RS62800B1 - Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS62800B1
RS62800B1 RS20220019A RSP20220019A RS62800B1 RS 62800 B1 RS62800 B1 RS 62800B1 RS 20220019 A RS20220019 A RS 20220019A RS P20220019 A RSP20220019 A RS P20220019A RS 62800 B1 RS62800 B1 RS 62800B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
fluoro
methyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20220019A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alan Lanman
Jian Chen
Anthony B Reed
Victor J Cee
Longbin Liu
David John Kopecky
Patricia Lopez
Ryan Paul Wurz
Thomas T Nguyen
Shon Booker
Nobuko Nishimura
Youngsook Shin
Nuria A Tamayo
John Gordon Allen
Jennifer Rebecca Allen
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS62800B1 publication Critical patent/RS62800B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su pruženi KRAS G12C inhibitori, njihovi sastavi i postupci njihovog korišćenja. Ovi inhibitori su korisni za upotrebu u tretmanu brojnih poremećaja, uključujući rak pankreasa, kolorektalni rak i rak pluća.
Stanje tehnike
[0002] Mutacije KRAS gena su uobičajene kod raka pankreasa, adenokarcinoma pluća, kolorektalnog raka, raka žučne kese, raka štitne žlezde i raka žučnih kanala. KRAS mutacije se takođe primećuju kod oko 25% pacijenata sa NSCLC, a neke studije su pokazale da su KRAS mutacije negativan prognostički faktor kod pacijenata sa NSCLC. Nedavno je obelodanjeno da mutacije onkogenog homologa V-Ki-ras2 Kirstenovog virusa pacovskog sarkoma (KRAS) pružaju otpornost na terapije ciljane na epidermalni faktor rasta (EGFR) kod kolorektalnog raka; shodno tome, KRAS mutacioni status može pružiti važne informacije pre prepisivanja TKI terapije. Uzeto zajedno, postoji potreba za novim medicinskim tretmanima za pacijente sa rakom pankreasa, adenokarcinomom pluća ili kolorektalnim rakom, posebno za one kojima je dijagnostikovan rak kog karakteriše KRAS mutacija, uključujući i one koji su napredovali nakon hemoterapije.
[0003] WO2015054572 A1 obelodanjuje jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori G12C mutantnog KRAS proteina.
[0004] WO2019213516A1 obelodanjuje KRAS G12C inhibitore, njihov sastav i postupke njihovog korišćenja.
Sažetak
[0005] Ovde su pružena jedinjenja koja imaju strukturu formule (I)
ili njihov atropizomer, njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiva so njihovog atropizomera.
[0006] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pružena jedinjenja se mogu formulisati u farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje koje je ovde obelodanjeno i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0007] Takođe je pružen i in vitro postupak inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem ili sastavom koji su ovde obelodanjeni. Dalje je predviđeno da su jedinjenja koja su ovde obelodanjena za upotrebu kao lek, u tretmanu raka kod pacijenta koji obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili sastava koji je ovde obelodanjen. U nekim otelotvorenjima, rak je rak pluća, rak pankreasa ili kolorektalni rak.
Detaljan opis
Definicije
[0008] Skraćenice: Ovde se mogu koristiti naredne skraćenice:
[0009] Upotreba oblika jednine u kontekstu opisa pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumači tako da obuhvata i jedninu i množinu, osim ako je drugačije naznačeno. Navođenje raspona vrednosti ovde je samo namenjeno da služi kao skraćeni postupak za pojedinačno upućivanje na svaku zasebnu vrednost koja spada u raspon, osim ako ovde nije drugačije naznačeno, i svaka zasebna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde pojedinačno navedena. Upotreba bilo kog i svih ovde datih primera, ili primernih izraza (npr., „kao što je“), ima za cilj da bolje ilustruje pronalazak i nije ograničenje obima pronalaska osim ako drugačije ne stoji u patentnim zahtevima. Nijedan izraz u specifikaciji ne bi trebalo da se tumači da ukazuje da je bilo koji element koji nije zahtevan u patentnim zahtevima suštinski važan za praksu pronalaska.
[0010] Kako se ovde koristi, izraz Boc se odnosi na strukturu
Jedinjenja obelodanjenja
[0011] Ovde su pruženi KRAS inhibitori koji imaju strukturu Formule I, o kojima se detaljnije govori u nastavku.
[0012] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma jedinjenja koja su ovde obelodanjena zamenjena atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u obelodanjena jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, respektivno. Ova radioaktivno obeležena jedinjenja mogu biti korisna da pomognu u određivanju ili merenju efikasnosti jedinjenja, karakterizacijom, na primer, mesta ili načina delovanja, ili afiniteta vezivanja za farmakološki važno mesto delovanja. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku, na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno su korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremne načine detektovanja.
[0013] Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi doziranja, i stoga su poželjni u nekim okolnostima.
[0014] Zamena sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su npr.<11>C,<18>F,<15>O and<13>N, može biti korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja strukture (I) se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima koji su opisani u Pripremama i Primerima kao što je navedeno u nastavku korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0015] Izotopski obeležena jedinjenja kako su ovde obelodanjena generalno se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim primerima i šemama korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0016] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sve tautomerne oblike jedinjenja.
[0017] Određena jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu postojati kao atropizomeri, koji su konformacioni stereoizomeri koji nastaju kada je rotacija oko jedne veze u molekulu sprečena ili u velikoj meri usporena, kao rezultat steričnih interakcija sa drugim delovima molekula. Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sve atropizomere, i kao čiste pojedinačne preparate atropizomera, obogaćene preparate svakog od njih ili nespecifičnu smešu svakog od njih. Tamo gde je rotaciona barijera oko pojedinačne veze dovoljno visoka, a međukonverzija između konformacija dovoljno spora, razdvajanje i izolacija izomernih vrsta može biti dozvoljeno.
[0018] predmetni pronalazak obelodanjuje jedinjenja koja imaju strukturu izabranu od:
ili njegovog atropizomer, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0019] U drugom aspektu, ova jedinjenja se mogu koristiti kao intermedijeri u procesu pravljenja jedinjenja u predmetnoj prijavi.
[0020] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja mogu biti u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0022] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja se mogu koristiti u in vitro postupku inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih formulacija.
[0023] U drugom aspektu, ova jedinjenja su za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta koji obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili sastava.
[0024] U drugom aspektu, rak je rak pluća, rak pankreasa ili kolorektalni rak.
[0025] U drugom aspektu, rak je rak pluća.
[0026] U drugom aspektu, rak je rak pankreasa.
[0027] U drugom aspektu, rak je kolorektalni rak.
[0028] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta.
[0029] U drugom aspektu, rak je hematološki malignitet.
[0030] Posebno razmatrana jedinjenja uključuju ona koja su navedena u Tabeli 1:
Tabela 1
Sinteza obelodanjenih jedinjenja
[0031] Jedinjenja kako su ovde obelodanjena mogu se sintetisati putem brojnih specifičnih postupaka. Primeri koji ističu specifične sintetičke puteve i generičke šeme u nastavku imaju za cilj da pruže smernice obično kvalifikovanim sintetičkim hemičarima, koji će lako razumeti da se rastvarač, koncentracija, reagens, zaštitna grupa, redosled sintetičkih koraka, vreme, temperatura i slično mogu modifikovati po potrebi, u okviru veštine i procene stručnjaka.
Farmaceutski sastavi, doziranje i načini primene
[0032] Ovde su takođe pruženi farmaceutski sastavi koje uključuju jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su, na primer, razblaživač ili nosač. Jedinjenja i farmaceutski sastavi pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju one u kojima se jedinjenje može primeniti u količini efektivnoj da se postigne njegova predviđena svrha. Primena jedinjenja je detaljnije opisana u nastavku.
[0033] Odgovarajuće farmaceutske formulacije može odrediti stručnjak u zavisnosti od načina primene i željene doze. Pogledati, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990). Formulacije mogu uticati na fizičko stanje, stabilnost, brzinu oslobađanja in vivo i brzinu in vivo klirensa primenjenih agenasa. U zavisnosti od načina primene, odgovarajuća doza se može izračunati prema telesnoj težini, površini tela ili veličini organa. Dalje preciziranje kalkulacija neophodnih za određivanje odgovarajuće doze za tretiranje rutinski se vrši od strane stručnjaka bez nepotrebnog eksperimentisanja, posebno u svetlu informacija o dozama i testova koji su ovde obelodanjeni, kao i farmakokinetičkih podataka koji se mogu dobiti putem kliničkih ispitivanja kod životinja ili ljudi.
[0034] Izrazi „farmaceutski prihvatljiv“ ili „farmakološki prihvatljiv“ odnose se na molekularne entitete i sastave koji ne izazivaju nepovoljne, alergijske ili druge neželjene reakcije kada se primenjuju životinji ili čoveku. Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv“ uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih ekscipijenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa terapeutskim sastavima, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim sastavima. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u sastave. U primernim otelotvorenjima, formulacija može da sadrži čvrste materije kukuruznog sirupa, visoko oleinsko ulje šafranike, kokosovo ulje, sojino ulje, L-leucin, tribazni kalcijum fosfat, L-tirozin, L-prolin, L-lizin acetat, DATEM (emulgator) , L-glutamin, L-valin, dvobazni kalijum fosfat, L-izoleucin, L-arginin, L-alanin, glicin, L-asparagin monohidrat, L-serin, kalijum citrat, L-treonin, natrijum citrat, magnezijum hlorid, L-histidin, L-metionin, askorbinsku kiselinu, kalcijum karbonat, L-glutaminsku kiselinu, L-cistin dihidrohlorid, L-triptofan, L-asparaginsku kiselinu, holin hlorid, taurin, m-inozitol, gvožđe sulfat, askorbil palmitat, cink sulfat, L-karnitin, alfa-tokoferil acetat, natrijum hlorid, niacinamid, mešane tokoferole, kalcijum pantotenat, bakar sulfat, tiamin hlorid hidrohlorid, vitamin A palmitat, mangan sulfat, riboflavin, piridoksin hidrohlorid, folnu kiselinu i betakaroten, kalijum jodid, filohinon, biotin, natrijum selenat, hrom hlorid, natrijum molibdat, vitamin D3 i cijanokobalamin.
