RS54993B1

RS54993B1 - Terapijski režimi

Info

Publication number: RS54993B1
Application number: RS20160609A
Authority: RS
Inventors: Louis O'dea; C Richard Lyttle; Jonathan Guerriero
Original assignee: Radius Health Inc
Priority date: 2010-05-12
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2016-11-30
Also published as: EP2568806A1; US20160022608A1; EP2568806A4; MX2012013014A; DK2568806T3; EP2568806B1; CA2799183A1; WO2011143469A8; CY1117893T1; LT2568806T; SMT201600263B; ME02474B; US9555014B2; WO2011143469A1; EP3106159A1; US20130053448A1; SI2568806T1; HUE030072T2; MX342898B; ES2585884T3

Description

POVEZANA PRIJAVA

[0001]Ova prijava poziva se na U.S. provizornu prijavu br. 61/334,095, podnetu 12. maja 2010.

POZADINA PRONALASKA

[0002]Jedinjenje formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)-benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) i njegove soli opisani su i za njih je tražena zaštita u U.S. Patentu br. 7,612,114 B2.

[0003]Upotreba jedinjenja formule I za tretiranje vazomotornih simptoma opisana je u WO2008/002490 i VVO2009137104 i opisuje primenu od 20mg dnevno, lako je opisana efektivnost jedinjenja 1 i njegovih soli u tretiranju vazomotornih simptoma, poboljšanje doznih režima koristilo bi onima koji pate od vazomotornih simptoma.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004]Ovaj pronalazak odnosi se na klinički korisne terapijske dozne režime za jedinjenje formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) kao njegove dihidrohloridne soli.

[0005]Ovaj pronalazak takođe uključuje jedinične dozne oblike koji obuhvataju jedinjenje formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) kao njegove dihidrohloridne soli.

[0006]U određenim ostvarenjima, ovaj pronalazak uključuje jedinični dozni oblik pogodan za primenu kod ljudi koji sadrži 10 mg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli

[0007]U određenom ostvarenju, 10 mg jedinjenja formule 1 prisutno je kao njegova dihidrohloridna so.

[0008]U pojedinim ostvarenjima, ovaj pronalazak uključuje jedinični dozni oblik pogodan za primenu kod ljudi koji sadrži 5 mg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli.

[0009]U pojedinim ostvarenjima, ovaj pronalazak uključuje jedinični dozni oblik pogodan za primenu kod ljudi koji obuhvata 2,5 mg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli.

[0010]U pojedinim ostvarenjima, ovaj pronalazak uključuje jedinični dozni oblik pogodan za primenu kod ljudi koji obuhvata lmg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli.

[0011]U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik koji obuhvata jedinjenje formule I sadrži lmg, 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg kao dihidrohloridnu so.

[0012]U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik koji obuhvata jedinjenje formule I sadrži lmg, 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg kao so, pri čemu je pomenuta so hlorovodonična so i pri čemu je pomenuti hlorovodonik prisutan u stehiometriji najmanje jednog molekula hlorovodonika, ali ne više od 2,1 molekula hlorovodonika za svaki molekul formule I.

[0013]U jednom aspektu, jedinični dozni oblik je za primenu jedanput dnevno. U nekom aspektu, jedinični dozni oblik je za oralnu primenu. U još jednom aspektu jedinični dozni oblik je pogodan za oralnu primenu jedanput dnevno.

[0014]U nekim slučajevima, jedinični dozni oblik dalje obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0015]U pojedinim ostvarenjima, dozni jedinični oblik je tableta ili kapsula pogodna za oralnu primenu.

[0016]U pojedinim ostvarenjima, dozni jedinični oblik, nakon davanja, se u suštini rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima.

[0017]U nekim slučajevima, dozni jedinični oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

[0018]U pojedinim ostvarenjima, osoba za primenu je žena.

[0019]Ovaj pronalazak takođe uključuje tretiranje vazomotornih poremećaja u pred-ili postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, a koje obuhvata davanje ženi jediničnog doznog oblika koji sadrži 10 mg jedinjenja formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) kao njegove dihidrohloridne soli.

[0020]Ovaj pronalazak takođe uključuje tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, a koje obuhvata davanje ženi jediničnog doznog oblika koji sadrži 10 mg (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola kao njegove dihidrohloridne soli.

[0021]U nekim slučajevima, postupci ovog pronalaska obuhvataju oralnu primenu jedanput dnevno lOmg (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola kao njegove dihidrohloridne soli.

[0022]Ovaj pronalazak takođe uključuje tretiranje vazomotornih poremećaja u pred-ili postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, a koje obuhvata davanje ženi jediničnog doznog oblika koji sadrži 1 mg, 2,5 mg ili 5 mg jedinjenja formula I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) kao njegove dihidrohloridne soli.

[0023]Ovaj pronalazak takođe uključuje tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, a koje obuhvata davanje ženi jediničnog doznog oblika koji sadrži 1 mg, 2,5 mg ili 5 mg (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola kao njegove dihidrohloridne soli.

[0024]U nekim slučajevima, postupci ovog pronalaska obuhvataju oralnu primenu jedanput dnevno lmg, 2,5 mg ili 5 mg (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola kao njegove dihidrohloridne soli.

[0025]U nekim ostvarenjima, dozni jedinični oblik je tableta ili kapsula pogodna za oralnu primenu.

[0026]U nekim ostvarenjima, postupci ovog pronalaska daju jedinični dozni oblik koji se, nakon primene, u suštini rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima.

[0027]U nekim slučajevima, postupci ovog pronalaska daju jedinični dozni oblik koji nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

[0028]Ovde je opisano tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom periodu kod žene koje obuhvata davanje ženi jedinjenja formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) ili njegove soli pri čemu pomenuto davanje rezultuje stabilnim stanjem plazme Cmaxod 0,40 ng/ml do 1,44, kao i od 0,40 ng/ml do 1,43 ng/ml. U određenim povezanim ostvarenjima, pomenuto davanje rezultira stabilnim stanjem Cmaxod 0,22 ng/ml do 1,61 ng/ml. U jednom aspektu, jedinjenje formule I je u obliku soli (npr., adiciona so sa kiselinom, dihidrohloridna so ili hlorovodonična so).

[0029]U nekom aspektu, jedinjenje formule oralno se primenjuje jedanput dnevno. U jednom lekom aspektu, jedinjenje koje se primenjuje jedanput dnevno je u jediničnom doznom obliku. U sledećem aspektu, jedinični dozni oblik je tableta ili kapsula.

