RS62974B1

RS62974B1 - Aminoimidazopiridazini kao inhibitori kinaze

Info

Publication number: RS62974B1
Application number: RS20220215A
Authority: RS
Inventors: Michael E Mertzman; Carolyn Diane Dzierba; Jason M Guernon; Amy C Hart; Guanglin Luo; John E Macor; William J Pitts; Jianliang Shi; Steven H Spergel
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2022-03-31
Also published as: KR20200078591A; JP7228586B2; WO2019089442A1; SI3704118T1; SG11202003824PA; ES2905948T3; US20200277296A1; CN111566103A; LT3704118T; IL274207B; AU2018361249B2; HUE058292T2; CY1124984T1; WO2019089442A8; CN111566103B; SMT202200087T1; KR102662197B1; EP3704118A1; IL274207A; CA3080402A1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja inhibiraju protein kinaze u interakciji sa receptorom i jedinjenja pronalaska za primenu u terapiji. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na aminoimidazopiridazine kao inhibitore protein kinaze 1 u interakciji sa receptorom (RIPK1).

STANJE TEHNIKE

[0002] Apoptoza i nekroza predstavljaju dva različita mehanizma ćelijske smrti. Apoptoza je visoko regulisan proces koji uključuje familiju kaspaza cisteinskih proteaza, i karakteriše je ćelijsko skupljanje, kondenzacija hromatina, i degradacija DNK. Nasuprot tome, nekroza je povezana sa oticanjem ćelija i organela i rupturom plazma membrane sa posledičnim oslobađanjem intracelularnog sadržaja i sekundarnom inflamacijom (Kroemer i sar., (2009) Cell Death Differ 16:3-11). Nekroza se smatra pasivnim, neregulisanim oblikom ćelijske smrti; međutim, nedavni dokazi ukazuju na to da neke nekroze mogu biti izazvane regulisanim putevima transdukcije signala kao što su oni posredovani protein kinazama u interakciji sa receptorom (RIPK) posebno u uslovima gde su kaspaze inhibirane ili se ne mogu efikasno aktivirati (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci.32:37-43; Festjens i sar. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387). Poznato je da stimulacija Fas i TNFR familije receptora domena smrti (DR) posreduje u apoptozi u većini tipova ćelija kroz aktivaciju ekstrinzičnog puta kaspaze. Pored toga, u određenim ćelijama sa nedostatkom kaspaze-8 ili tretiranim inhibitorom pan-kaspaze Z-VAD, stimulacija receptora domena smrti (DR) uzrokuje programiranu nekrotičnu ćelijsku smrt zavisnu od protein kinaze 1 u interakciji sa receptorom (RIPK1) umesto apoptoze (Holler i sar. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev i sar. (2008) Nat. Chem. Biol.4:313-321). Ovaj novi mehanizam ćelijske smrti naziva se "programirana nekroza" ili "nekroptoza" (Degterev i sar., (2005) Nat Chem Biol 1: 112-119).

[0003] Nekroptoza može biti izazvana brojnim mehanizmima uključujući aktivaciju TNF receptora, angažovanje receptora sličnog Toll-u, genotoksični stres i virusnu infekciju. Nizvodno od različitih stimulusa, signalni put koji dovodi do nekroptoze zavisi od aktivnosti RIPK1 i RIPK3 kinaze. (He i sar., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho i sar., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang i sar., (2009) Science 325:332-336).

[0004] Disregulacija signalnog puta nekroptoze je povezana sa inflamatornim oboljenjima kao što su nekroza makrofaga u razvoju ateroskleroze, inflamacija izazvana virusom, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora i povreda jetre izazvana etanolom, neurodegeneracije kao što je odvajanje mrežnjače, ishemija, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), i Gošeova bolest (Trichonas i sar., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin i sar., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho i sar., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez i sar., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury i sar., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele i sar., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele i sar., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang i sar., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki i sar., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito i sar., (2016) Science 353, 603-608; Vitner i sar., (2014) Nature Med.20, 204-208).

[0005] Potentan, selektivan, mali molekulski inhibitor RIPK1 aktivnosti bi blokirao RIPK1-zavisnu proinflamatornu signalizaciju i na taj način obezbedio terapijsku korist kod inflamatornih bolesti koje karakteriše povećana i/ili neregulisana aktivnost RIPK1 kinaze.

[0006] WO2018/148626 otkriva određene aminotriazolopiridine kao RIPK1 inhibitore.

[0007] Harris i sar., J. Med. Chem. 2017, 60, 1247-1261 i Harris i sar., ACS Med. Chem. Lett.

2013, 4, 1238-1243 otkrivaju određena jedinjenja kao inhibitore RIP1 kinaze.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove aminoimidazopiridazine kao što su definisani u patentnim zahtevima 1 i 2 uključujući njihove stereoizomere, tautomere, izotope, farmaceutski prihvatljive soli, soli, ili solvate, koji su korisni kao inhibitori RIPK1.

[0009] Ovde su takođe otkriveni postupci i intermedijeri za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove stereoizomere, tautomere, izotope, farmaceutski prihvatljive soli, soli, ili solvate.

[0011] Jedinjenja pronalaska mogu da se primene u lečenju i/ili profilaksi stanja povezanih sa aberantnom RIPK1 aktivnosti.

[0012] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene u terapiji.

[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primeniti za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu stanja povezanog sa aberantnom RIPK1 aktivnosti.

[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja bolesti posredovanih barem delimično RIPK1 uključujući inflamatorne bolesti, ishemiju, neurodegeneraciju i Gošeovu bolest, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje jedinjenja predmetnog pronalaska kao što je gore opisano.

[0015] Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do dva druga sredstva.

[0016] Ove i druge karakteristike pronalaska biće izložene u proširenom obliku kako se otkrivanje nastavi.

DETALJAN OPIS TEHNIČKIH REŠENJA PRONALASKA

[0017] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja Formule (I) ili njihove steroizomere, tautomere, izotope, soli, farmceutski prihvatljive soli, ili sovate, pri čemu

R<1>je H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3deuteroalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C1-

3alkoksi, C1-3haloalkoksi, ili C1-3deuteroalkoksi;

R<2>je H, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C1-3deuteroalkil, C1-

3deuteroalkoksi, halo, NH2, ili CN;

L je C(O)NR<a>ili

alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-;

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil;

alternativno, R<a>je ((fosfonooksi)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)cikloalkilkarboniloksi)alkil, ((((fofonooksi)alkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((fofonooksi)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((amino)alkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((amino)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, ili ((((fosfonooksi)(alkoksi)benzoil)alkil)oksi karbonil;

A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, heterociklil-C0-3alkil pri čemu alkil je supstituisan sa 0-1 OH i heterocikl je 3-6 člani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma odabrana od O, N, ili S i supstituisan je sa 0-2 OH, halo, ili C1-3alkilom; R<3>je fenil, ili 5 do 6 člani heterocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupe je supstituisana sa 0-3 R<3a>;

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-

6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3-

6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3-

6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1-

4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, aril, C6-10aril-O-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, (OH)2P(O)-O-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, heterocikl-C(O)-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, aril, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R;

alternativno, 2 R<3a>na susednim atomima se mogu spojiti da formiraju -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-(CH2)3- ili -O-(CH2)2-O-;

R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno OH, C1-3alkil, hidroksi C1-3alkil, C1-3alkoksi, halo, C=O, ili C1-3haloalkil, ili C3-6cikloalkil;

R<c>i R<d>su nezvisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatnih heteroatoma odabrana od N, O i S, i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

R<4>je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil, C1-

4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>:

R<e>i R<f>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili su uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani prsten supstituisan sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

R<5>je H, HO-, C1-3alkil-C(O)O-, CN, C1-3alkoksi, NR<g>R<h>-, (OH)2P(O)O-, ili NH2CHR<8>CO- pri čemu R<8>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi-C1-3alkil;

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila,

ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-2 F, C1-3alkilom, ili C1-3haloalkilom, pri čemu heterociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O, i S;

ili R<5>je odsutan i R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S;

R<g>i R<h>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, ili C3-6cikloalkila; alternativno, R<g>i R<h>, zajedno sa azotom za koji su vezani, spajaju se da bi formirali piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, ili azetidinil, bilo koji supstituisan sa 0-3 R; Rje C1-3alkil, halo, ili C1-3haloalkil;

R<j>je halo ili OH;

R<6>je H, ili C1-3alkil;

X je N ili C-R<7>; pri čemu R<7>je H, halo, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, ili C1-

3haloalkoksi; i

n je 0, 1, ili 2.

[0018] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

3alkoksi, C1-3haloalkoksi, ili C1-3deuteroalkoksi;

3deuteroalkoksi, halo, NH2, ili CN;

L je C(O)NR<a>ili -NR<a>C(O)-;

alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-;

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil;

A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C3-

6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-;

R<3>je fenil, ili 5 do 6 člani heterocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupa je supstituisana sa 0-3 R<3a>;

4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R;

R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-3alkil, halo, C=O, ili C1-3haloalkil; R<c>i R<d>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatnih heteroatoma odabrana od N, O i S, i supstituisan sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>:

R<e>i R<f>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani prsten supstituisan sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila,

ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O, i S;

R<g>i R<h>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, ili C3-6cikloalkila; R<6>je H, ili C1-3alkil;

3haloalkoksi.

[0019] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<1>je H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3deuteroalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, ili C1-3deuteroalkoksi;

R<2>je H, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C1-3deuteroalkil, C1-3deuteroalkoksi, halo, NH2, ili CN;

L je C(O)NR<a>;

alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-;

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil;

alternativno, R<a>je

A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-;

R<3>je fenil, ili 5 to 6 člani hereocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupa je supstituisana sa 0-3 R<3a>;

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3-6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1-4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, (OH)2P(O)-O-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R;

R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-3alkil, halo, C=O, ili C1-3haloalkil;

R<c>i R<d>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatna heteroatoma odabrana od N, O i S, i supstituisan sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>:

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila,

3haloalkoksi.

[0020] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

L je C(O)NR<a>ili –

alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-;

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil;

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hydroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3-

6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1-4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, aril, C6-10aril-O-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, heterocikl-C(O)-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, aril, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R;

R<c>i R<d>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatna heteroatoma odabrana od N, O i S, i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo;

4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>:

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila,

ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da formiraju 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S;

ili R<5>je odsutan i R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da formiraju 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S;

R<g>i R<h>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, ili C3-6cikloalkila; alternativno, R<g>i R<h>, zajedno sa azotom za koji su vezani, spajaju se da se formira piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, ili azetidinil, bilo koji supstituisan sa 0-3 R; Rje C1-3alkil, halo, ili C1-3haloalkil;

R<j>je halo ili OH;

R<6>je H, ili C1-3alkil;

3haloalkoksi; i

n je 0, 1, ili 2.

[0021] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil;

alternativno, R<a>je

[0022] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3>je fenil, ili piridinil, ili pirolil, od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-3 R<3a>.

[0023] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3>je fenil, ili 5 do 6 člani heterocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupe je supstituisana sa 0-3 R<3a>.

[0024] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH.

[0025] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3>je fenil, supstituisan sa 0-3 R<3a>.

[0026] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi.

[0027] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili NR<c>R<d>CO-.

[0028] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

pri čemu R<1>je H, ili C1-4alkil;

R<2>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi;

R<4>je H, Cl, F, ili C1-4alkil, C1-4alkoksi.

[0029] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<1>je H;

R<2>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi;

R<4>je H, Cl, F, ili C1-4alkil, C1-4alkoksi.

[0030] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

A je -CH2-, CD2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CD3)-, -CH2CH2CH(CH3)-,-CH2CH2CH(OH)-, ili -CH2-ciklopropil-.

[0031] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

Lje C(O)NH;

R<6>je H;

X je N ili CR<7>; i

R<7>je H ili halo.

[0032] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

XjeN.

[0033] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

X je CR<7>.

[0034] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

A je -CH2-, ili -CH(CH3)-.

[0035] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

pri čemu R<3>je

i pri čemu R<3a>je C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C3-6cikloalkoksi.

[0036] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

L je C(O)NR<a>.

[0037] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

L je

[0038] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

A je C1-4alkoksi supstituisan sa 0-1 OH, heterociklil-C0-3alkil pri čemu alkil je supstituisan sa 0-1 OH i heterocikl je 3-6 člani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma odabrana od O, N, ili S i supstituisan je sa 0-2 OH, halo, ili C1-3alkilom.

[0039] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil.

[0040] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-

6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3-6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1-4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R.

[0041] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno OH, C1-3alkil, hidroksi C1-3alkil, C1-3alkoksi, halo, C=O, ili C1-3haloalkil, ili C3-6cikloalkil.

[0042] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila,

ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-2 F, C1-3alkilom, ili C1-3haloalkilom, heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O, i S;

ili R<5>je odsutan i R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S.

[0043] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<5>je H, HO-, C1-3alkil-C(O)O-, CN, C1-3alkoksi, NR<g>R<h>-, (OH)2P(O)O-, ili NH2CHR<8>CO- pri čemu R<8>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi-C1-3alkil; i

R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila.

[0044] U drugom aspektu pronalaska, otkrivena su jedinjenja Formule (I), ili jedinjenja Formule (I) kako su opisana u bilo kom od drugih tehničkih rešenja ili aspekata, njihove soli, enantiomeri, dijastereomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili solvati, pri čemu:

R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkoksi ili NR<c>R<d>CO-.

[0045] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegove stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu jedinjenje je odabrano iz primera.

[0046] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije korisne u lečenju bolesti povezanih sa modulacijom kinaze, uključujući modulaciju proteinskih kinaza u interakciji sa receptorom, kao što je RIPK1, koja obuhvata jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače.

[0047] Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje pronalaska za primenu u postupcima lečenja bolesti povezanih sa modulacijom kinaze, uključujući modulaciju proteinskih kinaza u interakciji sa receptorom, kao što je RIPK1, koje obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijski-efikasne količina jedinjenja prema formuli (I).

[0048] Ovde su otkriveni procesi i intermedijeri za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihovih stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata.

[0049] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja proliferativnih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti, koji obuhvata administriranje domaćinu kome je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovih stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.

[0050] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja bolesti, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu bolest je inflamatorna bolest creva, Kronova bolest ili ulcerozni kolitis, porijaza, sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis, multipla skleroza (MS), odbacivanje transplantata, nealkoholni steatohepatitis (NASH), ili reperfuzija ishemije.

[0051] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu stanje je odabrano od sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), multiple skleroze (MS), odbacivanja transplantata, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, metastatskog melanoma, Kaposijevog sarkoma, multiplog mijeloma, solidnih tumora, očne neovaskulizacije, i infantilnih hemangioma, B ćelijskog limfoma, sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), psorijaznog artritisa, višestrukih vaskulitisa, idiopatske trombocitopenijske purpure (ITP), mijastenije gravis, alergijskog rinitisa, multiple skleroze (MS), odbacivanja transplantata, dijabetesa tip I, membranoznog nefritisa, autoimune hemolitičke anemije, autoimunog tiroiditisa, bolesti hladnog i toplog aglutinina, Evanovog sindroma, hemolitičko-uremijskog sindroma/trombotičke trombocitopenijske purpure (HUS/TTP), sarkoidoze, Sjogrenovog sindroma, perifernih neuropatija, pemfigusa vulgarisa i astme, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), ili reperfuzije ishemije.

[0052] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu stanje je odabrano od makrofaga u razvoju ateroskleroze, virusom izazvane inflamacije, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora i povrede jetre izazvane etanolom, neurodegeneracije kao što je odvajanje mrežnjače, degeneracija mrežnjače, vlažne i suve makularne degeneracije (AMD), ishemije, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), i Gaucher-ove bolesti.

[0053] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu stanje je odabrano od inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa (RA), srčane insuficijencije, i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).

[0054] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu stanje je odabrano od inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, i psorijaze.

[0055] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), pri čemu stanje je odabrano od nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), i reperfuzije ishemije.

[0056] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja reumatoidnog artritisa, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijski-efikasne količina jedinjenja formule (I),

[0057] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja bolesti, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje terapijskiefikasne količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima.

[0058] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove sterozomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, za primenu u terapiji.

[0059] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (I), su odabrana od prikazanih primera ili kombinacija prikazanih primera ili drugih tehničkih rešenja ovde.

[0060] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), u RIPK1 testovima opisanim u nastavku je > 200 nM.

[0061] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), u RIPK1 testovima opisanim u nastavku je < 200 nM.

[0062] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), u RIPK1 testovima opisanim u nastavku je < 20 nM.

[0063] Jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihovi stereoizomeri, tautomeri, izotopi, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvati mogu se primeniti za proizvodnju leka za lečenje kancera, alergijske bolesti, autoimune bolesti, ili inflamatorne bolesti.

[0064] Predmetni pronalazak može biti otelotvoren i u drugim specifičnim oblicima. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata i/ili tehničkih rešenja pronalaska koje su ovde navedene. Podrazumeva se da se bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu uzeti u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Takođe podrazumeva se da je svaki pojedinačni element tehničkog rešenja njegovo sopstveno nezavisno tehničko rešenje. Osim toga, bilo koji element tehničkog rešenja treba da se kombinuje sa bilo kojim ili svim drugim elementima iz bilo koje varijante da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

[0065] Slede definicije termina koji se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima. Početna definicija koja je ovde data za grupu ili termin se primenjuje na tu grupu ili termin u celoj specifikaciji i patentnim zahtevima, pojedinačno ili kao deo druge grupe, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0066] Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<3>) pojavljuje više puta u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0-2 R<3>, tada navedena grupa može opciono biti supstituisana sa do dve R<3>grupe i R<3>pri svakom pojavljivanju se odabira nezavisno od definicije R<3>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljive su dozvoljene samo ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja.

[0067] Kada se pokaže da veza sa supstituentom ukršta vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.

[0068] U slučajevima kada postoje atomi azota (npr., amini) u jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni se mogu konvertovati u N-okside tretmanom sa oksidacionim sredstvom (npr., MCPBA i/ili vodonik peroksidima) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Dakle, smatra se da svi prikazani i traženi atomi azota pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0069] U skladu sa konvencijom koja se primenjuje u stanju tehnike,

se koristi u strukturnim formulama ovde da opiše vezu koja je tačka vezivanja dela ili supstituenta za jezgro ili okosnicu strukture.

[0070] Crtica "-" koja se ne nalazi između dva slova ili simbola se koristi da označi tačku vezivanja za supstituent. Na primer, -CONH2je vezan preko atoma ugljenika.

[0071] Termin "opciono supstituisan" u odnosu na određeni deo jedinjenja Formule (I), (npr., opciono supstituisana heteroaril grupa) se odnosi na deo koji ima 0, 1, 2, ili više supstituenata. Na primer, "opciono supstituisani alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je definisano nastavku. Stručnjacima iz date oblasti tehnike će biti poznato, u vezi sa bilo kojom grupom koja sadrži jedan ili više supstituenata, da se za takve grupe ne namerava uvođenje bilo kakve supstitucije ili supstitucijskih obrazaca koji su sterno nepraktični, sintetički neizvodljivi i/ili inherentno nestabilni.

[0072] Kako se ovde koristi, termin "alkil" ili "alkilen treba da obuhvati i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C1-10alkil" (ili alkilen), treba da uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe.

Dodatno, na primer, "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane tako da jedan ili više njegovih vodonika budu zamenjeni drugom hemijskom grupom. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), i slično.

[0073] Kada se termin "alkil" koristi zajedno sa drugom grupom, kao što je "arilalkil", ova veza definiše sa više specifičnosti najmanje jedan od supstituenata koje će supstituisani alkil sadržati. Na primer, "arilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kako je gore definisano gde je najmanje jedan od supstituenata aril, kao što je benzil. Dakle, termin aril(C0-4)alkil uključuje supstituisani niži alkil koji ima najmanje jedan aril supstituent i takođe uključuje aril direktno vezan za drugu grupu, tj., aril(Co)alkil. Termin "heteroarilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kako je gore definisano gde je najmanje jedan od supstituenata heteroaril.

[0074] "Alkenil" ili "alkenilen" treba da uključi ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkenil" (ili alkenilen), treba da uključuje C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, 4-metil-3-pentenil, i slično.

[0075] "Alkinil" ili "alkinilen" treba da uključi ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik koje se mogu pojaviti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkinil" (ili alkinilen), treba da uključuje C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slično.

[0076] Kada se govori o supstituisanoj alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen grupi, ove grupe su supstituisane sa jednim do tri supstituenta kao što je gore definisano za supstituisane alkil grupe.

[0077] Termin "alkoksi" se odnosi na atom kiseonika supstituisan sa alkilom ili supstituisanim alkilom, kao što je ovde definisano. Na primer, termin "alkoksi" uključuje grupu -O-C1-6alkil kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, 2-pentiloksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi, 3-metilpentoksi, i slično. "Niži alkoksi" se odnosi na alkoksi grupe koje imaju jedan do četiri ugljenika.

[0078] Treba razumeti da će selekcije za sve grupe, uključujući na primer, alkoksi, tioalkil, i aminoalkil, napraviti stručnjak u ovoj oblasti kako bi se obezbedila stabilna jedinjenja.

[0079] Termin "supstituisan", kako se ovde koristi, podrazumeva da je bilo koji jedan ili više vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjen sa odabranom od naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca naznačenog atoma nije prekoračena. Kada je supstituent okso, ili keto, (i.e., =O) onda se 2 vodonika na atomu zamenjuju. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti su imenovani u strukturi jezgra. Na primer, treba razumeti da kada je (cikloalkil)alkil naveden kao mogući supstituent, tačka vezivanja ovog supstituenta za strukturu jezgra je u alkil delu. Dvostruke veze u prstenu, kako se ovde koriste, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0080] Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja ili korisne sintetičke intermedijere. Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura podrazumeva jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i naknadnu formulaciju u efikasno terapijsko sredstvo. Poželjno je da sada navedena jedinjenja ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.

[0081] Termin "karbociklil" ili "karbociklični" se odnosi na zasićeni ili nezasićeni, ili delimično nezasićeni, monociklični ili biciklični prsten u kome su svi atomi svih prstenova ugljenici. Dakle, termin uključuje cikloalkil i aril prstenove. Monociklični karbocikli imaju 3 do 6 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Biciklični karbocikli imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., raspoređeni kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređeni kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. Primeri takvih karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0] biciklooktan, [4.3.0] biciklononan, [4.4.0] biciklodekan, [2.2.2] biciklooktan, fluorenil, fenil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je gore prikazano, premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbocikla (npr., [2.2.2] biciklooktan). Karbocikli, mogu uključivati ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i fenil. Kada se koristi termin "karbocikl" on treba da uključi "aril". Premošteni prsten nastaje kada jedan ili više atoma ugljenika poveže dva nesusedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u biciklični prsten. Kada je prsten premošten, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0082] Termin "aril" se odnosi na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 atoma ugljenika u delu prstena, kao što su fenil i naftil grupe, od kojih svaka može biti supstituisana. Poželjna aril grupa je opciono supstituisani fenil.

[0083] Termin "cikloalkil" se odnosi na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili policiklične sisteme prstena. Predviđeno je da C3-7cikloalkil uključuje C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, i slično, koji opciono mogu biti supstituisani na bilo kom raspoloživom atomu prstena.

