RS62552B1 - Kombinovane terapije koje obuhvataju primenu 1h-pirazolo[4,3-b]piridina - Google Patents

Kombinovane terapije koje obuhvataju primenu 1h-pirazolo[4,3-b]piridina

Info

Publication number
RS62552B1
RS62552B1 RS20211373A RSP20211373A RS62552B1 RS 62552 B1 RS62552 B1 RS 62552B1 RS 20211373 A RS20211373 A RS 20211373A RS P20211373 A RSP20211373 A RS P20211373A RS 62552 B1 RS62552 B1 RS 62552B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyridin
pyrazolo
amine
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20211373A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Kehler
Karsten Juhl
Mauro Marigo
Paulo Jorge Vieira Vital
Mikkel Jessing
Morten Langgård
Lars Kyhn Rasmussen
Carl Martin Sebastian Clementson
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS62552B1 publication Critical patent/RS62552B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju koja obuhvata primenu prvog jedinjenja odnosno inhibitora PDE1 enzima i drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju neurodegenerativnog poremećaja; za lečenje pacijenta sa neurodegenerativnim i/ili kognitivnim poremećajima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Ciklični nukleotidi drugog mesendžera (cNs), ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i ciklični guanozin monofosfat (cGMP) igraju glavnu ulogu u kaskadi intracelularne transdukcije signala, regulisanjem cN-zavisnih proteinskih kinaza (PKA i PKG), EPAC (proteinska razmena koju aktivira cAMP), fosfoproteinskih fosfataza, i/ili cN-kontrolisanih katjonskih kanala. U neuronima, ovo uključuje aktivaciju cAMP- i CGMP-zavisnih kinaza i posledičnu fosforilaciju proteina uključenih u aktivnu regulaciju sinaptičke transmisije kao i u neuronsku diferencijaciju i preživljavanje. Intracelularne koncentracije cAMP i CGMP se striktno regulišu stopom biosinteze ciklazama i stopom razgradnje fosfodiesterazama (PDE, EC 3.1.4.17). PDE predstavljaju bimetalne hidrolaze koje deaktiviraju cAMP/cGMP katalitičkom hidrolizom 3'-estarske veze, čime se obrazuje neaktivni 5'-monofosfat. Pošto PDE obezbeđuju jedina sredstva razgradnje cikličnih nukleotida cAMP i CGMP u ćelijama, PDE igraju ključnu ulogu u signaliziranu cikličnih nukleotida. Katalitičke aktivnosti PDE obezbeđuju pucanje cNs zbog spektra cN-koncentracija u svim ćelijama, a njihovi različiti regulatorni mehanizmi obezbeđuju integraciju i komunikaciju sa bezbroj signalnih puteva. Određeni PDE su ciljani kako bi se utišali odeljci unutar ćelija gde kontrolišu cN nivo i oblikuju mikrookruženja za različite cN signalozome (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
[0003] Na osnovu specifičnosti supstrata, PDE porodice mogu da se podele u tri grupe: 1) cAMP-specifične PDE, u koje spadaju PDE4, PDE7, i PDE8, 2) cGMP-selektivne enzime PDE5 i PDE9, i 3) PDE dvostrukog supstrata, PDE1, PDE2, PDE3, kao i PDE10 i PDE11.
[0004] Prethodno imenovan kao kalmodulinom stimulisan PDE (CaM-PDE), PDE1 je jedinstven po tome što je Ca<2+>-zavisno regulisani kalmodulin (CaM, a 16 kDa Ca<2+>-vezujući protein) usložen sa četiri Ca<2+>(za pregled, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, i Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Samim tim, PDE1 predstavlja zanimljivu regulatronu vezu između cikličnih nukleotida i intracelularnog Ca<2+>. PDE1 porodicu kodiraju tri gena: PDE1A (mapiran na humanom hromozomu 2q32), PDE1B (položaj na humanom hromozomu, hcl: 12q13) i PDE1C (hcl: 7p14.3). Oni imaju alternativne promotere i stvaraju mnoštvo proteina alternativnim spajanjem koje se razlikuje u svojim regulatornim svojstvima, afinitetima supstrata, specifičnim aktivnostima, konstantama aktivacije za CaM, raspodelom tkiva i molekulskim masama. Identifikovano je više od 10 humanih izoforma. Njihove molekulske mase variraju od 58 do 86 kDa po monomeru. Regulatorni domen N-terminala koji sadrži dva Ca<2+>/CaM vezujuća domena i dva mesta fosforilacije razlikuje njihove odgovarajuće proteine i modulira njihove biohemijske funkcije. PDE1 predstavlja dvostruki supstrat PDE, a PDE1C-podtip ima jednaku aktivnost prema cAMP i CGMP (Km ≈ 1-3 µM), dok je za podtipove PDE1A i PDE1B poželjniji cGMP (Km za cGMP ≈ 1-3 µM i za cAMP ≈ 10-30 µM).
[0005] Mozak je izuzetno obogaćen PDE1 podtipovima i nalaze se naročito u striatumu (PDE1B), hipokampusu (PDE1A) i korteksu (PDE1A) i ova lokalizacija je konzervirana među vrstama (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). U korteksu, PDE1A je prisutan uglavnom duboko u kortikalnim slojevima 5 i 6 (izlaznim slojevima), i koristi se kao marker za specifičnost za duboke kortikalne slojeve. PDE1 inhibitori pojačavaju nivoe cNs drugog mesendžera do pojačane neuronske ekscitabilnosti.
[0006] Zbog toga, PDE1 je terapeutski cilj za regulaciju intracelularnih signalizirajućih puteva, poželjno u nervnom sistemu i PDE1 inhibitori mogu da pojačaju nivoe drugih mesendžera cAMP/cGMP što dovodi do modulacije neuronskih procesa i do eksprimiranja neuronskih gena povezanih sa plastičnošću, neurotrofnih faktora, i neuroprotektivnih molekula. Ova svojstva pojačavanja neuronske plastičnosti zajedno sa modulacijom sinaptičkog prenosa čine PDE1 inhibitore dobrim kandidatima za terapeutske agense u mnogim neurološkim i psihijatrijskim stanjima. Procena PDE1 inhibitora kod životinjskih modela (radi pregleda pogledati npr. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; i Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) ukazuje da potencijal za terapijsku upotrebu PDE1 inhibitora u neurološkim poremećajima, kao npr. Alchajmerova, Parkinsonova i Hantingtonova bolest i kod psihijatrijskih poremećaja kao npr. poremećaj hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS) i kod sindroma nemirnih nogu. Takođe postoje patentne prijave u kojima se tvrdi da su PDE1 inhibitori korisni u bolestima koje mogu da se ublaže pojačavanjem signaliziranja progesterona kao što je ženska seksualna disfunkcija (npr. WO 2008/070095).
[0007] Kombinovana upotreba i farmaceutska kompozicija ovog pronalaska mogu da ponude alternative za terapije koje su trenutno dostupne na tržištu za neurodegenerativne i/ili kognitivne poremećaje, terapije koje nisu efikasne kod svih pacijenata. Zbog toga ostaje potreba za alternativnim postupcima lečenja takvih bolesti.
[0008] WO 2016/055618 otkriva triazolopirazinone kao PDE1 inhibitore korisne u lečenju neurodegenerativnog poremećaja.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0009] PDE1 enzimi su eksprimirani u centralnom nervnom sistemu (CNS), što porodicu gena čini atraktivnim izvorom novih ciljeva za lečenje neurodegenerativnih i kognitivnih poremećaja.
[0010] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovanu upotrebu prvog jedinjenja odnosno PDE1 inhibitora, i kao takvo je korisno u lečenju neurodegenerativnih i/ili kognitivnih poremećaja i drugog jedinjenja koje je korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaj za lečenje pacijenta sa neurodegenerativnim i/ili kognitivnim poremećajima.
[0011] S tim u vezi, ovaj pronalazak se odnosi na
1) jedinjenje formule (I)
u kojoj
L je izabran iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C5fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili
R4 je 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje izabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela;
pri čemu su 1) i 2) za kombinovanu upotrebu u lečenju neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja.
[0012] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata 1) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
[0013] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja pri čemu je pomenuti lek predviđen za upotrebu u kombinaciji sa drugim jedinjenjem odabranim od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela.
[0014] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu 1) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) drugog jedinjenja pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela u proizvodnji leka za lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja.
Detaljan opis pronalaska
PDE1 enzimi:
[0015] Porodica PDE1 izozima obuhvata brojne izoforme splajs varijante PDE1. Ima tri podtipa, PDE1A, PDE1B i PDE1C koji se dalje dele na različite izoforme. U kontekstu ovog pronalaska PDE1 i PDE1 enzimi predstavljaju sinonime i odnose se na PDE1A, PDE1B i PDE1C enzime kao i na njihove izoforme ukoliko nije drugačije naznačeno.
PDE1 inhibitori:
[0016] U kontekstu ovog pronalaska, smatra se da je jedinjenje PDE1 inhibitor ukoliko je količina potrebna da bi se postigao IC50nivo bilo kog od tri PDE1 izoforma 10 mikromolara ili manje, poželjno manje od 9 mikromolara, kao što je 8 mikromolara ili manje, kao što je 7 mikromolara ili manje, kao što je 6 mikromolara ili manje, kao što je 5 mikromolara ili manje, kao što je 4 mikromolara ili manje, kao što je 3 mikromolara ili manje, poželjnije 2 mikromolara ili manje, kao što je 1 mikromolar ili manje, određenije 500 nM ili manje.
[0017] Generalno jedinjenje formule (I) ispoljava selektivnost prema PDE1B izoformu što znači da su pomenuta jedinjenja jača kao PDE1B inhibitori nego kao PDE1A i/ili PDE1C inhibitori. U poželjnim načinima ostvarivanja, pomenuta jedinjenja su najmanje dvostruko jača, petostruko jača ili deetostruko jača kao PDE1B inhibitori nego kao PDE1A i/ili PDE1C inhibitori. U poželjnijim načinima ostvarivanja, pomenuta jedinjenja su najmanje petnaest puta jača ili dvadeset puta jača kao PDE1B inhibitori nego kao PDE1A i/ili PDE1C inhibitori.
[0018] U poželjnim načinima ostvarivanja količina jedinjenja formule (I) potrebna da se dostigne IC50nivo PDE1B je 400nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, 200nM ili manje, 100 nM ili manje, ili čak 80 nM ili manje, kao što je 50 nM ili manje, na primer 25 nM ili manje. Selektivnost prema PDE1B izoformu potencijalno može da spreči neželjene efekte povezane sa inhibicijom PDE1A i/ili PDE1C, kao što su potencijalno neželjeni periferni efekti.
Supstituenti:
[0019] U ovom kontekstu, "opciono supstituisan" znači da označena grupa može ili ne mora biti supstituisana, a kada je supstituisana onda je mono-, di-, ili tri-supstituisana. Smatra se da kada supstituenti nisu označeni za "opciono supstituisanu" grupu, atom vodonika zauzima položaj.
[0020] Kako se koriste u kontekstu ovog pronalaska, pojmovi "halo" i "halogen" se koriste naizmenično i označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
[0021] Dati opseg može naizmenično biti označavan sa "-" (crtica) ili "do", npr. pojam "C1-C3alkil" je ekvivalentan sa "C1do C3alkil".
[0022] Pojmovi "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C5alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil" i "C1-C8alkil" se odnose na linearni (tj. nerazgranati) ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa jednim do osam atoma ugljenika, inkluzivno. Primeri takvih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, n-heksil, n-heptil i n-oktil.
[0023] Pojam "C1-C3fluoroalkil" se odnosi na C1-C3alkil supstituisan jednim ili više fluora.
[0024] Pojmovi, "C1-C4deutereoalkil" i "C1-C3deutereoalkil" se odnose na C1-C4alkil i C1-C3alkil pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika označeno kao deuterijum. Primeri "C1-C3deutereoalkila" uključuju, ali bez ograničenja na, trideuteriometil, 1,1-dideuterioetil, 2,2,2-trideuterioetil i 1,1,2,2,2-pentadeuterioetil.
[0025] Pojam zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0026] Pojam "5-člani heteroaril" se odnosi na 5 člani aromatični monociklični prsten koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpor. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, pirazolil, tetrazolil, imidazolil, oksadiazolil i tiadiazolil i tiofenil.
[0027] Pojam "C1-C3alkoksi" se odnosi na grupu formule -OR', pri čemu R' označava C1-C3alkil kako je prethodno definisan.
[0028] Pojam "C1-C3fluoroalkoksi" se odnosi na grupu formule -OR', pri čemu R' označava C1-C3fluoroalkil kako je prethodno definisan.
[0029] Pojam, "C1-C3deutereoalkoksi" se odnosi na C1-C3alkoksi pri čemu je jedan ili više atoma vodonika označeno kao deuterijum. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na, trideuteriometoksi, 1,1-dideuterioetoksi, 2,2,2-trideuterioetoksi i 1,1,2,2,2-pentadeuterioetoksi.
[0030] Pojmovi "4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl" se odnosi na zasićeni monociklični prsten koji sadrži 1 do 3, 4,ili 5 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na oksazolidin-2-on, azetidin-2-on, imidazolidin-2-on, pirolidin-2-on, imidazolidin-2,4-dion, oksazolidin-2,4-dion ili piperidin-2-on.
Isomerni i tautomerni oblici:
[0031] Gde jedinjenje formule (I) sadrži jedan ili više hiralnih centara pozivanje na takvo jedinjenje će, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvatati enantiomerno ili dijastereomerno čisto jedinjenje kao i mešavine enantiomera ili dijastereomera u bilo kom odnosu. Na primer, jedinjenje iz primera 15 je pripremljeno kao racemat i obuhvata oba (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin kao i mešavine ova dva enantiomera u bilo kom odnosu, uključujući racemsku mešavinu. R-enantiomer jedinjenja iz primera 15 je označen kao "15a" dok je S-enantiomer označen kao "15b".
[0032] Kada je jedinjenje formule (I) označeno sufiksom "enantiomer 1" ili "enantiomer 2" smatra se da bi pomenuti enantiomer mogao biti ili S-enantiomer ili R-enantiomer tj. "enantiomer 1" bi mogao biti ili S-enantiomer ili R-enantiomer, a "enantiomer 2" bi mogao da bude ili S-enantiomer ili R-enantiomer. Kada su za jedinjenje dati i enantiomer 1 i enantiomer 2, sledi da jedan predstavlja S-enantiomer a da drugi predstavlja R-enantiomer. Na primer jedinjenje iz primera 123 je 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1; i jedinjenje iz primera 124 je 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2. Sledi da ako na primer jedinjenje iz primera 123 može biti određeno kao R-enantiomer, onda će jedinjenje iz primera 124 biti S-enantiomer i obrnuto.
[0033] Neka jedinjenja formule (I) su data kao primer u samo jednom enantiomernom obliku, kao na primer jedinjenje iz primera 125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, koje je pripremljeno od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomeraa 2. U takvom slučaju sledi da odgovarajući enantiomer ("enantiomer 1") može biti pripremljen sličnim postupkom od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomeraa 1. Samim tim, odgovarajući enantiomer ("enantiomer 1") je takođe jedinjenje formule (I) koje može pojedinačno da se koristi u ovom pronalasku. R-enantiomer jedinjenja iz primera 125 je označen kao "125a" dok je S-enantiomer označen kao "125b". Isti princip se primenjuje i za druge primere jedinjenja za koje se priprema samo jedan enantiomer.
[0034] Apsolutna stereohemija za jedinjenje može da se odredi kristalografijom X-zraka ili vibracionim cirkularnim dihroizmom.
[0035] Dalje, neka jedinjenja formule (I) mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima i predviđeno je da su obimom ovog pronalaska obuhvaćeni bilo koji tautomerni oblici koje ta jedinjenja mogu da obrazuju.
Deuterisana jedinjenja:
[0036] Jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju deuterisana jedinjenja. Pojam "deuterisano jedinjenje" označava jedinjenje koje obuhvata jedan ili više atoma koji su označeni kao deuterijum.
[0037] Prepoznaje se da su elementi prisutni u prirodnim izotopnimm velikim količinama u većini sintetičkih jedinjenja, i da to dovodi do svojstvenog inkorporisanja deuterijuma. Prirodno velike količine izotopa vodonika kao što je deuterijum iznose oko 0.015%. Stoga, kako se ovde upotrebljava, označavanje atoma kao deuterijum na položaju znači da su velike količine deuterijuma značajno veće od prirodno velikih količina deuterijuma. Bilo koji atom koji nije označen kao određeni izotop se smatra da predstavlja stabilan izotop tog atoma, što će stručnjaku biti očigledno. Bilo koji atom koji nije označen kao deuterijum je prisutan otprilike u svojim prirodno velikim količinama izotopa.
[0038] U nekim načinima ostvarivanja, označavanje položaja kao "D" u jedinjenju ima minimalno inokorporisanje deuterijuma veće od 50% na tom položaju. U nekim načinima ostvarivanja, označavanje položaja kao "D" u jedinjenju ima minimalno inkorporisanje deuterijuma veće od 60%, kao što je veće od 65%, kao što je veće od 70%, kao što je veće od 75%, kao što je veće od 80% na tom položaju. U poželjnom načinu ostvarivanja, označavanje položaja kao "D" u jedinjenju ima minimalno inkorporisanje deuterijuma veće od 85%, kao što je veće od 90% na tom položaju. U poželjnijem načinu ostvarivanja, označavanje položaja kao "D" u jedinjenju ima minimalno inkorporisanje deuterijuma veće od 95%, kao što je veće od 97%, kao što je veće od 99% na tom položaju.
Farmaceutski prihvatljive soli:
[0039] Jedinjenja formule (I) se generalno koriste kao slobodna supstanca ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje formule (I) sadrži slobodnu bazu takve soli mogu biti pripremljene na uobičajeni način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze formule (I) molarnim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Reprezentativni primeri pogodnih organskih i neorganskih kiselina su opisani u nastavku.
[0040] Farmaceutski prihvatljive soli u ovom kontekstu su predviđene da označe netoksične tj. fiziološki prihvatljive soli. Pojam farmaceutski prihvatljive soli obuhvata soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotasta kiselina, sumporna kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, tartarinska kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glutaminska kiselina, piroglutaminska kiselina, salicijalna kiselina, saharin i sulfokiseline, kao što je metansulfokiselina, etansulfokiselina, toluensulfokiselina i benzensulfokiselina. Neke od gorenavedenih kiselina su di- ili tri-kiseline, tj. kiseline koje sadrže dva ili tri kisela vodonika, kao što je fosforna kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina i maleinska kiselina.
[0041] Dodatni primeri korisnih kiselina i baza koji formiraju farmaceutski prihvatljive soli mogu da se nađu npr. kod Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Terapeutski efikasna količina:
[0042] U ovom kontekstu, pojam "terapeutski efikasna količina" jedinjenja označava količinu koja je dovoljna da ublaži, zaustavi, delimično zaustavi, ukloni ili odloži kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata primenu pomenutog jedinjenja. Količina koja je adekvatna da se to postigne je definisana kao "terapeutski efikasna količina". Efikasne količine za svaku svrhu će zavisiti od ozbiljnosti bolesti ili povrede kao i mase i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da određivanje odgovarajuće doze može da se postigne rutinskim eksperimentisanjem, konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem različitih tačaka u matrici, što je sve poznato obučenom lekaru iz oblasti.
[0043] Postupci ovog pronalaska obezbeđuju primenu kombinovanih jedinjenja. U takvim slučajevima, "efikasna količina" označava količinu svakog pojedinačnog jedinjenja koje, kada se pomenuta jedinjenja daju u kombinaciji, je dovoljno da uzrokuje predviđeni farmakološki efekat. Terapeutski efikasna količina jedinjenja kada se daje u kombinaciji sa drugim jedinjenjem u nekim slučajevima može biti niža od terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja kada se daje pojedinačno.
Terapija i lečenje:
[0044] U ovom kontekstu, "terapija" ili "lečenje" je predviđeno da označava vođenje i brigu o pacijentu sa ciljem ublažavanja, zaustavljanja, delimičnog zaustavljanja, uklanjanja ili odlaganja napretka kliničkih manifestacija bolesti. Pacijent koji se leči je poželjno sisar, određenije čovek.
Načini primene:
[0045] Farmaceutske kompozicije mogu biti specifično formulisane za primenu na bilo koji pogodan način kao što je oralno, rektalno, nazalno, bukalno, sublingvalno, transdermalno i parenteralno (npr. subkutano, intramuskularno, i intravenski); pri čemu je oralni način poželjan.
[0046] Smatra se da će taj put zavisiti od opšteg stanja i uzrasta subjekta koji se leči, prirode stanja koje se leči i aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije i ekscipijensi:
[0047] U nastavku, pojam, "ekscipijens" ili "farmaceutski prihvatljivih ekscipijens" se odnosi na farmaceutske ekscipijense uključujući, ali bez ograničenja na, punioce, sredstva protiv prijanjanja, veziva, sredstva za oblaganje, boje, sredstva za dezintegrisanje, arome, sredstva za klizanje, lubrikanse, konzervanse, sorbene, zaslađivače, rastvarače, vehikulume i adjuvanse.
[0048] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata 1) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je jedno jedinjenja otkriveno u odeljku sa eksperimentima; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela; i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pravljenje farmaceutske kompozicije koja obuhvata 1) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima u skladu sa uobičajenim tehnikama kao što su one otkrivene u Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.
