RS62790B1 - Tretman holestatskog pruritusa sa seladelparom - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na tretman holestatskog pruritusa.

Stanje tehnike

Holestatski pruritus

[0002] Pruritus (svrab) je dobro poznat, čest i često uznemirujući simptom različitih hepatobilijarnih bolesti, posebno holestatskih poremećaja, gde se naziva holestatski pruritus ili pruritus holestaze. Može biti blag i podnošljiv, ali takođe može dramatično smanjiti kvalitet života, izazvati ozbiljne nedostatke sna i depresivno raspoloženje, i čak može izazvati suicidalne misli kod onih koji su najviše pogođeni njime. Velika većina obolelih prijavljuje dnevne varijacije u intenzitetu svraba, sa najintenzivnijim svrabom kasno uveče i rano noću. Svrab se obično javlja kao lokalizovan na udovima i tabanima i dlanovima (palmoplantarni svrab), ali se može javiti i generalizovani svrab. Svrab se često pogoršava psihološkim stresom, toplotom i kontaktom sa određenim tkaninama kao što je vuna.

[0003] Beuers i dr., „Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction“, Hepatology, vol. 60, pp. 399-407 (2014), navode u svojoj Tabeli 1 (strana 401), naredne primere hepatobilijarnih bolesti koje su tipično povezane sa holestatskim pruritusom:

hepatocelularna holestaza:

intrahepatična holestaza u trudnoći (ICP); holestaza izazvana estrogenom, progesteronom ili testosteronom; hepatocelularna holestaza izazvana toksinom ili drugim lekovima; benigna rekurentna intrahepatična holestaza (BRIC); progresivna porodična intrahepatična holestaza tip 1 i 2 (PFIC1, PFIC2); i hronični virusni hepatitis C (ali primećuju da holestaza izazvana parenteralnom ishranom, hronični hepatitis B i alkoholna ili nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) nisu ili su samo izuzetno praćeni svrabom),

holangiocelularna holestaza (sa oštećenjem intrahepatičnog žučnog kanala):

primarni bilijarni holangitis (PBC - ranije nazvana primarna bilijarna ciroza); primarni sklerozirajući holangitis (PSC); sekundarni sklerozirajući holangitis (SSC); sarkoidoza; nedostatak ABCB4 (uključujući PFIC3); Alagilov sindrom (AS); i holangiopatije malih kanala izazvane lekovima (ali primećuju da malformacije duktalne ploče kao što su bilijarni hamartomi [fon Majenburg kompleksi], Karolijev sindrom i kongenitalna fibroza jetre obično nisu praćene svrabom),

opstruktivna holestaza:

bolest žučnog kamena; primarni i sekundarni sklerozirajući holangitis (PSC, SSC); holangitis povezan sa IgG4; bilijarna atrezija; holangiocelularni karcinom; benigni adenom žučnih kanala; hilarna limfadenopatija; i karcinom glave pankreasa.

[0004] Hegade i dr., „Drug treatment of pruritus in liver diseases“, Clin. Med., vol.15(4), pp.351-357 (2015) kažu da „U kliničkoj praksi, najčešće nastajale holestatske bolesti jetre (CLD) povezane sa pruritusom su primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i intrahepatična holestaza u trudnoći. Istorijski je primećeno da pruritus prati žuticu, ali nije neuobičajeno videti pruritus kao prvu manifestaciju holestaze čak i pre pojave žutice ili drugih simptoma. Postoje značajne varijacije u učestalosti i prevalenci svraba u različitim holestatskim stanjima. Na primer, doživljava ga do 80% pacijenata sa PBC i PSC, i 5-15% pacijenata sa hroničnim hepatitisom C u bilo kom trenutku tokom svoje bolesti. Ređi je kod pacijenata sa ekstrahepatičnom holestazom, jer se u jednoj seriji pruritus javio kod 17% od svih pacijenata sa neneoplastičnom opstruktivnom žuticom i kod 45% pacijenata sa neoplastičnom opstruktivnom žuticom. Takođe, pruritus je retkost kod uobičajenih oboljenja jetre kao npr. bolesti jetre povezane sa alkoholom i bezalkoholne masne bolesti jetre. Zanimljivo je da iz razloga koji su trenutno neobjašnjivi, težina pruritusa uočenog u holestatskim stanjima nema veze sa stepenom ozbiljnosti holestaze, odnosno pacijenti sa sličnim ozbiljnostima bolesti jetre i holestaze mogu imati značajno različite stepene svraba.“ Hegade i dr., „A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis“, Frontline Gastroenterology, vol. 7, pp. 158-166 (2016), primećuju da pruritus kod pacijenata sa PBC ne zavisi od biohemijske težine, trajanja bolesti i histološke faze PBC; tako da pacijent sa PBC u ranoj fazi i normalnim testovima funkcije jetre može imati jak svrab, dok pacijent sa uznapredovalim PBC i disfunkcijom jetre možda neće imati pruritus.

