RS62846B1

RS62846B1 - Kompozicije i postupci za smanjenje velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja

Info

Publication number: RS62846B1
Application number: RS20220039A
Authority: RS
Inventors: Preston Klassen; Kristin Taylor
Original assignee: Nalpropion Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2013-12-06
Filing date: 2014-12-04
Publication date: 2022-02-28
Also published as: EP4005571A1; US10231964B2; US11998542B2; CA2932127A1; CA2932127C; SI3076971T1; PL3076971T3; SG10201808055QA; ES2903391T3; JP2016539164A; MX389742B; JP7204634B2; US20150366860A1; JP2020037593A; UY35864A; CL2016001362A1; US10828294B2; TWI661826B; US20250144089A1; US20190314363A1

Description

OPIS

POZADINA PRONALASKA NCT01601704 (7. maj 2013.) opisuje „The Light Study“, kliničko ispitivanje koje istražuje pojavu velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata lečenih naltreksonom i bupropionom".

WO 2009/158114 A1 se odnosi na postupke i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa visceralnim mastima i/ili metaboličkog sindroma koristeći kombinacije naltreksona i bupropiona.

Hollander, P et al. (Diabetes Care, sveska 36, br.12, 21. oktobar 2013, str.4022-4029) odnosi se na „dejstvo produženog oslobađanja naltreksona/bupropiona na telesnu težinu i glikemijske parametre kod prekomerno teških i gojaznih pacijenata sa dijabetesom tip 2“.

Patel, M et al. (Journal of Health, Population and Nutrition, sveska 29 br.3, jun 2011, str. 265-272) odnosi se na bolničku opservacionu studiju ispitanika sa dijabetesom tip 2 iz Gudžarata.

WO 2007/047351 A2 se odnosi na nove kompozicije za lečenje hipertenzije i stanja povezanih sa hipertenzijom koje se sastoje od prvog sastojka i drugog sastojka, pri čemu prvi sastojak sadrži najmanje jedan antihipertenzivni agens i drugi sastojak sadrži najmanje jedan agens protiv gojaznosti.

US5948799A se odnosi na postupak za smanjenje morbiditeta i/ili mortaliteta kod sisara sa kongestivnom srčanom insuficijencijom usled neishemijske etiologije, koji obuhvata primenu amlodipina ili farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli amlodipina, i, opciono, diuretika i/ili digoksina.

Saopštenje za štampu kompanije Orexigen od 25. novembra 2013. odnosi se na pozitivnu međuanalizu za Light Study.

Saopštenje za štampu kompanije Orexigen Therapeutics od 7. juna 2008. odnosi se na objavu da lek Contrave može da preokrene incidenciju metaboličkog sindroma.

Padwal et al. (Current Opinion in Investigational Drugs, sveska 10, oktobar 2009, str.

117-1125) odnosi se na „Contrave, kombinovanu terapiju bupropionom i naltreksonom za potencijalno lečenje gojaznosti“.

Kardiovaskularna bolest („KVB“), koja uključuje bolesti srca, predstavlja klasu bolesti koje uključuju srce, krvne sudove (arterije, kapilare i vene), ili i jedno i drugo. Kardiovaskularna bolest se odnosi na bilo koju bolest koja pogađa kardiovaskularni sistem, prvenstveno srčanu bolest, vaskularna oboljenja mozga i bubrega, i bolest perifernih arterija.

Uzroci kardiovaskularnih bolesti su različiti, ali su najčešći ateroskleroza i/ili hipertenzija.

Kardiovaskularna bolest je glavni uzrok smrti u svetu. Prema podacima SZO iz marta 2013. godine, informativni list br.317, procenjuje se da je 17,3 miliona ljudi umrlo od KVB u 2008. godini, što predstavlja 30% svih globalnih smrtnih slučajeva. Od tih smrtnih slučajeva, procenjuje se da je 7,3 miliona bilo usled koronarne bolesti srca, a 6,2 miliona usled moždanog udara. Broj ljudi umrlih od KVB, prvenstveno usled bolesti srca i moždanog udara, nastaviće da raste, i dostići će 23,3 miliona do 2030. godine. Predviđa se da će KVB ostati glavni vodeći uzrok smrti. Stoga postoji potreba za razvojem novih lečenja za KVB.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji („MACE“, Major Adverse Cardiovascular Events) uključuju tri primarna pokazatelja: nefatalni infarkt miokarda („MI“), nefatalni moždani udar i kardiovaskularnu smrt. Ovi veliki neželjeni kardiovaskularni događaji predstavljaju ozbiljne ishemijske događaje i rasprostranjeno se koriste kao krajnje tačke u ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda.

Imajući u vidu prethodno, postoji potreba za razvojem delotvornih lečenja za smanjenje rizika od MACE kod pacijenata sa povišenim rizikom od MACE.

Gojaznost se definiše pomoću indeksa telesne mase (BMI). BMI se izračunava kao težina (kg)/[visina (m)]<2>. U skladu sa smernicama Centara za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) Sjedinjenih Američkih Država i Svetske zdravstvene organizacije (SZO), za odrasle osobe starije od 20 godina, BMI se kategorizuje na sledeći način: manje od 18,5 se smatra nedovoljnom težinom, 18,5-24,9 se smatra normalnim, 25,0-29,9 se smatra prekomernom težinom, a 30,0 i veći se smatra gojaznošću (Svetska zdravstvena organizacija. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).

U većini kliničkih studija lekova protiv gojaznosti, isključeni su ljudi sa dijabetesom tip 1 ili 2 i sa drugim ozbiljnim zdravstvenim stanjima, kao što je povećani rizik od velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE). Dakle, postoji potreba za razvojem delotvornih lečenja za gojaznost kod tih populacija pacijenata pod rizikom.

SAŽETAK

Pronalazak se odnosi na naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u smanjenju rizika od velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika, pri čemu je pomenuti MACE nefatalni infarkt miokarda.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, u postupku za lečenje ispitanika sa povećanim rizikom od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE), koji dalje obuhvata: identifikovanje ispitanika sa povećanim rizikom od MACE; i primenu na ispitaniku količine naltreksona i bupropiona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja je delotvorna za smanjenje povećanog rizika.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, koja dalje obuhvata: identifikovanje ispitanika koji ima, ili je pod rizikom da dobije, nestabilnu anginu; i smanjenje rizika od infarkta miokarda putem primene na ispitaniku delotvorne količine naltreksona i bupropiona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja je delotvorna za smanjenje povećanog rizika.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, koja obuhvata: propisivanje ispitaniku lečenja koje uključuje ponovljenu primenu naltreksona i bupropiona u periodu od najmanje 10 dana; i savetovanje ispitanika ili pružanje informacija ispitaniku da lečenje datim jedinjenjem može da smanji rizik od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, koja obuhvata: identifikovanje ispitanika koji je pod rizikom od jednog ili više neželjenih kardiovaskularnih događaja; i ponovljenu primenu na ispitaniku naltreksona i bupropiona prema protokolu, pri čemu je rizik od jednog ili više neželjenih kardiovaskularnih događaja smanjen.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, koja obuhvata identifikovanje ispitanika za koga nije poznato da ima povećani rizik od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) u poređenju sa drugim ispitanicima slične starosti, rase ili pola, ali je poželjno da se smanji njegov rizik od MACE; i ponovljenu primenu na ispitaniku naltreksona i bupropiona prema protokolu, pri čemu je rizik od MACE smanjen, kako je definisano u zahtevima.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, u postupku za lečenje ispitanika koji obuhvata: identifikovanje ispitanika koji dobija standardnu farmaceutsku intervenciju za najmanje jedno od kardiovaskularne bolesti ili dijabetesa, i primenu na ispitaniku kao dodatka standardnoj farmaceutskoj intervenciji delotvorne količine naltreksona i bupropiona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kako bi se smanjio rizik od MACE kod ispitanika kako je definisano u zahtevima.

Jedno otelotvorenje je naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, što obuhvata: identifikovanje ispitanika koji dobija standardnu farmaceutsku intervenciju za depresiju, i primenu na ispitaniku kao dodatka standardnoj farmaceutskoj intervenciji delotvorne količine naltreksona i bupropiona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i antidepresiva kako bi se smanjio rizik od MACE kod ispitanika kako je definisano u zahtevima.

U nekim otelotvorenjima, pronalazak smanjuje rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja kako je definisano u zahtevima. U nekim otelotvorenjima, pronalazak koji je ovde opisan smanjuje rizik od MACE. U nekim otelotvorenjima, pronalazak smanjuje predviđeni težinu neželjenog kardiovaskularnog događaja. U nekim otelotvorenjima, pronalazak smanjuje predviđenu smrtnost usled neželjenog kardiovaskularnog događaja. U nekim otelotvorenjima, pronalazak produžava očekivani životni vek ispitanika. U nekim otelotvorenjima, pronalazak produžava predviđeni vremenski period između neželjenih kardiovaskularnih događaja. U nekim otelotvorenjima, pronalazak povećava delotvornost kardiovaskularne intervencije kod ispitanika. U nekim otelotvorenjima, pronalazak povoljno podešava dijagnostički pokazatelj koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj. U nekim otelotvorenjima, pronalazak smanjuje progresiju kardiovaskularne bolesti.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima dijabetes tip II (T2DM). U nekim otelotvorenjima, ispitanik već ima kardiovaskularnu bolest. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima kongestivnu srčanu insuficijenciju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju kardiovaskularne bolesti u porodici. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je pušač. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je genetski predisponiran za kardiovaskularnu bolest. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima ili je imao srčanu aritmiju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima ili je imao atrijalnu fibrilaciju, ventrikularnu fibrilaciju ili tahiaritmiju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nema sinusnu tahikardiju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima nestabilnu anginu. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima hipertenziju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima višak kilograma. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je gojazan. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je imao moždani udar. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima aneurizmu. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je pod povećanim rizikom od moždanog udara. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima povišene trigliceride, povišeni LDL i/ili niski HDL.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik istovremeno ne uzima statin. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je izabran jer ima karakteristike navedene u Tabeli 5, 6 i/ili 8. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nije aktivni pušač.

Neželjeni kardiovaskularni događaji uključuju kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, srčanu aritmiju ili nefatalni moždani udar. U nekim otelotvorenjima, veliki neželjeni kardiovaskularni događaj je kardiovaskularna smrt. Kao što je definisano u zahtevima, veliki neželjeni kardiovaskularni događaj je infarkt miokarda koji nije fatalan.

U nekim otelotvorenjima, jedno ili oba od naltreksona i bupropiona ili njihova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju se u formulaciji sa produženim oslobađanjem.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 12 nedelja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 20 nedelja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 26 nedelja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 52 nedelje. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 78 nedelja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči najmanje 104 nedelja.

U nekim otelotvorenjima, vitalni znaci ispitanika se menjaju za najviše do 10% ili 5% tokom trajanja lečenja. U nekim otelotvorenjima, vitalni znak se bira iz grupe krvnog pritiska, sistolnog krvnog pritiska, dijastolnog krvnog pritiska i/ili pulsa.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči u skladu sa standardnom negom postojećim lekovima, uključujući lekove za lečenje dijabetesa, dislipidemije i hipertenzije. Tako, ovde obezbeđena otelotvorenja obuhvataju primenu naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR) / bupropiona sa produženim oslobađanjem (SR) na ispitaniku koji je pod rizikom od MACE i koji se leči u skladu sa standardnom negom lekom za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju. Ovde obezbeđena otelotvorenja takođe uključuju primenu naltreksona SR / bupropiona SR na ispitaniku koji uzima lek za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik paralelno uzima lek za regulisanje jednog ili više kardiovaskularnih stanja ili dijabetesa. U nekim otelotvorenjima, ispitanik paralelno uzima jedan ili više lekova za regulisanje jednog ili više od hipertenzije, dislipidemije ili stanja glukoze u krvi. U nekim otelotvorenjima, ispitanik paralelno uzima lek za regulisanje depresije. U nekim otelotvorenjima, na ispitaniku se primenjuju naltrekson i bupropion ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i jedno ili više dodatnih farmaceutskih jedinjenja, pri čemu je kombinacija izabrana od kombinacija navedenih u Tabelama 1-3. U nekim otelotvorenjima, pronalazak dalje obuhvata zajedničku primenu delotvorne količine antidepresiva. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje antidepresiva je odobreno za upotrebu kao antidepresiv od strane vladine agencije koja utvrđuje bezbednost i delotvornost lekova. U nekim otelotvorenjima, pronalazak dalje obuhvata zajedničku primenu delotvorne količine jedinjenja antidepresiva izabranog od selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrina, antagonista i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, agonista TAAR1, tricikličnog antidepresiva, tetracikličnog antidepresiva ili inhibitora monoamin oksidaze. U nekim otelotvorenjima, pronalazak dalje obuhvata zajedničku primenu delotvorne količine selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina.