[0049] Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu obuhvataju čvrste oralne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, praškovi i granule; i tečne oralne dozne oblike kao što su rastvori, emulzije, suspenzije i sirupi kao i praškovi i granule koje je potrebno rastvoriti ili suspendovati u odgovarajućoj tečnosti.
[0050] Čvrsti oralni dozni oblici mogu biti upakovani kao diskretne jedinice (npr. tablete ili čvrste ili meke kapsule), pri čemu svaka sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka, i poželjno jedan ili više pogodnih ekscipijenasa. Tamo gde je moguće, čvrsti dozni oblici mogu biti pripremljeni sa sredstvima za oblaganje kao što su enterični omotači ili mogu biti formulisani tako da obezbeđuju modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupcima dobro poznatim u tehnici. Tamo gde je to moguće, čvrsti dozni oblik može biti dozni oblik koji se dezintegriše u pljuvački, kao što je na primer orodisperzibilna tableta.
[0051] Primeri ekscipijenasa pogodnih za čvrstu oralnu formulaciju uključuju, ali bez ograničenja na, mikrokristalnu celulozu, kukurzuni skrob, laktozu, manitol, povidon, kroskarmelozu natrijum, saharozu, ciklodekstrin, talkum, želatin, pektin, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu i etre nižih alkila celuloze. Slično tome, čvrsta formulacija može da uključuje ekscipijense za odloženo ili produženo oslobađanje formulacija poznatih u tehnici, kao što je gliceril monostearat ili hipromeloza. Ukoliko se čvrst materijal koristi za oralnu promenu, ta formulacija na primer može biti pripremljena mešanjem aktivnog sastojka sa čvrstim ekscipijensima i naknadno komprimovanjem mešavine na konvencionalnoj mašini za tebletiranje; ili ta formulacija na primer može da se stavi u čvrstu kapsulu npr. u prašak, pelet ili oblik mini tablete. Količina čvrstog ekscipijensa može prilično da varira ali je obično u opsegu od oko 25 mg do oko 1 g po doznoj jedinici..
[0052] Tečni oralni dozni oblici mogu biti prisutni u obliku na primer eliksira, sirupa, ilialnih kapi ili tečnih napunjenih kapsula. Tečni oralni dozni oblici takođe mogu biti prisutni u obliku praškova za rastvor ili suspenziju u vodenoj ili nevodenoj tečnosti. Primeri ekscipijenasa pogodnih za tečnu oralnu formulaciju uključuju, ali bez ograničenja na, etanol, propilen glikol, glicerol, polietilenglikole, poloksamere, sorbitol, poli-sorbat, mono i di-gliceride, ciklodekstrine, kokosovo ulje, palmino ulje, i vodu. Tečni oralni dozni oblici na primer mogu da se pripreme rastvaranjem ili suspenzovanjem aktivnog sastojka u vodenoj ili nevodenij tečnosti, ili inkorporisanjem aktivnog sastojka u emulziju ulje u vodi ili voda u ulju.
[0053] Dalji ekscipijensi mogu da se koriste u čvrstim i tečnim oralnim formulacijama, kao što su sredstva za bojenje, arome i konzervansi itd.
[0054] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju sterilne vodene i nevodene rastvore, disperzije, suspenzije, ili emulzije za injekciju ili infuziju kao i sterilne praškove koje je potrebno rekonstituisati u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injekciju ili infuziju pre upotrebe. Primeri ekscipijenasa pogodnih za parenteralnu formulaciju uključuju, ali bez ograničenja na vodu, kokosovo ulje, palmino ulje i rastvore ciklodekstrina. Vodene formulacije bi trebalo puferisati na odgovarajući način ukoliko je neophodno i dobija se izotonični rastvor sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze.
[0055] Druge vrste farmaceutskih kompozicija uključuju supozirtorije, sredstva za udisanje, kremove, gelove, dermalne flastere, implante i formulacije za bukalnu ili sublingvalnu primenu.
[0056] Neophodno je da ekscipijensi koji se koriste za farmaceutsku formulaciju odgovaraju predviđenom načinu primene i da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Doze:
[0057] U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje formule (I) se daje u količini od oko 0.001 mg/kg telesne mase do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Određenije, dnevne doze mogu biti u opsegu od 0.01 mg/kg telesne mase do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno. Tačne doze će zavisiti od učestalosti i načina davanja, pola, uzrasta, telesne mase, i opšteg stanja pacijenta koji se leči, prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči, bilo kojih istovremenih bolesti koje se leče, željenog efekta lečenja i drugih faktora poznatih stručnjacima.
[0058] Uobičajena doza za odrasle će biti u opsegu od 0.1-1000 mg/dnevno jedinjenja formule (I), kao što je 1-500 mg/dnevno, kao što je 1-100 mg/dnevno ili 1-50 mg/dnevno. Uobičajeno, jedinjenje formule (I) se daje u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0.1 do 500 mg, kao što je 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg.
[0059] Drugo jedinjenje koje se koristi u ovom pronalasku, pri čemu je to jedinjenje koje je odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela može da se dozira na način kako je prethodno opisano za jedinjenje formule (I).
Alternativno, pomenuto drugo jedinjenje može da se daje prema etiketi koja je odobrena od nadležnog regulatornog organa za kliničku upotrebu pomenutog drugog jedinjenja.
LEČENJE POREMEĆAJA
[0060] Kako je prethodno pomenuto, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je inhibitor PDE1 enzima i kao takvi su korisni u lečenju povezanih neurodegenerativnih i kognitivnih poremećaja. Može biti korisno da se kombinuje takav inhibitor PDE1 sa drugim modelom lečenja korisnim u lečenju neurodegenerativnih i/ili kognitivnih poremećaja. Samim tim, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovane terapije pri čemu se jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kombinuju se sa još nekim jedinjenjem korisnim u lečenju takvih poremećaja. Pomenuti neurodegenerativni i/ili kognitivni poremećaj može na primer biti izabran iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest. U određenom načinu ostvarivanja, pomenuti neurodegenerativni i/ili kognitivni poremećaj je Alchajmerova bolest.
[0061] Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje 1) jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 2) jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonist NMDA receptora, inhibitor acetilholinesteraze, BACE inhibitor, antagonist 5-HT6 receptora, antiepileptik, anti-inflamatorni lek ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalno antitelo; za kombinovanu upotrebu u lečenju neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja.
KOMBINACIJE
[0062] Pojmovi "kombinovana", "u kombinaciji sa" i "kombinacija" i njima slični kako se koriste u ovom tekstu su predviđeni da označavaju primenu prvog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli istovremeno ili sekvencijalno, bilo kojim redom, sa drugim jedinjenjem, pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela.
[0063] Ta dva jedinjenja mogu da se daju istovremeno ili sa vremenskim razmakom između primena ta dva jedinjenja. Ta dva jedinjenja mogu da se daju ili kao deo iste farmaceutske formulacije ili kompozicije, ili kao odvojene farmaceutske formulacije ili kompozicije. Ta dva jedinjenja mogu da se daju istog dana ili različitih dana. Mogu da se daju istim putem, kao što je oralna primena, ili deponovanjem, intramuskularnom ili intraperitonealnom injekcijom, ili intravenskom injekcijom; ili različitim putevima pri čemu se jedno jedinjenje na primer daje oralno ili se stavlja putem depoa a drugo jedinjenje se ubrizgava, ili pri čemu se jedno jedinjenje se stavlja putem depoa a drugo se daje oralno ili se ubrizgava. Ta dva jedinjenja mogu da se daju u istim doznim režimima ili intervalima, kao što je jednom ili dva puta dnevno, nedeljno ili mesečno; ili različitim doznim režimima ili intervalima na primer pri čemu se jedno daje jednom dnevno a drugo se daje dva puta dnevno ,nedeljno ili mesečno.
[0064] U nekim slučajevima, pacijent koji se leči već može biti na terapiji drugim jedinjenjem koje je izabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela kada se terapija jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju uvodi. U drugim slučajevima, pacijent već može biti na terapiji jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju kada se terapija drugim jedinjenjem, koje predstavlja jedinjenje izabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonist NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela, uvodi. U drugim slučajevima, lečenje jedinjenjem prema formuli (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju i terapija drugim jedinjenjem pri čemu je to jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonist NMDA receptora, inhibitor acetilholinesteraze, BACE inhibitor, antagonist 5-HT6 receptora, antiepileptik, anti-inflamatorni lek ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalno antitelo se započinje u isto vreme.
JEDINJENJA ZA KOMBINOVANO LEČENJE
[0065] Tau proteini su u izobilju u neuronima. Tau proteini su rastvorljivi i veoma su podložni fosforilovanju i vezuju se za tubulin čime se obezbeđuje regulacija i podešavanje sklopa tubulina, tj. eventualno mikrotubularna struktura i stabilnost. Tau proteini mogu da se vezuju samo za tubulin u najviše defosforilisanom stanju, a fosforilovanje/defosforilovanje deluje kao prekidač koji kontroliše vezivanje tubulina. Fosforilovani Tau čini značajan deo neurofibrilarnih zapleta koji su jedno od znakova Alchajmerove bolesti. Takozvana Tau hipoteza predlaže ciljanje ovih patoloških zapleta, čija je glavna komponenta fosforilovani Tau protein, kao paradigma lečenja za Alchajmerovu bolest. Određenije, imunoterapije, i aktivne i pasivne, predložene su kao način ciljanja Tau neurofibrilarnih zapleta. U aktivnoj imunoterapiji, patogeni antigen injektira se u pacijenta i urođeni imuni sistem izaziva imuni odgovor. Ovo pokreće sazrevanje B-ćelija koje generišu visokoafinitetna antitela protiv datog antigena. U pasivnoj imunoterapiji, pokretanje urođenog imunog sistema zaobilazi se infuzijom specifičnog antitela protiv antigena. Spekuliše se da inherentni klirens sistem zatim uklanja ligand vezan za antitelo. Postoji značajan dokaz za efikasnost i aktivne i pasivne imunoterapije koja cilja fosforilovani Tau protein za lečenje Alchajmerove bolesti (Alzheimer's & Dementia, 7(4, suppl) S480-481; J Neurosci 30, 1655916556, 2010; J Neurosci, 27, 9115-9129, 2007). Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, pacijentu kom je to potrebno.
[0066] U ovom kontekstu, "jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji" može biti antitelo usmereno protiv fosforilovanog Tau proteina. Pomenuto jedinjenje korisno u aktivnoj Tau imunoterapiji može takođe da bude neki fragment aminokiselinske sekvence Tau proteina koja nakon ubrizgavanja u pacijenta izaziva antitelo protiv fosforilovanog Tau proteina kod pomenutog pacijenta. U jednom načinu ostvarivanja, "jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji" može biti antitelo usmereno protiv hiperfosforilovanog Tau. Antitelo protiv hiperfosforilovanog Tau može biti odabrano iz grupe koju čine antitelo prema epitopu pSer413 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema epitopu pS409 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema epitopu pS404 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema epitopu pS396 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema konformacionom epitopu pS396/pS404 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema epitopu pS422 hiperfosforilovanog Tau proteina, antitelo prema epitopu pT212/pS214 hiperfosforilovanog Tau proteina i antitelo prema epitopu pT231/pS235 hiperfosforilovanog Tau proteina. Jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji može, na primer, takođe, da se odabere od jedinjenja za koje se traži zaštita u WO 2017/009308, US 8,012,936 ili WO 2010/144711.
[0067] Druga paradigma lečenja neurodegenerativnih poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti je ciljanje Aβ peptida. Sugerisano je da se ovo može postići ili pasivnom ili aktivnom imunoterapijom koja cilja Aβ peptide [J Neurosci, 34, 11621-11630, 2014; J Neurosci 33, 4923-4934, 2013]. Anti-Aβ antitela (koja se ili ubrizgavaju direktno u pacijenta ili generišu u pacijentu kao rezultat aktivne imunoterapije) čiste Aβ depozite u mozgu. Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, pacijentu kom je to potrebno.
[0068] U ovom kontekstu, "jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji" može biti anti-Aβ peptidno antitelo, kao što su gantenerumab, solanezumab, aducanumab ili krenezumab. Osim toga, CAD106 i PF-04360365, kao što je poznato stručnjaku u tehnici, predstavljaju anti-Aβ peptidna antitela pogodna da se koriste u kombinaciji ovog pronalaska. Prema tome, jedinjenje korisno u pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji kod pacijenta kom je to potrebno, može, na primer, da se odabere iz grupe koju čine gantenerumab, solanezumab, aducanumab, krenezumab, CAD106 i PF-04360365, određenije da se odabere iz grupe koju čine gantenerumab, solanezumab, aducanumab i krenezumab. Jedinjenje korisno u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji može, na primer, takođe, da se odabere od jedinjenja za koje se traži zaštita u WO 03/015812. Pomenuto jedinjenje korisno u aktivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji može biti neki fragment aminokiselinske sekvence Aβ peptida koja nakon ubrizgavanja u pacijenta izaziva anti-Aβ peptidna antitela kod pomenutog pacijenta.
[0069] Memantin koji je antagonist NMDA (N-Metil-D-Aspartat) receptora i donepezil, rivastigmin i galantamin koji su inhibitori acetilholinesteraze su odobreni lekovi za lečenje Alchajmerove bolesti. Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjena Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) antagonista NMDA receptora, pacijentu kom je to potrebno.
[0070] U ovom kontekstu, "antagonist NMDA receptora" može, na primer, da bude memantin, a "inhibitor acetilholinesteraze" može, na primer, da se izabere od donepezila, rivastigmina i galantamina.
[0071] Inhibitori Beta-sekretaze (BACE), takođe poznata kao enzim za cepanje beta-mesta amiloidnog prekursorskog proteina, takođe su predloženi za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti. Smatra se da su β-amiloidni depoziti i neurofibrilarni zapleti glavne patološke karakteristike povezane sa Alchajmerovom bolešću. β-amiloidni depoziti su pretežno agregat Aβ peptida, koji je, zauzvrat, proizvod proteolize amiloidnog prekursorskog proteina (APP) kao deo β-amiloidogenog puta, gde Aβ peptid nastaje cepanjem APP na C-krajevima pomoću jedne ili više γ-sekretaza i na N-kraju pomoću enzima βsekretaze (BACE1) koji je poznat i kao aspartilproteaza 2. BACE1 aktivnost je direktno povezana sa stvaranjem Aβ peptida iz APP. Studije pokazuju da inhibicija BACE1 ometa proizvodnju Aβ peptida. Dalje, BACE1 ko-lokalizuje sa svojim supstratom APP u Goldžijevim i endocitnim odeljcima (Willem M, et al. Semin.Cell Dev. Biol, 2009, 20, 175-182). Nokaut studije na miševima pokazale su odsustvo obrazovanja amiloidnog peptida dok su životinje bile zdrave i plodne (Ohno M, et al. Neurobiol. Dis., 2007, 26, 134-145). Genetska ablacija BACE1 kod miševa koji prekomerno eksprimiraju APP pokazala je odsustvo obrazovanja plaka, i preokret kognitivnih deficita (Ohno M, et al. Neuron; 2004, 41, 27-33). BACE1 nivoi su povišeni u mozgovima sporadičnih pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (Hampel and Shen, Scand. J. Clin. Lab. Invest.2009, 69, 812). Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) BACE inhibitora, pacijentu kom je to potrebno.
[0072] U ovom kontekstu, "BACE inhitor" može, na primer, da bude odabran iz grupe koju čine MK-8931, AZD3293, AZD3839, LY2886721 ili jedinjenje za koje se traži zaštita u WO 2015/124576, WO 2016/075062, WO 2016/075063, WO 2016/075064 ili WO 2017/025559. Pomenuti BACE inhibitor je poželjno BACE1 inhibitor.
[0073] Serotoninski 5-HT6 receptor predložen je kao obećavajuća meta leka za poboljšanje kognicije kod Alchajmerove bolesti. Pokazalo se da selektivni antagonisti 5-HT6 receptora menjaju funkciju glutamatergičkih i holinergičkih neurona. Sistemi holinergičkih i glutamatergičkih neurona imaju značajne uloge u kognitivnoj funkciji. Poznato je da su putevi holinergičkih neurona značajni za formiranje memorije i integrisanje. Centralno delujući antiholinergički agensi narušavaju kognitivnu funkciju u ispitivanjima na životinjama i kliničkim studijama, a gubitak holinergičkih neurona je jedan od znakova Alchajmerove bolesti. Obrnuto, pokazalo se da stimulacija holinergičke funkcije poboljšava kognitivne performanse. Takođe je poznato da je glutamatergički sistem u prefrontalnom korteksu uključen u kognitivnu funkciju. Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; ; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) antagonista 5-HT6 receptora, pacijentu kom je to potrebno.
[0074] U ovom kontekstu, "antagonist 5-HT6 receptora" može, na primer, da se izabere od idalopirdina (Lu AE58054) i intepirdina (RVT-101).
[0075] Napadi ili epileptiformna aktivnost takođe su povezani sa Alchajmerovom bolešću, uključujući rane faze Alchajmerove bolesti, a lečenje pomenute epileptične aktivnosti, koje nastoji da normalizuje hiperaktivnost hipokampusa, može da čini deo paradigme lečenja Alchajmerove bolesti [JAMA Neurol, 70, 1158-1166, 2013; J Neurosci Res, 93, 454, 465, 2015; Neuron, 74, 647-474, 2012; Neuropsychpharm, 35, 1016-1025, 2010; CNS Neurosci Ther, 19, 871-881, 2013]. Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti sa epileptičkom aktivnošću; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) antiepileptika, pacijentu kom je to potrebno.
[0076] U ovom kontekstu, "antiepileptik" može, na primer, da bude antagonist NMDA receptora ili neki modulator jonskog kanala, kao što je topiramat, levetiracetam i lamotrigin.
[0077] Novi dokazi ukazuju na to da zapaljenje ima uzročnu ulogu u patogenezi Alchajmerove bolesti i da neurozapaljenje nije pasivni sistem aktiviran nastajanjem (3-amiloidnih depozita i neurofibrilarnih zapleta, već doprinosi i samoj patogenezi [Lancet Neurol, 14, 388-405, 2015; J Alz Dis, 44, 385-396, 2015; Neurol, 84, 2161-2168, 2015]. Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) antiinflamatornog leka, pacijentu kom je to potrebno.
[0078] U ovom kontekstu, "anti-inflamatorni lek" može, na primer, da bude NSAID (nesteroidni antiinflamatorni lek), TNFα inhibitor kao što je etanercept ili inhibitor p38 MAP kinaza kao što je VX-745 (5-(2,6-Dihlorofenil)-2-((2,4-difluorofenil)tio)-6H-pirimido[1,6-b]piridazin-6-on).
[0079] N3-pGlu Abeta je N-terminalni skraćeni Aβ koji počinje sa piroglutamatom. Iako je N3-pGlu peptid sporedna komponenta nataloženog Abeta u mozgu, N3-pGlu Abeta peptid ima agresivna svojstva agregacije i nagomilava se rano u kaskadi deponovanja. "Anti-N3-pGlu Abeta monoklonalno antitelo" može, na primer, da bude jedinjenje za koje se traži zaštita u WO 2012/021469 ili WO 2012/136552.
[0080] Neki način ostvarivanja ovog pronalaska je, prema tome, usmeren na lečenje neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja, npr. Alchajmerove bolesti; pri čemu taj postupak obuhvata davanje 1) jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i 2) anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela, pacijentu kom je to potrebno.
[0081] U ovom kontekstu, "anti-N3-pGlu Abeta monoklonalno antitelo" može da se izabere iz grupe koja obuhvata antitelo B12L i R17L kao što su opisani u WO 2016/043997, antitelo za koje se traži zaštita u US 8679498B2 i antitelo za koje se traži zaštita u US 8961972B2.
Načini ostvarivanja pronalaska
[0082] U nastavku, otkriveni su načini ostvarivanja ovog pronalaska. Prvi način ostvarivanja je označen sa E1, drugi način ostvarivanja je označen sa E2 i tako dalje.
E1.1) Prvo jedinjenje formule (I)
u kojoj
L je izabran iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C3fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil , C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C8deutereoalkil; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili
R4 je 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i
2) drugo jedinjenje pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela; za kombinovanu upotrebu u lečenju neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja.
E2. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu
L je izabran iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C3fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C8deutereoalkil; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili
R4 je 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil;
E3. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, pri čemu L predstavlja NH.
E4. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, pri čemu L je CH2.
E5. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, pri čemu L je S.
E6. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, pri čemu L je O.
E7. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu
L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi.
E8. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-7, pri čemu je R2 izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, pri čemu su svi oni nesupstituisani.
E9. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 8, pri čemu je R2 izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C4alkil, ciklopropil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil.
E10. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, pri čemu R3 predstavlja metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više metila.
E11. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 10, pri čemu R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednim metilom.
E12. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 10, pri čemu R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, pri čemu su svi oni nesupstituisani.
E13. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, pri čemu R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više metila.
E14. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 13, pri čemu R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednim metilom.
E15. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 13, pri čemu R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu su svi oni nesupstituisani.
E16. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, pri čemu R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
E17. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, pri čemu R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
E18. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-17, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je supstituisan jednim metilom.
