RS62681B1

RS62681B1 - Injektabilni sastav

Info

Publication number: RS62681B1
Application number: RS20211463A
Authority: RS
Inventors: Rodríguez Guillermo Franco; Aduriz Ibon Gutierro
Original assignee: Laboratorios Farmaceuticos Rovi S A
Priority date: 2018-06-12
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2021-12-31
Also published as: HRP20211874T1; GEAP202215469A; SG11202008744VA; JP2021527627A; BR112020020415A2; CA3096918A1; CY1124772T1; KR20210019402A; CO2020012526A2; IL277802A; MA52502A; ZA202006113B; CL2020002844A1; MY203260A; EP3746047A1; AU2019286572B2; ES2900171T3; EA202092021A1; KR102902994B1; US12226485B2

Description

OPIS

Injektabilni sastav

OBLAST I PREDMET PRONALASKA

Ova patentna prijava se odnosi na sastave korisne u terapijama za lečenje kancera.

Tačnije, ovaj pronalazak odnosi se na korišćenje sastava letrozola pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), za davanje pacijentu kojem je to potrebno od 0,1-2 miligrama svakog dana.

OPŠTI PODACI

Bez sumnje, terapije za lečenje kancera treba da se razviju, ne samo novi molekularni entiteti već i farmakološki proizvodi za poboljšanje kvaliteta života pacijenata. U tom smislu, razvoj preparata sa produženim oslobađanjem označava napredak jer oni omogućavaju smanjivanje ukupne doze koja se daje, povećavajući trajanje svake doze i broj davanja i time stvaraju pozitivan uticaj na emocionalno stanje pacijenta.

U tom smislu, u ovom pronalasku, aktivni sastojci letrozol i anastrozol su izabrani kao potencijalni farmaceutski lekovi za ovaj tip preparata sa produženim oslobađanjem jer su oni aktivni sastojci prve linije u adjuvantnoj terapiji za žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima za koje nema alternativnog lečenja osim svakodnevnog davanja tablete.

Letrozol (4,4'-(1h,2,4-triazol-1-il)metil)dibenzonitril) i anastrozol (2,2' -[5- (1 H-1 ,2,4-triazol-1-il metil)-1,3-fenilen]bis(2-metilpropanen itril)) pripadaju klasi lekova pod imenom nesteroidni inhibitori aromataze a njihov mehanizam delovanja se sastoji u smanjenju količine estrogena u organizmu. Ovaj efekat može usporiti ili zaustaviti rast mnogih vrsta ćelija koje izazivaju kancer u dojci kojima je potreban estrogen da bi rasle.

Trenutno nema preparata letrozola na tržištu sa mogućnošću kontrole oslobađanja leka tokom dužeg vremenskog perioda. Farmaceutski lek letrozol je trenutno dostupan samo u obliku tableta za svakodnevnu oralnu primenu (Femara®).

U lečenju kancera dojke, kao i u lečenju kancera uopšte, psihološko stanje pacijenta je veoma važno; stoga razvoj tromesečnog preparata letrozola i/ili anastozola podrazumeva znatno poboljšanje njihovog kvaliteta života, smanjujući uticaj koji bi proizašao iz svakodnevnog lečenja. Zauzvrat, zdravstveni pregledi koji se obavljaju za vreme praćenja bolesti se obično izvode na 3 i 6 meseci tokom prvih nekoliko godina, tako da bi davanje preparata moglo da se podudara sa konsultantskim posetama lekaru.

Slično rasuđivanje je dovelo do pojave na tržištu preparata kao što su Zoladex®, unapred formirani implantat goserelina za potkožnu tromesečnu primenu za lečenje karcinoma prostate, i Implanon®, unapred formirani implantat etonogestrela koji se koristi kao kontraceptivno sredstvo. Međutim, ovi unapred formirani implantati pokazuju niz nedostataka uključujući:

- Priprema implantata istiskivanjem zahteva korišćenje visokih temperatura, što može uzrokovati razgradnju aktivnog sastojka i stvaranje potencijalnih toksičnih nečistoća;

- Niska homogenost proizvoda dobijena prilikom uključivanja aktivnih sastojaka u malim dozama;

- Potreba za hirurškim zahvatima za implantiranje ili ubrizgavanje implantata pomoću igala velikog prečnika.

Moguće je takođe pronaći u literaturi neke publikacije o implantabilnim sastavima letrozola i/ili anastrozola kao što su sledeći:

Na primer, WO 2008/041245 opisuje implantabilne sastave koji obuhvataju veliki broj različitih aktivnih sastojaka kao što su neki inhibitori aromataze, uključujući anastrozol, u velikom broju različitih oblika primene od unapred formiranih mikročestica suspendovanih u vodenom sredstvu do preparata koji želiraju in situ. Mada nije sigurno da ovaj dokument može u dovoljnoj meri da podrži sve kombinacije aktivnih sastojaka i oblike primene koji se mogu pojaviti, primeri se uvek odnose na unapred formirane mikročestice, to jest, on nikada ne opisuje formiranje implantata direktno „in situ“. Na kraju, treba istaći da nijedan od primera ne pokazuje trajanje od preko 60 dana. WO 2009/060473 izveštava da izbor i količina biorazgradivog polimera podležu prirodi i količini aktivnog agensa koji se koristi, željene veličine čestica sastava, namenjene upotrebe, trajanja upotrebe. Anjali et al. Advanced Drug Delivery Reviews, vol.107, (2016), 213-227, podučava o injektabilnim preparatima poli(mlečne kiseline) i njenih kopolimera u kliničkoj upotrebi. Kranz et al. International Journal of Pharmaceutics, vol.332, br.1-2, (2007), 107-114 govori o odnosu između oslobađanja leka i veličine čestica razgradnji/eroziji polimera biorazgradivih polimera kao što su PLA itd. u dimetilsulfoksidu (DMSO). D'Souza et al. Pharmaceutical Research, vol.23, br.3, (2006), 460-474, otkriva metode za procenu in vitro oslobađanje leka iz sistema injektabilnih polimernih čestica. Wen Li et al. Chemical Society Reviews, vol.47, br.15, (2018), 5646-5683 je članak recenzije o pripremi mikročestica. Bassyouni Fatma et al. Research on Chemical Intermediates: an Internat. Journal, vol.41, br.4, (2013), 2165-2200, uopšteno opisuje napredak i nove tehnologije koje se primenjuju u sistemu kontrolisane isporuke lekova. Među tim sistemima, navedene su koloidne nanočestice kao nosači lekova koje omogućavaju da se ubrizgaju direktno u sistemsku cirkulaciju. Kissel T et al. Journal of Controlled Release, vol.16, br.