[0084] Termini "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", ili "heterociklil" se mogu koristiti naizmenično i odnose se na supstituisane i nesupstituisane nearomatične 3- do 7-člane monociklične grupe, 7- do 11-člane biciklične grupe, i 10 - do 15-člane triciklične grupe, i aromatične heteroatome kao što je opisano u nastavku, u kojima najmanje jedan od prstenova ima najmanje jedan heteroatom (O, S ili N), pri čemu navedeni heteroatom sadrži prsten poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, i N. Svaki prsten takve grupe koji sadrži heteroatom može sadržati jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma azota pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje, i dalje pod uslovom da prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. Atomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani, a atomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Spojeni prstenovi koji upotpunjuju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni. Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika. Termin "heterocikl" uključuje "heteroaril" grupe. Kako valenca dozvoljava, ako je navedeni dalji prsten cikloalkil ili heterocikl, on je dodatno opciono supstituisan sa =O (okso).

[0085] Primeri monocikličnih heterociklil grupa obuhvataju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 1-piridonil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil i slično. Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa uključuju hinuklidinil.

[0086] Termin "heteroaril" se odnosi na supstituisane i nesupstituisane aromatične 5- ili 6-člane monociklične grupe, 9- ili 10-člane biciklične grupe i 11- do 14-člane triciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najmanje jednom od prstenova, pomenuti prsten koji sadrži heteroatom poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma izabrana između O, S, i N. Svaki prsten heteroaril grupe koji sadrži heteroatom može sadržati jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma azota pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manji i da svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljenika. Spojeni prstenovi koji upotpunjuju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Atomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani, a atomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju uključivati najmanje jedan potpuno aromatični prsten, ali drugi kondenzovani prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili nearomatični. Heteroaril grupa može biti vezana na bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika u bilo kom prstenu. Kako valenca dozvoljava, ako je navedeni dalji prsten cikloalkil ili heterocikl, on je dodatno opciono supstituisan sa =O (okso).

[0087] Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično.

[0088] Primeri biciklične heteroaril grupa uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidroizoindolil, tetrahidrokinolinil, i slično.

[0089] Primeri tricikličnih heteroaril grupa uključuju karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.

[0090] Osim ako nije drugačije naznačeno, kada se upućuje na posebno nazvani aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil), heterocikl (npr., pirolidinil, piperidinil, i morfolinil) ili heteroaril (npr., tetrazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, i furil) referenca je namenjena da uključi prstenove koji imaju 0 do 3, poželjno 0-2, supstituenta odabranih od onih koji su gore navedeni za aril, cikloalkil, heterocikl i/ili heteroaril grupe, prema potrebi.

[0091] Termin "halo" ili "halogen" se odnosi na hloro, brom, fluor i jod.

[0092] Termin "haloalkil" podrazumeva supstituisani alkil koji ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono, bi, i trifluorometil.

[0093] Termin "haloalkil" podrazumeva supstituisani alkil koji ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono, bi, i trifluorometil.

[0094] Termin "haloalkoksi" podrazumeva alkoksi grupu koja ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje OCF3.

[0095] Termin "heteroatomi" obuhvata kiseonik, sumpor i azot.

[0096] Kada se ovde koristi termin "nezasićen" odnosi se na prsten ili grupu, gde prsten ili grupa mogu biti potpuno nezasićeni ili delimično nezasićeni.

[0097] Stručnjak u ovoj oblasti tehnike razume da, kada se ovde koristi oznaka "CO2" ovo ima za cilj da se odnosi na grupu

[0098] U celoj specifikaciji, njihove grupe i supstituente može izabrati stručnjak u ovoj oblasti tehnike da obezbedi stabilne delove i jedinjenja i jedinjenja korisna kao farmaceutski prihvatljiva jedinjenja i/ili intermedijarna jedinjenja korisna za pravljenje farmaceutski prihvatljivih jedinjenja.

[0099] Jedinjenja formule (I) mogu postojati u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu formirati soli koje su takođe u okviru ovog pronalaska. Osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da pozivanje na jedinjenje prema pronalasku uključuje upućivanje na slobodni oblik i njegove soli. Termin "so(li)" označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Pored toga, izraz "so(li) može uključivati cviterjone (unutrašnje soli), npr., kada jedinjenje formule (I), sadrži i bazni deo, kao što je amin ili piridinski ili imidazolni prsten, i kiseli deo , kao što je karboksilna kiselina. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj., netoksične, fiziološki prihvatljive) soli, kao što su, na primer, prihvatljive soli metala i amina u kojima katjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koje se mogu koristiti tokom pripreme, i stoga su razmatrane u okviru pronalaska. Soli jedinjenja formule (I) mogu se formirati, na primer, reakcijom jedinjenja formule (I) sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se taloži ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.

[0100] Primeri kiselinskih adicionih soli uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirani sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirane sa bromovodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirane sa maleinskom kiselinom), metansulfonate (formirane sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni koji su ovde pomenuti), tartrate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilati, undekanoati, i slično.

[0101] Primeri baznih soli uključuju soli amonijuma, soli alkalnih metala kao što su natrijumove, litijumove i kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma; soli barijuma, cinka i aluminijuma; soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što su trialkilamini kao što su trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-β-fenetilamin, 1- efenamin, N,N'-dibenzil etilen-diamin, dehidroabijetilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, dicikloheksilamin ili slični farmaceutski prihvatljivi amini i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Osnovne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sredstvima kao što su niži alkil halogenidi (npr., metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), dugi lančani halogenidi (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bromidi) i drugi. U jednom aspektu, soli uključuju monohidrohloridne, hidrogensulfatne, metansulfonatne, fosfatne ili nitratne soli.

[0102] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnost, iritacija, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.

[0103] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju uobičajene netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna i izetionska, i slično.

[0104] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim postupciima. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste odgovarajućih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.

[0105] Svi stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska su razmatrani, bilo u smeši ili u čistom ili suštinski čistom obliku. Stereoizomeri mogu uključivati jedinjenja koja su optički izomeri zbog posedovanja jednog ili više hiralnih atoma, kao i jedinjenja koja su optički izomeri zbog ograničene rotacije oko jedne ili više veza (atropizomera). Definicija jedinjenja prema pronalasku obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. Veoma posebno obuhvata racemske oblike i izolovane optičke izomere koji imaju specificiranu aktivnost. Racemski oblici mogu da se razdvoje fizičkim metodama, kao što je, na primer, frakciona kristalizacija, odvajanje ili kristalizacija dijastereomernih derivata ili odvajanje hiralnom kolonskom hromatografijom. Pojedinačni optički izomeri se mogu dobiti iz racemata konvencionalnim postupcima, kao što je, na primer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom, nakon čega sledi kristalizacija.

[0106] Predmetni pronalazak je namenjen da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Kao primer, alkil supstituent je namenjen da pokrije alkil grupe koje imaju vodonik, deuterijum i/ili neku njihovu kombinaciju. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti ili postupcima analognim onima koji su ovde opisani, primenom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.

[0107] Takođe se razmatraju solvati inventivnih jedinjenja. Termin "prolek" označava jedinjenje koje, nakon davanja subjektu, prolazi kroz hemijsku konverziju metaboličkim ili hemijskim postupcima da bi se dobilo jedinjenje formule (I), i/ili njegova so i/ili solvat. Takvi prolekovi ne čine deo pronalaska. Svako jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da bi se dobilo bioaktivno sredstvo (tj., jedinjenje za formulu (I)) je prolek. Na primer, jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu da formiraju estre koji se mogu fiziološki hidrolizovati koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da bi se dobila jedinjenja formule (I) sama po sebi. Takvi prolekovi se poželjno administriraju oralno, pošto se hidroliza u mnogim slučajevima dešava uglavnom pod uticajem digestivnih enzima.

[0108] Parenteralna administracija se može primeniti tamo gde je estar sam po sebi aktivan, ili u onim slučajevima kada se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizujućih estara jedinjenja formule (I) uključuju C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-

6alkanoiloksi-C1-6alkil, npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil, C1-

6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil, npr. metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil i drugi dobro poznati estri koji se fiziološki mogu hidrolizovati, koji se primenjuju, na primer, u stanju tehnike penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama poznatim u stanju tehnike.

[0109] Različiti oblici prolekova su dobro poznati u stanju tehnike. Za primere takvih derivata prolekova, videti:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, Vol. 112, pp.309-396, edited by K. Widder, i sar. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp.113-191 (1991); i

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol.8, pp.1-38 (1992).

[0110] Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu postojati u svom tautomernom obliku, u kome su atomi vodonika transponovani u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su posledično preuređene. Treba razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu da postoje, uključeni u pronalazak.

[0111] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici jedinjenja iz ovog pronalaska su uključeni u ovaj pronalazak. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U stanju tehnike je dobro poznato kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanje racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih materijala. Namenjeni su svi hiralni, (enantiomerni i dijastereomerni) i racemični oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture, osim ako je specifična stereohemija ili oblik izomera posebno naznačen. Svi geometrijski izomeri, tautomeri, atropizomeri, hidrati, solvati, polimorfi i izotopski obeleženi oblici jedinjenja koja se ovde pominju, i njihove smeše, smatraju se u okviru ovog pronalaska. Postupci solvatacije su opšte poznati u stanju tehnike.

KORISNOST

[0112] Jedinjenja pronalaska moduliraju aktivnost kinaze, uključujući modulaciju RIPK1. Shodno tome, jedinjenja formule (I) su korisna u lečenju stanja povezanih sa modulacijom aktivnosti kinaze, i posebno selektivnom inhibicijom aktivnosti. U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (I) imaju povoljnu selektivnost za aktivnost RIPK1, poželjno od najmanje 20 puta do preko 1000 puta selektivniju.

[0113] Kako se ovde koristi, termini "lečenje" ili "tretiranje" obuhvataju lečenje bolesnog stanja kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) prevenciju ili odlaganje pojave bolesnog stanja kod sisara, posebno, kada je takav sisar predisponiran za bolesno stanje, ali mu još nije dijagnostikovano da ga ima; (b) inhibiranje bolesnog stanja, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (c) postizanje potpunog ili delimičnog smanjenja simptoma ili bolesnog stanja, i/ili ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, ili lečenje bolesti ili poremećaja i/ili njegovih simptoma.

[0114] S obzirom na njihovu aktivnost kao selektivnih inhibitora RIPK1, jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju stanja povezanih sa RIPK1 uključujući, ali ne ograničavajući se na, inflamatorne bolesti kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, astmu, graft versus bolest domaćina, hroničnu opstruktivnu bolest pluća; autoimune bolesti kao što su Gravesova bolest, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, psorijaza; destruktivne poremećaje kostiju kao što su bolest resorpcije kostiju, osteoartritis, osteoporoza, poremećaj kostiju povezan sa multiplim mijelomom; proliferativne poremećaje kao što je akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija; angiogene poremećaje kao što su angiogeni poremećaji uključujući solidne tumore, očne neovaskulizacije, i infantilne hemangiome; zarazne bolesti kao što su sepsa, septički šok i šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, cerebralne ishemije ili neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskim povredama, onkološke i virusne bolesti kao što su metastatski melanom, Kaposijev sarkom, multipli mijelom i HIV infekcija i CMV retinitis, AIDS; fibrotična stanja kao što je nealkoholni steatohepatitis (NASH); i srčana stanja kao što je reperfuzija ishemije; redom.

[0115] Tačnije, specifična stanja ili bolesti koje se mogu lečiti inventivnim jedinjenjima uključuju, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, respiratorni distres sindrom kod odraslih, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, skleroderma, hronični tiroiditis, Gravesovu bolest autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, ALS, multiplu sklerozu, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijaza, bolest transplantata protiv domaćina, inflamatorna reakcija izazvana endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijatični artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubeolu artritis, akutni sinovitis, bolest b-ćelija pankreasa; bolesti koje karakteriše masivna infiltracija neutrofila; reumatoidni spondilitis, gihtni artritis i druga artritisna stanja, cerebralnu malariju, hroničnu plućnu inflamatornu bolest, silikozu, plućnu sarkoizozu, bolest resorpcije kostiju, odbacivanje alografta, groznicu i mijalgiju usled infekcije, kaheksiju u sekundarnoj vezi sa infekcijom, formiranje skarloidnog tkiva kolitis, pirezu, grip, osteoporozu, osteoartritis, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, metastatski melanom, Kaposijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok i šigelozu; Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralnu ishemiju ili neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskim povredama; angiogene poremećaje uključujući solidne tumore, očnu neovaskulizaciju, i infantilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutnu infekciju hepatitisom (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet i herpes; moždani udar, ishemiju miokarda, ishemiju kod srčanog udara, hipoziju organa, vaskularnu hiperplaziju, srčanu i bubrežnu reperfuziju, trombozu, hipertrofiju srca, trombinom indukovanu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa sindazom prostaglandin endoperoksidaze-2 i pemfigus vulgaris. Poželjni postupci lečenja su oni kod kojih je stanje odabrano od inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, odbacivanja alografta, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa i pemfigusa vulgarisa, i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), i reperfuzije ishemije. Alternativno poželjni postupci lečenja su oni u kojima je stanje odabrano od ishemijske reperfuzijske povrede, uključujući cerebralnu ishemiju, reperfuzionu povredu koja proističe iz moždanog udara i reperfuzionu povredu srčane ishemije koja proističe iz infarkta miokarda.

[0116] Kada se ovde koriste termini "stanje povezano sa RIPK1" ili "bolest ili poremećaj povezan sa RIPK1", svaki od njih ima za cilj da obuhvati sva stanja koja su gore identifikovana kao da se dugo ponavljaju, kao i svako drugo stanje na koje utiče RIPK1 aktivnost kinaze.

[0117] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupcima lečenja takvih stanja, koji obuhvataju administriranje subjektu kome je to potrebno terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili njegove soli. "Terapijski efikasna količina" treba da uključi količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira sama ili u kombinaciji da inhibira RIPK1.

[0118] Postupci lečenja stanja povezanih sa RIPK1 kinazom mogu da obuhvate administriranje jedinjenja Formule (I) samih ili u kombinaciji jedno sa drugim i/ili drugih pogodnih terapijskih sredstava korisnih u lečenju takvih stanja. Shodno tome, "terapijski efikasna količina" takođe treba da uključi količinu kombinacije jedinjenja za koju se tvrdi da je efikasna da inhibira RIPK1 i/ili leči bolesti povezane sa RIPK1.

[0119] Primeri takvih drugih terapijskih sredstava uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne antiinflamatorne lekove (CSAID), interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azot oksid i druge imunosupresive; inhibitore nuklearne translokacije, kao što je deoksispergualin (DSG); nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID) kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroidi kao što su prednizon ili deksametazon; anti-inflamatorna antitela kao što su vedolizumab i ustekinumab, antiinflamatorne inhibitore kinaze kao što su TYK2 inhibitori, antivirusna sredstva kao što je abakavir; antiproliferativna sredstva kao što su metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); citotoksične lekove kao što su azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitore kao što je tenidap, anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor, rapamicin (sirolimus ili Rapamune) ili njihove derivate, i agoniste FGF21.

[0120] Gorenavedena druga terapijska sredstva, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, mogu se koristiti, na primer, u onim količinama navedenim u Referencama za lekare (PDR) ili kako odredi neko od stručnjaka iz ove oblasti tehnike. U postupcima, takva druga terapijska sredstva mogu se administrirati pre, istovremeno sa ili posle administracije inventivnih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije sposobne za lečenje stanja povezanih sa RIPK1 kinazom, uključujući stanja posredovana IL-1, IL-6, IL-8, IFNy i TNF-α, kao što je gore opisano.

[0121] Kompozicije pronalaska mogu sadržati druga terapijska sredstva kao što je gore opisano i mogu se formulisati, na primer, upotrebom konvencionalnih čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa koji odgovara načinu željene administracije (npr., ekscipijensi, veziva, konzervansi, stabilizatori, arome, itd.) prema tehnikama kao što su one koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.

[0122] Shodno tome, predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0123] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijume opšte prihvaćene u stanju tehnike za isporuku biološki aktivnih sredstava životinjama, posebno sisarima. Farmaceutski prihvatljiv nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su u okviru delokruga onih koji su obično stručni u ovoj oblasti tehnike. Ovo uključuje bez ograničenja tip i prirodu aktivnog sredstva koje se formuliše; subjekt kome treba da se administrira kompozicija koja sadrži sredstvo; nameravani način administracije kompozicije; i ciljanu terapijsku indikaciju. Farmaceutski prihvatljiv nosači obuhvataju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključivati brojne različite sastojke i aditive pored aktivnog sredstva, pri čemu su takvi dodatni sastojci uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizacija aktivnog sredstva, veziva, itd., dobro poznatih onima koji su stručni u datoj oblasti tehnike. Opisi odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih nosača i faktora uključenih u njihov izbor nalaze se u različitim lako dostupnim izvorima kao što je, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985.

[0124] Jedinjenja Formule (I) se mogu administrirati na bilo koji način pogodan za stanje koje se leči, što može zavisiti od potrebe za tretmanom specifičnim za mesto ili količinu leka koja treba da se isporuči. Topikalna administracija je generalno poželjna za bolesti povezane sa kožom, a sistematski tretman za kancerogena ili prekancerozna stanja, iako se razmatraju i drugi načini isporuke. Na primer, jedinjenja se mogu isporučivati oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula, praha ili tečnih formulacija uključujući sirupe; topikalno, kao što je u obliku rastvora, suspenzija, gela ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što su subkutane, intravenske, intramuskularne ili intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili ne-vodeni rastvori ili suspenzije); nazalno kao što je sprej za inhalaciju; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; rektalno kao što je u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Mogu se administrirati formulacije jedinične doze koje sadrže netoksične, farmaceutski privatljive transportere ili razblaživače. Jedinjenja se mogu administrirati u obliku pogodnim za trenutno ili produženo oslobađanje. Trenutno ili produženo oslobađanje može se postići sa odgovarajućim farmaceutskim kompozicijama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe.

[0125] Primeri kompozicija za topikalnu administraciju uključuju topikalni nosač kao što je PLASTIBASE<®>(mineralno ulje gelirano sa polietilenom).

[0126] Primeri kompozicija za oralnu administraciju obuhvataju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao sredstvo za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoziteta, i zaslađivače ili arome kao što su oni poznati u stanju tehnike; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, veziva, ekstendere, dezintegrante, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u stanju tehnike. Inventivna jedinjenja se takođe mogu davati oralno sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom, npr., oblikovanim, komprimovanim, ili tablete osušene zamrzavanjem. Primeri kompozicija mogu uključivati brzo rastvorljive razblaživače kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. Takođe uključeni u takve formulacije mogu biti ekscipijensi visoke molekularne težine kao što su celuloze (AVICEL<®>) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens koji pomaže adheziju sluzokože kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC) i/ili kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., GANTREZ<®>); i sredstva za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr., CARBOPOL 934<®>). Lubrikanti, sredstva za klizanje, arome, sredstva za bojenje i stabilizatori se takođe mogu dodati radi lakše proizvodnje i primene.

[0127] Primeri kompozicija za nazalni aerosol ili inhalaciju uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za poboljšanje apsorpcije i/ili biodostupnost, i/ili druga sredstva za rastvaranje ili dispergovanje, kao što su ona poznata u stanju tehnike.

[0128] Primeri kompozicija za parenteralnu administraciju uključuju rastvore ili suspenzije za injekcije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida ili druga pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.

[0129] Primeri kompozicija za rektalnu administraciju uključuju supozitorije koje mogu sadržati, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijense, kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali se rastvaraju u tečnost i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi se oslobodio lek.

[0130] Terapijski efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska može odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike, i uključuje primerne količine doze za sisara od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne težine aktivnog jedinjenja dnevno, koje se može administrirati u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta dnevno. Podrazumeva se da specifični nivo doze i učestalost doziranja za bilo koji određeni subjekat mogu da variraju i da zavise od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, vrstu, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta, način i vreme administracije, brzina izlučivanja, kombinaciju lekova i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Prema tome, kada se ovde koristi termin "pacijent", ovaj termin treba da obuhvati sve subjekte, najpoželjnije vrste sisara, na koje utiče posredovanje nivoa enzima RIPK1.

Analiza visokog sadržaja fosforilacije MLKL

[0131] Ćelije humanog kolorektalnog adenokarcinoma HT29-L23 su održavane u medijumu RPMI 1640 koji sadrži 10% toplotno inaktiviranog FBS, 1% penicilin-streptomicina i 10 mM HEPES. Ćelije su zasejane na 2,000 ćelija/bunariću mikroploče tretirane kulturom tkiva od 384w (Greiner # 781090-3B) i inkubirane na 37 °C (5% CO2/95% O2) dva dana. Na dan analize, ćelije su tretirane test jedinjenjima u konačnim koncentracijama od 6.25 do 0.106 µM tokom 30 minuta na 37 °C (5% CO2/95% O2). Nekroptopza je izazvana mešavinom humanog TNFα (35 ng/mL) (Peprotech #300-01A), SMAC mimetika (iz US 2015/0322111 A1) (700 nM) i Z-VAD (140 nM) (BD pharmingen #51-6936). Nakon šest sati inkubacije na 37 °C (5% CO2/95% O2), ćelije su fiksirane sa 4% formaldedie (ACROS 11969-0010) tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim permeabilizovane sa fosfatom puferovanim slanim rastvorom (PBS) koji sadrži 0.2% Triton-X-100 za 10 minuta. MLKL fosforilacija je otkrivena primenom anti-MLKL (fosfo S358) antitela (Abcam #ab187091) (1:1000 razblaženog u puferu za blokiranje [PBS dopunjen sa 0.1% BSA]) uz inkubaciju preko noći na 4 °C. Nakon tri puta pranja u PBS-u, dodati su kozji anti-zečji Alexa-488 (razblaživanje 1:1000) (Life Technologies, A11008) i Hoechst 33342 (Life Technologies, H3570) (razblaživanje 1:2000) u puferu za blokiranje tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Nakon još tri ciklusa ispiranja u PBS-u, mikroploče su zapečaćene, i ćelijske slike su dobijene u Cellomics ArrayScan-u VTI za snimanje visokog sadržaja opremljenim kamerom X1. Fluorescentne slike su snimljene korišćenjem 10× objektiva i 386-23 BGRFRN-BGRFRN i 485-20 BGRFRN_BGRFRN kompleta filtera za jezgra i MLKL fosforilaciju, respektivno. Setovi slika su analizirani primenom softvera Compartmental Analysis Bioapplication (Cellomics). Nivo fosforilacije MLKL je kvantifikovan kao MEAN_CircRingAvgIntenRatio. Maksimalni inhibitorni odgovor je definisan aktivnošću izazvanom Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6.25 µM). IC50 vrednost je definisana kao koncentracija jedinjenja koja proizvodi 50% maksimalne inhibicije. Podaci su podešeni korišćenjem logističke jednačine sa 4 parametra za izračunavanje vrednosti IC50 i Ymax.

RIPK1 HTRF test vezivanja

[0132] Pripremljen je rastvor koji sadrži 0.2 nM Anti GST-Tb (Cisbio, 61GSTTLB), 90.6 nM sondu i 1 nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324) u FRET puferu (20 mM HEPES, 10 mM MgC12, 0.015% Brij-35, 4mM DTT, 0.05 mg/mL BSA). Primenom Formulatrix Tempest, t rastvor antitela/enzima/sonde za detekciju (2 mL) je raspoređen u bunarčiće ploče od 1536 (Crna ploča od polistirena 1536 sa niskim vezivanjem (Corning, 3724)) koja sadrži 10 jedinjenja od interesa u odgovarajućoj koncentraciji u DMSO. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi 1 h. FRET je meren primenom EnVision čitača ploča (ekscitacija: 340 nM, emisija: 520 nM/495 nM). Ukupni signal (0% inhibicije) je izračunat iz bunarčića koji sadrže samo 10 nL DMSO. Prazan signal (100% inhibicija) izračunat iz bunarčića koji sadrže 10 nL 15 nM staurosporina i interne kontrole.

Kloniranje i ekspresija bakulovirusa RIPK1 konstrukcije

[0133] Kodirajući region humanog RIPK1(1-324) okružen Ndel mestom na 5' kraju i stop kodonom TGA i Xhol mestom na 3' kraju je optimizovan kodon i gen je sintetizovan u GenScript USA Inc. (Piscataway, NJ) i subkloniran u modifikovani pFastBacl vektor (Invitrogen, Carlsbad, CA) sa N-terminalnom His-GST-TVMV oznakom, da generiše His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB. Vernost sintetičkog fragmenta potvrđena je sekvenciranjem.

[0134] Bakulovirus je generisan za konstrukt korišćenjem Bac-to-Bac ekspresionog sistema bakulovirusa (Invitrogen) prema protokolu proizvođača. Ukratko, rekombinantni bakmid je izolovan iz transformisanih ćelija kompetentnih za DH10Bac E.coli (Invitrogen) i primenjen za transfekciju ćelija insekata (Sf9) (Invitrogen). Bakulovirus je sakupljen 72 sata nakon transfekcije i pripremljena je zaliha virusa inficiranjem svežih ćelija Sf9 u odnosu 1/1000 (v/v) tokom 66 sati.

[0135] Za proizvodnju proteina velikih razmera, ćelije Sf9 (Expression System, Davis, CA) uzgajane u medijumu insekata ESF921(Expression System) pri 2 × 106 ćelija/ml su inficirane sa virusom u odnosu 1/100 (v/v) za 66 sati. Proizvodnja je obavljena ili na skali od 10 L u ćelijskoj vrećici od 22 L (GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA) ili na skali od 20 L u ćelijskoj vreći od 50 L primenom WAVE-Bioreactor System 20/50 (GE Healthcare Bioscience). Inficirane ćelije su sakupljene centrifugiranjem na 2000 rpm tokom 20 minuta na 4 °C u SORVALL<®>RC12BP centrifugi. Ćelijske pelete su čuvane na -70 °C pre nego što je protein prečišćen.

Prečišćavanje His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)

[0136] Ćelijska pasta koja sadrži RIPK1 je ponovo suspendovana u 50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM imidazola, 5% glicerola, 5 mM MgSO4, 1 mM TCEP, 25 U/ml benzonaze, i kompletne tablete proteaze (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Ćelije su lizirane azotnom kavitacijom korišćenjem posude pod pritiskom bez mešanja @ 525 PSI (Parr Instrument Company, Moline, IL). Suspenzija je bistrena centrifugiranjem na 136,000 × g tokom 40 minuta, na 4 °C. Lizat je dekantovan iz peleta i propušten kroz NiNTA Superprotok kertridž od 5 ml (Qiagen,Valencia, CA) primenom AKTA Pure (GE Healthcare). Kolona je eluirana linearnim gradijentom od 10 CV u 50 mM Tris 7.5, 150 mM NaCl, 500 mM imidazola, 5% glicerola, 1 mM TCEP. Pikovi frakcija su objedinjeni i stavljeni direktno na 5 ml GSTrap 4B kolonu (GE Healthcare). Kolona je isprana sa 50 mM Tris 7.0, 150 mM NaCl, 5% glicerola, 1 mM DTT i eluirana u 10 CV linearnom gradijentu u 50 mM Tris 8.0, 150 mM NaCl, 20 mM redukovanom glutationu, 5% glicerolu, 1 mM DTT. Frakcije identifikovane pomoću SDS-PAGE kao da sadrže RIPK1 su objedinjene i koncentrisane primenom 30 kDa MWCO spin koncentratora (Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA) i stavljene na HiLoad 26/600 Superdex 200 kolonu (GE Healthcare) ekvilibrisanu u 25 mM Tris 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM TCEP, 5% glicerola. RIPK1 protein je eluiran kao dimer sa SEC kolone.

[0137] Prinos je bio ~8 mg/L sa čistoćom >95% kao što je određeno Coomassie bojom SDS-PAGE gel analizom. LCMS analiza proteina je pokazala da je protein izgubio N-terminalni metionin, da je imao jedno fosforilisano mesto, i da je delimično acetiliran. Protein je podeljen na alikvote i čuvan na -80 °C.

[0138] Primenom ovih testova, određene su IC50vrednosti sledećih jedinjenja. Videti Tabelu A.

Tabela A.

Postupci pripremanja

[0139] Jedinjenja Formule (I), i intermedijeri koji se primenjuju u pripremanju jedinjenja Formule

(I), mogu se pripremiti primenom procedura prikazanih u sledećim primerima i srodnim

procedurama. Postupci i uslovi primenjeni u ovim primerima, i stvarna jedinjenja pripremljena u

ovim primerima, nisu namenjena da budu ograničavajući, već da pokažu kako se jedinjenja

Formule (I) mogu pripremiti. Polazni materijali i reagensi primenjeni u ovim primerima, kada nisu

pripremljeni ovde opisanim postupkom, generalno su ili komercijalno dostupni, ili su navedeni u

hemijskoj literaturi, ili se mogu pripremiti primenom postupaka opisanih u hemijskoj literaturi.

[0140] Skraćenice koje se ovde koriste su definisane na sledeći način: "1 x" za jednom, "2 x" za

dva puta, "3 x" za tri puta, "°C" za stepen Celzijusa, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za

gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre,

"µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molar, "mmol" za milimol ili milimole,

"min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "rt" za sobnu temperaturu, "ON" za preko noći, "RT"

za vreme zadržavanja, "atm" za atmosferu, "psi" za funte po kvadratnom inču, "conc." za

koncentrat, "zas" ili "zasićen" za zasićene, "CVs" za zapremine kolone, "MW" za molekulsku

težinu, "mp" za tačku topljenja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spec" za masenu

spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" za visoku

rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" ili "LC/MS" za masenu

spektrometriju tečne hromatografije, "HPLC" za tečnu hromatografiju visokog pritiska, "RP

HPLC" za HPLC reverzne faze, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za

spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance, "nOe" za nuklearnu Overhauserovu

spektroskopiju, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za

kvartet, "m" za multiplet, "br" za široki, "MHz" za megaherc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su

stereohemijske oznake poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike.

Me metil

Et etil

Pr propil

i-Pr izopropil

Bu butil

i-Bu izobutil

t-Bu terc-butil

Ph fenil

Bn benzil

Bocterc-butiloksikarbonil

AcOH ili HOAc sirćetna kiselina

AC2O anhidrid sirćetne kiseline

Boc (terc-butoksi)karbonil

BOP benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat

CBz karbobenziloksi

CH2Cl2dihlorometan

CH3CN ili ACN acetonitril

CD Cl3deutero-hloroform

CH Cl3hloroform

CS2CO3cezijum karbonat

DCE 1,2 dihloretan

DCM dihlorometan

DIEA/DIPEA/Hunigova baza diizopropiletilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid EDCI N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid Et3N ili TEA trietilamin

EtOAc etil acetat

Et2O dietil etar

EtOH etanol

HCl hlorovodonična kiselina

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

Hex heksan

HOBt ili HOBT 1-hidroksibenzotriazol

H2SO4sumporna kiselina

K2CO3kalijum karbonat

KOAc kalijum acetat

K3PO4kalijum fosfat

LAH litijum aluminijum hidrid

LG odlazeća grupa

LiOH litijum hidroksid

MeOH metanol

Mel jodometan

MgSO4magnezijum sulfat

NaCl natrijum hlorid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

Na2CO3natrijum karbonat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO3natrijum sulfit

Na2SO4natrijum sulfat

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

OTf triflat ili trifluorometansulfonat

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd/C paladijum na ugljeniku

PdCl2(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II)

PG zaštitna grupa

POCl3fosfor oksihlorid

i-PrOH ili IPA izopropanol

SiO2silicijum dioksid

TBAI tetra-n-butilamonijum jodid

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

[0141] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati mnogim postupcima dostupnim

stručnjacima iz oblasti organske hemije (Maffrand, J. P. i sar., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)).

Opšte sintetičke sheme za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane u nastavku.

Ove sheme su ilustrativne i nisu namenjene da ograniče moguće tehnike koje stručnjak iz date

oblasti može da primeni za pripremanje jedinjenja koja su ovde otkrivena. Različiti postupci za

pripremanje jedinjenja iz ovog pronalaska su očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike.

Dodatno, različiti koraci u sintezi se mogu izvesti u alternativnoj sekvenci da bi se dobilo željeno

jedinjenje ili jedinjenja.

[0142] Primeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska pripremljenih postupcima opisanim u opštim

shemama su dati u odeljku intermedijera i primerima koji su navedeni u daljem tekstu. Primeri

jedinjenja se tipično pripremaju kao racemske smeše. Priprema homohiralnih primera može se izvesti tehnikama koje su poznate stručnjaku u stanju tehnike. Na primer, homohiralna jedinjenja se mogu pripremiti odvajanjem racemskih proizvoda preparativnom HPLC hiralne faze. Alternativno, primerna jedinjenja mogu biti pripremljena postupcima za koje je poznato da daju enantiomerno obogaćene proizvode. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, inkorporaciju hiralnih pomoćnih funkcionalnosti u racemske intermedijere koji služe za kontrolu dijastereoselektivnosti transformacija, obezbeđujući enantio-obogaćene proizvode nakon cepanja hiralne pomoćne supstance.

[0143] Shema 1 ilustruje pristup sintezi jedinjenja prikazanih u 5. Funkcionalizacija polaznog materijala 1 može se postići amidacijom (Tetrahedron, 61:10827-10852, 2005) da se dobije bromid 2. Acilacija 3 može biti izvršena anhidridom ili hloridom kiseline u kombinaciji sa bazom. Alternativno 3 se može konvertovati u 4 primenom karboksilne kiseline i standardnih protokola amidacije koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike. Reakcija Suzuki kuplovanja (Miyaura, N. i Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995) može da obezbedi jedinjenja tipa 5.

[0144] Jedinjenja prikazana sa 10 mogu se napraviti na više načina kao što je prikazano u Shemama 2 i 3. U Shemi 2, bromid 6 se može konvertovati u svoj izolabilni boronat estar 7 pod uslovima Suzuki kuplovanja. Pristup boronskoj kiselini, soli kalijum trifluoroborata ili MIDA-boronat intermedijerima je takođe pristupačan pod sličnim uslovima poznatim u stanju tehnike. Naknadno Suzuki kuplovanje sa imidazopiridazinom 4 daje intermedijere prikazane sa 8. Hidroliza estra može dovesti do pretposlednjeg partnera za kuplovanje 9 koji se može konvertovati u 10 prema standardnoj proceduri amidacije istaknutoj u Shemi 2. Alternativni uslovi amidacije poznati stručnjacima u datoj oblasti tehnike se takođe mogu koristiti u ovom koraku.

[0145] Kao alternativa Shemi 2, Shema 3 omogućava kasnu funkcionalizaciju imidazopiridazina. Boronat 7 i imidazopiridazin 3 mogu biti spojeni korišćenjem Suzuki reakcije da se dobiju intermedijari okarakterisani sa 11. Hidroliza i amidno kuplovanje mogu da daju pretposlednja jedinjenja koja su prikazana kao primer 13. Kao što je opisano za Shemu 2, mogu se primeniti različiti uslovi amidacije koji su poznati stručnjacima. Acilacija 13 se može postići kuplovanjem posredovanom bazom sa acil anhidridom ili hloridom kiseline. Alternativno, uslovi amidacije se mogu koristiti za pristup jedinjenjima koja su prikazana kao 10.

[0146] Pored upotrebe diskretnih boranata za kuplovanje imidazopiridazina sa piridinom, 8 se može direktno pristupiti putem protokola u jednoj posudi istaknutim u Shemi 4. Tretman imidazopiridazina 4 sa bis(pinakolato)diboronom, ili alternativnim diboron reagensom poznatim u stanju tehnike, na povišenim temperaturama i u prisustvu anhidrovane baze može da generiše boron estar ili boronsku kiselinu in situ. Dodatkom intermedijera 6 i vodene baze može se dobiti 8. Ovaj put je bio podložan tretiranju 6 prvo bis(pinakolato)diboronom, a zatim dodavanjem 4 da se pristupi intermedijarima kao što je 8.

[0147] Shema 5 naglašava sintetski put koji omogućava pristup analozima koji sadrže 2-alkoksipiridin, što je primer 17. Tretman 2-hidroksipiridina 14 sa alkil jodidom u prisustvu srebro karbonata može da obezbedi 15. Ova alkilacija se može obaviti drugim postupcima poznatim u stanju tehnike, međutim izbor baze može uticati na odnos N naspram O alkilacije. Intermedijari kao što je 15 mogu se konvertovati u boronat in situ i tretirati sa 4 i vodenom bazom da se pristupi intermedijarima okarakterisanim sa 16. Hidroliza estra, praćena amidacijom može dati jedinjenja koja su prikazana kao primer 17.

[0148] U nekim primerima, borna kiselina imidazopiridazina, kao što je 18, može biti dostupna. Ovo može biti podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa odgovarajućim halogenidom. Kao što je prikazano u Shemi 6, bromid 15 se može koristiti za pristup intermedijarima kao što je 16 koji se dalje mogu razraditi kao što je opisano u Shemi 5.

[0149] Ovde opisani partneri za kuplovanje amina su komercijalno dostupni, prethodno opisani u US patentnoj prijavi br.62/458144 ili im se može pristupiti sintetski putem postupka opisanim u Shemi 7. Fenol kao što je 17 može da se podvrgne sintezi Vilijamsonovog etra (Williamson, A. Justus Liebigs Ann. Chem, 77:37-49, 1851) za pristup intermedijarima kao što je 18. Alternativni postupci, uključujući Mitsunobu reakciju (Swamy, K.C.K. i sar. Chem. Rev. 109:2551-2651, 2009), takođe mogu biti korišćeni i poznati u stanju tehnike. Redukcija benzonitrila da bi se pristupilo aminima okarakterisanim sa 19 može se postići sa natrijum borohidridom i jodidom na povišenim temperaturama. Pristup deuterisanim analozima je takođe moguć uz primenu natrijum borodeuterida pod sličnim uslovima. Dodatni postupci za redukciju benzonitrila, kao što je litijum aluminijum hidrid, poznati su stručnjacima iz stanja tehnike.

[0150] Prečišćavanje intermedijera i finalnih proizvoda je izvedeno hromatografijom normalne ili reverzne faze. Normalna faza hromatografije na ISCO sistemu je izvedena primenom prethodno upakovanih SiO2 kertridža eluiranjem sa gradijentom heksana i etil acetata ili dihlorometanom i metanolom osim ako nije drugačije naznačeno. Reverzna faza preparativne HPLC ili LCMS je izvedena primenom C18 kolona eluiranjem sa gradijentima rastvarača A (90% vode, 10% metanola, 0.1% TFA) i rastvarača B (10% vode, 90% metanola, 0.1% TFA, UV 220 nm), ili sa gradijentom rastvarača A (95% vode, 5% acetonitrila, 0.1% TFA) i rastvarača B (5% vode, 95% acetonitrila, 0.1% TFA, UV 220 nm), ili sa gradijentom rastvarača A (98% vode, 2% acetonitrila, 0.05% TFA) i rastvarača B (98% acetonitrila, 2% vode, 0.05% TFA, UV 254 nm), ili sa gradijentom rastvarača A (95% vode, 5% acetonitrila sa 10 mM amonijum acetata) rastvarača B (95% acetonitrila, 5% vode sa 10 mM amonijum acetata).

[0151] U većini primera, dve analitičke LCMS injekcije su primenjene za određivanje konačne čistoće.

[0152] Metod A: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 µM čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; temperatura: 50 °C; gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim zadržavanje od 0.75 minuta na 100% B; protok: 1.11 mL/min; detekcija: UV na 220 nm.

[0153] Metod B: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; temperatura: 50 °C; gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim zadržavanje od 0.75 minuta na 100% B; protok: 1.11 mL/min; detekcija: UV na 220nm.

U manjem broju primera analitičke HPLC injekcije su primenjene za određivanje konačne čistoće.

[0154] Metod A: Kolona: Sunfire C18, 3.0 × 150 mm, 3.5 µM čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; gradijent: 0-100% B tokom 10 minuta; protok: 1 mL/min; detekcija: UV na 220 i 254 nm

[0155] Metod B: Kolona: Xbridge Fenil, 3.0 × 150 mm, 3.5 µM čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; gradijent: 0-100% B tokom 10 minuta; protok: 1 mL/min; detekcija: UV na 220 i 254 nm

[0156] Metod C: Kolona: XBridge C18, 3.0 × 150 mm, 3.5 µM čestice; mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonata; mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonata; gradijent: 0-100% B tokom 15 minuta; protok: 1 mL/min; detekcija: UV na 220 i 254 nm.

[0157] Metod D: Kolona: XBridge Fenil, 3.0 × 150 mm, 3.5 µM čestice; mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM amonijum bickarbonata; mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonata; gradijent: 0-100% B tokom 15 minuta; protok: 1 mL/min; detekcija: UV na 220 i 254 nm.

[0158] Većina testova masenog spektra je bila: LCMS (ESI) m/z: [M+H]<+>BEH C18, 2.11 × 50mm, 1.7 µm; mobilna faza A: 2:98 voda:acetonitril sa 0.1% TFA; mobilna faza B: 98:2 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; gradijent: 0-100% B tokom 2 minuta; protok: 0.8 mL/min; detekctija: UV na 220 nm.

NMR spektri su rađeni uz potiskivanje vode, osim ako nije drugačije naznačeno. Kada je potiskivanje vode uticalo na karakterizaciju jedinjenja pomoću NMR, to je navedeno u tekstu.

Primer 1: N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamid

[0159]

[0160] 1A: N-((5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5(trifluorometoksi)benzamid: Smeša (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanamina (100 mg, 0.497 mmol), BOP (330 mg, 0.746 mmol) 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (123 mg, 0.547 mmol) i Hunigove baze (0.434 mL, 2.487 mmol) u DMF (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do 75 mL sa etil acetatom, zatim oprana 10% vodenim rastvorom LiCl i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na Isco sistemu (24 g, 0-100% EtOAc/Hex) da se dobije N-((5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamid (184 mg, 0.429 mmol, 86 % prinosa).

[0161] MS ESI m/z 407.0 (M+H)

[0162] 1B: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: U rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (840 mg, 4.98 mmol) u DCM (15 mL) je dodat trietilamin (0.764 mL, 5.48 mmol), DMAP (60.9 mg, 0.498 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (0.517 mL, 5.48 mmol) uzastopno na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana ON. Dodat je heksan (10 mL) i suspenzija je filtrirana. Sušenjem filterske pogače dobija se N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (912 mg, 4.24 mmol, 85 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Koristi se kao što je u sledećoj hemiji.

MS ESI m/z 210.9 (M+H)

[0163] 1: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (40 mg, 0.190 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (77 mg, 0.304 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (15.51 mg, 0.019 mmol) i kalijum acetata (55.9 mg, 0.570 mmol) u dioksanu (2 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, N-((5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamid (50 mg, 0.123 mmol) i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (4.00 mg, 6.14 µmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) su dodati i reakciona smeša je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(0.184 mL, 0.368 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita i prečišćena hromatografijom na koloni na Isco sistemu (12 g, 0-10% MeOH/DCM) da se dobije N-((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamid (8.8 mg, 0.017 mmol, 14.05 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Materijal je dalje prečišćen preparativnom LC/MS pod sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobolna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 15-55% B tokom 20 minuta, zadržavanje od 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamid (8.8 mg, 17.5 µmol, 14.2 %) je izolovan.

[0164] MS ESI m/z 502.9 (M+H)

[0165] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.02 (br s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 4.61 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Primer 2: N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](D2)metil}5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0166]

[0167] 2A: 3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzonitril: U rastvor 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila (250 mg, 1.612 mmol) u DMF (5 mL) je dodat kalijum karbonat (1114 mg, 8.06 mmol). Nakon 10 minuta, dodat je 4-bromotetrahidro-2H-piran (878 mg, 5.32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 65 °C ON. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL). Dodata je voda (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom (1 x). Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da se dobije 3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzonitril (281 mg, 1.116 mmol, 69.2 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (ddd, J=11.9, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.0, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 4.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 2H).

[0168] 2B: (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metan-D2-amin: U smešu 3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzonitrila (281 mg, 1.175 mmol) i natrijum borodeuterida (113 mg, 2.70 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C je dodavan preko 45 minuta, jod (298 mg, 1.175 mmol) u obliku rastvora u 2 mL THF (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 2 h. U to vreme, ponovo je ohlađena na 0 °C i pažljivo je dodat 6N HCl (3 mL). Ova smeša je zagrevana na refluksu tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između EtOAc (100 mL) i IN NaOH (50 mL). Organski sloj je opran sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtriranja, organski sloj je koncentrovan da se dobije (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metan-D2-amin (245 mg, 0.899 mmol, 77 % prinosa) u obliku bezbojnog ulja. Sirovi amin je rastvoren u 1N HCl (10 mL) i opran sa dietil etrom (2 × 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan sa IN NaOH (12 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom i osušeni natrijum sulfatom. Filtrirani i koncentrovani u vakuumu da se dobije (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metan-d2-amin (245 mg, 0.899 mmol, 77 % prinosa) u obliku bezbojnog ulja.

[0169] MS ESI m/z 246.2 (M+H)

[0170] 2C: Metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat: Degazirani rastvor metil 5-bromo-2-metoksinikotinata (1.25 g, 5.08 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.806 g, 7.11 mmol), kalijum acetata (0.773 g, 7.87 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (0.332 g, 0.406 mmol) i dioksanu (15 mL) je zagrevan do 65 °C sa snažnim mešanjem ON. Reakciona smeša je koncentrovana na Celitu i prečišćena fleš hromatografijom primenom 40 g ISCO kolone, eluirana sa 0-90% EtOAc u heksanima. Koncentrovanjem čistih frakcija dobija se metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat (1.111 g, 3.60 mmol, 70.9 % prinosa).

[0171] MS ESI m/z 294.1 (M+H)

[0172] 2D: 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), 2-(benziloksi)sirćetne kiseline (259 mg, 1.557 mmol), Hunigove baze (1.295 mL, 7.41 mmol) i HATU (846 mg, 2.224 mmol) u DMF (6.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom (1 x), osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24 g ISCO kolonu i prečišćen fleš hromatografijom, eluirani sa 0-100% EtOAc u heksanima i zatim 0-10% MeOH u DCM. Dobijen je 2-(benziloksi)N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (428 mg, 1.284 mmol, 87 % prinosa) u obliku bledo žute čvrste supstance.