[0030]Ovde je opisano tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom stanju žene koje obuhvata davanje ženi jedinjenja formule I ((R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol) pri čemu pomenuto davanje proizilazi u stabilno stanje plazme Cmaxod 0,40 ng/ml do 1,44 ng/ml, kao i od 0,40 ng/ml do 1,43 ng/ml. U određenim povezanim ostvarenjima, pomenuto davanje proizilazi u stabilno stanje Cmaxod 0,22 ng/ml do 1,61 ng/ml. U jednom aspektu, jedinjenje se daje jedanput dnevno. Ulekom aspektu, jedinjenje se daje oralno jedanput dnevno.

[0031]U nekim ostvarenjima, (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol primenjuje se kao njegove dihidrohloridne soli.

[0032]Ovde je opisano tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom periodu kod žene koje obuhvata davanje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola pri čemu pomenuto dnevno davanje proizilazi u stabilno stanje kroz nivo od 0,11 ng/ml do 0,79 ng/ml ili od 0,12 ng/ml do 0,86 ng/ml. U nekim ostvarenjima, (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol primenjuje se kao njegova so (npr., adiciona so sa kiselinom, dihidrohloridna so ili hlorovodonična so).

[0033]U nekim aspektima, ovaj pronalazak takođe uključuje tretiranje vazomotornih poremećaja u postmenopauznom stanju žene koje obuhvata dnevno davanje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola pri čemu pomenuto davanje proizilazi u stabilno stanje plazme Cmaxod 0,40 ng/ml do 1,43 ng/ml ili stabilno stanje plazme Cmaxod 0,22 ng/ml do 1,61 ng/ml i a stabilno stanje kroz plazmu nivoa od 0,11 ng/ml do 0,79 ng/ml ili od 0,12 ng/ml do 0,86 ng/ml. U nekim ostvarenjima, (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol primenjuje se kao njegova so (npr., adiciona so sa kiselinom, dihidrohloridna so ili hlorovodonična so).

[0034]U pojedinim ostvarenjima ovog pronalaska, jedan ili više naznačenih farmakokinetičkih parametara postižu se davanjem (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola oralnom primenom jediničnog doznog oblika jedanput dnevno. U nekim slučajevima, jedinični dozni oblik je kapsula ili tableta. U pojedinim ostvarenjima, kapsula ili tableta se u suštini rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima. U nekim ostvarenjima, dozni jedinični oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

[0035]U nekim ostvarenjima ovog pronalaska, jedan ili više naznačenih farmakokinetičkih parametara postižu se davanjem (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola oralnom primenom doznog jediničnog oblika jedanput dnevno koji sadrži 10 mg jedinjenja kao njegove dihidrohloridne soli.

[0036]U nekim slučajevima, dozni jedinični oblik je kapsula ili tableta. U pojedinim ostvarenjima, kapsula ili tableta se u suštini rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima. U nekim ostvarenjima, dozni jedinični oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

[0037]U nekim ostvarenjima ovog pronalaska, jedan ili više naznačenih farmakokinetičkih parametara postižu se davanjem (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola oralnom primenom doznog jediničnog oblika jedanput dnevno koji sadrži 1 mg, 2,5 mg ili 5mg jedinjenja kao njegove dihidrohloridne soli.

[0038]U nekim slučajevima, dozni jedinični oblik je kapsula ili tableta. U pojedinim ostvarenjima, kapsula ili tableta se u suštini rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima. U nekim ostvarenjima, dozni jedinični oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0039]FIG. 1 je grafikon koji prikazuje smanjenje srednju nedeljnu frekvenciju umerenih i izrazitih valunga (bezbedna/populacija namerena-za-tretiranje (ITT)).

FIG. 2 je grafikon koji prikazuje smanjenje srednje nedeljne frekvencije svih valunga (ITT).

FIG. 3 je grafikon koji prikazuje smanjenje srednje vrednosti ozbiljnosti svih valunga (ITT).

FIG. 4 je grafikon koji prikazuje smanjenje nedeljnih kombinovanih rezultata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0040]Tokom perioda koji neposredno dovodi do perioda menopauze i obično za 1 ili čak mnogo godina posle, mnogo žena doživi različite poremećaje centralnog nervnog sistema (CNS) povezane sa smanjenjem i/ili fluktuacijom hormonskih nivoa (tj. estrogena i progestina) što je izazvano prekidanjem funkcije jajnika. Neželjeni efekti različito su opisani ali najistaknutiji uključuju neprijatno zagrevanje kože, obično u gornjem delu tela, a najčešće u predelu lica i vrata. Osećaji su prirodno prolazni i obično traju manje od 30 minuta. Osećaj toplote može biti praćen znojenjem, ubrzanim radom srca i značajnom količinom fizičke nelagodnosti. Ovi osećaji obično se nazivaju valunzi ili napadi toplote i mogu se zapaziti ne samo danju već isto tako i noću. Pored valunga ili naleta vrućine koji su povezani sa menopauzom, žene mogu da dožive dodatne CNS poremećaje. Na primer, neke žene doživljavaju depresiju, razdražljivost, promene raspoloženja i leke emocionalne ili poremećaje raspoloženja kao posledice opadanja i/ili kolebanja nivoa hormona što je povezano sa periodom menopauze. Poznato je neko vreme ako žene uzimaju estrogene i/ili progestine da bi dopunile svoje opadanje i/ili kolebanje nivoa hormona, ovi neželjeni efekti mogu se u velikoj meri, ako ne i potpuno, eleminisati. Međutim, u zavisnosti od određenog načina tretiranja koji se koristi, upotreba ovih hormona u postmenopauznom stanju žena može biti povezana sa određenim neželjenim efektima koji uključuju mogućnost povećanja rizika pojave kancera dojki, krvarenja materice, kancera materice, sloga, krvnih ugrušaka i čak i do bolesti srca. Nije iznenađujućega istraživači neko vreme pokušavaju da pronađu terapije kojima će se tretirati hormonski povezani CNS efekti menopauznog perioda dok bi se izbegli neki, a poželjno svi neželjeni efekti.