[0035] Jedinjenje može biti prisutno u farmaceutskom sastavu kao farmaceutski prihvatljiva so. Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljive soli“ uključuju, na primer, bazne adicione soli i kisele adicione soli.
[0036] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja mogu se takođe pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Pogodni farmaceutski prihvatljivi katjoni su dobro poznati stručnjacima i uključuju alkalne, zemnoalkalne, amonijumske i kvaternarne amonijum katjone. Mogući su i karbonati ili hidrogenkarbonati. Primeri metala koji se koriste kao katjoni su natrijum, kalijum, magnezijum, amonijum, kalcijum ili gvožđe i slično. Primeri pogodnih amina uključuju izopropilamin, trimetilamin, histidin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin,
1
dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain.
[0037] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju soli neorganskih ili organskih kiselina. Primeri pogodnih kiselih soli uključuju hidrohloride, formate, acetate, citrate, salicilate, nitrate, fosfate. Druge pogodne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima i uključuju, na primer, mravlju, sirćetnu, limunsku, oksalnu, vinsku ili mandelnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu ili fosfornu kiselinu; sa organskim karboksilnim, sulfonskim, sulfo ili fosfo kiselinama ili N-supstituisanim sulfaminskim kiselinama, na primer sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina (TFA), propionska kiselina, glikolna kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, metilmaleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, glukonska kiselina, glukarna kiselina, glukuronska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, mandelna kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, 2-fenoksibenzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, embonska kiselina, nikotinska kiselina ili izonikotinska kiselina; i sa amino kiselinama, kao što su 20 alfa amino kiselina koje učestvuju u sintezi proteina u prirodi, na primer glutaminska kiselina ili asparaginska kiselina, kao i sa fenilsirćetnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, 2-hidroksietansulfonskom kiselinom, etan 1,2 -disulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, 4-metilbenzensulfonskom kiselinom, naftalen 2-sulfonskom kiselinom, naftalen 1,5-disulfonskom kiselinom, 2- ili 3-fosfogliceratom, glukoza 6-fosfatom, N-cikloheksilsulfamskom kiselinom (sa stvaranjem ciklamata) ili sa drugim kiselim organskim jedinjenjima, kao što je askorbinska kiselina.
[0038] Farmaceutski sastavi koje sadrže jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu se proizvesti na konvencionalni način, na primer, konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, pravljenjem dražeja, levigacijom, emulgovanjem, kapsuliranjem, hvatanjem ili procesima liofilizacije. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene.
[0039] Za oralnu primenu, pogodni sastavi se mogu lako formulisati kombinovanjem ovde obelodanjenog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su nosači dobro poznati u struci. Takvi ekscipijensi i nosači omogućavaju da se ova jedinjenja formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, suspenzije i slično, za oralno uzimanje od strane pacijenta koji se tretira. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti dodavanjem jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno sa čvrstim ekscipijensom, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, ako se želi, kako bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijensi uključuju, na primer, punila i celulozne preparate. Po želji se mogu dodati agensi za razgradnju. Farmaceutski prihvatljivi sastojci su dobro poznati za različite vrste formulacija i mogu biti, na primer, veznici (npr. prirodni ili sintetički polimeri), lubrikanti, surfaktanti, zaslađivači i arome, materijali za oblaganje, konzervansi, boje, zgušnjivači, adjuvansi, antimikrobni agensi, antioksidansi i nosači za različite tipove formulacija.
[0040] Kada se terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja primenjuje oralno, sastav je tipično u obliku čvrste supstance (npr. tableta, kapsula, pilula, prah ili troha) ili tečne formulacije (npr. vodena suspenzija, rastvor, eliksir ili sirup).
[0041] Kada se primenjuje u obliku tableta, sastav može dodatno da sadrži funkcionalnu čvrstu supstancu i/ili čvrsti nosač, kao što su želatin ili adjuvans. Tableta, kapsula i prah mogu da sadrže oko 1 do oko 95% jedinjenja, i poželjno od oko 15 do oko 90% jedinjenja.
[0042] Kada se primenjuje u obliku tečnosti ili suspenzije, mogu se dodati funkcionalna tečnost i/ili tečni nosač kao što su voda, nafta ili ulja životinjskog ili biljnog porekla. Tečni oblik sastavi može dalje da sadrži fiziološki rastvor soli, rastvore šećernog alkohola, dekstrozu ili druge rastvore saharida, ili glikole. Kada se primenjuje u obliku tečnosti ili suspenzije, sastav može da sadrži oko 0,5 do oko 90% težine ovde obelodanjenog jedinjenja, a poželjno oko 1 do oko 50% ovde obelodanjenog jedinjenja. U jednom razmatranom otelotvorenju, tečni nosač je bezvodni ili suštinski bezvodni. Za primenu u tečnom obliku, sastav se može isporučiti kao brzo rastvorljiva čvrsta formulacija za rastvaranje ili suspenziju neposredno pre primene.
[0043] Kada se terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja primenjuje intravenskom, kožnom ili potkožnom injekcijom, sastav je u obliku parenteralno prihvatljivog vodenog rastvora bez pirogena. Priprema takvih parenteralno prihvatljivih rastvora, uzimajući u obzir pH, izotoničnost, stabilnost i slično, je u okviru znanja stručnjaka. Poželjan sastav za intravenoznu, kožnu ili potkožnu injekciju tipično sadrži, pored ovde obelodanjenog jedinjenja, izotonični nosač. Takvi sastavi se mogu pripremiti za primenu kao rastvori slobodne baze ili farmakološki prihvatljivih soli u vodi koja je pogodno pomešana sa surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama i u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu opciono da sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
[0044] Sastavi za injekcije mogu uključivati sterilne vodene rastvore, suspenzije ili disperzije i sterilne prahove za pripremu bez pripreme sterilnih rastvora za injekcije, suspenzija ili disperzija. U svim otelotvorenjima, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan do te mere da postoji lako ubrizgavanje. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti otporan na kontaminirajuće dejstvo mikroorganizama, kao što su bakterije i gljive, opcionim uključivanjem konzervansa. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja. U jednom razmatranom aspektu, nosač je bezvodni ili suštinski bezvodni. Odgovarajuća tečnost se može održavati, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica jedinjenja u otelotvorenju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu doneti različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i sl. U mnogim otelotvorenjima, biće poželjno uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija sastava za injekcije može se postići upotrebom u sastavima agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0045] Sterilni rastvori za injekcije se pripremaju ugradnjom aktivnih jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim sastojcima koji su gore nabrojani, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži bazni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U otelotvorenju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, poželjni postupci pripreme su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem koje pružaju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[0046] Formulacije sa sporim ili produženim oslobađanjem se takođe mogu pripremiti kako bi se postiglo kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja u dodiru sa telesnim tečnostima u
1
gastrointestinalnom traktu, i kako bi se pružio suštinski konstantan i efikasan nivo aktivnog jedinjenja u krvnoj plazmi. Na primer, oslobađanje se može kontrolisati jednim ili više od rastvaranja, difuzije i razmene jona. Pored toga, pristup sporog oslobađanja može poboljšati apsorpciju putem zasićenih ili ograničavajućih puteva unutar gastrointestinalnog trakta. Na primer, jedinjenje može biti ugrađeno u ovu svrhu u polimernu matricu biološki razgradivog polimera, polimera rastvorljivog u vodi ili njihove smeše, i opciono pogodnih surfaktanata. Ugrađivanje u ovom kontekstu može značiti ugradnju mikročestica u matricu polimera. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem se takođe dobijaju inkapsulacijom dispergovanih mikro-čestica ili emulgovanih mikro-kapljica pomoću poznatih tehnologija za oblaganje disperzija ili emulzija.
[0047] Za primenu inhalacijom, jedinjenja iz predmetnog pronalaska se obično isporučuju u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu odgovarajućeg potisnog gasa. U otelotvorenju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti pružanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži od, na primer, želatina, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što su laktoza ili skrob.
[0048] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu se formulisati za parenteralnu primenu injekcijom (npr. bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom). Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku (npr. u ampulama ili u višedoznim kontejnerima), sa dodatkom konzervansa. Sastavi mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agense za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
[0049] Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene rastvore jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije jedinjenja se mogu pripremiti kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja ili sintetičke estre masnih kiselina. Vodene suspenzije za injekcije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži odgovarajuće stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja i omogućavaju pripremu visoko koncentrovanih rastvora. Alternativno, predmetni sastav može biti u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim nosačem (npr. sterilna voda bez pirogena) pre upotrebe.
