RS62518B1 - Kompozicije ibuprofena za direktno oralno davanje - Google Patents

Description

Opis

OBLAST

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na kompozicije za direktno oralno davanje ibuprofena bez vode. Kompozicije su korišćene za lečenje bola, zapaljenja i/ili groznice zbog analgetskih, antiinflamatornih i/ili antipiretičkih osobina leka ibuprofena.

STANJE TEHNIKE

[0002] U ovoj oblasti analgetskih lekova uobičajeno je poželjno da lekoviti proizvodi mogu biti davani pojedincima što je pre moguće posle početka bola, u cilju postizanja što bržeg mogućeg odgovora. Ovo nas je dovelo do kompozicija za direktno oralno davanje; tj. kompozicija koje mogu biti oralno davane i lako progutane bez potrebe za dodatnom vodom. Ovo znači da ili kompozicije sadrže vodu i/ili drugu tečnost koja je se može progutati (kao što je voda ili uljani rastvor ili suspenzija), ili su formulacije inicijalno suve ali se navlaže i rastvore ili disperguju lako u pljuvački jednom kada se oralno unesu. Suve formulacije su uglavnom poželjne kod odraslih, usled njihove niže mase/zapremine i nižeg rizika od prosipanja.

[0003] Međutim, u odnosu, na direktne oralne kompozicije i naročito u vezi sa suvim formulacijama – komponente su u direktnom kontaktu sa jezikom korisnika ili potrošača, što je često problematično za lekove (ili aktivne sastojke, ili farmaceutski aktivne sastojke (API)) i ekscipijente sa slabim organoleptičkim osobinama (ukusom, mirisom, osećajima poput pečenja, peckanja/ grebanja itd.).

[0004] Ibuprofen (hemijsko ime: (±)-2-(p-Izobutilfenil)propionska kiselina), koji je korišćen kao analgetik ili antiinflmatorno aktivno sredstvo i klasifikovan je kao takozvani nestereoidni antilinflamatorni lek (NSAID), je jedan od brojnih primera takvih lekova, poznat zbog njegovog gorkog ukusa i drugih neprijatnih organoleptičkih osobnima, kao što su grebanje, peckanje ili pečenje na mukoznim membranama u ustima, jeziku i oblasti grla. Različiti pokušaji da se maskira ukus ibuprofena su opisani u literaturi.

[0005] Na primer, US 4,788,220 A opisuje pedijatrijsku suspenziju ibuprofena neutralnog ukusa koja sadrži oko 1-2 % (mas/V) mikronizovanog ibuprofena, 1.25-1.5 % (mas/V) kombinacije koje stabilizuje suspenziju koja se sastoji suštinski od ksantan gume, mikokristalne celuloze (MCC), natrijum karboksimetilceluloze (Na-CMC) i polisorbata 80; kao i 55-75 % (mas/V) kombinacije za maskiranje ukusa koja se u suštini sastoji od rastvora saharoze i sorbitola. Nedostatak ovog tipa formulacije je veoma niski sadržaj ibuprofena koje je pogodan samo za manje, pedijatrijske doze; i ukus nije potpuno maskiran pre je „pokriven“ sa većom količinom ekscipijenata sa slatkim ukusom.

[0006] Još jedan veoma uobičajeni prilaz, ako ne i i najuobičajeniji, je primena obloga koje maskiraju ukus na čvrste formulacije i/ili na lek kao takav. Na primer, US 5,489,436 A opisuje tabletu za žvakanje ibuprofena u kojoj je lek pokriven sa oblogom za maskirane ukusa koja sadrži smešu dimetilaminoetil metakrilata i neutralnog estra metakrilne kisline i celuloznog estra kao što su celulozni acetat, pre inkorporacije obloženog leka u tablete koje se žvaću.

[0007] Pored toga, WO 2013/004123 A1 kompozicije ibuprofena sa maskiranim ukusom u obliku direktno komprimovanih tableta za žvakanje. Nedostaci ovog prilaza koji maskira ukus je da postupci za oblaganje mogu biti kompleksni i vremenski zahtevni i da se maskiranje ukusa zasniva na jednoobraznosti i integritetu primenjene obloge.

[0008] Prema tome cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi poboljšana direktna oralna kompozicija koja se lako dobija, lako daje u njenom suvom obliku i ima prijatne organoleptičke osobine, na taj način povećavajući prihvatanje potrošača.

[0009] Pored toga ciljevi će biti očigledni na osnovu opisa koji sledi uključujući primere i patentne zahteve.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za direktno oralno davanje bez vode formulisanu kao protočni prah koji sadrži neobložene čestice ibuprofena, hidrofilni, vodorastvorni polimer za geliranje, koji nije umrežen i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, u kojoj

<(a)>srednja veličina čestica ibuprofena je u opsegu od oko 200 μm do oko 400 μm; i gde<(b)>ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili

<(c)>ne više od 5 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm

[0011] U jednom izvođenju, ne više od 7 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili ne više od 3 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm.

[0012] Pronalazači su iznenađujuće našli da upotreba čestica ibuprofena koje imaju raspored veličine čestica koji je u skladu sa ovim ograničenjima i koje, pre tome, imaju relativno mali udeo finog praha, što otklanja zahtev za oblaganjem i/ili granulisanjem čestica ibuprofena sa ekscipijentima za maskiranje ukusa u cilju maskiranja njihovog lošeg ukusa u direktnim oralnim kompozicijama, i smanji njihovu cenu i složenost proizvodnog postupka. Kako je ovde korišćeno, direktne oralne kompozicije su kompozicije za oralno davanje bez vode.

[0013] U jednom specifičnom izvođenju pronalaska, farmaceutska kompozicija je u suštini bez neprijatnog, gorkog ukusa i/ili druge neprijatne organoleptičke senzacije u toku bar 20 sekundi pošto je stavljena u usta subjekta, poželjno u toku bar 30 sekundi. Ovo je dovoljno da se proguta pojedinačna doza kompozicije bez da se osete bilo kakvi neprijatni organoleptički osećaji vredni pažnje kao što je gorak ukus i/ili grebanje, žarenje ili pečenje. Suštinski bez neprijatnog ukusa i/ili drugih neprijatnih organoleptičkih osećaja treba razumeti na takav način da bar 90 % korisnika/potrošača će rangirati njihovu zapažanja posle oralnog uzimanja kompozicije prema pronalasku kao "veoma dobra" (bez primetnog neprijatnog osećaja u toku 45 s ili više), "dobra" (neprijatan ukus se prvi put primećuje posle 30 s ili više) ili "prihvatljiv" (neprijatan osećaj koji se prvi put primećuje u toku 30 s ali samo blago u toku bar 45 s).

[0014] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži čestice ibuprofena od kojih ne više od 10 mas.-% ima prečnik sita od 500 μm ili veći. Ovo je poželjno u tome da pomaže u smanjenju ili izbegavanju zrnastosti i/ili osećaja stranog tela kompozicije kada se stavi u usta / na jezik.

[0015] Ibuprofen u farmaceutskim kompozicijama može biti obezbeđen u granulisanom obliku. Primer komercijalnog kvaliteta granulisanog ibuprofena je ibuprofen DC 100, koji se sastoji od ibuprofena i dobijen je granulacijom raspršivanjem bez upotrebe dodatnih ekscipijenata. Proizvod je komercijalno dostupan kod Glatt GmbH (Binzen, Germany; koga distribuira Pharmatrans-Sanaq AG, Basel, Switzerland).

[0016] Alternativno – ili dodatno granulaciji - čestice ibuprofena koje imaju raspored veličina čestica kako je gore opisano mogu takođe biti dobijene prosejavanjem, na primer uklanjanjem nekih ili svih čestica ibuprofena sa prečnikom sita 150 μm ili manjim, ili 100 μm ili manjim.

[0017] Farmaceutska kompozicija može, na primer, sadržati od oko 10 mas.-% do oko 50 mas.-% čestica ibuprofena.

[0018] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku dalje sadrži jedan ili više hidrofilnih, vodorastvornih i polimera za geliranje (koji se ovde kratko nazivanih hidrofilni polimeri), sa svrhom poboljšanja teksture, ili konzistencije, kompozicije posle gutanja, npr. gutanjem i/ili geliranjem i/ili zgušnjavanjem hidrofilnog polimera kada je u kontaktu sa vodenim medijumom kao što je pljuvačka. Hidrofilni polimer nije umrežen. U jednom izvođenju, hidrofilni polimer može biti izabran između preželatiniziranog skroba, ksantana, karameloza-natrijuma ili njihove kombinacije.