[0005] Prema Beuers i dr., studije o prenosu signala kod pruritusa su otkrile da, suprotno preovlađujućem mišljenju od pre 20 godina, percepcija svraba se ne prenosi vlaknima bola, i da sam bol ima inhibitorni efekat na svrab. Različiti molekuli su razmatrani kao potencijalni uzročnici holestatskog pruritusa, uključujući endogene opioide, histamin, serotonin, različite steroidne metabolite (posebno gestagene i estrogene) i, što je najvažnije, žučne soli. Ali, prema Beuers i dr., nikada nije utvrđeno da nivoi u serumu i/ili tkivu ovih sumnjivih pruritogena usko koreliraju sa intenzitetom svraba, što ih čini manje verovatnim da budu pravi uzročnici, iako bi neki mogli da moduliraju, pre nego da iniciraju signalne lance svraba (pogledati Beuers i dr. Tabela 2, strana 403). Beuers i dr. zaključuju da ključni faktor za iniciranje svraba kod holestatskog pruritusa mogu biti lizofosfatidna kiselina (LPA) i autotaksin (ATX, takođe poznat kao lizofosfolipaza D, NPP2 i ENPP2), koji je odgovoran za formiranje LPA iz lizofosfatidilholina; i primećuju zapažanja koja to podržavaju, mada takođe primećuju da se povišenje ATX može javiti u nekolestatskim fiziološkim stanjima kao što su normalne trudnoće.

[0006] Pruritus se može numerički proceniti na nekoliko načina. Dva jednodimenzionalna numerička postupka procene su vizuelna analogna skala (VAS), u kojoj je pacijent predstavljen linijom sa levom krajnjom tačkom označenom kao „bez svraba“ i desnom krajnjom tačkom označenom kao „najgori mogući svrab“, i numerička skala ocenjivanja (NRS), u kojoj je pacijent predstavljen linijom označenom kao lenjir, obično od 0 do 10 ili od 0 do 100, ili kao niz od 11 kvadrata numerisanih od 0 do 10. U bilo kom od postupaka, od pacijenta se traži da označi mesto na liniji ili odabere kvadrat, koji odgovara njihovom nivou svraba, što može biti njihov trenutni nivo svraba, ili najgori nivo svraba koji je iskusio u periodu prisećanja, kao što je prethodna 24 sata. Izraz VAS se ponekad koristi i za opisivanje skale gde je linija označena kao lenjir pored toga što ima označene krajnje tačke. VAS je potvrđen za upotrebu u kliničkim ispitivanjima za merenje svraba i preporučuje ga International Forum for the Study of Itch (Ständer i dr., „Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations from the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch in Clinical Trials“, Acta Derm. Venereol., vol. 93, pp. 509-514 (2013)). Dva multidimenzionalna numerička postupka procene su 5-D skala svraba (Elman i dr., „The 5-D itch scale: a new measure of pruritus“, Br. J. Dermatol., vol.162(3), pp.587-593 (2010)), koja procenjuje pruritus u poslednje dve nedelje po trajanju (koliko dugo dnevno), stepenu (koliko intenzivan), smeru (povećanje ili smanjenje), invalidnosti (uticaj svraba na život) i distribuciji (lokaciji na telu), gde je svaka dimenzija ocenjenaom numerički; i PBC-40 (Jacoby i dr., „Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis“, Gut, vol.54, pp.1622-1629 (2005)), koji koristi 40 pitanja o kvalitetu života u protekle četiri nedelje, sa 3 numerički ocenjena pitanja specifična za svrab.