[0050] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena takođe se mogu formulisati u rektalnim sastavima, kao što su supozitorijumi ili retencioni klistiri (npr., koji sadrže konvencionalne baze za supozitorijume). Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije dugačkog delovanja mogu se primenjivati implantacijom (npr. potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smolama za razmenu jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0051] Posebno, ovde obelodanjeno jedinjenje može se primenjvati oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta koje sadrže ekscipijense, kao što su skrob ili laktoza, ili u kapsulama ili ovulama, bilo samostalno ili u mešavini sa ekscipijensima, ili u obliku eliksira ili suspenzije koje sadrže arome ili boje. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su agensi za suspendovanje. Jedinjenje se takođe može injektirati parenteralno, na primer, intravenozno, intramuskularno, potkožno ili intrakoronarno. Za parenteralnu primenu, jedinjenje se najbolje koristi u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži druge supstance, na primer, soli ili šećerne alkohole, kao što su manitol ili glukoza, kako bi rastvor bio izotoničan sa krvi.
[0052] Za veterinarsku upotrebu, ovde obelodanjeno jedinjenje se primenjuje kao prikladno prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom. Veterinar može lako odrediti režim doziranja i način primene koji je najprikladniji za određenu životinju.
[0053] U nekim otelotvorenjima, sve neophodne komponente za tretiranje poremećaja povezanog sa KRAS korišćenjem jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensom ili intervencijom koja se tradicionalno koristi za tretiranje takve bolesti, mogu biti upakovane u komplet. Konkretno, predmetni pronalazak pruža komplet za upotrebu u terapijskoj intervenciji bolesti koji se sastoji od upakovanog skupa lekova koji uključuju jedinjenje koje je ovde obelodanjeno, kao i pufere i druge komponente za pripremu oblika navedenih lekova koji se mogu isporučiti, i/ili uređaja za isporuku takvih lekova, i/ili bilo kojih sredstava koja se koriste u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem koje je ovde obelodanjeno, i/ili uputstva za tretiranje bolesti upakovana sa lekovima. Uputstva mogu biti fiksirana na bilo kom opipljivom medijumu, kao što je štampani papir, ili kompjuterski
1
čitljivi magnetni ili optički medijum, ili mogu da upućuju na udaljeni računarski izvor podataka kao što je veb stranica dostupna preko interneta.
[0054] „Terapeutski efikasna količina“ označava količinu efikasnu za tretiranje ili za sprečavanje razvoja, ili za ublažavanje postojećih simptoma kod pacijenta koji se tretira. Određivanje efektivnih količina je u granicama sposobnosti stručnjaka, posebno u svetlu detaljnog obelodanjenja pruženog ovde. Generalno, „terapeutski efikasna doza“ se odnosi na onu količinu jedinjenja koja rezultuje postizanjem željenog efekta. Na primer, u jednom poželjnom otelotvorenju, terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja smanjuje aktivnost KRAS za najmanje 5%, u poređenju sa kontrolom, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, ili najmanje 90%.
[0055] Količina primenjenog jedinjenja može zavisiti od pacijenta koji se tretira, od uzrasta pacijenta, zdravlja, pola i težine, vrste istovremenog tretmana (ako postoji), težine bolesti, prirode željenog efekta, načina i učestalost tretmana, kao i procene lekara koji je prepisao lek. Učestalost doziranja takođe može zavisiti od farmakodinamičkih efekata na arterijske pritiske kiseonika. Međutim, najpoželjnija doza može biti prilagođena individualnom pacijentu, kako to razume i može odrediti stručnjak, bez nepotrebnog eksperimentisanja. Ovo obično uključuje prilagođavanje standardne doze (npr. smanjenje doze ako pacijent ima nisku telesnu težinu).
[0056] Dok individualne potrebe variraju, određivanje optimalnih raspona efektivnih količina jedinjenja je u okviru znanja stručnjaka. Za primenu ljudima u kurativnom ili profilaktičkom tretmanu stanja i poremećaja identifikovanih ovde, na primer, tipične doze jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti oko 0,05 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, na primer najmanje 0,05 mg/kg, najmanje 0,08 mg/kg, najmanje 0,1 mg/kg, najmanje 0,2 mg/kg, najmanje 0,3 mg/kg, najmanje 0,4 mg/kg, ili najmanje 0,5 mg/kg, i poželjno 50 mg/kg ili manje, 40 mg/kg ili manje, 30 mg/kg ili manje, 20 mg/kg ili manje, ili 10 mg/kg ili manje, što može biti oko 2,5 mg/dan (0,5 mg/kg x 5kg) do oko 5000 mg/dan (50mg/kg x 100kg), na primer. Na primer, doze jedinjenja mogu biti oko 0,1 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,07 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,09
1
mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 0,1 mg/kg/dan, oko 0,1 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 3 mg/dan do oko 500 mg/dan, oko 5 mg/dan do oko 250 mg/dan, oko 10 mg/dan do oko 100 mg/dan, oko 3 mg/dan do oko 10 mg/dan, ili oko 100 mg/dan do oko 250 mg/dan. Takve doze se mogu primenjivati u jednoj dozi ili se mogu podeliti u više doza.
Postupci upotrebe KRAS G12C inhibitora
[0057] Predmetno obelodanjenje pruža postupak inhibicije RAS-posredovane ćelijske signalizacije koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom jednog ili više jedinjenja koja su ovde obelodanjena. Inhibicija RAS-posredovane transdukcije signala može se proceniti i demonstrirati na širok spektar načina poznatih u struci. Neograničavajući primeri uključuju pokazivanje (a) smanjenja aktivnosti GTPaze za RAS; (b) smanjenje afiniteta GTP vezivanja ili povećanje afiniteta GDP vezivanja; (c) povećanje K off za GTP ili smanjenje K off za GDP; (d) smanjenje nivoa molekula signalne transdukcije nizvodno u RAS putu, kao što je smanjenje pMEK, pERK ili pAKT nivoa; i/ili (e) smanjenje vezivanja RAS kompleksa za nizvodne signalne molekule uključujući, ali ne ograničavajući se na Raf. Kompleti i komercijalno dostupni testovi mogu se koristiti za određivanje jednog ili više od gore navedenog.
[0058] Obelodanjenje takođe pruža jedinjenja ili farmaceutske sastave predmetnog obelodanjenja za upotrebu u tretmanu bolesnih stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na stanja koja su implicirana G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutacijom (npr., rak).
[0059] U nekim otelotvorenjima, efikasna količina bilo kog od prethodnih farmaceutskih sastava koji sadrži jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta koji ima potrebu za tim. U nekim otelotvorenjima, rak je posredovan KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacijom. U različitim otelotvorenjima, rak je rak pankreasa, kolorektalni rak ili rak pluća. U nekim otelotvorenjima, rak je rak žučne kese, rak štitne žlezde i rak žučnih kanala.
[0060] U nekim otelotvorenjima, obelodanjenje pruža jedinjenja za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, gde navedeni tretman obuhvata
1
određivanje da li pacijent ima KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutaciju i da li je utvrđeno da pacijent ima KRAS , HRAS ili NRAS G12C mutaciju, zatim primenu pacijentu terapeutski efikasne doze najmanje jednog jedinjenja kako je ovde obelodanjeno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] Obelodanjena jedinjenja inhibiraju rast ćelija nezavisan od sidrenja i stoga imaju potencijal da inhibiraju metastaze tumora. Shodno tome, u drugom otelotvorenju, obelodanjena jedinjenja su pružena za upotrebu u tretmanu inhibicije tumorskih metastaza, tako što obuhvataju primenu efikasne količine ovde obelodanjenog jedinjenja.
[0062] KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacije su takođe identifikovane kod hematoloških maligniteta (npr. rakovi koji zahvataju krv, koštanu srž i/ili limfne čvorove). Shodno tome, određena otelotvorenja su usmerene na obelodanjena jedinjenja (npr., u obliku farmaceutskog sastava) za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta. Takvi maligniteti uključuju, ali nisu ograničeni na leukemije i limfome. Na primer, predmetno obelodanjena jedinjenja mogu da se koriste za tretiranje bolesti kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), mali limfocitni limfom (SLL), hronična mijelogena leukemija (CML), akutna monocitna leukemija (AMoL) i/ili druge leukemije. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja su korisna za tretiranje limfoma kao što su svi podtipovi Hodžkinovog limfoma ili ne-Hodžkinovog limfoma. U različitim otelotvorenjima, jedinjenja su za upotrebu u tretmanu maligniteta plazma ćelija kao što su multipli mijelom, limfom ćelija omotača i Valdenstromova makroglobunemija.
[0063] Utvrđivanje da li tumor ili rak sadrži G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutaciju može se preduzeti procenom nukleotidne sekvence koja kodira KRAS, HRAS ili NRAS protein, procenom aminokiselinske sekvence KRAS, HRAS ili NRAS proteina, ili procenom karakteristike putativnog KRAS, HRAS ili NRAS mutantnog proteina. Sekvenca divljeg tipa ljudskog KRAS, HRAS ili NRAS je poznata u struci (npr. pristupni broj NP203524).