U nekim otelotvorenjima, identifikovanje ispitanika se vrši nezavisno od jedne ili više od sledećih karakteristika pacijenta: težine; obima struka; pola; starosti manje od 45 godina; krvnog pritiska; istorije dokumentovanog infarkta miokarda > 3 meseca pre identifikovanja; istorije koronarne revaskularizacije; istorije karotidne ili periferne revaskularizacije; angine sa ishemijskim promenama; promena EKG-a na testu stepenovanog vežbanja; pozitivne studije snimanja srca; brahijalni indeks gležnja <0,9 u roku od 2 godine pre identifikovanja; ili >50% stenoze koronarne arterije, karotidne arterije, ili arterije donjih ekstremiteta u roku od 2 godine pre identifikovanja.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik nije gojazan. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nema višak kilograma. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ne učestvuje u programu za regulisanje težine tokom lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova težina se ne prati tokom trajanja primene. U nekim otelotvorenjima, ispitanik učestvuje u programu za regulisanje težine tokom lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikova težina se prati tokom trajanja primene.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima između 18 i 44 godine. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je stariji od 44 godine. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nije žena starosti od 18 do 49 godina. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je žena starosti od 18 do 49 godina. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima indeks telesne mase < 27 kg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima indeks telesne mase od najmanje 27 kg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je žena sa obimom struka < 88 cm. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je žena sa obimom struka od najmanje 88 cm. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je muškarac sa obimom struka < 102 cm. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je muškarac sa obimom struka od najmanje 102 cm.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima dijabetes tip 2 ili potvrđenu dijagnozu kardiovaskularne bolesti. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nema dijabetes tip 2 ili potvrđenu dijagnozu kardiovaskularne bolesti. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima potvrđenu dijagnozu kardiovaskularne bolesti ili veliku verovatnoću kardiovaskularne bolesti, i pri čemu ispitanik ima najmanje jedno od: istorije dokumentovanog infarkta miokarda > 3 meseca pre identifikovanja; istorije koronarne revaskularizacije; istorije karotidne ili periferne revaskularizacije; angine sa ishemijskim promenama; promena EKG-a na testu stepenovanog vežbanja; pozitivne studije snimanja srca; brahijalni indeks gležnja <0,9 u roku od 2 godine pre identifikovanja; ili >50% stenoze koronarne arterije, karotidne arterije, ili arterije donjih ekstremiteta u roku od 2 godine pre lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima potvrđenu dijagnozu kardiovaskularne bolesti ili veliku verovatnoću kardiovaskularne bolesti, i pri čemu ispitanik nema najmanje jedno od: istorije dokumentovanog infarkta miokarda > 3 meseca pre identifikovanja; istorije koronarne revaskularizacije; istorije karotidne ili periferne revaskularizacije; angine sa ishemijskim promenama; promena EKG-a na testu stepenovanog vežbanja; pozitivne studije snimanja srca; brahijalni indeks gležnja <0,9 u roku od 2 godine pre identifikovanja; ili >50% stenoze koronarne arterije, karotidne arterije, ili arterije donjih ekstremiteta u roku od 2 godine pre lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima dijabetes tip 2 i najviše jedno od: hipertenzije sa > 145/95 mm Hg, dislipidemije koja zahteva farmakoterapiju, dokumentovano niskog HDL u roku od prethodnih 12 meseci, ili je trenutno uživalac duvana.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju atrijalne fibrilacije. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je imao infarkt miokarda u roku od 3 meseca pre lečenja postupcima. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju angine pektoris stepena III ili stepena IV u skladu sa šemom klasifikacije Kanadskog kardiovaskularnog društva. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju cerebrovaskularne bolesti. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju moždanog udara. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju tahikardije koja nije sinusna tahikardija. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju sinusne tahikardije. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima planiranu barijatrijsku operaciju, operaciju srca ili koronarnu angioplastiku.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik nema istoriju napada, kranijalne traume ili stanja koje ispitanika čini predisponiranim za napade. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju napada, kranijalne traume ili stanja koje ispitanika čini predisponiranim za napade. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima istoriju manije, trenutnu dijagnozu aktivne psihoze, trenutnu dijagnozu aktivne bulimije ili trenutnu dijagnozu anoreksije nervoza. U nekim otelotvorenjima, ispitanik nema istoriju manije, trenutnu dijagnozu aktivne psihoze, trenutnu dijagnozu aktivne bulimije ili trenutnu dijagnozu anoreksije nervoza.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima očekivani životni vek kraći od 4 godine. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima očekivani životni vek od najmanje 4 godine.

U nekim otelotvorenjima, i naltrekson i bupropion ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su u obliku sa produženim oslobađanjem. U nekim otelotvorenjima, ispitaniku nije rečeno da obustavi uzimanje naltreksona i bupropiona ako se krvni pritisak poveća za određenu vrednost, pri čemu je vrednost 10 mmHg ili više. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion se primenjuju jedan, dva, tri ili četiri puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju u dnevnoj dozi od 4-50 mg. U nekim otelotvorenjima, bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju u dnevnoj dozi od 50-400 mg.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropin za upotrebu kako je definisano u zahtevima za smanjenje najmanje jednog od: rizika od jednog ili više velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika kako je definisano u zahtevima. Pored toga, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni u pogledu predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja; predviđene smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja i njihovih kombinacija, pri čemu, smanjenje rizika, predviđene težine ili predviđene smrtnosti je smanjenje od najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% u odnosu na ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE, predviđenom težinom neželjenog kardiovaskularnog događaja ili predviđenom smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja, ali koji se ne leči putem primene naltreksona i bupropiona.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima delotvorni su za smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti kod ispitanika, i pri čemu, smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti je smanjenje od najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% progresije kardiovaskularne bolesti, u odnosu na ispitanika sa istim nivoom progresije kardiovaskularne bolesti, ali koji se ne leči primenom naltreksona i bupropiona.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, u otkrivenim postupcima su delotvorni za produženje predviđenog životnog veka ispitanika, ili za produžetak predviđenog vremenskog perioda do sledeće pojave neželjenog kardiovaskularnog događaja, i pri čemu je produžetak najmanje ili najmanje oko 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, 14 meseci, 16 meseci, 18 meseci, 20 meseci ili 24 meseca, u odnosu na ispitanika koji ima isti nivo rizika od MACE, ali koji se ne leči primenom naltreksona i bupropiona.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima povećavaju delotvornost kardiovaskularne intervencije kod ispitanika, pri čemu, povećanje je najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90%, u odnosu na očekivanu delotvornost kardiovaskularne intervencije kod ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE koji dobija istu kardiovaskularnu intervenciju, ali koji se ne leči primenom naltreksona i bupropiona.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima povoljno podešavaju dijagnostički pokazatelj koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj, pri čemu, povoljno podešavanje je najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90%, u odnosu na dijagnostički pokazatelj koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj kod ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE, ali koji se ne leči putem primene naltreksona i bupropiona.

U nekim otelotvorenjima, smanjenje rizika ili poboljšanje ishoda se postiže za manje od 16 nedelja lečenja, nakon 16 nedelja lečenja, za manje od 20 nedelja lečenja, za manje od 24 nedelje lečenja, za manje od 28 nedelja lečenja, ili za manje od 52 nedelje lečenja.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik gubi najviše 5%, 4%, 3%, 2%, 1% svoje telesne težine. U nekim otelotvorenjima, postiže se smanjenje rizika od MACE ili poboljšanje ishoda i ispitanik je izgubio najviše 5%, 4%, 3%, 2%, 1% svoje telesne težine.

U nekim otelotvorenjima, ispitanikov krvni pritisak se menja za najviše 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0,5%. U nekim otelotvorenjima, ispitanikov krvni pritisak se povećava za 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4% ili 5%. U nekim otelotvorenjima, krvni pritisak je sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, ili oba. U nekim otelotvorenjima, krvni pritisak se meri nakon 2, 8, 16, 20, 24, 26, 28, 30 ili 52 nedelje lečenja. U nekim otelotvorenjima, promena krvnog pritiska se meri u odnosu na početnu vrednost pre lečenja.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropin za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu da produže vreme do prve incidencije nefatalnog IM.

Jedno otelotvorenje su naltrekson i bupropion za upotrebu u bilo kom od prethodnih postupaka. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i/ili bupropion ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su u obliku sa produženim ili dugotrajnim oslobađanjem.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1 je grafički prikaz dizajna studije za primere 1 i 2.

Slika 2 ilustruje vreme do prvog velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) za pacijente koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 3 ilustruje procenat promene telesne težine od početne vrednosti tokom vremena kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) i placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 4 ilustruje vreme do prvog proširenog velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) u četiri tačke kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 5 ilustruje vreme do kardiovaskularne smrti kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 6 ilustruje vreme do prvog infarkta miokarda kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 7 ilustruje vreme do prvog moždanog udara kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 8 ilustruje vreme do smrtnosti usled svih uzroka za pacijente koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 9 ilustruje vreme do prvog proširenog velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) u pet tačaka kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 10 ilustruje prosečnu promenu sistolnog krvnog pritiska od početne vrednosti tokom vremena kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

Slika 11 ilustruje prosečnu promenu dijastolnog krvnog pritiska od početne vrednosti tokom vremena kod pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion (NB32) ili placebo u jednom otelotvorenju.

DETALJAN OPIS

Kombinaciju naltreksona SR i bupropiona SR (Contrave®, ili NB) kompanija Orexigen Therapeutics, Inc. razvija za gubitak težine i održavanje gubitka težine kod pojedinaca koji imaju višak kilograma i gojazni su. Kako bi se istražio rizik od MACE kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika koji su lečeni naltreksonom i bupropionom, sprovedena je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija osmišljena da isključi prekomerni kardiovaskularni (KV) rizik kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika sa povećanim rizikom od neželjenih KV ishoda. Ovu studiju, opisanu u primeru 1, FDA je tražila pre odobravanja leka Contrave, pošto je poznato da aktivni sastojci u leku Contrave, naročito bupropion, povećavaju krvni pritisak. FDA je brinula da bi povećanje krvnog pritiska, mada je ono prihvatljivo za opštu populaciju, dovelo do neprihvatljivog porasta neželjenih kardiovaskularnih ishoda u populaciji pacijenata sa viškom kilograma/gojaznih pacijenata. Stoga su pacijenti sa većim rizikom od MACE lečeni lekom Contrave ili placebom kako bi se utvrdilo da li lek Contrave dovodi do neprihvatljivog porasta neželjenih kardiovaskularnih ishoda.

Primer 2 u nastavku rezimira neke rezultate ove kliničke studije, koji pokazuju da lečenje naltreksonom SR / bupropionom SR smanjuje pojavu MACE kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika. Ukratko rečeno, manje ispitanika u grupi koja je primala naltrekson SR / bupropion SR je doživelo MACE događaj u odnosu na placebo.

Na primer, povoljni rezultati su uočeni u populaciji pacijenata sa viškom kilograma/gojaznih pacijenata sa rizikom od MACE koji su imali srčanu aritmiju i populaciji pacijenata sa viškom kilograma/gojaznih pacijenata sa rizikom od MACE koji su okarakterisani da imaju depresiju, kada su neki takvi ispitanici dobijali antidepresive, npr. selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serina (SSRI), u skladu sa standardnom negom za lečenje depresije. Povoljni rezultati su takođe uočeni u populaciji pacijenata sa viškom kilograma/gojaznih pacijenata sa rizikom od MACE koja je dobro lečena postojećim lekovima u skladu sa standardnom negom, pri čemu je za neke od tih lekova poznato da smanjuju rizik od MACE, uključujući lekove za lečenje dijabetesa, dislipidemije i hipertenzije.

Ispitanici

Termin „ispitanik“ odnosi se na pojedinca, poželjno čoveka, koji ima zdravstveno stanje ili prima medicinsko lečenje, ili je kandidat za primanje medicinskog lečenja. Kod ljudskih ispitanika, taj termin se često koristi naizmenično sa terminom „pacijent“. U nekim otelotvorenjima, ispitanik koji se leči ima višak kilograma ili je gojazan, i ima povećan rizik od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE). MACE je nefatalni infarkt miokarda. U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa viškom kilograma ili gojazni ispitanik sa povišenim rizikom od MACE ima jednu ili više karakteristika ili boluje od jednog ili više od: istorije kardiovaskularne bolesti (KVB); trenutne potvrđene dijagnoze ili velike verovatnoće KVB; dijabetesa tip 1; dijabetesa tip 2; dislipidemije, na primer, povišenog nivoa triglicerida, povišenog nivoa LDL ili niskog nivoa HDL; hipertenzije; aktivni ili bivši pušač; istorije KVB u porodici; genetske predispozicije za KVB; nestabilne angine; srčane aritmije; atrijalne fibrilacije; kongestivne srčane insuficijencije; i moždanog udara.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa povišenim rizikom od MACE ima BMI ≥ 27 kg/m<2>i ≤ 50 kg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa povišenim rizikom od MACE je muškarac star najmanje 50 godina i sa obimom struka ≥ 102 cm. U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa povišenim rizikom od MACE je žena stara najmanje 45 godina i sa obimom struka ≥ 88 cm.

U nekim otelotvorenjima, ispitanici sa viškom kilograma ili gojazni ispitanici koji su pod povišenim rizikom od neželjenog kardiovaskularnog (KV) događaja ili MACE uključuju ispitanike koje imaju jedno ili više od sledećih stanja:

(a) kardiovaskularna bolest (KVB) (potvrđena dijagnoza ili sa povećanim rizikom od KVB) opciono sa najmanje jednim od sledećeg: istorija dokumentovanog infarkta miokarda >3 meseca pre skrininga ili identifikacije; istorija koronarne revaskularizacije (npr. operacija grafta koronarnog arterijskog bajpasa, postavljanje stenta, perkutana transluminalna koronarna angioplastika ili laserska aterektomija); istorija karotidne ili periferne revaskularizacije (npr.

karotidna endarterektomija, aterosklerotična aterektomija donjih ekstremiteta, rekonstrukcija aneurizme abdominalne aorte, femoralni ili poplitealni bajpas); angina sa ishemijskim promenama (EKG u mirovanju), promene EKG-a na stepenovanom testu vežbanja (GXT) ili pozitivna studija kardiološke slike; brahijalni indeks gležnja <0,9 (jednostavnom palpacijom) u prethodne 2 godine; i ≥50% stenoze koronarne, karotidne, ili arterije donjih ekstremiteta u prethodne 2 godine; i/ili

