RS62845B1 - Priprema čvrstih kompleksa ciklodekstrina za oftalmološku isporuku aktivnog farmaceutskog sastojka - Google Patents

Priprema čvrstih kompleksa ciklodekstrina za oftalmološku isporuku aktivnog farmaceutskog sastojka

Info

Publication number
RS62845B1
RS62845B1 RS20220012A RSP20220012A RS62845B1 RS 62845 B1 RS62845 B1 RS 62845B1 RS 20220012 A RS20220012 A RS 20220012A RS P20220012 A RSP20220012 A RS P20220012A RS 62845 B1 RS62845 B1 RS 62845B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclodextrin
dexamethasone
composition
specifically
drug
Prior art date
Application number
RS20220012A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsteinn Loftsson
Zoltan Fulop
Original Assignee
Oculis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61656066&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62845(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Oculis SA filed Critical Oculis SA
Publication of RS62845B1 publication Critical patent/RS62845B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovo otkrivanje se odnosi na oftalmološke kompozicije koje sadrže čvrste komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina, na postupke njihove pripreme i njihove upotrebe. Ovo otkrivanje se takođe odnosi pripremu odozdo nagore novih kompozicija vodenih kapi za oči koje sadrže nanočestice leka/ciklodekstrina.
POZADINA
[0002] U ovoj specifikaciji gde se spominje dokument, akt ili predmet znanja ili se o njima raspravlja, to pozivanje ili diskusija ne predstavljaju priznanje da su ovaj dokument, akt ili predmet znanja ili bilo koja njihova kombinacija bili javno dostupni na datum prioriteta, poznati javnosti, bili deo opšteg znanja, ili da su na bilo koji način činili deo stanja tehnike u skladu sa primenjivim ustavnim odredbama; ili za koje se zna da su relevantni za pokušaj rešavanja bilo kog problema kojim se ova specifikacija bavi.
[0003] Prema Nacionalnom očnom institutu, sektoru Nacionalnih zdravstvenih instituta, očna stanja uzrokuju procenjeni ekonomski teret od $139 milijardi dolara samo u Americi. Ovaj broj ne predstavlja iznenađenje imajući u vidu da se starosna makularna degeneracija (AMD) dijagnostikuje kod 2,1 miliona Amerikanaca, da se glaukom dijagnostikuje kod 2,7 miliona Amerikanaca, da se dijabetesna retinopatija dijagnostikuje kod 7,7 miliona Amerikanaca, a da se katarakta dijagnostikuje kod 24 miliona Amerikanaca. Očna stanja ne predstavljaju problem samo u Sjedinjenim državama. Zapravo, procenjuje se da približno 285 miliona ljudi širom sveta ima oštećen vid.
[0004] Većina očnih stanja može da se tretira i/ili da se kontroliše kako bi se smanjili negativni efekti, uključujući potpuno slepilo. Kako bi se ovaj značajan problem pobedio, Svetska zdravstvena organizacija (WHO) je odobrila plan mera sa ciljem smanjenja 25% oštećenja vida koje može da se izbegne na svetskom nivou do 2019. U svojim naporima WHO planira da smanji efekte očnih stanja kao što su dijabetesna retinopatija, glaukom, i retinitis pigmentosa, koji predstavljaju većinu slučajeva ireverzibilnog slepila širom sveta. Ipak, trenutne terapije za očna stanja su ograničene otežanim isporučivanjem efektivnih doza lekova ciljanim tkivima u oku.
[0005] Kod trenutnih terapija, topikalna primena kapi za oči predstavlja poželjno sredstvo primene leka u oko zbog pogodnosti i bezbednosti kapi za oči u odnosu na druge puteve primene oftalmološkog leka kao što su intravitrealne injekcije i implanti (Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems—Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Lekovi se uglavnom prenose pasivnom difuzijom od površine oka u oko i okolna tkiva gde se, prema Fikovom zakonu, lek uvlači u oko gradijentom rastvorenih molekula leka. Pasivnu difuziju leka u oko ometaju tri glavne prepreke (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev.58, 1131-1135).).
[0006] Prva glavna prepreka je rastvorljivost vodenog leka. U prethodno poznatim oftalmološkim kompozicijama, samo rastvoreni molekuli leka mogu da prodru kroz biološke membrane u oko. Shodno tome, oftalmološki lekovi moraju da imaju dovoljnu rastvorljivost u vodenoj suznoj tečnosti kako bi prodrli u oko. Jansook et al., "yCD/HPyCD mixtures as solubilizer: solid-state characterization and sample dexamethasone eye drop suspension", Journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, vol.13, no.3, pages 336-350, otkriva pripremu kompleksa deksametazona/γ-ciklodekstrina autoklaviranjem kompozicije koja obuhvata obe komponente.
[0007] Druga glavna prepreka je velika brzina prometa suzne tečnosti i samim tim smanjenje koncentracije rastvorenih molekula leka. Nakon ukapavanja kapi za oko (25-50 µl) na prekornealnu površinu, pri čemu se veći deo rastvora leka isušuje na površini oka a zapremina suza se vraća u normalnu rezidentnu zapreminu od oko 7 µl. Posle toga, zapremina suza ostaje konstantna, ali se koncentracija leka smanjuje usled razblaženja prometom i apsorpcijom leka u rožnjači i van nje.
Vrednost konstante brzine prvog reda za drenažu kapi za oči sa površine je obično oko 1,5 min<-1>kod ljudi nakon inicijalne brze drenaže. Normalan promet suza je oko 1,2 µl/min kod ljudi, a prekornealni poluživot topikalno primenjenih lekova je između 1 i 3 minuta (Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138).
[0008] Treća glavna prepreka je sporo prodiranje leka kroz membransku barijeru, tj. rožnjaču i/ili vežnjaču/beonjaču. Molekuli lekova moraju da se odvoje od vodene spoljašnjosti u membranu pre nego što mogu pasivno da prodru u membransku barijeru. Rezultat je da se generalno samo par procenata primenjene doze leka isporučuje u očna tkiva. Glavni deo (50-100%) date doze će biti apsorbovan iz nosne šupljine u sistemsku cirkulaciju leka koja može da uzrokuje razna neželjena dejstva.
[0009] Ovo otkrivanje nastoji da pomogne planu WHO za smanjenje oštećenja vida koja mogu da se izbegnu obezbeđivanjem oftalmološke kompozicije i postupka pravljenja oftalmološke kompozicije koja prevazilazi prepreke pasivne difuzije leka u oku. U ovim naporima, prijavioci obezbeđuju postupak za pripremu oftalmološke kompozicije, koji prevazilazi glavne prepreke pasivne difuzije leka (1) povećanjem rastvorljivosti slabo rastvorljivih lekova, (2) povećanjem poluživota pred-rožnjače topikalno primenjenih lekova, i (3) odvajanjem molekula leka iz vodene spoljašnjosti u membranu kako bi se omogućilo pasivno zasićenje membranske barijere. U primerima načina ostvarivanja, obezbeđene su oftalmološke kompozicije koje obuhvataju kombinaciju takvih karakteristika.
KRATAK SADRŽAJ
[0010] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Ciklodekstrini su dobro poznati po tome što pojačavaju rastvorljivost i bioraspoloživost hidrofobnih jedinjenja. U vodenim rastvorima, ciklodekstrini obrazuju inkluzione komplekse sa mnogo aktivnih farmaceutskih sastojaka. Priprema odozdo nagore aktivnog farmaceutskog sastojka/ kompleksa ciklodekstrina uključuje suspendovanje aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina u vodenoj podlozi i zagrevanje dobijene suspenzije. Nakon rastvaranja aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina, obrazuju se kompleksi aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina. Topao rastvor se zatim ohladi da bi se istaložili čvrsti kompleksi aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0011] Prijavioci su iznenađujuće otkrili da se prečnik čestica i viskozitet kompozicije mogu prilagoditi fazama zagrevanja i hlađenja u prisustvu stabilizujućih polimera u vodenoj podlozi. Da bi se sprečilo ili suštinski inhibiralo ili smanjilo stvaranje nečistoća, kao što je proizvod degradacije dobijen od aktivnog farmaceutskog sastojka i/ili ekscipijenasa, prijavioci su otkrili da bi trebalo da se izbegava prekomerno zagrevanje podloge i da bi topao rastvor trebalo brzo da se ohladi do sobne temperature.
[0012] Dalje, kompozicija prema ovom otkrivanju ispoljava pojačan viskozitet koji sprečava sedimentaciju mikročestica tokom čuvanja i takođe poželjno povećava vreme kontakta čestica na površini oka čime se poboljšava bioraspoloživost aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0013] Prijavioci su otkrili oftalmološku kompoziciju i postupak pravljenja kompozicije, koji prevazilazi poznate prepreke pasivne difuzije leka.
[0014] Prvi predmet ovog otkrivanja je oftalmološka kompozicija koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, čvrst kompleks koji obuhvata aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin, pri čemu ta kompozicija obuhvata manje od 2%, određenije manje od 1%, još određenije manje od 0,8 mas.% nečistoća u odnosu na masu aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0015] Drugi predmet ovog otkrivanja je oftalmološka kompozicija koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, čvrst kompleks koji obuhvata aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin; i polimer; pri čemu je viskozitet kompozicije od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0016] Treći predmet ovog otkrivanja je oftalmološka kompozicija koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, čvrst kompleks koji obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin, pri čemu ta kompozicija obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% 16,17-nezasićenog deksametazona ili mešavine enol aldehida u odnosu na masu deksametazona.
[0017] Četvrti predmet ovog otkrivanja je oftalmološka kompozicija koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, čvrst kompleks koji obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin; i polimer; pri čemu je viskozitet kompozicije od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0018] Oftalmološke kompozicije prema ovom otkrivanju su generalno u obliku mikrosuspenzija koje obuhvataju čvrst kompleks koji može da ispolji prečnik manji od oko 100 µm. Kompozicije koje sadrže prirodan α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin ili γ-ciklodekstrin i postupci obezbeđeni ovim otkrivanjem obezbeđuju od oko 10-strukog do oko 100-strukog povećanja koncentracije dostupnog rastvorenog aktivnog farmaceutskog sastojka u odnosu na konvencionalne oftalmološke kompozicije pripremljene pomoću dobro poznatih postupaka. Štaviše, primeri postupaka obezbeđuju oftalmološku kompoziciju smanjene koncentracije nečistoća i/ili povećanog viskoziteta.
[0019] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje postupke za pripremu oftalmoloških kompozicija visoke koncentracije mikročestica kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina. Štaviše, postupci prema ovom otkrivanju obezbeđuju oftalmološku kompoziciju smanjene koncentracije nečistoća i/ili povećanog viskoziteta.
[0020] Kao takav, peti predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije, pri čemu su aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin suspendovani u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija. Suspenzija se zatim zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin suštinski ne rastvore u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0021] Šesti predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije pri čemu je ciklodekstrin suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija.
Suspenzija se zatim zagreva dok se ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Aktivni farmaceutski sastojak se zatim u čvrstom obliku dodaje pomenutom rastvoru na temperaturi T1 nižoj od 120°C i mešavina se zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se aktivni farmaceutski sastojak suštinski ne rastvori u oftalmološki rastvorljivoj podlozi. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0022] Sedmi predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije, pri čemu je aktivni farmaceutski sastojak suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija a pomenuta suspenzija se zagreva dok se aktivni farmaceutski sastojak suštinski ne rastvori u oftalmološki rastvorljivoj podlozi. Odvojeno, ciklodekstrin je suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i pomenuta suspenzija se zagreva dok se ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Obe kompozicije se zatim mešaju na temperaturi T1 nižoj od 120°C i mešavina se zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0023] Osmi predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije, pri čemu su deksametazon i γ-ciklodekstrin suspendovani u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija. Suspenzija se zatim zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se deksametazon i γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvore u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0024] Deveti predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije, pri čemu je γ-ciklodekstrin suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija. Ta suspenzija se zatim zagreva dok se γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Deksametazon se zatim u čvrstom obliku dodaje pomenutom rastvoru na temperaturi T1 nižoj od 120°C i mešavina se zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se deksametazon suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0025] Deseti predmet prema ovom otkrivanju je postupak pripreme oftalmološke kompozicije, pri čemu je deksametazon suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija, a pomenuta suspenzija se zagreva dok se deksametazon suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Odvojeno, γ-ciklodekstrin je suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija, a pomenuta suspenzija se zagreva dok se γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Obe kompozicije se zatim mešaju na temperaturi T1 nižoj od 120°C i mešavina se zagreva na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t. Dobijeni rastvor se zatim ohladi do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0026] Jedanaesti predmet prema ovom otkrivanju je oftalmološka kompozicija koja može da se dobije postupkom prema ovom otkrivanju.
[0027] Dvanaesti predmet prema ovom otkrivanju je oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju ili pripremljena prema postupku otkrivanja za upotrebu u lečenju očnog stanja, određenije prednjeg očnog stanja ili zadnjeg očnog stanja, još određenije uveitisa, makularnog edema, makularne degeneracije, odvajanja mrežnjače, očnih tumora, gljivičnih ili virusnih infekcija, multifokalnog horoiditisa, dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR), simpatička oftalmija, Vogt Koyanagi-Harada (VKH) sindrom, histoplazmoze, uvealne difuzije, i vaskularne okluzije.
[0028] Trinaesti predmet prema ovom otkrivanju je oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju ili pripremljen prema postupku prema ovom otkrivanju za upotrebu u lečenju makularnog edema, pri čemu se ta kompozicija topikalno primenjuje u oko u količini od 1 kapi kompozicije tri puta dnevno.
[0029] Četrnaesti predmet prema ovom otkrivanju je upotreba oftalmološke kompozicije prema ovom otkrivanju ili pripremljena prema postupku prema ovom otkrivanju u obliku rastvora kapi za oči.
[0030] U primerima načina ostvarivanja, oftalmološka kompozicija obuhvata aktivni agens kompleks leka/ciklodekstrina rastvoren u vodenom vehikulumu kapi za oči. Oftalmološka kompozicija je generalno u obliku mikrosuspenzije koja obuhvata kompleks aktivnog agensa prečnika manjeg od oko 100 µm. Kompozicije i postupci dati u primerima načina ostvarivanja obezbeđuju oko 10 do 100-struko povećanje koncentracije rastvorenog aktivnog agensa (tj. leka) dostupnog u konvencionalnim oftalmološkim kompozicijama pripremljenim pomoću dobro poznatih postupaka. Štaviše, primeri postupaka obezbeđuju oftalmološku kompoziciju smanjene koncentracije proizvoda degradacije.
[0031] Pojam "aktivni agens," kako se ovde upotrebljava, takođe može da se odnosi, na primer, kao farmaceutski sastojak, aktivni farmaceutski sastojak, oftalmološki aktivni farmaceutski sastojak ili lek (ili njihove varijacije). I, kako se ovde upotrebljava ovi pojmovi (i njihove varijacije) mogu da se smatraju ekvivalentnim i naizmeničnim. Primeri načina ostvarivanja obezbeđuju postupke za pripremu oftalmoloških kompozicija visoke koncentracije kompleksa aktivnog agensa mikročestica/ciklodekstrina, i ne stvaraju ili proizvode sporedan proizvod i/ili proizvod degradacije najmanje 90 dana kada se čuva na sobnoj temperaturi.
[0032] Prema jednom postupku, aktivni agens (ili lek ili drugi ekvivalentni pojam) i najmanje jedan ciklodekstrin su suspendovani u vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija se zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se lek i ciklodekstrin ne rastvore u vodenom rastvoru kapi za oči, ili dok se ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod. Kada se lek i ciklodekstrin rastvore, mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina mikročestica.