E19. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-17, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan.
E20. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-19, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril izabran iz grupe koju čine tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, pirazolil, tetrazolil, imidazolil, oksadiazolil i tiadiazolil i tiofenil.
E21. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, pri čemu R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svaki od njih jednom opciono može biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi.
E22. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, pri čemu R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkil i C1-C3fluoroalkil.
E23. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 22, pri čemu R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili dva metila.
E24. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 22-23, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril izabran iz grupe koju čine tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, pirazolil, tetrazolil, imidazolil, oksadiazolil i tiadiazolil i tiofenil.
E25. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, pri čemu R4 je 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl pri čemu svaki od njih jednom opciono može biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil.
E26. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-3 i 8-25 pri čemu pomenuto prvo jedinjenje predstavlja jedinjenje formule (Ib)
u kojoj
R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi; R3 je metil supstituisan fenil, piridonil ili piridinil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkil i C1-C3fluoroalkil; ili
R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkil i C1-C3fluoroalkil;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili
R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkil i C1-C3fluoroalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
E27. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu je to pomenuto prvo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilt iazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-m etil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il) metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat;
59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(I-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
68: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
69: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
70: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin;
75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
97: 5-(2-isopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazo10[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
120: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpro pil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
121: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
122: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
123: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
124: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
126: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
127: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
128: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
129: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
130: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
131: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
132: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
133: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
134: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
135: 3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
136: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
137: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
138: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
139: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
140: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
141: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on;
151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on;
154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on;
156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on;
157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin;
158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin;
159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-l-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin;
160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
E28. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski);
15a: (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15b: (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izo propil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat;
59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropij-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
68a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
68b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
69: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 70: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
97: 5-(2-isopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
121: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
122: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
123: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
124: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
125a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
125b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
126a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
126b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
127a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
127b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
128a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
128b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
129a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
129b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
130a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
130b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
131a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
131b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
132a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
132b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
133a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
133b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
134a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
134b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
138: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
139: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
144b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on;
151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on;
154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il] pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on;
156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on;
157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin;
158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin;
159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-l-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin;
160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
E29. Jedinjenja prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)- 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
E30. Jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29, pri čemu pomenuto prvo jedinjenje ima PDE1A, PDE1B ili PDE1C IC50vrednost, određenu kako je opisano u odeljku "ispitivanje inhibicije PDE1", 10 mikromolara ili manje, kao što je 5 mikromolara ili manje, kao što je 4 mikromolara ili manje, kao što je 3 mikromolara ili manje, kao što je 2 mikromola ili manje, kao što je 1 mikromolar ili manje, kao što je 500 nM ili manje, kao što je 400 nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, kao što je 200 nM ili manje, kao što je 100 nM ili manje.
E31. Prvo jedinjenje kako je opisano u jednom od načina ostvarivanja 1-29 zajedno sa drugim jedinjenjem odabranim od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela za upotrebu u terapiji.
E32. Prvo jedinjenje kako je opisano u jednom od načina ostvarivanja 1-29 zajedno sa drugim jedinjenjem pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela za upotrebu kao lek.
E33. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu
1) prvog jedinjenja kako je opisano u jednom od načina ostvarivanja 1-29, i
2) drugog jedinjenja pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa.
E34. Prvo jedinjenje kako je opisano u jednom od načina ostvarivanja 1-29 i drugo jedinjenje pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti ili Hantingtonove bolesti..
E37. Upotreba prvog jedinjenja kako je opisano u bilo kom od načina ostvarivanja 1-29 i drugog jedinjenja pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti ili Hantingtonove bolesti.
E38. Upotreba prvog jedinjenja kao što je opisano u bilo kom od načina ostvarivanja 1-29 za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti ili Hantingtonove bolesti, pri čemu je pomenuti lek namenjen za upotrebu zajedno sa drugim jedinjenjem pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela.
E39. Komplet koji obuhvata
1) prvo jedinjenje kako je opisano u jednom od načina ostvarivanja 1-29, i
2) drugo jedinjenje pri čemu je to jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Tau imunoterapiji, jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela.
[0083] Upotreba bilo kog i svih primera, ili jezika primera (uključujući "na primer", "primera radi", "npr.", i "kao takav") u ovoj specifikaciji je predviđena samo da bolje rasvetli ovaj pronalazak, i ne predstavlja ograničenje obima ovog pronalaska osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
JEDINJENJA FORMULE (I)
[0084]
Tabela 1: Jedinjenja formule (I)
[0085] U tabeli 1 je navedena IC50vrednost za inhibiciju PDE1 jedinjenjima formule (I). IC50vrednost se odnosi na koncentraciju (nM) jedinjenja potrebnog da bi se postiglo 50% inhibicije PDE1 enzima pri konkretnoj koncentraciji supstrata. PDE1 ispitivanja su opisana u odeljku sa eksperimentima.
ODELJAK SA EKSPERIMENTIMA
Priprema jedinjenja formule (I) – opšti postupci
[0086]
[0087] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena postupcima opisanim u nastavku, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u nauci organske hemije, ili modifikacijama koje su poznate običnim stručnjacima. Polazni materijali koji se ovde koriste su komercijalno dostupni i mogu biti pripremljeni rutinskim postupcima poznatim u tehnici, kao što su postupci opisani u standardnim referentnim knjigama kao što je "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII" (izdavač Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Poželjni postupci uključuju, ali bez ograničenja na, one opisane u nastavku.
[0088] Šeme predstavljaju postupke koji su korisni u sintetisanju jedinjenja ovog pronalaska. Nije predviđeno da na bilo koji način suze obim ovog pronalaska.
Postupak 1:
[0089]
u kojoj je R1 kako je opisan za formulu I, a R predstavlja vodonik ili R je R2 kako je opisan za formulu I.
[0090] Jedinjenja opšte formule IV (šema 1) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule II i III.
Postupak 2:
[0091]
u kojoj je R1 kako je opisan za formulu I, a R je R2 kako je opisan za formulu I ili zaštitna grupu kao što je para-metoksi benzil.
[0092] Jedinjenja opšte formule IV (šema 2) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule II, III i V kako je opisano u literaturi (npr. Međunarodna patentna prijava WO2013142307)
Postupak 3:
[0093]
Šema 3
u kojoj je R1 kako je opisan za formulu I, R je R2 kako je opisan za formulu I ili R predstavlja zaštitnu grupu kao što je para-metoksi benzil, a Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0094] Jedinjenja opšte formule VIII (šema 3) mogu biti pripremljena nitracijom jedinjenja opšte formule IV nakon čega sledi redukcija. Jedinjenja opšte formule XI mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opšte formule VIII sa metil 3-hloro-3-oksopropanoatom nakon čega sledi zatvaranje prstena u prisustvu baze kao što je natrijumetoksid ili natrijum-metoksid. Hidroliza i dekarboksilacija jedinjenja opšte formule XI nakon čega sledi tretiranje fosforiltrihloridom ili fosforiltribromidom obezbeđuje jedinjenja opšte formule XIII.
Postupak 4:
[0095]
u kojoj su R1 i R2 kako su opisani za formulu I, R predstavlja zaštitnu grupu kao što je para-metoksi benzil, Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom, a Z predstavlja odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod ili grupu metansulfonata ili Z predstavlja hidroksi grupu.
[0096] Jedinjenja opšte formule XIV (šema 4) mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule XIII u kojoj R predstavlja zaštitnu grupu. Ukoliko je zaštitna grupa para-metoksi benzil, uklanjanje grupe može biti izvedeno tretiranjem kiselinom kao što je trifluorositćetna kiselina. Jedinjenja opšte formule XIII mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja opšte formule XIV jedinjenjem opšte formule XV u prisustvu baze kao što je cezijumkarbonat ili pomoću uslova Mitsunobu reakcije kada Z predstavlja hidroksi grupu.
Postupak 5:
[0097]
u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kako su opisani za formulu I, L je NH, O ili S i R predstavljaju hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuje 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanska grupa. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0098] Jedinjenja opšte formule XVII (šema 5) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII jedinjenjem opšte formule XVI u prisustvu baze kao što je ali bez ograničenja na cezijumfluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule I mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XVII i XVIII u prisustvu katalizatora paladijuma kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili drugih uslova Suzuki-Miyaura reakcije kuplovanja poznate hemičarima iz oblasti organske sinteze.
Postupak 6:
[0099]
Šema 6
u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kako su opisani za formulu I, R predstavlja hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuje 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolansku grupu, a Pg predstavlja zaštitnu grupu kao što je para-metoksi benzil. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0100] Jedinjenja opšte formule XX (šema 6) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII jedinjenjem opšte formule XIX u prisustvu baze kao što je ali bez ograničenja na cezijumfluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule XXI mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XX i XVIII u prisustvu katalizatora paladijuma kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili u drugim uslovima Suzuki-Miyaura reakcije poznate hemičarima iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja opšte formule XXII mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštite jedinjenja opšte formule XXI. Ukoliko je zaštitna grupa parametoksi benzil, uklanjanje grupe može biti izvedeno tretiranjem kiselinom kao što je trifluorositćetna kiselina. Jedinjenja opšte formule i mogu biti pripremljena reduktivnom aminacijom jedinjenja opšte formule XXII sa odgovarajućim aldehidom ili ketonom.
Postupak 7:
[0101]
Šema 7
u kojoj su R1, R2, i R3 kako su opisani za formulu I, L je NH, O ili S, R predstavlja hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuje 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolansku grupu. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0102] Jedinjenja opšte formule XXIV (šema 7) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XIII i XXIII u prisustvu katalizatora paladijuma kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili u drugim uslovima Suzuki-Miyaura reakcije poznate hemičarima iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja opšte formule XXV mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XXIV jedinjenjem opšte formule XVI u prisustvu baze kao što je ali bez ograničenja na cezijumfluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule I mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XXV sa natrijumetoksidom.
Postupak 8:
[0103]
u kojoj su R1, R2, R3, R4 i L kako su opisani za formulu I, a M predstavlja ZnCl ili SnR3, pri čemu R predstavlja alkil grupe kao što je butil ili metil. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0104] Jedinjenja opšte formule I (šema 8) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XVII i XXVI u prisustvu katalizatora paladijuma kao što je Pd(PPh3)4ili u drugim uslovima Stille ili Negishi reakcije kuplovanja poznate hemičarima iz oblasti organske sinteze.
Postupak 9:
[0105]
u su kojoj R1, R2, R3, i L kako su opisani za formulu I, a M predstavlja ZnCI ili Sn(R)3, pri čemu R predstavlja alkil grupe kao što je butil ili metil. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom. R4 je kako je opisan za formulu I, pri čemu tačku pričvršćivanja R4 predstavlja azot.
[0106] Jedinjenja opšte formule I (šema 9) mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XVII i XXVII u prisustvu bakarnog katalizatora kao što je CuI u kombinaciji sa ligandom ili katalizatorom paladijuma kao što je Pd2(dba)3u kombinaciji sa Xantphos i bazom kao što je Cs2CO3pomoću uslova reakcije poznatih hemičarima iz oblasti organske sinteze.
Postupak 10:
[0107]
u kojoj su R1, R2 i R4 kako su opisani za formulu I, L je CH2, a
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. R5 je fenil, piridonil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R5 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom. X predstavlja halogen kao što je jod ili brom.
[0108] Jedinjenja opšte formule XXVIII (šema 10) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII reagensom kao što je i-PrMgCl-LiCl nakon čega sledi tretiranje N,N-dimetil formamidom. Jedinjenja opšte formule XXIX mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XXVIII reagensom kao što je 1-diazo-1-dimetoksifosforil-propan-2-on i baze kao što je Cs2CO3. Jedinjenja opšte formule XXXI mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule XXIX i XXX u prisustvu katalizatora paladijuma kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, baze kao što je trietilamin i bakarni katalizator kao što je CuI pomoću uslova reakcije poznatih hemičarima iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja opšte formule I mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XXXI paladijumom na ugljeniku u atmosferi vodonika.
Postupak 11:
[0109]
u kojoj su R1, R2 i R4 kako su opisani za formulu I,
L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. R5 je fenil, piridonil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R5 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom.
[0110] Jedinjenja opšte formule XVII (šema 11) mogu biti pripremljena reduktivnom aminacijom jedinjenja opšte formule XXVIII jedinjenjem opšte formule XXXII.
Postupak 12:
[0111]
u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kako su opisani za formulu I, a L je sumpor. Y predstavlja halogen kao što je hlor ili brom. Pg predstavlja zaštitnu grupu kao što je 6-metilheptil propano-3-at. Lg predstavlja odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, 4-metilbenzensulfonat ili metansulfonat.
[0112] Jedinjenja opšte formule XXXIII (šema 12) mogu biti pripremljena tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII reagensom kao što je 6-metilheptil 3-merkaptopropanoat u prisustvu baze kao što je diizopropil etilamin. Jedinjenja opšte formule XXXIV mogu biti pripremljena istim postupcima kako je opisano u postupcima 5, 8 i 9. Jedinjenja opšte formule I mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštite jedinjenja opšte formule XXXIV upotrebom baze kao što je kalijum tert-butoksid nakon čega sledi alkilacija jedinjenjem opšte formule XXXVI.
Postupak 13:
[0113]
u kojoj su R1, R2, R3 i R4 kako su opisani za formulu I, a L je NH. Pg predstavlja zaštitnu grupu kao što je p-metoksibenzil, a Lg predstavlja odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, 4-metilbenzensulfonat ili metansulfonat.
[0114] Jedinjenja opšte formule XXXVII (šema 13) mogu biti pripremljena deprotonacijom jedinjenja opšte formule XXI bazom kao što je natrijumhidrid nakon čega sledi alkilacija jedinjenjem opšte formule XXXVI. Jedinjenja opšte formule I mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštitne grupe (Pg) pomoću uslova reakcije poznate hemičarima iz oblasti organske sinteze, npr. tretiranjem trifluorositćetnom kiselinom kada Pg predstavlja p-metoksibenzil.
LC-MS postupci
[0115]
Postupak A: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorositćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 90:10 do 0:100 za 4.0 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak B: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijak (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 95:5 do 0:100 za 4.0 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak C: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorositćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 99:1 do 0:100 za 4.0 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak D: korišćen je Waters Acquity UPLC-MS. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorositćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril /voda/trifluorositćetna kiselina (94.965:5:0.035); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 90:10 do 0:100 za 1.0 minuta i uz brzinu protoka od 1.2 mL/min.
Postupak E: korišćen je Waters Acquity UPLC-MS. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/voda/mravlja kiselina (94.9:5:0.1); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 90:10 do 0:100 za 1.0 minuta i uz brzinu protoka od 1.2 mL/min.
Postupak F: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijak (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 85:15 do 0:100 za 3.4 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak G: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Agilent TC-C185 µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorositćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 99:1 do 0:100 za 4.0 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak H: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijak (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 70:30 do 0:100 za 3.4 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak I: korišćen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorositćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 75:25 do 0:100 za 3.4 minuta i uz brzinu protoka od 0.8 mL/min.
Postupak J: korišćen je Waters Autopurification. Kolona: XSelect CSH C183.5 mikron, 4.6x50 mm;
Temperatura kolone: 25 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 97:3 do 10:90 za 2.5 minuta i uz brzinu protoka od 2.5 mL/min.
Postupak K: korišćen je Waters Autopurification. Kolona: XSelect CSH C183.5 mikron, 4.6x50 mm; Temperatura kolone: 25 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorositćetna kiselina (99.9:0.1); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa A:B = 97:3 do 10:90 za 2.5 minuta, zatim sa A:B = 10:90 tokom 1 minuta. Brzina protoka je 2.5 mL/min.
INTERMEDIJERI:
Priprema etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0116]
[0117] Rastvor etil 2,4-dioksopentanoata (20 g, 126 mmol, 18 mL) i hidrazin hidrata (6.96 g, 139 mmol, 6.76 mL) u etanolu (400 mL) je umešavan na 0°C 1 sat. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (19 g, 123 mmol, 97% prinosa).
Priprema etil 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0118]
[0119] Rastvoru etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (19.5 g, 126 mmol) u DMF (200 mL) je dodat Me2SO4(23.8 g, 189 mmol, 17.9 mL). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 18 sati. Nakon hlađenja do 0°C, mešavina je razblažena ledom, zatim je dodat vodeni amonijak (25%) kako bi se pH podesila na 8. Zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom (300 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni, i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 5:1 da bi se dobio etil 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat (15 g, 89 mmol, 71% prinosa).
Priprema etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoata
[0120]
[0121] Mešavina etil 2,4-dioksopentanoata (27 g, 171 mmol, 24 mL) i metoksilamina (15 g, 179 mmol, 13.6 mL) u etanolu (150 mL) je umešavana na 25°C tokom 18 sati u atmosferi azota. Mešavina je koncentrovana. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu sa petroleum etar:etil acetatom = 10:1 da bi se dobio etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoat (19.9 g, 103 mmol, 60% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz): δ 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
Priprema etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat
[0122]
[0123] Rastvoru etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoata (14.6 g, 78.0 mmol) u etanolu (200 mL) je dodat izopropilhidrazin hidrohlorid (17.25 g, 156 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 18 sati. Mešavina je koncentrovana. Zasićeni vodeni NaHCO3je dodat u ostatak kako bi se pH podesila na 7. Zatim je mešavina ekstrahovana dihlorometanom (100 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu sa petroleum etar:etil acetatom = 10:1 da bi se dobio etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (12.3 g, 62.7 mmol, 80% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz): δ 6.59 (s, 1H), 5.41-5.44 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.39-1.35 (m, 3H).
Priprema etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata
[0124]
[0125] Rastvoru etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (8 g, 40.8 mmol) i (2,2,2-trifluoroacetil) 2,2,2-trifluoroacetata (59.9 g, 285.4 mmol, 39.7 mL) u TFA (80 mL) je polako dodavan amonijumnitrat (6.5 g, 81.5 mmol, 3.8 mL) na 0°C. Mešavina je umešavana na 20°C tokom 18 sati. Rastvor je ohlađen do 0°C, a zatim neutralisan vodenim K2CO3i proizvod je ekstrahovan etil acetat:dihlorometanom = 40:1 (205 mL × 4), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (150 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (9.8 g).
[0126] Etil 1-etil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etilhidrazina.
[0127] Etil 1-ciklopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od ciklopropilhidrazina.
[0128] (±)-Etil 1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od (±)-secbutilhidrazin Hidrohlorida.
Priprema etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata
[0129]
[0130] Etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (12 g, 78 mmol) je u porcijama dodavan pušljivoj azotnoj kiselini (140 g, 2.2 mol, 100 mL) na 0°C. Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je nalivena u led (200 g) i pH joj je podešena na 7 zasićenim vodenim K2CO3. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (500 mL × 2). Organski sloj je opran sa H2O (500 mL), slanim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovan da bi se dobio etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (13 g, 65 mmol, 84% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 11.41 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Priprema etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat i etil 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata
[0131]
[0132] Rastvoru etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (4.40 g, 22.1 mmol) u suvom DMF (50 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (4.15 g, 26.5 mmol, 3.6 mL) i K2CO3(6.11 g, 44.2 mmol). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana i dodata je voda (20 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL × 2), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0% do 50% etil acetata u petroleumetru) da bi se dobio etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (2.80 g, 8.77 mmol, 40% prinosa) i etil 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilat (3.50 g, 11 mmol, 50% prinosa).
Priprema etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0133]
[0134] Rastvoru etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (10.23 g, 42.41 mmol) u etil acetatu (200 mL) je dodat Pd-C (10%, 2.0 g, vlažan) pod Azot. Suspenzija je degasirana u vakuumu i prečišćena Vodonik nekoliko puta. Mešavina je umešavana pod vodonik (30 psi) na 40°C tokom 18 sati. Mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (150 ml × 3), kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se dobio etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (8.96 g).
[0135] Etil 4-amino-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0136] Etil 4-amino-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1-etil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0137] Etil 4-amino-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1-ciklopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0138] Etil 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0139] (±)-Etil 4-amino-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od (±)-etil 1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata [0140]
[0141] Rastvoru etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (7.96 g, 37.7 mmol) u dihlorometanu (150 mL) je dodat metil 3-hloro-3-oksopropanoat (5.14 g, 37.7 mmol, 4.02 mL). Mešavina je umešavana na 50°C tokom 45 minuta. Nakon što je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, mešavina je izdeljena između dihlorometana (200 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(100 mL), pri čemu je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom (100 mL × 2), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi se dobio etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (11.7 g, 37 mmol, >95% prinosa).