[0019] Maseni odnos čestica ibuprofena prema hidrofilnom polimeru u kompozicijama poželjno je u opsegu od oko 1 : 1 do oko 20 : 1, ili od oko1 : 1 do oko 10 : 1; npr. oko 2 : 1 , 4 : 1 , 6 : 1 , 8 : 1, 12 : 1, 14 : 1 ili 16 : 1.

[0020] Farmaceutska kompozicija prema pronalasaku sadrži bar još jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent pored neoboloženih čestica ibuprofena i hidrofilnog polimera. U jednom izvođenju, pomenuti ekscipijent je izabran iz grupe vodorastvornih šećera, šećernih alkohola, i oligosaharida; ili iz grupe koregenasa ukusa, sredstava za hlađenje, ekscipijenata koji stimulišu lučenje pljuvačke, regulatora kiselosti, lubrikanasa i sredstava za regulisanje protoka. Opciono, drugi ekscipijent može takođe biti obezbeđen u obliku granula; npr. granula koje imaju raspored veličina čestica sličan onome čestica ibuprofena. U specifičnom izvođenju, šećer ili šećerni alkohol može bitu izabran iz grupe saharoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola i njegovih smeša.

[0021] U jednom izvođenju, obezbeđena je primarna spakovana jedinica koja sadrži jednu dozu farmaceutske kompozicije, gde je spakovana jedinica izabrana između pakovanja štapnih paketića, kesica, ampula ili fiola. Dalje, primarna spakovana jedinica može sadržati 50 mg do 800 mg ibuprofena.

[0022] U specifičnom aspektu pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži čestice ibuprofena granulisane raspršivanjem, bar jedan hidrofilni polimer izabran između preželatiniziranog skroba, ksantana, karameloza-natrijuma i njihove kombinacije; i bar još jednog drugog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta uključujući

<a)>smešu vodorastvornih šećera, šećernih alkohola i/ili oligosaharida koji sadrže bar dve komponente izabrane između sorbitola, ksilitola, manitola, saharoze i maltitola;

<b)>ekscipijent koji stimuliše lučenje pljuvačke izabran između limunske kiseline, mononatrijum citrata dinatrijum citrata i njhove kombinacije;

<c)>jednog ili više sredstva za korekciju ukusa izabranog između aroma i zamena za šećer; i<d)>lubrikansa i/ili sredstva za regulaciju protoka.

[0023] U još jednom drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje gore opisane farmaceutske kompozicije , koji obuhvata korake:

<(i)>obezbeđivanja neobloženih čestica ibuprofena

<(a)>koje imaju srednju veličinu čestica od oko 200 μm do oko 400 μm; i

<(b)>od kojih ne više od 10 mas.-% ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili

<(c)>od kojih ne više od 5 mas.-% ima prečnik sita manji od 100 μm;

<(ii)>obezbeđivanje hidrofilnih polimera;

<(iii)>obezbeđivanje bar jednog drugog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta; i

<(iv)>mešanje svih komponenti obezbeđenih u koracima (i) do (iii) da se obrazuje homogena kompozicija praha.

[0024] Opciono, korak (i) u ovom postupku obuhvata korak granulacije i/ili korak prosejavanja da bi se dobile čestice ibuprofena opisanih veličina čestica.

[0025] Kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene za lečenje bola, zapaljenja i/ili groznice usled analgetskih, antiinflamatornih i/ili antipiretičkih osobina leka ibuprofena.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0026] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za direktno oralno davanje bez formulisane vode kao tečljivi prah koji sadrži neobložene čestice ibuprofena, hidrofilni, vodorastvorni polimer za geliranje, koji nije umrežen i bar još jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, u kojoj

<(a)>srednja veličina čestica ibuprofena je u opsegu oko 200 μm do oko 400 μm; i gde

<(b)>ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili

<(c)>ne više od 5 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm.

[0027] Osim ako nije navedeno drugačije, izraz 'čestice ibuprofena' kako je ovde korišćeno odnosi se na neobložene; tj. ne postoji sloj obloge od ekscipijenata, ili koji prijanja na površinu ovih čestica koji će sprečiti ili ograničiti kvašenje čestica ili odlaganje njihovog rastvaranja kada su u kontaktu sa vodenim medijumom kao što je pljuvačka. Pored toga, neobložene čestice ibuprofena poželjno pokazuju visoki sadržaj leka, kao što je bar 90 mas.-%, ili bar 93 mas.-%, ili bar 95 mas.-%, ili bar 96 mas.-%, ili bar 97 mas.-%, ili bar 98 mas.-%, ili bar 99 mas.-% ili 100 mas.-%; i ne sadrže ekscipijente koji se odnose na maskiranje ukusa kao što su slabo vodorastvorni polimeri ili slično.

[0028] Poželjno, ibuprofen kako se ovde koristi je obezbeđen u obliku slobodne kiseline, ili u racemskom obliku ili u obliku njegovih enantiomera, kao što je S-enantiomer (koji se naziva deksibuprofen); ovo se odnosi na sve ovde opisane veličine čestica ibuprofena bez obzira na njihovu prirodu i/ili količinu drugih komponenti u farmaceutskim kompozicijama.

[0029] Pored toga, radi jednostavnosti i sažetosti hidrofilni, vodorastvorni, polimer za geliranje će se ovde nazivati 'hidrofilni polimer'. Ponovo, ovo je validno za sve ovde opisane veličine čestica ibuprofena i bez obzora na prirodu i/ili količinu drugih komponenti u farmaceutskim kompozicijama.

[0030] Svako određivanje rastvorljivosti korišćeno ovde treba da se razume kao rastvorljivost u vodi i da prati farmakopejske standarde (npr. European Pharmacopeia; Ph.Eur.) osim kada je drugačije navedeno. Uobičajeni izraz 'slabo vodorastvoran ' odnosi se na supstance, na primer polimere, koji su definisani sa Ph.Eur. kao slabo rastvorni ili neznatno rastvorni, drugim rečima supstance kojima je potrebno između 30 mL i 1000 mL rastvarača po gramu rastvorne supstance. Uobičajeni izraz 'vodonerastvoran' kako je ovde korišćen odnosi se na supstance koje su veoma malo rastvorne ili praktično nerastvorne, drugim rečima supstance kojima je potrebno >1000 mL po gramu rastvorne supstance.

[0031] Srednja vrednost veličine čestica koja je ovde korišćena je procenjena aritmetička srednja vrednost merena dinamičnim analizama slika, kao što je prema ISO 13322-2. Osim ako nije drugačije pomenuto, vrednosti veličine čestica koje su ovde obezbeđene (ili izmerene ili izračunate iz izmerenih veličina) su određene pomoću uređaja Camsizer® XT (Retsch Technology GmbH, Haan, Germany) snabdevenog sa X-Jet povezanim kertridžom i njegovim srodnim softverom.

[0032] Camsizer® podešavanje koristi dinamične tehnike snimanja, pre nego stvarno 'fizičko' prosejavanje čestica. Uzorci su dispergovani u vazduhu pod pritiskom i propušteni kroz pukotinu koja je osvetljena sa dva svetla pulsna LED svetlosna izvora. Slike dispergovanih čestica (određenije njihovih senki ili projekcija) su zatim snimane sa dve digitalne kamere i analizirana je veličina i oblik u cilju određivanja različitih dužina i širina deskriptora čestica, kao što je potrebno npr. sa ISO norm 13322-2 (za analizu veličine čestica pomoću dinamičkog snimanja); npr. širina čestica, tj. najkraća tetiva izmerenog seta maksimalnih tetiva čestične projekcije (Camsizer-ov parameter Xc min, koji se takođe zove minimalni najveći prečnik tetive); ili maksimalni Feret-ov prečnik (Camsizer-ov parameter XFe max); ili odnos širine i visine AR (Camsizer-ov parametar b/l3).

[0033] Širina čestice je poželjan parametar veličine čestice u prikazanom pronalasku jer je parametar najbliže povezan sa fizičkim sejanjem manevra prosijavanja. Čestica sa širinom manjom od otvora sita je u stanju da prođe kroz sito čak ukoliko je dužina takve čestice veća od njene širine. Prema tome, izrazi 'veličina čestice' i 'prečnik sita' su gotovo isti u kontekstu pronalaska i mogu ovde biti korišćeni zamenjivo.

