RS62941B1 - Proces za pripremanje n-((1r,2s,sr)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida - Google Patents

Proces za pripremanje n-((1r,2s,sr)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida

Info

Publication number
RS62941B1
RS62941B1 RS20220175A RSP20220175A RS62941B1 RS 62941 B1 RS62941 B1 RS 62941B1 RS 20220175 A RS20220175 A RS 20220175A RS P20220175 A RSP20220175 A RS P20220175A RS 62941 B1 RS62941 B1 RS 62941B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
acid
formula
solvent
reactor
Prior art date
Application number
RS20220175A
Other languages
English (en)
Inventor
Burcu Selin Aytar
Alina Borovika
Collin Chan
Joerg Deerberg
Nathan R Domagalski
Martin D Eastgate
Yu Fan
Michael David Bengt Fenster
Robert V Forest
Francisco Gonzalez-Bobes
Rebecca A Green
Matthew R Hickey
Nathaniel David Kopp
Cruz Thomas E La
Kathleen Lauser
Hong Geun Lee
David K Leahy
Helen Y Luo
Thomas M Razler
Scott A Savage
Chris Sfouggatakis
Maxime C D Soumeillant
Serge Zaretsky
Bin Zheng
Ye Zhu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS62941B1 publication Critical patent/RS62941B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
[0001] Pronalazak se uopšteno odnosi na poboljšane procese za pripremanje N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida, dvostrukog modulatora aktivnosti hemokinskog receptora.
STANJE TEHNIKE
[0002] Stavljeni su na uvid javnosti poboljšani procesi za dobijanje N-((1R,2S,5R)-5-(tercbutilamino)-2-((S)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida, sa formulom I:
[0003] Jedinjenje I, kristalni oblici jedinjenja I, kompozicije koje sadrže jedinjenje I, i alternativni proces pripremanja jedinjenja I stavljeni su na uvid javnosti u američkom patentu br. 8,383,812, koji je dodeljen sadašnjem vlasniku. Priprema jedinjenja I je takođe poznata iz Norman, P Expert Opin.Ther. Patents 2011; 21(12), 1919-1924. Jedinjenje I može biti korisno u kombinaciji sa određenim agensima protiv kancera za lečenje različitih tipova kancera.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0004] U prvom aspektu, pronalazak nudi proces za pripremanje jedinjenja I sa formulom:
koji obuhvata korake
a) reagovanja jedinjenja 1 sa formulom
sa jedinjenjem 2 sa opštom formulom
gde je R1odlazeća grupa kao što je halogen, OAc, itd. i kiselinom, kao što je mineralna ili organska kiselina kao što je MSA, CSA, ili Lewis-ova kiselina, kao što je, LiX, BF3-eterat, u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM, DCE, CHCl3, CCl4, dietil etar, THF, metil t-butil etar ili drugi eterični rastvarači, da se dobije jedinjenje 3 sa formulom
b) reagovanja jedinjenja 3 u reakciji reduktivne aminacije sa primarnim ili sekundarnim aminom (HNR2R3) gde
R2i R3su vodonik ili C1-C6alkil;
posredovano Lewis-ovom kiselinom kao što je Ti(Oi-Pr)4, što je praćeno reakcijom sa odgovarajućim donorom hidrida, kao što je NaBH4, ili kombinacijom katalizatora kao što je Pt/Al ili Pd/C i gasa vodonika, da se dobije jedinjenje 4 sa formulom
gde jedinjenje 4 može postojati kao slobodna baza ili amonijumova so, gde X je neorganski kontra jon kao što su halogen, sulfat, ili organski kontra jon kao što su tartrat, ili citrat;
c) naknadnog reagovanja soli jedinjenja 4 sa i-PrOH /H2SO4ili oslobađanje baze prvo sa NaOH i zatim sa odgovarajućom smešom kiselina/rastvarač kao što je MSA/DCM u odnosu 1:21.4 ili H2SO4/IPA u odnosu 1:588., da se dobije jedinjenje 5 sa formulom
gde jedinjenje 5 može postojati kao slobodna baza ili amonijumova so, gde X je neorganski kontra jon kao što su halogen, sulfat ili organski kontra jon kao što su tartrat, ili citrat;
d) reagovanje jedinjenja 5, ili njegove soli, u reduktivnoj aminaciji, u odgovarajućem rastvaraču i korišćenjem hidridnog izvora kao što je triacetoksiborohidrid, sa jedinjenjem 6 sa formulom
da se dobije jedinjenje 7 sa formulom,
e) koje zatim reaguje sa kiselinom kao što je TFA, u prisustvu NH2OH, ili njegove soli, i pogodnig rastvaračem da se dobije jedinjenje 8 sa formulom
f) koje dalje reaguje sa kiselinom kao što je TFA, bazom, i zagrejano je na 45-70 °C u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen, izo-propil acetat, n-heptan, NMP, DMF, dietil etar, THF, metil t-butil etar ili drugi etarski rastvarači ili mešavine rastvarača da se dobije jedinjenje 9 sa formulom
g) naknadno uklanjanje zaštitne grupe pomoću odgovarajuće postupke, kao što je hidrogenacija sa Pd/C koji se može izolovati kao slobodna baza ili mono ili bis so formirana reagovanjem sa kiselinom kao što je HCl ili HBr, gde X je halogen, da se dobije jedinjenje 10 sa formulom
h) koje zatim reaguje sa jedinjenje 11a sa formulom
gde X je odlazeća grupa kao što je halogen, azot ili OR,
gde R je alkil, aril, pogodan fosfo ili sulfat estar, da se dobije jedinjenje I, koje kristališe iz odgovarajuće smeše rastvarača kao što je 2-MeTHF/n-Heptan, ili drugi eterični/ugljovonici.
[0005] U drugom aspektu pronalaska, postoje nova intermedijerna jedinjenja kao što je prikazano u tabeli ispod;
koja su korišćena u procesu pronalaska.
[0006] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu je odlazeća grupa u koraku a) prvog aspekta halogen ili OAc odlazeća grupa.
[0007] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu je kiselina u koraku a) prvog aspekta mineralna ili organska kiselina.
[0008] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu je kiselina u koraku a) prvog aspekta metansulfonska kiselina (MSA) ili kamforsulfonska kiselina (CSA).
[0009] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu je kiselina u koraku a) prvog aspekta Lewis-ova kiselina.
[0010] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu je Lewis-ova kiselina LiX, gde X je halogen, ili BF3-etarat .
[0011] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu rastvarač u koraku a) prvog aspekta je DCM, DCE, CHCl3 ili CCl4ili njihova smeša.
[0012] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces gde je jedinjenje 4 prvog aspekta slobodna baza.
[0013] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces gde je jedinjenje 4 prvog aspekta amonijumova so.
[0014] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu smeša kiselina/rastvarač u koraku c) prvog aspekta je MSA/DCM u odnosu 1:21.4.
[0015] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces gde je kiselina u koraku e) prvog aspekta TFA i rastvarač je toluen.
[0016] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces gde jedinjenje 8 prvog aspekta reaguje sa kiselinom ili bazom.