[0041]Ovde su prikazani rezultati faze 2a kliničkog ispitivanja koji ocenjuju efekte selektivnog modulatora estrogenskih receptora (SERM) (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol na ženama koje pate od naleta vrućine. Preklinički podaci za (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ukazuju da on ne stimuliše estrogen-zavisnu proliferaciju karcinomskih ćelija dojke (MCF-7) ćelija na isti način kao protipični estrogenski agonisti (npr. estradiol) i u stvari, on je potencijalni antagonist stimulacije ovih ćelija estradiolom, čime se ukuzuje da ovo jedinjenje neće da poveća rizik od kancera dojki kod žena koje uzimaju lek, a čak je moguće da će smanjiti taj rizik. Štaviše, kod prekliničkih modela pacova merenjem efekata estrogenskog agonista na endometrijum, (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid pokazuje zanemarljive efekte stimulacije estrogenskog agonista. Ovo ukazuje da (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid verovatno neće da izazove neprihvatljivu stimulaciju materice u postmenopauznom stanju žena.

[0042]Za potrebe ovog pronalaska, dihidrohloridna so znači da osnovno jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ima od 1,6 do 2 HCI vezana za molekul. U nekim ostvarenjima, dihidrohloridna so odnosi se na osnovno jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol pri čemu osnovno jedinjenje ima od 1,8 do 2 HCI vezana za sebe. U određenim ostvarenjima, pojam dihidrohlorid odnosi se na osnovno jedinjenje sa približno 2HCI vezana za njega.

[0043]Za potrebe ovog pronalaska, "jedinični dozni oblik" je dozni oblik koji je posebna dozna formulacija i znači da se ceo sadržaj leka koji se daje odjednom nalazi u pojedinačnom doznom jediničnom obliku. Na primer, pilule, tablete, lozenge, kapsule su sve dozni jedinični oblici za potrebe ovog pronalaska. Takođe je u okviru ove definicije razmatrana mogućnost da lek ili neka komponenta formulacije leka nije pojedinačni dozni oblik već posebna jedinica je samo doza koja se može dati kao cela. Ovo znači da kapsula može da sadrži granule leka unutar kapsule ali ipak to je pojedinačna kapsula koja se daje. Slično, lozenge mogu da sadrže lekovitu supstancu rastvorene u matrici, ali oblik leka je sama lozenga i ovo je jedinična dozna formulacija.

[0044]"Jedinični dozni oblik" može da se daje pacijentu ili poželjno pacijent da daje samom sebi u obliku koji je opšte prihvaćen u farmaciji. Drugim rečima, jedinični dozni oblik je farmaceutski koristan. Kao neograničavajući primer, farmaceutski korisni dozni oblici pogodni su za oralnu dostavu i uključuju pilule, tablete, bukalne tablete, oralno raspadljive tablete, tanki filmovi, žvakaće tablete, lozenge, sublingvalne tablete ili pilule, tečni rastvori, suspenzije, sirupi, prašak ili granule pogodne za sipanje u hranu ili pića kapsule, hrana ili slatkiš koji sadrži lek.

[0045]Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju one ekcipijente koji se opšte odnose kao bezbedni za primenu kod ljudi. Ekscipijenti koji su naročito pogodni za formulacije pogodne za oralnu dostavu uključuju diluente (monosaharide, disaharide i polihidroksilne alkohole koji uključuju škrob, manitol, dekstrozu, saharozu, mikrokristalnu celulozu, maltodekstrin, sorbitol, ksilitol, fruktozu i slično), veziva (škrob, želatin, prirodni šećeri, gume, voskovi i slično), dezintegrante (algininska kiselina, karboksimetilceluloza (kalcijum ili natrijum), celuloza, krokarmeloza, krospovidon, mikrokristalna celuloza, natrijum škrobni glikolat, agar i slično), kisele ili bazne puferske agense (citrate, fosfate, glukonate, acetate, karbonate, bikarbonate i slično), helatne agense (edetičnu kiselinu, edetat kalcijuma, edetat dinatrijuma i slično), konzervanse (benzojevu kiselinu, hlorheksidin glukonat, kalijum benzoat, kalijum sorbat, sorbinsku kiselinu, natrijum benzoat i slično), glidante i lubrikante (kalcijum stearat, ulja, magnezijum stearat, magnezijum trisilikat, natrijum fumarat, koloidnu siliku, cink stearat, natrijum oleat, stearinsku kiselinu, i slično), antioksidanse i/ili konzervanse (tokoferole, askorbate, fenole, i slično) i agense za zakišeljavanje (limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, vinsku kiselinu i slično) kao i agense za bojenje, agense za oblaganje, agense za aromu, suspendujuće agense, desikante, ovlaživače i leke ekscipijente poznate stručnjacima iz oblasti.

[0046]Jedinične dozne formulacije ili jedinični dozni oblici ovog pronalaska može da se pripremi u različitim oblicima koji najčešće uključuju, tablete i kapsule. Tabelate mogu da se formulišu raznim postupcima poznatim stručnjacima iz oblasti koji uključuju, na primer, pripremanje suvu praškastu mešavinu lekovite supstance u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenta, granulisanje mešavine i zajedničkim potiskivanjem u tabletu i opcionim oblaganjem tablete enteričnom ili ne-enteričnom oblogom. Finalna obloga obično uključuje zaštitni pigment od svetlosti kao što je titanijum oksid i šelak ili vosak radi održavanja tableta suvim i stabilnim, lako nije namera da se ograniči teorijom ili primerom, u nekim slučajevima može da bude poželjno da se pripremi tableta vlažnom granulacijom leka sa jednim ili više ekscipijenata i onda da se ekstrudira granulisani materijal.

[0047]Jedinične dozne formulacije ili jedinični dozni oblici ovog pronalaska takođe uključuju kapsule pri čemu je lek obuhvaćen unutar kapsule ili kao prašak zajedno sa opcionim ekscipijentom ili kao granule koje sadrže obično uključujući jedan ili više ekscipijenata zajedno sa lekom i pri čemu te granule za uzvrat mogu da budu opciono obložene, na primer, enterično ili ne-enterično.

[0048]Formulacije ovog pronalaska mogu da budu čvrste supstance i kada su prisutne kao čvrste supstance, mogu biti definisane veličine čestice. Možda je ponekad poželjnije dati jedinjenje sa određenom veličinom čestice - veličina čestice sa poželjnim opsegom gde je prosečna srednja vrednost prečnika veličine čestice ispod 100 mikrona, ili 75 mikrona, ili 50 mikrona, ili 35 mikrona, ili 10 mikrona ili 5 mikrona.

[0049]Za potrebe ovog pronalaska, opis doze od 10 mg kada se odnosi na (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid znači oko 10 mg ukupne mase jedinjenja kao njegove soli (npr., adiciona so sa kiselinom, dihidrohloridna so ili hlorovodonična so) isto kao njegove dihidrohloridne soli. Male varijacije oko 10 mg treba da se uzmu u obzir da spadaju unutar 10 mg koje opisuje ovaj pronalazak. Na primer, razlike u merenju, vlažnosti, malim nečistoćama pri sintezi, itd. znače da će opseg doze od 9 mg do 11 mg biti uzet u obzir jednako sa 10 mg zbog potrebe opisa u ovom pronalasku.

[0050]Za potrebe ovog pronalaska, opis doze od 1 mg, 2,5 mg ili 5 mg kad ase odnosi na (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid znači oko 1 mg, 2,5 mg ili 5 mg ukupne mase jedinjenja kao njegove soli (npr., adiciona so sa kiselinom, dihidrohloridna so ili hlorovodonična so), isto kao njegove dihidrohloridne soli. Male varijacije oko 1 mg, 2,5 mg ili 5 mg treba da se uzmu u obzir da spadaju unutar mase koju opisuje ovaj pronalazak. Na primer, razlike u merenju, vlažnosti, malim nečistoćama pri sintezi, itd. znače da će opseg doze od 0,9 mg do 1,1 mg biti uzet u obzir jednako sa 1 mg zbog potrebe opisa u ovom pronalasku ili 2,2 mg do 2,8 mg biće uzeto u obzir jednako sa 2,5 mg zbog potrebe opisa u ovom pronalasku, ili 4,4 mg do 5,6 mg biće uzeto u obzir jednako sa 5 mg zbog potrebe opisa u ovom pronalasku.

[0051]Za potrebe ovog pronalaska, jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid može da varira do određenog stepena u vezi sa količinom (S)-enantiomera koji može da bude prisutan u proizvodu leka. Na primer, kada se (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid odnosi na, treba opšte prihvatiti da će to da sadrži najmanje 95% R-enantiomera i do 5% S-enantiomera. Za potrebe izračunavanja željene dozne količine, S-enantiomer biće uključen u ukupnu masu leka pod uslovom da ne prelazi 5% poželjne granice koja je definisana. Međutim, ako je lekovita supstanca dozirana imajući >5% (S)-enantiomera, onda će (S)-enantiomer da se oduzme od ukupne mase lekovite supstance za potrebe izračunavanja doze.

[0052]Za potrebe ovog pronalaska, izraz "suštinski rastvorljiv u želucu" znači da nakon oralne primene doznog oblika ovog pronalaska ili postupka ovog pronalaska, jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se više od 50% rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u duodenumu. U određenim ostvarenjima ovog pronalaska, izraz "suštinski rastvorljiv u želucu" znači da nakon oralne primene doznog oblika ovog pronalaska ili postupka ovog pronalaska, jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se više od 70% rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u duodenumu. U određenim ostvarenjima ovog pronalaska, izraz "suštinski rastvorljiv u želucu" znači da nakon oralne primene doznog oblika ovog pronalaska ili postupka ovog pronalaska, jedinjenje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se više od 90% rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u duodenumu. Rastvaranje (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola u želucu može da bude izazvano različitim parametrima, posebno onima koji se odnose na ekscipijente sa kojima je jedinjenje ko-formulisano, a naročito na to da li je dozni formulisani oblik obložen materijalom koji sprečava rastvaranje obložnog materijala u kiseloj sredini želuca. U nekim ostvarenjima ovog pronalaska, treba napomenuti da dozni oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline. Za potrebe ovog pronalaska, obloga otporna na kiseline odnosi se na oblogu na tableti, granuli, tableti, kapsuli ili bilo kojoj lekoj čestici koja sadrži (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol u sebi. Materijal otporan na kiseline znači da je obloga otporna pH iznad oko 5,5. Obložni materijali otporni na kiseline dobro su poznati stručnjacima iz oblasti i uključuju materijale kao što su polimerne kiseline kao što su polimeri metakrilne kiseline, i slično. Materijali otporni na kiseline takođe uključuju takve materijale kao što su voskovi, šelaci, masne kiseline, polimerne kiseline, biljna vlakna i slično.

[0053]U nekim ostvarenjima ovog pronalaska, može da bude poželjnije da se obezbedi lek u obliku u kom se izbegava ili u velikoj meri izbegava izlaganje lekovite supstance u želucu osobe koja se tretira. Na primer, pacijent koji pati od gastritisa ili nekog lekog oblika iritacije u želucu može uzeti doznu formulaciju koja u velikoj meri ili potpuno zaobilazi direktno izlaganje leka želudačnoj oblozi. U ovom smislu, obloga se može dodati doznom obliku leka kao stoje enterična obloga koja je pogodna za kiselu pH u želucu ali se lako rastvara u manje kiseloj sredini tankog creva. Materijali otporni na kiseline takođe uključuju takve materijale kao što su voskovi, šelaci, masne kiseline, polimerne kiseline, biljna vlakna i slično.

[0054]Za potrebe ovog pronalaska, izraz "vazomotorni poremećaji" odnosi se na konstelaciju poremećaje centralnog nervnog sistema povezanih sa pred- i postmenopauznim periodom. Određenije,vazomotorni poremećaji uključuju valunge i/ili nalete vrućine koji su izraziti, umereni ili blagi. Vasomotorni poremećaji mogu takođe da uključuju neprimereno znojenje i/ili noćno znojenje. Vasomotorni poremećaji su ponekad poznati u struci kao "vazomotorni simptomi" povezani sa pred- ili postmenopauznim periodima.

[0055]Za potrebe ovog pronalaska, "predmenopauzno stanje žene" je stanje žene koja prelazi u menopauzu. Predmenopauzni period nije strogo definisan već ga prepoznaju stručnjaci iz medicinske oblasti kod žena čiji nivoi estrogena počinju da neravnomerno kolebaju često dovodeći do neredovnih menstrualnih ciklusa. Predmenopauzni period obično počinje nekoliko godina pre prave menopauze i traje do godinu dana nakon poslednjeg menstrualnog perioda žene. Iz funkcionalne perspektive u pogledu tretiranja predmenopauznog stanja žene kompozicijama i postupcima ovog pronalaska, predmenopauzni period najlakše se identifikuje simptomima koji su povezani sa njim. Ako žena i dalje ima svoje menstrualne periode ili je u roku od jedne godine imala menstrualni period, ali još uvek ima najmanje 30 godina a verovatnije najmanje 40 godina a doživljava valunge/nalete vrućine, noćno znojenje, neobičnu anksioznost, depresiju i/ili promene raspoloženja onda se može smatrati da je u predmenopauznom stanju i zanju je ovaj pronalazak od važnosti.

