RS62833B1 - Agonisti fenilpirolidinon formil peptidnih 2 receptora - Google Patents

Agonisti fenilpirolidinon formil peptidnih 2 receptora

Info

Publication number
RS62833B1
RS62833B1 RS20220063A RSP20220063A RS62833B1 RS 62833 B1 RS62833 B1 RS 62833B1 RS 20220063 A RS20220063 A RS 20220063A RS P20220063 A RSP20220063 A RS P20220063A RS 62833 B1 RS62833 B1 RS 62833B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
halo
hydrogen
alkyl
substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20220063A
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin Sudhakar Shirude
Vishweshwaraiah Baligar
Balaji Seshadri
Amit Kumar Chattopadhyay
Nicholas R Wurtz
Ellen K Kick
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS62833B1 publication Critical patent/RS62833B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja pirolidinona, koja su agonisti formil peptidnih 2 (FPR2) receptora i/ili agonisti formil peptidnih 1 (FPR1) receptora, kompozicije koje ih sadrže, i na primenu, na primer, za lečenje ateroskleroze, insuficijencije srca, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), i srodnih bolesti.
[0002] Formil peptidni receptor 2 (FPR2) pripada maloj grupi sedam-transmembranski domen, G protein-spregnutih receptora koji su eksprimirani u više humanih tkiva uključujući imune ćelije i poznati su kao važni u odbrani domaćina i inflamaciji. FPR2 deli značajnu homologiju sekvenci sa FPR1 i FPR3 (Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). Kolektivno, ovi receptori vezuju niz strukturno različitih agonista, uključujući N-formil i neformil peptide koji deluju kao hemo atraktanti i aktiviraju fagocite. Endogeni peptid Aneksin A1 i njegovi N-terminalni fragmenti su primeri liganada koji vezuju humani FPR1 i FPR2. Masne kiseline poput eikozanoida, lipoksina A4, koji pripada klasi malih pro-rezolucionih medijatora (small pro-resolution mediators - SPM), je takođe identifikovan kao agonist za FPR2 (Ye RD., i sarad., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
[0003] Prijavljeno je da endogeni FPR2 pro-rezolucioni ligandi, poput lipoksina A4i Aneksina A1, ciljaju široki niz citoplazmatskih kaskada poput Gi povezivanja, Ca<2+>mobilizacije i angažovanja β-arestina. (Int J Mol Sci. april 2013; 14(4): 7193-7230). FPR2 reguliše i urođeni i stečeni imuni sistem uključujući neutrofile, makrofage, T-, i B-ćelije. U neutrofilima, FPR2 ligandi modulišu kretanje, citotoksičnost i životni vek. U makrofagama, agonizam FPR2 sprečava apoptozu i poboljšava eferocitozu. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). Započinjanje rezolucije inflamacije pomoću FPR2 agonizma je odgovorno za poboljšanje anti-fibrotičnog zarastanja rana i vraćanje oštećenog tkiva u homeostazu (Romano M., i sarad., Eur. J. Pharmacol., 5. avgust 2015, 760: 49-63).
[0004] Hronična inflamacija je deo putanje patogeneze mnogih bolesti kod ljudi i stimulacija putanja rezolucije sa FPR2 agonistima može imati i zaštitne i reparativne efekte. Ishemijskoreperfuziono (I/R) oštećenje je uobičajena karakteristika nekoliko bolesti udruženih sa visokim morbiditetom i mortalitetom, poput infarkta miokarda i moždanog udara. Neproduktivno zarastanje rana udruženo sa smrću kardiomiocita i patološkim remodeliranjem koje nastaje kao rezultat ishemijsko-reperfuzionog oštećenja vodi formiranju ožiljaka, fibrozi, i progresivnom gubitku funkcije srca. FPR2 modulacija je predložena za poboljšanje zarastanja miokardijalnog oštećenja nakon oštećenja i umanjuje štetno miokardijalno remodelovanje (Kain V., i sarad., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Dodatno, FPR2 pro-rezolucioni agonisti, u centralnom nervnom sistemu, mogu biti korisni terapeutici za lečenje raznih kliničkih I/R stanja, uključujući moždani udar (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) i I/R indukovano oštećenje kičmene moždine (Liu ZQ ., i sarad., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33).
[0005] Dodatno korisnim efektima ciljanja FPR2 receptora sa novim terapeuticima prorezolucionim agonistima za lečenje I/R indukovanog oštećenja, upotreba ovih liganada se može takođe primeniti na druge bolesti. U kardiovaskularnom sistemu otkriveno je da su i FPR2 receptor i njegovi pro-rezolucioni agonisti odgovorni za stabilizaciju aterogenog plaka i zarastanje (Petri MH., i sarad., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; i Fredman G., i sarad., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20). Takođe je pokazano da su FPR2 agonisti korisni u pretkliničkim modelima hroničnih inflamatornih bolesti kod ljudi, uključujući: infektivne bolesti, psorijazu, dermatitis, inflamatorni sindrom creva, Crohn-ovu bolest, okularnu inflamaciju, sepsu, bol, metaboličke/dijabetesne bolesti, kancer, COPD, astmu i alergijske bolesti, cističnu fibrozu, akutno oštećenje pluća i fibrozu, reumatoidni artritis i druge bolesti zglobova, Alzheimer-ovu bolest, fibrozu bubrega, i transplantaciju organa (Romano M., i sarad., Eur. J. Pharmacol., 5. avgust 2015, 760: 49-63, Perrett, M., i sarad., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755). Dalje pozivanje se čini na WO 2017/100390 i WO 2006/063113.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje nov pirolidinon, koji su korisni kao FPR2 agonisti, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istog.
[0007] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata istih.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih.
[0009] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u terapiji.
[0010] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u lečenju i/ili sprečavanju višestrukih bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa FPR2, kao što su inflamatorne bolesti, bolesti srca, hronične bolesti disajnih puteva, kanceri, septikamija, alergijski simptomi, HIV retrovirusna infekcija, poremećaji cirkulacije, neuroinflamacija, nervni poremećaji, bolovi, prionske bolesti, amiloidoza, i imuni poremećaji. Bolesti srca su odabrane iz grupe koja se sastoji od angine pektoris, nestabilne angine, infarkta miokarda, akutne koronarne bolesti, srčanog jatrogenog oštećenja, i insuficijencije srca uključujući, ali ne ograničeno na, akutnu insuficijenciju srca, hroničnu insuficijenciju srca ishemijskog i neishemijskog porekla, sistolnu insuficijenciju srca, dijastolnu insuficijenciju srca, insuficijencije srca sa redukovanom ejekcionom frakcijom (HFREF), i insuficijenciju srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFPEF).
[0011] Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti zasebno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.
[0012] Ostala svojstva i prednosti pronalaska će biti očigledni iz narednog detaljnog opisa i patentnih zahteva.
OPIS PRONALASKA
[0013] Pronalazak obuhvata jedinjenja sa formulom (I), koja su agonisti formil peptidnih 2 (FPR2) receptora i/ili agonisti formil peptidnih 1 (FPR1) receptora, kompozicije koje ih sadrže, i primenu, na primer, u lečenju ateroskleroze, insuficijencije srca, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), i srodnih bolesti.
[0014] Jedan aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (II):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
Ar<1>je aril supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>ili monociklični heteroaril sa 1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>;
Ar<2>je aril supstituisan sa 1-4 R<2a>ili 6-člani heteroaril sa 1-2 atoma azota, i supstituisan sa 1-4 R<2a>;
Ar<3>je aril supstituisan sa 1-4 R<3a>ili monociklični heteroaril sa 1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan sa 1-4 R<3a>;
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, haloalkil, alkoksi, ili haloalkoksi;
R<2a>je vodonik, cijano, halo, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, alkoksi, ili haloalkoksi; alternativno, dve susedne R<2a>grupe su uzete zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane da formiraju heterociklus sa 1-4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora;
R<3a>je cijano, halo, alkil, alkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkil, (R<1>R<2>N)alkil, R<1>R<2>N, alkilC(O)(R<2>)Nalkil, (alkil)2(O)P, (alkoksi)2(O)P, (alkoksi)(alkil)(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2, ili alkilSO2NH; alternativno, dve susedne R<3a>grupe su uzete zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane da formiraju heterociklus sa 1-4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora;
R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, alkil, alkoksi, hidroksilalkil, alkoksialkil, ili haloalkoksi; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3-
6cikloalkil;
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, alkil, hidroksilalkil, alkoksialkil ili haloalkoksil;
R<1>je vodonik ili alkil; i
R<2>je vodonik ili alkil; ili R<1>R<2>N uzeto zajedno je azetidinil, oksazolil pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, i okso.
[0015] Drugi aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (III):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>ili 6-člani heteroaril sa 1-3 atoma azota i supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>;
Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-3 R<3a>ili 5- do 6-člani heteroaril sa 1-3 atoma azota i supstituisan sa 1-3 R<3a>;
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<3a>je cijano, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksialkil, C1-4haloalkil, (R<1>R<2>N)C1-4alkil, R<1>R<2>N, C1-4alkilC(O)(R<2>)NC1-4alkil, (C1-4alkil)2(O)P, (C1-
4alkoksi)2(O)P, (C1-4alkoksi)(C1-4alkil)(O)P, C1-4alkilSO2, ili C1-4alkilSO2NH;
R<1>R<2>N uzeto zajedno je oksazolil ili pirolidinil i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, i okso;
R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, ili C1-4hidroksilalkil; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3-6cikloalkil; i
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, ili C1-4alkoksialkil.
[0016] Drugi aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (II) ili (III), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>, piridinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>, ili pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; i
Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-3 R<3a>, pirazolil supstituisan sa 1-3 R<3a>, piridinil supstituisan sa 1-3 R<3a>, ili pirimidinil supstituisan sa 1-3 R<3a>.
[0017] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (IV):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>, piridinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>, ili pirazinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>;
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<3a>je cijano, halo, C1-3alkil, C1-3hidroksialkil, C1-3alkoksialkil, C1-3haloalkil, R<1>R<2>N, (C1-3alkil)2(O)P, (C1-3alkoksi)2(O)P, (C1-3alkoksi)(C1-3alkil)(O)P, C1-3alkilSO2, ili C1-
3alkilSO2NH;
R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-3alkil, ili C1-3hidroksilalkil; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3-6cikloalkil; i
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-3alkil, C1-3hidroksilalkil, ili C1-3alkoksialkil.
[0018] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (V):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1a>je vodonik ili F;
R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, ili C3-6cikloalkil;
R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-
2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH; i
R<3a'>je halo.
[0019] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (V), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1a>je vodonik ili F;
R<1b>je F, Cl, ili CF3;
R<2a>je vodonik, F, Cl, izopropil, CF3, ili ciklopropil;
R<3a>je (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ili CH3SO2NH; i R<3a'>je F.
[0020] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (VI):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil;
R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0021] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (VII):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-3 R<3a>, piridinil supstituisan sa 1-3 R<3a>, ili pirimidinil supstituisan sa 1-3 R<3a>;
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi;
R<3a>je cijano, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksialkil, (R<1>R<2>N)C1-4alkil, R<1>R<2>N- , (C1-4alkil)2(O)P, (C1-4alkoksi)2(O)P, (C1-4alkoksi)(C1-4alkil)(O)P, C1-
4alkilSO2, ili C1-4alkilSO2NH;
R<1>je vodonik ili alkil;
R<2>je vodonik ili alkil; ili R<1>R<2>N uzeto zajedno je oksazolil ili pirolidinil, i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, ili okso;
R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksialkil, ili C1-
4haloalkoksi; R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana formiraju C3-
6cikloalkil; i
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksialkil, ili C1-
4haloalkoksi.
[0022] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (VIII):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil;
R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH; i
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik ili C1-2alkil.
[0023] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (IX):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1a>je vodonik ili halo;
R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi;
R<2a>je vodonik, halo, C1-2haloalkil, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil;
Ar<3>je
R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, ili C1-2alkilSO2NH;
R<3a'>je halo;
R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-2alkil, ili C1-2hidroksialkil; ili R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana formiraju C3-6cikloalkil; i
R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-2alkil, C1-2hidroksialkil, ili C1-2alkoksialkil.
[0024] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<4a>je vodonik;
R<4b>je vodonik;
R<5a>je C1-2alkil, C1-2hidroksilalkil, ili C1-2alkoksialkil; i
R<5b>je vodonik.
[0025] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<4a>je C1-2alkil;
R<4b>je C1-2alkil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil;
R<5a>je vodonik; i
R<5b>je vodonik.
[0026] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I):
Pri čemu:
Ar<1>je fenil, piridinil, ili piridazinil i supstituisan je sa 1 halo, haloalkil ili haloalkoksi supstituentom u položaju 4 i 0-2 dodatna halo ili haloalkil supstituenta;
Ar<2>je fenil ili piridinil supstituisan sa 0-2 supstituenta odabrana od cijano, fluoro, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkoksi, i haloalkoksi;
Ar<3>je fenil ili piridinil i supstituisan je sa 0-2 supstituenta odabrana od cijano, halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (R<1>R<2>N)alkil, (alkil)2(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2, i alkilSO2NH;
R<1>je vodonik ili alkil; i
R<2>je vodonik ili alkil; ili (R<1>)(R<2>)N uzeto zajedno je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od fluoro i alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0027] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) gde Ar<1>je fenil supstituisan sa 1 halo, haloalkil ili haloalkoksi supstituentom u položaju 4 i 0-2 dodatna halo ili haloalkil supstituenta.