[0017] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces u kome se jedinjenje 8 zagreva u mešavini rastvarača/rastvarača gde su rastvarači toluen, izopropil acetat, n-heptan, NMP, DMF, dietil etar, THF, metil t-butil etar ili drugi etarski rastvarači.
[0018] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu reduktivna aminacija u koraku b) prvog aspekta koristi Pd/C i MeOH i reduktivna aminacija u koraku d) koristi natrijum triacetoksiborohidrid.
[0019] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu HBr so jedinjenja 10 je formirana u koraku g).
[0020] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu u koraku h) prvog aspekta jedinjenje 11 je aktivirano sa 1-metilimidazolom i difenil fosforil hloridom da se dobije jedinjenje 11a.
[0021] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, u koraku a) drugog aspekta, R1je C1-C6alkil ili benzil; i R2je C1-C6alkil, -C(O)O C1-C6alkil, -C(O)O benzil, -SO2NH C1-C6alkil, -SO2NH benzil, -P(O)-N C1-C6alkil, -P(O)-N benzil, -N- C1-C6alkil ili N-benzil.
[0022] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, u koraku b) drugog aspekta, R3je vodonik, C1-C12alkil ili benzil.
[0023] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces u kome aktivirajući reagens u koraku b) drugog aspekta je DCC, Piv2O, PivCl, ili (COCl)2
[0024] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces u kome aktivirajući reagens u koraku b) drugog aspekta je dodekanetiol ili drugi tioli (R3)
[0025] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti proces pri čemu redukujući agens u koraku c) drugog aspekta je Pd/C i redukujući agens je Et3SiH.
[0026] Jedinjenje I koje nije deo pronalaska može se dobiti ovde opisanim procesima.
[0027] Postupak za lečenje kancera, koji nije deo pronalaska, obuhvata administriranje vrstama sisara, poželjno čoveku, kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja I u kombinaciji sa drugim agensom protiv kancera, poželjno nivolumabom, pri čemu je jedinjenje I pripremljeno korišćenjem novih procesnih koraka pronalaska.
[0028] Procesi iz pronalaska imaju nekoliko važnih prednosti u odnosu na prethodne sinteze jedinjenja I. Posebno, usled kratkog niza hemijskih koraka, visoki prinosi i poboljšanje procesa, propusnost, vreme ciklusa i ukupan prinos su dramatično poboljšani. Pored toga, proces dosledno obezbeđuje jedinjenje I visokog kvaliteta za upotrebu kao farmaceutski API.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Primeri
[0029] Pronalazak će sada biti dalje opisan pomoću sledećeg radnog primera(sledećih radnih primera), koji su poželjna tehnička rešenja pronalaska. Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa (°C) osim ako nije drugačije naznačeno. Ovi primeri su više ilustrativni nego ograničavajući.
[0030] Radi lakšeg snalaženja, ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice.
1
Primer 1
Pripremanje jedinjenja 3
[0031]
[0032] 25 g jedinjenja 1 skala 1, ekvivalencije izračunate na osnovu jedinjenja 1
Korak 1: Reakcija
[0033] Chemglass reaktor od 250 ml je napunjen sa jedinjenjem 1 (25.0 g), jedinjenjem 2 (24.8 g, 1.6 ekviv.) i DCM (47.4mL). Reakciona smeša je mešana dok se sve čvrste supstance ne rastvore i zatim je ohlađena na 0 °C. Reakcionoj smeši je dodat rastvor MSA, (3.07 ml, 0.40 ekviv.) u DCM-u (11.8 mL) u kapima brzinom takvom da unutrašnja temperatura reakcione smeše ne prelazi iznad 2 °C (~30 min). Struja reakcije je zatim ostavljena na oko ~0 °C tokom 21-24 h.
Korak 2: Obrada
[0034] Reakcija je kvenčovana dodavanjem zas. NaOAc (0.5 M, 125 ml) i zatim je usledilo dodatno punjenje DCM-om (175 mL). Dvofazna smeša je pomešana i faze su podeljene. Organska faza bogata proizvodom je isprana vodom (150 mL) i zatim 10% (m/m) Na2HPO4(vod)(~150 mL, sve dok pH vodenog sloja nije >7). Slojevi su ostavljeni da se slegnu i zatim su razdvojeni.
Korak 3: Sušenje
[0035] Organska struja bogata proizvodom je destilovana do minimalne zapremine i zatim je usledila destilacija konstantne zapremine dodavanjem u porcijama MTBE (porcije od približno ∼100 mL 80 °C temperatura omotača) sve dok sadržaj destilata u molarnom odnosu ne bude ~200:1 MTBE/DCM i zaostala voda je izmerena <0.1 mas%. Struja proizvoda je zatim koncentrovana do krajnje zapremine od ∼ 130 mL (∼31 mas% jedinjenje 3 u MTBE).
Korak 4: Kristalizacija
[0036] Struja bogata proizvodom je ohlađena do 50 °C i n-Heptan (50.5 mL) je polako dodat tokom perioda od 10 min (~25 mas% rastvora jedinjenja 3 u ~35% n-Heptan/MTBE (vol/vol)). Čvrsto jedinjenje 3 (0.63 g, ekvivalentno sa ~2 mas% jedinjenja 3 koje je prisutno u toku procesa) je zatim dodato i smeša je ostavljena na ~50 °C tokom ~30 min. Sledeća kaša je ohlađena do ~22 °C tokom perioda od 3 h, ostavljena na 22 °C tokom 3 h, dalje ohlađena do ∼ 0 °C tokom perioda od 3 h i ostavljena na ovoj temperaturi sve dok < 6 mas% mase jedinjenja 3 inicijalno prisutne nije ostalo u supernatantu.
Korak 5: Izolacija
[0037] Kaša je bila filterska kaša na 0 °C i isprana je dva puta sa 50:50 n-Heptan/MTBE (vol/vol) (∼75-100 mL).
Korak 6: Sušenje
[0038] Izolovano jedinjenje 3 je osušeno na sobnoj temperaturi pod punim vakuumom. 27.70 g jedinjenja 3 je izolovano (82.9% prinos, >99% LCAP na λ205 nm, 100% potencija) kao bela čvrsta supstanca.
[0039] HPLC analiza:
Jedinjenje 3: 98.9 AP (8.46 min);
Gradijent = početak % B = 0
Finalno % B = 100
Vreme gradijenta= 10 min
Brzina protoka = 1 ml/min
Talasna dužina1 = 205
Talasna dužina2 = 220
Rastvarač A = 0.05% TFA u MeOH:Voda(20:80)
Rastvarač B = 0.05% TFA u MeOH:CH3CN (20:80)
Kolona: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
NMR podaci predstavljeni su kao mešavina rotamera:
[0040]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 - 2.08 (m, 13 H), 2.08 -2.47 (m, 17 H), 2.48 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 8 H), 4.25 - 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 - 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm.
1
[0041]<13>C NMR (101 MHz, HLOROFORM-d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm.
Primer 2
Pripremanje jedinjenja 4a
[0042]
[0043] Sve ekvivalencije su izračunate na osnovu jedinjenja 3 (300.0 g).
Korak 1: Formiranje imina
[0044] U bocu od 4 litra (Reaktor A) dodat je (3aR,7aS)-terc-butil 3-acetil-5-oksooktahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (Jedinjenje 3, 1.0 ekviv, 1.06 mol), THF (5 L/kg), titanijum tetra(izopropoksid) (1.7 ekviv, 1.81 mol) i 2-metil-2-propanamin, (1.5 ekviv, 1.59 mol). Dobijena smeša je ostavljena tokom 4-16 h na 25 °C.
Korak 2: Reduktivna aminacija
[0045] U Buchi reaktor (Reaktor B) od 5 L dodat je Pd/C (54% vlažno; 5 mas%, 13.5 mmol) i MeOH (0.67 L/kg). Smeša je filtrirana i isprana sa THF (0.5 L/kg x 3) zatim je prebačena nazad u reaktor B. Mešavina imina iz reaktora A je zatim dodata u reaktor B. Reaktor A je ispran sa THF (0.67 L/kg) i ispirak je dodat reaktoru B. Reaktor B je ispran azotom tri puta, što je praćeno vodonikom dva puta. Reaktor B je zatim stavljen pod pritisak vodonika do 30 psi i mešan je pri 600 opm tokom 2h.
Korak 3: Reakciona obrada
[0046] Reakciona smeša je filtrirana kroz Cuno filter od 0.5 mikrona. Reaktor B je zatim ispran sa THF (0.83 L/kg x 2). Kombinovani filtrat i ispirak dodati su Chemglass reaktoru od 10 L (Reaktor C) što je praćeno 2-propanaminom (2.0 ekviv, 2.12 mol), i 5 N NaOH (0.37 ekviv, 375 mmol). Smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi, i zatim filtrirana. Reaktor i kolač su oprani sa THF (4 L/kg x 2), zatim je kolač opran sa dodatnim THF (3.3 L/kg).
Zamućeni filtrat je filtriran ponovo, zatim je dodat u Chemglass reaktor od 10 L (Reaktor D) nakon čega slede ispiranja.
Korak 4: Kristalizacija
[0047] Smeša u Reaktoru D je koncentrovana pod sniženim pritiskom do 2.7 L/kg, zatim je rastvarač zamenjen acetonom preko višestepene tzv. „stavi i uzmi“ (eng. put and take) destilacije. Tokom ove operacije, aceton (5.4 L/kg) je korišćen i 5.4 L/kg rastvarača je uklonjeno iz reaktora D. U smešu je dodat aceton (10.6 L/kg), zatim je rastvor L-vinske kiseline (0.93 ekviv, 988 mmol) u MeOH (1 L/kg), i zatim dodatni aceton (5.7 L/kg) na 45 °C. Dobijena smeša je ohlađena do 25 °C tokom 2 h i ostavljena je tokom 16 h.
Korak 5: izolacija:
[0048] Kaša u reaktoru D je filtrirana. Reaktor je ispran acetonom (2.7 L/kg). Kolač je zatim opran ovim reaktorskim ispirkom, što je praćeno acetonom (2.3 L/kg). Proizvod je osušen pod vakuumom na 35 °C tokom 5 h. Proizvod, jedinjenje 4a, (3aR,5R,7as)-terc-butil 3-acetil-5-(terc-butilamino)oktahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat 2,3-dihidroksisukcinat je izolovan kao beli čvrst prah.462 g, 89% prinos.
Alternativne procedure
Korak 2: Alternativna reduktivna aminacija
[0049] Reaktor B je evakuisan azotom. Reakcioni rastvor iz reaktora A je prebačen u reaktor B. 5% platine na glinici (Pt/Al, 0.10 kg, 0.10 kg/kg) je stavljeno u reaktor B, nakon čega je usledilo ispiranje tetrahidrofuranom od reaktora A do reaktora B (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg). Reaktor B je dva puta pročišćen azotom na 20-30 °C. Smeša je mešana na 25 °C, 0.45-0.55 MPa tokom 16 h. Reaktor B i zatim odzračen i pročišćen azotom. Smeša je filtrirana u reaktoru A i tetrahidrofuran (1.0 L, 0.89 kg, 1.0 L/kg) je korišćen kao sredstvo za ispiranje.
Korak 3: Obrada alternativne reakcije
[0050] Voda (7.5 L, 7.5 kg, 7.5 L/kg) i amonijum citrat trobazni (4.39 kg, 5.1 ekviv) stavljeni su u reaktor C. Reakciona struja od reaktora A je prebačena do reaktora C brzinom tako da temperatura ne prelazi 30 °C. Smeša u reaktoru C je zagrevana do 40-50 °C i ostavljena je tokom 1 h. Smeša u reaktoru C je ohlađena do 15-25 °C i mešana je tokom 0.5 h. Uzburkavanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se talože tokom 1 h na 15-25 °C (cilj 20 °C). Faze su razdvojene i donji vodeni sloj iz reaktora C je poslat u otpad.
[0051] Šarža je koncentrovana dok nije preostalo 2-3 L/kg u odnosu na (3aR,7aS)-terc-butil 3-acetil-5-oksooktahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (Jedinjenje 3). Reaktor C je
1
napunjen metil terc-butil etrom (5.0 L, 3.7 kg, 5.0 L/kg) na NMT 50 °C. Šarža je ponovo koncentrovana do preostalih 2-3 L/kg u odnosu na jedinjenje 3. Reaktor C je napunjen sa metilterc-butil etrom (10.0 L, 7.4 kg, 10.0 L/kg).
[0052] Reaktor A (prethodno ispran) je napunjen vodom (0.94 L, 0.94 kg, 0.94 L/kg) i natrijum hloridom (0.10 kg, 0.10 kg/kg). Temperatura mase u reaktoru C je podešena do 15-25 °C. Rastvor natrijum hlorida iz reaktora A je dodat masi u reaktoru C i mešano je tokom 0.5 h. Uzburkavanje je zaustavljeno i fazama je dozvoljeno da se natalože tokom 1 h na 15-25 °C ciljanih 20 °C. Faze su zatim razdvojene i donji vodeni sloj iz reaktora C je poslat u otpad.
[0053] Reakciona struja iz reaktora C je filtrirana u čistom reaktoru D koji je napunjen azotom. Dodat je metanol (5.0 L, 3.96 kg, 5.0 L/kg) u reaktor C, zatim se prebacuje do reaktora D. Šarža u reaktoru D je koncentrovana sve dok ne preostane 2-3 L/kg u odnosu na jedinjenje 3.
Korak 4: Alternativna kristalizacija
[0054] Reaktor D (4.0 L, 3.16 kg, 4.0 L/kg) je napunjen metanolom kroz linijski filter (eng. inline) na NMT 50 °C. Količina jedinjenja 4 u rastvoru je kvantifikovana. Dodat je metanol (2.0 L, 1.58 kg, 2.0 L/kg) i L-(+)-vinska kiselina (1.15 ekviv u odnosu na jedinjenje 4 u rastvoru) u reaktoru C na 10-30 °C. Rastvor L-(+)-vinske kiseline je zatim prebačen u reaktor D kroz linijski filter na 20-30 °C i rastvor u reaktoru D je zagrejan do 48-53 °C. MTBE (18.0 L, 13.3 kg, 18.0 L/kg) je stavljen u reaktor D na 48-53 °C pri brzini takvoj da temperatura ostaje iznad 48 °C. Reakciona smeša je bila na 48-53 °C dok se ne primeti precipitacija čvrste supstance, zatim se ohladi do 20-25 °C pri brzini od 5-10 °C/h, i ostavi se tokom 4 h.
Korak 5: Alternativna izolacija
[0055] Čvrste supstance su zatim filtrirane. Reaktor D je napunjen metil terc-Butil etrom (2.0 L, 1.48 kg, 2.0 L/kg) kroz linijski filter i koristi se za ispiranje kolača proizvoda. Kolač je osušen na podešenoj temperaturi omotača od 45-50 °C, pod sniženim pritiskom uz čišćenje azotom za NLT 10 h.
[0056] HPLC analiza:
Jedinjenje 4a: 99.6 AP (6.8 min)
Kolona: YMC ProC185um 50 X 4.6mm
Rastvarač A: 0.05% TFA u CH3CN:Voda (5:95)
Rastvarač B: 0.05% TFA u CH3CN
Gradijent: % B: 0 Min.0%; 8 Min.25%; 0 Min. 100%; Vreme zaustavljanja: 12 min Brzina protoka: 1.0 ml/min
Talasna dužina: 205 nm
1
[0057]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 4.4H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J=4.8, 3.3, 1.5 Hz, 4.4H), 2.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).
[0058]<13>C NMR (100 MHz, Metanol-d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2.
Primer 3
Pripremanje jedinjenja 9
[0059]
Korak 1: Uklanjanje Boc-zaštite
[0060] Jedinjenje 4a 50 g, (102.13 mmol) i 2-propanol (4 mL/gram ograničavajući reagens) su pomešani, i zagrejani do 58 °C. Koncentrovana sumporna kiselina (0.63 g/gram ograničavajući reagens ili 3 ekviv) je dodata u reakcionu smešu tokom ∼1 h i ostavljena je na 58 °C tokom 4 h ukupno. Šarža je ohlađena do 40 °C, i čvrste supstance su zatim filtrirane. Kolač je opran 2-propanolom (2 ml/gram ograničavajući reagens), i osušen je na 60 °C tokom 12 h da se dobije jedinjenje 5a.
[0061]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 8.96 (m, 9H), 8.38 - 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H),
1
3.40 (br s, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 1.95 (m, 13H), 1.93 - 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H).
[0062] Koraci 2 do 5: sve ekvivalentnosti su izračunate na osnovu jedinjenja 5a.
Korak 2: Redukciona aminacija
[0063] U reaktor od 2 L koji sadrži smešu jedinjenja 5a (58.01 g, 1.0 ekviv., 133.8 mmol), jedinjenja 6 (47.95 g, 1.05 ekviv., 140.5 mmol) i DIPEA (69.02 g, 4.0 ekviv., 535.2 mmol) u metilen hloridu (DCM, 870 mL, 15 L/kg) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (32.16 g, 1.13 ekviv., 151.7 mmol) i dobijena reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije prema HPLC analizi, voda (580 mL, 10 L/kg) je dodata polako i dobijena dvofazna smeša je mešana tokom 12 sati nakon čega je uzburkavanje zaustavljeno da bi se omogućila faza odvajanja. Donji organski sloj je koncentrovan do 290 mL preostale zapremine pod sniženim pritiskom i izopropil acetat (IPAc, 580 mL, 10 L/kg) je stavljen u reaktor. Dobijena homogena smeša je koncentrovana ponovo do preostale zapremine od 290 mL pod sniženim pritiskom od 200 mbara. Nakon drugog dodavanja IPAc (290 mL, 5 L/kg) smeša je koncentrovana treći put do preostale zapremine od 290 mL i treće IPAc punjenje (232 mL, 4 L/kg) je izvedeno dajući bogat rastvor jedinjenja 7 u IPAc (9 L/kg) spreman za obradu u sledećem koraku.
Korak 3: Cepanje metilen tetra
[0064] U prethodno pomenuti rastvor jedinjenja 7 koji je ohlađen do 10 °C, dodat je rastvor od 50 mas% vodenog hidroksilamina (11.36 g, 1.30 ekviv., 172.0 mmol) što je praćeno sa TFA (51.84 g, 3.4 ekviv., 454.6 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 56-57 °C tokom 4.5 sata. Po završetku reakcije prema HPLC analizi, heterogena smeša je ohlađena na 0 °C i 290 mL 2 N vodenog NaOH (580 mmol, 4.35 ekviv) je polako dodato između 5 i 10 °C. Dvofazna smeša je mešana tokom 1 sata na 5-10 °C pre prestanka uzburkavanja da bi se omogućilo razdvajanje faza. Gornji organski sloj je tretiran sa 220 mL 17 mas% vodenog K3PO4na 5 °C tokom 1 sata uz uzburkavanje i 30 minuta bez uzburkavanja da bi se omogućilo razdvajanje faza. Gornji organski sloj je opran na 10 °C sa 232 mL 14 mas% vodenog NaCl (4 L/kg) tokom 30 min uz uzburkavanje i 30 minuta bez uzburkavanja da se omogući razdvajanje faza. Gornji organski sloj je koncentrovan do preostale zapremine od 290 mL (5 L/kg) pod sniženim pritiskom od 100 mbar nakon čega je dodat toluen (464 mL, 8L/kg) i dobijena smeša je koncentrovana drugi put do 290 mL pri 100 mbar i temperaturi omotača < 70 °C. Drugo dodavanje toluena (464 mL, 8L/kg) praćeno trećom koncentracijom do 5 L/kg ostatka je izvedeno pod istim uslovima
1
temperature i prirtiska pri čemu je ostatak destilacije razblažen sa još toluena (232 mL, 4 L/kg) da bi se dobio suvi toluenski rastvor jedinjenja 8 spreman za obradu u sledećem koraku.
Korak 4: Poništavanje da bi se formiralo jedinjenje 9
[0065] Rastvor toluena bogat jedinjenjem 8 je tretiran sirćetnom kiselinom (14.15 g, 1.75 ekviv.
235.6 mmol) i dobijena smeša je zagrejana uz uzburkavanje na 57 °C tokom 5 sati i tada je rakcija završena kako je naznačeno HPLC analizom. Reakciona smeša je ohlađena do 25 °C nakon čega je dodata voda (523 mL, 9 L/kg) i dvofazna smeša je držana 1 sat uz uzburkavanje i 1 sat bez uzburkavanja pre prenošenja vodenog sloja bogatog jedinjenjem 9 u novi reaktor. Vodeni sloj je pomešan sa IPAc (1.16 L, 20 L/kg) na 25 - 30 °C i 40 mas% vodenog K3PO4(149 mL, 3 ekviv.) je dodato i dvofazna smeša je mešana tokom 45 min pre nego što se dozvoli cepanje faze i prenošenje jedinjenja 9 od vodenog sloja do organskog sloja. Organski sloj je opran vodom (175 mL, 3 L/kg) na 25 - 30 °C uz uzburkavanje pre odbacivanja vodenog ispiranja nakon podele faze. Organski sloj je koncentrovan do 525 mL (9 L/kg) ostatka pod pritiskom od 300 mbar sa temperaturom omotača < 75 °C nakon čega je IPAc (290 mL) napunjen i destilovan do 525 mL izveden ponovo da se smeša osuši na ne više od 500 ppm preostale vode.
Korak 5: Kristalizacija i izolacija
[0066] Ostatak destilacije je razblažen sa IPAc (60 mL, 1 L/kg) i temperatura je podešena na 60 °C i 1 mas% klica jedinjenja 9 (580 mg) dodat je da bi se pospešila kristalizacija. Dobijena kaša je stajala tokom 2 sata na 55-60 °C nakon čega je dalja kristalizacija poboljšana sporim dodavanjem n-Heptana (270 mL, 4.65 L/kg). Kaša je ohlađena do 20 °C tokom najmanje 2 sata, mešana je nekoliko sati pre nego što su se čvrste supstance sakupile filtracijom, oprana jednom sa IPAc/n-heptanom 35/65 v/v (4.5 L/kg) i jednom sa n-heptanom (7.5 L/kg). Filter kolač je osušen pod vakuumom na 60 °C da se dobije jedinjenje 9 kao bela čvrsta supstanca (45.87 g, 76.2 prinos).
[0067] HPLC analiza:
BnOH: 0.1 AP (5.33 min); Jedinjenje 9, benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat: 99.5 AP (6.91 min); neidentifikovana nečistoća I: 0.3 AP (7.63 min); neidentifikovana nečistoća II; 0.2 AP (9.86 min).
Kolona: YMC ProC185um 4.6 x 50 mm
Rastvarač A: 0.05% TFA u CH3CN:Voda (5:95)
1
Rastvarač B: 0.05% TFA u CH3CN
Gradijent: % B: 0 Min.0%; 8 Min.25%; 15 Min. 100%
Brzina protoka: 1.0 mL/min
Talasna dužina: 205 nm
[0068]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm.
[0069]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm.
Primer 4
Pripremanje jedinjenja 10a
[0070]
[0071] Sve ekvivalencije su izračunate na osnovu benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamata (Jedinjenje 9; 10.0g).
Korak 1: Reakcija hidrogenacije
[0072] Parr bomb (pod pritiskom) reaktor od 300 mL je napunjen sa 7.1 kg/kg (9 L/kg) i-PrOH, benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamatom (Jedinjenje 9; 10.0 g), i 0.05 kg/kg (5 mas%) katalizatora 5% Pd/C 50% vode. Posuda je zatim zatvorena i učinjena inertnom. Niz podvrgavanja pritisku na 30 psig sa N2, zatim odzračivanja do 8 psig ponovljen je tri puta. Atmosfera je promenjena u vodonik izvođenjem niza podvrgavanja pritisku na 30 psig sa H2, zatim odzračivanja do 8 psig tri puta.
2
Pritisak je podešen na 30 psig, i podešen da održava konstantan pritisak tokom toka cele reakcije. Omotač je podešen da zagreje reakcionu smešu do 35 °C. Uzburkavanje je podešeno tako da je kLa > 0.02 s<-1>. Smeša je mešana na 35 °C i 30 psig tokom 3-5 sati. Posuda je odzračena, zatim isprana sa N2podvrgavanjem pritisku na 30 psig i posuda je odzračena do 8 psig tri puta. HPLC analiza je pokazala < 0.30 RAP početnog materijala.
Korak 2: Obrada reakcije
[0073] Reakciona smeša je filtrirana kroz filter od 0.5 µm, zatim Cuno kertridž filter od 0.2 µm i isprana 2-propanolom (2 L/kg) u čistom reaktoru.
Korak 3: Kristalizacija
[0074] Posuda je napunjena sa 7.9 kg/kg (10 L/kg) i-PrOH, zagrejana je do 50 °C pod inertnom atmosferom što je praćeno sa HBr 0.95 kg/kg (2.5 mol/mol; 48 mas%, vodeni).1.88 kg/kg (18 mas% ukupne struje procesa) koje sadrži jedinjenje 10 slobodne baze je dodato u rastvor HBr i ostavljeno je tokom 1-3 h na 45-50 °C. 8.54 kg/kg (82 mas% ukupne struje procesa) struje procesa slobodne baze je napunjeno tokom perioda od 1 h, rastvor je bio na 50 °C tokom 1 h i zatim je ohlađen do 20 °C tokom 1 h. Kaša je filtrirana i reaktor je ispran sa 3 L/kg i-PrOH. Kolač je zatim opran sa ispirkom reaktora. Kolač je opran dva puta 2-propanolom (3 L/kg). Vlažni kolač je osušen u vakuum pećnici na 70 °C pod vakuumom tokom 24 h. Proizvod (S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamonijak)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-aminijum bromid (Jedinjenje 10a) je izolovan kao beli čvrsti prah (86% prinos).
HPLC analiza:
[0075] Benzil alkohol: <0.20 AP (3.7 min); N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-1-il)-5-(terc-butilamino)cikloheksil)acetamid (jedinjenje 9): >99.60 AP (4.7 min); benzil ((S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat (jedinjenje 8): <0.20 AP (13.3 min).
Kolona: Waters XBridge Fenil, 3.5 µm, 4.6 x 150 mm
Rastvarač A: Voda: MeCN:MeOH (90:8:2 0.05% NH4OH)
Rastvarač B: MeCN:MeOH (80:20 0.05% NH4OH)
Gradijent: %B: 0 min 22%; 20 min 55 %; 25 min 90%; 30 min 22%; 35 min 22%; Vreme zaustavljanja= 35 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Talasna dužina: 220 i 205 nm
Zapremina ubrizgavnja: 10 µL
Temperatura kolone: okolne sredine
[0076]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 9H), 1.45 - 1.28 (m, 9H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
Primer 5
[0077]
Primer 5
Pripremanje jedinjenja I
Korak 1: aktiviranje jedinjenja 11
[0078] Reaktor sa omotačem koji je obezbeđen mešanjem sa gornje strane napunjen je jedinjenjem 11 (7.16 g, 1.76 ekviv), 1-metilimidazolom (66 ml,) i dihlorometanom (DCM, 44 ml). Temperatura omotača je podešena na 0 °C. Difenil fosforil hlorid (1.76 ekviv., 7.75 mL) je dodat u kapima pri brzini takvoj da je temperatura šarže održavana na < 5 °C. Reakciona smeša je ostavljena tokom ~ 20 h na 0 °C i uzorkovana (25 uL u 10 ml anhidrovanom MeOH) za završetak reakcije.
Korak 2: reakcija kuplovanja
[0079] Struja procesa u koraku 1 je razblažena sa DCM (25 ml), jedinjenje 10a (1.0 ekviv, 10.0 g) je dodato reakcionoj smeši na 0 °C, što je praćeno drugim punjenjem DCM-a (25 ml) i struja procesa je ostavljena tokom 5-20 h.
Korak 3: Obrada
[0080] Reakciona smeša je razblažena DCM-om (60 mL) i zatim kvenčovana sporim dodavanjem rastvora monohidrata limunske kiseline (57.4 g) u vodi (77.6 ml) procesnoj struji, što je praćeno dodavanjem zasićenog rastvora NaCl(vod) (26 mas% u vodi, 82.5 ml). Nakon mešanja, faze su odvojene, DCM sloj bogat proizvodom je opran rastvorom NaOH (10 ekviv) rastvoren u vodi (150 ml); faze su pomešane, odvojene, i DCM sloj bogat proizvodom je ekstrahovan vodenom HCl (5 ekviv u 150 ml vode). Faze su razdvojene; organski sloj je odbačen, i vodena faza bogata proizvodom je tretirana sa DCM (150 ml) i NaOH (6 ekviv), slojevi su pomešani i zatim odvojeni. DCM sloj bogat proizvodom je opran vodom (50 ml).
Korak 4: Destilacija –filtracija za prečišćavanje (eng. Polish filtration)
[0081] DCM procesna struja bogata vlažnim proizvodom je propuštena kroz filter za poliranje u reaktor, koncentrovana vakuumskom destrilacijom (300 mbar, omotač 30 °C) do 5 L/kg, zatim se rastvarač sa konstantnom zapreminom zamenio za 2-metil THF (9 L/kg), održavajući zapreminu na 5 L/kg. Kada je destilacija bila kompletna, 7 L/kg 2-metil THF je dodato. Destilacija i zamena rastvarača su završene kada KF (<0.1 mas%) i nivo preostalog DCM-a (<3 mas% DCM-a) zadovoljavaju specifikacije.
Korak 5: Kristalizacija-Izolacija
[0082] Šarža je zagrejana na 60 °C sve dok se čvrste supstance ne rastvore, i reakcija je ohlađena do 40 °C. Reakcija je napunjena sa 1 mas% jedinjenja I i ostavljena tokom 2 h. Šarža je ohlađena do 20 °C tokom perioda od 2 h, i n-heptanom (23 L/kg) je punjena tokom perioda od 2 h. Kaša je ostavljena preko noći, filtrirana, i reaktor i kolač su oprani sa 5 L/kg 40:60 (mas/mas) 2-metil THF-a prema n-heptanu. Kolač je opran dva puta sa 5 L/kg n-heptana i zatim je osušen pod vakuumom na 60 °C. Konačan proizvod, jedinjenje I, je izolovano kao bela čvrsta supstanca (80% prinos)
[0083] Sistem numerisanja prikazan iznad je samo radi pogodnosti i možda nije u skladu sa IUPAC nomenklaturom.
2
<1>H NMR oznake jedinjenja I
<13>C NMR oznake jedinjenja I
2
Primer 6
Pripremanje jedinjenja 6
[0084]
Korak 1 Pripremanje jedinjenja 14a
[0085] Čist 1-Metilimidazol (3.0 ekviv.) je dodat u čist bezbojni rastvor TCFH ohlađen ledom (1.25 ekviv.) u acetonitrilu (10 mL/g Z-ASP-OBL). Hlađenje je prekinuto i dobijeni čist rastvor je ostavljen da se zagreje do 20 °C. Čvrst Z-ASP-OBL(1.0 ekviv.) je dodat u promešani rastvor u jednoj porciji, i dobijeni bistri bezbojni do slabo žuti rastvor je mešan na 20 °C tokom 1 h. Čist 1-dodekanetiol (1.05 ekviv.) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana sve dok se ne kompletira prema HPLC proceni. Reakciona smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 12 °C i voda (0.02 mL/g Z-ASP-OBL) je dodata. Slaba suspenzija je mešana tokom 1-2 h, zatim je rastvor od 50/50 acetonitril-voda (10 mL/g Z-ASP-OBL) dodat reakcionoj smeši što rezultira gustom suspenzijom bele čvrste supstance. Suspenzija je mešana na 12 °C tokom 2 h, zatim je čvrst proizvod sakupljen filtracijom, opran 50/50 smešom acetonitril-voda i osušen u pećnici za sušenje da se dobije jedinjenje 14a kao bela čvrsta supstanca sa 85% prinosa.
[0086]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.39 - 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
[0087]<13>C NMR (126 MHz, HLOROFORM-d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6,
128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
2
Korak 2 Pripremanje jedinjenja 6
[0088] Reakciona posuda pod azotom je napunjena čvrstim 5% Pd/Al2O3(4 mas% u odnosu na jedinjenje 14a). U odvojenoj posudi, jedinjenje 14a (ograničavajući reagens, 1.0 ekviv.) je kombinovano sa acetonitrilom (3.7 mL/g u odnosu na jedinjenje 14a) i smeša je mešana pod dobijenim homogenim rastvorom. Rastvor je isprskan barbotiranjem N2 kroz rastvor tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je dodat katalizatoru u posudi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi (22-23 °C). Čist trietilsilan (1.15 ekviv.) je dodavan smeši u kapima tokom 5 minuta i reakciona smeša je mešana sve dok jedinjenje 14a nije potrošeno kako je procenjeno pomoću HPLC analize. Katalizator je zatim uklonjen filtracijom i podloga od katalizatora je oprana sa 1 mL/g acetonitrila. Filtrat je zatim ekstrahovan dva puta sa n-heptanom (4 mL/g). U odvojenoj posudi, natrijum bisulfit (0.48 g/g jedinjenja 14a) je kombinovan sa vodom (6.0 mL/g jedinjenja 14a) i smeša je mešana dok nije dobijen homogeni rastvor. Struja proizvoda je razblažena metil terc-butil etrom (4.0 mL/g) i rastvor natrijum bisulfita je dodat rastvoru proizvoda i bifazna smeša je mešana snažno sve dok jedinjenje 6 nije detektovano u organskoj fazi. Faze su odvojene i vodena struja proizvoda ekstrahovana je još dva puta metil terc-butil etrom (4.0 mL/g jedinjenja 14a). Vodeni rastvor proizvoda je ohlađen do 5 °C.
[0089] U odvojenoj posudi, dinatrijum hidrogenfosfat (0.2 g/g jedinjenja 14a) i mononatrijum fosfat (0.16 g/g jedinjenja 14a) rastvoreni su u vodi (1.0 mL/g/ jedinjenje 14a). Ovaj rastvor je dodat vodenom rastvoru proizvoda na 5 °C tako da je unutrašnja temperatura ostala ispod 10 °C. Metil terc-butil etar (10 mL/g jedinjenja 14a) je dodat i bifazna smeša je mešana snažno. Komercijalni 37 mas% rastvor formaldeida (0.6 g/g jedinjenja 14a) je zatim dodat bifaznoj smeši na 5 °C. Reakciona smeša je mešana na 5 °C sve dok bisulfit adukt jedinjenja 6 nije detektovan u vodenoj fazi pomoću HPLC. Faze su odvojene i organska struja proizvoda je oprana sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida (3.0 mL/g jedinjenja14a) dva puta. Organska faza proizvoda je koncentrovana do ukupne zapremine od 2.0 mL/g jedinjenja 14a. n-Heptan (8.0 mL/g jedinjenja 14a) je dodat rastvoru proizvoda na 20 °C u MTBE da se kristalizuje proizvod. Čvrsto jedinjenje 6 je sakupljeno filtracijom i oprano n-heptanom (2.0 mL/g). Čvrsta supstanca je osušena na 40 °C. Izolovani prinos bio je 65%.
[0090]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.07 -2.98 (m, 1H).
[0091]<13>C NMR (126 MHz, HLOROFORM-d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8.
2
Pripremanje jedinjenja 6 - Alternativna procedura
[0092] Jedinjenje 14a (13.48 g, 24.88 mmol, 100.0 mas%) rastvoreno je u acetonitrilu (50 mL, 252 mmol, 99.9 mas%) u posudi od 250 mL sa okruglim dnom sa jedim grlom.
[0093] Posuda od nerđajućeg čelika za hidrogenaciju od 100 ml napunjena je čvrstim 5% Pd/C (651 mg, 0.30586 mmol, 5 mass%) i posuda je zatvorena. Posuda pod azotom je napunjena pripremljenim rastvorom jedinjenja 14a. Čist trietilsilan (8.2 mL, 50 mmol, 99 mas%) je dodavan tokom 1 min pod azotom, a zatim je posuda zatvorena. Reakcija je ostavljena da se meša tokom 4 h.
[0094] Reakciona smeša je uklonjena iz reaktora i filtrirana kroz PTFE filter od 0.45 um. Čvrste supstance u filteru su isprane acetonitrilom (25 mL, 126 mmol, 99.9 mas%). Kombinovani filtrat je bio dvofazni sa tamno obojenom fazom koja se slegla na dno posude.
[0095] Dvofazna struja proizvoda je dobro izmešana i dodato je 55 mL heptana. Omotač je podešen na 20 °C i dvofazna smeša je uzburkivana tokom 15 minuta. Faze su ostavljene da se razdvoje i donja faza acetonitrila je bila bistra i bezbojna. Gornja faza je bila tamno narandžaste boje.
[0096] Pritisak je smanjen na 60 torr-a i destilacija je odmah počela. Unutrašnja temperatura je pala na 13-14 °C, pa je temperatura omotača povećana na 25 °C. Kada je dostignut orijentir od 21 mL, 50 mL toluena je dodato pomoću transfera vakuumom. Pritisak je snižen do 25 torra; temperatura omotača je prilagođena do 35 °C i unutrašnja temperatura je počela na 11-12 °C. Unutrašnja temperatura je porasla na 29.5 °C. Kada se destilacija završila, omotač je podešen na 40 °C i cikloheksan (21 mL, 194 mmol, 99.9 mas%) je dodat. Čvrsto jedinjenje 6 (100 mg, 0.2783 mmol, 95.00 mas%) je dodato u jednoj porciji. Šarža je držana na temperaturi omotača od 40 °C tokom 1 h, zatim je hlađeno do 20 °C tokom 2 h i držano je na 20 °C tokom noći.
[0097] Smeša je bila suspenzija bele čvrste supstance. Dodavan je čist cikloheksan (21 mL, 194 mmol, 99.9 mas%) u suspenziju preko špric pumpe tokom 2 h i suspenzija je mešana tokom 5 h na 20 °C. Čvrst proizvod je sakupljen na 55 mm Whatman# 1 filter papiru. Matična tečnost je reciklirana da bi se isprao reaktor, zatim je kolač ispran sa 20 mL cikloheksana. Kolač je sušen na vazduhu 15 minuta, pre nego što je prebačen u pećnicu na sušenje na 20 °C da se osuši tokom vikenda da se dobije 5.6 g, 62.7% prinosa jedinjenja 6.
2

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Proces za pripremanje jedinjenja I sa formulom
    koji obuhvata korake a) reagovanja jedinjenja 1 sa formulom
    sa jedinjenjem 2 sa opštom formulom
    gde R1je odlazeća grupa i sa kiselinom, u odgovarajućem rastvaraču da se dobije jedinjenje 3 sa formulom
    b) reagovanja jedinjenja 3 u reakciji reduktivne aminacije sa primarnim ili sekundarnim aminom (HNR2R3) gde R2i R3su vodonik ili C1-C6alkil; 2 posredovano Lewis-ovom kiselinom nakon čega sledi reakcija sa odgovarajućim donorom hidrida ili kombinacijom katalizatora i gasa vodonika, da se dobije jedinjenje 4 sa formulom
    pri čemu X je neorganski ili organski kontra jon; c) naknadnog reagovanja soli jedinjenja 4 sa i-PrOH /H2SO4ili oslobađanja baze prvo sa NaOH i zatim sa odgovarajućom smešom kiselina/rastvarač, da se dobije jedinjenje 5 sa formulom
    d) reagovanja jedinjenja 5, ili njegove soli, u reduktivnoj aminaciji, u odgovarajućem rastvaraču i korišćenjem izvora hidrida, sa jedinjenjem 6 sa formulom
    da se dobije jedinjenje 7 sa formulom,
    e) koje zatim reaguje sa kiselinom, u prisustvu NH2OH, ili njegove soli, i odgovarajućim rastvaračem da se dobije Jedinjenje 8 sa formulom
    f) koje dalje reaguje sa kiselinom, bazom, i zagreva se do 45 - 70 °C u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača da se dobije jedinjenje 9 sa formulom
    g) naknadnog uklanjanja zaštitne grupe da se dobije Jedinjenje 10 sa formulom
    h) koje zatim reaguje sa jedinjenjem 11a sa formulom
    gde X je odlazeća grupa da se dobije jedinjenje I, koje zatim kristališe iz odgovarajuće smeše rastvarača.
  2. 2. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu odlazeća grupa u koraku a) je halogen ili OAc odlazeća grupa.
  3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu kiselina u koraku a) je mineralna ili organska kiselina. 1
  4. 4. Proces prema patentnom zahtevu 3 pri čemu kiselina je metansulfonska kiselina (MSA) ili kamforsulfonska kiselina (CSA).
  5. 5. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu kiselina u koraku a) je Lewis-ova kiselina.
  6. 6. Proces prema patentnom zahtevu 5 pri čemu Lewis-ova kiselina je LiX, gde X je halogen, ili BF3-etarat.
  7. 7. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu rastvarač u koraku a) je DCM, DCE, CHCl3, CCl4, dietil etar, THF, metil t-butil etar ili drugi etarski rastvarači ili njihova smeša.
  8. 8. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje 4 je slobodna baza.
  9. 9. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje 4 je amonijumova so.
  10. 10. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu smeša kiselina/rastvarač u koraku c) je MSA/DCM u odnosu 1:21.4, ili H2SO4/IPA u odnosu 1:588.
  11. 11. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu H2SO4so je formirana u koraku c).
  12. 12. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu izvor hidrida u koraku d) je triacetoksiborohidrid.
  13. 13. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu kiselina u koraku e) je TFA i rastvarač je toluen.
  14. 14. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu NH2OH je korišćen u koraku e).
  15. 15. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je Jedinjenje 8 reagovalo sa kiselinom ili bazom. 2
  16. 16. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je Jedinjenje 8 zagrevano do 45 - 70 °C u smeši rastvarač/rastvarač pri čemu su rastvarači toluen, izo-propil acetat, n-heptan, NMP, DMF, dietil etar, THF, metil t-butil etar ili drugi etarski rastvarači.
  17. 17. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu Jedinjenje 9 je kristalisalo iz smeše rastvarača izo-propil acetat/n-heptan.
  18. 18. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu reduktivna aminacija u koraku b) koristi Pd/C u MeOH ili Pt/Al u THF sa vodonik gasom i reduktivna aminacija u koraku d) koristi natrijum triacetoksiborohidrid.
  19. 19. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu se HBr so jedinjenja 10 formira u koraku g).
  20. 20. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje 11 u koraku h) je aktivirano sa 1-metilimidazolom i difenil fosforil hloridom da se dobije jedinjenje 11a
  21. 21. Proces prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje I u koraku h) kristališe iz smeše rastvarača 2-MeTHF i n-heptana.
  22. 22. Jedinjenje kao što je prikazano u tabeli ispod;
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20220175A 2017-07-20 2018-07-19 Proces za pripremanje n-((1r,2s,sr)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida RS62941B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762534908P 2017-07-20 2017-07-20
EP18785785.9A EP3655395B1 (en) 2017-07-20 2018-07-19 Process for the preparation of n-((1r,2s,sr)-5-(tert-butylamino)-2-((s)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide
PCT/US2018/042797 WO2019018592A2 (en) 2017-07-20 2018-07-19 PROCESS FOR THE PREPARATION OF N- ((1R, 2S, 5R) -5- (TERT-BUTYLAMINO) -2 - ((S) -3- (7-TERT-BUTYLPYRAZOLO [1,5-A]] 1,3 , 5] triazin-4-ylamino) -2-oxopyrrolidin-1-yl) cyclohexyl) acetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62941B1 true RS62941B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=63834628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220175A RS62941B1 (sr) 2017-07-20 2018-07-19 Proces za pripremanje n-((1r,2s,sr)-5-(terc-butilamino)-2-((s)-3-(7-terc-butilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-1-il)cikloheksil)acetamida

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11254679B2 (sr)
EP (1) EP3655395B1 (sr)
JP (1) JP2020527576A (sr)
KR (1) KR20200031656A (sr)
CN (1) CN110933946A (sr)
AU (1) AU2018304290B2 (sr)
BR (1) BR112020000418A2 (sr)
CA (1) CA3070423A1 (sr)
CY (1) CY1125023T1 (sr)
DK (1) DK3655395T3 (sr)
EA (1) EA202090346A1 (sr)
ES (1) ES2907640T3 (sr)
HR (1) HRP20220264T8 (sr)
HU (1) HUE058049T2 (sr)
IL (2) IL293088A (sr)
LT (1) LT3655395T (sr)
PL (1) PL3655395T3 (sr)
PT (1) PT3655395T (sr)
RS (1) RS62941B1 (sr)
SG (1) SG11202000441QA (sr)
SI (1) SI3655395T1 (sr)
SM (1) SMT202200088T1 (sr)
WO (1) WO2019018592A2 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190224205A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4546923B2 (ja) * 2003-05-30 2010-09-22 チョンウェ ファーマ コーポレーション ベータストランドミメティックスおよびこれに関連した方法
US7671062B2 (en) * 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7629351B2 (en) * 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
CN100593536C (zh) * 2007-01-09 2010-03-10 吉尔生化（上海）有限公司 一种n-芴甲氧羰基-n-三苯甲基-d-谷氨酰胺的合成法
US8383812B2 (en) * 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
TWI640541B (zh) * 2011-12-28 2018-11-11 中外製藥股份有限公司 Peptide compound having an annular portion and pharmaceutical composition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1125023T1 (el) 2023-03-24
WO2019018592A2 (en) 2019-01-24
AU2018304290B2 (en) 2022-11-17
EP3655395B1 (en) 2021-12-01
AU2018304290A8 (en) 2020-04-02
EA202090346A1 (ru) 2020-08-18
SMT202200088T1 (it) 2022-03-21
BR112020000418A2 (pt) 2020-07-14
JP2020527576A (ja) 2020-09-10
CN110933946A (zh) 2020-03-27
EP3655395A2 (en) 2020-05-27
US20200223852A1 (en) 2020-07-16
SG11202000441QA (en) 2020-02-27
ES2907640T3 (es) 2022-04-25
PL3655395T3 (pl) 2022-03-07
US11254679B2 (en) 2022-02-22
AU2018304290A1 (en) 2020-03-05
SI3655395T1 (sl) 2022-04-29
IL293088A (en) 2022-07-01
LT3655395T (lt) 2022-03-10
US20220177482A1 (en) 2022-06-09
CA3070423A1 (en) 2019-01-24
HRP20220264T1 (hr) 2022-05-13
WO2019018592A3 (en) 2019-02-28
KR20200031656A (ko) 2020-03-24
IL272034A (en) 2020-03-31
PT3655395T (pt) 2022-02-22
HRP20220264T8 (hr) 2022-05-27
DK3655395T3 (da) 2022-03-07
HUE058049T2 (hu) 2022-06-28
IL272034B (en) 2022-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023285799B2 (en) Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
CZ384697A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
RU2421458C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3R,3aS,6aR) ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-b] ФУРАН-3-ОЛА
EP3237379B1 (en) Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
JP5534460B2 (ja) 光学活性なα−アミノアセタール類の製造方法
CA2860810A1 (en) (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes
SK43799A3 (en) Process for preparing 2-azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the l-tartaric acid salt of the compound
US9771364B2 (en) Process for preparation of (2S,5R)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane
EP3655395B1 (en) Process for the preparation of n-((1r,2s,sr)-5-(tert-butylamino)-2-((s)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide
WO2021009034A1 (en) 3-[2(r)-amino-2-phenylethyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione hydrochloride salt (i) in solid form, process for preparing same, and use thereof in the synthesis of elagolix
US6770763B2 (en) Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones
FI126838B (en) Process for the preparation of spirocyclic substituted benzofuroquinolizines
EA041847B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-((1R,2S,5R)-5-(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)-2-((S)-3-(7-ТРЕТ-БУТИЛПИРАЗОЛО[1,5-a][1,3,5]ТРИАЗИН-4-ИЛАМИНО)-2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСИЛ)АЦЕТАМИДА
EP2195320A1 (fr) Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g
JP7774448B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体
RS14604A (sr) Postupak za proizvodnju 6-(4-hlorfenil)- 2,2-dimetil-7-fenil- 2,3-dihidro-1h- pirolizin-5-il-sirćetne kiseline
WO1997010246A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
HK1245792B (en) Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives