RS62785B1 - Jedinjenja azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona - Google Patents

Jedinjenja azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona

Info

Publication number
RS62785B1
RS62785B1 RS20211605A RSP20211605A RS62785B1 RS 62785 B1 RS62785 B1 RS 62785B1 RS 20211605 A RS20211605 A RS 20211605A RS P20211605 A RSP20211605 A RS P20211605A RS 62785 B1 RS62785 B1 RS 62785B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
trifluoromethyl
pyrrolo
phenyl
c3alkyl
Prior art date
Application number
RS20211605A
Other languages
English (en)
Inventor
Johan Lindström
Rickard Forsblom
Fredrik Rahm
Jenny Viklund
Original Assignee
Sprint Bioscience Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sprint Bioscience Ab filed Critical Sprint Bioscience Ab
Publication of RS62785B1 publication Critical patent/RS62785B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALSKA
[0001] Pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona formule (I), farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i postupke za primenu takvih jedinjenja u lečenju bolesti uključujući rak i dijabetes tip II.
STANJE TEHNIKE
[0002] Enzimi koji pripadaju porodici fosfatidilinozitid 3-kinaza (PI3K) su regulatori nekoliko važnih ćelijskih događaja. Porodica se sastoji od tri klase, I, II i III i dok je grupa klase I interesentni ciljani lek dugi niz godina, klase II i III su manje eksploatisane. PI3K klasa III, vakuolno sortiranje proteina 34 (Vps34, PIK3C3), formira heterodimer sa svojom regulatornom podjedinicom p150 (Vps15) i ovaj dimer učestvuje u nekoliko kompleksa koji regulišu događaje vezikularnog transporta kao što su autofagija, endocitoza, egzocitoza i mikropinocitoza (Amaravadi i sar. Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666; Carpentier i sar. 2013, Traffic). Enzim je odgovoran za fosforilaciju fosfatidilinozitola (PI) u fosfatidilinozitol (3)-fosfat (PI3P). Vezivanje liganda za PX i FYVE domene dovodi do regrutovanja i delokalizacije ovih efektorskih proteina koji dovode do formiranja vezikula, elongacije i kretanja (Backer i sar. J Biochem. 2008, 410:1-17).
[0003] Autofagija je katabolički proces gde su ćelijske komponente ciljane na razgradnju zatvaranjem u vezikule sa dvostrukom membranom, auto-fagozome koji su spojeni sa lizozomima koji sadrže proteazu. Ovo je sredstvo da ćelija rukuje oštećenim organelama i pogrešno savijenim proteinima i na taj način održava ćelijsku funkciju. Put je takođe način recirkulisanja ćelijskog sadržaja u nove gradivne blokove (Boya i saradnici, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). Autofagija je ćelijski odgovor na stresna stanja kao što su nedostatak hranljivih materija, acidoza i hipoksija, ali i na lečenje lekovima. Zbog toga je inhibicija autofagije sredstvo za potenciranje lekova za kancer i resenzibilizaciju tumora otpornih na lekove (Nagelkerke i saradnici, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). Većina uznapredovalih tumora pokazuje visoku regulaciju autofagnog fluksa (Leone i sar. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). Utvrđeni marker za proučavanje autofagnog fluksa je detekcija autofagnog punkta u obliku lipidovanog LC3 proteina na autofagozomu. Inhibicija Vps34 dovodi do inhibicije autofagije merene preraspodelom LC3 u punktu (Dowdle i sar., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).
[0004] Kao što je nedavno opisano, ablacija regulatorne podjedinice p150 dovodi do povećane insulinske osetljivosti in vivo zbog smanjene internalizacije insulinskih receptora (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). Kinaza mrtvog heterozigotnog životinjskog modela potvrđuje ovaj rezutat sa povećanom tolerancijom na glukozu i povećanom osetljivošću na insulin (WO2013076501).
[0005] Nekoliko stanja bolesti može imati koristi od inhibicije Vps34 uključujući kancer, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, neurodegenerativne poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, dijabetes tip II i virusne infekcije (Razmotreno u Rubinsztein i saradnici, Nat Rev 2012, 11;709-730). Oblici kancera koji mogu imati koristi od inhibicije Vps34 uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancer mokraćne bešike, kancer jetre, kancer grlića materice, kancer pankreasa, leukemiju, limfom, kancer bubrega, kancer debelog creva, gliom, kancer prostate, kancer jajnika, melanom, i kancer pluća kao i hipoksične tumore. Zbog toga postoji potreba za novim i moćnim inhibitorima Vps34.
[0006] Prethodna otkrića koja opisuju Vps34 inhibitore koji se primenjuju da utiču na bolesti uključuju WO2015150555; WO2015150557; WO2015108861; WO2015108881; WO201208581 5WO2012085244; WO2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011286(45) 38904-12.
OPIS PRONALASKA
[0007] Cilj pronalaska je da obezbedi nove i moćne inhibitore Vps34. Drugi cilj pronalaska je da obezbedi nove i moćne inhibitore Vps34 koji se mogu primeniti za lečenje kancera i drugih bolesti kao što je dijabetes tip II.
[0008] Prema jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I)
pri čemu
X je N ili CR<1>;
R<1>je odabran od H, C1-C3alkila, C1-C3haloalkala, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, fenila, monocikličnog heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3haloalkila, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkoksi i C1-C3alkila;
R<2>je odabran od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila;
R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više R<4>;
R<4>je nezavisno odabran od COR<5>, halogena, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila, 1-azetidinila, NHSO2R<6>, SO2R<7>, hidroksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3cijanoalkila i C1-C6haloalkila;
R<5>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila i 1-azetidinila;
R<6>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil;
R<7>je odabran od R<8>, C1-C6alkila, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil su opciono supstituisani sa jednim R<8>i/ili jednim ili više halo;
R<8>je odabran od fenila, monocikličnog heteroarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više R<9>;
R<9>je odabran od halo, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, amino, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C3-C6cikloalkila i C1-C3alkila;
A je
R<10>je odabran od vodonika, halogena, COR<11>, C1-C6alkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3cijanoalkila, C1-C3haloalkila, fenila i heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više R<12>, i pod uslovom da kada R<10>je fenil ili heteroaril, onda X je N ili CH;
R<11>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinila i 1-azetidinila;
Y je CH2, S, SO, SO2, NR<13>, NCOR<7>, NCOOR<14>, NSO2R<7>, NCOCH2R<7>, O, ili veza;
R<12>je odabran od C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3haloalkila, halogena, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3haloalkoksi i C1-C3alkoksi; R<13>je odabran od H, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila;
R<14>je odabran od R<8>, C1-C6alkila i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil su opciono supstituisani sa jednim R<8>i/ili jednim ili više halo;
ili farmaceutski prihvatljiva so, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0009] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<2>je vodonik ili C1-C3alkil.
[0010] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od H, C1-C3alkila, C1-C3haloalkila, C3-C6cikloalkila, cijano, fenila, heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od C1-C3haloalkila, halo, C3-C6cikloalkila i C1-C3alkila.
[0011] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<2>je vodonik.
[0012] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, pri čemu navedeni heteroaril u R<1>je odabran od piridila, oksazolila, tienila, i pirimidinila, svaki opciono i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, ciklopropila, C1-C3fluoroalkila i C1-C3alkila.
[0013] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od
[0014] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od
[0015] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila odabran od piridila, tienila, furila, pirimidinila i pirazolila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili dva R<4>.
[0016] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila odabran od piridila, tienila i pirazolila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili dva R<4>.
[0017] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od A, fenila i piridila, pri čemu navedeni fenil i navedeni piridil su opciono supstituisani sa jednim R<4>.
[0018] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je nezavisno odabran od A, fenila i piridila, pri čemu navedeni fenil i navedeni piridil su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili dva R<4>.
[0019] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<4>je odabran od fluoro, hloro, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3fluoroalkila i SO2R<7>.
[0020] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<4>je odabran od hloro, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila i SO2R<7>.
[0021] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, Y je CH2, NSO2R<7>, O ili veza.
[0022] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<10>je odabran od vodonika, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, fenila, monocikličnog heteroarila i C1-C3haloalkila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim R<12>; i [0023] R<12>je odabran od C1-C3alkila, ciklopropila, CF3, halogena, C1-C3haloalkoksi i C1-C3alkoksi.
[0024] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<10>je odabran od vodonika, C1-C3alkila, fenila, C1-C3haloalkila.
[0025] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<7>je odabran od R<8>, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3alkila i metoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim R<8>.
[0026] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<7>je odabran od C1-C3alkila i fluorofenila.
[0027] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<7>je odabran od C1-C3alkila i fluorobenzila.
[0028] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<8>je odabran od fenila, piridila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, ciklopropila, ciklopentila, pirolidinila, tetrahidrofurila, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od ciklopropila, metila i fluoro.
[0029] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
[0030] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
[0031] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze;
R<4>je odabran od CF3, fluoro i hloro, ciklopropila i metila; i
R<10>je odabran od ciklopropila, metila, fluorofenila, hlorofenila, metoksifenila i CF3.
[0032] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze;
R<4>je odabran od CF3, hloro, i metila; i
R<10>od odabran od metila, fenila i CF3.
[0033] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O, NSO2R<7>i veze;
R<4>je odabrana od CF3, fluoro, ciklopropila i metila; i
R<10>je odabran od hidrogena, fenila, ciklopropila, metila, i CF3.
[0034] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O, NSO2R<7>i veze;
R<4>je odabran od CF3, hloro i metila; i
R<10>je odabran od vodonika, fenila, metila, i CF3.
[0035] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze;
R<4>je odabran od CF3, ciklopropila, fluoro i hloro; i
R<10>je CF3ili ciklopropil.
[0036] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabran od
pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze;
R<4>je odabran od CF3i hloro; i
R<10>je CF3.
[0037] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, X je N.
[0038] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, X je CR<1>.
[0039] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od
R<2>je vodonik; i
R<3>je odabran od
[0040] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od
R<2>je vodonik; i
R<3>je odaban od
[0041] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je odabran od
R<2>je vodonik; i
R<3>je odabran od
[0042] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, X je N; R<2>je vodonik; i R<3>je odabran od
[0043] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, navedeno jedinjenje je
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on;
6-(3-metil-4-piridil)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-(2-oksazol-5-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-[2-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on;
4-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on;
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-[2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-[2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on; 6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-okso-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril;
4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; 4-[2-okso-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril;
4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on;
6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
[0044] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, navedeno jedinjenje je
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on;
6-(3-metil-4-piridil)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-(2-oksazol-5-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-[2-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-(2-hlorofenil)-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on;
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on;
4-(1 H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1 -piperidil]-1H-piridin-2-on; 4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on; 6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-[2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-[2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1 -piperidil]-1H-piridin-2-on; 6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on;
4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1 H-piridin-2-on;
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; ili
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on.
