RS62800B1 - Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS62800B1
RS62800B1 RS20220019A RSP20220019A RS62800B1 RS 62800 B1 RS62800 B1 RS 62800B1 RS 20220019 A RS20220019 A RS 20220019A RS P20220019 A RSP20220019 A RS P20220019A RS 62800 B1 RS62800 B1 RS 62800B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
fluoro
methyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20220019A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alan Lanman
Jian Chen
Anthony B Reed
Victor J Cee
Longbin Liu
David John Kopecky
Patricia Lopez
Ryan Paul Wurz
Thomas T Nguyen
Shon Booker
Nobuko Nishimura
Youngsook Shin
Nuria A Tamayo
John Gordon Allen
Jennifer Rebecca Allen
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS62800B1 publication Critical patent/RS62800B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su pruženi KRAS G12C inhibitori, njihovi sastavi i postupci njihovog korišćenja. Ovi inhibitori su korisni za upotrebu u tretmanu brojnih poremećaja, uključujući rak pankreasa, kolorektalni rak i rak pluća.
Stanje tehnike
[0002] Mutacije KRAS gena su uobičajene kod raka pankreasa, adenokarcinoma pluća, kolorektalnog raka, raka žučne kese, raka štitne žlezde i raka žučnih kanala. KRAS mutacije se takođe primećuju kod oko 25% pacijenata sa NSCLC, a neke studije su pokazale da su KRAS mutacije negativan prognostički faktor kod pacijenata sa NSCLC. Nedavno je obelodanjeno da mutacije onkogenog homologa V-Ki-ras2 Kirstenovog virusa pacovskog sarkoma (KRAS) pružaju otpornost na terapije ciljane na epidermalni faktor rasta (EGFR) kod kolorektalnog raka; shodno tome, KRAS mutacioni status može pružiti važne informacije pre prepisivanja TKI terapije. Uzeto zajedno, postoji potreba za novim medicinskim tretmanima za pacijente sa rakom pankreasa, adenokarcinomom pluća ili kolorektalnim rakom, posebno za one kojima je dijagnostikovan rak kog karakteriše KRAS mutacija, uključujući i one koji su napredovali nakon hemoterapije.
[0003] WO2015054572 A1 obelodanjuje jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori G12C mutantnog KRAS proteina.
[0004] WO2019213516A1 obelodanjuje KRAS G12C inhibitore, njihov sastav i postupke njihovog korišćenja.
Sažetak
[0005] Ovde su pružena jedinjenja koja imaju strukturu formule (I)
ili njihov atropizomer, njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiva so njihovog atropizomera.
[0006] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pružena jedinjenja se mogu formulisati u farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje koje je ovde obelodanjeno i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0007] Takođe je pružen i in vitro postupak inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem ili sastavom koji su ovde obelodanjeni. Dalje je predviđeno da su jedinjenja koja su ovde obelodanjena za upotrebu kao lek, u tretmanu raka kod pacijenta koji obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili sastava koji je ovde obelodanjen. U nekim otelotvorenjima, rak je rak pluća, rak pankreasa ili kolorektalni rak.
Detaljan opis
Definicije
[0008] Skraćenice: Ovde se mogu koristiti naredne skraćenice:
[0009] Upotreba oblika jednine u kontekstu opisa pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumači tako da obuhvata i jedninu i množinu, osim ako je drugačije naznačeno. Navođenje raspona vrednosti ovde je samo namenjeno da služi kao skraćeni postupak za pojedinačno upućivanje na svaku zasebnu vrednost koja spada u raspon, osim ako ovde nije drugačije naznačeno, i svaka zasebna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde pojedinačno navedena. Upotreba bilo kog i svih ovde datih primera, ili primernih izraza (npr., „kao što je“), ima za cilj da bolje ilustruje pronalazak i nije ograničenje obima pronalaska osim ako drugačije ne stoji u patentnim zahtevima. Nijedan izraz u specifikaciji ne bi trebalo da se tumači da ukazuje da je bilo koji element koji nije zahtevan u patentnim zahtevima suštinski važan za praksu pronalaska.
[0010] Kako se ovde koristi, izraz Boc se odnosi na strukturu
Jedinjenja obelodanjenja
[0011] Ovde su pruženi KRAS inhibitori koji imaju strukturu Formule I, o kojima se detaljnije govori u nastavku.
[0012] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma jedinjenja koja su ovde obelodanjena zamenjena atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u obelodanjena jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, respektivno. Ova radioaktivno obeležena jedinjenja mogu biti korisna da pomognu u određivanju ili merenju efikasnosti jedinjenja, karakterizacijom, na primer, mesta ili načina delovanja, ili afiniteta vezivanja za farmakološki važno mesto delovanja. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku, na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno su korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremne načine detektovanja.
[0013] Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi doziranja, i stoga su poželjni u nekim okolnostima.
[0014] Zamena sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su npr.<11>C,<18>F,<15>O and<13>N, može biti korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja strukture (I) se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima koji su opisani u Pripremama i Primerima kao što je navedeno u nastavku korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0015] Izotopski obeležena jedinjenja kako su ovde obelodanjena generalno se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim primerima i šemama korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0016] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sve tautomerne oblike jedinjenja.
[0017] Određena jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu postojati kao atropizomeri, koji su konformacioni stereoizomeri koji nastaju kada je rotacija oko jedne veze u molekulu sprečena ili u velikoj meri usporena, kao rezultat steričnih interakcija sa drugim delovima molekula. Jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuju sve atropizomere, i kao čiste pojedinačne preparate atropizomera, obogaćene preparate svakog od njih ili nespecifičnu smešu svakog od njih. Tamo gde je rotaciona barijera oko pojedinačne veze dovoljno visoka, a međukonverzija između konformacija dovoljno spora, razdvajanje i izolacija izomernih vrsta može biti dozvoljeno.
[0018] predmetni pronalazak obelodanjuje jedinjenja koja imaju strukturu izabranu od:
ili njegovog atropizomer, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog atropizomera.
[0019] U drugom aspektu, ova jedinjenja se mogu koristiti kao intermedijeri u procesu pravljenja jedinjenja u predmetnoj prijavi.
[0020] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja mogu biti u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0022] U drugom otelotvorenju, ova jedinjenja se mogu koristiti u in vitro postupku inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih formulacija.
[0023] U drugom aspektu, ova jedinjenja su za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta koji obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili sastava.
[0024] U drugom aspektu, rak je rak pluća, rak pankreasa ili kolorektalni rak.
[0025] U drugom aspektu, rak je rak pluća.
[0026] U drugom aspektu, rak je rak pankreasa.
[0027] U drugom aspektu, rak je kolorektalni rak.
[0028] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta.
[0029] U drugom aspektu, rak je hematološki malignitet.
[0030] Posebno razmatrana jedinjenja uključuju ona koja su navedena u Tabeli 1:
Tabela 1
Sinteza obelodanjenih jedinjenja
[0031] Jedinjenja kako su ovde obelodanjena mogu se sintetisati putem brojnih specifičnih postupaka. Primeri koji ističu specifične sintetičke puteve i generičke šeme u nastavku imaju za cilj da pruže smernice obično kvalifikovanim sintetičkim hemičarima, koji će lako razumeti da se rastvarač, koncentracija, reagens, zaštitna grupa, redosled sintetičkih koraka, vreme, temperatura i slično mogu modifikovati po potrebi, u okviru veštine i procene stručnjaka.
Farmaceutski sastavi, doziranje i načini primene
[0032] Ovde su takođe pruženi farmaceutski sastavi koje uključuju jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su, na primer, razblaživač ili nosač. Jedinjenja i farmaceutski sastavi pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju one u kojima se jedinjenje može primeniti u količini efektivnoj da se postigne njegova predviđena svrha. Primena jedinjenja je detaljnije opisana u nastavku.
[0033] Odgovarajuće farmaceutske formulacije može odrediti stručnjak u zavisnosti od načina primene i željene doze. Pogledati, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990). Formulacije mogu uticati na fizičko stanje, stabilnost, brzinu oslobađanja in vivo i brzinu in vivo klirensa primenjenih agenasa. U zavisnosti od načina primene, odgovarajuća doza se može izračunati prema telesnoj težini, površini tela ili veličini organa. Dalje preciziranje kalkulacija neophodnih za određivanje odgovarajuće doze za tretiranje rutinski se vrši od strane stručnjaka bez nepotrebnog eksperimentisanja, posebno u svetlu informacija o dozama i testova koji su ovde obelodanjeni, kao i farmakokinetičkih podataka koji se mogu dobiti putem kliničkih ispitivanja kod životinja ili ljudi.
[0034] Izrazi „farmaceutski prihvatljiv“ ili „farmakološki prihvatljiv“ odnose se na molekularne entitete i sastave koji ne izazivaju nepovoljne, alergijske ili druge neželjene reakcije kada se primenjuju životinji ili čoveku. Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv“ uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih ekscipijenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa terapeutskim sastavima, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim sastavima. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u sastave. U primernim otelotvorenjima, formulacija može da sadrži čvrste materije kukuruznog sirupa, visoko oleinsko ulje šafranike, kokosovo ulje, sojino ulje, L-leucin, tribazni kalcijum fosfat, L-tirozin, L-prolin, L-lizin acetat, DATEM (emulgator) , L-glutamin, L-valin, dvobazni kalijum fosfat, L-izoleucin, L-arginin, L-alanin, glicin, L-asparagin monohidrat, L-serin, kalijum citrat, L-treonin, natrijum citrat, magnezijum hlorid, L-histidin, L-metionin, askorbinsku kiselinu, kalcijum karbonat, L-glutaminsku kiselinu, L-cistin dihidrohlorid, L-triptofan, L-asparaginsku kiselinu, holin hlorid, taurin, m-inozitol, gvožđe sulfat, askorbil palmitat, cink sulfat, L-karnitin, alfa-tokoferil acetat, natrijum hlorid, niacinamid, mešane tokoferole, kalcijum pantotenat, bakar sulfat, tiamin hlorid hidrohlorid, vitamin A palmitat, mangan sulfat, riboflavin, piridoksin hidrohlorid, folnu kiselinu i betakaroten, kalijum jodid, filohinon, biotin, natrijum selenat, hrom hlorid, natrijum molibdat, vitamin D3 i cijanokobalamin.