(b) dijabetes melitus tip 2 (T2DM), opciono sa najmanje dva od sledećeg: hipertenzija (kontrolisana pomoću farmakoterapije ili bez nje na < 145/95 mm Hg); dislipidemija koja zahteva farmakoterapiju; dokumentovano nizak HDL holesterol (<50 mg/dl kod žena ili <40 mg/dl kod muškaraca) u prethodnih 12 meseci; i aktivni uživalac duvana.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik koji se leči nema jednu ili više ili sve sledeće karakteristike (tj. nedostaju mu): (a) infarkt miokarda tokom 3 meseca pre lečenja; (b) istorija angine pektoris III stepena ili IV stepena u skladu sa šemom klasifikacije Kanadskog kardiovaskularnog društva; (c) istorija cerebrovaskularne bolesti; (d) istorija moždanog udara; (e) istorija tahikardije koja nije sinusna tahikardija; (f) planirana barijatrijska operacija, operacija srca ili koronarna angioplastika; (g) istorija napada, kranijalne traume ili stanja koje ispitanika čini predisponiranim za napade; (h) istorija manije, trenutna dijagnoza aktivne psihoze, trenutna dijagnoza aktivne bulimije ili trenutna dijagnoza anoreksije nervoza; ili (i) stanje sa očekivanim životnim vekom kraćim od 4 godine.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa povećanim rizikom od neželjenog kardiovaskularnog ishoda je okarakterisan kao ispitanik za koga je verovatnoća neželjenog kardiovaskularnog ishoda, u nekim otelotvorenjima specifično MACE, najmanje ili najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ili 100%, veća od verovatnoće neželjenog kardiovaskularnog ishoda, ili MACE, u celoj populaciji, ili u populaciji odgovarajuće starosti i/ili pola.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima srčanu aritmiju. Na primer, ispitanik može imati povećan rizik od MACE i srčanu aritmiju. U nekim otelotvorenjima, aritmija je atrijalna fibrilacija, ventrikularna fibrilacija ili tahiaritmija. U nekim otelotvorenjima, aritmija nije sinusna tahikardija. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je okarakterisan kao depresivan. U nekim otelotvorenjima, depresija je hronična i nije akutna niti skorašnja. Na primer, ispitanik može da se okarakteriše kao depresivan i sa povećanim rizikom od MACE. U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa depresijom prima antidepresiv, na primer, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serina (SSRI), u skladu sa standardnom negom za lečenje depresije. U nekim otelotvorenjima, ispitanik se leči u skladu sa standardnom negom postojećim lekovima, pri čemu je za neke od njih poznato da smanjuju rizik od MACE, uključujući lekove za lečenje dijabetesa, dislipidemije i hipertenzije. Na primer, ispitanik može imati povećan rizik od MACE i može primati standardne lekove za lečenje dijabetesa, dislipidemije ili hipertenzije.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata su izabrani jer imaju karakteristike navedene u Tabeli 5, 6 i/ili 8. U nekim takvim otelotvorenjima, u trenutku lečenja ispitanik ima jednu ili više karakteristika izabranih od potpopulacija opisanih u Tabeli 8, u poželjnom otelotvorenju, procenjeni odnos hazarda za potpopulaciju je izabran od manje od oko 0,85, manje od oko 0,8, manje od oko 0,75, manje od oko 0,70 ili manje od oko 0,65; poželjnije, odnos hazarda je izabran od manje od oko 0,60, manje od oko 0,55, manje od oko 0,50, manje od oko 0,45, manje od oko 0,40, manje od oko 0,35, manje od oko 0,30, manje od oko 0,25, manje od oko 0,20, manje od 0,15 ili manje od 0,10. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata imaju jednu ili više od sledećih karakteristika: boluju od KV bolesti; boluju od KV bolesti bez T2DM; boluju od KV bolesti sa T2DM; boluju od T2DM; boluju od T2DM bez KV bolesti; aktivni pušači; trenutno ne puše; boluju od hipertenzije; boluju od dislipidemije; ne boluju od hipertenzije; ne boluju od dislipidemije; BMI < 35 kg/m<2>; BMI ≥ 35 kg/m<2>i < 40 kg/m<2>; BMI ≥ 40 kg/m<2>; trenutno uzimaju jedan ili više lekova izabranih od antihipertenzivnog agensa (uključujući, bez ograničenja: beta blokator, diuretik, ACEI/ARB, blokator kalcijumskih kanala); leka za modifikaciju lipida (uključujući, bez ograničenja, statine, nestatine), antidijabetesnog leka (uključujući, bez ograničenja, insulin, tiazolidin dione, metformin, GLP-1/DDP-IV, sulfonilureu); leka protiv depresije (uključujući, bez ograničenja, SSRI, ne-SSRI); trajanje T2DM < 6 godina; trajanje T2DM ≥ 6 godina. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata trenutno ne uzimaju statine. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata su aktivni pušači. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata imaju trajanje T2DM < 6 godina. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ili populacija pacijenata imaju BMI < 40 kg/m<2>.

U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik je aktivni pušač, opciono nema dijabetes tip 2. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik ima dijabetes tip 2 manje od 6 godina. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik trenutno koristi jedan ili više lekova izabranih od agonista receptora GLP-1 ili inhibitora DPP-4. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik ima BMI kategorije ≥35 kg/m<2>i manji od 40 kg/m<2>. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik ne uzima nijedan antidijabetesni lek. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik je muškarac. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik ne koristi metformin. U nekim takvim otelotvorenjima, ispitanik je stariji od 65 godina. U nekim otelotvorenjima, prethodne karakteristike se nadovezuju na to što ispitanik ili populacija pacijenata imaju višak kilograma ili su gojazni, i poželjno su pod povišenim rizikom od neželjenog kardiovaskularnog događaja ili pod povišenim rizikom od MACE.

U nekim otelotvorenjima, isključeni su ispitanici sa jednom ili više od sledećih karakteristika: trenutno ne uzimaju nijedan lek za modifikaciju lipida, trenutno uzimaju metformin, imaju kategoriju HbAlc manju od 7%, imali su dijabetes duže od 6 godina u vreme lečenja, i imaju BMI > 40 kg/m<2>.

Otelotvorenja koja su ovde obezbeđena uključuju naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, u postupcima za smanjenje predviđene verovatnoće neželjenog kardiovaskularnog događaja kod ispitanika kako je definisano u zahtevima, pri čemu postupci obuhvataju primenu na ispitaniku (ili populaciji ispitanika) količine naltreksona i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna za smanjenje predviđene verovatnoće neželjenog kardiovaskularnog događaja kod ispitanika (ili populacije ispitanika). Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ispitanika od viška kilograma ili gojaznosti, koji obuhvataju odabir ispitanika koji ima višak kilograma ili je gojazan, poželjno sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda ili događaja, uključujući MACE. Kako je ovde obezbeđeno, otkriveno je da rizik od neželjenog kardiovaskularnog događaja može da se smanji kod ispitanika ili populacije pomoću primene naltreksona i bupropiona na ispitaniku ili populaciji. To naročito važi za ispitanike za koje je identifikovano da su pod povišenim rizikom od neželjenog kardiovaskularnog događaja. Međutim, čak i „normalniji“ ispitanici za koje nije poznato da imaju povećani rizik takođe mogu da se leče i da imaju korist od smanjenja predviđene verovatnoće MACE.

Uočite da se opadanje ili smanjenje rizika najlakše uočavaju kada se posmatra populacija lečenih ispitanika. Tako, na primer, može se uočiti smanjenje predviđene verovatnoće ili rizika od MACE u populaciji poređenjem stvarnog MACE u toj lečenoj populaciji sa uporedivom nelečenom populacijom. Kako se ovde koristi, isti zaključak se može doneti za lečenje pojedinca ili ispitanika koji spada u rizičnu kategoriju ili kategoriju sa povećanim rizikom, čak i ako čvrste statističke korelacije ne mogu da se pokažu u tom slučaju kada je n=1. Ipak, smatra se da je verovatnoća MACE za pojedinačnog ispitanika smanjena ako je statistički smanjena za bilo koju populaciju ispitanika kojoj taj pojedinac pripada. Treba razumeti da upućivanje u ovom tekstu na opadanje ili smanjenje verovatnoće MACE kod pojedinca obuhvata smanjenje za pojedinačnog ispitanika i/ili smanjenje rizika za populaciju ispitanika, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

Neka otelotvorenja koja su ovde obezbeđena uključuju naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, pri čemu ispitanik ima srčanu aritmiju. Srčana aritmija je stanje u kojem je električna aktivnost srca nepravilna, ili je brža ili sporija od normalne. U nekim otelotvorenjima, aritmija je tahikardija (npr. najmanje 100 otkucaja u minutu); u nekim otelotvorenjima, aritmija je bradikardija (npr. manje od 60 otkucaja u minutu). U nekim otelotvorenjima, aritmija je nepravilan rad srca. U nekim otelotvorenjima, aritmija je fibrilacija, kao što je atrijalna fibrilacija ili ventrikularna fibrilacija. U nekim otelotvorenjima, aritmija nije sinusna tahikardija. U nekim otelotvorenjima, srčana aritmija može dovesti do srčanog zastoja ili može dovesti do predispozicije ispitanika za moždani udar. Primer 2 u nastavku rezimira neke rezultate kliničke studije koji pokazuju da lečenje naltreksonom SR / bupropionom SR smanjuje pojavu MACE kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika, gde neki od ovih ispitanika imaju srčanu aritmiju. Ukratko rečeno, manje ispitanika u grupi koja je primala naltrekson SR / bupropion SR sa srčanom aritmijom je doživelo MACE događaj u odnosu na placebo sa srčanom aritmijom. Ovde obezbeđena otelotvorenja obuhvataju primenu naltreksona i bupropiona na ispitaniku sa srčanom aritmijom koji ima rizik od MACE.

Neka otelotvorenja koja su ovde obezbeđena uključuju naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, pri čemu je ispitanik okarakterisan kao depresivan. Na primer, ispitanik može imati dijagnostikovanu kliničku depresiju (veliki depresivni poremećaj ili drugi oblik depresije) ili može imati simptome koji odgovaraju kliničkoj depresiji. U nekim otelotvorenjima, ispitanik sa depresijom uzima antidepresiv. U nekim otelotvorenjima, antidepresiv je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serina (SSRI) koji se primenjuje u skladu sa standardnom negom za lečenje depresije. Antidepresiv može biti jedno ili više jedinjenja navedenih u Tabeli 3. Primer 2 u nastavku rezimira neke rezultate kliničke studije koji pokazuju da lečenje naltreksonom SR / bupropionom SR smanjuje pojavu MACE kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika, gde neki od ovih ispitanika pate od depresije. Ukratko rečeno, manje ispitanika u grupi koja je primala naltrekson SR / bupropion SR sa depresijom je doživelo MACE događaj u odnosu na placebo grupu sa depresijom. Ovde obezbeđena otelotvorenja obuhvataju primenu naltreksona i bupropiona na ispitaniku sa depresijom koji je pod rizikom od MACE. Otelotvorenja koja su ovde obezbeđena takođe uključuju primenu naltreksona i bupropiona na ispitaniku koji uzima antidepresiv, poželjno SSRI, kao što je antidepresiv naveden u Tabeli 3 (bez obzira na to da li taj ispitanik pati od depresije).

Neka otelotvorenja koja su ovde obezbeđena obuhvataju naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima, pri čemu se ispitanik leči u skladu sa standardnom negom postojećim lekovima, pri čemu je za neke od njih poznato da smanjuju rizik ili verovatnoću MACE, uključujući lekove za lečenje dijabetesa, dislipidemije i hipertenzije. Na primer, ispitanik se leči lekovima za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju koji su navedeni u Tabelama 1 i 2. Primer 2 u nastavku rezimira neke rezultate kliničke studije koji pokazuju da lečenje naltreksonom SR / bupropionom SR smanjuje pojavu MACE kod ispitanika sa viškom kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika, gde su neki od ovih ispitanika lečeni u skladu sa standardnom negom lekovima za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju. Ukratko rečeno, manje ispitanika u grupi koja je primala naltrekson SR / bupropion SR koji su lečeni takvim lekom je doživelo MACE događaj u odnosu na placebo grupu lečenu istim lekom. Ovde obezbeđena otelotvorenja obuhvataju primenu naltreksona i bupropiona na ispitaniku koju je pod rizikom od MACE i koji se leči u skladu sa standardnom negom lekom za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju. Ovde obezbeđena otelotvorenja takođe uključuju primenu naltreksona i bupropiona na ispitaniku koji uzima lek za dijabetes, dislipidemiju ili hipertenziju, kao što je lek u Tabelama 1 i 2.

Neka otelotvorenja koja su ovde obezbeđena uključuju naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima za prevenciju ili odlaganje pojave velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za smanjenje rizika od jednog ili više velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika kako je definisano u zahtevima. Pored toga, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za smanjenje predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja, za smanjenje predviđene smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja, i njihove kombinacije. Takvo opadanje ili smanjenje rizika, predviđene težine ili predviđene smrtnosti može biti smanjenje za najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% rizika od MACE, predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja ili predviđene smrtnosti od neželjenog kardiovaskularnog događaja, u odnosu na ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE, predviđenom težinom neželjenog kardiovaskularnog događaja ili predviđenom smrtnošću od neželjenog kardiovaskularnog događaja, ali koji nije lečen putem primene naltreksona i bupropiona u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti kod ispitanika. Takvo smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti može biti smanjenje za najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% progresije kardiovaskularne bolesti, u odnosu na ispitanika sa istim nivoom progresije kardiovaskularne bolesti, ali koji nije lečen putem primene naltreksona i bupropiona u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

U nekim otelotvorenjima, postupci sa naltreksonom i bupropionom za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za produžavanje predviđenog očekivanog životnog veka ispitanika, ili za produžavanje predviđenog vremenskog perioda do pojave neželjenog kardiovaskularnog događaja. Takvo produžavanje predviđenog očekivanog životnog veka ispitanika ili predviđenog vremenskog perioda do pojave neželjenih kardiovaskularnih događaja može biti najmanje ili najmanje oko 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, 14 meseci, 16 meseci, 18 meseci, 20 meseci ili 24 meseca, u odnosu na ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE, ali koji nije lečen putem primene naltreksona i bupropiona u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za povećanje delotvornosti kardiovaskularne intervencije kod ispitanika. Takvo povećanje delotvornosti kardiovaskularne intervencije kod ispitanika može biti za najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90%, u odnosu na očekivanu delotvornost kardiovaskularne intervencije kod ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE koji dobija istu kardiovaskularnu intervenciju, ali koji se ne leči putem primene naltreksona i bupropiona u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu biti delotvorni za povoljno podešavanje dijagnostičkog pokazatelja koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj. Postoji veliki broj takvih dijagnostičkih pokazatelja, uključujući, na primer, krvni pritisak, testiranje na traci za trčanje, testiranje troponina, zapreminu tečnosti, srčani izlaz, ejekcionu frakciju, kardiomiopatiju, hipertrofiju srca, abnormalnosti na EKG-u, zavisnost od eksternog kiseonika, potrebe za diureticima, hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije, nestabilni plak, anginu, aritmije, Q-T interval, povišene trigliceride, povišeni LDL ili nizak HDL; i slično. Takvo povoljno podešavanje dijagnostičkog pokazatelja koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj kod ispitanika može biti podešavanje za najmanje ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90%, u odnosu na dijagnostički pokazatelj koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj kod ispitanika sa istim nivoom rizika od MACE, ali koji nije lečen putem primene naltreksona i bupropiona u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion su za upotrebu kako je definisano u zahtevima, i mogu dovesti do ispitanikovog odnosa hazarda (hazard ratio, HR) (poredi rizik u lečenoj grupi sa rizikom u grupi sa placebom prema industrijskim standardima) za konkretni neželjeni ishod, na primer MACE (npr. jedno ili više od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara), prošireni MACE u četiri tačke, prošireni MACE u pet tačaka, KV smrt, nefatalni IM, fatalni moždani udar, nefatalni moždani udar, nefatalna hospitalizacija usled nestabilne angine (hospitalization due to unstable angina, HUSA), postupak koronarne revaskularizacije i/ili smrt usled bilo kog uzroka, koji je manji od: 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, poželjno manji od 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,08, 0,06, 0,04, 0,02, ili 0,01. U bilo kom od otkrivenih otelotvorenja, odnos hazarda može biti: 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, poželjnije 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,08, 0,06, 0,04, 0,02 ili 0,01, ili u rasponu koji je definisan sa bilo koje prethodne dve vrednosti.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima mogu dovesti do toga da ispitanikov odnos hazarda za konkretni neželjeni ishod bude 0,01 do 0,1, 0,1 do 1,9, 0,2 do 1,8, 0,3 do 1,7, 0,4 do 1,6, 0,5 do 1,5, 0,6 do 1,4, 0,7 do 1,3, 0,8 do 1,2, 0,9 do 1,1, 0,1 do 1,0, 0,2 do 1,1, 0,3 do 1,2, 0,4 do 1,3, 0,5 do 1,4, 0,6 do 1,5, 0,7 do 1,6, 0,8 do 1,7, 0,9 do 1,8, ili 1,0 do 1,9. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,1 do 0,7. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,1 do 0,8. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,2 do 0,7. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,2 do 1,6. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,2 do 1,9. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,3 do 1,8. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,4 do 0,9. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,4 do 1,2. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,4 do 1,6. U nekim otelotvorenjima, HR je 0,6 do 1,1.