[0142] Etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 4-amino-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0143] Etil 1-etil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način odetil 4-amino-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0144] Etil 1-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 4-amino-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0145] Etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0146] (±)-Etil 1-(sec-butil)-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat je pripremljen na sličan način od (±)-etil 4-amino-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema metil 5,7-dihidroksi-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata
[0147]
[0148] Rastvoru etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (12.5 g, 40 mmol) u etanolu (200 mL) je dodat NaOEt (5.45 g, 80 mmol). Mešavina je umešavana na 20°C 1 sat. Mešavina je koncentrovana. Sirovi proizvod (10.62 g) je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0149] Metil 5,7-dihidroksi-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0150] Metil l-etil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1-etil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0151] Metil 1-ciklopropil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 1-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0152] Metil 5,7-dihidroksi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat je pripremljen na sličan način od etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0153] (±)-Metil 1-(sec-butil)-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat je pripremljen na sličan način od (±)-etil 1-(sec-butil)-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola
[0154]
[0155] Mešavina metil 5,7-dihidroksi-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata (10.62 g, 40.04 mmol) u vodenom NaOH (2 N, 150 mL) je umešavana na 110°C tokom 6 sati. Mešavina je ohlađena do 0°C, zatim je dodat zasićeni vodeni KHSO4kako bi se pH podesila na 2∼3. Dobijena mešavina je filtrirana i ostatak je opran vodom (50 mL × 3), zatim osušen da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol (7 g, 32.43 mmol, 81% prinosa).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 11.02 (brs, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0156] 1-(4-Metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol je pripremljen na sličan način od metil 5,7-dihidroksi-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0157] 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol je pripremljen na sličan način od metil 1-etil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0158] 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol je pripremljen na sličan način od metil 1-ciklopropil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0159] 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol je pripremljen na sličan način od 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola.
[0160] (±)-1-(sec-Butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol je pripremljen na sličan način od (±)-metil 1-(sec-butil)-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
Priprema 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0161]
[0162] Mešavina 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola (3.50 g, 16.9 mmol) u fosforil trihloridu (30 mL) je umešavana na 80°C tokom 18 sati. Mešavina je umešavana na 85°C još 1 sat.
Mešavina je koncentrovana zatim je polako dodata voda (50 mL), a nakon toga zasićeni vodeni NaHCO3kako bi se pH podesila na 7. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (70 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 20:1 da bi se dobio 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (3.50 g, 14.3 mmol, 85% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
[0163] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
[0164] 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforil tribromida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0165] 5,7-dibromo-1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforil tribromida.
[0166] 5,7-dihloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b] piridin-5,7-diola i fosforil trihlorida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
[0167] (±)-5,7-Dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od (±)-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforil tribromida.
[0168] 5,7-dibromo-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforil tribromida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H).
[0169] 5,7-Dibromo-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforil tribromida.
Priprema 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0170]
[0171] Rastvor 5,7-dibromo-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (650 mg, 1.58 mmol) u TFA (5 mL) je zagrevan na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u H2O (5 mL). pH mešavine je podešena na 7 zasićenim vodenim NaHCO3, a ekstrahovana je etil acetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (450 mg, 1.55 mmol, 98% prinosa).
Priprema 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0172]
[0173] Rastvoru 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (340 mg, 1.17 mmol) u suvom DMF (10 mL) je dodat 3-jodooksetan (323 mg, 1.76 mmol) i Cs2CO3(762 mg, 2.34 mmol). Mešavina je zagrevana na mikrotalasima na 100°C 1 sat. Mešavina je koncentrovana i dodata je voda (20 mL). Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL × 2), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0% do 50% etil acetat u petroleumetru) da bi se dobio 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (200 mg, 49% prinosa).
Priprema (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin i (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0175] (±)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.2 g, 6.34 mmol) je dva puta prečišćen SFC da bi se dobio (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (800 mg) (Rt=6.25 min) i (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (900 mg) (Rt=6.28 min).
[0176] (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 6.25 min, ee% =100%; [α]D<20>= 2.60 (c = 1.0, dihlorometan).
[0177] (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 6.5 min, ee% =97.87%; [α]D<20>= -2.90 (c = 1.0, dihlorometan).
SFC uslov 1:
[0178] Instrument: Thar SFC 1; Kolona:(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm,5µm); Mobilna faza: A:
Superkritični CO2, B: izopropil alkohol (0.1%NH3H2O), A: B =85:15 na 60ml/min; Temp kolone: 38°C ; Pritisak mlaznice: 100 Bar; Temp mlaznice: 60°C; Temp uparivača: 20°C; Temp trimera: 25°C;
Talasna dužina: 220 nm
SFC uslov 2:
[0179] Instrument: Thar SFC-13; Kolona:(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5µm); Mobilna faza: A: Superkritični CO2, B: izopropil alkohol (0.1%NH3H2O), A: B =85:15 na 60 ml/min; Temp kolone: 38°C ; Pritisak mlaznice: 100 Bar; Temp mlaznice: 60°C; Temp uparivača: 20°C; Temp trimera: 25°C;
Talasna dužina: 220 nm
Priprema 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina
[0180]
[0181] Rastvor 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (24 g, 128 mmol) i AcOH (14.7 mL 257 mmol) u MeOH (200 mL) je ohlađen do 0°C, dodat je Br2(36.9 g, 230.9 mmol, 11.9 mL) i umešavan na 0°C tokom 5 sati. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim Na2SO3(500 mL), ekstrahovana etil acetatom (300 mL × 3).
Organski sloj je opran slanim rastvorom (200 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat = 2:1) da bi se dobio 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amin (30 g, 87% prinosa).
Priprema 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0182]
[0183] Mešavini 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina (15.0 g, 56.4 mmol) i AcOK (13.8 g, 141 mmol) u AcOH (30 mL) i toluena (200 mL) je dodat izopentilnitrit (13.2 g, 112.8 mmol). Mešavina je umešavana na 25°C 1 sat zatim na 60°C tokom 19 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (200 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (5.4 g, 30% prinosa).
Priprema 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0184]
[0185] Mešavini 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1 g, 3.6 mmol) i Cs2CO3(12.4 g, 7.2 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) je dodat jodoetan (0.8 g, 5.4 mmol). Mešavina je umešavana na 0°C tokom 0.5 sati. Mešavina je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 2). Organski sloj je opran vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL) i osušen sa Na2SO4, koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat = 10:1-5:1) da bi se dobio 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.56 g, 51% prinosa).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0186] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
[0187] 5,7-Dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i 2-jodopropana.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[0188] 5,7-Dibromo-1-propil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i 1-jodopropana.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 -1.89 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0189] 5,7-Dibromo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i jodometana.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.38 (s, 3H).
[0190] (±)-5,7-Dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (±)-2-jodobutana.
Priprema (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin i (-)-5,7- dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0191]
[0192] (±)-5,7-dibromo-1-sec-butil-pirazolo[4,3-b]piridin (5.2 g, 15.6 mmol) je razdvojen putem SFC sa kolonom: AD(250mm*50mm,10µm);mobilna faza: [0.1%NH3H2O u izopropil alkoholu];B%: 20%-20%,min.
[0193] (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo [4,3-b]piridin (2.5 g) (Rt = 3.137 min) ([α]D<20>= 1.40) (c = 1.0, etanol).
[0194] (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.5 g) (Rt = 2.808 min) ([α]D<20>= -1.60) (c = 1.0, etanol).
Priprema 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina [0195]
[0196] Rastvoru 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 410 µmol) i (4-metoksifenil)metanamina (67 mg, 492 µmol, 64 µL) u NMP (5 mL) je dodat CsF (124 mg, 819 µmol, 30 µL). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 18 sati. Voda (20 mL) je dodata i mešavina je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 3:1 da bi se dobio 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (80 mg, 215 µmol, 53% prinosa) .<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0197]
[0198] Rastvoru 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 174 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.5 mL) je dodat Pd(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)Cl2(25 mg, 35 µmol) i Cs2CO3(141.72 mg, 435 µmol) i (2-etoksipiridin-3-il)boronska kiselina (52 mg, 313 µmol).
Mešavina je umešavana na 100°C 1 sat u mikrotalasnoj iradijaciji. Dodata je voda (30 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 1:1 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (50 mg, 67% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.47-4.41 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0199] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0200]
[0201] Pripremljen od 5-bromo-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline.
3-(1-Izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-on [0202]
[0203] Pripremljen od 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0204]
[0205] Rastvor 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (1.25 g, 2.90 mmol) u TFA (15 mL) je umešavan na 60°C tokom 18 sati. Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL). Dobijena mešavina je oprana zasićenim vodenim NaHCO3(30 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 3:1 do 2:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (900 mg, 96% prinosa).
[0206] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
5-(2-Etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
5-(2-Etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1-Izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1, pripremljen od (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, pripremljen od (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1, pripremljen od (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, pripremljen od (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-Izopropil-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0207]
Pripremljen od 1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
5-(2-(Dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0208]
Pripremljen od 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
3-(7-Amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-on
[0209]
Pripremljen od 3-(1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona
Priprema etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata
[0211] Rastvoru etil 2-hloro-2-oksoacetata (1 g, 13.5 mmol) i piridina (4.27 g, 54 mmol, 4.36 mL) u dihlorometanu (40 mL) je dodat na 15-20°C N'-hidroksiacetimidamid (2.40 g, 17.5 mmol, 1.96 mL). Rastvor je umešavan na 50°C tokom 14 sati. Reakciona mešavina je ohlađena i ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (30 mL), pri čemu je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom (2 × 50 mL). Organske faze su kombinovane, oprane zasićenim vodenim NaHCO3(50 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilat (2.80 g, 44% prinosa).
Priprema (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanola
[0212]
[0213] Rastvoru etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata (2.10 g, 13.5 mmol) u THF (10 mL) i etanolu (10 mL) je dodat NaBH4(1.02 g, 26.9 mmol) na 0°C. Mešavina je umešavana na 0°C 1 sat. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (50 mL) i filtriran; filtrat je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanol (800 mg, 52% prinosa).
Priprema 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehid
[0214]
[0215] Rastvor oksalilhlorida (267 mg, 2.10 mmol, 184 µL) u suvom dihlorometanu (5 mL) je ohlađen do -78°C a zatim je dodat DMSO (219 mg, 2.80 mmol). Mešavina je umešavana na -78°C tokom 15 minuta. Rastvor (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanola (80 mg, 0.70 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL) je dodat na -78°C. Mešavina je umešavana na -78°C 1 sat. Zatim je dodat trietilamin (0.58 mL, 4.2 mmol) na 78°C. Mešavina je zagrevana do 20°C i umešavana na 20°C 1 sat. Mešavina je nalivena u 1 N vodeni HCl (5 mL). Mešavina je ekstrahovana dihlorometanom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehid (80 mg).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
Priprema 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida
[0216]
[0217] Mešavini (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (400 mg, 3.54 mmol) i jodobenzen diacetata (1.25 g, 3.89 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil) (56 mg, 354 µmol). Mešavina je umešavana na 15-20°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat = 1:2) da bi se dobio 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehid (300 mg, 2.70 mmol, 76% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
Priprema etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetata
[0218]
[0219] Rastvoru acetohidrazida (5 g, 67 mmol) u dihlorometanu (150 mL) je dodat N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokvinolin (16.7 g, 67 mmol). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 10 minuta. Zatim je etil 2-hloro-2-oksoacetat (9.22 g, 67.5 mmol, 7.56 mL) dodavan u kapima u mešavinu. Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (100 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (100 mL × 3). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroleumetar:etil acetat = 1:0 do 0:1) da bi se dobio etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetat (9.30 g, 79% prinosa).
Priprema etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata
[0220]
[0221] Rastvoru etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetata (3 g, 17 mmol) u THF (100 mL) je dodat Lavesonov reagens (7.66 g, 19 mmol) . Mešavina je umešavana na 75°C tokom 3 sata. Mešavina je razblažena etil acetatom (500 mL) i dodato je približno 40 g biljnog uglja za dekolorizaciju. Mešavina je umešavana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroleumetar:etil acetat = 3:7) da bi se dobio etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (921 mg, 28% prinosa).
Priprema 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehida
[0222]
[0223] Rastvoru etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (400 mg, 2.32 mmol) u suvom THF (5 mL) je u kapima dodavan DIBAL-H (diizobutilaluminijum hidrid) (1 M u toluenu, 6.97 mL). Mešavina je umešavana na -40°C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL) i filtrirana. Rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (15 mL × 3). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (petroleumetar:etil acetat = 1:1) da bi se dobio 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehid (123 mg, 41% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 2.92 (s, 3H).
Priprema (5-metiltiofen-3-il)metanola
[0224]
[0225] Rastvoru 5-metiltiofen-3-karboksilne kiseline (300 mg, 2.11 mmol) u THF (10 mL) je polako dodavan LiAlH4(120 mg, 3.17 mmol) na 0°C. Mešavina je umešavana na 20°C tokom 2 sata. Voda (0.3 mL) je dodata na 0°C da bi se ugasila reakciona mešavina nakon čega je usledilo dodavanje 15% vodenog NaOH 0.3 mL). Etil acetat (50 mL) je dodat mešavini, mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani filtrati su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio (5-metiltiofen-3-il)metanol (270 mg).
Priprema (5-metiloksazol-2-il)metanola
[0226]
[0227] Reakcionoj mešavini etil 5-metiloksazol-2-karboksilata (500 mg, 3.22 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat NaBH4(609 mg, 16.10 mmol) uz umešavanje na 20°C. Zatim je dobijeni rastvor umešavan na 20°C tokom 3 sata. Reakcija je ugašena vodom (50 mL), zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio etanol. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom (50 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio (5-metiloksazol-2-il)metanol (364 mg).
Priprema 5-metiltiofen-3-karbaldehida
[0228]
[0229] Rastvoru (5-metiltiofen-3-il)metanola (270 mg, 2.11 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat Des-Martinov reagens (1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on) (1.07 g, 2.53 mmol). Mešavina je umešavana na 20°C 1 sat. Mešavina je filtrirana, a ostatak je opran dihlorometanom (30 mL), pri čemu su kombinovani organski slojevi koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar: etil acetatom = 5:1 da bi se dobio 5-metiltiofen-3-karbaldehid (180 mg, 1.43 mmol, 68% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
[0230] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
5-metiloksazol-2-karbaldehid od (5-metiloksazol-2-il)metanola
3-metilizoksazol-5-karbaldehid od (3-metilizoksazol-5-il)metanola
5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid od (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbaldehid od (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanola
Priprema 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-ona
[0231]
[0232] Rastvor etantioamida (1 g, 13.3 mmol) u acetonu (7 mL) je u kapima dodavan rastovru 1,3-dihloropropan-2-ona (1.69 g, 13.3 mmol, 1.66 mL) u acetonu (5 mL) na 20°C i umešavan na 20°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filter kolač je opran acetonom (10 mL × 3) da bi se dobio 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-on.
Priprema 4-(hlorometil)-2-metiltiazola
[0233]
[0234] Mešavina 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-ona (3 g, 17.9 mmol) u etanolu (30 mL) je umešavana na 80°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 4-(hlorometil)-2-metiltiazol (2.9 g).
Priprema 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-diona
[0235]
[0236] Mešavini 4-(hlorometil)-2-metiltiazola (2.80 g, 19.0 mmol) i izoindolin-1,3-diona u bezvodnom DMF (30 mL) je dodat K2CO3(1.31 g, 9.49 mmol). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 0.5 sati. Mešavina je razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Organski sloj je opran vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen sa Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat = 10:1-2:1) da bi se dobio 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-dion (3.29 g).
Priprema (2-metiltiazol-4-il)metanamina
[0237]
[0238] Mešavina 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-diona (1 g, 3.87 mmol) i hidrazin hidrata (291 mg, 5.81 mmol, 282 µL) u etanolu (10 mL) je umešavana na 20°C tokom 0.5 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan:metanol = 0:1 do 10:1) da bi se dobio (2-metiltiazol-4-il)metanamin (330 mg).
Priprema benzil (cijanometil)karbamata
[0239]
[0240] Mešavina 2-aminoacetonitril hidrohlorida (5 g, 54.0 mmol), NaHCO3(18.16 g, 216 mmol) i dioksana (50 mL) u H2O (100 mL) je umešavana na 0°C. Zatim je dodat rastvor benzil karbonohloridata (11.06 g, 64.8 mmol, 9.22 mL) u toluenu (10 mL) na 0°C i umešavan na 20°C tokom 12 sati. Mešavina je nalivena u vodu (100 mL), i vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (100 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (100 mL), osušene bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio benzil (cijanometil)karbamat (1.70 g).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz): 7.40-7.31 (m, 5H), 5.35-5.13 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H).
Priprema benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata
[0241]
[0242] Mešavina benzil (cijanometil)karbamat (200 mg, 1.05 mmol), natrijum azida (250 mg, 3.85 mmol) cink dibromida (118 mg, 525 µmol) i izopropil alkohola (2 mL) u H2O (4 mL) je umešavan na 100°C tokom 24 sata. Mešavina je nalivena u vodu (50 mL), i dodat je KHSO4(vodeni) do pH=2. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (20 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (10 mL), osušene bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat=10/1 do 3/1) da bi se dobio benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamat (200 mg).
Priprema benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata
[0243]
[0244] Mešavini benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata (1 g, 4.29 mmol) i K2CO3(1.19 g, 8.58 mmol) u DMF (20 mL) je dodat CH3I (0.91 g, 6.4 mmol) na 0°C, i reakciona mešavina je umešavana na 30°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat =10/1 do 3/1) da bi se dobio benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamat (400 mg).
Priprema (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina
[0245]
[0246] Rastvoru benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata (250 mg, 1.0 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat Pd/C(10%, vlažan) (10 mg) pod N2. Suspenzija je degasirana u vakuumu i prečišćena sa H2nekoliko puta. Mešavina je umešavana pod H2(15psi) na 25°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamin (120 mg, sirov).
Priprema m-tolilmetanamin hidrohlorida
[0247]
[0248] Mešavina 3-metilbenzaldehida (500 mg, 4.16 mmol, 490.20 µL) u NH3/MeOH (7 M, 1 mL) je umešavana na 80°C tokom 14 sati. Zatim je dodat NaBH4(315 mg, 8.32 mmol) i reakciona mešavina je umešavana na 20°C 1 sat. Mešavina je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2). Organski slojevi su oprani vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni sa Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio m-tolilmetanamin (370 mg) u obliku HCl soli.
Priprema p-tolilmetanola
[0249]
[0250] Suspenziji LiAlH4(5.56 g, 147 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) je dodat rastvor metil 4-metilbenzoata (11 g, 73.3 mmol) u bezvodnom THF (50 mL), i dobijena mešavina je umešavana na 0°C 1 sat. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem H2O (5 mL), 15% vodenog NaOH (5 mL) i H2O (8 mL) na 0°C, 8 g bezvodnog Na2SO4je dodato i reakciona mešavina je filtrirana. Filtrirani kolač je opran dodatnim THF (80 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi koncentrovani da bi se dobio p-tolilmetanol (8.30 g, 93% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
Priprema 1-(bromometil)-4-metilbenzena
[0251]
[0252] Rastvoru p-tolilmetanola (8.30 g, 68 mmol) u dihlorometanu (200 mL) je dodat tribromofosfan (20.2 g, 74.7 mmol) .Mešavina je umešavana na 0°C 1 sat. Reakciona mešavina je nalivena u H2O (10 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (25 mL). Organska faza je odvojena, oprana slanim rastvorom (10 mL), osušena preko bezvodnog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 1-(bromometil)-4-metilbenzen (12.5 g, 99% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
Priprema 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-dion
[0253]
[0254] Rastvoru 1-(bromometil)-4-metilbenzena (5 g, 27 mmol) u DMF (30 mL) je dodat kalijum 1,3-dioksoisoindolin-2-id (7.51 g, 40.5 mmol) .Mešavina je umešavana na 100°C tokom 14 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se uklonio DMF. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroleumetar:etil acetat = 0 do 20%) da bi se dobio 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-dion (5.50 g, 81% prinosa).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
Priprema p-tolilmetanamina
[0255]
[0256] Mešavina 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-diona (1 g, 3.8 mmol) i hidrazin hidrata (752 mg, 15 mmol, 730 µL) u MeOH (10 mL) je umešavana na 20°C tokom 3 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan:metanol (sa 5% amonijak u vodi) = 0:1 do 5:1) da bi se dobio p-tolilmetanamin (160 mg).
Priprema etil 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0257]
[0258] Rastvoru hidroksilamin hidrohlorida (1.71 g, 24.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je dodat etil karbonocijanidat (2.00 g, 20.18 mmol, 1.98 mL, 1.00 ekv.) i NaOAc (2.02 g, 24.62 mmol, 1.22 ekv.) na sobnoj temperaturi i reakciona mešavina je umešavana tokom 0.5 sati. Reakcionoj mešavini je dodat sirćetni anhidrid (3.25 mL, 34.7 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona mešavina je umešavana tokom 0.5 sati. Zatim je je umešavana na 100°C tokom 12 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, i sirćetna kiselina je uklonjena u vakuumu. Etil acetat (25 mL) i voda (5 mL) su dodati reakcionoj mešavini. Rastvor je neutralisan sa K2CO3(vodeni) do pH 7. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (10 mL), osušene bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio etil 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (1.40 g).
Priprema (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
[0259]
[0260] Rastvoru 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (400 mg, 2.56 mmol) u THF (4 mL) i etanola (4 mL) je dodat NaBH4(290 mg, 7.68 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina je umešavana na 0°C 1 sat.
Reakcija je ugašena sa NH4Cl, i mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat=1/0 do 1/1) da bi se dobio (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanol (250 mg).
Priprema 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida
[0261]
[0262] Rastvor (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola (250 mg, 2.19 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (1.39 g, 3.29 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid (300 mg).