[0034] Korišćenjem vrednosti širine, maseni udeli u okviru specifičnih opsega veličina čestica ili kumulativnih masenih udela svih čestica manjih od specifične veličine čestice x (tj. udeo koji bi prošo kroz 'virtualno sito' oprečnika x) može biti izvedena, i dalje procenjena aritmetička srednja vrednost veličine čestice kao D10, D50 i D90 (veličina čestica koja se prenosi masenim udelom od 10 %, 50 % i 90 % čestica, respektivno); slično uobičajenim analizama sejanja, međutim sa mnogo većom preciznošću.

[0035] Camsizer® XT je uređaj poželjan za određivanje veličina čestica prema pronalasku jer dozvoljava precizne i reproducibilne analize veličina čestica finog praha do 1 mikrometar; preciznost koja se ne postiže konvencionalnim analizama prosejavanja na tornjevima za prosejavanje. Ovo, međutim, ne treba da bude pogrešno protumačeno na takav način da iskuči ili zabrani upotrebu konvencionalnih sita ili tornjeva za prosejavanje za preliminarno određivanje prečnika prosjavanja i/ili za klasifilaciju čestica; npr. u cilju uklanjanja čestica ibuprofena male veličine čestica, kao što je 150 μm ili manja, ili 100 μm ili manja. Pored toga, ovo ne isključuje, ili zabranjuje, upotrebu laserske difrakcije ili bio kojih ustanovljenih postupaka za preliminarno određivanje veličine čestica. Dok se u takvim slučajevima mogu se određene veličine čestica razlikovati od onih dobijenih sa Camsizer® set-up, osoba iz stuke će znati da je preliminarna procena rasporeda veličine čestica ipak moguća u večini slučajeva; u slučaju sumnje, preovlađuju rezultati dobijeni sa Camsizer®.

[0036] U još jednom specifičnom slučaju, ne više od 7 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili ne više od 3 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm. U još jednom izvođenju, ne više od 2 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 50 μm.

[0037] Pronalazači su iznenađujuće pronašli da upotreba čestica ibuprofena koje imaju takvu raspodelu veličina čestica i prema tome pokazuju tako mali udeo finog praha u poređenju sa uobičajeno korišćenim, komercijalno dostupnim kvalitetima ibuprofena sa visokim udelima finog praha (kao što su Ibuprofen 70 koji je dobijen od BASF-a) otklanja potrebu za oblogama za maskiranje ukusa i/ili dodatnim koracima granulacije sa ekscipijentima za maskiranje ukusa kada se koristi ibuprofen u direktnim oralnim kompozicijama. Ovo štedi vreme za obradu i cenu i smanjuje celokupnu kompleksnost proizvodnog postupka.

[0038] Dalje je ustanovljeno od strane pronalazača da čestice ibuprofena večih veličina čestica od oko 100 μm ili čak 150 μm obično ne izazivaju izraženu gorčinu, ili osećaj peckanja ili paljenja na jeziku pacijenta u toku tipičnog vremena koje je potrebno da se proguta prah ili formulaciju granula direkno u usta, uprkos činjenici da one nisu prekrivene sa oblogom koja će sprečiti ili ograničiti kvašenje čestica i/ili odložiti njihovo rastvaranje kada su u kontaktu sa vodenim medijumom kao što je pljuvačka.

[0039] Na primer, u jednom izvođenju pronalaska, farmaceutska kompozicija je suštinski bez neprijatnog gorkog ukusa i/ili drugog neprijatnog organoleptičkog osećaja (kao što je osećaj paljenja na mukoznim membranama usta, jezika i regiona grla) u toku bar 20 sekundi pošto je stavljena u usta humanog subjekta. U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u suštini bez pomenutog neprijatnog ukusa i/ili osećaja u toku bar 30 sekundi. U drugom izvođenju, kompozicija pokazuje samo manji negativni osećaj ukusa u poređenju sa onima u vezi sa česticama ibuprofena koje su obložene i/ili granulisane sa ekscipijentima za maskiranje ukusa, u okviru 120 sekundi, ili 90 sekundi, ili 60 sekundi, ili 45 sekundi, ili 30 sekundi, ili 20 sekundi posle direktnog oralnog davanja. Ovi vremenski periodi su uglavnom dovoljni da se proguta jedinična doza direktne oralne kompozicije, tako da će korisnik iskusiti jedva primetne osećaje gorčine i/ili pečenja.

[0040] Čestice ibuprofena u farmaceutskoj kompoziciji mogu biti obezbeđene u granulisanom obliku. Kako je ovde korišćeno, izraz 'granule' ili 'granulat' samo se odnosi na aglomerisane čestice pripremljene iz mnoštva manjih primernih čestica. Ibuprofen može biti granulisan „u kući“ pre dobijanja farmaceutske kompozicije prema pronalasku, korišćenjem bilo koje tehnike granulacije pogodne za postizanje ovde opisanog rasporeda veličine čestica, uključujući, tehnike vlažne granulacije ili u rastopu.

[0041] Alternativno, granule ibuprofena mogu biti dobijene kormercijalno; na primer, u obliku različitih kvaliteta ibuprofena optimiziranih za svrhe direktne kompresije, npr. kako je obezbeđeno od strane snabdevača kao što su Glatt GmbH / Pharmatrans-Sanaq AG, uključujući kvalitet kao što su ibuprofen DC 100 (koji se sastoji od 100 mas.-% ibuprofena). Tako granulisane čestice ibuprofena se reklamira da su pogodne za direktnu kompresiju. Međutim, nikad nije bilo sugerisano u stanju tehnike da ove neobložene granule kao takve mogu biti korišćene u formulaciji praha ili granula za direktno unošenje preko usta. Osoba iz struke će uvek pretpostaviti da je dodatno oblaganje obavezno u cilju maskiranja ukusa granula, ili drugih koraka granulacije koji kombinuju granule ibuprofena sa dodatnim ekscipijentima za maskiranje ukusa kao što je MCC.

[0042] Kada se granuliše ibuprofen u cilju postizanja rasporeda veličine čestica i udela malog finog praha za koje je zatražena zaštita, upotreba ekscipijenata, i naročito upotrebe slabo vodorastvornih ekscipijenata, treba da se ograniči što je više moguće, na primer, na <10 mas.-% ili na <5 mas.-% na osnovu mase čestica ibuprofena. Ovo olakšava visoko opterećenje lekom oralne direktne kompozicije kao i brzo rastvaranje i rani početak npr. analgetskog efekta posle korišćenja oralne direktne kompozicije .

[0043] U jednom poželjnom izvođenju, granule sa 100 mas.-% ibuprofena mogu biti korišćene (tj.granule koje se u suštini sastoje od ibuprofena) koje su dobijene u kontinualnom postupku granulacije raspršivanjem. Na primer, ovaj postupak može biti postupak smrzavanja raspršivanjem (eng.spray congealing process), kao što je postupak opisan u EP1915135B1 gde - ukratko – aktivna supstanca je rastopljena i dispergovana u obliku kapljica u pokretnom sloju koji je zatim obrazovan i/ili doveden do željene veličine kontinualnim vođenjem rastopljenih kapljica pored struje očvrsnutih čestica rastopljenih fluidizovanih u gasu postupka. Izraz 'suštinski se sastoji od ibuprofena' označava da nije dodato drugih komponenti u aktivni sastojak ibuprofen u cilju pripremanja granula. Ipak, veoma mala količina drugih materijala može biti prisutna, kao što su nečistoće. Drugim rečima, '100 mas.-% ibuprofena' ili '90 mas.-% ibuprofena' ili slično, ne treba pogrešno razumeti kao pozivanje na čistoću ibuprofena.

[0044] Pored toga, granule ibuprofena mogu biti korišćne od kojih ne više od 3 mas.-% ima veličinu čestica od 100 μm ili manju i ne više od 7 mas.-% ima veličinu čestica od 150 μm ili manju.

[0045] Alternativno - ili pored granulacije - čestice ibuprofena koje imaju ovde definisan raspored veličine čestica mogu biti dobijene prosejavanjem čestica ibuprofena (koje originalno imaju veći udeo finih čestica od korisnog za izvođenje pronalaska) pre njihove ugradnje u kompoziciju, u cilju uklanjanja nekih ili svih čestica ibuprofena sa malim prečnikom čestica, npr. manjim od 150 μm, ili bar onim koji prevazilazi 10 mas.-%; i/ili da se uklone neke ili sve čestice ibuprofena sa veličinom čestica manjom od 100 μm ili manjom, ili bar one koje su preko 5 mas.-%.