[0028] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) gde Ar<2>je fenil supstituisan sa 0 supstituenata, 1 alkil ili cikloalkil supstituentom, ili 2 fluoro supstituenta.
[0029] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) gde Ar<2>je fenil supstituisan sa 0 supstituenata ili 2 fluoro supstituenta.
[0030] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) gde Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-2 supstituenta odabrana od cijano, halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (R<1>R<2>N)alkil, (alkil)2(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2i alkilSO2NH.
[0031] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) gde R<1>je vodonik i R<2>je vodonik.
[0032] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od
[0033] Za jedinjenje sa formulom (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), obim bilo kog slučaja promenljivog supstituenta, uključujući Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, R<1a>, R<1b>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>, R<1>, R<2>može se primeniti nezavisno sa obimom bilo kog drugog slučaja promenljivog supstituenta. Kao takav, pronalazak uključuje kombinacije različitih aspekata.
[0034] U jednom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil, piridinil, ili pirazinil, svaki supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-
6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-
2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0035] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0036] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0037] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-
2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0038] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-
2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0039] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0040] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0041] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0042] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-
2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0043] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0044] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0045] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0046] U jednom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; ili R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil, piridinil, ili pirazinil, svaki supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-
2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0047] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; ili R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeto zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0048] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0049] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-
2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0050] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0051] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0052] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0053] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0054] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-
6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-
2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0055] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-
6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-
2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0056] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-
6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-
2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0057] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>je metil, R<4b>je metil; R<4a>je vodonik, R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>i R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-
6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-
2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0058] U jednom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je fenil, piridinil, ili pirazinil, svaki supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-
2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-
4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-
2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-
2alkilSO2NH.
[0059] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0060] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0061] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil, pirazolil, piridinil, ili pirimidinil, svaki supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0062] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0063] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0064] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-
2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0065] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je piridinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-
2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0066] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0067] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-
2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0068] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-
2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-
4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je piridinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-
2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0069] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), (VII), ili (IX), R<4a>i R<4b>su svi vodonik; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; Ar<1>je pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-
2alkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-4 R<2a>; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-
4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; Ar<3>je pirimidinil supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-
2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
[0070] U jednom poželjnom tehničkom rešenju, za jedinjenje sa formulom (II), (III), (IV), ili (VII), ili (IX), R<4a>je metil; R<4b>je metil; R<4a>je vodonik; R<4b>je hidroksimetil; ili R<4a>i R<4b>su uzeti zajedno da formiraju ciklopropil; R<5a>je vodonik, R<5b>je metil ili hidroksimetil; R<5a>je vodonik; R<5b>je vodonik; ili R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>su svi vodonik; Ar<1>je fenil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik, ili F; R<1b>je F, Cl, ili CF3; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1-2 R<2a>; R<2a>je vodonik, F, Cl, izopropil, CF3CF3, ciklopropil; Ar<3>je fenil ili piridinil, svaki supstituisan sa 1-2 R<3a>; R<3a>je F, (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ili CH3SO2NH
[0071] Ukoliko nije naznačeno drugačije, ovi pojmovi imaju sledeća značenja. "Alkil" označava ravnu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 1 do 6 ugljenika. "Alkenil" označava ravnu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 2 do 6 ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. "Alkinil" označava ravnu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 2 do 6 ugljenika sa najmanje jednom trostrukom vezom. "Cikloalkil" označava monocikličan prstenasti sistem sagrađen od 3 do 7 ugljenika. Pojmovi sa ugljovodoničnim segmentom (npr. alkoksi) uključuju ravne ili razgranate izomere za ugljovodonični deo. "Halo" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" i "haloalkoksi" uključuju sve halogenovane izomere od monohalo do perhalo. "Aril" označava monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 atoma ugljenika, ili bicikličan sistem fuzionisanih prstenova pri čemu jedan ili oba prstena su aromatična.
Biciklični sistemi fuzionisanih prstenova su sačinjeni od fenil grupe fuzionisane sa četvoro- do sedmo-članim aromatičnim ili nearomatičnim karbocikličnim prstenom. Reprezentativni primeri aril grupa uključuju ali nisu ograničeni na fenil, indanil, indenil, naftil, i tetrahidronaftil. "Heteroaril" označava 5 do 7 člani monociklični ili 8 do 11 člani biciklični aromatični prstenasti sistem sa 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora. Tamo gde položaj spoja za vezivanje nije naznačen, vezivanje može biti pričvršćeno na bilo kojem pogodnom položaju kako smatraju stručnjaci u oblasti. Kombinacije supstituenata i obrasci vezivanja su samo oni koji daju stabilna jedinjenja kako shvataju stručnjaci u oblasti. Pojmovi u zagradama i višestrukim zagradama su namenjeni da pojasne odnose vezivanja onima koji su stručni u oblasti. Na primer, pojam poput ((R)alkil) označava alkil supstituent koji je dalje supstituisan supstituentom R.
[0072] Pronalazak obuhvata sve oblike farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli su one u kojima kontra joni ne doprinose značajno fiziološkoj aktivnosti ili toksičnosti jedinjenja i kao takve funkcionišu kao farmakološki ekvivalenti. Ove soli mogu biti pripremljene prema uobičajenim organskim tehnikama koji koriste komercijalno dostupne reagense. Neki anjonski oblici soli uključuju acetat, acistrat, besilat, bromid, hlorid, citrat, fumarat, glukuronat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, jodid, laktat, maleat, mezilat, nitrat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tozilat, i ksinofoat. Neki katjonski oblici soli uključuju amonijum, aluminijum, benzatin, bizmut, kalcijum, holin, dietilamin, dietanolamin, litijum, magnezijum, meglumin, 4-fenilcikloheksilamin, piperazin, kalijum, natrijum, trometamin, i cink.
[0073] Neka jedinjenja pronalaska postoje u stereoizomernim oblicima uključujući strukturu ispod sa naznačenim ugljenikom. Pronalazak uključuje sve stereoizomerne oblike jedinjenja uključujući enantiomere i dijastereoizomere. Postupci pravljenja i razdvajanja stereoizomera su poznati u oblasti. Pronalazak uključuje sve tautomerne oblike jedinjenja. Pronalazak uključuje atropizomere i rotacione izomere.
[0074] Pronalazak je namenjen da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različiti masene brojeve. Kao uopšteni primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se mogu uopšteno pripremiti pomoću konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima u oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, koristeći pogodan izotopski-obeležen reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Takva jedinjenja mogu imati razne moguće primene, na primer kao standardi i reagensi u određivanju biološke aktivnosti. U slučaju stabilnih izotopa, takva jedinjenja mogu imati potencijal da povoljno modifikuju biološke, farmakološke, ili farmakokinetičke karakteristike.
BIOLOŠKI POSTUPCI
[0075] N-formil peptidni receptori (FPR) su familija hemoatraktantskih receptora koji olakšavaju leukocitni odgovor tokom inflamacije. FPR pripadaju superfamiliji sedam-transmembranski G protein-spregnutih receptora i povezani su za inhibitorne G-proteine (Gi). Tri člana familije (FPR1, FPR2 i FPR3) su identifikovani kod ljudi i pretežno su pronađeni u mijeloidnim ćelijama sa raznolikom distibucijom i takođe su prijavljeni u više organa i tkiva. Nakon vezivanja agonista, FPR aktiviraju mnoštvo fizioloških puteva, poput unutarćelijske signalne transdukcije, Ca<2+>mobilizacije i transkripcije. Familija je u interakciji sa različitim skupom liganada koji uključuje metabolite proteina, polipeptida i masnih kiselina koji aktiviraju i pro-inflamatorne i prorezolucione nizvodne odgovore. Testovi FPR2 i FPR1 cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) su korišćeni da se izmeri aktivnost jedinjenja u ovom patentu.
[0076] Testovi FPR2 i FPR1 cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Smeša forskolina (5 µM konačno za FPR2 ili 10 µM konačno za FPR1) i IBMX (200 µM konačno) su dodati u Proxiploče sa 384 bunarića (Perkin-Elmer) prethodno napunjene sa ispitivanim jedinjenjima u DMSO (1% final) u konačnim koncentracijama u opsegu 0.020 nM do 100 µM. Ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) koje prekomerno eksprimiraju humane FPR1 ili humane FPR2 receptore su kultivisane u F-12 (Ham-ovom) medijumu sa dodatkom 10% kvalifikovanog FBS, 250 µg/ml zeocina i 300 µg/ml higromicina (Life Technologies). Reakcije su započete dodavanjem 2,000 humanih FPR2 ćelija po bunariću ili 4,000 humanih FPR1 ćelija po bunariću u Dulbecco-ovom PBS (sa kalcijumom i magnezijumom) (Life Technologies) sa dodatkom 0.1% BSA (Perkin-Elmer). Reakcione smeše su inkubirane tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nivo unutarćelijskog cAMP je određen korišćenjem reagens kita za test HTRF HiRange cAMP (Cisbio) prema uputstvu proizvođača. Rastvori anti-cAMP konjugovanog sa kriptatom i cAMP obeleženog sa d2 fluroroforom su napravljeni zasebno u obezbeđenom puferu za lizu. Nakon završetka reakcije, ćelije su lizirane sa jednakom zapreminom d2-cAMP rastvora i anti-cAMP rastvora. Nakon inkubacije 1 h na sobnoj temperaturi, intenzitet vremenski razlučene fluorescencije je izmeren primenom Envision (Perkin-Elmer) pri ekscitaciji na 400 nm i dvostrukoj emisiji na 590 nm i 665 nm. Kalibraciona kriva je konstruisana sa eksternim cAMP standardom u koncentracijama u opsegu od 1 µM do 0.1 pM ucrtavanjem odnosa intenziteta fluorescencije od 665 nm emisije do intenziteta od 590 nm emisije naspram koncentracija cAMP. Potencija i aktivnost jedinjenja da inhibira proizvodnju cAMP je zatim određena uklapanjem u 4-parametarsku logističku jednačinu sa grafika cAMP nivoa naspram koncentracija jedinjenja.
[0077] Primeri koji su niže stavljeni na uvid javnosti su ispitivani u FPR2 i FPR1 cAMP testu koji je iznad opisan i otkriveno je da imaju FPR2 i/ili FPR1 agonističku aktivnost. Tabela 1 ispod prikazuje EC50vrednosti u FPR2 i FPR1 cAMP testovima izmerene za sledeće primere.
Tabela 1
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I POSTUPCI PRIMENE
[0078] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se administrirati sisarima, poželjno ljudima, za lečenje raznih stanja i poremećaja koji su u vezi sa FPR2 receptorom kao što su Behcet-ova bolest, Sweet-ova bolest, sistemski eritematozni lupus (SLE), Wegener-ova granulomatoza, virusna infekcija, dijabetes, amputacije, kanceri, bakterijska infekcija, fizičke spoljašnje povrede, fizički poremećaji uključujući izlaganje zračenju, vazokonstrikcija, anafilaktičke reakcije, alergijske reakcije, rinitis, šokovi (endotoksični, hemoragijski, traumatski, splanhnička ishemija i cirkulatorni šokovi), reumatoidni artritis, giht, psorijaza, benigna hiperplazija prostate, ishemija miokarda, infarkt miokarda, srčana insuficijencija, povrede mozga, plućne bolesti, COPD (chronic obstructive pulmonary disease – hronična opstruktivna pulmonarna bolest), COAD (chronic obstructive airway disease – hronična bolest disajnih puteva), COLD (chronic obstructive lung disease – hronična opstruktivna bolest pluća), akutna povreda pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa, hronični bronhitis, plućni emfizem, astma (alergijska astma i nealergijska astma), cistična fibroza, fibroza bubrega, nefropatija, bubrežna glomerularna oboljenja, ulcerozni kolitis, IBD, Kronova bolest, parodontitis, bolovi, Alchajmerova bolest, SIDA, uveitični glaukom, konjuktivitis, Sjoegrenov sindrom, rinitis, ateroskleroza, neuroinflamatorne bolesti uključujući multiplu sklerozu, moždani udar, sepsu i sl.
[0079] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći pojmovi imaju navedena značenja. Pojam "subjekat" se odnosi na bilo kojeg čoveka ili vrstu drugog sisara koji bi potencijalno mogli da imaju koristi od lečenja agonistom FPR2 i/ili FPR1, kako razumeju praktičari u ovoj oblasti. Neki subjekti uključuju ljudska bića bilo kog uzrasta sa faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti. Uobičajeni faktori rizika su starost, pol, težina, porodična anamneza, apneja u snu, upotreba alkohola ili duvana, aritmija pri fizičkoj neaktivnosti ili znaci insulinske rezistencije kao što su acanthosis nigricans, hipertenzija, dislipidemija ili sindrom policističnih jajnika (PCOS). Pojam "pacijent" označava osobu koja je pogodna za terapiju kako određuju praktičari u oblasti. "Lečenje" ili "tretman" obuhvataju lečenje pacijenta ili subjekta kako ga razumeju praktičari u ovoj oblasti. "Sprečavanje" ili "prevencija" obuhvataju preventivni tretman (tj. profilaksu i/ili smanjenje rizika) subkliničkog stanja bolesti kod pacijenta ili subjekta sa ciljem da se smanji verovatnoća pojave kliničkog stanja bolesti kako ga razumeju praktičari u ovoj oblasti. Pacijenti se biraju za preventivnu terapiju na osnovu faktora za koje se zna da povećavaju rizik od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "Terapijski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je efikasna kako razumeju praktičari u ovoj oblasti.
[0080] Naredni aspekt pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom (I)-(IX) u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem.