1-2, (1991), 27-41 izveštava o parenteralnim depo sistemima na bazi biorazgradivih poliestera. Obično, poželjne su veličine čestica mikrosfere od 50 do 100 mikrona. Gomathi Thandapani et al. International Journal of Biological Macromolecules, vol. 104, (2017), 1820-1832, opisuje produženo oslobađanje letrozola iz nanočestica hitozana prosečne veličine čestice od 58 do 91 nm. P. Muralidhar, Asian Journal of Biomaterial Research, (2017), 6-15 daje pregled sistema za isporuku lekova za ubrizgavanje sa kontrolisanim oslobađanjem i vodenim suspenzijama i ističe važnost veličine čestica da bi se umanjili bol i iritacija kože ali i podobnost za ubrizgavanje pomoću šprica, preporučujući veličinu čestica ispod 10 mikrona.

WO 2014/019972 opisuje sastave pogodne za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji sadrži biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), DMSO i jedinjenje inhibitora aromataze.

WO2010/065358 A1 opisuje sastave za primenu lekova koji sadrže testosteron i inhibitor aromataze za produženu primenu testosterone i za sprečavanje njegovog pretvaranja u estradiol. Iako opis razmatra mogućnost da oblik primene može biti implantat, jedini primer oblika primene su kuglice.

Takođe, WO 2012/074883 A1 opisuje biorazgradive sastave za primenu farmaceutskih lekova. Ovi sastavi zahtevaju korišćenje rastvarača nerastvorivih u vodi kao što su benzil benzoat ili benzil alkohol da bi se implantat održao u tečnom ili polučvrstom stanju. Prethodno se pokazalo da ovi rastvarači obezbeđuju iznenadna oslobađanja i stoga nisu pogodni za sastave sa produženim oslobađanjem ovog pronalaska.

Na kraju, US 2008/0206303 A1 opisuje preparate anastrozola sa produženim oslobađanjem koji sadrže PLA ili PLGA polimer koje može da prati veliki broj različitih rastvarača; međutim, u izvođenjima pronalaska, rastvarači koji se koriste su benzil alkohol i n-metil-2-pirolidon (NMP), rastvarači koji dovode do veoma velike eksplozije koju prati naknadno oslobađanje od skoro nule. Zapravo, eksplozija koja je bila prihvatljiva za pronalazače u ovom dokumentu bila je 25-30% u jednom danu, veoma visoka vrednost, i zbog toga nijedan od njihovih primera nije trajao duže od 60 dana; konkretno kod pasa, životinja sličnih ljudima, oslobađanje se nije nastavilo duže od 35 dana. Na kraju, u ovom dokumentu nije pomenuta veličina čestica letrozola niti važnost ovog faktora u ponašanju preparata.

Stoga, bilo bi poželjno da se dobije tromesečni preparat letrozola i/ili anastrozola za adjuvantno lečenje prve linije kancera dojke kod žena u postmenopauzi pozitivnih na hormonske receptore. Iz ovog razloga, tehnologija implantata pronalaska koji su formirani in situ rešava većinu nedostataka koje aktuelni preparati pokazuju na osnovu formiranih implantata. Ona nudi alternativnu praktičnu i efikasnu terapiju za pacijenta postižući terapijske profile koji traju najmanje 60 dana.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak je povezan sa sastavom letrozola pogodnim za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji može da održi neophodne nivoe letrozola u plazmi za hormonsku supresiju tokom najmanje 6 meseci.

Pokazalo se da ova dugoročna terapija supresije hormona obezbeđuje superioran klinički ishod kod ljudi u poređenju sa oralno terapijom dnevnim dozama. Preparati letrozola opisani ovde omogućavaju dobijanje terapijskih nivoa leka u plazmi od početka i neprekidno u periodu od najmanje šest meseci, izbegavajući potrebu za režimima svakodnevnog doziranja i na taj način poboljšavajući pacijentov kvalitet života.

Takođe, produženi niži efektivni nivoi letrozola u plazmi sa manjim dozama (u poređenju sa oralnom terapijom) smanjuju neželjena dejstva (gubitak koštane mase, bol u kostima/zglobovima/mišićima, dislipidemija) zbog manje izloženosti leku. Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje bolji bezbednosni profil koji pozitivno utiče na pridržavanje trajanja lečenja. Ovi pronalazači su utvrdili da je neophodna doza za kliničku efikasnost letrozola mnogo manja nego što se mislilo. Prema tome, sastavi ovog pronalaska obezbeđuju efikasnu terapiju letrozolom za inhibiciju aromataze već od oralne terapije nakon primene, sa mnogo manjim dozama od prethodnih sastava, obezbeđujući produženo i stabilno oslobađanje tako malih doza tokom dugih vremenskih perioda (najmanje 6 meseci) i smanjujući neželjena dejstva.

Pronalazači ovog pronalaska su utvrdili da se poželjni klinički pogodni i superiorni sastavi postižu kada se koristi određena veličina čestica za polimer. Isprva se verovalo da je pomenuta veličina čestica nevažna pošto se polimer rastvara u rastvaraču kada se sastav priprema pre primene. Međutim, pronalazači su utvrdili da veličina čestica polimera zapravo ima uticaj na oslobađanje aktivnog sastojka iz implantata, i takođe ima uticaj na kliničku pogodnost za primenu implantata, pošto ova vrsta implantata treba da se primeni intramuskularnim ubrizgavanjem ubrzo nakon rekonstitucije. Kao što je prikazano na slikama, ovi sastavi sa kontrolisanom veličinom čestica poli(mlečne kiseline) (PLA) obezbeđuju oslobađanje leka iz implantata čime se dobijaju niži nivoi leka u plazmi, a koji su i dalje efikasni u hormonskoj supresiji i stoga može da se koristi u dužim periodima, a takođe smanjuje neželjena dejstva.

Ovaj pronalazak se odnosi na depo sastav za ubrizgavanje koji sadrži PLA koji ima distribuciju veličine čestica na sledeći način: distribucija mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestima ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima volumen distribucije veličine čestica sa D90 ne iznad 330 mikrona, poželjno ne iznad 280 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom; i/ili pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica imaju veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima zapreminsku distribuciju sa veličinom čestica sa D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>. Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima volumen distribucije veličine čestica sa D90 ne iznad 330 mikrona, poželjno ne iznad 280 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, i u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>.

Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>. Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima volumen distribucije veličine čestica sa D90 ne iznad 330 mikrona, poželjno ne iznad 280 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom i sa D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na sastav letrozola koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje i ima veličinu čestica i/ili pomenuta PLA ima volumen distribucije veličine čestica sa D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

U prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na stabilni sastav letrozola sa produženim oslobađanjem za intramuskularnu primenu pogodnim za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji sadrži od 10 do 500 mg letrozola i sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje: i/ili pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima zapreminsku distribuciju sa veličinom čestica sa D90 ne iznad 330 mikrona, poželjno ne iznad 280 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom; i/ili pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima volumen distribucije veličine čestica sa D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom; i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i/ili pri čemu oslobađanja sastava od 0,1 do 2 miligrama letrozola svakodnevno, poželjno od 0,13 do 0,80 miligrama letrozola svakog dana.

U poželjnom izvođenju, sastav sadrži rastvarač koji se meša sa vodom, poželjno rastvarač je dimetil sulfoksid (DMSO). Termin „stabilan“ kako se ovde koristi odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži letrozol u kome ukupan sadržaj nečistoća nastalih razgradnjom letrozola premašuje 5% oblasti, poželjno 3% oblasti, poželjnije 2% oblasti, a najpoželjnije 1% oblasti određene tečnom hromatografijom (HPLC) na 230 nm ako se takav sastav čuva 2 meseca na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).

Kada se veličina čestica PLA meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>, amplituda je 0,65 mm, a vreme trešenja je 5 minuta. Kada se veličina čestica PLA meri laserskom difrakcionom analizom, veličina čestica se određuje metodom mokrog raspršivanja. Nije primenjena prethodna obrada uzorka. Uzorak je direktno dodat u disperzioni medijum (voda). Mehanizam raspršivanja je mešao na 3000 rpm. U poželjnom izvođenju, stabilni sastava letrozola sa produženim oslobađanjem prvog aspekta je karakterističan po tome što pomenuti sastav oslobađa do 30% letrozola za 30 dana, poželjno do 25% letrozola za 30 dana; ili do 50% letrozola za 100 dana, poželjno za 120 dana, a poželjnije za 130 dana; ili pomenuti sastav oslobađa do 80% letrozola za 140 dana, poželjno za 180 dana, poželjnije za 200 dana; ili sastav oslobađa do 80% letrozola za 240 dana, u in vitro testu rastvaranja obavljenim horizontalnim orbitalnim kretanjem pri 50 rpm; medijum: PBS pH 7,4; temperatura: 37 ± 0,5ºC; analitička tehnika: HPLC/UV; talasna dužina 230 nm.

U poželjnom izvođenju, sastav sadrži od 10 do 450 mg letrozola. U poželjnom izvođenju, sastav sadrži od 30 do 90 mg letrozola. U poželjnom izvođenju, sastav sadrži od 80 do 150 mg letrozola. U poželjnom izvođenju, sastav sadrži od 150 do 250 mg letrozola. U poželjnom izvođenju, sastav sadrži od 350 do 450 mg letrozola.

Termin „aktivan sastojak“ ili „aktivan agens“ se odnosi na terapeutski aktivno jedinjenje, kao i na sve njegove prolekove i farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate jedinjenja i prolekova. U ovom pronalasku, aktivan agens je letrozol.

U poželjnom izvođenju, krajnja grupa PLA je estarska grupa.

U poželjnom izvođenju, veličina čestica letrozola je takva da manje od 10% čestica ima veličinu ispod 20 mikrona, manje od 10% čestica ima veličinu veću od 350 mikrona, a D50 je između 70-200 mikrona, kada se meri laserskom difrakcionom analizom (distribucija volumena).

U poželjnom izvođenju, sastav sadrži 5-40% tež. letrozola, 20-40% tež. PLA, 20-80% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene. Poželjno, sastav sadrži 15-35% tež. letrozola, 25-35% tež. PLA i 30-60% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene. Poželjno, sastav sadrži 18-28% tež. letrozola, 30-35% tež. PLA i 37-52% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene.

Poželjno izvođenje prvog aspekta pronalaska se odnosi na stabilan sastav letrozola sa kontinuiranim oslobađanjem za intramuskularnu primenu pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji se, poželjno u suštini sastoji od, poželjno sastoji od: od 30 do 90 mg letrozola, DMSO i sterilne biorazgradive PLA, pri čemu je krajnja grupa PLA estarska grupa, pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i pri čemu je veličina čestica letrozola takva da manje od 10% čestica ima veličinu ispod 20 mikrona, manje od 10% čestica ima veličinu veću od 350 mikrona, a D50 je između 70-200 mikrona, kada se meri laserskom difrakcionom analizom (distribucija volumena); i pri čemu sastav sadrži 15-35% tež. letrozola, 25-35% tež. PLA i 30-60% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene; i pri čemu sastav oslobađa od 0,1 do 2 miligrama letrozola svakog dana; i pri čemu stabilan sastav sa produženim oslobađanjem obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

Poželjno izvođenje prvog aspekta pronalaska se odnosi na stabilan sastav letrozola sa produženim oslobađanjem za intramuskularnu primenu pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji se, poželjno u suštini sastoji od, poželjno sastoji od: od 80 do 150 mg letrozola, DMSO i sterilne biorazgradive PLA, pri čemu je krajnja grupa PLA estarska grupa, pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i pri čemu je veličina čestica letrozola takva da manje od 10% čestica ima veličinu ispod 20 mikrona, manje od 10% čestica ima veličinu veću od 350 mikrona, a D50 je između 70-200 mikrona, kada se meri laserskom difrakcionom analizom (distribucija volumena); i pri čemu sastav sadrži 15-35% tež. letrozola, 25-35% tež. PLA i 30-60% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene; i pri čemu sastav oslobađa od 0,1 do 2 miligrama letrozola svakog dana; i pri čemu stabilan sastav sa produženim oslobađanjem obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

Poželjno izvođenje prvog aspekta pronalaska se odnosi na stabilan sastav letrozola sa produženim oslobađanjem za intramuskularnu primenu pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji se, poželjno u suštini sastoji od, poželjno sastoji od: od 150 do 250 mg letrozola, DMSO i sterilne biorazgradive PLA, pri čemu je krajnja grupa PLA estarska grupa, pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima veličinu iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i pri čemu je veličina čestica letrozola takva da manje od 10% čestica ima veličinu ispod 20 mikrona, manje od 10% čestica ima veličinu veću od 350 mikrona, a D50 je između 70-200 mikrona, kada se meri laserskom difrakcionom analizom (distribucija volumena); i pri čemu sastav sadrži 15-35% tež. letrozola, 25-35% tež. PLA i 30-60% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene; i pri čemu sastav oslobađa od 0,1 do 2 mil igrama letrozola svakog dana; i pri čemu stabilan sastav sa produženim oslobađanjem obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

