RS62875B1 - Sistemi isporuke lekova i metode za lečenje raka bešike koji sadrže oksaliplatin - Google Patents

Description

Opis

Pozadina

[0001] Ovaj pronalazak je, u opštem, iz oblasti farmaceutskih agenasa za upotrebu u lečenju bešike, a posebno u sistemima za isporuku lekova, metodama i formulacijama leka za ciljani tretman raka mokrać ne bešike.

[0002] Dostavljanje terapeutskih sredstava u mokrać nu bešiku je teško. Trenutna praksa zahteva sistemsku primenu u dozama koje rezultiraju značajnom izloženošć u zdravim tkivima i relativno malom izloženošć u unutar bešike. Često sistemska izloženost dovodi do neželjenih ili štetnih neželjenih efekata koji ograničavaju korisnost agensa u lečenju bolesti bešike.

[0003] Da bi se izbegli sistemski efekti, lekovi se mogu isporučiti lokalno na tkiva ili blizu ciljnog tkiva. Međutim, takvu lokalnu primenu možda neć e dobro tolerisati tkivo na mestu isporuke i/ili možda ne ć e biti dovoljno propustljivo za određeni lek koji se daje. Shodno tome, postoji potreba da se obezbedi terapeutsko sredstvo koje bešika dobro podnosi kada se agens primenjuje u koncentracijama efikasnim za postizanje dovoljnih terapeutskih (tj., citotoksičnih) koncentracija unutar ciljnih tkiva.

[0004] Shodno tome, ostaje potreba za poboljšanim metodama isporuke lekova i sistemima za lečenje bešike, bilo kao neoadjuvantna terapija, pomo ć na terapija ili palijativna terapija.

[0005] Efekat intravezikalne instilacije kapecitabina sa oksaliplatinom na recidiv raka mokrać ne be šike opisali su Li Xinvu et al., 2011, Anti-Tumor Pharmacy, vol.1, br. 3:203-205.

Rezime

[0006] U jednom aspektu, obezbeđen je lek koji uključuje oksaliplatin za upotrebu u lečenju raka mokrać ne bešike lokalnim davanjem oksaliplatina u bešiku pacijenta da bi se postigla trajna koncentracija oksaliplatina u urinu u bešici koja je dovoljna da proizvede terapeutsku koncentraciju oksaliplatina u tkivu bešike. Lokalno davanje u bešiku pacijenta može biti kontinuirano ili povremeno. U jednom aspektu, oksaliplatin se isporučuje u bešiku iz intravezikalnog uređaja za isporuku leka umetnutog u bešiku, a uređaj kontinuirano oslobađa oksaliplatin u urin u bešiku tokom dužeg perioda. U alternativnom izvođenju, oksaliplatin se isporučuje u bešiku iz supstance za oblaganje koja se nanosi na bešiku, koja supstanca za oblaganje neprekidno oslobađa oksaliplatin u urin u bešiku tokom dužeg perioda. Supstanca za oblaganje može uključivati mukoadhezivnu formulaciju. U daljem alternativnom izvođenju, tečni oblik oksaliplatina se pumpa u bešiku kroz uretralni kateter ubačen u bešiku. U različitim realizacijama, oksaliplatin se neprekidno oslobađa u bešiku pacijenta tokom perioda od najmanje 2 sata, u periodu kao što je od 1 dana do 14 dana. U jednom aspektu, oksaliplatin se oslobađa u bešiku pacijenta u prosečnoj količini od 1 mg do oko 100 mg oksaliplatina dnevno tokom 1 do 14 dana. U jednom aspektu, oksaliplatin se oslobađa u bešiku pacijenta u prosečnoj količini od 1 mg do oko 100 mg oksaliplatina dnevno do 7 dana.

[0007] U drugom aspektu, obezbeđen je medicinski uređaj za intravezikalnu primenu oksaliplatina. U jednom izvođenju, uređaj uključuje kuć ište konfigurisano za intravezikalno umetanje i dozni oblik koji sadrži oksaliplatin, pri čemu kuć ište drži oblik doze i konfigurisano je da kontrolišeno oslobađa oksaliplatin u bešiku. U jednom izvođenju, uređaj se sastoji od elastično deformabilnog oblika između retencionog oblika koji je konfigurisan da zadrži uređaj u pacijentovoj bešici i oblika za postavljanje za prolaz uređaja kroz pacijentovu uretru. U jednom aspektu, uređaj je konfigurisan da oslobađa od 1 mg/dan do 100 mg/dan oksaliplatina do 7 dana.

[0008] U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za davanje oksaliplatina pacijentu kome je potrebno lečenje raka mokrać ne bešike. Metoda uključuje lokalno davanje oksaliplatina u bešiku pacijenta da bi se postigla trajna koncentracija oksaliplatina u urinu u be šici dovoljna da proizvede terapeutsku koncentraciju oksaliplatina u tkivu bešike. Metoda može dalje uključivati davanje najmanje drugog terapeutskog agensa pacijentu. Neograničavajuć i primeri drugih terapeutskih agenasa uključuju gemcitabin ili drugi citotoksični agens; analgetik; antiinflamatorno sredstvo; ili njihovu kombinaciju. Drugi terapeutski agens se može primeniti intravezikalno i/ili drugim putevima primene.

