RS62893B1 - Oralne kompozicije koje sadrže sprašene biljne ekstrakte - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže sprašene biljne ekstrakte, npr. ekstrakte listova breze ili listova zlatnice (eng. solidago); posebno, suve tečne kompozicije namenjene rastvaranju u vodi u cilju obezbeđivanja rastvora biljnog ekstrakta za piće. Prikazani pronalazak se dalje odnosi na kompozicije koje se koriste u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta.

STANJE TEHNIKE

[0002] U oblasti bakterijskih infekcija urinarnog trakta (eng. bacterial urinary tract infections-UTIs), upotreba biljnih ekstrakta je još uvek veoma uobičajena. Poznate biljke i/ili biljne komponente koje pokazuju na primer diuretički efekat obuhvataju lišće medveđeg grožđa (ili uve), lišće breze, lišće zlatnice (koji se takođe naziva zlatošipka), lišće ortosifona, maslačka, rastavića iz roda Equisetum, peršuna, korenja zečijeg trna, bobica kleke, listova crne ribizle, selena i špargle. Drugi biljni ekstrakti se smatra da sprečavaju ili ograničavaju vezivanje bakterija iz UTI-za sluzokožu bešike, takozvani urotelijum; npr. ekstrakt brusnice.

[0003] CN 1899341 A opisuje granule za oralno davanje koje sadrže suvi ekstrakt američke zlatnice, smeše nosača mikronizovanog silikagela, laktoze i skroba, kao i polisorbata 80 kao površinski aktivnog sredstva. Sastav granula je namenjen za lečenje cistitisa. Međutim, jedan od nedostataka sugerisanih kompozicija iz CN 1 899 341 A, je da se smeša nosača sadrži u većem stepenu velike količine vodonerastvorne, ili delimično vodorastvorne, supstance silikagela i skroba; količina poslednja dva je gotovo isto toliko velika kao količina vodorastvorne laktoze. Ovo čini granule nepogodnim za nameravano rastvaranje u vodi da bi se omogućio rastvor za piće, jer velike količne nerastvornih komponenti u rastvoru za piće su neugledne i neprijatne za gutanje.

[0004] S obzirom da je generalno preporučljivo da se poveća količina korišćenih tečnosti u toku UTIs u cilju uklanjanja što je moguće više bakterija preko urina, rastvori za piće predstavljaju pogodan nosač za biljne ekstrakte. Kao dalja prednost, rastvore za piće lako mogu progutati pojedinci bilo koje starosti. Prema tome, neki biljni ekstrakti se prodaju kao alkoholni rastvori; npr. kao koncentrovane kapi, koje se često uzimaju sa malo šećera (često saharoze) ili razblažene u vodi da bi se maskirao njihov ukus. Međutim, ovo nije odgovarajući prilaz za npr. bebe, decu ili subjekte koji ne žele da konzumiraju alkohol, ili usled alkoholizma, religioznih razloga i/ili rizika usled uzimanja drugih lekova.

[0005] Jedan prilaz je da se obezbede sprašeni biljni ekstrakti, ili mlevenjem ili dobijen pomoću sušenja raspršivanjem ili sušenja smrzavanjem vodenih ekstrakata. Zajednički problem bar nekih ovih sprašenih ekstrakata, je da zaista teže da samoaglomerizuju i obrazuju grudvice posle dispergovanja u vodi, što vodi do smanjene stope rastvorljivosti i u nekim slučajevima do taloga. U nekim, ali ne u svim slučajevima, ovaj se problem može prevazići u nekoj meri intenzivnim mešanjem; često tako mešanje može izazvati da smeša peni, što je neizgledno i može uticati na tačnost doziranja.

[0006] Prema tome, cilj prikazanog pronalaska je da se obezbede kompozicije za oralno davanje sprašenih biljnih ekstrakata koji mogu biti čuvane u suvom stanju i lako dispergovane i rastvorene u vodi pre upotrebe bez obrazovanja pene, aglomerata i/ili sedimenta. Još jedan cilj je da se obezbede kompozicije za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju infekcija urinarnog trakta kao što je cistitis, u kojima pomenute kompozicije, na primer sadrže ekstrakt lista breze i/ili ekstrakt listova zlatnice.

[0007] Drugi ciljevi će biti očigledni na bazi sledećeg opisa uključujući primere i patentne zahteve.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje suvu tečljivu kompoziciju koja sadrži

granule, pomenute granule sadže (a) sprašeni biljni ekstrakt, (b) smešu nosača koja sadrži vododrastvornu supstancu koja je izabrana između šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u masenom odnosu od 1 ili višem, i (c) površinski aktivnu supstancu;

pri čemu je šećer i/ili šećerni alkohol izabran između glukoze, fruktoze, manoze, saharoze, maltoze, laktoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola, eritritola, izomalta, ili njihovih smeša; i/ili

sredstva za odvajanje koje je izabrano između kalcijum karbonata, kalcijum fosfata, magnezijum oksida, magnezijum karbonata, fumarne kiseline ili njihovih smeša,

i gde granule sadrže od 10 do 70 mas.-% sprašenog biljnog ekstrakta; od 20 do 80 mas.-% šećera i/ili šećernog alkohola; od 3 do 20 mas.-% sredstva za odvajanje; i od 0.01 do 3 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

[0009] Sprašeni biljni ekstrakt može na primer biti ekstrakt listova breze i/ili ekstrakt listova zlatnice, ekstrakt listova breze sadrži po potrebi bar 2 % flavonoida.

[0010] U određenijim izvođenjima, granule sadrže oko 30 do oko 50 mas.-% sprašenog biljnog ekstrakta; od oko 40 do oko 60 mas.-% šećera i/ili šećernog alkohola; od oko 5 do oko 10 mas.-% sredstva za odvajanje; i/ili od oko 0.05 do oko 1 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

[0011] Maseni odnos šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u smeši nosača granula je u opsegu od 4 :1 do 11 : 1, poželjno od oko 5.5 : 1 do oko 8.5 : 1.