[0033] U drugom postupku, aktivni agens, najmanje jedan ciklodekstrin, i najmanje jedan polimer suspendovan u vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija se zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se lek, ciklodekstrin, i polimer ne rastvore ili suštinski ne rastvore u vodenom rastvoru kapi za oči, i dok se proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje. Kada se lek, ciklodekstrin, i polimer rastvore mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina/polimera mikročestice.
[0034] U daljem postupku, najmanje jedan ciklodekstrin je suspendovan u vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija se zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se ciklodekstrin ne rastvori (ili suštinski ne rastvori) u vodenom rastvoru kapi za oči, i dok se proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje. Kada se ciklodekstrin rastvori mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Aktivni agens se dodaje zagrejanoj vodenoj suspenziji, pri čemu se rastvor meša, dok se lek ne rastvori ili suštinski ne rastvori u rastvoru. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina mikročestica.
[0035] Opet u drugom postupku, ciklodekstrin i najmanje jedan polimer su suspendovani u vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija se zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se ciklodekstrin i polimer ne rastvore ili suštinski ne rastvore u vodenom rastvoru kapi za oči, i dok se proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje. Kada se rastvore ciklodekstrin i polimer, mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Aktivni agens se dodaje zagrejanoj vodenoj suspenziji, pri čemu se rastvor meša, dok se lek rastvara u rastvoru. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina/polimera mikročestica.
[0036] Opet u drugom postupku, najmanje jedan ciklodekstrin je suspendovan u vodi ili vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Odvojeno lek je suspendovan u vodi ili vehikulumu kapi za oči koji ne sadrži ciklodekstrin kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Te dve suspenzije su sterilisane, na primer, zagrevanjem u autoklavu na 121°C tokom 20 minuta. Zatim se te dve suspenzije ili topli rastvori ostave da se ohlade do oko 95°C pre mešanja kako bi se obrazovao suštinski bistar rastvor, i dok se proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina mikročestica.
[0037] U neograničavajućem načinu ostvarivanja, najmanje jedan ciklodekstrin je suspendovan u vodi ili vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Odvojeno, aktivni farmaceutski sastojak je suspendovan u vodi ili vehikulumu kapi za oči koji ne sadrži ciklodekstrin kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Te dve suspenzije se zagrevaju ili sterilišu, na primer, zagrevanjem u autoklavu na 121°C tokom 20 minuta. Zatim se te dve suspenzije ili topla rastvora mešaju zajedno i temperatura se podesi do oko 90°C do oko 95°C kako bi se obrazovao suštinski bistar rastvor, i dok se proizvod degradacije i/ili sporedni proizvod ne obrazuje ili suštinski ne obrazuje. Dobijeni rastvor se ohladi brzinom dovoljnom da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina mikročestica.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0038] Ove i druge karakteristike ovog otkrivanja će sada biti opisane uz pozivanje na crteže određenih načina ostvarivanja koji su predviđeni da ilustruju a ne da ograniče ovo otkrivanje.
Fig.1 prikazuje strukture prirodnog α-ciklodekstrina, β-ciklodekstrina, i γ-ciklodekstrina.
Fig.2 prikazuje efekat samoagregacije γ-ciklodekstrina na solubilizaciju aktivnog farmaceutskog sastojka (deksametazona). Profili rastvorljivosti u fazi deksametazona i prirodnog γ-ciklodekstrina (yCD) u vodenim kapima za oči. Zatamnjena kriva predstavlja rastvorljivost aktivnog farmaceutskog sastojka (•), isprekidana kriva predstavlja rastvorljivost yCD (∘), a prava linija predstavlja teoretsku količinu rastvorenog yCD u podlozi vodenih kapi za oči. Dodata je prekomerna količina deksametazona rastvoru koji sadrži 0 do 20% (w/v) yCD u oftalmološki prihvatljivoj podlozi koja sadrži benzalkonijumhlorid (0,02% w/v), natrijumedetat (0,1% w/v) i dovoljno natrijumhlorida da bi se dobio izotoničan rastvor.
[0039] Stoga, količina leka rastvorena u rastvoru je konstantna pri yCD koncentracijama iznad 3% (w/v). Količina yCD rastvorenog u rastvoru raste sporije od količine yCD koji je dodat u podloge, pri čemu promena postaje linearna tek nakon 10% (w/v). Ovo pokazuje da yCD koncentracije između oko 3-10% (w/v), svi dodati yCD u podloge obrazuju čvrste komplekse sa lekom i talozima. Pri yCD koncentracijama iznad 10% (w/v) količina rastvorenog yCD pokazuje ponovo linearni porast.
DETALJAN OPIS
[0040] Patenti, objavljene prijave i naučna literatura naznačeni ovde utvrđuju znanje stručnjaka. Svaki sukob između bilo koje reference navedene ovde i konkretnih učenja ove specifikacije će biti rešen u korist ovih drugih. Slično tome, svaki sukob između definicije prihvaćene u tehnici reči ili fraze i fraze i definicije reči ili fraze kako je konkretno navedeno u ovoj specifikaciji će biti rešen u korist ovog drugog.
[0041] Kako se ovde upotrebljava, bilo u prelaznoj frazi ili u telu patentnog zahteva, pojmove "obuhvata(ju)" i "koja obuhvata" bi trebalo tumačiti tako da imaju otvoreno značenje. Odnosno, pojmove bi trebalo tumačiti kao da su sinonimi sa frazama "koji ima najmanje" ili "koji uključuje najmanje". Kada se koristi u kontekstu ovog postupka, pojam "koja obuhvata" znači da ovaj postupak uključuje najmanje navedene faze, ali može da uključuje dodatne faze. Kada se koristi u kontekstu kompozicije, pojam "koja obuhvata" znači da kompozicije uključuje najmanje navedene karakteristike ili komponente, ali takođe može da uključi dodatne karakteristike ili komponente.
[0042] Pojmovi "suštinski se sastoji od" ili "koji se suštinski sastoji od" imaju delimično zatvoreno značenje, odnosno, ne dopuštaju uključivanje faza ili komponenata koje bi suštinski promenile ključne karakteristike postupka ili kompozicije; na primer, faze ili karakteristike ili komponente koje će se značajno mešati sa željenim svojstvima ovde opisanih jedinjenja ili kompozicija, tj., postupak ili kompozicija su ograničeni na konkretne faze ili materijale i one koji materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike postupka ili kompozicije.
[0043] Pojmovi "sastoji se od" i "sastoji se" predstavljaju zatvorenu terminologiju i omogućavaju uključivanje navedenih faza ili karakteristika ili komponenti.
[0044] Kako se ovde upotrebljavaju, oblici jednine "jedan," neki" i "taj" konkretno takođe obuhvataju oblike množine pojmova na koje se odnose, osim ukoliko sadržaj jasno ne nalaže drugačije.
[0045] Pojam "oko" se ovde koristi da označi približno, u regionu, grubo, ili oko. Kada se pojam "oko" koristi u vezi sa brojčanim opsegom, taj opseg se menja proširivanjem granica iznad i ispod definisanih brojčanih vrednosti. Generalno, pojam "oko" ili "približno" se ovde koristi da bi se promenila brojčana vrednost iznad i ispod navedene vrednosti za odstupanje od 20%.
[0046] Pojam "rastvoren" ili "suštinski rastvoren" se ovde koristi da bi se označila solubilizacije čvrste materije u rastvoru. Može da se smatra da je čvrsta materija "rastvorena" ili "suštinski rastvorena" u rastvoru kada je dobijeni rastvor bistar ili suštinski bistar.
[0047] Pojam "bistar" se ovde koristi kako bi označio proziran ili nesavršeno proziran rastvor. Samim tim, "bistar" rastvor ima zamućenost izmerenu prema ISO standardima ≤100 jedinica nefelometrijske zamućenosti (NTU), poželjno ≤50 NTU.
[0048] Pojam "suštinski bistar" se koristi ovde da označi proziran ili nesavršeno proziran rastvor. Samim tim, "suštinski bistar" rastvor ima zamućenost prema ISO standardima ≤100 jedinica nefelometrijske zamućenosti (NTU).
[0049] Kako se ovde upotrebljava, pojam "zamućen" ili "suštinski zamućen" ili se odnosi na rastvor zamućenosti prema ISO standardima većoj od 100 NTU.
[0050] Kako se ovde upotrebljava, pojam "mlečan" ili "suštinski mlečan" se odnosi na rastvor zamućenosti prema ISO standardima veće od 100 NTU, poželjno veće od 200 NTU.
[0051] Kako se ovde upotrebljava, navođenje brojčanog opsega za varijablu je predviđeno da prenese da varijabla može biti jednaka bilo kojoj vrednosti unutar tog opsega. Samim tim, za varijablu koja je inherentno diskretna, ta varijabla može biti jednaka vrednosti bilo kog celog broja, uključujući krajnje tačke opsega. Slično, za varijablu koja je inherentno kontinuirana, varijabla može biti jednaka bilo kojoj stvarnoj vrednosti brojčanog opsega, uključujući krajnje tačke opsega. Kao primer, varijabla koja je opisana kao da ima vrednosti između 0 i 2, može biti 0, 1 ili 2 za varijable koje su inherentno diskretne, i može biti 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ili bilo koja druga stvarna vrednost za varijable koje su inherentno kontinuirane.
[0052] U specifikaciji i patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju parnjake u množini osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. Kako se ovde upotrebljava, ukoliko konkretno nije drugačije naznačeno, reč "ili" se koristi u "inkluzivnom" smislu "i/ili" a ne u "ekskluzivnom" smislu "bilo koji od dva/ili."
[0053] Tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju značenje koje stručnjak uobičajeno razume a na koji se ovaj opis i odnosi, osim ukoliko nije drugačije definisano. Ovde postoje pozivanja na razne metodologije i materijale poznate stručnjacima. Standardni referentni radovi koji definišu opšte principe farmakologije i farmaceutike uključuju Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) i Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed., Philadelphia (2013).
[0054] Kako se ovde upotrebljava pojam " mas.% jedinjenja X u odnosu na zapreminu kompozicije", takođe skraćeno kao "% w/v", odgovara količini jedinjenja X u gramima koja se uvodi u 100 mL kompozicije.
[0055] Kako se ovde upotrebljava pojam "mikročestica" se odnosi na česticu prečnika D50od 1 µm ili većeg od do oko 200 µm. Pojam "nanočestica" se odnosi na česticu prečnika D50manjeg od 1 µm.
[0056] U primerima načina ostvarivanja, prečnik, koji može biti D50, je 1 µm ili veći do oko 200 µm; i pojam "nanočestica" se odnosi na česticu sa D50manjim od oko 1 µm.
[0057] Kako se ovde upotrebljava "očno stanje" je bolest, lakša bolest ili drugo stanje koje utiče na ili uključuje oko, jedan od delova ili regiona oka, ili okolna tkiva kao što su suzne žlezde. Šire govoreći, oko uključuje očnu jabučicu a tkiva i tečnosti koji čine očnu jabučicu, periokularni mišići (kao što su kosi i rektus mišići, deo optičkog nerva koji je unutar ili blizu očne jabučice i okolnih tkiva kao što su suzne žlezde i očni kapci.
[0058] Kako se ovde upotrebljava "prednje očno stanje" je bolest, lakša bolest ili stanje koje utiče na ili koje uključuje prednji (tj. prednji deo oka) okularni region ili mesto, kao što je periokularni mišićni nerv, očni kapak, suzna žlezda ili tkivo ili tečnost očne jabučice koja se nalazi ispred zadnjeg zida kapsule sočiva ili cilijarnih mišića.
[0059] Samim tim, prednje očno stanje prevashodno utiče na ili uključuje jednu ili više od sledećih: vežnjača, rožnjača, prednja komora, zenica, sočiva, ili kapsula sočiva, i krvni sudovi i nervi koji vaskularizuju ili nadražuju prednji očni region ili mesto. Prednje očno stanje se ovde takođe smatra produžetkom suznog aparata. Određenije, suzne žlezde koje luče suze, i njihovi sekrecioni kanali koji prenose suznu tečnost do površine oka.
[0060] Štaviše, prednje očno stanje utiče na ili uključuje zadnju komoru, koja je iza mrežnjače ali ispred zadnjeg zida kapsule sočiva.
[0061] "Zadnje očno stanje" je bolest, lakša bolest ili stanje koje prevashodno utiče na ili uključuje zadnji okularni region ili mesto kao što je sloj očne duplje ili beonjača (u položaju iza zaravnjenja kroz zadnji zid kapsule sočiva), staklasto telo, staklasta komora, mrežnjača, optički nerv (tj. optički disk), i krvni sudovi i nervi koji vaskulizuju ili nadražuju zadnji očni region ili mesto.
[0062] Stoga, zadnje očno stanje može da obuhvata bolest, lakšu bolest ili stanje kao što je, na primer, makularna degeneracija (kao što je ne-eksudativna starosna makularna degeneracija i eksudativna starosna makularna degeneracija); horoidalna neovaskularizacija; akutna makularna neuroretinopatija; makularni edem (kao što je cistoidni makularni edem i dijabetički makularni edem); Behčetova bolest, poremećaji sa mrežnjačom, dijabetička retinopatija (uključujući proliferativnu dijabetičku retinopatiju); arterijska okluzivna bolest mrežnjače; centralna venska okluzija mrežnjače; uveitična bolest mrežnjače; odvajanje mrežnjače; okularna trauma koje utiče na zadnje okularno mesto ili lokaciju; zadnje očno stanje uzrokovano ili na koje utiče okularni laserski tretman; zadnja očna stanja uzrokovana ili na koje utiče fotodinamička terapija; fotokoagulacija; radijacijska retinopatija; poremećaji epiretinalne membrane; venska okluzija mrežnjače; prednja ishemijska optička neuropatija; ne-retinopatska dijabetične disfunkcija mrežnjače, retinitis pigmentosa i glaukom. Glaukom može da se smatra zadnjim očnim stanjem jer je terapijski cilj da se spreči gubitak ili da se smanji javljanje gubitka vida usled oštećenja ili gubitka ćelija mrežnjače ili ćelija optičkog nerva (tj. neuroprotekcija).
[0063] Prednje očno stanje uključuje bolest, lakšu bolest ili stanje kao što je, na primer, afakija; pseudofakija; astigmatizam; blefarospazam; katarakta; bolesti vežnjače; konjunktivitis; bolesti rožnjače; čir na rožnjači; sindromi suvih očiju; bolesti očnih kapaka; bolesti suznih aparata; opstrukcija suznih kanalan; miopija; presbiopija; poremećaji zenice; refraktivni poremećaji i strabizam. Glaukom takođe može da se smatra prednjim očnim stanjem jer klinički cilj lečenja glaukoma može biti da smanji hipertenziju vodene tečnosti u prednjoj komori oka (tj. da se smanji intraokularni pritisak).
[0064] Ovaj opis se bavi i usmeren je na oftalmološke kompozicije za topikalnu isporuku leka u oko(oči) i na postupke za lečenje očnog stanja, kao što je prednje očno stanje ili zadnje očno stanje ili očno stanje koje može biti okarakterisano i kao prednje očno stanje i zadnje očno stanje.
Čvrst kompleks ciklodekstrina i aktivnog farmaceutskog sastojka
[0065] Kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata čvrst kompleks koji obuhvata aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin. Kompleks koji obuhvata aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin može biti označen kao " kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina " ili "kompleks leka/ciklodekstrina". Kada je aktivni farmaceutski sastojak deksametazon, a ciklodekstrin je γcidodekstrin, kompleks koji obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin može biti označen kao "kompleks deksametazona/γ-ciklodekstrina".
