RS62754B1

RS62754B1 - Stabilan parenteralni dozni oblik cetroreliks acetata

Info

Publication number: RS62754B1
Application number: RS20211515A
Authority: RS
Inventors: Jaydip Joshi; Rakesh Thummar; Sudeep Agrawal; Subhas Balaram Bhowmick; Arunkumar Yadav; Rajamannar Thennati
Original assignee: Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 2019-10-24
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2022-01-31
Also published as: US20220153802A1; DK3811927T3; TW202128210A; WO2021079339A1; EP3811927B1; IL293908B2; ES2902784T3; HRP20211890T1; PH12022550967A1; SI3811927T1; MD3811927T2; TN2022000111A1; US20210121517A1; EP3811927B8; CN114599384A; MA55417B1; UA128877C2; CA3155348A1; IL293908B1; PL3811927T3

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na stabilan parenteralni dozni oblik sa sterilnim stabilnim vodenim rastvorom cetroreliks acetata koji je spreman za injektiranje. Pronalazak se takođe odnosi na uređaj za injektiranje prethodno napunjen sterilnim stabilnim vodenim rastvorom cetroreliks acetata koji je spreman za injektiranje. Predmetni pronalazak se odnosi na parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliks acetata koji je spreman za injektiranje za upotrebu u inhibiranju preranog porasta luteinizirajućeg hormona kod žena koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Cetroreliks je antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (antagonist GnRH) acetil-D-3-(2'-naftil)-alanin-D-4-hlorofenilalanin-D-3-(3'-piridil)-alanin-L-serin-L-tirozin-D-citrulin-L-leucin-L-arginin-L-prolin-D-alanin-amid (C70H92ClN17O14) koji ima sledeću formulu. To je dekapeptid sa amidnom grupom na terminusnoj kiselini. Deluje tako što blokira delovanje GnRH na hipofizu, stoga brzo suprimira proizvodnju i delovanje luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona.

[0003] Vodeni rastvori peptida su potrebni za parenteralnu primenu. Međutim, vodeni rastvori peptida kao što je cetroreliks podložni su hemijskoj degradaciji. Takođe su skloni agregaciji pri čemu se turbidnost ili zamućenost rastvora povećava pri skladištenju.

[0004] Prvi proizvod na tržištu bio je Cetrotide®. Dostupan je u obliku liofilizovanog praha u staklenim bočicama koje sadrže 0,25 mg ili 3 mg cetroreliksa. Prethodno napunjen stakleni špric koji ima 1 ml ili 3 ml sterilne vode za injekcije obezbeđen je posebno i rastvor se priprema neposredno pre injektiranja. Prema tome prvi proizvod je rešio problem degradacije u vodenom rastvoru jednostavnim izbegavanjem pripreme doznog oblika koji sadrži vodeni rastvor koji je trebalo da se skladišti tokom vremena. Umesto toga, voda je uklonjena i pripremljen je liofilizat kako bi se izbegli problemi sa nestabilnošću. Međutim, ovo rešenje problema ima jasne nedostatke - (1) skup i dugotrajan proces; (2) proizvod nije spreman za injektiranje i zahteva rekonstituciju pre primene; i (3) rekonstituisani rastvor je stabilan samo tokom kratkog vremenskog perioda. Cetrotide® stoga nije zadovoljio potrebu za vodenim rastvorom koji je spreman za injektiranje.

[0005] US 7,718,599 objavljuje da su vodeni rastvori cetroreliksa skloni agregaciji. Pod polarizacionim svetlosnim mikroskopom uočene su tečne kristalne strukture. U rastvor cetroreliks acetata (2,5 mg/ml) dodata je glukonska kiselina, pri čemu je pri koncentracijama glukonske kiseline manjim od 0,07%, što je rezultovalo u pH od 3,7, agregacija viđena unutar 2 dana. Sličan neuspeh je saopšten kada je pH bila viša od 3,7. Kada je koncentracija glukonske kiseline povećana na 0,71%, što je rezultovalo u pH od 3,1, agregacija je viđena za 12 dana što ukazuje da su veće koncentracije glukonske kiseline i time niža pH doveli do poboljšanja. Nedostatak postupka je u tome što stepen rešavanja problema agregacije zavisi od koncentracije glukonske kiseline i sa više glukonske kiseline pH se smanjuje. Međutim, US 7,718,599 nije saopštio efekat pH na hemijsku stabilnost cetroreliksa. Štaviše, nije bilo formulacija gde agregacija nije viđena tokom studija stabilnosti pri dugotrajnom skladištenju.

[0006] US 2013/0303464 objavljuje vodeni preparat cetroreliksa koji je spreman za upotrebu koji sadrži cetroreliks acetat, glacijalnu sirćetnu kiselinu, agens za podešavanje toničnosti i vodu za injekcije. Pogodna pH ilustrovana je radnim primerima gde je pH bila oko 3. Poželjna pH u skladu sa pronalaskom bila je pH 2,8 do 3,5.

[0007] US 7,214,662 objavljuje vodene rastvore peptida uključujući cetroreliks acetat i predlaže rešenja za problem agregacije. On uči da karboksilne kiseline i naročito hidroksikarboksilne kiseline, poželjno glukonska kiselina u kombinaciji sa surfaktantom redukuje agregaciju. Upotreba karboksilne kiseline u skladu sa US 7,214,662 rezultovala je niskom pH kao što je pH 2,5 do 3.