[0056]Za potrebe opisa ovog pronalaska, pojam "postmenopauzno stanje žene" odnosi se na bilo koju ženu koja ima najmanje 40 godina i prirodno je amenorejična u periodu od najmanje godinu dana ili ima povišene FSH nivoe (>25 mlU u nekim ostvarenjima, >30 mlU u nekim ostvarenjima i >50 mlU u nekim ostvarenjima). U nekim ostvarenjima ovog pronalaska, pojam " postmenopauzno stanje žene" odnosi se na žene koje su amenorejične zbog hirurškog uklanjanja jajnika. U nekim aspektima ovog pronalaska, pojam " postmenopauzno stanje žene" odnosi se na žene koje su amenorejične zbog tretiranja sa agensom koji izaziva suzbijanje funkcije jajnika kao što su luteinizirajući hormonski agonisti (npr. leuprolid), antagonisti ili gonadotropinski hormon koji oslobađa takve antagoniste hormona (npr. ganireliks).

PRIMERI

[0057]Faza 2a ispitivanja sprovedena je da se oceni efekat (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida (koji se odnosi kao "lek" u tabletama dole) radi ublažavanja valunga u postmenopauznom stanju žena. Plan ispitivanja i ciljevi detaljno su opisani dole.

Ciljevi ispitivanja:

[0058]Opšti ciljevi ispitivanja bili su da se oceni klinička bezbednost i efikasnost (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida u postmenopauznom stanju žena sa učestalim, umerenim do ozbiljnim vazomotornim simptomima. Ocenjivane su promene frekvencije i ozbiljnosti simptoma. Podaci su ocenjeni radi analiziranja efekta povećavanja doza (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-

tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida na ukupnu efikasnost.

Specifični ciljevi ovog ispitivanja su:

• Praćenje efekata 28-dnevnog tretiranja (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohloridom na frekvenciju i ozbiljnost valungi u postmenopauznom stanju žena sa učestalim, umerenim do ozbiljnim vazomotornim simptomima. • Praćenje bezbednosti i tolerancije 28-dnevnog doziranja (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida kod žena u postmenopauznom stanju koje imaju učestale, umereno do ozbiljne vazomotorne simptome.

Uzoračka populacija:

Planirani kriterijumi uključivanja:

[0059]Žene u postmenopauznom stanju od 40 do 75 godina (zaključno) koje ispunjavaju kriterijume za uključivanje u ispitivanje i koje imaju napismenu saglasnost biće kvalifikovane za ispitivanje. Utvrdiće se da su žene u postmenopauznom stanju na osnovu istorije menstrualnih perioda(godinu dana amenoreje) i/ili nivoa seruma FSH. Žene sa dokumentovanom hirurškom menopauzom koje ispunjavaju kriterijume za uključivanje u ispitivanje takođe će kvalifikovane 6 meseci nakon operacije. Glavni kriterijum uključivanja je dokumentovana istorija umerenih do ozbiljnih valungi sa frekvencijom od 7 dnevno ili 50 nedeljno. Svi pacijenti trebalo bi da budu dobrog opšteg zdravstvenog stanja na osnovu medicinske istorije, fizičkog ispitivanja (uključujući ispitivanje karlice i Papa test) i kliničkog laboratorijskog ispitivanja. Ultrazvuk karlice takođe bi trebalo da pokazuje da nema klinički značajnih abnormalnosti. Zdravlje dojki trebalo bi potvrditi mamogramom u poslednjih 6 meseci ili skriningom. Indeks telesne mase (BMI) od 18 - 30 kg/m<2>(zaključno). U mirovanju 12-kanalni EKG dobijen tokom skrininga trebalo bi da nema klinički značajne abnormalnosti i QTc (Bazett korekcija) < 450 msek.

Planirani kriterijumi isključivanja:

[0060]Pacijenti koji izveste o nedavnoj upotrebi (u roku od 6 meseci od upisa) estrogena, SERM ili lekih preparata estrogena biće isključeni, kao i oni sa nedavnom (u roku od 3 meseci od upisa) upotrebom bilo kog leka za koji je poznato da smanjuje ili poboljšava vazomotorne simptome. Žene sa istorijom bolesti tromboza ili poremećaja zgrušnjavanja krvi, hroničnim medicinskim ili psihičkim oboljenjima, i kancera dojke, materice ili lekog kancera mogu da budu isključene. Pacijenti sa problemima zavisnosti od neke supstance takođe će biti isključeni, a mogu da budu isključeni i pacijenti koji su primali neki ispitivani lek u poslednjih 12 meseci.

[0061]Pacijenti su morali da razumeju i da pristanu da će ispoštovati sve zahteve ispitivanja i da su potpisali formular za davanje pismene saglasnosti (ICF).

Plan ispitivanja i Metodologija:

Broj pacijenata:

[0062]Ukupno 100 pacijenata planirano je da bude uključeno u ispitivanje.

Plan:

[0063]Ovo je nasumično, placebo-kontrolisano, dvostruko slepo, sa paralelnom grupom, faza 2, multicentrično, ispitivanje radi pronalaženja doze za procenu efekata (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida u tretiranju vazomotornih simptoma u postmenopauznom stanju žena.

[0064]Ukupno 100 podobnih pacijenata biće nasumično odabrani da primaju jedan od 5 slepih terapijskih režima. (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid u dozama od 0,10, 25, 50 ili 100 mg biće dozirano 28-dana. Doze ispitivanih lekova i broj nasumično izabranih pacijenata za svaki režim tretiranja prikazani su u Tabli 1.

Ispitivačke posete:

[0065]Periodi ispitivanja i broj kliničkih poseta sumirani su u Tabeli 2.

Planirane procedure i ocenjivanje:

Efikasnost:

[0066]Pacijenti će zapisivati u realnom vremenu frekvenciju i ozbiljnost valunga prema unapred određenom opsegu, u obezbeđenom elektronskom ili papirnom dnevniku ispitivanja. Unosi frekvencije i ozbiljnosti valunga i povezanih simptoma u dnevnik ispitivanja biće pregledani tokom svake ispitivačke posete. Serumski markeri efekta estrogena meriće se tokom specifičnih ispitivačkih poseta dok traje tretiranje.