[0081] Naredni aspekt pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom (I)-(IX) u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapijskim agensom i farmaceutskim nosačem.
[0082] "Farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijum opšte prihvaćen u struci za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno sisarima, uključujući, tj. pomoćno sredstvo, ekscipijens ili vehikulum, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za dezintegraciju, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje, agensi za suspendovanje, zaslađivači, agensi za ukus, mirisi, antibakterijski agensi, agensi protiv gljivica, sredstva za podmazivanje i sredstva za doziranje, u zavisnosti od prirode načina primene i doznih oblika.
[0083] Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su u okviru delokruga onih koji su uobičajeni u ovoj oblasti. Ovo uključuje, bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog sredstva koje se formuliše; subjekta kome treba da se primeni kompozicija koja sadrži agens; predviđeni način primene kompozicije; i terapijsku indikaciju koja je ciljana. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i različite čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključivati brojne različite sastojke i aditive pored aktivnog agensa, pri čemu su takvi dodatni sastojci uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr. stabilizacija aktivnog agensa, vezivna sredstva, itd., dobro poznatih onima koji poseduju uobičajene veštine u oblasti. Opisi odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora koji su uključeni u njihov izbor, nalaze se u nizu lako dostupnih izvora kao što su, na primer, Allen, L.V., Jr. i sarad., Remington: The Science i Practice of Pharmacy (2 toma), 22. izdanje, Pharmaceutical Press (2012.).
[0084] Naročito kada se daje kao pojedinačna dozna jedinica, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz tog razloga, kada se jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinuju u jednoj jedinici doze, oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj jedinici doze, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimiziran (odnosno smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti prevučen enteričkim slojem. Enteričkim premazom jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo da se minimizira kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već je moguće i kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu, već se oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka takođe može biti obložen materijalom koji utiče na produženo oslobađanje u celom gastrointestinalnom traktu i takođe služi za minimiziranje fizičkog kontakta između kombinovanih aktivnih sastojaka. Štaviše, komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno obložena enteričkim premazom tako da se oslobađanje ove komponente dešava samo u crevima. Još jedan pristup bi uključivao formulaciju kombinovanog proizvoda u kojoj je jedna komponenta obložena polimerom za produženo i/ili enterično oslobađanje, a druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog viskoziteta ili drugim odgovarajućim materijalima poznatim u tehnici, kako bi se dalje odvojile aktivne komponente. Polimerni premaz služi za formiranje dodatne barijere za interakciju sa drugom komponentom.
[0085] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) za primenu u lečenju bolesti srca kod pacijenta.
[0086] Naredni aspekt pronalaska je gde je bolest srca odabrana iz grupe koja se sastoji od angine pektoris, nestabilne angine, infarkta miokarda, insuficijencije srca, akutne koronarne bolesti, akutne insuficijencije srca, hronične insuficijencije srca, i jatrogenog oštećenja srca.
[0087] Podrazumeva se da lečenje ili profilaksa srčane insuficijencije može uključivati i lečenje ili profilaksu kardiovaskularnog događaja. Lečenje ili profilaksa kako je ovde navedeno može se odnositi na lečenje ili profilaksu određenih negativnih simptoma ili stanja koja su u vezi sa ili koja su nastala kao rezultat kardiovaskularnog događaja. Na primer, lečenje ili profilaksa može uključivati smanjenje ili sprečavanje negativnih promena u frakcionalnom skraćivanju, težini srca, težini pluća, površini poprečnog preseka miocita, srčanoj fibrozi izazvanoj preopterećenjem, ćelijskom starenju izazvanom stresom i/ili karakteristikama hipertrofije srca, ili bilo koje njihove kombinacije, koja je u vezi sa ili koja nastaje kao rezultat kardiovaskularnog događaja. Lečenje se može primeniti kao priprema za ili kao odgovor na kardiovaskularni događaj da bi se ublažili negativni efekti. Prevencija može uključivati proaktivan ili profilaktički tip lečenja da bi se sprečio kardiovaskularni događaj ili smanjio početak negativnih efekata kardiovaskularnog događaja.
[0088] Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima za primenu u lečenju bolesti srca kod pacijenta.
[0089] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primeniti bilo kojim pogodnim sredstvom, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (svaka od njih uključuje formulacije sa produženim ili vremenski odloženim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, raspršivanjem osušene disperzije), sirupi i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što su subkutane, intravenske, intramuskularne ili intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije (npr. kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući primenu na nazalne membrane, kao što je inhalacioni sprej; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Mogu se davati zasebno, ali generalno će se primenjivati sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.
[0090] Režim doziranja za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog agensa i njegov način i put primene; vrsta, starost, pol, zdravlje, zdravstveno stanje i težina primaoca; priroda i stepen simptoma; vrsta istovremenog lečenja; učestalost lečenja; način primene, funkcija bubrega i jetre pacijenta i željeni efekat.
[0091] Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za naznačene efekte, kretaće se između oko 0.01 do oko 5000 mg dnevno, poželjno između oko 0.1 do oko 1000 mg dnevno, a najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg dnevno. Intravenozno, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minutu tokom infuzije konstantne brzine. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može administrirati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno.
[0092] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za primenu mogu da sadrže od oko 1 miligrama do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% po masi na osnovu ukupne mase kompozicije. Tipična kapsula za oralnu primenu sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg) i magnezijum stearat (15 mg). Smeša se propušta kroz sito od 60 mesh-a i pakuje u želatinsku kapsulu br.1. Tipičan preparat za injekcije se proizvodi aseptičkim stavljanjem najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptičkim sušenjem zamrzavanjem i zatvaranjem. Radi primene, sadržaj bočice se pomeša sa 2 mL fiziološkog rastvora, da bi se dobio preparat za injekcije.
[0093] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim pogodnim terapijskim agensima korisnim u lečenju gore navedenih bolesti ili poremećaja uključujući: agense protiv ateroskleroze, agense protiv dislipidemije, agense protiv dijabetesa, agense protiv hiperglikemije, agense protiv hiperinsulinemije, agense protiv tromboze, agense protiv retinopatije, agense protiv neuropatije, agense protiv nefropatije, agense protiv ishemije, agense protiv hipertenzije, agense protiv gojaznosti, agense protiv hiperlipidemije, agense protiv hipertrigliceridemije, agense protiv hiperholesterolemije, agense protiv restenoze, agense protiv bolesti pankreasa, agense za snižavanje lipida, anorektike, agense za poboljšanje pamćenja, agense protiv demencije, agense za promociju kognicije, supresore apetita, agense za lečenje srčane insuficijencije, agense za lečenje bolesti perifernih arterija, agense za lečenje malignih tumora i antiinflamatorne agense.
[0094] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti sa najmanje jednim od sledećih agensima za insuficijenciju srca odabranim od diuretika petlje, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora receptora angiotenzina II (ARB), angiotenzin receptor-neprilizin inhibitora (ARNI), beta blokatora, antagonista mineralokortikoidnih receptora, nitroksil donora, RXFP1 agonista, APJ agonista i kardiotoničnih agenasa. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na furosemid, bumetanid, torsemid, sakubitrial-valsartan, tiazidne diruetike, kaptopril, enalapril, lizinopril, karvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaksin, spironolaktone, eplerenon, ivabradin, kandesartan, eprosartan, irbestarain, losartan, olmesartan, telmisartan, i valsartan.
[0095] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim od sledećih terapijskih agenasa u lečenju ateroskleroze: agensi protiv hiperlipidemije, agensi za porast HDL-a u plazmi, agensi protiv hiperholesterolemije, inhibitori biosinteze holesterola (poput inhibitora HMG CoA reduktaze), LXR agonist, probukol, raloksifen, nikotinska kiselina, niacinamid, inhibitori apsorpcije holesterola, sekvestranti žučne kiseline (poput smola za razmenu anjona, ili kvaternernih amina (npr. holestiramin ili holestipol)), induktori receptora lipoproteina niske gustine, klofibrat, fenofibrat, benzofibrat, cipofibrat, gemfibrizol, vitamin B6, vitamin B12, anti-oksidantni vitamini, β-blokatori, agensi protiv dijabetesa, angiotenzin II antagonisti, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, inhibitori agregacije trombocita, antagonisti receptora fibrinogena, aspirin i derivati fibrinske kiseline.
[0096] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim od sledećih terapijskih agenasa u lečenju inhibitorom biosinteze holesterola, posebno HMG-CoA reduktaza inhibitorom. Primeri pogodnih HMG-CoA reduktaza inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, i rosuvastatin.
[0097] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim od sledećih agenasa protiv dijabetesa zavisno od željene ciljne terapije. Studije pokazuju da modulacija dijabetesa i hiperlipidemije može dalje da se poboljša dodatkom drugog agensa terapijskom režimu. Primeri agenasa protiv dijabetesa uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfoniluree (poput hlorpropamida, tolbutamida, acetoheksamida, tolazamida, gliburida, gliklazida, glinaze, glimepirida, i glipizida), bigvanide (poput metformina), tiazolidindione (poput ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, i rosiglitazona), i odgovarajuće insulinske senzitizere, kao što su selektivni i neselektivni aktivatori za PPARα, PPAKβ i PPARγ; dehidroepiandrosteron (takođe nazivan DHEA ili njegov konjugovani sulfatni estar, DHEA-SO4); anti-glukokortikoide; TNFα inhibitore; dipeptidil peptidaza IV (DPP4) inhibitor (kao što su sitagliptin, saksagliptin), GLP-1 agoniste ili analoge (kao što je eksenatid), α-glukozidaza inhibitore (kao što su akarboza, miglitol, i vogliboz), pramlintid (sintetski analog humanog hormona amilina), ostale insulinske sekretagoge (kao što su repaglinid, glikvidon, i nateglinid), insulin, kao i terapijske agense razmatrane iznad za lečenje ateroskleroze.
[0098] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim od sledećih agenasa protiv gojaznosti odabranim od fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindola, fenfluramina, deksfenfluramina, fentiramina, agonistsičkih agenasa β3-adrenoreceptora; sibutramina, inhibitora gastrointestinalne lipaze (kao što je orlistat), i leptina. Ostali agensi korišćeni u lečenju gojaznosti ili poremećaja koji su u vezi sa gojaznošću uključuju neuropeptid Y, enterostatin, holecistokinin, bombezin, amilin, histaminske H3receptore, dopaminske D2receptorske modulatore, hormon za stimulaciju melanocita, faktor oslobađanja kortikotrofina, galanin i gama amino buternu kiselinu (GABA).
[0099] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard ili kontrola,kvaliteta u testovima ili ispitivanjima koja uključuju FPR2. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kitu, na primer, za primenu u farmaceutskom ispitivanju koje uključuje FPR2 aktivnost. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti kao referenca u testu za poređenje njegove poznate aktivnosti sa jedinjenjem nepoznate aktivnosti. Ovo bi dalo sigurnost ispitivaču da je test izveden propisno i obezbedilo osnovu za poređenje, posebno ako je ispitivano jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi i protokoli, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu koristiti da se testira njhova efikasnost. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti u dijagnostičkim testovima koji uključuju FPR2.
[0100] Predmetni pronalazak takođe obuhvata proizvodni predmet. Kako se ovde koristi, proizvodni artikal treba da uključi, ali nije ograničen na, kitove i pakete. Proizvodni predmet predmetnog pronalaska obuhvata: (a) prvu posudu; (b) farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prve posude, pri čemu kompozicija sadrži prvi terapijski agens, koji sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i, (c) umetak za pakovanje u kome se navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti za lečenje dislipidemija i njenih posledica. U drugom tehničkom rešenju, u umetku za pakovanje se navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti u kombinaciji (kao što je prethodno definisano) sa drugim terapijskim agensom za lečenje dislipidemija i njenih posledica. Proizvodni predmet može dalje da sadrži: (d) drugu posudu, pri čemu se komponente (a) i (b) nalaze unutar druge posude, a komponenta (c) se nalazi unutar ili izvan druge posude. Locirano unutar prve i druge posude znači da odgovarajuća posuda drži predmet unutar svojih granica. Prva posuda je spremnik koji se koristi za držanje farmaceutske kompozicije. Ova posuda može biti za proizvodnju, skladištenje, otpremu i/ili pojedinačnu prodaju/zbirnu prodaju. Prva posuda je namenjena da pokrije bocu, teglu, bočicu, flašu, špric, tubu (npr. za preparat kreme) ili bilo koja druga posuda koja se koristi za proizvodnju, držanje, skladištenje ili distribuciju farmaceutskog proizvoda. Druga posuda je ona koja se koristi za držanje prve posude i, opciono, umetka za pakovanje. Primeri druge posude uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr. kartonske ili plastične), gajbice, kartonsko pakovanje, kese (npr. papirne ili plastične kese), kesice i vreće. Umetak za pakovanje može biti fizički pričvršćen za spoljašnju stranu prve posude pomoću trake, lepka, spajalica ili na neki drugi način za pričvršćivanje, ili može da stoji unutar druge posude bez ikakvih fizičkih sredstava za vezivanje za prvu posudu. Alternativno, umetak za pakovanje se nalazi na spoljašnjoj strani druge posude. Kada se nalazi na spoljnoj strani druge posude, poželjno je da je umetak za pakovanje fizički pričvršćen pomoću trake, lepka, spajalice ili drugog načina pričvršćivanja. Alternativno, može biti u blizini ili dodirivati spoljašnjost druge posude, a da nije fizički pričvršćen. Umetak za pakovanje je etiketa, oznaka, marker, itd. na kojima je navedena informacija koja se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prve posude. Navedene informacije obično će odrediti regulatorna agencija koja reguliše oblast u kojoj će se proizvodni predmet prodavati (npr. Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država). Poželjno, na umetku za pakovanje su posebno navedene indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Umetak za pakovanje može biti napravljen od bilo kog materijala na kome osoba može da pročita informacije sadržane u njemu ili na njemu. Poželjno je da je umetak za pakovanje materijal na kom se može štampati (npr. papir, plastika, karton, folija, papir ili plastika sa lepljivom podlogom, itd.) na kome su nanete željene informacije (npr. odštampane ili primenjene).
