u 50 mL dihlorometana u balonu sa refluksom. Uz kontinuirano mešanje, 105 mmol trimetilamina dodato je u roku od približno 3 minuta. Tokom ovog vremena, temperatura se povećala usled egzotermne reakcije kiseline/baze do oko 42 °C (tačka ključanja dihlorometana). Ova prva reakciona smeša je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta, sve dok u balonu nije više bilo moguće uočiti čvrsti staloženi sadržaj. Tada je 10 mmol sirćetne kiseline dodato u prvu reakcionu smešu koja je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta. U ovom trenutku, u roku od 7 minuta od dodavanja sirćetne kiseline, dodato je u kapima 110 mmol diketena da bi se obrazovala druga reakciona smeša. Nakon što je sav diketen dodat u drugu reakcionu smešu i nakon približno 15 minuta vremena reakcije, ova druga reakciona smeša je ohlađena. Dobijena ohlađena druga reakciona smeša sadržala je približno 30% trietilamonijumove soli acetoacetamid N-sulfonata. Dodatne šarže ohlađene druge reakcione smeše bile su pripremane po potrebi.

[0102] U posebnom sudu, kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana koja sadrži približno 15 tež.% sumpor trioksida i približno 85 tež.% dihlorometana pripremljena je međusobnim dovođenjem u kontakt dve komponente.

[0103] Drugi balon (balon sa okruglim dnom, sa 4 grla, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, i dovodnim sudovima) je smeštan u rashladno kupatilo sa smešom izopropanola i suvog leda. Odmereno je približno 200 g rastvora trimetilamonijumove soli acetoacetamid-N-sulfonata i približno 577 g kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana. Približno 15 tež.% ukupne kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana (približno 87 g) inicijalno je uvedeno u reakcioni balon uz kontinuirano mešanje mehaničkom mešalicom. Kada je temperatura sadržaja balona dostigla -35 °C (zbog rashladnog kupatila), ostatak kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana i ceo rastvor trietilamonijumove soli acetoacetamid-N-sulfonata uvedeni su u drugi balon. Vremenski period tokom koga je rastvarač bio u kontaktu sa sredstvom za ciklizaciju pre nego što se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, npr., pre nego što je rastvor trietilamonijumove soli acetoacetamid-N-sulfonata uveden u drugi balon, bio je kraći od jednog sata. Brzina uvođenja je kontrolisana na takav način da je temperatura sadržaja drugog balona ostala između -25 ° i -35 °C tokom uvođenja/reakcije ciklizacije. Nakon što su reaktanti uvedeni, omogućen je nastavak reakcije od približno jednog dodatnog minuta. Tada je rashladno kupatilo uklonjeno.

[0104] Nakon približno jednog minuta, temperatura sadržaja balona dostigla je približno -22°C. U ovom trenutku inicirana je hidroliza uvođenjem dejonizovane vode u balon. Voda je uvođena tokom 10 minuta. Reakcija hidrolize je bila egzotermna. Voda je dodavana polako kako bi se temperatura održala između -20 °C i -5 °C. Posle dodavanja vode, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu.

[0105] Težinski odnos vode dodate za hidrolizu i trietilamonijumove soli acetoacetamid-N-sulfonata u rastvoru dihlorometana održavan je konstantnim za primere 1 a - c i uporedni primer A.

[0106] Faze hidrolizovanog proizvoda su razdvojene pomoću levka za razdvajanje. Teža organska faza zaslađujuće kiseline-dihlorometana (kompozicija acesulfama-H) je izdvojena, a preostala vodena faza je odbačena.

[0107] Acesulfam-H u kompoziciji acesulfama-H je neutralisan pomoću 10% rastvora kalijum hidroksida. Neutralizacija je sprovedena na 25°C±1°C. Dodavanje kalijum hidroksida je završeno u roku od 20 minuta. Neutralizacija je sprovedena na različitim nivoima pH kao što je prikazano u tabeli 1.

[0108] Nakon završetka koraka neutralizacije, izvedeno je dodatno razdvajanje faza upotrebom levka za razdvajanje, kako bi se dobila vodena faza koja sadrži acesulfam-kalijum (i nešto nečistoća) i organska faza. Vodena faza se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma prema tabeli 1. Preostali dihlorometan u organskoj fazi je odbačen.