Poželjno izvođenje prvog aspekta pronalaska se odnosi na stabilan sastav letrozola sa produženim oslobađanjem za intramuskularnu primenu pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji se, poželjno u suštini sastoji od, poželjno sastoji od: od 350 do 450 mg letrozola, DMSO i sterilne biorazgradive PLA, pri čemu je krajnja grupa PLA estarska grupa, pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i pri čemu je veličina čestica letrozola takva da manje od 10% čestica ima veličinu ispod 20 mikrona, manje od 10% čestica ima veličinu veću od 350 mikrona, a D50 je između 70-200 mikrona, kada se meri laserskom difrakcionom analizom (distribucija volumena); i pri čemu sastav sadrži 15-35% tež. letrozola, 25-35% tež. PLA i 30-60% tež. DMSO, u odnosu na ukupnu težinu sastava pre primene; i pri čemu sastav oslobađa od 0,1 do 2 miligrama letrozola svakog dana; i pri čemu stabilan sastav sa produženim oslobađanjem obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

U poželjnom izvođenju, letrozol i PLA se nalaze u prvoj komponenti (prvi špric) sastava, a rastvarač je zasebna komponenta (drugi špric) sastava.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na komplet pogodan za in situ pripremu sastava prvog aspekta, koji se sastoji od dva kontejnera ili šprica, pri čemu prvi kontejner ili špric sadrži letrozol i PLA, a drugi kontejner ili špric sadrži rastvarač, poželjno DMSO.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripremanja stabilnog sastava letrozola sa produženim oslobađanjem prvog aspekta, koji se sastoji u mešanju komponenti sastava 15 minuta pre primene, poželjno 10 minuta pre primene, poželjnije 5 minuta pre primene. U poželjnom izvođenju, aktivni sastojak i PLA se isporučuju već pomešani.

U poželjnom izvođenju, sastav nakon primene je suspenzija. Poželjno, lek je u suspenziji i PLA je rastvorena u rastvaraču.

U poželjnom izvođenju, sastav se priprema mešanjem rastvarača, poželjno DMSO sa prethodnom čvrstom mešavinom letrozola i PLA. U poželjnom izvođenju trećeg vida, sastav se priprema (rekonstituisan) prvo mešanjem aktivnog agensa sa PLA a zatim dodavanjem rastvarača.

U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje stabilnog sastava sa produženim oslobađanjem prvog aspekta u lečenju kancera dojke koje se sastoji u davanju pacijentu kome je to potrebno od 0,1-2 miligrama letrozola svakog dana.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta se koristi u lečenju kancera dojke za davanje pacijentu kome je to potrebno od 0,1-1,25 miligrama (mg) letrozola svakog dana. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta se koristi u lečenju kancera dojke za davanje pacijentu kome je to potrebno od 0,1 do 1,20 mg, poželjno od 0,13 do 1,15 mg, poželjnije od 0,13 do 1,10 mg, još poželjnije od 0,13 do 0,8 mg letrozola svakog dana.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 30 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 30 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 25 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 25 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 20 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 20 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 15 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 15 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 10 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjno, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 10 ng/ml 2 dana nakon primene implantata i neprekidno najmanje šest meseci, ili od 6 do 12 meseci, ili najmanje 12 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta se koristi u lečenju kancera dojke za supresiju nivoa estradiola u plazmi na manje od 1 pg/ml 4 dana nakon primene implantata.

U poželjnom izvođenju, stabilni sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno najmanje 1 mesec, poželjno najmanje 3 meseca, poželjnije najmanje 6 meseci, još poželjnije najmanje 12 meseci. U poželjnom izvođenju, stabilan sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno između 1 i 12 meseci ili između 9 i 12 meseci, poželjnije između 1 i 10 meseci, još poželjnije najmanje između 1 i 6 meseci.

Izraz „trenutni početak delovanja“ kako se ovde koristi znači da je supresija nivoa estrogena u plazmi postignuta sastavom pronalaska bar kao što je postignuto oralnom terapijom sa Femara®, naime 4. dana, ne može se otkriti estradiol (E2) (vidi slike 1, 6 i 7).

U poželjnom izvođenju, stabilan sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno između 3 i 6 meseci.

U poželjnom izvođenju, stabilan sastav sa produženim oslobađanjem prvog aspekta je depo za intramuskularno ubrizgavanje i sterilan sastav pogodan za formiranje in situ čvrstog, polučvrstog ili gel implantata u telu.

Sastavi pronalaska se po mogućstvu koriste kod ljudi.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje sastava letrozola pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji sadrži sterilni biorazgradivi termoplastični polimer polimlečne kiseline (PLA), za davanje pacijentu kojem je to potrebno od 0,1-2 miligrama svakog dana. Poželjno, korišćenje je za davanje pacijentu kome je to potrebno od 0,13-1,25 miligrama svakog dana.

U poželjnom izvođenju, sastav obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml 2 dana nakon primene implantata. Poželjnije, sastav obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 30 ng/ml 2 dana nakon primene implantata.

U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav se koristi u lečenju kancera dojke za supresiju nivoa estradiola u plazmi na manje 1 pg/ml 4 dana nakon primene implantata.

U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav se koristi za inhibiciju aromataze, po mogućstvu kod ljudi. U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav se koristi u lečenju kancera dojke. U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav se koristi za adjuvantno lečenje ranog kancera dojke kod žena u postmenopauzi pozitivnih na hormonske receptore ili za produženo adjuvantno lečenje žena u postmenopauzi sa ranim kancerom dojke koje su primile prethodnu standardnu terapiju tamoksifenom, ili za lečenje prve i druge linije žena u postmenopauzi pozitivnih na hormonske receptore ili sa nepoznatim uznapredovalim kancerom dojke ili bilo kojom njihovom kombinacijom.

Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na sastav letrozola za intramuskularnu primenu koji se sastoji od sterilnog biorazgradivog termoplastičnog polimera polimlečne kiseline (PLA), gde se sastav oslobađa od 0,1-2 miligrama svakog dana.

U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno najmanje 1 mesec, poželjno najmanje 3 meseca, poželjnije najmanje 6 meseci, još poželjnije najmanje 12 meseci. U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 7 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 11 meseci ili najmanje 12 meseci. U poželjnom izvođenju, sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno najmanje 12 meseci. U drugom poželjnom izvođenju, sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno između 3 i 6 meseci. U poželjnom izvođenju ovog aspekta, sastav je depo za intramuskularno ubrizgavanje i sterilan sastav pogodan za formiranje in situ čvrstog, polučvrstog ili gel implantata u telu.