HEMIJSKI POSTUPCI
[0101] Skraćenice kako je ovde korišćeno, su definisane kao što sledi: "1x" za jednom, "2x" za dva puta, "3x" za tri puta, " °C" za stepeni Celzijusa, "aq" za vodeni, "kol" za kolona, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalenti, "g" za gram ili grami, "mg" za miligram ili miligrami, "L" za litar ili litri, "mL" for mililitar ili mililitri, "µL" za mikrolitar ili mikrolitri, "N" za normalna, "M" za molarna, "nM" za nanomolarna, "mol" za mol ili moli, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "st" za sobna temperatura, "RT" za vreme zadržavanja, "ON" tokom noći, "atm" za atmosfera, "psi" za funti po kvadratnom inču, "konc." Za koncentracija, "aq" za "vodeni", "zas" ili "zasić " za zasićeni, "MW" za molekulsku masu, "mw" ili "µwave" za mikrotalas, "mp" za tačku topljenja, "Wt" za masu, "MS" ili "Mass Spec" za masena spektrometrija, "ESI" za elektrosprej jonizaciona masena spektroskopija, "HR" za visoka rezolucija, "HRMS" za masena spektrometrija visoke rezolucije, "LCMS" za tečna hromatografija masena spektrometrija, "HPLC" za tečna hromatografija pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za reverzno fazna HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojna hromatografija, "NMR" za nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija, "nOe" za spektroskopija nuklearnog Overhauser-ovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stehiometrijske oznake poznate stručnjaku u oblasti.
[0102] Jedinjenja stavljena na uvid javnosti mogu biti izrađena raznim postupcima poznatim u oblasti uključujući one sa narednim shemama i u odeljku sa specifičnim tehničkim rešenjima. Numeracija strukture i numeracija promenljivih prikazane u shemama sinteze se razlikuju od i ne treba da se pomešaju sa numeracijom strukture i numeracijom promenljivih u patentnim zahtevima ili ostatku specifikacije. Promenljive u shemama su namenjene samo da ilustruju kako se dobijaju neka od jedinjenja ovog pronalaska.
[0103] Objava nije ograničena na prethodno navedene ilustrativne primere i primere treba posmatrati u svakom pogledu kao ilustrativne a ne ograničavajuće.
[0104] Razmatranje u planiranju bilo kog puta sinteze u ovoj oblasti je izbor zaštitne grupe koja se koristi za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima opisanim u ovom pronalasku. Autoritativan izveštaj koji opisuje mnoge alternativeobučenom praktičaru je Greene, T.W. i sarad., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley (2007)).
[0105] Jedinjenja koja imaju opštu formulu (I): pri čemu A, B, C, R<x>, R<y>, i R<z>su definisani iznad kao Ar<1>, Ar<2>i Ar<3>, (R<2a>)1-4, (R<3a>)1-4, i (R<1a>)1-2, (R<1b>)1-2, redom, mogu se pripremiti prema sledećoj jednoj ili više shema sinteze.
[0106] 1-Arilpirolidinon jedinjenja ovog pronalaska pri čemu su prstenovi A, B i C supstituisani fenil prstenovi mogu biti pripremljena opštim putem prikazanim u shemi 1, polazeći od pogodno zaštićenog 3-aminopirolidin-2-ona 1a, gde PG je zaštitna grupa poput Boc ili Cbz.1a se može pripremiti postupcima poznatim stručnjaku iz oblasti. Bakrom ili Pd-katalizovano kuplovanje 1a sa supstituisanim jodobenzenom ili bromobenzenom 1b ili drugim pogodnim halo arilnim ili heteroarilnim jedinjenjem u pogodnom rastvaraču poput butanola ili dioksana ili toluena, u prisustvu baze poput kalijum karbonata ili cezijum karbonata i pogodnog liganda poput N,N'-dimetiletilendiamina, ili ksantfosa može dati 1-fenilpirolidinone 1c. Dodatni postupci za ovu transformaciju uključuju druge varijante Ullmann-ove, Goldberg-ove, i Buchwald-ove bakrom katalizovane amidacije ili Buchwald-ove Pd-katalizovane amidacije zavisno od prirode prstena B, primenom postupaka poznatih stručnjacima u oblasti za ove vrste kuplovanja (videti na primer Yin & Buchwald Organic Lett.2000, 2, 1101; Klapers i sarad. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars i sarad.
JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). Naknadno paladijumom katalizovano kuplovanje 1c sa pogodno supstituisanom fenil boronskom kiselinom 1d, ili analognim boronatom ili trifluoroboratnim reagensom, može obezbediti biarilno jedinjenje 1e. Uklanjanje Boc ili Cbz zaštitne grupe sa 1e, praćeno kondenzacijom dobijenog slobodnog amina sa pogodno supstituisanim fenil izocijanatom, 1g ili fenilkarbamatom 1h može da obezbedi uree 1f. Pogodni izocijanati ili 4-nitrofenilkarbamati su ili komercijalno dostupni ili se mogu lako dobiti iz odgovarajućeg anilina postupcima poznatim stručnjaku iz oblasti. Alternativno, uree 1f se mogu dobiti tretmanom 3-aminopirolidinon intermedijera sa kojeg je uklonjena zaštita sa 4-nitrofenilhloroformatom da se dobije karbamat, praćeno kondenzacijom sa odgovarajuće supstituisanim anilinom 1j. Stručnjak u oblasti će takođe prepoznati da dodatna jedinjenja ovog pronalaska pri čemu prstenovi A, B ili C su heteroaril prstenovi, kao što su piridin, pirimidin, tiazol, itd., takođe mogu da se pripreme primenom postupaka naznačenih u shemi 1 supstitucijom odgovarajućeg heteroaril jodida ili bromida za 1b, heteroarilboronske kiseline ili boronata za 1d i heteroaril amin, izocijanata ili p-nitrofenilkarbamata za 1e. Racemska jedinjenja su razdvojena primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0107] Alternativno kao što je opisano u shemi 2, jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti iz intermedijera 1c prvo uklanjanjem zaštite sa amina i formiranjem veze uree sa prstenom A primenom uslova opisanih iznad za konverziju 1e u 1f da bi se obezbedila jedinjenja 2a. Jedinjenje 2a se može zatim kuplovati sa odgovarajućom boronskom kiselinom ili boronatom pod uslovima Pd-katalizacije kao što je prikazano u shemi 1 za transformaciju 1c u 1e. Racemska jedinjenja mogu se razdvojiti primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0108] Dodatno kako je prikazano u shemi 3, jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti iz intermedijera 2a konverzijom u boronat 3a primenom iridijum/Pd-katalizovane C-H borilacije prema postupcima Suzuki i Miyaura praćeno kuplovanjem dobijenog pinakolatoboron vrsta sa aril ili heteroaril halidima primenom paladijumom ili bakrom katalizovanih procesa da se obezbede jedinjenja 1f. Racemska jedinjenja mogu se razdvojiti primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0109] Alternativno kao što je opisano u shemi 4, jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti brominacijom amina 4a da se dobije intermedijer 4b. Naknadno kuplovanje amida sa 2,4-dibromo-butiril hloridom pod baznim uslovima kao što je kalijum fosfat u acetronitrilu, praćeno zatvaranjem prstena koje je posredovano vodenim amonijakom može da rezultira laktamom 1c. Intermedijer 1c se može konvertovati u konačne proizvode primenom reakcija prikazanih u shemama 1-3. Racemska jedinjenja mogu se razdvojiti primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0110] Kao što je opisano u shemi 5, jedinjenja ovog pronalaska sa supstituisanim laktamima se mogu pripremiti iz intermedijera 5a. Bakrom ili Pd-katalizovano kuplovanje 5a sa supstituisanim jodobenzenom ili bromobenzenom 1b ili drugim pogodnim halo arilnim ili heteroarilnim jedinjenjem u pogodnom rastvaraču kao što je butanol ili dioksan ili toluen, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili cezijum karbonat i pogodnog liganda kao što je N,N'-dimetiletilendiamin, ili ksantfos može da obezbedi 1-fenilpirolidinone 5b. Dodatni postupci za ovu transformaciju uključuju druge varijante Ullmann-ove, i Buchwald-ove bakrom katalizovane amidacije ili Buchwald-ove Pd-katalizovane amidacije zavisno od prirode prstena B, primenom postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti za ove vrste kuplovanja. Naknadna priprema litijum laktam enolata i tretman sa azidom kao što je trisil azid može da proizvede Intermedijer 5c (videti na primer J. Org. Chem. 2003, 68, 7219-7233). Redukcija azida u amin praćeno zaštitom amina može da obezbedi intermedijer 5d. Hemija koja je opisana u prethodnim shemama može se koristiti da se konvertuje ovaj intermedijer u jedinjenja za koja se traži zaštita u ovom patentu. Racemska jedinjenja mogu se razdvojiti primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0111] Jedinjenja pronalaska se mogu takođe sintetisati primenom puta prikazanog u shemi 6. Paladijumom katalizovana borilacija intermedijera 1c daje intermedijer 6a. Paladijumom posredovano kuplovanje pogodno supstituisanih aril halida poput 6b može da proizvede biaril laktam 1e. Hemija koja je opisana u prethodnim shemama može se primeniti za konverziju ovog intermedijera u jedinjenja za koja se traži zaštita u ovom patentu. Racemska jedinjenja mogu se razdvojiti primenom bilo hiralne HPLC bilo SFC da se obezbede pojedinačni enantiomeri.
[0112] Ostala svojstva pronalaska će postati očigledna tokom sledećih opisa primera tehničkih rešenja koja su data radi ilustracije pronalaska i nisu namenjena da budu isti ograniče.
[0113] Sledeći postupci su korišćeni u primerima, izuzev kada je naznačeno drugačije. Prečišćavanje intermedijera i konačni proizvodi su sprovedeni putem hromatografije sa bilo normalnim bilo reverznim fazama. Hromatografija sa normalnim fazama je sprovedena primenom prethodno pakovanih SiO2kertridža eluiranjem bilo sa gradijentima heksana i etil acetata bilo DCM i MeOH sem ako nije drugačije naznačeno. Reverzno fazna preparativna HPLC je izvedena primenom C18 kolona sa UV 220 nm ili prep LCMS detekcija eluiranjem sa gradijentima rastvarača A (90% vode, 10% MeOH, 0.1% TFA) i rastvarača B (10% vode, 90% MeOH, 0.1% TFA) ili sa gradijentima rastvarača A (95% vode, 5% Acn, 0.1% TFA) i rastvarača B (5% vode, 95% ACN, 0.1% TFA) ili sa gradijentima rastvarača A (95% vode, 2% Acn, 0.1% HCOOH) i rastvarača B (98% Acn, 2% vode, 0.1% HCOOH) ili sa gradijentima rastvarača A (95% vode, 5% Acn, 10 mM NH4OAc) i rastvarača B (98% ACN, 2% vode, 10 mM NH4OAc) ili sa gradijentima rastvarača A (98% vode, 2% Acn, 0.1% NH4OH) i rastvarača B (98% Acn, 2% vode, 0.1% NH4OH).
[0114] LC/MS postupci koji su korišćeni u karakterizaciji primera. Reverzno fazna analitička HPLC/MS je sprovedena na Waters Acquity sistemu spojenom sa Waters MICROMASS<®>ZQ masenim spektrometrom.
Postupak A: Linearni gradijent 0 do 100% B tokom 3 min, sa 0.75 min vremenom zadržavanja pri 100% B;
UV vizuelizacija pri 220 nm
Kolona: Waters BEH C182.1 x 50 mm
Brzina protoka: 1.0 mL/min
Rastvarač A: 0.1% TFA, 95% vode, 5% Acn
Rastvarač B: 0.1% TFA, 5% vode, 95% Acn
Postupak B: Linearni gradijent 0 do 100% B tokom 3 min, sa 0.75 min vremenom zadržavanja pri 100% B;
UV vizuelizacija pri 220 nm
Kolona: Waters BEH C182.1 x 50 mm
Brzina protoka: 1.0 mL/min
Rastvarač A: 10 mM amonijum acetata, 95% vode, 5% Acn
Rastvarač B: 10 mM amonijum acetata, 5% vode, 95% Acn
Analitička HPLC: Postupci koji su korišćeni u karakterizaciji primera
[0115]
Postupak C: Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, čestice od 2.7 µm; Rastvarač A: 95% vode, 5% Acn, 0.05% TFA; Rastvarač B: 95% Acn, 5% vode, 0.1% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 2 minuta zadržavanja pri 100% B; Protok: 1.1 mL/min.
Postupak D: Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, čestice od 2.7 µm; Rastvarač A: 95% vode, 5% Acn sa 10 mM amonijum acetata; Rastvarač B: 95% Acn, 5% vode sa 10 mM amonijum acetata; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 2 minuta zadržavanja pri 100% B; Protok: 1.1 mL/min.