[0066] Kompozicije čvrstog kompleksa prema ovom otkrivanju mogu biti agregat kompleksa. Agregat kompleksa može da odgovora agregatu mnoštva kompleksa, određenije mnoštvu inkluzionih kompleksa koji obuhvataju aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin.
[0067] Prema jednom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju je mikrosuspenzija. Pojam "mikrosuspenzija" je predviđen da označava kompoziciju koja obuhvata čvrst kompleks mikročestica suspendovanih u tečnoj fazi.
[0068] Određenije, oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata čvrst kompleks prečnika D50manjeg od oko 100 µm, određenije oko 1 µm do oko 100 µm. U jednom načinu ostvarivanja, prečnik D50može biti u opsegu od oko 1 µm do oko 25 µm, određenije oko 1 µm do oko 20 µm, još određenije oko 1 µm do oko 10 µm, čak još određenije oko 2 µm do oko 10 µm, još određenije i dalje oko 2 µm do oko 5 µm ili oko 3 µm do oko 8 µm. Prečnik D50može biti izmeren prema ovde opisanom postupku ispitivanja.
[0069] Prema Evropskoj farmakopeji (01/2008:1163) kapi za oči u obliku suspenzije bi trebalo da odgovaraju sledećem: za svakih 10 µg čvrste aktivne supstance, najviše oko 20 čestice ima maksimalnu dimenziju veću od oko 25 µm, a najviše oko 2 od ovih čestica ima maksimalnu dimenziju veću od oko 50 µm. Nijedna od čestica ne može da ima maksimalnu dimenziju veću od oko 90 µm. Kompozicije prema ovom otkrivanju su usklađene sa zahtevima Evropske farmakopeje (01/2008:1163).
[0070] Generalno, preporučuje se da veličine čestica u vodenoj suspenziji kapi za oči budu na minimumu, poželjno ispod oko 10 µm, kako bi se sprečila iritacija oka. Dalje, brzina sedimentacije u vodenim suspenzijama je proporcionalna prečniku čestica, pri čemu je sedimentacija većih čestica brža od brzine malih čestica ako se pretpostavi da su svi drugi faktori konstantni.
Ciklodekstrin
[0071] Kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata ciklodekstrin. Kompozicija prema ovom otkrivanju može da obuhvata mešavinu ciklodekstrina.
[0072] Ciklodekstrini, koji su takođe poznati kao cikloamiloze, su proizvedeni enzimskim pretvaranjem skroba. Imaju cikličnu strukturu koja je sa unutrašnje strane hidrofobna i hidrofilna sa spoljašnje strane. Zbog amfifilne prirode prstena , ciklodekstrini su poznati da pojačavaju rastvorljivost i bioraspoloživost hidrofobnih jedinjenja.
[0073] Kako je prikazano na Fig.1, ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi koji sadrže 6 (a-ciklodekstrin), 7 (β-ciklodekstrin), i 8 (γ-ciklodekstrin) glukopiranozne monomere povezane preko α-1,4-glikozidnih veza. α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin su prirodni proizvodi koji nastaju mikrobijskom razgradnjom skroba. Spoljašnja površina molekula ciklodekstrina u obliku krofni je hidrofilna, pri čemu nosi brojne hidroksilne grupe, ali je njihova centralna šupljina nekako liofilna (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins.1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Pored tri prirodna ciklodekstrina brojni derivati ciklodekstrina rastvorljivi u vodi su sintetisani i ispitani kao nosači leka. Uključujući polimere ciklodekstrina (Stella, V.J., He, Q., 2008.
Cyclodextrins. Tox. Pathol.36, 30-42).
[0074] Ciklodekstrini pojačavaju rastvorljivost i bioraspoloživost hidrofobnih jedinjenja. U vodenim rastvorima, ciklodekstrini obrazuju inkluzione komplekse sa mnogim lekovima uzimanjem molekula leka, ili češće neku liofilnu grupu molekula, u centralnu šupljinu. Ovo svojstvo se koristi kao formulacija leka i u svrhu isporuke leka. Obrazovanje inkluzionih kompleksa leka/ciklodekstrina, njihov efekat na fizičkohemijska svojstva lekova, njihov efekat na mogućnost lekova da prodru kroz biomembrane i upotreba ciklodekstrina u farmaceutskim proizvodima je pregledana (Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010.
Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes." J. Pharm. Pharmacol.63, 1119-1135; Loftsson, T., Järvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
[0075] Ciklodekstrini i kompleksi leka/ciklodekstrina mogu da se sami sastave u vodenim rastvorima da bi se obrazovali nano i mikro agregate i strukture poput micela koje takođe mogu da rastvaraju slabo rastvorljive farmaceutske sastojke kroz neinkluziono usložnjavanje i solubilizaciju poput micelarne (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). Generalno, tendencija ciklodekstrina da se sami sastave i obrazuju agregate raste nakon obrazovanja kompleksa leka/ciklodekstrina a agregacija raste sa porastom koncentracije kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina. Generalno, hidrofilni derivati ciklodekstrina, kao što je 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin i 2-hidroksipropil-γciklodekstrin, i njihovi kompleksi su lako rastvorljivi u vodi. Sa druge strane, prirodan α-ciklodekstrin, βciklodekstrin i γ-ciklodekstrin i njihovi kompleksi imaju ograničenu rastvorljivost u čistoj vodi ili 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 i 249,2 ± 0,2 mg/ml, tim redom, na 25°C (Sabadini E., Cosgrovea T. and do Carmo Egídio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) u H2O i D2O: komparativno ispitivanje. Carbohydr Res 341, 270-274). Poznato je da njihova rastvorljivost raste nekako sa porastom temperature (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A., 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Usled ograničene rastvorljivosti njihovih kompleksa, prirodni ciklodekstrini najčešće ispoljavaju Bs-tip ili Bi-tip dijagrame rastvorljivosti u fazi (Brewster M.
E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). Primećeno je da rastvorljivost prirodnih ciklodekstrina može da se smanji ispod njihove rastvorljivosti u čistoj vodi nakon obrazovanja kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina (Fig.2) (Jansook, P., Moya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). Mala koncentracija rastvorenih kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina usporava obrazovanje nano- i mikročestica koje sadrže komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina. Dalje, drugi ekscipijensi, kao što su polimeri rastvoreni u vodi koji se koriste za stabilizovanje nano- i mikrosuspenzija, mogu da obrazuju komplekse sa ciklodekstrinima i, samim tim još više uspore obrazovanje kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina.
[0076] Prethodno su prijavioci opisali pripremu i ispitivanje kapi za oči na bazi ciklodekstrina koje sadrže deksametazon (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No.7,893,040 (Feb.22, 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No.8,633,172 (Jan.21, 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No.8,999,953 (Apr.7, 2015)), dorzolamid (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther.30, 35-41), irbesartan (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartan (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurðsson, T. Loftsson, 2016, Ciklodekstrin-based telmisartan oftalmološka suspenzija: Formulacija development for voda-insoluble lekovi. Int. J. Pharm.
507, 21-31) i ciklosporin A (S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulacija. Int. J. Pharm.493(1-2), 86-95) u nanočesticama ciklodekstrina. Ispitivanja pokazuju da nanočestice povećavaju kontaktno vreme leka sa očnom površinom i očnom bioraspoloživošću lekova. Aktivni farmaceutski sastojak/ciklodekstrin nano- i mikročestice se ne zadržavaju samo na očnoj površini već takođe pojačavaju rastvorljivost leka u vodenoj suznoj tečnosti. Za nano- mikročestice sastavljene od kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/y-ciklodekstrina je pokazano da su posebno efikasni nosači leka za topikalnu isporuku aktivnog farmaceutskog sastojka u oko.
[0077] Postoje dva pristupa za pripremu nano- i mikročestica i pravljenje nano i mikro struktura, pristup odgore na dole i pristup odozdo nagore. Pristup odozgo na dole za pripremu nano čestica i mikročestica aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina obično uključuje mlevenje čvrstih farmaceutskih kompleksa aktivnog sastojka/ciklodekstrina da bi se napravile nanočestice i mikročestice željenog prečnika. Odgore na dole može da uvede površinske nedostatke i kontaminacije. Odozdo naviše pristup za pripremu nanočestica aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrin znači spajanje pojedinačnih molekula ili pojedinačnih kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina u mikročestice željenog prečnika. Odozdo nagore pristup često dovodi do struktura mikročestica sa manje nedostataka i homogenije hemijske kompozicije.
[0078] Prijavioci su iznenađujuće otkrili odozdo nagore pripremu nanočestica leka/ciklodekstrina koja može da se postigne sa ili bez prisustva stabilišućih polimera. Prema postupku koji se štiti, lek i ciklodekstrin su suspendovani u vodenoj podlozi, kao što je vodena podloga kapi za oči, i zagrevani. Na visokoj temperaturi, aktivna jedinjenja kao i ciklodekstrin i drugi farmaceutski ekscipijensi su u potpunosti ili gotovo u potpunosti rastvoreni u vodenima podlogama a koncentracija kompleksa leka/ciklodekstrina i kompleksa ekscipijensa/ciklodekstrina je na mnogo nižoj temperaturi od ambijentalne temperature. Zatim se topao rastvor ohladi na pretodno utvrđenoj brzini kako bi se pospešilo obrazovanje čestica sastavljenih od kompleksa leka/ciklodekstrina prečnika manjeg od oko 100 µm. Prečnik čestica takođe može da se kontroliše ciklusom zagrevanja i hlađenja i prisustvom stabilišućih polimera u vodenim podlogama. Da bi se sprečila ili suštinski inhibirala ili smanjila razgradnja leka i/ili ekscipijensa, prekomerno zagrevanje podloge se izbegava nakon čega sledi brzo hlađenje do sobne temperature.
[0079] U uslovima kontrolisanog zagrevanja/hlađenja, vodeni rastvor koji obuhvata ciklodekstrin se zagreva na temperaturi a trajanje vremena da bi se ograničilo obrazovanje proizvoda razgradnje, ili sedimentacije. Inicijalni vodeni rastvor opciono dalje obuhvata lek aktivnog agensa i/ili stabilišući polimer. Tokom ciklusa zagrevanja, inicijalni mlečan beli rastvor ciklodekstrina se pretvara u bistri rastvor. Zagrevanje se postiže bilo kojim postupkom ili sredstvima poznatim stručnjacima. U poželjnim načinima ostvarivanja, zagrevanje se postiže autoklavom. Na primer, autoklav može biti podvrgnut ciklusu od 20 do oko 30 minuta na temperaturi od oko 90 °C do oko 120 °C.
[0080] U primeru načina ostvarivanja, u uslovima kontrolisanog zagrevanja/hlađenja, vodeni rastvor koji obuhvata ciklodekstrin se zagreva na temperaturi i vremenu kako bi se ograničilo obrazovanje proizvoda razgradnje, ili sedimentacije. Inicijalni vodeni rastvor opciono dalje obuhvata aktivni farmaceutski sastojak i/ili stabilišući polimer. Tokom ciklusa zagrevanja, inicijalni mlečni beli rastvor ciklodekstrina se pretvara u bistri rastvor. Zagrevanje se postiže bilo kojim postupkom ili sredstvima poznatim stručnjacima. U poželjnim načinima ostvarivanja, zagrevanje se postiže autoklavom ili duplikacionim reaktorima sa parom. Na primer, autoklav može biti podvrgnut ciklusu od 10 do 30 minuta na temperaturi od oko 121 °C.
[0081] Zagrejani rastvor se zatim ohladi na dovoljnoj brzini kako bi se proizveo kompleks leka/ciklodekstrina prečnika manjeg od oko 100 µm. Nakon hlađenja, kompleks leka/ciklodekstrina se taloži kako bi se obrazovala željena mikrosuspenzija. Mikrosuspenzija obuhvata oko 70% do oko 99% leka u mikročesticama i oko 1% do oko 30% leka u vehikulumu kapi za oči nanočestica. Mikročestice imaju prosečan prečnik od oko 1 µm do oko 100 µm. Moguće je da prosečan prečnik mikročestica bude u opsegu od oko 1 µm do oko 20 µm, oko 1 µm do oko 25 µm, oko 1 µm do oko 10 µm, ili oko 2 µm do oko 5 µm. U primeru načina ostvarivanja, mikrosuspenzija obuhvata oko 80% leka koji je u mikročesticama prosečnog prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% leka koji je u nanočesticama.
[0082] U jednom načinu ostvarivanja, zagrejani rastvor se zatim ohladi na dovoljnoj brzini kako bise proizveli agregati kompleksa leka/ciklodekstrina prečnika manjeg od oko 100 µm. Nakon hlađenja, kompleks leka/ciklodekstrina se taloži kako bi se obrazovala željena mikrosuspenzija. Mikrosuspenzija obuhvata oko 40% do oko 99% leka u mikročesticama i oko 1% do oko 60% leka u nanočesticama ili kompleksima leka/ciklodekstrina rastvorljivim u vodi. Mikročestice imaju prosečan prečnik od oko 1 µm do oko 100 µm. Moguće je da prosečan prečnik mikročestica bude u opsegu od oko 1 µm do oko 20 µm, oko 1 µm do oko 25 µm, oko 1 µm do oko 10 µm, ili oko 2 µm do oko 5 µm. U primeru načina ostvarivanja, mikrosuspenzija obuhvata oko 80% leka koji je u mikročesticama prosečnog prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% leka koji je u nanočesticama.
[0083] Mikrosuspenzije pripremljene prema postupku koji se štiti imaju oko 10-struko do 100-struko povećanje koncentracije leka rastvorenog aktivnog agensa u odnosu na mikrosuspenzije pripremljene prema poznatim postupcima u obliku nanočestica rastvorenih u vodi, pojedinačnih kompleksa leka/ciklodekstrina i molekula rastvorenog leka. Na primer, poznate kompozicije deksametazona obuhvataju koncentraciju deksametazona od oko 1 mg/mL pri čemu je samo 0,1 mg/mL u rastvoru. Međutim, kompozicija deksametazona/ciklodekstrina pripremljena prema postupku koji se štiti može da obuhvata koncentraciju deksametazona od oko 15 mg/mL pri čemu je oko 4 mg/mL u rastvoru.
[0084] U poželjnom načinu ostvarivanja, ciklodekstrin je α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γ-cidodekstrin, ili njihove kombinacije.
[0085] U naročito poželjnom načinu ostvarivanja, ciklodekstrin je γ-ciklodekstrin. Zapravo, γciklodekstrin ima veću rastvorljivost u vodi u odnosu na α-ciklodekstrin i β-ciklodekstrin. Štaviše, γciklodekstrin je sklon hidrolizi na podjedinice glukoze i maltoze α-amilazom u suznoj tečnosti i gastrointestinalnom traktu.
[0086] Količina ciklodekstrina u oftalmološkoj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti od 1 do 25%, određenije 5 do 20%, još određenije 10 do 18%, čak još određenije 12 do 16 mas.%, ciklodekstrina u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0087] Pored ciklodekstrina, oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju može dalje da obuhvata derivat ciklodekstrina rastvorljiv u vodi izabran iz grupe koju čine 2-hidroksipropil-α-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, α-ciklodekstrin etra sulfobutila, βciklodekstrin etra sulfobutila, γ-cidodekstrin etra sulfobutila, metilisani α-ciklodekstrin, metilisani βciklodekstrin, metilisani γ-cidodekstrin, i njihove kombinacije. Derivat ciklodekstrina rastvorljiv u vodi posebno može da se koristi da dalje pojača rastvorljivost aktivnog farmaceutskog sastojka, tj. količinu aktivnog farmaceutskog sastojka koja je rastvorena u toj kompoziciji.
Aktivni farmaceutski sastojak
[0088] Kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata aktivni farmaceutski sastojak.