Pokazalo se da ova dugoročna, produžena hormonska supresiona terapija obezbeđuje superioran klinički ishod kod ljudi u poređenju sa oralnom terapijom dnevnim dozama.

Takođe, neprekidno niži efektivni nivo letrozola u plazmi sa manjim dozama (u poređenju sa oralnom terapijom) smanjuju neželjena dejstva (gubitak koštane mase, bol u kostima/zglobovima/mišićima, dislipidemija) zbog manje izloženosti leku. Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje bolji bezbednosni profil koji pozitivno utiče na pridržavanje trajanja lečenja.

OPIS SLIKA

Sledeće slike pomažu u tumačenju predmeta ovog pronalaska, ali ne podrazumevaju bilo kakvo ograničenje.

Slika 1. Brza i produžena supresija estradiola manjim dozama. Nivoi estradiola u plazmi (pg/ml) posmatrani nakon primene Femara® sastava pronalaska.

Slika 2. Brzi i podržani nivoi letrozola u plazmi. Nivoi letrozola u plazmi (ng/ml) posmatrani nakon primene Femara® ili sastava pronalaska.

Slika 3. Kumulativni procenat oslobođenog letrozola u in vitro testu rastvaranja iz sastava koji sadrži PLA sa distribuciju mase veličine čestica u kojoj više od 10% čestica imaju veličinu čestica 300 mikrona ili više, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>.

Slika 4. Kumulativni procenat oslobođenog letrozola iz sastava pronalaska u in vitro testu rastvaranja.

Slika 5. Kumulativni procenat oslobođenog letrozola u in vitro testu rastvaranja iz sastava koji sadrži PLA sa distribuciju mase veličine čestica u kojoj najmanje 80% čestica imaju veličinu čestica 125 mikrona ili manje, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>.

Slika 6. Nivoi estradiola u plazmi (pg/ml) uočeni nakon primene Femara® ili sastava pronalaska od 50 mg letrozola. Slika 7. Nivoi estradiola u plazmi (pg/ml) uočeni nakon primene Femara® ili sastava pronalaska od 100 mg letrozola. Slika 8. Brzi i produženi srednji nivoi letrozola u plazmi. Nivoi letrozola u plazmi (ng/ml) uočeni nakon primene Femara® ili sastava pronalaska.

Slika 9. Distribucija veličine čestica PLA sastava pronalaska merena laserskom difrakcionom analizom. Horizontalna osa: veličina čestica u mikrometrima. Vertikalna osa: zapremina (%), koja pokazuje procenat čestica odgovarajuće veličine, merena laserskom difrakcijom metodom vlažnog raspršivanja u vodi i raspršujući se mešanjem pri 3000 rpm.

PRIMERI

Sledeći primeri su ilustracije pronalaska i ne treba ih smatrati ograničavajućim.

Primer 1: Sastavi

Sledeći preparati se pripremaju:

Preparat spreman za korišćenje može da se pripremi, na primer, i ubaci u špric spremnim za upotrebu za intramuskularno ubrizgavanje. Isti preparat može činiti deo, na primer, kompleta od dva šprica, jedan muški i jedan ženski ili dva muška šprica povezana konektorom u kome je rastvor PLA u DMSO u jednom špricu, a letrozol je u čvrstom obliku u drugom špricu. Slično, konačni sastav se može dobiti, na primer, zadržavajući jedan špric sa PLA i letrozolom u čvrstom stanju, a rastvarač (DMSO) u drugom špricu.

Preparat 1:

Preparat 2: preparat sa letrozolom u suspenziji

Veličina čestica letrozola u preparatu 2 je okarakterisana tehnikom difrakcije laserskih zraka (Malvern Mastersizer 2000, suspendovana u vodi do zatamnjenja od 9.41%) i imala je sledeću distribuciju (u % zapremine): d(0,1) = 38,21 µm, d(0,5) = 141,35 µm i d(0,9) = 312,13 µm.

Preparat 3:

Preparat 4:

Preparat 5:

Preparat 6:

Preparati 7 do 12:

Za željene sastave, % m/m u sastavu aktivnog agensa je bio između 20,0 i 27,0%. % m/m u sastavu PLA je bio između 20,0 i 50,0%. % m/m u sastavu rastvarača je bio između 23,0 i 60,0%. Sastavi su pomešani u špricu da bi formirali pogodne implantate.

Različite vrste PLA su korišćene za ove sastave:

1. PLA sa distribuciju mase veličine čestica u kojoj je više od 10% čestica imalo veličinu čestica iznad 300 mikrona, ili više kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP <786>;

2. PLA sa volumenom distribucije veličine čestica sa D90 preko 330 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom;

3. PLA sa distribuciju mase veličine čestica u kojoj je ne više od 10% čestica imalo veličinu čestice preko 300 mikrona odnosno ne više od 80% čestica imalo je veličinu čestica ispod 125 mikrona kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>;

4. PLA sa volumenom distribucije veličine čestica sa D90 ne preko 330 mikrona i D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom;

5. PLA sa distribuciju mase veličine čestica u kojoj više od 80% čestica ima veličinu čestice ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786>;

6. PLA sa volumenom distribucije veličine čestica sa D80 ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Sastavi pronalaska su prvo pripremljeni suvim mešanjem aktivnog agensa sa PLA i zatim dodavanjem rastvarača, poželjno DMSO da bi se rastvorio PLA i dobila suspenzija aktivnog agensa. Postupak rekonstitucije treba da se izvrši neposredno pre ubrizgavanja, a vreme pripremanja ne premašuje 15 minuta, poželjno je 10 minuta, poželjnije 5 minuta, pre nego što se IM sastav primeni.

Implantati pripremljeni na ovaj način su korišćeni za sledeći test rastvaranja: horizontalno orbitalno kretanje pri 50 rpm; medijum: PBS pH 7,4.; temperatura: 37 ± 0,5ºC; analitička tehnika HPLC/UV; talasna dužina 230 nm.