[0035] Jedinjenje može biti prisutno u farmaceutskom sastavu kao farmaceutski prihvatljiva so. Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljive soli“ uključuju, na primer, bazne adicione soli i kisele adicione soli.
[0036] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja mogu se takođe pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Pogodni farmaceutski prihvatljivi katjoni su dobro poznati stručnjacima i uključuju alkalne, zemnoalkalne, amonijumske i kvaternarne amonijum katjone. Mogući su i karbonati ili hidrogenkarbonati. Primeri metala koji se koriste kao katjoni su natrijum, kalijum, magnezijum, amonijum, kalcijum ili gvožđe i slično. Primeri pogodnih amina uključuju izopropilamin, trimetilamin, histidin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin,
1
dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain.
[0037] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju soli neorganskih ili organskih kiselina. Primeri pogodnih kiselih soli uključuju hidrohloride, formate, acetate, citrate, salicilate, nitrate, fosfate. Druge pogodne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima i uključuju, na primer, mravlju, sirćetnu, limunsku, oksalnu, vinsku ili mandelnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu ili fosfornu kiselinu; sa organskim karboksilnim, sulfonskim, sulfo ili fosfo kiselinama ili N-supstituisanim sulfaminskim kiselinama, na primer sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina (TFA), propionska kiselina, glikolna kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, metilmaleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, glukonska kiselina, glukarna kiselina, glukuronska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, mandelna kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, 2-fenoksibenzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, embonska kiselina, nikotinska kiselina ili izonikotinska kiselina; i sa amino kiselinama, kao što su 20 alfa amino kiselina koje učestvuju u sintezi proteina u prirodi, na primer glutaminska kiselina ili asparaginska kiselina, kao i sa fenilsirćetnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, 2-hidroksietansulfonskom kiselinom, etan 1,2 -disulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, 4-metilbenzensulfonskom kiselinom, naftalen 2-sulfonskom kiselinom, naftalen 1,5-disulfonskom kiselinom, 2- ili 3-fosfogliceratom, glukoza 6-fosfatom, N-cikloheksilsulfamskom kiselinom (sa stvaranjem ciklamata) ili sa drugim kiselim organskim jedinjenjima, kao što je askorbinska kiselina.
[0038] Farmaceutski sastavi koje sadrže jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu se proizvesti na konvencionalni način, na primer, konvencionalnim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, pravljenjem dražeja, levigacijom, emulgovanjem, kapsuliranjem, hvatanjem ili procesima liofilizacije. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene.
[0039] Za oralnu primenu, pogodni sastavi se mogu lako formulisati kombinovanjem ovde obelodanjenog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su nosači dobro poznati u struci. Takvi ekscipijensi i nosači omogućavaju da se ova jedinjenja formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, suspenzije i slično, za oralno uzimanje od strane pacijenta koji se tretira. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti dodavanjem jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno sa čvrstim ekscipijensom, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, ako se želi, kako bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijensi uključuju, na primer, punila i celulozne preparate. Po želji se mogu dodati agensi za razgradnju. Farmaceutski prihvatljivi sastojci su dobro poznati za različite vrste formulacija i mogu biti, na primer, veznici (npr. prirodni ili sintetički polimeri), lubrikanti, surfaktanti, zaslađivači i arome, materijali za oblaganje, konzervansi, boje, zgušnjivači, adjuvansi, antimikrobni agensi, antioksidansi i nosači za različite tipove formulacija.
[0040] Kada se terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja primenjuje oralno, sastav je tipično u obliku čvrste supstance (npr. tableta, kapsula, pilula, prah ili troha) ili tečne formulacije (npr. vodena suspenzija, rastvor, eliksir ili sirup).
[0041] Kada se primenjuje u obliku tableta, sastav može dodatno da sadrži funkcionalnu čvrstu supstancu i/ili čvrsti nosač, kao što su želatin ili adjuvans. Tableta, kapsula i prah mogu da sadrže oko 1 do oko 95% jedinjenja, i poželjno od oko 15 do oko 90% jedinjenja.
[0042] Kada se primenjuje u obliku tečnosti ili suspenzije, mogu se dodati funkcionalna tečnost i/ili tečni nosač kao što su voda, nafta ili ulja životinjskog ili biljnog porekla. Tečni oblik sastavi može dalje da sadrži fiziološki rastvor soli, rastvore šećernog alkohola, dekstrozu ili druge rastvore saharida, ili glikole. Kada se primenjuje u obliku tečnosti ili suspenzije, sastav može da sadrži oko 0,5 do oko 90% težine ovde obelodanjenog jedinjenja, a poželjno oko 1 do oko 50% ovde obelodanjenog jedinjenja. U jednom razmatranom otelotvorenju, tečni nosač je bezvodni ili suštinski bezvodni. Za primenu u tečnom obliku, sastav se može isporučiti kao brzo rastvorljiva čvrsta formulacija za rastvaranje ili suspenziju neposredno pre primene.
[0043] Kada se terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja primenjuje intravenskom, kožnom ili potkožnom injekcijom, sastav je u obliku parenteralno prihvatljivog vodenog rastvora bez pirogena. Priprema takvih parenteralno prihvatljivih rastvora, uzimajući u obzir pH, izotoničnost, stabilnost i slično, je u okviru znanja stručnjaka. Poželjan sastav za intravenoznu, kožnu ili potkožnu injekciju tipično sadrži, pored ovde obelodanjenog jedinjenja, izotonični nosač. Takvi sastavi se mogu pripremiti za primenu kao rastvori slobodne baze ili farmakološki prihvatljivih soli u vodi koja je pogodno pomešana sa surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama i u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu opciono da sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
[0044] Sastavi za injekcije mogu uključivati sterilne vodene rastvore, suspenzije ili disperzije i sterilne prahove za pripremu bez pripreme sterilnih rastvora za injekcije, suspenzija ili disperzija. U svim otelotvorenjima, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan do te mere da postoji lako ubrizgavanje. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti otporan na kontaminirajuće dejstvo mikroorganizama, kao što su bakterije i gljive, opcionim uključivanjem konzervansa. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja. U jednom razmatranom aspektu, nosač je bezvodni ili suštinski bezvodni. Odgovarajuća tečnost se može održavati, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica jedinjenja u otelotvorenju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu doneti različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i sl. U mnogim otelotvorenjima, biće poželjno uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija sastava za injekcije može se postići upotrebom u sastavima agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0045] Sterilni rastvori za injekcije se pripremaju ugradnjom aktivnih jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim sastojcima koji su gore nabrojani, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži bazni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U otelotvorenju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, poželjni postupci pripreme su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem koje pružaju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[0046] Formulacije sa sporim ili produženim oslobađanjem se takođe mogu pripremiti kako bi se postiglo kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja u dodiru sa telesnim tečnostima u
1
gastrointestinalnom traktu, i kako bi se pružio suštinski konstantan i efikasan nivo aktivnog jedinjenja u krvnoj plazmi. Na primer, oslobađanje se može kontrolisati jednim ili više od rastvaranja, difuzije i razmene jona. Pored toga, pristup sporog oslobađanja može poboljšati apsorpciju putem zasićenih ili ograničavajućih puteva unutar gastrointestinalnog trakta. Na primer, jedinjenje može biti ugrađeno u ovu svrhu u polimernu matricu biološki razgradivog polimera, polimera rastvorljivog u vodi ili njihove smeše, i opciono pogodnih surfaktanata. Ugrađivanje u ovom kontekstu može značiti ugradnju mikročestica u matricu polimera. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem se takođe dobijaju inkapsulacijom dispergovanih mikro-čestica ili emulgovanih mikro-kapljica pomoću poznatih tehnologija za oblaganje disperzija ili emulzija.
[0047] Za primenu inhalacijom, jedinjenja iz predmetnog pronalaska se obično isporučuju u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu odgovarajućeg potisnog gasa. U otelotvorenju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti pružanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži od, na primer, želatina, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što su laktoza ili skrob.
[0048] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu se formulisati za parenteralnu primenu injekcijom (npr. bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom). Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku (npr. u ampulama ili u višedoznim kontejnerima), sa dodatkom konzervansa. Sastavi mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agense za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
[0049] Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene rastvore jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije jedinjenja se mogu pripremiti kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja ili sintetičke estre masnih kiselina. Vodene suspenzije za injekcije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži odgovarajuće stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja i omogućavaju pripremu visoko koncentrovanih rastvora. Alternativno, predmetni sastav može biti u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim nosačem (npr. sterilna voda bez pirogena) pre upotrebe.