[0064] Stručnjacima su poznati postupci za detektovanje mutacije u KRAS, HRAS ili NRAS nukleotidnoj sekvenci. Ove postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, lančana reakcija nukleaze-polimorfizam restrikcione dužine fragmenta (PCR-RFLP) testove, lančana reakcija nukleaze-polimorfizam jednolančane konformacije (PCR-SSCP) testove, PCR testove u realnom vremenu, PCR sekvenciranje, mutant alel-specifičnu PCR amplifikaciju (MASA),
1
direktno sekvenciranje, reakcije produžetka prajmera, elektroforezu, testove ligacije oligonukleotida, testove hibridizacije, TaqMan testove, testove SNP genotipizacije, testove topljenja visoke rezolucije i analize mikromreža. U nekim otelotvorenjima, uzorci se procenjuju na G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutacije pomoću PCR u realnom vremenu. Kod PCR u realnom vremenu koriste se fluorescentne sonde specifične za KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutaciju. Kada je prisutna mutacija, sonda se vezuje i detektuje se fluorescencija. U nekim otelotvorenjima, KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacija se identifikuje korišćenjem postupka direktnog sekvenciranja specifičnih regiona (npr. ekson 2 i/ili ekson 3) u KRAS, HRAS ili NRAS genu. Ova tehnika će identifikovati sve moguće mutacije u sekvenciranom regionu.
[0065] Stručnjacima su poznati postupci za detektovanje mutacije u KRAS, HRAS ili NRAS proteinu. Ove postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, detektovanje KRAS, HRAS ili NRAS mutanta korišćenjem vezujućeg agensa (npr., antitela) specifičnog za mutantni protein, elektroforeze proteina i Vestern blotinga, i direktnog sekvenciranja peptida.
[0066] Postupci za određivanje da li tumor ili rak sadrže G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutaciju mogu koristiti različite uzorke. U nekim otelotvorenjima, uzorak se uzima od pacijenta koji ima tumor ili rak. U nekim otelotvorenjima, uzorak je svež uzorak tumora/raka. U nekim otelotvorenjima, uzorak je zamrznuti uzorak tumora/raka. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak fiksiran u parafinu i formalinu. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak cirkulišuće tumorske ćelije (CTC). U nekim otelotvorenjima, uzorak se obrađuje u ćelijski lizat. U nekim otelotvorenjima, uzorak se obrađuje u DNK ili RNK.
[0067] Obelodanjenje se takođe odnosi na obelodanjena jedinjenja za upotrebu u tretmanu hiperproliferativnog poremećaja kod sisara koji obuhvata primenu navedenom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, navedena upotreba se odnosi na tretiranje pacijenta koji pati od raka kao što su akutna mijeloična leukemija, rak kod adolescenata, adrenokortikalni rak u detinjstvu, raki povezani sa AIDS (npr. limfom i Kaposijev sarkom), analni rak, rak slepog creva, astrocitomi, atipični teratoid, rak bazalnih ćelija, rak žučnih kanala, rak mokraćne bešike, rak kostiju, gliom moždanog stabla, tumor mozga, rak dojke, tumori bronhija, Burkitov limfom, karcinoidni tumor, atipični teratoid, embrionalni tumori, tumor germ ćelija, primarni limfom, rak grlića materice, rakovi u
1
detinjstvu, hordom, tumori srca, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronični mileoproliferativni poremećaji, rak debelog creva, kolorektalni rak, kraniofaringiom, limfom T-ćelija kože, ekstrahepatični duktalni rak in situ(DCIS), embrionalni tumori, rak CNS, rak endometrijuma, ependimom, rak jednjaka, estezioneuroblastom, eving sarkom, ekstrakranijalni tumor germ ćelija, ekstragonadalni tumor germ ćelija, rak oka, fibrozni histiocitom kostiju, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor germ ćelija, gestacijski trofoblastični tumor, leukemija dlakavih ćelija, rak glave i vrata, rak srca, rak jetre, Hodžkinov limfom, hipofaringealni rak, intraokularni melanom, tumori ćelija ostrvaca, neuroendokrini tumori pankreasa, rak bubrega, rak larinksa, rak usne i usne duplje, rak jetre,
lobularni rak in situ (LCIS),
rak pluća, limfom, metastatski skvamozni rak vrata sa okultnim primarnim,
rak srednjeg trakta,
rak usta
sindromi višestruke endokrine neoplazije,
multipli mijelom/neoplazma plazma ćelija,
mikoza fungoides, mijelodisplastični sindromi,
mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, multipli mijelom, rak merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, maligni fibrozni histiocitom kostiju i osteosarkom, rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa,
rak nazofarinksa, neuroblastom,
ne-Hodžkinov limfom,
2
nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), oralni rak, rak usana i usne duplje, rak orofarinksa, rak jajnika, rak pankreasa, papilomatoza, paragangliom,
rak paranazalnog sinusa i nosne šupljine,
rak paratiroidne žlezde,
rak penisa,
rak ždrela,
pleuropulmonalni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS),
rak prostate, rak rektuma, rak prelaznih ćelija,
retinoblastom,
rabdomiosarkom, rak pljuvačne žlezde,
rak kože, rak želuca (stomačni rak), sitnoćelijski rak pluća
, rak tankog creva,
sarkom mekog tkiva, T-ćelijski limfom,
rak testisa, rak grla,
timom i rak timusa, rak štitne žlezde, rak prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, trofoblastični tumor, neobični rakovi u detinjstvu,
ureteralni rak, sarkom materice, rak vagine, rak vulve ili rak izazvan virusom. U nekim otelotvorenjima, navedeni tretman se odnosi na nekancerogeni hiperproliferativni poremećaj kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza), restenoza ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
[0068] U nekim otelotvorenjima, tretman je usmeren na tretiranje raka pluća, koji obuhvata primenu efikasne količine bilo kog od gore opisanih jedinjenja (ili farmaceutskog sastava koji ih sadrži) pacijentu koji ima potrebu za tim. U određenim otelotvorenjima, rak pluća je nesitnoćelijskki rak pluća (NSCLC), na primer adenokarcinom, skvamozni rak pluća ili krupnoćelijski rak pluća. U nekim otelotvorenjima, rak pluća je sitnoćelijski rak pluća. Drugi rakovi pluća koji se tretiraju sa obelodanjenim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na, tumore žlezde, karcinoidne tumore i nediferencirane rakove.
[0069] Obelodanjenje dalje pruža postupke modulacije G12C mutantne KRAS, HRAS ili NRAS proteinske aktivnosti dovođenjem u dodir proteina sa efikasnom količinom jedinjenja pronalaska. Modulacija može da inhibira ili aktivira aktivnost proteina. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije aktivnosti proteina dovođenjem u dodir G12C mutantnog KRAS, HRAS ili NRAS proteina sa efikasnom količinom jedinjenja prema pronalasku u rastvoru. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije G12C mutantne KRAS, HRAS ili NRAS proteinske aktivnosti dovođenjem u dodir ćelije, tkiva ili organa koji eksprimira protein od interesa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije aktivnosti proteina kod pacijenta, uključujući ali ne ograničavajući se na glodare i sisare (npr. čovek) primenom pacijentu efikasne količine jedinjenja pronalaska. U nekim otelotvorenjima, procentualna modulacija prelazi 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%. U nekim otelotvorenjima, procenat inhibicije prelazi 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%.
[0070] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u ćeliji dovođenjem u dodir navedene ćelije sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenoj ćeliji. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u tkivu dovođenjem u dodir navedenog tkiva sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenom tkivu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u organizmu dovođenjem u dodir navedenog organizma sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenom organizmu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod životinje dovođenjem u dodir navedene životinje sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedene životinje. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod sisara dovođenjem u dodir navedenog sisara sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedenog sisara. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod čoveka dovođenjem u dodir sa navedenog čoveka sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedenog čoveka. Predmetno obelodanjenje pruža postupke tretmana bolesti posredovane KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnošću kod pacijenta koji ima potrebu za takvim tretmanom.
Primeri
Priprema intermedijera Q i R:
[0071]
[0072] (2-Fluoro-6-hidroksifenil)kalijum trifluoroborat (Intermedijer Q). Rastvor kalijum fluorida (44,7 g, 770 mmol) u vodi (75 mL) je dodat suspenziji (2-fluoro-6-hidroksifenil)boronske kiseline (30 g, 192 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) u acetonitrilu (750 mL). Smeša je mešana tokom 2 minuta i zatim je rastvor L-(+)-vinske kiseline (72,2 g, 481 mmol) u THF (375 mL) dodat tokom perioda od 10 minuta koristeći adicioni levak. Smeša je mešana energično sa mehaničkom mešalicom tokom 1 sata, i i zatim je rezultujuća suspenzija filtrirana, i filtrirane čvrste supstance su oprane sa malom količinom THF. Čvrste supstance su odbačene i filtrat je delimično koncentrovan dok čvrste supstance nisu počele da se talože iz rastvora. Smeša je zatim ohlađena do -20 °C i mešana tokom 16 sati. Reakcija je polako zagrejana i 2-propanol (20 mL) je dodat. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i filtrirane čvrste supstance su oprane sa 2-propanolom. Filtrat je ponovo delimično
2
koncentrovan dok se nije formirala suspenzija i zatim je ohlađen do -20 °C i mešan tokom dodatnih 20 minuta. Rezultujuća suspenzija je razređena sa 2-propanolom i filtrirana, i filtrirane čvrste supstance su oprane sa 2-propanolom. Dve serije čvrste supstance su kombinovane kako bi se dobio 2-fluoro-6-hidroksifenil)kalijum trifluoroborat (Intermedijer Q).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (q, J = 14,7 Hz, 1 H) 6,93 (q, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,30-6,38 (m, 2 H).