Kratak opis crteža

[0009] Obim pronalaska je definisan priloženim zahtevima. Bilo koja od sledeć ih nimeracija ne spada u obim priloženih patentnih zahteva i ista je data u referentne svrhe.

SLIKE 1A-1B ilustruju jednu varijantu intravezikalnog uređaja za isporuku leka koji se može koristiti

za primenu oksaliplatina kako je ovde opisano.

SLIKE 2A-2B ilustruju još jednu varijantu intravezikalnog uređaja za isporuku leka koji se može koristiti za davanje oksaliplatina kako je ovde opisano.

SLIKE 3A-3C ilustruju još jednu varijantu intravezikalnog uređaja za davanje leka koji se može koristiti za primenu oksaliplatina kako je ovde opisano.

SLIKE 4A-4B ilustruju metod umetanja intravezikalnog uređaja za isporuku leka u bešiku pacijenta za lokalnu primenu oksaliplatina kao što je ovde opisano.

SLIKE 5A ilustruje materijal nanet na unutrašnju površinu zida bešike za lokalnu primenu oksaliplatina kao što je ovde opisano.

SLIKE 5B ilustruje metod nanošenja materijala za oblaganje na unutrašnju površinu zida bešike za lokalnu primenu oksaliplatina kao što je ovde opisano.

SLIKE 6 je grafikon krvnog profila cisplatina iz studije u kojoj je lek davan IV bolusom ili perfuzijom u bešiku kod pacova.

SLIKE 7A-7C su grafikoni terminalnih koncentracija cisplatina u krvi, urinu i uzorcima tkiva iz studije na pacovima.

SLIKA 8 je grafikon krvnog profila karboplatina iz studije u kojoj je lek davan IV bolusom ili perfuzijom intra-mokrać ne bešike kod pacova.

SLIKE 9 je grafikon terminalnih koncentracija karboplatina u krvi, urinu i uzorcima tkiva iz studije na pacovima.

SLIKE 10 je grafikon koji prikazuje nivoe cisplatina, karboplatina i oksaliplatina u krvi nakon 72-časovne perfuzije bešike u studiji na pacovima.

SLIKE 11 je grafikon koji prikazuje terminalne koncentracije oksaliplatina u tkivima nakon 72-časovne perfuzije bešike u studiji na pacovima

SLIKE 12A-12B su grafikoni koji pokazuju permeabilnost mokrać ne bešike cisplatina, karboplatina i oksaliplatina nakon 72-časovne perfuzije bešike u studiji na pacovima.

Detaljan opis

[0010] Otkriveno je da se intravezikalna primena oksaliplatina može koristiti za postizanje terapeutski efikasne količine leka u tkivima gde je to potrebno, a takođe se dobro toleriše od strane tkiva bešike. To jest, neočekivano se pokazalo da oksaliplatin ispunjava i kriterijume permeabilnosti tkiva i kriterijume podnošljivosti urotela kada se primenjuje u bešiku. Nekoliko drugih testiranih lekova nije uspelo da postigne oboje. Štaviše, lokalnom, intravezikalnom primenom oksaliplatina, sistemska izloženost leku je povoljno svedena na minimum.

[0011] Shodno tome, sadašnje metode i uređaji za lečenje raka mokrać ne bešike uključuju lokalno davanje oksaliplatina u bešiku pacijenta da bi se postigla trajna koncentracija oksaliplatina u urinu u bešici dovoljna da proizvede terapeutsku koncentraciju oksaliplatina u tkivu be šike.

[0012] Kako se ovde koristi, termin "tkivo bešike" se odnosi na zid bešike ili jedan ili više njegovih slojeva (npr., sluznica, mišić i submukoza).

[0013] Termin "pacijent", kako se ovde koristi, odnosi se na ljude ili druge sisare, kao što je to u primeni u veterini ili kod stoke, kojima je potrebno lečenje. U posebnom izvođenju, pacijent je odrasla osoba.

[0014] Oksaliplatin je antineoplastično sredstvo na bazi platine. Poznato je za upotrebu u hemoterapiji, na primer u lečenju kolorektalnog karcinoma, gde je formulisano za intravensku primenu, na primer, Elokatin<TM>(Sanofi-Aventis). U ovom pronalasku, oksaliplatin je formulisan za lokalnu isporuku. Može se obezbediti u čvrstom ili polučvrstom obliku ili u tečnom obliku, u zavisnosti od primenjenog mehanizma isporuke, kao što je ovde opisano. Oksaliplatin i postupci za njegovu proizvodnju opisani su, na primer, u U.S.5,338,874; US5,420,319; US 5,716,988; i US 5,290,961.

[0015] Različiti postupci se mogu koristiti za postizanje potrebnih koncentracija oksaliplatina u urinu (a samim tim i u tkivu). U jednom aspektu otkrić a, oksaliplatin se može obezbediti direktnim ukapavanjem jednostavnog rastvora u bešiku. Na primer, rastvor oksaliplatina se može pumpati u bešiku kroz uretralni ili suprapubični kateter na kontinuiran ili pulsirajuć i način tokom perioda lečenja. U drugom aspektu pronalaska, oksaliplatin se oslobađa iz uređaja ili kompozicije postavljene u bešiku, pri čemu uređaj ili kompozicija oslobađaju oksaliplatin (kontinuirano ili povremeno) brzinom efikasnom da proizvede željenu koncentraciju leka u urinu tokom određenog perioda lečenja. Na kraju perioda lečenja, uređaj se može izvaditi iz bešike ili se može eliminisati resorbovanjem, rastvaranjem, izlučivanjem ili kombinacijom toga.