[0089] Aktivni farmaceutski sastojak može biti označen kao "lek". U kontekstu prema ovom otkrivanju, aktivni farmaceutski sastojak je oftalmološki lek, tj. jedinjenje koje ispoljava terapijski efekat kada se daje u dovoljnoj količini pacijentu koji pati od očnog stanja.
[0090] Aktivni farmaceutski sastojak je deksametazon.
[0091] Koncentracija aktivnog farmaceutskog sastojka u oftalmološkoj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti od oko 0,1 mg/mL do oko 100 mg/mL, određenije od oko 1 mg/mL do oko 100 mg/mL, određenije od oko 1 mg/mL do oko 50 mg/mL, još određenije od oko 1 mg/mL do oko 20 mg/mL, čak još određenije oko 5 mg/mL do oko 25 mg/mL, još određenije i dalje od oko 10 mg/mL do oko 20 mg/mL.
[0092] U primerima načina ostvarivanja, aktivni farmaceutski sastojak (tj. lek) je prisutan u inicijalnom vodenom rastvoru u koncentraciji od oko 1 mg/mL do oko 100 mg/mL. I dalje je moguće da se dobije željena finalna koncentracija kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina sa inicijalnom koncentracijom aktivnog farmaceutskog sastojka od oko 1 mg/mL do oko 50 mg/mL i oko 1 mg/mL do oko 20 mg/mL.
[0093] U drugim primerima načina ostvarivanja, aktivni farmaceutski sastojak je prisutan u inicijalnom vodenom rastvoru u koncentraciji od oko 0,01 mg/mL do oko 10 mg/mL.
[0094] Kompozicije prema ovom otkrivanju mogu da imaju oko 10-struko do oko 100-struko povećanje koncentracije rastvorenog aktivnog farmaceutskog sastojka u odnosu na kompozicije pripremljene prema poznatim postupcima.
[0095] Određenije, 60 do 95 mas.%, još određenije 70 do 90 mas.%, aktivnog farmaceutskog sastojka u toj kompoziciji može biti u obliku čvrstog kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0096] Čak još određenije, 5 do 40 mas.%, određenije 10 do 30 mas.%, aktivnog farmaceutskog sastojka u toj kompoziciji može biti u rastvorenom obliku. Rastvoreni oblik obuhvata neusloženi aktivni farmaceutski sastojak koji je rastvoren u tečnoj fazi i komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrin koji su rastvoreni u tečnoj fazi kao i nanočestice rastvorljive u vodi koje se sastoje od agregata kompleksa leka/ciklodekstrina.
[0097] Poželjno, 0% do 0,5 mas.% aktivnog farmaceutskog sastojka u toj kompoziciji može biti u neusloženom čvrstom obliku. Kao takva, kompozicija prema ovom otkrivanju suštinski može biti bez čvrstih neusloženih čestica aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0098] U jednom načinu ostvarivanja, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 70% do oko 99% aktivnog farmaceutskog sastojka u mikročesticama i oko 1% do oko 30% aktivnog farmaceutskog sastojka u nanočesticama. Još određenije, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 80% aktivnog farmaceutskog sastojka u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% aktivnog farmaceutskog sastojka u nanočesticama.
[0099] U drugom načinu ostvarivanja, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 40% do oko 99% aktivnog farmaceutskog sastojka u mikročesticama i oko 1% do oko 60% aktivnog farmaceutskog sastojka u nanočesticama ili komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina rastvorljive u vodi.
Određenije, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 80% do oko 90% aktivnog farmaceutskog sastojka u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 10% do oko 20% aktivnog farmaceutskog sastojka u nanočesticama ili komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina rastvorljive u vodi.
Polimer
[0100] Kompozicija prema ovom otkrivanju može dalje da obuhvata polimer.
[0101] Određenije, pomenuti polimer može biti polimer rastvorljiv u vodi. Štaviše, pomenuti polimer može biti polimer koji pojačava viskozitet. Pojam "polimer koji pojačava viskozitet" je predviđen da označava polimer koji povećava viskozitet tečnosti. Taj polimer povećava viskozitet kompozicije prema ovom otkrivanju. To povećanje viskoziteta dovodi do pojačane fizičke stabilnosti kompozicije. Kao takva, kompozicija je manje sklona sedimentaciji čvrstog kompleksa kada obuhvata polimer. Taj polimer može samim tim da se smatra polimernim stabilizatorom.
[0102] Određenije, polimer može biti površinski aktivan polimer. Pojam "površinski aktivan polimer" je predviđen da označava polimer koji ispoljava svojstva surfaktanta. Površinski aktivni polimeri mogu, na primer, da obuhvataju hidrofobne lance nakalemljene na hidrofilni polimer okosnice; hidrofilne lance nakalemljene na hidrofobnu okosnicu; ili izmenjivačke hidrofilne i hidrofobne segmente. Prva dva tipa se nazivaju nakalemljeni kopolimeri a treći tip se naziva blok kopolimer.
[0103] U jednom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata polimer izabran iz grupe koju čine estar masne kiseline polioksietilena; etar polioksietilen alkilfenila; etar polioksietilen alkila; derivat celuloze kao što je alkil celuloza, hidroksialkil celuloza i hidroksialkil alkilcellulose; karboksivinil polimer kao što je karbomer, na primer Carbopol 971 i Carbopol 974; polivinil polimer; polivinil alkohol; polivinilpirolidon; kopolimer polioksipropilena i polioksietilena; tiloksapol; i njihove kombinacije.
[0104] Primeri pogodnih polimera uključuju, ali bez ograničenja na, polietilen glikol monostearat, polietilen glikol distearat, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, polivinilpirolidon, etar polioksietilen laurila, etar polioksietilen oktildodekila, etar polioksietilen stearila, etar polioksietilen miristila, etar polioksietilen oleila, etre sorbitana, etar polioksietilen heksadecila (npr., ketomakrogol 1000), derivate polioksietilen ricinusovog ulja, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina (npr., Tween 20 i Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilen glikole (npr., Carbowax 3550 i 934 (Union Carbide)), polioksietilen stearate, karboksimetilcelulozu kalcijum, karboksimetilcelulozu natrijum, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, celulozu, polivinil alkohol (PVA), poloksamere (npr., Pluronics F68 i FI08, koji su blok kopolimeri etilenoksida i propilenoksida); poloksamine (npr., Tetronic 908, takođe poznat kao Poloxamine 908, koji predstavlja tetrafunkcionalni blok kopolimer izveden iz sekvencijalnog dodatka propilen oksida i etilen oksida u etilendijamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, koji je alkil aril polietar sulfonat (Rohm i Haas); PEG-derivatizovani fosfolipid, PEG-derivatizovani holesterol, derivat PEG-derivatizovanog holesterola, PEG-derivatizovani vitamin A, PEG-derivatizovani vitamin E, nasumične kopolimere vinil pirolidona i vinilacetata, nasumične kopolimere vinil pirolidona i vinil acetata, njihove kombinacije i njima slične.
[0105] Naročito poželjni primeri polimera prema ovom otkrivanju su tiloksapol i kopolimer polioksipropilen i polioksietilen.
[0106] Još određenije, kopolimer polioksipropilen i polioksietilen mogu biti triblok kopolimer koji obuhvata konfiguraciju hidrofilnog bloka-hidrofobnog bloka.
[0107] U jednom načinu ostvarivanja, kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata polimer koji je poloksamer. Poloksameri mogu da uključuju bilo koju vrstu poloksamera poznatu u tehnici. Poloksameri uključuju poloksamer 101, poloksamer 105, poloksamer 108, poloksamer 122, poloksamer 123, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 183, poloksamer 184, poloksamer 185, poloksamer 188, poloksamer 212, poloksamer 215, poloksamer 217, poloksamer 231, poloksamer 234, poloksamer 235, poloksamer 237, poloksamer 238, poloksamer 282, poloksamer 284, poloksamer 288, poloksamer 331, poloksamer 333, poloksamer 334, poloksamer 335, poloksamer 338, poloksamer 401, poloksamer 402, poloksamer 403, poloksamer 407, poloksamer 105 benzoat i poloksamer 182 dibenzoat. Poloksameri su takođe označeni i svojim trgovinskim nazivom Pluronic kao što je Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, njihove kombinacije i njima slični.
[0108] Posebno korisni polimeri kao stabilizatori su poloksameri. Poloksameri mogu da uključuju bilo koju vrstu poloksamera poznatu u tehnici. Poloksameri uključuju poloksamer 101, poloksamer 105, poloksamer 108, poloksamer 122, poloksamer 123, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 183, poloksamer 184, poloksamer 185, poloksamer 188, poloksamer 212, poloksamer 215, poloksamer 217, poloksamer 231, poloksamer 234, poloksamer 235, poloksamer 237, poloksamer 238, poloksamer 282, poloksamer 284, poloksamer 288, poloksamer 331, poloksamer 333, poloksamer 334, poloksamer 335, poloksamer 338, poloksamer 401, poloksamer 402, poloksamer 403, poloksamer 407, poloksamer 105 benzoat i poloksamer 182 dibenzoat. Poloksameri su takođe označeni svojim trgovinskim nazivom Pluronic kao što je Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31R1, Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta, Pluronic F 108 NF, Pluronic F 108 Pastille, Pluronic F 108NF Prill Poloksamer 338, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127 NF 500 BHT Prill, Pluronic F 127 NF Prill Poloksamer 407, Pluronic F 38, Pluronic F 38 Pastille, Pluronic F 68, Pluronic F 68 Pastille, Pluronic F 68 LF Pastille, Pluronic F 68 NF, Pluronic F 68 NF Prill Poloksamer 188, Pluronic F 77, Pluronic F 77 Mikropastille, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, Pluronic F 87 NF Prill Poloksamer 237, Pluronic F 88, Pluronic F 88 Pastille, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44 NF Poloksamer 124, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 62D, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L44 NF INH surfactant Poloksamer 124 View, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123 Surfactant, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, njihove kombinacije i njima slični.
[0109] Dalji polimerni stabilizator kompatibilan sa ovde opisanim kompozicijama i postupcima je tiloksapol. U poželjnim načinima ostvarivanja, stabilizator i zajednički rastvarač je tiloksapol, koji je 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol polimer sa formaldehidom i oksiranom.
[0110] Rastvori i mikrosuspenzije pripremljene prema postupku prijavilaca opciono obuhvataju dalje aditive. Na primer, predviđeno je da rastvor i/ili mikrosuspenzija dalje obuhvata etilen-diaminotetrasirćetnu kiselinu (EDTA). EDTA može da se koristi, na primer, za smanjenje razgradnje ili u obliku stabilizatora. Takođe je predviđeno da je rastvor i/ili mikrosuspenzija izotonična, na primer, uz dodavanje natrijumhlorida.
[0111] U primeru načina ostvarivanja, EDTA može biti dinatrijumova so etilen-diaminotetrasirćetne kiseline.
[0112] Prema jednom postupku, lek aktivnog agensa i najmanje jedan ciklodekstrin su suspendovani u vehikulumu vodenih kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija se zatim zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se i lek i ciklodekstrin ne rastvore u vodenom rastvoru kapi za oči, i ne obrazuje se proizvod razgradnje. Kada se lek i ciklodekstrin rastvore, mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina mikročestica.
[0113] U drugom načinu ostvarivanja, lek aktivnog agensa, najmanje jedan ciklodekstrin, i najmanje jedan polimer su suspendovani u vehikulumu vodenih kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Ta suspenzija se zatim zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se lek, ciklodekstrin, i polimer ne rastvore u vodenom rastvoru kapi za oči, i ne obrazuje se proizvod razgradnje. Kada se lek, ciklodekstrin, i polimer rastvore mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina/polimera mikročestica. U ovom alternativnom načinu ostvarivanja, kompleks leka/ciklodekstrina/polimera obuhvata polimerni zaštitni sloj.
[0114] U alternativnom postupku, najmanje jedan ciklodekstrin se suspenduje u vehikulumu vodenih kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija ciklodekstrina se zagreva tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se ciklodekstrin ne rastvori u vodenom rastvoru kapi za oči. Lek aktivnog agensa se dodaje zagrejanoj vodenoj suspenziji, pri čemu se rastvor meša, dok se lek rastvara u rastvoru. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata mikročestičasti kompleks leka/ciklodekstrina.
[0115] Opet u drugom postupku, ciklodekstrin i najmanje jedan polimer se suspenduju u vehikulumu vodenih kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Kada se rastvore ciklodekstrin i polimer mlečna suspenzija se pretvara u suštinski bistar rastvor. Lek aktivnog agensa se dodaje zagrejanoj vodenoj suspenziji, pri čemu se rastvor meša, dok se lek rastvara u rastvoru. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata mikročestičasti kompleks leka/ciklodekstrina/polimera. Dobijeni kompleks leka/ciklodekstrina/polimera obuhvata polimerni zaštitni sloj.
[0116] U drugom postupku, najmanje jedan polimer i lek su suspendovani u vodenom vehikulumu kapi za oči kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. U drugom kontejneru, najmanje jedan ciklodekstrin je suspendovan u vodi kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Obe suspenzije se zagrevaju tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok rastvor ciklodekstrina ne postane providan, pri čemu je suspenzija polimera/leka i dalje mlečna suspenzija i ne obrazuje (suštinski se ne obrazuje) proizvod razgradnje. Rastvor ciklodekstrina se dodaje fazi polimera/leka i mešavina postaje bistra kako se lek rastvara i rastvor se meša tokom dovoljnog perioda na istoj temperaturi. Dobijeni rastvor se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata mikročestičasti kompleks leka/ciklodekstrina.
[0117] Polimer koji može da se uvede u tu kompoziciju prema ovom otkrivanju može da ispolji prosečnu molekulsku masu od 2,000 g/mol ili više, određenije prosečnu molekulsku masu od 2,000 do 50,000 g/mol, još određenije 5,000 do 25,000 g/mol, čak još određenije 9,000 do 15,000 g/mol.
[0118] Količina polimera u toj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti 0,5 do 5%, određenije 1 do 4%, još određenije 2 do 3%, još određenije 2,2 do 2,8 mas.% polimera u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0119] Kada kompozicija obuhvata polimer, viskozitet kompozicije može biti od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0120] Deo polimera koji se uvodi u tu kompoziciju prema ovom otkrivanju može biti sadržan u čvrstim kompleksima aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina. Kao takvi, neki polimeri mogu biti uzeti unutar čvrstog kompleksa i/ili deo polimera može biti obložen na površini čvrstog kompleksa.
Mikrosuspenzija samim tim može da obuhvata kompleks leka/ciklodekstrina/polimera mikročestica. Pomenuti kompleks leka/ciklodekstrina/polimera može da obuhvata polimerni zaštitni sloj.
Oftalmološki prihvatljiva podloga
[0121] Kompozicija prema ovom otkrivanju obuhvata oftalmološki prihvatljivu podlogu.
[0122] Pojam "oftalmološki prihvatljiva podloga" je predviđen da označava podlogu pogodnu za oftalmološku primenu kompozicije. Oftalmološki prihvatljiva podloga je poželjno tečnost. Oftalmološki prihvatljiva podloga može značajno da obuhvata vodu. Određenije, oftalmološki prihvatljiva podloga ne obuhvata bilo koji drugi rastvarač osim vode. Oftalmološki prihvatljiva podloga samim tim može da odgovara vodenom vehikulumu kapi za oči.
[0123] Prema poželjnom načinu ostvarivanja oftalmološki prihvatljiva podloga obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije.
[0124] Određenije, oftalmološki prihvatljiva podloga može da obuhvata konzervans. Konzervans može da se koristi kako bi se ograničila bakterijska proliferacija u toj kompoziciji.