[0012] Granule mogu na primer sadržati saharozu, kalcijum karbonat kao sredstvo za odvajanje i polisorbat kao površinski aktivno sredstvo (npr. polisorbat 20).

[0013] Suve tečljive kompozicije mogu dalje sadržati manozu (poželjno D-manozu), opciono u količini od oko 10 do oko 70 mas.-%; i/ili jedan ili više vitamina, npr. vitamin A i/ili vitamin D3. Pored toga, kompozicije mogu sadžati jedan ili više, poželjno ekstragranularnih, ekscipijenata, izabranih između jestivih kiselina (npr. limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline ili mlečne kiseline, ili njihovih kombinacija); sredstva za modifikovanje pH kao što su citrati; prirodni i/ili veštački ukusi; sredstva protiv penjenja kao što su trigliceridi srednjeg lanca (eng. medium chain triglycerides -MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma ili simetikon; i/ili zaslađivači (npr. aspartam, sukraloza, ciklamat, neotam, neohesperidin, kalijum acesulfam, saharin, advantam, taumatin, stevija, steviozid, i/ili njihove smeše).

[0014] Tipična kompozicija prema pronalasku može sadržati oko 30 do 60 % manoze; oko 5 do 20 % sprešenog ekstrakta listova breze i/ili sprašenog ekstrakta listova zlatnice; oko 10 do 30 % saharoze; oko 0.5 do 3 % kalcijum karbonata; oko 5 do 25 % limunske kiseline; oko 3 do 15 % trimagnezijum dicitrata; oko 3 do 15 % mononatrijum citrata; i oko 0.001 do 2 % površinski aktivnog sredstva.

[0015] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje suve tečljive kompozicije prema pronalasku, koji obuhvata korake

a) mešanje šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje,

b) dodavanje rastvora koji se sastoji od alkohola koji je izabran između etanola ili izopropanola, i opciono površinski aktivnog sredstva, u smešu koraka da bi se obrazovala smeša nosača,

c) dodavanje sprašenog biljnog ekstrakta u smešu nosača koraka b, i

d) sušenje proizvoda iz koraka c, i

e) dodavanje u proizvod iz koraka d manoze i/ili vitamin(a) i/ili bar jednog ekstagranulacionog sredstva izabranog između jestivih kiselina (npr. limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline ili mlečne kiseline ili njihove kombinacije); sredstva za modifikovanje pH kao što su citrati; prirodni i/ili veštački ukusi; sredstva protiv penjenja kao što su trigliceridi srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma ili simetikon; i/ili zaslađivači (npr. aspartam, sukraloza, ciklamat, neotam, neohesperidin, kalijum acesulfam, saharin, advantam, taumatin, stevia, steviozid, i/ili njihove smeše).

[0016] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje pojedinačnu doznu jedinicu ili paket koji sadrži suvi tečljivu kompoziciju prema pronalasku. Tipično, količina ukupne kompozicije je oko 2000 do 6000 mg, količina granula u pomenutoj kompoziciji je oko 800 do 1200 mg, i/ili količina flavonida je oko 5 do 20 mg.

[0017] U još jednom drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje oralnu tečnu kompoziciju koja je dobijena rastvaranjem ili dispergovanjem suve tečljive kompozicije prema pronalasku, ili njene pojedinačne dozne jedince u vodi ili vodenoj tečnosti za piće.

[0018] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu suve tečljive kompozicije kao i pojedinačnih doznih jedinica ili njene oralne tečne kompozicije u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta, kao što je cistis.

Definicije

[0019] Sledeće pojmove i izraze koji su ovde korišćeni treba normalno interpretirati kako je navedeno u ovom odeljku, osim ako nije drugačije opisano ili osim ako kontekst ne ukazuje ili zahteva drugačije: Svi tehnički izrazi koji su ovde korišćeni treba smatrati da imaju isto značenje poznato osobi iz odgovarajuće oblasti tehnike.

[0020] Izrazi ’sadrži’, ’sastoji se’ i ’obuhvata’ i slični izrazi treba tumačiti otvoreno i na uključujući način, kao ’uključujući, ali bez ograničenja samo na pomenuto’ u ovom opisu i u patentnim zahtevima.

[0021] Izrazi koji označavaju jedninu kako su ovde korišćeni označavaju "bar jedan" ili kao "jedan ili više" osim ako nije drugačije navedeno; tj. ne isključuju množinu. Drugim rečima, sva pozivanja na pojedinačne karakteristike ili ograničenja prikazanog opisa će uključivati odgovarajuću množinu karakteristika ili ograničenja, i obrnuto.

[0022] Svi procenti, delovi i odnosi kako su ovde korišćeni, se odnose na odgovarajuću ukupnu masu, osim ako nije drugačije navedeno. Na primer "%" treba da se razume kao "mas.-%" osim ako nije drugačije navedeno.

[0023] Ovde korišćeni izrazi kao "oko", "približno" ili "ca." će nadoknaditi svaku dozvoljenu varjabilnost u farmaceutskoj i/ili nutricionističkoj industriji i svojstvenu njihovim odgovarajućim proizvodima, kao što su razlike u sadržaju usled proizvodnih varijacija i/ili vremenski izazvane degradacije proizvoda.

[0024] Izrazi, ’jedno izvođenje’, izvođenje’, ’specifično izvođenje’ i slično označavaju određenju osobinu, svojstvo ili karakteristiku ili određenu grupu ili kombinaciju osobina, svojstava ili karakteristika, kako se navodi u kombinaciji sa odgovarajućim izrazom, koji je prisutan u bar jednom od izvođenja pronalaska. Ovi izrazi, koji se javljaju na različitim mestima kroz opis, ne odnose se nužno na isto izvođenje. Pored toga, odgovarajuće osobine, svojstva ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način u jednom ili više izvođenja.