Postupak E: kolona-Kinetex C18, 75 x 3 mm, čestice od 2.6 µm; Rastvarač A: 98% vode, 2% Acn sa 10 mM amonijum acetata; Rastvarač B: 98% Acn, 2% vode sa 10 mM amonijum acetata; Temperatura: 25 °C; Gradijent: 20-100% B tokom 4 minuta, zatim 0.6 minuta zadržavanja pri 100% B; Protok: 1.0 mL/min; zatim, Gradijent: 100-20% B tokom 0.4 minuta; Protok: 1.5 mL/min, UV 220 nm.
SFC i postupci analize hiralne čistoće
[0116]
Postupak I: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40% {0.2%DEA IN IPA:Acn (1:1)}, Ukupni protok: 4.0g/min, Povratni pritisak: 100bar, Temperatura : 25°C, UV: 218 nm.
Postupak II: Chiralpak OD-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40% {0.2% DEA IN IPA:Acn (1:1)}, Ukupni protok: 4.0g/min, Povratni pritisak: 104 bar, Temperatura : 24.9°C, UV: 287 nm.
Postupak III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 30%(0.3% DEA u metanolu), Ukupni protok: 4.0g/min, Povratni pritisak: 101 bar, Temperatura : 23.6°C, UV: 272 nm.
Postupak IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40%(0.3% DEA u metanolu), Ukupni protok: 4.0g/min, Povratni pritisak: 102 bar, Temperatura : 25.4°C, UV: 272 nm.
Postupak V: Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40%(0.2% DEA u metanolu), Ukupni protok: 4.0g/min, Povratni pritisak: 102 bar, Temperatura : 24.6°C, UV: 272 nm.
Postupak VI: Luxcellulose-2, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 35%(0.2% DEA u metanolu), Ukupni protok: 3.0 g/min, Povratni pritisak: 101 bar, Temperatura : 23.6°C, UV: 260 nm.
Postupak VII: Chiralcel AS-H, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40%(0.2% DEA u metanolu), Ukupni protok: 4.0 g/min, Povratni pritisak: 101 bar, Temperatura : 24.4°C, UV: 270 nm.
Postupak VIII: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, čestice od 5.0 µm; % CO2: 60%, % Co rastvarača: 40%(0.2% DEA u metanolu), Ukupni protok: 4.0 g/min, Povratni pritisak: 101 bar, Temperatura : 24.4°C, UV: 270 nm.
Postupak IX: kolona: chiralpak IF (250 X 4.6mm), 5 mikrona, mobilna faza: 0.2% DEA u etanolu, PROTOK:1.0ml\min.
Postupak X: kolona: LUX AMYLOSE 2 ( 250 X 4.6mm), 5 kolona, mobilna faza: 0.2% DEA u smeši n-heksan:etanol:5:95, PROTOK:1.0ml\min.
Postupak XI: kolona: CHIRALCEL OD-H (250 X 4.6mm), 5 kolona, mobilna faza: 0.2% DEA u smeši n-heksan:etanol:70:30, PROTOK:1.0ml\min.
Postupak XII: kolona: CHIRAL PAK ID 250 X 4.6mm), 5 kolona, mobilna faza: 0.1% DEA u metanolu, PROTOK: 1.0ml/min.
[0117] NMR korišćena u karakterizaciji primera.<1>H NMR spektri su dobijeni pomoću Bruker ili JEOL<®>spektrometara Fourier-ove transformacije koji rade na frekvencijama kao što sledi:<1>H NMR: 400 MHz (Bruker ili JEOL<®>) ili 500 MHz (Bruker ili JEOL<®>).<13>C NMR: 100 MHz (Bruker ili JEOL<®>). Spektralni podaci su prijavljeni u formatu: hemijski pomak (višestrukost, konstante kuplovanja, i broj vodonika). Hemijski pomaci su naznačeni u ppm ispod polja tetrametilsilan internog standarda (δ jedinice, tetrametilsilan = 0 ppm) i/ili se odnose na pikove rastvarača, koji se u<1>H NMR spektrima javljaju pri 2.49 ppm za CD2HSOCD3, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CD3CN, i 7.24 ppm za CHCl3, i koji se u<13>C NMR spektrima javljaju pri 39.7 ppm za CD3SOCD3, 49.0 ppm za CD3OD, i 77.0 ppm za CDCl3. Svi<13>C NMR spektri su bili dekuplovani od protona.
Intermedijer 1: 3-Aminopirolidin -2-on
[0118]
[0119] U promešani rastvor heksametildisilazana (11 mL, 523 mmol) u CH3CN (100 mL) na st je dodat rastvor dihidrohlorida DL-2,4-diaminobuterne kiseline (10 g, 52 mmol) u Acn (100 mL). Dobijena reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 40 h. Zatim, sirova reakciona smeša je izlivena u ledeno hladan MeOH (400 mL), mešana na st tokom 30 min i evaporisana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2(700 mL), i nerastvorni ostatak je uklonjen filtracijom pod vakuumom. Zatim, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 3-aminopirolidin -2-on (4.1 g, 41 mmol, 78% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (br. s., 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).
Intermedijer 2: terc-Butil (2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0120]
[0121] U promešani rastvor 3-aminopirolidin -2-ona (4.0 g, 40 mmol) u smeši metanol-trietilamin (130 mL, 9:1) pod atmosferom argona na st, dodat je Boc-anhidrid (9.6 mL, 41 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći praćeno zagrevanjem da refluksuje tokom dva sata. Zatim, reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Etar (50 mL) je dodat u sirovi ostatak i čvrsta supstanca je filtrirana kroz Buchner-ov levak da se dobije intermedijer 2 (4.0 g, 20 mmol, 50% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Intermedijer 3: terc-Butil (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0122]
[0123] U promešani rastvor intermedijera 2 (1.0 g, 5.0 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL), su dodati 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzen (1.6 g, 6.0 mmol), i Cs2CO3(3.3 g, 10 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa ksanfos (0.29 g, 0.50 mmol) i Pd2(dba)3(0.23 g, 0.25 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 120°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz poodlogu od Celite-a, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen primenom kolonske hromatografije (pet. etar-EtOAc) da se dobije intermedijer 3 (1.1 g, 2.8 mmol, 47% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 391.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Intermedijer 4: terc-Butil (1-(2,3-difluoro-2'-(metilsulfonamido)-[1,1]'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0124]
[0125] U rastvor intermedijera 3 (1.1 g, 2.1 mmol) u smeši 1.4-dioksan-voda (11 mL, 10:1) na st, su dodati (2-(metilsulfonamido)fenil)boronska kiselina (0.45 g, 2.1 mmol), i kalijum fosfat, tribazni (0.74 g, 4.2 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.17 g, 0.21 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (pet. etar-EtOAc) da se dobije intermedijer 4 (0.44 g, 0.91 mmol, 43% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 482.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Intermedijer 5: N-(4'-(3-Amino-2-oksopirolidin -1-il)-2,3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metansulfonamid hidrohlorid
[0126]
[0127] U ledom ohlađeni rastvor intermedijera 4 (440 mg, 0.91 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL), dodata je 4 N HCl u 1,4-dioksanu (4.6 mL, 1 mmol), i reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Gumena čvrsta supstanca je triturisana dietil etrom (20 ml x 2) i osušena da se dobije intermedijer 5 (350 mg, 0.84 mmol, 92% prinos) kao braon čvrsta supstanca.
MS(ESI) m/z: 418.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.71 (br. s., 3H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.64 -2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H).
Intermedijer 6: terc-butil (R)-(2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0128]
[0129] Anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc-u, 210 mL, 340 mmol) je dodat u rastvor Boc-D-2,4-diaminobuterne kiseline (50 g, 230 mmol) i TEA (96 mL, 690 mmol) u DCM-u (1500 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na st preko noći pod azotom. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (MeOH/DCM). Proizvod je rekristalisan sa EtOAc/pet. Etar da se dobije intermedijer 6 (32 g, 70 mmol, 70 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 201.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (s, 1H), 6.99 (br. d., J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Intermedijer 7: terc-butil (R)-(1-(2,3-difluoro-4-bromofenil)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0130]
[0131] Reakciona smeša intermedijera 6 (20 g, 100 mmol), 2,3-difluoro-1,4-dibromobenzena (14 g, 110 mmol), kalijum fosfat tribaznog (32 g, 150 mmol), i bakar jodida (7.6 g, 40 mmol) u 1,4-dioksanu (250 mL) je pročišćena azotom tokom 5 min. N,N'-Dimetiletilendiamin (5.5 mL, 50 mmol) je dodat, i reakciona smeša je zagrevana u epruveti pod pritiskom na 65 °C tokom 12 h.
Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (35% EtOAc u pet etru) i rekristalisana (EtOAc/pet etar) da se dobije intermedijer 7 (18 g, 39 mmol, 39% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 439.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (ddd, J= 8.5, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J= 8.5, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.48 (m, 9H).
Intermedijer 8: (2-bromofenil)dimetilfosfin oksid
[0132]
[0133] U epruveti pod pritiskom, reakciona smeša 1-bromo-2-jodobenzena (2.3 mL, 18 mmol), kalijum fosfat tribaznog (5.6 g, 27 mmol) i ksantfosa (0.61 g, 1.1 mmol) u DMF-u (40 mL) je degasirana sa argonom tokom 3 min. Dimetilfosfin oksid (1.7 g, 21 mmol), i PdOAc2(0.20 g, 0.88 mmol) su dodati. Smeša je degasirana sa argonom, zatvorena i zagrevana tokom 16 h na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena na st, filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (CHCl3/MeOH) da se dobije intermedijer 8 (2.1 g, 9.0 mmol, 51% prinos). MS(ESI) m/z: 233.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (ddd, J= 11.9, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J= 7.8, 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
Intermedijer 9: terc-butil (R)-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0134]
[0135] Reakciona smeša intermedijera 7 (15 g, 38 mmol), intermedijera 8 (11 g, 46 mmol), bispina (24 g, 96 mmol), i K3PO4(24 g, 115 mmol) u 1,4-dioksanu (250 mL) je pročišćena sa argonom tokom 5 min. PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (3.1 g, 3.8 mmol) je dodat i smeša je ponovo pročišćena sa argonom i zatim mešana u epruveti pod pritiskom na 105 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (5% MeOH in CHCl3) da se dobije intermedijer 9 (9.0 g, 19 mmol, 51% prinos). MS(ESI) m/z: 465.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (ddd, J= 12.8, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 4H), 4.54 - 4.23 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.51 (br. d., J = 13.1 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H).
Intermedijer 10: (R)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirolidin -2-on hidrohlorid
[0136]
[0137] HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 200 mL, 800 mmol) je dodat u promešani rastvor intermedijera 9 (34 g, 73 mmol) u 1,4-dioksanu (500 mL) na st. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer 10 (28 g, 70 mmol, 95% prinos), koji je korišćen u narednom koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja. MS(ESI) m/z: 365.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (br. s., 3H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 2.61 -2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.53 (d, J = 13.1 Hz, 6H).
Intermedijer 11: fenil (4-hloro-2-fluorofenil)karbamat
[0138]
[0139] Fenil hloroformat (20 mL, 160 mmol) je dodat polako u rastvor 4-hloro-2-fluoroanilina (19 mL, 170 mmol) i piridina (35 mL, 430 mmol) u DCM-u (250 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do st i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 0.5 N HCl i 10% natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Čvrsta supstanca je mešana u pet etru (100 mL) tokom 15 min, filtrirana i osušena da se dobije intermedijer 11 (36 g, 40 mmol, 78% prinos).<1>H NMR (300MHz, HLOROFORM-d) δ = 10.22 -9.99 (m, 1H), 7.73 (br. t., J= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 10.7, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H).
Intermedijer 12: fenil (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)karbamat
[0140]
[0141] Fenil hloroformat (4.5 mL, 36 mmol) je dodat polako u rastvor 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina (8.0 g, 45 mmol) i piridina (9.0 mL, 110 mmol) u DCM-u (80 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do st i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 0.5 N HCl i 10% natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Čvrsta supstanca je mešana u pet etru (100 mL) tokom 15 min, filtrirana i osušena da se dobije intermedijer 11 (9.0 g, 30 mmol, 67% prinos). MS(ESI) m/z: 317.2 (M+NH4)<+>.<1>H NMR (300MHz, HLOROFORM-d) δ = 10.43 (s, 1H), 8.04 (br. t., J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (br. d., J= 10.9 Hz, 1H), 7.60 (br. d., J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 3H).
Intermedijer 13: (R)-1-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oksopirolidin -3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0142]
[0143] HCl (4 M u dioksanu, 32 mL, 130 mmol) je dodata u kapima u rastvor intermedijera 7 (10 g, 26 mmol) u DCE-u (300 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na st i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je rastvoren u 1,4-dioksanu (300 mL) i ohlađen na 0 °C. DIEA (22 mL, 130 mmol) je dodat u kapima tokom perioda od 10 min, intermedijer 12 (6.9 g, 23 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 12 h na st. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, i filter čep je ispran EtOAc-om. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (2% MeOH:DCM) da se dobije intermedijer 13(12 g, 24 mmol, 95% prinos). MS(ESI) m/z: 496.0 (M+H)<+>.