Farmakološki tretmani za holestatski pruritus

[0007] Hegade i dr. (Clin. Med.) navode naredno kao terapeutske preporuke za holestatski pruritus zasnovane na dokazima (Tabela 2, strana 353):

smole žučne kiseline holestiramin i kolesevelam, anjonske izmenjivačke smole koje se koriste za apsorpciju žučne kiseline, preporučuju se kao terapija prve linije. Neželjeni efekti uključuju neprijatan ukus, nadimanje, zatvor i dijareju; i interakcije (uglavnom smanjena apsorpcija) sa oralnim lekovima za dijabetes, tiazidnim diureticima, varfarinom i drugim, koje zahtevaju da se primenjuju 2-4 sata pre ili posle drugih lekova). Hegade i dr. skreću pažnju da iako kolesevelam izaziva manje neželjenih efekata od holestiramina, malo dvostruko slepo ispitivanje pokazalo je da nije efikasniji od placeba u ublažavanju holestatskog pruritusa kod PBC i PSC;

rifampicin, uobičajeni antibakterijski agens koji je agonist H receptora i induktor enzima, preporučuje se kao terapija druge linije. Pokazalo se da rifampicin smanjuje nivoe ATX u serumu u poređenju sa placebom, a tretman dovodi do bar delimičnog povlačenja svraba kod mnogih pacijenata. Međutim, neželjeni efekti uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, smanjen apetit, glavobolju, groznicu, osip i crvenilo, iako su svi oni obično prolazni i nestaju nakon prekida terapije; dok ozbiljnije nuspojave uključuju hepatitis, hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, oštećenje bubrega i promene u metabolizmu lekova: rana studija je prijavila 12,5% incidencije rifampicin hepatitisa, a novija studija je prijavila 7,3% incidencu značajnog hepatitisa. Potrebno je praćenje krvne slike i biohemije jetre;

naltrekson, opioidni antagonist, koji se preporučuje kao terapija treće linije. Nekoliko studija pokazuje da je veća verovatnoća da će oralni antagonisti kao što su naltrekson i nalmefen i IV antagonist nalokson smanjiti holestatski pruritus nego kontrolna intervencija. Međutim, ovi agensi imaju značajnu zabrinutost zbog reakcije nalik na odvikavanje od opioida – grupe simptoma koje karakterišu bol u stomaku, tahikardija, visok krvni pritisak, naježivanje, noćne more i

depersonalizacija – iako se ova reakcija može minimizovati rastućopm titracijom doze. Hepatotoksičnost je takođe prijavljena, a opioidni antagonisti su kontraindikovani kod akutnog hepatitisa, otkazivanja jetre, suprimirane plućne funkcije, zavisnosti od droga, i kod onih koji primaju opioidne lekove; i

sertralin, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, koji se obično propisuje kao antidepresiv, preporučuje se kao terapija četvrte linije. Hegade i dr. izveštavaju da su dve studije pokazale da se sertralin dobro toleriše i da je umereno efikasan u smanjenju intenziteta svraba kod holestatskog pruritusa, sa efektom nezavisnim od poboljšanja depresije. Sertralin se generalno dobro podnosi, ali neuobičajeni neželjeni efekti uključuju mučninu, vrtoglavicu, dijareju, vizuelne halucinacije i povećan umor.

Eksperimentalni agensi uključuju:

[0008] ASBT (apikalni natrijum-zavisni transporter žučne kiseline - takođe poznat kao IBAT: ilealni transporter žučne kiseline) inhibitori. GSK2330672, selektivni inhibitor humanog ASBT, završio je studiju Faze 2a kod pacijenata sa PBC sa pruritusom 2016. godine; i objavljeno je da je GSK2330672 proizveo značajno veće smanjenje rezultata svraba (1-10 numerička skala ocenjivanja, PBC-40 skor domena svraba i 5-D skala svraba) nego placebo. Najčešći neželjeni efekat bila je dijareja (33% pacijenata), koja bi, kažu istraživači, „mogla da ograniči dugotrajnu upotrebu ovog leka“. Veća studija o dozi-odgovoru (NCT02966834) je u fazi pripreme;

fibrati (fenofibrat i bezafibrat), koji se već smatraju antiholestatskom terapijom za PBC u kombinaciji sa UDCA. Rane japanske studije su prijavile poboljšanje ili nestanak svraba kod pacijenata sa PBC tretiranih fibratima. Dvogodišnja studija Faze 3 (BEZURSO, NCT01654731) kod pacijenata sa PBC sa neadekvatnim biohemijskim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu (UDCA, ursodiol), dodajući 400 mg/dan bezafibrata ili placeba standardnoj dozi ursodiola za pacijenta, prijavljena je na International Liver Congress u aprilu 2017. godine (Corpechot i dr., „A 2-year multicenter, double-blind, placebocontrolled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)“, J. Hepatol., vol.66, p. S89, Abstract LBO-01 (2017)), i objavljena 2018. godine (Corpechot i dr., „A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis“, New Engl. J. Med., vol. 378(23), pp. 2171-2181 (2018)). Pored poboljšanja rezultata funkcije jetre, rezultati svraba procenjeni pomoću VAS smanjili su se u grupi koja je primala bezafibrat; iako je značaj tog rezultata kritikovan u kasnijoj prepisci. Tronedeljna studija Faze 3 (FITCH, NCT02701166), koristeći 400 mg/dan bezafibrata ili placeba kod pacijenata sa PBC, PSC ili SSC, i rezultatom svraba ≥ 5,0 na skali od 0,0 (bez svraba) do 10,0 (najgori mogući svrab), sa primarnom krajnjom tačkom smanjenja svraba od 50% ili više, započeta je u Evropi, ali njen sadašnji status nije poznat; i