[0016] U poželjnom izvođenju, oksaliplatin se primenjuje u bešiku iz intravezikalnog uređaja. Poželjno izvođenje intravezikalnog uređaja za davanje leka i metode za postavljanje tih uređaja u bešiku su opisani u sledeć em U.S patentima.

[0017] Publikacije patentne prijave: US 2012/0203203 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0218488 (Boiko et al.); US 2011/0202036 (Boiko et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2011/0060309 (Lee et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2010/0003297 (Tobias et al.); SAD 2009/0149833 (Cima et al.); i US 2007/0202151 (Lee et al.).

[0018] U realizacijama u kojima se oksaliplatin isporučuje iz intravezikalnog uređaja za isporuku leka, oksaliplatin može biti smešten u uređaju u različitim oblicima, što može zavisiti od određenog mehanizma pomoć u kojeg uređaj kontrolisano oslobađa oksaliplatin u tečnost (npr. urin) u bešiku. U nekim realizacijama, oksaliplatin je obezbeđen u čvrstom, polučvrstom ili drugom netečnom obliku, što povoljno može olakšati stabilno skladištenje leka pre nego što se uređaj koristi i korisno može omoguć iti skladištenje tereta leka u uređaju u manjoj zapremini nego što bi to bilo moguć e da je lek smešten u obliku tečnog rastvora. U jednom izvođenju, netečni oblik je izabran između tableta, granula, polučvrstih materija, kapsula i njihovih kombinacija. U jednom aspektu, oksaliplatin je u obliku već eg broja tableta, kao što su mini-tablete opisane u U.S. 8,343,516. U drugim realizacijama, oksaliplatin mo že biti smešten u tečnom obliku, kao što je rastvor sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0019] Ostvarenje uređaja za isporuku leka 100 je ilustrovano na slici 1A. Uređaj 100 uključuje telo uređaja koji ima deo rezervoara za lek 102 i deo okvira za zadržavanje 104. Na slici 1A, uređaj 100 je prikazan u relativno proširenom obliku pogodnom za zadržavanje u telu. Nakon postavljanja u telo, uređaj 100 može poprimiti relativno prošireni oblik da zadrži uređaj za isporuku leka u telesnoj šupljini ili lumenu.

[0020] Za potrebe ovog pronalaska, termini kao što su „relativno prošireni oblik“, „oblik relativno višeg profila“ ili „oblik zadržavanja“ generalno označavaju bilo koji oblik koji je pogodan za zadržavanje uređaja na predviđenoj lokaciji za implantaciju, uključujuć i, ali bez ograničenja na oblik pereca prikazan na slici 1A koji je pogodan za držanje uređaja u bešici. Slično, termini kao što su „oblik relativno nižeg profila“ ili „oblik za raspoređivanje“ generalno označavaju bilo koji oblik koji je pogodan za postavljanje uređaja za isporuku leka u telo, uključujuć i linearni ili izduženi oblik koji je pogodan za postavljanje uređaja kroz radni kanal katetera, cistoskop ili drugi instrument za postavljanje postavljen u uretru. U realizacijama, uređaj za davanje leka može prirodno poprimiti relativno prošireni oblik i može se deformisati, bilo ručno ili uz pomoć spoljašnjeg aparata, u oblik relativno nižeg profila za umetanje u telo. Jednom postavljen, uređaj se može spontano ili prirodno vratiti u početni, relativno prošireni oblik za zadržavanje u telu.

[0021] U ilustrovanoj varijanti, delovi rezervoara za lek i okvira za zadržavanje 102, 104 uređaja za isporuku leka 100 su uzdužno poređani i povezani su jedan sa drugim duž svoje dužine, mada su moguć e i druge konfiguracije. Uređaj za isporuku leka 100 uključuje elastično ili fleksibilno telo 106 uređaja koje definiše lumen rezervoara leka 108 (tj. kuć ište leka) i lumen retencionog okvira 110. Lumen rezervoara leka 108 je dizajniran da sadrži formulaciju leka koja sadrži oksaliplatin . U ilustrovanoj varijanti, formulacija leka u obliku već eg broja čvrstih tableta leka 112. Lumen retencionog okvira 110 je dizajniran da sadrži retencioni okvir 114 da formira deo retencionog okvira 104. Ilustrovani lumeni 108, 110 su odvojeni od jedni druge, mada su moguć e i druge konfiguracije.

[0022] Kao što je prikazano na poprečnom preseku na slici 1B, telo uređaja 106 uključuje cev ili zid 122 koji definiše lumen rezervoara za lek 108 i cev ili zid 124 koji definišu lumen retencionog okvira 110. Cevi 122, 124 i lumeni 108, 110 mogu biti u suštini sa cilindričnim lumenom rezervoara za lek 108 koji ima relativno ve ć i prečnik od lumena retencionog okvira 110, iako se druge konfiguracije mogu izabrati na osnovu, na primer, količine leka koji treba da se isporuči, prečnika okvira za zadržavanje i razmatranja primene kao što je unutrašnji prečnik instrumenta za raspoređivanje. Zid 124 koji definiše lumen retencionog okvira 110 može da se proteže duž cele dužine zida 122 koji definiše lumen rezervoara za lek 108, tako da lumen retencionog okvira 110 ima istu dužinu kao lumen rezervoara za lek 108 kao što je prikazano, iako je jedan zid može biti kra ć i od drugog zida u drugim izvođenjima. Dva zida 122, 124 su pričvršć ena duž cele dužine uređaja u ilustrovanoj varijanti, iako se može koristiti povremeno pričvršć ivanje.