U bilo kom od otkrivenih otelotvorenja, jedno ili više poboljšanja koje daje pronalazak kako je definisano u zahtevima (npr. smanjenje rizika jednog ili više MACE, smanjenje predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje predviđene smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti kod ispitanika, produžetak predviđenog očekivanog životnog veka ispitanika, ili produžetak predviđenog vremenskog perioda do sledeće pojave neželjenog kardiovaskularnog događaja, povećanje delotvornosti kardiovaskularne intervencije kod ispitanika, ili povoljno podešavanje dijagnostičkog pokazatelja koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj) mogu se nastaviti u određenom vremenskom periodu nakon prekida primene naltreksona i bupropiona. U nekim otelotvorenjima, taj vremenski period je, ili je najmanje, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 meseci, ili 0,5, 1, 2, 3, 4 ili 5 godina, ili od 1-6 meseci, 1 meseca do 1 godine, 4 meseca do 2 godine, ili 6 meseci do 5 godina.

U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima promenu krvnog pritiska tokom lečenja. U nekim otelotvorenjima, promena ispitanikovog krvnog pritiska u odnosu na početni nivo se meri u periodu lečenja izabranom od 2, 8, 16, 20, 24, 26, 30 ili 52 nedelje lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikov krvni pritisak, sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak, suštinski je nepromenjen u jednom ili više perioda lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikov krvni pritisak, sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak, smanjen je u jednom ili više perioda lečenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikov krvni pritisak, sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak, povećan je u jednom ili više perioda lečenja. U nekim otelotvorenjima, povećanje ili smanjenje krvnog pritiska, sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, u jednom ili više perioda lečenja je, ili je oko, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% 9% ili 10%, ili je raspon koji je definisan sa bilo koje prethodne dve vrednosti. U nekim otelotvorenjima, povećanje ili smanjenje krvnog pritiska, sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, u jednom ili više perioda lečenja je, ili je oko, 0,25 mm Hg, 0,5 mm Hg, 0,75 mm Hg, 1 mm Hg, 1,25 mm Hg, 1,5 mm Hg, 1,75 mm Hg, 2 mm Hg, 3 mm Hg, 4 mm Hg, 5 mm Hg, 6 mm Hg, 7 mm Hg, 8 mm Hg, 9 mm Hg, 10 mm Hg, 11 mm Hg, 12 mm Hg, 13 mm Hg, 14 mm Hg, ili 15 mm Hg, ili je raspon definisan sa bilo koje prethodne dve vrednosti. U nekim otelotvorenjima, promena krvnog pritiska je prosečna promena najmanjih kvadrata krvnog pritiska populacije lečenih pacijenata u odnosu na populaciju koja je lečena placebom. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima porast krvnog pritiska u jednom ili više perioda lečenja i doživljava jedno ili više poboljšanja koja su obezbeđena otkrivenim postupcima (npr. smanjenje rizika od jednog ili više MACE, smanjenje predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje predviđene smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti kod ispitanika, produžetak predviđenog očekivanog životnog veka ispitanika, ili produžetak predviđenog vremenskog perioda do sledeće pojave neželjenog kardiovaskularnog događaja, povećanje delotvornosti kardiovaskularne intervencije kod ispitanika, ili povoljno podešavanje dijagnostičkog pokazatelja koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj). U nekim otelotvorenjima, povećanje krvnog pritiska je povećanje dijastolnog krvnog pritiska, pri čemu je povećanje 0,25 do 1,5 mm Hg. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima povećanje krvnog pritiska u jednom ili više perioda lečenja i doživljava pogoršanje, a ne jedno ili više poboljšanja koja obezbeđuju otkriveni postupci.

U nekim otelotvorenjima, jedno ili više poboljšanja koja obezbeđuje pronalazak može da se javi a da ispitanik značajno ne izgubi na težini, u apsolutnom pogledu ili u odnosu na kontrolnu populaciju koja ne prima naltrekson i bupropion (npr. kontrolni placebo). U nekim otelotvorenjima, jedno ili više poboljšanja koja obezbeđuju otkriveni postupci može da se javi kada ispitanik nije izgubio na težini, ili je izgubio manje od 5%, 4%, 3%, 2% ili 1% svoje telesne težine, u apsolutnom pogledu ili u odnosu na kontrolu. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više poboljšanja može da se meri ili proceni nakon 16 nedelja lečenja, 20 nedelja, 24 nedelje ili 30 nedelja, i/ili pre nego što je ispitanik imalo izgubio na težini. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više poboljšanja može da se meri ili proceni pre nego što je ispitanik izgubio manje od 5%, 4%, 3%, 2% ili 1% svoje telesne težine, u apsolutnom pogledu ili u odnosu na kontrolu. U nekim otelotvorenjima, smanjenje verovatnoće MACE je nezavisno od gubitka težine.

U nekim otelotvorenjima, jedno ili više poboljšanja koje daje pronalazak (npr. smanjenje rizika od jednog ili više MACE, smanjenje predviđene težine neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje predviđene smrtnosti usled neželjenog kardiovaskularnog događaja, smanjenje progresije kardiovaskularne bolesti kod ispitanika, produžetak predviđenog očekivanog životnog veka ispitanika ili produžetak predviđenog vremenskog perioda do sledeće pojave neželjenog kardiovaskularnog događaja, povećanje delotvornosti kardiovaskularne intervencije kod ispitanika, ili povoljno podešavanje dijagnostičkog pokazatelja koji predviđa veliki neželjeni kardiovaskularni događaj) mogu se uočiti kod populacije lečenih pacijenata u poređenju sa kontrolnom populacijom, na primer između pacijenata koji primaju naltrekson i bupropion i pacijenata koji primaju placebo. U nekim otelotvorenjima, poboljšanje može da se uoči između dve populacije pacijenata za, ili za samo, 12 nedelja, 16 nedelja, 18 nedelja, 20 nedelja, 22 nedelje, 24 nedelje, 26 nedelja, 30 nedelja ili 52 nedelje.

U nekim otelotvorenjima, poboljšanje je smanjenje odnosa hazarda, ili produžetak vremena od prve incidencije: MACE, proširenog MACE u četiri tačke, proširenog MACE u pet tačaka, KV smrti, nefatalnog IM, moždanog udara, fatalnog moždanog udara, nefatalnog moždanog udara, nefatalne HUSA (hospitalizacija usled nestabilne angine), postupka koronarne revaskularizacije i/ili smrtnosti usled svih uzroka. U bilo kom od otkrivenih otelotvorenja, produženo je vreme do prve incidencije jednog ili više od MACE, proširenog MACE u četiri tačke, proširenog MACE u pet tačaka, KV smrti, nefatalnog IM, moždanog udara, fatalnog moždanog udara, nefatalnog moždanog udara, nefatalne HUSA (hospitalizacija usled nestabilne angine), postupka koronarne revaskularizacije i/ili smrtnosti usled svih uzroka. U nekim otelotvorenjima, vreme je produženo za, ili najmanje za, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50 nedelja, ili u rasponu koji je definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim otelotvorenjima, vreme je produženo za, ili najmanje za, 8 do 50 nedelja, 16 do 30 nedelja, 8 do 14 nedelja, ili 18 do 50 nedelja.

Primena

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i/ili bupropion se primenjuju jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i/ili bupropion se dele u dve ili više doza, poželjno jednakih doza, i primenjuju se više od jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i/ili bupropion se dele u nejednake doze i primenjuju se više od jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion se dele na različiti broj doza i primenjuju se različiti broj puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, doza jednog od naltreksona ili bupropiona je podeljena, dok doza drugog nije.

U nekim otelotvorenjima, jedan od naltreksona i bupropiona, ili oba, primenjuju se jedan, dva, tri, četiri ili više puta dnevno. Jedno ili oba jedinjenja mogu da se primenjuju manje od jednom dnevno, na primer na svaka 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana, ili na svaku 1 ili 2 nedelje, ili u rasponu koji je definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim otelotvorenjima, broj primena na dan je konstantan (npr., jednom dnevno). U drugim otelotvorenjima, broj primena je promenljiv. Broj primena može da se menja u zavisnosti od delotvornosti doznog oblika, uočenih neželjenih dejstava, želje da se titriše do željene doze, eksternih faktora (npr. promene drugog leka) ili dužine vremena tokom kojeg se dozni oblik primenjuje.

U nekim otelotvorenjima, dnevna doza naltreksona može biti u rasponu od oko 4 mg do oko 50 mg, ili oko 4 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 16 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza je oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg ili oko 48 mg naltreksona, ili u rasponu koji je definisan pomoću bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir konkretne doze može da se zasniva na pacijentovoj težini. Odabir konkretne doze može da se zasniva na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinjenja koje se zajedno primenjuje. Međutim, u nekim otelotvorenjima, može biti neophodno da se koriste doze izvan ovih raspona. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza se primenjuje u jednom oralnom doznom obliku. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza naltreksona je ista, a u nekim otelotvorenjima, dnevna doza je drugačija.

U nekim otelotvorenjima, dnevna doza bupropiona može biti u rasponu od oko 30 mg do oko 500 mg, ili oko 30 mg do oko 360 mg, ili oko 90 mg do oko 360 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza je oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona, ili u rasponu koji je definisan pomoću bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir konkretne doze može da se zasniva na pacijentovoj težini. Odabir konkretne doze može da se zasniva na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinjenja koje se zajedno primenjuje. Međutim, u nekim otelotvorenjima, može biti neophodno da se koriste doze izvan ovih raspona. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza se primenjuje u jednom oralnom doznom obliku. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza bupropiona je ista, a u nekim otelotvorenjima, dnevna doza je drugačija.

Kompozicije koje su ovde opisane mogu da se distribuiraju, da se daju pacijentu za samostalnu primenu, ili da se primenjuju na pojedincu.

U nekim otelotvorenjima, pomenuti naltrekson i/ili bupropion se obezbeđuje ili primenjuje kao oralni dozni oblik. U nekim otelotvorenjima, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete, jezgra, kapsule, obložene tablete, rastresitog praška, rastvora ili suspenzije. U poželjnom otelotvorenju, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete ili kapsule. U nekim otelotvorenjima, kombinovana terapija naltreksonom/bupropionom je obezbeđena kao jedan oralni dozni oblik. U nekim otelotvorenjima, oralni dozni oblik je u obliku troslojne tablete, kako je opisano u US patentnoj publikaciji br. 2008/0113026, koja opisuje troslojne tablete, postupke za proizvodnju i formulaciju troslojnih tableta, i postupke za njihovu primenu.

U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od naltreksona i bupropiona se primenjuje sa promenljivom učestalošću tokom lečenja. U nekim od ovih otelotvorenja, promenljiva učestalost obuhvata smanjenje učestalosti tokom vremena. Na primer, jedan od naltreksona i bupropiona ili oba mogu prvobitno da se primenjuju više od jednom dnevno, a zatim u kasnijem toku lečenja samo jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza najmanje jednog od naltreksona i bupropiona je konzistentna uprkos promenljivoj učestalosti primene. Na primer, u nekim otelotvorenjima, po dve tablete naltreksona i bupropiona se prvobitno primenjuju dva puta dnevno, dok se po četiri tablete naltreksona i bupropiona primenjuju jednom dnevno u kasnijem toku lečenja. Alternativno, u nekim otelotvorenjima, po jedna ili dve tablete naltreksona i bupropiona se primenjuju u kasnijem toku lečenja, pri čemu jedna ili dve tablete imaju ekvivalentnu ukupnu dnevnu dozu kao po dve tablete naltreksona i bupropiona koje se prvobitno primenjuju dva puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, doza naltreksona i bupropiona se primenjuje sa rastućim trendom. U jednom otelotvorenju, 8 mg naltreksona i 90 mg bupropiona se primenjuje svaki dan prve nedelje, 16 mg naltreksona i 180 mg bupropiona se primenjuje svaki dan druge nedelje, 24 mg naltreksona i 270 mg bupropiona se primenjuje svaki dan treće nedelje, a 32 mg naltreksona i 360 mg bupropiona se primenjuje svaki dan nakon toga.

U nekim otelotvorenjima, barem jedan od naltreksona ili bupropiona je formulacija sa produženim oslobađanjem ili kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, oblici sa produženim oslobađanjem naltreksona su opisani u U.S. patentnoj publikaciji br. 2007/0281021, koja je ovde u celini i za sve svrhe obuhvaćena referencom, uključujući, bez ograničenja, svrhu opisivanja oblika sa produženim oslobađanjem naltreksona i bupropiona, postupke za njihovu proizvodnju i formulisanje u odgovarajuće dozne oblike, i postupke za njihovu primenu. U nekim otelotvorenjima, u kojima se jedan ili oba od naltreksona i bupropiona primenjuju manje od jednom dnevno u formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem (SR), doza je izabrana tako da pacijent prima dnevnu dozu koja približno jednaka dnevnoj dozi koja je ovde opisana.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson nije sekvestrirani oblik naltreksona. Na primer, u nekim otelotvorenjima, naltrekson je u nesekvestriranoj formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem. U nekim otelotvorenjima, naltrekson je nesekvestrirana formulacija sa produženim oslobađanjem. U poželjnim otelotvorenjima, najmanje 50% naltreksona se oslobađa u roku od 24 sata od primene.

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion se primenjuju pojedinačno. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion se primenjuju u jednoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži naltrekson i bupropion. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona se primenjuje sa fiziološki prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, ili njihovom kombinacijom. Neograničavajući primeri kombinacija naltreksona/bupropiona, njihovih formulacija i postupaka za njihovu primenu su otkriveni u U.S. patentima br.