[0109] U uzorcima sirovog acesulfam-kalijuma iz primera 1 a - c i uporednog primera A ispitan je sadržaj acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Ispitivanje je izvedeno upotrebom opreme i tehnika za HPLC koje su ovde razmatrane. Konkretno, HPLC analiza je sprovedena upotrebom HPLC jedinice LC sistema proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i opremljena je analitičkom kolonom IonPac NS1 ((5 µm) 150 x 4 mm) i zaštitnom kolonom IonPac NG1 (35 x 4.0 mm). SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu upotrebljen je za detekciju (na talasnoj dužini od 270 nm i 280 nm). Analiza je izvedena na temperaturi kolone od 23 °C. Kao prvi rastvor za eluciju upotrebljena je vodena smeša tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L), acetonitrila (300 mL/L), i kalijum hidroksida (0.89 g/L); kao drugi rastvor za eluciju upotrebljena je vodena smeša tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L). Izračunavanja su urađena upotrebom programa LabSolution kompanije Shimadzu. Elucija je izvedena u režimu gradijenta prema sledećem profilu protoka drugog eluenta:

• 0 do 3 minuta: konstantno na 80% (zapr./zapr.)

• 3 do 6 minuta: linearno smanjenje do 50% (zapr./zapr.)

• 6 do 15 minuta: konstantno na 50% (zapr./zapr.)

• 15 do 18 minuta: linearno smanjenje do 0%

• 18 do 22 minuta: konstantno na 0%

• 22 do 24 minuta: linearno povećanje do 80% (zapr./zapr.)

• 24 do 35 minuta konstantno na 80% (zapr./zapr.).

Ukupna brzina protoka eluenta bio je približno 1.2 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja su izvedena upotrebom programa LabSolution kompanije Shimadzu.

[0110] Rezultati su prikazani u tabeli 1.

[0111] Kao što je prikazano u tabeli 1, kada se korak neutralizacije sprovodi na pH jednakom ili nižem od 11.0, sadržaj acetoacetamid-N-sulfonske kiseline u rezultujućim sirovim kompozicijama acesulfam-kalijuma značajno su niži nego kada se koristi viši pH - minimalno 23% manji (uporedni primer A nasuprot primera 1c 3066-2361 /3066=23%).

[0112] Značajno je da smanjenje sadržaja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma obezbeđuje prateća smanjenja formiranja acetoacetamida (na primer putem razgradnje acetoacetamid-N-sulfonske kiseline) u narednim operacijama razdvajanja, što vodi smanjenom sadržaju acetoacetamida u rezultujućoj gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma.

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, pri čemu postupak obuhvata korake:

(a) formiranja cikličnog adukta sumpor trioksida;

(b) hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se formirala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H;

(c) neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 2800 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, pri čemu se korak neutralizacije sprovodi na pH u opsegu od 8 do 11.0 i

(d) obrade sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se formirala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 37 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, gde korak obrade (d) obuhvata operaciju koncentrovanja i operaciju razdvajanja, pri čemu se operacija koncentrovanja sprovodi na temperaturi ispod 90°C, i operacija koncentrovanja se sprovodi ili održava pri vremenu zadržavanja kraćem od 180 minuta.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što korak neutralizacije (c) obuhvata: reakciju acesulfama-H sa sredstvom za neutralizaciju u reakcionoj smeši acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju kako bi se formirala kompozicija acesulfam-kalijuma.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što sredstvo za neutralizaciju sadrži kalijum hidroksid.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što reakciona smeša acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju sadrži od 1 tež.% do 95 tež.% sredstva za neutralizaciju i od 1 tež.% do 95 tež.% acesulfama-H, u odnosu na ukupnu težinu reakcione smeše acesulfam-H/sredstvo za neutralizaciju.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što korak neutralizacije (c) obuhvata neutralizaciju acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se formirala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja dodatno sadrži acetoacetamid.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se korak neutralizacije (c) sprovodi na pH u opsegu od 9.0 do 11.0 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 20 wppm do 2500 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 25 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 15 wppm acetoacetamida.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se korak neutralizacije (c) sprovodi na pH u opsegu od 8 do 10.3 i sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 2400 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i manje od 10 wppm acetoacetamida.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 37 wppm acetoacetamida.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se korak neutralizacije (c) sprovodi na pH u opsegu od 9.0 do 11.0, poželjno od 9.0 do 10.5, poželjno od 8.0 do 10.3.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se korak neutralizacije održava na pH jednakom ili nižem od 11.0.