Priprema metil (tert-butoksikarbonil)glicinata
[0263]
[0264] Rastvoru metil glicinata (20 g, 159.30 mmol) u dioksanu (120 mL) i vodi (80 mL) je dodat Na2CO3(33.77 g, 318.60 mmol) na 0°C, Boc2O (43.9 mL, 191 mmol) je dodavan u kapima na sobnoj temperaturi. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je koncentrovana, dodata je voda (200 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 3). Organski sloj je opran vodom (50 mL × 2) i slanim rastvorom (50 mL × 2), osušen bezvodnim Na2SO4, filtriran, koncentrovan da bi se dobio metil (tert-butoksikarbonil)glicinat (30 g) koji je korišćen direktno za sledeću fazu.
Priprema tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamata
[0265]
[0266] Mešavina metil (tert-butoksikarbonil)glicinata (10 g, 52.9 mmol) i hidrazin hidrata (4.37 mL, 89.85 mmol) u metanolu (60 mL) i vode (15 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamat (10 g).
Priprema tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamata
[0267]
[0268] Rastvoru tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamata (5.00 g, 26.4 mmol) u trimetoksimetanu (50 mL) je dodata 4-metilbenzensulfokiselina (45.5 mg, 0.26 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 3:1 da bi se dobio tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamat (850 mg).
Priprema (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromida
[0269]
[0270] Rastvor tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamata (450 mg, 2.26 mmol, 1.00 ekv.) u 35% bromovodoničnoj kiselini u sirćetnoj kiselini (5 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromid (406 mg).
Priprema metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0271]
[0272] Rastvoru etil 2-amino-2-(hidroksiimino)acetata (1.90 g, 14.4 mmol) u trietoksimetanu (9.58 mL, 57.5 mmol) je dodat BF3Et2O (0.089 mL, 0.72 mmol). Mešavina je zagrevana na 90°C tokom 2 sata.
Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (30 mL). Organski sloj je opran sa 2N HCl (vodeni) (20 mL), zasićenim vodenim NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL) i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (1.60 g).
Priprema (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
[0273]
[0274] Ohlađenom (0°C) rastvoru metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (300 mg, 2.11 mmol) u etanolu (2 mL) i THF (2 mL) je dodat NaBH4(239 mg, 6.33 mmol). Mešavina je umešavana na 0°C 1 sat. Zasićeni vodeni NH4Cl (5 mL) je dodat, mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u 10% metanolu u dihlorometanu (20 mL). Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10%∼100% etil acetat u petroleumetru) da bi se dobio (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanol (40 mg).
Priprema 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida
[0275]
[0276] Ohlađenom (0°C) rastvoru (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola (40 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat Des-Martin perjodinan (254 mg, 0.60 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid (39 mg).
Priprema etil (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola
[0277]
[0278] Mešavini etil 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (200 mg, 1.29 mmol) u THF (5 mL) je dodat LiAlH4(245 mg, 6.45 mmol) na 0°C pod N2. Mešavina je umešavana na 30°C 1 sat. Mešavina je filtrirana i oprana metanolom, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (350 mg).
Priprema 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida
[0279]
[0280] Mešavini (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (350 mg, 3.09 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i acetonitrila (10 mL) je dodat Des-Martin perjodinan (2.62 g, 6.19 mmol). Mešavina je umešavana na 30°C tokom 14 sati. Mešavina je filtrirana i oprana petroleumetrom i etilacetatom i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehid (90 mg).
Priprema 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amina
[0281]
[0282] Ledeno hladnom rastvoru 6-hloro-2-metilpiridin-3-amina (12 g, 84 mmol) i AcOH (5.1 g, 84 mmol) u MeOH (198 g, 250 mL) je u kapima dodavan brom (13.5 g, 84 mmol). Dobijeni rastvor je umešavan na temperaturi ledenog kupatila tokom noći nakon čega je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i sekvencijalno opran zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, 10% Na2S2O3vodenim rastvorom, slanim rastvorom i osušen (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen u vakuumu i dobijeni sirovi material je prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobio 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amin (12.6 g).<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H).
Priprema 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0283]
[0284] Izopentilnitrit (3.97g, 33.9 mmol) je u kapima dodavan ledeno hladnoj suspenziji 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amina (5 g, 22.6 mmol), KOAc (4.43 g, 45.2 mmol) i AcOH (44.1 g, 734 mmol) u toluenu (125 mL) u atmosferi inertnog gasa. Umetnut je refluks kondenzator i reakciona mešavina je zagrevana na 30°C tokom 4h, posle čega je većina rastvarača uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i pažljivo opran zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom koji obezbeđuje da je dobijena pH od 8-9. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan do sirovog materijala koji je prečišćena fleš hromatografijom (SiO2) da bi se dobio 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.3 g, 44% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 10.61 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H) Priprema 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0285]
[0286] Diizopropil azodikarboksilat (979 mg, 4.84 mmol) je u kapima dodavan ledeno hladnom rastvoru 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (250 mg, 1.08 mmol), trifenilfosfina (1.27 g, 4.84 mmol) i oksetan-3-ola (319 mg, 4.30 mmol) u THF (10 mL) u atmosferi inertnog gasa. Hladno kupatilo je ostavljeno da se zagreje do sobne temperature i umešavanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom noći. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu i dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom čime se obezbeđuje 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (130 mg, 38% prinosa).<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.48 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
Priprema 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridina
[0287]
[0288] Rastvor nikotinaldehida (1 g, 9.34 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat toluen-4-sulfokiselini (1.93 g, 11 mmol) i umešavan na 120°C tokom 0.5 sati. Etan-1,2-diol (637 mg, 10 mmol) je dodat i dobijeni rastvor je umešavan na 120°C tokom 15 sati. Rastvor je ugašen zasićenim vodenim NaHCO3(60 mL) i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (30 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar:etil acetat = 10:1 do 1:1) da bi se dobio 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridin (1.30 g, 92% prinosa).<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ8.70 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H).
Priprema 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
[0289]
[0290] Dimetil sulfat (1 g, 7.9 mmol) je polako u kapima dodavan u 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridin (1.20 g, 7.94 mmol) i umešavan na 100°C 1 sat. Dobijeni rastvor je rastvoren u H2O (4 mL) i vodeni rastvor K3[Fe(CN)6] (6.27 g) u H2O (24 mL) je dodat uz umešavanje i hlađenje. KOH (3.56 g) je dodat polako, održavajući temperaturu na 5°C. Nakon dodavanja DCM (12 mL), rastvor je umešavan na 20°C tokom 0,5 sati, pre dodatnih porcija K3[Fe(CN)6] (3.1 g) u H2O (11 mL) i KOH (1.8 g) su dodati na 20°C i umešavana na 20°C tokom 12 sati. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (250 mg).
Priprema 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida
[0291]
[0292] Rastvor 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1.38 mmol) u 3% vodenom HCl (5 mL) je umešavan na 100°C tokom 3 sata. Rastvor je ekstrahovana sa DCM (10 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid (150 mg).
Priprema 6-(difluorometil)nikotinaldehida
[0293]
[0294] Rastvoru 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (400 mg, 1.92 mmol) u THF (2 mL) na 0°C je u kapima dodavan kompleks izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorida (1.3 M, 2.96 mL). Reakcija je ostavljena da se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je DMF (703 mg, 9.62 mmol) dodavan na 0°C i reakcija je umešavana tokom dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 2M HCl (vodeni) i bazifikovana sa 1M NaOH (vodeni) do pH=7. Organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleumetar/Etil acetat=1/0 do 10:1) da bi se dobio 6-(difluorometil)nikotinaldehid (130 mg).
Priprema metil 5-metoksipirazin-2-karboksilata
[0295]
[0296] Rastvoru 5-metoksipirazin-2-karboksilne kiseline (1 g, 6.49 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat SOCl2(927 mg, 7.79 mmol) na 15°C. Mešavina je zagrevana do refluksa na 60°C tokom 2 sata da bi se dobio braon rastvor. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je razblažen dihlorometanom (20 mL) i pH je podešena do 8 pomoću NaHCO3(vodeni, 50 mL). Mešavina je ekstrahovana dihlorometanom (100 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio metil 5-metoksipirazin-2-karboksilat (1.02 g).
Priprema (5-metoksipirazin-2-il)metanola
[0297]
[0298] Rastvoru metil 5-metoksipirazin-2-karboksilata (200 mg, 1.19 mmol) u THF (0.1 mL) i MeOH (4 mL) je dodat NaBH4(225 mg, 5.95 mmol). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je ugašena vodom (5 mL), zatim dalje razblažena vodom (15 mL), ekstrahovana etil acetatom (2 × 25 mL) zatim 20 procentnim 2-propanolom u dihlorometanu (25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio (5-metoksipirazin-2-il)metanol (122 mg).
Priprema 5-metoksipirazin-2-karbaldehida
[0299]
[0300] Rastvoru (5-metoksipirazin-2-il)metanola (115 mg, 0.82 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je dodat MnO2(714 mg, 8.21 mmol) na 15°C. Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa na 50°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do 20°C, filtrirana kroz celit i oprana dihlorometanom (100 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 5-metoksipirazin-2-karbaldehid (45 mg).
Priprema 4-etiloksazolidin-2-ona
[0301]
[0302] Rastvoru 2-aminobutan-1-ola (1 g, 11.2 mmol), karbonil diimidazola (2.18 g, 13.5 mmol) u THF (3 mL) je dodat Et3N (1.14 g, 11.2 mmol) u atmosferi argona. Reakcija je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 12h. Mešavina je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleumetar : Etil acetat=10:1 do 5:1) da bi se dobio 4-etiloksazolidin-2-on (800 mg).
Priprema 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida
[0303]
[0304] Rastvor i-PrMgCl-LiCl (1.3 M, 3.6 mL) u THF je u kapima dodavan u mešavinu 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina (1.3 g, 3.9 mmol) u THF (25 mL) na 0°C. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je mešavina ponovo ohlađena do 0°C i dodat je DMF (1.4 g, 19.5 mmol, 1.5 mL) i dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi još 2.5 sata. NH4Cl (vodeni 2 mL) je dodat da bi se ugasila reakcija, zatim je dodata voda (20 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom sa petroleum etar:etil acetatom = 30:1 ∼20:1 da bi se dobio 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7karbaldehid (800 mg).
Priprema N-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil)-5-metoksipiridin-3-amina [0305]
[0306] Rastvoru 5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida (50 mg, 0.18 mmol) u dioksanu (3 mL) je dodat Ti(i-PrO)4(101 mg, 0.35 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amin (44 mg, 0.35 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 14 sati. Nakon što je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, dodat je EtOH (3 mL) nakon čega je usledilo dodavanje NaBH4(35 mg, 0.9 mmol).
Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Voda (0.5 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija na 0°C. I dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]- 5-metoksi-piridin-3-amina (69 mg) je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0307] N-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amin je pripremljen na sličan način od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehid i 1-metil-1,2,4-triazol-3-amina.
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida [0308]
[0309] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida (0.56 g, 1.98 mmol), (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline (497 mg, 2.98 mmol), Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(1.94 g, 5.95 mmol) u dioksanu (8 mL), vode (2 mL) je umešavana na 100°C tokom 2 sata.
Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etilacetatom (30 mL × 2), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleumetar/Etil acetat = 10:1 do 3:1) da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehid (0.55 g).
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0310]
[0311] Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida (0.55 g, 1.70 mmol), 1-diazo-1-dimetoksifosforil-propan-2-ona (423 mg, 2.20 mmol) i Cs2CO3(1.66 g, 5.09 mmol) u MeOH (7 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.5 g).
Priprema tert-butil ((6-hloropirazin-2-il)metil)karbamata
[0312]
[0313] Suspenziji niklovog katalizatora hidriranja (307 mg, 3.59 mmol,) u EtOH (20 mL) je dodat 6-hloropirazin-2-karbonitril (1.00 g, 7.17 mmol,) i tert-butoksikarbonil tert-butil karbonat (1.72 g, 7.88 mmol), zatim je reakciona mešavina umešavana na sobnoj temperaturi u H2(45psi) tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluencija sa 0∼10% Etil acetat/Petroleumetar gradijent) da bi se dobio tert-butil N-[(6-hloropirazin-2-il)metil]karbamat (1.05 g).
Priprema tert-butil ((6-metoksipirazin-2-il)metil)karbamata
[0314]
[0315] Ledeno hladnom rastvoru tert-butil N-[(6-hloropirazin-2-il)metil]karbamata (500 mg, 2.05 mmol,) u MeOH (10 mL) je dodat natrijum-metoksid (443 mg, 8.21 mmol), zatim je reakciona mešavina umešavana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (100 mL) i ekstrahovan etil acetatom (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim NH4Cl (100 mL × 2), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluencija sa 0<~>16% Etil acetat/Petroleumetar) da bi se dobio tert-butil N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]karbamat (300 mg).
Priprema (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
[0316]
[0317] Rastvor tert-butil N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]karbamata (350 mg, 1.46 mmol) u 4N HCl/dioksanu (10 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod pritiskom da bi se dobio (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorid. Sirovi proizvod korišćen je direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0318] Sledeće jedinjenje je pripremljeno na sličan način:
(3-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorid
Priprema (4-metoksi-3-piridil)metanamina
[0319]
[0320] Rastvoru 4-metoksipiridin-3-karbonitrila (200 mg, 1.49 mmol), 25% amonijaka u vodi (0.23 mL) i MeOH (5 mL) je dodat niklov katalizator hidriranja (30 mg, 10%), reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 4 satas u atmosferi H2(45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana kako bi se uklonio katalizator i filter kolač je opran sa MeOH (10 mL x 3), filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (4-metoksi-3-piridil)metanamin (150 mg).
Priprema 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata [0321]
[0322] Rastvor 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (150 mg, 0.45 mmol), 6-metilheptil 3-merkaptopropanoata (124 mg, 0.57 mmol), DIPEA (116 mg, 157 µL, 0.90 mmol) u NMP (2 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi u atmosferi inertnog gasa tokom 15 minuta posle čega je stavljen u uljano kupatilo na 50 °C i umešavana tokom noći. Izdeljen između vode (25 mL) i rastvora pentan:etil acetat (1:1) (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan svežim pentan:etil acetatom (1:1) (20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoat (194mg).
Priprema 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata
[0323]
[0324] Suspenzija 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata (194 mg, 0.41 mmol), 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (123 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(84 mg, 0.10 mmol), K2CO3(85 mg, 0.62 mmol) u 1,4-dioksanu (5.5 mL) i vodi (0.3 mL) je degasirana barbotiranjem azotom tokom 3 minuta, a zatim je umešavana na 105 °C tokom 4 sata. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je uzet u etil acetatu (25 mL) i filtriran kroz kratak uložak celita koji je ispran etil acetatom (10 mL × 2). Kombinovani filtrati su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoat (128mg).
Priprema etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilat
[0325]
[0326] Rastvoru prop-2-in-1-ol (500 mg, 0.52 ml, 8.92 mmol) i etil 2-nitroacetata (2.26 g, 1.88 ml, 16.95 mmol) u EtOH (15 ml) je dodat DABCO (1.0 g, 8.92 mmol). Mešavina je umešavana na 80 °C tokom 72 sata u mikrotalasnoj iradijaciji. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilat (400 mg).
Priprema etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilat
[0327]
[0328] Rastvoru etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilata (50.0 mg, 0.29 mmol) u DCM (2 mL) je dodat dietilaminosumpor trifluorid (70.6 mg, 0.06 ml, 0.44 mmol). Mešavina je umešavana na 40 °C 1 sat. Voda (3 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (5 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilat (41.0 mg).
Priprema (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanol
[0329]
[0330] Rastvoru etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilata (50.0 mg, 0.29 mmol) u THF (4 mL) na 0 °C je dodat litijum aluminijum hidrid (0.43 mL, 0.43 mmol, 1 M u THF). Mešavina je umešavana na 0 °C 1 sat.
Poluzasićeni rastvor natrijum kalijum tartarata (5 mL) je dodat i mešavina je snažno umešavana tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstrahovana etil acetatom (10 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanol (29.0 mg).
Priprema 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazol
[0331]
[0332] Rastvoru (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanola (17.0 mg 0.13 mmol) u MeCN (2 mL) je dodat trifenilfosfin (68 mg, 0.26 mmol), 2,6-lutidin (13.9 mg, 0.015 mL, 0.13 mmol) i CBr4(86 mg, 0.26 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina je koncentrovana prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazol (12 mg).
Priprema etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilata
[0333]
[0334] Rastvoru etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilata (50 mg, 0.29 mmol) u MeCN (2 mL) je dodat trifenilfosfin (153 mg, 0.58 mmol), 2,6-lutidin (31.3 mg, 0.034 mL, 0.29 mmol) i CBr4(194 mg, 0.58 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilat (68 mg).
Priprema (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanola
[0335]
[0336] Rastvoru etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilata (26 mg, 0.11 mmol) u THF (1 mL) na 0°C je dodat diizopropil aluminijum hidrid (0.12 ml, 0.12 mmol, 1 M u THF). Mešavina je umešavana na 0 °C tokom 2 sata. Drugih 0.12 mmol rastvora diizopropil aluminijum hidrida je dodato i mešavina je umešavana još jedan sat.3 kapi 4M HCl (vodenog) su dodate nakon čega je dodat poluzasićeni rastvor natrijum kalijum tartarata (5 mL). Mešavina je snažno umešavana tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstrahovana etil acetatom (10 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanol (21.3 mg, 0.11 mmol).
Priprema 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazola
[0337]
[0338] Rastvoru (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanola u DCM (1 mL) je dodat dietilaminosumpor trifluorid (70.6 mg, 0.06 ml, 0.44 mmol). Mešavina je umešavana na 40 °C 1 sat. Voda (3 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (5 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazol (7.0 mg, 0.04 mmol).
Priprema metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata
[0339]
[0340] Rastvoru 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.62 mmol) u DCM (4 mL) je dodat (diazometil)trimetilsilan (0.62 mL, 1.23 mmol, 2 M u heksanu). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Sirćetna kiselina (0.2 mL) je dodata i mešavina je uparavana zajedno sa toluenom (2 × 20 mL) da bi se dobio metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (99.0 mg, 0.56 mmol).
Priprema (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanola
[0341]
[0342] Rastvoru metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (120 mg, 0.68 mmol) u THF (4 mL) na 0°C je dodat litijum aluminijum hidrid (1.0 mL, 1.0 mmol, 1 M u THF). Mešavina je umešavana na 0 °C 1 sat. Poluzasićeni rastvor natrijum kalijum tartarata (5 mL) je dodat i mešavina je snažno umešavana tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstrahovana etil acetatom (10 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanol (101 mg, 0.68 mmol).
Priprema 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1H-pirazola
[0343]
[0344] Rastvoru (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanola (30 mg, 0.20 mmol) u MeCN (1.5 mL) je dodat trifenilfosfin (106 mg, 0.41 mmol), 2,6-lutidin (21.7 mg, 23.6 µl, 0.20 mmol) i CBr4(134 mg, 0.41 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol (29 mg).
Priprema N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0345]
[0346] Suspenziji NaH (3.79 mg, 0.095 mmol, 60% w/w) u THF (1 mL) na 0 °C je dodat 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (20.5 mg, 0.05 mmol). Mešavina je umešavana na 0 °C tokom 15 minuta pre nego što je dodat 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol (10 mg, 0.05 mmol) u THF (1 mL). Reakciona mešavina je ostavljena da polako dostigne sobnu temperaturu i umešavana je tokom 2 sata. Voda (5 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (5 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (23 mg, 0.04 mmol).
[0347] Sledeći primeri su pripremljeni na sličan način:
5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin
[0348]
[0349] Pripremljen od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazola.
5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-l-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0350]
[0351] Pripremljen od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazola.
Priprema (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline
[0352]
[0353] Rastvoru 3-bromopiridin-2(1H)-ona (3.3 g, 19 mmol) u THF (200 mL) ohlađenom do -78°C, TMEDA (tetrametiletilenediamin) (6.6 g, 57 mmol) je dodavan u kapima tokom 15 minuta nakon čega je usledilo dodavanje n-BuLi (u heksanu, 2.5 M, 23 mL). Dobijena mešavina je umešavana tokom 15 min na -78°C, a zatim je zagrevana do sobne temperature. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, i trimetil borat (3.9 g, 38 mmol) je dodavan u kapima tokom 30 minuta. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona mešavina je zagrevana do sobne temperature i umešavana je tokom 15 sati. Mešavina je zatim ohlađena do 0°C i dodata je mala količina leda nakon čega je dodata HCl (vodeni 100 mL, 2M). THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom, i vodeni rastvor je opran dvaputa dihlorometanom (50 mL × 2). Koncentrovani vodeni NaOH je dodat polako do postizanja pH=5 i formiran je talog. Mešavina je ohlađena do 0°C i umešavana je tokom 10 minuta. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, oprana hladnom vodom, i osušena u vakuumu da bi se dobila (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronska kiselina.
Priprema 2-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila
[0354]
[0355] 3-bromo-2-(trifluorometil)piridinu (1 g, 4.42 mmol) u NMP (10 mL) je dodat Zn(CN)2(572 mg, 4.87 mmol,) i Pd(PPh3)4(1 g, 0.885 mmol,), zatim je reakciona mešavina umešavana na 140°C 1 sat mikrotalasnim zagrevanjem. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i oprana etil acetatom (100 mL). Reakciona mešavina je ekstrahovana etilacetatom (100 mL × 2), a organski slojevi su oprani vodom (100 × 3mL), slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio 2-(trifluorometil) piridin-3-karbonitril.