MS ESI m/z 318.3 (M+H)

[0173] 2E: Metil5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (210 mg, 0.663 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (214 mg, 0.729 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (21.61 mg, 0.033 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Zatim je dodat 2M K3PO4(0.994 mL, 1.989 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Nakon 15 minuta, reakcija je završena i podeljena između EtOAc (100 mL) vode (10 mL). Organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12g ISCO kolone i prećišćen hromatografijom na koloni, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobijen je metil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (159 mg, 0.355 mmol, 53.6 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

MS ESI m/z 448.1 (M+H)

[0174] 2F: Litijumova so 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (159 mg, 0.355 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (17.89 mg, 0.426 mmol) u vodi (1.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana do sirovog oblika da se dobije litijumova so 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (150 mg, 0.311 mmol, 88 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

MS ESI m/z 434.1 (M+H)

[0175] 2G: 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metil-d2)-2-metoksinikotinamid: Smeša litijumove soli 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (22 mg, 0.051 mmol), BOP (33.7 mg, 0.076 mmol), (3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metan-D2-amin HCl (14.30 mg, 0.051 mmol) i Hunigove baze (0.044 mL, 0.254 mmol) u DMF (2.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je razblažena do 75 mL sa EtOAc i oprana sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metil-D2)-2-metoksinikotinamid (30 mg, 0.041 mmol, 81 % prinosa).

[0176] MS ESI m/z 661.5 (M+H)

[0177] 2: Smeša sirovog 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metil-D2)-2-metoksinikotinamida (30 mg, 0.045 mmol) i 10% Pd/C (2.416 mg, 2.270 µmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je degazirana vakuumom, poplavljena gasovitim vodonikom i mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja ON, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do ulja. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 21-61% B tokom 20 minuta, zadržavanje od 4 minuta na 100% B;

[0178] Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](D2)metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid (6.8 mg, 11.9 µmol, 26.5 %) je izolovan.

[0179] MS ESI m/z 571.2 (M+H)

[0180]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 - 10.27 (m, 1H), 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.42 -7.20 (m, 1H), 7.03 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.31 (dt, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H).

Primer 3: 2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil}piridin-3-karboksamid

[0181]

[0182] 3A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoksiacetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1.524 mmol), 2-metoksisirćetne kiseline (206 mg, 2.287 mmol), i HATU (869 mg, 2.287 mmol) u DMF (8 mL) i Hunigove baze (1.331 mL, 7.62 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (100 mL) 10% rastvora LiCl (30 mL). Organski sloj je opran sa 10% rastvorom LiCl i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24 g ISCO kolonu i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoksiacetamid (388 mg, 1.451 mmol, 95 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0183] MS ESI m/z 240.9 (M+H)

[0184] 3B: Metil 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metoksiacetamida (180 mg, 0.748 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (252 mg, 0.860 mmol), i 1,1'-bis-di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (24.37 mg, 0.037 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.122 mL, 2.244 mmol) i smeša je mešana 5 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom i osušen natrijum sulfatom. Nakon filtriranja i koncentrovanja u vakuumu, sirovi ostatak je stavljen na 12g ISCO kolonu, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat (185 mg, 0.488 mmol, 65.3 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0185] MS ESI m/z 372.1 (M+H)

[0186] 3C: Litijumova so 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline: U smešu metil 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinata (176 mg, 0.474 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (23.87 mg, 0.569 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste materije i primenjena u sledećem koraku. Litijumova so 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (170 mg, 0.428 mmol, 90 % prinosa) je izolovana u obliku žute čvrste supstance.

[0187] MS ESI m/z 358.1 (M+H)

[0188] 3: Smeša litijumove soli 2-metoksi-5-(2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (20 mg, 0.056 mmol), BOP (37.1 mg, 0.084 mmol) (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (10.70 mg, 0.056 mmol) i Hunigove baze (0.049 mL, 0.280 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 15-100% B tokom 19 minuta, zadržavanje od 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (15.1 mg, 28.5 µmol, 50.8 %) je izolovan.

[0189] MS ESI m/z 531.3 (M+H)

[0190] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.07 - 8.91 (m, 2H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). Metoksi CH3protoni iz metoksiacetamida su izgubljeni u potiskivanju vode.

Primer 4: N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5{2-ropanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamid

[0191]

[0192] 4A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)propionamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), propionske kiseline (121 mg, 1.631 mmol), HATU (846 mg, 2.224 mmol) i Hunigove baze (1.295 mL, 7.41 mmol) u DMF (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON.

[0193] Nakon mešanja ON, reakciona smeša je podeljena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je opran sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)propionamid (310 mg, 1.242 mmol, 84 % prinosa) je izlovan u obliku bledo žute čvrste supstance.

MS ESI m/z 224.9 (M+H)

[0194] 4B: Metil 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-l)propionamida (155 mg, 0.690 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (233 mg, 0.793 mmol) i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (22.48 mg, 0.034 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.035 mL, 2.070 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom i osušen natrijum sulfatom. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je stavljen na 12 g ISCO kolone, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat (225 mg, 0.570 mmol, 83 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

MS ESI m/z 356.1 (M+H)

[0195] 4C: Litijumova so 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline: U smešu metil 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinata (225 mg, 0.633 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (31.9 mg, 0.760 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do sirovog oblika i primenjena u sledećem koraku. Litijumova so 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (199 mg, 0.554 mmol, 87 % prinosa) je izolovana u obliku žute čvrste supstance.

[0196] MS ESI m/z 342.1 (M+H)

[0197] 4: Smeša litijumove soli 2-metoksi-5-(2-propionamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (15 mg, 0.044 mmol), BOP (29.2 mg, 0.066 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (9.37 mg, 0.044 mmol) i Hunigove baze (0.038 mL, 0.220 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-74% B tokom 25 minuta, zadržavanje od 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamid (14.8 mg, 27.6 µmol, 62.7 %) je izolovan.

[0198] MS ESI m/z 537 (M+H)

[0199] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.02 - 8.88 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.3 Hz, 2H).

Primer 5: N-{[2-(ciklopropilmetoksi)3,5-difluorofenil]metil}2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamid

[0200]

[0201] 5A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)izobutiramid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), izobutirne kiseline (144 mg, 1.631 mmol), HATU (846 mg, 2.224 mmol) i Hunigove baze (1.295 mL, 7.41 mmol) u DMF (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Nakon mešanja ON, smeša je podeljena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24 g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatogarfijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)izobutiramid (312 mg, 1.242 mmol, 84 % prinosa) je izolovan u obliku bledo žute čvrste supstance. MS ESI m/z 239.1 (M+H)

[0202] 5B: Metil 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)izobutiramida (160 mg, 0.670 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (226 mg, 0.771 mmol) i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (21.85 mg, 0.034 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) su degazirani kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2M K3PO4(1.006 mL, 2.011 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12 g ISCO kolone, eluiran sa 0-100% EtOAc i zatim 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (94 mg, 0.252 mmol, 37.6 % prinosa).

[0203] MS ESI m/z 370.1 (M+H)

[0204] 5C: Litijumova so 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (94 mg, 0.254 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (12.81 mg, 0.305 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana do čvrste supstance koja se primenjuje u sledećem koraku. Dobija se litijumova so 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (90 mg, 0.228 mmol, 90 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0205] MS ESI m/z 356.1 (M+H)

[0206] 5: Smeša litijumove soli 5-(2-izobutiramidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (15 mg, 0.042 mmol), BOP (28.0 mg, 0.063 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (9.00 mg, 0.042 mmol) i Hunigove baze (0.037 mL, 0.211 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 50-74% B tokom 25 minuta, zatim zadržavanje 2 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamid (14.2 mg, 25.8 µmol, 61.4 %) je izolovan.

[0207] MS ESI m/z 551 (M+H)

[0208] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.63 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

Primer 6: 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0209]

[0210] 6A: N-(6-hloropiridazin-3-il)-4-metilbenzensulfonamid: Smeša 6-hloropiridazin-3-amina (2 g, 15.44 mmol) i toluensulfonil hlorida (4.27 g, 22.39 mmol) u piridinu (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (200 mL) i vode (200 mL). Organski sloj je opran sa IN HCl (3 × 150 mL) i slanim rastvorom (150 mL). Organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Filtriranjem i koncentrovanjem dobija se žuta čvrsta supstanca koja hromatografisana na 120 g ISCO silika gel kertridžu, eluirana sa 0-70% EtOAc/Heks gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije N-(6-hloropiridazin-3-il)-4-metilbenzensulfonamid (2.71 g, 9.55 mmol, 61.9 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0211] MS ESI m/z 284.1/286.1 (M+H)

[0212]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).

[0213] 6B: (E)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamid: Smeša N-(6-hloropiridazin-3-il)-4-metilbenzensulfonamida (2.65 g, 9.34 mmol), 2-bromopropanamida (1.561 g, 10.27 mmol), i Huningove baze (1.957 mL, 11.21 mmol) u DMF (7 mL) je zagrevana na 60 °C tokom 14 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL) i formirana suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Suspenzija je filtrirana i isprana sa etrom. Sušenjem se dobija (E)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamid (2.9 g, 8.17 mmol, 88 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0214] MS ESI m/z 355.1/357.1 (M+H).

[0215] 6C: N-(6-hloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid: U suspenziju (E)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)propanamida (2.88 g, 8.12 mmol) u DCM na sobnoj temperaturi dodat je anhidrid trifluorosirćetne kiseline

[0216] (5.73 mL, 40.6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona zapremina je koncentrovana do ~2/3 i ostatak je razdvojen između EtOAc (125 mL) i 1.5 M rastvora dibaznog kalijum fosfata (125 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom (100 mL), osušen anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovan da se dobije čvrsta supstanca koja je hromatografisana na 80 gm ISCO silika gel kertridžu, eluirana sa 0-10%MeOH/CH2Cl2gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije N-(6-hloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (2.23 g, 8.00 mmol, 99 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0217] MS ESI m/z 279.0/281.0 (M+H)

[0218]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).

[0219] 6D: 1.25 litijumske soli 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U mešanu sirovu smešu N-(6-hloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (400 mg, 1.436 mmol) je dodat metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat (505 mg, 1.723 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (58.6 mg, 0.072 mmol) i smeša je degazirana kroz mehuriće azota mešanjem tokom 5 min. Rastvor tribaznog kalijum fosfata (2 M, 2.153 mL, 4.31 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 8 h. Dodati su dodatni PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (58.6 mg, 0.072 mmol) rastvor tribaznog kalijum fosfata (2.153 mL, 4.31 mmol) i zagrevanje je nastavljeno 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i dioksan je uklonjen u vakuumu. pH je podešen na ~4 sa IN HCl. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je osušena da se dobije smeša estra i kiseline (400 mg) u obliku zelene čvrste supstance. Smeši metil 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2metoksinikotinata i 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (400 mg) u THF (12 mL) na sobnoj temperaturi je dodat litijum hidroksid monohidrat (67.0 mg, 1.596 mmol) u obliku rastvora u vodi (3 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi ON. Koncentrovanjem i sušenjem dobija se 1.25 litijumske soli 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (393 mg, 1.276 mmol, 100 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Koristi se kao što je u sledećoj hemiji.

[0220] MS ESI m/z 300.2 (M+H)

[0221] 6E: 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid: Smeša 1.3 litijumske soli 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (45 mg, 0.146 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (45.8 mg, 0.219 mmol), BOP (71.0 mg, 0.161 mmol) i Et3N (61.0 µl, 0.438 mmol) u DMF je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je opran sa 10% rastvorom LiCl (2 × 30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtriranja organski sloj je koncentrovan da se dobije žuti ostatak koji se hromatografiše na 4 g ISCO silika gel kertridžu, eluira sa 0-10%MeOH/CH2Cl2gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (31 mg, 0.063 mmol, 43.3 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0222] MS ESI m/z 491.2 (M+H).

[0223] 6: Rastvor AC2O (0.017 mL, 0.184 mmol) i 5-(2-amino-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamida (18 mg, 0.037 mmol) u piridinu (0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u DMSO. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; gradijent: 20-60% B tokom 25 min, zatim zadržavanje od 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (6.3 mg, 9.7 µmol, 26.3 %) je izolovan.

[0224] MS ESI m/z 533.1 (M+H)

[0225] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 - 9.87 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.76 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H).

Primer 7: 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0226]

[0227] 7A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), 2-cijanosirćetne kiseline (126 mg, 1.483 mmol), Huningove baze (1.295 mL, 7.41 mmol) i HATU (846 mg, 2.224 mmol) u DMF (8 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do 100 mL sa EtOAc. Organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamid (187 mg, 0.778 mmol, 52.4 % prinosa) je izolovan u obliku beličaste čvrste supstance.

[0228] MS ESI m/z 235.9 (M+H)

[0229] 7B: Metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamida (185 mg, 0.785 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (230 mg, 0.785 mmol) i 1,1'-bis(di-terct-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (20.47 mg, 0.031 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.178 mL, 2.355 mmol) i smeša je mešana 75 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celita i prečišćena fleš hromatografijom primenom 24 g ISCO kolone, eluirana sa 0-100% EtOAc, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (52 mg, 0.139 mmol, 17.72 % prinosa).

[0230] MS ESI m/z 367.2 (M+H)

[0231] 7C: Litijumova so 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (52 mg, 0.142 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (7.15 mg, 0.170 mmol) u vodi 7 (1 mL) i dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (49 mg, 0.128 mmol, 90 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

MS ESI m/z 353.1 (M+H)

[0232] 7: Smeša litijumove soli 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (16 mg, 0.045 mmol), BOP (30.1 mg, 0.068 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (9.68 mg, 0.045 mmol) i Huningove baze (0.040 mL, 0.227 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zadržavanje od 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (1.9 mg, 3.5 µmol, 7.7 %) je izolovan.

[0233] MS ESI m/z 548.1 (M+H)

[0234]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.89 (m, 2H), 8.71 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.18 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 6.98 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.60 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.87 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.29 (br d, J=4.0 Hz, 2H).

Primer 8: 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0236] 8A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1.524 mmol), 2-cijano-2-metilpropanske kiseline (259 mg, 2.287 mmol), HATU (869 mg, 2.287 mmol) i Huningove baze (1.331 mL, 7.62 mmol) u DMF (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 100 mL sa EtOAc. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobijen je N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamid (388 mg, 1.398 mmol, 92 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0237] MS ESI m/z 264.1 (M+H)

[0238] 8B: Metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamida (190 mg, 0.721 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (211 mg, 0.721 mmol), i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (23.48 mg, 0.036 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.081 mL, 2.162 mmol) i smeša je mešana 20 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12 g ISCO kolonu, eluiran sa 0-100% EtOAc i zatim 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (158 mg, 0.393 mmol, 54.5 % prinosa).

[0239] MS ESI m/z 395.2 (M+H)

[0240] 8C: Litijumova so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (158 mg, 0.401 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (20.17 mg, 0.481 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i daje litijumovu so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (144 mg, 0.360 mmol, 90 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Koristi se kao što je u sledećem koraku.

MS ESI m/z 381.2 (M+H)

[0241] 8: Smeša litijumove soli 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (20 mg, 0.053 mmol), BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (11.21 mg, 0.053 mmol) i Huningove baze (0.046 mL, 0.263 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 35-75% B tokom 25 minuta, zadim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem.5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (11.9 mg, 20.7 µmol, 39 %) je izolovan.

[0242] MS ESI m/z 576 (M+H)

[0243]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 - 11.27 (m, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.94 (t, J=6.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

Primer 9: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0244]

[0245] 9A: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (310 mg, 1.472 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (598 mg, 2.355 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (120 mg, 0.147 mmol) i kalijum acetata (433 mg, 4.42 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 2 h. u ovu sirovu smešu dodat je etil 5-bromo-2-metilnikotinat (320 mg, 1.311 mmol), i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (42.7 mg, 0.066 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL). Reakciona smeša je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2M K3PO4(1.967 mL, 3.93 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Nakon 15 minuta, reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kertridž i prečišćen primenom ISCO sistema, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat (363 mg, 1.016 mmol, 78 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0246] 9B: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline: U smešu etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinata (363 mg, 1.070 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (53.9 mg, 1.284 mmol) u 1.5mL vode, i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, LC-MS je pokazao potpunu konverziju. Koncentrisan do čvrste supstance, korišćen je kakav jeste u sledećem koraku. Dobijena je 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinska kiselina (299 mg, 0.864 mmol, 81 % prinosa), čvrsta supstanca bež boje.

[0247] 9: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (35 mg, 0.112 mmol), 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (50.2 mg, 0.225 mmol), Huningove baze (0.098 mL, 0.562 mmol) i BOP (74.6 mg, 0.169 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Prečišćavanjem je dobijen racemat 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamid (16.0 mg, 0.031 mmol, 27.3 % prinosa). Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 17-57% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Naknadno hiralno odvajanje dalo je 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamid (6.1 mg, 0.011 mmol, 10.09 % prinosa) i 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamid (5.9 mg, 10.97 µmol, 9.75 % prinosa).

[0248] MS ESI m/z 517.2 (M+H)

[0249] 9-1 (prvo eluiranje): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.23 - 9.07 (m, 2H), 8.44 - 8.27 (m, 2H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 5.38 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).

[0250] 9-2 (drugo eluiranje): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.24 - 9.05 (m, 2H), 8.47 - 8.29 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 5.38 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H).

[0251] 9-2 hiralna sinteza: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (45 mg, 0.145 mmol) i BOP (96 mg, 0.217 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amina (35.5 mg, 0.159 mmol) i Huningove baze (0.126 mL, 0.723 mmol) u DMF (1.5mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Razblažena do 100mL sa EtOAc, zatim oprana 2× 10% vod. LiCl, 1× slani rastvor. Osušena natrijum sulfatom, zatim filtrirana i koncentrovana. Stavljena na 12g ISCO kolone, prečišćena fleš hromatografijom eluirana sa 0-100% EtOAc u heksanima i zatim 0-10% MeOH u DCM. Dobijeno je 25mg proizvoda, nešto manje čistog od optimalnog. Triturisan 2x 1:1 heksani:dietil etar i osušen. Dobijen je (R)-5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamid (19 mg, 0.035 mmol, 24.18 % prinosa)

[0252] MS ESI m/z (M+H)

[0253] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 5.38 (kvin, J=7.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 10: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-piridin-3-karboksamid

[0255] 10A: Metil 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (202 mg, 1.201 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (320 mg, 1.092 mmol) i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (21.35 mg, 0.033 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.638 mL, 3.28 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno na Celitu. Primenom 24g ISCO kolone, sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (223 mg, 0.730 mmol, 66.9 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance.

[0256] MS ESI m/z 300.2 (M+H)

[0257] 10B: Litijumova so 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (223 mg, 0.745 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (37.5 mg, 0.894 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinke kiseline (210 mg, 0.699 mmol, 94 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance koja se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0258] MS ESI m/z 286.0 (M+H)

[0259] 10C: 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid: Smeša litijumove soli 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (210 mg, 0.736 mmol), BOP (488 mg, 1.104 mmol) (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (192 mg, 0.920 mmol), i Huningove baze (0.643 mL, 3.68 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je koncentrovana direktno na Celitu i prečišćena fleš hromatografijom, eluirana sa 0-10% MeOH u DCM. 5-(2aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (282 mg, 0.533 mmol, 72.4 % prinosa) je izolovan u obliku braon ulja.

[0260] MS ESI m/z 477.2 (M+H)

[0261] 10: Rastvor 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamida (22 mg, 0.046 mmol), propionske kiseline (10.26 mg, 0.139 mmol), anhidrida 1-propanfosfonske kiseline (58.8 mg, 0.092 mmol) i Huningove baze (0.056 mL, 0.323 mmol) in DMF (1 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C i mešana ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Materijal je dalje prečišćen pomoću preparativne LC/MS pri sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 19 minuta, zatim zadržavanje 5vminuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamid (3.9 mg, 7.3 µmol, 15.9 %) je izolovan.

[0262] MS ESI m/z 533.2 (M+H)

[0263]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.03 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 4.59 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Primer 11: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piridin-3-karboksamid

[0264]

[0265] Rastvor 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamida (20 mg, 0.042 mmol), izobutirinske kiseline (11.10 mg, 0.126 mmol), BOP (27.9 mg, 0.063 mmol) i Huningove baze (0.051 mL, 0.294 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je zagrevana do 55 °C ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: 30-70% B tokom 25 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Materijal je dalje prečišćen pomoću preparativne LC/MS pri sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 45-70% B tokom 25 minut, zatim zadržavanje 2 minuta na 70% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamid (0.8 mg, 1.5 µmol, 3.5 %) je izolovan.

[0266] MS ESI m/z 547.2 (M+H)

[0267]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.09 - 8.94 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (br d, J=6.7 Hz, 6H).

Primer 12: 2-hloro-5-{2-acetamidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0268]

[0269] 12A: Metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (300 mg, 1.424 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (579 mg, 2.279 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (116 mg, 0.142 mmol) i kalijum acetata (419 mg, 4.27 mmol) u dioksanu (8 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. U mešanu sirovu smešu je dodat metil 5-bromo-2-hloronikotinat (392 mg, 1.565 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (58.1 mg, 0.071 mmol) i smeša je degazirana kroz mehuriće azota mešanjem tokom 5 minuta. Kalijum karbonat (393 mg, 2.85 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša zagrevana na 100 °C tokom 4 h. Dodato je još 1/2 ekvivalenta bromida, katalizator i baza su dodati i zagrevanje do 100 °C je nastavljeno tokom 2 h. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (75 mL) i vode (75 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i koncentrovan do ostatka koji je hromatografisan na 40 gm ISCO silika gel kertridžu, eluiran sa 0-10%MeOH/DCM gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinat (275 mg, 0.795 mmol, 55.9 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0270] MS ESI m/z 346.1/348.1 (M+H)

[0271]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

[0272] 12B: 1.25 litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinske kiseline: U suspenziju metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinata (267 mg, 0.772 mmol) u THF (6 mL) na sobnoj temperaturi je dodat litijum hidroksid monohidrat (40.5 mg, 0.965 mmol) u obliku rastvora u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Koncentovana i osušena daje 1.25 litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinske kiseline (263 mg, 0.773 mmol, 100 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0273] MS ESI m/z 332.1/334.1 (M+H).

[0274] 12: Smeša 1.25 litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-hloronikotinske kiseline (15 mg, 0.044 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (13.82 mg, 0.066 mmol), BOP (21.44 mg, 0.048 mmol) i Et3N (0.018 mL, 0.132 mmol) u DMF na sobnoj temperaturi je mešana tokom 4 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržan 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (2.5 mg, 4.8 µmol, 10.9 %) je izolovan.

[0275] MS ESI m/z 523.1 (M+H)

[0276]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.36 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 4.56 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

Primer 13: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}-piridin-3-karboksamid

[0277]

[0278] 13A: Metil-D35-bromo-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinat: U brzo mešanu smešu 5-bromo-2-hidroksi-6-metilnikotinske kiseline (1.20 g, 5.17 mmol) i jodometan-D3(1.931 mL, 31.0 mmol) u hloroformu (100 mL) je dodat srebro karbonat (7.13 g, 25.9 mmol) i dobijena smeša je mešana u mraku [umotana u aluminijumsku foliju] tokom 4 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, zatim koncentrovana do ulja. Sirovi ostatak je stavljen na 40 g ISCO kolone i prečišćena fleš hromatografijom, eluirana sa 0-75% EtOAc u heksanima. Metil-D35-bromo-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinat (732 mg, 2.64 mmol, 51.1 % prinosa) je u obliku bele čvrste supstance.

[0279] MS ESI m/z 266.0 (M+H)

[0280] 13B: Metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinat: Degazirani rastvor metil-D35-bromo-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinata (300 mg, 1.127 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (401 mg, 1.578 mmol), kalijum acetata (171 mg, 1.747 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (73.6 mg, 0.090 mmol) u dioksanu (7 mL) je zagrevana do 65 °C uz snažno mešanje ON. U sirovu reakcionu smešu je dodat N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (240 mg, 1.141 mmol), i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (20.29 mg, 0.031 mmol). Smeša je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.557 mL, 3.11 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celta. Primenom 24 g ISCO kolone, materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinat (195 mg, 0.529 mmol, 51.0 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance.

[0281] MS ESI m/z 362.2 (M+H)

[0282] 13C: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinske kiseline: U smešu metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinata (195 mg, 0.540 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (27.2 mg, 0.648 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumska so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)-6-metilnikotinske kiseline (180 mg, 0.497 mmol, 92 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0283] MS ESI m/z 345.2 (M+H)

[0284] 13: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinske kiseline (30 mg, 0.087 mmol), BOP (57.8 mg, 0.131 mmol), 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (23.24 mg, 0.113 mmol) i Huningove baze (0.076 mL, 0.436 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: 30-75% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 3 minuta ma 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije racemat 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamid (24.2 mg, 0.045 mmol, 51.7 % prinosa). Ovaj materijal je naknadno dostavljen na hiralno odvajanje, dajući 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamid (7.7 mg, 0.014 mmol, 16.46 % prinosa) i 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamid (7.6 mg, 0.014 mmol, 16.25 % prinosa). MS ESI m/z 532 (M+H)

[0285] 13-1 (prvo eluiranje): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 5.40 (kvin, J=7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0286] 13-2 (drugo eluiranje):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 5.40 (kvin, J=7.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H)

Primer 14: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamid

[0287]

[0288] 14A: Metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinat: Smeša (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronske kiseline (240 mg, 1.091 mmol), metil-D35-bromo-2-(metoksi-D3)nikotinata (250 mg, 0.992 mmol) (koji se može pripremiti po postupku opisanom u primeru US patentne prijave br. 62/458144), i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (32.3 mg, 0.050 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2M K3PO4(1.488 mL, 2.98 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celta. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni na Isco sistemu (24 g, 0-10% MeOH/DCM da se dobije metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinat (350 mg, 0.907 mmol, 91 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

MS ESI m/z 359.2 (M+H)

[0289] 14B: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinske kiseline: U smešu metil-D35-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinata (350 mg, 1.008 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (50.7 mg, 1.209 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinske kiseline (317 mg, 0.864 mmol, 86 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0290] MS ESI m/z 331.1 (M+H)

[0291] 14: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(metoksi-D3)nikotinske kiseline (15 mg, 0.045 mmol), BOP (30.1 mg, 0.068 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (11.28 mg, 0.059 mmol) i Huningove baze (0.040 mL, 0.227 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (12.5 mg, 24.8 µmol, 55.2 %) je izolovan.

[0292] MS ESI m/z 504.3 (M+H)

[0293]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.05 - 8.86 (m, 2H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

Primer 15: N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}5-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidzao[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0294]

[0295] 15A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (225 mg, 1.335 mmol), 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (153 mg, 1.468 mmol), DIEA (0.932 mL, 5.34 mmol) i BOP (885 mg, 2.002 mmol) u DMF (8 mL) i mešana je na sobnoj temperaturi ON. Nakon mešanja ON, proizvod je odfiltriran i osušen da se dobije N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamid (500 mg, 0.864 mmol, 64.7 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Pokušaj prečišćavanja je bio neefikasan, pa je ~40-50% čistog materijala korišćeno kakav jeste u narednim koracima.

[0296] MS ESI m/z 255.1 (M+H)

[0297] 15B: Metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamida (96 mg, 0.375 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (100 mg, 0.341 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (6.67 mg, 10.23 µmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(0.512 mL, 1.023 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celta. Primenom Isco sistema, sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM. Dobijen je metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (82 mg, 0.213 mmol, 62.4 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0298] MS ESI m/z 386.2 (M+H)

[0299] 15C: Litijumova so 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (82mg, 0.213 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (10.71 mg, 0.255 mmol) u vodi (1.5 mL) i dobijena smeša mixture je mešana na sobnoj temperaturi 90 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance, zatim azeotropovana toluenom. Dobijena je litijumova so 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (80 mg, 0.194 mmol, 91 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance koja se može koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0300] MS ESI m/z 372.2 (M+H)

[0301] 15: Smeša 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (30 mg, 0.081 mmol), BOP (53.6 mg, 0.121 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil)metanamina (15.77 mg, 0.081 mmol) i Huningove baze (0.071 mL, 0.404 mmol) u DMF (1mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 45-90% B tokom 22 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid (1.3 mg, 2.4 µmol, 2.9 %) je izolovan.

[0302] MS ESI m/z 549 (M+H)

[0303]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 4H), 4.63 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.36 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.41 - 0.25 (m, 2H).

Primer 16: N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0304]

[0305] 16A: Etil 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat: Degazirani rastvor etil 5-bromo-6-metilnicotinata (600 mg, 2.458 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'bi(1,3,2-dioksaborolan) (874 mg, 3.44 mmol), kalijum acetata (374 mg, 3.81 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (161 mg, 0.197 mmol) u dioksanu (10 mL) je zagrevan do 60 °C uz snažno mešanje ON. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celita, zatim prečišćena fleš hromatografijom primenom 40g ISCO kolone i eluiranjem sa 0-90% EtOAc u heksanima. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije etil 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat (490 mg, 1.599 mmol, 65.0 % prinosa) u obliku voštano bele čvrste supstance.

[0306] MS ESI m/z 291.8 (M+H)

[0307] 16B: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (226 mg, 1.074 mmol), etil 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (272 mg, 0.934 mmol) i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (18.27 mg, 0.028 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. 2M K3PO4(1.401 mL, 2.80 mmol) je dodat i reakciona smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i oprana uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24 g silika kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinat (145 mg, 0.419 mmol, 44.8 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0308] MS ESI m/z 339.8 (M+H)

[0309] 16C: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinske kiseline: U rastvor etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinata (145 mg, 0.427 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (21.52 mg, 0.513 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i azeotropovana sa toluenom da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinska kiselina (127 mg, 0.388 mmol, 91 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0310] MS ESI m/z 311.8 (M+H)

[0311] 16: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-6-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.048 mmol), BOP (32.0 mg, 0.072 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (10.27 mg, 0.048 mmol) i Huningove baze (0.042 mL, 0.241 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi for 6 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržan 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-karboksamid (9.3 mg, 18.4 µmol, 38.3 %) je izolovan.

[0312] MS ESI m/z 507.2 (M+H)

[0313] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 (d, J=11.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (br. s., 1H), 0.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.22 (d, J=4.6 Hz, 2H).

Primer 17: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroksipropan-2-il)oksi]fenil)-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0314]

[0315] 17A: 2-(oksetan-3-iloksi)benzonitril: U rastvor 2-hidroksibenzonitrila (300 mg, 2.52 mmol), oksetan-3-ola (224 mg, 3.02 mmol) i trifenilfosfina (925 mg, 3.53 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C je dodat diizopropil azodikarboksilat (0.734 mL, 3.78 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 10 dana. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je hromatografisan na 40 gm ISCO silika gel kertridžu, elutirane sa 0-50% EtOAc/Heks gradijenta. Čiste frakcije su koncentrovani da se dobije 2-(oksetan-3-iloksi)benzonitril (203 mg, 1.159 mmol, 46.0 % prinosa) u obliku ulja ćilibara. Material se koristi kao u sledećem koraku.

[0316]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (td, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (kvin, J=5.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=7.5, 6.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H).

[0317] 17B: 2-(2-(aminometil)fenoksi)propan-1-ol: U suspenziju LAH (240 mg, 6.32 mmol) u etru (15 mL) na 0 °C je dodat u kapima 2-(oksetan-3-iloksi)benzonitril (193 mg, 1.102 mmol) u obliku rastvora u 2 mL etra tokom 10 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana ON. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0 °C i dodata je voda (0.25 mL) sa izuzetnom pažnjom da se minimizuje evolucija gasa. Dodat je NaOH (15%, 0.25 mL), a zatim voda (0.75 mL). Smeša je mešana 1 h. Anhidrovani magnezijum sulfat je dodat i mešanje je nastavljeno dok se smeša nije zagrejela do sobne temperature tokom 1 h. Filtriranjem i koncentrovanjem dobijen je 2-(2-(aminometil)fenoksi)propan-1-ol (140 mg, 0.772 mmol, 70.1 % prinosa) u obliku ulja narandžaste boje. Material se koristi kao u sledećem koraku.

[0318] MS ESI m/z 182.1 (M+H)

[0319]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.46 (kvint, J=6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.5 Hz, 3H).

[0320] 17C: Metil 2-metoksi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat: Degazirani rastvor metil 5-bromo-2-metoksi-6-metilnikotinata (650 mg, 2.499 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (888 mg, 3.50 mmol), kalijum acetata (380 mg, 3.87 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (163 mg, 0.200 mmol) u dioksanu (10 mL) je zagrevan do 60 °C uz snažno mešanje ON. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celita, zatim prečišćen fleš hromatografijom primenom ISCO sistema eluiranjem sa 0-90% EtOAc u heksanima. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije metil 2-metoksi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinat (599 mg, 1.911 mmol, 76 % prinosa).

[0321] MS ESI m/z 308.3 (M+H)

[0322] 17D: Metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (257 mg, 1.221 mmol), metil 2-metoksi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (300 mg, 0.977 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (19.10 mg, 0.029 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.465 mL, 2.93 mmol) i smeša je mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celita. Primenom ISCO sistema, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobijen je metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinata (242 mg, 0.674 mmol, 69.0 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0323] MS ESI m/z 356.2 (M+H)

[0324] 17E: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinata (240 mg, 0.675 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (34.0 mg, 0.810 mmol) u vodi (1.5 mL). Dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (222 mg, 0.618 mmol, 91 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0325] MS ESI m/z 341.8 (M+H)

[0326] 17: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.044 mmol), BOP (29.2 mg, 0.066 mmol), 2-(2-(aminometil)fenoksi)propan-1-ola (8.76 mg, 0.048 mmol) i Huningove baze (0.038 mL, 0.220 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 10-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroksipropan-2-il)oksi]fenil}metil)-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid (9.8 mg, 19.4 µmol, 44.1 %) je izolovan.

[0327] MS ESI m/z 505.4 (M+H)

[0328]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s., 1H), 8.75 - 8.55 (m, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 2H), 8.00 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 -6.83 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (br. s., 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.55 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.53 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.10 (br. s., 2H), 1.27 - 1.19 (m, 3H).

Primer 18: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid

[0329]

[0330] 18A: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat: Smeša etil 5-bromo-2-(trifluorometil)nikotinata (300 mg, 1.007 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (383 mg, 1.510 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorida - CH2Cl2adukta (82 mg, 0.101 mmol) i kalijum acetata (198 mg, 2.013 mmol) u dioksanu (8 mL) je degazirana kroz mehuriće azota reakciona smeša tokom 1 minut. Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (255 mg, 1.209 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorid -CH2Cl2adukt (41.1 mg, 0.050 mmol) su dodati. Nakon degaziranja propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta, brzo je dodat 2M K3PO4(vod) (1.512 mL, 3.02 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (50 mL) i slanog rastvora (30 mL). Organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Filtriran i koncentrovan da se dobije tamni ostatak koji je hromatografisan na 24 gm ISCO silika gel kertridžu, eluiran sa 1-10% MeOH/DCM gradijenta. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije tamno žuta čvrsta supstanca koja je triturisana sa etrom i osušena da se dobije etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat (367 mg, 0.933 mmol, 93 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0331] MS ESI m/z 394.2 (M+H)

[0332]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br. s., 1H), 9.52 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0333] 18B: 1.5 Litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline: Litijum hidroksid monohidrat (58.5 mg, 1.392 mmol) u obliku rastvora u vodi (2 mL) je dodat u etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat (365 mg, 0.928 mmol) u THF (8 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu, i ostatak je osušen da se dobije 1.5 litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2(trifluorometil)nikotinske kiseline (349 mg, 0.929 mmol, 100 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0334] MS ESI m/z 366.1 (M+H)

[0335] 18: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline (12 mg, 0.033 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (10.31 mg, 0.049 mmol) i Et3N (0.023 mL, 0.164 mmol) u DMF (0.25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (2.8 mg, 5 µmol, 15.2 %) je izolovan.

[0336] MS ESI m/z 557.1 (M+H)

[0337] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.40 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).

Primer 19: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0338]

[0339] 19: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (30 mg, 0.088 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (16.80 mg, 0.088 mmol), BOP (58.3 mg, 0.132 mmol) i Huningove baze (0.077 mL, 0.439 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i oprana 10% rastvorom litijum hlorida i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 4 g ISCO kolone i prečišćeni fleš hromatografijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamid (29 mg, 0.054 mmol, 61.6 % prinosa) u obliku beličaste čvrste supstance.

[0340] MS ESI m/z 515.0 (M+H)

[0341] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.84 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 4.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 3H).

Primer 20: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0342]

[0343] 20A: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat: Smeša (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronske kiseline (758 mg, 3.45 mmol), etil 5-bromo-2-metilnikotinata (765 mg, 3.13 mmol), i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (102 mg, 0.157 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta.

2M K3PO4(4.70 mL, 9.40 mmol) je dodat i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita. Primenom 40g silika kolone, materijal je eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat (852 mg, 2.385 mmol, 76 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0344] MS ESI m/z 340.1 (M+H)

[0345] 20B: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline: U smeša etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinata (852 mg, 2.51 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (126 mg, 3.01 mmol) u vodi (3 mL), i dobijena smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvor litijum hidroksid monohidrata (20 mg) u vodi (1 mL) je dodat i reakciona smeša mešana ON. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (750 mg, 2.168 mmol, 86 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance.

[0346] MS ESI m/z 311.9 (M+H)

[0347] 20: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.032 mmol), BOP (21.31 mg, 0.048 mmol), (2-izopropoksifenil)metanamina (6.63 mg, 0.040 mmol) i Huningove baze (0.028 mL, 0.161 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 19 minuta, zatim zadržavanje 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (4.3 mg, 9.4 µmol, 29.3 %) je izolovan.

[0348] MS ESI m/z 459.3 (M+H)

[0349] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.43 - 1.19 (m, 6H).

Primer 21: N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamid

[0350]

[0351] 21A: Piridazin-3,6-diol: U bocu sa okruglim dnom od 3L sa 4 grla napunjenu sa furan-2,5-dionom (150 g, 1530 mmol) u vodi (2000 mL) na sobnoj temperaturi dodat je hidrazin sulfat (219 g, 1683 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C i održavana tokom 8 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrsti proizvod je izolovan vakuumskom filtracijom, ispiran sa vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom na 50 °C da se dobije piridazin-3,6-diol (126 g, 74 %) u obliku beličaste čvrste supstance.

[0352] MS ESI (m/z) 113.06 (M+H)

[0353] 21B: 3,6-dihloropiridazin: U bocu sa okruglim dnom od 2L pod azotom napunjenom piridazin-3,6-diolom (125g, 1115 mmol) je dodat POCl3(520 ml, 5576 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C ON. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom na 55-60 °C da se dobije gusta masa koja je razblažena sa EtOAc (1 L). Sadržaj je polako ugašen u ledeno hladnom zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata do pH∼8. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (1L), slanim rastvorom (1 L), osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Nakon sušenja pod vakuumom na 50 °C, 3,6-dihloropiridazin (151 g, 85 %) je izolovan.

[0354] MS ESI (m/z) 150.2 (M+H)

[0355] 21C: 6-hloropiridazin-3-amin: Autoklav reaktor od 2L je napunjen sa 3,6-dihloropiridazinom (75g, 503 mmol) i vodenim rastvorom amonijaka (1.25 L). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C ON. Reakciona smeša je isceđena iz reaktora i razblažena vodom (1 L). Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana vodom (500 mL).6-hloropiridazin-3-amin (44 g, 67 %) je izolovan u obliku braon čvrste supstance.

[0356] MS ESI (m/z) 130.0 (M+H)

[0357] 21D: N-(6-hloropiridazin-3-il)-4-metilbenzensulfonamid: Boca okruglog dna od 2 L sa 4 grla je napunjen sa 6-hlorpiridazin-3-aminom (90 g, 695 mmol) u piridinu (700 mL) na sobnoj temperaturi. Dodat je p-toluensulfonil hlorid (146 g, 764 mmol) u 4 serije. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana na 85 °C ON. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je razblažen etil acetatom i sipan u ledeno hladan1 N HCl (1 L) uz stalno mešanje. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 1 L). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (1 L) i slanim rastvorom (1 L), osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je razmućen sa 10% EtOAc u MTBE (500 mL) i mešan tokom 10 minuta. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, ispiranjem sa MTBE. N-(6-hloropiridazin-3-il)-4-metilbenzensulfonamid (89 g, 38 %) je izolovan u obliku bledo braon čvrsta supstance.

[0358] MS ESI (m/z) 284.1 (M+H)

[0359] 21E: (Z)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamid: Boca sa okruglim dnom od 2 L i 4 grla je napunjen sa N-(6-hloropiridazin-3-il) -4-metilbenzensulfonamidom (89 g, 314 mmol) u DMF (400 mL). DIPEA (54.8 mL, 314 mmol) je dodat i smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi. Dodat je jodoacetamid (72.5 g, 392 mmol) reakciona smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena laganim sipanjem u ledeno hladnu vodu (1 L) i mešana 15 minuta. Čvrsta supstanca je izolovana vakuum filtracijom, opirana vodom (1 L) i MTBE (500 mL). (Z)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamid (104 g, 85 %) je izolovan u obliku bledo braon čvrsta supstance.

[0360] MS ESI (m/z) 339.0 (M-H)

[0361] 21F: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid: U bocu okruglog dna od 2 L sa 4 grla napunjenu sa (Z)-2-(3-hloro-6-(tozilimino)piridazin-1(6H)-il)acetamidom (100 g, 293 mmol) u dihlorometanu (1000 mL) je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (207 mL, 1467 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je suspendovan sa dihlorometanom (1 L) i koncentrovana u vakuumu (2 ×). Sirovi materijal je razblažen vodom (500 ml) i tretiran sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH∼8. Nakon mešanja 30 minuta, čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i oprana vodom (200 mL). Sušenjem pod vakuumom ON dobija se N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (74 g, 95 %) u obliku braon čvrste supstance.

[0362] MS ESI (m/z) 265.1 (M+H)

[0363] 21G: 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amin: Boca okruglog dna od 2 L sa 4 grla je napunjena sa N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamidom (74g, 280 mmol) u metanolu (350 mL). Dodata je voda (350 mL), a zatim kalijum karbonat (38.7 g, 280 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 85 °C ON. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i mešana 15 minuta. Čvrsti proizvod je izolovan vakuum filtracijom, opran vodom (100 mL). Izolovan je 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amin (20.2 g, 42 %) u obliku braon čvrste supstance. Dodatni materijal je izolovan iz filtrata posle parcijalne koncentracije (15 g).

[0364] MS ESI (m/z) 169.2 (M+H)

[0365] 21H: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: U balon sa okruglim dnom napunjen sa 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-aminom (35g, 208 mmol) u DMA (420 mL) je dodat acetil hlorid (16.24 mL, 228 mmol) u kapima tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i primećena je gusta smeđa suspenzija. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (1 L) i mešana 10 minuta. Čvrsti proizvod je izolovan vakuum filtracijom, ispran vodom do prinosa N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (36.1 g, 82 %) u obliku braon čvrste supstance. 8. Reakciona masa je ugašena u ledenoj vodi (1L), mešana 10 minuta.

[0366] MS ESI (m/z) 211.2 (M+H)

[0367] 21I: N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: U bocu sa okruglim dnom pod azotom je dodat N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (20 g, 95 mmol) u dioksanu (350 mL). 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (36.2 g, 142 mmol), kalijum acetat (28.0 g, 285 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometanski kompleks (4.65 g, 5.70 mmol) i dppf (2.106 g, 3.80 mmol) su dodati uz konstantnu struju mehurića azota. Nakon završetka dodavanja, sadržaj je mešan i 10 minuta propuštan azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C ON. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko Celita, isprana sa metanolom (500 mL). Filtrat je razblažen etil acetatom (500 mL) i tretiran sa ugljem (3 g). Suspenzija je zagrevana na 50 °C tokom 10 minuta uz mešanje i filtrirana kroz jastučić od Celita. Ovo je ponovljeno dva puta i rastvor je koncentrovan u vakuumu. Čvrsti ostatak je suspendovan sa 1:1 smeše EtOAc:DCM (300 mL) i mešan 15 minuta. Čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, isprana sa etil acetatom (200 mL) do prinosa N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida u obliku kremaste čvrste supstance.

[0368] 21J: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat: U zatvorenoj epruveti od 40 mL, sirovoj reakcionoj smeši koja sadrži (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronsku kiselinu (598 mg, 2.718mmol) je dodat etil 5-bromonikotinat (414 mg, 1.800 mmol) i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (35.2 mg, 0.054 mmol). Smeša je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(2.70 mL, 5.40 mmol) i reakciona smeša mešana 10 minuta na 100 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (150 mL). Organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 40 g silika kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinat (275 mg, 0.803 mmol, 44.6 % prinosa).

[0369] MS ESI m/z 325.8 (M+H)

[0370] 21K: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline: U rastvor etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinata (275 mg, 0.845 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (42.6 mg, 1.014 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (242 mg, 0.733 mmol, 87 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance. Material se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0371] MS ESI m/z 298.5 (M+H)

[0372] 21: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinske kiseline (12 mg, 0.040 mmol), BOP (26.8 mg, 0.061 mmol), (2-(ciklopentiloksi)fenil)metanamina (9.65 mg, 0.050 mmol) i Huningove baze (0.035 mL, 0.202 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 19 minuta, zatim zadržana 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Materijal je dalje prečišćen putem preparativne LC/MS pri sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-55% B tokom 25 minuta, zatim zadržana 2 minuta na 55% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamid (0.7 mg, 1.5 µmol, 3.7 %) je izolovan.

[0373] MS ESI m/z 471.3 (M+H)

[0374] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 -1.63 (m, 5H), 1.58 (br. s., 2H).

Primer 22: N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0375]

[0376] 22A: Metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: U sirovu reakcionu smešu koja sadrži (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronsku kiselinu (516 mg, 2.347 mmol) je dodat metil 5-bromo-2-metoksinikotinat (525 mg, 2.134 mmol), i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (69.5 mg, 0.107 mmol) i dobijena smeša je degaziran kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2M K3PO4(3.20 mL, 6.40 mmol) i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita. Materijal je prečišćen hromatografijom primenom 24 g silika kolone, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (605 mg, 1.684 mmol, 79 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0377] MS ESI m/z 342.1 (M+H)

[0378] 22B: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (605 mg, 1.772 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (89 mg, 2.127 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (555 mg, 1.696 mmol, 96 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0379] MS ESI m/z 328.1 (M+H)

[0380] 22: Smeša litijumove soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (11 mg, 0.034 mmol), BOP (22.30 mg, 0.050 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (7.45 mg, 0.042 mmol) i Huningove baze (0.029 mL, 0.168 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (4.3 mg,8.8 µmol, 26 %) je izolovan.

[0381] MS ESI m/z 487.3 (M+H)

[0382] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (br. s., 1H), 0.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.36 (d, J=4.5 Hz, 2H).

Primer 23: N-[3-(4-(hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0383]

[0384] 23A: Metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: U bočicu napunjenu sa N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamidom (0.5 g, 1.655 mmol), metil 5-bromo-2-metoksinikotinatom (0.370 g, 1.504 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (0.123 g, 0.150 mmol) u dioksanu (7.52 mL) i degaziranu prskanjem tokom 5 minuta sa azotom je dodat 2M rastvor trobaznog kalijum fosfata (2.257 mL, 4.51 mmol). Bočica je zatvorena i reakciona smeša zagrevana do 90 °C 1 h. Voda je dodata i žuta čvrsta supstanca izolovana vakuum filtracijom, ispirana sa vodom. Metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (0.3088 g, 0.905 mmol, 60.1 % prinosa) je izolovan u obliku žute čvrste supstance.

[0385] MS ESI m/z 342.1 (M+H)

[0386] 23B: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinska kiselina HCl: U bocu sa okruglim dnom napunjenu 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinatom (0.3088 g, 0.905 mmol) u metanolu (4.52 mL) je dodat 1 N natrijum hidroksid (1.809 mL, 1.809 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi ON. Višak rastvarača je uklonjen u vakuumu. Preostala suspenzija je zakiseljena sa 1 N HCl (∼pH 3). Čvrsta supstanca je izolovana vakuum filtracijom, koliko god da je čvrste supstance ostalo u boci. Čvrsta supstanca je oprana vodom. Šarže čvrste supstance su kombinovane i osušene pod vakuumom. Čvrsta supstanca je triturisana sa dihlorometanom (3 ×). 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinska kiselina HCl (0.1553 g, 0.427 mmol, 47.2 % prinosa) je izolovan u obliku žute čvrste supstance.

[0387] MS ESI m/z 328.0 (M+H)

[0388] 23: Primenom Bohdan Miniblock XT, hidrohlorid 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (8.6 mg, 0.024 mmol) je rastvoren u DMF (300 µL). PyBOP (14.76 mg, 0.028 mmol), Huningova baza (20.65 µl, 0.118 mmol) i 3-amino-1-(4-hlorofenil)propan-1-ol (8.78 mg, 0.047 mmol) su dodati i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-100% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 2 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem.. N-[3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (5.9 mg,11.9 µmol, 49.7 %) je izolovan.

[0389] MS ESI m/z 495.3 (M+H)

[0390]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 5H), 4.69 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.37 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 2H).

Primer 24: 2-fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)karbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il}piridin-4-karboksamid

[0391]

[0392] 24A: N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid: U rastvor pinakol estra 3-karboksifenilboronske kiseline (1.0 g, 4.03 mmol), 3-fenilbutan-1-amin HCl (0.749 g, 4.03 mmol) i Huningove baze (1.478 mL, 8.46 mmol) u DMF (12 mL) je dodat BOP (1.783 g, 4.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc koja je oprana sa 10% rastvorom LiCl (3 x) i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na Isco sistemu (80 g, 0-20% EtOAc/CH2Cl2) da se dobije N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid (1.02 g, 2.69 mmol, 66.7 % prinosa) kao bistro viskozno ulje.

[0393] MS ESI m/z 380.1 (M+H)

[0394] 24: Bočica koja sadrži rastvor N-(3-fenilbutil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid (19 mg, 0.050 mmol) u dioksanu (1 mL) je degazirana sa azotom. Dodat je rastvor trikalijum fosfata (31.9 mg, 0.150 mmol) u vodi (0.1 mL) i degaziran sa azotom. N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-fluoroizonikotinamid (25 mg, 0.085 mmol i dodat je druga generacija Xphos prekatalizatora (CAS# 1310584-14-5) (1.971 mg, 2.505 µmol). Bočica je isprana azotom i protresena na sobnoj temperaturi. Dodat je katalizator (1.971 mg, 2.505 µmol) i reakciona smeša zagrevana do 60 °C uz mešanje. Sadržaj bočice je prebačen u 6 mL PL-Thiol SPE kertridža (kondicionisan sa MeOH) i proizvod je eluiran sa MeOH (4 mL). Uzorci su duvani u Zymark sušari na 35° C tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 45-85% B tokom 15 minuta, zatim zadržana 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 2-fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)karbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-4-karboksamid (9.4 mg, 18.5 µmol, 37 %) je izolovan.

[0395] MS ESI m/z 509.1 (M+H)

[0396]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.60 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H). Napomena: Jedan CH između 3.36 - 3.10 nije vidljiv zbog potiskivanja vode.

Primer 25: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0397]

[0398] 25A: Litijumova so 5-borono-2-metoksinikotinske kiseline i litijumova so 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata: U bocu sa okruglim dnom napunjenu metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinatom (0.5 g, 1.706 mmol) u tetrahidrofuranu (6.4 mL) i vodi (2.1 mL) je dodat litijum hidroksid monohidrat (0.215 g, 5.12 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i osušena ON pod vakuumom. U sledećem koraku primenjuje se sirovi material.

[0399] MS ESI m/z 198.0 (M+H)

[0400] 25B: (6-metoksi-5-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-3-il)boronska kiselina i 2-metoksi-N-(3-fenilbutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinamid: U rastvor litijumske soli 5-borono-2-metoksinikotinske kiseline (0.348 g, 1.706 mmol), 3-fenilbutan-1-amin HCl (0.317 g, 1.706 mmol) i Huningove baze (0.626 mL, 3.58 mmol) u DMF (5.69 mL) je dodat BOP (0.755 g, 1.706 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i oprana sa 10% rastvorom LiCl (2 x), vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Materijal je osušen pod vakuumom ON i koristi se kao što je u sledećoj hemiji.

[0401] MS ESI m/z 329.0 (M+H) i 411.1 (M+H)

[0402] 25: Bočica napunjena sa N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamidom (17.55 mg, 0.083 mmol), 2-metoksi-N-(3-fenilbutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinamidom (41.0 mg, 0.1 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (6.81 mg, 8.33 µmol) u DMF (417 µl) je degazirana prskanjem tokom 5 minuta sa azotom. Dodat je 2M rastvor trobaznog kalijum fosfata (125 µl, 0.250 mmol), bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 2.5 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržavana 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid (5.4 mg, 11.8 µmol, 14.2 %) je izolovan.

[0403] MS ESI m/z 459.2 (M+H)

[0404]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.78 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.7 Hz, 3H).

Primer 26: 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0405]

[0406] 26A: (2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronska kiselina: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamida (110 mg, 0.417 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (169 mg, 0.667 mmol), adukta PdCl2(dppf)-CH2Cl2(34.1 mg, 0.042 mmol) i kalijum acetata (123 mg, 1.251 mmol) u dioksanu (2.5 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i i korišćena kao što je u sledećoj hemiji.

[0407] MS ESI (m/z) 274.1 (M+H).

[0408] 26B: Etil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat: Smeša (2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronske kiseline (111 mg, 0.406 mmol), etil 5-bromo-2-metilnikotinata (90 mg, 0.369 mmol), i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (12.02 mg, 0.018 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je degaziran kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2 M K3PO4(0.553 mL, 1.106 mmol) i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12g ISCO kolone i prečišćen, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se etil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat (123 mg, 0.282 mmol, 77 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0409] MS ESI (m/z) 393.4 (M+H).

[0410] 26C: Litijumova so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline: U smešu etil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinata (123 mg, 0.313 mmol) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (15.78 mg, 0.376 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smešaje mešana ON na sobnoj temperaturi. Rastvor litijum hidroksid monohidrata (5 mg) u vodi (0.5 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno ON. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumovaa so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (120 mg, 0.296 mmol, 95 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0411] MS ESI (m/z) 365.1 (M+H).

[0412] 26: Smeša litijumske soli 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.041 mmol), BOP (27.3 mg, 0.062 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (12.12 mg, 0.049 mmol) i Huningove baze (0.036 mL, 0.206 mmol) u DMF (1mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: 15-55% B tokom 25 minuta, zatim zadržana 6 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-karboksamid (12.6 mg, 17.9 µmol, 43.5 %) je izolovan.

[0413] MS ESI m/z 592.3 (M+H)

[0414]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 9.14 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 8.20 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 1.71 (s, 6H).

Primer 27: 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0415]

[0416] Smeša 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.041 mmol), BOP (27.3 mg, 0.062 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amina (11.02 mg, 0.049 mmol) i Huningove baze (0.036 mL, 0.206 mmol) u DMF (1mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 27-67% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamid (8.6 mg, 15.1 µmol, 36.8 %) je izolovan.

[0417] MS ESI m/z 570.4 (M+H)

[0418]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.29 - 9.12 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 5.47 -5.31 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 28: 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0419]

[0420] 28A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (257 mg, 1.524 mmol), 2-cijano-2-metilpropanske kiseline (259 mg, 2.287 mmol), DIEA (1.331 mL, 7.62 mmol) i HATU (869 mg, 2.287 mmol) u DMF (8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 100 mL sa EtOAc. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom Li Cl (2 x) i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamid (388 mg, 1.398 mmol, 92 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0421] MS ESI (m/z) 264.0 (M+H).

[0422] 28B: Metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijano-2-metilpropanamida (190 mg, 0.721 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (211 mg, 0.721 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (23.48 mg, 0.036 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2 M K3PO4(1.081 mL, 2.162 mmol) i smeša mešana 20 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12g ISCO kolone prečišćen, eluiran sa 0-100% EtOAc, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (158 mg, 0.393 mmol, 54.5 % prinosa).

[0423] MS ESI (m/z) 395.2 (M+H).

[0424] 28C: Litijumova so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (158 mg, 0.401 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (20.17 mg, 0.481 mmol) u vodi (1.5 mL) smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (144 mg, 0.360 mmol, 90 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Koristi se kao u sledećem koraku.

MS ESI (m/z) 381.2 (M+H).

[0425] 28: Smeša litijumske soli 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (20 mg, 0.053 mmol), BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (11.00 mg, 0.053 mmol) i Huningove baze (0.046 mL, 0.263 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 40-80% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (14.4 mg, 25.2 µmol, 47.5 %) je izolovan.

[0426] MS ESI m/z 572 (M+H)

[0427]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.06 - 8.96 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).

Primer 29: 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0429] Smeša 5-(2-(2-cijano-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (20 mg, 0.053 mmol), BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil)metanamina (10.27 mg, 0.053 mmol) i Huningove baze (0.046 mL, 0.263 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 40-80% B tokom 20 minuta, zatim zadržava 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (6.8 mg, 12.2 µmol, 23 %) je izolovan.

[0430] MS ESI m/z 558.1 (M+H)

[0431] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.91 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 4.54 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.54 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.29 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

Primer 30: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid

[0432]

[0433] 30A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: U rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (320 mg, 1.898 mmol) u DCM (8 mL) je dodat trietilamin (0.291 mL, 2.088 mmol), DMAP (23.19 mg, 0.190 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (0.197 mL, 2.088 mmol) sekvencijalno na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana ON. Proizvod je odfiltriran i osušen da se dobije N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (194 mg, 0.912 mmol, 48.0 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance. Ostatak materijala je ostao u matičnoj tečnosti i stavljen je na stranu.

[0434] MS ESI (m/z) 210.8 (M+H).

[0435] 30B: (5-(etoksikarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)boronske kiseline: Smeša etil 5-bromo-2-(trifluorometil)nikotinata (300 mg, 1.007 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (383 mg, 1.510 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorida - CH2Cl2adukta (82 mg, 0.101 mmol) i kalijum acetata (198 mg, 2.013 mmol) u dioksanu (100 mL) je degazirana propuštanjem mehurića azota kroz reakcionu smešu tokom 1 minuta. Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 3 r. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koristi se u sledećem koraku.

[0436] MS ESI (m/z) 264.1 (M+H).

[0437] 30C: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat: Mešana smeša (5-(etoksikarbonil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)boronske kiseline (265 mg, 1.008 mmol), N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (255 mg, 1.209 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometanskog kompleksa (41.1 mg, 0.050 mmol) u dioksanu (8 mL) je degazirana mehurićima azota kroz mešavinu tokom 5 minuta. Zatim je brzo dodat 2M K3PO4 (vod) (1.512 mL, 3.02 mmol) i reakciona smeša zagrevana do 100 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (50 ml) i slanim rastvorom (30 ml). Organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Filtriranjem i koncentrovanjem dobija se tamni ostatak koji je hromatografisan na 24 gm ISCO silia gel kertridžu, eluiran sa 1-10% MeOH/DCM gradijenta. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije tamno žuta čvrsta supstanca koja je triturisana sa etrom i osušena da se dobije etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat (367 mg, 0.933 mmol, 93 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0438] MS ESI (m/z) 394.2 (M+H).

[0439] 30D: 1.5 Litijumska so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline,: LiOH hidrat (58.5 mg, 1.392 mmol) u obliku rastvora u vodi (2 mL) je dodat u etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinat (365 mg, 0.928 mmol) u THF (8 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu i ostatak je osušen da se dobije 1.5 litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline (349 mg, 0.929 mmol, 100 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0440] MS ESI (m/z) 366.1 (M+H).

[0441] 30: Smeša litijumske soli 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline (12 mg, 0.033 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (9.52 mg, 0.049 mmol), BOP (15.98 mg, 0.036 mmol) i Et3N (0.023 mL, 0.164 mmol) u DMF (0.25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (4 mg, 7.4 µmol, 22.4 %).

[0442] MS ESI m/z 541.1 (M+H)

[0443] 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.43 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).

Primer 31: N-{[2-ciklopropilmetoksi)-3,6-difluorofenil]metil}-5{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid

[0444]

[0445] Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(trifluorometil)nikotinske kiseline (15 mg, 0.041 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,6-difluorofenil)metanamina (8.76 mg, 0.041 mmol), BOP (19.98 mg, 0.041 mmol) i Et3N (0.029 mL, 0.205 mmol) u DMF (0.25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (2.6 mg, 3.9 µmol, 9.4 %).

[0446] MS ESI m/z 561.22, 560.96 (M+H)

[0447] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.23 - 8.81 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (td, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 0.55 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=5.0 Hz, 2H).

Primer 32: 5-[2-(2-cijanoacetamido[1,2-b]piridazin-6-il]2-metoksi-N-{[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-3-karboksamid

[0448]

[0449] 32A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), 2-cijanosirćetne kiseline (126 mg, 1.483 mmol), DIEA (1.295 mL, 7.41 mmol) i HATU (846 mg, 2.224 mmol) u DMF (8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 100 mL sa EtOAc i oprana sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Napunjeni na 24g ISCO kolone, prečišćeni fleš hromatografijom eluirani sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamid (187 mg, 0.778 mmol, 52.4 % prinosa), u obliku beličaste čvrste supstance.

[0450] MS ESI (m/z) 236.0 (M+H).

[0451] 32B: Metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-cijanoacetamida (185 mg, 0.785 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (230 mg, 0.785 mmol), i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (20.47 mg, 0.031 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.178 mL, 2.355 mmol) i smeša mešana 75 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana preko Celita, zatim prečišćena fleš hromatogarfijom primenom 24 g ISCO kolone, eluirana sa 0-100% EtOAc, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (52 mg, 0.139 mmol, 17.72 % prinosa).

[0452] MS ESI (m/z) 367.2 (M+H)

[0453] 32C: Litijumova so 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smešu metil 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (52 mg, 0.142 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (7.15 mg, 0.170 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (49 mg, 0.128 mmol, 90 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0454] MS ESI (m/z) 353.1 (M+H)

[0455] 32: Smeša litijumske soli 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (16 mg, 0.045 mmol), BOP (30.1 mg, 0.068 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (8.68 mg, 0.045 mmol) i Huningove baze (0.040 mL, 0.227 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim zadržana 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (2.8 mg, 5.3 µmol, 11.8 %) je izolovan.

[0456] MS ESI m/z 526 (M+H)

[0457] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.96 (br d, J=2.1 Hz, 2H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (d, J=5.2 Hz, 2H).

Primer 33: 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluorometoksi)fenil]etil}2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0458]

[0459] Smeša 5-(2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (16 mg, 0.045 mmol), BOP (30.1 mg, 0.068 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (9.50 mg, 0.045 mmol) i Huningove baze (0.040 mL, 0.227 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-70% B tokom 19 minuta, zatim zadržana 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (2.6 mg, 4.8 µmol, 10.6 %) je izolovan.

[0460] MS ESI m/z 543.8 (M+H)

[0461]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.85 (m, 2H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.34 (q, J=9.3 Hz, 2H), 4.67 -4.52 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 3H).

Primer 34: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0462]

[0463] 34A: 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), 2-(benziloksi)sirćetne kieline (259 mg, 1.557 mmol), DIEA (1.295 mL, 7.41 mmol) i HATU (846 mg, 2.224 mmol) u DMF (6.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom, osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (428 mg, 1.284 mmol, 87 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0464] MS ESI (m/z) 317.4 (M+H).

[0465] 34B: Metil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (210 mg, 0.663 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (214 mg, 0.729 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (21.61 mg, 0.033 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je degaziran kroz mehuriće azota tokom 5 min. Zatim je dodat 2M K3PO4 (0.994 mL, 1.989 mmol) i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 12 g ISCO kolone i prečošćena hromatografijom na koloni, eluirani sa 010% MeOH u DCM. Dobija se metil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (159 mg, 0.355 mmol, 53.6 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0466] MS ESI (m/z) 448.1 (M+H).

[0467] 34C: Litijumska so 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline: U smeši metil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinata (159 mg, 0.355 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (17.89 mg, 0.426 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumska so 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (150 mg, 0.311 mmol, 88 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal je korišćen sirov u sledećem koraku.

[0468] MS ESI (m/z) 434.1 (M+H).

[0469] 34D: 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]pindazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-metoksinikotinamid: Smeša litijumske soli 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline (22 mg, 0.051 mmol), BOP (33.7 mg, 0.076 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamin HCl (11.65 mg, 0.051 mmol) i Huningove baze (0.044 mL, 0.254 mmol) u DMF (2.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine 75 mL sa EtOAc. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu da se dobije 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-metoksinikotinamid (30 mg, 0.044 mmol, 87 % prinosa). Koristi se kao što je u sledećoj hemiji.

[0470] MS ESI (m/z) 609.3 (M+H).

[0471] 34: Smeša sirovog 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[l,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-metoksinikotinamida (30 mg, 0.049 mmol) i 10% Pd/C (2.62 mg, 2.465 µmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je degazirana vakuumom i potopljena sa vodonik gasom,. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do ulja. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 19 minuta, zatim zadržana 5 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min.

Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid (4.9 mg, 9.5 µmol, 19.3 %).

[0472] MS ESI m/z 519.1 (M+H)

[0473] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.08 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.49 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 4.65 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).

Primer 35: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0474]

[0475] Smeša 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamida (28 mg, 0.045 mmol) i 10% Pd/C (2.386 mg, 2.242 µmol) u EtOH (1.5 mL) je degazirana vakuumom i potopljena gasovitim vodonikom. Reakciona smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Sirćetna kiselina (3 mL) i sveži 10% Pd/C katalizator (10 mg) su dodati. Reakciona smeša je degazirana i potopljena vodonikom i mešana ON na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do ulja. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 20-60% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 6 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid (5.6 mg, 10.5 µmol, 23.3 %) je izolovan.

[0476] MS ESI m/z 535.2 (M+H)

[0477]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.11 - 8.98 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 3H), 3.18 (br s, 1H).

Primer 36: N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0478]

[0479] 36A: N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (225 mg, 1.335 mmol), 2-hidroksi-2-metilpropionske kiseline (153 mg, 1.468 mmol), i BOP (885 mg, 2.002 mmol) u DMF (8 mL) i DIEA (0.932 mL, 5.34 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Proizvod je odfiltriran i osušen da se dobije N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamid (500 mg, 0.864 mmol, 64.7 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. Pokušaj prečišćavanja bio je neefikasan, tako da se nečisti materijal (∼50% čistoće) koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0480] 36B: Metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamida (96 mg, 0.375 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (100 mg, 0.341 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (6.67 mg, 10.23 µmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) je degazirana kroz mehuriće N2tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(0.512 mL, 1.023 mmol) i reakciona smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Sirova reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita i prećišćena fleš hromatografijom na koloni na Isco sistemu (24 g, 0-10% MeOH/CH2Cl2). Dobija se metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinat (82 mg, 0.213 mmol, 62.4 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance, čini se da je smeša acilirani i neacilirani materijal koji se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

[0481] MS ESI (m/z) 386.2 (M+H)

[0482] 36C: 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinska kiselina: U smešu metil 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-2-metoksinikotinata i metil 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il-2-metoksinikotinata (82 mg, 0.213 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana 90 minuta na sobnoj temperaturi i koncentrovana do čvrste supstance. Čvrsta supstanca je azeotropirana sa toluenom da se dobije 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinska kiselina (80 mg, 0.194 mmol, 91 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance i smeša sa neaciliranim materijalom. Sirovi materijal se koristi kao što je u sledećoj hemiji.

MS ESI (m/z) 372.2 (M+H)

[0483] 36: Smeša 5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikorinske kiseline (39 mg, 0.105 mmol), BOP (69.7 mg, 0.158 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (21.96 mg, 0.105 mmol) i Huningove baze (0.092 mL, 0.525 mmol) u DMF (1mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 30-80% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 4-minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije željeni proizvod, N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinamid (13.9 mg, 0.024 mmol, 46.6 % prinosa). Dodatno, 5-(2-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (13.2 mg, 0.027 mmol, 52.2 % prinosa) [BMT-313951-01-001] je takođe izolovan.

[0484] MS ESI m/z 563.2 (M+H)

[0485]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.03 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 4.58 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).

Primer 37: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-(2-fluoro-5-metoksibenzil)-2,6-dimetilnikotinamid

[0486]

[0487] 37A: Etil (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoat: U rastvor etil (Z)-3-aminobut-2-enoata (2 g, 15.48 mmol) u etanolu (175 mL) je dodat 4-(trimetilsilil)but-3-in-2-on (2.98 mL, 17.81 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 50 °C tokom 2 noći. Sirova reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana do ulja [u hladnom vodenom kupatilu]. Sirovi proizvod je napunjen na 40g ISCO kolonu i prečišćen hromatografijom na koloni, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima. Proizvod je eluiran sa 100% EtOAc [poslednji eluiran] i imao je prilično mali pik na detektoru koji je podešen na 230nM i 243nM. Dobija se željeni dieneon u obliku žute kristalne čvrste supstance, etil (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoat (1.78 g, 8.12 mmol, 52.5 % prinosa).

[0488] MS ESI (m/z) 198.3 (M+H)

[0489] 37B: Etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat: NBS (1.928 g, 10.83 mmol) je dodat u rastvor etil (2Z,3E)-2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoata (1.78 g, 9.02 mmol) u etanolu (85 mL) i dobijeni rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 minuta. Sirova reakciona smeša je koncentrovana do ulja, napunjena na 80 g ISCO Kolonu i prečišćena hromatografijom na koloni, eluirana sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobija se etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat (1.92g, 7.07 mmol, 78 % prinosa) u obliku kristalne svetlo žute čvrste supstance.

[0490] MS ESI (m/z) 259.9 (M+H)

[0491] 37C: Etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinat: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (500 mg, 2.374 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (965 mg, 3.80 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (194 mg, 0.237 mmol) i kalijum acetata (699 mg, 7.12 mmol) u dioksanu (11 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat (550 mg, 2.131 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladiju dihlorid (69.4 mg, 0.107 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) su dodati i smeša je degazirana kroz mehuriće azota tokom 5 minuta. 2M K3PO4(3.20 mL, 6.39 mmol) je dodat i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena i razdvojena između EtOAc (100 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćen hromatografijom na koloni, eluiran sa 0-10% MeOH u DCM.

Dobija se etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinat (750 mg, 1.910 mmol, 90 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0492] MS ESI (m/z) 354.4 (M+H)

[0493] 37D: Litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinske kiseline: U smešu etil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinata (750 mg, 2.122 mmol) u THF (10 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (107 mg, 2.55 mmol) u vodi (1.5 mL). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i ostavljena u frižideru tokom 3 dana. Dodat je dodatni litijum hidroksid monohidrat (20 mg) u vodi (0.5 mL) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinska kiselina (655 mg, 1.812 mmol, 85 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.

[0494] MS ESI (m/z) 326.2 (M+H)

[0495] 37: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinske kiseline (20 mg, 0.061 mmol), Huningove baze (0.054 mL, 0.307 mmol), (2-fluoro-5-metoksifenil)metanamina (9.54 mg, 0.061 mmol) i BOP (40.8 mg, 0.092 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Sirova reakciona smeša je prečišćena putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 30 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 9-49% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 2 minuta na 100% B; protok: 45 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-metoksibenzil)-2,6-dimetilnikotinamid (11.3 mg, 0.024 mmol, 39.7 % prinosa).

[0496] MS ESI (m/z) 463.2 (M+H)

[0497]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.12 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.86 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 6H), 2.12 (s, 3H).

Primer 37: N-(2fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-2(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilnikotinamid

[0498]

[0499] 38A: 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamid: Smeša 5-bromo-2,6-dimetilnikotinske kiseline (150 mg, 0.652 mmol), BOP (433 mg, 0.978 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (150 mg, 0.717 mmol) i Huningove baze (0.569 mL, 3.26 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 75 mL sa etil acetatom. Organski slojevi su oprani sa 10% vodenim rastvorom litijum hlorida i slanim rastvorom, oprani anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluirani sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobija se 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamid (199 mg, 0.463 mmol, 71.0 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance.

[0500] MS ESI (m/z) 421.2 (M+H)

[0501] 38B: 2-((6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetat: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (800 mg, 4.75 mmol), 2-acetoksisirćetne kiseline (588 mg, 4.98 mmol), DIEA (4.14 mL, 23.73 mmol) i BOP (3148 mg, 7.12 mmol) u DMF (18 mL) je mešan na sobnoj temperaturi ON. Nakon mešanja ON, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone, prečišćen fleš hromatografijom eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima i zatim 0-10% MeOH u DCM. Dobije je 2-((6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetat (1.079 g, 3.82 mmol, 80 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0502] MS ESI (m/z) 269.1 (M+H)

[0503] 38C: 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetat: Smeša 2-((6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetata (54 mg, 0.201 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (82 mg, 0.322 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (16.4 mg, 0.020 mmol) i kalijum acetata (59.2 mg, 0.603 mmol) u dioksanu (2 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, 5-bromo-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2,6dimetilnikotinamid (64 mg, 0.152 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (9.90 mg, 0.015 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degaziran kroz mehuriće azota tokom 5 min. Dodat je 2M K3PO4(0.228 mL, 0.456 mmol) i smeša mešana 10 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita i napunjena na 12g ISCO kolonu za prečišćavanje hromatografijom na koloni, eluirana sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetate (78 mg, 0.122 mmol, 80 % prinosa).

[0504] MS ESI (m/z) 575.4 (M+H)

[0505] 38: U smešu 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil acetata (78 mg, 0.136 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (6.84 mg, 0.163 mmol) u vodi (1.5 mL). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana preko Celita i prečišćena hromatografijom na koloni na Isco sistemu, eluirana sa 0-15% MeOH u DCM. Dobijena je žuta čvrsta supstanca, N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinamid (39 mg, 0.072 mmol, 52.9 % prinosa).

[0506] MS ESI (m/z) 533.4 (M+H)

[0507]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.09 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 5.55 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 6H)

Primer 39: N-{(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0508]

[0509] 39A: 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid: Rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1.483 mmol), 2-(benziloksi)sirćetne kiseline (259 mg, 1.557 mmol), DIEA (1.295 mL, 7.41 mmol) i HATU (846 mg, 2.224 mmol) u DMF (6.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Nakon mešanja ON, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (125 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je opran sa 10% rastvorom LiCl (2 x) i slanim rastvorom, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 24g ISCO kolone i prečišćeni fleš hromatografijom, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (428 mg, 1.284 mmol, 87 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0510] MS ESI (m/z) 317.4 (M+H)

[0511] 39B: Etil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat: Smeša 2-(benziloksi)-N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (220 mg, 0.695 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (282 mg, 1.111 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (56.7 mg, 0.069 mmol) i kalijum acetata (204 mg, 2.084 mmol) u dioksanu (5 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 1 h. Etil 5-bromo-2-metilnikotinat (150 mg, 0.615 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (20.03 mg, 0.031 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) su dodati i reakciona smeša degazirana kroz mehuriće azota 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(0.922 mL, 1.844 mmol) i smeša mešana 15 minuta na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana direktno preko Celita i prečišćena fleš hromatografijom primenom 24g ISCO kolone, eluirana sa 0-10% MeOH u DCM. Dobija se etil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinat (275 mg, 0.556 mmol, 90 % prinosa) u obliku tamno žute čvrste supstance.

[0512] MS ESI (m/z) 446.5 (M+H)

[0513] 39C: Litijumova so 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline: U smešu etil 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinata (275 mg, 0.617 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (31.1 mg, 0.741 mmol) u vodi (1.5 mL). Smeša je mešana ON na sobnoj temperaturi. Rastvor LiOH monohidrata (5 mg) u vodi (0.5 mL) je dodat i smeša mešana ON. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinska kiselina (250 mg, 0.539 mmol, 87 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance.

[0514] MS ESI (m/z) 418.3

[0515] 39D: 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metilnikotinamid: Smeša 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (20 mg, 0.048 mmol), Huningove baze (0.042 mL, 0.240 mmol), BOP (31.8 mg, 0.072 mmol) i (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina HCl (12.94 mg, 0.053 mmol) u DMF (2.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (75 mL) i oprana sa 10% rastvor LiCl i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen na 4g ISCO kolone i prečišćen sa hromatografijom na koloni, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobija se 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metilnikotinamid (25 mg, 0.037 mmol, 77 % prinosa).

[0516] MS ESI (m/z) 609.6 (M+H)

[0517] 39: Smeša 5-(2-(2-(benziloksi)acetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metilnikotinamida (25 mg, 0.041 mmol) i 10% Pd/C (10.93 mg, 10.27 µmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je degazirana vakuumom i zatim potopljena gasom vodonika. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do ulja. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 13-53% B tokom 20 minuta, zatim zadržan 4 minuta na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinamid (1.4 mg, 2.64 µmol, 6.44 % prinosa).

[0518] MS ESI (m/z) 518.9 (M+H)

[0519]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.28 - 9.15 (m, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).

Tabela 1. Jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena postupcima koji su opisani u Primeru 14.

Tabela 2. Jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena postupcima kao što su opisani u Primeru 37.

Tabela 3. Jedinjenja u Tabeli 3 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 38.

Tabela 5. Jedinjenja u Tabeli 5 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 13.

Tabela 6. Jedinjenja u Tabeli 6 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 39.

Tabela 7. Jedinjenja u Tabeli 7 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primerima 9 i 20.

Tabela 8. Jedinjenja u Tabeli 8 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 16.

Tabela 9. Jedinjenja u Tabeli 9 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 21.

Tabela 11. Jedinjenja u Tabeli 11 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primerima 6, 9, i 20.

Tabela 14. Jedinjenja u Tabeli 14 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primerima 5 i 11.

Tabela 15. Jedinjenja u Tabeli 15 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primeru 12.

Primer 320: 0.5 Dietil etra dinatrijumove soli 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)2-oksoetil dihidrogen fosfata

[0520]

[0521] 320A: Dibenzil (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil) fosfat: U rastvor N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinamida (75 mg, 0.141 mmol) i dibenzil diizopropilfosforamidita (0.097 mL, 0.296 mmol) u DMF (1.5 mL), ohlađenim do 0 °C je dodat 1H-tetrazol (20.72 mg, 0.296 mmol). Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 0 °C. Dodat je 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.144 mL, 1.409 mmol) i reakciona smeša dodatno mešana 30 minuta. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (85 mL) i 5 % rastvora natrijum bifosfata (30 mL). Organski slojevi su oprani sekvencijalno sa 10 % rastvorom litijum hlorida (2 x), 1 N HCl, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, zatim filtrirani i koncentrovani. Dobija se dibenzil (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil) fosfat (78 mg, 0.096 mmol, 68.5 % prinosa).

MS ESI (m/z) 793.6 (M+H).

[0522] 320: Smeša dibenzil (2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil) fosfata (79 mg, 0.100 mmol) i Pearlmanovog katalizatora (20.99 mg, 0.030 mmol) u etanolu (2 mL) je degaziran vakuumom, i zatim potopljena atmosferom vodonika. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod balonom H2. Nakon 3h, smeša je ponovo degazirana i mešana ON pod balonom H2. Smeša je filtrirana kroz Celit, ispirana sa vodom. Proizvod sa nečistoćama je izolovan i trituracija sa organskim rastvaračima nije poboljšala čistoću. Voda je dodata sirovom materijalu i pažljivo je filtriran kroz filter od 0.45 µM. Dobijeni bistri rastvor je liofilizovan do prinosa 0.5 dietil etra dinatrijumove soli 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2 -b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil dihidrogen fosfata (67 mg, 0.091 mmol, 91 % prinosa).

MS ESI (m/z) 613.3 (M+H)

<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 2H) (protoni na 3.85ppm i 1.04ppm su od solvata dietil etra, fosfata -OH i amida -NH razmenjeni protoni).

[0523] Primer 320 je prolek Primera 38. Korisnost proleka potiče od aktivnosti njegovog metabolita, Primera 38.

Primer 321: 6-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-N-{5-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0524]

[0525] Jedinjenje 321 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0526] MS ESI m/z 523.2 (M+H)

[0527] 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.51 - 9.38 (m, 1H), 9.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 1H), 4.59 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).

Primer 322: 6-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-N-{5-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0528]

[0529] Jedinjenje 322 je pripremljeno kao u Primeru 15.

[0530] MS ESI m/z 594.3 (M+H)

[0531] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.93 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.58 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).

Primer 323: N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-2metoksipiridin-3-karboksamid

[0532]

[0533] 323A: Smeša 2-bromo-5-fluorobenzonitrila (750 mg, 3.75 mmol), 3,3-difluoropirolidin HCl (673 mg, 4.69 mmol), Pd(OAc)2(21.05 mg, 0.094 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)etra [DPEPhos] (202 mg, 0.375 mmol), i cezijum hidroksid monohidrata (7241 mg, 43.1 mmol) u toluenu (10 mL) je degazirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 minuta. Hloroform (0.907 mL, 11.25 mmol) je zatim dodat i bočica je dobro zatvorena i mešana na 80 °C ON. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim filtrirana kroz Celit. Koncentrovani filtrat je prečišćen primenom 40g ISCO kolone, eluiran sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije 2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzonitril (422 mg, 1.643 mmol, 43.8 % prinosa) u obliku ulja žute boje koje je posle stajanja postalo kristalna čvrsta supstanca.

MS ESI m/z 255.0 (M+H)

[0534] 323B: Smeša 2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzonitrila (322 mg, 1.267 mmol) i Reini nikla (54.3 mg, 0.633 mmol) u EtOH (2 mL) je degazirana vakuumom i zatim mešana pod balonom vodonika ON. Reakciona smeša je filtrirana u boci koja sadrži 2.5 mL [10 mM] 4N HCl u dioksanu, zatim mešana 10 minuta. Smeša je koncentrovana da se dobije (2-(aminometil)-4-fluorofenil)(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanon HCl (300 mg, 1.046 mmol, 83 % prinosa) koji se koristi u sledećem koraku.

[0535] MS ESI m/z 259.0 (M+H)

[0536] 323: (2-(aminometil)-4-fluorofenil)(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanon je kuplovan kao što je opisano u Primeru 14 da se dobije N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamid (14.9 mg, 0.263 mmol, 57 % prinosa).

[0537] MS ESI m/z 568.1 (M+H)

[0538] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 8.95 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 4.53 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 - 3.57 (m, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.12 (s, 3H).

Primer 324: N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-2metoksipiridin-3-karboksamid

[0539]

[0540] Jedinjenje 324 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0541] MS ESI m/z 586.3 (M+H)

[0542] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (dt, J=11.1, 5.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 4.70 - 4.33 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.38 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).

Primer 325: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamid

[0543]

[0544] Jedinjenje 325 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0545] MS ESI m/z 531.2 (M+H)

[0546] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.66 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).

Primer 326: N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamid

[0547]

[0548] Jedinjenje 326 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0549] MS ESI m/z 503.0 (M+H)

[0550] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 8.90 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 4.48 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).

Primer 327: ({6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il}-karbamoil)metil acetat

[0551]

[0552] Jedinjenje 327 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0553] MS ESI m/z 575.2 (M+H)

[0554] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.00 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).

Primer 328: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]piridin-3-karboksamid

[0555]

[0556] Jedinjenje 328 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0557] MS ESI m/z 531.2(M+H)

[0558] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.11 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.33 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 8.10 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.36 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 3H).

Primer 329: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridizin-6-il}-2-etil-N-{[2-fluoro-5-(trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0559]

[0560] Jedinjenje 329 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0561] MS ESI m/z 501.2 (M+H)

[0562] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.35 - 9.25 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.44 -8.25 (m, 2H), 8.11 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.49 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 3H).

Primer 330: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-N,2-dimetilpiridin-3-karboksamid

[0563]

[0564] Jedinjenje 330 je pripremljeno kao u Primeru 14.

[0565] MS ESI m/z 531.1 (M+H)

[0566] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.29 -8.16 (m, 1H), 8.06 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 6.19 - 5.84 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (br d, J=6.0 Hz, 3H).

Tabela 17. Jedinjenja u Tabeli 17 su pripremljena postupcima kao što je opisano u Primerima 14 i 15.

Primer 348: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[1-(4-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0567]

[0568] 348A: U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (500 mg, 4.42 mmol) u DMF (10 mL) je dodat u kapima 1.0 M NaHMDS/THF (4.86 mL, 4.86 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, dodat je veoma sporo 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenzen (1077 mg, 5.31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodat je EtOAc i organski slojevi su oprani vodom. Organski slojevi su sakupljeni, osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom putem silika gela (24g, heksani-50%EtOAc) da se dobije 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol (980 mg, 4.17 mmol, 94 % prinosa).

[0569]<1>H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.53 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0570] 348B: U 10% Pd-C (250 mg, 0.235 mmol) je dodat rastvor 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol (980 mg, 4.17 mmol) u MeOH (20 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana pod balonom H2na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan do suva da se dobije 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amin (800 mg, 3.90 mmol, 94 % prinosa).

[0571] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0572] 348: 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amin (24.5 mg, 0.119 mmol) je kuplovan sa 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinskom kiselinom (31.0 mg, 0.100 mmol) kao što je opisano u Primeru 14 da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilnikotinamid (35.2 mg, 0.070 mmol, 70 % prinosa)

[0573] MS ESI m/z 499.1 (M+H)

[0574] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.65 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

Tabela 18. Jedinjenja u Tabeli 18 su pripremljena postupcima opisanim u Primerima 348.

[0576] 352A: U smešu (2-bromo-5-fluorofenil)metanamina (1.00 g, 4.90 mmol) u THF (17 mL) je dodat N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (1.832 g, 7.35 mmol) i TEA (1.708 mL, 12.25 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi ON. Reakciona smeša je razdvojena između 90 mL EtOAc i 20 mL vode. Sloj EtOAc je opran sa slanim rastvorom, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen primenom 24g ISCO kolone, eluiran sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije benzil (2-bromo-5-fluorobenzil)karbamat (1.33 g, 3.74 mmol, 76 % prinosa) u obliku bezbojnog ulja koje je na pumpi postalo kristalna bela čvrsta supstanca. Materijal je prenet bez daljeg prečišćavanja. MS?

[0577] 352B: Smeša 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (370 mg, 1.850 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (577 mg, 2.77 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (76 mg, 0.092 mmol) u 1,4-dioksanu (7.5 mL) je degazirana propuštanjem mehurića azota kroz smešu i bočicu tokom 5 minuta. Ovome je dodat 2M vod. trikalijum fosfat (2.77 mL, 5.55 mmol). Bočica je dobro zatvorena, i rastvor je mešan na100 °C tokom 20 minuta. Sirova smeša je filtrirana kroz Celit i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen primenom 12g ISCO kolone, eluiran sa 0-70% EtOAc u heksanima da se dobije 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitril (342 mg, 1.615 mmol, 87 % prinosa).

[0578] MS ESI m/z 202.0 (M+H)

[0579] 352C: Smeša 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila (342 mg, 1.700 mmol) i Ranei nikla (72.8 mg, 0.850 mmol) u EtOH (5 mL) je degazirana vakuumom i zatim mešana pod balonom vodonika ON. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz Celit u boci koja sadrži 2.5mL [10 mM] 4N HCl u dioksanu. Ovaj rastvor je mešan tokom 10 minuta, zatim koncentrovan da se dobije (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metanamin HCl (425 mg, 1.583 mmol, 93 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. Materijal je prenet bez daljeg prečišćavanja.

[0580] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0581] 352: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinska kiselina (15 mg, 0.048 mmol) je kuplovana sa (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metanaminom (9.89 mg, 0.048 mmol) kao što je opisano u Primeru 14 da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2-metilnikotinamid (12.6 mg, 0.024 mmol, 50 % prinosa)

[0582] MS ESI m/z 499.2 (M+H)

[0583] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.10 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.21 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.11 (s, 3H).

Primer 354 i 355: N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroksi)metil]piperidine-1-karbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamid i N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroksi)metil]piperidine-1-karbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamid

[0584]

[0585] 354A i 355A: U 50 mL osušenu bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil 3-formilpiperidin-1-karboksilat (457 mg, 2.143 mmol) u THF (4 mL) da se dobije bezbojni rastvor. (4-fluorofenil)magnezijum bromid (2.250 mL, 2.250 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LCMS je pokazao dva pika verovatnih dijastereomernih proizvoda (M Na = 332.2). Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen i koncentrovan u sirovi proizvod terc-butil 3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (766 mg, 86% purity) u obliku bezbojnog gustog ulje.

[0586] MS ESI m/z 332.2 (M+Na)

[0587] 354B i 355B: U 50 mL osušenu bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil 3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (254 mg, 0.706 mmol) u CH2Cl2(2 mL) da se dobije bezbojni rastvor. TFA (1 mL, 12.98 mmol) je dodat. Dobijeni smeđe žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LCMS je pokazao verovatno dva dijastereomera sa željenim proizvodima (M H = 210.0). Isparljive supstance su uklonjene da se dobije (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol 2,2,2-trifluoroacetat u obliku tamno žutog ulja, koje se koristi u sledećim koracima kuplovanja.

[0588] MS ESI m/z 210.0 (M+H)

[0589] 354 i 355: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (31.1 mg, 0.1 mmol) i BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol 2,2,2trifluoroacetata (35.6 mg, 0.110 mmol) i Huningove baze (0.087 mL, 0.500 mmol) u DMF (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. LC- je pokazao dva pika željenog proizvoda (M H = 503.5). Smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena preparativnom LC/MS pod sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 200 mm × 19 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: a 0-minutno zadržavanje na 11% B, 11-51% B tokom 20 minuta, zatim zadržavanje 4 minuta na 100% B; brzina protoka: 20 mL/min; temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto MS i UV signalima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Dijastereomeri su uslovno dodeljeni.

[0590] Dobijena su dva dijastereomera: N-(6-(5-(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (10.5 mg, 0.020 mmol, 20 % prinosa) i N-(6-(5-(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (22.7 mg, 0.045 mmol, 45 % prinosa). Dijastereoizomer 1:

[0591] MS ESI m/z 503.1 (M+H)

[0592] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 - 10.87 (m, 1H), 9.24 - 8.97 (m, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.00 (m, 2H), 7.93 - 7.72 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.88 - 6.59 (m, 1H), 4.70 - 3.99 (m, 2H), 3.47 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.58 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.16 -2.07 (m, 3H), 1.86 - 1.16 (m, 4H).

[0593] Dijastereoizomer 2:

[0594] MS ESI m/z 503.1 (M+H)

[0595] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1H), 9.13 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 3H), 4.94 - 4.11 (m, 2H), 3.48 - 2.58 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 1.85 - 1.09 (m, 4H).

Primer 357: 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0596]

[0597] 356A: U 50 mL bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil (2-oksopropil)karbamat (0.173 g, 1 mmol) u THF (1.5 mL) da se dobije bezbojni rastvor. Dodat je u kapima (4-fluorobenzil)magnezijum hlorid (4.00 mL, 1.000 mmol). Dobijena bistra smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 120 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i smeša je razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku uklanjanja zaštite.

[0598] 356B: U 50 mL bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil (3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)karbamat (0.283 g, 1 mmol) u CH2Cl2(2 mL) da se dobije bezbojni rastvor. Dodat je TFA (1 mL, 12.98 mmol). Dobijeni tamno žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Isparljive materije su uklonjene da se dobije željeni proizvod u obliku tamno žutog ulja koje je nastavljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0599] MS ESI m/z 166.0 (M+H)

[0600] 356: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (31.1 mg, 0.1 mmol) i BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), 1-amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetata (32.7 mg, 0.110 mmol) i Huningove baze (0.087 mL, 0.500 mmol) u DMF (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h (10:00 am). Smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena preparativnom LC/MS pod sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 200 mm × 19 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina; gradijent: 0-minutno zadržavanje na 11% B, 11-51% B tokom 20 minuta, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; brzina protok: 20 mL/min; temperatura kolone: 25 °C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto MS i UV signalima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Dobijen je 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-karboksamid (9.4 mg, 0.020 mmol, 20 % prinosa)

[0601] MS ESI m/z 477.2 (M+H)

[0602] H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 δ 8.28 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

Primer 357: N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)metil]-3-hidroksipiperidin-1-karbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidaeo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid

[0603]

[0604] 357A: U 50 mL osušenu bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil 3-oksopiperidin-1-karboksilat (227 mg, 1.139 mmol) u THF (2 mL) da se dobije bezbojni rastvor. Dodat je u kapima (4-fluorobenzil)magnezijum hlorid (4.78 mL, 1.196 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i smeša je razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen i koncentrovan da se dobije terc-butil 3-(4-fluorobenzil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (317 mg, 90% sirovog proizvoda) u obliku gustog bezbojnog ulja.

[0605] 357B: U 50 mL bocu sa okruglim dnom je dodat terc-butil 3-(4-fluorobenzil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (317 mg, 1.025 mmol) u CH2Cl2(2 mL) da se dobije bezbojni rastvor. Dodat je TFA (1 mL, 12.98 mmol). Dobijeni tamno žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 60 minuta. Isparljive supstance su uklonjene da se dobije željeni proizvod (375 mg sirovog proizvoda) u obliku tamnog ulja, koje je direktno korišćeno u sledećoj reakciji.

[0606] MS ESI m/z 210.0 (M+H)

[0607] 357: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinske kiseline (31.1 mg, 0.1 mmol) i BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), 3-(4-fluorobenzil)piperidin-3-ol 2,2,2-trifluoroacetata (35.6 mg, 0.110 mmol) i Huningove baze (0.087 mL, 0.500 mmol) u DMF (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h (10:00 am). LC-MS je pokazao dva pika željenog proizvoda (M H = 503.1). Smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm × 19 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10-mM amonijum acetata; gradijent: 0-minutno zadržavanje na 40% B, 40-80% B tokom 20 minuta, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; brzina protoka: 20 mL/min; temperatura kolone: 25 °C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto UV signalima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem. Dobija se N-(6-(5-(3-(4-fluorobenzil)-3-hidroksipiperidin-1-karbonil)-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamide (14.0 mg, 0.026 mmol, 26 % prinosa)

[0608] MS ESI m/z 503.1 (M+H)

[0609] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 - 10.82 (m, 1H), 9.28 - 8.93 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.93 - 7.63 (m, 1H), 7.33 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 7.00 - 6.61 (m, 1H), 4.87 - 4.32 (m, 1H), 3.24 - 2.40 (m, 6H), 2.12 (br s, 3H), 1.75 - 1.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).

Primer 358: 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)2-metilbenzamid

[0610]

[0611] 358A: U rastvor 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (2.5 g, 14.83 mmol) u DCM (50 mL) je dodat trietilamin (2.274 mL, 16.31 mmol), DMAP (0.181 g, 1.483 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (1.539 mL, 16.31 mmol) uzastopno na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana ON. Heksani (15 ml) su dodati i suspenzija je filtrirana. Sušenje filter pogače dobija se N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamid (2.95 g, 13.31 mmol, 90 % prinosa) u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0612] MS ESI m/z 211.1 (M+H)

[0613] 358B: Smeša N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (225 mg, 1.068 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (407 mg, 1.602 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (87 mg, 0.107 mmol) i kalijum acetata (315 mg, 3.20 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana at 100 °C tokom 1 h. Dobija se (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronska kiselina (240 mg, 0.982 mmol, 92 % prinosa) koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[0614] MS ESI m/z 221.1 (M+H)

[0615] 358C: U (2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)boronsku kiselinu (240 mg, 0.982 mmol) je dodat metil 5-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoat (240 mg, 0.971 mmol) i 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (31.7 mg, 0.049 mmol), koji je zatim degaziran propuštanjem azota tokom 5 minuta. Dodat je 2M K3PO4(1.457 mL, 2.91 mmol) i smeša mešana tokom 5 minuta na 100 °C. Nakon hlađenja od 15 minuta, reakcija je filtrirana kroz Celit i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima i zatim 0-10% MeOH u DCM da se dobije metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoat (313 mg, 0.869 mmol, 89 % prinosa).

[0616] MS ESI m/z 343.1 (M+H)

[0617] 358D: U smešu metil 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoata (313 mg, 0.914 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (46.0 mg, 1.097 mmol) u 1.5 mL vode, i dobijena smeša je mešana tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijumova so 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline (310 mg, 0.832 mmol, 91 % prinosa) u obliku bež čvrste supstance. Materijal je dalje prenet bez prečišćavanja.

[0618] MS ESI m/z 329.2 (M+H)

[0619] 358E: Smeša 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila (342 mg, 1.700 mmol) i Reini nikla (72.8 mg, 0.850 mmol) u EtOH (5 mL) je degazirana vakuumom i zatim mešana pod balonom vodonika ON. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz Celit u bocu koja sadrži 2.5 mL [10 mM] 4N HCl u 1,4-dioksanu. Nakon mešanja 10 minuta, smeša je koncentrovana da se dobije (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metanamin HCl (425 mg, 1.583 mmol, 93 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance koja je dalje preneta bez prečišćavanja.

[0620] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0621] 358: Smeša 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline (15 mg, 0.046 mmol) i BOP (30.3 mg, 0.069 mmol), (2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)metanamina (9.38 mg, 0.046 mmol) i Huningove baze (0.040 mL, 0.228 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena do 2 mL sa metanolom, zatim filtrirana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm × 19 mm, 5-µm čestice; mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; gradijent: 0-minutno zadržavanje na 17% B, 17-57% B tokom 20 minuta, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; brzina protoka: 20 mL/min; temperatura kolone: 25 °C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto MS i UV signalima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene centrifugalnim uparavanjem da se dobije 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2-metilbenzamid (10.8 mg, 0.021 mmol, 46 % prinosa)

[0622] MS ESI m/z 516.4 (M+H)

[0623] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 8.95 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Primer 434: (R)-(((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoat

[0624]

[0625] 434A: U smešu metil vanilata (250 mg, 1.372 mmol) u DCM (2745 µl) je dodat dibenzil N,N-diizopropilfosforamidit (677 µl, 2.058 mmol), a zatim tetrazol (0.45 M u acetonitrilu) (4574 µl, 2.058 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. TLC je pokazao da je početni materijal potrošen. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je vodonik peroksid (35% u vodi) (1180 µl, 13.72 mmol). Smeša je ostavljena dok ne dostigne sobnu temperaturu i mešana tokom 1 h. TLC je pokazao da je proizvod iz koraka 1 potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silicijum dioksid, 24g, 0 - 75% EtOAc/heksani) dalo je metil 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat (594 mg, 1.343 mmol, 98 % prinosa).

[0626] MS ESI m/z 443.1 (M+H)

[0627] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 10H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.85 (m, 3H).

[0628] 434B: U smešu metil 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoata (594 mg, 1.343 mmol) u THF (8951 µl) i vodi (4476 µl) na 0 °C je dodat LiOH (64.3 mg, 2.69 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C 5 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i zakiseljena dodatkom 1 N vodenog rastvora HCl. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silicijum dioksid, 24g, 0 - 100% EtOAc/heksani) dalo je 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoevu kiselinu (287.1 mg, 0.670 mmol, 50 % prinosa).

[0629] MS ESI m/z 429.1 (M+H)

[0630] 434C: U smešu (R)-5-bromo-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamida (370 mg, 0.878 mmol) u THF (5856 µl) je dodat NaH (176 mg, 4.39 mmol) u porcijama tokom 1 minuta. Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta kada nije zabeleženo dalje razvijanje gasa. U reakcionu smešu je dodat hlorometil hloroformat (235 µl, 2.64 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silicijum dioksid, 24g, 0 - 50% EtOAc/heksana) dalo je hlorometil (R)-(5-bromo-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat (250.4 mg, 0.487 mmol, 56 % prinosa).

[0631] MS ESI m/z 514.0 (M+H)

[0632] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.58 -7.54 (m, 1H), 7.41 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 6.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS ESI 512.9 (M+H).

[0633] 434D: Smeša bis(pinakolato)diborona (135 mg, 0.530 mmol), N-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (93 mg, 0.442 mmol), kalijum acetata (130 mg, 1.326 mmol), i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (16.17 mg, 0.022 mmol) u 1,4-dioksanu (1768 µl) je prskana sa azotom tokom 5 minuta. Smeša je zagrevana na 100 °C 1 h. LCMS je pokazao da je početni materijal potrošen. Smeša je ostavljena dok ne dostigne sobnu temperaturu i dodati su hlorometil (R)-(5-bromo-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat (227 mg, 0.442 mmol), kalijum karbonat (122 mg, 0.884 mmol), i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometanski kompleks (18.04 mg, 0.022 mmol). Dobijena smeša je prskana azotom 5 minuta. Smeša je ponovo dovedena do 100 °C i mešana 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silicijum dioksid, 24g, MeOH/DCM) dalo je hlorometil (R)-(5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi) fenil)etil)karbamat (200 mg, 0.213 mmol, 48.3 % prinosa). Koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

MS ESI m/z 609.1 (M+H)

[0634] 434E: U smešu 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoeve kiseline (1.23 g, 2.87 mmol), hlorometil (R)-(5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamata (1.11 g, 1.823 mmol), i natrijum jodida (0.410 g, 2.73 mmol) u DMF (18.23 ml) je dodata Hunigova baza (3.18 ml, 18.23 mmol). Dobijena smeša je dovedena do 50 °C i mešana ON. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni sirovi materijal je triturisan sa dietil etrom da se dobije tamno žuta čvrsta supstanca. Čvrste supstanca je preneta u DCM i propuštena kroz čep od 12 g silika gela, eluirana sa DCM. Značajna količina željenog proizvoda pronađena je u DCM ispiraču koja je koncentrovana da se dobije (((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi) fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 4-(((benziloksi)(hidroksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat (163 mg, 0.179 mmol, 10% prinosa) u obliku braon čvrste supstance. Materijal je prenet bez daljeg prečišćavanja.

[0635] MS ESI m/z 910.2 (M+H)

[0636] 434: U smešu (((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 4-(((benziloksi)(hidroksi)fosforil)oksi) -3-metoksibenzoata (163 mg, 0.179 mmol) i anizola (486 µl, 4.47 mmol) u DCE (3580 µl) je dodat TFA (689 µl, 8.95 mmol). Dobijena smeša je dovedena do 50 °C i mešana tokom 1 h. Sirovi materijal je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC (C18, acetonitril/voda/TFA) da se dobije (R)-(((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoat TFA (89.4 mg, 0.096 mmol, 53.4 % prinosa).

[0637] MS ESI m/z 821.0 (M+H)

[0638] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.85 (m, 2H), 8.21 (br s, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 5H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 2H), 3.69 (br s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 2.34 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H).

[0639] Primer 434 je prolek Primera 9-2. Korisnost proleka potiče od aktivnosti njegovog metabolita, Primer 9-2.

[0640] Objava patenta, US2009/0163489, otkriva jedinjenja koja inhibiraju fosfoinozitid 3-kinazu. Primer 11 u US2009/0163489 ima sledeću strukturu:

Kada je Primer 11 testiran u RIPK1 testu opisanom iznad, utvrđeno je da ima IC50od 11 µM. Ċ

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu (I), ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu

R<1>je H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3deuteroalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, ili C1-3deuteroalkoksi; R<2>je H, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C1-3deuteroalkil, C1- 3deuteroalkoksi, halo, NH2, ili CN; L je C(O)NR<a>ili

alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-; R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil; alternativno, R<a>je ((fosfonooksi)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)cikloalkilkarboniloksi)alkil, ((((fofonooksi)alkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((fofonooksi)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((amino)alkil)karboniloksi)alkil)oksi karbonil, ((((amino)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, ili ((((fosfonooksi)(alkoksi)benzoil)alkil)oksi karbonil; A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi supstituisan sa 0-1 OH, C1- 4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, heterociklil-C0-3alkil pri čemu alkil je supstituisan sa 0-1 OH i heterocikl je 3-6 člani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma odabrana od O, N, ili S i supstituisan je sa 0-2 OH, halo, ili C1-3alkilom; R<3>je fenil, ili 5 do 6 člani heterocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupa je supstituisana sa 0-3 R<3a>; R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1- 6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3- 6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3- 6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1- 4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, aril, C6-10aril-O-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, (OH)2P(O)-O-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, heterocikl-C(O)-, pri čemu svaki hetrocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, aril, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R; alternativno, 2 R<3a>na susednim atomima se mogu spojiti da formiraju -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-(CH2)3- ili -O-(CH2)2-O-; R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno OH, C1-3alkil, hidroksi C1-3alkil, C1-3alkoksi, halo, C=O, ili C1-3haloalkil, ili C3-6cikloalkil; R<c>i R<d>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih od N, O i S, i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo; R<4>je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil, C1- 4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>: R<e>i R<f>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani prsten supstituisan sa 0-4 supstituenata odabranih od deuterijuma ili halo; R<5>je H, HO-, C1-3alkil-C(O)O-, CN, C1-3alkoksi, NR<g>R<h>-, (OH)2P(O)O-, ili NH2CHR<8>CO-gde R<8>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi-C1-3alkil; R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-2 F, C1-3alkilom, ili C1-3haloalkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S; ili R<5>je odsutan i R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O , i S; R<g>i R<h>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, ili C3-6cikloalkila; alternativno, R<g>i R<h>, zajedno sa azotom za koji su vezani, spajaju se da bi formirali piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, ili azetidinil, bilo koji supstituisan sa 0-3 R; Rje C1-3alkil, halo, ili C1-3haloalkil; Rje halo ili OH; R<6>je H, ili C1-3alkil; X je N ili C-R<7>; gde R<7>je H, halo, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, ili C1- 3haloalkoksi; i n je 0, 1, ili 2.
2. Jedinjenje koje ima formulu (I), ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu

R<1>je H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3deuteroalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, ili C1-3deuteroalkoksi; R<2>je H, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C1-3deuteroalkil, C1- 3deuteroalkoksi, halo, NH2, ili CN; L je C(O)NR<a>ili -NR<a>C(O)-; alternativno, -L-A- je -CH2-NR<a>C(O)-; R<a>je nezavisno H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil; A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C3-6cikloalki-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-; R<3>je fenil, ili 5 do 6 člani hetrocikl koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N i O, pri čemu bilo koja od fenil ili heteroaril grupe je supstituisana sa 0-3 R<3a>; R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi-C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1- 6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6halocikloalkil, C3- 6cikloalkoksi, C3-6cikloalkil-C1-3alkoksi-, C3-6cikloalkil-C1-3deuteroalkoksi-, C3- 6cikloalkil-C1-3haloalkoksi-, C1-6alkoksi-C1-3alkil-, C3-6cikloalkoksi-C1-3alkil-, C1- 4alkil-SO2-, C3-6cikloalkil-SO2-, C6-10aril-S-, NR<c>R<d>CO-, heterocikl-, heterocikl-O-, heterocikl-CH2-, pri čemu svaki heterocikl je nezavisno 4-6 člani prsten koji ima 1-2 heteroatoma odabrana od N i O, i pri čemu svaki alkil, cikloalkil, ili heterocikl je supstituisan sa 0-2 R; R, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-3alkil, halo, C=O, ili C1-3haloalkil; R<c>i R<d>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih od N, O i S, i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo; R<4>je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil, C1- 4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili NR<e>R<f>: R<e>i R<f>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, C3-6cikloalkila, ili uzeti zajedno sa N za koji su vezani da se formira 4-6 člani prsten supstituisan sa 0-4 supstituenta odabrana od deuterijuma ili halo; R<5>je H, HO-, C1-3alkil-C(O)O-, CN, C1-3alkoksi, NR<g>R<h>-, (OH)2P(O)O-, ili NH2CHR<8>CO-gde R<8>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi-C1-3alkil; R<5a>i R<5b>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, ili R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O, i S; ili R<5>je odsutan i R<5a>i R<5b>su uzeti zajedno da se formira 3-6 člani karbociklični ili heterociklični prsten koji je supstituisan sa 0-1 F, ili C1-3alkilom, pri čemu heterociklični prsten ima 0-2 heteroatoma odabrana od N, O, i S; R<g>i R<h>su nezavisno odabrani od H, C1-3alkila, C1-3deuteroalkila, ili C3-6cikloalkila; R<6>je H, ili C1-3alkil; X je N ili C-R<7>; gde R<7>je H, halo, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, ili C1- 3haloalkoksi.
3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-2, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu R<3>je fenil, ili piridinil, ili pirolil, od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-3 R<3a>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu R<3>je fenil, supstituisan sa 0-3 R<3a>.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu R<3a>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi ili NR<c>R<d>CO-.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu R<1>je H, ili C1-4alkil; R<2>je H, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi; R<4>je H, Cl, F, ili C1-4alkil, C1-4alkoksi.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu A je -CH2-, CD2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CD3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(OH)-, ili -CH2-ciklopropil-.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu Lje C(O)NH; R<6>je H; X je N ili CR<7>; i R<7>je H ili halo.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu X je N.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, ili njegov stereoizomer, tautomer, so, ili solvat, pri čemu X je CR<7>.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova so, pri čemu jedinjenje je odabrano od: N-[(5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-il)metil]-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](D2)metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3, 5-difluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-({2-[(1-hidroksipropan-2-il)oksi]fenil}metil)-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-[3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 2-fluoro-N-(6-{3-[(3-fenilbutil)karbamoil]fenil}imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-4-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijano-2,2-dimetilacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-cijanoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-metoksibenzil)-2,6-dimetilnikotinamida; N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-dimetilnikotinamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksetan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(D3)metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-(D3)metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloksan-4-il)oksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-[(2-{[(2R,6S)-2,6-dimetiloksan-4-il]oksi}-3-fluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({2-[(2,6-dimetiloksan-4-il)oksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il} -2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksetan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]pindazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il} -2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il} -2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloksan-4-il)oksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-({2-[(2,6-dimetiloksan-4-il)oksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil]piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[3-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-[(1R)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-({2-[(morfolin-4-il)metil]fenil}metil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-({2-[(propan-2-iloksi)metil]fenil}metil)piridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksetan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(2-metilpropoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-[(2-ciklopropoksi-3,5-difluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{1-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; N-{1-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{1-[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{1-[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]etil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3-(1-ciklopropiletoksi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-[(3,6-difluoro-2-metoksifenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-metil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopropiletoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-((3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metil-d2)-2-metoksinikotinamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropansulfonil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(1H-pirol-1-il)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(morfolin-4-il)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]metil}-5- {2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-({2-[(2,6-dimetiloksan-4-il)oksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(2-{[(2R,6S)-2,6-dimetiloksan-4-il]oksi}-3-fluorofenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3R)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloksan-4-il)oksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](deutero)metil}-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-5-[2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-3-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-oksolan-3-iloksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-({3,5-difluoro-2-[(2-metiloksan-4-il)oksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-({2-[(2,6-dimetiloksan-4-il)oksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil](deutero)metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[2-(oksolan-3-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](2,2,2-deutero)etil]-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metil-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-6-metil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]piridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-illpiridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-illpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-illpiridin-3-karboksamida; 2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoksi-5-{2-propanamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamido-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metoksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; 2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; N-{[3,5-difluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-2-metoksi-5-[2-(2-metilpropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]piridin-3-karboksamida; 2-hloro-N-({2-[ciklopropil(deutero)metoksi]-3,5-difluorofenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-N-{[2-(1-ciklobutiletoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-N-{[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]( deutero)metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-N,6-dimetil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3,6-difluoro-2-metoksifenil)metil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,4-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil](deutero)metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil](deutero)metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopentiletoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(1-ciklopentiletoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{2-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(oksolan-3-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(oksolan-3-iloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]pindazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-({2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]pindazin-6-il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 2-((6-(5-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)amino)-2-oksoetil dihidrogen fosfata; 6-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 6-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3,5-difluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-{[5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; ({6-[5-({[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}karbamoil)-2,6-dimetilpiridin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-il}karbamoil)metil acetata; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-etil-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-N,2-dimetilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-(2-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]acetamido}imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(pirolidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-5-(2-((S)-2-hidroksipropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinamida; N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metil-5-{2-[2-(metilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; 5-[2-(2-aminoacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; {[6-(5-{[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]karbamoil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]karbamoil}metil acetata; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-2-metil-5-{2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}piridin-3-karboksamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[1-(4-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-{1-[(4-hlorofenil)metil]-1H-imidazol-4-il}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-4-il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-5-12-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}1-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)(hidroksi)metil]piperidin-1-karbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil]-2-metilpiridin-3-karboksamida; N-[6-(5-{3-[(4-fluorofenil)metil]-3-hidroksipiperidin-1-karbonil}-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]acetamida; 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-3-fluoro-N-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilbenzamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-[2-(dimetilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metilbenzamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-3-fluoro-2-metil-5-{2-[2-(metilamino)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}benzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metil-N-[(2-fenoksifenil)metil]benzamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,3-difluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,3-difluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]benzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4,5-trifluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4,5-trifluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}benzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-5-fluorobenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-3-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksibenzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-5-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metilbenzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoksibenzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]-6-metoksibenzamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoksibenzamida; N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metoksibenzamida; (R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-6-metoksibenzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-difluoro-N-[(1S)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]benzamida; (R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-difluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)benzamida; N-{[2-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,6-difluorobenzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2,4-dimetilbenzamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-dimetilbenzamida; N-{[3-hloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il} -2,4-dimetilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(trifluorometil)benzamida; 2-hloro-N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}benzamida; 2-hloro-N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-l-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}benzamida; 6-hloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]benzamida; 6-hloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}benzamida; 6-hloro-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-3-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-2-fluorobenzamida; 6-hloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[4-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil]benzamida; 2-hloro-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-4-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metilbenzamida; (S)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksipropanamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilbenzamida; (R)-5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilbenzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-f2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]metil}-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-2-metilbenzamida; N-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; N-{[5-(3,3-dimetilpirolidin-1-karbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; N-({3,5-difluoro-2-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]fenil}metil)-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[5-fluoro-2-(piperidin-1-karbonil)fenil]metil}-2-metilbenzamida; N-{[5-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida; N-{[2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-5-fluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida; N-{[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3,4-difluorofenil]metil}-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida; (R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-6-metilbenzamida; (R)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)-6-metilbenzamida; N-[(3,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-6-metilbenzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-5-{2-acetamidoimidazo[l,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metilbenzamida; N-{[5-(2,2-dimetilpirolidin-l-karbonil)-2-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metilbenzamida; 5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-(metoksi-d3)-4-metilbenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksibenzamida; N-{[2-(2,2-dimetilpirolidin-1-karbonil)-5-fluorofenil]metil}-5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-2-metoksibenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-[(2-fluoro-6-metoksifenil)metil]-2-metoksibenzamida; 5-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-2-metoksi-4-metilbenzamida; N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-(2-(2-hidroksiacetamido)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksi-4-metilbenzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,4-difluoro-N-[(1R)-1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]benzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(5-(2,2-dimetilazetidin-1-karbonil)-2-fluorobenzil)-2-fluorobenzamida; 3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metil-d2)benzamida; 3-{2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamido]imidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-2-fluoro-3-(2-{2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]acetamido}imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzamida; (S)-3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-4-metilbenzamida; (429) 3-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-fluoro-N-((2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metil-d2)-4-metilbenzamida; 4-hloro-3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-4-fluoro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}benzamida; 3-{2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]metil}-4-metilbenzamida; i (R)-(((5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoata.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihavtljiva so, ili solvat, za primenu u terapiji.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihavtljiva so, ili solvat, za primenu u lečenju bolesti odabrane od inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa (RA), i srčane insuficijencije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5