ES3061495T3 - Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists - Google Patents

Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists

Info

Publication number
ES3061495T3
ES3061495T3 ES21207176T ES21207176T ES3061495T3 ES 3061495 T3 ES3061495 T3 ES 3061495T3 ES 21207176 T ES21207176 T ES 21207176T ES 21207176 T ES21207176 T ES 21207176T ES 3061495 T3 ES3061495 T3 ES 3061495T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halo
alkoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21207176T
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin Sudhakar Shirude
Vishweshwaraiah Baligar
Balaji Seshadri
Amit Kumar Chattopadhyay
Nicholas R Wurtz
Ellen K Kick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES3061495T3 publication Critical patent/ES3061495T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmulas (I) a (IX), que son agonistas del receptor de péptido formilado 2 (FPR2) y/o del receptor de péptido formilado 1 (FPR1). La divulgación también proporciona composiciones y métodos para el uso de estos compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] La presente invención se refiere a composiciones para administración oral que comprenden compuestos de pirrolidinona, que son agonistas del receptor 2 de formil péptido (FPR2) y/o agonistas del receptor 1 de formil péptido (FPR1), composiciones que los contienen, y para su uso, por ejemplo, para el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas.
[0005] El receptor 2 de formil péptido (FPR2) pertenece a un pequeño grupo de receptores acoplados a la proteína G de siete dominios transmembrana que se expresan en múltiples tejidos humanos que incluyen las células inmunitarias, y se sabe que son importantes en la defensa y la inflamación del huésped. FPR2 comparte una homología de secuencia significativa con FPR1 y FPR3 (Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). Colectivamente, estos receptores se unen a una serie de agonistas estructuralmente diversos, que incluyen los péptidos N-formilo y no que no son formilo que actúan como quimioatrayentes y activan los fagocitos. El péptido endógeno anexina A1 y sus fragmentos N-terminales son ejemplos de ligandos que se unen a FPR1 y FPR2 humanos. Los ácidos grasos tales como eicosanoide, lipoxina A4, que pertenece a una clase de pequeños mediadores prorresolución (SPM), también se han identificado como agonista de FPR2 (Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
[0006] Se ha informado que los ligandos de prorresolución de FPR2 endógenos, tales como lipoxina A<4>y anexina A1, desencadenan una amplia gama de cascadas citoplasmáticas tales como acoplamiento de Gi, movilización de Ca<2+>y reclutamiento de β-arrestina. (Int J Mol Sci. abril de 2013; 14(4): 7193-7230). FPR2 regula los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo, lo que incluye los neutrófilos, los macrófagos, las células T y B. En los neutrófilos, los ligandos de FPR2 modulan el movimiento, la citotoxicidad y la longevidad. En los macrófagos, el agonismo de FPR2 impide la apoptosis y potencia la eferocitosis. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). El inicio de la resolución de la inflamación por el agonismo de FPR2 es responsable de mejorar la cicatrización de heridas antifibróticas y el retorno del tejido lesionado a la homeostasis (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 5 de agosto de 2015, 760: 49-63).
[0007] La inflamación crónica es parte de la vía de patogénesis de muchas enfermedades humanas y la estimulación de las vías de resolución con agonistas de FPR2 puede tener efectos tanto protectores como reparadores. La lesión por isquemia-reperfusión (I/R) es una característica común de varias enfermedades asociadas con alta morbilidad y mortalidad, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. La cicatrización de heridas no productiva asociada con la muerte de cardiomiocitos y la remodelación patológica como resultado de una lesión por isquemia-reperfusión conduce a la formación de cicatrices, fibrosis y pérdida progresiva de la función cardíaca. Se propone que la modulación de FPR2 mejora la cicatrización de heridas miocárdicas después de la lesión y disminuye la remodelación miocárdica adversa (Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Además, los agonistas de prorresolución de FPR2, en el sistema nervioso central, pueden ser agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de una variedad de afecciones clínicas de I/R, que incluyen el accidente cerebrovascular en el cerebro (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) y la lesión de la médula espinal inducida por I/R (Liu ZQ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33).
[0008] Además de los efectos beneficiosos de dirigirse al receptor FPR2 con nuevos agonistas de prorresolución para el tratamiento terapéutico de lesiones inducidas por I/R, la utilidad de estos ligandos también puede aplicarse a otras enfermedades. En el sistema cardiovascular, se encontró que tanto el receptor FPR2 como sus agonistas de prorresolución son responsables de la estabilización y curación de la placa aterogénica (Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; y Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20). También se ha demostrado que los agonistas de FPR2 son beneficiosos en modelos preclínicos de enfermedades humanas inflamatorias crónicas, que incluyen: enfermedades infecciosas, psoriasis, dermatitis, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, inflamación ocular, sepsis, dolor, enfermedades metabólicas/diabéticas, cáncer, EPOC, asma y enfermedades alérgicas, fibrosis quística, fibrosis y lesión pulmonar aguda, artritis reumatoide y otras enfermedades articulares, enfermedad de Alzheimer, fibrosis renal y trasplante de órganos (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 5 de agosto de 2015, 760: 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755).
[0009] Sumario de la invención
[0010] La presente invención se define según el juego de reivindicaciones. La presente invención proporciona composiciones para administración oral que comprenden pirrolidinona y sus análogos, que son útiles como agonistas de FPR2, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
[0011] Las composiciones de la invención pueden usarse en terapia.
[0012] Las composiciones de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con FPR2, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades cardíacas, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, cánceres, septicemia, síntomas alérgicos, infección por retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades priónicas, amiloidosis y trastornos inmunitarios. Las enfermedades cardíacas se seleccionan del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad coronaria aguda, daño iatrogénico cardíaco e insuficiencia cardíaca que incluye, sin limitación, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFE<r>) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).
[0013] Los compuestos pueden usarse solos, en combinación con uno o más de otros agentes.
[0014] Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
[0015] Descripción de la invención
[0016] La invención se refiere a composiciones para administración oral que comprenden compuestos de la fórmula (I), que son agonistas del receptor 2 de formil péptido (FPR2) y/o agonistas del receptor 1 de formil péptido (FPR1), y para su uso, por ejemplo, en el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas.
[0017] Un aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I):
[0020]
[0022] en la que:
[0023] Ar<1>es fenilo, piridinilo o piridazinilo y está sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales;
[0024] Ar<2>es fenilo o piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, fluoro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
[0025] Ar<3>es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>y alquiloSO<2>NH;
[0026] R<1>es hidrógeno o alquilo;
[0027] R<2>es hidrógeno o alquilo; o (R<1>)(R<2>)N tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de fluoro y alquilo; y
[0028] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0029] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I) donde Ar<1>es fenilo sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales.
[0030] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I) donde Ar<2>es fenilo sustituido con 0 sustituyentes, 1 sustituyente alquilo o cicloalquilo o 2 sustituyentes fluoro.
[0031] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I) donde Ar<2>es fenilo sustituido con 0 sustituyentes o 2 sustituyentes fluoro.
[0032] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I) donde Ar<3>es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>y alquiloSO<2>NH.
[0033] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (I) donde R<1>es hidrógeno y R<2>es hidrógeno.
[0034] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (II):
[0037]
[0039] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0040] Ar<1>es arilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>;
[0041] Ar<2>es arilo sustituido con 1-4 R<2a>o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, y sustituido con 1-4 R<2a>;
[0042] Ar<3>es arilo sustituido con 1-4 R<3a>o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-4 R<3a>;
[0043] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0044] R<1b>es halo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
[0045] R<2a>es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; alternativamente, dos grupos R<2a>adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
[0046] R<3a>es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, R<1>R<2>N, alquiloC(O)(R<2>) Nalquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alcoxi)<2>(O)P, (alcoxi)(alquilo)(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>o alquiloSO<2>NH; alternativamente, dos grupos R<3a>adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
[0047] R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxi; alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo;
[0048] R<1>es hidrógeno o alquilo; y
[0049] R<2>es hidrógeno o alquilo; o R<1>R<2>N tomado en conjunto es azetidinilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo; y
[0050] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0051] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (III):
[0052]
[0054] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0055] Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>;
[0056] Ar<3>es fenilo sustituido con 1-3 R<3a>o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-3 R<3a>;
[0057] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0058] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0059] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0060] R<3a>es ciano, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, (R<1>R<2>N) alquilo C<1-4>, R<1>R<2>N, alquilo C<1-4>C(O)(R<2>)Nalquilo C<1-4>, (alquilo C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-4>)(O)P, alquilo C<1-4>SO<2>o alquilo C<1-4>SO<2>NH;
[0061] R<1>R<2>N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo;
[0062] R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>o hidroxialquilo C<1-4>; alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
[0063] R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>, hidroxilalquilo C<1-4>o alcoxialquilo C<1-4>y
[0064] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0065] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
[0066] Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>, piridinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1b>, o pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; y
[0067] Ar<3>es fenilo sustituido con 1-3 R<3a>, pirazolilo sustituido con 1-3 R<3a>, piridinilo sustituido con 1-3 R<3a>o pirimidinilo sustituido con 1-3 R<3a>.
[0068] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (IV):
[0069]
[0071] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0072] Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>, piridinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1b>, o pirazinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1b>;
[0073] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0074] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0075] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0076] R<3a>es ciano, halo, alquilo C<1-3>, hidroxialquilo C<1-3>, alcoxialquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, R<1>R<2>N, (alquilo C<1-3>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-3>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-3>)(alquilo C<1-3>)(O)P, alquilo C<1-3>SO<2>o alquilo C<1-3>SO<2>NH;
[0077] R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-3>o hidroxialquilo C<1-3>; alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
[0078] R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-3>, hidroxilalquilo C<1-3>o alcoxialquilo C<1-3>y
[0079] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0080] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (V):
[0083]
[0085] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0086] R<1a>es hidrógeno o F;
[0087] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
[0088] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
[0089] R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH; y
[0090] R<3a’>es halo y
[0091] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0092] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (V) o un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0093] R<1a>es hidrógeno o F;
[0094] R<1b>es F, Cl o CF<3>;
[0095] R<2a>es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF<3>o ciclopropilo;
[0096] R<3a>es (CH<3>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>O)(CH<3>)(O)P, CH<3>SO<2>o CH<3>SO<2>NH; y
[0097] R<3a'>es F.