[0045] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.
[0046] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju raka. Tipično, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera debelog creva, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0047] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju hipoksičnih tumora.
[0048] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju dijabetesa tip II.
[0049] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju bolesti odabranih od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja i virusnih infekcija.
[0050] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za pripremu leka za lečenje kancera. Tipično, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera debelog creva, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0051] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za pripremu leka za lečenje hipoksičnih tumora.
[0052] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za pripremu leka za lečenje dijabetesa tip II.
[0053] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za pripremu leka za lečenje bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja i virusnih infekcija.
[0054] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pacijentu kome je to potrebno. Tipično, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancear debelog creva, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.
[0055] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje hipoksičnih tumora, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pacijentu kome je to potrebno.
[0056] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, za primenu u lečenju kancera, pri čemu navedeno lečenje kancera dalje obuhvata radioterapiju.
[0057] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pacijentu kome je to potrebno, zajedno sa radioterapijom.
[0058] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu takođe koristiti za lečenje kancera zajedno sa radioterapijom i/ili hirurškom intervencijom. Generalno, primena citotoksičnih i/ili citostatičkih sredstava u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom predmetnog pronalaska služe da:
(1) daju bolju efikasnost u smanjenju rasta tumora ili čak eliminaciji tumora u poređenju sa administracijom bilo kog sredstva samog,
(2) obezbede administriranje manjih količina administriranih hemoterapijskih sredstava, (3) obezbede hemoterapijsko lečenje koje se dobro toleriše kod pacijenata sa manje štetnih farmakoloških komplikacija nego što je primećeno kod hemoterapije sa jednim sredstvom i kod drugih kombinovnih terapija,
(4) obezbede lečenje šireg spektra različitih tipova kancera kod sisara, posebno kod ljudi, (5) obezbede veću stopu odgovora među lečenim pacijentima,
(6) obezbede duže vreme preživljavanja među lečenim pacijentima u poređenju sa standardnim hemoterapijskim lečenjima,
(7) obezbede duže vreme za progresiju tumora, i/ili
(8) daju rezultate efikasnosti i tolerantnosti najmanje jednako dobro kao i sredstva koja se primenjuju sama, u poređenju sa poznatim slučajevima gde druge kombinacije sredstava za kancer proizvode antagonističke efekte.
[0059] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja hipoksičnih tumora, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pacijentu kome je to potrebno.
[0060] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja dijabetesa tip II, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalsku, pacijentu kome je to potrebno.
[0061] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, i virusnih infekcija, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalsku, pacijentu kome je to potrebno.
[0062] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema predmetnom pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.
[0063] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog antikancerogenog sredstva odabranog od sredstava za alkilovanje, antimetabolita, antikancerogenih derivata kamptotecina, antikancerogenih sredstava izvojenih iz biljaka, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, antagonista hormona, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora biološkog odgovora.
[0064] Kako se ovde koristi, termin "C1-C6alkil" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene ugljovodonične grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, 4-metil-butil, n-heksil, 2-etil-butil grupe. Među nerazgranatim C1-C6alkil grupama, tipične su metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil i n-heksil grupe. Među razgranatim alkil grupama, mogu se podrazumevati izo-propil, izobutil, sek-butil, t-butil, 4-metil-butil i 2-etil-butil grupe.
[0065] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3alkil" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene ugljovodonične grupe sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil i izopropil grupe.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "C1-C6alkoksi" podrazumeva grupu O-alkil, gde se "C1-C6alkil" koristi kao što je gore opisano. Primeri C1-C6alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi, n-propoksi, n-butoksi, n-heksoksi, 3-metil-butoksi grupe.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3alkoksi" podrazumeva grupu O-alkil, gde se "C1-C3alkil" koristi kao što je gore opisano. Primeri C1-C3alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, izopropoksi i n-propoksi.
[0068] Kako se ovde koristi, termin "C1-C6haloalkil" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene ugljovodonične grupe, sa 1 do 6 atoma ugljenika i sa 1 do svih vodonika supstituisanih sa halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C6haloalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena, n-butil ili izo-butil supstituisan sa 1 do 9 atoma halogena, i sek-butil ili t-butil grupe supstituisane sa 1 do 9 atoma halogena.
[0069] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3haloalkil" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene ugljovodonične grupe, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svih vodonika supstituisanih sa halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena.
[0070] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3haloalkoksi" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene alkoksi grupe, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svih vodonika supstituisanih sa halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkoksi grupa uključuju metoksi supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etoksi supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisani sa 1 do 7 atoma halogena.
[0071] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3fluoroalkil" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene ugljovodonične grupe, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svih atoma vodonika supstituisanih atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propil ili izo-propil supstituisani sa 1 do 7 atoma fluora.
[0072] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3fluoroalkoksi" podrazumeva i linearne i razgranate lančane zasićene alkoksi grupe, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svih atoma vodonika supstituisanih sa atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkoksi grupa uključuju metoksi supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora, etoksi supstituisanu sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisanu sa 1 do 7 atoma fluora.
[0073] Kako se ovde koristi, termin "C3-C6cikloalkil" podrazumevaa cikličnu zasićenu ugljeničnu grupu, sa 3 to 6 atoma ugljenika. Primeri C3-C6cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0074] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3alkoksiC1-C3alkil" podrazumeva i linearnu i razgranatu lančanu zasićenu ugljeničnu grupu, sa 1 do 3 atoma ugljenika, supstituisana sa alkoksi grupom sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkoksiC1-C3alkil grupa su prikazani u nastavku.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "C1-C3cijanoalkil" podrazumeva i linearni i razgranati lanac cijano (CN) derivata, sa jednim do tri atoma ugljenika uključujući atom ugljenika koji je deo cijano grupe. Primeri C1-C3cijanoalkil grupe su prikazane u nastavku.
[0076] Kako se ovde koristi, termin N-C1-C3alkilamino podrazumeva amino supstituent koji nosi jednu C1-C3alkil grupu kao što je definisano supra. Primeri N-C1-C3alkilamino su prikazani u nastavku.
[0077] Kako se ovde koristi, termin N,N-diC1-C3alkilamino podrazumeva amino supstituent koji nosi dve C1-C3alkil grupe kao što je definisano supra. Primeri N,N-diC1-C3alkilamino su prikazani u nastavku.
[0078] Kako se ovde koristi, termin "halogen" podrazumeva fluor, hlor, brom ili jod. Kako se ovde koristi, termin "halo" podrazumeva fluor, hlor, brom ili jod.
[0079] Kako se ovde koristi, termin "aril" podrazumeva monocikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu. Primeri takve grupe uključuju fenil.
[0080] Kako se ovde koristi, termin "monociklični aril" podrazumeva monocikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu. Primeri monocikličnih aril grupa uključuju fenil.
[0081] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" podrazumeva monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu grupu atoma ugljenika pri čemu od jedan do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora. U bicikličnom arilu, jedan od prstenova može biti delimično zasićen.Primeri takvih grupa uključuju indolinil, dihidrobenzofuran i 1,3-benzodioksolil.
[0082] Kako se ovde koristi, termin "monociklični heteroaril" podrazumeva monocikličnu aromatičnu grupu atoma ugljenika pri čemu od jedan do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora.
[0083] Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, triazolil, triazinil, piridazil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, i pirimidinil.
[0084] Primeri bicikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hinoksalinil, hinazolinil, piridopirazinil, benzoksazolil, benzotiofenil, benzimidazolil, naftiridinil, hinolinil, benzofuril, indolil, indazolil, benzotiazolil, piridopirimidinil, i izohinolinil.
[0085] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil" podrazumeva cikličnu grupu atoma ugljenika pri čemu od jedan do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i dioksanil.
[0086] U zavisnosti od supstituenata prisutnih u jedinjenjima formule (I), jedinjenja mogu formirati soli koje su u okviru predmetnog pronalska. Soli jedinjenja formule (I), koje su pogodne za primenu u medicini su one kod kojih je kontrajon farmaceutski prihvatljiv.
[0087] Pogodne soli prema pronalasku uključuju one formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Posebno, pogodne soli formirane sa kiselinama prema pronalasku uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama, jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani, na primer, halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su amino kiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)alkil ili aril sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju one formirane od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, limunske, vinske, sirćetne, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, sukcinske, perhlorne, fumarne, maleinske glikolne, mlečne, salicilne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, mravlje, benzoeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne kiseline, ftalne, asparaginske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina.
[0088] Farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju soli amonijuma, soli alkalnih metala, na primer kalijuma i natrijuma, soli zemnoalkalnih metala, na primer kalcijuma i magnezijuma, i soli sa organskim bazama, na primer dicikloheksilaminom, N-metil-D-glukaminom, morfolinom, tiomorfolinom, piperidinom, pirolidinom, mono, di- ili tri nižim alkilaminom, na primer etil, tercbutilom, dieitlom, diizopropilom, trietilom, tributilom ili dimetilproplaminom, ili mono-, diili trihidroksi nižim alkilaminom, na primer mono-, di- ili trietanolaminom. Odgovarajuće unutrašnje soli mogu dalje da se formiraju.
[0089] Jedinjenja pronalska mogu se primeniti u profilaksi i/ili lečenju kao takva, ili u obliku farmaceutske kompozicije. Iako je moguće da se aktivni sastojak administrira sam, takođe je moguće da bude prisutan u farmaceutskoj kompoziciji. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens i/ili nosač. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu imati oblik farmaceutske kompozicije kao što je opisano u nastavku.