7,375,111 i 7,462,626, pri čemu oba opisuju kombinacije naltreksona i bupropiona, postupke za njihovu proizvodnju i formulisanje u odgovarajuće dozne oblike, i postupke za njihovu primenu. Jasno je da u ovom tekstu referenca na upotrebu ili primenu naltreksona i kombinacija naltreksona/bupropiona uključuje sve načine primene koji su ovde otkriveni ili se navode, uključujući, bez ograničenja, zasebnu primenu, primenu u jednom doznom obliku, primenu u obliku soli i/ili metabolita i/ili primenu u oblicima sa produženim oslobađanjem. Tehnike za formulaciju i primenu jedinjenja iz predmetne prijave mogu se naći u „Remington's Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. izdanje, 1990.

U nekim otelotvorenja, naltrekson se primenjuje pre bupropiona. U nekim otelotvorenjima, naltrekson se primenjuje nakon bupropiona. U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion se primenjuju zajedno. Kako se ovde koristi, zajednička primena uključuje primenu u jednom doznom obliku, ili u zasebnim doznim oblicima koji se primenjuju u isto, ili skoro isto vreme.

U nekim otelotvorenjima, primena naltreksona i bupropiona se nastavlja u periodu od, ili od oko, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, ili 52 nedelje, ili u rasponu koji je definisan pomoću bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim otelotvorenjima, primena naltreksona i bupropiona se nastavlja dok se smanjenje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja ne stabilizuje u periodu od, ili od oko, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više nedelja, ili u rasponu koji je definisan pomoću bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim otelotvorenjima, primena naltreksona i bupropiona se nastavlja sve dok pojedincu više nije potrebno lečenje.

U nekim otelotvorenjima, „primena“ leka podrazumeva da pojedinac sam nabavlja i uzima lek. Na primer, u nekim otelotvorenjima, pojedinac nabavlja lek u apoteci i samostalno primenjuje lek u skladu sa postupcima koji su ovde obezbeđeni.

Ovde je takođe opisan komplet. Komplet može da uključuje jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže naltrekson, bupropion, ili naltrekson i bupropion. Jedinični dozni oblici mogu biti oralna formulacija. Na primer, jedinični dozni oblici mogu da obuhvataju pilule, tablete ili kapsule. Komplet može da sadrži više jediničnih doznih oblika. Jedinični dozni oblici su u ambalaži. Dozni oblici su pojedinačni oralni dozni oblici koji sadrže naltrekson i bupropion ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Postupci, kompozicije i kompleti koji su ovde otkriveni mogu da uključuju informacije. Informacije mogu biti u obliku koji propisuje vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih sredstava, i to obaveštenje ukazuje na odobrenje doznog oblika za ljudsku ili veterinarsku primenu, dato od strane agencije. Takve informacije, na primer, mogu biti etikete koje je odobrila Uprava za hranu i lekove SAD za lekove koji se izdaju na recept, ili odobreno uputstvo za proizvod. Informacije mogu da uključuju potrebne informacije koje se odnose na dozu i dozne oblike, raspored doziranja i način primene, neželjena dejstva, kontraindikacije, upozorenja i mere predostrožnosti, interakcije lekova i upotrebu kod određenih populacija (vidite, npr.21 C.F.R. § 201.57, i u nekim otelotvorenjima je potrebno da budu prisutne na leku ili povezane sa njim radi prodaje leka. Dozni oblici koji sadrže formulaciju naltreksona sa produženim oslobađanjem formulisanu u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe mogu da se pripreme, stave u odgovarajuću ambalažu i obeleže za lečenje naznačenog stanja. Komplet može biti za prodaju leka koji se izdaje na recept, a za koji je potrebno odobrenje i koji podleže propisima vladine agencije, kao što je Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država. Komplet može da sadrži etiketu ili uputstvo koje zahteva agencija, kao što je FDA, radi prodaje kompleta potrošačima, na primer u SAD.

Informacije mogu da sadrže uputstvo za primenu jediničnog doznog oblika u dozi od oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Informacije mogu da sadrže uputstvo za primenu jediničnog doznog oblika u dozi od oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovo uputstvo može da se obezbedi na različite načine. Informacije mogu da sadrže uputstvo o tome kada treba primenjivati jedinične dozne oblike. Na primer, informacije mogu da sadrže uputstvo o tome kada treba primenjivati jedinične dozne oblike u odnosu na primenu drugog leka ili uzimanje hrane. U poželjnim otelotvorenjima, informacije nalažu pojedincu da uzima naltrekson, ili naltrekson i bupropion, uz hranu, poželjno obrok.

Neka otelotvorenja uključuju informacije, poželjno štampane, da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećane bioraspoloživosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane. Neka otelotvorenja uključuju informacije, poželjno štampane, da uzimanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećane bioraspoloživosti bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane. Neka otelotvorenja uključuju informacije, poželjno štampane, da uzimanje naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa hranom dovodi do povećane bioraspoloživosti naltreksona i/ili bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, bez hrane. Neka otelotvorenja uključuju informacije, poželjno štampane, da uzimanje naltreksona i/ili bupropiona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli sa hranom dovodi do manjeg broja ili manje teških neželjenih događaja povezanih sa lekom u odnosu na uzimanje iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, bez hrane. U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaji su gastrointestinalni događaji. U nekim otelotvorenjima, ispitaniku se pružaju informacije o bioraspoloživosti, neželjenim događajima ili uputstvo za režim upotrebe, ispitaniku se obezbeđuje dozni oblik koji sadrži lek opisan u informacijama, i dozni oblik se primenjuje u skladu sa informacijama. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je pacijent kome je potreban lek. U nekim otelotvorenjima, lek se primenjuje kao terapija za bolest, kako je ovde opisano.

Neka otelotvorenja obuhvataju informisanje ispitanika putem pružanja informacija, poželjno štampanih ili elektronskih, neposredno ili preko zdravstvenog stručnjaka, koje navode da lečenje bupropionom i naltreksonom može da smanji rizik ili incidenciju MACE, ili bilo kojeg od stanja koja čine MACE.

Uputstva i/ili informacije mogu biti prisutne u različitim oblicima, uključujući štampane informacije na odgovarajućem medijumu ili podlozi (npr. list ili listovi papira na kojima su informacije štampane), medijum koji može da se čita na računaru (npr. disketa, CD, itd., na kojima su informacije snimljene), ili adresu veb stranice kojoj može da se pristupi putem interneta. Štampane informacije mogu, na primer, da se obezbede na etiketi povezanoj sa proizvedenim lekom, na ambalaži za proizvedeni lek, pakovane sa proizvedenim lekom, ili se zasebno daju pacijentu odvojeno od proizvedenog leka, ili se obezbeđuju na način koji omogućava da pacijent nezavisno dobije informacije (npr. veb stranica). Štampane informacije takođe mogu da se daju pružaocu zdravstvene nege ili drugom zdravstvenom stručnjaku koji učestvuje u lečenju pacijenta ili dobavljanju leka. U nekim otelotvorenjima, informacije se osobi prenose usmeno.

Neka otelotvorenja otkrića obuhvataju terapeutsko pakovanje koje je pogodno za komercijalnu prodaju. Neograničavajući primeri pakovanja i dozatora, kao i oralnih doznih oblika, objavljeni su u U.S. patentnim publikacijama br. 2008/0110792 i 2008/0113026 koje dalje sadrže, bez ograničenja, opis kombinacija naltreksona i bupropiona, postupke za njihovu proizvodnju i formulisanje u odgovarajuće dozne oblike, postupke za njihovo pakovanje i doziranje, i postupke za njihovu primenu.

Informacije mogu biti povezane sa ambalažom, na primer, tako što su: napisane na etiketi (npr., etiketa recepta ili zasebna etiketa) koja je lepkom zalepljena za bočicu koja sadrži ovde opisani dozni oblik; sadržane u ambalaži kao pisano uputstvo za upotrebu, recimo u kutiji koja sadrži pakovanja jediničnih doza; neposredno nanete na ambalažu tako što su štampane na strani kutije; ili su zakačene tako što su vezane ili zalepljene, npr. kao kartica sa uputstvom koja je fiksirana za grlić bočice pomoću žice, vrpce ili druge niti, kratkog konopca ili uređaja za vezivanje. Informacije se mogu odštampati direktno na pakovanju jedinične doze ili blister pakovanju ili blister kartici.

Neka otelotvorenja uključuju primenu naltreksona i bupropiona i jednog ili više dodatnih farmaceutskih jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, kombinacija koja je izabrana iz jedne od Tabela 1, 2 ili 3 primenjuje se na ispitaniku ili populaciji pacijenata.

Tabela 1. Kombinacije naltreksona i bupropiona sa antihipertenzivnim lekovima ili lekovima za modifikaciju lipida

Termin „bupropion se ovde generalno koristi da označi slobodnu bazu bupropiona,

farmaceutski prihvatljivu so bupropiona (uključujući anhidrovane oblike, npr. anhidrovani bupropion), metabolit bupropiona (npr. hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion), izomer bupropiona, ili njihove smeše.

Termin „naltrekson“ se ovde generalno koristi da označi slobodnu bazu naltreksona, farmaceutski prihvatljivu so naltreksona (uključujući hidrate i anhidrovane oblike, npr. naltrekson hidrohlorid dihidrat i anhidrovani naltrekson hidrohlorid), metabolit naltreksona, izomer naltreksona, ili njihove smeše.

Termin „farmaceutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne uzrokuje značajnu iritaciju organizma na kome se primenjuje i ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. Farmaceutske soli mogu da se dobiju rutinskim eksperimentima. Neograničavajući primeri za farmaceutski prihvatljive soli uključuju bupropion hidrohlorid, radafaksin hidrohlorid, naltrekson hidrohlorid i 6-β naltreksol hidrohlorid.

U celom predmetnom otkriću, kada se konkretno jedinjenje pominje po imenu, na primer, bupropion ili naltrekson, podrazumeva se da opseg predmetnog pronalaska obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, estre, amide ili metabolite imenovanog jedinjenja. Na primer, u bilo kom otelotvorenju u ovom tekstu, aktivni metabolit naltreksona (npr. 6-β naltreksol) može da se koristi u kombinaciji sa naltreksonom ili umesto njega. U bilo kom otelotvorenju u ovom tekstu, aktivni metabolit bupropiona, uključujući S,S-hidroksibupropion (tj. radafaksin), može da se koristi u kombinaciji sa bupropionom ili umesto njega.

Termin „produženo oslobađanje“, kako se ovde koristi, ima svoje uobičajeno značenje koje je poznato stručnjacima za oblast te tako uključuje, u vidu neograničavajućih primera, kontrolisano oslobađanje leka iz doznog oblika u dužem vremenskom periodu. Na primer, u nekim otelotvorenjima, dozni oblici sa produženim oslobađanjem su oni koji imaju brzinu oslobađanja manju nego kod uporedivog oblika sa trenutnim oslobađanjem, npr. manje od 80% brzine oslobađanja doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem.

Formulacija naltreksona sa trenutnim oslobađanjem prikladna za upotrebu kao referentni standard je formulacija naltreksona sa trenutnim oslobađanjem, koja je komercijalno široko dostupna kao REVIA® brend naltrekson hidrohlorida, ili njegov ekvivalent. Formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem prikladna za upotrebu kao referentni standard je formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem, koja je široko komercijalno dostupna kao brend bupropiona WELLBUTRIN®, ili njegov ekvivalent. Vlada SAD reguliše način na koji se lekovi koji se izdaju na recept mogu označiti, i zato ovde referenca na brend naltrekson hidrohlorida REVIA® i brend bupropiona WELLBUTRIN® ima dobro poznata, fiksna i određena značenja poznata stručnjacima u ovoj oblasti.

Termin „oralni dozni oblik“, kako se ovde koristi, ima svoje uobičajeno značenje koje je poznato stručnjacima, te tako uključuje, u vidu neograničavajućih primera, formulaciju leka ili lekova u obliku koji može da se primeni na čoveku, uključujući pilule, tablete, jezgra, kapsule, obložene tablete, rastresiti prašak, rastvore i suspenzije.

Program regulisanja težine

U nekim otelotvorenjima, naltrekson i bupropion za upotrebu kako je definisano u zahtevima uključuju internet i/ili telefonski program regulisanja težine. U nekim otelotvorenjima, svaki ispitanik je dodeljen zdravstvenom i fitnes stručnjaku koji ih savetuje putem interneta ili telefona. Dodatni alati za edukaciju mogu da uključuju nedeljna informaciona, obrazovna i motivaciona sredstva na bazi interneta sa dodatkom video lekcija datih u redovnim intervalima. U nekim otelotvorenjima, sadržaj programa se sastoji od: nedeljne e-pošte koja objavljuje ciljeve za tu nedelju, pruža motivaciju i podstiče nastavak učešća; nedeljnih ciljeva (iz e-pošte) koji se slažu sa temom svake nedelje, zajedno sa detaljnim objašnjenjem i strategijom za postizanje tih ciljeva, koja je postavljena na stranicama predmeta programa; tri dodatne stavke nedeljnog sadržaja koje su objavljene na stranicama korisnika (saveti i obrazovne informacije) koje pomažu ispitanicima da ostvare svoje nedeljne ciljeve; motivacione poruke tokom cele nedelje koje se objavljuju na stranicama učesnika; aktivirane e-poruke o događajima koje se šalju korisnicima na osnovu njihovog ponašanja (tj. odsustva iz programskih aktivnosti, uspešnog prijavljivanja); video lekcije koje su na stranici programa obezbeđene učesnicima za pregledanje i arhivirane za budući pristup; nedeljno tokom prvih 16 nedelja, dvonedeljno sledećih 12 nedelja, mesečno tokom preostalog trajanja studije, i dve kampanje za podsećanje koje uključuju 4 nedeljne sesije svake godine tokom treće i četvrte godine ispitivanja. Video lekcije se fokusiraju na relevantne teme, i razvijaju ih stručnjaci za predmetnu temu.

Stručnjacima je jasno da se brojne i različite modifikacije mogu napraviti bez odstupanja od duha predmetnog pronalaska. Stoga, treba jasno shvatiti da su ovde otkrivena otelotvorenja predmetnog pronalaska samo ilustrativna, i ne treba da ograničavaju opseg predmetnog pronalaska.

PRIMERI

Primeri u nastavku su neograničavajući, i predstavljaju samo prikaz različitih aspekata pronalaska. Svi primeri koji nisu obuhvaćeni opsegom pronalaska, kako je definisano u zahtevima, služe samo za referencu.