[0025] Izraz "šećer" odnosi se slatke, kratkolančane, rastvorne ugljene hidrate iz različitih izvora. Izraz obuhvata monosaharide (kao što je glukoza, fruktoza ili manoza), i disaharide (kao što je saharoza, maltoza, laktoza, laktuloza, maltuloza, trehaloza ili palatinoza).

[0026] Izraz "šećerni alkohol" odnosi se na organska jedinjenja opšte formule: HOCH2(CHOH)nCH2OH. Oni su tipično izvedeni iz šećera i nasuprot šećerima su uglavnom linearni molekuli. Oni su takođe poznati kao polihidrilni (polihidroksilni) alkoholi, polalkoholi, alditoli ili glicitoli. Uobičajeni primeri šećernih alkohola uključuju manitol, maltitola, sorbitola, ksilitol, eritritol, izomalt, lactitol ili inozitol.

[0027] "Sredstvo za odvajanje" kako je ovde korišćeno je čvrsta supstanca, fino sprašena supstanca, veličine čestica tipično ispod 10 μm, koja je praktično nerastvorna, veoma malo rastvorna ili minimalno rastvorna u vodi na sobnoj temperaturi; i koja je u stanju da pokrije ili prekrije površinu drugih čvrstih supstanci, tipično čestica sa većom veličinom čestica od sredstva za odvajanje. Bilo koje određivanje rastvorljivosti kao što je "slabo rastvorljiv" kako se ovde koristi biće shvaćene kao rastvorljivost u vodi i rangirane prema farmakopejskim standardima (npr. European Pharmacopeia) osim ako nije drugačije navedeno.

[0028] Bilo koje određivanje veličina čestica kao što je <20 μm ili <10 μm treba smatrati kao prečnik sita; tj. čestice prečnika sita <20 μm će normalno proći kroz sito koje ima otvor ili veličinu otvora 20 μm. U okviru formulacije koja sadrži mnoštvo čestica, ove čestice treba interpretirati da karakterišu poželjni maseni srednji prečnici prosejanih čestica (takozvana D50 vrednost), osim ako nije drugačije navedeno. D90-vrednost se odnosi na veličinu čestica sita kroz koji bi 90 % čestica prošlo. Treba razumeti da su uobičajene vrednosti veličina čestica D50 i/ili D90 izračunate iz merenja rasporeda veličina čestica. Poslednje može biti mereno pomoću laserske difrakcije ili drugih dinamičnih tehnika snimanja korišćenjem npr. pulsnog LED svetla.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0029] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje suvu tečljivu kompoziciju koja sadrži

granule, pomenute granule sadrže (a) sprašeni biljni ekstrakt, (b) smešu nosača koja sadrži vodorastvornu supstancu izabranu između šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u masenom odnosu 1 : 1 ili višem, i (c) površinski aktivno sredstva;

gde šećer i/ili šećerni alkohol je izabran između glukoze, fruktoze, manoze, saharoze, maltoze, laktoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola, eritritola, izomalta, ili njihovih smeša; i/ili

sredstvo za odvajanje koje je izabrano između kalcijum karbonata, kalcijum fosfata, magnezijum oksida, magnezijum karbonata, fumarne kiseline, ili njihovih smeša,

i gde granule se sastoje od 10 do 70 mas.-% sprašenog biljnog ekstrakta; od 20 do 80 mas.-% šećera i/ili šećernog alkohola; od 3 do 20 mas.-% sredstva za odvajanje; i od 0.01 do 3 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

[0030] U jednom specifičnom izvođenju pronalaska, sprašeni ekstrakt je ekstrakt listova breze i/ili ekstrakt listova zlatnice. U određenijem izvođenju, sprašeni biljni ekstrakt je ekstrakt listova breze koji sadrži bar 2 % flavonoida. Raniji pokušaji da se formulišu takvi sprašeni ekstrakti listova breze i/ili ekstrakti listova zlatnice u rastvore za piće bez inventivnih granula pate od primetnog, neizglednog obrazovanja pene i slabog rastvaranje sa ostatkom/talogom koji zaostaje na dnu suda za piće. Obrazovanje pene se pretpostavlja da je u vezi bar delom sa sadržajem saponina u ekstraktima listova breze i ekstraktima listova zlatnice; mada ’problem sa penom’ ni na koji način nije ograničen na biljne ekstrakte koji sadrže saponin. Slični problemi su poznati iz drugih sprašenih biljnih ekstrakata kao što su žalfija (muskantna, aromatična žalfija), ženšen, divlji kesten ili gulan (Jiaugulan), divlja kandža, Echinacea ili korpiva.

[0031] Ovaj problem je uspešno prevaziđen granulama prema pronalasku. Pronalazači su iznenađujuće ustanovili da granule zasnovane na smeši nosača obezbeđuju poboljšane osobine rastvaranja praškastih biljnih ekstrakata, karakterisane ograničenim obrazovanjem pene tokom mešanja i potpunim i brzim rastvaranjem u hladnoj vodi, tipično u okviru manje od 30-40 sekundi posle kratkog mešanja (npr. oko 10 sekundi).

[0032] Mehanizam za ove poboljšane osobine rastvaranja još uvek nisu jasani do detalja. Jedan aspekt je da kombinacija sprašenih biljnih ekstrakata sa vodorastvornom supstancom izabranom između šećera i/ili šećernog alkohola i sredstvom za odvajanje pomaže sprečavanju aglomeracije sprašenog biljnog ekstrakta prevlačenjem povrišine vodorastvorne supstance sa njim, tako odvajajući i/ili dispergujući sprašeni biljni ekstrakt. Dalje se veruje da posle rastvaranja granula, glavna komponenta smeše nosača - naime šećer i/ili šećerni alkohol dozvoljava brzo rastvaranje granula, dok sredstvo za odvajanje obezbeđuje da se čestice sprašenog biljnog ekstakta ponovo ne aglomerišu i prema tome takođe se rastvaraju brže nego što bi bez smeše nosača.