[0046] Ovo znači da je za farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku od malog značaja da li je veličina čestica postignuta granulacijom ili drugim tehnikama (npr. optimiziranim tehnikama kristalizacije) i/ili da li sirovi materijal već ispunjava ciljane zahteve veličine ili potrebe da bude klasifikovan prvo koracima prosejavanja. Ipak, s obzirom da je kompozicija prilagođena za direktno oralno davanje, mogu postojati dalje preference, na primer u odnosu na gornju granicu veličine čestica i/ili oblike čestica, koji mogu usmeravati izbor određenog ibuprofena i/ili kvaliteta ekscipijenata kao što će biti detaljno dole opisano.

[0047] Kako je gore opisano, srednja vrednost veličine čestica ibuprofena je u opsegu od oko 200 μm do oko 400 μm. Opciono, je u opsegu od oko 230 μm do oko 370 μm, ili od oko 260 μm do oko 340 μm. U jednom izvođenju, srednja vrednost veličine čestica (D50) spada u okvir istih opsega. U specifičnom izvođenju, srednja vrednost veličine čestica spada u okvir opsega ± 5 % srednje vrednosti veličine čestica (D50) ili vice versa, ili čak između opsega ± 3 %. Ovo je tipično indikator uske raspodele veličine čestica (PSD) i ovo pomaže da se izbegnu frakcije koje sadrže suviše finog praha i/ili suviše velike česice uprkos naizgled pogodnim srednjim vrednostima od npr.250 μm.

[0048] U slučajevima kada je srednja vrednost veličine čestica čestica ibuprofena u opsegu od oko 200 μm do oko 400 μm ali je PSD prilično širok, mogu biti potrebni koraci prosejavanja u cilju dobijanja ciljanih veličina čestica prema pronalasku.

[0049] U jednom poželjnom izvođenju, ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena u farmaceutskoj kompoziciji ima prečnik sita od 500 μm ili veći. Drugim rečima, D90 vrednost čestica ibuprofena poželjno ne prevazilazi 500 μm. U drugom izvođenju, ne više od 5 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita od 600 μm ili veći. Dok ova ograničenja veličina čestica izgleda da nemaju efekat vredan pažnje na maskiranje ukusa ibuprofena, ipak su poželjna u tome što pomažu u smanjenju, ili minimiziraju, bilo kakvog neprijatnog osećaja hrapavog, zrnastog, peskovitog i/ili stranog tela kada se kompozicija stavi u usta i/ili na jezik.

[0050] Ovaj pozitivan efekat na osećaj u ustima može potencijalno biti dalje unapređen ukoliko su čestice ibuprofena ugrađene u kompoziciju napravljene da imaju suštinski sferoidni oblik. U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličina čestica od 100 μm do 500 μm pokazuju suštinski sferoidni ili sferni oblik ili u klasi veličine čestica od 150 μm do 500 μm, ili u klasi veličine čestica od 150 μm do 450 μm , ili u klasi veličine čestica od 200 μm do 450 μm, ili u klasi veličine čestica od 200 μm do 400 μm.

Kako je ovde korišćeno, izraz 'suštinski sferoidne ' poželjno se odnosi na čestice koje imaju srednju vrednost odnosa širine i visine (AR) veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952. Kako je ovde korišćen, izraz 'suštinski sferne' odnosi se posebno na čestice koje ima srednju vrednost odnosa širine i visine veću od 0.769, ili veću od 0.833, ili veću od 0.909, ili veću od 0.952. Ova razlika između sferoidne i sferne je naravno izabrana pomalo empirijski; u praksi, prelaz između dva je uglavnom blag i bez tako obeleženih granica.

[0051] U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 100 μm do 500 μm imaju suštinski sferoidni ili sferni oblik, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952.

[0052] U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 150 μm do 500 μm imaju suštinski sferoidni ili sferni oblik, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952.

[0053] U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 150 μm do 450 μm imaju suštinski sferoidni ili sferni oblik, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952.

[0054] U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 200 μm do 450 μm imaju suštinski sferoidni ili sferni oblik, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952.

[0055] U jednom izvođenju, neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 200 μm do 400 μm imaju suštinski sferoidni ili sferni oblik, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od oko 0.714, ili veću od oko 0.769, ili veću od oko 0.833, ili veću od oko 0.909, ili veću od oko 0.952.

[0056] U jednom naročito poželjnom izvođenju, srednja vrednost odnosa šrine i dužine čestica ibuprofena je od oko 0.952 do oko 0.714, ili od oko 0.909 do oko 0.741; ovo se odnosi na bilo koju od gore opisanih klasa veličina čestica.

[0057] Odnos širine i dužine (eng. aspect ratio- AR), takođe se nekad odnosi na odnos širine/dužine ili odnos širine/visine, je oblik faktora korišćen u analizi slike koja je definisana npr. kao odnos širine čestice prema maksimalnom Feret-ovom prečniku (Xc mjn/XFe max). Slično, ISO 9276-6 norm definiše odnos širine i dužine (AR) kao odnos između minimalnih i maksimalnih Feret-ovih prečnika (XFe^/X^max). Treba zabeležiti, da vice versa definicija odnosa dužine i širine (tj.1/AR) je takođe uobičajeno korišćena, npr. odnos između najdužeg prečnika i nakraćeg prečnika ortogonalnog na njega, ili kao odnos maksimalnog prema minimalnom Feret-ovom prečniku (XFemax/XFe min). Gore opisane AR-vrednosti veće od oko 0.714, 0.769, 0.833, 0.909, ili 0.952 bi se tako prevele na 1/AR-vrednosti manje od oko 1.4, ili manje od oko 1.3, ili manje od oko 1.2, ili manje od oko 1.1, ili manje od oko 1.05. Sa oba prilaza, sferne čestice bi imale odnos širine i dužine od 1.0.

[0058] Međutim, kako je ovde korišćeno, izraz odnos širine i dužine se odnosi na odnos Xc min/XFe max. Kada se razmatra mnoštvo čestica, specifikacije za parametre oblika, kao što je odnos širine i dužine, mogu se izvesti kao srednja vrednost zasnovana na brojevima, težini ili zapremini. Kada se ovde poziva na srednje AR-vrednosti, ovde ih treba tumačiti kao srednju vrednost zasnovanu na zapremini; na primer izraženu kao Camsizer® parametar b/l3(videti npr. Tabela 2). Iz razloga jednostavnosti, ova srednja vrednost zasnovana na zapremini se smatra da je suštinski ista kao srednja vrednost zasnovana na masi za čestice koje se sastoje od ibuprofena (tj.100 mas.-% ibuprofena; kao što su gore pomenute čestice Ibuprofena DC 100).

[0059] Naravno moguće je da odnos širine i dužine varira kroz različite klase veličina čestica kada se veličina čestica analizira u preciznijim podelama (kao što se takođe može videti u npr. Tabeli 2). U ovom slučaju, odredbe za gore opisane srednje AR-vrednosti se primenjuju na sve klase veličina čestica; drugim rečima, srednja AR-vrednost zasnovana na zapremini svih klasa veličina čestica će poželjno biti veća od oko 0.714, ili veća od oko 0.769, ili veća od oko 0.833, ili veća od oko 0.909, ili veća od oko 0.952.

[0060] Poželjno, odnos širine i dužine je određen automatizovanom analizom slika; na primer, gore opisani Camsizer® XT uređaj za određivanje rasporeda veličine čestica takođe izračunava odnos širine i dužine i beleži kao srednju vrednost b/l3zasnovanu na zapremini za sve klase čestica (kao što je prikazano npr. u tabeli 2). Prema tome, u jednom od poželjnih izvođenja, aspekt odnosa je određen pomoću Camsizer® XT uređaja.

[0061] Naročito su korisne čestice ibuprofena koje imaju raspored veličine čestica kao što je gore opisano (tj. srednju vrenost veličine čestica od oko 200-400 μm i <10 mas.-% sa prečnikom sita <150 μm, i/ili ≤5 mas.-% sa prečnikom sita <100 μm), gde bar relativno velike čestice, kao što su one čija veličina čestica je veća od oko 300 μm ili veća od oko 400 μm, ima suštinski sferni oblik.

[0062] Takve sferoidne ili sferne čestice ibuprofena imaju prednosti (a) prijatnog i glatkog osećaja u ustima sa ili bez samo ograničene zrnastosti koja se može primetiti posle oralnog uzimanja, kao i (b) minimalni odnos površine prema zapremini po čestici što može podržati efekat maskiranja ukusa čestica.

[0063] Sferoidni ili sferni oblik čestica ibuprofena takođe poboljšava protočne osobine kompozicija. Ovo je relevantno za proizvodnju, posebno punjenje kompozicija u prahu u primarne jedinice za pakovanje kao što su kesice. U isto vreme, sferoidni ili sferni oblici pogoljšavaju izvlačenje kompozicija iz ovih jedinica od strane pacijenta za davanje.