[0073] 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amin (Intermedijer R). Suspenziji 3-amino-2-bromo-4-pikolina (360 mg, 1,9 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) u THF (4 mL) je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (79 mg, 0,10 mmol). Rezultujuća suspenzija je deoksigovana sa argonom tokom 2 minuta i zatim je 2-propilcink bromid (0,5 M rastvor u THF, 5,40 mL, 2,7 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) dodat. Rezultujući rastvor je zagrejan na 60 °C tokom 17 sati, zatim je zagrevanje zaustavljeno i reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 mL) i 1 N NaOH rastvorom (20 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-15% MeOH/DCM) kako bi se dobio 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,66 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 4,72 (br s, 2 H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6 H). m/z (ESI, ve jon): 151,1 (M+H)<+>.
Primer 1
6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0074]
[0075] Korak 1: 2,6-Dihloro-5-fluoronikotinamid (Intermedijer S). Smeši 2,6-dihloro-5-fluoro-nikotinske kiseline (4,0 g, 19,1 mmol, AstaTech Inc., Bristol, PA) u dihlorometanu (48 mL) je dodat oksalil hlorid (2M rastvor u DCM, 11,9 mL, 23,8 mmol), praćen katalitičkom količinom DMF (0,05 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (48 mL) i ohlađen je do 0 °C. Rastvor amonijum hidroksida (28,0-30% NH3 osnova, 3,6 mL, 28,6 mmol) je dodat polako pomoću šprica. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i zatim je koncentrovana. Ostatak je razređen sa 1:1 smešaom EtOAc/Heptana i pobuđen tokom 5 minuta, zatim je filtriran. Filtrirane čvrste supstance su odbačene, i preostala matična tečnost je delimično koncentrovana do polovine zapremine i filtrirana. Filtrirane čvrste supstance su oprane sa heptanom i osušene u peći sa redukovanim pritiskom (45 °C) preko noći kako bi se dobio 2,6-dihloro-5-fluoronikotinamid.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 8,09 (br s, 1 H) 7,93 (br s, 1 H). m/z (ESI, ve jon): 210,9 (M+H)<+>.
[0076] Korak 2: 2,6-Dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamid. Ledom ohlađenoj suspenziji 2,6-dihloro-5-fluoronikotinamida (Intermedijer S, 5,0 g, 23,9 mmol) u THF (20 mL) je dodat oksalil hlorid (2 M rastvor u DCM, 14,4 mL, 28,8 mmol) polako pomoću šprica. Rezultujuća smeša je zagrejana na 75 °C tokom 1 sata, zatim je zagrevanje zaustavljeno, i reakcija je koncentrovani do polovine
2
zapremine. Nakon hlađenja do 0 °C, THF (20 mL) je dodat, praćen rastvorom 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermedijer R, 3,59 g, 23,92 mmol) u THF (10 mL), kapanjem putem kanule. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata i zatim je ugašena sa 1:1 smešom rasola i zasićenog vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobio 2,6-dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamid. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku. m/z (ESI, ve jon): 385,1(M+H)<+>.
[0077] Korak 3: 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion. Ledom ohlađenom rastvoru 2,6-dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamida (9,2 g, 24,0 mmol) u THF (40 mL) dodat je KHMDS (1 M rastvor u THF, 50,2 mL, 50,2 mmol) polako pomoću šprica. Ledena kada je uklonjena i rezultujuća smeša je mešana tokom 40 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijumom hloridom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-50% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 (br s, 1H), 8,48-8,55 (m, 2 H), 7,29 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 2,87 (quin, J= 6,6 Hz, 1 H), 1,99-2,06 (m, 3 H), 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -126,90 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 349,1 (M+H)<+>.
[0078] Korak 4: 4,7-Dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on. Rastvoru 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4,7 g, 13,5 mmol) i DIPEA (3,5 mL, 20,2 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat fosforni oksihlorid (1,63 mL, 17,5 mmol), kapanjem pomoću šprica. Rezultujuća smeša je zagrejana na 80 °C tokom 1 sata, i zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana kako bi se dobio 4,7-dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku. m/z (ESI, ve jon): 367,1 (M+H)<+>.
[0079] Korak 5: (S)-terc-Butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat. Ledom
2
ohlađenom rastvoru 4,7-dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (13,5 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat DIPEA (7,1 mL, 40,3 mmol), praćen (S)-4-N-Boc-2-metil piperazinom (3,23 g, 16,1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA). Rezultujuća smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata, zatim je razređena sa hladnim zasićenim vodenim rastvorom nastrijum bikarbonata (200 mL) i EtOAc (300 mL). Smeša je mešana tokom dodatnih 5 minuta, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc (1x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-l-karboksilat. m/z (ESI, ve jon): 531,2 (M+H)<+>.
[0080] Korak 6: (3S)-terc-Butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat. Smeša (S)-terc-butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (4,3 g, 8,1 mmol), kalijum trifluoro(2-fluoro-6-hidroksifenil)borata (Intermedijer Q, 2,9 g, 10,5 mmol), kalijum acetata (3,2 g, 32,4 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (661 mg, 0,81 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) je degazirana sa azotom tokom 1 minuta. De-oksigenizovana voda (14 mL) je dodata, i rezultujuća smeša je zagrejana na 90 °C tokom 1 h. Reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, ugašena je sa polu-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i ekstrahovana sa EtOAc (2x) i DCM (1x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-60% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio (3S)-terc-butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,19 (br s, 1 H), 8,38 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J= 12,5, 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,18 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 4,77-4,98 (m, 1 H), 4,24 (br t, J=14,2 Hz, 1 H), 3,93-4,08 (m, 1 H), 3,84 (br d, J=12,9 Hz, 1 H), 3,52-3,75 (m, 1 H), 3,07-3,28 (m, 1 H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 1,86-1,93 (m, 3 H), 1,43-1,48 (m, 9 H), 1,35 (dd, J= 10,8, 6,8 Hz, 3 H), 1,26-1,32 (m, 1 H), 1,07 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3 H), 0,93 (dd, J= 6,6, 2,1 Hz, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -115,65 (s, 1 F), -128,62 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 607,3 (M+H)<+>.
2
[0081] Korak 7: 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on.
Trifluorosirćetna kiselina (25 mL, 324 mmol) je dodata rastvoru (3S)-terc-butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (6,3 g, 10,4 mmol) u DCM (30 mL).
Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM (30 mL), ohlađen je do 0 °C, i potom tretiran sa DIPEA (7,3 mL, 41,7 mmol) i rastvorom acriloil hlorida (0,849 mL, 10,4 mmol) u DCM (3 mL; dodat kapanjem pomoću šprica). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, zatim je ugašena sa polu-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-100% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 8,39 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 8,24-8,34 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,87 (td, J= 16,3, 11,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,69 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 6,21 (br d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,74-5,80 (m, 1 H), 4,91 (br s, 1 H), 4,23-4,45 (m, 2 H), 3,97-4,21 (m, 1 H), 3,44-3,79 (m, 2 H), 3,11-3,31 (m, 1 H), 2,67-2,77 (m, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H).
<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,64 (s, 1 F), -128,63 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 561,2 (M+H)<+>.
Tabela 2: Primeri odvojenih jedinjenja uključujući stereoizomere, od kojih su neki atropizomeri
2
Tabela 3: Analitički podaci za pojedinačne primere
Podaci o biološkom testu
[0082] Test razmene uparenih nukleotida: Prečišćeni KRAS protein vezan za GDP (aa 1-169), koji sadrži i G12C i C118A aminokiselinske supstitucije i N-terminalnu His-oznaku, je prethodno inkubiran sa titracijom doze-odgovora jedinjenja 5 minuta u puferu za ispitivanje (25 mM HEPES pH 7,4, 10 mM MgCl20,01% Triton X-100). Posle preinkubacije jedinjenja, prečišćeni SOS protein (aa 564-1049) i GTP (Roche 10106399001) su dodati u teste komorice i inkubirani tokom dodatnih 30 minuta. Kako bi se odredio stepen SOS-posredovane inhibicije razmene nukleotida, prečišćeni GST-označeni cRAF (aa 1-149), nikl
2
helat AlphaLISA akceptor perle (PerkinElmer AL108R) i AlphaScreen zrnca donora glutationa (PerkinElmer302) su dodati u komoricu 67 i inkubirani tokom 5 minuta. Ploče za analizu su zatim očitane na PerkinElmer EnVision Multilabel Reader, koristeći AlphaScreen® tehnologiju, i podaci su analizirani korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela za izračunavanje IC50vrednosti.
[0083] Fosfo-ERK1/2 MSD test: MIA PaCa-2 (ATCC® CRL-1420™) i A549 (ATCC® CCL-185™) ćelije su kultivisane u RPMI 1640 medijumu (ThermoFisher Scientific 11875093) koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (ThermoFisher Scientific 16000044) i 1x penicilin-streptomicin-glutamin (ThermoFisher Scientific 10378016). Šesnaest sati pre tretmana jedinjenjem, MIA PaCa-2 ili A549 ćelije su zasejane u ploče sa ćelijskom kulturom sa 96 komorica pri gustini od 25.000 ćelija/komorica i inkubirane su na 37°C, 5% CO2.