Priprema (2-(trifluorometil) piridin-3-il)metanamina
[0357] Rastvoru niklovog katalizatora hidriranja (50 mg, 0.581 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat 2-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril (500 mg, 2.91 mmol) i NH3voda (6 M, 5 mL), zatim je reakciona mešavina umešavana na 30°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatku je dodat HCl (2M, 2mL) i voda (10 mL). Dobijeni rastvor je liofilizovan. Sirovi proizvod korišćen je za sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
Priprema tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamata
[0358]
[0359] Mešavina 5-metoksipirimidin-2-karbonitrila (100 mg, 0.74 mmol) i Boc2O (194 mg, 0.89 mmol) i MeOH (5 mL) je dodata u niklov katalizator hidriranja (30 mg, 10%), reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u atmosferi H2(45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana kako bi se uklonio katalizator i filter kolač je opran sa MeOH (10 mL × 3), i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0∼10% etil acetat u petroleumetru) da bi se dobio tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamat.
Priprema (5-metoksipirimidin-2-il)metanamin hidrohlorida
[0360]
[0361]Mešavina tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamata (100 mg, 0.42 mmol) i dihlorometana (5 mL) i HCl/dioksan (4 M, 2 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati.
[0362]Voda (10 mL) je dodata reakcionoj mešavini i rastvor je koncentrovan u vakuumu kako bi se uklonila organska faza, a vodena faza je liofilizovana da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijen je sirovi proizvod (5-metoksipirimidin-2-il)metanamin.
Priprema 4-metoksipirimidin-2-karbonitrila
[0363]
[0364] 2-hloro-4-metoksi-pirimidin (600 mg, 4.15 mmol) i Zn(CN)2(292 mg, 2.49 mmol) i Pd(dppf)Cl2(607 mg, 0.83 mmol) su pokupljeni u mikrotalasnoj cevi u NMP (3 mL). Zaptivena cev je zagrevana na 140°C 1 sat u mikrotalasnoj iradijaciji. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i oprana etil acetatom (20 mL). Reakciona mešavina je ekstrahovana etilacetatom (20 mL × 3) i organski slojevi su oprani vodom (20 x 3mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio 4-metoksipirimidin-2-karbonitril.
Priprema tert-butil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamata
[0365]
[0366] Rastvoru niklovog katalizatora hidriranja (25 mg, 0.296 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat 4-metoksipirimidin-2-karbonitril (200 mg, 1.48 mmol) i Boc2O (355 mg, 1.63 mmol, 0.374 mL) pod N2, zatim je reakciona mešavina umešavana na sobnoj temperaturi u H2(45 psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio tertbutil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamat.
Priprema (4-metoksipirimidin-2-il)metanamin hidrobromida
[0367]
[0368] Rastvor tert-butil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamata (100 mg, 0.418 mmol) u HBr/vodi (3 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod korišćen je u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 6-metoksipirimidin-4-karbonitrila
[0369]
[0370] Rastvoru 4-hloro-6-metoksi-pirimidina (1 g, 6.92 mmol) u DMF (10 mL) je dodat Pd(PPh3)4(2 g, 1.38 mmol) i Zn(CN)2(487 mg, 4.15 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i oprana dihlorometanom (100 mL). Reakciona mešavina je ekstrahovana dihlorometanom (100 mL x 3) i organski slojevi su oprani vodom (100 x 3mL) i Slani rastvor (50 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio 6-metoksipirimidin-4-karbonitril.
Priprema tert-butil N-((6-metoksipirimidin-4-il)metil)karbamata
[0371]
[0372] Rastvoru niklovog katalizatora hidriranja (25 mg, 0.296 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat 6-metoksipirimidin-4-karbonitril (200 mg, 1.48 mmol) i Boc2O (355 mg, 1.63 mmol, 0.374 mL), zatim je reakciona mešavina umešavana na sobnoj temperaturi u H2(45psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa EtOH (20 mL × 2), filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio tert-butil N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]karbamat.
Priprema (6-metoksipirimidin-4-il)metanamina
[0374] Rastvor tert-butil N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]karbamata (240 mg, 1.00 mmol) u HCl/dioksanu (10 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 3-bromopikolinaldehida
[0375]
[0376] Rastvoru 2,3-dibromopiridina (5 g, 21.11 mmol) u toluenu (50 mL), t-BuLi (1.3 M, 19.50 mL) je u kapima dodavan na -78°C pod N2. Dobijena mešavina je umešavana na -78°C tokom 2 sata. DMF (1.9 g, 25.33 mmol) je dodavan u kapima na -78°C. Mešavina je umešavana na -78°C dodatna 2 sata. Rastvor je ugašen sa NH4Cl (vodeni 1 mL) na -78°C, i mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (Petroleumetar /etil acetat=10/1 do 1/1) da bi se dobio 3-bromopikolinaldehid.
Priprema 3-bromo-2-(difluorometil)piridina
[0377]
[0378] Rastvoru 3-bromopikolinaldehida (1.3 g, 6.99 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat dietilaminosumpor trifluorid (2.25 g, 13.98 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina je umešavana na 0°C tokom 2 sata pod N2. Rastvor je ugašen sa NaHCO3(vodeni 15 mL) na 0°C, pri čemu je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom (10 mL × 3). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (15 mL × 1), osušene bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat=1/0, 10/1) da bi se dobio 3-bromo-2-(difluorometil)piridin
Priprema 2-(difluorometil)nikotinonitrila
[0379]
[0380] Mešavini 3-bromo-2-(difluorometil)piridina (600 mg, 2.88 mmol) i Zn(CN)2(373 mg, 3.17 mmol) u NMP (10 mL) je dodat Pd(PPh3)4(333 mg, 0.29 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana mikrotalasnom iradijacijom na 140°C 1 sat. Reakciona mešavina je nalivena u etil acetat (50 mL). Mešavina je oprana vodom (20 mL × 3) i slanim rastvorom (15 mL × 1), osušena preko Na2SO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat=1/0, 2/1) da bi se dobio 2-(difluorometil)nikotinonitril.
Priprema tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamata
[0382] Mešavina 2-(difluorometil)nikotinonitrila (0.4 g, 2.60 mmol), (Boc)2O (680 mg, 3.11 mmol) i niklovog katalizatora hidriranja (22 mg, 0.26 mmol) u MeOH (20 mL) je umešavana na 30°C tokom 2 sata u H2(40 psi). Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat=1/0, 3/1) da bi se dobio tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamat.
Priprema (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamin hidrohlorida
[0383]
[0384] Rastvoru tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamata (0.6 g, 2.32 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat HCl/dioksan (4M, 1 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamin hidrohlorid.
Priprema 3-bromo-2-etoksipiridina
[0385]
[0386] Mešavini 3-bromo-2-hloropiridina (200 mg, 1 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat t-BuOK (233 mg, 2 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0%∼40% etil acetat u petroleumetru) da bi se dobio 3-bromo-2-etoksipiridin.
Priprema 2-etoksinikotinonitrila
[0387]
[0388] Rastvoru 3-bromo-2-etoksi-piridina (350 mg, 1.7 mmol) u NMP (2 mL) je dodat Zn(CN)2(244 mg, 2.1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(127 mg, 0.17 mmol). Mešavina je degasirana sa N2i zagrevana na 140°C u mikrotalasnoj iradijaciji 1 sat. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrirani kolač je opran etil acetatom (30 mL). Filtrat je opran vodom (20 mL × 2) i slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0%∼20% etil acetat u petroleumetru) da bi se dobio 2-etoksinikotinonitril.
Priprema tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamata
[0389]
[0390] Rastvoru niklovog katalizatora hidriranja (24 mg, 0.28 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat 2-etoksinikotinonitril (210 mg, 1.4 mmol) i Boc2O (371 mg, 1.7 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi u H2(45psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i oprana sa EtOH (20 mL × 2), zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preperativnom HPLC da bi se dobio tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamat.
Priprema (2-etoksipiridin-3-il)metanamina
[0391]
[0392] Rastvor tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamata (85 mg, 0.34 mmol) u HCl/dioksan (4 M, 2 mL) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2-etoksipiridin-3-il)metanamin.
Priprema 3-metoksipiridin-4-karbonitrila
[0393]
[0394] 3-hloropiridin-4-karbonitril (250 mg, 1.80 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL) i ohlađen do temperature ledenog kupatila. Polako je dodat CH3ONa (194.95 mg, 3.61 mmol) i reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u atmosferi N2. Voda (20 mL) i etil acetat (20 mL) su dodati reakcionoj mešavini. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (20 mL × 2). Organske faze su kombinovane i osušene preko bezvodnog Na2SO4(5 g), filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio proizvod 3-metoksipiridin-4-karbonitril.
Priprema (3-metoksi-4-piridil)metanamina
[0396] Mešavina 3-metoksipiridin-4-karbonitrila (200 mg, 1.49 mmol), NH3u vodi (314 mg, 2.24 mmol, 25%) i niklovog katalizatora hidriranja (30 mg) u MeOH (5 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata u atmosferi H2(45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana kako bi se uklonio katalizator i filter kolač je opran sa MeOH (10 mL × 3). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 1 M HCl (30 mL) i rastvor je liofilizovan da bi se dobio (3-metoksi-4-piridil)metanamin hidrohlorid (296 mg). Mešavina (3-metoksi-4-piridil)metanamin hidrohlorida (100 mg, 0.57 mmol), Ambersep 900(OH) i jonsko izmenjivačke smole (150 mg) u MeCN (5 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati.
Univerzalni indikatorski papir je pokazao da je pH rastvora bila 9∼10. Reakciona mešavina je filtrirana kako bi se uklonila smola i filtrat je osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3-metoksi-4-piridil)metanamin.
Priprema metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilata
[0397]
[0398] Rastvoru 5-bromo-4-metoksipirimidina (1 g, 5.29 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat trietilamin (1.07 g, 10.58 mmol) i Pd(dppf)Cl2(774 mg, 1.06 mmol). Suspenzija je degasirana i prečišćena sa CO nekoliko puta. Mešavina je zagrevana na 80°C u CO (50 psi) tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilat.
Priprema (4-metoksipirimidin-5-il)metanola
[0399]
[0400] Rastvoru metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilata (250 mg, 1.49 mmol) u THF (5 mL) je dodat LiAlH4(169 mg, 4.46 mmol) na -40°C. Mešavina je umešavana na -40°C tokom 0.5 sati. Voda (0.5 mL) i 15% NaOH (0.5 mL) su dodati. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran vodom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petroleumetar/etil acetat) da bi se dobio (4-metoksipirimidin-5-il)metanol.
Priprema 5-(bromometil)-4-metoksipirimidina
[0401]
[0402] Rastvoru (4-metoksipirimidin-5-il)metanola (50 mg, 0.36 mmol) u suvom dihlorometanu (2 mL) je dodat PBr3(144 mg, 0.53 mmol) na 0°C. Mešavina je umešavana na 0°C tokom 0.5 sati. Mešavina je koncentrovana i dodata je ledena voda (5 g). Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (20 mL × 2).
Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 5-(bromometil)-4-metoksipirimidin (70 mg, sirovi).
Priprema 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridina
[0403]
[0404] NaH (60% disperzija u ulju) (227 mg, 5.68 mmol) je suspendovan u THF (13 ml) i ohlađen do temperature ledenog kupatila. Rastvor etanol-d6(296 mg, 5.68 mmol) u THF (1.2 ml) je dodavan u kapima. Dobijena suspenzija je umešavana na temperaturi ledenog kupatila tokom 10 minuta nakon što je hladno kupatilo uklonjeno i umešavanje je nastavljeno tokom 0.5 sati. Dobijena mešavina je ponovo ohlađena do temperature ledenog kupatila i rastvor 3-bromo-2-fluoropiridin (500 mg, 2.84 mmol) u THF (1.2 ml) je dodavan u kapima. Nakon umešavanja tokom 15 minuta na temperaturi ledenog kupatila, hlađenje je uklonjeno i umešavanje je nastavljeno tokom 45 minuta dalje na sobnoj temperaturi posle čega je umetnut refluks kondenzator i mešavina je zagrevana do 65°C tokom 10 sati. Mešavina je ponovo ohlađena do temperature ledenog kupatila i ugašena sa nekoliko kapi vode. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je izdeljen između etil acetata (25 ml) i slanog rastvora (10 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridin.
[0405] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
3-bromo-2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin pripremljen od 3-bromo-2-fluoropiridin i etanol-2,2,2-d3.
3-bromo-2-(etoksi-1,1-d2)piridin pripremljen od 3-bromo-2-fluoropiridin i etanol(1,1-d2).
Priprema 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina
[0406]
[0407] Suspenzija 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridina (152 mg, 0.73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (242 mg, 0.95 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(120 mg, 0.15 mmol) i KOAc (216 mg, 2.20 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 ml) je degasirana barbotiranjem N2kroz suspenziju tokom približno 3 minuta posle čega je zagrevana na 110°C tokom 4.5 sata. Dobijena suspenzija je razblažena etil acetatom (10 ml) i filtrirana kroz kratak uložak celita koji je ispran etil acetatom (2 × 10 ml). Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je uzet u etil acetatu (50 ml) i opran slanim rastvorom (30 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (elucija od heptana do etil acetata) je obezbedilo 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2dioksaboran-2il)piridin.
[0408] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način:
2-(Etoksi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-l,3,2-dioksaboran-2il)piridin pripremljen od 3-bromo-2-(etoksi-2,2,2-d3)piridina.
2-(Etoksi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridin pripremljen od 3-bromo-2-(etoksi-1,1-d2)piridina.
Priprema 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina
[0409]
[0410] N2je barbotirao kroz mešavinu 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (2.5 g, 13.4 mmol), 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (5.0 g, 20.1 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18 g, 2.67 mmol) i kalijumkarbonata (3.69 g, 26.7 mmol) u 1,4-dioksanu (126 ml) i vode (12 ml) tokom 10 minuta. Umetnut je refluks kondenzator i reakciona mešavina je zagrevana na 105°C tokom 2.5 sata u atmosferi inertnog gasa posle čega je većina rastvarača uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je uzet u etil acetatu (150 ml) i filtriran kroz kratak uložak celita koji je ispran etil acetatom (2 x 50 ml). Koncentracija i prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (elucija sa heptanom u heptan/dihlorometan (1:1) do heptan/dihlorometan/etil acetata (1:1:1.5)) su obezbedili 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amin.
Priprema 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina
[0411]
[0412] Rastvor 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (7.40 g, 22.6 mmol) i N-hloro sukcinimda (3.77 g, 28.2 mmol) u NMP (104 ml) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta u atmosferi inertnog gasa. Umetnut je refluks kondenzator i rastvor je zagrevan do 80°C tokom 3.5 sata nakon čega je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i izdeljen je izmeđue etil acetata (300 ml) i vodenog zasićenog NaHCO3(3 × 200 ml). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani etil acetatom (50 ml). Kombinovani organski slojevi su dalje oprani slanim rastvorom (2 × 100 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0413]
[0414] Suspenzija 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (4.01 g, 12.2 mmol) i kalijum acetata (2.98 g, 30.4 mmol) u toluenu (84 ml) i sSirćetna kiselina (28 ml) su umešavani na temperaturi ledenog kupatila 5 minuta u atmosferi inertnog gasa. Izopentilnitrit (2.71 g, 23.11 mmol) je dodavan u kapima tokom 5 minuta. Nakon umešavanja na temperaturi ledenog kupatila tokom 10 minuta umetnut je refluks kondenzator i mešavina je zagrevana do 35°C tokom 2.5 sata. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je suspendovan u etil acetatu (350ml) i opran vodenim zasićenim NaHCO3(2 × 250 ml), slanim rastvorom (200 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0415]
[0416] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.0 g, 3.64 mmol) i N-jodo sukcinimida (1.11 g, 4.91 mmol) u DMF (50.0 ml) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta u atmosferi inertnog gasa posle čega je umetnut refluks kondenzator i umešavanje je nastavljeno na 35°C tokom 11 sati. Rastvor je razblažen etil acetatom (350 ml) i opran vodenim 10% Na2S2O3(100 ml), vodenim 1⁄2 zasićenim NaHCO3(2 × 150 ml) i slanim rastvorom (50 ml).
[0417] Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0418]
[0419] Rastvor diizopropil azodikarboksilata (1.59 g, 7.86 mmol) u THF (3.0 ml) je u kapima dodavan ledeno hladnom rastvoru 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.0 g, 2.25 mmol), izopropanola (0.60 ml, 7.86 mmol) i trifenilfosfina (2.06 g, 7.86 mmol) u THF (25 ml) u atmosferi inertnog gasa. Nakon umešavanja na temperaturi ledenog kupatila tokom 0.5 sati, rastvor je ostavljen kako bi postigao sobnu temperaturu i umešavanje je nastavljeno tokom 4.5 sata. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 ml) i opran vodenim zasićenim NaHCO3(150 ml), slani rastvorom (100 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent elucije od heptana u etil acetat) je obezbedilo 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0420]
[0421] N2barbotira kroz suspenziju 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (10 mg, 0.023 mmol), tributil(vinil)stanana (9.9 µl, 0.034 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijuml(II) dihlorida (4 mg, 5.7 µmol) u 1,4-dioksanu (0.30 ml) tokom 2 minuta. Mešavina je umešavana na 105°C tokom 6.5 sati nakon čega su dodatno dodati tributil(vinil)stanan (5.0 µl, 0.017 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijuml(II) dihlorid (1.6 mg, 2.3 µmol) i 1,4-dioksan (0.15 ml). Mešavina je degasirana barbotiranjem N2tokom 2 minuta i ponovo zagrevana do 105°C tokom 5 sati. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (20 ml), opran slanim rastvorom (10 ml) i osušen (Na2SO4). Koncentracija u vakuumu je obezbedila ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent elucije od heptana u etil acetat) da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diola [0422]
[0423] Mešavina 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (10 mg, 0.03 mmol), osmijum tetraoksida (u obliku 2.5 mas.% u 2-metil-2-propanolu) (37 µl, 2.9 nmol), N-metilmorfolina (u obliku 50% vodenog rastvora) (14 mg, 0.06 mmol) u THF (0.29 ml) i vode (0.10 ml) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi vodenim 10% Na2S2O3(0.2 ml) i dobijena mešavina je umešavana 5 minuta, razblažena slanim rastvorom (0.3 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio sirovi 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diol which korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida [0424]
[0425] Mešavina 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diola (9.0 mg, 0.024 mmol) i natrijum periodata (7.7 mg, 0.04 mmol) u THF (0.25 ml) i vode (55 µl) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta nakon čega su dodati natrijum periodat (10.0 mg, 0.05 mmol) i 3 kapi vode. Nakon umešavanja dodatnih 15 minuta, dobijena suspenzija je razblažena etil acetatom (5 ml) i umešavana tokom 3 minuta. Mešavina je filtrirana kroz kratak uložak celita koji je ispran etil acetatom (2 × 5 ml). Kombinovani filtrati su oprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehid koji korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Priprema (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanola [0426]
[0427] NaBH4(2.0 mg, 0.05 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida (4.0 mg, 0.01 mmol) u metanolu (0.1 ml) u atmosferi inertnog gasa. Nakon umešavanja tokom 5 minuta na temperaturi ledenog kupatila dobijeni rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i umešavanje je nastavljeno 1 sat, ponovo ohlađen do temperature ledenog kupatila i ugašen sa nekoliko kapi vode. Većina rastvarača je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je izdeljen između etil acetata (15 ml) i slanog rastvora (10 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom (5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanol.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina [0428]
[0429] Dietilaminosumpor trifluorid (5 µl, 0.04 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanola (4.0 mg, 0.01 mmol) u CHCl3(0.2 ml). Bočica sa reakcijom je zatvorena i rastvor je umešavan na 0°C tokom 5 minuta nakon čega je ledeno kupatilo uklonjeno i umešavanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvor je razblažen etil acetatom (25 ml) i opran vodenim zasićenim NaHCO3(2 × 15 ml), slanim rastvorom (10 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina [0430]
[0431] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida (5.0 mg, 0.01 mmol) i dietilaminosumpor trifluorida (10 µl, 0.08 mmol) u dihlorometanu (0.15 ml) je umešavan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata u atmosferi inertnog gasa. Mešavina je razblažena etil acetatom (20 ml) i oprana vodenim zasićenim NaHCO3(10 ml) i slanim rastvorom (10 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Primer 1: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0432]
[0433] Rastvoru 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 0.41 mmol) u NMP (2 mL) je dodat CsF (187 mg, 1.23 mmol, 45 µL) i (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrohlorid (74 mg, 0.49 mmol). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 18 sati. Dodata je voda (30 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (50 mg).
[0434] Rastvoru 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 70 µmol) i (2-etoksipiridin-3-il)boronske kiseline (21 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.7 mL) je dodat Cs2CO3(57 mg, 175 µmol) i Pd(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)Cl2(10 mg, 14 µmol). Mešavina je prečišćavana azotom tokom 3 minuta zatim je umešavana na 100°C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj iradijaciji. Dodata je voda (30 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena preparativnom TLC dihlorometanom: metanol = 20:1 dvaputa, a zatim je sirovi proizvod dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (6.1 mg).