[0125] Pogodni primeri konzervansa su natrijumbisulfit, natrijumbisulfat, natrijumtiosulfat, benzalkonijumhlorid, hlorobutanol, vremerozal, fenilživin acetat, fenilživin-nitrat, metilparaben, feniletil alkohol, i njihove kombinacije. Poželjno, konzervans je benzalkonijumhlorid.
[0126] Količina konzervansa u toj kompoziciji prema ovom otkrivanju_može biti 0 do 1%, određenije 0,001 do 0,5%, još određenije 0,005 do 0,1%, čak još određenije 0,01 do 0,04 mas.% konzervansa u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0127] Određenije, oftalmološki prihvatljiva podloga može da obuhvata stabilizator. Stabilizator može da se koristi da bi se smanjila razgradnja ili stabilizovala kompozicija tokom čuvanja.
[0128] Primer pogodnog stabilizatora je dinatrijumedetat.
[0129] Količina stabilizatora u toj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti 0 do 1%, određenije 0,01 do 0,5%, još određenije 0,08 do 0,2 mas.% stabilizatora u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0130] Određenije, oftalmološki prihvatljiva podloga može da obuhvata elektrolit. Elektrolit naročito može da se koristi kako bi kompoziciju učinio izotoničnom.
[0131] Primeri pogodnih elektrolita uključuju natrijumhlorid, kalijumhlorid, i njihove kombinacije.
Poželjno, elektrolit je natrijumhlorid.
[0132] Količina elektrolita u toj kompoziciji prema ovom otkrivanju_može biti 0 do 2%, određenije 0,1 do 1,5%, još određenije 0,5 do 1 mas.% elektrolita u odnosu na zapreminu kompozicije.
Nečistoće
[0133] Kompozicija prema ovom otkrivanju može značajno da ispolji nisku koncentraciju nečistoća. Mala količina nečistoća u toj kompoziciji prema ovom otkrivanju potiče od specifičnog postupka pripreme opisanog dalje u nastavku, određenije specifičnih faza zagrevanja i hlađenja primenjenih u postupku pripreme.
[0134] Shodno tome, kompozicija prema ovom otkrivanju može da obuhvata manje od 2%, određenije manje od 1%, još određenije manje od 0,8 mas.% nečistoća u odnosu na masu aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0135] Pojam "nečistoće" je predviđen da označava proizvod koji nije voljno uveden u kompoziciju prema ovom otkrivanju već je generisan in situ tokom proizvodnje kompozicije. Kao takav pojam "nečistoće" obuhvata bilo koji proizvod izuzev aktivnog farmaceutskog sastojka, ciklodekstrina, kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina, polimer, vodu, konzervans, stabilizator, i elektrolit kako je ovde prethodno definisano. Nečistoće obično odgovaraju sporednom proizvodu ili proizvodu razgradnje aktivnog farmaceutskog sastojka. Količina nečistoća u toj kompoziciji može biti određena konvencionalnim analitičkim tehnikama uključujući, na primer tečnu hromatografiju, masenu spektrometriju i/ili NMR. Količina nečistoća može biti izmerena odmah posle, na primer manje od 24 sata posle, priprema kompozicije ili posle čuvanja kompozicije, na primer do 2 godine čuvanja kompozicije, na 25°C.
[0136] Iznenađujuće, prijavioci su primetili da su kompozicije prema ovom otkrivanju koje sadrže specifične aktivne farmaceutske sastojke naročito sklone stvaranju nečistoća kada se njihovi vodeni rastvori ili suspenzije zagrevaju u prisustvu ciklodekstrina, na primer γ-cidodekstrina, na temperaturi iznad 120°C. Međutim, zanemarljive količine nečistoća su dobijene kada su kompozicije pripremljene prema postupku prema ovom otkrivanju opisanom u nastavku.
[0137] Shodno tome, kada je aktivni sastojak deksametazon, kompozicija prema ovom otkrivanju može da obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2%, deksametazon enol aldehida (tj.mešavine Z i E izomera) u odnosu na masu deksametazona.
[0138] Deksametazon enol aldehidi predstavljaju dehidrirani deksametazon sledećih struktura:
[0139] Dalje, kada je aktivni sastojak deksametazon, kompozicija prema ovom otkrivanju može da obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% 16,17-nezasićenog deksametazona u odnosu na masu deksametazona.
[0140] 16,17-nezasićeni deksametazon je dehidrirani deksametazon sledeće strukture:
[0141] Određenije, kada je aktivni sastojak deksametazon, kompozicija prema ovom otkrivanju može da obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% dehidriranog deksametazona, tj. deksametazon enol aldehida (tj. mešavine Z i E izomera) i 16,17-nezasićeni deksametazon, u odnosu na masu deksametazona.
[0142] Poznato je da se deksametazon podvrgava bazno katalizovanoj i fotohemijskoj razgradnji u vodenim rastvorima (E. M. Cohen, 1973, Dexamethasone. Analytical Profiles of Drug Substances, 2, 163-197) i da se aktivni farmaceutski sastojak podvrgava oksidativnoj dekompoziciji (R. E. Conrow, G. W. Dillow, L. Bian, L. Xue, O. Papadopoulou, J. K. Baker, B. S. Scott, 2002, Corticosteroid decomposition via a mixed anhydride. J. Org. Chem.67, 6835-6836). Monografija deksametazona u Evropskoj farmakopeji (01/2014:0388) navodi 11 nečistoća i proizvode razgradnje i opisuje postupak za njihovu detekciju. Britanska farmakopeja (2015, izdanje 19.0) ima monografiju o suspenziji kapi za oči deksametazona i navodi 5 nečistoća i proizvoda razgradnje i postupak za njihovu detekciju. Za maksimalnu hemijsku stabilnost u vodenim rastvorima pH suspenzije kapi za oči deksametazona bi trebalo da se održava između oko 5,0 i oko 6,0. Veruje se da glavni proizvod razgradnje obrazovan tokom pripreme vodene suspenzije kapi za oči koja sadrži ciklodekstrin i sterilizacije kapi za oči u autoklavu obuhvata 16,17-nezasićeni deksametazon i mešavinu E i Z izomera deksametazon enol aldehidaa, obrazovanih Mattox premeštanjem putem dehidracije deksametazona (B. Chen, M. Li, M. Lin, G. Tumambac, A. Rustum, 2009, A comparative study of enol aldehyde formation from betamethasone, dexamethasone, beclomethasone and related compound under acidic and alkaline conditions. Steroids, 74, 30-41). Zbog sterične smetnje u slučaju deksametazona, veruje se da je glavni proizvod Z izomer deksametazon enol aldehida. Ovaj proizvod razgradnje nije naveden u farmakopejama. Ranije je 16,17-nezasićeni deksametazon detektovan u parenteralnim rastvorima deksametazona koji su zagrevani do oko 75°C tokom oko 10 dana (M. Spangler, E. Mularz, 2001, A validated, stability-indicating method for the assay of dexamethasone in drug substance and drug product analyses, and the assay of preservatives in drug product. Chromatographia, 54, 329-334), koji takođe predstavlja dehidrirani proizvod razgradnje deksametazona i pošto autori nisu analizirali proizvod autori su verovatno detektovali enol aldehide. Ranije je japanska grupa opisala ta dva enol aldehida i 16-17 nezasićene proizvode razgradnje betametazona, oba kiselom katalizom (T. Hidaka, S. Huruumi, S. Tamaki, M. Shiraishi, H. Minato, 1980, Studies on betamethasone: behavior of betamethasone in acid or alkaline medium, photolysis and oxidation. Yakugaku Zasshi, 100, 72-80). Očigledna aktivaciona energija za brzinu razgradnje deksametazona da bi se obrazovali 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi u vodenom rastvoru γ-ciklodekstrina je neobično visoka i, samim tim, ovi proizvodi razgradnje suštinski nisu obrazovani na ambijentalnoj temperaturi. Čini se da prisustvo ciklodekstrina u vodenim kapima za oči pospešuje dehidraciju deksametazona tokom autoklaviranja kako bi se obrazovao 16,17-nezasićeni deksametazon i mešavina E i Z izomera deksametazon enol aldehida.
[0143] U vodenim rastvorima, diklofenak je relativno stabilan na sobnoj temperaturi kada je zaštićen od svetlosti i kiseonika (R. Chadaha, N. Kashid, D. V. S. Jain, 2003, Kinetics of degradation of diclofenac sodium in aqueous solution determined by a calorimetric method. Pharmazie, 58, 631-635). Iako se za βciklodekstrin pokazalo da stabilizuje diklofenak u vodenim rastvorima na oko pH 7 primetili samo da γciklodekstrin može da ubrza razgradnju tokom autoklaviranja čime se uzrokuje intenzivno bojenje vodenih rastvora diklofenaka.
[0144] Ovde su prijavioci iznenađujuće otkrili da zaštićeni postupak obezbeđuje rastvore i mikrosuspenzije koje obuhvataju komplekse aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina koji su stabilni u vodenom rastvoru. Na primer, zaštićeni postupak obezbeđuje rastvor kapi za oči deksametazona/γ-ciklodekstrina u kojem se obrazuju veoma male količine 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida. Štaviše, ovo otkrivanje obezbeđuje rastvor diklofenaka/yciklodekstrina u kojem nije primećen proizvod razgradnje ili sedimentacije tokom najmanje 12 meseci. Ove vodene kapi za oči koje sadrže γ-ciklodekstrin takođe imaju korist od 10 do 100-strukog povećanja, u slučaju deksametazona oko 30-strukog povećanja, u koncentraciji rastvorenog aktivnog farmaceutskog sastojka, i imaju željenu veličinu čestica za postizanje maksimalne difuzije leka.
Kompozicija deksametazona
[0145] Prema naročito poželjnom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje oftalmološku kompoziciju deksametazona koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, čvrst kompleks koji obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin.
[0146] U jednom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u odnosu na masu deksametazona.
[0147] U drugom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju obuhvata polimer kako je ovde prethodno definisano. Viskozitet pomenute oftalmološke kompozicije deksametazona može biti od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0148] Opet u drugom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju obuhvata manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u odnosu na masu deksametazona; oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju obuhvata polimer; a viskozitet oftalmološke kompozicije deksametazona je od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0149] Koncentracija deksametazona u oftalmološkoj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti od 10 mg/mL do 20 mg/mL. Kao takva, količina deksametazona u toj kompoziciji prema ovim otkrivanjima je mnogo veća od poznatih kompozicija deksametazona koje obuhvataju koncentraciju deksametazona od oko 1 mg/mL pri čemu je oko 0,1 mg/mL u rastvoru. Određenije, koncentracija deksametazona u oftalmološkoj kompoziciji prema ovom otkrivanju može biti od oko 15 mg/mL pri čemu je oko 4 mg/mL u rastvoru.
[0150] Određenije, 60 do 95 mas.%, još određenije 70 do 90 mas.%, deksametazona u toj kompoziciji može biti u obliku čvrstog kompleksa deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0151] Još određenije, 5 do 40 mas.%, određenije 10 do 30 mas.%, deksametazona u toj kompoziciji može biti u rastvorenom obliku. Rastvoreni oblik obuhvata neusloženi deksametazon koji je rastvoren u tečnoj fazi, komplekse deksametazona i ciklodekstrina koji su rastvoreni u tečnoj fazi i nanočestice rastvorljive u vodi koje se sastoje od agregata kompleksa deksametazona/ciklodekstrina.
[0152] Poželjno, 0% do 0,5 mas.% deksametazona u toj kompoziciji može biti u neusloženom čvrstom obliku. Kao takva, kompozicija prema ovom otkrivanju suštinski može da ne sadrži neusložene čestice deksametazona.
[0153] U jednom načinu ostvarivanja, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 70% do oko 99% deksametazona u mikročesticama i oko 1% do oko 30% deksametazona u nanočesticama. Još određenije, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 80% deksametazona u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% deksametazona u nanočesticama.
[0154] U drugom načinu ostvarivanja, mikrosuspenzija može da obuhvata 40% do 99% deksametazona u mikročesticama i oko 1% do oko 60% deksametazona u nanočesticama ili kompleksima deksametazona/y-ciklodekstrina rastvorljivih u vodi. Određenije, mikrosuspenzija može da obuhvata oko 80 do 90% deksametazona u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 10 do 20% deksametazona u nanočesticama ili kompleksima deksametazona/y-ciklodekstrina rastvorljivih u vodi.
[0155] Količina γ-ciklodekstrina u oftalmološkoj kompoziciji deksametazona može biti od 1 do 25%, određenije 5 do 20%, još određenije 10 do 18%, čak još određenije 12 do 16 mas.% γ-ciklodekstrina u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0156] Pored γ-cidodekstrina, oftalmološka kompozicija prema ovom otkrivanju može dalje da obuhvata α-ciklodekstrin,β-ciklodekstrin i/ili derivat ciklodekstrina rastvorljiv u vodi kako je prethodno definisano.
[0157] Oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju obuhvata oftalmološki prihvatljive podloge kako je prethodno definisano.
[0158] Prema poželjnom načinu ostvarivanja, oftalmološki prihvatljiva podloga obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije, kako je prethodno definisano.
[0159] U naročito poželjnom načinu ostvarivanja, oftalmološka kompozicija deksametazona obuhvata:
- 1 do 2% deksametazona, na primer 1,5% deksametazona;
- 12 do 16% γ-cidodekstrina, na primer 14% γ-ciklodekstrina;
- 2,2 do 2,8% polimera, na primer 2,5% poloksamera;
- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;
- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijumhlorida; i
- vodu;
pri čemu % predstavljaju mas.% u odnosu na zapreminu kompozicije.
Postupak pripreme oftalmološke kompozicije prema ovom otkrivanju
[0160] Kompozicije prema ovom otkrivanju mogu da se dobiju ili su dobijene sledećim postupcima. Svi načini ostvarivanja, poželjna navođenja i određeni primeri navedeni u prethodnim odeljcima se isto primenjuju na postupke prema ovom otkrivanju i kompozicije dobijene postupcima prema ovom otkrivanju.
[0161] U prvom način ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije obuhvata faze
a) suspendovanja aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija;
b) zagrevanja suspenzije na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin suštinski ne rastvore u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; i c) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0162] U postupku prema prvom načinu ostvarivanja, aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin mogu biti suspendovani u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Ta suspenzija zatim može biti zagrevana tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se i aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin ne rastvore u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, i ne obrazuje se proizvod razgradnje. Kada se aktivni farmaceutski sastojak i ciklodekstrin rastvore, mlečna suspenzija može da se pretvori u suštinski bistar rastvor. Dobijeni rastvor zatim može da se ohladi pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata kompleks čvrstog aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina.
[0163] U drugom načinu ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije obuhvata faze a) suspendovanja ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija;
b) zagrevanja suspenzije dok se ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi;
c) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka u čvrstom obliku u rastvoru iz faze b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanja mešavine na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se aktivni farmaceutski sastojak suštinski ne rastvori u oftalmološki rastvorljivoj podlozi; i
d) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0164] U postupku drugog načina ostvarivanja, ciklodekstrin može biti suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obezbedila suspenzija mlečnog izgleda. Suspenzija ciklodekstrina može biti zagrevana tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se ciklodekstrin ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi. Aktivni farmaceutski sastojak može biti dodat u čvrstom obliku zagrejanom vodenom rastvoru, pri čemu se rastvor meša. Zagrevanje može biti izvedeno tokom dovoljnog perioda na dovoljnoj temperaturi dok se aktivni farmaceutski sastojak ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi, i ne obrazuje se proizvod razgradnje. Dobijeni rastvor može biti ohlađen pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata čvrsti kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina.
[0165] U trećem načinu ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije obuhvata faze a) suspendovanja aktivnog farmaceutskog sastojka u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se aktivni farmaceutski sastojak suštinski ne rastvori u oftalmološki rastvorljivoj podlozi;
b) suspendovanja ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi;
c) mešanja kompozicije iz faze a) i b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanja mešavine na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t; i
d) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina.