[0090] Primeri kompozicija za oralnu administraciju uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za povećanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao sredstvo za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoziteta, i zaslađivače ili arome kao što su oni poznati u stanju tehnike; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu sadržati, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat, kalcijum sulfat, sorbitol, glukozu i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, veziva, dodatke, dezintegrante, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u stanju tehnike. Pogodna veziva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Dezintegratori uključuju bez ograničenja skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Jedinjenja formule (I) se takođe mogu isporučiti kroz oralnu šupljinu sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom. Oblikovane tablete, komprimovane tablete ili tablete osušene zamrzavanjem su primeri oblika koji se mogu koristiti. Primeri kompozicija uključuju one koji formulišu predmetno jedinjenje(a) sa brzo rastvorljivim razblaživačima kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. U takve kompozicije, takođe mogu biti uključeni ekscipijensi velike molekularne težine kao što su celuloze (avicel) ili polietilen glikoli (PEG). Takve kompozicije takođe mogu uključiti ekscipijens koji pomaže adheziji sluzokože kao što je hidroksi propil celuloza (HPC), hidroksi propil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksi metil celuloza (SCMC), kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., Gantrez), i sredstva za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr. Carbopol 934). Lubrikanti, sredstva za klizanje, arome, sredstva za bojenje i stabilizatori se takođe mogu dodati radi lakše proizvodnje i primene. Lubrikanti koji se koriste u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrujum acetat, natrijum hlorid i slično. Za oralnu administraciju u tečnom obliku, komponente oralnog leka mogu se kombinovati sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično.
[0091] Kompozicije predmetnog pronalaska pogodne za oralnu administraciju mogu biti prisutne kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kašete, pilule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti, na primer kao eliksiri, tinkture, suspenzije ili sirupi; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. Aktivni sastojak takođe može biti prisutan kao kao bolus, elektuar ili pasta.
[0092] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešane sa vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, sredstvom za lubrikaciju, površinski aktivnim ili disperznim sredstvom. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete opciono mogu biti obložene ili urezane i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Predmetna jedinjenja mogu, na primer, se administrirati u obliku pogodnim za trenutno ili produženo oslobađanje. Trenutno ili produženo oslobađanje može se postići primenom pogodnih farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju predmetna jedinjenja, ili posebno u slučaju produženog oslobađanja, primenom uređaja kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe. Predmetna jedinjenja takođe se mogu administrirati lipozomalno.
[0093] Tipične kompozicije jedinične doze su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je gore navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka
[0094] Treba razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, kompozicije ovog pronalaska mogu uključivati i druga sredstva uobičajena u stanju tehnike imajući u vidu tip kompozicije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu administraciju mogu uključivati sredstva za ukus.
[0095] Kompozicije mogu biti prisutne u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo koji postupkom poznatim u stanju tehnike u farmaciji. Postupci mogu uključiti korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Kompozicije se mogu pripremiti ujednačenim i prisnijim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oboje i zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu kompoziciju.
[0096] Jedinjenja predmetnog pronalska se takođe mogu administrirati u obliku lipozomnih sistema za isporuku, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od raznih fosfolipida, 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina, fosfatidil etanolamina (cefalina), fosfatidilserina, fosfatidilinozitola, difosfatidilglicerola (kardiolipina) ili fosfatidilholina (lecitina).
[0097] Kompozicije za parenteralnu administraciju uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine kompoziciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Kompozicije mogu biti prisutne u jediničnim ili višedoznim kontejnerima, na primer u zaptivenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u stanju zamrzavanja sušenjem (liofilizovanom stanju) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološkog rastvora ili vode za injekcije, neposredno pre primene. Rastvori i suspenzije za ekstemporanu injekciju mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisanih vrsta. Primeri kompozicija za parenteralnu administraciju uključuju injektibilne rastvore ili suspenzije koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su polietilen glikol, etanol, 1,3-butandiol, vodu, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili druga pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili Cremaphor.
[0098] Primeri kompozicija za nazalnu, aerosolnu ili inhalaciju obuhvataju rastvore u fiziološkom rastvoru, koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje bioraspoloživosti, i/ili druga sredstva za rastvaranje ili dispergovanje kao što su ona poznata u stanju tehnike.
[0099] Kompozicije za rektalnu administraciju mogu biti prisutne kao supozitorije sa uobičajenim nosačima kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikol. Takvi nosači su tipično čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali se rastvaraju u tečnost i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da se oslobodi lek.
[0100] Kompozicije za topikalnu administraciju u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, uključuju lozenge koje obuhvataju aktivni sastojak u aromatizovanoj osnovi kao što su saharoza i akacija ili tragakant, i pastile koje obuhvataju aktivni sastojak u osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharaoza i akacija. Primeri kompozicija za topikalnu administraciju uključuju topikalni nosač kao što je Plastibase (mineralno ulje sa polietilenom). Jedinjenja formule (I) se mogu administrirati kao jedno farmaceutsko sredstvo ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava gde kombinacija ne izaziva neprihvatljiva neželjena dejstva. Ova farmaceutska kompozicija uključuje administraciju jedne dozne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava, kao i administraciju jedinjenja formule (I) i svako dodatno terapijsko sredstvo u sopstvenoj odvojenoj farmaceutskoj doznoj kompoziciji. Na primer, jedinjenje formule (I) i terapijsko sredstvo mogu se administrirati pacijentu zajedno u jednoj oralnoj dozi, ili se svako sredstvo može primeniti u kompozicijama sa odvojenim dozama.
[0101] Tamo gde se primenjuju odvojene dozne kompozicije, jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava se mogu administrirati u suštini u isto vreme (npr., istovremeno) ili odvojeno u raspoređenim vremenima (npr., uzastopno).
[0102] Količina aktivnog sastojka koja je potrebna da bi se postigao terapijski efekat će, naravno, varirati u zavisnosti od određenog jedinjenja, puta administracije, subjekta koji se leči, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol, i zdravstveno stanje subjekta i bubrežnu i hepatičnu funkciju subjekta, i određeni poremećaj ili bolest koja se leči, kao i njenu težinu. Obično kvalifikovan lekar, veterinar ili kliničar može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu leka potrebnu da spreči, suzbije ili zaustavi napredovanje stanja.
[0103] Oralne doze predmetnog prolanska, kada se primenjuju za naznačene efekte, kreću se u opsegu između oko 0.01 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 100 mg/kg/dan, poželjno 0.01 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do 10 mg/kg/dan, i najpoželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/dan, za odrasle ljude. Za oralnu administraciju, kompozicije se mogu obezbediti u obliku tableta ili drugih oblika obezbeđenih u diskretnim jedinicama koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu koji se leči. Lek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, najpoželjnije doze su u opsegu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minuta tokom infuzije konstantne brzine. Jedinjenja predmetnog pronalska se mogu administrirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može administrirati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Osim toga, jedinjenja predmetnog pronalska se mogu administrirati u intranazalnom obliku putem topikalne primene pogodnim intranazalnim nosačima, ili putem transdermalnih puteva, primenjujući oblike transdermalnih flastera koji su dobro poznati stručnjacima u stanju tehnike. Da bi se administrirala u obliku transdermalnog sistema za isporuku, dozna administracija će, naravno, biti pre kontinuirana nego povremena tokom režima doziranja.
Priprema jedinjenja
[0104] Jedinjenja u ovom pronalsku mogu se pripremiti kao slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so postupkom opisanim u nastavku. Kroz sledeći opis takvih postupaka, podrazumeva se da će tamo gde je prikladno, biti dodate odgovarajuće zaštitne grupe, i zatim uklonjene iz različitih reaktanata i intermedijera na način koji je poznat stručnjaku iz stanja tehnike organske sinteze. Konvencionalne procedure za primenu takvih zaštitnih grupa kao i primeri pogodnih zaštitnih grupa su na primer opisani u Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006. Podrazumeva se da se mikrotalasi mogu alternativno koristiti za zagrevanje reakcionih smeša.
[0105] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R<2>, R<3>i X su, osim ako nije drugačije naglašeno, kao što je ovde definisano. Navedeni postupak obuhvata:
(i) formiranje odgovarajućeg jedinjenja formule (I)
[0106]
[0107] Jedinjenje formule (I) može se dobiti (Shema 1) polazeći od, na primer, jedinjenja formule (II), pri čemu R<X>može biti F, OCH3, OC(CH3)3, ili OSiR'R"R''' (pri čemu R', R" i R''' su nezavisno aril (kao što je fenil) ili alkil (kao što je metil ili terc-butil)). Ako R<X>je F, konverzija u (I) može se izvršiti na primer kiselom hidrolizom primenom vodenog rastvora HCl. Ako R<X>je OCH3,konverzija u (I) može se izvršiti reakcijom sa, na primer, trimetilsilil jodidom u odgovarajućem rastvaraču kao što je hloroform ili reakcijom sa HBr u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili reakcijom sa BBr3u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlorometan. Ako R<X>je OC(CH3)3,konverzija u (I) može se izvršiti reakcijom sa, na primer, trifluorsirćetnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Ako R<X>je OSiR'R"R''', konverzija u (I) može se izvršiti, na primer HCI u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili primenjujući tetrabutil amonijum fluorid u tetrahidrofuranu. Ako je enantiomerno čisto ili obogaćeno jedinjenje (II) koje se koristi u ovoj reakciji, dobija se enantiomerno čisto ili enantiomerno obogaćeno jedinjenje (I).
[0108] Jedinjenja formule (II) su komercijalno dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi, ili su pripremljena standardnim postupcima poznatim u stanju tehnike. Jedinjenje formule (I) ili (II) može se razdvojiti na svoje enantiomere standardnim postupcima poznatim u stanju tehnike na primer, hromatografijom primenom hiralne stacionarne faze.
Opšte metode
[0109] Svi korišćeni rastvarači su analitičkog kvaliteta i komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su rutinski korišćeni za reakcije. Polazni materijali su dostupni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni prema procedurama iz literature. Sobna temperatura se odnosi na temperaturu od 20-25 °C. Kompozicije smeše rastvarača su date kao zapreminski procenti ili zapreminski odnosi.
[0110] Mikrotalasno zagrevanje je izvedeno u Biotage Initiator mikrotalasnoj peći koja proizvodi kontinuiranu iradijaciju na 2.45 GHz. Podrazumeva se da se mikrotalasi mogu primeniti za zagrevanje reakcionih smeša.
[0111] Normalno-fazna hromatografija je ručno izvedena na Merck silika gelu 60 (0.040-0.063 mm), ili automatski primenom ISCO Combiflash® Companion ™ sistema primenom SiliaSep™ fleš kolone normalne-faze primenom naznačenog sistema rastvarača.
[0112] NMR spektri su snimljeni na NMR spekrofotometru od 400 MHz (ili većeg polja) opremljenom sondom odgovarajuće konfiguracije. Spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi osim ako nije drugačije navedeno. Hemijski pomaci su dati u ppm nadole i gore od TMS (0.00 ppm). Korišćeni su sledeći referentni signali: signal zaostalog rastvarača DMSO-d6δ 2.5, CDCl3δ 7.26 ili Metanol-d4δ 3.31. Rezonantni multipliciteti su označeni s, d, t, k, m i br za singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i širok, respektivno.