ATX/LPA inhibitori. Castagna i dr., „Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature“, J. Med. Chem., vol.59, pp.5604-5621 (2016), izveštavaju da iako je ATX prvi put izolovan 1992. godine, samo je jedan ATX inhibitor napredovao do kliničkih ispitivanja. To jedinjenje, GLPG1690, završilo je dvanaestnedeljnu placebo kontrolisanu Fazu 2a studije (NCT02738801) kod idiopatske plućne fibroze.

[0009] Sama UDCA se pokazala u nekoliko ispitivanja da ublažava svrab i poboljšava serumske testove jetre kod intrahepatične holestaze u trudnoći, gde se smatra tretmanom prve linije. UDCA je uobičajen tretman za intrahepatične holestatske bolesti, zbog svog delovanja na smanjenje holestaze poboljšanjem hepatobilijarnog izlučivanja; ali nije efikasan u smanjenju pruritusa u drugim oblicima holestatskog pruritusa, i trenutne smernice ne preporučuju njegovu upotrebu.

[0010] Obetiholna kiselina (OCA, 6α-etilhenodeoksiholna kiselina, OCALIVA kompanije Intercept Pharmaceuticals), polusintetički analog žučne kiseline koji je veoma moćan agonist farnezoidnog X receptora, odobren je u SAD za tretman PBC u kombinaciji sa UDCA, ili tamo gde se UDCA ne toleriše. Međutim, iako snižava alkalnu fosfatazu (biomarker holestaze), ima uobičajeni neželjeni efekat pogoršanja svraba. Prema informacijama o propisivanju leka OCALIVA, jak svrab je prijavljen kod 23% pacijenata u grupi OCALIVA od 10 mg, 19% pacijenata u grupi sa OCALIVA titracijom i 7% pacijenata u placebo grupi u 12-mesečnoj dvostruko slepoj randomizovanoj grupi kontrolisanog ispitivanja sa 216 pacijenata.

[0011] Stoga, antiholestatski agensi kao što su analozi žučne kiseline možda nemaju efekta, ili čak pogoršavaju efekat na holestatski pruritus.

Seladelpar

[0012] Seladelpar (međunarodno nezaštićeno ime - INN) ima hemijski naziv [4-({(2R)-2-etoksi-3-[4-(trifluorometil)fenoksi]propil}sulfanil)-2-metilfenoksi]sirćetna kiselina [IUPAC naziv prema SZO preporučenom INN: Lista 77], i kodni broj MBX-8025. Seladelpar i njegova sinteza, formulacija i upotreba obelodanjeni su u npr. SAD patentu br.7301050 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, patentni zahtev 49), SAD patentu br.7635718 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M), i SAD patentu br.8106095 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, patentni zahtev 14). Lizinske (L-lizin) soli seladelpara i srodnih jedinjenja su obelodanjene u SAD patentu br.7709682 (L-lizinska so seladelpara kroz Primere, kristalni oblici u patentnim zahtevima).

[0013] Seladelpar je oralno aktivan, snažan (2 nM) agonist receptora-δ aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARδ). Specifičan je (>600-ostruko i >2500-ostruko u odnosu na PPARα i PPAPγ). Aktivacija PPARδ stimuliše oksidaciju i korišćenje masnih kiselina, poboljšava metabolizam lipida i lipoproteina u plazmi, iskorišćenje glukoze i mitohondrijalno disanje i čuva homeostazu matičnih ćelija. Prema SAD patentu br.

7301050, PPARδ agonisti, kao što je seladelpar, se predlažu za tretman PPARδ-posredovanih stanja, uključujući „dijabetes, kardiovaskularne bolesti, metabolički X sindrom, hiperholesterolemiju, holesterolemiju lipoproteina hipo-visoke gustine (HDL), holesterolemiju proteina hiper-niske gustine (LDL), dislipidemiju, aterosklerozu i gojaznost“, gde se za dislipidemiju kaže da uključuje hipertrigliceridemiju i mešovitu hiperlipidemiju.