Intermedijer 14: (R)-1-(1-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2-oksopirolidin -3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0144]
[0145] Rastvor intermedijera 13 (12 g, 24 mmol) i bispin-a (18 g, 73 mmol) u 1,4-dioksanu (120 mL) je degasiran sa argonom tokom 5 min. PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.0 g, 4.8 mmol) je dodat, i reakciona smeša je polako zagrevana do 110 °C i mešana tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz Celite, i čep je ispran EtOAc-om. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer 14 (13 g, 24 mmol, 99% prinos). MS(ESI) m/z: 544.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 15: (3-bromopiridin-2-il)dimetilfosfin oksid
[0146]
[0147] U promešani rastvor 3-bromo-2-jodopiridina (5.0 g, 18 mmol) u DMF-u (5 mL), dodati su dimetilfosfin oksid (1.7 g, 21 mmol), i K3PO4(4.1 g, 19 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa ksantfosom (1.0 g, 1.8 mmol) i Pd(OAc)2(0.20 g, 0.88 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 100 °C tokom 9 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom (5% MeOH-CHCl3) da se dobije intermedijer 15 (2.7 g, 12 mmol, 66 % prinos) kao braon tečnost. MS(ESI) m/z: 234.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1 H), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 1.66 (d, J= 13.6 Hz, 6H).
Intermedijer 16: (2-Bromo-6-fluorofenil)dimetilfosfin oksid
[0148]
[0149] U promešani rastvor 1-bromo-3-fluoro-2-jodobenzena (2.0 g, 6.7 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL), dodati su dimetilfosfin oksid (0.62 g, 8.0 mmol), i K3PO4(1.6 g, 7.3 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa ksantfosom (0.39 g, 0.67 mmol) i Pd2(dba)3(0.30 g, 0.33 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 100 °C tokom 9 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom (0-100% EtOAc-Heksan, praćeno sa 3% MeOH-CHCl3) da se dobije intermedijer 16 (0.33 g, 1.3 mmol, 20% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 250.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 1.87 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 16.6 Hz, 3H).
Intermedijer 17: dietilfosfin oksid
[0151] U promešani rastvor 2M etilmagnezijum bromida (330 mL, 650 mmol) u THF-u na st, dodat je dietil fosfonat (30 g, 220 mmol) i smeša je mešana tokom dodatna 2 sata. Zatim, hladan rastvor K2CO3(90 g, 650 mmol) u vodi (120 mL) je dodat i reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite-a. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropiran sa toluenom (20 mL x 3). Sirovi materijal je razblažen sa DCM (100 mL), filtriran kroz pamučnu podlogu i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer 17 (12 g, 110 mmol, 52% prinos) kao žućkasta tečnost. MS(ESI) m/z: 107.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 18: (2-Bromofenil)dietilfosfin oksid
[0152]
[0153] U promešani rastvor 1-bromo-2-jodobenzena (10 g, 35.3 mmol) u DMF-u (50 mL), su dodati dietilfosfin oksid (4.5 g, 42 mmol), i K3PO4(15 g, 71 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa ksantfosom (1.0 g, 1.8 mmol) i paladijum (II) acetatom (0.40 g, 1.8 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min, zagrejana do 100 °C i mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (MeOH-EtOAc) da se dobije intermedijer 18 (3.2 g, 12 mmol, 35% prinos) kao žućkasta tečnost. MS(ESI) m/z: 263.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 0.93 (td, J= 17.4, 7.7 Hz, 6H).
Intermedijer 19: Dimetil (2-bromofenil)fosfonat
[0155] U promešani rastvor 2-bromofenil trifluorometansulfonata (2.0 g, 6.6 mmol) u toluenu (100 mL), su dodati dimetil fosfonat (1.1 g, 9.8 mmol), i DIEA (1.7 mL, 9.8 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa 1,3-bis(difenilfosfino)propanom (0.14 g, 0.33 mmol) i paladijum (II) acetatom (0.04 g, 0.17 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (5-10% MeOH u hloroformu) da se dobije intermedijer 19 (1.2 g, 3.6 mmol, 55% prinos) kao bezbojna tečnost. MS(ESI) m/z: 267.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.02 - 8.00 (m, 1 H) 7.70 - 7.69 (m, 1 H) 7.43 - 7.41 (m, 2 H) 3.83 - 3.73 (m, 6 H).
Intermedijer 20: Etil (2-bromofenil)(metil)fosfinat
[0156]
[0157] U promešani rastvor 1-bromo-2-jodobenzena (1.0 g, 3.5 mmol) u DMF-u (5 mL), dodati su dietil metilfosfonit (0.58 g, 4.2 mmol), i K3PO4(2.3 g, 11 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena sa ksantfosom (0.21 g, 0.35 mmol) i paladijum (II) acetatom (0.040 g, 0.18 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celitea i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (pet. etar-EtOAc) da se dobije intermedijer 20 (0.35 g, 1.3 mmol, 38% prinos) kao braon tečnost. MS(ESI) m/z: 263.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 - 8.13 (m, 1 H) 7.67 - 7.65 (m, 1 H) 7.64 - 7.38 (m, 2 H) 4.07- 4.03 (m, 1 H) 3.85 - 3.80 (m, 1 H) 1.86 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedijer 21: 4-Bromo-3-ciklopropil-2-fluoroanilin
[0158]
[0159] U ledom ohlađeni rastvor 3-ciklopropil-2-fluoroanilina (0.85 g, 5.6 mmol) u DMF-u (11 mL) pod atmosferom argona na st, dodat je NBS (1.0 g, 5.6 mmol). Reakciona smeša je postepeno zagrevana do st tokom 3 h i kvenčovana sa vodenim Na2S2O3(10 mL). Dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (30 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (15 mL x 2), osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen preko fleš kolonske hromatografije (25% EtOAc-Pet.ether) da se dobije intermedijer 21 (1.2 g, 5.0 mmol, 89% prinos) kao narandžasta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H), 1.80 (tt, J= 8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.07 - 0.82 (m, 4H).
Intermedijer 22: terc-Butil (1-(4-bromo-3-ciklopropil-2-fluorofenil)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0160]
[0161] U promešani rastvor intermedijera 21 (1.1 g, 4.8 mmol) u Acn-u (10 mL) na 0 °C pod azotom dodat je K3PO4(1.0 g, 4.8 mmol). Dobijena smeša je tretirana sa 2,4-dibromobutanoil hloridom (0.60 mL, 4.5 mmol) i mešana tokom 2 h. Zatim, K2CO3(2.0 g, 14 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 16 h. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz podlogu od Celite-a podloga je isprana sa Acn (15 mL x 2). Filtrat je delimično evaporisan, amonijak (aq, 10 mL, 460 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 40 °C tokom 16 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (20 mL x 3) i isprana slanim rastvorom (20 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4i evaporisane da se dobije sirov 3-amino-1-(4-bromo-3-ciklopropil-2-fluorofenil)pirolidin -2-on (1.0 g, 3.2 mmol, 67% prinos), koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0162] U promešani rastvor 3-amino-1-(4-bromo-3-ciklopropil-2-fluorofenil)pirolidin -2-ona u DCM-u (15 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati TEA (0.98 mL, 7.0 mmol) i (Boc)2O (0.90 mL, 3.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 6 sati. Zatim, reakciona smeša je kvenčovana vodenim zasićenim NH4Cl-om (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni putem fleš hromatografije (20% EtOAc-pet. etar) da se dobije intermedijer 22 (1.0 g, 2.4 mmol, 69 % prinos) kao žućkasta gumasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 413.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.80 (tt, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).
Intermedijer 23: terc-Butil(1-(2-ciklopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0163]
[0164] U rastvor intermedijera 22 (0.50 g, 1.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na st, su dodati (2-bromofenil)dimetilfosfin oksid (0.42 g, 1.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.92 g, 3.6 mmol), i K2CO3(0.42 g, 3.0 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i zatim napunjena sa PdCl2(dppf).DCM (0.090 g, 0.12 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen fleš hromatografijom (MeOH-CHCl3) da se dobije intermedijer 23 (0.30 g, 0.62 mmol, 51% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 487.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 - 8.10 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.33 -7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 16H), 1.04 - 0.85 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H).
Intermedijer 24: 3-Amino-1-(2-ciklopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirolidin -2-on hidrohlorid
[0165]
[0166] U ledom ohlađeni rastvor intermedijera 23(0.33 g, 0.68 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) pod atmosferom argona na st, dodata je 4M HCl u 1,4-dioksanu (3.0 ml, 12 mmol) i smeša je mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije gumasta čvrsta supstanca. Sirov proizvod je triturisan pet. etrom (10 mL x 2) i osušen da se dobije intermedijer 24 (0.26 mg, 0.67 mmol, 99% prinos) kao braon gumasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 387.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 25: terc-Butil (1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0167]
[0168] U promešani rastvor 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0.70 g, 2.7 mmol) u Acnu (10 mL) na 0 °C pod azotom dodat je K3PO4(0.58 g, 2.7 mmol). Dobijena smeša je tretirana sa 2,4-dibromobutanoil hloridom (0.29 mL, 2.2 mmol) i mešana tokom 2 h. Zatim, K2CO3(1.1 g, 8.1 mmol) je dodat, i reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i podloga je isprana sa Acn (15 mL x 2). Filtrat je delimično evaporisan i dodat je amonijak (aq) (10 mL, 462 mmol). Smeša je mešana na 40 °C tokom 16 h i zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (20 mL x 3). Kombinovane organske supstance su isprane slanim rastvorom (20 mL), osušene preko Na2SO4i evaporisane da se dobije sirov 3-amino-1-(4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirolidin -2-on (0.88 g, 2.6 mmol, 95 % prinos), koji je korišćen u narednom koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.
[0169] U promešani rastvor sirovog 3-amino-1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirolidin -2-ona u DCM-u (15 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati TEA (3.7 mL, 26 mmol) i (Boc)2O (3.4 mL, 15 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 6 satim i zatim kvenčovana sa vodenim zasićenim NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni putem kolonske hromatografije (30% EtOAc-pet. etar) da se dobije intermedijer 25 (4.8 g, 11 mmol, 82% prinos) kao žućkasta gumasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 442.8 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (br. d., J= 8.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Intermedijer 26: terc-Butil (1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0170]
[0171] U rastvor intermedijera 25 (0.60 g, 1.4 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na st, su dodati (2-bromofenil)dimetilfosfin oksid (0.41 mg, 1.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.52 g, 2.0 mmol), i, K2CO3(0.56 mg, 4.1 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i zatim napunjena sa PdCl2(dppf).DCM (56 mg, 0.070 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (EtOAc/Pet. etar) da se dobije intermedijer 26 (0.30 g, 0.58 mmol, 43% prinos) kao naradžasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 515.1
Intermedijer 27: 3-Amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirolidin -2-on hidrohlorid
[0172]
[0173] U ledom ohlađeni rastvor intermedijera 26 (0.30 g, 0.58 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) pod atmosferom argona na st, dodata je 4M HCl u 1,4-dioksanu (5 mL) i mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je triturisana pet. etrom (10 ml x 2) i osušena da se dobije intermedijer 27 (0.20 g, 0.48 mmol, 83% prinos) kao braon gumasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 415.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 28: (S)-1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)pirolidin -2-on
[0174]
[0175] U rastvor (S)-5-(hidroksimetil)pirolidin -2-ona (1.0 g, 8.7 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) na st, su dodati 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzen (2.4 g, 8.7 mmol), K3PO4(3.7 g, 17 mmol) i, N,N'-dimetiletilendiamin (0.15 g, 1.7 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i zatim napunjena sa bakar (I) jodidom (0.17 g, 0.87 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 95 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom (3% MeOH-CHCl3) da se dobije intermedijer 28 (0.80 g, 2.6 mmol, 30% prinos) kao žućkasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 305.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.59 (ddd, J = 8.8, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J= 9.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.37 (dd, J= 5.0, 4.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.43 -2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H).
Intermedijer 29: (S)-1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)pirolidin -2-on
[0176]
[0177] U promešani rastvor intermedijera 28 (0.80 g, 2.6 mmol) u DCM-u (10 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati TEA (0.55 mL, 3.9 mmol) i terc-butildimetilsilil hlorid(0.43 g, 2.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodenim zasićenim NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (15% EtOAc-Pet. etar) da se dobije intermedijer 29 (0.85 g, 2.0 mmol, 77% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 420.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
Intermedijer 30: (3R,5S)-3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil-5-(((terc-butildimetilsilil )oksi)metil)pirolidin -2-on
[0178]
[0179] U promešani rastvor intermedijera 29 (1.0 g, 2.4 mmol) u THF-u (20 mL) na -78 °C, dodat je litijum diizopropilamid (1.8 mL, 3.6 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 30 min. Zatim, rastvor 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azida (1.0 g, 3.3 mmol) u THF-u (5 mL) je putem kanile prebačen u smešu i smeša je mešana tokom 4 h. Zatim, reakciona smeša je kvenčovana zasićenim vodenim NaHCO3(2 mL) i postepeno zagrevana do st. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (40 mL), isprana pomoću H2O (10 mL x 2) i slanog rastvora (20 mL), osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (15% EtOAc-Pet etar, kolona od 40 g) da se dobije intermedijer 30 (0.85 g, 1.8 mmol, 77% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 461.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 (ddd, J = 9.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (dt, J= 13.3, 8.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.66 (m, 9H), - 0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
Intermedijer 31: terc-Butil ((3R,5S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil )oksi)metil)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0180]
[0181] U promešani rastvor intermedijera 30 (0.85 g, 1.8 mmol) u THF-u (8 mL) su dodati trifenilfosfin (0.73 g, 2.8 mmol) i H2O (0.8 mL). Reakciona smeša je mešana na st tokom 3 h i zagrevana na 65 °C tokom 6 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. U promešani rastvor sirovog (5S)-3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil )oksi)metil)pirolidin -2-ona u DCM-u (5 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati Boc-anhidrid (0.84 mL, 3.6 mmol) i TEA (0.75 mL, 5.4 mmol. Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Zatim, reakciona smeša je kvenčovana vodenim zasićenim NH4Cl-om (15 mL) i ekstrahovana pomoću CHCl3(20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (15% EtOAc-Pet. etar) da se dobije intermedijer 31 (0.80 g, 1.5 mmol, 83% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 535.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 5.02 5.22 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
Intermedijer 32: terc-Butil ((3R,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil )oksi)metil)-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0182]
[0183] U promešani rastvor intermedijera 31 (0.80 g, 1.49 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL), su dodati (2-bromofenil)dimetilfosfin oksid (0.52 g, 2.2 mmol), bis(pinakolato)diboron (1.1 g, 4.5 mmol), i K2CO3(0.42 mg, 3.0 mmol). Reakciona smeša je pročišćena argonom tokom 5 min i napunjena PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (0.13 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 100 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (MeOH/CHCl3) da se dobije intermedijer 32 (0.40 g, 0.66 mmol, 44% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 609.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.27 (m, 3H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 15H), 0.84 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
Intermedijer 33: (3R,5S)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)--5-(hidroksimetil)pirolidin -2-on hidrohlorid
[0184]
[0185] U ledom ohlađeni rastvor intermedijera 32 (0.40 g, 0.66 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) pod atmosferom argona na st, dodata je 4M HCl u 1,4-dioksanu (2.5 mL, 10 mmol) i mešano je na st tokom dva h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i gumasta čvrsta supstanca je dalje triturisana pomoću EtOAc (10 ml x 2) i osušena da se dobije intermedijer 33 (0.22 g, 0.56 mmol, 85% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 395.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 13.1 Hz, 6H).