[0050] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena takođe se mogu formulisati u rektalnim sastavima, kao što su supozitorijumi ili retencioni klistiri (npr., koji sadrže konvencionalne baze za supozitorijume). Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije dugačkog delovanja mogu se primenjivati implantacijom (npr. potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smolama za razmenu jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0051] Posebno, ovde obelodanjeno jedinjenje može se primenjvati oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta koje sadrže ekscipijense, kao što su skrob ili laktoza, ili u kapsulama ili ovulama, bilo samostalno ili u mešavini sa ekscipijensima, ili u obliku eliksira ili suspenzije koje sadrže arome ili boje. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su agensi za suspendovanje. Jedinjenje se takođe može injektirati parenteralno, na primer, intravenozno, intramuskularno, potkožno ili intrakoronarno. Za parenteralnu primenu, jedinjenje se najbolje koristi u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži druge supstance, na primer, soli ili šećerne alkohole, kao što su manitol ili glukoza, kako bi rastvor bio izotoničan sa krvi.
[0052] Za veterinarsku upotrebu, ovde obelodanjeno jedinjenje se primenjuje kao prikladno prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom. Veterinar može lako odrediti režim doziranja i način primene koji je najprikladniji za određenu životinju.
[0053] U nekim otelotvorenjima, sve neophodne komponente za tretiranje poremećaja povezanog sa KRAS korišćenjem jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensom ili intervencijom koja se tradicionalno koristi za tretiranje takve bolesti, mogu biti upakovane u komplet. Konkretno, predmetni pronalazak pruža komplet za upotrebu u terapijskoj intervenciji bolesti koji se sastoji od upakovanog skupa lekova koji uključuju jedinjenje koje je ovde obelodanjeno, kao i pufere i druge komponente za pripremu oblika navedenih lekova koji se mogu isporučiti, i/ili uređaja za isporuku takvih lekova, i/ili bilo kojih sredstava koja se koriste u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem koje je ovde obelodanjeno, i/ili uputstva za tretiranje bolesti upakovana sa lekovima. Uputstva mogu biti fiksirana na bilo kom opipljivom medijumu, kao što je štampani papir, ili kompjuterski
1
čitljivi magnetni ili optički medijum, ili mogu da upućuju na udaljeni računarski izvor podataka kao što je veb stranica dostupna preko interneta.
[0054] „Terapeutski efikasna količina“ označava količinu efikasnu za tretiranje ili za sprečavanje razvoja, ili za ublažavanje postojećih simptoma kod pacijenta koji se tretira. Određivanje efektivnih količina je u granicama sposobnosti stručnjaka, posebno u svetlu detaljnog obelodanjenja pruženog ovde. Generalno, „terapeutski efikasna doza“ se odnosi na onu količinu jedinjenja koja rezultuje postizanjem željenog efekta. Na primer, u jednom poželjnom otelotvorenju, terapeutski efikasna količina ovde obelodanjenog jedinjenja smanjuje aktivnost KRAS za najmanje 5%, u poređenju sa kontrolom, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, ili najmanje 90%.
[0055] Količina primenjenog jedinjenja može zavisiti od pacijenta koji se tretira, od uzrasta pacijenta, zdravlja, pola i težine, vrste istovremenog tretmana (ako postoji), težine bolesti, prirode željenog efekta, načina i učestalost tretmana, kao i procene lekara koji je prepisao lek. Učestalost doziranja takođe može zavisiti od farmakodinamičkih efekata na arterijske pritiske kiseonika. Međutim, najpoželjnija doza može biti prilagođena individualnom pacijentu, kako to razume i može odrediti stručnjak, bez nepotrebnog eksperimentisanja. Ovo obično uključuje prilagođavanje standardne doze (npr. smanjenje doze ako pacijent ima nisku telesnu težinu).
[0056] Dok individualne potrebe variraju, određivanje optimalnih raspona efektivnih količina jedinjenja je u okviru znanja stručnjaka. Za primenu ljudima u kurativnom ili profilaktičkom tretmanu stanja i poremećaja identifikovanih ovde, na primer, tipične doze jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti oko 0,05 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, na primer najmanje 0,05 mg/kg, najmanje 0,08 mg/kg, najmanje 0,1 mg/kg, najmanje 0,2 mg/kg, najmanje 0,3 mg/kg, najmanje 0,4 mg/kg, ili najmanje 0,5 mg/kg, i poželjno 50 mg/kg ili manje, 40 mg/kg ili manje, 30 mg/kg ili manje, 20 mg/kg ili manje, ili 10 mg/kg ili manje, što može biti oko 2,5 mg/dan (0,5 mg/kg x 5kg) do oko 5000 mg/dan (50mg/kg x 100kg), na primer. Na primer, doze jedinjenja mogu biti oko 0,1 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,07 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,09
1
mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 0,05 mg/kg/dan do oko 0,1 mg/kg/dan, oko 0,1 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, oko 1 mg/kg/dan do oko 3 mg/kg/dan, oko 3 mg/dan do oko 500 mg/dan, oko 5 mg/dan do oko 250 mg/dan, oko 10 mg/dan do oko 100 mg/dan, oko 3 mg/dan do oko 10 mg/dan, ili oko 100 mg/dan do oko 250 mg/dan. Takve doze se mogu primenjivati u jednoj dozi ili se mogu podeliti u više doza.
Postupci upotrebe KRAS G12C inhibitora
[0057] Predmetno obelodanjenje pruža postupak inhibicije RAS-posredovane ćelijske signalizacije koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa efikasnom količinom jednog ili više jedinjenja koja su ovde obelodanjena. Inhibicija RAS-posredovane transdukcije signala može se proceniti i demonstrirati na širok spektar načina poznatih u struci. Neograničavajući primeri uključuju pokazivanje (a) smanjenja aktivnosti GTPaze za RAS; (b) smanjenje afiniteta GTP vezivanja ili povećanje afiniteta GDP vezivanja; (c) povećanje K off za GTP ili smanjenje K off za GDP; (d) smanjenje nivoa molekula signalne transdukcije nizvodno u RAS putu, kao što je smanjenje pMEK, pERK ili pAKT nivoa; i/ili (e) smanjenje vezivanja RAS kompleksa za nizvodne signalne molekule uključujući, ali ne ograničavajući se na Raf. Kompleti i komercijalno dostupni testovi mogu se koristiti za određivanje jednog ili više od gore navedenog.
[0058] Obelodanjenje takođe pruža jedinjenja ili farmaceutske sastave predmetnog obelodanjenja za upotrebu u tretmanu bolesnih stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na stanja koja su implicirana G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutacijom (npr., rak).
[0059] U nekim otelotvorenjima, efikasna količina bilo kog od prethodnih farmaceutskih sastava koji sadrži jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno za upotrebu u tretmanu raka kod pacijenta koji ima potrebu za tim. U nekim otelotvorenjima, rak je posredovan KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacijom. U različitim otelotvorenjima, rak je rak pankreasa, kolorektalni rak ili rak pluća. U nekim otelotvorenjima, rak je rak žučne kese, rak štitne žlezde i rak žučnih kanala.
[0060] U nekim otelotvorenjima, obelodanjenje pruža jedinjenja za upotrebu u tretmanu poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, gde navedeni tretman obuhvata
1
određivanje da li pacijent ima KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutaciju i da li je utvrđeno da pacijent ima KRAS , HRAS ili NRAS G12C mutaciju, zatim primenu pacijentu terapeutski efikasne doze najmanje jednog jedinjenja kako je ovde obelodanjeno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] Obelodanjena jedinjenja inhibiraju rast ćelija nezavisan od sidrenja i stoga imaju potencijal da inhibiraju metastaze tumora. Shodno tome, u drugom otelotvorenju, obelodanjena jedinjenja su pružena za upotrebu u tretmanu inhibicije tumorskih metastaza, tako što obuhvataju primenu efikasne količine ovde obelodanjenog jedinjenja.
[0062] KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacije su takođe identifikovane kod hematoloških maligniteta (npr. rakovi koji zahvataju krv, koštanu srž i/ili limfne čvorove). Shodno tome, određena otelotvorenja su usmerene na obelodanjena jedinjenja (npr., u obliku farmaceutskog sastava) za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta. Takvi maligniteti uključuju, ali nisu ograničeni na leukemije i limfome. Na primer, predmetno obelodanjena jedinjenja mogu da se koriste za tretiranje bolesti kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), mali limfocitni limfom (SLL), hronična mijelogena leukemija (CML), akutna monocitna leukemija (AMoL) i/ili druge leukemije. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja su korisna za tretiranje limfoma kao što su svi podtipovi Hodžkinovog limfoma ili ne-Hodžkinovog limfoma. U različitim otelotvorenjima, jedinjenja su za upotrebu u tretmanu maligniteta plazma ćelija kao što su multipli mijelom, limfom ćelija omotača i Valdenstromova makroglobunemija.
[0063] Utvrđivanje da li tumor ili rak sadrži G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutaciju može se preduzeti procenom nukleotidne sekvence koja kodira KRAS, HRAS ili NRAS protein, procenom aminokiselinske sekvence KRAS, HRAS ili NRAS proteina, ili procenom karakteristike putativnog KRAS, HRAS ili NRAS mutantnog proteina. Sekvenca divljeg tipa ljudskog KRAS, HRAS ili NRAS je poznata u struci (npr. pristupni broj NP203524).