Primećeno je da za PLA 1 i 2, oslobađanje nije bilo zadovoljavajuće podržano kako je željeno kada je primenjeno željeno vreme pripreme (Sl.3). PLA korišćena u sastavu na slici 3 je imala distribuciju mase veličine čestica u kojoj je 18,1% čestica bilo veće od 300 mikrona i 28,3% čestica je bilo manje od 125 mikrona, mereno analitičkim prosejavanjem prema USP<786>. Pomenuta PLA je imala volumen distribucije veličine čestica sa D90 od 421 mikrona i D80 od 324 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Međutim za PLA 3 i 4, produženo oslobađanje je bilo zadovoljavajuće (Sl. 4). PLA korišćena u sastavu na slici 4 je imala distribuciju mase veličine čestica u kojoj je 0,8% čestica bilo veće od 300 mikrona i 58,5 % čestica je bilo manje od 125 mikrona, mereno analitičkim prosejavanjem prema USP<786>. Pomenuta PLA je imala volumen distribucije veličine čestica sa D90 od 214 mikrona i D80 od 170 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Kada su PLA 5 i 6 korišćene, velike i tvrde naslage su se formirale, i sastav nije mogao da se pripremi u željenom vremenu od ne više od 15 minuta. Stoga, ovaj sastav se nije smatrao klinički podobnim. U svakom slučaju, implantat je isproban, i produženo oslobađanje je rezultovalo zadovoljavajuće (Sl.5). PLA korišćena u sastavu na slici 5 je imala distribuciju mase veličine čestica u kojoj je 1,6% čestica bilo veće od 300 mikrona i 88,8% čestica je bilo manje od 125

1

mikrona, mereno analitičkim prosejavanjem prema USP<786>. Pomenuta PLA je imala volumen distribucije veličine čestica sa D90 od 155 mikrona i D80 od 124 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom.

Utvrđivanje veličine čestica

Analitičko prosejavanje prema USP<786>

Distribucija mase veličine čestica PLA je utvrđena tehnikom slaganja sita koristeći sledeće veličine: 425 > 355 > 300 > 250 > 212 > 180 > 150 > 125 > 106 > 75. Amplituda je bila 0,65 mm i vreme trešenja 5 minuta.

Difrakcija laserske svetlosti

Distribucija veličine čestica PLA se izražava kao volumen distribucije i utvrđena je tehnikom laserske difrakcije metodom vlažnog raspršivanja. Nije primenjena prethodna obrada uzorka. Uzorak je direktno dodat u disperzioni medijum (voda). Mehanizam raspršivanja je mešao pri 3000 rpm a uzorak je stabilizovan 30 sekundi pre merenja.

Preliminarni rezultati Faze I

Preliminarni rezultati pokazuju da podržana dugoročna hormonska supresiona terapija (HT) može da postigne superioran klinički ishod kod kancera dojke u poređenju sa oralnog terapijom dnevnim dozama.

Rani prekid i nepridržavanje HT su uobičajeni i povezani sa povećanom smrtnošću – poboljšana usaglašenost lečenja sa Letrozole ISM® ima potencijal da poboljša lečenje.

Produžene niže efektivne doze (u poređenju sa oralnom terapijom) mogu da smanje neželjena dejstva (gubitak koštane mase, bol u kostima/zglobovima/mišićima, dislipidemija) zbog manje izloženosti leku.

Bolji bezbednosni profil ima potencijal da pozitivno utiče na pridržavanje trajanja leka.

Rezultati Faze I

Ovo je Faza I, otvorene studije eskalacije doze osmišljena radi procene farmakokinetike, bezbednosti i podnošljivosti pojedinačnih intramuskularnih injekcija Letrozole ISM u različitim jačinama kod približno 120 zdravih žena u postmenopauzi koje dobrovoljno učestvuju u studiji. Studija ima četiri grupe:

Eksperimentalna: Kohorta 1: Letrozole ISM 50 mg: 14 oralnih doza 2,5 mg Femara® (jednom dnevno) jedna IM injekcija od 50 mg Letrozole ISM.

Eksperimentalna: Kohorta 2: Letrozole ISM 100 mg: 14 oralnih doza 2,5 mg Femara® (jednom dnevno) jedna IM injekcija od 100 mg Letrozole ISM.

Eksperimentalna: Kohorta 3: Letrozole ISM 200 mg: 14 oralnih doza 2,5 mg Femara® (jednom dnevno) jedna IM injekcija od 200 mg Letrozole ISM.

Eksperimentalna: Kohorta 4: Letrozole ISM 400 mg: 14 oralnih doza 2,5 mg Femara® (jednom dnevno) jedna IM injekcija od 400 mg Letrozole ISM.

Cilj ove studije je da se proceni farmakokinetički profil pojedinačnih rastućih doza Letrozole ISM, i drugo, da se oceni bezbednost i podnošljivost pojedinačnih rastućih doza Letrozole ISM, izmere nivoi estrogena, i okarakteriše farmakokinetički profil oralnog letrozola koji treba koristiti u narednom poređenju sa Letrozole ISM.

Studija se sprovodi kod zdravih žena u postmenopauzi koje zadovoljavaju kriterijume za uključivanje i isključivanje. Dizajn studije uključuje period skrininga i 2 perioda lečenja.

Period lečenja 1 se sastoji od 14 davanja oralnih doza 2,5 mg Femara®. Period lečenja 2 se sastoji od jedne IM doze od 50, 100, 200 i 400 mg Letrozole ISM. Ukupno planirano trajanje studije je 71 nedelja, približno.

Kriterijumi za uključivanje/isključivanje za 120 učesnica su sledeći:

Kriterijumi za uključivanje:

Zdrave žene u postmenopauzi, ≥ 18 i ≤ 75 godina starosti, koje su postigle potpunu menopauzu, bilo prirodnu ili hiruršku, i amenoreju, i nisu bile na hormonskoj supstitucionoj terapiji u poslednja 3 meseca.

Ispitanice u postmenopauzi treba da imaju izostanak menstruacije godinu dana, a ispitanice sa hirurški uklonjenim jajnicima bi trebalo da imaju izostanak menstruacije najmanje 6 nedelja. Za ispitanice sa hirurški uklonjenim jajnicima i ispitanice koje su imale histerektomiju, potreban je izveštaj o hirurškoj patologiji koji dokumentuje odsustvo maligne bolesti. Osim toga, za ispitanice sa hirurški uklonjenim jajnicima je potreban operativni izveštaj koji dokumentuje bilateralnu ooforektomiju.

Osnovni nivoi folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i 17β-estradiola u plazmi treba da budu u skladu sa postmenopauzalnim statusom ispitanice (FSH ≥ 40 mIU/mL; 17β-estradiol ≤ 31 pg/mL), potvrđeno najmanje 48 sati pre doziranja.

Težina od ≥ 50 kg i indeks telesne mase ≥ 19 i ≤ 39 kg/m2.

Ispitanice moraju biti dobrog zdravlja, kako je utvrđeno anamnezom, procenom vitalnih znakova (puls, sistolni i dijastolni krvni pritisak i temperatura), kliničkom laboratorijskom evaluacijom i 12-kanalnim EKG-om. Manja odstupanja izvan referentnih opsega će biti prihvatljiva, ako ispitivač smatra da to nije klinički značajno.