[0023] Kao što je prikazano na slika 1A, lumen rezervoara za lek 108 je napunjen sa određenim brojem jedinica leka 112 u serijskom rasporedu. U suštini, može se koristiti bilo koji broj jedinica leka, na primer, u zavisnosti od veličine rezervoara i jedinica leka. Lumen rezervoara za lek 108 uključuje prvi krajnji otvor 130 i suprotni drugi krajnji otvor 132. Kada se jedinice leka 112 napune, čepovi 120 se postavljaju u otvore 130 i 132. Čepovi 120, u ovoj realizaciji, su cilindrični i čepovi su osigurani na ulazu 130 i izlazu 132. U drugim realizacijama, otvori 130 i 132 su zatvoreni drugim strukturama ili materijalima, koji mogu, u zavisnosti od konkretnih izvođenja, da sadrže otvor ili zid koji propušta vodu ili lek da bi se olakšao ulazak ili izlazak vode ili leka tokom upotrebe.

[0024] Lumen retencionog okvira 110 je optere ć en retencionim okvirom 114, koji može biti elastična žica. Okvir za zadržavanje 110 može biti konfigurisan da se spontano vrati u retencioni oblik, kao što je ilustrovani primer oblika "pereca" ili drugog oblika namotanog, kao što su oni otkriveni u aplikacijama koje su prethodno uključene. Konkretno, okvir za zadržavanje 114 može zadržati uređaj 100 u telu, odnosno u bešici. Na primer, okvir za zadržavanje 114 može imati granicu elastičnosti i modul koji omoguć ava da se uređaj 100 uvede u telo u obliku relativno nižeg profila, dozvoljava uređaju 100 da se vrati u relativno prošireni oblik jednom u telu, i sprečava uređaj da preuzme oblik relativno nižeg profila unutar tela kao odgovor na očekivane sile, kao što su hidrodinamičke sile povezane sa kontrakcijom mišić a detruzora i mokrenjem. Dakle, uređaj 100 može da se zadrži u telu kada se jednom implantira, ograničavajuć i ili sprečavajuć i slučajno izbacivanje.

[0025] Materijal koji se koristi za formiranje tela uređaja 106, barem delimično, može biti elastičan ili fleksibilan da bi omogu ć io pomeranje uređaja 100 između oblika za raspoređivanje i zadržavanje. Kada je uređaj u obliku za zadržavanje, deo retencionog okvira 104 može težiti da leži unutar dela rezervoara za lek 102 kao što je prikazano, iako deo retencionog okvira 104 može biti postavljen unutar, izvan, iznad ili ispod dela rezervoara za lek 102 u drugim slučajevima.

[0026] Materijal koji se koristi za formiranje tela uređaja 106 može biti vodopropustljiv, tako da tečnost koja rastvara (npr. urin ili drugu telesnu tečnost) može da uđe u deo rezervoara za lek 102 da rastvori jedinice leka 112 kada se uređaj implantira. Na primer, može se koristiti silikon ili drugi biokompatibilni elastomerni materijal. U drugim realizacijama, telo uređaja može biti formirano, u najmanjem delimično, od vodonepropusnog materijala.

[0027] Slika 2A ilustruje implantabilni uređaj za isporuku leka 200, koji uključuje rezervoar za lek 202 napunjen lekom 212 i retencionu strukturu koja uključuje dva filamenta 220, 222 povezana sa zatvaračem 230. Kao što je prikazano, rezervoar za lek 202 je izdužena cev koja se može deformisan između relativno linearnog oblika raspoređivanja, kao što je oblik prikazan na slici 2A, i relativno kružni oblik zadržavanja, kao što je oblik prikazan na slici 2B. Lek 212 se može staviti u cev u fleksibilnom obliku, tako da se rezervoar za lek 102 može pomerati između dva oblika. Na primer, lek 212 može biti određeni broj čvrstih tableta leka, tečnosti ili gela. Filamenti 220, 222 mogu biti pričvršć eni za suprotne krajeve rezervoara za lek 202 i spojeni pomoć u zatvarača 230. Pričvrš ć ivač 230 se može podesiti da podesi položaj jednog filamenta 220 u odnosu na drugi 222, čime se podešava položaj jednog filamenta kraj rezervoara za lek 202 u odnosu na drugi kraj. Uređaj 200 može da preuzme oblik zadržavanja podešavanjem filamenata 220, 222 da privuče krajeve rezervoara za lek 202 bliže jedan drugom, a nakon toga uređaj 200 može da se zadrži u retencionom obliku sprečavanjem podešavanja filamenata 220, 222 pomo ć u zatvarača 230. U takvom izvođenju, uređaj 200 se ručno podešava u retencioni oblik ručnim podešavanjem filamenata 220, 222 nakon što se uređaj 200 ubaci u bešiku.