[0064] U odnosu na stepen sferičnosti, zabeleženo je da tipično sferoidni ili sferni oblici čestica ibuprofena se nalaze češće sa kvalitetima granulisanog ibuprofena (npr. gore pomenutim ibuprofenom DC 100), dok kirstalne čestice ibuprofena koje su dobijene iz različitih medijuma je poznato da imaju heksagonalni i više ili manje izduženi, igličasti oblik; sa dimenzijama ovih kristala koji variraju do nekog stepena sa npr. medijumom za kristalizaciju. Prema tome, kvalitet granulisanog ibuprofena koji pokazuje odnos dužine i širine manji od oko 1.4 predstavlja poželjno izvođenje pronalaska.

[0065] Kao što je pomenuto, čestice ibuprofena su sadržane u farmaceutskoj kompoziciji zajedno sa hidroflinim polimerom i bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Farmaceutska kompozicija može opciono sadržati od oko 10 mas.-% do oko 50 mas.-% čestice ibuprofena; npr. od oko 15 mas.-% do oko 45 mas.-%, od oko 20 mas.-% do oko 40 mas.-%, od oko 25 mas.-% do oko 35 mas.-%, kao što je 28 mas.-% ili 33 mas.-%.

[0066] Hidrofilni polimer može biti bilo koji prirodni, sintetički ili polusintetički inaktivni polimerni materijal koji je u stanju da bubri, gelira, zgušnjava i/ili poveća viskoznost kada je u kontaktu sa vodenim medijumom kao što je pljuvačka. Hidrofilni polimer nije umrežen. Ukoliko je korišćena smeša polimera, smeša može takođe sadržati jedan ili više sastojaka koji sami nisu u stanju da bubre, geliraju i/ili povećavaju viskoznost, dokle god smeša pokazuje ove osobine.

[0067] Kako je ovde korišćeno, bubrenje sa vodom, ili u vodenoj okolini, tipično označava povećanje zapremine supstance čvrstog tela izazvano prilivom vode praćenim hidratacijom, tj. kvašenjem i apsorpcijom vlage. Obično, hidrofilni polimeri iz trodimenzionalne mreže posle priliva vode i/ili kontakta sa vodom, zarobljavanju vodu u pomenute mreže. Ovo je takođe opisano kao geliranje i dovodi do povećane viskoznosti vode i/ili vodenog medijuma. Veličina porasta viskoziteta uglavnom zavisi od tipa i koncentracije hidrofilnih polimera u vodenom medijumu.

[0068] Kombinovani postupci bubrenja, geliranja i/ili povećanja viskoziteta su odgovorni za poboljšanje teksture, ili konzistencije, kompozicije pri davanju. Pored toga, sredstva sa povećanim viskoziteotm, kao što su pljuvačka zgusnuta hidrofilnim polimerom, mogu pomoći u smanjenju direktnog kontakta čestica ibuprofena sa kvržicama (papilama) za ukus i/ili drugim hemo-receptorima

1

na jeziku i u ustima generalno, i prema tome doprinose efektu maskiranja ukusa dobijenog odabirom određene veličine čestica.

[0069] Primeri hidrofilnih polimera pogodnih za pronalazak uključuju, ali bez ograničenja, vodorastvorne celulozne etre kao što su hipromeloza, hiproloza ili karameloza-natrijum, skrobovi, preželatinizirani skrobovi, kasantan gume, natrijum alginat, guar guma, pektin, želatin, karagenatan i guma arabika. U jednom posebnom izvođenju, hidrofilni polimer je izabran između preželatiniziranog skroba (kao što je Lycatab® PGS), ksantan gume, karameloza natrijuma (kao što je Aqualon® ili Blanose® 7H4XF) ili njihovih kombinacija. U jednom od poželjih izvođenja, hidrofilni polimer je preželatinizirani skrob (kao što je Lycatab® PGS). Dalje je poželjno da su preference u vezi sa oblikom i gore opisanim rasporedom veličine čestica ibuprofena izabrane u kombinaciji sa ugrađenim preželatiniziranim skrobom kao hidrofilnim polimerom.

[0070] Poželjno, kada je korišćena polimerna smeša, upotreba polimera koji su vodorastvorni ili slabo vodorastvori i/ili koji ne bubre, geliraju ili zgušnjavaju se na temperaturi tela kada su u kontaktu sa pljuvačkom treba ograničiti na <15 mas.-%, ili <10 mas.-%, ili <5 mas.-% na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. S obzirom da većina takvih ekscipijenata pokazuje slabu rastvorljivost u vodi - uključujući npr. uobičajene ekscipijente za tabletiranje kao što su celuloza, MCC ili trikalcijum fosfate – to bi povećalo praškasti, zrnasti osećaj u ustima i/ili na jeziku posle davanja orlanih direktnih praškastih formulacija, treba ih koristit samo u umerenim količinama i u meri u kojoj su potrebne. Prema tome, u još jednom poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija je suštinski bez takvog vodonerastvornog polimera koji ne bubri i/ili ne gelira.

[0071] U teoriji, isto važi za zrnasti ili praškasti osećaj u ustima za polimere koji bubre u vodi ili vodenom medijumu ali koji su slabo vodorastvorni ili vodonerastvorni, kao što su umreženi polimeri, od koji su neki korišćeni kao superdezintegranti u formulacijama tableta, npr. umrežena kroskarameloza natrijum. Međutim, s obzirom da kompozicije prema pronalasku su formulisane u obliku praha, superdezintegranti i drugi umreženi polimeri tipično nisu potrebni. Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je suštinski bez umreženih polimera. U izvođenjima koji sadrže umrežene polimere, ovo će se tipično koristiti u tako malim količinama da njihov uticaj na usta se očekuje da je zanemarljiv, kao što je ≤ 5 mas.-% na osnovu mase farmaceutske kompozicije.

[0072] Maseni odnos čestica ibuprofena prema hidrofilnom polimeru u kompozicijama može opciono biti u ospegu od oko 1 : 1 do oko 20 : 1, ili od oko 1 : 1 do oko 10 : 1; npr. oko 2 : 1 , 4 : 1 , 6 : 1 , 8 : 1, 12 : 1, 14 : 1, ili 16 : 1.

[0073] Farmaceutska kompozicija može sadržati od oko 0.5 mas.-% do oko 20 mas.-% hidrofilnog polimera, ili od oko 0.8 mas.-% do oko 10 mas.-%, ili od oko 1 mas.-% do oko 8 mas.-%, npr. oko 5 mas.-% ili oko 6 mas.-%. Ove vrednosti su naročito korisne za preželatinizirani skrob, ksantan gumu i kroskarameloza-natrijum; i naročito za prežalitinizirani natrijum. Količina hidrofilnog polimera može biti prilagođena u zavisnosti od odabira specifičnog polimera, uzimajući u obzir npr. jačinu obrazovanja gela, reagovanje na temperaturu i/ili jone itd. Na primer, jačina obrazovanja gela Blanose® i ksantan gume su uobičajeno izraženije nego Lycatab® PGS; prema tome potrebno je manje Blanose® i/ili ksantan gume da se doda u formulacije u poređenju sa Lycatab® PGS.

[0074] Količina treba da bude izabrana na takav način da obezbeđuje mekanu, glatku, svilenu, nelepljivu, neljigavu i laku za gutanje formulaciju kada je kombinovana sa česticama ibuprofena i drugim ekscipijentima i uneta oralno; tj. porast viskoznosti treba da je umeren i npr. ne vodi do lepljenja kompozicija za površinu jezika.

[0075] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži bar jedan drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U jednom izvođenju, pomenuti ekscipijent je izabran iz grupe vodorastvornih šećera, šećernih alkohola i oligosahraida; ili iz grupe koregenasa ukusa, sredstava za hlađenje, ekscipijenta za stimulaciju lučenja pljuvačke, regulatora kiselosti, lubrikanasa i sredstava za regulaciju protoka. Ekscipijent može služiti za višestruke svrhe u kompoziciji; može npr. obezbediti vodorastvornu osnovu kao i sladak ukus, ili reguliše kiselost dok u isto vreme stimuliše lučenje pljuvačke.