Bezbednost:

[0067]Evaluacije bezbednosti uključuju fizička ispitivanja, vitalne znakove, 12-kanalni EKG, kliničke laboratorijska ispitivanja i neželjena dejstva. Uključeni su posebni algoritmi ispitivanja za upravljanje vaginalnim krvarenjem i klinički značajnom osetljivošću dojke.

[0068]Laboratorijsko ocenjivnje bezbednosti izvodiće se tokom određenih ispitivačkih poseta tokom perioda tretiranja i tokom poslednje posete. Svi pacijenti biće praćeni zbog srčane bezbednosti (QTc interval ocenjivanja) tokom određenih ispitivačkih poseta primenom standardnog 12-kanalnog EKG.

Završne tačke i analiza podataka:

[0069]Efikasnosti završnih tačaka ocenjivane su:

• Promenom frekvencije valunga tokom vremena

• Promenom ozbiljnosti valunga tokom vremena;

• Promenom kombinovanog rezultata valunga tokom vremena (frekvencija x ozbiljnost)

[0070]Podaci bezbednosti uključuju slučaj i ozbiljnost štetnih događaja od doze ili kumulativne doze, i patološke promene kod hematoloških, hemijskih podataka i i podataka urinoanalize. Promene u fizičkom ispitivanju, vitalni znaci, EKG i klinička laboratorijska ispitivanja sumiraće se korišćenjem deskriptivne statistike. Pomeranje frekvencija sumiraće se za klinička laboratorijska ispitivanja.

[0071]Tretirane grupe ocenjivaće se radi uniformnosti na osnovnoj liniji (karakteristike osnovne linije, medicinska istorija, fizičko ispitivanje, vitalni znaci i EKG).

Izvođenje tretiranja:

[0072](R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid obezbeđen je od sponzora u obliku kapsule za oralnu primenu. Sve doze (0,10, 25, 50 i 100 mg) obezbeđenu se kao identična davanja. Svakom pacijentu data su po 2 kontejnera sa po 28 kapsula svaki na početku tretiranja i uzimao je po jednu kasulu iz svakog kontejnera svakog dana tokom 28 dana. Placebo sadrži iste ekscipijente kao aktivni lek, ali bez (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida. Pacijenti su upućeni da uzimaju kapsule oralno na prazan stomak (ujutru).

Formulacije kapsula

[0073]Kapsule koje sadrže (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid pripremljene su u doznim jačinama od 0 mg, 10 mg, 25 mg i 50 mg. Kompozicija kapsule prikazana je u Tabeli 3.

<*>Silifikovana mikrokristalna celuloza, kao kombinacija 98% mikrokristalne celuloze (MCC) i 2% koloidnog silikon dioksida (CSD). SMCC 50 (JRS Pharma; Holzmuhle 1 D-73494 Rosenberg (Germanv); 2981 Route 22, Suite 1 Patterson, NY 12563-2359 (USA).<*>Kapsule koje su korišćene bile su Capsugel (100 Route 206 North/Pfizer Way, Peapack, NJ 07977 USA) Coni-Snap<®>želatin kapsule, veličine 4, neprozirno bele.

[0074]Mali višak (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida korišćen je da bi se nadoknadile preostale nečistoće i vlaga u leku. Svaki pacijent uzimao je dve kapsule čiji sadržaj nije znao. Placebo grupa primila je 2- 0 mg kapsule; grupa od 10 mg primila je 1-10 mg kapsule i 1- 0 mg kapsule; grupa od 25 mg primila je 1- 25 mg kapsule i 1- 0 mg kapsule; grupa od 50 mg primila je 1- 50 mg kapsule i 1- 0 mg kapsule; i grupa od 100 mg primila je 2- 50 mg kapsule.

[0075]Kapsule koje sadrže 1, 2,5 i 5 mg leka mogu se pripremiti na sličan način.

Planirano trajanje učešća pacijenta:

[0076]Maksimum trajanja učešća u ispitivanju za pojedinog pacijenta je približno 10-nedelja (72 dana) od inicijalne skrining posete do okončanja završnih evaluacija ispitivanja. Pacijenti će proći postupke skrininga tokom perioda skrininga u okviru 14 dana pre prve doze leka koji se ispituje. Nakon završetka perioda skrininga, pacijenti će slučajno biti izabrani ukoliko ispunjavaju kriterijume ulaska i primiče prvu dozu leka koji se ispituje na Dan 1 perioda tretiranja. Period tretiranja trajaće 28 dana i uključivaće dnevnu oralnu primenu (R)-6-(2-(etil(4-(2-(etilamino)etil)benzil)amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorida ili njegovog Placeba i dokumentaciju valunga/simptoma korišćenjem dnevnika ispitivanja. Nakon završetka 28 dana doziranja, pacijenti će se vratiti na kliniku za zbog poslednje ispitivačke posete (Dan 29) i ulaze u period praćenja od 30 dana. Kraj učešća pacijenta biće na kraju ispitivačke posete, zakazane na kraju perioda praćenja.

Rezultati ispitivanja

[0077] Analizirano:Ukupno 136 pacijenata pregledano je od kojih je 36 (26.5%) pregledano pogrešno ; stoga, 100 pacijenata je upisano i slučajno izabrano za ispitivanje. Od 100 upisanih pacijenata, 100 je uključeno u bezbednu/populaciju namerenu-za-tretiranje (ITT) i 81 uključenje u populaciju po-protokolu

(PP).

Trajanje tretmana:

[0078]Trajanje perioda tretiranja bilo je 4 nedelje. Maksimalno trajanje učešća pojedinog pacijenta u ispitivanju bilo je približno 10 nedelja (72 dana) od inicijalne skrining posete do okončanja završnih evaluacija ispitivanja.

Efikasnost:

[0079]Efikasnost je ocenjenja procenjivanjem promene uključujući osnovnu liniju i procenat promene od osnovne linije za sledeće primarne krajnje tačke:

• Frekvencija valunga

• Ozbiljnost valunga

• Kombinovani rezultat valunga tokom vremena (frekvencija x ozbiljnost)

• Nivoi leka

STATISTIČKI POSTUPCI:

[0080]Sledeće analizirane populacije analizirane su u ovom ispitivanju: bezbedna populacija (bezbedna/namerena-za-tretiranje [ITT]), definisana je kao svi pacijenti koji su primili jednu ili više doza leka koji se ispituje, i populacija po-protokolu (PP) definisana kao svi pacijenti ITT populacije koji su zadovoljili sve ulazne kriterijume ili su oslobođeni od nezadovoljenih kriterijuma, koji nisu koristili neke od zabranjenih pratećih lekova, koji su zadovoljili usaglašenost leka koji se ispituje od 90%, a koji su obezbeđeni sa prihvatljivim kompletnim (25 dana potpunih podataka) informacijama u dnevniku, i koji su zadovoljili ocenjivanje i usaglašenost posete na početku i kraju tretmana. Sve efikasne krajnje tačke bile su analizirane za ITT i PP populacije, sa izuzetkom nivoa leka (analiziran samo za ITT populaciju). Bezbedne krajnje tačke analizirane su za bezbednu/ITT populaciju.