[0033] Kako je gore definisano, sredstvo za odvajanje je fino sprašen, slabo rastvoran materijal (najviše jedva rastvoran), sa veličinom čestica koja omogućava sredstvo da jednako prekrije, ili obloži, površinu čestica većih veličina . Usled njegove veće površine u odnosu na masu, količina sredstva za odvajanje koja je potreba je manja od količine vodorastvne glavne komponenete smeše nosača, šećera i/ili šećernog alkohola; prema tome, odnos šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u smeši nosača granula je u opsegu od 4 : 1 do 11 : 1. U jednom izvođenju, maseni odnos je od oko 5.5 : 1 do oko 8.5 : 1; na primer 6 : 1, 6.5 : 1, 7 : 1, 7.5 : 1 ili 8 : 1. U jednom od poželjnih izvođenja, odnos je oko 7 : 1.

[0034] Šećer i/ili šećerni alkohol je izabran između glukoze, fruktoze, manoze, saharoze, maltoze, laktoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola, eritritola, izomalta, ili njihovih smeša; i/ili sredstvo za odvajanje je izabrano između kalcijum karbonata, kalcijum fosfata, magnezijum oksida, magnezijum karbonata, fumarne kiseline, ili njihovih smeša. Bilo koja kombinacija je moguća dokle god je izabrano sredstvo za odvajanje u stanju da prione na površinu šećera i/ili šećernog alkohola.

[0035] U jednom izvođenju, šećer i/ili šećerni alkohol je saharoza. U jednom izvođenju, sredstvo za odvajanje je kalcijum karbonat. U određenom izvođenju, šećer i/ili šećerni alkohol je saharoza, sredstvo za odvajanje je kalcijum karbonat, i/ili površinski aktivno sredstvo je polisorbat. Opciono, polisorbat je polisorbat 20 (takođe poznat komercijalno kao Tween® 20).

[0036] U jednom od poželjnih izvođenja, šećer i/ili šećerni alkohol je saharoza, sredstvo za odvajanje je kalcijum karbonat i površinski aktivno sredstvo je polisorbat 20. Primeri formulacija koje koriste ovu smešu nosača su opisani u primerima. U ovom primeru, poželjno saharoza je korišćena sa veličinom čestica koje se uobičajeno nalaze u kristalnom šećeru; tj. između oko 100 i 1000 μm, ili između oko 200 i 800 μm; i veličine čestica kalcijum karbonata ispod 20 μm, ili ispod 10 μm, ili sa D90-vrednošću ispod 10 μm, tako da dozvoljava dobro prijanjanje kalcijum karbonata na površinu kristala saharoze.

[0037] Granule u suvoj tečljivoj kompoziciji sadrže od oko 10 do oko 70 % sprašenog biljnog ekstrakta; od oko 20 do oko 80 % šećera i/ili šećernog alkohola; od oko 3 do oko 20 % sredstva za odvajanje; i/ili od oko 0.01 do oko 3 % površinski aktivnog sredstva. U određenom izvođenju, granule sadrže oko 30 do 50 % sprašenog biljnog ekstrakta; oko 40 do 60 % šećera i/ili šećernog alkohola; oko 5 do 10 % sredstva za odvajanje; i/ili oko 0.05 do 1 % površinski aktivnog sredstva. U još jednom specifičnom izvođenju, granule sadrže oko 35 do 45 % sprašenog biljnog ekstrakta; oko 45 do 55 % šećera i/ili šećernog alkohola; oko 6 do 9 % sredstva za odvajanje; i/ili oko 0.05 do 0.2 % površinski aktivnog sredstva. U jenom od poželjnih izvođenja, granule sadrže oko 42 % sprašenog biljnog ekstrakta (npr. ekstrakt listova breze i/ili ekstrakta listova zlatnice), oko 50 % šećera i/ili šećernog alkohola (npr. saharoze); oko 7 % sredstva za odvajanje (npr. kalcijum karbonata) i oko 0.1 % površinski aktivnog sredstva (npr. polisorbata 20).

[0038] U jednom izvođenju, suva tečljiva kompozicija dalje sadrži manozu, opciono u količini od oko 10 do oko 70 %. U slučajevima kada je kompozicija namenjena za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta (UTIs) kao što je cistitis, D-manoza je poželjna, s obzirom da ona sprečava ili ograničava vezivanje bakterija iz UTI za sluzokožu bešike, takozvani urotelijum.

[0039] Dodatno ili alternativno, kompozicija dalje sadrži vitamin. Opciono, vitamin je izabran između vitamina A (retinola), vitamina B5 (pantotenske kiseline), vitamina C (askorbinske kiseline), vitamina D3 (holekalciferola) i vitamina E (tokoferola). Ovi vitamini obezbeđuju zaštitu sluzokože, koja je poželjna npr. u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta (UTIs) kao što je cistitis i druge infekcije koje uključuju tkivo sluzokože. U jednom određenom izvođenju, vitamin je vitamin A, vitamin D3 ili njihova kombinacija.

[0040] U jednom izvođenju, kompozicija dalje sadrži jedan ili više poželjno ekstragranularnih ekscipijenata izabranih između jestivih kiselina, sredstava za modifikovanje pH, zaslađivača, prirodnih i/ili veštačkih ukusa, i/ili sredstava protiv penjenja.