[0166] U postupku trećeg načina ostvarivanja, aktivni farmaceutski sastojak može biti suspendovan u oftalmološki prihvatljivoj podlozi koja ne sadrži ciklodekstrin. Dobijena suspenzija može da ima mlečan izgled. Odvojeno, ciklodekstrin može biti suspendovani u oftalmološki prihvatljivoj podlozi koja ne sadrži aktivni farmaceutski sastojak. Dobijena suspenzija može da ima mlečan izgled. Te dve suspenzije mogu biti zagrevane ili sterilisane, na primer, zagrevanjem u autoklavu na 121°C tokom 20 minuta. Zatim se te dve suspenzije ili topli rastvori mogu zajedno pomešati i mešavina može da se zagreva dok se ne obrazuje kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina, i ne obrazuje se proizvod razgradnje. Dobijeni rastvor može biti ohlađen pri brzini dovoljnoj da se proizvede mikrosuspenzija koja obuhvata čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina.
[0167] Oftalmološka kompozicija dobijena postupcima prema prvom, drugom i trećem načinu ostvarivanja može da obuhvata manje od 2%, određenije manje od 1%, još određenije manje od 0,8 mas.% nečistoća u odnosu na masu aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0168] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje postupke pripreme oftalmoloških kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju.
[0169] Shodno tome, u četvrtom načinu ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije, koji obuhvata faze:
a) suspendovanja deksametazona i γ-ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija;
b) zagrevanja suspenzije na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se deksametazon i γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvore u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; i
c) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0170] U petom načinu ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije obuhvata faze:
a) suspendovanja γ-ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija;
b) zagrevanja suspenzije dok se γ-ciklodekstrin ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; c) dodavanja deksametazona u čvrstom obliku u rastvor iz faze b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanja mešavine na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t dok se deksametazon suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; i
d) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0171] U šestom načinu ostvarivanja, postupak pripreme oftalmološke kompozicije obuhvata faze: a) suspendovanja deksametazona u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se deksametazon suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi;
b) suspendovanja γ-ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi;
c) mešanja kompozicija iz faza a) i b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanja mešavine na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t; i
d) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
[0172] Oftalmološke kompozicije dobijene postupcima prema trećem, četvrtom i petom načinu ostvarivanja mogu da obuhvataju manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u odnosu na masu deksametazona.
[0173] Faza zagrevanja postupaka prema ovom otkrivanju se izvodi na temperaturi T1 nižoj od 120°C kako bi se izbeglo stvaranje nečistoća. Određenije, temperatura T1 može biti od 80 do 110°C, još određenije od 85 do 105°C, čak još određenije od 90 do 100°C.
[0174] Faza zagrevanja postupaka prema ovom otkrivanju se izvodi tokom vremena t. Određenije, vreme zagrevanja t je od 5 minuta do 2 sata, još određenije od 10 minuta do 1 sata, čak još određenije od 15 do 30 minuta.
[0175] Tokom ciklusa zagrevanja, aktivni farmaceutski sastojak i/ili ciklodekstrin su rastvoreni i obrazuje se kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina. Zagrevanje se postiže bilo kojim postupkom ili sredstvima poznatim stručnjacima. U poželjnim načinima ostvarivanja, zagrevanje se postiže autoklavom ili duplikacionim reaktorom sa parom.
[0176] Faza hlađenja postupaka prema ovom otkrivanju snižava temperaturu kompozicije sa temperature T1 na temperaturu T2 kako bi se nataložio čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina. Određenije, temperatura T2 može biti od 10 do 40°C, još određenije od 15 do 35°C, čak još određenije od 20 do 30°C.
[0177] Brzina hlađenja postupaka prema ovom otkrivanju može da se izvede snižavanjem temperature T1 na temperaturu T2 brzinom od 1 do 25°C/min, određenije 2 do 20°C/min, još određenije 5 do 18°C/min.
[0178] Hlađenje može da se postigne bilo kojim postupkom ili sredstvima poznatim stručnjacima. U poželjnim načinima ostvarivanja, hlađenje se postiže sa ledenim kupatilom ili duplikacionim reaktorom sa rashlađivačem.
[0179] U postupcima nekih primera načina ostvarivanja, na primer, prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom i šestom načinu ostvarivanja, suspenzija iz faze a) može dalje da obuhvata polimer kako je prethodno definisano. U postupcima trećeg i šestog načina ostvarivanja, suspenzija iz faze b) može dalje da obuhvata polimer kako je prethodno definisano. Kada inicijalna suspenzija obuhvata polimer, deo polimera može biti uzet unutar čvrstog kompleksa i/ili površina kompleksa delimično može biti obložena polimerom. Mikrosuspenzija dobijena postupkom prema ovom otkrivanju može samim tim da obuhvata mikročestičasti kompleks leka/ciklodekstrina/polimera. Pomenuti kompleks leka/ciklodekstrina/polimera može da obuhvata polimerni zaštitni sloj.
[0180] Kada se polimer uvede u inicijalnu suspenziju postupaka prema ovom otkrivanju, oftalmološka kompozicija dobijena pomenutim postupcima može da ispolji viskozitet od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
[0181] Viskozitet kompozicija dobijenih postupcima prema ovom otkrivanju je veći od onog od kompozicija dobijenih poznatim postupcima proizvodnje. Bez želje za vezivanjem za bilo koju teoriju, prijavioci veruju da primena kontrolisane faze hlađenja postupka, određenije brzinom hlađenja od 1 do 25°C/min, nakon što faza zagrevanja dopušta da manje polimera bude uključeno u čvrst kompleks, a samim tim je više polimera pronađeno u rastvoru, čime se povećava viskozitet formulacije. Stoga originalni proizvodni postupak otkriven u ovoj prijavi omogućava dobijanje novih formulacija povećanog viskoziteta sa sličnim količinama polimera, ciklodekstrina i aktivnog farmaceutskog sastojka, kao u formulacijama iz stanja tehnike.
[0182] U postupcima primera načina ostvarivanja, na primer, prvom, drugom, trećem, četvrtom, petom i šestom načinu ostvarivanja, oftalmološki prihvatljiva podloga može da obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije.
[0183] U primerima postupaka, na primer, prvom, drugom, četvrtom i petom načinu ostvarivanja, oftalmološki prihvatljiva podloga iz faze a) može da obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije.
[0184] U daljim primerima postupaka, na primer, trećem i šestom načinu ostvarivanja, oftalmološki prihvatljiva podloga iz faze a) može da obuhvata samo vodu i oftalmološki prihvatljivu podlogu iz faze b) može da obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije.
[0185] U alternativnim načinima ostvarivanja, na primer, postupci iz trećeg i šestog načina ostvarivanja, oftalmološki prihvatljiva podloga iz faze b) može da obuhvata samo vodu, a oftalmološki prihvatljiva podloga iz faze a) može da obuhvata vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koju čine konzervans, stabilizator, elektrolit, pufer, i njihove kombinacije.
Upotrebe kompozicije prema ovom otkrivanju
[0186] Oftalmološke kompozicije prema ovom otkrivanju mogu biti za upotrebu u lečenju očnog stanja, određenije prednjeg očnog stanja ili zadnjeg očnog stanja, još određenije uveitisa, makularnog edema, makularne degeneracije, odvajanja mrežnjače, očnih tumora, gljivične ili virusne infekcije, multifokalnog horoiditisa, dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR), simpatičke oftalmije, Vogt Koyanagi-Harada (VKH) sindroma, histoplazmoze, uvealne difuzije, i vaskularne okluzije. Kompozicije prema ovom otkrivanju mogu biti naročito korisne u lečenju uveitisa, makularnog edema, dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR), i vaskularnih okluzija.
[0187] Oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju određenije može da se koristi za lečenje makularnog edema. U ovom slučaju, oftalmološka kompozicija deksametazona prema ovom otkrivanju može topikalno da se primenjuje u oko u količini od 1 kapi kompozicije tri puta dnevno. Količina deksametazona u pomenutoj kompoziciji može biti od 1 do 2%, određenije 1,5 mas.% deksametazona u odnosu na zapreminu kompozicije.
[0188] Kompozicije prema ovom otkrivanju ne moraju da se primenjuju često kao poznate topikalne kompozicije deksametazona, tj.1 kap kompozicije šest puta dnevno. Zapravo, zbog pojačanog viskoziteta kompozicije, čvrsti kompleksi kompozicije prema ovom otkrivanju ispoljavaju veće vreme kontakta na površini oka u poređenju sa poznatim kompozicijama koje povećavaju bioraspoloživost aktivnog farmaceutskog sastojka.
[0189] Ovo otkrivanje takođe pokriva upotrebu oftalmoloških kompozicija prema ovom otkrivanju u obliku rastvora kapi za oči.
POSTUPCI MERENJA
Prečnik
[0190] Prečnik čestice, kao što je čvrst kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka i ciklodekstrina, može da odgovara D50prečniku čestice. Prečnik D50je takođe poznat kao srednji prečnik ili srednja vrednost raspodele veličine čestica. Prečnik D50odgovara vrednosti čestice prečnika na 50% u kumulativnoj raspodeli. Na primer, ako je D505 µm, onda je 50% čestica u uzorku veće od 5 µm, a 50% je manje od 5 µm. Prečnik D50se obično koristi da se predstavi veličina čestice grupe čestica.
[0191] Prečnik i/ili veličina čestica ili kompleks mogu da se izmere prema bilo kom postupku poznatom stručnjacima. Na primer, prečnik D50se meri analizom veličine čestica laserskom difrakcijom. Generalno, postoji ograničen broj tehnika za merenje /procenu ciklodekstrina/čestica leka ili kompleksa prečnika i/ili veličine. Određenije, stručnjaci iz oblasti znaju da se fizička svojstva (npr. veličina čestica, prečnik, prosečan prečnik, srednja veličina čestica, itd.) obično procenjuju/mere upotrebom takvih ograničenih, uobičajeno poznatih tehnika. Na primer, takve poznate tehnike su opisane u Int. J. Pharm.493(2015), 86-95, navedenom iznad stava [00076]. Pored toga, takve ograničene, poznate tehnike merenja/procene su bile poznate u tehnici što je dokazano drugim tehničkim referencama, kao što je, na primer, Evropska farmakopeja (2.9.31 Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010), i Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Chapter 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, PP.33-94, Springer, 2016.
[0192] Za veličinu čestica kompleksa koji obuhvataju aktivni farmaceutski sastojak a da to nije deksametazon, veličina čestica se meri analizom veličine čestica laserskom difrakcijom prema Pharm. Eur.2.9.31.
[0193] Za veličinu čestica kompleksa koji obuhvataju deksametazon, veličina čestica se meri analizom veličine čestica laserskom difrakcijom prema Pharm. Eur.2.9.31 sa sledećim parametrima:
- Sistem: Malvern Mastersizer 3000 sa hidro MV raspršivačem
- Fraunhoferova aproksimacija
- Raspršivač: voda
- Refraktivni indeks raspršivača: 1,33
- Vreme merenja: 1 sekunda
- Vreme merenja pozadine: 10 sekundi
- Brzina mešača: 1200 o/m
- Opseg zatamnjivanja: 1-20%
- Model: standardan
- Priprema uzorka: homogenizovanje kapi za oči mućkanjem
- Veličina uzorka: dodavanje 0,5 ml kapi za oči u raspršivač
- Čišćenje: ispiranje dva puta raspršivačem (vodom) i početak merenja, pri čemu se proverava da je jačina zraka manja od 120 jedinica u prvim kanalima, i učitavanje pozadine.
Viskozitet
[0194] Viskozitet kompozicije odgovara dinamičkom viskozitetu pomenute kompozicije. Viskozitet se meri na 25°C Brukfildovim digitalnim viskometrom. Viskozitet kompozicije se meri odmah posle, tj. manje od 24 sata posle, pripreme kompozicije.
Procenat leka u čvrstom kompleksu i procenat rastvorenog leka
[0195] Količina leka u obliku čvrstih kompleksa i količina rastvorenog leka se dobijaju centrifugiranjem kompozicije na 6000 o/m na temperaturi od 22-230C tokom 20-30 minuta.
[0196] Količina rastvorenog leka odgovara količini leka u supernatantu kao što je izmereno tečnom hromatografijom velikog učinka.
[0197] Procenat leka u obliku čvrstog kompleksa se dobija sledećom formulom:
pri čemu
"ukupno leka" predstavlja ukupnu količinu leka uvedenu u tu kompoziciju u mg/mL; i "rastvoren lek" predstavlja količinu leka u supernatantu u mg/mL.
[0198] Procenat rastvorenog leka se dobija sledećom formulom:
% rastvorenog leka = 100 - % leka u čvrstom kompleksu
PRIMERI
PRIMER 1
[0199] Kompozicija vodenih kapi za oči deksametazona je sledeća: deksametazon (1,50%), γciklodekstrin (14,00%), poloksamer 407 (2,50%), benzalkonijumhlorid (0,02%), dinatrijumedetat (0,10%), natrijumhlorid (0,57%) u prečišćenoj vodi, sve u w/v %. Primenjuje se pet različitih postupaka.
F1: rastvaranje ili suspendovanje sastojaka, uključujući deksametazon, u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta. Bočice koje obuhvataju suštinski bistar vodeni rastvor se uklone iz autoklava, i postanu zamućene uz hlađenje do ambijentalne temperature. Čvrste čestice se analiziraju Fourier-ovom transformacionom infracrvenom
(FTIR) spektroskopijom, kalorimetrijom diferencijalnog skeniranja (DSC) i difrakcijom X-zraka (XRD) čime se ukazuje da čvrste čestice obuhvataju komplekse deksametazona/y-ciklodekstrina.
F2: rastvaranje ili suspendovanje sastojaka, uključujući deksametazon, u čistoj vodi i zagrevanje mešavine tokom 30 minuta do 90°C da bi se obrazovao bistar rastvor. Daljim zagrevanjem na 90°C tokom 15 minuta, rastvor se ostavi da se ohladi i postane zamućen na ambijentalnoj temperaturi pri čemu se sobna temperatura postiže u roku od 3 sata.
F3: rastvaranje ili suspendovanje farmaceutskih ekscipijenasa u čistoj vodi, zagrevanje mešavine do 90°C kako bi se obrazovao bistar rastvor a zatim dodavanje praška čvrstog deksametazona u topao rastvor. Kada se deksametazon rastvori (uz mešanje tokom 15 minuta) rastvor se ostavi da se ohladi i postane zamućen na ambijentalnoj temperaturi pri čemu se sobna temperatura postiže u roku od 3 sata.
F4: rastvaranje ili suspendovanje farmaceutskih ekscipijenasa u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta kako bi se obrazovao bistar rastvor. Nakon hlađenja do 95°C prašak čvrstog deksametazona se dodaje u rastvor. Kada se deksametazon rastvori (uz mešanje tokom 15 minuta) rastvor se ostavi da se ohladi i postane zamućen na ambijentalnoj temperaturi pri čemu se sobna temperatura postiže tokom približno 3 sata.
F5: rastvaranje ili suspendovanje farmaceutskih ekscipijenasa u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta kako bi se obrazovao bistar rastvor. Nakon hlađenja do 95°C prašak čvrstog deksametazona se dodaje u rastvor. Kada se deksametazon rastvori (uz mešanje tokom 15 minuta) rastvor se brzo ohladi do sobne temperature (tokom 20 minuta) i postaje zamućen uz hlađenje.