[0028] U ilustrovanoj varijanti, pričvrš ć ivač 230 je matica koja dozvoljava skrać ivanje dela filamenata 220, 222 između krajeva rezervoara leka i matice, ali sprečava produženje ovih delova filamenata 220, 222, krajevi rezervoara za lek 202 mogu da se približe jedan drugom povlačenjem jednog ili oba filamenta 220, 222 kroz maticu, što dovodi do toga da uređaj 200 poprimi oblik zadržavanja. Kada se filamenti 220, 222 tako podese, matica sprečava produžavanje niti 220, 222, zadržavajuć i uređaj u retencionom obliku. Prema tome, ručno podešavanje uređaja 200 u retencioni oblik kada se jednom implantira samo zahteva povlačenje jednog ili oba filamenta 220, 222, iako se mogu koristiti i drugi pričvrš ć ivači 230 koji zahtevaju odvojenu manipulaciju. Mogu se koristiti i drugi pričvršć ivači.

[0029] Druga realizacija intravezikalnog uređaja za davanje leka je ilustrovana na slikama 3A-3C. U ovoj realizaciji, uređaj uključuje ku ć ište 300 koje ima jednu, kontinualnu strukturu sa višestrukim, diskretnim lumenima rezervoara za lek 320 i opciono ima najmanje jedan lumen retencionog okvira 330 u kome je postavljen retencioni okvir 360. Svaki lumen 320 rezervoara za lek ima dva definisana otvora, kao što je prikazano na slici 3B, i dimenzionisan je da sadrži najmanje jednu čvrstu jedinicu leka 340. Čvrsta jedinica leka 340 može biti tableta ili kapsula leka. U drugim realizacijama koje nisu prikazane, svaki lumen rezervoara za lek ima jedan definisani otvor. Kuć ište može biti napravljeno od fleksibilnog polimera, kao što je silikon. Slika 3B je poprečni presek ravni koja deli jedan od lumena rezervoara za lek 320 ku ć išta prikazanog na slici 3A duž linije 3B-3B. Kao što je prikazano na slici 3B, monolitno ku ć ište 300 ima dva definisana otvora (350a, 350b) u svom lumenu rezervoara za lek 320 koji otkrivaju oba kraja jedinice čvrstog leka 340. Lumen okvira za zadržavanje 330, u ovoj realizaciji, je poravnat paralelno sa uzdužnom osom ku ć išta i upravno na lumenu rezervoara za lek 320. Slika 3C je prikaz u perspektivi na deo izvođenja uređaja 300 prikazanog na slici 3A kada je uređaj u svom retencionom obliku, koji se uzima kada je okvir za zadržavanje 360 postavljen u lumen retencionog okvira 330. Lumeni 320 rezervoara za lek i okvir za zadržavanje 360 u kuć ištu iz ovog izvođenja su orijentisani tako da rezervoar leka lumena 320 su izvan luka 360 retencionog okvira. Alternativno, kuć ište na slici 3C se može rotirati za 180 stepeni oko retencionog okvira 360 da bi se dobila konfiguracija u kojoj su lumeni 320 rezervoara za lek raspoređeni unutar luka za zadržavanje okvira od 360. Sa ovom realizacijom, uređaji obezbeđuju dovoljan direktan kontakt između čvrstih jedinica leka i sa urinom koji okružuje uređaj kada se rasporedi i zadrži u bešici. U realizacijama, oslobađanje leka iz uređaja se kontroliše erozijom izloženog dela površine čvrste jedinice leka, tako da brzina oslobađanja leka iz uređaja za isporuku leka može biti direktno proporcionalna i ograničena ukupnom izloženošć u površina čvrstih jedinica leka.

[0030] Jedna realizacija umetanja intravezikalnog uređaja 400 za naknadno kontrolisano oslobađanje oksaliplatina u bešiku je prikazana na slica 4A i 4B. Ovde je prikazan uređaj 400 koji pretpostavlja oblik zadržavanja dok uređaj izlazi iz instrumenta za raspoređivanje 402. Instrument za raspoređivanje 402 može biti bilo koji pogodan uređaj. To može biti lumenalni uređaj, kao što je kateter, uretralni kateter ili cistoskop. Instrument za primenu 402 može biti komercijalno dostupan uređaj ili uređaj posebno prilagođen za sadašnje uređaje za isporuku leka. Slika 4B ilustruje umetanje uređaja 400 u bešiku, pri čemu je anatomija odraslog muškarca prikazana kao primer. Instrument za aktiviranje 402 se ubacuje kroz uretru do bešike, a uređaj 400 može da se prođe iz/kroz instrument za aktiviranje 402, pokretan stajletom ili protokom maziva ili njihovom kombinacijom sve dok uređaj 400 ne izađe u bešiku, i kao prikazano je u retencionom obliku.

[0031] U različitim realizacijama, oksaliplatin se može osloboditi iz intravezikalnog uređaja za isporuku leka difuzijom do kroz zid kuć išta leka, difuzijom do jednog ili više definisanih otvora na zidu ku ć išta leka, osmotskim pritiskom kroz otvor u kuć ištu leka, erozijom formulacije leka u kontaktu sa urinom u bešici, ili njihovom kombinacijom.

[0032] U nekim realizacijama u kojima uređaj sadrži lek u čvrstom obliku, eluiranje leka iz uređaja se dešava nakon rastvaranja leka unutar uređaja. Telesna tečnost ulazi u uređaj, dolazi u kontakt sa lekom i rastvara lek, a nakon toga rastvoreni lek difunduje iz uređaja ili teče iz uređaja pod osmotskim pritiskom ili putem difuzije. Na primer, lek se može rastvoriti u kontaktu sa urinom u slučajevima kada je uređaj implantiran u bešiku.

[0033] U različitim realizacijama pronalaska, intravezikalni uređaj može da oslobađa oksaliplatin kontinuirano ili povremeno da bi se postigla terapeutski efikasna koncentracija oksaliplatina u tkivu be šike tokom dugotrajnog perioda, npr. od 1 sata do 1 meseca, na primer od 2 sata do 2 nedelje, od 6 sati do 1 nedelje, od 24 sata do 72 sata, itd.

[0034] Nakon toga, uređaj se može izvaditi iz tela, na primer u slučajevima u kojima se uređaj ne može resorbovati ili na neki drugi način treba ukloniti. Uređaji za izvlačenje za ovu svrhu su poznati u tehnici ili se mogu posebno proizvesti. Uređaj takođe može biti potpuno ili delimično bioresorbabilan, tako da vađenje nije neophodno, jer se ili ceo uređaj resorbuje ili se uređaj dovoljno razgrađuje za izbacivanje iz bešike tokom mokrenja. Uređaj se možda neć e uzeti ili resorbovati sve dok se deo leka, ili po mogu ć nosti već ina ili ceo lek, ne oslobodi. Ako je potrebno, novi uređaj napunjen lekom može se naknadno implantirati, tokom iste procedure kao i vađenje ili kasnije.

[0035] U drugim realizacijama pronalaska, supstanca za oblaganje može se intravezikalno naneti na zid mokrać ne bešike, pri čemu supstanca za oblaganje uključuje oksaliplatin i jedan ili više ekscipijentnih materijala koji promovišu prianjanje supstance za oblaganje na zid bešike i obezbeđuje kontinuirano kontrolisano oslobađanje leka tokom perioda lečenja. Supstanca za oblaganje može biti mukoadhezivna formulacija, kao što su gelovi, masti, kreme, filmovi, emulzioni gelovi, tablete, polimeri ili njihova kombinacija. Polimeri mukoadhezivne formulacije mogu uključivati hidrogelove ili hidrofilne polimere, polikarbofil (tj. karboplatin, itd.), hitozan, polivinilpirolidon (PVP), lektin, polietilenglikolovane polimere, celulozu ili njihovu kombinaciju. Pogodne celuloze uključuju metil celulozu (MC), karboksimetil celulozu (CMC), hidroksipropil celulozu (HPC) ili njihove kombinacije. Supstanca za oblaganje mo že da sadrži pojačivač propusnosti. Neograničavajuć i primeri pojačivača permeacije uključuju dimetil sulfoksid (DMSO), natrijum karboksimetil celulozu (NaCMC), lipide, surfaktante ili njihove kombinacije.

[0036] Kao što je prikazano na slika 5A, supstanca za oblaganje 500 može da se rasporedi u bešiku 550 tako da se supstanca za oblaganje 500 zahvati/prilepi za zid bešike 552. Supstanca za oblaganje 500 može da se rasporedi u bešiku pomoć u instrumenta za raspoređivanje. Slika 5B je sagitalni prikaz muškog genitourinarnog sistema, koji ilustruje supstancu za oblaganje 500 koja se postavlja kroz instrument za raspoređivanje 502 u bešiku 550. Supstanca za oblaganje 500 može biti oličenje jedne od ovde opisanih supstanci za oblaganje. Instrument za raspoređivanje 502 je dimenzioniran i oblikovan za prolazak kroz uretru 560 pacijenta do bešike 550 kao što je prikazano. Instrument za postavljanje 502 može biti poznat uređaj, kao što je kateter ili cistoskop, ili posebno dizajniran uređaj. Instrument za raspoređivanje 502 se koristi za postavljanje supstance za oblaganje 500 u bešiku i zatim se uklanja iz tela, ostavljajuć i supstancu za oblaganje 500 u bešiku. Kada se tako ubaci, supstanca za oblaganje 500 oslobađa oksaliplatin u urinu i zidu bešike.

[0037] Ovaj pronalazak se može dalje razumeti u vezi sa sledeć im primerima. Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima. Bilo koji od sledeć ih primera koji ne spadaju u obim prilo ženih patentnih zahteva je opisan u referentne svrhe.

Referentni primer 1: Testiranje platinskih lekova na podnošljivost bešike i permeabilnost tkiva

[0038] Dve studije su sprovedene na mužjacima Sprague Dawley pacova kojima su davali cisplatin ili karboplatin intraurinarnom kanilom bešike, tokom 72-časovne kontinuirane perfuzije, ili jednim IV bolusom. Uzorci krvi, urina i tkiva su prikupljeni i analizirani na sadržaj leka. Detalji dizajna studije i rezultati su navedeni u tabelama i opisu ispod.

[0039] Protokol studije je bio sledeć i:

[0040] Za svaki lek, svaka test grupa je uključivala tri mužjaka pacova. Koncentracija perfuznog leka je podešena na 0,3 mg/mL i korišć ena brzina perfuzije je bila 300 mL/sat tokom testnih perioda.

[0041] Detalji dizajna studije i rezultati su navedeni u tabelama i opisima ispod.

[0042] Perfuzioni rastvori su pripremljeni rastvaranjem svake lekovite supstance u odgovarajuć oj zapremini fiziološkog rastvora. Konačne primenjene doze su sažete u nastavku.

[0043] Uzorci pune krvi su sakupljeni u različitim vremenskim tačkama nakon početka perfuzije, uključujuć i vremena 0, 12, 24, 48 i 72 sata prema potrebi. Urin je sakupljen pre doze i tokom perioda od 0-24, 24-48 i 48-72 sata nakon doze.

[0044] Nakon planiranih perioda infuzije, kod životinja su uzeti završni uzorci krvi preko abdominalne aorte, a tkiva bešike, prostate, uretera i bubrega su sakupljena, izmerena i vizuelno pregledana radi dokaza podnošljivosti leka.

[0045] Za životinje kojima je dozirao cisplatin (Grupe 1, 2 i 4), sve životinje su izgledale normalno tokom perioda perfuzije osim kako je navedeno u nastavku. Opažanja tkiva na nekropsiji su takođe sumirana.

[0046] Za životinje kojima je dozirao karboplatin, sve životinje su izgledale normalno tokom perioda perfuzije. Opažanja tkiva na nekropsiji su takođe sumirana.

[0047] Opažanja grube patologije su potkrepljena histologijom tkiva. ICP-MS za platinu je kori šć en za testiranje (i) serijske pune krvi, (ii) dnevnog urina u 24-časovnim zbirkama podataka i (iii) terminalnih tkiva, uključujuć i bešiku, bubrege i prostatu. Slika 6 je grafik koji prikazuje profil krvi za cisplatin. Grupa od 72 sata pokazuje porast nivoa u krvi što ukazuje na degradaciju lumena bešike što omoguć ava poveć ano unos cisplatina u tkivo. Slike 7A i 7B su grafikoni koji pokazuju terminalne koncentracije cisplatina u različitim uzorcima tkiva i tečnosti. Uočene su značajno već e i varijabilnije koncentracije platine u bešici nakon perfuzije od 72 sata u poređenju sa perfuzijama od 24 sata i bile su povezane sa izraženom toksičnošć u tkiva mokra ć ne bešike uočenom na obdukciji. Individualne vrednosti koncentracije mokrać ne bešike tokom 72 sata bile su 12.000 ng/g, 60.000 ng/g i 160.000 ng/g.

[0048] IV bolusna primena je rezultirala merljivim nivoima platine u tkivu bubrega i be šike nakon 72 časa uprkos niskim koncentracijama u urinu. U grupi koja je primala IV doziranje odnos koncentracije platine u bubrezima i bešici bio je obrnut od onog uočenog nakon perfuzije bešike. Koncentracija u bubrežnom tkivu bila je najviša, prać ena koncentracijom u bešici, a obe su postignute na približno polovini koncentracija u plazmi uočenih nakon 72 h. Poveć ana koncentracija u bešici koja se prime ć uje nakon perfuzije može odražavati apsorpciju platine u mokrać noj bešici i iz sistemske (krvi) i iz urina (klirens u urinu) (što je takođe podržano povišenim nivoom u bubrezima).

[0049] Slika 7C je još jedan grafikon koji prikazuje terminalne koncentracije cisplatina. Odnos mokrać ne bešike i urina bio je blizu 100 % za 72 h perfuziju (toks). Odnos mokrać ne bešike i urina bio je 5 % za 24-časovnu perfuziju, što odražava razdvajanje cisplatnina kada je urotel manje ošteć en, pokazuju ć i samo blagi do umereni eritem kao što je primeć eno u rezultatima 24-časovne nekropsije (Grupa 1). Za punu krv, odnos mokrać ne bešike je bio 66 % u 72 sata za IV bolusnu primenu zbog dugog poluživota jedinjenja platine kada se daju sistemski. Ovi rezultati potvrđuju značajnu prednost intravaskularne perfuzije bešike kada je urotel u velikoj meri netaknut. Značajni nivoi bešike mogu se postić i bez značajne sistemske izloženosti.

[0050] Slika 8 je grafikon koji prikazuje profil krvi za karboplatin. Uočeni nivoi u plazmi bili su blizu granice detekcije testa (dvostruko više od granica detekcije) do ispod granice kvantitacije primeć eno je za perfuzione grupe. IV bolus pokazuje značajnu maksimalnu sistemsku izloženost platini prać enu oštrim opadanjem (brži klirens nego što je primeć eno kod cisplatina). Karboplatina je bilo za četvrtinu manje u terminalnoj fazi IV bolusa u poređenju sa cisplatinom.

[0051] Slika 9 je grafikon koji prikazuje terminalne koncentracije karboplatina u različitim uzorcima tkiva i tečnosti. Obratite pažnju na razliku u razmeri u poređenju sa slikom 6. Primeć eno je da su nivoi karboplatina u tkivu konstantno niži od onih uočenih nakon perfuzije cisplatina u bešici. U bešici, koncentracije tkiva su bile ispod IC50 karboplatina. Nalazi sugerišu da intravezikalna perfuzija karboplatina ne postiže terapeutske koncentracije platine u tkivu.

Primer 2: Skrining oksaliplatina na podnošljivost bešike i permeabilnost tkiva

[0052] Studija je sprovedena na mužjacima Sprague Dawley pacova kojima su davali oksaliplatin, oksibutinin, trospijum ili tolterodin intraurinarnom kanilom be šike, tokom 72-časovne kontinuirane perfuzije. Uzorci krvi, urina i tkiva su prikupljeni i analizirani na sadr žaj leka. Detalji dizajna studije i rezultati su navedeni u tabelama i opisima ispod.

[0053] Bistri rastvori oksaliplatina su pripremljeni u fiziološkom rastvoru. Koncentracija formulacije perfuzata bila je 0,308 mg/mL. Doza (mg/kg) je izračunata kao (primenjena doza (g) x koncentracija formulacije (mg/mL))/težina životinje (kg). Rastvori leka su dozirani tokom 72-časovnog perioda u bešiku životinje koja nije gladovala pomoć u intraurinarne kanile be šike pomo ć u infuzione pumpe. Ova doza je odabrana na osnovu rezultata prime ć enih sa karboplatinom i cisplatinom.

[0054] Uzorci cele krvi su uzeti preko kanile repne ili jugularne vene u sledeć im vremenskim ta čkama nakon početka perfuzije: 0, 4, 8, 24 i 48 sati. Urin je sakupljen pre doze i tokom perioda od 0-24, 24-48 i 48-72 sata nakon doze. Sve životinje su izgledale normalno tokom studije.

[0055] Nakon perioda infuzije od 72 sata, životinje su žrtvovane, uzeti su završni uzorci krvi preko abdominalne aorte, a tkiva bešike, prostate, uretera i bubrega su sakupljena, izmerena i vizuelno pregledana za dokaze podnošljivosti/reakcije od strane izloženost leku. Sva tkiva su izgledala normalno osim kao što je navedeno u nastavku:

[0056] Slika 10 upoređuje krvne profile za cisplatin, karboplatin i oksaliplatin. Upoređujuć i ove grafikone, primeć eno je da koncentracije oksaliplatina opadaju između cisplatina i karboplatina.

[0057] Slika 11 grafikona terminalnih koncentracija oksaliplatina u be šici. Podaci o oksaliplatinu su pokazali da je odnos bešike i urina 10 %. Nije primeć ena značajna koncentracija platine u bubrezima ili prostati.

[0058] Slike 12A i 12B upoređuju koncentracije platine u bešici nakon perfuzije cisplatina, karboplatina i oksaliplatina. Iznenađujuć e, oksaliplatin je pokazao značajne koncentracije platine u bešici u poređenju sa trendovima primeć enim nakon cisplatina i karboplatina. Uočene su relativno niske koncentracije platine u krvi i bubrezima za razliku od cisplatina. U poređenju sa karboplatinom, visoke koncentracije platine u bešici bile su povezane sa uporedivo niskim nivoima platine u krvi.

[0059] Rezultati iznenađujuć e pokazuju i podnošljivost mokra ć ne bešike i permeabilnost tkiva za oksaliplatin, ali da cisplatin i karboplatin ispunjavaju samo jedan ili drugi od ovih kriterijuma (videti Primer 1).

1

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Lek koji sadrži oksaliplatin za upotrebu u lečenju raka mokrać ne bešike lokalnom administracijom oksaliplatina u bešiku pacijenta da bi se postigla trajna koncentracija oksaliplatina u urinu u be šici dovoljna da proizvede terapeutsku koncentraciju oksaliplatina u tkivu be šike, pri čemu se oksaliplatin isporučuje u bešiku iz intravezikalnog uređaja za isporuku leka koji kontinuirano oslobađa oksaliplatin u urin u bešiku tokom dugotrajnog perioda od 1 do 14 dana.

2. Lek za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se lokalna administracija u bešiku pacijenta vrši u srednjoj prosečnoj količini od 1 mg do 100 mg oksaliplatina dnevno do 7 dana.

3. Lek za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu intravezikalni uređaj za isporuku leka sadrži kuć ište koje sadrži i kontrolisano oslobađa oksaliplatin i koje je elastično deformabilno između retencionog oblika koji je konfigurisan da zadrži uređaj u bešici pacijenta i oblika za raspoređivanje za prolaz uređaja kroz uretru pacijenta.

4. Lek za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je oksaliplatin sadržan u kuć ištu u netečnom obliku.

5. Lek za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je netečni oblik izabran iz grupe koju čine tablete, granule, polučvrste materije, kapsule i njihove kombinacije.

6. Intravezikalni uređaj za isporuku leka koji sadrži:

kuć ište koje sadrži i kontrolisano oslobađa oksaliplatin i koje je elastično deformabilno između retencionog oblika koji je konfigurisan da zadrži uređaj u bešici pacijenta i oblika za raspoređivanje za prolaz uređaja kroz uretru pacijenta,

pri čemu je intravezikalni uređaj za isporuku leka konfigurisan da neprekidno oslobađa oksaliplatin u urin u bešiku pacijenta tokom perioda od 1 do 14 dana.

7. Uređaj prema patentnom zahtevu 6, koji je konfigurisan da oslobađa od 1 mg/dan do 100 mg/dan oksaliplatina do 7 dana.

8. Uređaj prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je oslobađanje oksaliplatina difuzijom kroz zid kuć išta.

9. Uređaj prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se oslobađanje oksaliplatina vrši osmotskim pritiskom kroz otvor u kuć ištu.