Titracija doze-odgovora jedinjenja je razblažena u medijumu za rast, dodata u odgovarajuće komorice ploče sa ćelijskom kulturom, i zatim inkubirana na 37°C, 5% CO2tokom 2 sata. Nakon tretmana jedinjenjem, ćelije su stimulisane sa 10 ng/mL EGF (Roche 11376454001) tokom 10 minuta, isprane ledeno hladnim Dulbekovim fosfatnim puferom, bez Ca<2+>ili Mg<2+>(ThermoFisher Scientific 14190144), i zatim su lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 1% Igepal, 0,5% natrijum deoksiholat, 150 mM NaCl i 0,5% natrijum dodecil sulfat) koji sadrži inhibitore proteaze (Roche 4693132001) i inhibitore fosfataze (Roche 4906837001). Fosforilacija ERK1/2 u lizatima tretiranim jedinjenjem je analizirana korišćenjem Phospho-ERK1/2 Whole Cell Lysate kompleta (Meso Scale Discovery K151DWD) u skladu sa protokolom proizvođača. Ploče za analizu su očitane na Meso Scale Discovery Sector Imager 6000, i podaci su analizirani korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela za izračunavanje IC50vrednosti.
Tabela 4: Biohemijska i ćelijska aktivnost jedinjenja

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on koji ima narednu hemijsku strukturu
  2. ili njegov atropizomer, njegova farmaceutskih prihvatljiva so, ili farmaceutskih prihvatljiva so njegovog atropizomera. 2. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1 H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  3. ili njegov atropizomer, ili farmaceutskih prihvatljiva so njegovog atropizomera. 3. Atropizomer 1 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  4. koji odgovara izomeru prvog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar), ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 4. Atropizomer 1 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  5. koji odgovara izomeru prvog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar). 5. Atropizomer 2 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  6. koji odgovara izomeru drugog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar), ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 6. Atropizomer 2 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  7. koji odgovara izomeru drugog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar). 7. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  8. ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 8. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, 5 i 7, u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Farmaceutska formulacija koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja prema patentnim zahtevima od 1 do 9 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  11. 11. In vitro postupak inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8 ili formulacijom prema patentnom zahtevu 10.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 za upotrebu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 u tretmanu raka.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde rak jeste hematološki malignitet, rak pluća, rak pankreasa, rak endometrijuma, rak slepog creva, rak kože, intraokularni melanom ili kolorektalni rak.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, gde rak jeste nesitnoćelijski rak pluća.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 13 do 15, gde rak jeste KRAS G12C mutirani rak. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220019A 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe RS62800B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762509629P 2017-05-22 2017-05-22
EP18731624.5A EP3630761B1 (en) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitors and methods of using the same
PCT/US2018/033714 WO2018217651A1 (en) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitors and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62800B1 true RS62800B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=62620997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220019A RS62800B1 (sr) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10519146B2 (sr)
EP (2) EP3974429A1 (sr)
JP (4) JP6785819B2 (sr)
KR (4) KR20240119348A (sr)
CN (2) CN110997668B (sr)
AR (9) AR111882A1 (sr)
AU (4) AU2018273356B2 (sr)
BR (1) BR112019024525B1 (sr)
CA (1) CA3063469C (sr)
CL (2) CL2019003394A1 (sr)
CO (1) CO2019013010A2 (sr)
CR (2) CR20240126A (sr)
CY (1) CY1125289T1 (sr)
DK (1) DK3630761T3 (sr)
EA (1) EA201992781A1 (sr)
ES (1) ES2905676T3 (sr)
HR (1) HRP20212017T1 (sr)
HU (1) HUE057632T2 (sr)
IL (2) IL270490B (sr)
JO (1) JOP20190272B1 (sr)
LT (1) LT3630761T (sr)
MA (1) MA48772B1 (sr)
MX (2) MX386189B (sr)
MY (1) MY199303A (sr)
NZ (1) NZ758786A (sr)
PE (1) PE20200733A1 (sr)
PH (1) PH12019502579A1 (sr)
PL (1) PL3630761T3 (sr)
PT (1) PT3630761T (sr)
RS (1) RS62800B1 (sr)
SA (2) SA522432081B1 (sr)
SG (1) SG10201913195RA (sr)
SI (1) SI3630761T1 (sr)
SM (1) SMT202200053T1 (sr)
TW (2) TWI834294B (sr)
UA (1) UA127968C2 (sr)
UY (1) UY37744A (sr)
WO (1) WO2018217651A1 (sr)
ZA (3) ZA201907651B (sr)

Families Citing this family (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110366550A (zh) * 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
AU2018273356B2 (en) * 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CA3098574A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
MA52564A (fr) * 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) * 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
KR102767739B1 (ko) 2018-06-27 2025-02-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 나프티리디논 화합물
CN112585139B (zh) 2018-06-27 2023-12-01 百时美施贵宝公司 用作t细胞激活剂的萘啶酮化合物
WO2020085504A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 光照射ザンドマイヤー反応を用いたクロロアゾールカルボキシレート誘導体の製造方法
JP7516029B2 (ja) * 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) * 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2020123395A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Ideaya Biosciences, Inc. 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
EP3919483A4 (en) * 2019-01-29 2022-02-09 Brightgene Bio-medical Technology Co., Ltd. HETEROCYCLIC BENZOPYRIDONE COMPOUND AND USE THEREOF
US20220152026A1 (en) * 2019-02-12 2022-05-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
KR102934231B1 (ko) 2019-03-05 2026-03-06 아스트라제네카 아베 항암제로 유용한 융합 삼환식 화합물
EP3958854B1 (en) * 2019-04-22 2025-06-04 University of Pittsburgh - of The Commonwealth System of Higher Education Tg02 for use in treating gliomas in pediatric subjects
CN114025772A (zh) * 2019-04-24 2022-02-08 纪念斯隆凯特琳癌症中心 用于治疗ras突变体癌症的组合物和方法
KR20220012255A (ko) * 2019-04-28 2022-02-03 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 옥사아자퀴나졸린-7(8h)-케톤 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 응용
EP3738593A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
AU2020277398B2 (en) 2019-05-21 2026-01-29 Amgen Inc. Solid state forms
CN114437065A (zh) 2019-05-21 2022-05-06 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂环化合物，其制备方法和用途
WO2020239077A1 (zh) * 2019-05-29 2020-12-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN112552294B (zh) * 2019-09-10 2023-12-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113396147B (zh) * 2019-05-31 2024-06-18 上海翰森生物医药科技有限公司 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
AU2020308353B9 (en) * 2019-06-24 2024-01-25 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of KRAS G12C
US12421236B2 (en) 2019-06-25 2025-09-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Seven-membered heterocyclic derivative acting as KRAS G12C mutant protein inhibitor
CN110256421A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kras-g12c抑制剂
WO2021000885A1 (zh) * 2019-07-01 2021-01-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3147573A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 2692372 Ontario, Inc. Benzenesulfonamide derivatives and uses thereof
CN112300194B (zh) * 2019-07-30 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
JP7756069B6 (ja) * 2019-08-02 2025-11-27 上海済▲ユウ▼医薬科技股▲フン▼有限公司 四環式化合物、その調製と使用の方法
CN112341457A (zh) * 2019-08-07 2021-02-09 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
CN112390788A (zh) * 2019-08-13 2021-02-23 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112390797A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN112390796B (zh) * 2019-08-19 2023-06-27 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021047603A1 (zh) 2019-09-11 2021-03-18 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
US12122787B2 (en) 2019-09-20 2024-10-22 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2021052499A1 (zh) * 2019-09-20 2021-03-25 上海济煜医药科技有限公司 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2021061749A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EP4041399A1 (en) 2019-10-02 2022-08-17 Tolremo Therapeutics AG Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
US20240139193A1 (en) 2019-10-15 2024-05-02 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
EP4048671B1 (en) * 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN112225734B (zh) * 2019-10-25 2021-12-07 南京瑞捷医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其用途
UA129778C2 (uk) 2019-10-28 2025-07-30 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Низькомолекулярні інгібітори g12c-мутантного kras
JP7601869B2 (ja) * 2019-10-30 2024-12-17 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 置換された複素環－環系化合物、その調製方法及び医薬への応用
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP7837865B2 (ja) * 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
CN114630832A (zh) * 2019-11-15 2022-06-14 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
BR112022010278A2 (pt) 2019-11-27 2022-10-04 Turning Point Therapeutics Inc Terapia combinada que envolve compostos macrocíclicos de diarila
CN113614080B (zh) * 2019-11-29 2022-06-28 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras g12c抑制剂化合物及其用途
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4067343A4 (en) 2019-11-29 2024-01-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. NEW PHENOLIC COMPOUND OR SALT THEREOF
CN111377918B (zh) * 2019-11-29 2021-03-02 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
WO2021113595A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
AU2020401223A1 (en) * 2019-12-10 2022-06-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for substituted 7-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine analogs as inhibitors of KRAS
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
IL293962B2 (en) * 2019-12-19 2025-10-01 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Mutant KRAS protein inhibitors
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022012179A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-06 Bristol Myers Squibb Co Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t
CA3162979A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Upender Velaparthi Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
WO2021139678A1 (zh) * 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
WO2021139748A1 (en) * 2020-01-08 2021-07-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Spirocyclic tetrahydroquinazolines
CN111205286B (zh) * 2020-01-13 2022-12-13 中科苏州药物研究院 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用
CN114671866A (zh) * 2020-12-25 2022-06-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
CN115003668A (zh) * 2020-01-21 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN113248521B (zh) * 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
CN114845997B (zh) * 2020-02-24 2024-03-29 上海喆邺生物科技有限公司 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
CN114901663B (zh) * 2020-03-02 2024-07-02 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
TW202144345A (zh) 2020-03-17 2021-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
WO2021197499A1 (zh) * 2020-04-03 2021-10-07 南京明德新药研发有限公司 八氢吡嗪并二氮杂萘啶二酮类化生物
CN115244931A (zh) 2020-04-03 2022-10-25 英特尔公司 用于识别视频解码差错的方法和装置
CN115427414A (zh) * 2020-04-28 2022-12-02 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
JP2023526443A (ja) 2020-05-18 2023-06-21 ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッド Ｒｏｎ変異が関与する非小細胞肺がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
CN112574199B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 首药控股(北京)股份有限公司 Kras-G12C抑制剂杂环化合物
EP4153588A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of amg-510 and process for preparation thereof
CN114585624A (zh) * 2020-06-02 2022-06-03 上海喆邺生物科技有限公司 一种手性中间体及其制备方法
JP7808058B2 (ja) 2020-06-02 2026-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんを治療するための縮合環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
WO2021249563A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CN115942936A (zh) 2020-06-24 2023-04-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sos1抑制剂和kras g12c抑制剂的抗癌组合疗法
KR20230028798A (ko) * 2020-06-25 2023-03-02 톨레모 테라퓨틱스 아게 암 치료를 위한 CBP/p300 브로모도메인 억제제 및 KRAS 억제제의 조합물
CN113929676A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113980032B (zh) * 2020-07-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7584815B2 (ja) * 2020-08-02 2024-11-18 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 抗腫瘍薬物における芳香族化合物及びその用途
CN114075195B (zh) * 2020-08-21 2026-04-28 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
WO2022037630A1 (zh) * 2020-08-21 2022-02-24 浙江海正药业股份有限公司 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
CA3191279A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Yi Liu Heterocyclic compounds and uses thereof
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
DK4225755T3 (da) 2020-10-07 2026-04-07 Amgen Inc Fremgangsmåde til racemisering og isolering af atropisomerer af 7-chlor-6-fluor-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 h,3 h)-dion
US20240059703A1 (en) 2020-10-20 2024-02-22 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
WO2022093856A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
TWI886356B (zh) * 2020-11-13 2025-06-11 美商建南德克公司 用於治療實性瘤之方法與包含ｋｒａｓｇ１２ｃ抑制劑及ｖｅｇｆ抑制劑之組成物
CA3201663A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Amgen Inc. Process for preparing 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione
WO2022111513A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
WO2022111521A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
EP4253376B1 (en) * 2020-11-26 2025-07-30 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Salt and crystal form of nitrogen-containing heterocyclic derivative, preparation method therefor and application thereof
CN116171155B (zh) * 2020-12-08 2024-09-17 上海和誉生物医药科技有限公司 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用
CA3201612A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Leenus MARTIN Combination therapies for the treatment of cancer
WO2022127847A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
TWI795129B (zh) * 2020-12-18 2023-03-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 吡啶并嘧啶酮類化合物
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN114685502A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 由理生物医药（上海）有限公司 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物
MX2023007918A (es) 2021-01-08 2023-07-13 Amgen Inc Uso de un inhibidor de kras g12c en el tratamiento de canceres.