[0435]<1>H NMR (hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.71 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.53-4.48 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.2 (MH<+>); tR= 2.08 minuta (Postupak B).
[0436] Sledeći primeri su pripremljena na sličan način:
Primer 2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0437]
[0438] Pripremljen od (5-metiltiazol-2-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.21 ― 8.14 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 -7.05 (m, 2H), 5.23 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak D).
Primer 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0439]
[0440] Pripremljen od (5-metilizoksazol-3-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.90 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.1, 6H), 1.43 (q, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.3 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak E).
Primer 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0441]
[0442] Pripremljen od (2-metiloksazol-5-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 ― 8.15 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak D).
Primer 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0444] Pripremljen od (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 ― 8.15 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.28 ― 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0445]
[0446] Pripremljen od (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-l-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 ― 8.14 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.18 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.3 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak E).
Primer 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0447]
[0448] Pripremljen od (1H-pirazol-4-il)metanamin hidrohlorida i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.76 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (brds, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
. LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.50 minuta (Postupak D).
Primer 8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0449]
[0450] Pripremljen od (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.1 (MH<+>); tR= 1.96 minuta (Postupak C).
Primer 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0452] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18-8.16 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (d, J =6.4 Hz, 6H), 1.25 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.50 minuta (Postupak B).
Primer 10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0453]
[0454] Pripremljen od (3-metilizoksazol-5-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.66-4.65 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.05 minuta (Postupak C).
Primer 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0456] Pripremljen od (2-metiltiazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26 (dd, JJJ = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 1.90 minuta (Postupak A).
Primer 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0457]
[0458] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.39 (d, J =4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 -3.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 2H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 1.88 minuta (Postupak C).
Primer 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0459]
[0460] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-propil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 1.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.2 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0461]
[0462] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.2 (MH<+>); tR= 0.41 minuta (Postupak D).
Primer 15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski)
[0464] Pripremljen od 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina i 7-bromo-5-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.24 - 8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz 3H), 1.36 (t, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 0.44 minuta (Postupak D).
Primer 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-meti-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0465]
[0466] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.15 - 8.14 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.038 (dd, J = 4.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 364.1 (MH<+>); tR= 1.71 minuta (Postupak C).
Primer 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0467]
[0468] Pripremljen od (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b] piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.25 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.35 minuta (Postupak D).
Primer 18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0469]
[0470] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.20 ― 8.12 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak D).
Primer 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0472] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b] piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
Primer 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0473]
[0474] Pripremljen od tiazol-2-ilmetanamin hidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz). δ 8.18―8.13 (m, 3H), 7.78 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 5.32 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 395 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
Primer 21: 5-(2-etoksi-3-piridi)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0475]
[0476] Pripremljen od (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.39 minuta (Postupak D).
Primer 22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0477]
[0478] Pripremljen od piridin-4-ilmetanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.52 - 8.48 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.28 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 389.1 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak D).
Primer 23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0480] Pripremljen od m-tolilmetanamin hidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22- 8.17 (m, 3H), 7.33- 7.19 (m, 5H), 7.03- 7.00 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 402.1 (MH<+>); tR= 2.57 minuta (Postupak F).
Primer 24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0481]
[0482] Pripremljen od p-tolilmetanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23- 8.17 (m, 3H), 7.34― 7.32 (m, 2H), 7.24- 7.22 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 402.1 (MH<+>); tR= 2.17 minuta (Postupak A).
Primer 25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0483]
[0484] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22-8.16 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.2 (MH<+>); tR= 1.86 minuta (Postupak C).
Primer 26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0485]
[0486] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 1.79 minuta (Postupak G).
Primer 27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0487]
[0488] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.18-5.11 (m, 4H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.99 minuta (Postupak B).
Primer 28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0489]
[0490] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 1.93 minuta (Postupak B).
Primer 29: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0491]
[0492] Rastvoru 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.16 mmol) u THF (3 mL) je dodat Ti(i-PrO)4(91 mg, 0.32 mmol, 95 µL) i 4-metiltiazol-2-karbaldehid (41 mg, 0.32 mmol, 35 µL). Mešavina je umešavana na 50°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, zatim je NaBH4(30 mg, 0.80 mmol) dodat u mešavinu polako i reakcija je umešavana na 0°C tokom 10 min. Voda (2 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija, dobijena mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani filtrati su oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroleumetar:etil acetat = 2:1 do 1:1) nakon čega je usledilo prečišćavanje preparativnom HPLC da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (14 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47-4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423.0 (MH<+>); tR= 1.92 minuta (Postupak C).
[0493] Sledeći primeri su pripremljena na sličan način:
Primer 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0494]
[0495] Pripremljen od 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.2 (MH<+>); tR= 2.31 minuta (Postupak B).
Primer 31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0496]
[0497] Pripremljen od 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H),1.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0498]
[0499] Pripremljen od 2-metiltiazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.17-8.25 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 1.80 minuta (Postupak A).
Primer 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0500]
[0501] Pripremljen od 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.32-8.29 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 424 (MH<+>); tR= 2.14 minuta (Postupak B).
Primer 34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0503] Pripremljen od 5-metiltiofen-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b] piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.48-4.43 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422 (MH<+>); tR= 2.21 minuta (Postupak H).
Primer 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0504]
[0505] Pripremljen od 4-metiltiofen-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.66-4.65 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 1.78 minuta (Postupak I).
Primer 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0507] Pripremljen od 5-metiltiofen-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.67-6.66 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422 (MH<+>); tR= 1.78 minuta (Postupak I).
Primer 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0508]
[0509] Pripremljen od 2-metiloksazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.03 minuta (Postupak C).
Primer 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0511] Pripremljen od 5-metiloksazol-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.06 minuta (Postupak C).
Primer 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0512]
[0513] Pripremljen od 1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 -4.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.92 minuta (Postupak C).
Primer 40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0515] Pripremljen od 1H-imidazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.27 (brs, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.52 minuta (Postupak C).
Primer 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0516]
[0517] Pripremljen od benzaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.34 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 ― 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 388 (MH<+>); tR= 0.66 minuta (Postupak D).
Primer 42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0519] Pripremljen od 3-metilizoksazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.25-8.17 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 393.1 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0520]
[0521] Pripremljen od 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
Primer 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0523] Pripremljen od 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.17 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.22 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 0.60 minuta (Postupak D).
Primer 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0524]
[0525] Pripremljen od 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.86 min (Postupak C).
Primer 46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0527] Pripremljen od 2-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) 8.25-8.23 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.60 min (Postupak C).
Primer 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0528]
[0529] Pripremljen od 5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.90 min (Postupak B).
Primer 48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0531] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.50-4.45 (m, 4H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.47 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS: LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.72 min (Postupak F).
Primer 49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0532]
[0533] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 0.17 mmol), 3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (62 mg, 0.33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorida (24 mg, 33 mmol), CS2CO3(108 mg, 0.33 mmol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (84 mg, 0.33 mmol) u dioksanu (3 mL) je degasirana i prečišćena sa N23 puta, a zatim je mešavina umešavana na 100°C 1 sat u mikrotalasnoj iradijaciji. Zatim je dodata voda (30 mL) i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.45-8.42 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.76 min (Postupak B).
Primer 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
[0534]
[0535] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metiloksazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (bds, 1H), 5.29 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.52 minuta (Postupak E).
Primer 51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
[0536]
[0537] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i 1,2-dimetilimidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.66 (bds, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.33 minuta (Postupak E).
Primer 52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0539] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.18 (m ,1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m ,2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.4 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak E).
Primer 53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0540]
[0541] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394.4 (MH<+>); tR= 0.47 minuta (Postupak E).
Primer 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0543] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i 1,5-dimetilpirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak E).
Primer 55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0544]
[0545] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.86 minuta (Postupak C).
Primer 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0547] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.24-8.17 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 393.4 (MH<+>); tR= 0.41 minuta (Postupak E).
Primer 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0548]
[0549] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 - 8.17 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.3 (MH<+>); tR= 0.43 minuta (Postupak E).
Primer 58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
[0551] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.55 (bds, 1H), 8.39 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.4 (MH<+>); tR= 0.34 minuta (Postupak E).
Primer 59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0552]
[0553] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394.3 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak E).
Primer 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0555] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.4 (MH<+>); tR= 0.50 minuta (Postupak E).
Primer 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0556]
[0557] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.4 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak E).
Primer 62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0559] Pripremljen istim postupkom kao što je opisane za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-metoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.4 (MH<+>); tR= 0.43 minuta (Postupak E).
Primer 63: 1-izopropil-5-(2metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0560]
[0561] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-metoksifenil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 7.74 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 391.1 (MH<+>); tR= 0.47 minuta (Postupak E).
Primer 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0562]
[0563] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i fenilboronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 361.3 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak E).
Primer 65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0564]
[0565] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioksaborolana.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, JJJ = 4.8 Hz 1H), 7.08 (d, JJJ = 5.2 Hz 1H), 6.60 (brs, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H)). LC-MS (m/z) 381.0 (MH<+>); tR= 2.06 minuta (Postupak F).
Primer 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0567] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.4 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak E).
Primer 67: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2Q1
[0568]
[0569] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2, (2-etoksi-3-piridil)boronska kiselina i (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.87 (Postupak A).
Primer 68: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0571] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metanamina.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.50, 1.98 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 5.07, 1.98 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.03 (dd, J = 7.39, 4.96 Hz, 1H) 5.29 (s, 1H) 4.78 (d, J = 5.07 Hz, 2H) 4.61 - 4.68 (m, 1H) 4.37 - 4.41 (m, 5H) 2.66 (s, 3H) 2.18 (s, 1H) 1.80 - 1.96 (m, 3H) 1.65 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 1.06 (t, J = 7.39 Hz, 3H) 0.92 (t, J = 7.39 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 436.1 (MH<+>); tR= 1.97 (Postupak A).
Primer 69: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0572]
[0573] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1, (2-etoksi-3-piridil)boronska kiselina i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.72 min, ee% = 97.51. LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.09 (Postupak A).
Primer 70: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0575] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2, (2-etoksi-3-piridil)boronska kiselina i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.17-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.48 min, ee% = 95.47. LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.01 (Postupak A).
Primer 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0576]
[0577] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin, 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (4-metiltiazol-5-il)metanamin dihidrohlorida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.26 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 409.5 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metiloksazol
[0579] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (2-metiloksazol-5-il) metanola.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.6 (MH<+>); tR= 0.64 (Postupak D).
Primer 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0580]
[0581] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirimidin-4-ilmetanamina.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,) δ 9.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.0, 6.9 Hz, 1H), 6.30 (slab br s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak C).
Primer 74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0582]
[0583] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirimidin-2-ilmetanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (dd, J =5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404 (MH<+>); tR= 2.20 (Postupak B).
Primer 75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0584]
[0585] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metilpirimidin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.1 (MH<+>); tR= 2.2 (Postupak C).
Primer 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0586]
[0587] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirazin-2-ilmetanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H),7.05-7.02 (m, 1H), 6.10 (brs, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.7 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 2.19 (Postupak B).
Primer 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0588]
[0589] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.67-8.66 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 4H), 4.34-4.29 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 471 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak A).
Primer 78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on
[0591] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i 4-(aminometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.88 (Postupak B).
Primer 79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0592]
[0593] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i N-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 9.34 - 9.27 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (qd, J = 7.2, 4.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.6 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak D)
Primer 81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0595] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metoksipiridin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 1.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.32 (Postupak B).
Primer 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0596]
[0597] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.25-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.19 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 5.72-5.74 (m, 1H), 4.99-5.06 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz 2H), 4.45-4.51 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.86 (Postupak A).
Primer 83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0599] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (5-fluoropirimidin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.70 (s, 2H), 8.27 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.25 (brs, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.2 (Postupak C).
Primer 84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0600]
[0601] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metilpiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.33 (Postupak A).
Primer 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil- pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0603] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-fluoropiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.14 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.67-4.66 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.8 (Postupak A).
Primer 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0604]
[0605] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metoksipiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.23 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3HHloroform-d,400 MHz). LC-MS (m/z) 433 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak A).
Primer 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0607] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (6-metilpiridin-3-il)metanamina<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.60 (s, 1H), 8.25 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 7.66 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.20 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.36 (Postupak A).
Primer 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0608]
[0609] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metoksifenil)metanamina.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,) δ = 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.08 (brs, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 432.1 (MH<+>); tR= 2.19 (Postupak A).
Primer 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0611] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-fluorofenil)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.44 (br s, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420 (MH<+>); tR= 2.14 (Postupak A)
Primer 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0612]
[0613] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-(trifluorometil)fenil)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.34-8.22 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 470 (MH<+>); tR= 1.87 (Postupak I)
Primer 91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0615] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (3-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.34-8.32 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz 2H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 2.01 (Postupak A).
Primer 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0616]
[0617] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metoksi-3-piridil)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ = 8.53 - 8.50 (m, 2H), 8.24 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=2.8, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J=7.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.39 (Postupak A).
Primer 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0619] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, (2-propoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.19 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 5.48 (br. s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.81 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.41-4.38 (m, 5H), 2.65 (s, 3H),1.88-1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak C).
Primer 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0620]
[0621] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina, 2-propoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = .0, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.59 (Postupak D).
Primer 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0623] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i (2-metoksipiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 419.1 (MH<+>); tR= 1.82 (Postupak A).
Primer 96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0624]
[0625] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i (6-metoksi-3-piridil) metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 419 (MH<+>); tR= 1.83 (Postupak A).
Primer 97: 5-(2-isopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0627] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-isopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 5.16 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.52 (Postupak E).
Primer 98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0628]
[0629] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.21-8.17 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 393.1 (MH<+>); tR= 2.3 (Postupak C).
Primer 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0631] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2H-tetrazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.17-8.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394 (MH<+>); tR= 1.77 (Postupak C).
Primer 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0632]
[0633] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i pikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.66-8.64 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H),7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 403.1 (MH<+>); tR= 2.15 (Postupak A).
Primer 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0634]
[0635] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metilpikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.84 (brs, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak A).
Primer 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0636]
[0637] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.17 (brs, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.47 (Postupak A).
Primer 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0638]
[0639] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metilisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.53 (Postupak A).
Primer 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0640]
[0641] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metoksiisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.94 (Postupak A).
Primer 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0642]
[0643] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metilpirimidin-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.02 (m,1H), 6.45 (brs, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.1 (MH<+>); tR= 1.96 (Postupak C)
Primer 106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0644]
[0645] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksinikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H),4.24 (q, J = 7.2 Hz ,2H), 3.78 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.63 (Postupak A).
Primer 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0646]
[0647] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-(trifluorometil)pikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 471 (MH<+>); tR= 2.34 (Postupak A).
Primer 108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on
[0649] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.31-8.24 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433 (MH<+>); tR= 1.93 (Postupak C).
Primer 109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0650]
[0651] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-etil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 3H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.2 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 2.13 (Postupak F).
Primer 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0653] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-propil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.4 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak A).
Primer 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0654]
[0655] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metoksinikotinaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.24 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.8, 6.4 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.40-1.34 (m, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.33 (Postupak F).
Primer 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0657] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.14 (Postupak A).
Primer 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0658]
[0659] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1, od 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metiltiazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.94-5.85 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 437.4 (MH<+>); tR= 0.46 minuta (Postupak E).
Primer 114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0661] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksipirazin-2-karbaldehida.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,): δ 8.24-8.28 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (brt, J = 5.84 Hz, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.93-5.06 (m, 1H), 4.60 (brd, J = 3.75 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.69 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (brd, J = 6.39 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.99 (Postupak A).
Primer 115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0662]
[0663] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i nikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 403.1 (MH<+>); tR= 1.41 (Postupak A).
Primer 116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0665] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-fluoronikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak A).
Primer 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0666]
[0667] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-(difluorometil)nikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 453.1 (MH<+>); tR= 1.92 (Postupak A).
Primer 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0669] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 5.12-5.21 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.08 (Postupak A).
Primer 119: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0670]
[0671] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.61(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.25 (Postupak A).
Primer 120: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0673] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (br. s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.22 (Postupak A).
Primer 121: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0674]
[0675] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.26 (Postupak C).
Primer 122: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0677] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.29 (Postupak C).
Primer 123: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0678]
[0679] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.22 (Postupak C).
Primer 124: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0681] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.17 (Postupak C).
Primer 125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0682]
[0683] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 5-metoksinikotinaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ = 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.57 - 4.56 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447.1 (MH<+>); tR= 1.62 (Postupak A).
Primer 126: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0685] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 2-metoksiisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.24 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.95 -1.85 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447.1 (MH<+>); tR= 1.96 (Postupak A).
Primer 127: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0686]
[0687] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 2-metil-2H-tetrazol-5-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.03 (Postupak C).
Primer 128: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0689] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.65-4.60 (m, 3H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.05 (Postupak C).
Primer 129: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0690]
[0691] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 2-metiloksazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.9 (Postupak A).
Primer 130: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0693] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1H-imidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.25 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 5.57 - 5.08 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.51 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.35 (Postupak A).
Primer 131: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0694]
[0695] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.85 (Postupak A).
Primer 132: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[l-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0697] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.28 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.38 (Postupak A).
Primer 133: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0698]
[0699] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 2-metiloksazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.81 (Postupak A).
Primer 134: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0701] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.50-5.48 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.65 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 435.1 (MH<+>); tR= 2.05 (Postupak C).
Primer 135: 3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0702]
[0703] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 12.66 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15-6.14 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak C).
Primer 136: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0705] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.19 (m, 3H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC: tR= 4.729 min, ee% = 97.49%. LC-MS (m/z) 392 (MH<+>); tR= 2.23 (Postupak A).
Primer 137: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0706]
[0707] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.18 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC: tR= 4.453 min, ee% = 94.84%. LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 2.23 (Postupak A).
Primer 138: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0709] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.20 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.73-4.69 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.24 min, ee% = 98.70%. LC-MS (m/z) 408 (MH<+>); tR= 2.4 (Postupak C).
Primer 139: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0710]
[0711] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.20 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.73-4.68 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 3.997 min, ee% = 97.68%. LC-MS (m/z) 408.1 (MH<+>); tR= 2.4 (Postupak C).
Primer 140: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0713] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.19 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.97 min, ee% = 98.60%. LC-MS (m/z) 407 (MH<+>); tR= 2.44 (Postupak C).
Primer 141: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0714]
[0715] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.19 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.66 min, ee% = 96.90%. LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.44 (Postupak C).
Primer 142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0717] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.45- 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.75 (Postupak C).
Primer 143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0718]
[0719] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.64 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.83 (Postupak A).
Primer 144: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0721] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2 i 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehid nakon čega je usledilo uklanjanje zaštite sa TFA.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 11.58 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.69-4.66 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C) [α]D<20>-3.40 (c = 1.0, DCM).
Primer 145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0722]
[0723] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.23 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak B).
Primer 146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0725] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida nakon čega je usledilo uklanjanje zaštite sa TFA.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.17 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C).
Primer 147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0726]
[0727] Rastvoru 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) je dodat 2-(tributilstanil)tiazol (103 mg, 0.28 mmol) i Pd(PPh3)4(16 mg, 0.013 mmol). Mešavina je barbotirana sa N2i zagrevana na 80°C tokom 2 sata.
Mešavina je ohlađena do sobne temperature. Dodati su etil acetat (20 mL) i voda (10 mL). Organski sloj je opran vodom (10 mL × 2), slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, etil acetat) da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (10 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.46 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 368 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C).
Primer 148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0729] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 147, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-2-(tributilstanil)tiazola.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m,1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 382.3 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0730]
[0731] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 147, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metil-2-(tributilstanil)tiazola.
<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 382.4 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metil-oksazolidin-2-on
[0733] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (20 mg, 0.06 mmol), 5-metiloksazolidin-2-ona (7 mg, 0.07 mmol), Pd2(dba)3(5 mg, 0.006 mmol), Xantphos (10 mg, 0.02 mmol), CS2CO3(25 mg, 0.08 mmol) u dioksanu (2 mL) je umešavana na 85°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metil-oksazolidin-2-on (15 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.80 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 384.1 (MH<+>); tR= 1.9 (Postupak C).
Primer 151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on
[0734]
[0735] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i oksazolidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 370.2 (MH<+>); tR= 1.51 (Postupak J).
Primer 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on
[0737] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i azetidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.04 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH<+>); tR= 1.46 (Postupak K).
Primer 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-ona
[0738]
[0739] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-(tert-butil)imidazolidin-2-ona.
<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 -4.94 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.48 - 1.23 (m, 15H). LC-MS (m/z) 425.2 (MH<+>); tR= 1.64 (Postupak K).
Primer 154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il] pirolidin-2-on
[0740]
[0741] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i pirolidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 -1.94 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH<+>); tR= 1.39 (Postupak K).
Primer 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metil-oksazolidin-2-on
[0742]
[0743] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metiloksazolidin-2-ona.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ = 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.0, 9.6 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 1.7, 6.5 Hz, 6H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 384.1 (MH<+>); tR= 2 (Postupak B).
Primer 156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on
[0744]
[0745] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-etiloksazolidin-2-ona.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.1 - 4.98 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (d, J=4.8 Hz 6H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 398.1 (MH<+>); tR= 1.99 (Postupak C).
Primer 157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-l-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksipiridin-3-amin
[0746]
[0747] Mešavina N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-5-metoksi-piridin-3-amina (69 mg, 0.18 mmol), (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline (59 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.03 mmol), CS2CO3(115 mg, 0.35 mmol) u dioksanu (3 mL) i vode (1 mL) je degasirana i prečišćena sa N23 puta, a zatim je mešavina umešavana na 100°C tokom 2 sata u atmosferi N2. Voda (20 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil -pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin (48.16 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H).1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.88 (Postupak A).
Primer 158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin
[0748]
[0749] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 157, od N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.17 (Postupak C).
Primer 159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin
[0750]
[0751] Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.05 g, 0.16 mmol), 3-jodo-5-metoksi-piridina (37 mg, 0.16 mmol), CuI (3 mg, 0.016 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.016 mmol) i Et3N (79 mg, 0.78 mmol) u dioksanu (3 mL) je umešavana na 100°C u atmosferi N2tokom 4 sata. Od mešavine su izrađene do 4 šarže (svaka istim postupkom i sa istom količinom polaznog materijala). Mešavina je koncentrovana i ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2), osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleumetar/Etil acetat = 10/1 do 1/1) da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-((5-metoksipiridin-3-il)etinil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.025 g). Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-((5-metoksipiridin-3-il)etinil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.02 g, 0.047 mmol), Pd/C (0.005 g, 0.047 mmol, 10%), H2(15 psi) u etil acetatu (2 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 0.25 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-(2-(5-metoksipiridin-3-il)etil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (7 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 -3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 432.1 (MH<+>); tR= 1.97 (Postupak A).
Primer 160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin
[0753] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 159, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i dodatog 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.23 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.3 (Postupak C).
Primer 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i
Primer 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0754]
[0755] CS2CO3(16.6 mg, 0.051 mmol) i jodometan (510 µl, 0.051 mmol, 100mM, THF) su dodati N-((4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-isopropi1-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-aminu (20mg, 0.051 mmol) u THF (1.3mL). Reakciona mešavina je umešavana u zaptivenoj bočici na 80°C tokom 50 minuta. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je oprana slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen SFC da bi se dobili 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (2 mg) i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (1 mg)
[0756] Primer 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin:<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.28 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.98 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
[0757]Primer 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.49 (Postupak D).
Primer 163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0758]
[0759] Suspenzija 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (80 mg, 0.22 mmol, pripremljena istim postupkom kao što je opisano za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1,2,4-triazol-3-karbaldehid), 3-jodooksetana (81 mg, 0.44 mmol) i t-BuOK (215 mg, 1.91 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana do 120 °C tokom 34 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC dva puta da bi se dobio 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (8 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 5.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak B).
Primer 164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin
[0761] KO<t>Bu (6.9 mg, 0.06 mmol) je dodat rastvoru 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata (21 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.59 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta nakon čega je dodat 4-(hlorometil)-1-metil-1H-pirazol (13.4 mg, 0.06 mmol) u jednoj porciji. Nakon umešavanja na sobnoj temperaturi tokom 6 sati mešavina je ohlađena do temperature ledenog kupatila, ugašena sa nekoliko kapi vode i umešavana bez hlađenja tokom 5 minuta. Izdeljena između etil acetata (40 mL) i vode (2 × 15 mL). Organski sloj je dalje opran slanim rastvorom (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom heptan:etil acetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (8 mg).
<1>H NMR (DMSO-d6600 MHz): δ 8.28 - 8.22 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423.6 (MH<+>); tR= 0.76 (Postupak D).
Primer 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0762]
[0763] Rastvoru N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (15 mg, 0.027 mmol) u DCM (0.5 mL) je dodata trifluoro sirćetna kiselina (0.5 mL). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi 1 sat. Voda (3 mL) je dodata i mešavina je nalivena u zasićeni, vodeni rastvor NaHCO3. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (5 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin (11 mg, 0.025 mmol, 93% prinosa).
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.26 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 442.5 (MH<+>); tR= 0.60 minuta (Postupak D).
Primer 166: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0764]
[0765] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 165, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.27 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 47.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.89 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 425.6 (MH<+>); tR= 0.57 minuta (Postupak D).
Primer 167: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-l-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0767] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 165, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.28 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.44 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 425.6 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0768]
[0769] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 147 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i tributil(oksazol-2-il)stanana.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 352 (MH<+>); tR= 1.75 minuta (Postupak C).
Primer 169: 1-izopropil-3-metil-N-[(l-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0771] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 147 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-5-(tributilstanil)-1H-1,2,3-triazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.39 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366 (MH<+>); tR= 1.69 minuta (Postupak C).
Primer 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0772]
[0773] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od [2-(trifluorometil)-3-piridil]metanamina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 4.0 Hz 1H), 8.20 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 6.90 (s, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.86-4.89 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 457 (MH<+>); tR= 1.89 minuta (Postupak A).
Primer 171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0775] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 4.2, 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 405 (MH<+>); tR= 1.95 minuta (Postupak C).
Primer 172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0776]
[0777] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (3-metoksi-4-piridil)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.47 minuta (Postupak A).
Primer 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0779] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29 od 1-izopropil-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metiltiazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 409 (MH<+>); tR= 1.66 minuta (Postupak A).
Primer 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0780]
[0781] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i 2-ciklopropoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.23 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.79 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.60 (m, 2H). LC-MS (m/z) 445.5 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
Primer 175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0783] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.15 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.5 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak D).
Primer 176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0784]
[0785] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (5-metoksipirimidin-2-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.48 (s, 2H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 6.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 2.15 minuta (Postupak C).
Primer 177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0787] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 1H), 7.59 (s ,1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.47 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.52 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 378 (MH<+>); tR= 1.71 minuta (Postupak C).
Primer 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0788]
[0789] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 (dd, J=7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J=54.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 4 H), 4.33 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.21 (t, J=6.8 Hz, 3 H) LC-MS (m/z) 453.1 (MH<+>); tR= 1.98 minuta (Postupak A).
Primer 179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0791] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (6-metoksipirimidin-4-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.01 (brs, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.9 minuta (Postupak A).
Primer 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0792]
[0793] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.59 (ddt, J = 7.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H). LC-MS (m/z) 435.6 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak D).
Primer 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0795] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (ddd, J = 7.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 438.6 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
Primer 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0796]
[0797] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 436.6 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
Primer 183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0798]
[0799] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-(trifluorometil)piridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.73 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 457.5 (MH<+>); tR= 0.56 minuta (Postupak D).
Primer 184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0800]
[0801] Rastvor 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (3.0 mg, 6.5 µmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (29.0 mg, 0.26 mmol) u NMP (0.22 ml) u zaptivenoj bočici je stavljen u uljano kupatilo na 155°C i umešavan je tokom 16 sati Mešavina je izdeljena između etil acetata (20 ml) i vode (2 x 15 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (10 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent elucije od heptana do etil acetata) je obezbedio 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 4.82 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 442.6 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0802]
[0803] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.14 mmol), 1H-1,2,4-triazola (19 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3(135 mg, 0.41 mmol) N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (2 mg, 0.028 mmol), jodobakra; tetrabutilamonijum;dijodida (30 mg, 0.027 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL) je umešavana na 110°C tokom 16 sati u kutiji sa rukavicama. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.76 -4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: tR= 1.88 min (Postupak B), m/z = 352.1 [M H]<+>.
Primer 186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0804]
[0805] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29 od 3-(7-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.98 (m ,1H), 7.21 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.1 (MH<+>); tR= 1.56 minuta (Postupak B).
Primer 187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0806]
[0807] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29 od 3-(7-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.63 (brs, 1H), 11.73 (brs, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.82-7.47 (m, 3H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.32-6.21 (m, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 364 (MH<+>); tR= 1.79 minuta (Postupak C).
Primer 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0808]
[0809] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i (2-(difluorometoksi)piridin-3-il)boronske kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.38 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 455.6 (MH<+>); tR= 0.57 minuta (Postupak D).
Primer 189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0810]
[0811] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (4-metoksipirimidin-2-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (brs, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 434.2 (MH<+>); tR= 1.75 minuta (Postupak A).
Primer 190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0812]
[0813] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 165 od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-(bromometil)-4-metoksipirimidina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.52 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.44 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.57 minuta (Postupak A).
Primer 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0815] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[ 4,3-b]piridina, (2-etoksipiridin-3-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 4H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 447.2 (MH<+>); tR= 1.9 minuta (Postupak A).
Primer 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0816]
[0817] Rastvoru NaH (183 mg, 4.59 mmol, 60% w/w) u THF (4 mL) je dodat 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (310 mg, 0.77 mmol) na 0 °C. Dodat je dimetilamin hidrohlorid (156 mg, 1.91 mmol)i dobijena mešavina je umešavana na 70 °C tokom 16 sati. Voda (3 mL) je dodata i mešavina je nalivena u zasićeni, vodeni rastvor NaHCO3. Mešavina je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 3), pri čemu su kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirova mešavina je prečišćena fleš hromatografijom heptan:etil acetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.19 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.83 -4.79 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 431.2 (MH<+>); tR= 0.42 minuta (Postupak D).
Primer 193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0818]
[0819] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (m,1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 443 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer 194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0820]
[0821] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-( (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ= 8.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.61 minuta (Postupak C).
Primer 195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0823] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0.15 g, 0.41 mmol), 1-metil-1H-1,2,4-triazola (103 mg, 1.24 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.021 mmol), Ru-Phos (2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil) (19 mg, 0.041 mmol), K2CO3(171 mg, 1.24 mmol) i 2,2-dimetilpropionske kiseline (21 mg, 0.21 mmol) u ksilenu (15 mL) je umešavana na 140°C tokom 12 sati pod N2. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, etil acetat/MeOH= 10:1) i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.72 minuta (Postupak C).
Primer 196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0824]
[0825] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29 od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-tritil-1H-pirazol-4-karbaldehida.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.45 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.66 minuta (Postupak A).
Primer 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0827] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 1 od 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksi-3-piridil)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447 (MH<+>); tR= 1.89 minuta (Postupak C).
Primer 198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0828]
[0829] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 192 od 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i metiletanamina.<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.20 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 4.79 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 445.6 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak D).
Primer 199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0831] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (2.0 mg, 5.7 µmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (30.0 mg, 0.27 mmol) u NMP (0.2 ml) u zaptivenoj bočici je stavljen u uljano kupatilo na 155°C. Posle 20 sati (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin (30.0 mg, 0.27 mmol) je dodat i rastvor je zagrevan na 155°C tokom 15 sati. Mešavina je izdeljena između etil acetata (25 ml) i vode (3 x 20 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (25 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat) da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21-8.15 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 49.2 Hz, 2H), 5.28 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 424.6 (MH<+>); tR= 0.5 minuta (Postupak D).
Primer 200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0832]
[0833] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0.15 g, 0.41 mmol), 4-metiloksazole (103 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.021 mmol), Ru-Phos (19 mg, 0.041 mmol), K2CO3(171 mg, 1.2 mmol) i 2,2-dimetilpropionske kiseline (17 mg, 0.17 mmol) u toluenu (15 mL) je umešavana na 110°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, petroleumetar/etil acetat = 0:1)i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 366 (MH<+>); tR= 1.6 minuta (Postupak C).
Primer 201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0834]
[0835] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 29 od 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.22 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.77 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 405.6 (MH<+>); tR= 0.34 minuta (Postupak D).
Primer 202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0836]
[0837] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (100 mg, 0.28 mmol), 4-metiloksazola (46 mg, 0.55 mmol), XPHOS-Pd-G3 ((2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata) (12 mg, 0.014 mmol), t-BuOK (93 mg, 0.83 mmol) u dimetilacetamidu (5 mL) je umešavana na 100°C tokom 12 sati pod N2. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, Petroleumetar/etil acetat=0:1) i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.74 minuta (Postupak C).
Primer 203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0838]
[0839] Pripremljen istim postupkom kao što je opisano za primer 195 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metil-4H-1,2,4-triazola.
<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.65 minuta (Postupak B) .
In vitro ispitivanje
Ispitivanje PDE1 inhibicije
[0840] PDE1A, PDE1B i PDE1C ispitivanja su izvođena na sledeći način: ispitivanja su izvedena u 60 µL uzoraka koji sadrže fiksnu količinu PDE1 enzima (dovoljnu da se konvertuje 20-25% cikličnog nukleotidnog supstrata), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/ml BSA, 15 nM tritijuma obeležnog sa cAMP i razne količine inhibitora. Reakcije su započete dodavanjem cikličnog nukleotidnog supstrata, i reakcije su ostavljene da se odvijaju tokom 1 h na sobnoj temperaturi pre završavanja mešanjem sa 20 µL (0.2 mg) SPA perlica (PerkinElmer) itrijum silikata. Perlice su ostavljene da odstoje tokom 1 h u mraku pre nego što su ploče prebrojane u Wallac 1450 Microbeta brojaču. Izmereni signali su konvertovani u dejstvi u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100%) i izračunate se IC50vrednosti pomoću XIFit (model 205, IDBS).

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. 1) Prvo jedinjenje formule (I)
    u kojoj L je izabran iz grupe koju čine NH, CH2, S i O; R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C5fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil; R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi; R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C8deutereoalkil; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6, pri čemu su R5 i R6, svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili R4 je 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl, pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i 2) drugo jedinjenje, koje je izabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela; pri čemu su 1) i 2) za kombinovanu upotrebu u lečenju neurodegenerativnog i/ili kognitivnog poremećaja.
  2. 2. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1 pri čemu pomenuto prvo jedinjenje predstavlja jedinjenje formule (Ib)
    u kojoj R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C5alkil, i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil; R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano ili metoksi; R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svi oni opciono mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu L predstavlja NH.
  4. 4. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je R2 izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil, pri čemu su svi oni nesupstituisani.
  5. 5. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 3-4, pri čemu R3 predstavlja metil ili etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom pri čemu svaki od njih opciono može biti supstituisan jednim ili više metila.
  6. 6. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu R3 predstavlja metil ili etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
  7. 7. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu R4 je fenil, piridinil ili piridonil, pri čemu svaki od njih jednom opciono može biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi.
  8. 8. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu R4 predstavlja 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila.
  9. 9. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 ili 8, pri čemu je pomenuti 5-člani heteroaril izabran iz grupe koju čine tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, pirazolil, tetrazolil, imidazolil, oksadiazolil i tiadiazolil i tiofenil.
  10. 10. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 3-7, pri čemu R4 predstavlja 4,5 ili 6-člani zasićeni heterocikl, pri čemu svaki od njih jednom opciono može biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil.
  11. 11. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski); 15a: (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 15b: (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazl-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on; 46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on; 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazo1-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat; 59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(I-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(I-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-<N>-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 68a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 68b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 69: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 70: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-I-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metilpiridin-2-on; 79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil--[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 97: 5-(2-isopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metilpiridin-2-on; 109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metil propil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 121: ([R(-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 122: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 123: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 124: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 125a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 125b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 126a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 126b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 127a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 127b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 128a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 128b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 129a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 129b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 130a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 130b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 131a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 131b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 132a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 132b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 133a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 133b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 134a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 134b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metil propil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-I-[I-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 138: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 139: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on; 151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on; 154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on; 156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin; 158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin; 159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin; 160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-I-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu je pomenuti neurodegenerativni i/ili kognitivni poremećaj izabran sa spiska koji čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest.
  14. 14. Kompozicija koja obuhvata 1) prvo jedinjenje kako je opisano u bilo kom od zahteva 1-12, i 2) drugo jedinjenje koje predstavlja jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, anti-inflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata 1) terapijski efikasnu količinu prvog jedinjenja kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1-12, i 2) drugo jedinjenje koje predstavlja jedinjenje odabrano od jedinjenja korisnog u aktivnoj ili pasivnoj Aβ peptidnoj imunoterapiji, antagonista NMDA receptora, inhibitora acetilholinesteraze, BACE inhibitora, antagonista 5-HT6 receptora, antiepileptika, antiinflamatornog leka ili anti-N3-pGlu Abeta monoklonalnog antitela, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211373A 2017-12-14 2018-12-12 Kombinovane terapije koje obuhvataju primenu 1h-pirazolo[4,3-b]piridina RS62552B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201700711 2017-12-14
EP18830165.9A EP3723808B1 (en) 2017-12-14 2018-12-12 Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
PCT/EP2018/084434 WO2019115567A1 (en) 2017-12-14 2018-12-12 Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62552B1 true RS62552B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=64959284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211373A RS62552B1 (sr) 2017-12-14 2018-12-12 Kombinovane terapije koje obuhvataju primenu 1h-pirazolo[4,3-b]piridina

Country Status (26)

Country Link
US (1) US11851425B2 (sr)
EP (1) EP3723808B1 (sr)
JP (1) JP2021506780A (sr)
KR (1) KR20200099155A (sr)
CN (1) CN111526890B (sr)
AR (1) AR113926A1 (sr)
AU (1) AU2018385454C1 (sr)
BR (1) BR112019016839A2 (sr)
CA (1) CA3085202A1 (sr)
CL (1) CL2020001550A1 (sr)
CO (1) CO2020007130A2 (sr)
CY (1) CY1124850T1 (sr)
ES (1) ES2900561T3 (sr)
HR (1) HRP20211785T1 (sr)
HU (1) HUE056882T2 (sr)
IL (1) IL275293B2 (sr)
LT (1) LT3723808T (sr)
MX (1) MX2020006228A (sr)
PL (1) PL3723808T3 (sr)
PT (1) PT3723808T (sr)
RS (1) RS62552B1 (sr)
RU (1) RU2020119080A (sr)
SG (1) SG11202005333TA (sr)
SI (1) SI3723808T1 (sr)
SM (1) SMT202100657T1 (sr)
WO (1) WO2019115567A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
EP3723807B1 (en) 2017-12-14 2021-10-20 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
WO2019121840A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2537916A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
DE602005011286D1 (en) 2004-07-05 2009-01-08 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
US7652035B2 (en) 2004-10-19 2010-01-26 Neurocrine Bioscience, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
RU2402549C3 (ru) 2005-04-14 2022-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP1963280B1 (en) 2005-12-22 2015-10-28 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
NZ579645A (en) 2007-03-14 2012-01-12 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
EP2367431B1 (en) 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN106390107B (zh) 2009-06-10 2019-12-31 纽约大学 病理tau蛋白的免疫靶向
WO2011153135A1 (en) * 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
PL3042917T3 (pl) 2010-08-12 2018-07-31 Eli Lilly And Company Przeciwciała przeciwko peptydowi beta amyloidu N3pGlu i ich zastosowanie
US9499610B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 H. Lundbeck A/S Antibodies specific to pyroglutamated Aβ
AU2012244549B2 (en) 2011-04-21 2017-04-20 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP2828253A1 (en) 2012-03-19 2015-01-28 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
UA116023C2 (uk) 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
KR20160115936A (ko) 2014-02-19 2016-10-06 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 알츠하이머병의 치료를 위한 bace1 저해제로서의 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘
TWI599358B (zh) 2014-09-16 2017-09-21 美國禮來大藥廠 組合療法
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
WO2016042775A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
TW201639851A (zh) 2015-03-16 2016-11-16 大日本住友製藥股份有限公司 雙環咪唑衍生物
TW201643167A (zh) 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3627B1 (ar) * 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP3334720A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridins as bace1 inhibitors
US20180344680A1 (en) 2015-12-08 2018-12-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
GB2563730B (en) 2015-12-09 2021-09-15 Ford Global Tech Llc Alert for left-behind mobile device
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
EP3723807B1 (en) 2017-12-14 2021-10-20 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
WO2019121840A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124850T1 (el) 2022-11-25
WO2019115567A1 (en) 2019-06-20
AR113926A1 (es) 2020-07-01
ES2900561T3 (es) 2022-03-17
AU2018385454C1 (en) 2024-06-27
US11851425B2 (en) 2023-12-26
US20200385372A1 (en) 2020-12-10
CN111526890A (zh) 2020-08-11
SMT202100657T1 (it) 2022-01-10
IL275293B1 (en) 2023-03-01
KR20200099155A (ko) 2020-08-21
RU2020119080A (ru) 2022-01-14
JP2021506780A (ja) 2021-02-22
PT3723808T (pt) 2021-11-25
AU2018385454A1 (en) 2020-07-02
SI3723808T1 (sl) 2022-01-31
BR112019016839A2 (pt) 2020-04-07
CO2020007130A2 (es) 2020-06-19
PL3723808T3 (pl) 2022-01-24
MX2020006228A (es) 2022-09-27
AU2018385454B2 (en) 2024-02-29
CN111526890B (zh) 2022-10-14
CL2020001550A1 (es) 2020-09-25
CA3085202A1 (en) 2019-06-20
IL275293B2 (en) 2023-07-01
HUE056882T2 (hu) 2022-03-28
EP3723808A1 (en) 2020-10-21
IL275293A (en) 2020-07-30
EP3723808B1 (en) 2021-10-20
SG11202005333TA (en) 2020-07-29
LT3723808T (lt) 2021-11-25
HRP20211785T1 (hr) 2022-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11026924B2 (en) 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
AU2018385454B2 (en) Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo(4,3-b)pyridines
JP7261801B2 (ja) １ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
HK40034053A (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
HK40034249B (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
HK40034249A (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
HK40034250A (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
HK40034250B (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
HK40004280B (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
HK40004280A (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
EA037544B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1H-ПИРАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1