F6: ekscipijensi su razdvojeni na dva dela, A i B. U delu A, svi ekscipijensi osim γ-ciklodekstrina su rastvoreni u čistoj vodi na 80°C a, u delu B γ-ciklodekstrin je suspendovan (ili rastvoren) odvojeno u čistoj vodi na 80°C. Deksametazon se dodaje u mešavinu ekscipijenasa neposredno pre sterilizacije. Ta dva dela mešavine ekscipijenasa u vodi koji sadrže deksametazon (deo A) i γ-ciklodekstrin suspendovan (ili rastvoren) u vodi (deo B), su sterilisani na 121°C tokom 15 minuta. Nakon sterilizacije, sterilan γ-ciklodekstrin se dodaje ostatku sterilnih ekscipijenasa na 95°C. Drugim rečima, delovi A i B su pomešani. Posle mešanja tokom 15 minuta rastvor se brzo ohladio do sobne temperature (tokom 20 minuta) da bi se obrazovala zamućena suspenzija. F6 nije sadržala benzalkonijumhlorid.
TABELA 1
[0200] Rezultati ispitivanja obrazovanja mikročestica. Srednja vrednost tri određivanja ± standardna devijacija.
[0201] Rezultati pokazuju da brzo hlađenje (F5) obezbeđuje mikrosuspenziju u kojoj je više od oko 80% aktivnog farmaceutskog sastojka i γ-ciklodekstrina rastvoreno u čvrstoj fazi u obliku kompleksa aktivnog farmaceutskog sastojka/y-ciklodekstrina i u kojoj je većina polimera u vodenom rastvoru (tj. imaju najviši viskozitet). F1 se nataloži tokom vremena, ali može ponovo da se rasprši uz neko mešanje. Međutim, F5 ima malu tendenciju da se nataloži tokom vremena i brzo se ponovo disperguje uz mešanje. Samim tim, F5 pokazuje značajno veću fizičku stabilnost od F1.
Primer 2 (ilustrativan)
[0202] Kompozicija vodenih kapi za oči irbesartana je kao što sledi: irbesartan (2,0%), γ-ciklodekstrin (10,0%), HPMC (0,20%), tiloksapol (0,10%), benzalkonijumhlorid (0,02%), dinatrijumedetat (0,10%), natrijumhlorid (0,50 %) u prečišćenoj vodi, svi u w/v %. Primenjuju se tri različita postupka:
F7: rastvaranje ili suspendovanje sastojaka, uključujući irbesartan, u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta kako bi se obrazovao bistar rastvor. Bistar vodeni rastvor se ostavi da se ohladi do sobne temperature i postane zamućen.
F8: rastvaranje ili suspendovanje farmaceutskih ekscipijenasa u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta kako bi se obrazovao bistar rastvor. Nakon hlađenja do 95°C u rastvor se dodaje prašak čvrstog irbesartana. Kada se irbesartan rastvori (15 minuta) rastvor se ostavi da se ohladi i postane zamućen na ambijentalnoj temperaturi pri čemu se sobna temperatura postiže u roku od 3 sata.
F9: rastvaranje ili suspendovanje farmaceutskih ekscipijenasa u čistoj vodi i autoklaviranje mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta kako bi se obrazovao bistar rastvor. Nakon hlađenja do 95°C prašak čvrstog irbesartana se dodaje u rastvor. Kada se irbesartan rastvori (15 minuta) rastvor se brzo ohladi do sobne temperature (za 20 minuta) i postaje zamućen.
[0203] Za formulaciju F7, formulacija može da ima čvrstu frakciju leka od 54%, viskozitet na 25°C (cP) od 4,36 i srednju veličinu čestica (µm) od 2,44.
PRIMER 3
[0204] Dehidratacija deksametazona tokom pripreme vodenih kapi za oči deksametazona opisana u primeru 1 (formulacije F1, F2, F3, F4, F5 i F6) se određuje kvantitativnim određivanjem 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u kapima za oči posle proizvodnje.
Formulacije F12, F13 i F14 su pripremljene kao što je opisano u F1, odnosno rastvaranjem ili suspendovanjem sastojaka, uključujući deksametazon, u čistoj vodi i autoklaviranjem mešavine u zaptivenoj bočici na 121°C tokom 20 minuta. Suštinski bočice bistrog vodenog rastvora se uklone iz autoklava i postanu zamućene nakon hlađenja u ambijentalnim uslovima. Kompozicija F12 je identična sa F1, ali ne sadrži γ-ciklodekstrin. F13 obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin suspendovan u čistoj vodi. F14 obuhvata deksametazon suspendovan u čistoj vodi. Efekat ekscipijenasa i postupaka pripreme na obrazovanje 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je predstavljen kao frakcija (in %) deksametazona razgrađena da bi se obrazovao 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi.
TABELA 2
[0205] Rezultati predstavljeni u tabeli 2 prikazuju da je obrazovanje 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida katalizovano prisustvom γ-ciklodekstrina tokom zagrevanja u autoklavu, formulacijom F1 (obuhvata sve ekscipijensi) i F13 (obuhvata γ-ciklodekstrin ali ne i druge ekscipijense). Mnogo manje 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je obrazovano u vodenoj formulaciji kapi za oči kada se γ-ciklodekstrin ukloni i z formulacije (F12) ili kada su kapi za oči pripremljene zagrevanjem do 90°C tokom 15 minuta (F2, F3 i F4). Malo ili ni malo 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je obrazovano u kapima za oči tokom čuvanja na sobnoj temperaturi (22-23°C) tokom 12 meseci. Tokom formulisanja F6 vodene suspenzije γ-ciklodekstrina i odvojeno vodene suspenzije koja sadrži deksametazon i sve druge sastojke izuzev γ-ciklodekstrina su autoklavirane na 121°C tokom 15 minuta. Nakon autoklaviranja te dve suspenzije/rastvora su ohlađeni do 95°C pre mešanja a zatim su ohlađeni dalje do ambijentalne temperature (videti primer 1). Samo manja količina 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je obrazovana u vodenoj formulaciji kapi za oči kada je deksametazon sterilisan u odsustvu γ-ciklodekstrina.
PRIMER 4
[0206] Količina obrazovanog 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida, predstavljena kao frakcija (in %) deksametazona razgrađenog da bi se obrazovali 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi, u vodenim kapima za oči nakon bez autoklaviranja (tj., zagrevanja do 121°C tokom 20 minuta) jednom, dva ili tri puta je prikazano u tabeli 3.
TABELA 3
[0207] Količina obrazovanog 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida, predstavljena kao frakcija (u %) deksametazona razgrađena kako bi se obrazovao 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi, u vodenim kapima za oči bez autoklaviranja (tj. zagrevanja do 121°C tokom 20 minuta), jednom, dva i tri puta je prikazana u nastavku.
[0208] Obrazovanje 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je primećeno kod sve četiri ispitane pH. Iako, manje 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida se obrazuje na pH 7,0 nego pri 5,5, pojavili su se drugi proizvodi razgradnje. Prema Britanskoj farmakopeji 2015 (izdanje 19.0) pH vodene suspenzije kapi za oči deksametazona bi trebalo da bude između 5,0 i 6,0.
PRIMER 5
[0209] Razgradnja deksametazona u F1 je ispitivana na 25°C, 40°C, 60°C, 70°C i 95°C. Određene su očigledne konstante brzine prvog reda za nestajanje deksametazona, a očigledna energija aktivacije je izračunata pomoću Arhenijusove jednačine. Jednačina se takođe koristi kako bi se ocenila konstanta brzine prvog reda za nestajanje deksametazona na 25°C. Vreme za 10% (t90; rok trajanja) i 0,5% (t99,5) razgradnje je takođe izračunato od konstanti brzine.
TABELA 4
[0210] Generalno, vrednosti Eaopsega od oko 50 do 85 kJ/mol i vrednosti veće od 100 kJ/mol su veoma neuobičajene. Očigledna vrednost Eaza dehidrataciju deksametazona u vodenom rastvoru γciklodekstrina kako bi se obrazovali 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi je 134,5 kJ/mol i, samim tim, 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehidi su samo obrazovani u vodenim rastvorima γ-ciklodekstrinana na izuzetno visokim temperaturama.
PRIMER 6
[0211] Ispitan je efekat brzine hlađenja na veličinu mikročestica. Vehikulum kapi za oči deksametazona sadrži γ-ciklodekstrin (14,00%), poloksamer 407 (2,50%), benzalkonijumhlorid (0,02%), dinatrijumedetat (0,10%), natrijumhlorid (0,57%) u prečišćenoj vodi, svi u w/v %. Vehikulum se zagreva u autoklavu (121°C tokom 20 min) u zaptivenoj bočici kako bi se obrazovao suštinski bistar rastvor. Nakon hlađenja do 95°C prašak čvrstog deksametazona (1,50% w/v) se dodaje u rastvor. Nakon što je deksametazon rastvoren (uz mešanje tokom 15 minuta), rastvor je podeljen na male porcije (približno 5 ml) i stavljen je u termostatičku vodu podešenu na različite temperature. Temperaturne promene su snimljene u odnosu na vreme. Određeni su veličina čestica i viskozitet dobijenih suspenzija.
PRIMER 7
[0212] Efekat vremena sterilizacije i temperature, i efekat vremena mešanja, se ispituje u slučaju formulacije F6. Formulacije su pripremljene kao što je opisano u primeru 1. Tokom formulacije F6 vodena suspenzija γ-ciklodekstrina (deo B) i odvojena vodena suspenzija koja sadrži deksametazon i sve druge sastojke izuzev γ-ciklodekstrina (deo A) su autoklavirane na 121°C tokom 15 minuta. Nakon autoklaviranja te dve suspenzije/rastvora su ohlađena do 95°C pre mešanja a zatim su ohlađene dalje do ambijentalne temperature (videti primer 1 i primer 3).
[0213] U tabeli 5 su prikazani modifikovani tehnološki parametri tokom sterilizacije i mešanja γciklodekstrina u odnosu na druge ekscipijense i dobijene količine frakcije razgrađene na 16,17-nezasićeni deksametazon i deksametazon enol aldehide.
TABELA 5
[0214] Formulacija F6a i F6b ne sadrže bilo koji γCD i pokazuju samo efekat faze sterilizacije. F6a je sterilisana u autoklavu jednom tokom 15 min na 121°C dok je F6b dva puta sterilisana u istim uslovima. Jedan ciklus sterilizacije je dodao 0,05% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida (% ukupne količine deksametazona u kapima za oči), a dva ciklusa sterilizacije su dodala 0,10% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida.
[0215] Formulacija F6c pokazuje efekat dvostrukog mešanja na 95°C nakon dodavanja γCD. Dodatnih 15 minuta mešanja dodaje dodatnih 0,08% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u 0,20% F6.
[0216] Formulacija F6d pokazuje efekat dvostrukog autoklaviranja (dva ciklusa sterilizacije) kombinovanog zajedno sa 15-minutnim mešanjem na 95°C nakon dodavanja γCD. Dvostruka sterilizacija je dodala dodatnih 0,05% 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u 0,20% F6, što odgovara rezultatima F6a i F6b formulacija koje ne sadrže γCD.
[0217] Formulacija F6e pokazuje efekat steilisanja na 135°C umesto 121°C tokom 15 minuta, a zatim 15 min mešanja na 95°C nakon dodavanja γCD. Količina 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida je porasla sa 0,20% na 0,34%.
[0218] Rezultati pokazuju da je proizvodni postupak robustan i da male izmene u tehnološkim parametrima neće suštinski uticati na količinu 16,17-nezasićenog deksametazona i deksametazon enol aldehida u finalnom proizvodu.
PRIMER 8
[0219] Proizvodni postupak F6 je primenjen na industrijskom nivou. Sastav vodenih kapi za oči deksametazona je sledeći: deksametazon (1,50% w/v), γ-ciklodekstrin (14,00% w/v), poloksamer 407 (2,50% w/v), dinatrijumedetat (0,10% w/v), natrijumhlorid (0,57% w/v) u prečišćenoj vodi. Veličina šarže je iznosila 400 litara (F15).
[0220] F15: Deksametazon i svi ekscipijensi izuzev γ-ciklodekstrina su rastvoreni ili suspendovani u čistoj vodi na 80°C (rastvor A). γ-ciklodekstrin je rastvoren odvojeno u čistoj vodi na 80°C (rastvor B). Rastvor A i rastvor B su sterilisani na 121°C tokom 15 minuta. Nakon sterilizacije i hlađenja rastvor A i rastvor B su pomešani. Mešavina je zatim ponovo zagrejana do 95°C i čuvana je na temperaturi uz mešanje tokom 15 minuta. Rastvor je ohlađen do 40°C za 40 minuta a zatim do sobne temperature (za dodatnih 40 minuta). Zatim je dobijena mikrosuspenzija napunjena u jedinične dozne kontejnere. Videti tabelu 6.
TABELA 6
PRIMER 9
[0221] Sastav vodenih kapi za oči deksametazona (F16) je sledeći: deksametazon (1,50%), γ-ciklodekstrin (14,00%), poloksamer 407 (2,50%), dinatrijumedetat (0,10%), natrijumhlorid (0,57%) u prečišćenoj vodi, svi u w/v %. Ekscipijensi su razdvojeni na dva dela, A i B. Kod svih A ekscipijensa izuzev γ-ciklodekstrina su rastvoreni u čistoj vodi na 80°C a kod B γ-ciklodekstrin je rastvoren odvojeno u čistoj vodi na 80°C. Deksametazon se dodaje u mešavinu ekscipijenasa neposredno pre sterilizacije. Mešavina ekscipijenasa u vodi koja sadrži deksametazon (A) i γ-ciklodekstrin rastvoren u vodi (B), je sterilisana na 121°C tokom 15 minuta. Nakon sterilizacije, A i B se mešaju na 95°C. Posle mešanja tokom 15 minuta rastvor se ohladi od 95°C do 40°C pri tri različite brzine hlađenja (ΔT/Δt). Brzina hlađenja F16a je 17,7°C/min, od F16b je 1,3°C/min a od F16c je 1,2°C/min (tabela 7).
TABELA 7

Claims (15)

  1. [0222] U tabeli je prikazano kako je srednja veličina čestica kontrolisana brzinom hlađenja. Što je veća brzina hlađenja, manje su čestice i veći je viskozitet. [0223] Za sve brojeve koji izražavaju količinu sastojaka, konstituente, reakciona stanja, i tako dalje koji se koriste u specifikaciji bi trebalo imati u vidu da su modifikovani u svim slučajevima pojmom "oko." Ne uzimajući u obzir da definisani brojčani opsezi i parametri, širok opseg ovde predstavljenog predmeta su približne vrednosti, pri čemu je definisana brojčana vrednost naznačena precizno kao moguća. Svaka brojčana vrednost međutim može inherentno da sadrži određenu grešku ili netačnosti što može da se vidi iz standardne devijacije iz odgovarajućih tehnika merenja. Nijedna od karakteristika ovde navedenih ne bi trebalo da se tumači kao da se poziva na 35 U.S.C. § 112(f), ili pre-AIA ¶6, osi, ako se pojam "znači" izričito koristi. Patentni zahtevi 1. Oftalmološka kompozicija koja obuhvata, u oftalmološki prihvatljivoj podlozi: čvrst kompleks koji obuhvata deksametazon i γ-ciklodekstrin, pri čemu ta kompozicija obuhvata ili (i) manje od 1%, određenije manje od 0,8 mas.% bilo kog proizvoda koji nije voljno uveden u kompoziciju prema ovom otkrivanju već je generisan in situ tokom proizvodnje te kompozicije, u odnosu na masu deksametazona, ili, (ii) manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% deksametazon enol aldehida u odnosu na masu deksametazona.
  2. 2. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu ta kompozicija dalje obuhvata polimer, na primer poloksamer.
  3. 3. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 2, u kojoj količina polimera iznosi 0,5 do 5%, određenije 1 do 4%, još određenije 2 do 3%, još određenije 2,2 do 2,8 mas.% polimera u odnosu na zapreminu kompozicije.
  4. 4. Oftalmološka kompozicija prema zahtevu 3, pri čemu viskozitet te kompozicije iznosi od 4 do 14 cP, poželjno 5 do 13 cP, poželjnije 6 do 12 cP.
  5. 5. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je deksametazon prisutan u toj kompoziciji u koncentraciji od 10 mg/mL do 20 mg/mL.
  6. 6. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kojoj je 60 do 95 mas.%, određenije 70 do 90 mas.%, deksametazona u toj kompoziciji u obliku čvrstog kompleksa deksametazona i γciklodekstrina.
  7. 7. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojoj količina γ-ciklodekstrina iznosi od 1 do 25%, određenije 5 do 20%, još određenije 10 do 18%, čak još određenije 12 do 16 mas. % γciklodekstrina u odnosu na zapreminu kompozicije.
  8. 8. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu ta kompozicija obuhvata: - 1 do 2% deksametazona, na primer 1,5% deksametazona; - 12 do 16% γ-ciklodekstrina, na primer 14% γ-ciklodekstrina; - 2,2 do 2,8% polimera, na primer 2,5% poloksamera; - 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijumedetata; - 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijumhlorida; i - vodu; pri čemu % predstavljaju mas.% u odnosu na zapreminu kompozicije.
  9. 9. Postupak pripreme oftalmološke kompozicije, koji obuhvata faze: a) suspendovanja deksametazona u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se deksametazon suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; b) suspendovanja γ-ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivoj podlozi kako bi se obrazovala suspenzija i zagrevanja pomenute suspenzije dok se γ-ciklodekstrin suštinski ne rastvori u oftalmološki prihvatljivoj podlozi; c) mešanja kompozicija iz faza a) i b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanja mešavine na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t; i d) hlađenja dobijenog rastvora do temperature T2 kako bi se dobila oftalmološka kompozicija koja obuhvata čvrst kompleks deksametazona i γ-ciklodekstrina.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu je temperatura T180 do 110°C, određenije 80 do 105°C, još određenije 80 do 100°C.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10, pri čemu je temperatura T210 do 40°C, određenije 15 do 35°C, još određenije 20 do 30°C.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 11, pri čemu je temperatura T1 ohlađena do temperature T2 brzinom od 1 do 25°C/min, određenije 2 do 20°C/min, još određenije 5 do 18°C/min.
  13. 13. Oftalmološka kompozicija koja može da se dobije postupkom prema bilo kom od zahteva 9 do 12, pri čemu ta oftalmološka kompozicija obuhvata ili (i) manje od 1%, još određenije manje od 0,8 mas.% bilo kog proizvoda koji nije voljno uveden u kompoziciju prema ovom otkrivanju već je generisan in situ tokom proizvodnje kompozicije u odnosu na masu deksametazona, ili, (ii) manje od 0,5%, određenije manje od 0,3%, još određenije manje od 0,2 mas.% deksametazon enol aldehida u odnosu na masu deksametazona.
  14. 14. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8 i 13, za upotrebu u lečenju očnog stanja, određenije prednjeg očnog stanja ili zadnjeg očnog stanja, još određenije uveitisa i makularnog edema.
  15. 15. Oftalmološka kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu se ta kompozicija upotrebljava u obliku kapi za oči.
RS20220012A 2016-11-29 2017-11-29 Priprema čvrstih kompleksa ciklodekstrina za oftalmološku isporuku aktivnog farmaceutskog sastojka RS62845B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662427737P 2016-11-29 2016-11-29
EP17851871.8A EP3548091B1 (en) 2016-11-29 2017-11-29 Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
PCT/IB2017/001659 WO2018100434A1 (en) 2016-11-29 2017-11-29 Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62845B1 true RS62845B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=61656066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220012A RS62845B1 (sr) 2016-11-29 2017-11-29 Priprema čvrstih kompleksa ciklodekstrina za oftalmološku isporuku aktivnog farmaceutskog sastojka

Country Status (31)

Country Link
US (7) US20190343846A1 (sr)
EP (2) EP3548091B1 (sr)
JP (2) JP7138103B2 (sr)
KR (3) KR102774277B1 (sr)
CN (2) CN110177576B (sr)
AR (2) AR110270A1 (sr)
AU (1) AU2017369971B2 (sr)
CA (1) CA3045226A1 (sr)
CL (1) CL2019001447A1 (sr)
CO (1) CO2019005729A2 (sr)
CY (1) CY1124917T1 (sr)
DK (1) DK3548091T3 (sr)
EA (1) EA201991299A1 (sr)
ES (1) ES2903383T3 (sr)
HR (1) HRP20220046T1 (sr)
HU (1) HUE057221T2 (sr)
IL (2) IL266964B2 (sr)
LT (1) LT3548091T (sr)
MA (1) MA46997B1 (sr)
MD (1) MD3548091T2 (sr)
MX (1) MX389363B (sr)
PH (1) PH12019550088A1 (sr)
PL (1) PL3548091T3 (sr)
PT (1) PT3548091T (sr)
RS (1) RS62845B1 (sr)
SI (1) SI3548091T1 (sr)
SM (1) SMT202200025T1 (sr)
TW (2) TWI810167B (sr)
UA (1) UA124774C2 (sr)
WO (1) WO2018100434A1 (sr)
ZA (1) ZA201903307B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3548091T3 (pl) * 2016-11-29 2022-03-28 Oculis SA Otrzymywanie stałych kompleksów cyklodekstryny do dostarczenia czynnego składnika farmaceutycznego do oczu
IT201900000561A1 (it) * 2019-01-14 2020-07-14 Medivis S R L Formulazioni topiche oftalmiche chimicamente e fisicamente stabili a base di Nepafenac
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
KR20220031909A (ko) 2019-07-01 2022-03-14 오쿨리스 에스에이 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
TWI756547B (zh) * 2019-07-15 2022-03-01 高雄榮民總醫院 奈米眼藥水及其製造方法
WO2021213512A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. A formulation for treating ophthalmic conditions
US20230263907A1 (en) * 2020-06-30 2023-08-24 Oculis SA Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
CN111728953B (zh) * 2020-07-29 2023-08-08 中国科学院上海药物研究所 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法
KR102489633B1 (ko) * 2021-01-21 2023-01-17 주식회사태준제약 점안 조성물
WO2022156371A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种眼用制剂的载体或辅料及其制备方法和应用
US11998562B2 (en) * 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
CN117881411A (zh) * 2021-06-01 2024-04-12 艾迪雅生物有限责任公司 用于眼部药物的延长释放药物递送系统和使用方法
US20240350402A1 (en) * 2021-08-31 2024-10-24 The Cleveland Clinic Foundation Topical drug treatment to prevent or reduce corneal scarring
WO2023039213A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Biora Therapeutics, Inc. Aqueous formulations of tofacitinib and tofacitinib salts
US20250121099A1 (en) * 2022-01-05 2025-04-17 The Regents Of The University Of California Closo-dodecaiododecaborate complexes and methods of use for same
WO2023148231A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions
US20250367170A1 (en) * 2022-05-24 2025-12-04 The Cleveland Clinic Foundation Topical angiotensin ii receptor blockers (arbs) for treating eye conditions
EP4702973A1 (en) * 2023-04-28 2026-03-04 Vivavision Biotech Ltd. Ophthalmic composition for treating non-infectious inflammatory diseases
CN118892544A (zh) * 2023-04-28 2024-11-05 维眸生物科技(浙江)有限公司 一种用于治疗非感染性炎症疾病的眼科组合物
TW202508583A (zh) * 2023-08-28 2025-03-01 碩德生技股份有限公司 低溶解度物質的眼用組合物之製備方法
US20250120985A1 (en) 2023-10-16 2025-04-17 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
WO2025082585A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
WO2025169089A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Ophthalmic compositions of tyrosine kinase inhibitors and their uses
KR102838026B1 (ko) * 2024-04-30 2025-07-28 주식회사 스카이테라퓨틱스 액시티닙 신규 분자 회합체를 포함하는 점안 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474751A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS60149530A (ja) 1984-01-13 1985-08-07 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
SG45449A1 (en) 1992-05-13 1998-01-16 Sandoz Ltd Ophthalmic compositions
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
TW434023B (en) 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition
EP0877600B1 (en) 1996-08-09 2003-10-22 Alcon Manufacturing Ltd. Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
EP0938896A1 (en) 1998-01-15 1999-09-01 Novartis AG Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US20020198174A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
ATE272391T1 (de) 1998-12-23 2004-08-15 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
DE19957788A1 (de) 1999-12-01 2001-07-05 Schott Glas Tropfflasche
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
EP1337237B1 (en) * 2000-11-15 2009-03-11 Mohan A. Chandavarkar Pharmaceutical preparations comprising corticosteroids and antiinfective agents
WO2004069280A1 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
US20070148192A1 (en) * 2003-02-21 2007-06-28 Laddha Ritu N Stable ophthalmic composition
KR20060011943A (ko) 2003-03-28 2006-02-06 아이박스 코포레이션 향상된 경구 및 경점막 수송용 클라드리빈 제형
ES2593113T3 (es) 2003-08-07 2016-12-05 Allergan, Inc. Composiciones para el suministro de agentes terapéuticos en los ojos y métodos para obtener y usar los mismos
CN1559413A (zh) 2004-02-26 2005-01-05 胡秀爱 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
US6969706B1 (en) 2004-05-12 2005-11-29 Allergan, Inc. Preserved pharmaceutical compositions comprising cyclodextrins
CN100584332C (zh) 2004-12-08 2010-01-27 胡世兴 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
WO2006062875A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US20060292099A1 (en) 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US7893040B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
US20080119448A1 (en) 2006-11-02 2008-05-22 Friedlaender Mitchell H Methods of treating an ocular allergy with low dose dexamethasone
ES2493641T3 (es) 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8524267B2 (en) 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
CN101926760A (zh) 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 2-羟丙基-β-环糊精包合地塞米松注射液
CN103282052B (zh) 2010-12-28 2015-08-12 日本乐敦制药株式会社 水性眼科组合物
US20140163080A1 (en) * 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
MX364393B (es) * 2012-05-08 2019-04-24 Onyx Therapeutics Inc Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico.
KR101475776B1 (ko) 2012-08-24 2014-12-24 영진약품공업 주식회사 이중 포화 인지질을 포함하는 안정한 피부 외용 조성물
ES2948387T3 (es) * 2012-08-24 2023-09-11 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Formulación oftálmica de ácidos grasos polioxílicos o lípidos polioxílicos y tratamiento de afecciones oculares
ES2802976T3 (es) 2013-09-10 2021-01-22 Fresh Cut Dev Llc Pulverizador de buprenorfina sublingual
EP3302426A4 (en) 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
BR112017025631A2 (pt) 2015-05-29 2018-08-07 Oculis Ehf composições oftálmicas aquosas, método de induzir ou aumentar a formação de lágrima, método de formação de aglomerados de ciclosporina a e uso de ciclosporina a
WO2017083799A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Ohr Pharmaceutical, Inc. Ophthalmic formulations of squalamine
WO2017196881A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
PL3548091T3 (pl) * 2016-11-29 2022-03-28 Oculis SA Otrzymywanie stałych kompleksów cyklodekstryny do dostarczenia czynnego składnika farmaceutycznego do oczu
WO2019043169A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Murray & Poole Enterprises, Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS
US20190105264A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Aciont Inc. Non-invasive ocular drug delivery devices
WO2019152232A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Twi Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations comprising tofacitinib
JP2022516099A (ja) 2018-12-27 2022-02-24 サーフィス オフサルミクス，インコーポレイテッド 眼科用医薬組成物及び癌表面疾患の処置方法
KR20220031909A (ko) * 2019-07-01 2022-03-14 오쿨리스 에스에이 약물을 포함하는 수성 조성물의 pH를 안정화하는 방법
EA202290086A1 (ru) * 2020-05-12 2022-03-18 Окюлис Са СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ рН ВОДНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
WO2023148231A1 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions
CN115837027A (zh) 2022-11-15 2023-03-24 中国药科大学 一种眼用地塞米松药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20230037486A1 (en) 2023-02-09
CL2019001447A1 (es) 2019-08-09
US12521448B2 (en) 2026-01-13
US12233133B2 (en) 2025-02-25
IL266964A (en) 2019-07-31
CO2019005729A2 (es) 2019-08-30
KR20230025939A (ko) 2023-02-23
DK3548091T3 (da) 2022-01-17
JP7138103B2 (ja) 2022-09-15
MX389363B (es) 2025-03-20
TWI810167B (zh) 2023-08-01
ES2903383T3 (es) 2022-04-01
IL310360A (en) 2024-03-01
SMT202200025T1 (it) 2022-05-12
US11491240B2 (en) 2022-11-08
TWI773706B (zh) 2022-08-11
MD3548091T2 (ro) 2022-03-31
LT3548091T (lt) 2022-02-10
IL266964B1 (en) 2024-02-01
KR102525438B1 (ko) 2023-04-26
KR20190091308A (ko) 2019-08-05
CA3045226A1 (en) 2018-06-07
TW201825100A (zh) 2018-07-16
AR110269A1 (es) 2019-03-13
US20180147297A1 (en) 2018-05-31
UA124774C2 (uk) 2021-11-17
JP2019535798A (ja) 2019-12-12
CN110177576B (zh) 2023-08-11
EP3548091A1 (en) 2019-10-09
PH12019550088A1 (en) 2020-06-15
CY1124917T1 (el) 2023-01-05
US20250177561A1 (en) 2025-06-05
SI3548091T1 (sl) 2022-04-29
KR102774277B1 (ko) 2025-03-04
AU2017369971A1 (en) 2019-06-13
BR112019011067A2 (pt) 2019-12-17
CN117018220A (zh) 2023-11-10
TW201818943A (zh) 2018-06-01
US20190343846A1 (en) 2019-11-14
JP2022172291A (ja) 2022-11-15
US20230042785A1 (en) 2023-02-09
MA46997B1 (fr) 2022-01-31
MA46997A (fr) 2019-10-09
EP4194011A1 (en) 2023-06-14
PL3548091T3 (pl) 2022-03-28
CN110177576A (zh) 2019-08-27
JP7455917B2 (ja) 2024-03-26
EP3548091B1 (en) 2021-12-01
HUE057221T2 (hu) 2022-04-28
WO2018100434A1 (en) 2018-06-07
IL310360B1 (en) 2026-02-01
US11135311B2 (en) 2021-10-05
IL266964B2 (en) 2024-06-01
ZA201903307B (en) 2020-09-30
AU2017369971B2 (en) 2023-06-01
US20220008555A1 (en) 2022-01-13
AR110270A1 (es) 2019-03-13
EA201991299A1 (ru) 2019-11-29
MX2019006221A (es) 2019-10-07
US20240091377A1 (en) 2024-03-21
KR20240036731A (ko) 2024-03-20
PT3548091T (pt) 2022-01-21
HRP20220046T1 (hr) 2022-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12233133B2 (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
JP7716996B2 (ja) 薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法
HK40097477A (en) Preparation of cyclodextrin nanoparticle for ophthalmic drug delivery
HK40015307A (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
HK40015307B (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
EA041985B1 (ru) Офтальмологические микросуспензии на основе твердых циклодекстриновых комплексов дексаметазона, способы их получения и их применение
EA047487B1 (ru) ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ МИКРОСУСПЕНЗИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДЕКСАМЕТАЗОН И γ-ЦИКЛОДЕКСТРИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
BR112019011067B1 (pt) Preparação de complexos sólidos de ciclodextrina para administração de ingredientes farmacêuticos oftalmológicos ativos