[0098] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (VI):
[0101]
[0103] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0104] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0105] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
[0106] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
[0107] R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH y alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0108] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (VII):
[0109]
[0111] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0112] Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-3 R<3a>, piridinilo sustituido con 1-3 R<3a>o pirimidinilo sustituido con 1-3 R<3a>;
[0113] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0114] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0115] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
[0116] R<3a>es ciano, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>, (R<1>R<2>N) alquilo C<1-4>, R<1>R<2>N-, (alquilo C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)(alquilo C<1-4>)(O)P, alquilo C<1-4>SO<2>o alquilo C<1-4>SO<2>NH;
[0117] R<1>es hidrógeno o alquilo;
[0118] R<2>es hidrógeno o alquilo; o R<1>R<2>N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo u oxo;
[0119] R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
[0120] R<5a>o R<5b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>y alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0121] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (VIII):
[0124]
[0126] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0127] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0128] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
[0129] R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
[0130] R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH; y
[0131] R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-2>y
[0132] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0133] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (IX):
[0136]
[0138] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0139] R<1a>es hidrógeno o halo;
[0140] R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
[0141] R<2a>es hidrógeno, halo, haloalquilo C<1-2>, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
[0142] Ar<3>es
[0145]
[0147] R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P o alquilo C<1-2>SO<2>NH;
[0148] R<3a'>es halo;
[0149] R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-2>o hidroxialquilo C<1-2>; o R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
[0150] R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-2>o alcoxialquilo C<1-2>y
[0151] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0152] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0153] R<4a>es hidrógeno;
[0154] R<4b>es hidrógeno;
[0155] R<5a>es alquilo C<1-2>, hidroxilalquilo C<1-2>o alcoxialquilo C<1-2>; y
[0156] R<5b>es hidrógeno.
[0157] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0158] R<4a>es alquilo C<1-2>;
[0159] R<4b>es alquilo C<1-2>; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo;
[0160] R<5a>es hidrógeno; y
[0161] R<5b>es hidrógeno y
[0162] alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
[0163] Otro aspecto de la invención es una composición para administración oral que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
[0166]
[0167]
[0168]
[0170] Para un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable, que incluye Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, R<1a>, R<1b>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>, R<1>, R<2>puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra instancia de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
[0171] En una realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0172] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0173] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0174] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0175] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0176] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0177] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0178] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0179] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0180] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0181] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquil C<1-2>SO<2>o alquil C<1-2>SO<2>NH.
[0182] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0183] En una realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; o R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0184] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; o R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0185] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0186] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0187] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; o R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0188] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0189] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0190] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; o R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0191] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0192] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0193] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; o R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0194] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>es metilo, R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno, R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>y R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0195] En una realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0196] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0197] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0198] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0199] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0200] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SSO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0201] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0202] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es piridinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0203] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es fenilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0204] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0206] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es piridinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0208] En otra realización no limitativa, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R<4a>y R<4b>son todos hidrógeno; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; Ar<1>es pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o halo; R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-4 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>; Ar<3>es pirimidinilo sustituido con 1-4 R<3a>; R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
[0210] En una realización preferida, para un compuesto de la fórmula (II), (III), (IV) o (VII) o (IX), R<4a>es metilo; R<4b>es metilo; R<4a>es hidrógeno; R<4b>es hidroximetilo; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar un ciclopropilo; R<5a>es hidrógeno, R<5b>es metilo o hidroximetilo; R<5a>es hidrógeno; R<5b>es hidrógeno; o R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>son todos hidrógeno; Ar<1>es fenilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; R<1a>es hidrógeno o F; R<1b>es F, Cl o CF<3>; Ar<2>es fenilo sustituido con 1-2 R<2a>; R<2a>es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF<3>CF<3>, ciclopropilo; Ar<3>es fenilo o piridinilo, cada uno sustituido con 1-2 R<3a>; R<3a>es F, (CH<3>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>O)(CH<3>)(O)P, CH<3>SO<2>, o CH<3>SO<2>NH.
[0211] A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. “Alquilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. Los términos con un resto de hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarburo. “Halo” incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. "Arilo" significa grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillos condensados bicíclicos en el que uno o ambos de los anillos es aromático. Los sistemas de anillos condensados bicíclicos consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a siete miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros o bicíclicos de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando no se especifica una ubicación de unión de enlace, el enlace puede unirse en cualquier ubicación apropiada, tal como lo entienden los expertos en la técnica. Las combinaciones de sustituyentes y los patrones de enlace son solo aquellos que dan como resultado compuestos estables, tal como lo entienden los expertos en la técnica. Los términos entre paréntesis y entre múltiples paréntesis tienen por objeto aclarar las relaciones de enlace para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
[0213] La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse según técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sal aniónica incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
[0215] Algunos de los compuestos existen en formas estereoisoméricas que incluyen la siguiente estructura con el carbono indicado. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, que incluyen los enantiómeros y diastereómeros. En la técnica se conocen métodos de elaborar y separar estereoisómeros. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
[0217] La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen<13>C y<14>C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Dichos compuestos pueden tener una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la actividad biológica. En el caso de isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
[0219] Métodos biológicos
[0221] Los receptores de péptido N-formilo (FPR) son una familia de receptores quimioatrayentes que facilitan la respuesta de los leucocitos durante la inflamación. Los FPR pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G de siete transmembranas y están vinculados a proteínas G inhibidoras (Gi). Se han identificado tres miembros de la familia (FPR1, FPR2 y FPR3) en humanos y se encuentran predominantemente en células mieloides con distribución variada y también se han informado en múltiples órganos y tejidos. Después de la unión del agonista, los FPR activan una multitud de rutas fisiológicas, como la transducción de señalización intracelular, la movilización y la transcripción de Ca<2+>. La familia interactúa con un conjunto diverso de ligandos que incluye proteínas, polipéptidos y metabolitos de ácidos grasos que activan respuestas tanto proinflamatorias como prorresolución en sentido 3’. Se usaron ensayos de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) de FPR2 y FPR1 para medir la actividad de los compuestos en esta patente.
[0223] Ensayos de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) de FPR2 y FPR1. Se añadió una mezcla de forskolina (5 µM finales para FPR2 o 10 µM finales para FPR1) e IBMX (200 µM finales) a placas Proxiplates de 384 pocillos (Perkin-Elmer) previamente salpicadas con compuestos de prueba en DMSO (1 % final) a concentraciones finales en el intervalo de 0,020 nM a 100 µM. Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) que sobreexpresan receptores de FPR1 humano o FPR2 humano en medio F-12 (Ham) complementado con FBS calificado al 10 %, 250 µg/ml de zeocina y 300 µg/ml de higromicina (Life Technologies). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 2000 células de FPR2 humanas por pocillo o 4000 células de FPR1 humanas por pocillo en PBS de Dulbecco (con calcio y magnesio) (Life Technologies) complementado con BSA al 0,1 % (Perkin-Elmer). Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. El nivel de AMPc intracelular se determinó usando el kit de reactivos de ensayo de AMPc de HTRF HiRange (Cisbio) según las instrucciones del fabricante. Se prepararon por separado disoluciones de anti-AMPc conjugado con criptato y AMPc marcado con fluoróforo d2 en un tampón de lisis suministrado. Tras la finalización de la reacción, las células se lisaron con un volumen igual de la disolución de d2-AMPc y la disolución anti-AMPc. Después de una incubación a temperatura ambiente de 1 h, se midió la intensidad de fluorescencia resuelta en el tiempo usando Envision (Perkin-Elmer) a 400 nm de excitación y emisión dual a 590 nm y 665 nm. Se construyó una curva de calibración con un patrón de AMPc externo a concentraciones que variaban de 1 µM a 0,1 pM, representando gráficamente la razón de intensidad fluorescente de la emisión de 665 nm con respecto a la intensidad de la emisión de 590 nm frente a las concentraciones de AMPc. A continuación, se determinó la potencia y la actividad de un compuesto para inhibir la producción de AMPc mediante el ajuste a una ecuación logística de 4 parámetros a partir de un gráfico del nivel de AMPc frente a las concentraciones de compuesto.
[0225] Los ejemplos descritos a continuación se sometieron a prueba en el ensayo de AMPc de FPR2 y FPR1 descrito anteriormente y se encontró que tenían actividad agonista de FPR2 y/o FPR1. La tabla 1 a continuación enumera los valores de CE<50>en los ensayos de AMPc de FPR2 y FPR1 medidos para los siguientes ejemplos.
[0227] Tabla 1
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0236] Composiciones farmacéuticas y métodos de uso
[0238] La composición de la presente invención puede administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos asociados con el receptor FPR2, tales como la enfermedad de Behcet, enfermedad de Sweet, lupus eritematoso sistémico (LES), granulomatosis de Wegener, infección por virus, diabetes, amputaciones, cánceres, infección bacteriana, lesiones físicas externas, trastornos físicos que incluyen la exposición a la radiación, vasoconstricción, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, rinitis, choques (choques endotóxicos, hemorrágicos, traumáticos, de isquemia visceral y circulatorios), artritis reumatoide, gota, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesiones cerebrales, enfermedades pulmonares, EPOC, COAD, COLD, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica y asma no alérgica), fibrosis quística, fibrosis renal, nefropatía, enfermedades glomerulares renales, colitis ulcerosa, EII, enfermedad de Crohn, periodontitis, dolores, enfermedad de Alzheimer, SIDA, glaucoma uveítico, conjuntivitis, síndrome de Sjoegren, rinitis, aterosclerosis, enfermedades neuroinflamatorias que incluyen la esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, sepsis, y similares.
[0239] A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "sujeto" se refiere a cualquier ser humano u otra especie de mamífero que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de FPR2 y/o FPR1 tal como lo entienden los facultativos en este campo. Algunos sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo comunes incluyen edad, sexo, peso, antecedentes familiares, apnea del sueño, consumo de alcohol o tabaco, arritmia por inactividad física o señales de resistencia a la insulina como acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia o síndrome de ovario poliquístico (SOP). El término "paciente" significa una persona adecuada para la terapia según lo determinen los facultativos en el campo. "Tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de un paciente o sujeto tal como lo entienden los facultativos en este campo. "Prevenir" o "prevención" abarca el tratamiento preventivo (es decir, profilaxis y/o reducción del riesgo) de un estado de enfermedad subclínico en un paciente o sujeto destinado a reducir la probabilidad de aparición de un estado de enfermedad clínico tal como lo entienden los facultativos en este campo. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en función de factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir un estado de enfermedad clínica en comparación con la población general. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz tal como lo entienden los facultativos en este campo.
[0241] Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas (I)-(IX) en combinación con al menos otro agente terapéutico y un portador farmacéutico.
[0243] "Composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
[0244] Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una variedad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir una cantidad de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores implicados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes) 22ª edición, Pharmaceutical Press (2012).
[0246] Particularmente cuando se proporciona como una sola unidad de dosificación, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando el compuesto de la presente divulgación y un segundo agente terapéutico se combinan en una única unidad de dosificación, se formulan de modo que aunque los principios activos se combinan en una única unidad de dosificación, el contacto físico entre los principios activos se minimiza (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede estar recubierto entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en los intestinos. Uno de los principios activos también puede recubrirse con un material que afecta a una liberación sostenida en todo el tubo gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede tener un recubrimiento entérico adicional de modo que la liberación de este componente se produzca solo en el intestino. Aún otro enfoque implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados tal como se conoce en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
[0248] Otro aspecto de la invención es una composición reivindicada para su uso en el de tratamiento de una enfermedad cardíaca que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a un paciente.