[0041] Opciono, jestiva kiselina je izabrana između limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline i mlečne kiseline ili njihovih kombinacija. Dalje opciono, sredstvo za modifikovanje pH je izabrano od citrata; na primer od trimagnezijum dicitrata, mononatrijum citrata, dinatrijum citrata. U jednom izvođenju, korišćena je limunska kiselina. U jednom od poželjnih izvođenja, korišćena je limunska kiselina u kombinaciji sa mononatrijum citratom i/ili trimagnezijum dicitratom.

[0042] Dalje opciono, izabran je zaslađivač između aspartama, sukraloze, ciklamata, neotama, neohesperidina, kalijum acesulfama, saharina, advantama, taumatina, stevije ili steviozida, ili njihovih smeša.

[0043] Opciono, prirodni i/ili veštački ukusu su izabrani od suvih voćnih sokova ili biljnih ekstrakata i/ili veštačkih ukusa kao što su arome meda, pomorandže, limuna, višnje, tropskog voća , grožđa, bobica, banane, kontramaruma, ili breskve , ili njihovih smeša. Veštački ukusi mogu biti prirodno identični.

[0044] Dalje opciono, sredstvo protiv penjenja je izabrano od triglicerida srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma, kao što su trigliceridi srednjeg lanca (MCTs) sa 8 do 12 ugljenikovih atoma (npr. Miglyol®812), ili simetikona.

[0045] U jednom od poželjnih izvođenja, suva tečljiva kompozicija sadrži od oko 30 do oko 60 % manoze; od oko 5 do oko 20 % sprašenog ekstrakta listova breze i/ili sprašenog ekstrakta listova zlatnice; od oko 10 do oko 30 % saharoze; od oko 0.5 do oko 3 % kalcijum karbonata; od oko 5 do oko 25 % limunske kiseline; od oko 3 do oko 15 % trimagnezijum dicitrata; od oko 3 do oko 15 % mononatrijum citrata; i od oko 0.001 do oko 2 % površinski aktivnog sredstva.

[0046] U ovom izvođenju, sprašeni ekstrakt listova breze i/ili sprašeni ekstrakta listova zlatnice, kalcijum karbonat, polisorbat i delovi sadržaja saharoze su obezbeđeni u obliku granula. Još, dodatna saharoza može biti dodata ekstragranularno u cilju da optimizira ukus kompozicije. Drugi opcioni ekscipijenti za ovo izvođenje ukljućuju zaslađivače, ukuse, vitamine i sredstva protiv penjenja kao što su trigliceridi srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma (npr. Miglyol®812) ili simetikon.

[0047] U jednom izvođenju, suva tečljiva kompozicija sadrži oko 35 do 45 % manoze; oko 5 do 15 % sprašenog ekstrakta listova breze i/ili sprašenog ekstrakta listova zlatnice; oko 15 do 20 % saharoze; oko 1 do 2 % kalcijum karbonata; oko 10 do 15 % limunske kiseline; oko 5 do 10 % trimagnezijum dicitrata; oko 5 do 10 % mononatrijum citrata; i oko 0.01 do 0.1 % površinski aktivnog sredstva.

[0048] U određenom izvođenju, suva tečljiva kompozicija sadrži oko 43 % manoze; oko 10 % sprašenog ekstrakta listova breze i/ili sprašenog ekstrakta listova zlatnice; oko 17 % saharoze (ukupno); oko 2 % kalcijum karbonata; oko 12 % limunske kiseline; oko 8 % trimagnezijum dicitrata; oko 7 % mononatrijum citrata; i oko 1 % ukupno polisorbata 20, vitamina A, vitamina D3, sukraloze, aspartama, I C8-C12-MCT (npr. Miglyol®812). Primer formulacije je opisan dole u primerima.

[0049] Dok je pronalazak naročito koristan za sprašene biljne ekstrakte koji sadrže saponine i/ili pokazuju penjenje kada se mešaju u vodenim tečnostima, treba razumeti da pronalazak nije ograničen samo na te ekstrakte. Nije bitno od koje vrste biljke se dobija ekstrakt (npr. bilje, grmlje, drveće), ili od kog dela biljke (npr. korena, listova, cveta, voća) ili kojim ekstrakcionim postupkom i/ili ekstrakcionim medijumom.

[0050] Dalje treba znati da, u zavisnosti od specifičnog ekstrakta koji se dobija, ekstrakcionog postupaka i/ili ekstrakcionog medijuma, neki sprašeni biljni ekstrakti kao komercijalno dostupni mogu sadržati dodatne supstance kao što su ekscipijenti, tj. supstance koje nisu izvedene, ili ekstrahovane iz biljaka kao takvih, ali koje su dodate u toku postupka dobijanja sprašenih biljnih ekstrakata. Na primer, komercijalno dobijeni sprašeni ekstrakt listova zlatnice kako je korišćen u primerima 1-3 dalje dole sadrži 10 % maltodekstrina.

[0051] U drugim aspektima pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje gore opisane suve tečljive kompozicije, postupak obuhvata korake

a) mešanje šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje,

b) dodavanje rastvora koji sadrži alkohol izabran između etanola ili izopropanola, i opciono površinski aktivnog sredstva, u smešu koraka a da bi se obrazovala smeša nosača,

c) dodavanje sprašenog biljnog ekstrakta u smešu nosača koraka b, i

d) sušenje proizvoda koraka c, i

e) dodavanje proizvodu iz koraka d manoze i/ili vitamina i/ili bar jednog ekstragranularnog ekscipijenta izabranog između jestivih ulja, opciono izabranog između limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline i/ili mlečene kiseline;

sredstava za modifikovanje pH, opciono izabranih između citrata; zaslađivača, opciono izabranih između aspartama, sukraloze, ciklamata, neotama, neohesperidina, kalijum acesulfama, saharina, advantama, taumatina, stevije, steviozida, i/ili njihovih smeša; prirodnih i/ili veštačkih ukusa; i/ili sredstava protiv penjenja, opciono izabranih između triglicerida srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma ili simetikona.

[0052] Postupak može biti izveden u bilo kom uobičajenom uređaju za granulaciju pogodnom da se homogeno oblože čestice sredstva za odvajanje i sprašenog biljnog ekstrakta na površinu vodorastvorne glavne komponente smeše nosača (tj. šećera i/ili šećernog alkohola). Na primer, može biti korišćen uređaj za granulaciju ’u jednom sudu’, opciono snabdeven sredstvima za postizanje vakuuma kao što je Topo-granulator.

[0053] Šećer i/ili šećerni alkohol i sredstvo za odvajanje ne treba da se rastvaraju u alkoholnom rastvoru, ili najviše u zanemarljivom stepenu. Ovo pomaže lakšem raspoređivanju malih količina rastvora između dva praha bez rizika za aglomeracijom i da se na taj način ravnomerno prekrije, ili obloži, površina kristala šećera i/ili šećernog alkohola. Prema tome, sadržaj vode u alkoholnom rastvoru treba održavati ispod 10 %, ili poželjno ispod 7 %. U jednom izvođenju, korišćen je čisti alkohol. U jednom od poželjnih izvođenja etanol je korišćen kao alkohol, na primer etanol 96 % (V/V).

[0054] Opciono, površinski aktivno sredstvo, kao što je polisorbat, može biti rastvoreno u alkoholnom, ili etanolnom, rastvoru u cilju da se poboljša kvašenje prahova.

[0055] Jednom kada je dobijena homogena smeša, sprašeni biljni ekstrakt je dodat i dispergovan u smeši nosača. S obzirom da je većina sprašenih biljnih ekstrakta bar dlimično rastvorana u alkoholnim rastvorima, ekstrakt će se ’zalepiti’ za vlažne čestice smeše nosača dok sredstvo za odvajanje sprečava auto-aglomeraciju, ili samo-aglomeraciju, čestica biljnog ekstrakta u toku ovog postupka. Ovako, obrazovan je jednaki sloj biljnog ekstrakta (parcijalno u čestičnom stanju, parcijalno rastvorenog) na vrhu čestica smeše nosača, dajući granule prema pronalasku.

[0056] Ovako dobijene granule su naknadno osušene; opciono pomoću povećanih temperatura i/ili vakuuma. Na primer, granule mogu biti osušene na 50 °C pod vakuumom, opciono u granulatoru ’sa jednim sudom’ . U toku stepena sušenja, alkohol treba da potpuno upari, tako da ne ostavi alkohol (drugačiji od npr. šećernih alkohola) u krajnjem proizvodu.

[0057] S obzirom da veličina šećernih i/ili šećernih alkoholnih kristala tipično prevazilazi veličinu čestica sredstva za odvajanje i sprašenog biljnog ekstrakta redom veličine dva, samo je mali porast veličine šećernih i/ili šećerni alkoholnih čestica primetan posle granulacije, tako da je osušeni proizvod lak za dalje obrađivanje. Ipak korak prosejavanje može biti izvedeno – ako se smatra svrsishodnim – da se uklone samo prevelike čestice posle sušenja i pre dalje obrade granula.

[0058] Alternativno, gore opisani postupak, sprašenog biljnog ekstrakta može takođe biti dodat direktno u šećer i/ili šećerni alkohol i sredstvo za odvajanje u koraku (a); tj. pre dodavanja alkoholnog rastvora. Da li će biti dobijena dovoljna homogenost granulacione smeše ovim prilazom, zavisi od brojnih faktora, kao što je rastvorljivost ekstrakta u alkoholnom rastvoru i/ili stepen njegovih autoaglomeracionih tendencija. Treba primetiti da ovaj alternativni postupak ne odstupa od sadašnjeg pronalaska, dokle god biljni ekstrakt i sredstvo za odvajanje može biti naneto jednako i homogeno na šećerne i/ili šećerne alkoholne čestice.

[0059] Osušene granule koraka (c) mogu zatim biti pomešane sa bilo kojim od drugih ekscipijenata kompozicije; na primer sa manozom i/ili vitaminima i/ili ekscipijentima izabranim od jestivih kiselina, sredstvom za modifikovanje pH, zaslađivačima, prirodnim i/ili veštačkim ukusima i/ili sredstvima protiv penjenja. Razume se da je bilo koja mešalica, trajanje mešanja i bilo koji redosled dodavanja drugih komponenti dozvoljen dokle god je krajnja suva tečljiva kompozicija homogena. Krajnja kompozicija je zatim laka za pakovanje.

[0060] U još jednom daljem aspektu pronalazak obezbeđuje pojedinačnu doznu jedinicu ili paket koji sadrži kako je gore opisano suvu tečljivu kompoziciju . Pojedinačna dozna jedinica može biti spakovana u bilo koji pogodan materijal za pakovanje, kao što su folijom obložene vrećice ili kesice , ili male fiole ili bočice napravljene od ili stakla ili plastičnih materijala . U jednom izvođenju pojedinačne dozne jedinice ili paketa, količina ukupne suve tečljive kompozicije je od oko 2000 do oko 6000 mg, i količina granula u kompoziciji je od oko 800 do oko 1200 mg; i/ili pri čemu je količina flavonoida od oko 5 do oko 20 mg. U određenom izvođenju, količina ukupne suve tečljive kompozicije je oko 4000 do 5000 mg (npr. oko 4500 mg ili oko 4600 mg), i količina granula u kompoziciji je oko 1000 do 1100 mg (npr. oko 1050 mg); i/ili gde je količina flavonoida od oko 8 do oko 15 mg (npr. oko 10 mg ili oko 15 mg).

[0061] Ukoliko pojedinačna dozna jedinica sadrži manozu i/ili vitamine pored granula, njihove odgovarajuće količine treba da budu izabrane na takav način da ne prevazilaze preporučeni dnevni unos kada se uzme u obzir predvidjeni broj pojedinačnih doznih jedinica koje se mogu dati u toku dana.

[0062] Suva tečljiva kompozicija i/ili pojedinačna dozna jedinica ili njen paket su namenjeni za rastvaranje u vodi ili drugoj vodenoj tečnosti u cilju pripremanja rastvora za piće. Prema tome, pronalazak dalje obezbeđuje oralnu tečnu kompoziciju dobijenu rastvaranjem suve tečljive kompozicije prema pronalasku ili pojedinačne dozne jedince ili njegog pakovanja u vodi ili vodenoj tečnosti za piće. Takvi rastvori za piće su sa jedne strane prednost jer se mogu lako progutati od strane subjekta bilo koje starosti; oni mogu čak biti davani nazalno ili oralno pomoću sonde ukoliko je potrebno . Dalja prednost rastvora za piće je da one povećavaju unos tečnosti subjekta što je naročito poželjno u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta , kao što je cistitis.

[0063] Prema tome, u krajnjem aspektu, pronalazak obezbeđuje gore opisanu suvu tečljivu kompoziciju, ili pojedinačnu doznu jedinicu ili njen paket, ili oralnu tečnu kompoziciju za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta .

[0064] U jednom od poželjnih izvođenja, korišćena kompozicija sadrži oba, ekstrakt listova breze i D-manozu; ili ekstrakt listova zlatnice i D-manozu; ili alternativno kombinaciju listova breze i ekstrakta listova zlatnice zajedno sa D-manozom. Ovako je dobijen sinergijski efekat:

D-manoza sprečava ili ograničava vezivanje bakterije koja izaziva UTI za sluzokožu bešike, takozvani urotelijum; i

ekstrakt listova breze i/ili ekstrakt listova zlatnice obezbeđuje diuretski efekat koji pomaže brzo ’ispiranje’ pomenutih bakterija. Pored toga, nađeno je da su vitamini A i D3 korisni u zaštiti urotelijuma.

Primeri

Primer 1 – Dobijanje granula biljnog ekstrakta

[0065] U eksperimentu na laboratorijskoj skali, granule prema pronalasku (1) su dobije mešanjem saharoze i kalcijum karbonata i njihovim granulisanjem sa etanolnim rastvorom koji sadrži 1 % polisorbata 20 (npr. 0.2 g polisorbata rastvorenog do 20 mL etanola) da bi se poboljšalo kvašenje

1

provršine čestica saharoze i kalcijum karbonata . Na ovako dobijenu smešu nosača, ili sprašeni ekstrakt listova breze (ovde sa sadržajem flavonoida od oko 2.3 %; granula 1-3) ili sprašeni ekstrakt listova zlatnice (granule 4-6), ili kao primer smeša 50:50 oba ekstrakta (granule 7) je postepeno dodata i mešana do homogenosti.

[0066] Dobijene granule su osušene do konstantne mase na 50 °C pod vakuumom.

[0067] Radi poređenja, pripremljene su slične granule izostavljajući ili upotrebu kalcijum karbonata (2, 5) ili upotrebu saharoze (3, 6). Sastav sva tri granulata je dat dole u tabeli 1.

Tabela 1: Kompozicija (količina u gramima) granule 1-7

Primer 2 – Dobijanje suve tečljive kompozicije

[0068] Oko 1 deo granula biljnog ekstrakta dobijen u primeru 1 je kombinovan sa oko 4 dela drugih ekscipijenata i mešan do homogenosti da bi se obrazovala suva tečljiva kompozicija prema pronalasku. Komponente kompozicije i njihovi odgovarajući sadržaji u mas.-% su obezbeđeni dole u tabeli 2.

[0069] Pojedinačna dozna jedinica ove kompozicije sadrži oko 2 g D-manoze, oko 10 mg flavonoida iz ekstrakta listova breze (granule 1-3), oko 120 mg Vitamina A i oko 200 I.E. Vitamina D3 (holekalciferola). Pojedinalna jedinica može biti spakovana u kesice ili vrećice, alternativno, može biti spakovana u ampule, fiole ili manje bočice .

[0070] Posle upotrebe, suva tečljiva kompozicija je rastvorena u vodi (npr. oko 200 mL) i mešana u toku oko 10 sekundi ili dok kompozicija nije potpuno rastvorena i spremana za oralno korišćenje .

Tabela 2: Komponente suve tečljive kompozicije i njihovi sadržaji u mas .-%

(nastavak)

Primer 3 – Ponašanje pri rastvaranju granula biljnih ekstrakata

[0071] Granule biljnih ekstrakata dobijene u primeru 1 su pomešane sa drugim sastojcima analogno primeru 2 i dobijene suve tečljive kompozicije 1-3 su rastvorene na sobnoj temperaturi u oko 200 mL vode i mešane u toku oko 10 sekundi. Oko 30 sekundi posle mešanja dobijene kompozicija za piće su vizuelno pregledane .

[0072] Rezultati su dati dole u tabeli 3.

Tabela 3: Rezultati vizuelnog pregleda ponašanja kompozicija 1-3 pri rastvaranju

[0073] Kao što se može videti iz ostalih rezultata, samo kombinacija saharoze sa sredstvom za odvajanje kalcijum karbonatom obezbeđuje željene osobine rastvaranja kompozicija 1, 4 i 7 koje se rastvaraju potpuno sa samo veoma malim obrazovanjem pene. Bez upotrebe sredstva za odvajanje, čestice biljnog ekstrakta se ne rastvaraju kako treba i umesto toga obrazuju talog. Ovo pokazuje da se inventivni efekat ne sastoji od jednostavnog dispergovanja čestica biljnog ekstrakta na česticama saharoze da bi se suprotstavilo njihovim tendencijama aglomeracije. S druge strane, bez upotrebe vodorastvorne saharoze (i umesto toga više kalcijum karbonata), obrazovano je dosta uporne pene posle mešanja.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Suva tečljiva kompozicija koja sadrži granule, a pomenute granule sadrže

(a) sprašeni biljni ekstrakt,

(b) smešu nosača koja sadrži vodorastvornu supstancu izabranu između šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u masenom odnosu od 4 : 1 do 11 : 1, i

(c) površinski aktivno sredstvo;

gde je šećer i/ili šećerni alkohol izabran između glukoze, fruktoze, manoze, saharoze, maltoze, laktoze, maltitola, manitola, sorbitola, ksilitola, eritritola, izomalta, ili njihovih smeša; i/ili sredstvo za odvajanje je izabrano između kalcijum karbonata, kalcijum fosfata, magnezijum oksida, magnezijum karbonata, fumarne kiseline, ili njihovih smeša, i gde granule sadrže

od 10 do 70 mas.-% sprašenog biljnog ekstrakta;

od 20 do 80 mas.-% šećera i/ili šećernog alkohola;

od 3 do 20 mas.-% sredstva za odvajanje; i

od 0.01 do 3 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je sprašeni biljni ekstrakt ekstrakt listova breze i/ili listova zlatnice, a ekstrakt listova breze opiciono sadrži bar 2 % flavonoida.

3. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, gde je maseni odnos šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje u smeši nosača u opsegu od 5.5 : 1 do 8.5 : 1.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, u kojoj

šećer i/ili šećerni alkohol je saharoza;

sredstvo za odvajanje je kalcijum karbonat; i/ili

površinski aktivno sredstvo je polisorbat, i opciono polisorbat 20.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, gde granule sadrže od 30 do 50 mas.-% sprašenog biljnog ekstrakta;

od 40 do 60 mas.-% šećera i/ili šećernog alkohola;

od 5 do 10 mas.-% sredstva za odvajanje; i/ili

od 0.05 do 1 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, koja dalje sadrži manozu, opciono u količini od 10 do 70 mas.-%.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, koja dalje sadrži vitamin, gde je vitamin opciono vitamin A i/ili vitamin D3.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, koja dalje sadrži jedan ili više poželjno ekstragranularnih ekscipijenata izabranih između

jestivih kiselina, opciono izabranih između limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline ili mlečne kiseline, ili njihove kombinacije ;

sredstava za modifikovanje pH, opciono izabranih između citrata; zaslađivača, opciono izabranih između aspartama, sukraloze, ciklamata, neotama, neohesperidina, kalijum acesulfama, saharina, advantama, taumatina, stevije ili steviozide, ili njihovih smeša; prirodnih i/ili veštačkih ukusa; i/ili sredstava protiv penjenja, opciono izabranih između triglicerida srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma ili simetikona.

9. Kompozicija prema bilo kom prethodnom zahtevu, koja sadrži

od 30 do 60 mas.-% manoze;

od 5 do 20 mas.-% sprašenog ekstrakta listova breze i/ili sprašenog ekstrakta listova zlatnice; od 10 do 30 mas.-% saharoze;

od 0.5 do 3 mas.-% kalcijum karbonata;

od 5 do 25 mas.-% limunske kiseline;

od 3 do 15 mas.-% trimagnezijum dicitrata;

od 3 do 15 mas.-% mononatrijum citrata; i

od 0.001 do 2 mas.-% površinski aktivnog sredstva.

10. Postupak za dobijanje suve tečljive kompozicije prema zahtevima 1 do 9, koji obuhvata korake (a) mešanja šećera i/ili šećernog alkohola i sredstva za odvajanje,

(b) dodavanje rastvora koji sadrži alkohol izabran između etanola ili izopropanola, i opciono površinski aktivnog sredstva, u smešu iz koraka a da bi se obrazovala smeša nosača,

(c) dodavanje sprašenog biljnog ekstrakta smeši nosača iz koraka b, i

(d) sušenje proizvoda iz koraka c, i

(e) dodavanje proizvodu iz koraka d manoze i/ili vitamin(a) i/ili bar jednog ekstragranularnog ekscipijenta izabranog između jestivih kiselina, opciono izabranih između limunske kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kisleline, jabučne kiseline ili mlečne ksieline, ili njihovih kombinacija; sredstava za modifikovanje pH, opciono izabranih između citrata;

zaslađivača, opciono izabranih između aspartama, sukraloze, ciklamata, neotama, neohesperidina, kalijum acesulfama, saharina, advantama, taumatina, stevije ili steviozida, ili njihovih smeša;

prirodne i/ili veštačke arome; i/ili sredstava protiv penjenja, opciono izabranih između triglicerida srednjeg lanca (MCTs) sa 6 do 12 ugljenikovih atoma ili simetikona.

11. Pojedinačna dozna jedinica ili paket koji sadrži suvu tečljivu kompoziciju prema patentnim zahtevima 1 do 9, gde

je količina ukupne kompozicije od 2000 do 6000 mg, i

količina granula u kompoziciji je od 800 do 1200 mg,

i/ili gde je količina flavonoida od 5 do 20 mg.

12. Oralna tečna kompozicija dobijena rastvaranjem ili dispergovanjem suve tečljive kompozicije prema zahtevima 1 do 9, ili pojedinačne dozne jedinice ili paketa prema zahtevu 11 u vodi ili vodenoj tečnosti za piće.

1

13. Suva tečljiva kompozicija prema zahtevima 1 do 9, pojedinačna dozna jedinica ili paket prema zahtevu 11, ili tečna oralna kompozicija prema zahtevu 12 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infekcija urinarnog trakta.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1