Primer 1 rezimira protokol za kliničku studiju koja pokazuje da lečenje naltreksonom SR/bupropionom SR ne povećava ili smanjuje javljanje velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika koji imaju višak kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika.

Primer 1

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija koja ispituje javljanje velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika koji imaju višak kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika koji primaju 32 mg naltreksona SR/ 360 mg bupropiona SR („NB“ ili „NB32“).

Približno 9880 ispitanika je uključeno u dvostruko slepi uvodni period kako bi se identifikovali ispitanici koji dobro ne podnose lečenje malom dozom NB ili koji ispoljavaju druge karakteristike koje predviđaju izostanak komplijanse. Na početku uvodnog perioda, ispitanici su nasumično raspoređeni u jednu od dve sekvence lečenja u odnosu 1:1: 1 nedelja aktivnog studijskog leka (1 tableta dnevno), zatim 1 nedelja placeba (1 tableta dnevno), ili 1 nedelja placeba, zatim 1 nedelja aktivnog studijskog leka. Podobni ispitanici se nakon toga randomizuju na lečenje sa NB32 ili placebom u odnosu 1:1. Procenjuje se da će randomizovani period lečenja (ili period praćenja ispitanika, za one koji ranije prekinu studijsko lečenje) biti od 2-4 godine za većinu ispitanika.

Uključivanje ispitanika može da se vrši u dve faze, gde se približno 6850 ispitanika uključuje u prateće prikupljanje dovoljnih događaja kod randomizovanih ispitanika za međuanalizu, a približno 3030 ispitanika se nakon toga uključuje radi završetka studije. Događaji kod randomizovanih ispitanika u obe faze uključivanja podržavaju finalnu analizu.

Mogu da se regrutuju dodatni ispitanici ako stope povlačenja tokom uvodnog perioda budu veće od očekivanih.

Studija se sastoji od tri perioda (vidite sliku 1):

1) Period skrininga (počinje od 1. posete, skrininga, sa informisanim pristankom): do 2 nedelje kako bi se potvrdila pogodnost pre prve doze studijskog leka u uvodnom periodu.

2) Uvodni period (počinje od 2. posete, -2. nedelje): dvostruko slepi, 2-nedeljni period tokom kojeg ispitanici dobijaju lečenje u skladu sa jednom od dve sekvence: 1 nedelja aktivnog studijskog leka (8 mg naltreksona SR/90 mg bupropiona SR [NB32]) jednom dnevno, zatim 1 nedelja placeba jednom dnevno; ili 1 nedelja placeba, a zatim 1 nedelja aktivnog studijskog leka. Ispitanici su nasumično podeljeni na NB ili placebo u uvodnom periodu.

3) Period lečenja (počinje od 3. posete, 1. dan): dvostruko slepi, randomizovani period tokom kojeg ispitanici koji su završili uvodni period i zadovoljavaju kriterijume za uključivanje/isključivanje primaju aktivni studijski lek ili placebo. Period lečenja počinje nakon randomizacije prilikom 3. posete (1. dan).

(a) Tokom 6. posete (16. nedelja) procenjuju se gubitak težine i promene krvnog pritiska u odnosu na početna zapažanja. Ciljni gubitak težine je ≥5% uz očekivani minimalni gubitak težine nakon 16 nedelja od ≥2%. Ispitanici treba da prekinu da uzimaju studijski lek 16. nedelje ako:

nisu izgubili najmanje 2% svoje telesne težine ili

imaju neprekidno (npr. prilikom 2 ili više poseta) povećanje krvnog pritiska (sistolnog ili dijastolnog) ≥10 mm Hg. Ako istraživač posumnja da bi merenje povišenog krvnog pritiska moglo biti lažno, ispitanike ne treba povući sve dok se povišeno merenje ne potvrdi u roku od 4 nedelje.

(b) Svi ispitanici učestvuju u sveobuhvatnom programu regulisanja težine na bazi interneta kako je prethodno prikazano. Ispitanici učestvuju u programu regulisanja težine putem obavljanja studijskih procedura, bez obzira na to da li uzimaju studijski lek.

(c) Svakog drugog meseca između poseta posle 7. posete (26. nedelja), od ispitanika se traži da odgovore na specifična pitanja koja se odnose na pridržavanje i hospitalizaciju (potencijalni MACE ili ozbiljni neželjeni događaji [OND]) koristeći sistem za prikupljanje podataka na bazi interneta ili telefona.

(d) Svi randomizovani ispitanici koji rano prekinu lečenje studijskim lekom obavljaju procedure prilikom posete za kraj lečenja i nastavljaju da učestvuju u studiji do kraja ispitivanja radi sakupljanja podataka o MACE. Od ispitanika se traži da dođu u studijski centar na zakazane posete i da obavljaju sakupljanje podataka na bazi interneta ili telefona svakog drugog meseca između poseta nakon 7. posete (26. nedelja), čak i ako više ne uzimaju studijski lek. Ispitanici moraju da ispune sve sledeće kriterijume za uključivanje kako bi bili podobni za učešće u ovoj studiji.

1. ≥50 godina (žene) ili ≥45 godina (muškarci);

2. Indeks telesne mase (BMI) ≥27 kg/m i ≤50 kg/m<2>;

3. Obim struka ≥88 cm (žene) ili ≥102 cm (muškarci);

4. Imaju povećani rizik od neželjenih kardiovaskularnih ishoda:

(a) Kardiovaskularna bolest (potvrđena dijagnoza ili velika verovatnoća kardiovaskularne bolesti) sa najmanje jednim od sledećeg: istorija dokumentovanog infarkta miokarda >3 meseca pre skrininga; istorija koronarne revaskularizacije (tj. operacija grafta koronarnog arterijskog bajpasa, postavljanje stenta, perkutana transluminalna koronarna angioplastika ili laserska aterektomija); istorija karotidne ili periferne revaskularizacije (tj. karotidna endarterektomija, aterosklerotična aterektomija donjih ekstremiteta, rekonstrukcija aneurizme abdominalne aorte, femoralni ili poplitealni bajpas); angina sa ishemijskim promenama (EKG u mirovanju), promene EKG-a na stepenovanom testu vežbanja (GXT) ili pozitivna studija kardiološkog snimka; brahijalni indeks gležnja <0,9 (jednostavnom palpacijom) u prethodne 2 godine; ≥50% stenoze koronarne, karotidne, ili arterije donjih ekstremiteta u prethodne 2 godine; i/ili

(b) dijabetes melitus tip 2 sa najmanje 2 od sledećeg: hipertenzija (kontrolisana pomoću farmakoterapije ili bez nje na < 145/95 mm Hg); dislipidemija koja zahteva farmakoterapiju; dokumentovano nizak HDL holesterol (<50 mg/dl kod žena ili <40 mg/dl kod muškaraca) u prethodnih 12 meseci; aktivni pušač.

Treba isključiti ispitanike koji imaju sledeće karakteristike: Infarkt miokarda u roku od 3 meseca pre skrininga; angina pektoris III ili IV stepena u skladu sa šemom klasifikacije Kanadskog kardiovaskularnog društva; klinička istorija cerebrovaskularne bolesti (moždanog udara); istorija tahiaritmije koja nije sinusna tahikardija; krvni pritisak ≥145/95 mm Hg, nezavisno od lečenja antihipertenzivnim agensima; nestabilna težina tokom 3 meseca pre skrininga (npr. povećanje ili smanjenje težine >3%); planirana barijatrijska operacija, operacija srca ili koronarna angioplastika; teško oštećenje bubrega definisano procenom GFR <30 ml/min; klinička istorija insuficijencije jetre ili dokumentovani ALT ili AST veći od trostruke gornje granice normale (GGN); poznata infekcija virusom HIV ili hepatitisom; hronična upotreba ili pozitivan test na opioide; skorašnja zloupotreba droga ili alkohola ili zavisnost (sa izuzetkom nikotinske zavisnosti) u roku od 6 meseci pre skrininga; istorija napada (uključujući febrilne napade), kranijalne traume ili druga stanja koja predisponiraju ispitanika za napade; istorija manije ili trenutna dijagnoza aktivne psihoze, trenutna dijagnoza aktivne bulimije ili anoreksije nervoza (poremećaj opsesivnog prejedanja ne dovodi do isključivanja); postoji rizik od pokušaja samoubistva na osnovu procene istraživača; akutna depresivna bolest uključujući novo javljanje depresije ili akutno pogoršanje simptoma (stabilni ispitanici koji se hronično leče od depresije se ne isključuju); bilo koje stanje sa očekivanim životnim vekom kraćim od 4 godine (npr. kongestivna srčana insuficijencija NYHA klase 3 ili 4); istorija maligniteta tokom prethodnih 5 godina, sa izuzetkom kancera kože koji nije melanom ili hirurški uklonjenog kancera grlića materice; trenutno korišćenje drugih proizvoda koji sadrže bupropion ili naltrekson; istorija hipersenzitivnosti ili netolerancije na naltrekson ili bupropion; upotreba inhibitora monoamin oksidaze tokom 14 dana pre skrininga; upotreba bilo kog ispitivanog leka, sredstva ili procedure u roku od 30 dana pre skrininga; trudnice ili dojilje, ili žene koje pokušavaju da zatrudne, ili su reproduktivno sposobne (uključujući perimenopauzalne žene koje su imale menstrualni ciklus tokom poslednje godine) i ne žele da koriste kontracepciju; nesposobnost da se redovno pristupi širokopojasnom internetu; zaposlenje kod sponzora ili u studijskom centru, ili zajednički život sa drugim pojedincem uključenim u studiju.

Studijski lek (NB i placebo) isporučuje se u vidu tableta. Svaka aktivna tableta sadrži 8 mg naltreksona SR/90 mg bupropiona SR (8/90). Sve tablete, uključujući placebo, izgledaju identično, kako bi studija ostala slepa. Eskalacija doze se odvija tokom prve 4 nedelje perioda lečenja, kao što je prikazano u Tabeli 4 u nastavku. Doze mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje.

TABELA 4

Primer 2

Primer 2 rezimira rezultate kliničke studije kardiovaskularnog (KV) ishoda za lek Contrave koji pokazuju da lečenje sa 32 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR)/360 mg bupropiona SR (NB ili NB32) ne povećava ili smanjuje javljanje velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika koji imaju višak kilograma i gojaznih ispitanika sa faktorima kardiovaskularnog rizika. Opšti kriterijumi za uključivanje pacijenata u studiju su opisani u primeru 1, a detaljnije u nastavku. Period lečenja traje, a objavljeni rezultati su privremeni rezultati.

16. nedelje, procenjen je gubitak težine i promene krvnog pritiska u odnosu na početna zapažanja. Ispitanici treba da prekinu da uzimaju studijski lek 16. nedelje ako nisu izgubili najmanje 2% svoje telesne težine ili imaju uzastopno, stalno povećanje krvnog pritiska (sistolnog ili dijastolnog) ≥10 mm Hg.

Studijski lek će se primenjivati, dvostruko slepo, tokom 3 do 4 godine (2-nedeljni uvodni period i period lečenja 3 do 4 godine). U trenutku međuanalize, prosečno trajanje izlaganja studijskom leku je bilo 26,84 nedelja za grupu sa placebom i 30,47 nedelja za grupu sa NB. Ukupan broj godina ispitanika na studijskom leku za grupe sa placebom i NB je bio 2289, odnosno 2602.

Primarne krajnje tačke uključuju: vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog potvrđenog javljanja MACE, definisanog kao KV smrt (uključujući fatalni IM i fatalni moždani udar), nefatalni IM i nefatalni moždani udar. Sekundarne krajnje tačke uključuju: vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog potvrđenog javljanja proširenog MACE u četiri tačke, definisanog kao KV smrt (uključujući fatalni IM, fatalni moždani udar i fatalnu HUSA), nefatalni IM, nefatalni moždani udar ili nefatalna HUSA; vreme od randomizacije u periodu lečenja do potvrđenog javljanja KV smrti (uključujući fatalni IM, fatalni moždani udar); vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog potvrđenog javljanja IM (nefatalnog ili fatalnog); vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog potvrđenog javljanja moždanog udara (nefatalnog ili fatalnog); ostale krajnje tačke uključuju: vreme od randomizacije u periodu lečenja do potvrđene smrti usled bilo kog uzroka; vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog potvrđenog javljanja HUSA (nefatalna ili fatalna); vreme od randomizacije u periodu lečenja do prvog javljanja procedure koronarne revaskularizacije; procentualna promena telesne težine od početne vrednosti do 52. nedelje; udeo ispitanika koji postižu gubitak telesne težine ≥10% od početne vrednosti 52. nedelje; promena krvnog pritiska od početne vrednosti do 52. nedelje.

Sveukupno, 13.192 ispitanika je ispitano na podobnost, i od toga je 10.504 uključeno u uvodni period. Ukupno 8910 ispitanika koji su prošli uvodni period je zatim randomizovano u period lečenja i primilo je najmanje jednu dozu studijskog leka u periodu lečenja (4450 placebo i 4454 NB). Zaključno sa presekom podataka za međuanalizu 6. novembra 2013. godine, 1201 ispitanik (placebo) i 1708 ispitanika (NB) nastavilo je lečenje studijskim lekom. Većina ispitanika u ITT populaciji (95,2%) i dalje je praćena zbog MACE, dok je 4,8% klasifikovano kao nedostižni za praćenje MACE, pošto su povukli svoj pristanak ili su izgubljeni za praćenje. Važno je da su provere vitalnog statusa putem javno dostupnih informacija obavljane za sve ispitanike koji su klasifikovani kao nedostižni za praćenje MACE. Od 428 ispitanika koji su klasifikovani kao nedostižni za praćenje MACE, podaci o vitalnom statusu su dobijeni za 359 ispitanika, što je ostavilo 69 ispitanika (0,8% ITT populacije) bez vitalnog statusa (nije pribavljen ili se čeka) u vreme ove međuanalize. Najčešći razlog za prekid uzimanja studijskog leka tokom perioda lečenja za NB je bio usled neželjenih događaja (7,4% placebo, 26,7% NB) a za placebo je bio izostanak daljeg ispunjavanja kriterijuma za lečenje 16. nedelje (40,7% placebo, 14,2% NB). Svi ostali razlozi za prekid uzimanja studijskog leka su bili uravnoteženi između grupa lečenja.

Demografski podaci i početne karakteristike telesne mase

Demografske i početne karakteristike za ispitanike u ITT populaciji su prikazane u Tabeli 5. Ispitanici su većinom bile žene (54,5%), bele rase (83,5%), a ne Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci (93,5%). Prosečna starost je bila 61,0 godina. Prosečna početna telesna težina (106,0 kg), BMI (37,3 kg/m2) i obim struka (119,5 cm) bili su u skladu sa kriterijumima za višak kilograma i gojaznost.