[0113] Tečna hromatografija visokog pritiska (HPLC) je izvedena na koloni reverzne faze. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (0.1% vodeni rastvor NH3ili 0.1% vodeni rastvor sirćetne kiseline ili 0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) i B (acetonitril ili metanol). Analize masenog spektrometra (MS) su izvedene u režimu pozitivnih jona primenom jonizacije elektrosprejom (ES+). Preparativna hromatografija je izvedena na Gilson-PREP GX271 ili GX281 sa Trilution Ic softverom na koloni reverzne faze. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (0.1% vodeni rastvor NH3ili 0.1% vodeni rastvor sirćetne kiseline ili 0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline).
[0114] Preparativna hiralna hromatografija za razdvajanje enantiomera izvedena je na Thar SFC korišćenjem superkritične tečne hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem mobolne faze A (ugljen dioksid) i B (acetonitril ili metanol ili etanol ili 2-propanol ili bilo koja njihova smeša). Mogu se koristiti aditivi (kao što su dietilamin ili izopropil amin ili amonijak ili mravlja kiselina ili TFA).
[0115] Jedinjenja su imenovana korišćenjem BIOVIA Draw 16.1.
Skraćenice
Amfos (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfin
anh. anhidrovan
vod. vodeni rastvor
BuLi butil litijum
DCM dihlorometan
DMAc N,N-dimetil acetamid
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokog pritiska (ili performansi)
KOtBu kalijum terc-butoksid
LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija
MeCN acetonitril
2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran
MeOH metanol
min. minut(a)
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PEPPSI-iPr [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II) dihlorid
Pd(OAc)2 paladijum(II) acetat
PdCl2(dppf) [1,1'-bis(difenifosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II)
kvant. kvantitativan
rt sobna temperatura
zas. zasićen
S-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Intermedijer primer 1
terc-butil 4-(2,6-dihloro-4-piridil)pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat
[0116]
[0117] terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat (1.07 g, 3.1 mmol), 2,6-dihloro-4-jodo-piridin (850 mg, 3.1 mmol), PdCl2(PPh3)2(109 mg, 0.16 mmol) i K2CO3(1.07 g, 7.76 mmol) su preneti u DME:H2O:EtOH (6:3:1, 8 ml) i dobijena smeša je mešana na 70 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prenet u DCM (10 ml). Smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen na koloni silika gela, eluirana sa 0-40% EtOAc u heprtanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (270 mg, 33%). MS ES+ m/z 365 [M+H]+.
Intermedijer primer 2
4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0118]
[0119] terc-butil 4-(2,6-dihloro-4-piridil)indol-1-karboksilat (500 mg, 1.37 mmol), KOtBu (462 mg, 4.12 mmol) i toluen (10 ml) su pomešeni i mešani na 100 °C tokom 5 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i dodat je 1M vod. HCI (10 ml). Posle 10 minuta, pH je podešen na 7, primenom zas. vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod u obliku gume (460 mg, kvant.). MS ES+ m/z 302 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 3
4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0120]
[0121] 4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin (220 mg, 0.73 mmol), [2-(trifluorometil)fenil]boronska kiselina (190 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (30 mg, 0.04 mmol) i K2CO3(302 mg, 2.19 mmol) su preneti u 1,4-dioksan:H2O:EtOH (6:3:1, 4 ml) i dobijena smeša je mešana na 80 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodati su EtOAc (3 ml) i slani rastvor (3 ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 3 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod (300 mg, kvant.). MS ES+ m/z 412 [M+H]<+>.
Primer 4
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0122]
[0123] 4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (300 mg, 0.73 mmol) je prenet u DCM (3 ml) na sobnoj temperaturi. TFA (0.27 ml, 3.65 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prenet u EtOAc (10 ml) i zas. vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (14 mg, 5%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br. s., 1 H), 11.95 (br. s., 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 1 H), 7.75 - 7.65 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 6.58 (d, 1 H). MS ES+ m/z 355 [M+H]+.
Intermedijer primer 5
4-[2-terc-butoksi-6-(3-metil-4-piridil)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0124]
[0125] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 3, primenom (3-metil-4-piridil)boronske kiseline i Pd(amfos)Cl2, da se dobije proizvod (125 mg, 53%). MS ES+ m/z 359 [M+H]+.
Primer 6
6-(3-metil-4-piridil)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0126]
[0127] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4, primenom 4-[2-tercbutoksi-6-(3-metil-4-piridil)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (70 mg, 66%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (br. s., 1 H), 11.78 (br. s., 1 H), 8.57 (s., 1 H), 8.52 (s., 1 H), 8.31 (s., 1 H), 7.61 (s., 1 H), 7.47 (s.,1 H), 7.29 (s., 1 H), 6.77 (s., 1 H), 6.70 (s., 1 H), 6.63 (s., 1 H), 2.38 (s., 3 H). MS ES+ m/z 303 [M+H]+.
Intermedijer primer 7
4-[2-terc-butoksi-6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0128]
[0129] 4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (134 mg, 0.44 mmol) i 2-fenilpirolidin (131 mg, 0.89 mmol) su rastvoreni u toluenu (5 ml). Dodati su Pd2(dba)3(23 mg, 0.03 mmol), Xphos (23 mg, 0.05 mmol) i KOtBu (160 mg, 1.43 mmol) i suspenzija je mešana na 100 °C tokom 2 h. Dodati su slani rastvor i EtOAc, organski sloj je odvojen i vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 2 M vod. HCl, vodom, slanim rastvorom, osušeni MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod (92 mg, 50%). MS ES+ m/z 413 [M+H]<+>.
Primer 8
6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0130]
[0131] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4, primenom 4-[2-tercbutoksi-6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (6 mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (br. s., 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 3.66 (d, 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 5.72 - 6.01 (m, 2 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 - 7.41 (m, 7 H) 8.20 (d, 1 H) 11.73 (br. s., 1 H). MS ES+ m/z 357 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 9
2-metoksi-6-(3-piridil)piridin-4-amin
[0132]
[0133] 2-hloro-6-metoksi-piridin-4-amin (2 g, 12.61 mmol), 3-piridilboronska kiselina (1.55 g, 0.01 mol), Pd(amfos)Cl2(0.73 g, 0.63 mmol) i K2CO3(3.49 g, 0.03 mol) su rastvoreni u MeCN (6 ml) i vodi (2 ml) i smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 30 minuta.
Smeša je filtrirana i organski sloj je uparen. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, opran vodom, slanim rastvorom, osušen MgSO4i koncentrovan da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (1.2 g 47%). MS ES+ m/z 202 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 10
4-hloro-2-metoksi-6-(3-piridil)piridin
[0134]
[0135] 2-metoksi-6-(3-piridil)piridin-4-amin (1 g, 4.92 mmol) i hlorobakar (779 mg, 7.87 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (25 ml) i ohlađeni u ledenom kupatilu. Dodat je izopentil nitrit (1.06 ml, 7.87 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (60 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliki čvrste supstance (403 mg, 37%). MS ES+ m/z 222 [M+H]+.
Intermedijer primer 11
1-(benzenesulfonil)-4-[2-metoksi-6-(3-piridil)-4-piridil]-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin
[0136]
[0137] 4-hloro-2-metoksi-6-(3-piridil)piridin (90 mg, 0.41 mmol), 1-(benzenesulfonil)-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (187 mg, 0.47 mmol), PdCl2(PPh3)2(14 mg, 0.02 mmol) i K2CO3(141 mg, 1.02 mmol) su preneti u MeCN (3 ml) i vodu (0.5 ml) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140 °C tokom 15 minuta. Više 1-(benzensulfonil)-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (120 mg, 0.3 mmol) je dodato i smeša je zagrevana ponovo na 140 °C tokom 15 minuta. Smeša je filtrirana i filtrat koncentrovan. Dobijeni ostatak je prebačen u EtOAc (10 ml) i vodu (10 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ektrahovan sa EtOAc (10 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-80% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (182 mg, 55%). MS ES+ m/z 457 [M+H]+.
Primer 12
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-on
[0138]
[0139] 1-(benzensulfonil)-4-[2-metoksi-6-(3-piridil)-4-piridil]-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin (287 mg, 0.63 mmol) je prenet u 1,4-dioksan (2 ml) i dodat je 2M vod. HCI (2 ml). Dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 1.5 h. Dodata je konc HCI (0.5 ml) i smeša je ponovo zagrevana na 140 °C tokom 1 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, podešen je pH >7 primenom 2M vod NaOH i formirani ostatak je odfiltriran, opran sa vodom, EtOAc i osušen. Sirovi proizvod je prenet u MeOH (4 ml) i zagrevan u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 3 minuta. Kada je ohlađen do sobne temeperature, dobijeni ostatak je odfiltriran, opran uzastopno sa MeOH, 2-propanolom, pentanom i osušen da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (65 mg, 34%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br. s., 1 H), 11.76 (br. s., 1 H), 9.11 (br. s., 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.59 - 7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.40 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H). MS ES+ m/z 303 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 13
4-(6-hloro-4-jodo-2-piridil)morfolin
[0140]
[0141] 2,6-dihloro-4-jodo-piridin (1.37 g, 5 mmol), morfolin (0.56 ml, 6.5 mmol), L-prolin (115 mg, 1 mmol), Cul (95 mg, 0.5 mmol) i K2CO3(1.38 g, 10 mmol) su preneti u DMSO (4 ml) i dobijena smeša je mešana na 70 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodati su voda (25 ml) i EtOAc (10 ml) i organski sloj odvojen.Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prećišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 20-50% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (865 mg, 53%). MS ES+ m/z 325 [M+H]+.
Intermedijer primer 14
4-[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-hloro-2-piridil]morfolin
[0142]
[0143] 1-(benzensulfonil)-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b] piridin (518 mg, 1.3 mmol), 4-(6-hloro-4-jodo-2-piridil)morfolin (325 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol) i K2CO3(415 mg, 3 mmol) su preneti u 1,4-dioksan:H2O:EtOH (6:3:1, 10 ml) i dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodati su EtOAc (5 ml) i slani rastvor (5 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-50% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (470 mg, kvant). MS ES+ m/z 470 [M+H]+.