[0076] Opciono, drugi ekscipijent može takođe biti obezbeđen u obliku granula. Opciono, raspored veličine čestica granula ekscipijenta može biti sličan onom čestica ibuprofena. Na primer, šećerni alkohol kao što je sorbitol, ksilitol ili manitol može biti ugrađen u oblik komercijalno dostupnog, granulisanog kvaliteta kao što je Neosorb® P 300 DC (ili Neosorb® XTAB 300 S), Xylisorb® 300 (ili Xylisorb® XTAB) ili SweetPearl® P 300 DC. Ovi kvaliteti imaju rasporede veličine čestica koji su slični onom ovde opisanih čestica ibuprofena.

[0077] U specifičnom izvođenju, šećer ili šećerni alkohol je izabran iz grupe saharoze, maltiola, manitola, sorbitola, ksilitola i njhovih smeša, kao što su smeše koje uključuju npr. a smešu sorbitola sa ksilitolom ili smešu sorbitola, ksilitola i maltitola. Funkcija takvog šećera ili šećernog alkohola je da se rastvori u ustima i pomogne dispergovanje i gutanje kompozcije, i da se obezbedi ukusna, slatka osnova za kompoziciju.

[0078] Pogodni koregensi ukusa uključuju ali nisu ograničeni na limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fosfornu kiselinu, vinsku kiselinu i njihove odgovarajuće soli (npr. natrijumove ili magnezijumove soli); prirodne, polisintetiče i sintetičke koregense ukusa, arome (kao što su aroma pomorandže, limuna, jagode, višnje, čokolade ili aroma mente itd.); zaslađivače na primer monosaharide, disaharide i polihidrične alkohole uključujući polihidroalkohole koju uključuju arabitol, eritritol, izomalt, laktitol, maltitol, manitol, sorbitol ili ksilitol; ili zamene za šećere, uključujući ciklamat, saharin, steviju, saharozu, acesulfam i/ili aspartam. Druga pogodna jedinjenja koregenasa ukusa su sokovi sušeni raspršivanjem i/ili ekstrakti voća i/ili povrća.

[0079] U jednom izvođenju, limunska kiselina i/ili citratna so je korišćena kao regulator kiselosti kao sredstvo za stimulisanje pljuvačke, i dalje obezbeđuje prijatnu ravnotežu između slatkih i gorkih ukusa kao npr. što se takođe nalaze u voću. Lučenje pljuvačke podržava vlaženje kompozicije i rastvaranje bar vodorastvornih šećera, šećernih alkohola ili oligosaharida u ustima, tako da se kompozicija ovlažena pluvačkom može lako progutati.

[0080] U drugom izvođenju, veštački zaslađivač kao što je ciklamat, saharin, stevija, saharoza i/ili aspartam je korišćen sam ili u kombinaciji , da doprinese slatkoći vodorastvornih šećera, šećernih alkohola ili oligosaharida. Opciono, veštački zaslađivač, npr. aspartam, je ugrađen u granulisani oblik.

[0081] U još jednom izvođenju, jedan ili više prirodnih, polisintetičkih i sintetičkih koregenasa ukusa kao što su ukus pomorandže, citrusnog voća, jagode, višnje, čokolade ili mente je dodat u kompoziciju. Uskus može biti korišćen samostalno ili u kombinaciji; npr. kao kombinacija arome višnje i ukusa nane. Pored toga modifikacijom ukusa kompozicije, neki od ukusa kao što je nana, takođe obezbeđuju pogodan efekat hlađenja u ustima. Drugi primeri sredstava za hlađenje uključuju druge ukuse mente ili njene pojedinačne komponente, kao što je mentol, limonen ili kamfor.

[0082] Kompozicije mogu dalje sadržati lubrikans i/ili sredstvo za regulaciju protoka. Stearati, naročito magnezijumi stearat, su primeri pogodnih lubrikanata. Pirogeni silicijum dioksid (kao što je Aerosil®) je primer sredstva za regulisanje protoka, tj. da se poboljšaju protočne osobine kompozicije. Generalno, magnezijum stearat i Aerosil® treba da budu korišćeni u malim količinama, kao što su ne više od oko 1 mas.-%, ili čak ne više od oko 0.5 mas.-%, kako ne bi uticali na osećaj kompozicije u ustima.

[0083] U jednom izvođenju, obezbeđena je primarna jedinica pakovanja koja sadrži pojedinačnu dozu farmaceutske kompozicije, pri čemu je jedinica za pakovanje izabrana između štapnih paketića, kesica, ampula i fiola. Prezentacija i oralna primena u obliku štapnih paketića, kesica, ampula, ili fiola je takođe korisna jer je moguće da relativno velika količina kompozicije se daje kao pojedinačna doza; npr. od oko 0.5 g do oko 4 g, ili od oko 0.75 g do oko 3 g, ili od oko 1 g do oko 2 g, npr.1.2 g, ili 1.4 g ili 1.5 g.

[0084] Opciono, primarna jedinica pakovanja može sadžati oko 50 mg do 800 mg ibuprofena. Ovo pokriva tipičan opseg komercijalnih proizvoda ibuprofena koji su već dugo vreme dokazani kao sigurni i terapeutski efikasni. Manje pojedinačne doze mogu biti korisne za pedijatrijske pacijente u lečenju groznice i bola, dok velike doze su namenjene odraslima.

[0085] U jednom specifičnom izvođenju pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži čestice ibuprofena granulisane raspršivanjem; bar jedan hidrofilni polimer izabran između preželatiniziranog skroba, ksantana, karameloza natrijuma i njihove kombinacije; i

<a)>smešu vodorastvornih šećera, šećernih alkohola i/ili oligosaharida koja sadrži bar dve komponente izabrane između sorbitola, ksilitola, manitola, saharoze i maltitola;

<b)>ekscipijent koji stimuliše lučenje pluvačke izabran između limunskse kiseline, mononatrijum citrata dinatrijum citrata i njihove kombinacije;

<c)>jednog ili više koregenasa ukusa izabranih između ukusa i zamena za šećer; i

<d)>lubrikansa i/ili sredstava za regulisanje protoka.

[0086] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije kao što je gore opisana, koja obuhvata korake:

<(i)>obezbeđivanje neobloženih čestica ibuprofena

<(a)>koje imaju srednju veličinu čestica od oko 200 μm do oko 400 μm; i

<(b)>od kojih ne više od 10 mas.-% ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili

<(c)>od kojih ne više od 5 mas.-% ima prečnik sita manji od 100 μm;

<(ii)>obezbeđivanje hidrofilnog polimera;

<(iii)>obezbeđivanje bar još jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta; i

<(iv)>mešanje svih komponenti obezbeđenih u koracima (i) do (iii) da bi se obrazovala homogena kompozicija u prahu.

[0087] Opciono, korak (i) obuhvata korak granulacije i/ili korak prosejavanja da bi se dobile čestice ibuprofena opisanih veličina čestica. Kako je gore pomenuto, takav korak granulacije ne bi trebao da unosi veće količine (npr. >10 mas.-% ili >5 mas.-% na osnovu mase čestica ibuprofena) ekscipijenata, i naročito ekscipijenata slabe rastvorljivosti u vodi, u čestice ibuprofena, u cilju dozvoljavanja visokog opterećenja lekom i brzog početka dejstva posle uzimanja oralne direktne kompozicije. Granulacija sirovog materijala ibuprofena u čestice ovde opisanih veličina može, na primer, uključiti smrzavanje raspršivanjem rastopljene kompozicije koja sadrži bar 90 mas.-%, ili bar 93 mas.-%, ili bar 95 mas.-%, ili bar 96 mas.-%, ili bar 97 mas.-%, ili bar 98 mas.-%, ili bar 99 mas.-% ili čak 100 mas.- % ibuprofena.

[0088] Dobijanje smeše može biti praćeno konvencinalnim sredstvima za mešanje kao što su mikseri sa rotacionim bubnjem, takođe poznati kao Turbula mešalice. Određeni postupak i opremu treba izabrati da se osigura da a) će biti dobijene homogene kompozicije u prahu u ekonomski racionalnim vremenskim okvirima, b) mešanje ne utiče na veličinu čestica čestica ibuprofena, i c) sve komponente su stabilne u toku koraka mešanja.

[0089] Kao što je pomenuto, kompozicija prema pronalasku može biti korišćena za lečenje bola, inflamaciju i/ili groznicu usled analgetskih, antiinflamtornih i/ili antipiretičkih osobina leka ibuprofena.

1

[0090] Druga potencijalno korišćena izvođena se lako mogu izvesti na osnovu ovde obezbeđenih uputstava i sledećih primera.