[0014] SAD patent br. 9486428 i PCT međunarodna publikacija br. WO 2015/143178 obelodanjuju tretman intrahepatičnih holestatskih bolesti, kao što su PBC, PSC, PFIC i AS, sa seladelparom i njegovim solima.

[0015] D Jones I DR: „A phase 2 proof of concept study of MBX-8025 in patients with Primary Biliary Cholangitis (PBC) who are inadequate responders to ursodeoxycholic acid (UDCA)“, CymaBay Therapeutics, februar 2017., obelodanjuju rezultate tretmana PBC sa seladelparom kod pacijenata koji ne reaguju na UDCA.

Sažetak pronalaska

[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na tretman holestatskog pruritusa povezanog sa primarnim bilijarnim holangitisom primenom seladelpara ili njegove soli.

[0017] Pronalazak je:

jedinjenje koje je seladelpar ili njegova so za upotrebu u tretmanu holestatskog pruritusa povezanog sa primarnim bilijarnim holangitisom.

[0018] Već je dokazano da je seladelpar efikasan u tretmanu PBC u oralnim dozama od 5, 10, 50 i 200 mg/dan; i očekuje se da će biti efikasan u dozama između 0,5 mg/dan i 25 mg/dan. Očekuje se da će biti koristan kod drugih intrahepatičnih holestatskih bolesti u sličnim dozama; i takođe se očekuje da bude koristan u tretmanu holestatskog pruritusa.

[0019] Poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska su okarakterisana specifikacijom i karakteristikama Patentnih zahteva od 1 do 9 predmetne prijave.

Opis pronalaska

Definicije

[0020] Holestatski pruritus i njegov tretman opisani su u pododeljcima pod naslovom „Holestatski pruritus“ i „Tretmani za holestatski pruritus“ u Stanju tehnike.

[0021] „Tretman“ ili „tretiranje“ holestatskog pruritusa kod ljudi uključuje jedno ili više od:

(1) sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja pruritusa, tj. uzrokovanje da se holestatski pruritus ne razvije kod pacijenta koji može biti predisponiran na stanje za koje je holestatski pruritus simptom, ali koji još ne doživljava ili ne pokazuje pruritus (tj. profilaksa);

(2) inhibiranje pruritusa, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja pruritusa; i

(3) ublažavanje pruritusa, tj. smanjenje broja, učestalosti, trajanja ili težine pruritusa.

[0022] „Terapeutski efikasna količina“ seladelpara ili soli seladelpara označava količinu koja je, kada se primenjuje ljudima za tretman holestatskog pruritusa, dovoljna da utiče na tretman pruritusa. Terapeutski efikasna količina za određenog pacijenta varira u zavisnosti od uzrasta, zdravlja i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, osnovne hepatobilijarne bolesti, pruritusa i njegovog obima, procene medicinske situacije i drugih relevantnih faktora. Očekuje se da će terapeutski efikasna količina pasti u relativno širokom rasponu koji se može odrediti kroz rutinsko ispitivanje.

[0023] Seladelpar je opisan u pod-odeljku pod naslovom „Seladelpar“ u Stanju tehnike.

[0024] Soli (na primer, farmaceutski prihvatljive soli) seladelpara su uključene u predmetni pronalazak i korisne su u postupcima opisanim u predmetnoj prijavi. Ove soli se poželjno formiraju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Pogledati, na primer, „Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts“, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland, za opširnu diskusiju o farmaceutskim solima, njihovom izboru, pripremi i upotrebi. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, upućivanje na seladelpar je referenca i na jedinjenje i na njegove soli.

[0025] Pošto seladelpar sadrži karboksilnu grupu, može da formira soli kada prisutni kiseli proton reaguje sa neorganskim ili organskim bazama. Obično se seladelpar tretira sa viškom alkalnog reagensa, kao što su hidroksid, karbonat ili alkoksid, koji sadrže odgovarajući katjon. Katjoni kao što su Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, i NH4<+>su primeri katjona prisutnih u farmaceutski prihvatljivim solima. Pogodne neorganske baze, stoga, uključuju kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat i natrijum hidroksid. Soli se takođe mogu pripremiti korišćenjem organskih baza, kao što su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno prisutne supstituisane amine i cikličnih amina, uključujući izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, etanolmetilamino, 2-trometamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamine, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, i slično. Kao što je navedeno u pododeljku „Seladelpar“, seladelpar je trenutno formulisan kao njegova L-lizinska dihidratna so.