Intermedijer primer 15
4-[6-hloro-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridil]morfolin
[0144]
[0145] 4-[4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-hloro-2-piridil]morfolin (335 mg, 0.71 mmol), (2,4-dimetoksifenil)metanol (144 mg, 0.86 mmol), KOtBu (400 mg, 3.57 mmol) i toluen (1 ml) su pomešani i mešani na 90 °C tokom 3 h. Kada je smeša ohlađena do sobne temperature, dodati su EtOAc (10 ml), voda (5 ml) i slani rastvor (5 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (300 mg, 64%). MS ES+ m/z 330 [M+H]<+>.
Primer 16
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-on
[0146]
[0147] 4-[6-hloro-4-(2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridil]morfolin (300 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.02 mmol), XPhos (22 mg, 0.05 mmol), 2M vod. KOH (1 ml) i 1,4-dioksan (2 ml) su pomešani i zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30 minuta. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i prečišćeni preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (4 mg, 3%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.66 (br. s., 1 H), 10.43 (br. s., 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.38 (br. s., 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.22 (br. s., 1 H), 3.75 -3.66 (m, 4 H), 3.43 (br. s., 4 H), 2.42 (s, 3 H). MS ES+ m/z 311 [M+H]+.
Intermedijer primer 17
6-(2-hlorofenil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on
[0148]
[0149] Etil 3-oksobutanoat (6.33 ml, 50 mmol) je dodat u kapima u suspenziju 60% NaH (1.92 g, 50 mmol) u 2-MeTHF (60 ml) na -78 °C pod atmosferom azota. Posle 5 minuta kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Smeša je ponovo ohlađena na - 78 °C i dodat je 1.6 M n-BuLi (31.25 ml) polako preko 20 minuta. Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodat 2-hlorobenzonitril (6.88 g, 50 mmol) u obliku čvrste supstance u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana u kupatilu za hlađenje tokom odmrzavanja preko noći. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je polako MeOH (15 ml). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim ponovo ohlađeno do 0 °C. Smeša je neutralizovana sporim dodavanjem konc. HCI i dobijeni ostatak je odfiltriran, opran sa EtOH, pentanom i osušen da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (11.08 g, 87%). MS ES+ m/z 222 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 18
2,4-dihloro-6-(2-hlorofenil)piridin
[0150]
[0151] 6-(2-hlorofenil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on (5 g, 22.56 mmol) je prenet u POCl3(40 ml) i dodat je polako N,N-dimetilanilin (5.5 ml, 43.4 mmol). Dobijena smeša je refluksovana preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je sipana na led (600 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ostatak je odfiltriran i opran sa vodom. Čvrsta supstance je rastvorena u EtOAc (100 ml), osušena Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (7 g, 83%). MS ES+ m/z 258 [M+H]+.
Intermedijer primer 19
4-hloro-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on
[0152]
[0153] 2,4-dihloro-6-(2-hlorofenil)piridin (5.7 g, 22.05 mmol) i KOtBu (6.19 g, 55.12 mmol) su preneti u toluen (75 ml) i dobijena smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (40 ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je blago zakiseljen primenom konc. HCI i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prenet u DCM (30 ml) i dodat je TFA (5 ml, 67.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, koncentrovana i dobijeni ostatak je prenet u MeOH (25 ml). Dodati su 30% NH4OH (20 ml) i voda (20 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperature preko noći. Formirani ostatak je odfiltriran, opran sa vodom, EtOH, pentanom i osušen da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (4.13 g, 78%). MS ES+ m/z 240 [M+H]+.
Intermedijer primer 20
1-(benzensulfonil)-4-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehid
[0154]
[0155] 2.5M butillitijum (2.8 ml, 7 mmol) je polako dodat u rastvor N-izopropilpropan-2-amina (1 ml, 7.14 mmol) u 2-MeTHF (15 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 5 minuta i zatim je ohlađena do -78 °C. Rastvor 1-(benzensulfonil)-4-hloro-pirolo[2,3-b]piridina (1.5 g, 5.12 mmol) u 2-MeTHF (10 ml) je dodat u kapima. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 20 minuta, zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta da se dobije suspenzija i zatim ponovo ohlađena do -78 °C. DMF (1.2 ml, 15.6 mmol) je dodat u kapima i dobijena smeša je mešana u kupatilu za hlađenje tokom odmrzavanja 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je zas. vod. NH4Cl (12 ml) i organski sloj odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml) i kombinovani organski slojevi su oprani sa 0.5 M vod. HCI (20 ml), slanim rastvorom (15 ml), osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod u obliku gume (1.7 g, kvant.). MS ES+ m/z 321 [M+H]+.
Intermedijer primer 21
5-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)oksazol
[0156]
[0157] 1-(benzensulfonil)-4-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehid (1 g, 3.12 mmol), TosMIC (609 mg, 3.12 mmol) i K2CO3(431 mg, 3.12 mmol) su preneti u MeOH (40 ml) i dobijena smeša je mešana na 70 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je filtrirana i ostatak je opran sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je rekristalisan iz EtOH da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (120 mg, 18%). MS ES+ m/z 220 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 22
5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]oksazol
[0158]
[0159] 5-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)oksazol (120 mg, 0.55 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (208 mg, 0.82 mmol) i KOAc (161 mg, 1.64 mmol) su preneti u 1,4-dioksan (10 ml) i azot je propušten kroz smešu tokom 5 minuta. Zatim su dodati S-Phos (22 mg, 0.06 mmol) i Pd(OAc)2(6 mg, 0.03 mmol) i dobijena smeša je mešana na 100 °C preko noći. Još 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (208 mg, 0.82 mmol), KOAc (161 mg, 1.64 mmol), S-Phos (22 mg, 0.06 mmol) i Pd(OAc)2(6 mg, 0.03 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na 100 °C preko noći. Pd-118 (25 mg) je dodat i mešanje je nastavljeno na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je filtrirana i u filtrat je dodata voda (10 ml), slani rastvor (10 ml) i EtOAc (10 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (160 mg, 66%). MS ES+ m/z 312 [M+H]<+>.
Primer 23
6-(2-hlorofenil)-4-(2-oksazol-5-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0160]
[0161] 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]oksazol (160 mg, 0.36 mmol), 4-hloro-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on (75 mg, 0.31 mmol), PdCl2(PPh3)2(11 mg, 0.02 mmol) i K2CO3(130 mg, 0.94 mmol) su preneti u 1,4-dioksan:H2O:EtOH (6:3:1; 3 ml) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140 °C tokom 15 minuta. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dobijeni ostatak je odfiltriran, opran uzastopno vodom, 1,4-dioksanom i osušen. Sirovi proizvod je suspendovan u ključalom 2-propanolu (5 ml). Kada je ohlađen do sobne temperature, ostatak je odfiltriran i odbačen. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je suspendovan u maloj količini EtOH, filtriran i koncentrovan da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (11 mg, 9%). MS ES+ m/z 389 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 24
1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-(3-piridil)pirolo[2,3-b]piridin
[0162]
[0163] 1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-jodo-pirolo[2,3-b]piridin (2.97 g, 7.09 mmol), 3-piridilboronska kiselina (0.87 g, 7.09 mmol), Pd(PPh3)4(0.41 g, 0,35 mmol) i K2CO3(1.96 g, 14.2 mmol) su rastvoreni u MeCN (6 ml) i vodi (2 ml) i smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 30 minuta. Smeša je filtrirana i organski sloj je uparen. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen MgSO4, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiran sa 50% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (500 mg, 19%). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Intermedijer primer 25
1-(benzensulfonil)-2-(3-piridil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin
[0164]
[0165] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 22, primenom 1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-(3-piridil)pirolo[2,3-b]piridina umesto 5-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)oksazola, da se dobije proizvod (100 mg, 16%). MS ES+ m/z 462 [M+H]+.
Intermedijer primer 26
4-[1-(benzensulfonil)-2-(3-piridil)pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on
[0166]
[0167] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 23, primenom 1-(benzensulfonil)-2-(3-piridil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina umesto 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]oksazola.
Prečišćavanje na koloni silika gela eluirano sa 0-10% MeOH u DCM daje proizvod u obliku čvrste supstance (140 mg, 78%). MS ES+ m/z 462 [M+H]<+>.
Primer 27
6-(2-hlorofenil)-4-[2-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0168]
[0169] 4-[1-(benzensulfonil)-2-(3-piridil)pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on (140 mg, 0.26 mmol) je prenet u 1,4-dioksan (2 ml) i 2M vod. HCI (1 ml) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 30 minuta. Dodati su 2M vod. NaOH (1 ml) i voda (3 ml) i dobijeni ostatak je odfiltriran i opran sa vodom. Sirovi proizvod je prenet u ključali 2-propanol (5 ml) i kada je ohlađen do sobne temperature, ostatak je filtriran i osušen da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (15 mg, 15%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br. s., 1 H), 9.27 - 9.19 (m, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.41 - 8.30 (m, 2 H), 7.72 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.43 (m, 4 H), 7.35 - 7.24 (m, 2 H), 6.81 (d, 1 H). MS ES+ m/z 399 [M+H]+.
Intermedijer primer 28
4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-on
[0170]
[0171] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 23, primenom 1-(benzensulfonil)-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina umesto 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]oksazola. Prečišćavanje na koloni silika gela eluirano sa 50-100% EtOAc u heptanu daje proizvod u obliku čvrste supstance (140 mg, 88%). MS ES+ m/z 476 [M+H]+.
Primer 29
6-(2-hlorofenil)-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0172]
[0173] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 27, primenom 4-[1-(benzensulfonil)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona umesto 4-[1-(benzensulfonil)-2-(3-piridil)pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-(2-hlorofenil)-1H-piridin-2-ona, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (25 mg, 25%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br. s., 1 H), 11.75 (br. s., 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.65 - 7.58 (m, 2 H), 7.54 - 7.42 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H), 6.71 (br. s., 1 H), 6.35 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H). MS ES+ m/z 336 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 30
4-benziloksi-2,6-dihloro-piridin
[0175] 60% NaH (945 mg, 24.7 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 2,4,6-trihloropiridina (4.5 g, 24.7 mmol) u DMF (25 ml) na 0°C. Nakon 20 minuta dodat je u kapima fenilmetanol (2.7 g, 24.7 mmol) i smeša je mešana tokom 3h. Dodata je voda (30 ml) i ostatak je odfiltriran. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, osušena MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (5 g, 80%). MS ES+ m/z 254 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 31
4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin
[0176]
[0177] 4-benziloksi-2,6-dihloro-piridin (5 g, 19.7 mmol) i KOtBu (2.2 g, 19.7 mmol) su rastvoreni u 2-MeTHF (25 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2h. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela, eluirana sa 30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (4 g, 70%). MS ES+ m/z 292 [M+H]+.