Intermedijer 34: 1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirolidin -2-on
[0186]
[0187] U rastvor racemskog 5-metilpirolidin -2-ona (1.0 g, 10 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na st, su dodati 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzen (3.3 g, 12 mmol), K3PO4(4.3 g, 20 mmol) i N,N'-dimetiletilendiamin (0.18 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i zatim napunjena bakar (I) jodidom (0.19 g, 1.0 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 80 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (pet. etar-EtOAc) da se dobije intermedijer 34 (0.90 g, 3.1 mmol, 31% prinos) kao braon tečnost. MS(ESI) m/z: 291.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDC13) δ = 7.38 - 7.01 (m, 1 H), 6.99 - 6.96 (m, 1 H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Intermedijer 35: 3-Azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirolidin -2-on
[0188]
[0189] U promešani rastvor intermedijera 34 (0.20 g, 0.69 mmol) u THF-u (3 mL) at -78 °C, litijum diizopropilamid (0.69 mL, 1.4 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 40 min. Zatim, rastvor 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azida (0.26 g, 0.83 mmol) u THF-u (2 mL) je putem kanile prebačen u smešu i smeša je mešana tokom 4 h. Smeša je zatim kvenčovana zasićenim vodenim NH4Cl (10 mL), postepeno zagrevana do st i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (12% EtOAc-Pet etar) da se dobije intermedijer 35 (0.10 g, 0.21 mmol, 31% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 331.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 7.04 - 6.98 (m, 1 H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1 H), 2.14 - 2.043 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
Intermedijer 36: terc-Butil (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metil-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0190]
[0191] U promešani rastvor 3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirolidin -2-ona (1.5 g, 4.5 mmol) u THF-u (21 mL) su dodati trifenilfosfin (2.4 g, 9.1 mmol) i voda (3 mL). Reakciona smeša je mešana na st tokom 30 min i zagrevana na 65 °C tokom 6 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je korišćen za naredni korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0192] U promešani rastvor sirovog 3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirolidin -2-ona u DCM-u (20 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati TEA (0.82 mL, 5.9 mmol) i Bocanhidrid (1.4 mL, 5.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 2 h. Zatim, reakciona smeša je kvenčovana vodenim zasićenim NH4Cl-om (25 mL) i ekstrahovana pomoću CHCl3(30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (50% EtOAc-Pet. etar) da se dobije intermedijer 36 (1.3 g, 3.2 mmol, 82% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 405.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.39 -7.26 (m, 1 H), 7.0 - 6.99 (m, 1 H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 1 H), 4.30 - 4.13 (m, 1 H), 2.51 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 -1.76 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.30 - 1.15 (m, 3 H). (Smeša dijastereoizomera)
Intermedijer 37: terc-Butil (1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oksopirolidin -3-il)karbamat
[0193]
[0194] U promešani rastvor intermedijera 36 (1.0 g, 2.5 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL), su dodati (2-bromofenil)dimetilfosfin oksid (0.58 g, 2.5 mmol), bis(pinakolato)diboron (1.9 g, 7.4 mmol) i K2CO3(1.0 g, 7.4 mmol). Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 5 min i napunjena PdCl2(dppf).CH2Cl2aduktom (0.20 g, 0.25 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena azotom tokom 3 min i zagrevana na 110 °C tokom 15 h. Smeša je ohlađena, filtrirana kroz podlogu od Celite-a i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (MeOH/CDCl3) da se dobije intermedijer 37 (0.70 g, 1.5 mmol, 59% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 479.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.78-7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.31-5.11 (m, 1H), 4.59 -4.24 (m, 2H), 2.58-2.32 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 13H), 1.30 - 1.23 (m, 3H). (Smeša dijastereoizomera)
Intermedijer 38: 3-Amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metilpirolidin -2-on hidrohlorid
[0195]
[0196] U ledom ohlađeni rastvor intermedijera 37 (0.70 g, 1.5 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) pod atmosferom argona, dodata je 4M HCl (7.3 mL, 29 mmol) u 1,4-dioksanu i mešano je na st tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer 38 (0.50 g, 1.2 mmol, 82% prinos) kao braon tečnost. MS(ESI) m/z: 379.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.38 - 4.98 (m, 3H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 2.58-2.29 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
Primer 1: (R)-N-(4'-(3-(3-(4-Hlorofenil)ureido)-2-oksopirolidin -1-il)-2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metansulfonamid
[0197]
[0198] U promešani rastvor intermedijera 5 (50 mg, 0.12 mmol), u DCE-u (2 mL) pod azotom na st, DIPEA (0.084 mL, 0.48 mmol), i 1-hloro-4-izocijanatobenzen (22.0 mg, 0.144 mmol) su dodati uzastopno. Dobijena reakciona smeša je mešana na st tokom 4 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran ledeno hladnom vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno reverzno faznom hromatografijom praćeno hiralnom HPLC do primera 1 (16 mg, 0.028 mmol, 24%). RT = 1.732 min, 94.2%, (Postupak C); MS(ESI) m/z: 535.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 -7.29 (m, 10H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 3.96 -3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H).
Primer 25: (R)-1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)urea
[0199]
[0200] DIEA (61 mL, 350 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 10 (28 g, 70 mmol) u DCE-u (560 mL) polako na 0 °C. Nakon mešanja tokom 2 min, intermedijer 11 (17 g, 63 mmol) je dodat, i reakciona smeša je polako zagrevana do 50 °C i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (5% MeOH u DCM-u). Proizvod je prečišćen putem prep HPLC, ispran pomoću vode, i osušen da se dobije primer 25 (29 g, 54 mmol, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 57: (R)-1-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0201]
[0202] DIEA (5.5 mL, 6.2 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 10 (2.5 g, 6.2 mmol) u DCE-u (70 mL) polako na 0 °C. Nakon mešanja tokom 2 min, intermedijer 12 (1.7 g, 5.6 mmol) je dodat, i reakciona smeša je polako zagrevana do 50 °C i mešana tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije (6.5% MeOH u DCM-u). Proizvod je prečišćen pomoću prep HPLC, ispran vodom, i osušen da se dobije primer 57 (2.2 g, 3.9 mmol, 62% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 73: (R)-1-(1-(4-(2-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-2-oksopirolidin -3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0203]
[0204] U rastvor intermedijera 14 (13 g, 24 mmol) i intermedijera 15 (5.6 g, 24 mmol) u 1,4 dioksanu (260 mL) i vodi (26 mL), dodati su kalijum fosfat (10 g, 48 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.0 g, 2.4 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min, po je dizana temperatura do 110 °C i mešana tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz Celite, i čep je ispran pomoća EtOAc. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno putem kolonske hromatografije (2% MeOH u DCM-u) da se dobije primer 73 (9.1 g, 16 mmol, 66% prinos).
Primer 89: (R)-1-(1-(2-Ciklopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0205]
[0206] U ledom ohlađenu suspenziju intermedijera 24 (0.13 g, 0.34 mmol) u DMF-u (2 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati DIEA (0.18 mL, 1.0 mmol) i Intermedijer 12 (0.12 g, 0.41 mmol). Zatim, dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom praćeno hiralnom HPLC da se dobije primer 89 (0.07 g, 0.12 mmol, 33% prinos).
Primer 91: (R)-1-(4-Hloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oksopirolidin -3-il)urea
[0207]
[0208] U ledom ohlađenu suspenziju intermedijera 27 (0.080 g, 0.18 mmol) u DCE-u (2 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati DIEA (0.06 mL, 0.36 mmol) i Intermedijer 11 (0.060 g, 0.21 mmol). Zatim, dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i sirov proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom praćeno hiralnom HPLC da se dobije primer 91 (0.060 g, 0.11 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 109: 1-(4-Hloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oksopirolidin -3-il)urea
[0209]
[0210] U ledom ohlađenu suspenziju intermedijera 38 (0.20 g, 0.48 mmol) u DCE-u (10 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati DIEA (0.34 mL, 1.9 mmol) i Intermedijer 11 (73 mg, 0.25 mmol). Zatim, dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom praćeno hiralnom HPLC da se dobije primer 109 (0.02 g, 0.04 mmol, 8.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 112: 1-(4-Hloro-2-fluorofenil)-3-((3R,5S)-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin -3-il)urea
[0211]
[0212] U ledom ohlađenu suspenziju intermedijera 22 (0.11 g, 0.28 mmol) u DMF-u (2 mL) pod atmosferom argona na st, su dodati DIEA (0.15 mL, 0.84 mmol) i Intermedijer 11 (0.11 g, 0.42 mmol). Zatim, dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom praćeno hiralnom HPLC da se dobije primer 112 (0.05 g, 0.08 mmol, 29% prinos).
[0213] Sledeći primeri u Tabeli 1 su napravljeni primenom iste procedure kako je prikazano iznad u primerima 1, 25, 57, 73, 89, 91, 109, i 112.
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
Pr Struktura LCMS HPLC<1>H NMR
[0214] Biće očigledno stručnjaku iz oblasti da predmetna objava nije ograničena na prethodne ilustrativne primere, i da može biti ugrađena u druge specifične forme bez odstupanja od glavnih njenih karakteristika. Stoga se poželjno da se primeri razmatraju u svakom pogledu kao ilustrativni a ne ograničavajući, pri čemu se upućivanje vrši na priložene patentne zahteve, a ne na prethodne primere.