JP2024509280A (ja) * 2021-03-10 2024-02-29 ベータ・ファーマ・インコーポレイテッド Ｋｒａｓ阻害物質としてのピリドピリミジン誘導体
US20240189313A1 (en) * 2021-03-11 2024-06-13 InventisBio Co., Ltd. Solid dispersions
CN113018415B (zh) * 2021-03-17 2022-07-01 遵义医科大学 一种药物组合及其应用
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
IL307402A (en) 2021-04-07 2023-12-01 Tolremo Therapeutics Ag The tercyclic derivatives, pharmaceutical compounds and their use in the treatment or amelioration of cancer
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
JP2024514127A (ja) 2021-04-09 2024-03-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん剤療法
US20240262842A1 (en) * 2021-04-27 2024-08-08 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
MX2023012725A (es) 2021-04-29 2024-09-23 Amgen Inc Compuestos de 2-aminobenzotiazol y metodos de uso de los mismos.
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024518845A (ja) 2021-05-19 2024-05-07 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー ソトラシブ及びその固体状態形態の調製のためのプロセス
JP2024519845A (ja) * 2021-05-19 2024-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
KR20240026948A (ko) * 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
AR126166A1 (es) * 2021-06-18 2023-09-27 Antengene Discovery Ltd Combinación de un inhibidor de erk y un inhibidor de kras y usos de estos
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
US20240287066A1 (en) 2021-06-24 2024-08-29 Sandoz Ag Crystalline Form of Sotorasib
EP4227305A1 (en) 2022-02-10 2023-08-16 Sandoz AG Crystalline form of sotorasib
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
WO2023287896A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3228338A1 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
EP4389751A1 (en) 2021-09-03 2024-06-26 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114605406B (zh) * 2021-09-18 2023-05-26 都创(上海)医药开发有限公司 Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
KR102867210B1 (ko) 2021-10-01 2025-10-14 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
MX2024004846A (es) 2021-10-22 2024-05-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto tetraciclico que contiene nitrogeno, metodo de preparacion del mismo y uso medico del mismo.
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
WO2023078424A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023099624A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023117681A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds for the treatment of cancer
TW202340202A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美國加利福尼亞大學董事會 Gtp酶抑制劑及其用途
CN120081844A (zh) 2022-01-21 2025-06-03 新特拉有限公司 Parp1抑制剂及其用途
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
MX2024010045A (es) 2022-02-16 2024-08-26 Amgen Inc Compuestos de quinazolina y uso de los mismos como inhibidores de proteinas mutantes kras.
EP4479398A1 (en) 2022-02-16 2024-12-25 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
AU2023231139A1 (en) 2022-03-11 2024-09-05 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4473970A4 (en) 2022-03-31 2026-01-21 Eisai R&D Man Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TUMORS
EP4504203A1 (en) 2022-04-04 2025-02-12 Sanofi Therapeutic combination of kras g12c inhibitor and tead inhibitor
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
AU2023259236B2 (en) 2022-04-28 2025-01-09 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
JP7823181B2 (ja) 2022-05-06 2026-03-03 中外製薬株式会社 Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL318647A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Kumquat Biosciences Inc Heterocyclic compounds and their uses
EP4573095A1 (en) 2022-08-17 2025-06-25 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
GB202212641D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Novel compounds
CN115368358A (zh) * 2022-09-01 2022-11-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
CN120659773A (zh) 2022-11-09 2025-09-16 锐新医药公司 化合物、复合物以及其制备方法和用途
AU2023382606A1 (en) 2022-11-14 2025-05-08 Amgen Inc. Macrocyclic kras inhibitors and methods of use
TW202430179A (zh) 2022-11-21 2024-08-01 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并嘧啶ＫＲａｓ抑制劑
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AU2023439518A1 (en) 2023-04-06 2025-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
PE20252789A1 (es) 2023-05-24 2025-12-22 Kumquat Biosciences Inc Compuestos heterociclicos y usos de estos
EP4720678A1 (en) 2023-05-31 2026-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Survivin as a biomarker for predicting the responsiveness of cancer treatment
EP4721766A1 (en) 2023-06-02 2026-04-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of (anti-her3 antibody)-drug conjugate and rasg12c inhibitor
CN121605110A (zh) 2023-06-06 2026-03-03 金橘生物科技公司 取代杂环化合物及其用途
CN121263417A (zh) 2023-06-30 2026-01-02 金橘生物科技公司 取代的稠合三环胺化合物及其作为ras抑制剂的用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025034849A1 (en) * 2023-08-08 2025-02-13 Theras, Inc. Fused pyridazines for the treatment of cancer and other indications
TW202528315A (zh) 2023-09-21 2025-07-16 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并吡啶ＫＲａｓ抑制劑
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
TW202529804A (zh) 2023-10-06 2025-08-01 美商安進公司 用於癌症治療的組合療法
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
CN117430605A (zh) * 2023-10-26 2024-01-23 广西天铭药业有限公司 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法
TW202525793A (zh) * 2023-12-08 2025-07-01 大陸商中山優理生物醫藥有限公司 一種并環類mat2a抑制劑、包含其的藥物組合物及其應用
WO2025127968A2 (ru) * 2023-12-14 2025-06-19 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Российский Научный Центр Рентгенорадиологии" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Фгбу "Рнцрр" Минздрава России). Ингибитор ras-гтфазы и его применение для лечения онкологических заболеваний
WO2025136346A1 (en) * 2023-12-19 2025-06-26 Amgen Inc. Indazole containing compounds and methods of use
US20250205238A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025171055A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic conjugates and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202602882A (zh) 2024-03-14 2026-01-16 美商安進公司 作為ｋｒａｓ調節劑的大環化合物及其用途
WO2025194054A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Amgen Inc. Spirocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2025217247A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Amgen Inc. Tethered spiro-heterocyclic inhibitors of kras g12c mutant proteins and uses thereof
WO2025230878A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2025230862A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Amgen Inc. Macrocyclic amino compounds as modulators of kras and uses therof
WO2025230971A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles as anticancer agents
WO2025240582A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
CN118745175A (zh) * 2024-06-07 2024-10-08 南昌大学 一种氘代索托拉西布及其制备方法与应用
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026055477A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2026064520A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026064527A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232027A (en) 1979-01-29 1980-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarbonitrile derivatives
EP0090505B1 (en) 1982-03-03 1990-08-08 Genentech, Inc. Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
CA2066898A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
WO1994011384A1 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Immunex Corporation Novel cytokine designated elk ligand
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
WO1995009847A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0756627A1 (en) 1994-04-15 1997-02-05 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
CA2214086C (en) 1995-04-03 2008-07-29 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5985890A (en) 1995-06-09 1999-11-16 Novartis Ag Rapamycin derivatives
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
ES2308787T3 (es) 1996-08-16 2008-12-01 Schering Corporation Antigenos de superficie de celular de mamiferos; reactivos relacionados.