Intermedijer primer 32
4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin
[0178]
[0179] 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin (4 g, 13.7mmol), 2-(trifluorometil)piperidin (2.3 g, 15.1mmol), PEPPSI-iPr (146 mg, 1.37mmol) i KOtBu (3.85 g, 34.3 mmol) su preneti u 1,4-dioksan (30 ml) i smeša je mešana na 90 °C tokom 2h. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodati su voda i EtOAc i organski sloj odvojen, filtriran, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiran sa 30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (4.1 g, 73%). MS ES+ m/z 409 [M+H]+.
Intermedijer primer 33
2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol
[0180]
[0181] Smeša 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina (3.5 g, 8.57 mmol) i 10% Pd/C (600 mg, 0.56 mmol) u MeOH i EtOAc je hidrogenizovana (1.5 bar) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da se dobije proizvod (2.7 g, kvant.). MS ES+ m/z 319 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 34
[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0182]
[0183] 2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol (2.7 g, 8.48 mmol) i Et3N (1.66 ml, 11.9 mmol) su preneti u DCM (20 mL) na 0°C. Trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (2.54 ml, 11.9 mmol) je dodat u kapima preko 5 minuta i mešan tokom 1 h. Smeša je oprana sa zas. vod. NaHCO3(2x 20 mL), koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela, eluirana sa 20% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (3.5 g, 92%). MS ES+ m/z 451 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 35
2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin
[0184]
[0185] 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (2.96 g, 11.7 mmol), [2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] trifluorometansulfonat (3.5 g, 7.77 mmol), KOAc (1.14 g, 11.7 mmol) i PdCl2(dppf) (215 mg, 0.29 mmol) su preneti u toluen (10 ml) i mešani na 90 °C tokom 5 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je koncentrovana i ostatak rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiran sa 0-60% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod (2.15 g, 65%). MS ES+ m/z 347 [M+H]<+>.
Primer 36
4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on
[0186]
[0187] 2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin (110 mg, 0.26 mmol), 4-hloro-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (95 mg, 0.57 mmol), K2CO3(89 mg, 0.64 mmol) i PdCl2(dppf) (14 mg, 0.02 mmol) su preneti u 1,4-dioksan i vodu i smeša je mešana na 90 °C tokom 2h. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodat je EtOAc i smeša je filtrirana. Organski sloj je odvojen, osušen MgSO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM, TFA (0.11 ml, 1.54 mmol) je dodat, smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (3.4 mg, 3 %).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.51 (d, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.85 - 4.06 (m, 1 H), 5.37 (br d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 6.39 - 6.47 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.06 - 8.27 (m, 1 H). MS ES+ m/z 377 [M+H]+.
Primer 37
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on
[0188]
[0189] 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin (43 mg, 0.28 mmol), 2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin (100 mg, 0.23 mmol), K2CO3(81 mg, 0.58 mmol) i PdCl2(dppf) (13 mg, 0.02 mmol) su preneti u 1,4-dioksan i vodu i smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 1h. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodat je EtOAc i smeša je filtrirana. Organski sloj je odvojen, osušen MgSO4, koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (3.4 mg, 4%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 3.98 (br d, 1 H), 5.27 - 5.57 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 8.15 - 8.39 (m, 1 H). MS ES+ m/z 363 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 38
4-(4-benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-3-(trifluorometil)morfolin
[0190]
[0191] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 32, primenom 3-(trifluorometil)morfolina umesto 2-(trifluorometil)piperidina, da se dobije proizvod u obliku ulja (1 g, 50%). MS ES+ m/z 411 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 39
2-terc-butoksi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]piridin-4-ol
[0192]
[0193] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 33 da se dobije proizvod (780 mg, 99%). MS ES+ m/z 321 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 40
[2-terc-butoksi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-piridil] trifluorometansulfonat [0194]
[0195] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 34 da se dobije proizvod u obliku ulja (800 mg, 81 %). MS ES+ m/z 453 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 41
4-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolin
[0196]
[0197] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 35 da se dobije proizvod (270 mg, 33%). MS ES+ m/z 431 [M+H]+.
Primer 42
4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0198]
[0199] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (20 mg, 22%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL- d4) δ ppm 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.63 (td, 2.99 Hz, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 5.18 (qd, 1 H), 6.35 - 6.39 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H). MS ES+ m/z 365 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 43
1-(benzenesulfonil)-4-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirolo[2,3-b]piridin
[0200]
[0201] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 24, polazeći od [3-(trifluorometil)fenil]boronske kiseline, da se dobije proizvod (1.5 g, 29%). MS ES+ m/z 437 [M+H]+.
Intermedijer primer 44
4-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0202]
[0203] 5M NaOH u MeOH (1.37 ml, 6.88 mmol) je dodat u rastvor 1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirolo[2,3-b]piridina (1.5 g, 3.44 mmol) u MeOH (10 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani i prečišćeni na koloni silika gela da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (510 mg, 50%). MS ES+ m/z 297 [M+H]<+>.
Primer 45
6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-[2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0204]
[0205] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i 4-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (7 mg, 7%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL- d4) δ ppm 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.67 (td, 3.00 Hz, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 4.03 (dd, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.14 - 8.18 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H). MS ES+ m/z 509 [M+H]+.
Intermedijer primer 46
1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-(5-metil-2-tienil)pirolo[2,3-b]piridin
[0206]
[0207] Smeša tributil-(5-metil-2-tienil)stanana (6 g, 15.46 mmol), 1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-jodo-pirolo[2,3-b]piridina (5.1 g, 12.88 mmol), Pd(PPh3)4(1.7 g, 0.64 mmol) i 2M vod. Na2CO3(12 mL) u 1,4-dioksanu (25 mL) je pročišćena sa argonom i mešana na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena EtOAc, oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena MgSO4, koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (2 g, 33%). MS ES+ m/z 389 [M+H]+.
Intermedijer primer 47
4-hloro-2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0208]
[0209] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao Intermedijer primer 44, polazeći od 1-(benzensulfonil)-4-hloro-2-(5-metil-2-tienil)pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (835 mg, 59%). MS ES+ m/z 249 [M+H]<+>.
Primer 48
4-[2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0210]
[0211] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina i 4-hloro-2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (5 mg, 5%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL- d4) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.64 (br d, 1 H), 3.73 (br s, 1 H), 3.81 (br d, 1 H), 4.02 (br d, 1 H), 4.28 (br d, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 6.40 (br d, 2 H), 6.65 -6.71 (m, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 8.17 (br d, 1 H). MS ES+ m/z 461 [M+H]<+>.
Primer 49
4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on
[0212]
[0213] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, da se dobije proizvod (6 mg, 7%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL- d4) δ ppm 1.65 (br d, 1 H), 1.78 (br s, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 3 H), 2.12 (br d, 1 H), 3.24 (br t, 1 H), 4.07 (br d, 1 H), 5.47 (br s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H). MS ES+ m/z 461 [M+H]+.
Intermedijer primer 50
2-[[4-hloro-2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirolo[2,3-b]piridin-1-il]metoksi]etil-trimetilsilan
[0214]
[0215] Smeša [4-hloro-1-(2-trimetilsililetoksimetil)pirolo[2,3-b]piridin-2-il]boronske kiseline (2 g, 12.26 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (2.6 g, 12.26 mmol), Pd(PPh3)4(1.4 g, 1.22 mmol) i 2M vod. Na2CO3(2 mL) u 1,4-dioksanu (30 mL) je pročiščena sa argonom i mešana na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela da se dobije proizvod (1.5 g, 28%). MS ES+ m/z 429 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 51
4-hloro-2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0216]
[0217] 1M TBAF u THF (20.8 ml, 20.8 mmol) je dodat u rastvor 2-[[4-hloro-2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirolo[2,3-b]piridin-1-il]metoksi]etil-trimetil-silana (2 g, 4.16 mmol) u THF (10 ml) i dobijena smeša je refluksovana preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je koncentrovana, prečišćena na koloni silika gela, zatim preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (530 mg, 43%). MS ES+ m/z 299 [M+H]<+>.
Primer 52
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0219] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-hloro-2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (8 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.70 (br s, 2 H), 1.76 (br d, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.07 (br s, 1 H), 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 9.65 (s, 2 H), 10.45 (br s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 509 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 53
2-[[4-hloro-2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirolo[2,3-b]piridin-1-il]metoksi]etil-trimetil-silan
[0220]
[0221] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 50, primenom 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina, da se dobije proizvod (1.5 g, 79%). MS ES+ m/z 428 [M+H]<+>.
Intermedijer promer 54
4-hloro-2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0222]
[0223] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 51 da se dobije proizvod (520 mg, 50%). MS ES+ m/z 298 [M+H]+.
Primer 55
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0224]
[0225] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-hloro-2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (6 mg, 5%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.53 (br d, 1 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.07 (br t, 1 H), 4.23 (br d, 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 10.44 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+.
Intermedijer primer 56
2-[[4-hloro-2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]pirolo[2,3-b]piridin-1-i]metoksi]etil-trimetil-silan
[0226]
[0227] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 50, primenom 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina, da se dobije proizvod (800 mg, 30%). MS ES+ m/z 428 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 57
4-hloro-2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0228]
[0229] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 51 da se dobije proizvod (300 mg, 43%). MS ES+ m/z 298 [M+H]+.
Primer 58
6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on
[0230]
[0231] Naslovno jednjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 4-hloro-2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (7 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.47 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.06 (br t, 1 H), 4.24 (br d, 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 9.52 (d, 1 H), 10.43 (br s, 1 H), 12.63 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+.
Intermedijer primer 59
1-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-3-(trifluorometil)piperazin
[0232]
[0233] 2-(trifluorometil)-piperazin (2 g, 13 mmol) i TEA (2.17 ml, 15.6 mmol) su rastvoreni u DCM (30 ml). (4-fluorofenil)metansulfonil hlorid (2.71 g, 13 mmol) je dodat u malim porcijama na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (45 ml) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (3.5 g, 83%). MS ES+ m/z 327 [M+H]+.
Intermedijer primer 60
1-(4-benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin
[0234]
[0235] Smeša 1-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-3-(trifluorometil)piperazina (1.2 g, 3.68 mmol), 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridina (1.34 g, 4.6 mmol), Cs2CO3(2.4 g, 7.35 mmol), XantPhos (206 mg, 0.37 mmol) i Pd(OAc)2(83 mg, 0.37 mmol ) u anh. degaziranom 1,4-dioksanu (50 ml) je refluksovana preko noći pod argonom. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-100% EtOAc u heptanu, da se dobije proizvod (1.25 g, 58%). MS ES+ m/z 582 [M+H]+.
Intermedijer primer 61
2-terc-butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]piridin-4-ol
[0236]
[0237] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 33 da se dobije proizvod (1.22 g, 96%). MS ES+ m/z 492 [M+H]+.
Intermedijer primer 62
[2-terc-butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0238]
[0239] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 34 da se dobije proizvod (700 mg, 45%). MS ES+ m/z 624 [M+H]+.
Intermedijer primer 63
1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin
[0240]
[0241] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 35 da se dobije proizvod (490 mg, 73%). MS ES+ m/z 602 [M+H]+.
Intermedijer primer 64
4-[2-terc-butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0242]
[0243] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 3, polazeći od 1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod (70 mg, 49%). MS ES+ m/z 592 [M+H]<+>.
Primer 65
6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0244]
[0245] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4, primenom 4-[2-tercbutoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (15 mg, 24%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 4.50 - 4.52 (m, 1 H), 5.56 (br s, 1 H), 6.33 - 6.40 (m, 1 H), 6.54 -6.60 (m, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 10.61 (br s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 536 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 66
1-etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazin
[0246]
[0247] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 59, primenom etansulfonil hlorida, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (3 g, 98%). MS ES+ m/z 247 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 67
1-(4-benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin
[0248]
[0249] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 60, primenom 1-etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (2.53 g, 67%). MS ES+ m/z 502 [M+H]+.
Intermedijer primer 68
2-terc-butoksi-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]piridin-4-ol
[0250]
[0251] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 33 da se dobije proizvod (1.94 g, 85%). MS ES+ m/z 412 [M+H]+.
Intermedijer primer 69
[2-terc-butoksi-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]
trifluorometansulfonat
[0252]
[0253] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 34 da se dobije proizvod (1.56 g, 62%). MS ES+ m/z 544 [M+H]+.
Intermedijer primer 70
1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin
[0254]
[0255] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 35 da se dobije proizvod (1.2 g, 86%). MS ES+ m/z 440 [M+H]<+>(boronska kiselina).
Primer 71
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0256]
[0257] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 1-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazina i 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (6 mg, 7%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, 3 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 (q, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.66 (br d, 1 H), 3.95 (br d, 1 H), 4.34 (br d, 1 H), 5.62 (br s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 456 [M+H]+.
Primer 72
4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on
[0258]
[0259] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 1-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazina i 4-hloro-2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod (6 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.04 - 1.09 (m, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 3 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.45 (br t, 1 H), 3.80 (br d, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H). MS ES+ m/z 496 [M+H]+.
Primer 73
6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0260]
[0261] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 1-[6-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazina i 4-hloro-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstence (10 mg, 11%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.58 - 3.79 (m, 1 H), 3.95 (br d, 1 H), 4.32 (br d, 1 H), 5.55 - 5.76 (m, 1 H), 6.23 - 6.42 (m, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 10.54 (br s, 1 H), 11.67 (s, 1 H). MS ES+ m/z 470 [M+H]<+>.
Primer 74
4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-okso-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril
[0262]
Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 1-[6-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]-4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazina i 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitrila, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (6 mg, 6%).<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1.36 (t, 3 H), 3.11 (d, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.72 - 3.89 (m, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.64 (br d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 8.51 - 8.56 (m, 1 H). MS ES+ m/z 481 [M+H]+.
Intermedijer primer 75
4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin
[0263]
[0264] 4-benziloksi-2-terc-butoksi-6-hloro-piridin (1.46 g, 5 mmol), [2-(trifluorometil)fenil]boronska kiselina (950 mg, 5 mmol), K2CO3(1.73 g, 12.5 mmol) i PdCl2(dppf) (366 mg, 0.5 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (25 ml) i vodi (5 ml) i dobijena je smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su filtrirani kroz celit, osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-80% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (1.58 g, 79%). MS ES+ m/z 402 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 76
2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-4-ol
[0265]
[0266] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 33 da se dobije proizvod (948 mg, 72%). MS ES+ m/z 312 [M+H]+.
Intermedijer primer 77
[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0267]
[0268] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 34 da se dobije proizvod (720 mg, 54%). MS ES+ m/z 388 [M-tBu]<+>.
Intermedijer primer 78
2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin
[0269]
[0270] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 35 da se dobije proizvod (450 mg, 76%). MS ES+ m/z 340 [M+H]<+>(boronska kiselina).
Primer 79
4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0271]
[0272] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 2-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina i 4-hloro-2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (10 mg, 10%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.91 (m, 2 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 6.23 - 6.29 (m, 1 H), 6.44 - 6.65 (m, 1 H), 6.69 - 6.78 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.13 -8.19 (m, 1 H), 11.74 (br s, 1 H), 11.66 - 11.79 (m, 1 H). MS ES+ m/z 396 [M+H]<+>.
Primer 80
4-[2-okso-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril
[0273]
[0274] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 36, primenom 2-tercbutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina i 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitrila i prečišćavanjem intermedijera na koloni silika gela pre dodavanja TFA, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (5 mg, 3%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.44 - 6.69 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.46 -7.52 (m, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 11.34 - 12.51 (m, 1 H), 12.64 - 13.76 (m, 1 H). MS ES+ m/z 381 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 81
4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
[0275]
[0276] Smeša 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (61 mg, 0.4 mmol), 2-terc-butoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina (211 mg, 0.5 mmol), K2CO3(111 mg, 0.8 mmol) i PdCl2(Amphos) (15 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i vodi (0.75 ml) je mešana na 90 °C tokom 2.5 h. Kada je ohlađena do sobne temperature, slani rastvor je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-50% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (52 mg, 32%). MS ES+ m/z 413 [M+H]+.
Primer 82
4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on
[0277]
[0278] TFA (0.66 ml, 8.83 mmol) je dodat u rastvor 4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (52.0 mg, 0.13 mmol) u DCM (6 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana, isprana sa toluenom i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (28 mg, 62%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.67 (br s, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 11.61 - 12.46 (m, 1 H), 13.95 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 357 [M+H]+.
Intermedijer primer 83
1-metilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazin
[0279]
[0280] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 59, primenom metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (2.2 g, 97%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H).
Intermedijer primer 84
1-(4-benziloksi-6-terc-butoksi-2-piridil)-4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin
[0281]
[0282] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 60, primenom 1-metilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazina, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (900 mg, 33%). MS ES+ m/z 488 [M+H]+.
Intermedijer primer 85
2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]piridin-4-ol
[0283]
[0284] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 33, sa DMF kao ko-rastvaračem, da se dobije proizvod (750 mg, 92%). MS ES+ m/z 398 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 86
[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil] trifluorometansulfonat
[0285]
[0286] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za Intermedijer primer 34, zamenjujući trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat za 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid i mešanje smeše na sobnoj temperaturi preko noći, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (680 mg, 69%). MS ES+ m/z 530 [M+H]<+>.
Intermedijer primer 87
4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
[0287]
[0288] Smeša [2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil] trifluorometansulfonata (265 mg, 0.5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (152 mg, 0.6 mmol), KOAc (98 mg, 1 mmol) i PdCl2(dppf) (37 mg, 0.05 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) pod atmosferom argona je zagrevana i mešana na 95 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, dodati su 4-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (99 mg, 0.5 mmol), K2CO3(138 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (18 mg, 0.03 mmol) i voda (1 ml) i dobijena smeša je zagrevana i mešana na 95 °C tokom 3 h. Kada se ohladi do sobne temperature, dodaju se voda i slani rastvor, i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni silika gela, eluirani sa 0-6% MeOH u DCM da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (210 mg, 84%). MS ES+ m/z 499 [M+H]<+>.
Primer 88
6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on
[0289]
[0290] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 82, da se dobije proizvod u obliku čvrste supstance (65 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 2.96 (m, 4 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.62 (br d, 1 H), 3.89 (br d, 1 H), 4.44 (br d, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 10.56 -11.30 (m, 1 H). MS ES+ m/z 443 [M+H]<+>.
Primer 89
Biohemijski test Vps34
[0291] Serije razblaženja jedinjenja pronalaska su pripremljene u DMSO u 100 puta većoj od konačne koncentracije testa (n1=n0/3 u 10 tačaka). Jedinjenja su dalje razblažena do 4 puta veće koncentracije za testiranje u puferu za testiranje (Life technologies pufer Q, PV5125, razblažen 5 puta sa dodatkom 2 mM DTT i 2 mM MnCl2).2.5 µl razblaženih jedinjenja je dodato na ploču za testiranje sa 384 bunarčića, a zatim 2.5 µl 16.5 nM Vps34 enzima (Life technologies, PV5126). Enzim i jedinjenja su prethodno inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim je 5 µl mešavine supstrata koja sadrži 20 µM ATP (Life technologies, PV3227) i 200 µM PI:PS supstrata (Life technologies, PV5122) u puferu za testiranje dodato u bunarčiće koji sadrže jedinjenje i enzim. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim, 5 µl mešavine za zaustavljanje detekcije, pripremljeno kako je opisano u uputstvima kompleta za analizu Adapta kinaze (Life technologies, PV5099) koja sadrži Adapta Eu-anti-ADP antitelo (2.3 nM), Alexa Fluor 647 ADP tragač (9 nM) i EDTA (30 mM) u TR-FRET puferu, je dodato da se reakcija ugasi. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Ploča za analizu je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i očitana Artemis čitačem mikroploča. Izračunat je procenat inhibicije jedinjenja u poređenju sa kontrolnim uzorcima koji su tretirani DMSO. Primenom Dotmatics softvera, podešena je koncentracija jedinjenja u odnosu na procenat inhibicije da generiše IC50vrednosti. Primeri jedinjenja su efikasno inhibirali Vps34 i rezultati testa su prikazani u Tabeli 1 (Srednja vrednost IC50nM Adapta).