[0250] Otro aspecto de la invención es una composición reivindicada para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca, en el que la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
[0252] Se entenderá que el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca también pueden implicar el tratamiento o la profilaxis de un evento cardiovascular. El tratamiento o la profilaxis tal como se indica en el presente documento puede referirse al tratamiento o la profilaxis de determinados síntomas o afecciones negativos asociados con o que surgen como resultado de un evento cardiovascular. A modo de ejemplo, el tratamiento o la profilaxis puede implicar reducir o prevenir cambios negativos en las propiedades de acortamiento fraccional, peso del corazón, peso de los pulmones, área de sección transversal de miocitos, fibrosis cardíaca inducida por sobrecarga de presión, senescencia celular inducida por estrés y/o propiedades de hipertrofia cardíaca, o cualquier combinación de los mismos, asociados con o que surgen como resultado de un evento cardiovascular. El tratamiento puede administrarse en preparación para o en respuesta a un evento cardiovascular para aliviar los efectos negativos. La prevención puede implicar un tipo de tratamiento proactivo o profiláctico para prevenir el evento cardiovascular o para reducir la aparición de efectos negativos de un evento cardiovascular.
[0254] En una realización, la presente invención proporciona el uso de las composiciones reivindicadas que comprenden compuestos de las fórmulas (I)-(IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca es el resultado de hipertensión, una enfermedad cardíaca isquémica, una enfermedad cardíaca no isquémica, exposición a un compuesto cardiotóxico, miocarditis, enfermedad de Kawasaki, diabetes tipo I y tipo II, enfermedad tiroidea, infección viral, gingivitis, abuso de drogas, abuso de alcohol, pericarditis, aterosclerosis, enfermedad vascular, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía dilatada, infarto de miocardio, fibrosis auricular, disfunción sistólica ventricular izquierda, disfunción diastólica ventricular izquierda, cirugía de derivación coronaria, cirugía de implantación de marcapasos, inanición, un trastorno alimentario, distrofias musculares y un defecto genético. Preferiblemente, la insuficiencia cardíaca que va a tratarse es insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico.
[0256] En una realización, la presente invención proporciona las composiciones reivindicadas que comprenden compuestos de las fórmulas (I)-(IX) para tratar disfunción sistólica y/o diastólica, en las que el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para aumentar la capacidad de las células musculares cardíacas para contraerse y relajarse aumentando de ese modo el llenado y vaciado tanto de los ventrículos derecho como izquierdo, preferiblemente, el ventrículo izquierdo.
[0258] Otro aspecto de la invención proporciona las composiciones reivindicadas para su uso en un método para tratar una enfermedad cardíaca, en el que el tratamiento es posterior a un infarto de miocardio.
[0260] Otro aspecto de la invención proporciona las composiciones reivindicadas para su uso en el tratamiento de enfermedades dermatológicas que incluyen, pero no se limitan a, rosácea, rosácea fulminante, quemaduras solares, psoriasis, sofocos asociados a la menopausia, sofocos y enrojecimiento asociados con sofocos, eritema asociado con sofocos, sofocos como resultado de dermatitis orquiectomiatópica, tratamiento del enrojecimiento y picor por picaduras de insectos, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, telangiectasia (dilataciones de pequeños vasos sanguíneos previamente existentes) de la cara, angioectasias, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular), erupciones cutáneas similares al acné (pueden supurar o formar costras), ardor o sensación de escozor, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, picazón local y molestias asociadas con hemorroides, hemorroides, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor, eritema nodoso, hinchazón ocular, urticaria, prurito, púrpura, venas varicosas, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, dermatitis perioral, pseudofoliculitis de barba, granuloma anular, queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, eccema, cicatrización de heridas dérmicas, cicatrices hipertróficas, queloides, quemaduras, rosácea, atópica dermatitis, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, melanoma, verrugas virales, fotoenvejecimiento, fotodaño, melasma, hiperpigmentación postinflamatoria, otros trastornos de la pigmentación y alopecia (formas cicatrizantes y no cicatrizantes). Se espera que los compuestos a continuación tengan efectos terapéuticos en muchos tipos diferentes de enfermedades de la piel, pero se han ejemplificado al demostrar una actividad acelerada de curación de heridas.
[0262] Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas (cada una de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación prolongada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (que incluyen nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
[0264] La pauta de dosificación para los compuestos variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.
[0265] A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5000 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg por día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg por día. Las composiciones según la presente invención pueden administrarse como una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
[0266] Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso, basándose en el peso total de la composición. Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente divulgación (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se introduce en una cápsula de gelatina n .º 1.
[0267] Los compuestos pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensivos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexígenos, agentes potenciadores de la memoria, agentes antidemencia, agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la enfermedad arterial periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios. Los compuestos pueden usarse con al menos uno de los siguientes agentes de insuficiencia cardíaca seleccionados de diuréticos del asa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA), inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (INRA), betabloqueantes, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, donantes de nitroxilo, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ y agentes cardiotónicos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitrial-valsartán, diruéticos de tiazida, captopril, enalapril, lisinopril, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
[0268] Los compuestos pueden emplearse en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la aterosclerosis: agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol (tales como inhibidores de la HMG CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B<6>, vitamina B<12>, vitaminas antioxidantes, β-bloqueantes, agentes antidiabéticos, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina y derivados del ácido fíbrico.
[0269] Los compuestos pueden emplearse en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento del inhibidor de la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, pero no se limitan a, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
[0270] Los compuestos pueden usarse en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Los estudios indican que la modulación de la diabetes y la hiperlipidemia puede mejorarse aún más mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) y sensibilizadores de insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARα, PPARβ y PPARγ; dehidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO<4>); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFα; inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de α-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de la insulina (tales como replida, gliquidona y nateglina), insulina, así como los agentes terapéuticos descritos anteriormente para el tratamiento de la ateroesclerosis.
[0272] Los compuestos pueden usarse en combinación con al menos uno de los siguientes agentes contra la obesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenorreceptor β<3>; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat), y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecistoquinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H<3>, moduladores del receptor de dopamina D<2>, hormona estimulante de melanocitos, factor de liberación de corticotropina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).
[0274] Los compuestos también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un control o estándar de calidad , en pruebas o ensayos que implican el FPR2. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica la actividad del FPR2. Por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaba realizando correctamente y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos según la presente divulgación podrían usarse para someter a prueba su eficacia. Los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican FPR2.
[0275] La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitarse a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en el que la composición comprende un primer agente terapéutico, que comprende un compuesto de la presente divulgación o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (tal como se definió anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o en el exterior del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto del envase. Ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto del envase esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente. El prospecto es una etiqueta, rótulo, marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información enumerada generalmente será determinada por la agencia reguladora que rige el área en la que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferiblemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico con reverso adhesivo, etc.) sobre el que se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
[0277] Métodos químicos
[0279] Las abreviaturas, tal como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, " °C" para grados Celsius, "ac." para acuoso, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "µl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "ON" para durante la noche, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac." para acuoso, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "mw" o "jwave" para microondas, "p.f." para punto de fusión, "Wt" para peso, "EM" o "esp. de masa" para espectroscopía de masa, "IEN" para espectrometría de masa por ionización de electroespray, "HR" para alta resolución, "EMAR" para espectrometría de masa de alta resolución, "CL-EM" para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto nuclear Overhauser, "<1>H" para protón, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "a" para amplio, "Hz" para hercio, y "α", "β", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas expertas en la técnica.
[0281]
[0282]
[0285] Los compuestos divulgados pueden prepararse mediante diversos métodos conocidos en la técnica, que incluyen los de los siguientes esquemas y en la sección de realizaciones específicas. La numeración estructural y la numeración variable mostradas en los esquemas sintéticos son distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o numeración variable en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas solo pretenden ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos para las composiciones según la presente invención.
[0287] La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos deben considerarse, en todos los sentidos, como ilustrativos y no restrictivos.
[0289] Una consideración al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en el presente documento. Un relato fiable que describe las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4ª edición, Wiley (2007).
[0291] Los compuestos que tienen la fórmula general (I): en la que A, B, C, R<x>, R<y>y R<z>se definieron anteriormente como Ar<1>, Ar<2>y Ar<3>, (R<2a>)<1-4>, (R<3a>)<1-4>y (R<1a>)<1-2>, (R<1b>)<1-2>, respectivamente, pueden prepararse mediante uno o más de los siguientes esquemas sintéticos.