[0081]Kontinuirano, kvantitativno promenljivi sažeci uključivali su broj pacijenata (N) (sa nijednom nedostajućom vrednošću), srednju vrednost, standardnu devijaciju, sredinu, minimum, maksimum, i 95% pouzdan interval. Kategorički, kvalitativno promenljivi sažeci uključivali su frekvenciju i procenat pacijenata koji su bili u određenoj kategoriji. Uopštenije, imenitelj za izračunavanje procenta trebalo bi da se zasnivao na ukupnom broju pacijenata u uzoračkoj populaciji za tretirane grupe u određenoj vremenskoj tački, ukoliko nije drugačije naznačeno. Opisni sažeci trebalo bi da su predstavljeni za broj i procenat pacijenata u svakoj uzoračkoj populaciji (ukupno i po centru), raspored pacijenata (uključujući broj pregledanih pacijenata, prikrivene neuspele pacijenate, i pacijente koji su nasumično izabrani, gotovi i povučeni), i povlačenja ispitivanja zbog odstupanja. Sažeci demografskih i osnovnih karakteristika trebalo bi da su uključivali sledeće: starost, rasu, visinu, težinu, BMI, medicinsku istoriju (vreme od poslednje menstruacije i broj meseci u istoriji valunga), istoriju valunga (umerenog, izrazitog, i umerenog i izrazitog), i prateći lek na osnovnoj liniji, osnovno fizičko ispitivanje (abnormalno i normalno), vitalne znake (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, temperatura, stopa disanja) i 12-kanalni EKG (abnormalni i normalni). Sažeci AE, klinička laboratorijska istraživanja (hemijska, hematologija, koagulacija, serum estradiol i analiza urina), vitalni znaci (krvni pritisak, puls, stopa disanja i telesna temperatura), fizička ispitivanja, EKG ispitivanja i ultrazvuk karlice trebalo bi da su bili obezbeđeni. Štetni događaji vaginalnog krvarenja i osetljivosti dojke (i povezani događaji sa dojkom) trebalo bi da su dati odvojeno u tabeli.

[0082]Promene u efikasnosti krajnjih tačaka frekvencije, ozbiljnosti i kombinovanog rezultata valunga tokom vremena; povezano sa simptomima valunga (lupanja srca, nesanica, bolovi u zglobovima i glavobolje), PD markerima efekta estrogena (FSH, LH i lipidni profil), nivoima leka i MRS trebalo bi da su sumirani korišćenjem opisne statistike. Frekvencija, ozbiljnost i kombinovani rezultat valunga tokom vremena trebalo bi da su analizirani korišćenjem analize varijanse (ANOVA) sa ponovljenim merenjima sa faktorima za tretiranje (tretirane grupe), vremena (dan ispitivanja) i njihove interakcije. Linearni trend testa za tretirane grupe (placebo, i 10, 25, 50,100 mg doze leka) i za dan ispitivanja kao i bilo koja druga potencijalna intereakcija između njih trebalo bi da je uključena kao deo analiza uključivanjem i doze i vremena kao kontinuiranih promenjljivih u ANOVA modelu. Poređenja promene od osnovne linije u parovima trebalo bi da su testirana između placebo grupe i svake dozne grupe leka za svaku vremensku tačku; razlika srednje vrednosti zajedno sa 95% pouzdanim intervalom razlike trebalo bi da je predstavljena za placebo u odnosu na svaku aktivnu tretiranu grupu. Trebalo bi da su predstavljene nominalne p-vrednosti u Nedelji 4. Dodatno, trebalo bi da su predstavljeni grafički prikazi srednje vrednosti (± standardna greška srednje vrednosti) i procenta odgovora grupe tokom vremena zajedno sa ponavljanjem merenja ANOVA za ocenu potencijalnog trenda odgovora tokom vremena u svakoj doznoj grupi. Za povezane vazomotorne simptome (lupanja srca, nesanica, bolovi u zglobovima i glavobolje prikupljene u dnevnicima pacijenata), pacijent i frekvencije događaja trebalo bi da su sumirani po nedelji tretiranja i na osnovu tretirane grupe.

[0083]Dodatne istraživačke, post-hoc analize trebalo bi da su izvedene na odgovarajući način da bi dopunile opšte razumevanje rezultata ispitivanja.

[0084]Opisni sažeci stvarnih (apsolutnih) vrednosti i promena u odnosu na osnovne vrednosti po ispitivačkoj poseti trebalo bili da su predstavljeni za hematologiju, herniju, koagulaciju, serum estradiol i analizu urina po tretiranju za bezbednu populaciju. Dodatno, za svaki laboratorijski parametar, pomeranja u ocenjivanju od osnovne linije do kraja posete radi tretiranja i kraja ispitivačke posete trebalo bi da su predstavljene (pomeranje tabela).

Rezultati:

Farmakokinetička evaluacija

[0085]

[0086]Vrednosti za opsege stabilnog stanja dna nivoa i stabilnog stanja Cmax mogu se izvesti iz Tabela 4 i 5. Vrednosti stabilnog stanja su vrednosti navedene za dane 8 i 15. Opsezi su izvedeni iz srednje vrednosti broja navedenog u tabeli plus ili minus jedna standardna devijacija (broj u zagradi nakon svake srednje vrednosti). Na primer stabilno stanje za nivo u opsegu od 0,11 ng/ml do 0,79 ng/ml izvodi se iz Tabele 4 uzimanjem za nivo od 10 mg, 0,45 ng/ml, dodajući 0,34 kako bi se dobila gornja vrednost od 0,79 i oduzimanjem 0,34 da bi se dobila donja vrednost od 0,11. Drugi opsezi za stabilno stanje dna nivoa i opsezi za Cmax mogu slično da se izvedu iz podataka u Tabelama 4 i 5.

Frekvencija valunga

Frekvencija umerenog i izrazitog valunga

[0087]Ukupan broj valunga rangiranih kao umereni i izraziti prijavljeni su kao nedeljna srednja vrednost za svaku tretiranu grupu. Kao što se može videti u Tabeli 6, grupa koja se tretira sa 10 mg pokazala je najbolji efekat tretiranja.

[0088]Grafički prikaz podataka iz tabele 6 prikazan je na FIG. 1. Grupa koja se tretirana sa 10 mg pokazala je najveće smanjenje valunga u svakoj nedelji.

Ukupna frekvencija valunga

[0089]Ukupan broj valunga rangiranih kao blagi, umereni i izraziti (svi valunzi) prijavljeni su kao nedeljna srednja vrednost za svaku tretiranu grupu. Kao što se može videti u Tabeli 7, grupa koja se tretira sa 10 mg pokazuje najveće smanjenje valunga u svakoj nedeljnoj vremenskoj tački i još jednom pokazuje najbolji efekat tretiranja.

[0090]Grafički prikaz podataka iz Tabele 7 prikazanje u FIG. 2.

Ozbiljnost valunga

[0091]Valunzi su takođe bodovani prema njihovoj ozbiljnosti pri čemu je blag valung bodovan sa "1", a umereni valung bodovan sa "2" i izraziti valung sa "3". Srednja vrednost ozbiljnosti valunga može da se izvede uzimanjem ukupnog iznosa koji se dobija množenjem ukupne frekvencije valunga u svakoj grupi (blagi, umereni ili izraziti) sa vrednošću ozbiljnosti koja je dodeljena za taj tip valunga (1, 2 ili 3, respektivno) a zatim dobijena vrednost deli se sa frekvencijom svih valunga. Ovako se dobija srednja vrednost ozbiljnosti koja je prosečna vrednost tokom nedelje i predstavljena je u Tabeli 8. Grafikon podataka iz Tabele 8 prikazan je u FIG. 3. Doza od 10 mg imala je najveće smanjenje ozbiljnosti valunga u svim vremenskim tačkama.

Kombinovani rezultat valunga

[0092]Kombinovani rezultat koji uzima u obzir i ukupnu frekvenciju i srednju vrednost ozbiljnosti izračunat je množenjem te srednje nedeljne vrednosti ozbiljnosti kod pacijenta sa tom ukupnom frekvencijom valunga kod pacijenta kako bi se dobio kombinovani rezultat. Kombinovani indeks je koristan pokazatelj sveukupnog ublažavanja težine valunga. Tabela 9 daje spisak kombinovanih rezultata za tretirane grupe. FIG. 4 je grafički prikaz podataka iz Tabele 9. Kombinovani rezultat ukazuje da je grupa koja je tretirana sa 10 mg imala najveće smanjenje kombinovanog rezultata u svakoj nedeljnoj vremenskoj tački.

[0093]Kada se sumira, podaci predstavljeni ovde pokazuju neočekivano i iznenađujuće dosledno smanjenje učestalosti i ozbiljnosti valunga kod najniže testirane doze (10 mg) u odnosu na placebo i tri više doze. Ovo otkriće nije samo neošekivano i iznenađujuće već je isto tako i potencijalno korisno. Uopšteno, mogućnost da se koristi manja doza nagoveštava nižu cenu robe a isto tako se smanjuje verovatnoća od pojave neželjenih efekata i sprečavanja željenih efekata koja teži da se poveća sa povećanjem doze bilo kog leka.

[0094]Kada se efekat jedinjenja formule I od 10 mg analizira pomoću koncentracije leka u plazmi i uporedi sa njegovom efikasnošću, primećeno je daje niža koncentracija kohorte koja se iskusi slične efikasnosti kao viša koncentracija kohorte. Na primer, u jednoj analizi, kohorta sa 2-časovnom posle doznom koncentracije plazme u opsegu između 0,43 ng/ml do 0,53 ng/ml jedinjenja formule I imala je sličnu efikasnost u smanjenju frekvencije valunga (-75%) kao i viša koncentracija kohorte koja je bila u opsegu od 0,66 ng/ml do 1,34 ng/ml (-77%). Ovo ukazuje da manje doze jedinjenja formule I kao što su 5 mg, 2,5 mg ili 1 mg mogu da budu efektivne.

Claims

1. Jedinični dozni oblik koji obuhvata od 0,9 do 1,1 mg, od 2,2 do 2,8 mg, od 4,4 do 5,6 mg ili od 9 do llmg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli za upotrebu u postupku tretiranja vazomotornih poremećaja u predmenopauznom ili postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu jedanputa dnevno pomenutog jediničnog doznog oblika.

2. Upotreba jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli u proizvodnji leka za tretiranje vazomotornih poremećaja u predmenopauznom ili postmenopauznom stanju žene kojoj je to potrebno, pri čemu je lek jedinični dozni oblik koji obuhvata od 0,9 do 1,1 mg, od 2,2 do 2,8 mg, od 4,4 do 5,6 mg ili od 9 do 11 mg pomenutog jedinjenja, i gde postupak obuhvata davanje pacijentu jedanputa dnevno pomenutog jediničnog doznog oblika.

3. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 1, ili upotreba prema zahtevu 2, pri čemu jedinični dozni oblik obuhvata 1, 2,5 , 5 ili 10 mg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli.

4. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 1, ili upotreba prema zahtevu 2, pri čemu jedinični dozni oblik obuhvata 10 mg jedinjenja formule I kao njegove dihidrohloridne soli.

5. Jedinični dozni oblik za upotrebu ili upotreba prema zahtevima 1 do 4, koji dalje obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

6. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 5, pri čemu je jedinični dozni oblik tableta ili kapsula pogodna za oralnu primenu.

7. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 6, pri čemu se nakon oralne primene jediničnog doznog oblika više od 50% rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima.

8. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 7, pri čemu jedinični dozni oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.

9. Jedinični dozni oblik za upotrebu ili upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se jedinični dozni oblik primenjuje oralno, jedanputa dnevno; i opciono pri čemu je jedinični dozni oblik tableta ili kapsula pogodna za oralnu primenu.

10. Jedinični dozni oblik za upotrebu ili upotreba prema zahtevu 9, pri čemu je jedinični dozni oblik tableta ili kapsula pogodna za oralnu primenu, a koja se više od 50% rastvara u želucu pre nego što se oslobodi u tankim crevima, a opciono pri čemu jedinični dozni oblik nije obložen oblogom otpornom na kiseline.