Tabela 1. Srednje vrednosti IC50 za Vps34 test
Primer 90
Test autofagije skrininga visokog sadržaja
[0292] Ćelije humanog osteosarkoma (HOS) koje stabilno eksprimuju zeleni fluorescentni protein (GFP) označen LC3 (GFP-LC3) su korišćene da bi se odredio inhibitorni efekat na autofagiju zaštićenih jedinjenja. U tu svrhu, autofagija je aktivirana primenom mTOR inhibitora KU-0063794 na 500 nM u prisustvu bafilomicina A1 (Sigma-Aldrich) na 5 nM. Ubrzo, ćelije su postavljene preko noći u ploče sa 96 bunarčića sa čistim dnom u DMEM-Visoko modifikovanom medijumu (Hi-Clone Cat # SH30285.01). Na početku eksperimenta, medijum je uklonjen i zamenjen sa svežim medijumom koji sadrži mTOR inhibitor, bafilomicin A1 i nosač ili test jedinjenje kako je naznačeno. Posle 6 sati, medijum je uklonjen, ćelije su oprane dva puta sa ledeno hladnim fosfatnim puferovanim fiziološkim rastvorom (PBS) i fiksiran sa 4% paraformaldehidom tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim su ćelije oprane dva puta ledeno hladnim PBS pre dodavanja Hoechst 33342 od 1 µg/ml u PBS za nuklearno bojenje. Nakon inkubacije preko noći na 4°C, ćelije su oprane jednom sa PBS da se ukloni višak boje i u svaki bunarčić je dodato 100 µl PBS. Slike su dobijene pri uvećanju od 20x, 6 slika po bunarčiću, primenom ImageXpress automatizovanog mikroskopa (Molecular Devices Inc.) i analizirane pomoću softvera MetaXpress da se identifikuju LC3-GFP žarišta. Vrednosti površina žarišta po ćeliji su korišćene da se generišu krive odgovora na dozu i izračunate su IC50 vrednosti primenom nelinearne analize uklapanja u GraphPad Prism softveru.
[0293] Testirana primer jedinjenja efikasno inhibiraju autofagiju u HOS ćelijama. Rezultati testa su prikazani u Tabeli 2 (Srednja vrednost IC50nM HOS-LC3).
Tabela 2. Srednje vrednosti IC50 za Vps34 test i test autofagije u HOS ćelijama.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu X je N ili CR<1>; R<1>je odabran od H, C1-C3alkila, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, fenila, monocikličnog heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3haloalkila, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkoksi i C1-C3alkila; R<2>je odabran od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila; R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više R<4>; R<4>je nezavisno odabran od COR<5>, halogena, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila, 1-azetidinila, NHSO2R<6>, SO2R<7>, hidroksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3cijanoalkila i C1-C6haloalkila-, R<5>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila i 1-azetidinila; R<6>je C1-C3haloalkil ili C1-C3alkil; R<7>je odabran od R<8>, C1-C6alkila, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil su opciono supstituisani sa jednim R<8>i/ili jednim ili više halo; R<8>je odabran od fenila, monocikličnog hetreoarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više R<9>; R<9>je odabran od halo, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, amino, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C3-C6cikloalkila i C1-C3alkila; A je
    R<10>je odabran od vodonika, halogena, COR<11>, C1-C6alkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3cijanoalkila, C1-C3haloalkila, fenila i heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više R<12>, i pod uslovom da kada R<10>je fenil ili heteroaril, onda X je N ili CH; R<11>je odabran od C1-C3alkoksi, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, 1-pirolidinila, 1-piperidinila i 1-azetidinila; Y je CH2, S, SO, SO2, NR<13>, NCOR<7>, NCOOR<14>, NSO2R<7>, NCOCH2R<7>, O, ili veza; R<12>je odabran od C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3haloalkila, halogena, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3haloalkoksi i C1-C3alkoksi; R<13>je odabran od H, C1-C3haloalkila, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila; R<14>je odabran od R<8>, C1-C6alkila i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil su opciono supstituisani sa jednim R<8>i/ili jednim ili više halo; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je odabran od H, C1-C3alkila, C1-C3haloalkila, C3-C6cikloalkila, cijano, fenila, heteroarila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od C1-C3haloalkila, halo, C3-C6cikloalkila i C1-C3alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je odabran od
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<3>je odabran od A, fenila i monocikličnog heteroarila odabranog od piridila, tienila, furila, pirimidinila i pirazolila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili dva R<4>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu R<4>je odabran od fluoro, hloro, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C3fluoroalkila i SO2R<7>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu R<10>je odabran od vodonika, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, fenila, monocikličnog heteroarila i C1-C3haloalkila, pri čemu navedeni fenil i navedeni heteroaril su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim R<12>; i R<12>je odabran od C1-C3alkila, ciklopropila, CF3, halogena, C1-C3haloalkoksi i C1-C3alkoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu R<7>je odabran od R<8>, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3alkila i metoksiC1-C3alkila, pri čemu navedeni C1-C3alkil su opciono supstituisani sa jednim R<8>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu R<3>je odabran od
    pri čemu Y je odabran od CH2, O i veze; R<4>je odabran od CF3, fluoro i hloro, ciklopropila i metila; i R<10>je odabran od ciklopropila, metila, fluorofenila, hlorofenila, metoksifenila i CF3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je odabran od
    R<2>je vodonik; i R<3>je odabran od
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu navedeno jedinjenje je 4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; 6-(3-metil-4-piridil)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-(2-fenilpirolidin-1-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-piridin-2-on; 4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-on; 4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-morfolino-1H-piridin-2-on; 6-(2-hlorofenil)-4-(2-oksazol-5-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-(2-hlorofenil)-4-[2-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on; 6-(2-hlorofenil)-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on; 4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on; 4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on; 6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-[2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on; 4-[2-(5-metil-2-tienil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-2-on; 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-on; 6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on; 6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on; 6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-[2-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-piridin-2-on; 4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1 H-piridin-2-on; 6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-l]-4-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-okso-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril; 4-(2-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; 4-[2-okso-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbonitril; 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; 6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-piridin-2-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju kancera.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju dijabetesa tip II.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugo antikancerogeno sredstvo odabrano od sredstava za alkilovanje, antimetabolita, antikancerogenih derivata kamptotecina, antikancerogenih sredstava izvojenih iz biljaka, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, antagonista hormona, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora biološkog odgovora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211605A 2017-08-23 2018-08-23 Jedinjenja azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona RS62785B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187519 2017-08-23
EP18759307.4A EP3672967B1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
PCT/EP2018/072785 WO2019038384A1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 AZAINDOLYLPYRIDONE AND DIAZAINDOLYLPYRIDONE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62785B1 true RS62785B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=59686871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211605A RS62785B1 (sr) 2017-08-23 2018-08-23 Jedinjenja azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11498919B2 (sr)
EP (2) EP3672967B1 (sr)
JP (2) JP7199738B2 (sr)
KR (1) KR102731945B1 (sr)
CN (3) CN111247144B (sr)
AU (1) AU2018321135B2 (sr)
CY (1) CY1124818T1 (sr)
DK (1) DK3672967T3 (sr)
ES (1) ES2902346T3 (sr)
HR (1) HRP20211999T1 (sr)
HU (1) HUE057818T2 (sr)
IL (3) IL302355A (sr)
LT (1) LT3672967T (sr)
PL (1) PL3672967T3 (sr)
PT (1) PT3672967T (sr)
RS (1) RS62785B1 (sr)
SI (1) SI3672967T1 (sr)
SM (1) SMT202100718T1 (sr)
TW (2) TW202325708A (sr)
WO (1) WO2019038384A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3672967T1 (sl) * 2017-08-23 2022-04-29 Sprint Bioscience Ab Spojine azaindolilpiridona in diazaindolilpiridona
CA3199999A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
CN117241800A (zh) * 2020-11-25 2023-12-15 德西费拉制药有限责任公司 Vps34抑制剂的抗病毒活性

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US20110201599A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-18 Exelixis, Inc. CDK Modulators
CA2795422A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Abbvie Inc. Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
DK2655375T3 (en) 2010-12-23 2015-03-09 Sanofi Sa PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
CN103450152B (zh) 2012-06-04 2015-11-18 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
ES2821400T3 (es) 2016-02-19 2021-04-26 Sprint Bioscience Ab Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes
TWI721104B (zh) 2016-02-19 2021-03-11 瑞典商斯普林特生物科技公司 6‐芳基或6‐雜芳基‐4‐嗎啉‐4‐芳基‐吡啶‐2‐酮化合物
SI3672967T1 (sl) * 2017-08-23 2022-04-29 Sprint Bioscience Ab Spojine azaindolilpiridona in diazaindolilpiridona

Also Published As

Publication number Publication date
TW202325708A (zh) 2023-07-01
IL292482B2 (en) 2023-09-01
CN111247144A (zh) 2020-06-05
KR102731945B1 (ko) 2024-11-18
LT3672967T (lt) 2022-01-10
US11498919B2 (en) 2022-11-15
JP2020531487A (ja) 2020-11-05
TW201912643A (zh) 2019-04-01
US20230322772A1 (en) 2023-10-12
EP4001278A1 (en) 2022-05-25
CN116589462A (zh) 2023-08-15
JP2023021277A (ja) 2023-02-10
EP3672967A1 (en) 2020-07-01
KR20200043412A (ko) 2020-04-27
JP7199738B2 (ja) 2023-01-06
CY1124818T1 (el) 2022-11-25
IL292482A (en) 2022-06-01
AU2018321135A1 (en) 2020-04-02
RU2020110503A3 (sr) 2021-12-27
HRP20211999T1 (hr) 2022-04-01
RU2020110503A (ru) 2021-09-23
IL272792A (en) 2020-04-30
IL302355A (en) 2023-06-01
PL3672967T3 (pl) 2022-01-31
DK3672967T3 (da) 2022-01-10
TWI785101B (zh) 2022-12-01
SI3672967T1 (sl) 2022-04-29
US20210122745A1 (en) 2021-04-29
EP3672967B1 (en) 2021-10-06
CN116589461A (zh) 2023-08-15
HUE057818T2 (hu) 2022-06-28
IL272792B (en) 2022-06-01
ES2902346T3 (es) 2022-03-28
SMT202100718T1 (it) 2022-03-21
AU2018321135B2 (en) 2023-11-23
CN111247144B (zh) 2023-04-28
CA3072861A1 (en) 2019-02-28
WO2019038384A1 (en) 2019-02-28
PT3672967T (pt) 2021-12-28
IL292482B1 (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103097384B (zh) 取代的咪唑并[1,2‑a]嘧啶和吡啶
RU2754664C2 (ru) 6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета
RS63795B1 (sr) Piridinamin-piridonska i pirimidinamin-piridonska jedinjenja
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
US20230322772A1 (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
AU2018320416B2 (en) Pyridylpyridone compounds
RS63109B1 (sr) Jedinjenja morfolinilpiridona
CA3072861C (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
RU2788659C2 (ru) Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны
HK40072566A (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
HK40030347B (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
CA3015045C (en) 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes