RS62913B1 - Jedinjenja i sastavi kao inhibitori endozomskih toličnih receptora - Google Patents

Jedinjenja i sastavi kao inhibitori endozomskih toličnih receptora

Info

Publication number
RS62913B1
RS62913B1 RS20220087A RSP20220087A RS62913B1 RS 62913 B1 RS62913 B1 RS 62913B1 RS 20220087 A RS20220087 A RS 20220087A RS P20220087 A RSP20220087 A RS P20220087A RS 62913 B1 RS62913 B1 RS 62913B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyridin
octan
tetrahydro
Prior art date
Application number
RS20220087A
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Alper
Jonathan Deane
Songchun Jiang
Tao Jiang
Thomas Knoepfel
Pierre-Yves Michellys
Daniel Mutnick
Wei Pei
Peter Syka
Guobao Zhang
Yi Zhang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS62913B1 publication Critical patent/RS62913B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak daje jedinjenja 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina i jedinjenja 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina, njihovu upotreba za inhibiciju endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), njihovu upotrebu za inhibiciju puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija.
Stanje tehnike
[0002] Rano detektovanje specifičnih klasa patogena postiže se urođenim imunim sistemom uz pomoć receptora za prepoznavanje obrazaca (PRR). Tolični receptori (TLR) su receptori za prepoznavanje obrazaca koji igraju ključnu ulogu u urođenom imunitetu, tako što prepoznaju invaziju mikrobnih patogena i iniciraju intraćelijske puteve transdukcije signala kako bi pokrenuli eksprimiranje gena, čiji proizvodi mogu da kontrolišu urođene imune odgovore. Postoji 10 TLR u ljudskom genomu, gde TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 i TLR6 reaguju na vanćelijske stimuluse, dok TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9 reaguju na intracitoplazmatske molekularne obrasce povezane sa patogenom (PAMP), koji su povezani sa endolizozomskim odeljkom.
[0003] Tolični receptori prepoznaju molekularne obrasce povezane sa patogenima prisutnim u molekulima koje dele patogeni, ali su strukturno različiti od molekula domaćina. Ligandi za ove receptore su visoko konzervirani mikrobni molekuli kao što su lipopolisaharidi (LPS) (prepoznati od strane TLR4), lipopeptidi (TLR2 u kombinaciji sa TLR1 ili TLR6), flagelin (TLR5), jednolančana RNK (TLR7 i TLR8), dvolančana RNK (TLR3), DNK koja sadrži CpG motiv (prepoznata od strane TLR9) i profilin prisutan na uropatogenim bakterijama (TLR 11). Tako TLR dimeri na ćelijskoj površini uključujući TLR4-MD-2, TLR1-TLR2 i TLR6-TLR2 prepoznaju lipide mikrobne membrane, dok se endozomski tolični receptori TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9 nalaze u intraćelijskim organelama i prepoznaju mikrobne nukleinske kiseline.
[0004] TLR7, TLR8 i TLR9 pripadaju pod-porodici TLR po osnovu svoje genomske strukture, sličnosti sekvenci i homologije. TLR7, TLR8 i TLR9 se nalaze u intraćelijskim endolizozomskim odeljcima i pokazuju jedinstveni obrazac eksprimiranja specifičan za ćelijski tip za koji se smatra da je odgovoran za različite profile odgovora patogena.
[0005] Pored prepoznavanja stranog materijala, TLR mogu pogrešno reagovati na sopstvene proizvode i izazvati autoimune bolesti. TLR7 i 9, urođeni imuni senzori za mikrobnu RNK ili DNK, umešani su u autoimune bolesti kao što su psorijaza (pogledati Lande i dr., „Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide“, Nature 449, pp 564–569, 2007), artritis (pogledati Asagiri i dr., „Cathepsin K-dependent toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis“, Science 319, pp 624–627, 2008), i sistemski eritemski lupus (SLE) (pogledati Pisitkun, P. i dr. „Autoreactive B cell responses to RNK-related antigens due to TLR7 gene duplication“, Science 312, pp 1669-72, 2006;
Deane, J.A. i dr., „Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation“, Immunity, 27, pp 801-10, 2007; Christensen, S.R. i dr. „Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus“, Immunity 25, pp 417–428, 2006; Ehlers, M., i dr. „TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenic IgG2a and 2b autoantibodies in SLE“, J. Exp. Med.203, pp 553–561, 2006; Deane, J.A., i Bolland S. „Nucleic acid-sensing TLR as modifiers of autoimmunity“, J. Immunol., 117, pp 6573-8, 2006; i Marshak-Rothstein, A., i Rifkin, I.R., „Immunologically active autoantigens: the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease“, Annu. Rev. Immunol., 25, pp 419–441, 2007).
[0006] Pokazalo se da je autoimunost pogoršana aberantnim prometom sopstvenih nukleinskih kiselina u endolizozome (pogledati Lande i dr., 2007; Marshak-Rothstein and Rifkin, 2007; i Leadbetter i dr., „Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors“, Nature, 416, pp 603–607, 2002). Kod autoimunih bolesti kao što je SLE, samo-RNK i samo-DNK su u kompleksu sa autoantitelima protiv nukleinske kiseline ili nukleoproteina, isporučenih u endozomske odeljke putem FcgRII- posredovane endocitoze, što dovodi do aktivacije dendritskih ćelija (DC) i proizvodnje interferona tipa I (IFN) (Barrat i dr., „Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus“, J. Exp. Med.202, pp 1131–1139, 2005). Dok kod psorijaze, samo-DNK i samo-RNK formiraju komplekse sa katjonskim antimikrobnim peptidom LL37, dobijaju pristup TLR7 i 9 u endolizozomima DC i indukuju aberantnu proizvodnju IFN-a (Ganguly i dr., „Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8“, J. Exp. Med.206, pp 1983–1994, 2009; and Lande i dr., 2007). Kod reumatoidnog artritisa (RA) sinovijalna membrana je infiltrirana aktiviranim imunim ćelijama, pretežno makrofagima i T ćelijama, što dovodi do hronične proizvodnje proinflamatornih citokina i matriksnih metaloproteinaza. TNF igra centralnu ulogu u RA i pokazalo se da inhibicija TLR8 inhibira proizvodnju TNF (pogledati Sandra M. Sacre i dr. „Inhibitors of TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial Membrane Cultures“, J. Immun., 81, pp 8002–8009, 2008).
[0007] Usled njihove povezanosti sa autoimunim bolestima, sugerisano je da su TLR7, TLR8 i TLR9 važne terapeutske mete za tretman sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, psorijaze i drugih autoimunih bolesti.
[0008] WO2007/022280 obelodanjuje jedinjenja hinazolina koja mogu biti supstituisana bicikličnim prstenom kao što je tetrahidropiralozolopiridinil supstituent.
[0009] WO2013/117615 opisuje derivate piperidino-pirimidina u tretmanu virusnih infekcija, imunih ili inflamatornih poremećaja, gde su uključeni modulacija ili agonizam toličnih receptora (TLR).
Sažetak pronalaska
[0010] Ostaje potreba za novim tretmanima i terapijama za autoimune bolesti, posebno autoimune bolesti povezane sa aktivnošću TLR7, TLR8 i/ili TLR9. Pronalazak pruža jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski sastavi, koji mogu da inhibiraju endozomski tolični receptor (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9). Dodatno, jedinjenja pronalaska mogu inhibirati put endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija. Pronalazak dalje pruža postupke tretmana, prevencije ili ublažavanja autoimunih bolesti povezanih sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), koji obuhvata primenu pacijentu, koji ima potrebu za tim, efikasne količine jedinjenja pronalaska. Ovde su opisana različita otelotvorenja pronalaska.
[0011] U jednom aspektu pronalaska su jedinjenja koja imaju strukturu Formule (A), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja mogu inhibirati endozomski tolični receptor (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, i TLR8/9). Pored toga, jedinjenja Formule (A) mogu inhibirati put endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija:
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2-, -XCH2- ili -CH2X-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>),-NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -
NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 3 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, i 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil supstituisan sa 1-2 R<15>grupe;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil, -CD3ili benzil supstituisan sa 1-2 R<10>grupe;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil, halo ili fenil supstituisan sa 0-2 R<18>grupe;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>;
R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil, oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, hidroksil, okso i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<10>predstavlja C1-C6alkoksi ili C3-C6cikloalkil;
R<11>predstavlja C3-C6cikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 3 C1-C6alkil grupe;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<15>predstavlja -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>), -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -N(CD3)2, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6
[0012] U određenim otelotvorenjima takvih jedinjenja Formule (A) su jedinjenja Formule (I) i Formule (II):
[0013] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koji uključuje terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0014] Jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se koristiti za tretman autoimune bolesti povezane sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9).
[0015] Jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se koristiti za tretman autoimune bolesti povezane sa
i) TLR7 aktivnošću, ili
ii) TLR7 aktivnošću i TLR8 aktivnošću, ili
iii) TLR7 aktivnošću i TLR8 aktivnošću i TLR9 aktivnošću.
[0016] Jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se koristiti za tretman autoimune bolesti povezane sa aktivnošću puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija.
[0017] Drugi aspekt pronalaska je pružanje jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti.
[0018] Drugi aspekt pronalaska je jedinjenje Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti koja je sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza. U jednom otelotvorenju ovog aspekta, autoimuna bolest je sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, Sjogrenov sindrom ili psorijaza.
[0019] Drugi aspekt pronalaska je kombinacija koja sadrži terapeutski efekat jedinjenja Formule (A), Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih podformula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa i opciono dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je dodatni terapeutski agens nezavisno izabran od antiinflamatornih agenasa, imunomodulatornih agenasa, imunosupresivnih agenasa, citokina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), antimalarijskih jedinjenja, anti-reumatskih jedinjenja, inhibitora faktora aktivacije B ćelija (BAFF), inhibitora stimulatora B-limfocita (BLyS) i steroidnih hormona.
Detaljan opis pronalaska
[0020] Ovde su opisana različita nabrojana otelotvorenja pronalaska. Biće poznato da se karakteristike navedene u svakom aspektu mogu kombinovati sa drugim naznačenim karakteristikama kako bi se pružila dalja otelotvorenja predmetnog pronalaska.
Definicije
[0021] Izraz „C1-C6alkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na potpuno zasićeni razgranati ili ravan lanac ugljovodonika koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri „C1-C6alkil“ grupe uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil i heksil.
[0022] Izraz „C1-C6alkoksi“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -O-C1-C6alkil, gde je „C1-C6alkil“ grupa kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri „C1-C6alkoksi“ grupe uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi i heksiloksi.
[0023] Izraz „cikloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični, fuzionisani triciklični ili premošćeni policiklični sistem prstenova. Neograničavajući primeri fuzionisanih bicikličnih ili premošćenih policikličnih sistema prstenova uključuju biciklo[1.1.1]pentan, biciklo[2.1.1]heksan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[3.2.1 ]oktan, biciklo[2.2.2]oktan i adamantanil. Kako se ovde koristi, izraz „C3-C6cikloalkil“ se odnosi na zasićenu monocikličnu grupu koja ima najmanje 3, i najviše 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri takve „C3-C6cikloalkil“ grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupe.
[0024] Izraz „C1-C6haloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na odgovarajući „C1-C6alkil“, kako je ovde definisano, gde je najmanje jedan od atoma vodonika „C1-C6alkil“ zamenjen halo atomom. C1-C6haloalkil grupe mogu biti monoC1-C6haloalkil, gde takve C1-C6haloalkil grupe imaju jedan jodo, jedan bromo, jedan hloro ili jedan fluoro. Pored toga, C1-C6haloalkil grupe mogu biti diC1-C6haloalkil gde takve C1-C6haloalkil grupe mogu imati dva halo atoma nezavisno izabrana između jodo, bromo, hloro ili fluoro. Štaviše, C1-C6haloalkil grupe mogu biti poliC1-C6haloalkil gde takve C1-C6haloalkil grupe mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju dva ili više različitih halo atoma. Takav poliC1-C6haloalkil može biti perhaloC1-C6haloalkil gde su svi atomi vodonika odgovarajućeg C1-C6alkila zamenjeni halo atomima i halo atomi mogu biti isti ili kombinacija različitih halo atoma. Neograničavajući primeri C1-C6haloalkil grupe uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, trifluoroetil, difluoropropil, dihloretil i dihloropropil.
[0025] Izrazi „halo“ ili „halogen“ kako se ovde koriste, odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0026] Izraz „5-6-očlani heteroaril“, kako se ovde koristi, odnosi se na strukturu monocikličnog aromatičnog prstena koja ima 5 ili 6 članova prstena, gde se 1 do 3 člana prstena nezavisno biraju između heteroatoma N, O i S. Neograničavajući primeri 5-6-očlanog heteroarila uključuju 22- ili 3-furil; 2- ili 3-tienil; 1-, 2- ili 3-pirolil; 2-, 4-, ili 5-oksazolil; 2-, 4-, ili 5-tiazolil; 1-, 2-, 4-, ili 5-imidazolil; 1-, 3-, 4-, ili 5- pirazolil; 3-, 4-, ili 5-izoksazolil; 3-, 4-, ili 5-izotiazolil; 4- ili 5-1,2,3-oksadiazolil; 4- ili 5-1,2,3-triazolil; 2- ili 5-1,3,4-tiadiazolil; 2-, 3-, ili 4-piridil; 3-, 4-, 5- ili 6-piridazinil; 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, i 2- ili 3-pirazinil.
[0027] Izraz „heteroatomi“ kako se ovde koristi, odnosi se na atome azota (N), kiseonika (O) ili sumpora (S).
[0028] Izraz „4-6 člani heterocikloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na strukturu monocikličnog prstena koja ima 4 do 6 članova prstena, gde su jedan do dva člana prstena nezavisno izabrani iz grupe koju čine N, NH, NR<16>, O ili -S-, gde R<16>predstavlja C1-C6alkil. U poželjnim otelotvorenjima 4-6-očlani heterocikloalkil je struktura monocikličnog prstena koja ima 4 do 6 člana prstena gde su jedan do dva člana prstena nezavisno izabrani iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, gde R<16>predstavlja C1-C6alkil. Neograničavajući primeri 4-6-očlanih heterocikloalkil grupa, kako se ovde koristi, uključuju azetadinil, azetadin-1-il, azetadin-2-il, azetadin-3-il, oksetanil, oksetan-2-il, oksetan-3-il, oksetan-4-il, tietanil, tietan-2-il, tietan-3-il, tietan-4-il, pirolidinil, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolidin-4-il, pirolidin-5-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-4-il, tetrahidrofuran-5-il, tetrahidrotienil, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidrotien-4-il, tetrahidrotien-5-il, piperidinil, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperidin-5-il, piperidin-6-il, tetrahidropiranil, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-5-il, tetrahidropiran-6-il, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiopiran-2-il, tetrahidrotiopiran-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, tetrahidrotiopiran-5-il, tetrahidrotiopiran-6-il, piperazinil, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, piperazin-4-il, piperazin-5-il, piperazin-6-il, morfolinil, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, morfolin-5-il, morfolin-6-il, tiomorfolinil, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-5-il, tiomorfolin-6-il, oksatianil, oksatian-2-il, oksatian-3-il, oksatian-5-il,
p g , p juj p j j g
doze. Izraz „nefiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, na primer, jedinjenje pronalaska i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa, primenjuju pacijentu kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno, jedan sa drugim ili uzastopno, bez specifičnih vremenske granice, gde takva primena pruža terapeutski efikasne nivoe aktivnih sastojaka u telu pacijenta. Ovo poslednje važi i za koktel terapiju, npr. primenu 3 ili više aktivnih sastojaka.
[0033] Izrazi „sastav“ ili „farmaceutski sastav“, kako se ovde koriste, odnose se na mešavinu jedinjenja pronalaska sa najmanje jednom i opciono više od jedne druge farmaceutski prihvatljive hemijske komponente, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, agensi za raspršivanje, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje i/ili ekscipijensi.
[0034] Kako se ovde koristi, izraz „inhibirati“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ odnosi se na smanjenje ili potiskivanje datog stanja, simptoma ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0035] Izraz „optički izomer“ ili „stereoizomer“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu postojati za dato jedinjenje predmetnog pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Podrazumeva se da supstituent može biti vezan za hiralni centar atoma ugljenika. Izraz „hiralni“ se odnosi na molekule koji imaju svojstvo ne-preklapanja na svog partnera u ogledalu, dok se izraz „ahiralni“ odnosi na molekule koji se mogu preklopiti na svog partnera u ogledalu. Prema tome, pronalazak uključuje enantiomere, dijastereomere ili racemate jedinjenja. „Enantiomeri“ su par stereoizomera koji se ne mogu preklapati u ogledalu.1:1 mešavina para enantiomera je „racemska“ smeša. Izraz se koristi za označavanje racemske smeše gde je to prikladno. „Dijastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu odrazi u ogledalu jedan prema drugom. Apsolutna stereohemija je određena prema Cahn- Ingold- Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje čisti enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti naznačena sa R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu se označiti (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (desno- ili levorotatorno) kojim oni rotiraju svetlost polarizovanu na ravni na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-.
[0036] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“, kako se ovde koristi, uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr. antibakterijske agense, antifungalne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove stabilizatore, veznike, ekscipijense, agense za dezintegraciju, lubrikante, zaslađivače, agense za ukus, boje i slično i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjacima (pogledati, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289- 1329). Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni nosač nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim ili farmaceutskim sastavima.
[0037] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, odnosi se na so koja ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja pronalaska, i ne izaziva značajnu iritaciju kod pacijenta kom se primenjuje.
[0038] Izraz „pacijent“, kako se ovde koristi, obuhvata sisare i životinje koje nisu sisari. Primeri sisara uključuju ljude, šimpanze, čovekolike majmune, majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje, zečeve, pse, mačke, pacove, miševe i zamorce. Primeri životinja koje nisu sisari uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. Često je pacijent čovek, a može biti i čovek kome je dijagnostikovano da mu je potreban tretman zbog bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), ili povezane sa putem endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojim njihovim kombinacijama.
[0039] Izraz „pacijent kom je potreban takav tretman“ odnosi se na pacijenta koji bi od takvog tretmana imao biološke, medicinske ili koristi u smislu kvaliteta života.
[0040] Izraz „terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor kod pacijenta, na primer, smanjenje ili inhibiciju enzima ili proteinske aktivnosti, ili ublažavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili odlaganje napredovanja bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom otelotvorenju, izraz „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja, kada se primenjuje pacijentu, je efikasna da (1) barem delimično ublaži, inhibira, spreči i/ili poboljša stanje, ili poremećaj ili bolest (i) posredovani endozomskim toličnim receptorom (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojim njihovim kombinacijama (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), ili posredovan putem endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija ili (ii) povezani sa endozomskim toličnim receptorom (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojim njihovim kombinacijama (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), ili povezan sa putem endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), i bilo kojim njihovim kombinacijama, ili (iii) koje karakteriše aktivnost (normalna ili abnormalna) endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9); ili (2) smanji ili inhibira aktivnost endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9); ili (3) smanji ili inhibira eksprimiranje endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9). U drugom neograničavajućem otelotvorenju, izraz „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja datog ovde koja je efikasna kada se primenjuje u ćeliju, ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum, da barem delimično redukuje ili inhibira aktivnost endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) i bilo kojih njihovih kombinacija (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), ili inhibiranje aktivnosti puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), i bilo koje njihove kombinacije.
[0041] Izrazi „TLR7 inhibitori“, „TLR7 antagonist“, „TLR7 inhibitor“ ili „inhibitori za TLR7“, kako se ovde koriste, odnose se na jedinjenje pronalaska koje inhibira tolični receptor 7 (TLR7). Jedinjenja pronalaska inhibiraju i interferon tipa I i proinflamatorne citokine nizvodno od TLR7.
[0042] Izrazi „TLR8 inhibitori“, „TLR8 antagonist“, „TLR8 inhibitor“ ili „inhibitori za TLR8“, kako se ovde koriste, odnose se na jedinjenje pronalaska koje inhibira tolični receptor 8 (TLR8).
[0043] Izrazi „TLR7 i TLR8 inhibitori“, „TLR7 i TLR8 antagonisti“, „inhibitor za TLR7 i TLR8“ ili „TLR7 i TLR8 inhibitor“, kako se ovde koriste, odnose se na jedinjenje pronalaska koje inhibira tolični receptor 7 (TLR7) i tolični receptor 8 (TLR8). Jedinjenja pronalaska inhibiraju i interferon tipa I nizvodno od TLR7 i proinflamatorne citokine nizvodno od NF-KB u TLR7 i TLR8 signalizaciji. „TLR7 i TLR8 inhibitor“ ili „TLR7 i TLR8 antagonist“ takođe se mogu predstaviti izrazom „TLR7/8 antagonist“.
[0044] Izrazi „TLR7, TLR8 i TLR9 inhibitori“, „TLR7, TLR8 i TLR9 antagonisti“, „TLR7, TLR8 i TLR9 inhibitor“ ili „inhibitor za TLR7, TLR8 i TLR9“, kako se ovde koriste, odnose se na jedinjenje pronalaska koje inhibira tolični receptor 7 (TLR7), tolični receptor 8 (TLR8) i tolični receptor 9 (TLR9). Jedinjenja pronalaska inhibiraju i interferon tipa I nizvodno od TLR7 i proinflamatorne citokine nizvodno od NF-KB u TLR7 i TLR8 signalizaciji. „TLR7 i TLR8 i TLR9 inhibitor“ ili „TLR7 i TLR8 i TLR9 antagonist“ takođe može biti predstavljen izrazom „TLR7/8/9 antagonist“.
[0045] Izrazi „tretirati“, „tretiranje“ ili „tretman“ bilo koje bolesti ili poremećaja odnose se u jednom aspektu na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili bar jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugom aspektu, „tretirati“, „tretiranje“ ili „tretman“ odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući one koje pacijent možda ne može da uoči. U još jednom aspektu, „tretirati“, „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički, (npr., stabilizacija uočljivog simptoma), fiziološki, (npr., stabilizacija fizičkog parametra), ili oboje. U još jednom aspektu, „tretirati“, „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na sprečavanje ili odlaganje početka ili razvoja ili progresije bolesti ili poremećaja.
[0046] Ovde navedeni nazivi jedinjenja su dobijeni korišćenjem ChemDraw Ultra verzije 12.0 (CambridgeSoft®) ili JChem verzije 5.3.1 (ChemAxon).
[0047] Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „jedinjenja predmetnog pronalaska“, „jedinjenja pronalaska“ ili „jedinjenja koja su ovde data“ odnosi se na jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II) i njihove podformule (kao npr. jedinjenja Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk), i farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), rotamere, tautomere i izotopski označena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijuma), kao i inherentno formirane delove.
[0048] Kako se ovde koriste, oblici jednine koji se koriste u kontekstu predmetnog pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumače tako da pokrivaju i jedninu i množinu, osim ako nije drugačije naznačeno ovde ili jasno protivrečeno kontekstom.
Jedinjenja pronalaska
[0049] Jedinjenja pronalaska su jedinjenja koja imaju strukturu Formule (A), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2-, -XCH2- ili -CH2X-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>),-NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -
NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>,
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 3 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, i 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil supstituisan sa 1-2 R<15>grupe;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil, -CD3ili benzil supstituisan sa 1-2 R<10>grupe;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil, halo ili fenil supstituisan sa 0-2 R<18>grupe;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>;
R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil, oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, hidroksil, okso i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<10>predstavlja C1-C6alkoksi ili C3-C6cikloalkil;
R<11>predstavlja C3-C6cikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 3 C1-C6alkil grupe;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<15>predstavlja -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>), -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -N(CD3)2, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6
[0050] Određeni aspekti i primeri jedinjenja pronalaska dati su u narednoj listi dodatnih, nabrojanih otelotvorenja. Biće poznato da se karakteristike navedene u svakom aspektu mogu kombinovati sa drugim naznačenim karakteristikama kako bi se pružila dalja otelotvorenja predmetnog pronalaska.
Otelotvorenje 1. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (I) ili Formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>i RAkako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 2. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ia), Formule (Ib), Formule (Ic), Formule (Id), Formule (Ie), Formule (If), Formule (Ig), Formule (Ih), Formule (Ii), Formule (Ij) ili Formule (Ik), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>, R<14>i R<18>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 3. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ia) ili Formule (Ig), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 4. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ib), Formule (Ic) ili Formule (Id), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 5. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ie) ili Formule (Ih), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>i R<3>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 6. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (If), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<14>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 7. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ii), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<4>i svaki R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 8. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ij) ili Formule (Ik), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>i R<18>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 9. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Im), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 10. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (In), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, X, L, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 11. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Io), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde L, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 12. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (I) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ip), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde je R<1>kako je ovde definisano za for jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 13. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIa), Formula (IIb), Formula (IIc), Formula (IId), Formula (IIe), Formula (IIf), Formula (IIg), Formula (IIh), Formula (IIi), Formula (IIj) ili Formule (IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>, R<14>i R<18>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 14. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIa) ili Formule (IIg), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 15. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIb), Formula (IIc) ili Formule (IId), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 16. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIe) ili Formule (IIh), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>i R<3>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 17. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIf), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<14>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 18. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIi), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<4>i svaki R<13>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A).
Otelotvorenje 19. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (IIj) ili Formule (IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>i R<18>kako je ovde definisano za jedinjenja Formule (A). Otelotvorenje 20. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>ili -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>;
R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<11>predstavlja C3-C6cikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 3 C1-C6alkil grupe;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 21. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>predstavlja -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, NR<9>(CH2)nOR<9>, ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>;
R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<10>predstavlja C1-C6alkoksi ili C3-C6cikloalkil;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 22. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>predstavlja -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>) ili -N(R<6>)2;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>;
R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 23. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>),-NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, ili -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>.
Otelotvorenje 24. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, ili NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>.
Otelotvorenje 25. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>ili -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>.
Otelotvorenje 26. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>.
Otelotvorenje 27. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>,-NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, ili -NHR<8>.
Otelotvorenje 28. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, ili -NHR<8>.
Otelotvorenje 29. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>.
Otelotvorenje 30. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHR<6>ili -NH2.
Otelotvorenje 31. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>ili -NHR<6>;
Otelotvorenje 32. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>.
Otelotvorenje 33. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>) ili -N(R<6>)2.
Otelotvorenje 34. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>,-NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<8>, 8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]oktanil, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe.
Otelotvorenje 35. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe.
Otelotvorenje 36. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-;
Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-;
X predstavlja -CH2- ili O;
R<1>je -OR<9>, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 3 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe;
R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3;
R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, hidroksil, okso i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil;
R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil;
svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 37. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>je 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O supstituisan sa 1-2 R<7>grupe gde je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i okso.
Otelotvorenje 38. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O supstituisan sa 1-2 R<7>grupe gde je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i okso. Otelotvorenje 39. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>je azetadinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, ili imidazolil,
ili
R<1>je azetadinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ili imidazolil supstituisan sa 1-2 R<7>grupe, gde je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i okso. Otelotvorenje 40. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno
izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil,
ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O supstituisan sa 1-2 R<7>grupe.
Otelotvorenje 41. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>je 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupom.
Otelotvorenje 42. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<1>predstavlja azetadinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil ili piperazinil.
Otelotvorenje 43. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<1>predstavlja azetadinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil ili piperazinil, od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 R<7>grupe.
Otelotvorenje 44. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i
Formule (IIa do IIk) gde, R<1>predstavlja 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, ili
Otelotvorenje 45. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH i O.
Otelotvorenje 46. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH i O.
Otelotvorenje 47. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O.
Otelotvorenje 48. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<6>je 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH i O supstituisan sa 1-2 R<12>grupe, gde je svaki R<12>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH.
Otelotvorenje 49. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<6>je 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O supstituisan sa 1-2 R<12>grupe, gde je svaki R<12>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH.
Otelotvorenje 50. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil.
Otelotvorenje 51. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja ciklobutil, oksetanil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil ili azetadinil.
Otelotvorenje 52. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<6>je ciklobutil, oksetanil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil ili azetadinil od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 R<12>grupe, gde je svaki R<12>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH.
Otelotvorenje 53. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja oksetanil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil ili azetadinil.
Otelotvorenje 54. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<6>predstavlja ciklobutil.
Otelotvorenje 55. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-; Y1predstavlja -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2CH2-; Y3predstavlja -XCH2-; i X predstavlja -CH2- ili O.
Otelotvorenje 56. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-; Y1predstavlja -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2CH2-; Y3predstavlja -XCH2-; i X predstavlja -CH2-.
Otelotvorenje 57. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-; i X predstavlja -CH2- ili O.
Otelotvorenje 58. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-; Y1predstavlja -CH2-; Y2predstavlja -CH2-; Y3predstavlja -CH2-; i X predstavlja -CH2-.
Otelotvorenje 59. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-; Y1predstavlja -CH2-; Y2predstavlja -CH2CH2-; Y3predstavlja -XCH2-; i X predstavlja -CH2- ili O.
Otelotvorenje 60. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-; Y1predstavlja -CH2-; Y2predstavlja -CH2CH2-; Y3predstavlja -XCH2-; i X predstavlja -CH2-.
Otelotvorenje 61. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<2>predstavlja C1-C6alkil; R<3>predstavlja C1-C6alkil, i R<4>predstavlja C1-C6alkil.
Otelotvorenje 62. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<2>je metil; R<3>je metil, i R<4>je metil.
Otelotvorenje 63. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil
Otelotvorenje 64. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<2>predstavlja H ili C1-C6alkil.
Otelotvorenje 65. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3.
Otelotvorenje 66. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<3>predstavlja H ili C1-C6alkil.
Otelotvorenje 67. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo.
Otelotvorenje 68. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<4>predstavlja H, NH2ili C1-C6alkil.
Otelotvorenje 69. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<4>predstavlja H ili C1-C6alkil.
Otelotvorenje 70. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<5>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -(CH2)nOR<9>.
Otelotvorenje 71. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<5>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -CD3. Otelotvorenje 72. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<5>nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, terc-butil, -CD3, -CH2CH2OCH2CH3i -CH2CH2OCH3.
Otelotvorenje 73. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil i okso. Otelotvorenje 74. Jedinjenje Formule (I), Formule (Ia), Formula (Ib) i Formula (Ic), gde je svaki R<8>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH.
Otelotvorenje 75. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<8>nezavisno izabran iz grupe koju čine -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3i -CH2C(CH3)2OH.
Otelotvorenje 76. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<9>nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil. Otelotvorenje 77. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde je svaki R<9>nezavisno izabran iz grupe koju čine H, metil i etil. Otelotvorenje 78. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<13>predstavlja H.
Otelotvorenje 79. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<13>predstavlja C1-C6alkil.
Otelotvorenje 80. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<14>predstavlja H.
Otelotvorenje 81. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, R<13>predstavlja H i R<14>predstavlja H.
Otelotvorenje 82. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, m iznosi 1, 2 ili 3 i n iznosi 1, 2, 3 ili 4.
Otelotvorenje 83. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, m iznosi 1, 2 ili 3.
Otelotvorenje 84. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde, n iznosi 1, 2, 3 ili 4.
Otelotvorenje 85. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, 8-oksa-3
azabiciklo[3.2.1]oktanil, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -(CH2)nOR<9>;
R<6>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH i O, ili C3-C6cikloalkil;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i okso;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, i -(C(R<9>)2)nOR<9>; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
R<16>predstavlja C1-C6alkil;
m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6
i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 86. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>,-NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<8>, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>ili O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -(CH2)nOR<9>;
R<6>je 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, ili C3-C6cikloalkil;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil i okso;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, i -(C(R<9>)2)nOR<9>; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 87. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>,-NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, ili -NHR<8>; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -(CH2)nOR<9>;
R<6>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, ili C3-C6cikloalkil;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 88. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>,-NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH2, -N(R<5>)2, ili -NHR<8>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i -(CH2)nOR<9>;
svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 89. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>ili -NHR<6>; R<6>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O, ili C3-C6cikloalkil;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil;
m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i
n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
Otelotvorenje 90. Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) gde,
L predstavlja -CH2-;
Y1predstavlja -CH2CH2-;
Y2predstavlja -CH2CH2-;
Y3predstavlja -XCH2-;
X predstavlja -CH2-;
R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>;
R<2>predstavlja C1-C6alkil;
R<3>predstavlja C1-C6alkil;
R<4>predstavlja C1-C6alkil;
R<6>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, i O;
R<13>predstavlja H;
R<14>predstavlja H; i
svaki R<17>predstavlja H.
Otelotvorenje 91. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od narednog:
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan;
4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin;
4-(2-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin;
4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin;
4-(2-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin;
4-((5-(5-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
1,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;
1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin;
N-(2-metoksietil)-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin;
2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid;
4-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin;
2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(oksetan-3-ilmetil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
3-(dimetilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)propanamid;
4-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-ciklobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N,N-diciklobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
6-metil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;
6-metil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;
(3-(((4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol; N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-karboksamid;
(S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
(S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid;
(R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
(R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid;
3,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-morfolinobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)izoksazolo[5,4-d]pirimidin;
1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin;
1,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(trideuterometil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-ol;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonamid;
terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)(metil)karbamat;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
1-metilciklopropil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat;
3-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[1.1.1]pentan-1-amin;
4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-ciklobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-izopropilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)propan-1-ol;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
-((3-metil-5-(2-metilhinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
1-((4-(azetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)tiomorfolin 1,1-dioksid;
5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-ol;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3,4-diol;
(S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3-ol;
2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-N-metiloksetan-3-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-izopropil-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-ciklobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
(3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3,4-diol;
1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin;
5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-(4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitril;
3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
2-metil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1,7-naftiridin;
4-((5-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(2-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(2-(4-metoksifenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(2-(p-tolil)piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-(2-(5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)etil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(2,8-dimetil-1,7-naftiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((3-metil-5-(2-metil-6-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-([2,2'-bipiridin]-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(1-metoksipropan-2-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etil-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetil-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin;
2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-1-(piperidin-1-il)etanon; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(pirolidin-1-il)acetamid;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksi-2-metilpropil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin;
4-((5-(2-hloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1-metilpiperazin-2-on;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(dimetilamino)propanamid; 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-1-(pirolidin-1-il)etanon; (R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metilmorfolin;
1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilpiperazin-2-on;
(S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metilmorfolin;
(2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin; (2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin;
N-(ciklobutilmetil)-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin;
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(etilamino)acetamid;
3-amino-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)propanamid;
6-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan; (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(metilamino)propanamid;
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(metilamino)propanamid;
1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin;
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(metilamino)acetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilmorfolin-3-karboksamid; 1-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-2-metilpropan-2-ol;
2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(5-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(etilamino)propanamid;
N-etil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
(S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-metilmorfolin;
(R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-metilmorfolin;
N-(2-metoksietil)-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-karboksamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(etil(metil)amino)acetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamid; 2-(bis(trideuterometil)amino)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-hidroksiacetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-hidroksiazetidin-1-il)acetamid; (3-(((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(N-metilacetamido)acetamid 4-((3-metil-5-(6-metil-1-(trideuterometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
(S)-N-(4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(metilamino)propanamid;
N-ciklobutil-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin;
N-ciklobutil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin;
terc-butil (4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat;
terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat;
terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat;
terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamat;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin, i
4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin.
Otelotvorenje 92. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od narednog:
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid;
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid, i
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan.
[0051] U zavisnosti od izbora početnih materijala i procedura, određena otelotvorenja jedinjenja predmetnog pronalaska su prisutna u obliku jednog od mogućih izomera ili kao njihove smeše, na primer kao čisti optički izomeri, ili kao mešavine izomera, kao što su npr. racemati i mešavine dijastereoizomera, u zavisnosti od broja asimetričnih atoma ugljenika. Predviđeno je da predmetni pronalazak uključi sve takve moguće izomere, uključujući racemske smeše, dijasteriomerne smeše i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracije. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkil supstituent može imati cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici takođe treba da budu uključeni.
[0052] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk) se pripremaju kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do Ilk), sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive organske kiseline ili neorganske kiseline ili odgovarajućom reagens za razmenu anjona. Određena jedinjenja predmetnog pronalaska su sposobna da formiraju kisele adicione soli zahvaljujući prisustvu amino grupa ili grupa sličnih njima. Alternativno, oblici soli jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule Ia do Ip) i Formule (IIa do Ilk) se pripremaju korišćenjem soli polaznih materijala ili intermedijera.
[0053] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Organska kiselina ili neorganske kiseline koje se koriste za formiranje određenih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do Ilk) uključuju naredno: sirćetna kiselina, adipinska kiselina, askorbinska kiselina, asparaginska kiselina, benzoeva kiselina, benzensulfonska kiselina, ugljena kiselina, kamfor sulfonska kiselina, kaprinska kiselina, hloroteofilinat, limunološka kiselina, etandisulfonska kiselina, fumarna kiselina, D-glicero-D-gulo-heptanska kiselina, glaktarinska kiselina, gluceptinska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarna kiselina, glikolna kiselina, hipurinska kiselina, bromovodoninska kiselina, hlorovodoninska kiselina, jodovodoninska kiselina, izetionska kiselina, mlečna kiselina, laktobionska kiselina, lauril sumporna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, mezilna kiselina, metansulfonska kiselina, glaktarinska kiselina, naftoinska kiselina, 1-hidroksi-2-naftoinska kiselina, naftalensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, azotna kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska kiselina, fosforna kiselina, poligalakturonska kiselina, propionska kiselina, sebacinska kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, sulfosalicilna kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina i trfenilsirćetna kiselina.
[0054] Spisak dodatnih pogodnih kiselih adicionih soli može se naći, npr. u „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“ autora Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002.
[0055] Oblici soli jedinjenja pronalaska mogu se konvertovati u slobodna jedinjenja tretmanom sa pogodnim baznim agensom.
[0056] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do Ilk) uključuju slane oblike narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hloroteofilinat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat i ksinafoat.
[0057] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin u slanom obliku narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, ptoluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat ili ksinafoat.
[0058] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid u slanom obliku narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat ili ksinafoat.
[0059] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid u slanom obliku narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat ili ksinafoat.
[0060] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid u slanom obliku narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat ili ksinafoat.
[0061] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan u slanom obliku narednog: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/hidrobromid, kamfor sulfonat, kamsilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, edisilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartrat, tosilat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat, trifenatat, trifenilacetat ili ksinafoat.
[0062] Bilo koja formula data ovde je takođe namenjena da predstavlja neoznačene oblike kao i izotopski označene oblike jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I, respektivno. Pronalazak obuhvata različita izotopski označena jedinjenja kao što su ovde definisana, na primer ona u koja se ubacuju radioaktivni izotopi, kao npr.<3>H i<14>C, ili one u koje se ubacuju neradioaktivni izotopi, kao npr kad su<2>H i<13>C prisutni. Takva izotopski označena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), kinetičkim studijama reakcije (sa npr 2H or<3>H), tehnikama detektovanja ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući testove raspodele leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata. Konkretno,<18>F ili označeno jedinjenje može biti posebno poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski označena jedinjenja Formule (I) se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim Primerima i Pripremama korišćenjem odgovarajućih izotopski označenih reagensa umesto prethodno korišćenog neoznačenog reagensa.
[0063] Dalje, zamena težim izotopima, posebno deuterijumom (tj.<2>H ili D) može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi za dozom ili poboljšanje terapeutskog indeksa. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja Formule (I). Koncentracija tako težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopom. Izraz „faktor obogaćivanja izotopom“, kako se ovde koristi, označava odnos između izotopskog izobilja i prirodnog izobilja određenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju predmetnog pronalaska označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima izotopski faktor obogaćivanja za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% ugrađenog deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugrađenog deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% ugrađenog deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugrađenog deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% ugrađenog deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugrađenog deuterijuma), najmanje 6333,3% ugrađenog deuterijuma (inkorporacija deuterijuma 90%), najmanje 6466,7 (97% ugrađenog deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugrađenog deuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99,5% ugrađenog deuterijuma).
[0064] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr.2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0065] Jedinjenja pronalaska koja sadrže grupe sposobne da deluju kao donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu biti sposobna da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim formiračima ko-kristala. Ovi ko-kristali se mogu dobiti od jedinjenja pronalaska poznatim postupcima formiranja ko-kristala. Takvi postupci obuhvataju drobljenje, zagrevanje, kosublimaciju, ko-topljenje ili dovođenje u dodir u rastvoru jedinjenja pronalaska sa formiračem ko-kristala pod uslovima kristalizacije i izolovanje ko-kristala koji se tako formira. Pogodni formirači ko-kristala uključuju one opisane u WO 2004/078163. Stoga pronalazak dalje pruža ko-kristale koji sadrže jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do IIk).
[0066] Svi ovde opisani postupci se mogu izvesti u bilo kom odgovarajućem redosledu osim ako je drugačije naznačeno ovde ili je na drugi način jasno u suprotnosti sa kontekstom. Bilo koji asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjena predmetnog pronalaska može biti prisutan u racemskom ili enantiomerno obogaćenom obliku, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguracija. U određenim otelotvorenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50% enantiomernog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomernog viška, najmanje 95% enantiomernog viška, ili najmanje 99% enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti kod atoma sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0067] Shodno tome, kako se ovde koristi, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih smeša, na primer, kao suštinski čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0068] Sve dobijene smeše izomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika sastojaka, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Bilo koji rezultujući racemati finalnih proizvoda ili intermedijera mogu se razdvojiti na optičke antipode poznatim postupcima, npr., odvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja.
Konkretno, bazni deo se stoga može koristiti za razdvajanje jedinjenja predmetnog pronalaska na njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli formirane sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinska kiselina, dibenzoil vinske kiselina, diacetil vinska kiselina, di-O,O'-p-toluoil vinska kiselina, mandelinska kiselina, jabučna kiselina ili kamfor-10-sulfonska kiselina. Racemski proizvodi se takođe mogu rastvoriti hiralnom hromatografijom, na primer, tečnom hromatografijom visokog pritiska (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
[0069] Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se takođe dobiti u obliku svojih hidrata, ili uključiti druge rastvarače koji se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu inherentno ili po dizajnu da formiraju solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); stoga je namera da pronalazak obuhvati i solvatne i nesolvatne oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekularni kompleks jedinjenja predmetnog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se obično koriste u farmaceutskoj struci, za koje se zna da su bezopasni za primaoca, na primer, voda ili etanol. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks u kom je molekul rastvarača voda.
[0070] Jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu inherentno ili po dizajnu da formiraju polimorfe.
Procesi za pravljenje jedinjenja Formule (A) i njegovih podformula
[0071] Ovde su opisane opšte procedure za dobijanje jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) i Formule (IIa do Ilk). U opisanim reakcijama, reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su one poželjne u konačnom proizvodu, mogu biti zaštićene kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. U okviru ovog teksta, samo grupa koja se lako uklanja i koja nije sastavni deo određenog željenog krajnjeg proizvoda jedinjenja predmetnog pronalaska je označena kao „zaštitna grupa“, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Zaštita funkcionalnih grupa takvim zaštitnim grupama, same zaštitne grupe i njihove reakcije cepanja opisane su na primer u standardnim referentnim radovima, kao što su npr. J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenum Press, London i Njujork 1973, u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Third edition, Wiley, Njujork 1999, u „The Peptides“; Volume 3 (urednici: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, London i Njujork 1981, u „Metodaen der organischen Chemie“ (Postupci organske hemije), Houben Weyl, 4. izdanje, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, u H.-D. Jakubke i H. Jeschkeit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine“ (Aminokiseline, peptidi, proteini), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, i Basel 1982, i u Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate“ (Hemija uljenih hidrata: monosaharidi i derivati), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Karakteristika zaštitnih grupa je da se one mogu lako ukloniti (tj. bez pojave neželjenih sekundarnih reakcija) na primer solvolizom, redukcijom, fotolizom ili alternativno pod fiziološkim uslovima (npr. enzimskim cepanjem).
[0072] Jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do Ilk) se dobijaju ovde opisanim procesima i kao što je ilustrovano u Primerima.
Neograničavajući primeri sintetičkih šema koje se koriste za pravljenje jedinjenja pronalaska su ilustrovane u Šemi 1 i Šemi 2.
[0073] Šema 1 ilustruje jednu varijantu za pravljenje jedinjenja Formule (A), Formule (I) i Formule (II) korišćenjem Buchwald-Hartwig aminacije, gde Pd katalizovano unakrsno spajanje zaštićenog aminskog intermedijera (Int-A) ili zaštićenog aminskog intermedijera (Int -B) sa heteroaril halogenim intermedijerom (Int-1) praćeno uklanjanjem zaštite daje jedinjenje Formule (Ia) ili Formule (IIa), respektivno, gde je R<1>predstavlja NH2. Daljom alkilacijom ili acilacijom nastaju jedinjenja Formule (Ia) ili Formule (IIa), gde je R<1>kao što je dalje definisano ovde.
[0074] U dodatnim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (A), Formule (I) i Formule (II) mogu se dobiti zamenom intermedijera (Int-1) sa bilo kojim intermedijerom Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 ili Int-11, što rezultuje jedinjenjem Formule (Ic), Formule (Ib), Formule (If), Formule (Ig), Formule (Id), Formule (Ie), Formule (Ij), Formule (Ii), Formule (Ik), Formule (Ih), Formule (IIc), Formule (IIb), Formule (IIf), Formule (IIg),
Formule (IId), Formule (IIe), Formule (IIj), Formule (IIi), Formule (IIk), i Formule (IIh),respektivno. Tabela 1 prikazuje alternative intermedijere i odgovarajuće proizvode,
gde TGApredstavlja X1predstavlja Br, Cl, I ili -SO3CF3, i Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>i R<14>su kako je definisano ovde.
Tabela 1
[0075] Pd katalizator korišćen u reakcijama spajanja sa Šeme 1 je izabran od Pd(II) katalizatora, na primer, bis(tri-o-tolilfosfin)paladijum(II)dihlorid, bis(tri-otolilfosfin)Pd(dba)2, bis(tri-o-tolilfosfin)Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), (tri-o-tolilfosfin)Pd(OAc)2, Pd(OAc)2i paladacikl.
[0076] Opcioni ligand sa Šeme 1 je izabran od narednog: difenilfospinobinaftil (BINAP), difenilfospinoferocen (DPPF), tri-o-tolilfosfin (P(o-tol)3), trifenilfosfin (PPh3), tri-tercbutilfosfin (P(t-Bu)3), 2-(dicikloheksilfosfino)3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil (BrettPhos), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-1,1'-bifenil (t-BuBrettPhos), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (XPhos), 2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (t-BuXPhos), 2-Dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (SPhos), 2-Dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil (Rufos), 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (DavePhos), 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amin, 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (t-BuDavePhos), 2-difenilfosfino-2',6'-bis(dimetilamino)-1,1'-bifenil (PhCfos), 2-Di(terc-butil)fosfino-2',4',6'-triizopropil-3-metoksi-6-metilbifenil (DavePhos), 2-(di-adamantanilfosfino)-2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-1,1'-bifenil (AdBrettPhos), di-terc-butil(2',4',6'-tricikloheksil-3,6-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin, di-terc-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin, 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (XantPhos), 2-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzen-1,3-diamin (CPhos), 2'-(Difenilfosfino)-N,N'-dimetil-(1,1'-bifenil)-2-amin (PhDavePhos), 2-{Bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino}-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil (JackiePhos), (2-Bifenil)di-terc-butilfosfin (JohnPhos), (2-Bifenil)dicikloheksilfosfin (CyJohnPhos), 2-Dicikloheksilfosfino-2'-metilbifenil (MePhos), 2-Di-t-butilfosfino-2'-metil)-1,1'-bifenil (t-BuMePhos), 2-Dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (SPhos), Natrijum 2'-dicikloheksilfosfino-2,6-dimetoksi-1,1'-bifenil-3-sulfonat hidrat (sSPhos), rac-2-(Di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftil (TrixiePhos), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triizopropilbifenil (Me4t-BuXPhos), 2'-Dicikloheksilfosfino-2,6-di-i-propil-4-sulfonato-1,1'-bifenil hidrat natrijum salt (XPhos-SO3Na), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropil-4,5-dimetoksi-3,6-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin i 2'-(dicikloheksilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amin i Tricikloheksilfosfin (P(Cy)3).
[0077] Baze koje se koriste u takvim reakcijama spajanja sa Šeme 1 uključuju, KOAc, NaOAc, K2CO3, Na2CO3, NaOEt, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, Cs2CO3, K3PO4, NaOH, KOH, tBuOH i NEt3. Takve reakcije spajanja se mešaju na temperaturama u rasponu od približno 100-180°C, ili se izvode u mikrotalasnoj peći. Pored toga, koriste se rastvarači, na primer benzen, toluen, 1,2-dimetoksietan, acetonitril, DCM, DMF, THF, dioksan i N-metil-2-pirolidon. Reakcija se može izvesti pod inertnim gasom kao što su azot ili argon.
[0078] Šema 2 ilustruje još jednu varijantu za pravljenje jedinjenja Formule (A), Formule (I) i Formule (II), gde korišćenje bazom katalizovanog unakrsnog spajanja zaštićenog aminskog intermedijera (Int-A) ili zaštićenog amin intermedijera (Int-B) sa heteroaril halidnim intermedijerom (Int-1) praćeno uklanjanjem zaštite daje jedinjenje Formule (Ia) ili Formule (IIa), respektivno, gde R<1>predstavlja NH2. Daljom alkilacijom ili acilacijom nastaju
jedinjenja Formule (Ia) ili Formule (IIa), gde je R<1>kao što je dalje definisano ovde.
U dodatnim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (A), Formule (I) i Formule (II) mogu se dobiti zamenom intermedijera (Int-1) sa bilo kojim intermedijerom Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 ili Int-11, što rezultuje jedinjenjem Formule (Ic), Formule (Ib), Formule (If), Formule (Ig), Formule (Id), Formule (Ie), Formule (Ij), Formule (Ii), Formule (Ik), Formule (Ih), Formule (IIc), Formule (IIb), Formule (IIf), Formule (IIg), Formule (IId), Formule (IIe), Formule (IIj), Formule (IIi), Formule (IIk), i Formule (IIh),respektivno. Tabela 2 prikazuje alternative intermedijere i odgovarajuće proizvode,
gde TGApredstavlja
X1predstavlja Br, Cl, I ili -SO3CF3, i Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>i R<14>su kako je definisano ovde.
Tabela 2
[0079] Baze koje se koriste u takvim reakcijama spajanja sa Šeme 2 uključuju DIPEA, Cs2CO3, 1,8-diazabicikloundek-7-en (DBU), NEt3, K2CO3, CaCO3, Na2CO3, K3PO4, KF, KOAc, NaOEt, KOtBu i NaOH. Takve reakcije spajanja se mešaju na temperaturama u rasponu od približno 80-180°C, ili se izvode u mikrotalasnoj peći. Rastvarač koji se koristi u takvim reakcijama spajanja sa Šeme (VII) i Šeme (VIII), uključuje H2O, 2-metil-THF, 2-metil-THF/H2O (1:1), THF, MeOH, butanol, t-butanol, EtOAc, CAN, ACN, DMSO, NMP, toluen dimetilacetamid i DMF. Reakcija se može izvesti pod inertnim gasom kao što si azot ili argon.
Intermedijeri Int-A i Int-B
[0080] Šema 3 ilustruje otelotvorenje za pravljenje intermedijera Int-A i Int-B.
[0082] Aminska zaštitna grupa (Prot) u Šemama 1 do 4 je izabrana između metil karbamata, 9-fluorenilmetil karbamata (Fmoc), 2,2,2-trihloretil karbamata (Troc), t-butil karbamata Boc), 2-(trimetilsilil) etil karbamata (Teoc), alil karbamata (Alloc), benzil karbamata (Cbz), benzilidenamina, p-toluensulfonamida, trifluoroacetamida, acetamida, ftalimida, benzilamina, 4-metoksibenzilamina (PMB), alilamin amina i trifluoroacetamida.
[0083] Pronalazak dalje uključuje bilo koju varijantu predmetnih procesa, u kojima se kao
početni materijal koristi intermedijer koji se može dobiti u bilo kojoj fazi i sprovode se preostali koraci, ili u kojima se formiraju početni materijali in situ pod reakcionim uslovima, ili u kojima se reakcione komponente koriste u obliku svojih soli ili optički čistog materijala.
[0084] Jedinjenja pronalaska i intermedijeri takođe mogu da se konvertuju jedan u drugi prema postupcima koji su opšte poznati stručnjacima.
PRIMERI
[0085] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu proizvesti kao što je prikazano u narednim primerima. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije navedeno, sva isparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, obično između 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih materijala je potvrđena standardnim analitičkim postupcima, na primer, mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, na primer, MS, IR, NMR. Korišćene skraćenice su one uobičajene u struci.
[0086] Svi polazni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, agensi za dehidrataciju, rastvarači i katalizatori koji se koriste za sintezu jedinjenja predmetnog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti postupcima organske sinteze poznatim stručnjaku. ili se mogu proizvesti postupcima organske sinteze kao što je ovde opisano.
Skraćenice:
[0087]
BH3-DMS boran dimetil sulfid
rasol koncentrovani vodeni rastvor natrijum hlorida
CPME ciklopentil metil etar
d dublet
dd dublet dubleta
DCM dihlorometan
DMA dimetilacetamid
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DIPEA diizopropiletilamin
ESI jonziacija elekstrosprejem
ESIMS jonziacija elekstrosprejem masena spektrometrija EtOAc etil acetat
EtOH etanol
ekv ekvivalent
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom hr sat
hrs sati
IPA izopropil alkohol
LC-MS ili LC/MS tečna hromatografija i masena spektrometrija MeOH metanol
MS masena spektrometrija
m multiplet
mg miligram
min minuti
mL mililitar
mm milimetar
mmol milimol
m/z odnos mase i naelektrisanja
nm nanometar
nM nanomolar
NMR nuklearna magnetna rezonanca
RT vreme zadržavanja
rt sobna temperatura
s singlet
t triplet
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
UV ultraljubičasto
µm mikrometar
Instrumenti
LC-MS postupci
[0088] Postupak 1: Instrument se sastojao od Agilent LC/MS sistema sa HPLC pumpom od 1200sl i jednostrukog kvadrupolnog masenog spektrometra serije 6100 sa jonizacijom elektrosprejem (ESI). Uzorak je injektiran u Waters Acquity®HSS T3 kolonu C181,8 µm 2,1x 50 mm na 60°C. Postupak gradijentne pumpe koristio je brzinu protoka od 0,9 mL/minut tokom 2,25 minuta rada, sa mobilnom fazom A: 0,05% TFA u H2O i mobilnom fazom B: 0,035% TFA u acetonitrilu, 10% B - 100% B tokom 1,36 minuta.
[0089] Postupak 2: 3.5MIN_10TO100B: Instrument se sastojao od Agilent LC/MS sistema sa 1200sl HPLC pumpom i jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom serije 6100 sa jonizacijom elektrosprejem (ESI). Uzorak je injektiran u Waters Acquity®HSS T3 kolonu C18 1,8 µm 2,1x 50 mm na 60°C. Postupak gradijentne pumpe koristio je brzinu protoka od 0,9 mL/minut tokom 2,25 minuta rada, sa mobilnom fazom A: 0,05% TFA u H2O i mobilnom fazom B: 0,035% TFA u acetonitrilu, 10%B - 100%B tokom 1,36 minuta.
Grupe „repa“
[0090] Intermedijeri grupe „repa“ koji se koriste za dobijanje jedinjenja pronalaska su prikazani u nastavku i u Tabeli 4, sa svojom odgovarajućom sintezom koja je takođe opisana u nastavku. Osim ako nisu kupljeni, sinteza određenih reagenasa koji se koriste za dobijanje ovih intermedijera je takođe opisana u nastavku.
Kupljeni reagensi
[0091]
Sinteza određenih intermedijera koji se koriste u sintezi različitih grupa „repa“
Sinteza 4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata (i-B1)
[0093] Korak 1: Rastvoru 4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline (4,565g, 16,9mmol) u THF (30mL) dodat je BH3-DMS (5,15mL, 3,0 ekv.) na 0°C. Nakon dodavanja, reakcija je dalje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LC/MS pokazuje da je reakcija završena. Reakcija je zatim tretirana dodavanjem kapanjem 10% sirćetne kiseline. Vodena obrada praćena sa ISCO prečišćavanjem (heksan/EtOAc) dala je terc-butil (4-(hidroksimetil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,31 (s, 1H), 4,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 6H), 1,41 - 1,27 (m, 15H). ESIMS (M+H<+>) 256,20.
[0094] Korak 2: Smeši terc-butil (4-(hidroksimetil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (1,021g, 4,0 mmol) i 4-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida (1,566g, 6,4mmol, 1,6 ekv.) i DCM (10mL) dodati su Et3N (1,12mL, 2,0 ekv.) i DMAP (49mg, 0,1 ekv.) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. LC/MS pokazuje da je reakcija završena: uglavnom dva vrha, vrh proizvoda sa m/z 408 (M+H<+>-56) i vrh intermedijera sa m/z 331. Vodena obrada praćena sa ISCO prečišćavanjem (heksan/EtOAc) kako bi se dobili proizvod (i-B1) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 6H), 1,42 - 1,26 (m, 15H). ESIMS izračunato za C21H28F3NO5S (M+H<+>) 464,17, otkriveno 408,00 (M+H+-56).
Sinteza (3-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[1,1,1]pentan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata (i-B2)
[0096] Korak 1: LiAlH4(83 mg, 2,188 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) na 0 °C. Početni materijal metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[1,1,1]pentan-1-karboksilata (240 mg, 0,995 mmol) je rastvoren u 5 mL THF, zatim je dodat LiAlH4rastvoru na 0 °C. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 sata. Zasićen Na2SO4rastvor je zatim dodat kako bi se ugasila reakcija. Nakon filtriranja rastvarač je uklonjen kako bi se dobio terc-butil (3-(hidroksimetil)biciklo[1,1,1]pentan-1-il)karbamat za upotrebu u narednom koraku.
[0097] Korak 2: terc-Butil (3-(hidroksimetil)biciklo[1,1,1]pentan-1-il)karbamat (180 mg, 0,844 mmol), 4-(trifluorometil)benzensulfonil hlorid (206 mg, 0,844 mmol) i DIPEA (0,295 mL, 1,688 mmol) su pomešani u DCM (5 mL) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 5 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS, (3-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[1,1,1]pentan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonat (i-B2) je dobijen za upotrebu u narednom koraku. ESIMS (M+H<+>) 422,1.
Sinteza 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)etil metansulfonata (i-B3)
[0098]
[0099] 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)etil metansulfonat (i-B3) je sintetisan mešanjem (287 mg, 1,065 mmol) terc-butil (4-(2-hidroksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata i trietilamina (216 mg, 2,131 mmol) u DCM (10,700 ml). Ovom rastvoru dodat je metansulfonil hlorid (159 mg, 1,385 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je dalje mešana na 25 °C tokom 18 sati. LC-MS pokazuje da je reakcija završena. Nakon obrade (dodavanje vode i ekstrahovanje u DCM), organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,78 - 1,71 (m, 6H), 1,55 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 6H), 1,35 (s, 9H). ESIMS (M+H<+>) 348,2.
Sinteza (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata (i-B4)
[0100]
[0101] (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil trifluorometansulfonat (i-B4) je napravljen prateći postupak sinteze za 2-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)etil metansulfonat (i-B3), osim što je metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (4-(2-hidroksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata. 4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil trifluorometansulfonat (i-B4) je tipično korišćen kao sirov.
Sinteza (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil metansulfonata (i-B5)
[0102]
[0103] (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil metansulfonat (i-B5) je napravljen prateći postupak sinteze za 2-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)etil metansulfonat (i-B3), osim što je tercbutil (4-(2-hidroksietil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamat korišćen umesto terc-butil (4-(2-hidroksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata. (4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil metansulfonat (i-B5) je tipično korišćen kao sirov.
Sinteza (4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata (i-B6)
[0104]
[0105] (4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonat (i-B6) je napravljen prateći postupak sinteze za (3-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[1,1,1]pentan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonat (i-B2), osim što je metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat korišćen umesto metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[1,1,1]pentan-1-karboksilata. Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,84 min. ESIMS izračunato za C20H26F3NO6S (M+H<+>) 465,5, otkriveno 488,5 (M+ Na)
Sinteza grupa „repa“
Sinteza terc-butil (4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1
il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG1) i terc-butil (4-((4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG2)
[0107] Korak 1: Rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A0) (165 mg, 0,64 mmol) u metanolu (13,5 ml) je tretiran sa DIPEA (2,91 ml, 16,66 mmol), praćeno dodavanjem kapanjem benzil hloroformata (0,837 ml, 5,95 mmol). Cela smeša je mešana tokom 18 sati. LCMS pokazuje završetak reakcije i reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je stavljen na 24 g silika gel kolonu koristeći 10% metanol u DCM kako bi se dobio benzil 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (MS izračunato za C14H15N3O2(M+H<+>) 258,1, otkriveno 258,1).
[0108] Korak 2: U 20 mL scintilacionu bočicu koja sadrži benzil 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (165 mg, 0,641 mmol), dodati su 4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonat (i-B1) (446 mg, 0,962 mmol), cezijum karbonat (418 mg, 1,28 mmol) i bezvodni DMSO (3,2 mL). Smeša je zagrejana do 110 °C tokom 18 sati, pre rastvaranja u etil acetatu i vodi.
Limunološka kiselina je dodat kao čvrsta supstanca kako bi se neutralizovao pH. Nakon deljenja, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom tri puta. Svi organski slojevi su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na 40 g silika gel koloni koristeći 0-10% metanol u DCM kako bi se dobila smeša dva željena regioizomera (MS izračunato za C20H32N4O2(M+H<+>) 361,3, otkriveno 361,3.
[0109] Korak 3: Smeši (TG1a) i (TG2a) (102 mg, 0,21 mmol), dodati su paladijum na ugljeniku (0,0220 g, 0,0207 mmol) i etanol (1 ml). Smeša je mešana sa vodonikom (65 psi) tokom 18 sati; LCMS pokazuje ∼90% konverziju. Smeša je filtrirana, oprana sa metanolom i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je stavljen na 40 g silika gel kolonu koristeći 0-80% izopropanol u DCM sa 2% amonijakom kao modifikatorom kako bi se dobio čist proizvod direktno korišćen u koraku razdvajanja (u nastavku).
Razdvajanje regioizomera
[0110] 56 mg (0,16 mmol) TG1 i TG2 iz koraka dva razdvojeni su koristeći SFC hromatografiju na 21x250 mm Cijano koloni (faza: 3 µM 4,6x50mm, cijano, smeša rastvarača: CO2: 85%; 1/1 zap./zap. IPA:MeOH 10 mM NH4OAc -15%; uslovi pripreme: 80g/min, 88/6/6 CO2/IPA/MeOH 10 mM NH4OAc, ∼ 115 bar, 2 min složene inkejcije, 5,25 min vreme eluiranja) kako bi se dobili terc-butil (4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG1; vrh 2, vreme zadržavanja 2,1 min., ESIMS izračunato za C21H34N4O2(M+H+) 361,3, otkriveno 361,3) i terc-butil (4-((4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG2; vrh 1, vreme zadržavanja 1,71 min. ESIMS izračunato za C20H32N4O2(M+H+) 361,3, otkriveno 361,3.
Sinteza terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) i terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG4)
[0111]
[0112] Korak 1: Suspenzija 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A1) (2,66 g, 19,98 mmol), u DMSO (80 ml) je tretirana sa (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonatom (i-B1) (9,26 g, 19,98 mmol) i cezijum karbonatom (13,02 g, 40,0 mmol). Smeša je zagrejana do 120 °C tokom 18 sati do završetka, pre hlađenja do sobne temperature i rastvorena je u etil acetatu i vodi. Nakon deljenja, organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na 120 g silika gel koloni koristeći 0-80% etil acetat u heksanu i proširen do 80% etil acetata u heksanu kako bi se dobili željeni proizvodi terc-butil (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (proizvod 1). Gradijent je proširen sa 100% etil acetatom kako bi se eluirao nus-proizvod terc-butil (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (proizvod 2).
[0113] Proizvod 1: Vreme zadržavanja (LCMS Postupak 1): 1,510 min (masa -M+1- 371,2),<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,07 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,18 (široki s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 6H), 1,66 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H). ESIMS izračunato za C21H30N4O2(M+H+) 371,5, otkriveno 371,5.
[0114] Proizvod 2: Vreme zadržavanja (LCMS Postupak 1): 1,47 min. ESIMS izračunato za C21H30N4O2(M+H+) 371,5, otkriveno 371,5.
Korak 2: Hidrogenacija Proizvoda 1
[0115] Terc-butil (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1il)karbamat (proizvod 1) (3,6267 g, 9,79 mmol) je hidrogenizovan koristeći H-cube sistem. Nakon završetka, reakcioni rastvor je koncentrovan i stavljen na 120 g silika gel kolonu koristeći 0-100% IPA u DCM sa 1% amonijakom kao modifikatorom i zatim proširen do 100% IPA sa 1% amonijakom kao modifikatorom kako bi se eluirao terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 6H), 1,61 - 1,47 (m, 6H), 1,39 (s, 9H); ESIMS izračunato za C21H34N4O2(M+H+) 375,5, otkriveno 375,5.
Korak 2: Hidrogenacija Proizvoda 2
[0116] Terc-butil (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (1,011 g, 2,73 mmol) je hidrogenizovan koristeći H-cube sistem. Nakon završetka, reakcioni rastvor je koncentrovan i stavljen na 24 g silika gel kolonu koristeći 0-100% IPA u DCM sa 3% NH3kao modifikatorom kako bi se dobio terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG4).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,75 (m 4H), 3,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 1,40 (s, 9H). ESIMS izračunato za C21H34N4O2(M+H+) 375,5, otkriveno 375,5.
Sinteza terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamata (TG5)
[0118] Korak 1. Smeša 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A1) (133 mg, 1,0 mmol), (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil metansulfonata (i-B5) (351 mg, 1,1 mmol) i Cs2CO3u DMSO (2 mL) je mešana na 80 °C preko noći. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i rastvorena je sa EtOAc/vodom. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4zatim koncentrovan. Sirov proizvod dodat je (čvrsto opterećenje) na 40 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-100% EtOAc u heksanima. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobili proizvod 1, terc-butil (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamat, i proizvod 2, terc-butil (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamat.
[0119] Korak 2.220 mg (0,617 mmol) terc-butil (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamata je transformisano do željenog proizvoda, tercbutil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamata (TG5) koristeći H-Cube: 90 °C, 20 bar H2, 10% Pd/C, 1mL/min stopa protoka. Vreme zadržavanja (LCMS Postupak 2) 1,92 min. MS izračunato za C20H32N4O2(M+H<+>) 361,5, otkriveno 361,5. Beleška: Proizvod 2 nije hidrogenizovan.
Sinteza terc-butil 1-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilata (TG6a) i terc-butil 2-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilata (TG7a)
[0121] Terc-butil 7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (iA3) (120 mg, 0,477 mmol), (4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4
(trifluorometil)benzensulfonat (i-B1) (220 mg, 0,477 mmol) i Cs2CO3 (156 mg, 0,477 mmol) su pomešani u DMA (10 mL) i mešani na 120 °C tokom 1 sata. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijeni su terc-butil 1-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat (TG6a) i tercbutil 2-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat TG7a).
Sinteza 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (TG6)
[0123] Terc-butil 1-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat (TG6a) (70 mg, 0,143 mmol) i HCl u dioksanu(4N) (0,433 mL, 14,27 mmol) su pomešani u MeOH (1 mL) i mešani na 50 °C tokom 5 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS dobijen je 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (TG6).
Sinteza 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (TG7)
[0125] Terc-butil 2-((4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat (TG7a) (70 mg, 0,143 mmol) i HCl u dioksanu(4N) (0,433 mL, 14,27 mmol) su pomešani u MeOH (1 mL) i mešani na 50 °C tokom 5 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS dobijen je 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (TG7).
Sinteza 4-((3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (TG8)
[0127] Korak 1. Smeša 291 mg (1 mmol) terc-butil 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilata (i-A7), 510 mg (1,1 mmol) (4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil metansulfo(4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil metansulfonata i cezijum karbonata (652 mg, 2,0 mmol) u DMSO (5 mL) je mešana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature smeša je rastvorena je sa EtOAc/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4zatim koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod dodat je (čvrsto opterećenje) na 40 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% EtOAc u heksanima. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio željeni proizvod, terc-butil 1-((4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilat (TG8a) i tragovi terc-butil 2-((4-((terc
butoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (TG9a). TG8a: 1H NMR (500 MHz, Metilen hlorid-d2) δ 4,51 - 4,46 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 6H), 1,59 - 1,52 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (s, 9H). MS (ES+): 529,4 (M+1)+. TG9a: Postupak 1 (Vreme zadržavanja: 2,07 min), MS (ES+): 529,4 (M+1)+.
[0128] Korak 2: Rastvoru 66 mg (0,125 mmol) terc-butil 1-((4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-karboksilata (TG8a) u dioksanu/MeOH (0,5 mL/0,3 mL) dodat je HCl (4M rastvor u dioksanu, 0,5 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i liofilizovana kako bi se dobio finalni proizvod, 4-((3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (TG8), kao HCl so. Postupak 1 (Vreme zadržavanja = 0,9 min), MS (ES+): 329,2 (M+1)+.
Sinteza terc-butil metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG10)
[0130] Korak 1. Rastvoru 1,85 g (4,0 mmol) (4-((tercbutoksikarbonil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata (i-B1) u THF dodat je 208 mg (5,2 mmol) od NaH na 0 °C pod N2. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 30 minuta zatim ohlađena do 0 °C pre nego što je CH3I (2,84 g, 20,0 mmol) dodat kapanjem. Rezultujuća smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. LC-MS pokazuje željeni proizvod ali reakcija nije završena. Dodatni
NaH (1,0 ekv.) i CH3I (5,0 ekv.) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena na 0 °C dodavanjem kapanjem 2,0 mL 2-propanola, zatim 3,0 mL hladne vode. Smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i zatim koncentrovani. Sirov proizvod je dodat 80 g silika gel koloni i eluiran je sa 0-30% EtOAc u heksanima. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio (4-((tercbutoksikarbonil)(metil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonat. Vreme zadržavanja: 3,1 min (postupak 2).1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 6H), 1,53 - 1,42 (m, 15H).
[0131] Korak 2. Smeša 133 mg (1,0 mmol) 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 525 mg (1,1 mmol) (4-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil 4-(trifluorometil)benzensulfonata i 652 mg (2,0 mmol) Cs2CO3u DMSO je mešana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je rastvorena je sa EtOAc/vodom. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4, zatim koncentrovan. Sirov proizvod je dodat (čvrsto opterećenje) na 40 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-100% EtOAc u heksanima. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobili terc-butil metil(4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat kao glavni proizvod (prvi eluiranje), i terc-butil metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat kao sporedni nus-proizvod (drugi eluiran). Glavni proizvod (terc-butil metil(4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat):<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),2,63 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 6H), 1,63 - 1,56 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+. Sporedni proizvod (terc-butil metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,77 (s,3H), 2,07 - 1,97 (m, 6H), 1,70 - 1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+.
[0132] Korak 3. terc-butil metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (233 mg, 0,606 mmol) je transformisan do željenog proizvoda, terc-butil metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG10) koristeći H-Cube: 100 °C, 15 bar H2, 10% Pd/C, 1mL/min stopa protoka. Proizvod je korišćen direktno bez prečišćavanja. Vreme zadržavanja (postupak 2): 1,7 min, MS (ES+): 389,3 (M+1)+.
Tabela 4-Dodatne grupe „repa“
Grupe „glave“
[0133] Intermedijeri grupe „glave“ koji se koriste za dobijanje jedinjenja pronalaska prikazani su u Tabeli 5, i njihova sinteza je opisana u nastavku. Osim ako nisu kupljeni, sinteza određenih reagenasa koji se koriste za dobijanje ovih intermedijera je takođe opisana u nastavku.
Tabela 5-Grupe „glave“
Sinteza 1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il trifluorometansulfonata (HG7)
[0134]
[0135] Korak 1: Rastvor 1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-amin i etil acetoacetata u sirćetnoj kiselini je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i zatim uzeta u DOWThermA i zagrejana u zapečaćenoj posudi do 230°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi tokom 40 minuta i zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija je prečišćen kolonom hromatografije (SiO2, ISCO, 0-15% MeOH u dihlorometan) kako bi se dobio željeni fenol direktno korišćen u narednom koraku.
[0136] Korak 2: Rastvoru 1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ola (1,895 g, 7,04 mmol) u smeši rastvarača od DCM (100 mL, 3,33 parts) i THF (30 mL, 1 part) na 0 °C dodat je trietilamin (7,36 mL, 52,8 mmol) praćen sa sa trifličnim anhidridom (2,97 mL, 17,59 mmol). Reakcija je postepeno zagrejana do sobne temperature tokom 3 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je oprana sa rasolom i osušena. Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom, euliran sa 10% do 50% etil acetata u heksanu kako bi se dobio 1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il trifluorometansulfonat (HG7). Vreme zadržavanja (LC/MS postupak 2): 2,79 min. ESIMS izračunato za C16H14F3N3O4(M+H+) 402,9, otkriveno 402,9.
Sinteza 4-hloro-2,8-dimetil-1,7-naftiridina (HG10)
[0137]
[0138] Rastvoru 4-hloro-2-metil-1,7-naftiridina (405 mg, 2,267 mmol) u THF (10 mL) je postepeno dodat metilmagnezijum bromid (4,53 mL, 13,60 mmol, 3M u dietar etar) tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se promenila od svetlo braon do tamno zelene suspenzije. Nakon mešanja preko noći, reakcija je zaustavljena i zatim ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3X25 mL). EtOAc je opran sa rasolom (5 mL), osušen preko Na2SO4i isparen kako bi se dobio sirov željeni proizvod 4-hloro-2,8-dimetil-7,8-dihidro-1,7-naftiridin. MS 195,1 (M+1), vreme zadržavanja (LC/MS postupak 1) 0,94 min. Sadržani nus-proizvod MS 193,1 (M+1), vreme zadržavanja (LC/MS postupak 1) 0,85 min. Sirovina je korišćena bez prečišćavanja u narednom koraku.
[0139] Sirov 4-hloro-2,8-dimetil-7,8-dihidro-1,7-naftiridin (440 mg, 2,260 mmol) od iznad je rastvoren u DCM (20 mL). DDQ (513 mg, 2,260 mmol) je dodat. Smeša je sonifikovana tokom 2 minuta. LCMS pokazuje završetak reakcije. Smeša je rastvorena sa EtOAc (50 mL), filtrirana kroz celit filter kolač. Filter kolač je opran sa EtOAc (50 mL). Organska materija je isparena kako bi se dobio tamni ostatak. Sirovina je prečišćena fleš hromatografijom (EtOAc:heks/0-100%) čime je dobijen 4-hloro-2,8-dimetil-1,7-naftiridin (HG10): MS 193,1 (M+1), vreme zadržavanja 0,82 min. (postupak 1).
Sinteza 4-hloro-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (HG13)
[0140]
[0141] Korak 1. Smeša 2,5 g 1-etil-1H-pirazol-5-amina (22,5 mmol), 23,4 g (180 mmol) etil 3-oksobutanoata i 1,35 g (22,5 mmol) AcOH je reagovana u protoku koristeći
Vapourtec R2C+/R4 (pritisak je podešen na 40 bar; SS cevasti reaktor; pritisak rastvora podešen sa 250psi BPR) u dioksanu pri stopi protoka od 0,2 mL/min na 250°C. Reakcija je ugašena koristeći MeOH (stopa protoka 0,25 mL/min). Reztultujući rastvor je koncentrovan i trituriran u EtOAc kako bi se dobio 1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol kao beličasta čvrsta supstanca. Vreme zadržavanja 0,95 min (postupak 2). MS (M+1): 178,2
Korak 2.
[0142] Zapečaćena posuda napunjena sa 1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-olom (1g, 5,64 mmol) i POCl3(0,631 mL, 6,77 mmol) u anizolu (8 mL) zagrejana je na 130 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena i rastvarač je uklonjen u vakuumu i osušen kako bi se dobio 4-hloro-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (HG13). Vreme zadržavanja 0,52 min (LC/MS postupak 2). MS (M+1): 196,6.
Sinteza primernih jedinjenja
Primer 1
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1)
[0144] Korak 1: U bocu pod pritiskom koja sadrži terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (0,565 g, 42,5 mmol) dodati su 4-bromo-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (HG1) (0,94g, 2,5 mmol), cezijum karbonat (1,63 g, 5,0mmol),Pd2(dba)3(0,057g, 0,062 mmol), RuPhos (0,14 g, 0,3 mmol) i THF (25 mL). Smeša je zagrejana na 80 °C tokom 18 sati do završetka, zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je rastvorena u etil acetatu i vodi. Nakon deljenja, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil aceat još jednom. Oba organska sloja su kombinovana,
osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem fleš hromatografije koristeći 0-100% B/A (A= heptan; B= 25% etanol u etil acetatu) kako bi se eluirao terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89 - 1,75 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,42 (s, 9H); MS izračunato za C29H72N7O2(M+H<+>) 520,34, otkriveno 520,4.
[0145] Korak 2: U 500 mL bocu sa okruglim dnom koja sadrži terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (1,5 g, 1,45 mmol) dodat je metanol (6 mL), zatim 4N HCl u dioksanu (7,2 mL, 28,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je tretiran sa izopropanolom iz delova na 70°C kako bi se rastvorila sva čvrsta materija. Rastvor je ohlađen prirodno do sobne temperature i ostavljen tokom 18 sati. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan i proces kristalizacije je ponovljen. Obe serije su kombinovane i osušene pod vakuumom na 40 °C tokom 18 sati kako bi se dobio 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin kao HCl so (Jedinjenje br. 1-HCl):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06 -4,92 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88 - 1,59 (m, 12H); MS (M+H<+>) otkriveno 420,3.
[0146] Korak 3: Ambersep 900OH (17 ml, 0,8 meq/mL, prethodno opran sa 60 mL MeOH) dodat je u rastvor 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina kao HCl so (Jedinjenje br. 1-HCl) (1,53 g, 2,7 mmol) u MeOH (100 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata zatim filtrirana, oprana sa 50 mL MeOH i koncentrovana. Sirov proizvod je dodat (čvrsto opterećenje) 12 g silika gel koloni i eluiran je sa 2-9% MeOH (koji sadrži malu količinu amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio proizvod, 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin, kao slobodna baza (Jedinjenje br. 1):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 12H); MS (M+H<+>) 420,3.
Primer 2
Sinteza 4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 2) i 4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 53)
[0148] Korak 1: terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (110 mg, 0,294 mmol), 1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il trifluorometansulfonat (HG7) (118 mg, 0,294 mmol), DIPEA (0,154 mL, 0,881 mmol) i BuOH (0,05 mL) su dodati reakcionoj bočici i zatim je mešana na 120 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena sa HPLC kako bi
se dobio terc-butil (4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat. Vreme zadržavanja (postupak 2): 2,29 min, ESIMS m/z 626,4 (M<+>+ 1)
[0149] Korak 2: Rastvoru terc-butil (4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (110 mg, 0,176 mmol) u MeOH (1 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (0,879 mL, 5,27 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na 25 °C i zatim je osušena kako bi se dobio 4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 53) kao HCl so. Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,28 min, ESIMS m/z 526,3 (M<+>+ 1)
[0150] Korak 3: U 20 mL cev pod pritiskom dodati su 4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 53) (80 mg, 0,152 mmol), cistein (36,9 mg, 0,304 mmol) i TFA (2 mL). Smeša je zagrejana na 75 °C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa HPLC kako bi se dobio 4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 2). ESIMS m/z 406,2 (M<+>+ 1);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,44 (s, 12H).
Primer 3
Sinteza 4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 3) i terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (Jedinjenje br. 147)
[0151]
[0152] Korak 1: Reakcionoj bočici su dodati terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (105 mg, 0,280 mmol), 4-hloro-2-metil-1,7-naftiridin (HG9) (50 mg, 0,280 mmol), DIPEA (0,147 mL, 0,840 mmol) i BuOH (0,1 mL). Reakcija je mešana na 120 °C tokom 3 sata, rastvorena je sa metanolom i prečišćen sa HPLC. Fragmenti su prikupljeni, neutralizovani sa Na2CO3i zatim ekstrahovani sa etil acetatom kako bi se dobio terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (Jedinjenje br. 147)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,34 - 7,92 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80 - 1,45 (m, 12H). ESIMS m/z 518,0 (M<+>+ 1).
[0153] Korak 2: Rastvoru terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (124 mg, 0,240 mmol) u MeOH (1 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (1,200 mL, 7,20 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na 25 °C. Reakcija je osušena kako bi se dobio 4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 3) kao HCl so. ESIMS m/z 417,2 (M<+>+ 1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m,
4H), 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,75 - 1,63 (m, 6H), 1,60 - 1,49 (m, 6H).
Primer 4
Sinteza 4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 4) i terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (Jedinjenje br. 146)
[0155] Korak 1: Reakcionoj bočici su dodati terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (67,0 mg, 0,179 mmol), 4-hloro-2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (HG14) (30 mg, 0,179 mmol), DIPEA (0,094 mL, 0,537 mmol) i BuOH (0,1 mL). Reakcija je mešana na 120 °C tokom 3 sata i zatim je rastvorena sa metanolom i prečišćena sa HPLC kako bi se dobio terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (Jedinjenje br. 146). Vreme zadržavanja (postupak 2): 2,11 min. MS (ES+): 507,3 (M+1)+.
[0156] Korak 2: Rastvoru terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (35 mg, 0,075 mmol) u MeOH (1 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (0,445 mL, 2,67 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na 25 °C i zatim je osušena kako bi se dobio 4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 4) kao HCl so. ESIMS m/z 406,2 (M<+>+ 1);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,16 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,90 - 1,66 (m, 12H).
Primer 5
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 5)
[0158] Korak 1: Reakcionoj bočici su dodati terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (62,2 mg, 0,166
mmol), 4-hloro-1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (HG15) (30 mg, 0,166 mmol), RuPhos (9,30 mg, 0,020 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (7,60 mg, 8,30 µmol), Cs2CO3(108 mg, 0,332 mmol) i THF (2 mL). Reakcija je mešana @75 °C tokom 18 sati. Reakcija je završena. Reakcija je rastvorena sa etil acetatom i filtrirana kroz celit kako bi se uklonila so. Filtrat je osušen i sirov proizvod je direktno korišćen u narednom koraku.
[0159] Korak 2: Rastvoru terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (30 mg, 0,046 mmol) u MeOH (1 mL) dodata je hlorovodonična kiselina (0,231 mL, 1,388 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na 25 °C, zatim je osušena i prečišćena sa HPLC kako bi se dobio -((5-(1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 5): ESIMS m/z 419,2 (M<+>+ 1);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,66 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 6H), 1,56 (dd, J = 10,8, 4,7 Hz, 6H).
Primer 6
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amina (Jedinjenje br.
6)
[0161] Rastvoru 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1, 1,68 g, 4,0 mmol) u DCE (40 mL) dodati su sirćetna kiselina (0,229 mL, 1,0 ekv.) i oksetan-3-on (2,94 g, 10 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre nego što je dodat natrijum triacetoksihidroborat (2,62 g, 3,0 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Još oksetan-3-ona (1,47 g, 5 ekv.), natrijum triacetoksihidroborata (1,3 g, 1,5 ekv.) i 20 mL DCE su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 5 sati, i zatim je tretirana sa 40 mL 1N NaOH. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM/MeOH (5:1 zap./zap., 100 mL x 3).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je dodat u 40g zlatnu silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% (tokom 25 minuta) IPA (koji sadrži 0,02 M amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin (Jedinjenje br. 6): 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,04 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47 - 1,33 (m, 12H). MS (ES+): 476,3 (M+1)+.
Primer 7
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida (Jedinjenje br. 7)
[0162]
[0163] Smeši 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1, 2,52 g, 6,0 mmol) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (0,742g, 1,2eq.) u DCM (60 mL) dodat je DIPEA (2,1 mL, 2,0 ekv.) i zatim HATU (2,74g, 1,2 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata zatim oprana sa 30 mL vode. vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (100 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod dodat je u 80 g zlatnu silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% (tokom 30 min) IPA (koji sadrži 0,02 M amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid (Jedinjenje br. 7): 1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 6,1, 5,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 6H), 1,63 - 1,57 (m, 6H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Primer 8
Sinteza (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamida (Jedinjenje br. 8)
[0164]
[0165] Smeši 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1) (42 mg, 0,1 mmol), (S)-4-(terc-butoksikarbonil)morfolin-3-karboksilne kiseline (25,4 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (0,035 mL, 0,2 mmol) u 1,0 mL DMF dodat je HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LC-MS je potvrdio završetak reakcije. Intermedijer je prečišćen maseno-pokrenutom HPLC (10-90% ACN u H2O tokom 3,5 min). Prikupljeni fragmenti su koncentrovani i ostatak je rastvoren u MeOH/1,4-dioksanu (1,5 mL, 1:2 zap./zap.).4M HCl u 1,4-dioksanu (1,0 mL) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim koncentrovana i liofilizovana kako bi se dobio (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid (Jedinjenje br. 8), kao HCl so.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 4H), 4,03 -3,89 (m, 4H), 3,78 - 3,56 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 12,9, 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 6H), 1,72 - 1,54 (m, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Primer 9
Sinteza (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamida (Jedinjenje br. 9)
[0166]
[0167] Smeši 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1) (42 mg, 0,1 mmol), (R)-4-(terc-butoksikarbonil)morfolin-3-karboksilne kiseline (25,4 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (0,035 mL, 0,2 mmol) u 1,0 mL DMF dodat je HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LC-MS je potvrdio završetak reakcije. Intermedijer je prečišćen maseno-pokrenutom HPLC (10-90% ACN u H2O tokom 3,5 min). Prikupljeni fragmenti su koncentrovani i ostatak je rastvoren u MeOH/1,4-dioksanu (1,5 mL, 1:2 zap./zap.).4M HCl u 1,4-dioksanu (1,0 mL) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim koncentrovana i liofilizovana kako bi se dobio (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid (Jedinjenje br. 9), kao HCl so.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 4H), 4,03 - 3,89 (m, 4H), 3,78 - 3,54 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 13,0, 11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 6H), 1,62 (dd, J = 10,3, 5,9 Hz, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Primer 10
Sinteza 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptana (Jedinjenje br. 10) i 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br.
26)
[0168]
[0169] Korak 1. Smeša 7-hloro-1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (HG4) (263 mg, 1,335 mmol), terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG3) (500 mg, 1,335 mmol) i DIPEA (0,233 mL, 1,335 mmol) u 2-propanolu (30 mL) je zagrejana do 100 °C tokom 1 sata. Nakon obrade i kolonske hromatografije (eluent: 2:1 EtOAc:heksan), terc-butil (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat je dobijen. LC-MS: MS (ES+): 535,4; Vreme zadržavanja:1,171 min (postupak 1)
[0170] Korak 2. terc-butil (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat je podvrgnut istim uslovima kao što su oni opisani za korak 2 iz Primera 4 kako bi se dobio 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 26).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 12H). MS (ES+): 435,4 (M+1)+.
[0171] Korak 3. Smeša (60 mg, 0,138 mmol) 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 26), 101 mg (0,414 mmol) 1,1-bis(bromometil)ciklobutana i K2CO3(95 mg, 0,690 mmol) u 2-propanolu (10 mL) je zagrejana do 120 °C tokom 72 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, 2-propanol je isparen, voda dodata je i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO3) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS kako bi se dobio 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan (Jedinjenje br. 10).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,70 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,86 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,39 (s, 4H), 2,99 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,40 (m, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Primer 11
Sinteza 4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br.
83)
[0172]
[0173] Korak 1: 4,6-dihloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (HG16) (40 mg, 0,197 mmol), terc-butil (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (70 mg, 0,187 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 10,92 µmol), RuPhos (10 mg, 0,021 mmol) i Cs2CO3 (65 mg, 0,199 mmol) su pomešani u dioksanu (5 mL) i mešani na 120 °C tokom 6 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijen je terc-butil (4-((5-(6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat.
[0174] Korak 2: terc-butil (4-((5-(6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (20 mg, 0,037 mmol), (4-fluorofenil)boronska kiselina (10 mg, 0,071 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (6 mg, 7,35 µmol) i K2CO3(20 mg, 0,145 mmol) su pomešani u dioksanu (3 mL i mešano na 110 °C tokom 6 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijen je terc-butil (4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat.
[0175] Korak 3: terc-butil (4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)
3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (10 mg, 0,017 mmol) i 4N HCl (0,152 mL, 4,99 mmol) su pomešani u MeOH (1 mL) i mešani na 50 °C tokom 5 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijen je 4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 83).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (brs, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,92 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 12H). MS (ES+): 501,3 (M+1)+.
Primer 12
Sinteza 4-(4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitrila (Jedinjenje br. 84)
4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (TG3) (370 mg, 0,988 mmol) i DIPEA (130 mg, 1,006 mmol) su pomešani u DMA (5 mL) i mešani na 150 °C tokom 4 sata. Nakon obrade i kolone hromatografije (2:1 EtOAc:heksan), dobijen je terc-butil (4-((5-(2-hloropiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat.
[0178] Korak 2: terc-butil (4-((5-(2-hloropiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (25 mg, 0,051 mmol), (4-cijanofenil)boronska kiselina (15 mg, 0,102 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (5 mg, 6,12 µmol) i K2CO3(25 mg, 0,181 mmol) su pomešani u dioksanu (3 mL) i mešani na 120 °C tokom 17 sati. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijen je terc-butil (4-((5-(2-(4-cijanofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat.
[0179] Korak 3: terc-Butil (4-((5-(2-(4-cijanofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (20 mg, 0,036 mmol) i 4N HCl (0,220 mL, 7,24 mmol) su pomešani u MeOH (1 mL) i mešani na 50 °C tokom 3 sata. Nakon obrade i preparativne LC-MS, dobijen je 4-(4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitril (Jedinjenje br. 84). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,08-7,97 (m, 4H), 7,56 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 12H). MS (ES+): 453,3 (M+1)+
Primer 13
Sinteza 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Jedinjenje br. 58)
[0180]
[0181] 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1) (23 mg, 0,055 mmol) je tretiran sa kalijum karbonatom (22,73 mg, 0,164 mmol), 1,4-dibromobutanom (59,2 mg, 0,274 mmol) i etanolom (548 µl). Smeša je zagrejana do 120 °C tokom 30 minuta mikrotalasnim zračenjem. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i 1N NaOH. Nakon ekstrahovanja, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom dvaput. Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je stavljen na 4 g silika gel kolonu koristeći 0-50% IPA/DCM sa 3% amonijakom kao modifikatorom kako bi se dobio 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin (Jedinjenje 58). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63 - 1,35 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 475,2.
Primer 14
Sinteza 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolina (Jedinjenje br. 59)
[0182]
[0183] 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin je dobijen koristeći postupak opisan u Primeru 13, osim što je 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (63,6 mg, 0,274 mmol) korišćen umesto 1,4-dibromobutana. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (d, J = 9,5 Hz, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 4H), 2,91 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 491,0.
Primer 15
Sinteza 1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Jedinjenje br. 119)
[0184]
[0185] 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1) (55 mg, 0,131 mmol) je uzet u vodi (807 µl) i dodata je 1 kap fosforne kiseline (pH: ∼1). Paraformaldehid (4,72 mg, 0,157 mmol) i glioksal (18,04 µl, 0,157 mmol) 40% u vodi su dodati i rezultujuća smeša je zagrejana do 80°C. Rastvor amonijum hlorida (8,41 mg, 0,157 mmol) rastvoren u vodi (202 µl) dodat je kapanjem tokom 10 minuta i rezultujuća smeša je zagrejana do 110°C tokom 18 sati, LC-MS pokazuje i dalje ∼50% nekonvertovanog početnog materijala. Dodatnih 47 mg od paraformaldehida, glioksala (18 mL) i NH4Cl (84 mg) su dodati smeši (kako bi se dovela do završetka). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je prilagođena do pH 8-9 koristeći vodeni Na2CO3, ekstrahovana dvaput sa DCM. Organski slojevi su koncentrovani i stavljeni na 4 g silika gel kolonu koristeći 0-50% IPA u DCM sa 3% NH3kao modifikator kako bi se dobio 1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin (Jedinjenje 119). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H).ESIMS (M+H+) otkriveno 471,6.
Primer 16
Sinteza 4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br.
140)
[0186]
[0187] Smeši terc-butil (4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata i K2CO3u 20 mL boci sa okruglim dnom koja sadrži 3 mL DMF dodat je kapanjem CD3I (0,1 mL rastvor 27,7 µL CD3I u 1 mL DMF) na 0 °C. Rezultujuća smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je zatim koncentrovana i zatim prečišćena sa ISCO (4 g silika gel kolona, 0-10% MeOH u DCM kao eluent) kako bi se dobio terc-butil (4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat. Vreme zadržavanja = 1,13 min (postupak 1), MS (ES+): 524,3 (M+1)+. Rastvoru 11,5 mg (0,022 mmol) terc-butil (4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata u 1 mL dioksan i 0,1 mL MeOH dodat je 1 mL 4M HCl u dioksanu. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim koncentrovana i liofilizovana kako bi se dobio željeni proizvod (Jedinjenje br. 140) kao HCl so. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78 - 3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,85 - 1,66 (m, 12H). MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
Primer 17
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br.
43)
[0188]
[0189] Rastvoru 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1 iz Primera 1) u THF/MeOH (5 mL/1,5 mL) u 100 mL boci sa okruglim dnom dodat je DIPEA (0,13 mL, 97 mg, 0,75 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta pre nego što je dodat formaldehid (0,037 mL, 37% težine u vodi). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre nego što je dodat NaBH3CN (157 mg, 2,5 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena dodavanjem 2,0 mL vode i zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni preko Na2SO4i zatim koncentrovani. Sirov proizvod je dodat 4 g silika gel koloni i eluiran je sa 0-8% MeOH (koji sadrži veoma malu količinu amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio željeni proizvod, 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin. 1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,63 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71 - 1,65 (m, 6H), 1,55 - 1,49 (m, 6H). MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
Primer 18
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonamida (Jedinjenje br.
48)
[0190]
[0191] Smeši 57 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1) i 39 mg (0,052 mL, 0,3 mmol) DIPEA u 2 mL DCM dodato je 14,9 mg (10,1 µL, 0,13 mmol) metansulfonil hlorida na 0 °C. Rezultujuća smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 sata. Sirov proizvod je dodat (čvrsto opterećenje) u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-7% MeOH (koji sadrži veoma malu količinu amonijaka) u DCM, i dalje prečišćen maseno-pokrenutom HPLC. Prikupljeni fragmenti, 1,0 mL 1N vodenog HCl dodati su i zatim koncentrovani i liofilizovani kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonamid (Jedinjenje br. 48), kao HCl so.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96 -1,85 (m, 6H), 1,67 - 1,57 (m, 6H). MS (ES+): 498,2 (M+1)+.
Primer 19
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 50) i terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)(metil)karbamata (Jedinjenje 49)
[0192]
[0193] Korak 1. Smeša 4-bromo-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (HG1) (67 mg, 0,295 mmol), terc-butil metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (TG10) (115 mg, 0,295 mmol), Pd2dba3(6,8 mg, 0,074 mmol), RuPhos (17 mg, 0,035 mmol) i Cs2CO3(192 mg, 0,590 mmol) u THF je isprana sa argonom pre nego što je zagrejana do 75 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim rastvorena je u etil acetatu i vodi. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil aceatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je dodat u 12g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-5% metanolom u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1il)(metil)karbamat (Jedinjenje br. 49). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 - 1,91 (m, 6H), 1,60 - 1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
[0194] Korak 2. Rastvoru 90 mg (0,169 mmol) terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)(metil)karbamata (Jedinjenje br. 49) u dioksanu/MeOH (1mL/1mL) dodat je HCl (2 mL 4M rastvor u dioksanu). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u 2,0 mL MeOH zatim je Ambersep 900 OH (0,8 meq/mL, 5,0 ekv., prethodno opran sa 5,0 mL MeOH) dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Filtrirana je i oprana sa 10 mL MeOH i zatim koncentrovana. Sirov proizvod je dodat u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 2-9% MeOH (koji sadrži malu količinu amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br,50).
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
Primer 20
Sinteza 1-metilciklopropil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (Jedinjenje br. 51)
[0195]
[0196] Suspenziji 57 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1) u 1 mL DMA dodat je DIPEA (52 mg, 0,4 mmol) i zatim 1-metilciklopropil (4-nitrofenil) karbonat (24 mg, 0,1 mmol). Rezultujuća smeša je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 150 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-8% MeOH u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio 1-metilciklopropil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (Jedinjenje br. 51). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 6H), 1,50 - 1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,48 - 0,41 (m, 2H). MS (ES+): 518,3 (M+1)+.
Primer 21
Sinteza N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 61)
[0197]
[0198] Smeši 29,4 mg (0,07 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1) i 18,1 mg (0,024mL, 0,14 mmol) DIPEA u 1 mL THF dodat je 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (16,5 mg (10,3 µL, 0,077 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 85°C tokom 2 sata. LC-MS pokazuje željeni proizvod i završetak reakcije. Sirov proizvod je direktno dodat u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 2-9% MeOH (koji sadrži malu količinu amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 61). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,79 (tt, J = 55,9, 4,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 2,94 - 2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 484,2 (M+1)+.
Primer 22
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 69) i 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 70)
[0200] Smeša 21 mg (0,05 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1), 43 mg (0,031 mL, 0,250 mmol) 1-bromo-2-etoksietana i 21 mg (0,150 mmol) kalijum karbonata u EtOH (1 mL) je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 120 °C tokom 30 min. LC-MS pokazuje željeni proizvod 1 ali reakcija nije završena. Rastvarač je promenjen u IPA i zagrejan u uljanoj kadi na 110 °C preko noći. LC-MS pokazuje dva proizvoda. Sirov proizvod dodat je u 12 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-30% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobili 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 69) i 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 70). Jedinjenje br.69: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 0H), 8,04 (s, 0H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 0H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Jedinjenje br.70: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,31 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64 - 1,47 (m, 12H). MS (ES+): 536,4 (M+1)+.
Primer 23
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amina. (Jedinjenje br. 73)
[0201]
[0202] Smeša 12 mg (0,028 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 50), 19 mg (0,013 mL, 0,138 mmol) 1-bromo-2-metoksietana i 11,5 mg (0,083 mmol) K2CO3u IPA je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 150 °C tokom 1 sata. Sirov proizvod je direktno dodat u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-30% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br. 73). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,67 - 1,49 (m, 12H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
Primer 24
Sinteza 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (Jedinjenje br. 76).
[0203]
[0204] Smeša 42,0 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1), 18,3 mg (0,11 mmol) 2-bromo-N,N-dimetilacetamida i 65,2 mg (0,2 mmol) cezijum karbonata u 1 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-30% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamid (Jedinjenje br. 76). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,03 -2,95 (m, 6H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 - 1,56 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Primer 25
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-N-metiloksetan-3-amina (Jedinjenje br. 77)
[0205]
[0206] Rastvoru 2,1 mg (4,4 µmol od N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amina (Jedinjenje br. 6) u THF (1 mL) dodata je sirćetna kiselina (1,33 mL (1,26 µL, 0,022 mmol) i 10,9 mg (0,134 mmol) formaldehida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat pre nego što je dodat natrijum cijanotrihidroborat. Rezultujuća smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem 0,1 mL vode i zatim je koncentrovana. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-N-metiloksetan-3-amin (Jedinjenje br. 77). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 12H). MS (ES+): 490,4 (M+1)+.
Primer 26
Sinteza 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksi-2-metilpropil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 101)
[0207]
[0208] Korak 1. Rastvoru 14,2 mg (0,12 mmol) 2-metoksi-2-metilpropanonska kiselina u DMF (2 mL) dodati su HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (0,035 mL, 25,8 mg, 0,2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta pre nego što je dodato 42,0 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1).
Rezultujuća smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4i zatim je koncentrovan. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim liofilizovani kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metoksi-2-metilpropanamid. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,12 (s,3H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,83 - 1,73 (m, 6H), 1,53 - 1,43 (m, 6H), 1,17 (s, 6H). MS (ES+): 520,3 (M+1)+.
Korak 2. Mešanom rastvoru 17 mg (0,033 mmol) N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metoksi-2-metilpropanamida u THF (1 mL) dodato je 6,5 mg (0,164 mmol) LiAlH4na 0 °C. Rezultujuća smeša je zatim polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Nakon hlađenja na 0 °C reakcija je ugašena sa IPA i zatim vodom i koncentrovana je. Sirov proizvod je dodat (čvrsto opterećenje) u 4g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-30% IPA (koji sadrži 1% amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani i zatim dalje prečišćeni maseno-pokrenutom HPLC kako bi se dobio 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksi-2-metilpropil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin (Jedinjenje br.
101), koji je neutralizovan koristeći Ambersep 900 OH (jaka baza za razmenu anjona).1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 3,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57 - 1,46 (m, 12H), 1,07 (s, 6H). MS (ES+): 506,4 (M+1)+.
Primer 27
Sinteza 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1-metilpiperazin-2-ona (Jedinjenje br. 104)
[0209]
[0210] Korak 1: Rastvoru 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br.
1) (121 mg, 0,246 mmol) u CPME (12,3 mL) dodat je terc-butil metil(2-oksoetil)karbamat (63,8 mg, 0,369 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 30 minuta pre nego što je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (156 mg, 0,737 mmol). Zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i prečišćena na 4 g silika gel koloni koristeći 0-40% IPA u DCM sa 2% NH3kao modifikator kako bi se eluiralo 88,6 mg (0,154 mmol) terc-butil (2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)etil)(metil)karbamata. Vreme zadržavanja(postupak 1): 1,26 min, MS (ES+): 577,4 (M+1)+.
[0211] Korak 2: Smeša 40 mg (0,069 mmol) terc-butil (2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)etil)(metil)karbamata, 35,5 mg (0,024 mL, 0,208 mmol) etil 2-bromoacetata i 10,5 mg (0,076 mmol) kalijum karbonata u EtOH (1 mL) je zagrejano pod mikrotalasnim zračenjem na 150 °C tokom 1 sata. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, 1N vodeni NaOH je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim rastvorena je sa 2 mL vode i organski rastvarač je uklonjen na rotorvapu, i oprano je sa Et2O (3 mL). Vodeni sloj je zatim pažljivo acidifikovan sa 1N vodenim HCl do ∼pH 3. Ekstrahovan je sa EtOAc i zatim DCM/MeOH ali na osnovu LC-MS, veći deo proizvoda ostao je u vodenoj fazi. I vodena i organska faza su koncentrovane i zatim prečišćene maseno-pokrenutom HPLC kako bi se dobila 2-((2-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)etil)(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)sirćetna kiselina. Vreme zadržavanja (postupak 2): 1,72 min, MS (ES+): 634,8 (M+1)+.
[0212] Korak 3. Smeši 27,0 mg (0,043 mmol) 2-((2-((tercbutoksikarbonil)(metil)amino)etil)(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)sirćetne kiseline u 1 mL 1,4-dioksana dodato je 0,3 mL MeOH kako bi se dobio bistar rastvor.4 M HCl u dioksanu dodato je kapanjem i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u 2,0 mL DMF i DIPEA (38 µL, 5 ekv.) i zatim je dodat kapanjem u rastvor HATU (21 mg, 1,3 ekv.) u 3,0 mL DMF na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Sirov proizvod je prečišćen maseno-pokrenutom HPLC (10-20% ACN u H2O tokom 3,5 min) i zatim neutralizovan koristeći baznu smolu kako bi se dobio 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1-metilpiperazin-2-on (Jedinjenje br. 104).1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tq, J = 9,4, 6,4, 4,7 Hz, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Primer 28
Sinteza 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilpiperazin-2-ona (Jedinjenje br. 108)
[0213]
[0214] Korak 1: Smeša 80 mg (0,139 mmol) terc-butil (2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)etil)(metil)karbamata (Primer 27, Korak 1) i 36 mg (0,048 µL, 0,277 mmol) DIPEA u 1,0 mL DCM dodata je kapanjem u rastvor 2-bromoacetil bromida (0,062 mL, 0,694 mmol) u DCM (1,0 mL) na 0 °C. Rezultujuća smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 0,1 mL vode i koncentrovana je. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-30% IPA (koji sadrži 0,02 M ammnia) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio terc-butil (2-(2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamido)etil)(metil)karbamat. Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,45 min. MS (ES+): 701,2, 700,3 (M+1)+.
[0215] Korak 2: Smeši 40,0 mg (0,057 mmol) terc-butil (2-(2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamido)etil)(metil)karbamata u 1 mL 1,4-dioksana dodato je 0,5 mL MeOH kako bi se dobio bistar rastvor.4 M HCl u dioksanu (0,5 mL, 2,0 mmol) dodat je kapanjem i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LC-MS pokazuje završetak reakcije. Smeša je koncentrovana i ostatku su dodati 5,0 mL DMF i cezijum karbonat. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i koncentrovana je. Sirov proizvod je prečišćen maseno-pokrenutom HPLC (10-20% ACN u H2O tokom 3,5 min) i zatim je 1N vodeni HCl dodat i liofilizovan kako bi se dobio 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilpiperazin-2-on, kao HCl so (Jedinjenje br. 108). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (dd, J = 7,9, 6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 6H), 1,50 - 1,43 (m, 6H). MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
Primer 29
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamida (Jedinjenje br. 133)
[0216]
[0217] Korak 1: Smeši 16,7 mg (0,120 mmol) 2-bromosirćetne kiseline i 42,0 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1) u DCM (1 mL) dodati su HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (25,8 mg, 0,035 mL, 0,2 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LC-MS je potvrdio završetak reakcije i smeša je koncentrovana. Sirov proizvod dodat je u 4 g silika gel kolonu i eluiran je sa 0-50% IPA (koji sadrži 0,02 M amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani kako bi se dobio 2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid. Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,26 min. MS (ES+): 540,2 i 542,1 (M+1)+.
[0218] Korak 2: Smeša 27 mg (0,05 mmol) 2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamida, 7,3 mg (0,065 mmol) 3-fluoroazetidina i 20,7 mg (0,15 mmol) kalijum karbonata u DMA (1 mL) zagrejana je na 120 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 40 minuza. Nakon koncentrisanja, sirov proizvod je prečišćen masenopokrenutom HPLC (10-30% ACN u H2O tokom 3,5 min) i zatim je 1N vodeni HCl dodat i liofilizovan kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamid (Jedinjenje br. 133), kao HCl so. Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,04 min. MS (ES+): 535,3 (M+1)+.
Primer 30
Sinteza N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-hidroksiacetamida (Jedinjenje br. 135) i N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-hidroksiazetidin-1-il)acetamida (Jedinjenje br. 136).
[0220] Korak 1: Smeši 10,1 mg (0,11 mmol) 2-oksosirćetne kiseline i 42 mg (0,1 mmol) 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amina (Jedinjenje br. 1) u DCM dodati su HATU (41,8 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (25,8 mg, 0,035 mL, 0,2 mmol). Rezultujuća smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim stavljena u 4 g silika gel kolonu i eluirana je sa 0-50% IPA (koji sadrži 0,02 M amonijaka) u DCM. Fragmenti su prikupljeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 2 mL DCE, azetidin-3-ol (HCl so) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre nego što je dodat natrijum triacetoksihidroborat. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS pokazuje nešto željenog proizvoda 1, ali je uglavnom nus-proizvod 2. Sirov proizvod je prečišćen maseno-pokrenutom HPLC (10-30% ACN u H2O tokom 3,5 minuta) i zatim je 1N vodeni HCl dodat i liofilizovan kako bi se dobio N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-hidroksiazetidin-1-il)acetamid (Jedinjenje br. 136) [Vreme zadržavanja (postupak 1): 1,05 minuta. MS (ES+): 478,3 (M+1)+] i N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-hidroksiacetamid (Jedinjenje br. 135) [Vreme zadržavanja (postupak 1): 0,98 min. MS (ES+): 533,3 (M+1)+], oba kao HCl so.
Tabela 6-Dodatna primerna jedinjenja
)
j j
) ( )
( )
( ) (
( )
[ )
( ) ( )
Primena i farmaceutski sastavi
[0221] Za terapeutske upotrebe jedinjenja pronalaska, takva jedinjenja se primenjuju u terapeutski efikasnim količinama, bilo sama ili kao deo farmaceutskog sastava. Shodno tome, predmetni pronalazak pruža farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Za potrebe predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno, solvati i hidrati se generalno smatraju sastavima. Poželjno, farmaceutski prihvatljivi nosači su sterilni.
[0222] Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska može biti u jediničnoj dozi od 1-1000 mg aktivnih sastojaka za pacijenta od 50-70 kg. Terapeutski efikasna doza jedinjenja, farmaceutskog sastava ili njihove kombinacije zavisi od vrste pacijenta, telesne težine, uzrasta i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti koji se tretiraju ili njihove težine. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajene veštine može lako da odredi efektivnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za sprečavanje, tretman ili inhibiranje napredovanja poremećaja ili bolesti.
[0223] Gore navedena svojstva doziranja su vidljiva in vitro i in vivo testovima koji pogodno koriste sisare, npr. miševe, pacove, pse, majmune ili izolovane organe, tkiva i njihove preparate. Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primeniti in vitro u obliku rastvora, npr., vodeni rastvori, i in vivo bilo enteralno, parenteralno, poželjno intravenozno, npr., kao suspenzija ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može biti u koncentraciji između 10<-3>molara i 10<-9>molara. Terapeutski efikasna količina in vivo može da varira u zavisnosti od načina primene, između 0,1-500 mg/kg.
Aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se proceniti narednim in vitro & in vivo postupcima.
[0224] Farmaceutski sastavi pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem procesa koji uključuju mešanje jedinjenja pronalaska, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Na primer, farmaceutski sastavi pronalaska se proizvode mešanjem, granulacijom i/ili postupcima oblaganja korišćenjem jedinjenja pronalaska u slobodnom obliku, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom.
[0225] Predmetni pronalazak dalje pruža bezvodne farmaceutske sastave i dozne oblike koji sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska kao aktivne sastojke, pošto voda može olakšati razgradnju određenih jedinjenja.
[0226] Bezvodni farmaceutski sastavi i dozni oblici prema pronalasku mogu biti pripremljeni korišćenjem bezvodnih sastojaka ili sastojaka koji sadrže nisku vlažnost i uslova niske vlage ili niske vlažnosti. Bezvodni farmaceutski sastav se može pripremiti i čuvati tako da se zadrži njegova bezvodna priroda. Shodno tome, bezvodni sastavi se pakuju korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi, tako da se mogu uključiti u odgovarajuće komplete za formulaciju. Primeri pogodnog pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastiku, kontejnere za jedinične doze (npr. bočice), blister pakovanja i trakasta pakovanja.
[0227] Pronalazak dalje pruža farmaceutske sastave i dozne oblike koji sadrže jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom će se jedinjenje predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak razgraditi. Takvi agensi, koji se ovde pominju kao „stabilizatori“, uključuju, ali nisu ograničeni na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi ili puferi soli, itd.
[0228] Farmaceutski sastav može biti formulisana za određene puteve primene kao što je oralna primena, rektalna primena, transdermalna primena, parenteralna, intravenozna primena, intramuskularna primena, plućna primena, inhalaciono primenu, intranazalna primena, oftalmološka primena i lokalna primena.
Dozni oblici za oralnu primenu
[0229] Farmaceutski sastavi pronalaska mogu se primenjivati oralno kao diskretni dozni oblici, gde takvi dozni oblici obuhvataju kapsule, želatinske kapsule, tablete, tablete za žvakanje, pastile, disperzibilne praškove, granule, sirupe, aromatizovane sirupe, rastvore ili suspenzije u vodenim ili bezvodnim tečnostima, jestive pene ili kreme i tečne emulzije ulje u vodi ili tečne emulzije voda u ulju.
[0230] Shodno tome, za oralnu primenu, farmaceutski sastavi pronalaska koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja pronalaska mogu biti napravljeni u čvrstom obliku (uključujući kapsule, želatinske kapsule, tvrde ili meke kapsule, tablete, tablete za žvakanje, pastile, kapsule, pilule, granule ili disperzibilni prah) ili u tečnom obliku (uključujući rastvore, vodene ili uljne suspenzije, sirupe, eliksire, pene, kreme ili emulzije). Farmaceutski sastavi mogu biti podvrgnuti konvencionalnim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne inertne razblaživače, agense za podmazivanje ili puferske agense, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, agensi za vlaženje, emulgatori i puferi.
[0231] Sastavi namenjene za oralnu upotrebu pripremaju se prema bilo kom postupku poznatom u struci za proizvodnju farmaceutskih sastava i takvi sastavi mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju čine zaslađivači, agensi za ukus, agensi za bojenje i konzervansi kako bi se pružili farmaceutski elegantni i ukusni preparati.
[0232] Tipično, farmaceutski sastavi su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više od narednog:
a) razblaživači, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikanti, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumova ili kalcijumova so i/ili polietilenglikol; takođe za tablete
c) veznici, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; ako je poželjno d) razgrađivači, npr. skrobovi, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smeše; i
e) apsorbenti, boje, arome i zaslađivači.
[0233] Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi su, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer, skrob, želatin ili bagrem; i agensi za podmazivanje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti ili obložene filmom ili enterično obložene prema postupcima poznatim u struci. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način pružilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje tokom vremena kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
Parenteralni dozni oblici
[0234] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi pronalaska se primenjuju parenteralno na različite načine uključujući potkožno, intravenski (uključujući bolus injekcije), intramuskularno i intraarterijalno.
[0235] Određene sastavi za injekcije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorijume se pogodno pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Navedene sastavi mogu biti sterilisani i/ili sadržati adjuvanse, kao što su agensi za konzerviranje, stabilizaciju, vlaženje ili emulgovanje, promoteri rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, mogu da sadrže i druge terapeutski vredne supstance. Navedeni sastavi se pripremaju prema uobičajenim postupcima mešanja, granulacije ili oblaganja, respektivno, i sadrže 0,1-75%, ili sadrže 1-50% aktivnog sastojka.
Lokalni dozni oblici
[0236] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi pronalaska se primenjuju lokalnom primenom farmaceutskog sastava koji sadrži jedinjenje pronalaska u obliku losiona, gela, masti, rastvora, emulzije, suspenzije ili kreme.
[0237] Pogodne sastavi za topikalnu primenu, npr., na kožu i oči, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije za prskanje, na primer, za isporuku aerosolom ili slično. Takvi sistemi za lokalnu isporuku će posebno biti prikladni za dermalnu primenu, npr., za tretman raka kože, npr., za profilaktičku upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i slični. Stoga su posebno pogodni za lokalnu, uključujući i kozmetičke, formulacije koje su dobro poznate u struci. One` mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0238] Kako se ovde koristi, lokalna primena se takođe može odnositi na inhalaciju ili intranazalnu primenu. Mogu se prikladno isporučiti u obliku suvog praha (ili sami, kao mešavina, na primer suva mešavina sa laktozom, ili čestice mešane komponente, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora suvog praha ili u obliku aerosol spreja od kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, raspršivača ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg pogonskog goriva.
Rektalna primena
[0239] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi pronalaska prema pronalasku primenjuju se rektalno u obliku supozitorijuma, klistera, masti, krema, rektalne pene ili rektalnog gela. U određenim otelotvorenjima, takvi supozitorijumi se pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija, kakao putera ili drugih glicerida.
Primena depoa
[0240] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi pronalaska prema pronalasku su formulisani kao depo preparat. Takve formulacije se primenjuju implantacijom (na primer potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. U određenim otelotvorenjima, takve formulacije uključuju polimerne ili hidrofobne materijale (na primer, kao emulziju u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačke smole, ili kao slabo rastvorljive derivate, na primer, kao slabo rastvorljive soli.
Kombinovani tretman
[0241] Jedinjenja pronalaska i farmaceutski sastavi pruženi ovde primenjuju se pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0242] Kombinacija predmetnog pronalaska može biti u jediničnoj dozi od 1-1000 mg aktivnih sastojaka za pacijenta od 50-70 kg. Terapeutski efikasna doza kombinacija zavisi od vrste pacijenta, telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti koji se tretiraju ili njihove težine. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajene veštine mogu lako da odrede efektivnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za sprečavanje, tretman ili inhibiranje napredovanja poremećaja ili bolesti.
[0243] Gore navedena svojstva doziranja su vidljiva in vitro i in vivo testovima koji pogodno koriste sisare, npr. miševe, pacove, pse, majmune ili izolovane organe, tkiva i njihove preparate. Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primeniti in vitro u obliku rastvora, npr., vodeni rastvori, i in vivo bilo enteralno, parenteralno, poželjno intravenozno, npr., kao suspenzija ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može biti u koncentraciji između 10<-3>molara i 10<-9>. Terapeutski efikasna količina in vivo može da varira u zavisnosti od načina primene, između 0,1-500 mg/kg.
[0244] Aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se proceniti narednim in vitro & in vivo postupcima.
[0245] Jedinjenje predmetnog pronalaska se može primeniti ili istovremeno sa, ili pre ili posle, jednog ili više drugih terapeutskih agenasa. Jedinjenje predmetnog pronalaska može se primenjivati odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istom farmaceutskom sastavu kao i drugi agensi. Terapeutski agens je, na primer, hemijsko jedinjenje, peptid, antitelo, fragment antitela ili nukleinska kiselina, koji je terapeutski aktivan ili pojačava terapeutsku aktivnost kada se primenjuje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjem pronalaska.
[0246] Pronalazak pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), i druge terapeutske agense. Opciono, farmaceutski sastav može da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je gore opisano.
[0247] Pronalazak pruža proizvod koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), i najmanje jedan drugo terapeutski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji.
Terapija može biti tretman autoimune bolesti ili stanja posredovanog aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9). Proizvodi pruženi kao kombinovani preparat uključuju sastav koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense zajedno u istom farmaceutskom sastavu, ili jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense u odvojenom obliku, na primer u obliku kompleta.
[0248] U jednom aspektu, pronalazak pruža proizvod koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), i najmanje jedan drugi terapeutski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u terapiji. Terapija može biti tretman autoimune bolesti ili stanja posredovanog TLR7, TLR7 i TLR8 ili TLR7, TLR8 i TLR9 aktivnošću. Proizvodi pruženi kao kombinovani preparat uključuju sastav koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense zajedno u istom farmaceutskom sastavu, ili jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense u odvojenom obliku, na primer u obliku kompleta.
[0249] Pronalazak pruža proizvod koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), i najmanje jedan drugi terapeutski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotreba u terapiji. Terapija može biti tretman autoimune bolesti ili stanja posredovanog aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije. Proizvodi pruženi kao kombinovani preparat uključuju sastav koji sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense zajedno u istom farmaceutskom sastavu, ili jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk) i druge terapeutske agense u odvojenom obliku, na primer u obliku kompleta.
[0250] U jednom aspektu, pronalazak pruža komplet koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih sastav, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk). U jednom aspektu, komplet sadrži agensi za odvojeno zadržavanje navedenih sastava, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeni paket od folije. Primer takvog kompleta je blister pakovanje, kao što se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0251] Komplet pronalaska može da se koristi za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu odvojenih sastava u različitim intervalima doziranja, ili za titriranje odvojenih sastava jednog protiv drugog. Kako bi se pomoglo usaglašenosti, komplet prema pronalasku tipično sadrži uputstva za primenu.
[0252] U kombinovanim terapijama pronalaska, jedinjenje pronalaska i drugi terapeutski agens mogu biti proizvedeni i/ili formulisani od istih ili različitih proizvođača. Štaviše, jedinjenje pronalaska i drugi terapeutik se mogu spojiti u kombinovanu terapiju: (i) pre puštanja kombinovanog proizvoda lekarima (npr. u slučaju kompleta koji sadrži jedinjenje pronalaska i drugi terapeutski agens); (ii) od strane samog lekara (ili pod njegovim vođstvom) neposredno pre primene; (iii) kod samog pacijenta, npr. tokom sekvencijalne primene jedinjenja pronalaska i drugog terapeutskog agensa.
[0253] U određenim otelotvorenjima kombinovanih terapija opisanih ovde, jedinjenje pronalaska i dodatni terapeutski agensi deluju aditivno. U određenim otelotvorenjima kombinovanih terapija opisanih ovde, jedinjenje pronalaska i dodatni terapeutski agensi deluju sinergijski.
[0254] Dodatni terapeutski agensi koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem pronalaska uključuju antiinflamatorne agense, imunomodulatorne agense, imunosupresivne agense, citokine, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), antimalarijska jedinjenja, antireumatska jedinjenja, inhibitore B-ćelija. faktor aktivacije (BAFF), inhibitore stimulatora B-limfocita (BLyS) i steroidne hormone.
[0255] Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska, uključuju salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, etodolak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, ibuprofen, naproksen, naproksen natrijum, fenoprofen, ketoprofen, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, nabumetom, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon i nimesulid.
[0256] Antireumatska jedinjenja koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju metotreksat.
[0257] Antimalarijska jedinjenja koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju hlorokin i hidroksiklorokin.
[0258] Inhibitori faktora aktivacije B-ćelija (BAFF), takođe poznati kao inhibitori stimulatora B-limfocita (BLyS), koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska, uključuju belimumab (Benlysta®), Blisibimod i BR3-Fc.
[0259] Imunosupresivni agensi koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolnu kiselinu, ciklofosfamid, azatioprin i lakinimod (5-hloro-N-etil-4-hidroksi-1-metil-2-okso-N-fenil-1,2-dihidrohinolin-3-karboksamid).
[0260] Steroidni hormoni koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju dehidroepiandrosteron (DHEA).
[0261] Određeni aspekti farmaceutskih sastava i kombinacija pronalaska su dati u narednoj listi dodatnih, nabrojanih otelotvorenja. Biće poznato da se karakteristike navedene u svakom aspektu mogu kombinovati sa drugim naznačenim karakteristikama kako bi se pružila dalja otelotvorenja predmetnog pronalaska.
[0262] Otelotvorenje 93. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0263] Otelotvorenje 94. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje Formule (I) ili Formule (Ia do Ip), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0264] Otelotvorenje 95. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje Formule (II) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0265] Otelotvorenje 96. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje Formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0266] Otelotvorenje 97. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0267] Otelotvorenje 98. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia do Ip), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0268] Otelotvorenje 99. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (II) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0269] Otelotvorenje 100. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0270] Otelotvorenje 101. Farmaceutski sastav pronalaska koja dalje obuhvata jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa nezavisno izabranih od antiinflamatornih agenasa, imunomodulatornih agenasa, imunosupresivnih agenasa, citokina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), antimalarijskih jedinjenja, antireumatskih jedinjenja, inhibitora faktora aktivacije B-ćelija (BAFF), inhibitora stimulatora B-limfocita (BLyS) i steroidnih hormona.
[0271] Otelotvorenje 102. Kombinacija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do Ilk), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa i opciono dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je dodatni terapeutski agens nezavisno odabran od antiinflamatornih agenasa, imunomodulatornih agenasa, imunosupresivnih agenasa, citokina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAlaID), antimalarijskih jedinjenja, antireumatskih jedinjenja, inhibitora faktora aktivacije B-ćelija (BAFF), inhibitora stimulatora B-limfocita (BLyS) i steroidnih hormona.
Farmakologija i korisnost
[0272] Jedinjenja pronalaska su generalno inhibitori endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), i stoga mogu biti korisni u tretmanu autoimunih bolesti povezanih sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, i TLR8/9). Shodno tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u tretmanu autoimunih bolesti, uključujući naredno: sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza.
[0273] Jedinjenja pronalaska su tipično TLR7, TLR7 i TLR8, ili TLR7 i TLR8 i TLR9 inhibitori, i stoga mogu biti korisna u tretmanu autoimunih bolesti povezanih sa TLR7, TLR7 i TLR8 ili TLR7 i TLR8 i TLR9 aktivnošću. Shodno tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u tretmanu autoimunih bolesti, uključujući naredno: sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza.
[0274] Pored toga, jedinjenja pronalaska su generalno inhibitori puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije, i stoga mogu biti korisni u tretmanu autoimunih bolesti povezanih sa aktivnošću puta endozomnog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije. Shodno tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u tretmanu autoimunih bolesti, uključujući naredno: sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza.
[0275] Jedinjenja pronalaska, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, pokazuju vredna farmakološka svojstva, npr. kao što je naznačeno in vitro i in vivo testovima kako je ovde predviđeno, i stoga su indikovani za terapiju ili za upotrebu kao istraživačke hemikalije, npr. kao jedinjenja alata.
[0276] Određeni aspekti upotrebe jedinjenja pronalaska su dati u narednoj listi dodatnih, nabrojanih otelotvorenja. Biće poznato da se karakteristike navedene u svakom aspektu mogu kombinovati sa drugim naznačenim karakteristikama kako bi se pružila dalja otelotvorenja predmetnog pronalaska.
[0277] Otelotvorenje 103. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za tretman autoimune bolesti povezane sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), gde je autoimuna bolest sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza.
[0278] Otelotvorenje 104. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za tretman autoimune bolesti povezane sa aktivnošću puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije, gde je autoimuna bolest sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza
[0279] Otelotvorenje 105. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za tretman autoimune bolesti povezane sa
i) TLR7 aktivnošću, ili
ii) TLR7 aktivnošću i TLR8 aktivnošću, ili
iii) TLR7 aktivnošću i TLR8 aktivnošću i TLR9 aktivnošću,
gde je autoimuna bolest sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza
[0280] Otelotvorenje 106. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti povezane sa aktivnošću endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9), ili bilo koje njihove kombinacije (uključujući TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 i TLR8/9), gde je autoimuna bolest sistemska eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza
[0281] Otelotvorenje 107. Jedinjenje Formule (A), Formule (I), Formule (II), Formule (Ia do Ip) ili Formule (IIa do IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti povezane sa aktivnošću puta endozomskog toličnog receptora (npr. TLR7, TLR8 ili TLR9) ili bilo koje njihove kombinacije, gde je autoimuna bolest sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza
Testovi
[0282] Jedinjenja pronalaska su ispitana u testovima opisanim u narednim paragrafima.
Priprema jedinjenja za testiranje
[0283] Jedinjenja su generalno serijski razblažena (1/3) u DMSO i postavljena na sterilne ploče za kulturu tkiva sa 384 komorica i čuvana dok nisu spremna za upotrebu. Svako razblaživanje u deset tačaka je obično postavljeno u tri primerka u paralelnim redovima.
Testovi TLR7, TLR8 i TLR9 antagonista u ljudskim PBMC
PBMC izolacija
[0284] Sveža krv je sakupljena od normalnih ljudskih donora uz pismeni informisani pristanak u heparinizovanim špricovima ujutru na dan testa. Krv je razblažena u medijumu RPMI-1640 i bela krvna zrnca su odvojena od crvenih krvnih zrnaca centrifugiranjem (800g 15' 0 ubrzanje, 0 kočnica) na Ficoll jastuku. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su odvojene od trombocita serijom centrifugiranja niske brzine (1000 RPM 10') u PBS+5% HI-FBS i 1mM EDTA. Prečišćeni PBMC su ponovo suspendovani u medijumu za ispitivanje (RPMI-1640 w Glutamax (Invitrogen) sa dodatkom 5% HI-FBS, 10mM HEPES, 50uM βmerkaptoetanola i 100mG/L koktela penicilin/streptomicina). Održivi PBMC su izbrojani na hemacitometru i držani na ledu dok nisu bili spremni za nanošenje.
Masovna transfekcija tretmanom agonista
[0285] 4X koncentracija (4 ug/ml ili 40 ug/ml za TLR8 ili TLR7 testove, respektivno) TLR7/8 agonista ssRNK40 (IDT) je složena sa 10% DOTAP (Roche) u medijumu za ispitivanje tokom 30 minuta pre dodavanja PBMC suspenziji (5 miliona ćelija/ml). Posle dodavanja, konačna koncentracija ssRNK40 u TLR7/8 stimulisanoj PBMC suspenziji iznosila je 1 µg/ml za TLR8 test, i 10 µg/mL za TLR7 test. Konačna koncentracija DOTAP-a iznosila je 2,5%.
[0286] Razblaženi PBMC (5 miliona ćelija/ml) tretirani su sa 4X TLR9 agonistom ODN2216 (Invivogen). Konačna koncentracija ODN2216 u TLR9 stimulisanoj PBMC suspenziji iznosila je 0,3 µM.
PBMC polaganje i tretman jedinjenjem
[0287] Agonistom stimulisani PBMC su postavljeni na ploče sa 384 komorica tretirane ovim jedinjenjem pri 150.000 ćelija/komorica. Nestimulisani PBMC su postavljeni kao kontrole na svaku ploču. Zapremina nanošenja je iznosila 40 µL po komorica. Koncentracija DMSO u svakoj komorici iznosila je 0,25%.
[0288] Zasebna ploča, bez jedinjenja, sa titracijama ssRNK40 i ODN2216 je uključena u svaki test za merenje agonističkog odgovora svakog donatorskog PBMC preparata. Ploče za analizu su stavljene u inkubator za kulturu tkiva (37°C, 5% CO2) tokom 14-16 sati. Nako ove inkubacije, ploče su centrifugirane i čuvane na -20°C sve dok nisu analizirane.
IL-6 TR-FRET test za TLR8 aktivnost:
[0289]
1) Korišćeni su Cisbio Human IL-6 komplet, 20.000 testova (62TNFPEC) i GNF High-Base TC 384 ploče (kat. br.789163G);
2) Anti-TIL-6 Cryptate konjugat i Anti-IL-6 XL665 konjugat su razblaženi 1:20 u puferu za rekonstituciju;
3) Pripremljena je 1:1 smeša 3 µl/komorica Anti-IL-6 Cryptate konjugata i 3 µl/komorica Anti-IL-6 XL665 konjugata;
4) 6µl/komorica HTRF glavna mešavina za razblaživanje je dodata u 6 µl prenetih uzoraka supernatanta u proksiploče;
5) Ploče su inkubirane 3 sata na sobnoj temperaturi u mraku; i
6) Nivoi proizvodnje IL-6 mereni su korišćenjem Envision čitača ploča (665 nm (emisija)/590 nm (ekscitacija)) sa HTRF podešavanjima i raciometrijskim očitavanjem: (XL665 emisija/Eu Cryptate emisija)X10,000.
IFNα2bAlphaLISA test za TLR7 ili TLR9 aktivnost
[0290] Nakon odmrzavanja ploča za analizu, 6 µL uzoraka supernatanta je prebačeno u AlphaPlate 384SW male zapremine (Perkin-Elmer). Koncentracija IFNα u supernatantima je merena korišćenjem IFNα2b AlphaLISA testa (Perkin-Elmer: AL297F). Najpre je dodato 3 µL IFNα zrnaca akceptora/biotinilovanog antitela, korišćenjem laboratorijske automatizacije. Posle sat vremena inkubacije, dodato je 3 µL rastvora zrnaca akceptora streptavidina. Ploče koje sadrže ovu smešu su inkubirane u mraku tokom sat vremena i očitane na odgovarajućem čitaču ploča na parametrima očitavanja koje je odredio proizvođač. (Envision, EnSpire: Perkin-Elmer).
THP-1 TLR8 Antagonist TNFalpha TR-FRET test
Test zasnovan na ćelijama:
[0291]
1) THP-1 ćelije su kultivisane u RPMI 1640 sa 10% FBS, 10 mM HEPES, 1 mM natrijum piruvata, 1% penicilin-streptomicin L-glutamina i 1% neesencijalnih amino kiselina;
2) 3 skupova različitih provlačenja THP-1 ćelija u medijumima za analizu su sakupljeni, izbrojani i resuspendovani u medijumu istom kao što je medijum za kulturu, ali sa 5% FBS; 3) Ćelije su razblažene do 100.000 ćelija/komorica (30 µl/komorica) i R848 agonist je razblažen do 25 uM u 10 µl/komorica u medijumu;
4) Razblaženja ćelija i agonista su kombinovana i 40 µl/komorica je dodato u Greinerove test ploče sa ravnim dnom sa 384 komorice koje su sadržale test jedinjenja u DMSO, koja su prethodno Echo uočena pri 50 nL po komorici sa gornjom dozom od 8 mM i 10 tačaka 1:3 serijskog razblaženja - 10 µM konačna gornja doza;
5) Ploče su inkubirane preko noći tokom 18-20 sati na 37 stepeni sa 5% CO2;
6) Ploče su zatim centrifugirane na 1000 rpm tokom 2 min na sobnoj temperaturi;
7) 10µl/komorica supernatanta su prebačeni u bele Greiner proksiploče sa 384 komorica male zapremine; i
8) TNFa nivoi su mereni korišćenjem TR-FRET testa opisanog u nastavku.
TNFalpha TR-FRET test:
[0292]
1) Korišćeni su Cisbio Human TNFalpha komplet, 20.000 testova (62TNFPEC) i Greiner Bio-One LIA-white TC 384 komorica male zapremine ploče (kat. br.784080);
2) Anti-TNFalpha Cryptate konjugat i Anti-TNFalpha XL665 konjugat su razblaženi 1:20 u puferu za rekonstituciju;
3) Pripremljena je mešavina 1:1 od 5 µl/komorica Anti-TNFalpha Cryptate konjugata i 5 µl/komorica Anti-TNFalpha XL665 konjugata;
4) 10µl/komorica HTRF master mešavine za razblaživanje je dodato u 10 µl prenetih uzoraka supernatanta u proksiploče;
5) Ploče su inkubirane 3 sata na sobnoj temperaturi u mraku; i
6) Nivoi proizvodnje TNFalpha su mereni korišćenjem Envision čitača ploča (665 nm (emisija)/590 nm (ekscitacija)).
[0293] Različita jedinjenja pronalaska, u slobodnoj formi ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, pokazuju farmakološka svojstva, na primer, kao što pokazuju rezultati testa predstavljeni u Tabeli 7. IC50vrednosti su date kao koncentracija ispitivanog jedinjenja koja izaziva odgovor na pola puta između osnovice i maksimalnog odgovora. Crtice (---) u tabeli 7 znače da testovi nisu sprovedeni.
Tabela 7: Rezultati testa
Tabela 8: Rezultati testa

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y3predstavlja -CH2-, -XCH2- ili -CH2X-; X predstavlja -CH2- ili O; R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>), -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)(CH2)nR<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 5-6-očlani heteroaril koji ima 1 do 3 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<7>grupe; R<2>predstavlja H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkil supstituisan sa 1-2 R<15>grupe; R<3>predstavlja H, C1-C6alkil, -CD3ili benzil supstituisan sa 1-2 R<10>grupe; R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil, halo ili fenil supstituisan sa 0-2 R<18>grupe; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, -CD3i -(CH2)nOR<9>; R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil, oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe; svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, hidroksil, okso i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil; R<10>predstavlja C1-C6alkoksi ili C3-C6cikloalkil; R<11>predstavlja C3-C6cikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 3 C1-C6alkil grupe; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil; R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil; R<15>predstavlja -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nN(R<8>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)nNHR<8>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>), -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -N(R<6>)2, -N(CD3)2, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>; svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil; svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil; svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -CN, C1-C6alkoksi i C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje ima strukturu Formule (I) ili Formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>i RAkako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, gde jedinjenje Formule (A) ili jedinjenje Formule (I) ima strukturu Formule (Ia), Formule (Ib), Formule (Ic), Formule (Id), Formule (Ie), Formule (If), Formule (Ig), Formule (Ih), Formule (Ii), Formule (Ij) ili Formule (Ik), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>i R<14>kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, gde jedinjenje Formule (A) ili jedinjenje Formule (II) ima strukturu Formule (IIa), Formule (IIb), Formule (IIc), Formule (IId), Formule (IIe), Formule (IIf), Formule (IIg), Formule (IIh), Formule (IIi), Formule (IIj) ili Formule (IIk), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde su Y1, Y2, Y3, L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<13>i R<14>kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR<9>, -NHC(=O)OR<9>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NR<9>C(=O)OR<11>, -NH(CH2)nR<6>, -N(R<6>)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>, -OR<9>, -NR<9>C(=O)R<5>, -NR<9>C(=O)OR<5>, -NHS(=O)2R<5>, -NHC(=O)(CH2)nNR<9>C(=O)R<5>, ili -NHC(=O)(CH2)nNR<9>S(=O)2R<5>.
  6. 6. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)nR<6>, -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CH2)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mN(R<5>)2, -NHC(=O)(CHR<9>)mNHR<5>, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NHR<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -NH(CHR<9>)nOR<9>ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>.
  7. 7. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>predstavlja -NHC(=O)R<6>, -NHC(=O)(CHR<9>)nR<6>, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>ili -NHR<6>.
  8. 8. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-; X predstavlja -CH2- ili O; R<1>predstavlja -NH(CH2)nC(=O)R<6>, -NH(CH2)mC(=O)N(R<5>)2, -NH(CHR<9>)nC(=O)R<6>, -NH(CHR<9>)nC(=O)N(R<8>)2, -NH(CHR<9>)mC(=O)R<6>, -NH(C(R<9>)2)nR<10>, -NH(CH2)nR<6>, -NH(CHR<9>)nR<6>, -NH(CHR<9>)nCH2OR<9>, -NHCH2(CHR<9>)nOR<9>, -NH(CHR<9>)nOR<9>, -NR<9>(CH2)nOR<9>, ili -NHCH2(C(R<9>)2)nOR<9>; R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3; R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo; svaki R<5>je nezavisno C1-C6alkil, -CD3ili -(CH2)nOR<9>; R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe; svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil; R<10>predstavlja C1-C6alkoksi ili C3-C6cikloalkil; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil; R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil; svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil; svaki R<17>je nezavisno H ili C1-C6alkil; svaki R<18>je nezavisno halo, -CN, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
  9. 9. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: L predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y1predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-; Y3predstavlja -CH2- ili -XCH2-; X predstavlja -CH2- ili O; R<1>predstavlja -NHR<6>, -NR<5>R<6>, -NH2, -N(R<5>)2, -NHR<5>, -NHR<8>, -N(R<6>R<8>) ili -N(R<6>)2; R<2>predstavlja H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; R<3>predstavlja H, C1-C6alkil ili -CD3; R<4>predstavlja H, NH2, C1-C6alkil ili halo; svaki R<5>je nezavisno C1-C6alkil, -CD3ili -(CH2)nOR<9>; R<6>predstavlja C3-C6cikloalkil ili 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, NR<16>i O koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1-2 R<12>grupe; svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6haloalkil, -(C(R<9>)2)nOR<9>i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, hidroksil, halo i C1-C6alkil supstituisan sa 1 do 3 -OH; R<13>predstavlja H ili C1-C6alkil; R<14>predstavlja H ili C1-C6alkil; svaki R<16>predstavlja C1-C6alkil; svaki R<17>je nezavisno H ili C1-C6alkil; svaki R<18>je nezavisno halo, -CN, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil; m iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, i n iznosi 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
  10. 10. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<6>je nesupstituisani 4-6-očlani heterocikloalkil koji ima 1 do 2 člana prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH i O.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<6>je ciklobutil, oksetanil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil ili azetadinil.
  12. 12. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od narednog: 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid; (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan; 4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin; 4-(2-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin; 4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin; 4-(2-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amin; 4-((5-(5-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 1,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; N-(2-metoksietil)-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin; 2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; 4-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin; 2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(oksetan-3-ilmetil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 3-(dimetilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)propanamid; 4-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin; 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-ciklobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N,N-diciklobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 6-metil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 6-metil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; (3-(((4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol; N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-karboksamid; (S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; (S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid; (R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; (R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid; 3,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-morfolinobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)izoksazolo[5,4-d]pirimidin; 1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin; 1,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(trideuterometil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-ol; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonamid; terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)(metil)karbamat; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 1-metilciklopropil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; 3-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[1,1,1]pentan-1-amin; 4-((5-(1-(4-metoksibenzil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-ciklobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-izopropilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)propan-1-ol; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; -((3-metil-5-(2-metilhinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 1-((4-(azetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)tiomorfolin 1,1-dioksid; 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-ol; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoksietil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; (3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3,4-diol; (S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3-ol; 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-N-metiloksetan-3-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-izopropil-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-ciklobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; (3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)pirolidin-3,4-diol; 1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin; 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-(4-(1-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitril; 3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 2-metil-4-(3-metil-1-((4-(pirolidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1,7-naftiridin; 4-((5-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(2-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(2-(4-metoksifenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(2-(p-tolil)piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-(2-(5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)etil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(2,8-dimetil-1,7-naftiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((3-metil-5-(2-metil-6-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-([2,2'-bipiridin]-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(1-metoksipropan-2-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etil-N-metilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetil-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin; 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-1-(piperidin-1-il)etanon; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(pirolidin-1-il)acetamid; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksi-2-metilpropil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoksietil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin; 4-((5-(2-hloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1-metilpiperazin-2-na; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(dimetilamino)propanamid; 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-1-(pirolidin-1-il)etanon; (R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metilmorfolin; 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilpiperazin-2-na; (S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-metilmorfolin; (2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin; (2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin; N-(ciklobutilmetil)-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin; (2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2,6-dimetilmorfolin; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(etilamino)acetamid; 3-amino-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)propanamid; 6-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan; (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(metilamino)propanamid; (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2(metilamino)propanamid; 1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin; (1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(metilamino)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-4-metilmorfolin-3-karboksamid; 1-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-2-metilpropan-2-ol; 2-(etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(5-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-2-karboksamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(etilamino)propanamid; N-etil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; (S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-metilmorfolin; (R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-metilmorfolin; N-(2-metoksietil)-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)azetidin-3-karboksamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(etil(metil)amino)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1il)acetamid; 2-(bis(trideuterometil)amino)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-hidroksiacetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(3-hidroksiazetidin-1-il)acetamid; (3-(((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(N-metilacetamido)acetamid 4-((3-metil-5-(6-metil-1-(trideuterometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; (S)-N-(4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-3-(metilamino)propanamid; N-ciklobutil-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin; N-ciklobutil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin; terc-butil (4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; terc-butil (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; terc-butil (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.1]heptan-1-il)karbamat; 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin, i 4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-amin.
  13. 13. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od narednog: N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)oksetan-3-amin; N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamid; (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid; (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)morfolin-3-karboksamid, i 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan.
  14. 14. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja bilo kog patentnog zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu autoimune bolesti.
  16. 16.Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde autoimuna bolest jeste sistemski eritemski lupus, kožni lupus, diskoidni lupus, mešana bolest vezivnog tkiva, primarna bilijarna ciroza, imunološka trombocitopenija purpura, hidradenitis supurativa, dermatomiozitis, polimiozitis, Sjogrenov sindrom, artritis, reumatoidni artritis ili psorijaza. Kombinacija koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom patentom zahtevu od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa, gde je dodatni terapeutski agens nezavisno izabran od antiinflamatornih agenasa, imunomodulatornih agenasa, imunosupresiva, citokina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), antimalarijskih jedinjenja, antireumatskih jedinjenja, inhibitora faktora aktivacije B-ćelija (BAFF), inhibitora stimulatora B-limfocita (BLyS) i steroidnih hormona. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220087A 2016-09-09 2017-09-06 Jedinjenja i sastavi kao inhibitori endozomskih toličnih receptora RS62913B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662385726P 2016-09-09 2016-09-09
PCT/IB2017/055375 WO2018047081A1 (en) 2016-09-09 2017-09-06 Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
EP17777966.7A EP3510033B1 (en) 2016-09-09 2017-09-06 Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62913B1 true RS62913B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=60001955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220087A RS62913B1 (sr) 2016-09-09 2017-09-06 Jedinjenja i sastavi kao inhibitori endozomskih toličnih receptora

Country Status (35)

Country Link
US (3) US10954233B2 (sr)
EP (2) EP4059934A1 (sr)
JP (1) JP6779371B2 (sr)
KR (2) KR102411532B1 (sr)
CN (2) CN115215886B (sr)
AU (1) AU2017323584C1 (sr)
CL (1) CL2019000588A1 (sr)
CO (1) CO2019003397A2 (sr)
CR (1) CR20190119A (sr)
CU (1) CU24526B1 (sr)
CY (1) CY1125007T1 (sr)
DK (1) DK3510033T3 (sr)
DO (1) DOP2019000055A (sr)
EA (1) EA036880B1 (sr)
EC (1) ECSP19024046A (sr)
ES (1) ES2905981T3 (sr)
HR (1) HRP20220144T1 (sr)
HU (1) HUE057254T2 (sr)
IL (1) IL265159B (sr)
JO (1) JOP20190041B1 (sr)
LT (1) LT3510033T (sr)
MA (1) MA46196A (sr)
MX (1) MX382383B (sr)
MY (1) MY194813A (sr)
NZ (1) NZ750781A (sr)
PE (1) PE20190732A1 (sr)
PH (1) PH12019500161A1 (sr)
PL (1) PL3510033T3 (sr)
PT (1) PT3510033T (sr)
RS (1) RS62913B1 (sr)
RU (1) RU2759678C2 (sr)
SG (1) SG11201900482SA (sr)
SI (1) SI3510033T1 (sr)
WO (1) WO2018047081A1 (sr)
ZA (1) ZA201900227B (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3050878T3 (pl) 2013-09-24 2022-01-24 Fujifilm Corporation Zawierający atom azotu związek lub jego sól, lub ich kompleks z metalem
KR102726248B1 (ko) 2016-07-07 2024-11-05 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
HRP20220144T1 (hr) 2016-09-09 2022-04-15 Novartis Ag Spojevi i pripravci kao inhibitori endosomskih toll-u sličnih receptora
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
CN111432818A (zh) 2017-12-22 2020-07-17 诺华股份有限公司 用于治疗神经精神性系统性红斑狼疮的吡唑并哌啶衍生物和吡唑并嘧啶衍生物
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
JP7407740B2 (ja) * 2018-05-18 2024-01-04 ノバルティス アーゲー Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態
EP3802539B1 (en) 2018-06-05 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrahydro-1h-pyrazino[2,1-a]isoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3807270B1 (en) 2018-06-12 2023-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112584903B (zh) 2018-07-23 2025-12-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的哌嗪化合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
EP3847173B1 (en) 2018-09-06 2023-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
US11548884B2 (en) 2018-09-06 2023-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022501326A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の治療のための新規ピロリジンアミン化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020240272A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Dr.Reddy's Institute Of Life Sciences Preparation of novel 1 h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, their compositions, synthesis and methods of using them for treating tuberculosis
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
WO2021084022A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114728976B (zh) 2019-11-19 2024-08-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物
WO2021099406A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP2023512204A (ja) * 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US20230131192A1 (en) * 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US20240317735A1 (en) * 2020-07-14 2024-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroisoquinoline or hydronaphthyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
KR102513463B1 (ko) 2020-11-26 2023-03-29 주식회사 에스앤케이테라퓨틱스 엔도솜 톨-유사 수용체를 제어하는 신규 소분자 화합물 및 이를 이용한 자가면역질환 치료제
CR20230478A (es) 2021-04-16 2023-11-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de tienopirrol.
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240056747A (ko) 2021-09-10 2024-04-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 티에노피롤 화합물
PE20250401A1 (es) 2021-09-24 2025-02-11 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina para el tratamiento de enfermedades auto/inmunitarias
AU2023207313A1 (en) 2022-01-11 2024-06-13 Novartis Ag Tlr7/8-antagonist for treating sjögren's syndrome or mixed connective tissue disease
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2349762T3 (es) 2000-08-10 2011-01-11 Pfizer Italia S.R.L. Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
MXPA05009719A (es) 2003-03-11 2005-10-18 Pharmacia Italia Spa Derivados de biciclo-pirazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
US20060089378A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 Mingde Xia Tetrahydro-pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators
AU2006279548A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Amgen, Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1939202A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007123953A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2008137436A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
CA2704266A1 (en) * 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
EP2467380B1 (en) 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
US8962652B2 (en) * 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US20140243302A1 (en) 2011-06-27 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corporation Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
DK2812331T3 (en) 2012-02-08 2019-04-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
JO3407B1 (ar) * 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
WO2014034719A1 (ja) 2012-08-29 2014-03-06 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するキノリン誘導体
LT2906563T (lt) 2012-10-10 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolo[3,2-d]pirimidino dariniai virusinių infekcijų ir kitų ligų gydymui
CA2896187A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
EP2970172B1 (en) 2013-03-14 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [2.2.2]acid gpr120 modulators
AU2014261070A1 (en) 2013-05-02 2015-10-29 Pfizer Inc. Imidazo-triazine derivatives as PDE10 inhibitors
WO2015023958A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
US10189786B2 (en) 2013-08-16 2019-01-29 Duke University Antibacterial compounds
EP3036102A4 (en) 2013-08-19 2017-01-25 Queen's University At Kingston Carbene functionalized composite materials
US20160096850A9 (en) 2013-08-22 2016-04-07 Genentech, Inc. Alkynyl alcohols and methods of use
WO2015036044A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Telormedix Sa Cationic lipid vehicles for delivery of tlr7 agonists for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
JP6223563B2 (ja) * 2013-10-14 2017-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
TW201613919A (en) * 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
HUE054672T2 (hu) 2014-08-15 2021-09-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd TLR7 agonistaként alkalmazott pirrolopirimidin vegyületek
ES2746839T3 (es) * 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
RU2742305C2 (ru) 2014-12-30 2021-02-04 Новира Терапьютикс, Инк. Производные и способы лечения инфекций гепатита в
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
PL3268356T3 (pl) 2015-03-12 2022-01-24 Novartis Ag Związki heterocykliczne i sposoby ich stosowania
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
HRP20220144T1 (hr) 2016-09-09 2022-04-15 Novartis Ag Spojevi i pripravci kao inhibitori endosomskih toll-u sličnih receptora

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019002797A (es) 2019-05-09
KR20210077014A (ko) 2021-06-24
CR20190119A (es) 2019-06-03
IL265159A (en) 2019-05-30
KR102411532B1 (ko) 2022-06-22
RU2019110157A3 (sr) 2020-10-30
SG11201900482SA (en) 2019-03-28
NZ750781A (en) 2025-06-27
CY1125007T1 (el) 2023-01-05
CU24526B1 (es) 2021-06-08
ECSP19024046A (es) 2019-04-30
ES2905981T3 (es) 2022-04-12
CU20190018A7 (es) 2019-10-04
WO2018047081A1 (en) 2018-03-15
HUE057254T2 (hu) 2022-04-28
US20240376099A1 (en) 2024-11-14
AU2017323584C1 (en) 2020-09-17
ZA201900227B (en) 2019-10-30
EP3510033A1 (en) 2019-07-17
JOP20190041A1 (ar) 2019-03-10
EA036880B1 (ru) 2020-12-30
DK3510033T3 (da) 2022-02-28
MX382383B (es) 2025-03-13
PH12019500161A1 (en) 2019-10-28
CL2019000588A1 (es) 2019-05-10
CO2019003397A2 (es) 2019-06-19
MY194813A (en) 2022-12-16
HRP20220144T1 (hr) 2022-04-15
CN109641899A (zh) 2019-04-16
AU2017323584B2 (en) 2020-03-05
MA46196A (fr) 2021-05-19
US20190211009A1 (en) 2019-07-11
BR112019004597A2 (pt) 2019-06-11
JP2019531280A (ja) 2019-10-31
CA3031585A1 (en) 2018-03-15
RU2019110157A (ru) 2020-10-09
PL3510033T3 (pl) 2022-03-07
JOP20190041B1 (ar) 2023-03-28
RU2759678C2 (ru) 2021-11-16
EP3510033B1 (en) 2021-11-24
SI3510033T1 (sl) 2022-04-29
IL265159B (en) 2021-08-31
EP4059934A1 (en) 2022-09-21
KR20190039809A (ko) 2019-04-15
JP6779371B2 (ja) 2020-11-04
US10954233B2 (en) 2021-03-23
PE20190732A1 (es) 2019-05-23
LT3510033T (lt) 2022-02-25
DOP2019000055A (es) 2019-05-31
CN115215886A (zh) 2022-10-21
PT3510033T (pt) 2022-02-18
CN109641899B (zh) 2022-07-22
CN115215886B (zh) 2024-10-11
US20210101902A1 (en) 2021-04-08
EA201990657A1 (ru) 2019-07-31
AU2017323584A1 (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62913B1 (sr) Jedinjenja i sastavi kao inhibitori endozomskih toličnih receptora
CA2953798C (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI866258B (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
CN104918945B (zh) 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
TW202425987A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
KR20210034588A (ko) 인터루킨-1 활성의 저해제로서의 설포닐유레아 화합물
HK1203507A1 (en) New indolizine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JP7462951B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤
KR20230175222A (ko) Nek7 억제제
TWI772370B (zh) 作為胞內體類鐸（toll-like）受體抑制劑之化合物及組合物
HK40076897A (en) Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
CA3204133A1 (en) Indole derivatives as kinase inhibitors
CA3031585C (en) Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
HK40003568B (en) Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
BR112019004597B1 (pt) Inibidores de receptores endossomais do tipo toll, seus usos, e composição farmacêutica
RU2785126C2 (ru) Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
CA3174252A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
WO2022128850A1 (en) Novel isoquinoline derivatives and pharmaceutical copositions thereof for the treatment of diseases
HK1177743A (en) Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use