PRIMERI

[0091] U primerima koji slede, kvaliteti ekscipijenata koji su ugrađeni u relativno velikim količinama su izabrani da imaju gotovo istu srednju veličinu čestice kao aktivni sastojak (pribl.200-400 μm). Raspored veličine čestica ibuprofena komercijalno dostupnog kvaliteta

[0092] Raspored veličina čestica ibuprofena komercijalno dostupnog kvaliteta je određen pomoću dinamičnih tehnika snimanja Camsizer® XT uređaja (Retsch Technology GmbH, Haan, Germany), snabdevenog sa X-Jet povezanim kartridžom, pomoću standardnog podešavanja za uređaj.

[0093] Prema tome, uzorci su disperovani na vazduhu do gustine od oko 0.3 % (mas/V) pomoću disperzionog pritiska od oko 80 kPa i širine pukotine 4.0 mm. Posle prolaza dva svetla, pulsna LED svetlosna izvora, slike dispergovanih čestica (određenije njihovih senki) su snimljene sa dve digitalne kamere, analizirane na veličinu i oblik i zatim dalje procenjivane u odnosu na različite parametre, uključujući:

<•>veličinu čestica, određenije širinu čestice; tj. najkraću tetivu iz skupa izmerenih tetiva čestica<•>zapreminski udeo p3 čestica u okviru izabranog opsega veličine čestica x1do x2(npr. klase od 200 μm do 250 μm) u procentima (radi jednostavnosti, maseni i zapreminski udeli su smatrani kao suštinski isti za čestice koje se sastoje od ibuprofena)

<•>kumulativni zapreminski udeo Q3 svih čestica manjih od x i u procentima (takozvani "% prolaska";

radi jednostavnosti, maseni i zapreminski udeli su smatrani kao suštinski isti za čestice koje se sastoje od ibuprofena)

<•>D10, D50 i D90, veličinu čestica (u μm osim ako nije drugčije navedeno) koje propušta maseni udeo od 10 %, 50 % i 90 % čestica, respektivno

<•>procenjena aritmetička srednja veličina čestica (srednja vrednost) i njena standardna devijacija (SD) izračunavanja zasnovana na izmerenom rasporedu veličine čestica (PSD)

[0094] Kvalitet ibuprofena koji je analiziran je bio:

<•>Konvencionalni negranulisani prah ibuprofena od tri različita snabdevača,

<(a)>BASF, Ludwigshafen, Germany (Ibuprofen 70);

<(b)>IOL Chemicals and Pharmaceuticals Limited, Ludhiana, Punjab, India;

<(c)>Shasun Pharmaceuticals, Ltd., Chennai, Tamil Nadu, India.

<•>Granulisani ibuprofen (Ibuprofen DC 100, 7 drums) od GLATT GmbH, Binzen, Germany, dobijen preko Pharmatrans- Sanaq AG, Basel, Switzerland.

[0095] Rezultati veličina čestica su ukratko prikazani u Tabeli 1; povezane vrednosti odnosa širine i dužine (srednja vrednost b/l3na osnovu zapremine) su ukratko prikazane u Tabeli 2 (do kumulativnog udela Q3 od 99 %). Rasporedi veličina čestica su prikazani na slici 1 (kumulativni zapreminski udeo Q3 svih čestica manji od datog prečnika grafički prikazanog u odnosu na prečnik ).

[0096] Kao što se može videti sa slike 1 i tabele 1, dva ibuprofena konvencionalnih kvaliteta (IOL, BASF) pokazuju prilično uzak raspored veličine čestica, međutim , proizvodi sadrže više od 85 mas.-% čestica manjih od 150 μm, više od 65 mas.-% čestica manjih od 100 μm i više od 30 mas.-% manjih od 50 μm. Iibuprofen dobijen od Shasun-a sadrži oko 35 mas.-% čestica manjih od 150 μm i veoma širok raspored veličine čestica . Prema tome, ovi kvaliteti ne ispunjavaju potrebne kriterijume veličine čestica prema pronalasku. Prosejavanjem, naravno mogu se dobiti željene veličine čestica iz ovih materijala .

[0097] Suprotno, granulisani ibuprofen ima raspored veličina čestica preme pronalasku. Sadrži samo male količine finog praha ispod 150 μm i 100 μm, respektivno, i u isto vreme ima samo male količine veće od 500 μm (max. 1.6 mas.-%), i ni jednu veću od 600 μm. Za svih 7 izmerenih bubnjeva, procenjena srednja aritmetička vrednost spada u opseg D50-vrednosti ± 3 %.

[0098] Kao što se može videti iz tabele 2, samo čestice granulisanog ibuprofena DC 100 od Glatt imaju pogodan odnos dužine i širine veći od 0.714, ili veći od 0.769, ili veći od 0.833 za čestice koje spadaju u klasu veličina čestica od oko 200-400 μm. Čestice ibuprofena iz Shasun nude slične pogodne AR-vrednosti u klasama veličine čestica od oko 200-400 μm; međutim, Shasun-ov ibuprofen sadrži oko 35 mas.-% čestica <150 μm i pokazuje veoma širok raspored veličine čestica . Prema tome, od testiranih ibuprofena različitog kvaliteta samo čestice granulisanog ibuprofena DC 100 od Glatt pokazuju pogodan odnos širine i dužine i veličine čestica za inventivnu oralanu direktnu formulaciju. Uporedni primer 1: Oralna kompozicija u prahu sa obloženim ibuprofenom

[0099] Čestice ibuprofena granulisane raspršivanjem (ibuprofen DC 100 od Glatt; videti raspored veličine čestica u tabeli 1) su obložene postupkom oblaganja u vrelom rastopu sa smešom tripalmitina (Dynasan® 116) i polisorbata 65 (Tween® 65) u odnosu od 86:14 do nivoa prevlačenja od 30 mas.-% na osnovu krajnje mase obloženih čestica . Obloženi ibuprofen je zatim izmeren i pomešan sa drugim dole navedenim komponentama u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja smeše homogenog praha. Pojedinačna doza smeše je sadržala 400 mg ibuprofena (neobloženog).

[0100] Rezultati uporednog ispitivanja maskiranja ukusa i osećaja u ustima na 15 dobrovoljaca su

1

opisani dole u primeru 4.

Uporedni primer 2: Oralna kompozicija u prahu ibuprofena i bez hidrofilnog polimera

[0101] Dole navedene komponente su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanje homogene smeše u prahu.

[0102] Kada je ispitivana na dobrovoljcima, primećeno je da kompozicija u prahu ima neprijatan 'prškast', zrnast osećaj u usima; prema tome slabo je pogodna za direktnu oralnu primenu bez vode. Uporedni primer 3: Oralna kompozicija sa neobloženim ibuprofenom, efervescentni par i sredstva za stimulusanje lučenja pljuvačke i bez hidrodilnog polimera

[0103] Ova kompozcija je dobijena u cilju procenjivanja da li obrazovanje fine efeverscentne pene na jeziku u kombinaciji sa sredstvom koje stimuliše lučenje pljuvačke monnatrijum citratom obezbeđuje maskiranje ukusa. Za ovu svrhu, dole navedene komponente su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja homogene smeše praha .

1

[0104] Kada su ga probali dobrovoljci, primećeno je da su osećaj u ustima i ukus su bili neuravnoteženi i nisu se smatrali prijatnim.

Uporedni primer 4: Oralna kompozicija sa neobloženim ibuprofenom, preželatiniziranim kukuruznim skrobom i karameloza natrijumom

[0105] Dole navedene komponente su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja homogene smeše praha. Smeše su sadržale ibuprofen sa visokim sadržajem finih čestica (Ibuprofen 70 kako je dobijen kod BASF-a; videti rasrpored veličine čestica u tabeli 1) preželatiniziranim kukuruznim skorbom i karameloza natrijumom kao hidrofilnim polimerima prema pronalasku. Pojedinačna doza smeše je sadržala 400 mg ibuprofena.

[0106] Rezultati uporednog maskiranja ukusa i osećaja u ustima na 15 dobrovoljaca su opisani dole u primeru 4.

Primer 1: Oralne kompozicije praha sa neobloženim ibuprofenom i karameloza natrijumom [0107] Dole navedene kompozicije su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja homogene smeše praha. Karameloza natrijum je korišćen kao hidrofilni polimer. Kesice su napunjene sa približno 1200 mg, a svaka kesica je sadržala pojedinačnu dozu od 400 mg ibuprofena.

1

(nastavak)

[0108] Kada je testirana na dobrovoljcima, kompozicija je pokazala prihvatljiv osećaj u ustima. Neprijatan gorak uskus ibuprofena je bio teško primetan .

Primer 2: Oralne kompozicije u prahu sa neobloženim ibuprofenom i ksantan gumom

[0109] Dole navedene komponente su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja homogene smeše praha. Ksantan guma je korišćena kao hidrofilni polimer . Kesice su napunjene sa približno 1200 mg, svaka kesica je sadržala pojedinačnu dozu od 400 mg ibuprofena.

1

[0110] Kada je testirana na dobrovoljcima, kompozicija je pokazala prihvatljiv osećaj u ustima. Neprijatan gorak ukus ibuprofena je bio teško primetan.

Primer 3: Oralne kompozicije u prahu sa neobloženim ibuprofenom, preželatinizirani skrob i opciono karameloza natrijum

[0111] Dole navedene komponente su izmerene i pomešane u Turbula mešalici (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland) do dobijanja homogene smeše praha. Smeše su sadržale čestice ibuprofena granuilisane raspršivanjem (ibuprofen DC 100 od Glatt; videti raspored veličina čestica u Tabeli 1), preželatinizirani kukuruzni skob i opciono karameloza natrijum kao hidrofilne polimere prema pronalasku. Pojedinačna doza smeše je sadržala 400 mg ibuprofena.

(nastavak)

[0112] Kada su testirane na dobrovoljcima, obe kompozicije su pokazale prijatan osećaj u ustima i dobro maskiranje uskusa (videti dole primer 4 ).

Primer 4: Uporedni test na dobrovoljcima – maskiranje ukusa, osećaj u ustima, celokupi utisak [0113] Uzorci pojedinačnih doza gore opisanih kompozicija A, D i G od kojih svaka sadrži 400 mg ibuprofena, su procenjivane na 15 dobrovoljaca u različitim vremenskim tačkama u odnosu na npr. ukus (maskiranje), teksturu i osećaj u ustima , i lakoću gutanja. Pre svakog testa, svaki prethodono postojeći intraoralni uskus je neutralizovan pijenjem vode . Proizvod nije žvakan .

1

[0114] Pored gorkog ukusa, svi drugi osećaji i/ili drugi organoleptički osećaji (kao što je grebanje, žarenje, pečenje, mirisi itd.) su takođe zabeleženi u upitnicima, dobrovoljci su pitani da procene celokupni organoleptički utisak kompozicija u odnosu na sledeće parametere njihovim obležavanjem na skali od 1 (potpuna saglasnost; vrlo dobro) do 6 (bez saglasnosti; veoma slabo) i opciono objašnjenje njihove ocene ili dalje komentari o kvalitetu odgovarajućeg parametra :

[0115] Rezultati, ili 'ocene', (srednja vrednost ± standardna devijacija) su dole prikazani:

[0116] Rezultati pokazuju da, kao što je očekivano, kompozicija A (koja nije po pronalasku) sa obloženim česticama ibuprofena ima bolje karakteristike u svim kategorijama u odnosu na kompoziciju D (koja nije po pronalasku) sa konvencionalnim neobloženim česticama ibuprofena koje imaju visoki udeo fino sprašenih čestica .

[0117] Iznenađujuće, međutim, pronalazači su pronašli da kompozicija G prema pronalasku koja sadrži neobložene čestice ibuprofena koje imaju raspored veličina čestica za koje je tražena zaštita, sa veoma malim udelom finog praha, pokazala se jednako dobro kao i kompozicija A, i u nekim aspektima kao što je miris, ukus i zaostao ukus čak i bolje. Ovaj efekat maskiranja ukusa je jasno povezan sa rasporedom veličina čestica jer kompozicije G i D imaju isti sastav i razlikuju se iskuljučivo u pogledu njihovog kvaliteta ibuprofena .

2

[0118] Dalje, kompozicija G je pomešana sa pljuvačkom bez davanja praškastog, suvog, ljigavog ili lepljivog osećaja u ustima. Grublje čestice nisu primećene, čineći da se kompozicija lako guta i obezbeđuje celokupan harmonični utisak u pogledu na teksturu .

[0119] Kompozicija G je naročito poželjana od strane pronalazača jer su njene dobre organoleptičke osobine postignute sa relativno malim količinama ekscipienata i zato što ima odličnu stabilnost .

l

2la abe T

Claims (1)

1. Patentni zahtevi

   <1.>Farmaceutska kompozicija za direktno oralno davanje formulisana bez vode kao tečljivi prah, koja sadrži neobložene čestice ibuprofena, hidrofilni, vodorastvorni, polimer za geliranje, koji nije umrežen, i bar jedan drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, u kojoj

   <(a)>srednja vrednost veličine čestica čestica ibuprofena je u opsegu 200 μm do 400 μm; i gde<(b)>ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili

   <(c)>ne više od 5 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm.

   <2.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde su neobložene čestice ibuprofena u bar klasi veličine čestica od 200 μm do 400 μm sfernog ili sferoidnog oblika, poželjno imaju srednju vrednost odnosa širine i dužine veću od 0.714.

   <3.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj ne više od 7 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm, i/ili ne veći od 3 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm.

   <4.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kome ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita od 500 μm ili veći.

   <5.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde su obezbeđene čestice ibuprofena u granulisanom obliku, kao što je oblik čestica granulisanih raspršivanjem.

   <6.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde hidrofilni, vodorastvorni, polimer za geliranje je izabran između preželatiniziranog skroba, ksantana, karameloza natrijuma ili njihovih kombinacija.

   <7.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu bilo kom prethodnom zahtevu, gde maseni odnos čestica ibuprofena prema hidrofilnom, vodorastvorom, polimeru za geliranje je u opsegu od 1 : 1 do 20 : 1, ili od 1 : 1 do 10 : 1.

   <8.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde je bar jedan drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijent izabran između:

   <a)>vodorastvornih šećera, šećernih alkohola i oligosaharida, i

   <b)>koregenasa ukusa, sredstava za hlađenje, ekscipijenata koji stimulišu lučenje pljuvačke, regulatora kiselosti, lubrikanasa i sredstava za regulisanje protoka; i

   gde ekcipijent može biti opciono obezbeđen u obliku granula.

   <9.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, gde je šećer ili šećerni alkohol izabran od saharoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola, i njihovih smeša.

   <10.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodom zahtevu, koja sadrži od 10 mas.-% do 50 mas.-% čestica ibuprofena.

   <11.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, koja je suštinski bez neprijatnog ukusa i/ili drugog neprijatnog organoleptičkog osećaja u toku bar 20 sekundi pošto je smeštena u usta humanog subjekta, poželjno u toku bar 30 sekundi.

   <12.>Primarna upakovana jedinica koja sadrži jednu dozu farmaceutske kompozicije prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde je upakovana jedinica izabrana između štapnih paketića, kesica, ampula, ili fiola; i/ili

   gde primarna upakovana jedinica sadrži 50 mg do 800 mg ibuprofena.

   <13.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde su čestice ibuprofena granulisane raspršivanjem, hidrofilni, vodorastvori, polimer za geliranje je izabran između preželatiniziranog skroba, ksantana, karameloza natrijuma i njihove kombinacije; i gde bar još jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent obuhvata

   <(a)>smešu vodorastvornih šećera, šećernih alkohola i/ili oligosaharida koji sadrže bar dve komponenete izabrane između sorbitola, ksilitola, manitola, saharoze i maltitola;

   <b)>ekscipijent koji stimuliše lučenje pljuvačke izabran između limunske kiseline, mononatrijum citrata, dinatrijum citrata i njihovih kombinacija;

   <c)>jedan ili više koregenasa ukusa izabranih od aroma i zamena za šećer; i

   <d)>lubrikans i/ili sredstvo za regulaciju protoka.

   <14.>Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu za upotrebu u lečenju bola, zapaljenja i/ili groznice.

   <15.>Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevima 1 do 14, koji obuhvata korake:

   <(i)>obezbeđivanja neobloženih čestica ibuprofena koje ima srednju vrednost veličine čestica u opsegu od 200 μm do 400 μm; gde ne više od 10 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 150 μm i/ili ne više od 5 mas.-% čestica ibuprofena ima prečnik sita manji od 100 μm;

   <(ii)>obezbeđivanja hidrofilnog, vodorastvornog, polimera za geliranje koji nije umrežen;

   <(iii)>obezbeđivanje bar još jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta; i

   <(iv)>mešanje svih komponenti obezbeđenih u koracima (i) do (iii) da se obrazuje homogena kompozicija u prahu, gde korak (i) opciono uključuje korak granulacije i/ili korak prosejavanja da bi se dobile čestice ibuprofena.