[0064] Stručnjacima su poznati postupci za detektovanje mutacije u KRAS, HRAS ili NRAS nukleotidnoj sekvenci. Ove postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, lančana reakcija nukleaze-polimorfizam restrikcione dužine fragmenta (PCR-RFLP) testove, lančana reakcija nukleaze-polimorfizam jednolančane konformacije (PCR-SSCP) testove, PCR testove u realnom vremenu, PCR sekvenciranje, mutant alel-specifičnu PCR amplifikaciju (MASA),
1
direktno sekvenciranje, reakcije produžetka prajmera, elektroforezu, testove ligacije oligonukleotida, testove hibridizacije, TaqMan testove, testove SNP genotipizacije, testove topljenja visoke rezolucije i analize mikromreža. U nekim otelotvorenjima, uzorci se procenjuju na G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutacije pomoću PCR u realnom vremenu. Kod PCR u realnom vremenu koriste se fluorescentne sonde specifične za KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutaciju. Kada je prisutna mutacija, sonda se vezuje i detektuje se fluorescencija. U nekim otelotvorenjima, KRAS, HRAS ili NRAS G12C mutacija se identifikuje korišćenjem postupka direktnog sekvenciranja specifičnih regiona (npr. ekson 2 i/ili ekson 3) u KRAS, HRAS ili NRAS genu. Ova tehnika će identifikovati sve moguće mutacije u sekvenciranom regionu.
[0065] Stručnjacima su poznati postupci za detektovanje mutacije u KRAS, HRAS ili NRAS proteinu. Ove postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, detektovanje KRAS, HRAS ili NRAS mutanta korišćenjem vezujućeg agensa (npr., antitela) specifičnog za mutantni protein, elektroforeze proteina i Vestern blotinga, i direktnog sekvenciranja peptida.
[0066] Postupci za određivanje da li tumor ili rak sadrže G12C KRAS, HRAS ili NRAS mutaciju mogu koristiti različite uzorke. U nekim otelotvorenjima, uzorak se uzima od pacijenta koji ima tumor ili rak. U nekim otelotvorenjima, uzorak je svež uzorak tumora/raka. U nekim otelotvorenjima, uzorak je zamrznuti uzorak tumora/raka. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak fiksiran u parafinu i formalinu. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak cirkulišuće tumorske ćelije (CTC). U nekim otelotvorenjima, uzorak se obrađuje u ćelijski lizat. U nekim otelotvorenjima, uzorak se obrađuje u DNK ili RNK.
[0067] Obelodanjenje se takođe odnosi na obelodanjena jedinjenja za upotrebu u tretmanu hiperproliferativnog poremećaja kod sisara koji obuhvata primenu navedenom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, navedena upotreba se odnosi na tretiranje pacijenta koji pati od raka kao što su akutna mijeloična leukemija, rak kod adolescenata, adrenokortikalni rak u detinjstvu, raki povezani sa AIDS (npr. limfom i Kaposijev sarkom), analni rak, rak slepog creva, astrocitomi, atipični teratoid, rak bazalnih ćelija, rak žučnih kanala, rak mokraćne bešike, rak kostiju, gliom moždanog stabla, tumor mozga, rak dojke, tumori bronhija, Burkitov limfom, karcinoidni tumor, atipični teratoid, embrionalni tumori, tumor germ ćelija, primarni limfom, rak grlića materice, rakovi u
1
detinjstvu, hordom, tumori srca, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronični mileoproliferativni poremećaji, rak debelog creva, kolorektalni rak, kraniofaringiom, limfom T-ćelija kože, ekstrahepatični duktalni rak in situ(DCIS), embrionalni tumori, rak CNS, rak endometrijuma, ependimom, rak jednjaka, estezioneuroblastom, eving sarkom, ekstrakranijalni tumor germ ćelija, ekstragonadalni tumor germ ćelija, rak oka, fibrozni histiocitom kostiju, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor germ ćelija, gestacijski trofoblastični tumor, leukemija dlakavih ćelija, rak glave i vrata, rak srca, rak jetre, Hodžkinov limfom, hipofaringealni rak, intraokularni melanom, tumori ćelija ostrvaca, neuroendokrini tumori pankreasa, rak bubrega, rak larinksa, rak usne i usne duplje, rak jetre,
lobularni rak in situ (LCIS),
rak pluća, limfom, metastatski skvamozni rak vrata sa okultnim primarnim,
rak srednjeg trakta,
rak usta
sindromi višestruke endokrine neoplazije,
multipli mijelom/neoplazma plazma ćelija,
mikoza fungoides, mijelodisplastični sindromi,
mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, multipli mijelom, rak merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, maligni fibrozni histiocitom kostiju i osteosarkom, rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa,
rak nazofarinksa, neuroblastom,
ne-Hodžkinov limfom,
2
nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), oralni rak, rak usana i usne duplje, rak orofarinksa, rak jajnika, rak pankreasa, papilomatoza, paragangliom,
rak paranazalnog sinusa i nosne šupljine,
rak paratiroidne žlezde,
rak penisa,
rak ždrela,
pleuropulmonalni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS),
rak prostate, rak rektuma, rak prelaznih ćelija,
retinoblastom,
rabdomiosarkom, rak pljuvačne žlezde,
rak kože, rak želuca (stomačni rak), sitnoćelijski rak pluća
, rak tankog creva,
sarkom mekog tkiva, T-ćelijski limfom,
rak testisa, rak grla,
timom i rak timusa, rak štitne žlezde, rak prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, trofoblastični tumor, neobični rakovi u detinjstvu,
ureteralni rak, sarkom materice, rak vagine, rak vulve ili rak izazvan virusom. U nekim otelotvorenjima, navedeni tretman se odnosi na nekancerogeni hiperproliferativni poremećaj kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza), restenoza ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
[0068] U nekim otelotvorenjima, tretman je usmeren na tretiranje raka pluća, koji obuhvata primenu efikasne količine bilo kog od gore opisanih jedinjenja (ili farmaceutskog sastava koji ih sadrži) pacijentu koji ima potrebu za tim. U određenim otelotvorenjima, rak pluća je nesitnoćelijskki rak pluća (NSCLC), na primer adenokarcinom, skvamozni rak pluća ili krupnoćelijski rak pluća. U nekim otelotvorenjima, rak pluća je sitnoćelijski rak pluća. Drugi rakovi pluća koji se tretiraju sa obelodanjenim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na, tumore žlezde, karcinoidne tumore i nediferencirane rakove.
[0069] Obelodanjenje dalje pruža postupke modulacije G12C mutantne KRAS, HRAS ili NRAS proteinske aktivnosti dovođenjem u dodir proteina sa efikasnom količinom jedinjenja pronalaska. Modulacija može da inhibira ili aktivira aktivnost proteina. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije aktivnosti proteina dovođenjem u dodir G12C mutantnog KRAS, HRAS ili NRAS proteina sa efikasnom količinom jedinjenja prema pronalasku u rastvoru. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije G12C mutantne KRAS, HRAS ili NRAS proteinske aktivnosti dovođenjem u dodir ćelije, tkiva ili organa koji eksprimira protein od interesa. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije aktivnosti proteina kod pacijenta, uključujući ali ne ograničavajući se na glodare i sisare (npr. čovek) primenom pacijentu efikasne količine jedinjenja pronalaska. U nekim otelotvorenjima, procentualna modulacija prelazi 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%. U nekim otelotvorenjima, procenat inhibicije prelazi 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%.
[0070] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u ćeliji dovođenjem u dodir navedene ćelije sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenoj ćeliji. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u tkivu dovođenjem u dodir navedenog tkiva sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenom tkivu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti u organizmu dovođenjem u dodir navedenog organizma sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost u navedenom organizmu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod životinje dovođenjem u dodir navedene životinje sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedene životinje. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod sisara dovođenjem u dodir navedenog sisara sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedenog sisara. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža postupke inhibicije KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnosti kod čoveka dovođenjem u dodir sa navedenog čoveka sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnost kod navedenog čoveka. Predmetno obelodanjenje pruža postupke tretmana bolesti posredovane KRAS, HRAS ili NRAS G12C aktivnošću kod pacijenta koji ima potrebu za takvim tretmanom.
Primeri
Priprema intermedijera Q i R:
[0071]
[0072] (2-Fluoro-6-hidroksifenil)kalijum trifluoroborat (Intermedijer Q). Rastvor kalijum fluorida (44,7 g, 770 mmol) u vodi (75 mL) je dodat suspenziji (2-fluoro-6-hidroksifenil)boronske kiseline (30 g, 192 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) u acetonitrilu (750 mL). Smeša je mešana tokom 2 minuta i zatim je rastvor L-(+)-vinske kiseline (72,2 g, 481 mmol) u THF (375 mL) dodat tokom perioda od 10 minuta koristeći adicioni levak. Smeša je mešana energično sa mehaničkom mešalicom tokom 1 sata, i i zatim je rezultujuća suspenzija filtrirana, i filtrirane čvrste supstance su oprane sa malom količinom THF. Čvrste supstance su odbačene i filtrat je delimično koncentrovan dok čvrste supstance nisu počele da se talože iz rastvora. Smeša je zatim ohlađena do -20 °C i mešana tokom 16 sati. Reakcija je polako zagrejana i 2-propanol (20 mL) je dodat. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i filtrirane čvrste supstance su oprane sa 2-propanolom. Filtrat je ponovo delimično
2
koncentrovan dok se nije formirala suspenzija i zatim je ohlađen do -20 °C i mešan tokom dodatnih 20 minuta. Rezultujuća suspenzija je razređena sa 2-propanolom i filtrirana, i filtrirane čvrste supstance su oprane sa 2-propanolom. Dve serije čvrste supstance su kombinovane kako bi se dobio 2-fluoro-6-hidroksifenil)kalijum trifluoroborat (Intermedijer Q).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (q, J = 14,7 Hz, 1 H) 6,93 (q, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,30-6,38 (m, 2 H).
[0073] 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amin (Intermedijer R). Suspenziji 3-amino-2-bromo-4-pikolina (360 mg, 1,9 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, USA) u THF (4 mL) je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (79 mg, 0,10 mmol). Rezultujuća suspenzija je deoksigovana sa argonom tokom 2 minuta i zatim je 2-propilcink bromid (0,5 M rastvor u THF, 5,40 mL, 2,7 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) dodat. Rezultujući rastvor je zagrejan na 60 °C tokom 17 sati, zatim je zagrevanje zaustavljeno i reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 mL) i 1 N NaOH rastvorom (20 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-15% MeOH/DCM) kako bi se dobio 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,66 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 4,72 (br s, 2 H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6 H). m/z (ESI, ve jon): 151,1 (M+H)<+>.
Primer 1
6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0074]
[0075] Korak 1: 2,6-Dihloro-5-fluoronikotinamid (Intermedijer S). Smeši 2,6-dihloro-5-fluoro-nikotinske kiseline (4,0 g, 19,1 mmol, AstaTech Inc., Bristol, PA) u dihlorometanu (48 mL) je dodat oksalil hlorid (2M rastvor u DCM, 11,9 mL, 23,8 mmol), praćen katalitičkom količinom DMF (0,05 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (48 mL) i ohlađen je do 0 °C. Rastvor amonijum hidroksida (28,0-30% NH3 osnova, 3,6 mL, 28,6 mmol) je dodat polako pomoću šprica. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i zatim je koncentrovana. Ostatak je razređen sa 1:1 smešaom EtOAc/Heptana i pobuđen tokom 5 minuta, zatim je filtriran. Filtrirane čvrste supstance su odbačene, i preostala matična tečnost je delimično koncentrovana do polovine zapremine i filtrirana. Filtrirane čvrste supstance su oprane sa heptanom i osušene u peći sa redukovanim pritiskom (45 °C) preko noći kako bi se dobio 2,6-dihloro-5-fluoronikotinamid.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 8,09 (br s, 1 H) 7,93 (br s, 1 H). m/z (ESI, ve jon): 210,9 (M+H)<+>.
[0076] Korak 2: 2,6-Dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamid. Ledom ohlađenoj suspenziji 2,6-dihloro-5-fluoronikotinamida (Intermedijer S, 5,0 g, 23,9 mmol) u THF (20 mL) je dodat oksalil hlorid (2 M rastvor u DCM, 14,4 mL, 28,8 mmol) polako pomoću šprica. Rezultujuća smeša je zagrejana na 75 °C tokom 1 sata, zatim je zagrevanje zaustavljeno, i reakcija je koncentrovani do polovine
2
zapremine. Nakon hlađenja do 0 °C, THF (20 mL) je dodat, praćen rastvorom 2-izopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermedijer R, 3,59 g, 23,92 mmol) u THF (10 mL), kapanjem putem kanule. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata i zatim je ugašena sa 1:1 smešom rasola i zasićenog vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobio 2,6-dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamid. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku. m/z (ESI, ve jon): 385,1(M+H)<+>.
[0077] Korak 3: 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion. Ledom ohlađenom rastvoru 2,6-dihloro-5-fluoro-N-((2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)karbamoil)nikotinamida (9,2 g, 24,0 mmol) u THF (40 mL) dodat je KHMDS (1 M rastvor u THF, 50,2 mL, 50,2 mmol) polako pomoću šprica. Ledena kada je uklonjena i rezultujuća smeša je mešana tokom 40 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijumom hloridom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-50% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 (br s, 1H), 8,48-8,55 (m, 2 H), 7,29 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 2,87 (quin, J= 6,6 Hz, 1 H), 1,99-2,06 (m, 3 H), 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -126,90 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 349,1 (M+H)<+>.
[0078] Korak 4: 4,7-Dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on. Rastvoru 7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4,7 g, 13,5 mmol) i DIPEA (3,5 mL, 20,2 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat fosforni oksihlorid (1,63 mL, 17,5 mmol), kapanjem pomoću šprica. Rezultujuća smeša je zagrejana na 80 °C tokom 1 sata, i zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana kako bi se dobio 4,7-dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku. m/z (ESI, ve jon): 367,1 (M+H)<+>.
[0079] Korak 5: (S)-terc-Butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat. Ledom
2
ohlađenom rastvoru 4,7-dihloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (13,5 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat DIPEA (7,1 mL, 40,3 mmol), praćen (S)-4-N-Boc-2-metil piperazinom (3,23 g, 16,1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA). Rezultujuća smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata, zatim je razređena sa hladnim zasićenim vodenim rastvorom nastrijum bikarbonata (200 mL) i EtOAc (300 mL). Smeša je mešana tokom dodatnih 5 minuta, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc (1x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-l-karboksilat. m/z (ESI, ve jon): 531,2 (M+H)<+>.
[0080] Korak 6: (3S)-terc-Butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat. Smeša (S)-terc-butil 4-(7-hloro-6-fluoro-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (4,3 g, 8,1 mmol), kalijum trifluoro(2-fluoro-6-hidroksifenil)borata (Intermedijer Q, 2,9 g, 10,5 mmol), kalijum acetata (3,2 g, 32,4 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (661 mg, 0,81 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) je degazirana sa azotom tokom 1 minuta. De-oksigenizovana voda (14 mL) je dodata, i rezultujuća smeša je zagrejana na 90 °C tokom 1 h. Reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, ugašena je sa polu-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i ekstrahovana sa EtOAc (2x) i DCM (1x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-60% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio (3S)-terc-butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,19 (br s, 1 H), 8,38 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J= 12,5, 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,18 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 4,77-4,98 (m, 1 H), 4,24 (br t, J=14,2 Hz, 1 H), 3,93-4,08 (m, 1 H), 3,84 (br d, J=12,9 Hz, 1 H), 3,52-3,75 (m, 1 H), 3,07-3,28 (m, 1 H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 1,86-1,93 (m, 3 H), 1,43-1,48 (m, 9 H), 1,35 (dd, J= 10,8, 6,8 Hz, 3 H), 1,26-1,32 (m, 1 H), 1,07 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3 H), 0,93 (dd, J= 6,6, 2,1 Hz, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -115,65 (s, 1 F), -128,62 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 607,3 (M+H)<+>.
2
[0081] Korak 7: 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on.
Trifluorosirćetna kiselina (25 mL, 324 mmol) je dodata rastvoru (3S)-terc-butil 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(2-izopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (6,3 g, 10,4 mmol) u DCM (30 mL).
Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM (30 mL), ohlađen je do 0 °C, i potom tretiran sa DIPEA (7,3 mL, 41,7 mmol) i rastvorom acriloil hlorida (0,849 mL, 10,4 mmol) u DCM (3 mL; dodat kapanjem pomoću šprica). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, zatim je ugašena sa polu-zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatorafijom silika gela (eluent: 0-100% 3:1 EtOAc-EtOH/heptan) kako bi se dobio 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 8,39 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 8,24-8,34 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,87 (td, J= 16,3, 11,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,69 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 6,21 (br d, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,74-5,80 (m, 1 H), 4,91 (br s, 1 H), 4,23-4,45 (m, 2 H), 3,97-4,21 (m, 1 H), 3,44-3,79 (m, 2 H), 3,11-3,31 (m, 1 H), 2,67-2,77 (m, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H).
<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,64 (s, 1 F), -128,63 (s, 1 F). m/z (ESI, ve jon): 561,2 (M+H)<+>.
Tabela 2: Primeri odvojenih jedinjenja uključujući stereoizomere, od kojih su neki atropizomeri
2
Tabela 3: Analitički podaci za pojedinačne primere
Podaci o biološkom testu
[0082] Test razmene uparenih nukleotida: Prečišćeni KRAS protein vezan za GDP (aa 1-169), koji sadrži i G12C i C118A aminokiselinske supstitucije i N-terminalnu His-oznaku, je prethodno inkubiran sa titracijom doze-odgovora jedinjenja 5 minuta u puferu za ispitivanje (25 mM HEPES pH 7,4, 10 mM MgCl20,01% Triton X-100). Posle preinkubacije jedinjenja, prečišćeni SOS protein (aa 564-1049) i GTP (Roche 10106399001) su dodati u teste komorice i inkubirani tokom dodatnih 30 minuta. Kako bi se odredio stepen SOS-posredovane inhibicije razmene nukleotida, prečišćeni GST-označeni cRAF (aa 1-149), nikl
2
helat AlphaLISA akceptor perle (PerkinElmer AL108R) i AlphaScreen zrnca donora glutationa (PerkinElmer302) su dodati u komoricu 67 i inkubirani tokom 5 minuta. Ploče za analizu su zatim očitane na PerkinElmer EnVision Multilabel Reader, koristeći AlphaScreen® tehnologiju, i podaci su analizirani korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela za izračunavanje IC50vrednosti.
[0083] Fosfo-ERK1/2 MSD test: MIA PaCa-2 (ATCC® CRL-1420™) i A549 (ATCC® CCL-185™) ćelije su kultivisane u RPMI 1640 medijumu (ThermoFisher Scientific 11875093) koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (ThermoFisher Scientific 16000044) i 1x penicilin-streptomicin-glutamin (ThermoFisher Scientific 10378016). Šesnaest sati pre tretmana jedinjenjem, MIA PaCa-2 ili A549 ćelije su zasejane u ploče sa ćelijskom kulturom sa 96 komorica pri gustini od 25.000 ćelija/komorica i inkubirane su na 37°C, 5% CO2.
Titracija doze-odgovora jedinjenja je razblažena u medijumu za rast, dodata u odgovarajuće komorice ploče sa ćelijskom kulturom, i zatim inkubirana na 37°C, 5% CO2tokom 2 sata. Nakon tretmana jedinjenjem, ćelije su stimulisane sa 10 ng/mL EGF (Roche 11376454001) tokom 10 minuta, isprane ledeno hladnim Dulbekovim fosfatnim puferom, bez Ca<2+>ili Mg<2+>(ThermoFisher Scientific 14190144), i zatim su lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 1% Igepal, 0,5% natrijum deoksiholat, 150 mM NaCl i 0,5% natrijum dodecil sulfat) koji sadrži inhibitore proteaze (Roche 4693132001) i inhibitore fosfataze (Roche 4906837001). Fosforilacija ERK1/2 u lizatima tretiranim jedinjenjem je analizirana korišćenjem Phospho-ERK1/2 Whole Cell Lysate kompleta (Meso Scale Discovery K151DWD) u skladu sa protokolom proizvođača. Ploče za analizu su očitane na Meso Scale Discovery Sector Imager 6000, i podaci su analizirani korišćenjem 4-parametarskog logističkog modela za izračunavanje IC50vrednosti.
Tabela 4: Biohemijska i ćelijska aktivnost jedinjenja

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on koji ima narednu hemijsku strukturu
  2. ili njegov atropizomer, njegova farmaceutskih prihvatljiva so, ili farmaceutskih prihvatljiva so njegovog atropizomera. 2. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1 H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  3. ili njegov atropizomer, ili farmaceutskih prihvatljiva so njegovog atropizomera. 3. Atropizomer 1 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  4. koji odgovara izomeru prvog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar), ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 4. Atropizomer 1 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  5. koji odgovara izomeru prvog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar). 5. Atropizomer 2 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  6. koji odgovara izomeru drugog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar), ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 6. Atropizomer 2 od 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, prema patentnom zahtevu 2, koji ima narednu hemijsku strukturu
  7. koji odgovara izomeru drugog eluiranja koji se dobija razdvajanjem atropoizomera sa hromatografijom superkritične tečnosti koristeći Chiralpak IC, 30x250 mm, 5 µm, 55%MeOH/CO2, 120g/minut, 10,3 MPa (103 bar). 7. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  8. ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so. 8. 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on, prema patentnom zahtevu 1, koji ima narednu hemijsku strukturu
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, 5 i 7, u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Farmaceutska formulacija koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja prema patentnim zahtevima od 1 do 9 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  11. 11. In vitro postupak inhibicije KRAS G12C u ćeliji, koji obuhvata dovođenje u dodir ćelije sa jedinjenjem prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8 ili formulacijom prema patentnom zahtevu 10.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 za upotrebu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 u tretmanu raka.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde rak jeste hematološki malignitet, rak pluća, rak pankreasa, rak endometrijuma, rak slepog creva, rak kože, intraokularni melanom ili kolorektalni rak.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, gde rak jeste nesitnoćelijski rak pluća.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 13 do 15, gde rak jeste KRAS G12C mutirani rak. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220019A 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe RS62800B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762509629P 2017-05-22 2017-05-22
EP18731624.5A EP3630761B1 (en) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitors and methods of using the same
PCT/US2018/033714 WO2018217651A1 (en) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitors and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62800B1 true RS62800B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=62620997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220019A RS62800B1 (sr) 2017-05-22 2018-05-21 Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10519146B2 (sr)
EP (2) EP3630761B1 (sr)
JP (4) JP6785819B2 (sr)
KR (4) KR20240119348A (sr)
CN (2) CN110997668B (sr)
AR (9) AR111882A1 (sr)
AU (4) AU2018273356B2 (sr)
BR (1) BR112019024525B1 (sr)
CA (1) CA3063469C (sr)
CL (2) CL2019003394A1 (sr)
CO (1) CO2019013010A2 (sr)
CR (2) CR20190534A (sr)
CY (1) CY1125289T1 (sr)
DK (1) DK3630761T3 (sr)
EA (1) EA201992781A1 (sr)
ES (1) ES2905676T3 (sr)
HR (1) HRP20212017T1 (sr)
HU (1) HUE057632T2 (sr)
IL (2) IL270490B (sr)
JO (1) JOP20190272A1 (sr)
LT (1) LT3630761T (sr)
MA (1) MA48772B1 (sr)
MX (2) MX386189B (sr)
MY (1) MY199303A (sr)
NZ (1) NZ758786A (sr)
PE (1) PE20200733A1 (sr)
PH (1) PH12019502579A1 (sr)
PL (1) PL3630761T3 (sr)
PT (1) PT3630761T (sr)
RS (1) RS62800B1 (sr)
SA (2) SA522432081B1 (sr)
SG (1) SG10201913195RA (sr)
SI (1) SI3630761T1 (sr)
SM (1) SMT202200053T1 (sr)
TW (2) TWI780154B (sr)
UA (1) UA127968C2 (sr)
UY (1) UY37744A (sr)
WO (1) WO2018217651A1 (sr)
ZA (3) ZA201907651B (sr)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ754994A (en) * 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
MA52501A (fr) * 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
EP3790886B1 (en) * 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) * 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
HRP20231253T1 (hr) 2018-06-27 2024-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Supstituirani spojevi naftiridina korisni kao aktivatori t stanica
ES2950007T3 (es) 2018-06-27 2023-10-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de naftiridinona útiles como activadores de células T
JP7451419B2 (ja) 2018-10-26 2024-03-18 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
JP7516029B2 (ja) * 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) * 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US12503467B2 (en) 2018-12-10 2025-12-23 Ideaya Biosciences, Inc. 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2A inhibitors
US20220064141A1 (en) * 2019-01-29 2022-03-03 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
WO2020165732A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
CR20210504A (es) 2019-03-05 2022-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos tricíclicos condensados útiles como agentes anticancerígenos
EP3958854B1 (en) * 2019-04-22 2025-06-04 University of Pittsburgh - of The Commonwealth System of Higher Education Tg02 for use in treating gliomas in pediatric subjects
JP7770924B2 (ja) * 2019-04-24 2025-11-17 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｒａｓ変異体癌を治療するための組成物および方法
US20220251109A1 (en) * 2019-04-28 2022-08-11 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Oxaazaquinazoline-7(8h)-ketone compound, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
EP3738593A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2020236948A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
AU2020279287B2 (en) * 2019-05-21 2025-11-27 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
KR20220027879A (ko) * 2019-05-29 2022-03-08 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 질소 함유 헤테로사이클릭 유도체의 조절제, 이의 제조방법 및 용도
WO2020239123A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海翰森生物医药科技有限公司 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN112552294B (zh) * 2019-09-10 2023-12-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
AU2020308353B9 (en) * 2019-06-24 2024-01-25 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of KRAS G12C
CN113993860B (zh) 2019-06-25 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物
CN110256421A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 Kras-g12c抑制剂
CN114040914B (zh) * 2019-07-01 2024-10-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2020315192A1 (en) 2019-07-17 2022-02-24 2692372 Ontario, Inc. Benzenesulfonamide derivatives and uses thereof
CN112300194B (zh) * 2019-07-30 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
CA3149403A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Tetracyclic compound, preparation method and use thereof
TWI752580B (zh) * 2019-08-07 2022-01-11 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Kras突變蛋白抑制劑
CN112390788A (zh) * 2019-08-13 2021-02-23 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112390797A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN112390796B (zh) * 2019-08-19 2023-06-27 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
CN112479993A (zh) * 2019-09-11 2021-03-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
US12122787B2 (en) 2019-09-20 2024-10-22 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof
CN116947885B (zh) * 2019-09-20 2026-01-23 上海济煜医药科技股份有限公司 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
MX2022003537A (es) * 2019-09-24 2022-07-11 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
KR102800341B1 (ko) 2019-10-02 2025-04-23 톨레모 테라퓨틱스 아게 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 암의 치료 또는 개선에서 그들의 용도
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN112225734B (zh) * 2019-10-25 2021-12-07 南京瑞捷医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其用途
CR20220230A (es) * 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
KR102894761B1 (ko) * 2019-10-30 2025-12-02 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 치환된 헤테로환형 융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) * 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021093758A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
US11654145B2 (en) 2019-11-27 2023-05-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
CN111377918B (zh) * 2019-11-29 2021-03-02 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
EP4067343A4 (en) 2019-11-29 2024-01-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. NEW PHENOLIC COMPOUND OR SALT THEREOF
CN113614080B (zh) * 2019-11-29 2022-06-28 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras g12c抑制剂化合物及其用途
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021113595A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
CA3161373A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Cynthia V. Pagba Compositions and methods for substituted 7-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine analogs as inhibitors of kras
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
EP4077326A4 (en) 2019-12-19 2024-04-24 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. KRAS MUTANT PROTEIN INHIBITORS
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
ES3038401T3 (en) 2019-12-23 2025-10-13 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN115175907B (zh) 2019-12-23 2024-08-02 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
WO2021139678A1 (zh) * 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
TWI770760B (zh) * 2020-01-08 2022-07-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 螺環四氫喹唑啉
CN111205286B (zh) * 2020-01-13 2022-12-13 中科苏州药物研究院 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用
CN114671866A (zh) * 2020-12-25 2022-06-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021147965A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN113248521B (zh) * 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
EP4112606A4 (en) 2020-02-24 2024-04-10 Shanghai Zheye Biotechnology Co., Ltd. AROMATIC COMPOUND AND ITS USE IN THE PREPARATION OF ANTINEOPLASIC DRUGS
WO2021175199A1 (zh) * 2020-03-02 2021-09-10 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
WO2021185233A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
JP7461499B2 (ja) * 2020-04-03 2024-04-03 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド オクタヒドロピラジノジアザナフチリジンジオン化合物
WO2021201928A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Intel Corporation Methods and apparatus to identify a video decoding error
CN115427414A (zh) * 2020-04-28 2022-12-02 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
JP2023526443A (ja) 2020-05-18 2023-06-21 ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッド Ｒｏｎ変異が関与する非小細胞肺がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
CN112574199B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 首药控股(北京)股份有限公司 Kras-G12C抑制剂杂环化合物
EP4153588A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of amg-510 and process for preparation thereof
BR112022023462A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Boehringer Ingelheim Int 2-amino-3-ciano tiofenos anulados e derivados para o tratamento de câncer
CN114585624A (zh) * 2020-06-02 2022-06-03 上海喆邺生物科技有限公司 一种手性中间体及其制备方法
WO2021249563A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN115942936A (zh) 2020-06-24 2023-04-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sos1抑制剂和kras g12c抑制剂的抗癌组合疗法
US12472179B2 (en) 2020-06-25 2025-11-18 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
CN113929676A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113980032B (zh) * 2020-07-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115052870B (zh) * 2020-08-02 2024-02-20 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2022037560A1 (zh) * 2020-08-21 2022-02-24 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
WO2022037630A1 (zh) * 2020-08-21 2022-02-24 浙江海正药业股份有限公司 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2022047093A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
EP4203952A4 (en) 2020-08-28 2024-12-11 Kumquat Biosciences Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CA3196612A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Amgen Inc. Process for racemizing and isolating atropisomers of 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione
UY39477A (es) 2020-10-20 2022-05-31 Amgen Inc Compuestos espiro heterocíclicos y métodos de uso
US20230406860A1 (en) 2020-10-27 2023-12-21 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
JP2023550028A (ja) * 2020-11-13 2023-11-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 固形腫瘍を治療するためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及びｖｅｇｆ阻害剤を含む方法及び組成物
JP7815242B2 (ja) 2020-11-20 2026-02-17 アムジエン・インコーポレーテツド ７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを調製するためのプロセス
WO2022111513A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
CN116390919B (zh) * 2020-11-24 2025-12-23 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
HRP20251311T1 (hr) * 2020-11-26 2026-02-27 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Sol i kristalni oblik heterocikličkog derivata koji sadrži dušik, metoda njihove pripreme i njihova primjena
CN116171155B (zh) * 2020-12-08 2024-09-17 上海和誉生物医药科技有限公司 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用
WO2022125971A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Erasca, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2022127847A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN116529249A (zh) * 2020-12-18 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN114685502A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 由理生物医药（上海）有限公司 作为kras-g12c抑制剂的螺环类化合物
US20240091230A1 (en) 2021-01-08 2024-03-21 Amgen Inc. Use of kras g12c inhibitor in treating cancers
CN116964057A (zh) * 2021-03-10 2023-10-27 贝达医药公司 作为kras抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
US20240189313A1 (en) * 2021-03-11 2024-06-13 InventisBio Co., Ltd. Solid dispersions
CN113018415B (zh) * 2021-03-17 2022-07-01 遵义医科大学 一种药物组合及其应用
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
WO2022214594A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
EP4329749A4 (en) * 2021-04-27 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC SMALL MOLECULE INHIBITORS OF KRAS G12C MUTANT
JP2024517693A (ja) 2021-04-29 2024-04-23 アムジエン・インコーポレーテツド ２－アミノベンゾチアゾール化合物及びその使用方法
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
EP4340883A1 (en) * 2021-05-19 2024-03-27 Genentech, Inc. Combination therapy
EP4341260A1 (en) 2021-05-19 2024-03-27 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for preparation of sotorasib and solid state form thereof
EP4347603A1 (en) * 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN117529321A (zh) * 2021-06-18 2024-02-06 上海德琪医药科技有限公司 Erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
US20240287066A1 (en) 2021-06-24 2024-08-29 Sandoz Ag Crystalline Form of Sotorasib
EP4227305A1 (en) 2022-02-10 2023-08-16 Sandoz AG Crystalline form of sotorasib
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20240417412A1 (en) * 2021-08-10 2024-12-19 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
EP4389751A1 (en) 2021-09-03 2024-06-26 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114605406B (zh) * 2021-09-18 2023-05-26 都创(上海)医药开发有限公司 Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CN120058698A (zh) 2021-10-01 2025-05-30 新特拉有限公司 氮杂环丁烷和吡咯烷parp1抑制剂及其用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
AU2022371727A1 (en) 2021-10-22 2024-05-02 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing tetracyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
CN118139861A (zh) * 2021-11-05 2024-06-04 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
CN119841847A (zh) 2021-12-01 2025-04-18 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
JP2024546642A (ja) 2021-12-22 2024-12-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの処置のための複素芳香族化合物
CA3240772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Kevan M. Shokat Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase
JP7607841B1 (ja) 2022-01-21 2024-12-27 シンセラ， インコーポレイテッド Ｐａｒｐ１阻害薬及びその使用
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4479401A1 (en) 2022-02-16 2024-12-25 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
CA3251671A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Amgen Inc. QUINAZOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MUTANT KRAS PROTEINS
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
JP2025508133A (ja) 2022-03-11 2025-03-21 カムクワット バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 複素環式化合物およびその使用
WO2023190748A1 (ja) 2022-03-31 2023-10-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
JP2025511161A (ja) 2022-04-04 2025-04-15 サノフイ Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びｔｅａｄ阻害剤の治療的組合せ
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
DK4497438T3 (da) 2022-04-28 2025-09-29 Xinthera Inc Tricykliske parp1-hæmmere og deres anvendelse
AU2023264918A1 (en) 2022-05-06 2025-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic compound having selective kras inhibitory effect on hras and nras
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024031088A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
GB202212641D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Novel compounds
CN115368358A (zh) * 2022-09-01 2022-11-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
AU2023377064A1 (en) 2022-11-09 2025-05-22 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use
JP2025539080A (ja) 2022-11-14 2025-12-03 アムジエン・インコーポレーテツド 大環状ｋｒａｓ阻害剤及び使用方法
PE20252384A1 (es) 2022-11-21 2025-10-10 Treeline Biosciences Inc Inhibidores espirociclicos de kras basados en dihidropiranopirimidina
AU2024212035A1 (en) 2023-01-26 2025-08-14 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs ans uses related thereto
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AU2023439518A1 (en) 2023-04-06 2025-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
TW202500126A (zh) 2023-05-24 2025-01-01 美商金橘生物科技公司 雜環化合物及其用途
TW202510886A (zh) 2023-05-31 2025-03-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為用於預測癌症治療反應性之生物標記之存活素
KR20260020406A (ko) 2023-06-02 2026-02-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 her3 항체-약물 콘주게이트와 rasg12c 저해제의 조합
WO2025007000A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Kumquat Biosciences Inc. Substituted condensed tricyclic amine compounds and uses thereof as ras inhibitors
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025034849A1 (en) * 2023-08-08 2025-02-13 Theras, Inc. Fused pyridazines for the treatment of cancer and other indications
WO2025064848A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyridine kras inhibitors
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
WO2025076288A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Amgen Inc. Combination therapy for cancer treatment
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
CN117430605A (zh) * 2023-10-26 2024-01-23 广西天铭药业有限公司 一种kras g12c抑制剂amg-510中间体的合成方法
WO2025119352A1 (zh) * 2023-12-08 2025-06-12 中山优理生物医药有限公司 一种并环类mat2a抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
WO2025127968A2 (ru) * 2023-12-14 2025-06-19 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Российский Научный Центр Рентгенорадиологии" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Фгбу "Рнцрр" Минздрава России). Ингибитор ras-гтфазы и его применение для лечения онкологических заболеваний
WO2025136346A1 (en) * 2023-12-19 2025-06-26 Amgen Inc. Indazole containing compounds and methods of use
WO2025132549A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cancer combination therapy using zongertinib and a kras g12c inhibitor
US20250215087A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg depleting agent
TW202545999A (zh) 2024-02-06 2025-12-01 美商金橘生物科技公司 雜環綴合物及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025194054A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Amgen Inc. Spirocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2025194057A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2025217247A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Amgen Inc. Tethered spiro-heterocyclic inhibitors of kras g12c mutant proteins and uses thereof
WO2025230878A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
WO2025230862A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Amgen Inc. Macrocyclic amino compounds as modulators of kras and uses therof
WO2025230971A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles as anticancer agents
WO2025240582A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
CN118745175A (zh) * 2024-06-07 2024-10-08 南昌大学 一种氘代索托拉西布及其制备方法与应用
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026055477A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Amgen Inc. Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232027A (en) 1979-01-29 1980-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarbonitrile derivatives
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
CA2066898A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
EP0669929B1 (en) 1992-11-13 2007-01-03 Immunex Corporation Elk ligand, a cytokine
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0729471A1 (en) 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
NZ277498A (en) 1993-12-17 1998-03-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
WO1995028484A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69522717T2 (de) 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
AU711592B2 (en) 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
DK0821671T3 (da) 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
KR100400620B1 (ko) 1995-06-09 2004-02-18 노파르티스 아게 라파마이신유도체
ATE212993T1 (de) 1995-07-06 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
US6140317A (en) 1996-01-23 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU716383B2 (en) 1996-03-15 2000-02-24 Novartis Ag Novel N-7-heterocyclyl pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and the use thereof
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
WO1998006842A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
DE69738468T2 (de) 1996-08-23 2009-01-08 Novartis Ag Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998014449A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ID23668A (id) 1997-08-08 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat
WO1999020758A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2319236A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
JP2002505330A (ja) 1998-03-04 2002-02-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン・たんぱくチロシンキナーゼ抑制剤
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
IL139934A (en) 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
WO2000002871A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ES2213985T3 (es) 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
JP4587626B2 (ja) 1999-06-07 2010-11-24 イミュネックス・コーポレーション Ｔｅｋアンタゴニスト
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
CA2378179A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
ES2219388T3 (es) 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
PT1233943E (pt) 1999-11-24 2011-09-01 Sugen Inc Formulações para agentes farmacêuticos ionizáveis como ácidos livres ou bases livres
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
AU4721901A (en) 2000-02-25 2001-09-03 Immunex Corp Integrin antagonists
CA2416685C (en) 2000-07-19 2008-10-07 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
JP2002233610A (ja) 2002-02-18 2002-08-20 Olympia:Kk スロットマシン
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
RU2369636C2 (ru) 2003-05-23 2009-10-10 Уайт Лиганд gitr и связанные с лигандом gitr молекулы и антитела и варианты их применения
CA2531454C (en) 2003-07-08 2011-10-25 Novartis Ag Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
WO2005021546A1 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
JP2007518399A (ja) 2003-12-02 2007-07-12 ジェンザイム コーポレイション 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
TW200626610A (en) 2004-10-13 2006-08-01 Wyeth Corp Analogs of 17-hydroxywortmannin as PI3K inhibitors
EP1809282B1 (en) 2004-10-18 2013-01-09 Amgen, Inc Thiadiazole compounds and methods of use
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2006293620A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
EP1981884B1 (en) 2006-01-18 2012-06-13 Amgen, Inc Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
US20110212086A1 (en) 2006-01-19 2011-09-01 Genzyme Corporation GITR Antibodies For The Treatment of Cancer
PE20081679A1 (es) 2006-12-07 2008-12-18 Hoffmann La Roche Compuestos del inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa y metodos de uso
AU2008231304B2 (en) 2007-03-23 2011-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US7705018B2 (en) 2007-03-23 2010-04-27 Amgen Inc. Substituted quinolines and their uses in treatment of inflammatory and related conditions
EP2132207A2 (en) 2007-03-23 2009-12-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
WO2009011880A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
ES2401557T3 (es) 2007-08-02 2013-04-22 Amgen, Inc Moduladores de Pl3 cinasas y métodos de uso
CA2699202C (en) 2007-09-12 2016-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
CL2008003798A1 (es) 2007-12-19 2009-10-09 Amgen Inc Compuestos derivados de heterobiciclos aromaticos sustituidos, inhibidores de pi3 quinasa; composicion farmaceutica; utiles en el tratamiento de cancer, melanomas, glioblastomas, entre otras enfermedades.
MX2010010975A (es) 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
EP2307400B1 (en) 2008-05-30 2014-04-23 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
WO2010003118A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
US20110263647A1 (en) 2009-01-15 2011-10-27 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
WO2010096314A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
JP2012521354A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
WO2010132598A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
JP2012531436A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびそれらのｐｉ３ｋ活性阻害剤としての使用
MX2011013666A (es) 2009-06-25 2012-03-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
US8754089B2 (en) 2009-06-25 2014-06-17 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
UY32743A (es) 2009-06-25 2010-12-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
EP2266984A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
NZ598758A (en) 2009-09-11 2013-12-20 Amgen Inc N-4 (-((3-(2-amino-4 pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
WO2011075747A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
SG181952A1 (en) 2009-12-29 2012-07-30 Emergent Product Dev Seattle Heterodimer binding proteins and uses thereof
US9133164B2 (en) 2011-04-13 2015-09-15 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
CN104379563B (zh) 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
GB201312059D0 (en) 2013-07-05 2013-08-21 Univ Leuven Kath Novel GAK modulators
EP3636639A1 (en) * 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US9828363B2 (en) 2014-01-20 2017-11-28 Cleave Biosciences, Inc. Fused pyrimidines as inhibitors of P97 complex
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
AU2016244017B2 (en) 2015-04-03 2020-07-23 Nant Holdings Ip, Llc Compositions and methods of targeting mutant K-ras
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
CA2993013A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
SG11201810171SA (en) 2016-05-18 2018-12-28 Mirati Therapeutics Inc Kras g12c inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) * 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112313231B (zh) 2018-06-21 2023-05-09 詹森药业有限公司 Oga抑制剂化合物
CA3103049A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236948A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021020948A (ja) 2021-02-18
SA522432081B1 (ar) 2023-02-19
CN110997668A (zh) 2020-04-10
EP3630761A1 (en) 2020-04-08
US20240174660A1 (en) 2024-05-30
PL3630761T3 (pl) 2022-04-11
ZA202100644B (en) 2023-03-29
AR122787A2 (es) 2022-10-05
AR111882A1 (es) 2019-08-28
AU2018273356A1 (en) 2019-11-21
KR102690360B1 (ko) 2024-08-05
US20200055845A1 (en) 2020-02-20
AR122790A2 (es) 2022-10-05
IL270490B (en) 2022-03-01
AU2021245150A1 (en) 2021-11-04
CR20190534A (es) 2020-03-20
PT3630761T (pt) 2022-02-02
JP7095052B2 (ja) 2022-07-04
SMT202200053T1 (it) 2022-03-21
BR112019024525B1 (pt) 2021-08-10
AR122784A2 (es) 2022-10-05
CR20240126A (es) 2024-05-07
AU2018273356B2 (en) 2021-09-16
AU2023263502A1 (en) 2023-11-30
MA48772B1 (fr) 2022-02-28
UY37744A (es) 2019-01-02
CL2020002405A1 (es) 2020-12-28
TW201906821A (zh) 2019-02-16
EA201992781A1 (ru) 2020-04-01
MA48772A (fr) 2020-04-08
AR122788A2 (es) 2022-10-05
NZ758786A (en) 2023-03-31
HRP20212017T1 (hr) 2022-04-01
DK3630761T3 (da) 2022-02-07
MX2021011115A (es) 2021-10-13
KR102573230B1 (ko) 2023-08-31
JP2019031476A (ja) 2019-02-28
MX2019013858A (es) 2020-01-20
US20210009577A1 (en) 2021-01-14
AR122783A2 (es) 2022-10-05
AR122785A2 (es) 2022-10-05
CL2019003394A1 (es) 2020-04-13
AR122786A2 (es) 2022-10-05
ES2905676T3 (es) 2022-04-11
IL290399B1 (en) 2023-03-01
MX386189B (es) 2025-03-18
EP3974429A1 (en) 2022-03-30
TWI780154B (zh) 2022-10-11
SI3630761T1 (sl) 2022-02-28
CN110997668B (zh) 2022-11-01
ZA202202559B (en) 2024-02-28
CN115626923A (zh) 2023-01-20
JOP20190272A1 (ar) 2019-11-21
CA3063469A1 (en) 2018-11-29
JP7717224B2 (ja) 2025-08-01
KR102300499B1 (ko) 2021-09-13
AU2021245150B2 (en) 2023-11-23
JP6785819B2 (ja) 2020-11-18
JP7495444B2 (ja) 2024-06-04
US20180334454A1 (en) 2018-11-22
AU2025223741A1 (en) 2025-09-11
UA127968C2 (uk) 2024-02-28
TW202323252A (zh) 2023-06-16
MY199303A (en) 2023-10-24
CN115626923B (zh) 2024-08-02
WO2018217651A1 (en) 2018-11-29
US10519146B2 (en) 2019-12-31
PE20200733A1 (es) 2020-07-23
IL290399A (en) 2022-04-01
KR20240119348A (ko) 2024-08-06
ZA201907651B (en) 2024-01-31
CA3063469C (en) 2022-03-22
AU2021245150C1 (en) 2025-11-06
BR112019024525A2 (pt) 2020-06-09
CO2019013010A2 (es) 2020-04-01
AR122789A2 (es) 2022-10-05
SA519410622B1 (ar) 2022-07-16
KR20200010384A (ko) 2020-01-30
PH12019502579A1 (en) 2020-07-13
EP3630761B1 (en) 2021-11-24
JP2024109775A (ja) 2024-08-14
IL290399B2 (en) 2023-07-01
US11905281B2 (en) 2024-02-20
HUE057632T2 (hu) 2022-05-28
LT3630761T (lt) 2022-01-10
KR20210111900A (ko) 2021-09-13
SG10201913195RA (en) 2020-02-27
CY1125289T1 (el) 2024-02-16
TWI834294B (zh) 2024-03-01
JP2022126763A (ja) 2022-08-30
KR20230128589A (ko) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62800B1 (sr) Kras g12c inhibitori i postupci njihove upotrebe
JP7639010B2 (ja) 化合物及びその使用
US20260035393A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JP6963146B1 (ja) 癌を治療するためのｋｒａｓ阻害剤の投与
CN112225734B (zh) Kras g12c抑制剂及其用途
US12441707B2 (en) Indazole compounds
JP2021524838A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
AU2016341445B2 (en) 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JP2021523099A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
WO2021076655A1 (en) Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
JP2021522281A (ja) がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020160192A1 (en) Compounds and uses thereof
JP2022507527A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP2020090482A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
BR112017019790B1 (pt) Uso de um inibidor bruton tirosina quinase (btk)
KR20180052623A (ko) 신규 화합물
CN108290899B (zh) 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用
WO2020259463A1 (zh) 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
WO2022182972A1 (en) Aminopyrimidine compounds and methods of their use
HK40027266B (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
HK40027266A (en) Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20180052631A (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2022025880A1 (en) Compounds and uses thereof
EA047751B1 (ru) Соединения и способы их применения