Claims (30)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (II):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: Ar<1>je aril supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>ili monociklični heteroaril sa 1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>; Ar<2>je aril supstituisan sa 1-4 R<2a>ili 6-člani heteroaril sa 1-2 atoma azota, i supstituisan sa 1-4 R<2a>; Ar<3>je aril supstituisan sa 1-4 R<3a>ili monociklični heteroaril sa 1-3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i supstituisan sa 1-4 R<3a>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, haloalkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<2a>je vodonik, cijano, halo, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, alkoksi, ili haloalkoksi; alternativno, dve susedne R<2a>grupe su uzete zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane da formiraju heterociklus sa 1-4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R<3a>je cijano, halo, alkil, alkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkil, (R<1>R<2>N)alkil, R<1>R<2>N, alkilC(O)(R<2>)Nalkil, (alkil)2(O)P, (alkoksi)2(O)P, (alkoksi)(alkil)(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2, ili alkilSO2NH; alternativno, dve susedne R<3a>grupe su uzete zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane da formiraju heterociklus sa1-4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, alkil, alkoksi, hidroksilalkil, alkoksialkil, ili haloalkoksi; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3- 6cikloalkil; R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, alkil, hidroksilalkil, alkoksialkil ili haloalkoksil; R<1>je vodonik ili alkil; i R<2>je vodonik ili alkil; ili R<1>R<2>N uzeto zajedno je azetidinil, oksazolil pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, i okso; alkil označava ravnu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 1do 6 ugljenika; cikloalkil označava monociklični prstenasti sistem sastavljen od 3 do 7 ugljenika.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima formulu (III):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>ili 6-člani heteroaril sa 1-3 atoma azota i supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-3 R<3a>ili 5- do 6-člani heteroaril sa 1-3 atoma azota i supstituisan sa 1-3 R<3a>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<3a>je cijano, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksialkil, C1-4haloalkil, (R<1>R<2>N)C1- 4alkil, R<1>R<2>N, C1-4alkilC(O)(R<2>)NC1-4alkil, (C1-4alkil)2(O)P, (C1-4alkoksi)2(O)P, (C1- 4alkoksi)(C1-4alkil)(O)P, C1-4alkilSO2, ili C1-4alkilSO2NH; R<1>R<2>N uzeto zajedno je oksazolil ili pirolidinil i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, i okso; R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, ili C1-4hidroksilalkil; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3-6cikloalkil; i R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4hidroksilalkil, ili C1-4alkoksialkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>, piridinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>, ili pirazinil supstituisan sa 1R<1a>i 1-2 R<1b>; i Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-3 R<3a>, pirazolil supstituisan sa 1-3 R<3a>, piridinil supstituisan sa 1-3 R<3a>, ili pirimidinil supstituisan sa 1-3 R<3a>.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili 3, koje ima formulu (IV):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: Ar<1>je fenil supstituisan sa 1-2 R<1a>i 1-2 R<1b>, piridinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>, ili pirazinil supstituisan sa 1 R<1a>i 1-2 R<1b>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<3a>je cijano, halo, C1-3alkil, C1-3hidroksialkil, C1-3alkoksialkil, C1-3haloalkil, R<1>R<2>N, (C1- 3alkil)2(O)P, (C1-3alkoksi)2(O)P, (C1-3alkoksi)(C1-3alkil)(O)P, C1-3alkilSO2, ili C1- 3alkilSO2NH; R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-3alkil, ili C1-3hidroksilalkil; alternativno, R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3-6cikloalkil; i R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-3alkil, C1-3hidroksilalkil, ili C1-3alkoksialkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, koje ima formulu (V):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<1a>je vodonik ili F; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, ili C3-6cikloalkil; R<3a>je halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1- 2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH; i R<3a'>je halo.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<1a>je vodonik ili F; R<1b>je F, Cl, ili CF3; R<2a>je vodonik, F, Cl, izopropil, CF3, ili ciklopropil; R<3a>je (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ili CH3SO2NH; i R<3a'>je F.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, koje ima formulu (VI):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil; R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili 3, koje ima formulu (VII):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: Ar<3>je pirazolil supstituisan sa 1-3 R<3a>, piridinil supstituisan sa 1-3 R<3a>, ili pirimidinil supstituisan sa 1-3 R<3a>; R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4haloalkoksi; R<3a>je cijano, halo, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkoksialkil, (R<1>R<2>N)C1-4alkil, R<1>R<2>N-, (C1-4alkil)2(O)P, (C1-4alkoksi)2(O)P, (C1-4alkoksi)(C1-4alkil)(O)P, C1-4alkilSO2, ili C1- 4alkilSO2NH; R<1>je vodonik ili alkil; R<2>je vodonik ili alkil; ili R<1>R<2>N uzeto zajedno je oksazolil ili pirolidinil, i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo, alkil, ili okso; R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksialkil, ili C1- 4haloalkoksi; R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika oba su vezana da formiraju C3- 6cikloalkil; i R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksialkil, ili C1- 4haloalkoksi.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, koje ima formulu (VIII):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil; R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, C1-2alkilSO2, ili C1-2alkilSO2NH; i R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik ili C1-2alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima formulu (IX):
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<1a>je vodonik ili halo; R<1b>je halo, C1-2haloalkil, ili C1-2alkoksi; R<2a>je vodonik, halo, C1-2haloalkil, C1-3alkil, ili C3-6cikloalkil; Ar<3>isje
    R<3a>je (C1-2alkil)2(O)P, (C1-2alkoksi)(C1-2alkil)(O)P, ili C1-2alkilSO2NH; R<3a>je halo; R<4a>ili R<4b>je nezavisno vodonik, C1-2alkil, ili C1-2hidroksialkil; ili R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana formiraju C3-6cikloalkil; i R<5a>ili R<5b>je nezavisno vodonik, C1-2alkil, C1-2hidroksialkil, ili C1-2alkoksialkil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<4a>je vodonik; R<4b>je vodonik; R<5a>je C1-2alkil, C1-2hidroksilalkil, ili C1-2alkoksialkil; i R<5b>je vodonik.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu: R<4a>je C1-2alkil; R<4b>je C1-2alkil; R<5a>je vodonik; i R<5b>je vodonik.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, sa formulom (I):
    pri čemu: Ar<1>je fenil, piridinil, ili piridazinil i supstituisan je sa 1 halo, haloalkil ili haloalkoksi supstituentom u položaju 4 i 0-2 dodatna halo ili haloalkil supstituenta; Ar<2>je fenil ili piridinil i supstituisan je sa 0-2 supstituenta odabrana od cijano, fluoro, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkoksi, i haloalkoksi; Ar<3>je fenil ili piridinil i supstituisan je sa 0-2 supstituenta odabrana od cijano, halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (R<1>R<2>N)alkil, (alkil)2(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2, i alkilSO2NH; R<1>je vodonik ili alkil; i R<2>je vodonik ili alkil; ili (R<1>)(R<2>)N uzeto zajedno je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil i supstituisano je sa 0-3 supstituenta odabrana od halo i alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 pri čemu Ar<1>je fenil supstituisan sa 1 halo, haloalkil ili haloalkoksi supstituentom u položaju 4 i 0-2 dodatna halo ili haloalkil supstituenta.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 pri čemu Ar<2>je fenil supstituisan sa 0 supstituenata, 1 alkil ili cikloalkil supstituentom, ili 1-2 fluoro supstituenta.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 pri čemu Ar<3>je fenil supstituisan sa 1-2 supstituenta odabrana od cijano, halo, hidroksialkil, alkoksialkil, (R<1>R<2>N)alkil, (alkil)2(O)P, (alkil)(O)(NR<1>)S, alkilSO2, i alkilSO2NH.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 pri čemu R<1>je vodonik i R<2>je vodonik.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 odabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, koje je
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  25. 25. Kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-24, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ili ekscipijens.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24, ili farmaceutski prihvatljiva so istog ili kompozicija prema patentnom zahtevu 25 za primenu u lečenju.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju bolesti srca kod pacijenta koji ima potrebu za istim.
  28. 28. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu prema patentnom zahtevu 27 pri čemu je bolest srca odabrana iz grupe koja se sastoji od angine pektoris, nestabilne angine, infarkta miokarda, insuficijencije srca, akutne koronarne bolesti, akutne insuficijencije srca, hronične insuficijencije srca, i srčanog jatrogenog oštećenja.
  29. 29. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu prema patentnom zahtevu 28 pri čemu je insuficijencija srca odabrana iz grupe koja se sastoji od kongestivne insuficijencije srca, sistolne insuficijencije srca, dijastolne insuficijencije srca, insuficijencije srca sa redukovanom ejekcionom frakcijom (HFREF), insuficijencije srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFPEF), akutne insuficijencije srca, hronične insuficijencije srca ishemijskog i neishemijskog porekla.
  30. 30. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu prema patentnom zahtevu 28 pri čemu je bolest srca insuficijencija srca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220063A 2018-03-05 2019-03-04 Agonisti fenilpirolidinon formil peptidnih 2 receptora RS62833B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862638556P 2018-03-05 2018-03-05
PCT/US2019/020493 WO2019173182A1 (en) 2018-03-05 2019-03-04 Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP19711769.0A EP3762380B1 (en) 2018-03-05 2019-03-04 Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62833B1 true RS62833B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=65812419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220063A RS62833B1 (sr) 2018-03-05 2019-03-04 Agonisti fenilpirolidinon formil peptidnih 2 receptora

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10676431B2 (sr)
EP (2) EP3981767B1 (sr)
JP (1) JP7155276B2 (sr)
KR (1) KR102803660B1 (sr)
CN (1) CN111868052B (sr)
AR (1) AR114429A1 (sr)
AU (1) AU2019232704B2 (sr)
BR (1) BR112020017744A2 (sr)
CA (1) CA3092927A1 (sr)
CL (1) CL2020002224A1 (sr)
CY (1) CY1124985T1 (sr)
DK (1) DK3762380T3 (sr)
EA (1) EA202092094A1 (sr)
ES (2) ES3061495T3 (sr)
HR (1) HRP20220118T1 (sr)
HU (1) HUE058044T2 (sr)
IL (1) IL277044B2 (sr)
LT (1) LT3762380T (sr)
MX (1) MX2020009000A (sr)
MY (1) MY204384A (sr)
PE (1) PE20210046A1 (sr)
PL (1) PL3762380T3 (sr)
PT (1) PT3762380T (sr)
RS (1) RS62833B1 (sr)
SG (1) SG11202008504SA (sr)
SI (1) SI3762380T1 (sr)
SM (1) SMT202200067T1 (sr)
TW (1) TWI804585B (sr)
WO (1) WO2019173182A1 (sr)
ZA (1) ZA202006115B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348479A (zh) * 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) * 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AU2019229978B2 (en) 2018-03-05 2024-05-30 Arcus Biosciences, Inc. Arginase inhibitors
CN113166134B (zh) 2018-11-26 2024-06-14 百时美施贵宝公司 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物
WO2020257161A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JP7771157B2 (ja) * 2020-07-09 2025-11-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン ｆｐｒ２アゴニスト
IL299680A (en) 2020-07-09 2023-03-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonists
JP7802765B2 (ja) * 2020-08-12 2026-01-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン尿素ｆｐｒ２アゴニスト
JP7717816B2 (ja) * 2021-01-21 2025-08-04 バイオフロント セラピューティクス （ベイジン） カンパニー リミテッド Ｆｐｒ１のモジュレーター及びそれを使用する方法
WO2022155859A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Beijing Tiantan Hospital Modulators of fpr1 and methods of using the same
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
EP4508980A3 (en) 2021-12-15 2025-07-16 Adama Agan Ltd. Compounds useful for the preparation of various agrochemicals and markers thereof
US20250205164A1 (en) 2022-05-27 2025-06-26 Asahi Group Holdings, Ltd. Fpr2 agonist containing outer membrane vesicles derived from lactic acid bacterium
EP4602049A1 (en) 2022-10-13 2025-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Sos1 inhibitors
WO2024220487A1 (en) * 2023-04-18 2024-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic phenylpyrrolidinone urea fpr2 agonists
KR20250175328A (ko) * 2023-04-18 2025-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤리디논 우레아 fpr2 효능제
CN121013837A (zh) * 2023-04-18 2025-11-25 百时美施贵宝公司 吡咯烷酮脲fpr2激动剂
WO2025202955A1 (en) 2024-03-28 2025-10-02 Pi Industries Ltd. Fused bicyclic compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA2190979A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 John Michael Cox Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TWI354664B (en) * 2003-08-21 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine rece
EP1692502A2 (en) 2003-11-07 2006-08-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
US7678913B2 (en) * 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
WO2006063293A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. THIOUREAS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US20070123508A1 (en) 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
WO2007005668A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
RU2492167C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные аминотриазола в качестве агонистов alх
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
BRPI1007995A2 (pt) 2009-02-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche orto-aminoamidas para o tratamento de cãncer.
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2760887A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
KR101905927B1 (ko) 2010-11-17 2018-10-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체
WO2012074785A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CN103261194B (zh) 2010-12-07 2016-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑基-甲醚衍生物
KR101847672B1 (ko) 2010-12-07 2018-04-10 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Alx 수용체 작용제로서의 히드록실화 아미노트리아졸 유도체
AU2012214265A1 (en) 2011-02-11 2013-09-05 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
CN106518742B (zh) 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8541577B2 (en) 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
SG11201406629VA (en) 2012-04-16 2014-11-27 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2015009545A1 (en) 2013-07-16 2015-01-22 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
ES2752733T3 (es) * 2013-11-28 2020-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de urea deuterados o marcados isotópicamente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de FPRL-1
MX2016007259A (es) 2013-12-03 2016-08-04 Du Pont Pirrolidinonas como herbicidas.
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
CA2974784A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP6746613B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CN108348479A (zh) 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
EP3414227B1 (en) * 2015-12-10 2021-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
KR102623473B1 (ko) 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20210046A1 (es) 2021-01-08
SMT202200067T1 (it) 2022-03-21
HRP20220118T1 (hr) 2022-04-15
US10676431B2 (en) 2020-06-09
IL277044B1 (en) 2023-06-01
JP2021516240A (ja) 2021-07-01
EP3762380A1 (en) 2021-01-13
AR114429A1 (es) 2020-09-02
EA202092094A1 (ru) 2020-12-10
US20200255375A1 (en) 2020-08-13
ZA202006115B (en) 2022-06-29
EP3981767A1 (en) 2022-04-13
PT3762380T (pt) 2022-01-25
CA3092927A1 (en) 2019-09-12
HUE058044T2 (hu) 2022-06-28
ES3061495T3 (en) 2026-04-06
IL277044A (en) 2020-10-29
CN111868052B (zh) 2024-03-08
ES2904483T3 (es) 2022-04-05
US20190270704A1 (en) 2019-09-05
TWI804585B (zh) 2023-06-11
MY204384A (en) 2024-08-27
KR20200128709A (ko) 2020-11-16
JP7155276B2 (ja) 2022-10-18
EP3981767B1 (en) 2025-12-31
LT3762380T (lt) 2022-02-25
SI3762380T1 (sl) 2022-09-30
CY1124985T1 (el) 2023-01-05
BR112020017744A2 (pt) 2020-12-22
PL3762380T3 (pl) 2022-02-21
US11117861B2 (en) 2021-09-14
WO2019173182A1 (en) 2019-09-12
US20210371378A1 (en) 2021-12-02
EP3762380B1 (en) 2021-12-15
CL2020002224A1 (es) 2020-11-20
US11708327B2 (en) 2023-07-25
SG11202008504SA (en) 2020-10-29
IL277044B2 (en) 2023-10-01
AU2019232704B2 (en) 2024-03-21
DK3762380T3 (da) 2022-01-17
KR102803660B1 (ko) 2025-05-02
MX2020009000A (es) 2020-10-05
AU2019232704A1 (en) 2020-10-22
TW202000645A (zh) 2020-01-01
CN111868052A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62833B1 (sr) Agonisti fenilpirolidinon formil peptidnih 2 receptora
AU2016366211B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
EP3986903B1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
TW202216664A (zh) 氧代吡咯啶fpr2促效劑
HK40071411A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
HK40035056A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
HK40035056B (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2