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
JP3338064B2 (ja) 1997-01-06 2002-10-28 ファイザー・インク 環状スルホン誘導体
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
EP0960098A1 (en) 1997-02-11 1999-12-01 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
AU8689298A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP2001520039A (ja) 1997-10-21 2001-10-30 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、ｔｒ１１，ｔｒ１１ｓｖ１およびｔｒ１１ｓｖ２
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU2591599A (en) 1998-02-09 1999-08-23 Genentech Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
CA2322311C (en) 1998-03-04 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
ATE324444T1 (de) 1999-06-07 2006-05-15 Immunex Corp Tek-antagonisten
WO2001003720A2 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
ATE264863T1 (de) 1999-08-24 2004-05-15 Ariad Gene Therapeutics Inc 28-epirapaloge
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2001037820A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
NZ521437A (en) 2000-02-25 2004-04-30 Immunex Corp Integrin antagonists suitable as inhibitors of angiogenesis
JP3811775B2 (ja) 2000-07-19 2006-08-23 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステル
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
JP2002233610A (ja) 2002-02-18 2002-08-20 Olympia:Kk スロットマシン
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
US20060173033A1 (en) 2003-07-08 2006-08-03 Michaela Kneissel Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
WO2005016252A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
CN1839133A (zh) 2003-08-22 2006-09-27 阿文尼尔药品公司 作为巨噬细胞移动抑制因子的抑制剂的取代的二氮杂萘衍生物及其在治疗人类疾病中的应用
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
EP1799699A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
EP1809282B1 (en) 2004-10-18 2013-01-09 Amgen, Inc Thiadiazole compounds and methods of use
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080040007A (ko) 2005-09-20 2008-05-07 화이자 프로덕츠 인크. 티로신 키나제 억제제를 이용한 치료의 투여형 및 방법
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
MX2009005950A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas y metodos de uso.
EP2132207A2 (en) 2007-03-23 2009-12-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
DK2137186T3 (en) 2007-03-23 2016-04-18 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their uses
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
US8591886B2 (en) 2007-07-12 2013-11-26 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
JP5348725B2 (ja) 2007-10-25 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド チエノピリミジン化合物の製造方法
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
US8389533B2 (en) 2008-04-07 2013-03-05 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
CA2725014C (en) 2008-05-30 2014-06-17 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
NZ590667A (en) 2008-07-02 2013-01-25 Emergent Product Dev Seattle Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
CN102149820B (zh) 2008-09-12 2014-07-23 国立大学法人三重大学 能够表达外源gitr配体的细胞
EP2387570A1 (en) 2009-01-15 2011-11-23 Amgen, Inc Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
JP2012518037A (ja) 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
JP2012521354A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2430013B1 (en) 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
CN102625799A (zh) 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
AU2010265971B2 (en) 2009-06-25 2014-08-14 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of PI3 K activity
SG176986A1 (en) 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
EP2266984A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
NZ598758A (en) 2009-09-11 2013-12-20 Amgen Inc N-4 (-((3-(2-amino-4 pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
WO2011075747A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
CA2785907A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Emergent Product Development Seattle, Llc Ron binding constructs and methods of use thereof
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
EP2836482B1 (en) 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
JP6374384B2 (ja) 2012-08-07 2018-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
GB201312059D0 (en) 2013-07-05 2013-08-21 Univ Leuven Kath Novel GAK modulators
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP6387111B2 (ja) 2014-01-20 2018-09-05 クリーブ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ｐ９７複合体の阻害剤としての縮合ピリミジン
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
EP3277678B1 (en) 2015-04-03 2020-03-18 NantBio, Inc. Compositions and methods of targeting mutant k-ras
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
KR102444509B1 (ko) 2016-05-18 2022-09-19 미라티 테라퓨틱스, 인크. Kras g12c 억제제
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
CN110366550A (zh) * 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2018273356B2 (en) * 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
CA3098574A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021528404A (ja) 2018-06-21 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害剤化合物
CA3103048A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020277398B2 (en) 2019-05-21 2026-01-29 Amgen Inc. Solid state forms
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AR122783A2 (es) 2022-10-05
ZA202100644B (en) 2023-03-29
AR122790A2 (es) 2022-10-05
KR20230128589A (ko) 2023-09-05
MX386189B (es) 2025-03-18
KR102573230B1 (ko) 2023-08-31
AU2023263502A1 (en) 2023-11-30
IL270490B (en) 2022-03-01
DK3630761T3 (da) 2022-02-07
NZ758786A (en) 2023-03-31
PH12019502579A1 (en) 2020-07-13
US20200055845A1 (en) 2020-02-20
AR122786A2 (es) 2022-10-05
US20240174660A1 (en) 2024-05-30
CR20190534A (es) 2020-03-20
AR111882A1 (es) 2019-08-28
AU2021245150B2 (en) 2023-11-23
BR112019024525A2 (pt) 2020-06-09
MX2019013858A (es) 2020-01-20
US11905281B2 (en) 2024-02-20
JP2019031476A (ja) 2019-02-28
TWI834294B (zh) 2024-03-01
HUE057632T2 (hu) 2022-05-28
AU2018273356B2 (en) 2021-09-16
JP2022126763A (ja) 2022-08-30
CO2019013010A2 (es) 2020-04-01
PE20200733A1 (es) 2020-07-23
ES2905676T3 (es) 2022-04-11
AU2021245150C1 (en) 2025-11-06
MA48772A (fr) 2020-04-08
US10519146B2 (en) 2019-12-31
ZA202202559B (en) 2024-02-28
JP7095052B2 (ja) 2022-07-04
JP6785819B2 (ja) 2020-11-18
KR20240119348A (ko) 2024-08-06
CN115626923A (zh) 2023-01-20
KR20210111900A (ko) 2021-09-13
CA3063469A1 (en) 2018-11-29
AU2025223741A1 (en) 2025-09-11
BR112019024525B1 (pt) 2021-08-10
AU2018273356A1 (en) 2019-11-21
HRP20212017T1 (hr) 2022-04-01
AR122787A2 (es) 2022-10-05
TWI780154B (zh) 2022-10-11
AR122788A2 (es) 2022-10-05
AU2021245150A1 (en) 2021-11-04
MX2021011115A (es) 2021-10-13
TW201906821A (zh) 2019-02-16
PT3630761T (pt) 2022-02-02
SA522432081B1 (ar) 2023-02-19
WO2018217651A1 (en) 2018-11-29
SI3630761T1 (sl) 2022-02-28
KR20200010384A (ko) 2020-01-30
SMT202200053T1 (it) 2022-03-21
JOP20190272A1 (ar) 2019-11-21
EA201992781A1 (ru) 2020-04-01
JOP20190272B1 (ar) 2024-04-18
EP3974429A1 (en) 2022-03-30
JP2024109775A (ja) 2024-08-14
EP3630761A1 (en) 2020-04-08
JP7495444B2 (ja) 2024-06-04
SG10201913195RA (en) 2020-02-27
EP3630761B1 (en) 2021-11-24
SA519410622B1 (ar) 2022-07-16
MY199303A (en) 2023-10-24
CL2020002405A1 (es) 2020-12-28
AR122789A2 (es) 2022-10-05
AR122784A2 (es) 2022-10-05
CN110997668B (zh) 2022-11-01
MA48772B1 (fr) 2022-02-28
AR122785A2 (es) 2022-10-05
PL3630761T3 (pl) 2022-04-11
US20210009577A1 (en) 2021-01-14
KR102300499B1 (ko) 2021-09-13
JP2021020948A (ja) 2021-02-18
JP7717224B2 (ja) 2025-08-01
KR102690360B1 (ko) 2024-08-05
CN110997668A (zh) 2020-04-10
CY1125289T1 (el) 2024-02-16
LT3630761T (lt) 2022-01-10
ZA201907651B (en) 2024-01-31
CL2019003394A1 (es) 2020-04-13
CA3063469C (en) 2022-03-22
UY37744A (es) 2019-01-02
CN115626923B (zh) 2024-08-02
IL290399B1 (en) 2023-03-01
TW202323252A (zh) 2023-06-16
UA127968C2 (uk) 2024-02-28
US20180334454A1 (en) 2018-11-22
IL290399A (en) 2022-04-01
IL290399B2 (en) 2023-07-01
CR20240126A (es) 2024-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62800B1 (sr) Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe
JP7639010B2 (ja) 化合物及びその使用
US20260035393A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN112225734B (zh) Kras g12c抑制剂及其用途
US12441707B2 (en) Indazole compounds
JP2021524838A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
AU2016341445B2 (en) 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JP2021523099A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
JP2022009090A (ja) 癌を治療するためのｋｒａｓ阻害剤の投与
WO2021076655A1 (en) Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
JP2021522281A (ja) がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2020214802A1 (en) Compounds and uses thereof
JP2022507527A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP2020090482A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
BR112017019790B1 (pt) Uso de um inibidor bruton tirosina quinase (btk)
KR20180052623A (ko) 신규 화합물
CN108290899B (zh) 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用
WO2020259463A1 (zh) 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
WO2022182972A1 (en) Aminopyrimidine compounds and methods of their use
HK40027266A (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
HK40027266B (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20180052631A (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
EP4188447A1 (en) Compounds and uses thereof
WO2026090300A1 (en) Compounds and uses thereof
EA047751B1 (ru) Соединения и способы их применения