Ispitanice koje nisu imale mamografiju poslednjih 12 meseci (potrebna dokumentacija) moraju biti voljne da se ona uradi.

Ispitanice sa netaknutom matericom i grlićem materice koje nisu imale Papanikolau (papa) test razmaza u poslednjih 6 meseci (potrebna dokumentacija) moraju biti voljne da se on uradi.

Ispitanice moraju dati svoj pismeni informisani pristanak da učestvuju u studiji i da se pridržavaju ograničenja studije. Ispitanice treba da budu u stanju da komuniciraju sa osobljem klinike.

Kriterijumi za isključenje:

Ispitanice koje imaju istoriju alergije ili preosetljivosti na letrozol ili bilo koji od neaktivnih sastojaka u poslednja 3 meseca.

Ispitanice koje imaju istoriju netolerantnosti na galaktozu, težak nasledni nedostatak laktaze malapsorpcija glukozagalaktoze.

Ispitanice koje su koristile hormonsku supstitucionu terapiju estrogena ili progesterona, supstitucionu terapiju tiroidne žlezde, oralne kontraceptive, androgene, luteinizirajući hormon (LH) koji oslobađa analoge hormona, inhibitore prolaktina ili antiandrogene u periodu od 3 meseca pre skrininga.

Ispitanice koje su redovno konzumirale hranu ili dodatke ishrani koji sadrže visok nivo izoflavinoida, uključujući soju, sojino mleko, sojine orahe, leblebiju, lucerku, fava pasulj, kudzu, miso i tofu 14 dana pre doziranja (Period lečenja 1). Istraživač i medicinski monitor će odrediti od slučaja do slučaja da li je ispitanica koja konzumira hranu ili dodatke ishrani koji sadrže izoflavinoide podobna da učestvuje u studiji.

Ispitanice koje su koristile:

Bilo koje lekove uključujući kantarion, za koje se zna da su snažni ili umereni induktori CYP P4503A43 nedelje pre doziranja (Period lečenja 1).

Bilo koje lekove ili proizvode za koje se zna da su snažni ili umereni inhibitori CYP P4503A4 (npr. sok od grejpfruta) 7 dana pre doziranja u periodu lečenja 1.

Bilo koje propisane preparate u periodu od 14 dana pre doziranja (Period lečenja 1), osim ako po mišljenju ispitivača (ili imenovanog) lek neće ometati procedure studije ili ugroziti bezbednost.

Bilo koje propisane sistemske ili aktuelne lekove tokom 7 dana doziranja (Period lečenja 1), osim ako po mišljenju istraživača (ili imenovanog) lek neće ometati procedure studije ili ugroziti bezbednost. Vitamini i minerali uključujući korišćenje kalcijuma i/ili vitamina D za prevenciju osteoporoze su dozvoljeni. Ispitanice kojima je postavljena dijagnoza osteoporoze (prethodno ili na skriningu DEXA za ovu studiju sa T-rezultatom < -2,5). Ispitanicama sa osteopenijom (sa T-rezultatom između -1 i -2,5) će biti dozvoljeno da učestvuju u ovoj studiji.

Ispitanice koje nisu na stabilnoj dozi dugoročne ili kratkoročne terapije bisfosfonatima najmanje 3 meseca pre skrininga.

Ispitanice koje su na terapiji raloksifenom.

Ispitanice koje imaju nepravilnosti u pulsu, krvnom pritisku, ili temperaturi na skriningu i pre prve doze (Period lečenja 1) koji po mišljenju istraživača povećavaju rizik od učešća u studiji. Vrednost SKP u mirovanju mora da bude ≤ 150 mmHg a vrednost DKP u mirovanju ≤ 95 mmHg.

Ispitanice koje imaju nepravilnosti na 12-kanalnom EKG-om ma skriningu i pre prve doze (Period lečenja 1) koje po mišljenju istraživača povećavaju rizik od učešća u studiji.

Ispitanice koje imaju klinički značajne abnormalne nalaze na fizikalnom pregledu.

Ispitanice koje imaju klinički značajne abnormalne laboratorijske bezbednosne nalaze na skriningu ili prijavljivanju, po ponovljenom testiranju, kako je utvrdio istraživač (prihvatljivo je 1 ponovljena procena).

Ispitanice koje imaju ALT ili AST >1,5 × ULN. Kod ispitanica sa uvećanim ukupnim bilirubinom će se proceniti direktni i indirektni bilirubin.

Kod ispitanica sa povećanim nivoima holesterola ili triglicerida preko ULN mora da odluči istraživač da nisu klinički značajni.

Ispitanice sa relevantnim oboljenjem ili klinički značajnim abnormalnim relevantnim nalazima na skriningu, kako je utvrđeno anamnezom, fizikalnim pregledom, laboratorijom, EKG-om, DEXA i pregledom dojke i karlice.

Ispitanice koje imaju istoriju hronične bolesti, kao što su bez ograničenja: trombotični poremećaji, bolest koronarnih arterija ili cerebrovaskularna bolest, disfunkcija/poremećaj(i) jetre, bubrega ili žučne kese, dijabetes i bilo koju drugu endokrinu bolest, estrogen zavisnu neoplaziju, postmenopauzalno krvarenje iz materice ili endometrijalnu hiperplaziju. Ispitanicama sa holecistektomijom biće dozvoljeno ako nema posthirurških zdravstvenih posledica. Istorija kancera u periodu od poslednjih 5 godina sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože.

Ispitanice sa istorijom zavisnosti od lekova, i nedavnom istorijom alkoholizma ili zloupotrebom alkohola.

Ispitanice sa pozitivnim rezultatom na površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), antitela na jezgro hepatitisa B, antitela na hepatitis C ili antitela na virus humane imunodeficijencije (HIV).

Ispitanice sa pozitivnim pregledom za otkrivanje prisutnosti opojnih droga ili alkotestom na skriningu (urin će biti proveren na prisustvo: amfetamina, barbiturata, benodiazepina, kanabinoida, kokaina, opijata, fenciklinida i metadona). Ispitanice sa istorijom, ili teškoćom, pristupa venama za venepunkciju.

Ispitanice koje su davale krv u periodu od 30 dana pre prve doze (Period lečenja 1).

Ispitanice koje su primile krvne proizvode u periodu od 2 meseca pre skrininga.

Ispitanice koje su primile lek u istraživanju ili su učestvovale u drugim kliničkim ispitivanjima u periodu od 30 dana, ili 5 poluživota (šta god da je duže) pre doziranja (Period lečenja 1).