[0294]
[0297] Los compuestos de 1-arilpirrolidinona de la presente descripción, en los que los anillos A, B y C son anillos de fenilo sustituidos, pueden prepararse mediante la ruta general mostrada en el esquema 1, partiendo de una 3-aminopirrolidin-2-ona 1a protegida de manera adecuada, donde PG es un grupo protector tal como Boc o Cbz.1a puede prepararse con métodos conocidos por un experto en la técnica. El acoplamiento catalizado por cobre o Pd de 1a a un yodobenceno o bromobenceno 1b sustituido u otro compuesto de halo arilo o heteroarilo adecuado en un disolvente adecuado tal como butanol o dioxano o tolueno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio y un ligando adecuado tal como N,N'-dimetiletilendiamina, o xantphos puede proporcionar 1-fenilpirrolidinonas 1c. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de amidación catalizada por cobre de Ullmann, Goldberg y Buchwald o amidación catalizada por Pd de Buchwald dependiendo de la naturaleza del anillo B, usando métodos conocidos por un experto en la técnica para estos tipos de acoplamientos (véase, por ejemplo, Yin y Buchwald Organic Lett.2000, 2, 1101; Klapers et al. Jacs, 2001, 123, 7727; Klapars et al. Jacs, 2002, 124, 7421; Yin y Buchwald Jacs.2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux y Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). El acoplamiento posterior catalizado por paladio de 1c a un ácido fenilborónico 1d sustituido adecuadamente, o un reactivo de boronato o trifluoroborato análogo, puede proporcionar el compuesto de biarilo 1e. La eliminación del grupo protector Boc o Cbz de 1e, seguido de la condensación de la amina libre resultante con un isocianato de fenilo sustituido adecuadamente, 1g o fenilcarbamato 1h puede proporcionar las ureas 1f. Los isocianatos o 4-nitrofenilcarbamatos adecuados están disponibles comercialmente o pueden obtenerse fácilmente a partir de la anilina correspondiente mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Alternativamente, las ureas 1f pueden obtenerse mediante tratamiento del producto intermedio de 3-aminopirrolidinona desprotegido con 4-nitrofenilcloroformiato para formar el carbamato, seguido de condensación con una anilina 1j sustituida apropiadamente. Un experto en la técnica también reconocerá que también pueden prepararse compuestos adicionales en los que los anillos A, B o C son anillos heteroarilo, tales como piridina, pirimidina, tiazol, etc., usando los métodos descritos en el esquema 1 sustituyendo 1b por el yoduro o bromuro de heteroarilo apropiado, 1d por ácido heteroarilborónico o boronato y 1e por heteroarilamina, isocianato o pnitrofenilcarbamato. Los compuestos racémicos se separaron usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0298]
[0300] De manera alternativa, tal como se describe en el esquema 2, pueden prepararse los compuestos a partir del producto intermedio 1c desprotegiendo primero la amina y formando el enlace de urea al anillo A usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de 1e en 1f para proporcionar los compuestos 2a. El compuesto 2a puede entonces acoplarse con un ácido borónico o boronato apropiado en condiciones de catálisis de Pd tal como se muestra en el esquema 1 para la transformación de 1c en 1e. Los compuestos racémicos pueden separarse usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0303]
[0305] Además, tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos pueden prepararse a partir del producto intermedio 2a mediante conversión en boronato 3a usando borilación C-H catalizada por iridio/Pd de acuerdo con los métodos de Suzuki y Miyaura, seguido de acoplamiento de la especie de pinacolatoboro resultante con haluros de arilo o heteroarilo usando procesos catalizados por paladio o cobre para proporcionar los compuestos 1f. Los compuestos racémicos pueden separarse usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0306]
[0309] Como alternativa, tal como se describe en el esquema 4, los compuestos pueden prepararse bromando la amina 4a para dar el producto intermedio 4b. El acoplamiento de amida posterior con cloruro de 2,4-dibromo-butirilo en condiciones básicas tales como fosfato de potasio en acetonitrilo, seguido de cierre de anillo mediado por amoniaco acuoso puede dar lactama 1c. El producto intermedio 1c puede convertirse en productos finales usando las reacciones mostradas en los esquemas 1-3. Los compuestos racémicos pueden separarse usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0312]
[0315] Tal como se describe en el esquema 5, los compuestos con lactamas sustituidas pueden prepararse a partir del producto intermedio 5a. El acoplamiento catalizado por cobre o Pd de 5a a un yodobenceno o bromobenceno 1b sustituido u otro compuesto de halo arilo o heteroarilo adecuado en un disolvente adecuado tal como butanol o dioxano o tolueno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio y un ligando adecuado tal como N,N'-dimetiletilendiamina, o Xantphos puede proporcionar 1-fenilpirrolidinonas 5b. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de amidación catalizada por cobre de Ullmann y Buchwald o amidación catalizada por Pd de Buchwald dependiendo de la naturaleza del anillo B, usando métodos conocidos por un experto en la técnica para estos tipos de acoplamientos. La preparación posterior de un enolato de lactama de litio y el tratamiento con un azida tal como trisil azida puede proporcionar el producto intermedio 5c (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 2003, 68, 7219-7233). La reducción de azida a amina seguida de protección de amina puede dar el producto intermedio 5d. La química descrita en los esquemas anteriores puede usarse para convertir este producto intermedio en los compuestos reivindicados en esta patente. Los compuestos racémicos pueden separarse usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0318]
[0321] Los compuestos también pueden sintetizarse usando la ruta mostrada en el esquema 6. La borilación catalizada por paladio del producto intermedio 1c da el producto intermedio 6a. El acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo sustituido adecuadamente tal como 6b puede dar la biaril lactama 1e. La química descrita en los esquemas anteriores puede usarse para convertir este producto intermedio en los compuestos reivindicados en esta patente. Los compuestos racémicos pueden separarse usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros individuales.
[0322]
[0324] Los siguientes métodos se usaron en los ejemplos ejemplificados, salvo que se indique lo contrario. La purificación de los productos intermedios y los productos finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo usando cartuchos de SiO<2>preempaquetados que eluyen con gradientes de hexanos y acetato de etilo o DCM y MeOH a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo utilizando columnas C18 con detección UV 220 nm o CL-EM preparativa eluyendo con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, TFA al 0,1 %) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, TFA al 0,1 %) o con gradientes de disolvente A (95 % de agua, 5 % de Acn, TFA al 0,1 %) y disolvente B (5 % de agua, 95 % de Acn, TFA al 0,1 %) o con gradientes de disolvente A (95 % de agua, 2 % de Acn, 0,1 % de HCOOH) y disolvente B (98 % de Acn, 2 % de agua, 0,1 % de HCOOH) o con gradientes de disolvente A (95 % de agua, 5 % de Acn, NH<4>OAc 10 mM) y disolvente B (98 % de Acn, 2 % de agua, NH<4>OAc 10 mM) o con gradientes de disolvente A (98 % de agua, 2 % de Acn, NH<4>OH al 0,1 %) y disolvente B (98 % de Acn, 2 % de agua, NH<4>OH al 0,1 %).
[0325] Métodos de CL-EM empleados en la caracterización de ejemplos. La HPLC-EM analítica de fase inversa se realizó en un sistema Waters Acquity acoplado con un espectrómetro de masas Waters MICROMASS<®>ZQ.
[0326] Método A: Gradiente lineal de B del 0 al 100 % durante 3 min, con tiempo de mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B;
[0327] Visualización UV a 220 nm
[0328] Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm
[0329] Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
[0330] Disolvente A: TFA al 0,1 %, agua al 95 %, Acn al 5 %
[0331] Disolvente B: TFA al 0,1 %, agua al 5 %, Acn al 95 %
[0332] Método B: Gradiente lineal de B del 0 al 100 % durante 3 min, con tiempo de mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B;
[0333] Visualización UV a 220 nm
[0334] Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm
[0335] Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
[0336] Disolvente A: Acetato de amonio 10 mM, agua al 95 %, Acn al 5 % Disolvente B: Acetato de amonio 10 mM, agua al 5 %, Acn al 95 %HPLC analítica: Métodos empleados en la caracterización de ejemplos
[0337] Método C: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; disolvente A: 95 % de agua, 5 % de Acn, 0,05 % de TFA; disolvente B: 95 % de Acn, 5 % de agua, 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 1 minuto al 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min.
[0338] Método D: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; disolvente A: 95 % de agua, 5 % de Acn con acetato de amonio 10 mM; disolvente B: 95 % de Acn, 5 % de agua con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 1 minuto a 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min.
[0339] Método E: Columna Kinetex C18, 75 x 3 mm, partículas de 2,6 µm; disolvente A: 98 % de agua, 2 % de Acn con acetato de amonio 10 mM; disolvente B: 98 % de Acn, 2 % de agua con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 25 °C; gradiente: 20-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 0,6 minutos al 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; luego, gradiente: 100-20 % de B durante 0,4 minutos; flujo: 1,5 ml/min, UV 220 nm.
[0340] Métodos de pureza quiral y SFC
[0341] Método I: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:Acn (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 100 bares, temperatura: 25 °C, UV: 218 nm.
[0342] Método II: Chiralpak OD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:Acn (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 104 bares, temperatura: 24,9 °C, UV: 287 nm. Método III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 30 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 23,6°C, UV: 272 nm.
[0343] Método IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bares, temperatura: 25,4°C, UV: 272 nm.
[0344] Método V: Chiralcel OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bares, temperatura: 24,6°C, UV: 272 nm.
[0345] Método VI: Luxcellulose-2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 35 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 3,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 23,6°C, UV: 260 nm.
[0346] Método VII: Chiralcel AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 24,4°C, UV: 270 nm.
[0347] Método VIII: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 µm; % de CO<2>: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 24,4°C, UV: 270 nm.
[0348] Método IX: Columna: chiralpak IF (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: DEA al 0,2 % en etanol, FLUJO: 1,0 ml/min. Método X: Columna: LUX AMYLOSE 2 (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: DEA al 0,2 % en n-hexano: etanol:5:95, FLUJO: 1,0 ml/min.
[0349] Método XI: Columna: CHIRALCEL OD-H (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: DEA al 0,2 % en nhexano:etanol:70:30, FLUJO: 1,0 ml/min.
[0350] Método XII: Columna: CHIRAL PAK ID (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: DEA al 0,1 % en metanol, FLUJO: 1,0 ml/min.
[0351] RMN empleada en la caracterización de ejemplos. Se obtuvieron espectros de<1>H-RMN con espectrómetros de transformada de Fourier Bruker o JEOL<®>que funcionan con las siguientes frecuencias:<1>H-RMN: 400 MHz (Bruker o JEOL<®>) o 500 MHz (Bruker o JEOL<®>).<13>C-RMN: 100 MHz (Bruker o JEOL<®>). Los datos de espectros se notifican en el siguiente formato: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano (unidades δ, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o se refieren a picos de disolvente, que en los espectros de<1>H-RMN aparecen a 2,49 ppm para CD<2>HSOCD<3>, 3,30 ppm para CD<2>HOD, 1,94 para CD<3>CN y 7,24 ppm para CHCl<3>, y que en los espectros de<13>C-RMN aparecen a 39,7 ppm para CD<3>SOCD<3>, 49,0 ppm para CD<3>OD y 77,0 ppm para CDCl<3>. Todos los espectros de<13>C-RMN se sometieron a desacoplamiento de protones.
[0352] Producto intermedio 1: 3-aminopirrolidin-2-ona
[0355]
[0357] Se añadió una disolución de diclorhidrato de ácido DL-2,4-diaminobutírico (10 g, 52 mmol) en Acn (100 ml) a una disolución agitada de hexametildisilazano (11 ml, 523 mmol) en CH<3>CN (100 ml) a ta. Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 40 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en bruto en MeOH enfriado en hielo (400 ml), se agitó a ta durante 30 min y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en CH<2>Cl<2>(700 ml) y se eliminó el residuo insoluble por filtración al vacío. Luego, se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 3-aminopirrolidin-2-ona (4,1 g, 41 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):δ7,59 (sa, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,23-2,22 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H).
[0358] Producto intermedio 2: (2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0361]
[0364] Se añadió Boc-anhídrido (9,6 ml, 41 mmol) a una disolución agitada de 3-aminopirrolidin-2-ona (4,0 g, 40 mmol) en metanol-trietilamina (130 ml, 9:1) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche seguido de calentamiento a reflujo durante dos horas. Entonces, se enfrió la disolución de reacción hasta ta y se concentró a presión reducida. Se añadió éter (50 ml) al residuo en bruto y se filtró el sólido a través de un embudo Buchner para dar el producto intermedio 2 (4,0 g, 20 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido marrón.
[0365] <1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):δ7,69 (sa, 1H), 6,99 (d,J=8,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
[0367] Producto intermedio 3: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0370]
[0373] Se añadieron a una disolución agitada del producto intermedio 2 (1,0 g, 5,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (1,6 g, 6,0 mmol) y Cs<2>CO<3>(3,3 g, 10 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,29 g, 0,50 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(0,23 g, 0,25 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 120 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto usando cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para proporcionar el producto intermedio 3 (1,1 g, 2,8 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 391,2 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)δ7,61-7,59 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,82 - 3,64 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
[0375] Producto intermedio 4: (1-(2,3-difluoro-2'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0378]
[0381] Se añadieron a una disolución del producto intermedio 3 (1,1 g, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano-agua (11 ml, 10:1) a ta ácido (2-(metilsulfonamido)fenil)borónico (0,45 g, 2,1 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (0,74 g, 4,2 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,17 g, 0,21 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 80 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para dar el producto intermedio 4 (0,44 g, 0,91 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 482,2 [M+H]<+>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ9,13 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 4H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,86 - 3,69 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
[0382] ro uc o n erme o : or ra o e - - -am no- -oxoprro n- - - , - uoro- , - en - -il)metanosulfonamida
[0385]
[0387] A una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 4 (440 mg, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (4,6 ml, 1 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se trituró el sólido gomoso con éter dietílico (20 ml x 2) y se secó para proporcionar el producto intermedio 5 (350 mg, 0,84 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido marrón.
[0388] EM (IEN) m/z: 418,2 [M+H]<+>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ9,18 (s, 1H), 8,71 (sa, 3H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,24 (m, 4H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H).Producto intermedio 6: (R)-(2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0391]
[0393] Se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en EtOAc, 210 ml, 340 mmol) a una disolución de ácido Boc-D-2,4-diaminobutírico (50 g, 230 mmol) y TEA (96 ml, 690 mmol) en DCM (1500 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche bajo nitrógeno. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM). Se recristalizó el producto con EtOAc/éter de petróleo para obtener el producto intermedio 6 (32 g, 70 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 201,2 (M+H)<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ = 7,69 (s, 1H), 6,99 (da,J=9,0 Hz, 1H), 4,01 (q,J=9,0 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
[0394] Producto intermedio 7: (R)-(1-(2,3-difluoro-4-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0397]
[0399] Se purgó con nitrógeno durante 5 min una mezcla de reacción del producto intermedio 6 (20 g, 100 mmol), 2,3-difluoro-1,4-dibromobenceno (14 g, 110 mmol), fosfato de potasio tribásico (32 g, 150 mmol) y yoduro cuproso (7,6 g, 40 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml). Se añadió N,N'-dimetiletilendiamina (5,5 ml, 50 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en un tubo de presión a 65 °C durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (EtOAc al 35 % en éter de petróleo) y se recristalizó (EtOAc/éter de petróleo) para obtener el producto intermedio 7 (18 g, 39 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 439,0 (M+H)<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ = 7,54 (ddd,J=8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (ddd,J= 8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 5,16 (sa, 1H), 4,41 -4,30 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,48 (m, 9H).
[0400] Producto intermedio 8: Óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina
[0403]
[0405] En un tubo de presión, se desgasificó una mezcla de reacción de 1-bromo-2-yodobenceno (2,3 ml, 18 mmol), fosfato de potasio tribásico (5,6 g, 27 mmol) y Xantphos (0,61 g, 1,1 mmol) en DMF (40 ml) con argón durante 3 min. Se añadieron óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) y PdOAc<2>(0,20 g, 0,88 mmol). Se desgasificó la mezcla con argón, se selló y se calentó durante 16 h a 110 °C. Se enfrío la reacción a ta, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (CHCl<3>/MeOH) para dar el producto intermedio 8 (2,1 g, 9,0 mmol, 51 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 233,0 (M+H)<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) δ = 7,97 (ddd,J=11,9, 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (ddd,J=7,8, 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 2H), 1,83 (d,J =13,5 Hz, 6H).
[0406] Producto intermedio 9: (R)-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0409]
[0411] Se purgó una mezcla de reacción del producto intermedio 7 (15 g, 38 mmol), producto intermedio 8 (11 g, 46 mmol), BISPIN (24 g, 96 mmol) y K<3>PO<4>(24 g, 115 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) con argón durante 5 min. Se añadió aducto de PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(3,1 g, 3,8 mmol) y se purgó la mezcla de nuevo con argón y luego se agitó en un tubo de presión a 105 °C durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH en CHCl<3>) para dar el producto intermedio 9 (9,0 g, 19 mmol, 51 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 465,4 (M+H)<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ = 7,92 (ddd,J=12,8, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,23 (m, 4H), 4,54 - 4,23 (m, 1H), 3,87 - 3,70 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,21 - 2,00 (m, 1H), 1,51 (da,J =13,1 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H).
[0412] Producto intermedio 10: Clorhidrato de (R)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[0415]
[0417] Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 200 ml, 800 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 9 (34 g, 73 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) a ta. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 10 (28 g, 70 mmol, 95 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 365,2 (M+H)<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (sa, 3H), 7,95 - 7,81 (m, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,33 - 4,19 (m, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,53 (d,J =13,1 Hz, 6H).
[0418] Producto intermedio 11: (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de fenilo
[0421]
[0423] Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (20 ml, 160 mmol) a una disolución de 4-cloro-2-fluoroanilina (19 ml, 170 mmol) y piridina (35 ml, 430 mmol) en DCM (250 ml) a 0 °C. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta ta y se agitó durante 12 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 0,5 N y bicarbonato de sodio al 10 %, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se agitó el sólido en éter de petróleo (100 ml) durante 15 min, se filtró y se secó para obtener el producto intermedio 11 (36 g, 40 mmol, 78 % de rendimiento).<1>H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 10,22 - 9,99 (m, 1H), 7,73 (t a,J=8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd,J=10,7, 2,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,18 (m, 4H).
[0425] Producto intermedio 12: (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenilo
[0428]
[0431] Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (4,5 ml, 36 mmol) a una disolución de 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina (8,0 g, 45 mmol) y piridina (9,0 ml, 110 mmol) en DCM (80 ml) a 0 °C. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 0,5 N y bicarbonato de sodio al 10 %, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se agitó el sólido en éter de petróleo (100 ml) durante 15 min, se filtró y se secó para dar el producto intermedio 11 (9,0 g, 30 mmol, 67 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 317,2 (M+NH<4>)<+>.<1>H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 10,43 (s, 1H), 8,04 (t a,J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (da,J=10,9 Hz, 1H), 7,60 (da,J =8,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,21 (m, 3H).
[0433] Producto intermedio 13: (R)-1-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0436]
[0439] Se añadió HCl (4 M en dioxano, 32 ml, 130 mmol) gota a gota a una disolución de producto intermedio 7 (10 g, 26 mmol) en DCE (300 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto intermedio en bruto en 1,4-dioxano (300 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió DIEA (22 ml, 130 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 min, se añadió el producto intermedio 12 (6,9 g, 23 mmol) y se agitó la mezcla durante 12 h a ta. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó el tapón de filtro con EtOAc. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (2 % de MeOH:DCM) para dar el producto intermedio 13 (12 g, 24 mmol, 95 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 496,0 (M+H)<+>.
[0441] Producto intermedio 14: (R)-1-(1-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil) urea
[0444]
[0447] Se desgasificó una disolución del producto intermedio 13 (12 g, 24 mmol) y BISPIN (18 g, 73 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) con argón durante 5 min. Se añadió PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(4,0 g, 4,8 mmol), y se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta 110 °C y se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el tapón con EtOAc. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto intermedio 14 (13 g, 24 mmol, 99 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 544,2 (M+H)<+>.
[0448] Producto intermedio 15: Óxido de (3-bromopiridin-2-il)dimetilfosfina
[0451]
[0453] Se añadieron a una disolución agitada de 3-bromo-2-yodopiridina (5,0 g, 18 mmol) en DMF (5 ml) óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) y K<3>PO<4>(4,1 g, 19 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) y Pd(OAc)<2>(0,20 g, 0,88 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 9 horas. Se filtró la reacción a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH-CHCl<3>) para dar el producto intermedio 15 (2,7 g, 12 mmol, 66 % de rendimiento) como un líquido marrón. EM (IEN) m/z: 234,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 8,72 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 1 H), 7,53 -7,49 (m, 1 H), 1,66 (d,J= 13,6 Hz, 6H).
[0454] Producto intermedio 16: Óxido de (2-bromo-6-fluorofenil)dimetilfosfina
[0457]
[0459] Se añadieron óxido de dimetilfosfina (0,62 g, 8,0 mmol) y K<3>PO<4>(1,6 g, 7,3 mmol) a una disolución agitada de 1-bromo-3-fluoro-2-yodobenceno (2,0 g, 6,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,39 g, 0,67 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(0,30 g, 0,33 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 9 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se purifico el material en bruto mediante cromatografía en columna (0-100 % de EtOAc-Hexano, seguido de 3 % de MeOH-CHCl<3>) para dar el producto intermedio 16 (0,33 g, 1,3 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 250,9 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (td,J= 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 1H), 1,87 (d,J= 16,6 Hz, 3H), 1,86 (d,J =16,6 Hz, 3H).
[0460] Producto intermedio 17: óxido de dietilfosfina
[0463]
[0465] Se añadió fosfonato de dietilo (30 g, 220 mmol) a una disolución agitada de bromuro de etilmagnesio 2 M (330 ml, 650 mmol) en THF a ta y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales. Luego, se añadió una disolución fría de K<2>CO<3>(90 g, 650 mmol) en agua (120 ml) y se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml x 3). Se diluyó el material en bruto con DCM (100 ml), se filtró a través de un lecho de algodón y se concentró a presión reducida para dar el producto intermedio 17 (12 g, 110 mmol, 52 % de rendimiento) como un líquido amarillento. EM (IEN) m/z: 107,2 [M+H]<+>.
[0466] Producto intermedio 18: Óxido de (2-bromofenil)dietilfosfina
[0469]
[0471] Se añadieron óxido de dietilfosfina (4,5 g, 42 mmol) y K<3>PO<4>(15 g, 71 mmol) a una disolución agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (10 g, 35,3 mmol) en DMF (50 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) y acetato de paladio (II) (0,40 g, 1,8 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min, se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (MeOH-EtOAc) para dar el producto intermedio 18 (3,2 g, 12 mmol, 35 % de rendimiento) como un líquido amarillento. EM (IEN) m/z: 263,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 8,05 - 7,94 (m, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,48 (m, 1H), 2,26 - 2,03 (m, 4H), 0,93 (td,J=17,4, 7,7 Hz, 6H).
[0472] Producto intermedio 19: (2-Bromofenil)fosfonato de dimetilo
[0475]
[0477] Se añadieron dimetilfosfonato (1,1 g, 9,8 mmol) y DIEA (1,7 ml, 9,8 mmol) a una disolución agitada de trifluorometanosulfonato de 2-bromofenilo (2,0 g, 6,6 mmol) en tolueno (100 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,14 g, 0,33 mmol) y acetato de paladio (II) (0,04 g, 0,17 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida (5-10 % de MeOH en cloroformo) para dar el producto intermedio 19 (1,2 g, 3,6 mmol, 55 % de rendimiento) como un líquido incoloro. EM (IEN) m/z: 267,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 8,02 - 8,00 (m, 1 H) 7,70 - 7,69 (m, 1 H) 7,43 - 7,41 (m, 2 H) 3,83 - 3,73 (m, 6 H).
[0478] Producto intermedio 20: (2-bromofenil)(metil)fosfinato de etilo
[0481]
[0483] Se añadieron metilfosfonito de dietilo (0,58 g, 4,2 mmol) y K<3>PO<4>(2,3 g, 11 mmol) a una disolución agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (1,0 g, 3,5 mmol) en DMF (5 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,21 g, 0,35 mmol) y acetato de paladio (II) (0,040 g, 0,18 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo-EtOAc) para dar el producto intermedio 20 (0,35 g, 1,3 mmol, 38 % de rendimiento) como un líquido marrón. EM (IEN) m/z: 263,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 8,18 - 8,13 (m, 1 H) 7,67 - 7,65 (m, 1 H) 7,64 - 7,38 (m, 2 H) 4,07- 4,03 (m, 1 H) 3,85 - 3,80 (m, 1 H) 1,86 (d,J= 15,0 Hz, 3H), 1,32 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0484] Producto intermedio 21: 4-bromo-3-ciclopropil-2-fluoroanilina
[0487]
[0489] Se añadió NBS (1,0 g, 5,6 mmol) a una disolución enfriada con hielo de 3-ciclopropil-2-fluoroanilina (0,85 g, 5,6 mmol) en DMF (11 ml) en atmósfera de argón a ta. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta ta durante 3 h y se inactivó con Na<2>S<2>O<3>acuoso (10 ml). Se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (30 ml x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (15 ml x 2), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 % de EtOAc - éter de petróleo) para dar el producto intermedio 21 (1,2 g, 5,0 mmol, 89 % de rendimiento) como un líquido de color naranja.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,11 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,51 (t,J =8,8 Hz, 1H), 3,67 (sa, 2H), 1,80 (tt,J =8,6, 5,7 Hz, 1H), 1,07 - 0,82 (m, 4H).
[0490] Producto intermedio 22: (1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
[0493]
[0495] Se añadió K<3>PO<4>(1,0 g, 4,8 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 21 (1,1 g, 4,8 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno en Acn (10 ml). Se trató la mezcla resultante con cloruro de 2,4-dibromobutanoilo (0,60 ml, 4,5 mmol) y se agitó durante 2 h. A continuación, se añadió K<2>CO<3>(2,0 g, 14 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h. Se filtró el sólido a través de una almohadilla de Celite y se lavó la almohadilla con Acn (15 ml x 2). Se evaporó parcialmente el filtrado, se añadió amoníaco (ac., 10 ml, 460 mmol) y se agitó la mezcla a 40 °C durante 16 h. Se extrajo la mezcla con EtOAc (20 ml x 3) y se lavó con salmuera (20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na<2>SO<4>y se evaporaron para dar 3-amino-1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona en bruto (1,0 g, 3,2 mmol, 67 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadieron TEA (0,98 ml, 7,0 mmol) y (Boc)<2>O (0,90 ml, 3,9 mmol) a una disolución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona en DCM (15 ml) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la reacción a ta durante 6 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con NH<4>Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 22 (1,0 g, 2,4 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido gomoso amarillento. EM (IEN) m/z: 413,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,38 (dd,J =8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 5,18 (sa, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,80 (tt,J= 8,6, 5,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,14 - 1,01 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H).
[0496] Producto intermedio 23: (1-(2-ciclopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0499]
[0501] Se añadieron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,42 g, 1,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,92 g, 3,6 mmol) y K<2>CO<3>(0,42 g, 3,0 mmol) a una disolución del producto intermedio 22 (0,50 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a ta. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con PdCl<2>(dppf).DCM (0,090 g, 0,12 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto intermedio en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH-CHCl<3>) para dar el producto intermedio 23 (0,30 g, 0,62 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido naranja. EM (IEN) m/z: 487,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 8,25 - 8,10 (m, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,07 - 6,95 (m, 1H), 5,26 - 5,10 (m, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 1H), 3,93 -3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 2,88 - 2,74 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 16H), 1,04 - 0,85 (m, 2H), 0,73 - 0,68 (m, 2H).
[0502] Producto intermedio 24: clorhidrato de 3-amino-1-(2-ciclopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[0505]
[0507] A una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 23 (0,33 g, 0,68 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de argón a ta, se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (3,0 ml, 12 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un sólido gomoso. El producto en bruto se trituró con éter de petróleo (10 ml x 2) y se secó para dar el producto intermedio 24 (0,26 mg, 0,67 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. EM (IEN) m/z: 387,1 [M+H]<+>.
[0508] ro uc o n erme o : - - romo- - uoro- - r uorome en - -oxop rro n- - car ama o e ercbutilo
[0511]
[0513] Se añadió K<3>PO<4>(0,58 g, 2,7 mmol) a una disolución agitada de 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0,70 g, 2,7 mmol) en Acn (10 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se trató la mezcla resultante con cloruro de 2,4-dibromobutanoilo (0,29 ml, 2,2 mmol) y se agitó durante 2 h. A continuación, se añadió K<2>CO<3>(1,1 g, 8,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se lavó la almohadilla con Acn (15 ml x 2). Se evaporó parcialmente el filtrado y se añadió amoníaco (ac.) (10 ml, 462 mmol). Se agitó la mezcla a 40 °C durante 16 h y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se evaporaron para dar 3-amino-1-(4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona en bruto (0,88 g, 2,6 mmol, 95 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0514] Se añadieron TEA (3,7 ml, 26 mmol) y (Boc)<2>O (3,4 ml, 15 mmol) a una disolución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona en DCM (15 ml) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas y, a continuación, se inactivó con NH<4>Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (30 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 25 (4,8 g, 11 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido gomoso amarillento. EM (IEN) m/z: 442,8 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl<3>)δ= 7,82 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (da,J= 8,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,05 (m, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 1H), 3,80 - 3,53 (m, 2H), 2,89 - 2,68 (m, 1H), 2,21 - 2,03 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
[0515] Producto intermedio 26: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0518]
[0520] Se añadieron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,41 g, 1,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,52 g, 2,0 mmol) y K<2>CO<3>(0,56 g, 4,1 mmol) a una disolución del producto intermedio 25 (0,60 g, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a ta. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con PdCl<2>(dppf).DCM (56 mg, 0,070 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el producto intermedio 26 (0,30 g, 0,58 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido naranja. EM (IEN) m/z: 515,1
[0521] Producto intermedio 27: clorhidrato de 3-amino-1-(2'- (dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[0524]
[0525] Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) a una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 26 (0,30 g, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de argón a ta y se agitó a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se trituró el sólido con éter de petróleo (10 ml x 2) y se secó para dar el producto intermedio 27 (0,20 g, 0,48 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. EM (IEN) m/z: 415,1 [M+H]<+>.
[0526] Producto intermedio 28: (S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[0529]
[0532] Se añadieron 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (2,4 g, 8,7 mmol), K<3>PO<4>(3,7 g, 17 mmol) yN,N'-dimetiletilendiamina (0,15 g, 1,7 mmol) a una disolución de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (1,0 g, 8,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a ta. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con yoduro de cobre (I) (0,17 g, 0,87 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 95 °C durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatografía en columna (3 % de MeOH-CHCl<3>) para dar el producto intermedio 28 (0,80 g, 2,6 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido amarillento. EM (IEN) m/z: 305,9 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 7,59 (ddd,J= 8,8, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd,J= 9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,80 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 3,37 (dd,J= 5,0, 4,0 Hz, 2H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 1H).
[0534] Producto intermedio 29: (S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona
[0537]
[0540] Se añadieron TEA (0,55 ml, 3,9 mmol) y cloruro deterc-butildimetilsililo (0,43 g, 2,9 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 28 (0,80 g, 2,6 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción con NH<4>Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (15 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 29 (0,85 g, 2,0 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 420,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,35 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,05 (s, 3H).
[0542] Producto intermedio 30: (3R,5S)-3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil-5-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona
[0545]
[0548] Se añadió diisopropilamida de litio (1,8 ml, 3,6 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 29 (1,0 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C y se continuó agitando durante 30 min. Luego, se canuló una disolución de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonil azida (1,0 g, 3,3 mmol) en THF (5 ml) en la mezcla y se agitó la mezcla durante 4 h. Después, se inactivó la mezcla de reacción con NaHCO<3>acuoso saturado (2 ml) y se calentó gradualmente hasta ta. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (40 ml), se lavó con H<2>O (10 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna (15 % de EtOAc-éter de petróleo, columna de 40 g) para dar el producto intermedio 30 (0,85 g, 1,8 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido naranja. EM (IEN) m/z: 461,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 7,65 (ddd,J= 9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 2,48 - 2,28 (m, 1H), 2,14 (dt, J= 13,3, 8,7 Hz, 1H), 0,91 - 0,66 (m, 9H), - 0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
[0550] Producto intermedio 31: ((3R,5S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0553]
[0556] Se añadieron trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmol) y H<2>O (0,8 ml) a una disolución agitada del producto intermedio 30 (0,85 g, 1,8 mmol) en THF (8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h y se calentó a 65 °C durante 6 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadieron Boc-anhídrido (0,84 ml, 3,6 mmol) y TEA (0,75 ml, 5,4 mmol) a una disolución agitada de (5S)-3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona en bruto en DCM (5 ml) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se inactivó la mezcla de reacción con NH<4>Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con CHCl<3>(20 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (15 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 31 (0,80 g, 1,5 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 535,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 1H), 5,02 - 5,22 (m, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
[0558] Producto intermedio 32: ((3R,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0561]
[0564] Se añadieron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,52 g, 2,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,1 g, 4,5 mmol) y K<2>CO<3>(0,42 mg, 3,0 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 31 (0,80 g, 1,49 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). Se purgó la mezcla de reacción con argón durante 5 min y se cargó con el aducto de PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,13 mg, 0,15 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (MeOH/CHCl<3>) para dar el producto intermedio 32 (0,40 g, 0,66 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 609,3 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,59 - 7,27 (m, 3H), 4,66 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 3,76 - 3,55 (m, 2H), 2,46 - 2,28 (m, 2H), 1,54 - 1,39 (m, 15H), 0,84 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
[0565] ro uc o n erme o : or ra o e , - -am no- - - me os or - , - uoro- , - en - - -5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[0568]
[0571] Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol) a una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 32 (0,40 g, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de argón a ta y se agitó a ta durante dos h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se trituró el sólido gomoso adicionalmente con EtOAc (10 ml x 2) y se secó para dar el producto intermedio 33 (0,22 g, 0,56 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 395,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)δ= 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,25 (m, 2H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,11 - 3,86 (m, 4H), 3,55 - 3,34 (m, 2H), 2,48 - 2,27 (m, 2H), 1,52 (da,J= 13,1 Hz, 6H).
[0573] Producto intermedio 34: 1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona
[0576]
[0579] Se añadieron 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (3,3 g, 12 mmol), K<3>PO<4>(4,3 g, 20 mmol) y N, N-dimetiletilendiamina (0,18 g, 2,0 mmol) a una disolución de 5-metilpirrolidin-2-ona racémica (1,0 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a ta. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con yoduro de cobre (I) (0,19 g, 1,0 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 80 °C durante 6 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para dar el producto intermedio 34 (0,90 g, 3,1 mmol, 31 % de rendimiento) como un líquido marrón. EM (IEN) m/z: 291,0 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3)δ= 7,38 - 7,01 (m, 1 H), 6,99 - 6,96 (m, 1 H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 1,81-1,76 (m, 1 H), 1,17 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
[0581] Producto intermedio 35: 3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona
[0584]
[0587] Se añadió diisopropilamida de litio (0,69 ml, 1,4 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 34 (0,20 g, 0,69 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C y se continuó agitando durante 40 min. Luego, se canuló una disolución de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonil azida (0,26 g, 0,83 mmol) en THF (2 ml) en la mezcla y se agitó la mezcla durante 4 h. Después, se inactivó la mezcla con NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml), se calentó gradualmente hasta ta y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna (12 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 35 (0,10 g, 0,21 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido naranja. EM (IEN) m/z: 331,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,04 -6,98 (m, 1 H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 1 H), 2,14 - 2,043 (m, 1 H), 1,16 (d,J= 6,4 Hz, 3 H).
[0588] Producto intermedio 36: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0591]
[0593] Se añadieron trifenilfosfina (2,4 g, 9,1 mmol) y agua (3 ml) a una disolución agitada de 3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona (1,5 g, 4,5 mmol) en THF (21 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 30 min y se calentó hasta 65 °C durante 6 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se usó el producto en bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0594] Se añadieron TEA (0,82 ml, 5,9 mmol) y Boc-anhídrido (1,4 ml, 5,9 mmol) a una disolución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona en DCM (20 ml) en atmósfera de argón a ta. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se inactivó la mezcla de reacción con NH<4>Cl acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con CHCl<3>(30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (50 % de EtOAc-éter de petróleo) para dar el producto intermedio 36 (1,3 g, 3,2 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 405,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,39 -7,26 (m, 1 H), 7,0 - 6,99 (m, 1 H), 5,29 - 5,07 (m, 1H), 4,58 - 4,31 (m, 1 H), 4,30 - 4,13 (m, 1 H), 2,51 - 2,04 (m, 1 H), 1,81 -1,76 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,30 - 1,15 (m, 3 H). (Mezcla de diastereómeros)
[0595] Producto intermedio 37: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0598]
[0600] Se añadieron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,58 g, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,4 mmol) y K<2>CO<3>(1,0 g, 7,4 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 36 (1,0 g, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min y se cargó con el aducto de PdCl<2>(dppf).CH<2>Cl<2>(0,20 g, 0,25 mmol). Se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 15 h. Se enfrió la mezcla, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CDCl<3>) para dar el producto intermedio 37 (0,70 g, 1,5 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (IEN) m/z: 479,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,78-7,73 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,23 -7,18 (m, 1H), 5,31-5,11 (m, 1H), 4,59 - 4,24 (m, 2H), 2,58-2,32 (m, 1H), 1,77 - 1,74 (m, 3H), 1,65 - 1,49 (m, 13H), 1,30 - 1,23 (m, 3H). (Mezcla de diastereómeros)
[0601] Producto intermedio 38: clorhidrato de 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metilpirrolidin-2-ona
[0604]
[0606] Se añadió HCl 4 M (7,3 ml, 29 mmol) en 1,4-dioxano a una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 37 (0,70 g, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de argón y se agitó a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el producto intermedio 38 (0,50 g, 1,2 mmol, 82 % de rendimiento) como un líquido marrón. EM (IEN) m/z: 379,2 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>)δ= 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 5,38 - 4,98 (m, 3H), 4,59 - 4,42 (m, 2H), 2,58-2,29 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 4H), 1,30 - 1,23 (m, 3H).
[0607] Ejemplo 1: (R)-N-(4'-(3-(3-(4-clorofenil)ureido)-2-oxopirrolidin-1-il)-2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanosulfonamida
[0610]
[0612] Se añadieron secuencialmente DIPEA (0,084 ml, 0,48 mmol) y 1-cloro-4-isocianatobenceno (22,0 mg, 0,144 mmol) a una disolución agitada del producto intermedio 5 (50 mg, 0,12 mmol), en DCE (2 ml) en nitrógeno a ta. Se agitó la mezcla de reacción resultante a ta durante 4 h. Se inactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica agua enfriada en hielo, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatografía de fase inversa seguida de HPLC quiral para dar el ejemplo 1 (16 mg, 0,028 mmol, 24 %). TR = 1,732 min, 94,2 %, (Método C); EM (IEN) m/z: 535,1 [M+H]<+>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):δ9,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 -7,29 (m, 10H), 4,64 - 4,48 (m, 1H), 3,96 -3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H).
[0613] Ejemplo 25: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
[0616]
[0618] Se añadió DIEA (61 ml, 350 mmol) lentamente a una disolución del producto intermedio 10 (28 g, 70 mmol) en DCE (560 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 2 min, se añadió el producto intermedio 11 (17 g, 63 mmol) y se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta 50 °C y se agitó durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH en DCM). Se purificó el producto mediante HPLC preparativa, se lavó con agua y se secó para obtener el ejemplo 25 (29 g, 54 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[0619] Ejemplo 57: (R)-1-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0622]
[0624] Se añadió DIEA (5,5 ml, 6,2 mmol) lentamente a una disolución del producto intermedio 10 (2,5 g, 6,2 mmol) en DCE (70 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 2 min, se añadió el producto intermedio 12 (1,7 g, 5,6 mmol), y se calentó la mezcla de reacción lentamente a 50 °C y se agitó durante 8 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (6,5 % de MeOH en DCM). Se purificó el producto mediante HPLC preparativa, se lavó con agua y se secó para obtener el ejemplo 57 (2,2 g, 3,9 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[0625] Ejemplo 73: (R)-1-(1-(4-(2-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0628]
[0630] Se añadieron fosfato de potasio (10 g, 48 mmol) y PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(2,0 g, 2,4 mmol) a una disolución del producto intermedio 14 (13 g, 24 mmol) y el producto intermedio 15 (5,6 g, 24 mmol) en 1,4 dioxano (260 ml) y agua (26 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, se elevó lentamente a 110 °C y se agitó durante 12 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el tapón con EtOAc. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatografía en columna (2 % de MeOH en DCM) para dar el ejemplo 73 (9,1 g, 16 mmol, 66 % de rendimiento).
[0631] Ejemplo 89: (R)-1-(1-(2-ciclopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
[0634]
[0636] Se añadieron DIEA (0,18 ml, 1,0 mmol) y el producto intermedio 12 (0,12 g, 0,41 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto intermedio 24 (0,13 g, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de argón a ta. Luego, se calentó la disolución resultante a 50 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de fase inversa seguida de HPLC quiral para dar el ejemplo 89 (0,07 g, 0,12 mmol, 33 % de rendimiento).
[0637] Ejemplo 91: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
[0640]
[0641] Se añadieron DIEA (0,06 ml, 0,36 mmol) y el producto intermedio 11 (0,060 g, 0,21 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto intermedio 27 (0,080 g, 0,18 mmol) en DCE (2 ml) en atmósfera de argón a ta. Luego, se calentó la disolución resultante a 50 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de fase inversa seguida de HPLC quiral para dar el ejemplo 91 (0,060 g, 0,11 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[0642] Ejemplo 109: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)urea
[0645]
[0647] Se añadieron DIEA (0,34 ml, 1,9 mmol) y el producto intermedio 11 (73 mg, 0,25 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto intermedio 38 (0,20 g, 0,48 mmol) en DCE (10 ml) en atmósfera de argón a ta. Luego, se calentó la disolución resultante a 50 °C durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de fase inversa seguida de HPLC quiral para dar el ejemplo 109 (0,02 g, 0,04 mmol, 8,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[0648] Ejemplo 112: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-((3R,5S)-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
[0651]
[0653] Se añadieron DIEA (0,15 ml, 0,84 mmol) y el producto intermedio 11 (0,11 g, 0,42 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto intermedio 22 (0,11 g, 0,28 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de argón a ta. Luego, se calentó la disolución resultante a 50 °C durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de fase inversa seguida de HPLC quiral para dar el ejemplo 112 (0,05 g, 0,08 mmol, 29 % de rendimiento).
[0654] Los siguientes ejemplos en la tabla 1 se realizaron usando el mismo procedimiento que se ha mostrado anteriormente en los ejemplos 1, 25, 57, 73, 89, 91, 109 y 112.
[0655]
[0656]
[0657]
[0658]
[0659]
[0660]
[0661]
[0662]
[0663]
[0664]
[0665]
[0666]
[0667]
[0668]
[0669]
[0670]
[0671]
[0672]
[0673]
[0674]
[0675]
[0676]
[0678] Por tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en vez de a los ejemplos anteriores.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
1. Composición para administración oral que comprende un compuesto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto es de la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ar<1>es arilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>;
Ar<2>es arilo sustituido con 1-4 R<2a>o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, y sustituido con 1-4 R<2a>;
Ar<3>es arilo sustituido con 1-4 R<3a>o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-4 R<3a>;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R<2a>es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; alternativamente, dos grupos R<2a>adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R<3a>es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, R<1>R<2>N, alquiloC(O)(R<2>) Nalquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alcoxi)<2>(O)P, (alcoxi)(alquilo)(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>o alquiloSO<2>NH; alternativamente, dos grupos R<3a>adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxi; alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>;
R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo;
R<1>es hidrógeno o alquilo; y
R<2>es hidrógeno o alquilo; o R<1>R<2>N tomado en conjunto es azetidinilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo; alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de la fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>;
Ar<3>es fenilo sustituido con 1-3 R<3a>o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-3 R<3a>;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<14>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<3a>es ciano, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, (R<1>R<2>N) alquilo C<1-4>, R<1>R<2>N, alquilo C<1-4>C(O)(R<2>)Nalquilo C<1-4>, (alquilo C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)(alquilo C<1-4>)(O)P, alquilo C<1-4>SO<2>o alquilo C<1-4>SO<2>NH;
R<1>R<2>N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo;
R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>o hidroxialquilo C<1-4>;
alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>o alcoxialquilo C<1-4>.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que:
Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>, piridinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1d>, o pirazinilo sustituido con 1R<1a>y 1-2 R<1b>; y
Ar<3>es fenilo sustituido con 1-3 R<3a>, pirazolilo sustituido con 1-3 R<3a>, piridinilo sustituido con 1-3 R<3a>o pirimidinilo sustituido con 1-3 R<3a>.
4. Composición según la reivindicación 2 ó 3, en la que el compuesto es de la fórmula (IV):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ar<1>es fenilo sustituido con 1-2 R<1a>y 1-2 R<1b>, piridinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1b>, o pirazinilo sustituido con 1 R<1a>y 1-2 R<1b>;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<14>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<3a>es ciano, halo, alquilo C<13>, hidroxialquilo C<1-3>, alcoxialquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, R<1>R<2>N, (alquilo C<1-3>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-3>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-3>)(alquilo C<1-3>)(O)P, alquilo C<1-3>SO<2>o alquilo C<1-3>SO<2>NH;
R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-3>o hidroxialquilo C<1-3>;
alternativamente, R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-3>, hidroxialquilo C<1-3>o alcoxialquilo C<1-3>.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto es de la fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
R<1a>es hidrógeno o F;
R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
R<3a>es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH; y
R<3a'>es halo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R<1a>es hidrógeno o F;
R<1b>es F, Cl o CF<3>;
R<2a>es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF<3>o ciclopropilo;
R<3a>es (CH<3>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>)<2>(O)P, (CH<3>CH<2>O)(CH<3>)(O)P, CH<3>SO<2>o CH<3>SO<2>NH; y
R<3a'>es F.
7. Composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto es de la fórmula (VI):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH.
8. Composición según la reivindicación 2 ó 3, en la que el compuesto es de la fórmula (VII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ar<3>es pirazolilo sustituido con 1-3 R<3a>, piridinilo sustituido con 1-3 R<3a>o pirimidinilo sustituido con 1-3 R<3a>; R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<14>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<3a>es ciano, halo, alquilo C<1-4>, hidroxialquilo C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>, (R<1>R<2>N) alquilo C<1-4>, R<1>R<2>N-, (alquilo C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-4>)(alquilo C<1-4>)(O)P, alquilo C<1-4>SO<2>o alquilo C<1-4>SO<2>NH; R<1>es hidrógeno o alquilo;
R<2>es hidrógeno o alquilo; o R<1>R<2>N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo u oxo;
R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>o haloalcoxi C<1-4>;
R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, alcoxialquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>.
9. Composición según la reivindicación 8, en la que el compuesto es de la fórmula (VIII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
R<2a>es hidrógeno, halo, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P, alquilo C<1-2>SO<2>o alquilo C<1-2>SO<2>NH; y
R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-2>.
10. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de la fórmula (IX):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
R<1a>es hidrógeno o halo;
R<1b>es halo, haloalquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>;
R<2a>es hidrógeno, halo, haloalquilo C<1-2>, alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-6>;
Ar<3>es
R<3a>es (alquilo C<1-2>)<2>(O)P, (alcoxi C<1-2>)(alquilo C<1-2>)(O)P o alquilo C<1-2>SO<2>NH;
R<3a'>es halo;
R<4a>o R<4b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-2>o hidroxialquilo C<1-2>; o R<4a>y R<4b>junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos forman un cicloalquilo C<3-6>; y
R<5a>o R<5b>es, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-2>o alcoxialquilo C<1-2>.
11. Composición según la reivindicación 4, en la que:
R<4a>es hidrógeno;
R<4b>es hidrógeno;
R<5a>es alquilo C<1-2>, hidroxilalquilo C<1-2>o alcoxialquilo C<1-2>; y
R<5b>es hidrógeno.
12. Composición según la reivindicación 4, en la que:
R<4a>es alquilo C<1-2>;
R<4b>es alquilo C<1-2>;
R<5a>es hidrógeno; y
R<5b>es hidrógeno.
13. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ar<1>es fenilo, piridinilo o piridazinilo y está sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales;
Ar<2>es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, fluoro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar<3>es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>y alquiloSO<2>NH;
R<1>es hidrógeno o alquilo; y
R<2>es hidrógeno o alquilo;
o (R<1>)(R<2>)N tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo.
14. Composición según la reivindicación 13, en la que Ar<1>es fenilo sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales.
15. Composición según la reivindicación 13, en la que Ar<2>es fenilo sustituido con 0 sustituyentes, 1 sustituyente alquilo o cicloalquilo o 1-2 sustituyentes fluoro.
16. Composición según la reivindicación 13, en la que Ar<3>es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R<1>R<2>N)alquilo, (alquilo)<2>(O)P, (alquilo)(O)(NR<1>)S, alquiloSO<2>y alquiloSO<2>NH.
17. Composición según la reivindicación 13, en la que R<1>es hidrógeno y R<2>es hidrógeno.
18. Composición según la reivindicación 13, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso en la terapia.
21. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca en un sujeto que lo necesita.
22. Composición para su uso según la reivindicación 21, en la que la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
23. Composición para su uso según la reivindicación 23, en la que la insuficiencia cardíaca se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFE<r>), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFE<p>), insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico.
ES21207176T 2018-03-05 2019-03-04 Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists Active ES3061495T3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862638556P 2018-03-05 2018-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3061495T3 true ES3061495T3 (en) 2026-04-06

Family

ID=65812419

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21207176T Active ES3061495T3 (en) 2018-03-05 2019-03-04 Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
ES19711769T Active ES2904483T3 (es) 2018-03-05 2019-03-04 Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19711769T Active ES2904483T3 (es) 2018-03-05 2019-03-04 Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10676431B2 (es)
EP (2) EP3981767B1 (es)
JP (1) JP7155276B2 (es)
KR (1) KR102803660B1 (es)
CN (1) CN111868052B (es)
AR (1) AR114429A1 (es)
AU (1) AU2019232704B2 (es)
BR (1) BR112020017744A2 (es)
CA (1) CA3092927A1 (es)
CL (1) CL2020002224A1 (es)
CY (1) CY1124985T1 (es)
DK (1) DK3762380T3 (es)
EA (1) EA202092094A1 (es)
ES (2) ES3061495T3 (es)
HR (1) HRP20220118T1 (es)
HU (1) HUE058044T2 (es)
IL (1) IL277044B2 (es)
LT (1) LT3762380T (es)
MX (1) MX2020009000A (es)
MY (1) MY204384A (es)
PE (1) PE20210046A1 (es)
PL (1) PL3762380T3 (es)
PT (1) PT3762380T (es)
RS (1) RS62833B1 (es)
SG (1) SG11202008504SA (es)
SI (1) SI3762380T1 (es)
SM (1) SMT202200067T1 (es)
TW (1) TWI804585B (es)
WO (1) WO2019173182A1 (es)
ZA (1) ZA202006115B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348479A (zh) * 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) * 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AU2019229978B2 (en) 2018-03-05 2024-05-30 Arcus Biosciences, Inc. Arginase inhibitors
CN113166134B (zh) 2018-11-26 2024-06-14 百时美施贵宝公司 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物
WO2020257161A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JP7771157B2 (ja) * 2020-07-09 2025-11-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン ｆｐｒ２アゴニスト
IL299680A (en) 2020-07-09 2023-03-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonists
JP7802765B2 (ja) * 2020-08-12 2026-01-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン尿素ｆｐｒ２アゴニスト
JP7717816B2 (ja) * 2021-01-21 2025-08-04 バイオフロント セラピューティクス （ベイジン） カンパニー リミテッド Ｆｐｒ１のモジュレーター及びそれを使用する方法
WO2022155859A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Beijing Tiantan Hospital Modulators of fpr1 and methods of using the same
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
EP4508980A3 (en) 2021-12-15 2025-07-16 Adama Agan Ltd. Compounds useful for the preparation of various agrochemicals and markers thereof
US20250205164A1 (en) 2022-05-27 2025-06-26 Asahi Group Holdings, Ltd. Fpr2 agonist containing outer membrane vesicles derived from lactic acid bacterium
EP4602049A1 (en) 2022-10-13 2025-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Sos1 inhibitors
WO2024220487A1 (en) * 2023-04-18 2024-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic phenylpyrrolidinone urea fpr2 agonists
KR20250175328A (ko) * 2023-04-18 2025-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤리디논 우레아 fpr2 효능제
CN121013837A (zh) * 2023-04-18 2025-11-25 百时美施贵宝公司 吡咯烷酮脲fpr2激动剂
WO2025202955A1 (en) 2024-03-28 2025-10-02 Pi Industries Ltd. Fused bicyclic compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
CA2190979A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 John Michael Cox Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TWI354664B (en) * 2003-08-21 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine rece
EP1692502A2 (en) 2003-11-07 2006-08-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
US7678913B2 (en) * 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
WO2006063293A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. THIOUREAS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US20070123508A1 (en) 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
WO2007005668A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
RU2492167C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные аминотриазола в качестве агонистов alх
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
BRPI1007995A2 (pt) 2009-02-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche orto-aminoamidas para o tratamento de cãncer.
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2760887A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
KR101905927B1 (ko) 2010-11-17 2018-10-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체
WO2012074785A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CN103261194B (zh) 2010-12-07 2016-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑基-甲醚衍生物
KR101847672B1 (ko) 2010-12-07 2018-04-10 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Alx 수용체 작용제로서의 히드록실화 아미노트리아졸 유도체
AU2012214265A1 (en) 2011-02-11 2013-09-05 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
CN106518742B (zh) 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8541577B2 (en) 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
SG11201406629VA (en) 2012-04-16 2014-11-27 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2015009545A1 (en) 2013-07-16 2015-01-22 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
ES2752733T3 (es) * 2013-11-28 2020-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de urea deuterados o marcados isotópicamente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de FPRL-1
MX2016007259A (es) 2013-12-03 2016-08-04 Du Pont Pirrolidinonas como herbicidas.
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
CA2974784A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP6746613B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CN108348479A (zh) 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
EP3414227B1 (en) * 2015-12-10 2021-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
KR102623473B1 (ko) 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20210046A1 (es) 2021-01-08
SMT202200067T1 (it) 2022-03-21
HRP20220118T1 (hr) 2022-04-15
US10676431B2 (en) 2020-06-09
IL277044B1 (en) 2023-06-01
JP2021516240A (ja) 2021-07-01
EP3762380A1 (en) 2021-01-13
AR114429A1 (es) 2020-09-02
EA202092094A1 (ru) 2020-12-10
US20200255375A1 (en) 2020-08-13
RS62833B1 (sr) 2022-02-28
ZA202006115B (en) 2022-06-29
EP3981767A1 (en) 2022-04-13
PT3762380T (pt) 2022-01-25
CA3092927A1 (en) 2019-09-12
HUE058044T2 (hu) 2022-06-28
IL277044A (en) 2020-10-29
CN111868052B (zh) 2024-03-08
ES2904483T3 (es) 2022-04-05
US20190270704A1 (en) 2019-09-05
TWI804585B (zh) 2023-06-11
MY204384A (en) 2024-08-27
KR20200128709A (ko) 2020-11-16
JP7155276B2 (ja) 2022-10-18
EP3981767B1 (en) 2025-12-31
LT3762380T (lt) 2022-02-25
SI3762380T1 (sl) 2022-09-30
CY1124985T1 (el) 2023-01-05
BR112020017744A2 (pt) 2020-12-22
PL3762380T3 (pl) 2022-02-21
US11117861B2 (en) 2021-09-14
WO2019173182A1 (en) 2019-09-12
US20210371378A1 (en) 2021-12-02
EP3762380B1 (en) 2021-12-15
CL2020002224A1 (es) 2020-11-20
US11708327B2 (en) 2023-07-25
SG11202008504SA (en) 2020-10-29
IL277044B2 (en) 2023-10-01
AU2019232704B2 (en) 2024-03-21
DK3762380T3 (da) 2022-01-17
KR102803660B1 (ko) 2025-05-02
MX2020009000A (es) 2020-10-05
AU2019232704A1 (en) 2020-10-22
TW202000645A (zh) 2020-01-01
CN111868052A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3061495T3 (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
ES2901471T3 (es) Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona
KR102623473B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
ES2946673T3 (es) Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina
ES2999626T3 (en) Aminoimidazole fpr2 agonists
HK40071411A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
TW202216664A (zh) 氧代吡咯啶fpr2促效劑
KR20230038516A (ko) 피라졸론 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제
HK40035056B (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
HK40035056A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2