[0026] „Sadrži“ ili „sastoji“ i njihove gramatičke varijante su reči uključivanja, a ne ograničavanja, i označavaju prisustvo navedenih komponenti, grupa, koraka i slično, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje drugih komponenti, grupa, koraka i slično. Prema tome, „sastoji“ ne znači „sastoji se od“, „sastoji se uglavnom od“ ili „sastoji se samo od"; i, na primer, formulacija „koja sadrži“ jedinjenje mora da sadrži to jedinjenje, ali takođe može da sadrži druge aktivne sastojke i/ili ekscipijense.

Formulacija i primena

[0027] Seladelpar se može primeniti na bilo koji način koji odgovara pacijentu koji se tretira i prirodi stanja pacijenta. Putevi primene uključuju primenu injekcijom, uključujući intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu i potkožnu injekciju, transmukoznom ili transdermalnom primenom, preko topikalnih primena, nazalnog spreja, supozitoriumja i slično, ili se može primeniti oralno. Formulacije mogu opciono biti lipozomske formulacije, emulzije, formulacije dizajnirane da primene lek preko mukoznih membrana ili transdermalne formulacije. Pogodne formulacije za svaki od ovih postupaka primene mogu se naći, na primer, u „Remington: The Science and Practice of Pharmacy“, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfija, Pa., SAD. Pošto je seladelpar dostupan oralno, tipične formulacije će biti oralne, a tipični dozni oblici će biti tablete ili kapsule za oralnu primenu. Kao što je pomenuto u pododeljku „Seladelpar“, seladelpar je formulisan u kapsulama za klinička ispitivanja.

[0028] U zavisnosti od predviđenog načina primene, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku čvrstih, polučvrstih ili tečnih doznih oblika, poželjno u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednokratnu primenu precizne doze. Pored efikasne količine seladelpara, sastavi mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense, uključujući adjuvanse koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ se odnosi na ekscipijens ili mešavinu ekscipijenasa koji ne ometaju efikasnost biološke aktivnosti aktivnih jedinjenja i koji nisu toksični ili na drugi način nepoželjni za pacijenta kome se primenjuju.

[0029] Za čvrste sastave, konvencionalni ekscipijensi uključuju, na primer, farmaceutske vrste manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata i slično. Tečni farmakološki primenjivi sastavi mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, dispergovanjem, itd., aktivnog jedinjenja kao što je ovde opisano i opcionih farmaceutskih adjuvanasa u vodi ili vodenom ekscipijensu, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i slično, kako bi se formirali rastvor ili suspenzija. Ako se želi, farmaceutski sastav koji se primenjuje može takođe sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih ekscipijenasa kao što su agensi za vlaženje ili emulgovanje, pH puferski agensi i slično, na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin itd.

[0030] Za oralnu primenu, sastav će generalno imati oblik tablete ili kapsule; ili, posebno za pedijatrijsku upotrebu, može biti vodeni ili nevodeni rastvor, suspenzija ili sirup. Tablete i kapsule su poželjni oblici oralne primene. Tablete i kapsule za oralnu upotrebu će generalno uključivati jedan ili više ekscipijenasa kao što su laktoza i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Kada se koriste tečne suspenzije, aktivni agens se može kombinovati sa ekscipijensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i arome, boje i/ili zaslađivači. Drugi opcioni ekscipijensi za inkorporaciju u oralnu formulaciju uključuju konzervanse, agense za suspendovanje, agense za zgušnjavanje i slično.

[0031] Tipično, farmaceutski sastav seladelpara, ili komplet koji sadrži sastave seladelpara, pakuje se u kontejner sa etiketom, ili uputstvima, ili oboje, koji ukazuju na upotrebu farmaceutskog sastavi ili kompleta u tretmanu holestatskog pruritusa.

[0032] Odgovarajuća (tj. terapeutski efikasna) količina seladelpara ili njegove soli za oralno doziranje, kada se količina izračunava kao seladelpar, očekuje se da bude najmanje 0,5 mg/dan, na primer najmanje 1 mg/dan, kao što je na najmanje 2 mg/dan, ili najmanje 5 mg/dan; ali ne više od 50 mg/dan, na primer ne više od 25 mg/dan, kao što je ne više od 15 mg/dan, ili ne više od 10 mg/dan; na primer u okviru bilo kog raspona definisanog jednom od „najmanje“ vrednosti i jednom od „ne više od“ vrednosti, kao što je najmanje 1 mg/dan i ne više od 25 mg/dan (tj.1-25 mg/dan) ili najmanje 2 mg/dan i ne više od 10 mg/dan; na primer 2 mg/dan, 5 mg/dan ili 10 mg/dan, za odrasle osobe sa holestatskim pruritusom, u zavisnosti od obima i ozbiljnosti svraba, osnovnog stanja povezanog sa svrabom i faktora kao što su hepatična i bubrežna funkcija. Odnosno, očekuje se da će odgovarajuća količina seladelpara za oralno doziranje kod odraslih za tretman holestatskog pruritusa u uslovima kao što je PBC biti ispod donjeg kraja količine upotrebljene u Primeru 1, ali uključuje količine korišćene u Primeru 2. Pogodna smanjenja doze prema ili ispod donjeg kraja spoljašnjeg raspona iznad će biti napravljena za pacijente koji su deca sa bolestima kao što su PFIC i AS, u zavisnosti od dodatnih faktora kao što su uzrast i telesna težina; i kod pacijenata sa značajnim oštećenjem jetre, kao što su pacijenti u Child-Pugh klasama B i C, u zavisnosti od stepena oštećenja. Ove količine predstavljaju prosečnu dnevnu dozu, a ne nužno količinu koja se primenjuje jednom dozom. Doziranje može biti često više od jednom dnevno (gde će količina ili dnevna doza biti podeljena između broja primena dnevno), ali će češće biti jednom dnevno (kada se količina daje u jednoj primeni). Opciono, posebno u slučajevima značajnog oštećenja jetre, doziranje može biti ređe od jednom dnevno, na primer između jednom nedeljno i svakog drugog dana, na primer jednom nedeljno, dva puta nedeljno (posebno sa dozama od najmanje tri dana odvojeno), tri puta nedeljno (posebno sa dozama u razmaku od najmanje dva dana), ili svaki drugi dan; tako da, na primer, pacijent može da prima 5 mg dva puta nedeljno za količinu (dnevnu dozu) od 1,4 mg/dan.

[0033] Stručnjak u oblasti tretmana holestatskog pruritusa, koji će obično biti stručnjak u oblasti tretmana hepatobilijarnih bolesti, ali može biti ginekolog u slučaju ICP, moći će da utvrdi terapeutski efikasnu količinu seladelpara ili soli seladelpara za određeni stepen pruritusa, osnovne hepatobilijarne bolesti i pacijenta kako bi se postigla terapeutski efikasna količina za tretman holestatskog pruritusa bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjajući se na lično znanje, veštinu, i obelodanjenje predmetne prijave.

Primeri

Primer 1: Ispitivanje visoke doze kod PBC (NCT02609048)

[0034] Pacijenti su bili odrasli, muškarci ili žene, sa dijagnozom PBC prema najmanje dva od naredna tri kriterijuma: (a) istorija alkalne fosfataze (ALP) iznad gornje granice normale (ULN) najmanje šest meseci, (b) pozitivni titri anti-mitohondrijalnih antitela > 1/40 na imunofluorescenciji ili M2 pozitivan na osnovu enzimskog imunosorbentnog testa ili pozitivnih antinuklearnih antitela specifičnih za PBC, i (c) dokumentovani rezultat biopsije jetre u skladu sa PBC, na stabilnoj i preporučenoj dozi UDCA tokom poslednjih dvanaest meseci i ALP ≥ 1,67 × ULN. Kriterijumi za isključenje su uključivali AST ili ALT ≥ 3 × ULN, ukupan bilirubin (TBIL) ≥ 2 × ULN, autoimuni hepatitis ili istoriju hroničnog virusnog hepatitisa, PSC, trenutnu upotrebu fibrata ili simvastatina, upotrebu kolhicina, metotreksata, azatioprina, ili sistemske steroide u prethodna dva meseca, korišćenje eksperimentalnog tretmana za PBC i upotrebu eksperimentalnog ili neodobrenog imunosupresiva. Pacijenti su randomizovani da primaju ili placebo, 50 mg/dan ili 200 mg/dan seladelpara kao L-lizinsku dihidratnu so oralno u obliku kapsula, jednom dnevno, tokom 12 nedelja. Pruritus je procenjen korišćenjem VAS, 5-D svraba i PBC-40. Tokom studije, primećena su tri slučaja asimptomatskog povećanja transaminaza (dva u grupama od 200 mg i jedan u grupama od 50 mg): svi su bili reverzibilni po prestanku tretmana i nisu bili praćeni povećanjem ukupnog bilirubina. Pošto je studija već pokazala jasan signal o efikasnosti, studija je prekinuta. Nakon što je studija prestala da bude slepa, promene u primarnoj krajnjoj tački ALP su analizirane korišćenjem podataka dostupnih za 26 pacijenata (10 u placebo grupi, 9 u grupi koja je uzimala seladelpar od 50 mg/dan i 7 u grupi koja je primala seladelpar od 200 mg/dan) uključenih u studiju, koji su završili najmanje dve nedelje tretmana; i primećen je snažan antiholestatski efekat. Uprkos snažnom antiholestatskom efektu, nisu prijavljeni neželjeni događaji svraba tokom tretmana.

Primer 2: Ispitivanje niske doze kod PBC (NCT02955602)

[0035] Ovaj primer opisuje studiju poput one iz Primera 1, ali uključuje pacijente koji su bili netolerantni na UDCA i koji koriste doze od 5 mg/dan ili 10 mg/dan seladelpara kao L-lizinske dihidratne soli oralno u obliku kapsula, doziranje jednom dnevno. Nakon 12 nedelja, seladelpar je čak i u dozama od samo 5 mg/dan preokrenuo holestazu, smanjio transaminaze, smanjio LDL holesterol i smanjio upalu. Jedan pacijent koji je ušao u studiju sa intenzivnim pruritusom prekinut je nakon pet dana uzimanja seladelpara u dozi od 10 mg/dan zbog pojačanog pruritusa koji je verovatno povezan sa PBC.

[0036] Nakon 12 nedelja, rezultati procene pruritusa pomoću VAS (skala 0-100) bili su naredni:

[0037] Kao što se može videti iz tabele, seladelpar u dozi od 5 mg/dan i 10 mg/dan značajno je smanjio holestatski pruritus povezan sa PBC.

[0038] Nakon 12 nedelja, pacijentima u grupi od 5 mg/dan je dozvoljeno da povećaju svoju dozu seladelpara na 10 mg/dan na osnovu svog ALP odgovora (grupa od 5/10 mg). Nakon 26 nedelja, 119 pacijenata je primilo najmanje jednu dozu seladelpara, od kojih je 79 (66%) prijavilo istoriju pruritusa. 37 pacijenata sa VAS > 0 na početnoj liniji analizirano je u privremenoj analizi nakon 26 nedelja: 18 pacijenata u grupi od 5/10 mg i 19 u grupi od 10 mg. Osnovni srednji VAS iznosio je 15 (raspon 1-68) i 50 (raspon 5-90) u grupama od 5/10 mg i 10 mg, respektivno. Tokom nedelje 26, srednje promene u VAS su bile -50% i -55% u grupama od 5/10 mg i 10 mg, respektivno. Nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja zbog pruritusa; iako je pruritus prijavljen kao neželjeni događaj kod 24/119 (20%) pacijenata. Nakon 26 nedelja nije bilo prekida u vezi sa seladelparom.

Primer 3

[0039] Odrasli pacijenti sa hepatobilijarnom bolešću koja je tipično povezana sa pruritusom kao što je PSC, PFIC ili AS, tretiraju se oralno sa dozama od 1, 2, 5 i 10 mg/dan seladelpara. Pacijentima su dozvoljeni njihovi uobičajeni drugi lekovi, uključujući UDCA. Pacijenti se procenjuju pre studije i u intervalima tokom studije, kao što su svake 4 nedelje tokom studije i 4 nedelje nakon poslednje doze terapije seladelparom, radi procene bezbednosti i farmakodinamike. Prilikom svake posete, pacijenti se procenjuju na holestatske simptome i biomarkere i procenjuju na holestatski pruritus. Pacijenti vode i zdravstvene dnevnike, koji se pregledaju pri svakoj poseti. Pacijenti pokazuju poboljšanje u svojoj bolesti, što se manifestuje, na primer, smanjenjem ALP i GGT; a takođe i poboljšanjem holestatskog pruritusa.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje je seladelpar ili njegova so za upotrebu u tretmanu holestatskog pruritusa povezanog sa primarnim bilijarnim holangitisom.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde seladelpar ili njegova so jesu L-lizinska so seladelpara.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde L-lizinska so seladelpara jeste L-lizinska dihidratna so seladelpara.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3 gde se jedinjenje primenjuje oralno.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde je količina jedinjenja između 0,5 mg/dan i 50 mg/dan, kada je količina izračunata kao seladelpar.

6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je količina jedinjenja najmanje 1 mg/dan, kao što je najmanje 2 mg/dan.

7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 ili 6, gde količina jedinjenja nije veća od 25 mg/dan, na primer nije veća od 15 mg/dan, kao što je ne više od 10 mg/dan.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, gde količina jedinjenja iznosi 2 mg/dan, 5 mg/dan ili 10 mg/dan.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8 gde se jedinjenje primenjuje jednom dnevno.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5