OPIS PRONALASKA

[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan stabilan vodeni rastvor cetroreliks acetata koji je spreman za injektiranje. Sledeći cilj pronalaska je da obezbedi uređaj za injektiranje prethodno napunjen sterilnim stabilnim vodenim rastvorom cetroreliks acetata. Termin "koji je spreman za injektiranje" kao što se ovde upotrebljava označava sterilan stabilan vodeni rastvor cetroreliks acetata koji je spreman za injektiranje koji je pogodan za direktnu subkutanu ili intramuskularnu primenu, tj. koji je spreman za injektiranje i nema potrebe za rekonstitucijom ili razblaživanjem pre injektiranja. Preciznije, cilj je da sterilan stabilan vodeni rastvor cetroreliks acetata koji se izdaje u uređaju za injektiranje bude spreman za injektiranje, ne samo da bude fizički stabilan u smislu kontrole agregacije ili razvoja turbidnosti već i da bude hemijski stabilan tako da nečistoće ostaju niske dok se parenteralni dozni oblik skladišti na polici i dok se ne injektira pacijentu subkutano ili intramuskularno.

[0009] Degradacija peptida može dovesti do generisanja drugih peptida i/ili derivata peptida koji sami po sebi mogu imati farmakološku aktivnost. Prema tome preciznije cilj je bio da se razvije odgovarajući postupak za odvajanje pojedinačnih nečistoća i njihovo kvantifikovanje. Cilj je bio da se ograniči koncentracija takvih nečistoća. Pronalazači su otkrili postupak tečne hromatografije visokih performansi koji je dao odvojene pikove za nekoliko nečistoća koje ranije nisu bile saopštene u stanju tehnike. Dok se stanje tehnike zalaže za niske pH vrednosti kako bi se smanjila tendencija ka aglomeraciji, pronalazači su upotrebom svog HPLC postupka pronašli da je u parenteralnom doznom obliku iz predmetnog pronalaska pH od 3 do 5 bila optimalna za hemijsku stabilnost u smislu povećanja nivoa nečistoća tokom određenog vremenskog perioda i takođe da se vodeni rastvor cetroreliks acetata može pripremiti na ovoj višoj pH bez problema sa aglomeracijom.

[0010] Nečistoća koju su otkrili pronalazači bila je Nečistoća A predstavljena jedinjenjem Formule I koja je data u nastavku.

[0011] Nečistoća B je okarakterisana da ima strukturu predstavljenu jedinjenjem Formule II koja je data u nastavku:

[0012] Nečistoća D je okarakterisana da ima strukturu predstavljenu jedinjenjem Formule III koja je data u nastavku:

[0013] Nečistoća F je okarakterisana da ima strukturu predstavljenu jedinjenjem Formule IV koja je data u nastavku:

[0014] Stanje tehnike je smatralo da je niska pH od 3,0 optimalna pH za stabilnost, međutim, pronalazači su pronašli da se pri pH vrednostima od 2,5 do 3,0 za koje se zalaže stanje tehnike, nivo Nečistoće A značajno povećava nakon skladištenja rastvora na 25 °C/60% relativne vlažnosti. Nijedno od stanja tehnike nije identifikovalo jedinjenja formule I, II, III i IV, tj. Nečistoće A, B, D i F, respektivno. Predmetni pronalazači su pronašli da ne samo da se stabilan vodeni rastvor cetroreliks acetata može pripremiti na pH 3 do 5 bez problema sa aglomeracijom, već su i nivo Nečistoće A i ukupnih nečistoća dobro kontrolisani i da ostaju u niskim koncentracijama nakon skladištenja parenteralnog doznog oblika na 25 °C/60% RH tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, ili najmanje 6 meseci. Parenteralni dozni oblik se takođe može skladištiti na 2 do 8 °C sa dobrom stabilnošću tokom najmanje 24 meseca.

[0015] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje koji sadrži:

(i) cetroreliks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od 0,25 mg/ml,

(ii) mlečnu kiselinu za podešavanje pH u opsegu od 3 do 5,

(iii) Nečistoću A, dekapeptid formule I u količini manjoj od 1% tež./zapr. cetroreliks baze

(iv) osmotski agens; i

(v) vodu za injekcije.

[0016] Parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom ostaje fizički i hemijski stabilan kada se skladišti na 2 do 8 °C tokom najmanje 1 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 6 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, ili najmanje 24 meseca; ili na sobnoj temperaturi (25 °C/60% RH) tokom najmanje 1 meseca, najmanje 3 meseca, ili najmanje 6 meseci.

[0017] Poželjni primeri izvođenja stabilnog parenteralnog doznog oblika mogu biti označeni sa rokom trajanja na 2 do 8 °C od najmanje 24 meseca ili od 24 meseca. Poželjniji primeri izvođenja parenteralnog doznog oblika mogu biti označeni sa rokom trajanja od najmanje 6 meseci ili od 6 meseci u uslovima skladištenja na sobnoj temperaturi (25 °C/60% RH).

[0018] Koncentracija dekapeptida formule I (Nečistoća A) ostaje u opsegu od 0,001% do 1,0%, poželjno 0,05 do 0,5% po težini cetroreliks baze, pojedinačni maksimum nepoznate nečistoće ostaje manji od 0,5% po težini cetroreliks baze i ukupne nečistoće ostaju ne veće od 3,5% po težini cetroreliks baze nakon skladištenja na 2 do 8 °C tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 6 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci ili najmanje 24 meseca i/ili na sobnoj temperaturi (25 °C/60% RH) tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, ili najmanje 6 meseci.

[0019] Parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilni vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom je fizički stabilan bez agregacije, formiranja gela ili precipitacije vodenog rastvora tokom roka trajanja. Agregacija ili formiranje gela može se odrediti merenjem zamućenosti ili turbidnosti rastvora. Meri se FTU jedinicom (formazin jedinica turbidnosti) ili NTU jedinicom (nefelometrijska jedinica turbidnosti). Test se izvodi u skladu sa protokolom opisanim u Evropskoj farmakopeji 9.0. Za rastvor se kaže da je bez bilo kakve agregacije ili formiranja gela ukoliko je vrednost zamućenosti/turbidnosti manja od ili jednaka 8 FTU/NTU. Što su veće FTU/NTU vrednosti, veća je zamućenost ili turbidnost rastvora i obrnuto. NTU vrednosti parenteralnog doznog oblika koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom ostaju manje od 2 NTU, poželjno manje od 1 NTU, poželjnije manje od 0,5 NTU, inicijalno i nakon dugotrajnog skladištenja doznog oblika na 2 do 8 °C tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 6 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci ili najmanje 24 meseca i/ili na sobnoj temperaturi (25 °C/60% RH) tokom najmanje 6 meseci. Stoga, ne dolazi do agregacije, formiranja gela ili precipitacije vodenog rastvora tokom roka trajanja. Takođe, ne dolazi do značajnog povećanja viskoznosti rastvora nakon skladištenja.

[0020] Parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje sadrži cetroreliks acetat u koncentraciji u opsegu od 0,26 mg/ml do 0,28 mg/ml, što je količina koja je ekvivalentna 0,25 mg/ml cetroreliks baze. Poželjno, cetroreliks acetat je prisutan u sterilnom, stabilnom vodenom rastvoru koji je spreman za injektiranje u koncentraciji koja je ekvivalentna 0,25 mg/ml cetroreliks baze. Patentno se zahteva cetroreliks, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u količini od 0,25 mg/ml.

[0021] U jednom primeru izvođenja, parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži agens za podešavanje pH u koncentraciji dovoljnoj da podesi pH u opsegu od 3 do 5.

[0022] Parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži mlečnu kiselinu kao agens za podešavanje pH u koncentraciji dovoljnoj da podesi pH u opsegu od 3 do 5, poželjnije u opsegu od 4 do 4,5. Objavljuje se pH sterilnog, stabilnog vodenog rastvora koji je spreman za injektiranje koja može biti na primer 3, 3,05, 3,10, 3,15, 3,20, 3,25, 3,30, 3,35, 3,40, 3,45, 3,5, 3,55, 3,60, 3,65, 3,70, 3,75, 3,80, 3,85, 3,90, 3,95, 4,00, 4,05, 4,10, 4,15, 4,20, 4,25, 4,30, 4,35, 4,40, 4,45, 4,50, 4,55, 4,60, 4,65, 4,70, 4,75, 4,80, 4,85, 4,90, 4,95, 5,00, 5,05, 5,10, 5,15, 5,20, 5,25, 5,30, 5,35, 5,40, 5,45, 5,50, 5,55 i 6 ili njihovi međuopsezi. Patentno se zahteva mlečna kiselina za podešavanje pH u opsegu od 3 do 5.

[0023] Organska kiselina se može odabrati od bilo koje parenteralno prihvatljive organske kiseline solubilne u vodi, ali je poželjno sirćetna kiselina, poželjnije mlečna kiselina. Patentni zahtevi objavljuju mlečnu kiselinu. Na primer, mlečna kiselina se može upotrebljeavati u sterilnom vodenom rastvoru koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom u koncentraciji u opsegu od oko 0,013 mg/ml do 0,53 mg/ml, poželjno u količini u opsegu od oko 0,033 mg/ml do oko 0,53 mg/ml; i njihovim međuopsezima. Poželjno, u skladu sa predmetnim pronalaskom, sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje sadrži cetroreliks (bazu) i organsku kiselinu u težinskom odnosu u opsegu od 0,47:1 do 19,23:1, poželjno u težinskom odnosu u opsegu od oko 0,47:1 do 7,57:1, poželjnije u težinskom odnosu u opsegu od oko 1,56:1 do 7,57:1 i njihovim međuopsezima.

[0024] Parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži osmotski agens ili agens za podešavanje toničnosti, u količinama pogodnim za podešavanje osmolalnosti rastvora u opsegu od oko 250-375 mOsm/kg, poželjno 270-330 mOsm/kg. Osmotski agens koji se može upotrebljavati u vodenom rastvoru u skladu sa predmetnim pronalaskom je odabran od, ali nije ograničen na, manitol, glicerol, sorbitol, natrijum hlorid, kalijum hlorid, dekstrozu, saharozu, i slično i njihove smeše. U skladu sa jednim poželjnim primerom izvođenja, osmotski agens je manitol i može se upotrebljavati u vodenom rastvoru u količini u opsegu od oko 40,0 mg/ml do 60,0 mg/ml, poželjno u količini u opsegu od oko 50,0 mg/ml do 58,0 mg/ml. U jednom poželjnom primeru izvođenja, osmotski agens je manitol i upotrebljava se u sterilnom vodenom rastvoru koji je spreman za injektiranje u količini od oko 55,0 mg/ml.

[0025] Sterilni vodeni rastvor parenteralnog doznog oblika koji je spreman za injektiranje iz predmetnog pronalaska ne sadrži mlečnu kiselinu u obliku njenih derivata, polimera ili kopolimera kao što je polimlečna kiselina ili polimlečna-ko-glikolna kiselina. Poželjno, mlečna kiselina se upotrebljava kao jedini agens za podešavanje pH. U poželjnim primerima izvođenja, sterilni, vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje je bez bilo kakvog surfaktanta, kao što je tween 80, polisorbati, poloksameri, spanovi i slično. Sterilni, vodeni rastvor parenteralnog doznog oblika koji je spreman za injektiranje izbegava upotrebu surfaktanata, agenasa za kompleksiranje, konzervansa ili antioksidanasa za solubilizaciju ili stabilizaciju. U određenim primerima izvođenja, rastvor je bez agenasa za kompleksiranje kao što su ciklodekstrini, bez korastvarača kao što su alkoholi ili glikoli i takođe je bez konzervanasa i antioksidanasa.

[0026] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje sterilni vodeni rastvor cetroreliks acetata kao gore koji ostaje stabilan tokom najmanje 1 meseca, poželjno tokom najmanje 3 meseca i poželjnije tokom najmanje 6 meseci na temperaturi od 25 °C i 60% relativne vlažnosti.

[0027] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje sterilni vodeni rastvor cetroreliks acetata kao gore koji ostaje stabilan tokom najmanje 1 meseca, poželjno tokom najmanje 3 meseca, poželjnije tokom najmanje 6 meseci, još poželjnije tokom najmanje 12 meseci ili 18 meseci, i najpoželjnije tokom najmanje 24 meseca na 2-8 °C.

[0028] Stabilan parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom je pogodan za primenu subkutanim putem ili intramuskularnim putem. Sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje je pogodan za direktnu subkutanu primenu, tj. spreman je za injektiranje ili je spreman za samoprimenu i nema potrebe za rekonstitucijom ili razblaživanjem pre upotrebe. Sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom ne uključuje liofilizaciju.

[0029] Stabilan parenteralni dozni oblik iz predmetnog pronalaska je pogodan za samoprimenu i omogućava pacijentu da samostalno primeni malu zapreminu vodenog rastvora subkutano. Zapremina sterilnog, vodenog rastvora cetroreliksa koji je spreman za injektiranje napunjena u rezervoar uređaja za injektiranje je u opsegu od oko 0,5 ml do 10,0 ml, poželjno 1,0 ml do 2,0 ml, poželjnije 1,0 ml. U skladu sa jednim od poželjnih primera izvođenja, sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje napunjen je u rezervoar uređaja za injektiranje u zapremini od 1,0 ml. Poželjno, parenteralni dozni oblik u skladu sa predmetnim pronalaskom pogodan je za primenu jedne doze cetroreliks acetata. U jednom primeru izvođenja, parenteralni dozni oblik sadrži zapreminu punjenja od oko 1,0 ml vodenog rastvora cetroreliks acetata pogodnu za samoprimenu kao pojedinačna doza. U nekom primeru izvođenja, parenteralni dozni oblik može da sadrži vodeni rastvor cetroreliksa sa zapreminom punjenja od oko 10,0 ml, pogodnom za primenu više doza.

[0030] Uređaj za injektiranje u skladu sa stabilnim parenteralnim doznim oblikom iz predmetnog pronalaska može se odabrati od, ali nije ograničen na, prethodno napunjene špriceve, autoinjektore i slično. U jednom poželjnom primeru izvođenja, uređaj za injektiranje je prethodno napunjen špric. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, uređaj za injektiranje je autoinjektor kao što je autoinjektor olovka. Ovi prethodno napunjeni špricevi ili autoinjektori pogodni su za samoprimenu ili autoinjektiranje rastvora leka od strane pacijenata kojima je to potrebno, pružajući stoga pristup prilagođen korisniku.

[0031] U jednom poželjnom primeru izvođenja, uređaj za injektiranje je prethodno napunjen špric. Prethodno napunjen špric sadrži sledeće komponente: rezervoar kao što je, na primer, cilindrična cev (barrel) ili kertridž koji skladišti vodeni rastvor; fabrički postavljenu iglu (staked needle) pričvršćenu na jednom kraju rezervoara; štitnik igle ili poklopac vrha koji pokriva iglu i zaptiva otvor na vrhu igle, opciono, čvrsti štit koji pokriva štitnik igle ili poklopac vrha; klipni zaptivač na drugom kraju rezervoara koji zatvara i zaptiva vodeni rastvor napunjen u rezervoar; šipku klipa koja se uklapa u klipni zaptivač i upotrebljava se za potiskivanje klipnog zaptivača zajedno sa rastvorom prema kraju igle dok se primenjuje lek.

[0032] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, uređaj za injektiranje je autoinjektor. Autoinjektor može imati različiti dizajn. U jednom poželjnom dizajnu, autoinjektor sadrži sledeće komponente:

centralni sklop ili deo tela koji je pogodan za držanje prethodno napunjenog šprica, špric koji sadrži rezervoar kao što je cilindrična cev ili kertridž koji skladišti vodeni rastvor, rezervoar ima fabrički postavljenu iglu na jednom kraju i klipni zaptivač na drugom kraju. Centralni deo tela može imati providan prozor za inspekciju kroz koji je vidljiv rastvor u rezervoaru. Autoinjektor dodatno sadrži prednji sklop koji ima deo poklopca koji drži štitnik igle ili poklopac vrha, i može se pričvrstiti na centralni sklop koji pokriva fabrički postavljenu iglu i zaptiva otvor vrha igle. Autoinjektor dodatno sadrži zadnji sklop koji sadrži plastičnu šipku sa oprugom i dugme za aktivaciju. Tokom samoprimene vodenog rastvora, prvo se poklopac zajedno sa štitnikom igle uklanja sa dela tela otkrivajući iglu, i zatim se posle postavljanja

1

dela tela autoinjektora na mesto primene pritisne dugme za aktivaciju, čime se potiskuje plastična šipka sa oprugom prema klipnom zaptivaču što dovodi do isporuke vodenog rastvora kroz iglu pacijentu.

[0033] Rezervoar može biti cilindrična cev ili kertridž, kao što je, na primer, cilindrična cev prethodno napunjenog šprica ili kertridž autoinjektora. Može biti napravljen od materijala odabranog od stakla, plastike ili polimernog materijala. U nekim poželjnim primerima izvođenja, rezervoar je napravljen od stakla, kao što su USP tipa I silikonsko staklo ili nepiogeni stakleni materijal. U drugim primerima izvođenja, rezervoar je napravljen od nestaklene plastike ili polimernog materijala odabranog od cikloolefinskog polimera, cikloolefinskog kopolimera, poliolefina, polimera i blok kopolimera na bazi stiren-poliolefina, polikarbonata i slično. U jednom poželjnom primeru izvođenja, rezervoar je nepiogena staklena cilindrična cev prethodno napunjenog šprica ili nepiogeni stakleni kertridž autoinjektora.

[0034] U jednom ili više primera izvođenja, rezervoar može imati fabrički postavljenu iglu na jednom kraju. U nekim drugim primerima izvođenja, rezervoar je bez igle i ima luer konus (luer lock) na vrhu na jednom kraju koji omogućava pričvršćivanje igle na luer vrh pre upotrebe. Fabrički postavljena igla može biti napravljena od nerđajućeg čelika. Vrh igle je zaštićen ili pokriven štitnikom igle ili poklopcem vrha. Rezervoar koji sadrži sterilni vodeni rastvor leka je dodatno zaptiven zaptivačem kao što je klipni zaptivač na drugom kraju. Ovi zaptivači, štitnici za igle ili poklopci za vrh obezbeđuju fizičku i sterilnu barijeru od spoljašnjeg okruženja.

[0035] Poželjno, klipni zaptivač, štitnik igle/poklopac vrha ili poklopac luer konusa napravljeni su od komponente koja nije od stakla. Komponenta koja nije od stakla može biti od gume ili od elastomernog materijala kao što je, na primer, bromobutil guma, hlorobutil guma, USP tipa II guma, prirodna guma napravljena od poli-cis-1,4-izoprena, stiren butadien guma i slično. Drugi pogodni materijali uključuju polietilen visoke gustine ili polietilen niske gustine ili druge plastične materijale. U poželjnim primerima izvođenja, klipni zaptivač je napravljen od bromobutil gume, i štitnik igle ili poklopac vrha je napravljen od prirodne gume. Štitnik igle može dodatno da bude pokriven sa spoljne strane čvrstim štitnikom napravljenim od polipropilena. On štiti štitnik igle od oštećenja i poboljšava uklanjanje štitnika igle pre injektiranja. Sklop uređaja za injektiranje može imati šipku klipa koja se pričvršćuje za klipni zaptivač i upotrebljava se za potiskivanje klipnog zaptivača zajedno sa rastvorom prema kraju igle dok se primenjuje lek.

[0036] Poželjno, sterilan, stabilan vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje puni se u rezervoar uređaja za injektiranje i zadihtuje se na takav način da u rezervoaru praktično ne ostane vazdušni prostor. Vodeni rastvor u rezervoaru uvek ostaje u kontaktu sa klipnim zaptivačem napravljenim od elastomernog ili gumenog materijala tokom skladištenja. U slučaju prethodno napunjenih špriceva koji imaju fabrički postavljenu iglu napravljenu od nerđajućeg čelika, pri čemu je igla pokrivena štitnikom igle ili poklopcem vrha, vodeni rastvor ostaje u kontaktu sa iglom i štitnikom igle ili poklopcem vrha tokom skladištenja.

[0037] Uređaj za injektiranje može opciono biti upakovan ili zatvoren u sekundarnom pakovanju. Sekundarno pakovanje može biti blister pakovanje ili aluminijumska kesa i/ili neprozirni karton. Pogodni sakupljač kiseonika može se opciono staviti u sekundarno pakovanje.

[0038] Testiranje stabilnosti parenteralnog doznog oblika vrši se skladištenjem doznog oblika na 2-8 °C i na sobnoj temperaturi (25 °C/60% relativne vlažnosti). Tokom testiranja stabilnosti, sterilni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje ostaje u kontaktu sa klipnim zaptivačem i štitnikom igle napravljenim od elastomernog gumenog materijala, kao i sa fabrički postavljenom iglom napravljenom od nerđajućeg čelika.

[0039] U poželjnim primerima izvođenja, parenteralni dozni oblik koji sadrži sterilni vodeni rastvor cetroreliksa koji je spreman za injektiranje u skladu sa predmetnim pronalaskom ostaje fizički i hemijski stabilan tokom perioda od 1 godine, poželjno 2 godine kada se skladišti na 2-8 °C i najmanje tokom 6 meseci na sobnoj temperaturi (25 °C, 60% relativne vlažnosti). Koncentracija Nečistoće A ostaje manja od 1,0% po težini cetroreliks baze nakon skladištenja napunjenog uređaja za injektiranje na sobnoj temperaturi (25 °C/60% relativne vlažnosti) najmanje 6 meseci i na 2-8 °C tokom najmanje 24 meseca. Pronađeno je da je ekstrapolirani rok trajanja vodenog rastvora cetroreliksa 122 meseca, određen pomoću Minitab proračuna za Nečistoću A uzimajući u obzir nivoe ne više od 1%.

[0040] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na parenteralni dozni oblik koji sadrži:

sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje koji sadrži:

(i) cetroreliks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od 0,25 mg/ml, (ii) mlečnu kiselinu za podešavanje pH u opsegu od 3 do 5,

(iii) Nečistoću A, dekapeptid formule I u količini manjoj od 1% tež./zapr. cetroreliks baze,

(iv) osmotski agens, i

(v) vodu za injekcije,

za upotrebu u inhibiranju preranog porasta luteinizirajućeg hormona kod žena koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika.

[0041] U daljem tekstu pronalazak će biti specifičnije opisan putem Primera. Primeri nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska i upotrebljavaju se samo kao ilustracije.

PRIMER 1A

IDENTIFIKACIJA PROIZVODA DEGRADACIJE

[0042] Kako bi se istražila degradacija cetroreliksa, peptidima srodne supstance cetroreliksa pripremljene su poznatom tehnikom sinteze peptida u čvrstoj fazi. Sinteza je uključivala kuplovanje jedne po jedne amino-kiseline uzastopno počevši od c-terminusne amino-kiseline na smoli. Sinteza peptidnog lanca je izvedena upotrebom Fluorenilmetiloksikarboil(Fmoc)/tButila (Fmoc/tBu) sa N,N’-diizopropil karbodiimidom (DIPC) kao reagensom za kuplovanje. Fmoc grupe su uklonjene tretmanom sa 20% piperidinom u dimetilformamidu. Peptid formiran na smoli je konačno isečen upotrebom trifluorosirćetne kiseline kako bi se dobile srodne supstance koje su dodatno prečišćene tečnom hromatografijom visokih performansi na reverznim fazama (RP-HPLC) na C 18 Silica koloni upotrebom acetonitril/voda gradijenta koji sadrži 0,1% trifluorosirćetnu kiselinu. Prečišćene peptidima srodne supstance su liofilizovane kako bi se dobio čist čvrsti oblik. Struktura ovih srodnih supstanci je okarakterisana pomoću protonske NMR, ugljenične NMR, masene spektroskopije i elementarne analize i označene su kao Nečistoća A, B, D i F.

1

Nečistoća-A:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-OH (detaljna struktura prikazana kao jedinjenje Formule I)

Nečistoća-B:- 2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2(detaljna struktura prikazana kao jedinjenje Formule II),

Nečistoća-D:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-OH (detaljna struktura prikazana kao jedinjenje Formule III),

Nečistoća-F:- Ac-2-D-Nal-4-Cl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-OH (detaljna struktura prikazana kao jedinjenje Formule IV).

[0043] Pikovi degradacije odvojeni na HPLC koloni, identifikovani su kao ova jedinjenja na osnovu njihovog relativnog vremena zadržavanja. Detalji HPLC postupka su obezbeđeni u Primeru 1B u nastavku:

PRIMER 1B

[0044] Cetroreliks i identifikovane nečistoće naime, Nečistoća A, Nečistoća B, Nečistoća D i Nečistoća F iz uzoraka vodenog rastvora odvojene su na koloni sa reverznim fazama (C-18) upotrebom tehnike gradijenta (kolona: X-Select CHS C18, (150 x 4,6) mm, 25 μ (od Waters, Irska, Part No: 186006729), detektovane i kvantifikovane ultraljubičastom spektroskopijom na talasnoj dužini od 225 nm. Mobilna faza je pokrenuta pri stopi protoka od 0,7 ml/min i 1,0 ml/min. Vreme rada hromatograma je bilo 150 minuta.

[0045] Detalji mobilne faze:

Mobilna faza A: Smeša puferskog rastvora kao u nastavku, sa acetonitrilom i tetrahidrofuranom u odnosu (700:280:20), oslobođena gasova pomoću sonikacije.

Mobilna faza B: Smeša puferskog rastvora kao u nastavku, sa acetonitrilom i tetrahidrofuranom u odnosu (500:480:20), oslobođena gasova pomoću sonikacije.

Pufer: 2,5 g amonijum dihidrogen ortofosfata i 0,75 g natrijumove soli 1-oktan sulfonske kiseline u 1000 ml vode sa pH podešenom na 8,0 ± 0,05 upotrebom trietilamina.

Razblaživač: Smeša vode, acetonitrila i mravlje kiseline u odnosu (700:300:1).

Tabela 1: Detalji gradijentne elucije

[0046] Priprema štok rastvora nečistoća: po 3,125 mg Nečistoće A; Nečistoće B, Nečistoće D i Nečistoće F je uzeto u volumetrijski flask od 50 ml i rastvoreno u oko 5 ml razblaživača pomoću sonikacije, nakon čega je dopunjena zapremina upotrebljavajući razblaživač.

[0047] Priprema rastvora za pogodnost sistemu: Ovo je pripremljeno odmeravanjem i prebacivanjem oko 12,5 mg radnog standarda cetroreliks acetata u volumetrijski flask od 100 ml i njegovim rastvaranjem u oko 50 ml razblaživača pomoću sonikacije, nakon čega je dodato oko 2 ml štok rastvora nečistoća i dopunjena zapremina upotrebljavajući razblaživač.

[0048] Priprema standardnog rastvora cetroreliks acetata: Standardni rastvor cetroreliks acetata pripremljen je odmeravanjem i prebacivanjem 20 mg radnog standarda cetroreliks acetata u volumetrijski flask od 250 ml i njegovim rastvaranjem u oko 50 ml razblaživača pomoću sonikacije i dopunjavanjem zapremine sa razblaživačem. Dva ml ovog rastvora prebačeno je u volumetrijski flask od 250 ml i zapremina je dopunjena do oznake upotrebljavajući razblaživač uz mešanje.

[0049] Priprema test rastvora: Vodeni rastvor cetroreliks acetata iz oko 10 prethodno napunjenih špriceva uzorka koji treba testirati (pripremljen u skladu sa primerom kao što je prethodno opisano) pomešan je u kontejneru. Rastvor sadrži cetroreliks acetat, organsku kiselinu, osmotski agens i vodu za injekcije. Precizno oko 5,0 ml ovog rastvora prebačeno je u volumetrijski flask od 10 ml i dodato je oko 3 ml razblaživača i rastvor je sonikovan tokom 5 minuta uz međuprotresanje. Zapremina je dopunjena upotrebljavajući razblaživač uz mešanje.

[0050] Placebo je pripremljen preciznim prebacivanjem oko 5,0 ml placebo rastvora u volumetrijski flask od 10 ml, dodavanjem oko 3 ml razblaživača i sonikacijom tokom 5

1

minuta uz međuprotresanje. Zapremina je dopunjena upotrebljavajući razblaživač uz mešanje. Injekcije od 50 mikrolitara u duplikatu uz razblaživač kao blanko injektirane su u hromatografski sistem. Nakon toga, injektiran je rastvor za pogodnost sistemu i snimljen je hromatogram. Rezolucija između Nečistoće D cetroreliks acetata i Nečistoće F cetroreliks acetata nije manja od 2,0. Nakon ovoga, šest replikata standardnog rastvora je injektirano. Nakon toga, uzorak i placebo preparat injektirani su u hromatografski sistem.

[0051] Relativno vreme zadržavanja i relativni faktor odgovora cetroreliks acetata i Nečistoća A, B, D i F u odnosu na cetroreliks acetat predstavljeni su u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2:

[0052] Procenat Nečistoća A, B, D, F i nepoznate nečistoće izračunat je isključujući pikove od razblaživača i placeba. Zbir svih poznatih i nepoznatih nečistoća obezbedio je % ukupnih nečistoća.

[0053] Procenat identifikovanih nečistoća (A, B, D, F) izračunat je pomoću sledeće formule:

[0054] Gde,

A1 = Pik odgovor svake poznate nečistoće u hromatogramu test preparata

AS = Prosečni pik odgovor cetroreliksa u hromatogramu standardnog preparata WS = Težina radnog standarda cetroreliks acetata u mg

V = Zapremina uzetog uzorka u ml

1

P = % potentnosti radnog standarda cetroreliksa (na osnovi kako je tako je) LC = Podaci sa deklaracije cetroreliksa u mg po ml (0,25 mg/ml)

RRF = Relativni faktor odgovora svake nečistoće

[0055] Procenat nepoznate nečistoće izračunat je pomoću sledeće formule:

[0056] Gde,

A1 = Pik odgovor svake nepoznate nečistoće u hromatogramu test preparata AS = Prosečni pik odgovor cetroreliksa u hromatogramu standardnog preparata WS = Težina radnog standarda cetroreliks acetata u mg

V = Zapremina uzetog uzorka u ml

P = % potentnosti radnog standarda cetroreliksa (na osnovi kako je tako je) LC = Podaci sa deklaracije cetroreliksa u mg po ml (0,25 mg/ml) Ukupne nečistoće (%) = Zbir % poznatih nečistoća i % nepoznatih nečistoća.

1

�

[0057] Postupak pripreme: Voda za injekcije uzimana je na temperaturi između 2 °C do 8 °C u sudu. Dodat je manitol i postepeno rastvoren u vodi za injekcije uz mešanje, sve dok se nije dobio bistar rastvor. Ovome je dodat cetroreliks acetat i postepeno rastvoren uz mešanje. pH rastvora je proverena i podešena na pH kao što je pomenuto u Tabeli 3 za svaki primer iz pronalaska i uporedne primere, upotrebom specificirane količine (zapremine) 0,1 % tež./zapr. rastvora mlečne kiseline. Zapremina je dopunjena vodom za injekcije. Rastvori su mešani tokom 10-15 minuta. Rastvori iz Primera su filtrirani aseptički kroz sloj membranskog filtera od 0,2 mikrona. Rastvor je aseptički napunjen u rezervoar uređaja za injektiranje, tj. u cilindričnu cev staklenog šprica od 1 ml sa zapreminom punjenja od 1,1 ml. Fabrički postavljena igla u cilindričnoj cevi bila je zadihtovana elastomernim štitnikom igle, pokrivena čvrstim poklopcem pre punjenja. Posle punjenja, stakleni špric (cilindrična cev) je zadihtovan klipnim zaptivačem vakuumskim zaptivanjem na takav način da u špricu praktično ne ostane vazdušni prostor. Vodeni rastvor nakon skladištenja ostaje u kontaktu sa klipnim zaptivačem napravljenim od gume, fabrički postavljenom iglom napravljenom od nerđajućeg čelika i štitnikom igle napravljenim od prirodne gume.

[0058] Vodeni rastvori koji su spremni za injektiranje iz radnih primera 1 do 9 i uporednih primera 10 do 14 podvrgnuti su hemijskoj analizi u različitim fazama. Inicijalno, % test cetroreliksa u rastvoru pre i posle filtracije analiziran je prethodno opisanim HPLC postupkom. Određena je promena % hemijskog testa pre i posle filtracije. Rastvori iz primera sadržani u staklenim špricevima zatim su podvrgnuti testiranju stabilnosti pri skladištenju. % test, nivo proizvoda degradacije kao što su jedinjenja formule I, II, III i IV i nivo nepoznatih i ukupnih nečistoća u filtriranom rastvoru napunjenom u uređaj za injektiranje parenteralnog doznog oblika u inicijalnoj vremenskoj tački i nakon skladištenja na različitim vremenskim tačkama na sobnoj temperaturi (25 °C/60% relativne vlažnosti) i na 2 do 8 °C određene su upotrebom prethodno opisanog postupka tečne hromatografije visokih performansi.

[0059] Pronađeno je da su posle 3 meseca skladištenja na sobnoj temperaturi nivo Nečistoća A, B, pojedinačni maksimum nepoznate nečistoće i ukupne nečistoće ostale nepromenjene ili je promena bila mala. Na osnovu ovih podataka očekuje se da je parenteralni dozni oblik iz predmetnog pronalaska hemijski stabilan tokom dugog vremenskog perioda. Pronađeno je da rastvori nisu ispoljili bilo kakve probleme aglomeracije ili povećanja viskoznosti kada su pripremljeni i kada su napunjeni u uređaj za injektiranje i skladišteni. Podaci su takođe demonstrirali da nije bilo apsorpcije ili adsorpcije cetroreliksa na ili u komponente uređaja, na primer, gumeni zaptivač koji je bio u kontaktu sa rastvorom tokom perioda skladištenja.

1

[0060] Rezultati stabilnosti za stabilan parenteralni dozni oblik na 25 °C/60% RH i 2-8 °C u skladu sa predmetnim pronalaskom obezbeđeni su u Tabeli 4 i Tabeli 5 u nastavku:

2

[0061] Rezultati stabilnosti za dodatne intermedijarne pH opsege proučavani su u različitim vremenskim tačkama nakon skladištenja na 25 °C/60% RH i 2-8 °C dati su u Tabeli 7 u nastavku:

2

� Tabela 8

2

�

UPOREDNI PRIMERI:

2

�

Claims

Patentni zahtevi 1. Parenteralni dozni oblik naznačen time što sadrži: sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje koji sadrži: (i) cetroreliks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od 0,25 mg/ml, (ii) mlečnu kiselinu za podešavanje pH u opsegu od 3 do 5, (iii) nečistoću A, dekapeptid formule I u količini manjoj od 1% tež./zapr. cetroreliks baze,

(iv) osmotski agens, i (v) vodu za injekcije.
2. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je osmotski agens prisutan u količini dovoljnoj za osmolalnost rastvora u opsegu od 250 do 375 mOsm/kg.
3. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je sterilan, stabilan vodeni rastvor koji je spreman za injektiranje prisutan u rezervoaru uređaja za injektiranje.
4. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što je uređaj za injektiranje prethodno napunjen špric.
5. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što je uređaj za injektiranje autoinjektor.
6. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačen time što je uređaj za injektiranje autoinjektor olovka.
7. Parenteralni dozni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je sterilni, vodeni rastvor stabilan tokom najmanje 1 meseca na temperaturi od 25 °C i 60% relativne vlažnosti.
8. Parenteralni dozni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je sterilni, vodeni rastvor stabilan tokom najmanje 3 meseca na temperaturi od 25 °C i 60% relativne vlažnosti.
9. Parenteralni dozni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je sterilni, vodeni rastvor stabilan tokom najmanje 6 meseci na temperaturi od 25 °C i 60% relativne vlažnosti.
10. Parenteralni dozni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je parenteralni dozni oblik pogodan za subkutanu upotrebu.
11. Parenteralni dozni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je parenteralni dozni oblik pogodan za intramuskularnu upotrebu.
12. Parenteralni dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, za upotrebu u inhibiranju preranog porasta luteinizirajućeg hormona kod žena koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4