Većina ispitanika je imala T2DM (85,2%), dok je manji procenat imao istoriju KV bolesti (KVB, 32,1%). Dodela lečenja je bila uravnotežena u grupama primarnog rizika sa ukupnom raspodelom od 67,8%, 14,8% i 17,3% za samo T2DM, samo KVB, odnosno T2DM i KVB.

Za ispitanike sa T2DM, medijana trajanja T2DM je bila 7,7 godina, pri čemu 58,9% ispitanika prijavljuje trajanje ≥6 godina. Srednja početna vrednost HbAlc je bila 7,4%, a 52,7% ispitanika je imalo HbAlc ≥7%. Upotreba antidijabetičkih lekova na početku je bila 78,7% svih ispitanika u ITT populaciji, što se prevashodno odnosilo na upotrebu metformina (63,9%). Nije bilo zahtevano da ispitanici sa T2DM imaju vrednost HbAlc u naznačenom rasponu radi uključivanja u studiju, i nije bilo ograničenja u pogledu antidijabetičkih lekova.

Incidencija ispitanika sa hipertenzijom na početku je bila 92,9%. Upotreba antihipertenzivnih lekova na početku je bila 93,4%, što se prevashodno odnosilo na upotrebu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI)/ blokatora receptora angiotenzina II (ARB) (78,0%). Slično, 91,8% ispitanika je na početku prijavilo dislipidemiju. Upotreba lekova za modifikaciju lipida na početku je bila 88,4%, što se uglavnom pripisivalo upotrebi statina (inhibitor HMG-CoA reduktaze) (80,4%). Incidencija ispitanika koji su bili aktivni pušači na skriningu bila je 9,2%, i bila je uporediva između grupa lečenja. Početni uslovi vezani za KV, uključujući laboratorijske vrednosti i upotrebu povezanih lekova, bili su uporedivi između grupa lečenja, i pokazuju da su ispitanici, iako ispoljavaju povećan KV rizik, takođe lečeni od povezanih komorbiditeta u skladu sa standardnom negom.

Depresiju je na početku iskusilo 23,0% populacije. Upotreba antidepresiva je bila kod 24,4% svih ispitanika u ITT populaciji, što se najviše pripisuje upotrebi SSRI (15,6%). Incidencija ispitanika sa oštećenjem bubrega (eGFR <90 ml/min) na početku bila je 26,9%.

Demografske i početne karakteristike su uravnotežene između grupa lečenja. Nije bilo neočekivanih razlika u incidenciji i obrascu demografskih i početnih karakteristika između grupa sa KV rizikom.

Tabela 5. Demografske i početne karakteristike: ITT populacija

aspo ( , as) 0,, 39,3 0,, 97,6 0,, 39,3

a a l n g

Zdravstvena istorija

Da bi se kvalifikovali za ulazak u studiju, ispitanici treba da budu pod povećanim rizikom od KV ishoda tako što imaju KV bolest, T2DM ili oba, kako je definisano u kriterijumu za uključivanje 4 protokola koji je dat u primeru 1. Sažetak KV zdravstvene istorije za ITT populaciju na bazi zahteva koji su dati u kriterijumu za uključivanje 4 iz protokola dat je u Tabeli 6. Da bi bili uključeni u grupu sa KV rizikom „KV bolest“, ispitanici su morali da imaju najmanje jedno od sledećeg: istorija IM >3 meseca pre skrininga (13,3%); koronarna, karotidna ili periferna revaskularizacija (25,9%, 0,9%, odnosno 0,7%); angina sa ishemijskim promenama, promene EKG-a na stepenovanom testu vežbanja ili pozitivna studija kardiološkog snimka (3,8%); brahijalni indeks gležnja <0,9 u prethodne 2 godine (0,6%); ≥50% stenoze koronarne, karotidne, ili arterije donjih ekstremiteta u prethodne 2 godine (3,6%, 0,7%, odnosno 0,2%).

Da bi bili uključeni u grupu sa KV rizikom „T2DM“, ispitanici su morali da imaju T2DM (85,2%) sa najmanje dva od sledećeg: istorija hipertenzije (92,9%), dislipidemija koja zahteva farmakoterapiju (91,8%), dokumentovano nizak HDL u prethodnih 12 meseci (29,4%) ili aktivni pušač (9,2%).

KV zdravstvena istorija je bila uravnotežena između grupa lečenja. Incidencija i obrazac KV zdravstvene istorije za svaku grupu sa KV rizikom bili su očekivani za populaciju koja ima KV bolest, T2DM ili oba.

Tabela 6. Kardiovaskularna zdravstvena istorija: ITT populacija

Analiza telesne težine i krvnog pritiska

Sveukupno, srednji gubitak težine je konstantno bio 2% do 3% veći za NB nego za placebo (slika 3). Klinički i statistički značajan gubitak težine je dalje demonstriran većim udelom ispitanika koji su postigli gubitak težine ≥10% od početne vrednosti do 52. nedelje sa NB (12,3%) u poređenju sa placebom (3,3%); odnos verovatnoća 4,13 (p<0,0001). Gubitak težine uočen u ovoj studiji je u skladu sa gubitkom težine kod ispitanika sa T2DM u prethodnim studijama NB, ali je apsolutni i placebom korigovani gubitak težine manji nego što je uočeno za nedijabetičku populaciju u prethodnim studijama sa NB.

U grupi sa NB, vrednosti krvnog pritiska su bile približno 0,5 mm Hg veće nego kod placeba u većini termina, sa pikom 8. nedelje uz razliku usled lečenja od približno 1 mm Hg koja je regulisana do 16. nedelje.

Bezbednosni rezultati:

Vitalni znaci

Nešto veći udeo ispitanika sa stalnim porastom sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost bio je u NB grupi. Od nekoliko ispitanika sa održanim sistolnim krvnim pritiskom u kategorijama ≥160 mm Hg i ≥180 mm Hg, nešto veći udeo ispitanika je bio u NB grupi, a odstupanja su uočena i pre i posle 16. nedelje. Relativno mali udeo ispitanika u grupi sa NB je imao produženo povećanje dijastolnog krvnog pritiska od početne vrednosti. Od nekoliko ispitanika sa održanim dijastolnim odstupajućim krvnim pritiskom ≥100 mm Hg, nešto veći udeo je bio u grupi sa NB, pri čemu je razlika između lečenja najočitija nakon 16. nedelje. Nije bilo značajnih razlika u rasponu maksimalne promene između lečenja kada se procenjuje prema početnim kategorijama krvnog pritiska.

Blagi trendovi ka održanom povećanju pulsa ≥10 otkucaja u minutu su uočeni pre 16. nedelje (nešto više kod NB) i posle 16. nedelje (nešto više kod placeba), ali ukupni rezultati za lečenja su bili slični. Nije bilo razlike u ukupnom udelu ispitanika sa neuobičajenim vrednostima pulsa ≥100 otkucaja u minutu ili ≥110 otkucaja u minutu. Nije bilo značajnih razlika u rasponu maksimalne promene između lečenja kada se procenjuje prema početnoj kategoriji pulsa.

Rezultati ishoda studije i tabelarni prikaz podataka pojedinačnih ispitanika Analiza MACE i druge mere ishoda

Primarna analiza MACE

Incidencija prvog MACE za ITT populaciju prikazana je u Tabeli 7. Ukupan broj rizičnih godina ispitanika je bio sličan među grupama lečenja. Osnovna stopa MACE je bila 1,3% (grupa sa placebom), što je u skladu sa planiranim ciljem uključivanja ispitanika sa osnovnom stopom MACE od 1-1,5%.

Manje ispitanika lečenih sa NB (35, 0,8%) iskusilo je događaj primarne krajnje tačke u poređenju sa placebom (59, 1,3%); HR (95% CI) 0,59 (0,39-0,90). Incidencija pojedinačnih komponenata MACE, KV smrti i nefatalnog IM, bila je manja za NB grupu nego za placebo, a incidencija komponente MACE nefatalnog moždanog udara bila je slična između grupa.

Ovi rezultati jasno ispunjavaju prethodno definisani zahtev koji daje FDA da se isključi HR od 2,0. Nadalje, povoljna procena i gornja granica 95% CI manja od 1,0 pokazuju da rizik od MACE sa NB nije povećan u odnosu na placebo.

Razdvajanje rezultata primarne krajnje tačke na osnovu lečenja se odigralo rano, i bilo je povoljno za NB u celom periodu ispitivanja (slika 2).

Tabela 7. Incidencija prvog MACE: ITT populacija

Primarne analize podgrupe MACE

Primarna promenljiva ishoda (vreme do prvog MACE) procenjena je pomoću sledećih demografskih promenljivih i početnih karakteristika: grupa KV rizika, starosna kategorija, pol, rasna grupacija, etnička pripadnost, kategorija BMI, pušački status, kategorija HbAlc, klasa studijskog leka, trajanje kategorije T2DM i kategorija oštećenja bubrega. Ove analize su obavljene kako bi se ispitale potencijalne razlike u dejstvu lečenja.

HR za incidenciju prvog MACE po podgrupi prikazani su u Tabeli 8 za ITT populaciju. Rizik od MACE sa NB u odnosu na placebo po podgrupi uopšteno je sličan za PP populaciju.

Tabela 8. Incidencija prvog MACE po podgrupi: ITT populacija

N

L

K

<

≥

P N

D

K

<

≥

U N

D B N

D

a acebo 730 36 (,%) D

N

D A N

D B N

D

U<3>N

D

I<3>N

D

T

N

e acebo 097 56 (,%)

D

M N

D

G N

D

S N

D

U N

D

S N

D

U

potreba antidepresiva p=0,7551 N

D

N

D

T

<

≥

K

<

≥

S a a ; D

H 2 m 1 a i

2 3 a i

4

Sekundarne mere MACE

Rezultati sekundarnih krajnjih tačaka proširenog MACE u četiri tačke, KV smrti, IM i moždanog udara bili su u skladu sa primarnom krajnjom tačkom; svaki je imao HR <1,0 i gornju granicu od 95% CI <2,0. Sekundarne mere MACE su detaljnije opisane u sledećim pododeljcima.

Vreme do prvog proširenog MACE u četiri tačke

Prošireni MACE u četiri tačke uključuje procenjene ishode KV smrti, nefatalnog IM, nefatalnog moždanog udara i nefatalne HUSA. Incidencija prvog proširenog MACE u četiri tačke za ITT populaciju prikazana je u Tabeli 9. HR (95% CI) bio je 0,80 (0,57, 1,11) i 1,02 (0,66, 1,58) za ITT, odnosno PP populaciju, što pokazuje da je prekomerni rizik od proširenog MACE u četiri tačke isključen u trenutku analize. Incidencija HUSA, što je jedini termin koji nije uključen u primarnu krajnju tačku, brojčano je bila veća za grupu sa lečenjem pomoću NB u obe populacije, ali nije bila povezana sa porastom procedura koronarne revaskularizacije. Prva pojava HUSA razmotrena u nastavku (druge kardiovaskularne krajnje tačke i krajnje tačke smrtnosti usled svih uzroka). Razdvajanje rezultata krajnjih tačaka proširenog MACE u četiri tačke po lečenju za ITT populaciju odigralo se do 24. nedelje i bilo je povoljno za NB tokom preostalog perioda procene (slika 4). Udeo ispitanika sa proširenim MACE u četiri tačke bio je sličan između grupa za PP populaciju tokom perioda lečenja.

Tabela 9. Incidencija prvog proširenog MACE u četiri tačke

Vreme do kardiovaskularne smrti

Krajnja tačka KV smrti uključuje procenjene ishode iznenadne srčane smrti, fatalnog IM, fatalnog moždanog udara, i drugih fatalnih KV uzroka. Incidencija KV smrti za ITT populaciju je prikazana u Tabeli 10. HR (95% CI) bio je 0,26 (0,10, 0,70) i 0,56 (0,16, 1,94) za ITT, odnosno PP populaciju, što pokazuje da je prekomerni rizik od KV smrti isključen u trenutku analize. Iznenadna srčana smrt i drugi fatalni KV uzroci bili su primarni faktori krajnje tačke. Razdvajanje rezultata krajnje tačke KV smrti po lečenju za ITT i PP populaciju odigralo se do 20. nedelje i bilo je povoljno za NB tokom preostalog perioda procene (slika 5).

Tabela 10. Incidencija kardiovaskularne smrti

Vreme do prvog infarkta miokarda

Krajnja tačka za IM uključuje procenjene ishode fatalnog i nefatalnog IM. Incidencija prvog MI za ITT populaciju prikazana je u Tabeli 11. HR (95% CI) bio je 0,70 (0,42, 1,19) i 0,83 (0,40, 1,71) za ITT, odnosno PP populaciju, što pokazuje da je prekomerni rizik od IM isključen u trenutku analize. Tokom čitave studije, rizik od IM sa NB bio je povoljniji ili sličan riziku sa placebom u ITT i PP populacijama (slika 6).

Tabela 11. Incidencija prvog infarkta miokarda

Vreme do prvog moždanog udara

Krajnja tačka moždanog udara uključuje procenjene ishode fatalnog i nefatalnog moždanog udara. Incidencija prvog moždanog udara za ITT populaciju prikazana je u Tabeli 12. HR (95% CI) bio je 0,63 (0,25, 1,64) za ITT populaciju, što pokazuje da je prekomerni rizik od moždanog udara isključen u trenutku analize za ovu populaciju. Razdvajanje rezultata krajnje tačke moždanog udara po lečenju za ITT populaciju odigralo se nakon 20. nedelje i bilo je povoljno za NB tokom preostalog perioda procene (slika 7); udeo ispitanika sa moždanim udarom u PP populaciji je generalno bio sličan između grupa lečenja tokom celog trajanja studije.

Tabela 12. Incidencija prvog moždanog udara

Krajnja tačka smrtnosti od svih uzroka i druge kardiovaskularne krajnje tačke Pregled krajnje tačke smrtnosti od svih uzroka i drugih mera KV krajnje tačke za ITT populaciju dat je u Tabeli 13. HR (95% CI) za mortalitet od svih uzroka imao je procenu koja favorizuje NB (0,45 [0,22, 0,96]). Kao što se i očekivalo s obzirom na populaciju i dizajn studije, KV smrt je primarno doprinela krajnjoj tački smrtnosti od svih uzroka. Razdvajanje rezultata krajnje tačke smrtnosti od svih uzroka po lečenju za ITT populaciju odigralo se posle 16. nedelje i bilo je povoljno za NB tokom preostalog perioda procene (slika 8). Više ispitanika lečenih pomoću NB doživelo je krajnji događaj HUSA (29, 0,7%) u poređenju sa placebom (23, 0,5%); HR (95% CI) 1,26 (0,73, 2,18). Razdvajanje rezultata krajnje tačke HUSA po lečenju za ITT populaciju odigralo se rano, i bilo je povoljno za placebo. Važno je da ovo zapažanje nije povezano sa povećanjem događaja koronarne revaskularizacije (HR [95% CI] od 1,00 [0,71, 1,41]). Krajnji događaj procedura koronarne revaskularizacije iskusilo je 65 (1,5%) ispitanika u svakoj grupi lečenja. Tokom čitave studije, rizik od događaja koronarne revaskularizacije sa NB bio je sličan kao kod placeba za ITT populaciju.

HR (95% CI) za prvi prošireni MACE u pet tačaka imao je procenu koja favorizuje NB (0,87 [0,65, 1,15]). Prošireni MACE u pet tačaka uključuje procenjene ishode KV smrti, nefatalnog IM, nefatalnog moždanog udara, nefatalne HUSA i procedure koronarne revaskularizacije. Incidencija prve procedure koronarne revaskularizacije, koja je jedini termin koji nije uključen u prošireni MACE u četiri tačke, bila je slična za obe grupe lečenja (0,7% svaka). Razdvajanje rezultata krajnjih tačaka proširenog MACE u pet tačaka po lečenju za ITT populaciju odigralo se do 24. nedelje i bilo je povoljno za NB tokom preostalog perioda procene (slika 9). Krajnja tačka smrtnosti od svih uzroka i druge mere KV krajnje tačke takođe su procenjene za ITT populaciju po grupama KV rizika, starosnoj kategoriji, polu, rasnoj grupaciji, etničkoj pripadnosti i kategoriji BMI.

Tabela 13. Incidencija krajnje tačke smrtnosti od svih uzroka i drugih kardiovaskularnih krajnjih tačaka

Promena telesne težine u odnosu na početnu vrednost

Zbirni statistički podaci za procentualnu promenu telesne težine od početne vrednosti do 26. nedelje i 52. nedelje za ITT (sa LOCF) i PP populaciju dati su u Tabeli 14. Za ITT (sa LOCF) populaciju, prosečna telesna težina je bila slična u grupama lečenja na početku (106,30 kg placebo; 105,65 kg NB). U 26. nedelji, prosečna procentualna promena LS telesne težine od početne vrednosti bila je statistički značajno veća sa NB (-2,62%) u poređenju sa placebom (0,00%, p<0,0001); LS prosečne razlike lečenja (NB minus placebo) bio je -2,63%. U 52. nedelji, prosečna procentualna promena LS telesne težine od početne vrednosti ostala je statistički značajno veća sa NB (-2,74%) u poređenju sa placebom (0,03%, p<0,0001); LS prosečne razlike lečenja bio je -2,78%.

Rezultati iz PP populacije za LS prosečne razlike lečenja u procentima promene telesne težine u odnosu na početnu vrednost bili su statistički značajno veći sa NB nego sa placebom u 26. nedelji (-2,63%; p<0,0001) i 52. nedelji (-3,18%; p<0,0001) (Tabela 14).

Tabela 14. Procenat promene telesne težine od početne vrednosti: ITT populacija (sa LOCF)

NB je bio statistički značajno superiorniji u odnosu na placebo (p<0,05) za prosečnu

procentualnu promenu LS telesne težine od početne vrednosti do 52. nedelje za svaku podgrupu koja je ispitana za ITT (sa LOCF) i PP populacije. Ispitane podgrupe su uključivale grupu KV rizika, starosnu kategoriju, pol, rasnu grupaciju, etničku pripadnost i kategoriju BMI.

Imajte na umu da je samo 44,8% ispitanika obavilo posetu 52. nedelje pre datuma preseka za međuanalizu. Stoga je poslednje zapažanje načinjeno u vreme datuma preseka preneto do 52. nedelje za ispitanike koji primaju lek koji još nisu dostigli 52. nedelju. Prosečni procenat promene telesne težine od početne vrednosti tokom vremena za ITT (sa LOCF) populaciju prikazan je na slici 4. Prosečni procenat promene telesne težine za ITT (sa LOCF) populaciju pokazuje veće smanjenje od početne vrednosti za NB u odnosu na placebo u prvom terminu procene (2. nedelja), i nastavio je da se razdvaja od placeba tokom prvih 16 nedelja lečenja. Razlika u prosečnom procentu promene telesne težine između lečenih grupa je uopšteno bila konzistentna nakon 16. nedelje. Sveukupno, prosečni gubitak težine je konstantno bio 2% do 3% veći za NB nego za placebo, bez postojanja dokaza o vraćanju težine.

Ispitanici koji nisu ispunili kriterijume za nastavak lečenja usled nedovoljnog gubitka težine (ili produženog povećanja krvnog pritiska) povučeni su iz lečenja, što se odražava na povećanu stopu gubitka težine nakon 16. nedelje za obe lečene grupe za PP populaciju u poređenju sa ITT populacijom. Primena kriterijuma za nastavak lečenja od 16. nedelje imala je izraženije dejstvo na placebo nego na NB pošto je veći udeo ispitanika sa placebom prekinulo da prima studijski lek u tom terminu u odnosu na ispitanike sa NB, čime se smanjila razlika u gubitku težine između grupa.

Promena sistolnog krvnog pritiska

Prosečna promena sistolnog krvnog pritiska od početne vrednosti do posete za ITT (sa LOCF) populaciju prikazana je na slici 10. Imajte na umu da je samo 44,8% ispitanika obavilo posetu 52. nedelje pre datuma preseka za međuanalizu. Stoga je poslednje zapažanje načinjeno u vreme datuma preseka preneto do 52. nedelje za ispitanike koji primaju lek koji još nisu dostigli 52. nedelju. Promene krvnog pritiska su bile nešto povoljnije sa placebom nego sa NB u svakom terminu. U grupi sa placebom, prosečni sistolni pritisak se smanjio ispod početne vrednosti 2. nedelje i postojano se povećavao do 52. nedelje. U grupi sa NB, vrednosti sistolnog krvnog pritiska su bile približno 0,5 mm Hg veće nego kod placeba u većini termina, sa pikom 8. nedelje uz razliku usled lečenja od približno 1 mm Hg koja je regulisana do 16. nedelje.

Ispitanici koji nisu ispunili kriterijume za nastavak lečenja usled produženog povećanja krvnog pritiska (ili nedovoljnog gubitka težine) povučeni su iz lečenja, što se odražava na naglo smanjenje sistolnog krvnog pritiska nakon 16. nedelje za obe lečene grupe za PP populaciju u poređenju sa ITT populacijom (sa LOCF). Pored toga, svi ispitanici u grupi sa NB su lečeni u svakom terminu u skladu sa definicijom PP populacije i bili su pod simpatomimetičkim efektima bupropiona, što je doprinelo veličini razlike u lečenju nakon 16. nedelje u poređenju sa ITT populacijom (sa LOCF).

Promena dijastolnog krvnog pritiska

Prosečna promena dijastolnog krvnog pritiska od početne vrednosti do posete za ITT (sa LOCF) populaciju prikazana je na slici 11. Imajte na umu da je samo 44,8% ispitanika obavilo posetu 52. nedelje pre datuma preseka za međuanalizu. Stoga je poslednje zapažanje načinjeno u vreme datuma preseka preneto do 52. nedelje za ispitanike koji primaju lek koji još nisu dostigli 52. nedelju. Promene krvnog pritiska su bile povoljnije sa placebom nego sa NB u svakom terminu. U grupi sa placebom, prosečni dijastolni krvni pritisak je bio u rasponu od 1 mm Hg od početne vrednosti u svakom terminu do 52. nedelje. U grupi sa NB, vrednosti dijastolnog krvnog pritiska su bile približno 0,5 mm Hg veće nego kod placeba u većini termina, sa pikom 8. nedelje uz razliku usled lečenja od približno 1 mm Hg koja je regulisana do 16. nedelje.

Ispitanici koji nisu ispunili kriterijume za nastavak lečenja usled produženog povećanja krvnog pritiska (ili nedovoljnog gubitka težine) povučeni su iz lečenja, što se odražava na naglo smanjenje dijastolnog krvnog pritiska nakon 16. nedelje za obe lečene grupe za PP populaciju u poređenju sa ITT populacijom (sa LOCF). Pored toga, svi ispitanici u grupi sa NB su lečeni u svakom terminu u skladu sa definicijom PP populacije i bili su pod simpatomimetičkim efektima bupropiona, što je doprinelo veličini razlike u lečenju nakon 16. nedelje u poređenju sa ITT populacijom (sa LOCF).

Sveukupno, mala relativna povećanja dijastolnog krvnog pritiska kod lečenja sa NB u odnosu na placebo sa NB-CVOT su u skladu sa uočenim u programu faze 3.

ZAKLJUČCI:

Da zaključimo, povoljna procena za odnos hazarda (HR) i gornju granicu od 95% CI manju od 1,0 u trenutku ove međuanalize pokazuju da rizik od MACE kod ispitanika koji imaju višak kilograma i gojaznih ispitanika lečenih sa NB nije povećan u odnosu na ispitanike koji primaju placebo. Treba napomenuti da su ovi povoljni rezultati uočeni u populaciji koja je dobro lečena u skladu sa standardnom negom lekovima za dijabetes, dislipidemiju i hipertenziju. Procena za primarni MACE koja je zapažena u ovoj studiji (HR [95 %CI]: 0,59 [0,39, 0,90]) sugeriše da lečenje sa NB smanjuje rizik od MACE, i ne povećava ga kao što je predvidela FDA. Uprkos malim relativnim povećanjima krvnog pritiska kod lečenja sa NB, koja su uočena i u ranijim ispitivanjima, rezultati krajnjih tačaka MACE u trenutku međuanalize jasno pokazuju da nema problema povezanih sa blagim simpatomimetičkim dejstvom NB.

Mada je ukupna populacija pacijenata koji primaju NB imala smanjeni HR za MACE, nekoliko potpopulacija pacijenata koji primaju NB je od posebnog interesa zbog promene rizika od MACE u tim grupama pacijenata. Na primer, pušački status i trajanje T2DM. Aktivni pušači (HR [95% CI]: 0,10 [0,01, 0,77]) i pacijenti koji imaju T2DM manje od 6 godina (HR [95% CI]:0,24 [0,08, 0,70]) pokazali su veće smanjenje rizika od MACE u odnosu na nepušače (HR [95% CI]: 0,69 [0,44, 1,07]) i pacijente koji imaju T2DM 6 ili više godina (HR [95% CI]: 0,93 (0,53, 1,64]). Na osnovu ovih rezultata, pacijenti sa viškom kilograma ili gojazni pacijenti sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih događaja koji su aktivni pušači ili imaju T2DM manje od 6 godina imaće koristi od lečenja pomoću NB usled smanjenja rizika od MACE u poređenju sa ukupnom populacijom pacijenata sa viškom kilograma ili gojaznih pacijenata sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih događaja.

Pored toga, pacijenti koji trenutno koriste agoniste GLP-1 receptora ili inhibitore DPP-4 ispoljili su dobro smanjenje rizika od MACE u poređenju sa pacijentima koji ne uzimaju te lekove (HR = 0,33 [0,11, 1,02]). Pacijenti koji trenutno ne uzimaju antidijabetesne lekove ili metformin takođe su ispoljili dobro smanjenje rizika od MACE (HR = 0,37, odnosno 0,44). Pacijenti koji imaju BMI ≥ 35 kg/m<2>i < 40 kg/m<2>, pacijenti muškog pola, pacijenti stariji od 65 godina takođe su pokazali poboljšano smanjenje rizika od MACE sa HR 0,35, 0,43, odnosno 0,46, u poređenju sa ukupnim HR 0,59.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u smanjenju rizika od velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod ispitanika, pri čemu je pomenuti MACE nefatalni infarkt miokarda.

2. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je ispitanik pod povećanim rizikom od MACE.

3. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se pojava MACE sprečava ili odlaže kod ispitanika koji trenutno nije pod povećanim rizikom od MACE.

4. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu ispitanik u vreme lečenja ima jednu ili više od sledećih karakteristika: dijabetes tip II; postojeću kardiovaskularnu bolest ili veliku verovatnoću kardiovaskularne bolesti; kongestivnu srčanu insuficijenciju; istoriju kardiovaskularne bolesti u porodici; aktivni pušač; ima genetske predispozicije za kardiovaskularne bolesti; ima ili je imao srčanu aritmiju; ima ili je imao atrijalnu fibrilaciju, ventrikularnu fibrilaciju ili tahiaritmiju; nema sinusnu tahikardiju; ima nestabilnu anginu; ima hipertenziju; imao je moždani udar ili je pod povećanim rizikom od moždanog udara; ima aneurizmu; ili ima povišene trigliceride, povišeni LDL i/ili nizak HDL.

5. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu, ispitanik ima potvrđenu dijagnozu kardiovaskularne bolesti ili veliku verovatnoću kardiovaskularne bolesti, i pri čemu pomenuti ispitanik ima najmanje jedno od: istorije dokumentovanog infarkta miokarda > 3 meseca pre pomenutog identifikovanja; istorije koronarne revaskularizacije; istorije karotidne ili periferne revaskularizacije; angine sa ishemijskim promenama; promena EKG-a na testu stepenovanog vežbanja; pozitivne studije snimanja srca; brahijalnog indeksa gležnja <0,9 u roku od 2 godine pre identifikovanja; ili >50% stenoze koronarne arterije, karotidne arterije, ili arterije donjih ekstremiteta u roku od 2 godine pre lečenja.

6. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je ispitanik gojazan ili ima višak kilograma.

7. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu ispitanik nije gojazan i nema višak kilograma.

8. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu ispitanik paralelno uzima lek za regulisanje jednog ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularnog stanja, dijabetesa, hipertenzije, dislipidemije, stanja glukoze u krvi i depresije.

9. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu ispitanik istovremeno ne uzima statin.

10. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu je produženo vreme do prve incidencije nefatalnog infarkta miokarda.

11. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu pomenuta primena dovodi do gubitka težine većeg od 5%, 4%, 3%, 2% ili 1% telesne težine pomenutog ispitanika.

12. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu se jedno ili oba od naltreksona i bupropiona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli formuliše u formulaciju sa produženim oslobađanjem.

13. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu se naltrekson i bupropion primenjuju u dnevnoj dozi od 32 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem, i 360 mg bupropiona sa produženim oslobađanjem, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.