Ispitanice koje su prethodno učestvovale u ovoj studiji, odnosno povučene su iz nje. (Ispitanice kod kojih je obavljen skrining ali nisu uključene u kohortu ili ispitanice koje su napustile skrining u prethodnoj kohorti iz nemedicinskih razloga mogu biti podobne za uključivanje u naredne kohorte.)

Bilo koji drugi neodređeni razlog zbog koga, prema mišljenju istraživača (ili imenovanog) ili sponzora, ispitanica nije podobna za uključivanje.

FK rezultati

Koncentracije letrozola u plazmi su analizirane do 393. dana i 225. dana nakon jedne intramuskularne (IM) injekcije Letrozole ISM 50 mg i 100 mg. Većina ispitanica imala je održive kvantifikujuće koncentracije plazme u letrozolu do poslednje vremenske tačke uzorkovanja prijavljene u obe grupe (Slika 8). Dozno normalizovana vrednost maksimalnog izlaganja (Cmax/D) je uporediva između obe jačine doze Letrozole ISM.

Srednje koncentracije maksimalnog izlaganja letrozolu uočene za Femara® u stabilnom stanju (2,5 mg svakog dana tokom 14 dana) bile su približno 12 i 8 puta u odnosu na onu uočenu za Letrozole 50 mg i 100 mg.

Nivoi estrogena u plazmi su značajno opali od osnovnih vrednosti nakon primene letrozola. Hormoni su opali na stabilne nivoe ispod 1 pg/mL približno 4 dana nakon terapije sa Femara®/Letrozole ISM (Slike 6 i 7). Produžena supresija nivoa estrogena je zadržana do 281 dana i 197 dana za Letrozole ISM 50 mg i 100 mg. Nije bilo očiglednih razlika u obimu pada nivoa hormona između Letrozole ISM 50 mg i 100 mg.

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Stabilno produženo oslobađanje sastava letrozola za intramuskularnu primenu pogodnog za formiranje in situ intramuskularnog implantata koji sadrži od 10 do 500 mg letrozola i sterilni biorazgradivi termoplastični polimer poli(mlečne kiseline) (PLA), pri čemu se pomenuta PLA melje; i/ili pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 10% čestica ima iznad 300 mikrona, poželjno ne iznad 250 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima volumen distribucije veličine čestica sa D90 ne iznad 330 mikrona, poželjno ne iznad 280 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom; i/ili pri čemu pomenuta PLA ima distribuciju mase veličine čestica u kojoj ne više od 80% čestica ima veličinu čestica ispod 125 mikrona, kada se meri analitičkim prosejavanjem prema USP<786> i/ili pomenuta PLA ima volumen distribucije veličine čestica sa D80 ne ispod 135 mikrona kada se meri laserskom difrakcionom analizom; i pri čemu je oslobađanje aktivnog agensa iz implantata između 2 i 30% aktivnog agensa svakih 28 dana, poželjno je između 5 i 25% aktivnog agensa svakih 28 dana; i/ili pri čemu sastav oslobađa od 0,1 do 2 miligrama letrozola svakog dana, poželjno od 0,13 do 0,80 miligrama letrozola svakog dana.

2. Stabilno produženo oslobađanje sastava letrozola prema prethodnom zahtevu, karakterisan time što pomenuti sastav oslobađa do 30% letrozola za 30 dana, poželjno do 25% letrozola za 30 dana; ili do 50% letrozola za 100 dana, poželjno za 120 dana, a poželjnije za 130 dana; ili pomenuti sastav oslobađa do 80% letrozola za 140 dana, poželjno za 180 dana, poželjnije za 200 dana; ili sastav oslobađa do 80% letrozola za 240 dana, u in vitro testu rastvaranja obavljenim horizontalnim orbitalnim kretanjem pri 50 rpm; medijum: PBS pH 7,4.; temperatura: 37 ± 0,5ºC; analitička tehnika HPLC/UV; talasna dužina 230 nm.

3. Stabilno produženo oslobađanje sastava prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, gde sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno najmanje 1 mesec, poželjno najmanje 3 meseca, poželjnije najmanje 6 meseci, još poželjnije najmanje 12 meseci.

4. Stabilno produženo oslobađanje sastava prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, gde sastav oslobađa lek sa trenutnim početkom delovanja i neprekidno između 3 i 6 meseci.

5. Stabilno produženo oslobađanje sastava prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, gde je sastav depo za intramuskularno ubrizgavanje i sterilni sastav pogodan za formiranje in situ čvrstog, polučvrstog ili gel implantata u telu.

6. Proces za pripremu stabilnog sastava letrozola sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji se sastoji od mešanja komponenti sastava do 15 minuta pre primene, poželjno 10 minuta pre primene, poželjnije 5 minuta pre primene.

7. Proces prema prethodnom zahtevu, gde se sastav priprema mešanjem rastvarača sa prethodnom čvrstom mešavinom letrozola i PLA.

8. Stabilno produženo oslobađanje sastava prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, za terapiju kancera dojke sastoji se od davanja 0,1-2 miligrama letrozola svakog dana pacijentu kome je potrebno.

9. Stabilno produženo oslobađanje sastava za korišćenje prema prethodnom zahtevu, sastoji se od davanja 0,13-0,8 miligrama letrozola svakog dana pacijentu kome je potrebno.

10. Stabilno produženo oslobađanje sastava za korišćenje prema jednom od dva prethodna patentna zahteva, gde sastav obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1 i 40 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

11. Stabilno produženo oslobađanje sastava za korišćenje prema jednom od tri prethodna patentna zahteva, gde sastav obezbeđuje nivo letrozola u plazmi između 1,5 i 30 ng/ml nakon 2 dana od primene implantata.

12. Stabilno produženo oslobađanje sastava za korišćenje prema jednom od četiri prethodna patentna zahteva, za inhibiciju aromataze, prevashodno kod ljudi.

13. Stabilno produženo oslobađanje sastava za korišćenje prema jednom od pet prethodnih patentnih zahteva, za adjuvantnu terapiju postmenopauzalnih žena pozitivnih na hormonske receptore sa ranim kancerom dojke ili za produženu adjuvantnu terapiju postmenopauzalnih žena sa ranim kancerom dojke koje su primile prethodnu standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifena, ili za lečenje prve i druge linije postmenopauzalnih žena pozitivnih na hormonske receptore ili sa nepoznatim uznapredovalim kancerom dojke.

14. Komplet pogodan za in situ pripremu sastava prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, sastoji se od dva kontejnera ili šprica, pri čemu prvi kontejner ili špric sadrži letrozol i PLA, a drugi kontejner ili špric sadrži rastvarač, poželjno DMSO.