RS63024B1 - Kondenzovana biciklična heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora - Google Patents

Kondenzovana biciklična heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora

Info

Publication number
RS63024B1
RS63024B1 RS20220257A RSP20220257A RS63024B1 RS 63024 B1 RS63024 B1 RS 63024B1 RS 20220257 A RS20220257 A RS 20220257A RS P20220257 A RSP20220257 A RS P20220257A RS 63024 B1 RS63024 B1 RS 63024B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
compound
carboxamide
oxopyrrolidin
fluoro
Prior art date
Application number
RS20220257A
Other languages
English (en)
Inventor
David Randolph Anderson
Mark Edward Bunnage
Kevin Joseph Curran
Christoph Martin Dehnhardt
Lori Krim Gavrin
Joel Adam Goldberg
Seungil Han
David Hepworth
Horng-Chih Huang
Arthur Lee
Katherine Lin Lee
Frank Eldridge Lovering
Michael Dennis Lowe
John Paul Mathias
Nikolaos Papaioannou
Akshay Patny
Betsy Susan Pierce
Eddine Saiah
Joseph Walter Strohbach
John David Trzupek
Richard Vargas
Xiaolun Wang
Stephen Wayne Wright
Christoph Wolfgang Zapf
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS63024B1 publication Critical patent/RS63024B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za tretman autoimunih i inflamatornih bolesti povezanih sa Interleukin-1 receptorom pridružene kinaze (IRAK) i još preciznije, na jedinjenja koja moduliraju funkciju IRAK4.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su familija enzima koji katališu fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko podeljene u tirozin i serin/treonin kinaze. Veruje se da neprikladna aktivnost nastala zbog poremećene regulacije nekih kinaza različitim mehanizmima dovodi do pojave mnogih bolesti, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu, respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje i neurološke i neurodegenerativne bolesti. Zbog toga se potentni i selektivni inhibitori kinaza vide kao potencijalni tretmani za različite bolesti kod ljudi.
[0003] Postoji značajan interes u ciljanju urođenog imunog sistema u tretmanu autoimunih bolesti i sterilitetne inflamacije. Receptori urođenog imunog sistema obezbeđuju prvu liniju odbrane od napada bakerije i virusa. Ovi receptori prepoznaju bakterijske i virusne produkte kao i pro-inflamatorne citokine i na taj način iniciraju kaskadu signalizacije koja na kraju dovodi do višeg nivoa regulacije inflamatornih citokina, kao što su TNFα, IL6 i interferoni. Nedavno je postalo očigledno da su samo-generisani ligandi, kao što su nukleinske kiseline, i produkti inflamacije kao što je visoko-mobilna grupa proteina B1 (HMGB1) i krajnji produkti glikacije (AGE), ligandi za receptore slične Tolu (TLRe) ključne receptore za urođeni imuni sistem (O’Neill 2003, Kanzler i saradnici 2007, Wagner 2006). Ovo pokazuje ulogu TLRa u započinjanju i nastavku inflamacije zbog autoimuniteta.
[0004] U interleukin-1 receptoru pridružene kinaze 4 (IRAK4) se sveprisutno ekspresuje serin/treonin kinaza uključena u regulaciju urođenog imuniteta (Suzuki & Saito 2006).
IRAK4 je odgovorna za započinjanje signalizacije od TLRa i članova familije IL-1/18 receptora. Objavljeno je da ubacivanje gena sa inaktiviranom kinazom i ciljano uklanjanje IRAK4 kod miševa dovodi do redukcije TLR i IL-1 indukovanih pro-inflamatirnih citokina (Kawagoe i saradnici 2007; Fraczek i saradnici.2008; Kim i saradnici. 2007). Takođe je pokazano da su miševi sa ubačenom mrtvom IRAK4 kinazom rezistentni na indukovanu inflamaciju zglobova kod antigen-indukovanog artritisa (AIA) i modelima artritisa indukovanog transferom seruma (K/BxN) (Koziczak-Holbro 2009). Isto tako, čini se da ljudi sa nedostatkom IRAK4 takođe ispoljavaju nesposobnost da odgovore na izazov od strane Tol liganda i IL-21 (Hernandez & Bastian 2006). Međutim, imunodeficijentni fenotip pojedinaca bez IRAK4 je usko ograničen na nadražaj sa gram pozitivnim bakterijama, ali ne sa gram negativnim bakterijama, virusima ili gljivicama. Ova gram pozitivna senzitivnost se takođe smanjuje sa godinama, implicirajući suvišne ili kompenzacione mehanizme za urođeni imunitet u odsustvu IRAK4 (Lavine i saradnici 2007).
[0005] Ovi rezultati ukazuju da bi aktivnost inibitora IRAK4 kinaze trebalo da ima terapeutsku vrednost u lečenju autoimunih bolesti izazvanih citokinima uz minimalne imunosupresivne neželjene efekte. Druge savremene studije pokazuju da ciljanje IRAK4 može da bude korisno u drugim inflamatornim patologijama kao što su ateroskleroze i limfom difuznih velikih B-čelija (Rekhter i saradnici 2008; Ngo i saradnici 2011). Prema tome, inhibitori aktivnosti IRAK4 kinaze su potencijalna terapeutska sredstva za veliki broj različitih bolesti, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, autoimune, inflamatorne, kardiovaskularne bolesti, kancer i metaboličke bolesti. Za dodatne informacije, pogledati niže date reference: N. Suzuki i T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B.
Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez and J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalb- fleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O’Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H i saradnici. (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonisti and antagonisti." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. i saradnici. (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115.
[0006] Turney i saradnici (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(9), 2066-2071) otkrivaju identifikaciju i optimizaciju indolo[2,3-c]hinolin inhibitora IRAK4.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0007] Pronalazak daje jedinjenje formule III
pri čemu
X i X’ su svaki nezavisno CR<8>ili N; Y je nezavisno N ili CR<8>’; pod uslovom da najmanje jedan od X, X’ ili Y nije N;
R<1>je C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa, gde je navedena alkil ili cikloalkil grupa opciono supstituisana sa deuterijumom, halogenom, OH, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkiltiolil grupom;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa;
R<4>je u svakom slučaju (jedan, dva, tri, četiri ili pet) nezavisno i opciono halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -OR<5>, -(CR<3a>R<3b>)n-(3- do 6- člani cikloalkil), -(CR<3a>R<3b>)n-(4- do 6- člani heterocikloalkil) grupa pri čemu je navedena alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jedan do pet deuterijuma, halogena, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN ili -C1-C6alkoksi grupe; -NR<11a>R<11b>; dva R<4>uzeti zajedno sa odgovarajućim ugljenicima za koji je svaki vezan formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu, pri čemu je navedena ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupa opciono supstituisana sa jedan do tri F, Cl, OH, metil, etil, propil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3difluoroalkil, C1-C3trifluoroalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi ili etoksi grupom;
R<5>je vodonik ili C1-C6alkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa fluorom;
R<8>je nezavisno vodonik, halogen, cijano, -NR<11a>R<11b>, C1-C6alkil, 5- do 6-člana heteroaril ili aril grupa, pri čemu je navedena alkil, heteroaril ili aril grupa opciono supstituisana sa jedan, dva ili tri halogena, -NR<11a>R<11b>, C1-C3alkil ili okso grupom;
R<8>’ je vodonik, deuterijum, halogen ili cijano grupa;
R<11a>i R<11b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa, pri čemu je navedeni alkil grupa opciono supstituisana sa OH grupom;
n je nezavisno 0 ili 1; i
t je 1, 2 ili 3;
ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
[0008] Pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja, jedinjenja za korišćenje u postupcima, kombinovane terapije u kojima se koriste jedinjenja i druga terapeutska sredstva i postupke za izradu jedinjenja. Pronalazak takođe daje međuproizvode korisne za izradu jedinjenja iz pronalaska.
[0009] Preciznije, novi biciklični inhibitor enzima kinaza, jedinjenja Formule III iz ovog pronalaska, ima terapeutsku ulogu u korisnoj inhibiciji IRAK4 u grupi bolesti i/ili poremećaja koji uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, kancere, alergijske bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i/ili poremećaje i/ili stanja povezana sa inflamacijom i bolom, proliferativne bolesti, hematopoietične poremećaje, hematološke malignitete, poremećaje kostiju, bolesti bubrega, fibrozne bolesti i/ili poremećaje, metaboličke poremećaje, bolesti i/ili poremećaje mišića, respiratorne bolesti, plućne poremećaje, bolesti genetskog razvoja, neurološke i neurodegenerativne bolesti i/ili poremećaje, hronične inflamatorne demijelacione neuropatije, kardiovaskularne, vaskularne ili bolesti srca, oftalmičke/okularne bolesti, zarastanje rane, infekcije i virusne bolesti. Prema tome, inhibicija IRAK4 bi imala potencijal za višestruke terapeutske indikacije preko širokog spektra nezadovoljenih potreba.
OPIS SLIKA
[0010]
Slika 1: Prosečna promena u oticanju uha (µm) u odnosu na početne vrednosti merenja na dan 5. Miševi tretirani sa Primerom 296 (PO BID dnevno X 5 dana) i P40 Ab (IP dan1, 4) su imali značajno smanjeno oticanje uha poslednjeg dana u poređenju sa grupom koja je primala vehikulum (p vrednost i %).
Slika 2: Promena zapremine šape kod pacova u modelu kolagen-indukovanog artritisa korišćenjem Primera 26.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak može mnogo bolje da se razume praćenjem narednog detaljnog opisa primernih ostvarenja iz pronalaska i primera koji su ovde uključeni. Treba shvatiti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične postupke sinteze, koji naravno mogu da se menjaju.
Definicije
[0012] Ukoliko ovde nije drugačije navedeno, naučni i tehnički nazivi korišćeni u vezi sa ovim pronalaskom imaju značenja koja su obično poznata stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Kako je korišćeno u specifikaciji i pratećim zahtevima, jedinični oblici neodređenog člana uključuju i množine, izuzev ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0013] Naziv "približno" se odnosi na relativni naziv koji označava aproksimaciju od plus ili minus 10% od normalne vrednosti na koju se odnosi, u jednom ostvarenju, na plus ili minus 5% u drugom ostvarenju, na plus ili minus 2%. Za polje ovog otkrića, ova vrednost aproksimacije je odgovarajuća, osim ako navedena vrednost izričito ne zahteva uži opseg.
[0014] Naziv "alkil" se odnosi na ravan ili račvast zasićeni ugljovodonični ostatak, koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika. U jednom ostvarenju od jedan do šest atoma ugljenika; a u drugom ostvarenju od jedan do četiri atoma ugljenika; i u narednom ostvarenju od jedan do tri atoma ugljenika. Neograničavajući primeri ovakvih supstituenata uključuju metil, etil, propil (uključujući n-propil i izopropil), butil (uključujući n-butil, izobutil, secbutil i terc-butil), pentil, izoamil, heksil i slično. Kao odgovarajući, alkil može opciono da bude supstituisan na svakom atomu ugljenika, kako je definisano u zahtevima. Uobičajene supstitucije uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, fluor, hlor, OH, cijano, alkil (opciono supstituisani), cikloalkil i slično.
[0015] U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u ugljovodoničnom supstituentu (na primer, alkil, cikloalkil, itd.) je označen prefiksom "Cx-Cy-" ili "Cx-y", gde je x minimum i y je maksimum broja atoma ugljenika u supstituentu. Prema tome, na primer, "C1-C6-alkil" ili "C1-6alkil" se odnosi na alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Kao dalja ilustracija, C3-C6-cikloalkil ili C3-6-cikloalkil se odnosi na zasićeni cikloalkil koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu.
[0016] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "alkilen," kao takav ili kao deo drugog naziva, se odnosi na zasićeni, račvasti ili ravan lanac ili ciklični ugljovodonični diradikal sa navedenima brojem atoma ugljenika, obično 1-6 atoma ugljenika i koji ima dva monovalentna centra radikala dobijenih uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika osnovnog alkana. U tipične alkil radikale spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, metilen (-CH2-), 1,2-etilen (-CH2CH2-), 2,2-dimetilen, 1,3-propilen (-CH2CH2CH2-), 2-metilpropilen, 1,4-butilen (-CH2CH2CH2CH2-) i slično; opciono supstituisani, ako je potrebno, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, deuteron, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil. Kada jedinjenja iz pronalaska sadrže C2-6alkenil grupu, jedinjenje može da egzistira kao čisti E (nasuprotni) oblik, ili čist Z (zajednički) oblik, ili bilo koja njihova smeša.
[0017] "Alkiliden" ili "alkenil" se odnosi na dvovalentnu grupu formiranu od alkana uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog atoma ugljenika, slobodnih valenci koje su deo dvostruke veze, opciono supstituisanu kako je ovde opisano. Naziv alkiliden takođe uključuje "alene" koji na atomu ugljenika ima dvostruke veze sa svakim od njegova dva susedna ugljenik centra, kao što je, na primer, propandien. Po potrebi, alkenil može da bude opciono supstituisan na svakom atomu ugljenika, kako je definisano u patentnim zahtevima, opciono supstituisan, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je prethodno i ovde definisano kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0018] "Alkinil" se odnosi na alifatični ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenikugljenik trostruku vezu, uključujući ravan lanac, račvast lanac ili ciklične grupe koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, opciono supstituisan kako je ovde opisano. Preferirano, to je niži alkinil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, kako se ovde koristi, naziv " C2-6alkinil" se ovde koristi da označi ravan ili račvast ugljovodonični lanac alkinil radikala kako je prethodno definisano, koji ima 2 do 6 atoma ugljenika i jednu trostruku vezu. Po potrebi, alkinil može da bude opciono supstituisan na svakom ugljeniku, kako je definisano u zahtevima. Uobičajene supstitucije uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, opciono supstituisane, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je prethodno i ovde definisano, kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0019] Naziv "cikloalkil" se odnosi na alifatični prsten koji sadrži 3 do 10 ugljenika koji su potpuno hidrogenizovani i sastoji se od mono-, bi- ili tricikličnih prstenova. U skladu sa tim, cikloalkil može da bude jedan prsten koji obično sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Alternativno, 2 ili 3 prstena mogu da budu kondenzovana zajedno, kao što su biciklodekanil i dekalinil. Naziv "cikloalkil" takođe uključuje premoštene bicikloalkil sisteme kao što su, ali se ne ograničavaju samo na, biciklo[2.2.1]heptan i biciklo[1.1.1]pentan. Cikloalkil grupa može da bude opciono supstituisana kako je ovde opisano, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0020] Naziv "heterocikloalkil" označava monovalentni zasićeni ostatak koji se sastoji od jednog do tri prstena uključujući jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma (izabrana od N, O ili S) i 3 do 10 atoma ugljenika. Heterocikloalkil može da bude opciono supstituisan kako j e ovde definisano. Primeri heterocikloalkil ostataka uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, opciono supstituisani piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, azepinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, hinuklidinil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, tiadiazolilidinil, benzotiazolidinil, benzoazolilidinil, dihidrofuril, tetrahidrofuril, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfoksid, tiamorfilinilsulfon, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidrizohinolinil i slično.
Heterocikloalkili mogu da budu opciono supstituisani, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata, kako je ovde definisano kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0021] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, naziv "heteroalkil," sam ili u kombinaciji sa drugim nazivom, označava, ukoliko nije drugačije navedeno, zasićeni, ravan ili račvast lanac ugljovodoničnog radikala koji se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika i od jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupa koja se sastoji od O, N i S i gde atomi azota i sumpora mogu da budu opciono oksidovani a heteroatom azota može opciono da bude kvaternizovan.
Heteroatom(i) O, N i S mogu da se nalaze na bilo kom unutrašnjem položaju heteroaril grupe. Heteroatom S može da se nalazi na bilo kom položaju heteroalkil grupe, uključujući položaj na kome je alkil grupa vezana za ostatak molekule. Do dva heteroatoma mogu da budu uzastopna.
[0022] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, naziv "heteroalkilen", sam ili kao deo drugog supstituenta, označava dvovalentnu grupu dobijenu od heteroalkila (kako je prethodno definisano). U heteroalkilen grupama, heteroatomi mogu da se nalaze na oba kraja lanca.
[0023] Naziv "alkoksi" i "alkiloksi", koji mogu da se koriste kao sinonimi, se odnosi na ostatak formule -OR, gde je R ravan lanac zasićenog alkila ili račvasti lanac zasićenog alkil ostatka, kako je ovde definisano, vezan preko atoma kiseonika. Alkoksi grupa može da bude opciono supstituisana kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri ovakvih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijerni butoksi, pentoksi i slično.
[0024] Naziv "aril" označava karbociklični aromatični sistem koji se sastoji od jednog ili dva prstena pri čemu ovi prstenovi mogu da budu kondenzovani. Ukoliko su prstenovi kondenzovani, jedan od prstenova mora da bude potpuno nezasićen a kondenzovani prsten(i) može da bude potpuno zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen. Naziv "kondenzovani" označava da je prisutan drugi prsten (to jest, vezan ili formiran) koji ima dva zajednička (to jest, dele) susedna atoma sa prvim prstenom. Naziv "spojeni" je ekvivalentan sa nazivom "kondenzovani". Aril grupa može da bude opciono supstituisana kako je ovde definisano. Naziv "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenil i 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil. Arili mogu opciono da budu supstitusiani, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je prethodno definisano kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0025] Naziv "heteroaril" se odnosi na strukturu aromatičnog prstena koji sadrži 5 do 6 atoma prstena od kojih je najmanje jedan atom prstena heteroatom (to jest, kiseonik, azot, ili sumpor), a preostali atomi prstena su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od ugljenika, kiseonika, azota i sumpora. Primeri heteroaril supstituenata uključuju supstituente 6-članog prstena kao što su piridil, pirazil, pirimidinil i piridazinil; i supstituente 5-članog prstena kao što su triazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ili 1,3,4- oksadiazolil i izotiazolil. U grupi koja ima heteroaril supstituent, atom prstena heteroaril supstituenta koji je vezan za grupu može da bude jedan od heteroatoma ili može da bude atom ugljenika prstena. Slično tome, ukoliko je nasuprot tome heteroaril supstituent supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent može da bude vezana za jedan od heteroatoma ili može da bude vezana za atom ugljenika prstena. Naziv "heteroaril" takođe uključuje piridil N-okside i grupe koje sadrže piridin N-oksid prsten.
[0026] Dalji primeri uključuju furil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piridin-2(1H)-onil, piridazin-2(1H)-onil, pirimidin-2(1H)-onil, pirazin-2(1H)-onil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridinil, 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-b][1,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolil. Heteroaril može da bude opciono supstituisan, po potrebi, sa 1 do 5 odgovarajućih supstituenata kako je ovde definisano kao što su fluor, hlor, deutero, cijano, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C6)alkil.
[0027] Primeri heteroarila sa jednim prstenom i heterocikloalkila uključuju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofenil, dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil,
1
izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiaoksadiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, ili 1,3,4-oksadiazolil), piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil, piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil, pirimidinil, piperazinil, triazinil (uključujući striazinil, as-triazinil i v-triazinil), oksazinil (uključujući 2H-1,2-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, ili 2H-1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil ili p-izoksazinil), oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 2H-1,2,4-oksadiazinil ili 2H-1,2,5-oksadiazinil) i morfolinil.
[0028] Naziv "heteroaril" takođe uključuje sisteme kondenzovanog prstena koji ima jedan ili dva prstena pri čemu ovi prstenovi mogu da budu kondenzovani, gde je kondenzovano kako je prethodno definisano. Treba da se razume da ukoliko karbociklični ili heterociklični ostatak može da bude vezan ili na drugi način spojen sa označenim supstratom preko različitih atoma prstena bez označavanja specifične tačke spajanja, tada se to odnosi na sve moguće tačke, ili preko atoma ugljenika ili, na primer, atoma trovalentnog azota. Na primer, naziv "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, naziv "tienil" označava 2- ili 3-tienil i tako dalje.
[0029] U nekim slučajevima, broj atoma u cikličnom supstituentu koji sadrži jedan ili više heteroatoma (to jest, heteroaril ili heterocikloalkil) je označen prefiksom "x- do y-članova", pri čemu je x minimalni a y je maksimalni broj atoma koji formira ciklični ostatak supstituenta. Prema tome, na primer, "5- do 6-člani heteroaril" se odnosi na heteroaril koji sadrži od 5 do 6 atoma, uključujući jedan ili više heteroatoma, u cikličnom ostatku heteroarila. Heteroatomi za ovaj pronalazak su izabrani od azota, kiseonika i sumpora.
[0030] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će shvatiti da mogu da se formiraju metaboliti kao deo prirodnog biohemijskog procesa degradacije i eliminacije jedinjenja. Na primer, neka jedinjenja iz pronalaska mogu prirodno da formiraju N-oksid, kako je niže navedeno u jedinjenju Formule IIf’ ili u drugim oblastima jedinjenja Formule Ia.
[0031] Ukoliko su supstituenti opisani kao "nezavisni" koji imaju više od jedne promenljive, svaki slučaj supstituenta je izabran nezavisno od drugog sa liste mogućih promenljivih. Prema tome, svaki supstituent može da bude identičan sa ili različit od drugog supstituenta(ata).
[0032] "Pacijent" ili "subjekt" se odnosi na toplokrvne životinje kao što su zamorci, miševi, pacovi, hrčci, mačke, zečevi, psi, goveda, koze, ovce, konji, majmuni, šimpazne i ljudi.
[0033] Naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava da supstanca ili kompozicija mora da bude kompatibilna, hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koji se nalaze u formulaciji i/ili sa sisarom koji će da bude tretiran sa njom.
[0034] Naziv "terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani.
[0035] Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, označava preobražavanje, ublažavanje, inhibiciju napredovanja ili odlaganje progresije ili odlaganje početka ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se ovaj naziv odnosi, ili jedan ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Naziv "treatment", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na čin lečenja, pri čemu je "lečenje" neposredno prethodno definisano. Naziv "lečenje" takođe uključuje adjuvantni i neo-adjuvantni tretman subjekta. Radi izbegavanja sumnje, referenca koja se ovde odnosi na "tretman" uključuje referencu za kurativni, palijativni i profilaktički tretman i na primenu medikamenta za upotrebu u takvom tretmanu.
[0036] Kako se ovde koristi, nazivi "Formula III" i "Formula IIIa" mogu u daljem tekstu da budu označeni kao "jedinjenje(a) iz pronalaska" ili "ovaj pronalazak". Ovakvi nazivi su takođe definisani da obuhvate sve oblike jedinjenja Formule III, uključujući hidrate, solvate, stereoizomere, kristalne i ne-kristalne oblike, izomorfe, polimorfe i njihove tautomere. Na primer, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da egzistiraju u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će da ima jasno definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Međutim, kada su rastvarač ili voda slabo vezani kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača će da zavisi od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, normalna je ne-stehiometrija.
[0037] Jedinjenja iz pronalaska imaju asimetrične atome ugljenika. Ugljenik-ugljenik veze jedinjenja iz pronalaska mogu ovde da se označe koristeći punu liniju
pun klin
ili tačkasti klin
Upotreba pune linije za opis veza asimetričnih atoma ugljenika treba da označi da su uključeni svi mogući stereoizomeri (na primer, specifični enantiomeri, racematne smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Upotreba ili punog ili tačkastog klina za opis veza asimetričnih atoma ugljenika treba da pokaže da je uključen samo pokazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja Formule III mogu da sadrže više od jednog asimetrčnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, korišćenje pune linije za opis veza asimetričnih atoma ugljenika treba da pokaže da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije drugačije navedeno, namera je da jedinjenja Formule III mogu da egzistiraju kao enantiomeri i diastereomeri ili kao njihovi racemati i smeše. Upotreba pune linije za opis veza jednog ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju Formule III i upotreba punog ili tačkastog klina za opis veza za druge asimetrične atome ugljenika u istom jedinjenju treba da ukaže da je prisutna smeša diastereomera.
[0038] Stereoizomeri Formule III uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su R i S enantiomeri, diastereomere, geometrijske izomere, rotacione izomere, konformacione izomere i tautomere jedinjenja iz pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi).
Takođe su uključene soli nastale dodatkom kiseline ili dodatkom baze, pri čemu je kaunter jon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racematni, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0039] Jedinjenja iz pronalaska mogu da ispolje fenomen tautomerizma. Na primer, jedinjenje označeno kao primer 173 može da egzistira u nekoliko tautomernih oblika, uključujući pirolidin-2-on oblik, Primer 173a i 5-hidroksi-3,4-dihidro-2H-pirol oblik, Primer 173b. Svi ovakvi tautomerni oblici su uključeni okvirom jedinjenja Formule III i okvirom pronalaska. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će da razume i prepozna da mnogi od ovde
1
opisanih primera mogu da ispoljavaju tautomerizam i kao takvi su obuhvaćena okvirom jedinjenja Formule III i IIIa. Tautomeri egzistiraju kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je predominantan jedan tautomer. Iako jedan tautomer može da bude opisan, ovaj pronalazak uključuje sve tautomere jedinjenja iz pronalaska i njihovih soli. Primeri tautomera su opisani Primerima 173a i 173b.
Primer 173aPrimer 173b
[0040] Kada bilo koji racemat kristališe, moguća su dva različita tipa kristala. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) označen kao prethodno pri čemu se produkuje jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racematna smeša ili konglomerat pri čemu se produkuju dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama od kojih svaki uključuje pojedinačni enantiomer.
[0041] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u obliku soli dobijenih od neorganskih ili organskih kiselina. U zavisnosti od određenog jedinjenja, so jedinjenja može da ima prednost zbog jedne ili više fizičkih osobina soli kao što su povećana farmaceutska stabilnost pri različitim temperaturama i vlažnosti ili poželjne rastvorljivosti u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja takođe može da se koristi kao pomoć pri izolovanju, prečišćavanju i/ili rezoluciji jedinjenja.
[0042] Ako je so namenjena primeni na pacijentu (za razliku, na primer, od upotrebe u in vitro kontekstu), so je preferirano farmaceutski prihvatljiva. Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so izrađenu kombinacijom jedinjenja Formule III sa kiselinom čiji se anjon, ili bazom čiji se katjon generalno smatra pogodnim za humanu upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli su posebno korisne kao produkti postupaka iz ovog pronalaska zbog svoje veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovno jedinjenje. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska su ne-toksične "farmaceutski prihvatljive soli." Soli obuhvaćene nazivom "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na ne-toksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje su generalno izrađene reakcijom slobodne baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom.
[0043] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodatkom kiseline, kada je to moguće, ulkjučuju one soli dobijene od neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, azotna, ugljena, sulfonska i sumporna kiselina i organskih kiselina kao što su sirćetna, benzensulfonska, benuzoeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izotionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabična, metansulfonska, trifluorometansulfonska, sukcinska, toluensulfonska, vinska, trifluorosirćetna kiselina.
Pogodne organske kiseline generalno uključuju, na primer, alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilne i sulfonske grupe organskih kiselina.
[0044] U specifične primere pogodnih organskih kiselina spadaju acetatne, trifluoroacetatne, oblikatne, propionatne, sukcinatne, glikolatne, glukonatne, diglukonatne, laktatne, malatne, tartaratne, citratne, askorbatne, glukuronatne, maleatne, fumaratne, piruviatne, aspartatne, glutamatne, benzoatne, antranilatne, stearatne, salicilatne, p-hidroksibenzoatne, fenilacetatne, mandelatne, embonatne (pamoatne), metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, pantotenatne, toluensulfonatne, 2-hidroksietansulfonatne, sulfanilatne, cikloheksilaminosulfonatne, algenatne, β-hidroksibutiratne, galaktaratne, galakturonatne, adipatne, alginatne, butiratne, kamforatne, kamforsulfonatne, ciklopentanpropionatne, dodecilsulfatne, glikoheptanoatne, glicerofosfatne, heptanoatne, heksanoatne, nikotinatne, 2-naftalsulfonatne, oksalatne, palmoatne, pektinatne, 3-fenilpropionatne, pikratne, pivalatne, tiocijanatbe i undekanoatne.
[0045] Osim toga, kada jedinjenja iz pronalaska sadrže kiseli ostatak, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključe soli alkalnih metala, na primer, natrijumove ili kalijumove soli; soli zemno alkalnih metala, na primer, kalcijumove ili magnezijumove soli; i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima, na primer, kvaternarne amonijum soli. U narednom ostvarenju, bazne soli su formirane sa bazama koje grade ne-toksične soli, uključujući aluminijum, arginin, benzatin, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, meglumin, olamin, trometamin i soli cinka.
[0046] Organske soli mogu da se formiraju od sekundarnih, tercijernih ili kvaternarnih amin soli, kao što su trometamin, dietilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Bazne grupe koje sadrže azot mogu da se kvaternizuju sa sredstvima kao što su niži alkil (C1-C6) halidi (na primer,
1
metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (na primer, dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halidi dugog lanca (na primer, decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halidi (na primer, benzil i fenetil bromidi) i drugi.
[0047] U jednom ostvarenju, takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0048] Neki derivati jedinjenja iz pronalaska koji sami mogu da imaju malu ili da nemaju farmakološku aktivnost mogu, kada se primene u ili na organizmu, da se konvertuju u jedinjenje iz pronalaska koje ima željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem.
Ovakvi derivati su označeni kao "prolekovi." Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu da se nađu u "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) i "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se izrade zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u bilo kom jedinjenju Formule III sa nekim ostacima koje su stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznati kao "proradikali", kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" od H.
Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0049] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopno obeležena jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima navedenim u Formuli III, ali su jedan ili više atoma zamenjena sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<11>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja ili tih prolekova koji sadrže prethodno navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Neka izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C su korisna u ispitivanjima lekova i/ili distribuciji substrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Isto tako, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da obezbedi neke terapeutske prednosti koje dovode do veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog polu-život in vivo ili smanjene zahtevane doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim okolnostima. Jedinjenja iz pronalaska, kako se tvrdi u patentim zahtevima, mogu posebno da definišu supstituciju sa deutero jonom ili deuterijumom. Izostanak naziva deuteron, deuteron
1
ili deuterijum, koji se svi koriste kao sinonimi, u supstituisanoj grupi ne treba da impliciraju isključenje deutero jona.
[0050] Izotopno obeležena jedinjenja Formule III iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade po procedurama otkrivenim u niže datim Šemama i/ili u Primerima i Izradama, supstitucijom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
Jedinjenja iz pronalaska
[0051] Pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule III
pri čemu
X i X’ su svaki nezavisno CR<8>ili N; Y je nezavisno N ili CR<8>’; pod uslovom da najmanje jedan od X, X’ ili Y nije N;
R<1>je C1-C6alkil ili C1-C6cikloalkil, pri čemu je navedeni alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, OH, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkiltiolilom;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;
R<4>je u svakom slučaju (jedan, dva, tri, četiri ili pet) nezavisno i opciono halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil -OR<5>, -(CR<3a>R<3b>)n-(3- do 6- člani cikloalkil) ili -(CR<3a>R<3b>)n-(4- do 6- člani heterocikloalkil), pri čemu je navedeni alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil svaki opciono i nezavisno supstituisan sa jedan do pet deuterijuma, halogenom, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN ili -C1-C6alkoksi; -NR<11a>R<11b>; dva R<4>uzeti zajedno sa odgovarajućim atomima ugljenika za koji je svaki vezan formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil, pri čemu je navedeni ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil opciono supstituisan sa jedan do tri F, Cl, OH, metil, etil,
1
propil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3difluoroalkil, C1-C3trifluoroalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi ili etoksi;
R<5>je vodonik ili C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa fluorom;
R<8>je nezavisno vodonik, halogen, cijano, -NR<11a>R<11b>, C1-C6alkil, 5- do 6-člani heteroaril ili aril, pri čemu je navedeni alkil ili heteroaril ili aril opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri halogena, -NR<11a>R<11b>, C1-C3alkil ili okso;
R<8>’ je vodonik, deuterijum, halogen ili cijano;
R<11a>i R<11b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa OH;
n je nezavisno 0 ili 1; i
t je 1, 2 ili 3;
ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
[0052] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je Y = N; X i X’ su CR<8>. U narednom aspektu, X i X’ su svaki CR<8>i Y je CR<8>’. U narednom aspektu, X i Y su N i X’ je CR<8>. U narednom aspektu, X je N, X’ je CR<8>i Y je CR<8>’.
[0053] U narednom aspektu, R<1>je C1-C3alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa jedan do tri deuterijuma, F, Cl ili C1-C3alkoksi; a R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili metil. U narednom aspektu, R<4>je u svakom slučaju nezavisno i opciono F; Cl; OH; ili C1-C3alkil, opciono supstituisan sa jedan do pet deuterijuma, Cl, F, OH, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi; ili dva R<4>uzetih zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil, pri čemu je navedeni ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil je opciono supstituisan sa jedan do tri Cl, F, OH, metil, etil, propil, C1-C3haloalkil, C1-C3dihaloalkil, C1-C3trihaloalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi ili etoksi; ili dva R<4>uzetih zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je navedeni heterocikloalkil opciono supstituisan sa jedan do tri fluora, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil ili -C(O)(CH2)tCN.
[0054] U još jednom aspektu, R<1>je metil, etil, propil ili izopropil pri čemu je svaki od navedenih R<1>radikala opciono supstituisan sa deuterijumom, fluorom ili metoksi grupom; R<4>je nezavisno i opciono izabran od fluora, OH, metil, etil, vinil, propil, pri čemu su navedeni metil, etil, vinil ili propil opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri fluora, OH ili metoksi; ili dva R<4>uzetih zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil, ciklobutil
1
ili ciklopentil, pri čemu su navedeni ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil opciono supstituisani sa jedan do tri Cl, F, OH, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, etil, metoksimetil, propil, C1-C3haloalkil, C1-C3dihaloalkil, C1-C3trihaloalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi, ili etoksi; i R<8>je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa fluorom.
[0055] U još jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule IIIa,
pri čemu
X i X’ su svaki nezavisno CR<8>ili N; Y je nezavisno N ili CR<8>’; pod uslovom da najmanje jedan od X, X’ ili Y nije N; R<1>je C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, OH, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil ili C1-C6alkoksi;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;
R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno vodonik, deuterijum, fluor, OH, -OR<5>, metil, etil, vinil, ciklopropil ili propil, opciono supstituisani sa jedan do pet deuterijuma, fluora, metoksi ili OH;
R<4c>i R<4d>su u svakom slučaju nezavisno i opciono halogen, OH, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -OR<5>, -(CR<3a>R<3b>)n-(3- do 6- člani cikloalkil), ili -(CR<3a>R<3b>)n-(4- do 6- člani heterocikloalkil), pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterocikloalkil svaki opciono i nezavisno supstituisani sa jedan do pet deuterijuma, halogena, OH, cijano, ili C1-C6alkoksi; NH2; ili R<4c>i R<4d>uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani heterocikloalkil ili 3- do 7-člani cikloalkil, pri čemu je navedeni heterocikloalkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa jedan do tri fluor, C1-C3alkil ili C1-C3fluoroalkil; ili
R<4a>i R<4c>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani
1
heterocikloalkil ili 3- do 7-člani cikloalkil, pri čemu je navedeni heterocikloalkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa jedan do tri fluora, C1-C3alkil ili C1-C3fluoroalkil;
R<5>je vodonik ili C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa fluorom;
R<8>je vodonik, halogen ili C1-C6alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa halogenom;
R<8>’ je vodonik, deuterijum, halogen ili cijano; i
n je nezavisno 0 ili 1;
ili na farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
[0056] U jednom aspektu, pronalazak daje da je R<8>vodonik, metil ili fluor; R<1>je metil, etil, izopropil ili propil, opciono supstituisan sa deuterijumom; R<4a>je vodonik; metil, etil ili propil, opciono supstituisan sa deuterijumom, fluorom, metoksi; R<4b>je vodonik ili fluor; R<4c>je vodonik ili OH; R<4d>je vodonik, fluor, metoksi ili OH; ili metil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluora; ili etil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluora; ili R<4c>i R<4d>ili alternativno R<4a>i R<4c>uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil, opciono supstituisan sa jedan do tri fluora, C1-C3alkil ili C1-C3fluoroalkil; ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
[0057] U još jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja opisana u Tabelama 1 ili 3; ili na farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
IRAK4 indikacije
[0058] Jedinjenja iz pronalaska su takođe predviđena za upotrebu u postupku lečenja i/ili prevenciji bolesti ili stanja posredovanih sa ili na drugi način povezanih sa IRAK enzimom; u postupku koji uključuje primenu aktivne količine jedinjenja iz pronalaska na subjektu kome je potrebno.
[0059] Bolest može da bude, ali se ne ograničava samo na, jedna od sledećih grupa: autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, metaboličke bolesti, bolesti na bazi infekcije, traume ili bolesti na bazi oštećenja tkiva, fibrotičke bolesti, genetske bolesti, bolesti nastale prekomernom aktivnošću IL1 puteva, kardiovaskularne bolesti, vaskularne bolesti, bolesti srca, neurološke bolesti, neurodegenerativne bolesti, respiratorne bolesti, plućne
2
bolesti, bolesti disajnih puteva, bubrežne bolesti, bolesti kože i/ili dermatološke bolesti, bolesti jetre, gastrointestinalne bolesti, oralne bolesti, bol i senzorne bolesti, hematopoietične bolesti, bolesti zglobova, bolesti mišića, bolesti kostiju i oftalmičke i/ili okularne bolesti.
[0060] Specifične autoimune bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazu, alergijski dermatitis, sistemski eritematozni lupus (i prateće komplikacije), Sjögrenov sindrom, multiple sklerozu, astmu, glomerularni nefritis, sindrom nadraženih creva, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest, ankilozni spondilitis, Behçetovu bolest, lupusni nefritis, sklerodermu, sistemsku sklerodermu, dijabetes tip 1 ili juvenilni rani početak dijabetesa, univerzalna alopecija, akutni diseminirajući encefalomijelitis, Adisonovu bolest, s disease, sindrom antifosfolipidnog antitela, atrofični gastritis zbog perniciozne anemije, autoimunu alopeciju, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni hepatitis, autoimuni encefalomijelitis, autoimunu trombocitopeniju, Bulozni pemfigus, Chagas-ovu bolest, celijačnu bolest, hronični hepatitis, Cogan-ov sindrom, dermatomiozitis, endometriozu, Goodpasture-ov sindrom, Graves-ovu bolest, Guillain-Barre sindrom, Hashimotovu bolest (ili Hashimotov tiroiditis), hemolitičnu anemiju, supurativni hidradentitis, idiopatsku trombocitopeniju purpura, intersticijalni cistitis, membranoznu glomerulopatiju, membranous glomerulopathy, morfeu, mijasteniju gravis, narkolepsiju, pemfigus, pernicioznu anemiju, poliarteritis nodozu, polimiozitis, primarnu bilijarnu cirozu, Reiter-ov sindrom, šizofreniju, simpatetičnu oftalmiju, sistemsku sklerozu, temporalni arteritis, tiroiditis, vaskulitis, vitiligo, vulvodiniju, Wegner-ovu granulomatozu, palmoplanetarnu keratodermu, sistemski početak juvenilnog idiopatskog artritisa (SJIA), ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji.
[0061] U specifične inflamatorne bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: hronična opstruktivna bolest pluća, hiperaktivnost disajnih puteva, cistična fibroza, akutni respiratorni distres sindrom, sinuzitis, rinitis, gingivitis, ateroskleroze, hronični prostatitis, glomerularni nefritis, ulcerativni kolitis, uveitis, peridontalna bolest, ili indikacija ovde navedena u posebnoj kategoriji.
[0062] U specifična stanja bola spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: inflamatorni bol, hirurški bol, visceralni bol, dentalni bol, premenstrualni bol, centralni bol, bol zbog opekotina, migrena ili klaster glavobolja, oštećenje nerva, intersticijalni cistitis, kancerogeni bol, virusna, parazitna ili bakterijska infekcija, post-traumatično oštećenje, bol povezan sa sindromom nadraženih creva, giht, bol povezan sa bilo kojom od drugih indikacija navedenih u okviru ove specifikacije ili indikacije navedene u ovde odvojenoj kategoriji.
[0063] U specifična respiratorna plućna i stanja disajnih puteva spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: astma (koja može da obuhvati hroničnu, urođenu, bronhijalnu, alergijsku, unutrašnju, spoljašnju ili zbog prašine), hronična opstruktivna bolest pluća, idiopatska plućna fibroza, plućna arterijska hipertenzija, cistična fibroza, intersticijalna bolest pluća, akutno oštećenje pluća, sarkoidoza, alergijski rinitis, hronični kašalj, bronhitis, ponavljajuća opstrukcija disajnih puteva, emfizem, ili bronhospazam, ili indikacija navedena u ovde odvojenoj kategoriji bolesti.
[0064] Specifični gastrointestinalni (GI) poremećaji uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: sindrom nadraženih creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), žučne kolike i druge žučne poremećaje, bubrežne kolike, IBS sa dominantnom diarejom, bol povezan sa GI distenzijom, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, sindrom nadraženih creva, celijačnu bolest, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitozu, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0065] Specifične alergijske bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: anafilaksu, alergijski rinitis, alergijski dermatitis, alergijsku urtikariju, angioedem, alergijsku astmu, alergijske reakcije na hranu, lekove, ujede insekata, polen; ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0066] Specifične bolesti na bazi infekcije uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: sepsu, septički šok, virusne bolesti, malariju, Lajmsku bolest, okularnu infekciju, konjuktivitis, Viplovu bolest, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0067] Specifična stanja na bazi traume ili oštećenja tkiva uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: renalno glomerularno oštećenje, reperfusionu povredu (na primer, srcu, bubregu, plućima), povredu kičmene moždine, zasecanje tkiva, adheziju tkiva, obnavljanje tkiva, odbacivanje transplanta, (na primer, za srce, pluća, koštanu srž, hrskavicu, rožnjaču, bubreg, ud, jetru, mišić, mioblast, pankreas, pankreatična ostrvca, kožu, nerv, tanko crevo, traheu), hipersenzitivitis, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0068] Specifične fibrotične bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: idiopatsku plućnu fibrozu, fibrozu jetre, renalnu fibrozu, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0069] Specifične bolesti za koje se smatra da se razvijaju zbog prekomerne aktivnosti IL1 puteva uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: periodične sindrome povezane sa kriopirinom, miozitis i indikacije navedene u niže datom članku: C. A. Dinarello, A. Simon and J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 i dodatnim informacijama koje se tu nalaze ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0070] U specifične oftalmičke/okularne bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: uveitis, degeneracija makule povezana sa godinama, dijabetični makularni edem, keratokonjuktivitis, uveitis povezan sa Behçet-ovom bolešću, vernalni konjuktivitis, keratitis, uveitis indukovan sočivom, herpetični keratitis, konikalni keratitis, kornealna epitelijalna distrofija, okularni pemfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Graves-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika, fliktenula, iridociklitis, simpatetična oftalmija, alergijski konjuktivitis, okularna neovaskularizacija, sindrom suvog oka, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0071] U specifične poremećaje zglovova, mišića i kostiju spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: osteoartritis, osteoporoza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, erozivni osteoartritis ruke, artrofibrozno/traumatično oštećenje kolena, pokidani prednji ukršeni ligament kolena, relapsirajući polihondritis, povratni multifokalni osteomijelitis, Majeed sindrom, ankilozni spondilitis, giht lumbalnog dela kičme, sindrom antisintetaze, idiopatske inflamatorne miopatije, artikularna hondrokalcinoza, sistemski - početak juvenilnog idiopatskog artritisa (SJIA), giht i artritis pirofosfatnih kristala, ili indikacija ovde navedena u posebnoj kategoriji bolesti.
[0072] U specifične kožne/dermatološke bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: psorjaza, atopični dermatitis, kutenozni lupus, akne, dermatomiozitis, ekcem, pruritus, skleroderma, Sweet Syndrome/neutrofilna dermatoza, neutrofilni panikulitis, akrodermatitis (odblik pustularne psorijaze) ili indikacija ovde navedena u posebnoj kategoriji bolesti.
[0073] U specifične renalne bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: akutno oštećenje bubrega (AKI) (sepsa-AKI, bajpas graft koronarne arterije-AKI, kardijačna operacija-AKI, ne-kardijačna operacija-AKI, transplantna operacija-AKI, cisplatin-AKI, AKI indukovan kontrastom/sredstvom za snimanje), glomerulonefritis, IgA nefropatija, brzonapredujući GN, lupusni nefritis, nefropatija povezana sa HIV, membranozna nefropatija, C3 glomerulopatija, bolest gustih naslaga, ANCA vaskulitis, dijabetična nefropatija, hemolitičko-uremični sindrom, atipični hemolitično-uremični sindrom, nefrotični sindrom, nefritični sindrom, hipotenzivna nefroskleroza, ApoL1 nefropatija, fokalna segmentalna glomeruloskleroza, Alport sindrom, Fanconi sindrom, kristalna nefropatija, nefrolitijaza, nefrotični sindrom, odbacivanje renalnog transplanta, amiloidoze, glomerulonefritis u SJIA, ili indikacija ovde
2
navedena u posebnoj kategoriji bolesti.
[0074] Specifične genetske bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: porodičnu mediteransku groznicu (FMF), CAPS (FCAS, Muckle-Wells sindrom, NOMID/ClNCA), muški hipoinfertilitet u CAPS, NLRP12 autoinflamatorni sindrom, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0075] U specifične hematopoietične bolesti spadaju, ali se ne ograničavaju samo na: hemolitična anemija, ili indikacija ovde navedena u posebnoj kategoriji bolesti.
[0076] Specifične bolesti jetre uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: fibrozu jetre, cirozu jetre, nealkoholni steatohepatitis (NASH), ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0077] Specifične oralne bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: gingivitis, peridontalne bolesti ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0078] Specifične metaboličke bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: dijabetes tip 2 (i nastale komplikacije), giht i hipourikemiju, metabolički sindrom, insulinsku rezistenciju, gojaznost, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti.
[0079] Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe namenjena za upotrebu u tretmanu proliferativne bolesti izabrane od benignog ili malignog tumora, solidnog tumora, karcinoma mozga, bubrega, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, želuca, gastričnih tumora, jajnika, kolona, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, grlića materice, testisa, genitouritarnog trakta, jednjaka, larinksa, kože, kostiju ili tiroidne žlezde, sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple mijelome, gastrointestinalnog kancera, posebno karcinoma kolona ili kolorektalnog adenoma, tumora vrata i glave, epidermalne hiperproliferacije, psorijaze, hiperplazije prostate, neoplazije, neoplazije epitelijalnog tipa, adenoma, adenokarcinoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma velikih ćelija, karcinoma ne-malih ćelija pluća, limfoma, Hočkinsa i ne-Hočkinsa, karcinoma mlečnih žlezda, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, prikrivenog neaktivnog višestrukog mijeloma, ili hematološkog maligniteta (uključujući leukemiju, limfomu difuzije velikih B-ćelija (DLBCL), ABC DLBCL, hronične limfocitne leukemije (CLL), hroničnog limfocitnog limfoma, primarnog efuzionog limfoma, Burkitt limfom/leukemije, akutne limfocitne leukemije, prolimfocitne leukemije B-ćelija, limfoplazmacitnog limfoma, Waldenstrom-ove makroglobulinemije (WM), limfoma marginalne zone slezine, multiple mijeloma, plazmacitoma, limfoma intravaskularnih velikih B-ćelija) ili indikacije ovde navedene u posebnoj kategoriji bolesti.
[0080] Kardiovaskularna stanja uključuju, ali se ne ograničavaju samo na koronarnu srčanu bolest, akutni koronarni sindrom, ishemičnu bolest srca, prvi ili ponovljeni infarkt miokarda, drugi infarkt miokarda, infarkt miokarda bez porasta ST segmenta, ili infarkt miokarda sa podizanjem ST segmenta, iznenadnu ishemičnu smrt, prolazni ishemični napad, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, anginu, aterosklerozu, hipertenziju, insuficijenciju srca (kao što je kongestivna insuficijencija srca), distolnu disfunkciju (kao što je diastolna disfunkcija leve komore, diastolna insuficijencija srca i smanjen diastolni pritisak), sistolnu disfunkciju (kao što je sistolna srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom), vaskulitis, ANCA vaskulitis, kardijačno remodeliranje atrijalne fibrilacije nakon infarkta miokarda, aritmiju (ventrikularnu), ishemiju, hipertrofičnu kardiomiopatiju, iznenadnu kardijačnu smrt, miokardijačne i vaskularne fibroze, smanjenu arterijsku usaglašenost, nekrotične lezije miokarda, vaskularno oštećenje, hipertofiju leve komore, smanjenu ejekcionu frakciju, kardijačne lezije, hipertrofiju vaskularnog zida, endotelijalno zadebljanje, fibroidne nekroze koronarne arterije, nepovoljno remodeliranje, šlog i slično, ili adverse remodeling, stroke i slično, ili indikaciju ovde navedenu u posebnoj kategoriji bolesti. Takođe su uključene tromboze vena, tromboze dubokih vena tromboflebitis, arterijski embolizam, tromboze koronarne arterije, tromboze cerebralne arterije, cerebralni embolizam, bubrežni embolizam, plućni embolizam i tromboze kao rezultat (a) veštačkih zalistaka ili drugih implanta, (b) trajnih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonarnog bajpasa, (e) hemodijalize, ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkim površinama koje potpomažu tromboze.
Zabeleženo je da tromboza uključuje okluziju (na primer, nakon bajpasa) i reokluziju (na primer, u toku ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike).
[0081] Kardiovaskularne komplikacije od dijabetesa tip 2 su povezane sa inflamacijom, pa u skladu sa tim jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje dijabetesa i dijabetičnih komplikacija kao što su makrobaskularna bolest, hiperglikemija, metabolički sindrom, smanjena tolerancija na glukozu, hiperurikemija, glukozurija, katarakta, dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija, dijabetična retinopatija, gojaznost, dislipidemija, hipertenzija, hiperinsulinemija i sindrom insulinske rezistencije, ili indikacije ovde navedene u posebnoj kategoriji bolesti.
[0082] Veza urođenog imuniteta i inflamacije do bolesti je pokazana kod neuroinflamatornih i neurodegenerativnih stanja. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno namenjena za upotrebu u tretmanu neuroinflamatornih i neurodegenerativnih stanja (to jest poremećaja ili bolesti) kod sisara, uključujući ljude, kao što su multiple skleroza, migrena, epilepsija,
2
Alzheimer-ova bolest; Parkinsonova bolest, oštećenje mozga, šlog, cerebrovaskularne bolesti (uključujući cerebralnu arteriosklerozu, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, naslednu cerebralnu hemoragiju i hipoksiju-ishemiju mozga); kognitivni poremećaj (uključujući amneziju, senilnu demenciju, demenciju povezanu sa HIV, demenciju povezanu sa Alzheimer-om, demenciju povezanu sa Huntington-om, demenciju povezanu sa Lewy-jevim telom, vaskularnu demenciju, demenciju povezanu sa lekovima, delirijum i blagni kognitivni poremećaj); mentalna deficijencija (uključujući Down sindrom i fragilni X sindrom); poremećaji sna (uključujući hipersomniju, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, insomniju, parasomniju i uskraćivanje sna) i psihijatrijski poremećaji (kao što je anksioznost (uključujući akutni stres poremećaj, opšti anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, poremećaj panike, post-traumatični stres poremećaj i obsesivno-komplulsivni poremećaj); činjenični poremećaj (uključujući akutnu halucinatornu maniju); poremećaj kontrole impulsa (uključujući kompulsivno kockanje i intermitentni eksplozivni poremećaj); poremećaj raspoloženja (uključujući bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, maniju, mešovito afektivno stanje, veliku depresiju, hroničnu depresiju, sezonsku depresiju, psihotičnu depresiju i post-porođajnu depresiju); psihomotorni poremećaj; psihotonične poremećaje (uključujući šizofreniju, šizoafektivni poremećaj, šizofreni oblik i deluzioni poremećaj); zavisnost od droga (uključujući zavisnost od narkotika, alkoholizam, zavisnost od amfetamina, zavisnost od kokaina, zavisnost od nikotina i sindrom skidanja sa droge); poremećaj ishrane (uključujući anoreksiju, bulimiju, poremećaj opsesivnog prejedanja, hiperfagiju i pagofagiju); i pedijatrijiski psihijatrijski poremećaj (uključujući poremećaj nedostatka pažnje, poremećaj smanjenja pažnje/hiperaktivnost, poremećaj ponašanja i autizam), miotrofna lateralna skleroza, sindrom hroničnog umora, ili indikacije ovde navedene u posebnoj kategoriji bolesti.
[0083] Uobičajeno, jedinjenje iz pronalaska se primenjuje u količini efikasnoj da izleči stanje kako je ovde opisano. Jedinjenja iz pronalaska se primenjuju bilo kojim odgovarajućim načinom u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene za takav način primene i u dozi efikasnoj za namenjeni tretman. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u praksi će lako da odredi terapeutski efektivne doze jedinjenja potrebne za lečenje progresa medicinskog stanja korišćenjem prekliničkih i kliničkih pristupa bliskih medicinskoj praksi.
[0084] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene oralno. Oralna primena može da uključi gutanje tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili može da se primeni bukalna ili sublingvalna primena, kojom jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
2
[0085] U još jednom ostvarenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu uključuju intravensku, intraarterijalnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretarnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i subkutanu primenu. Odgovarajuća sredstva za parenteralnu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0086] U još jednom ostvarenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene topično na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. U još jednom ostvarenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene intranazalno ili inhalacijom. U još jednom ostvarenju, jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno. U još jednom ostvarenju, jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u oko ili uho.
[0087] Režim doziranja za jedinjenja i/ili kompozicije koje sadrže jedinjenja se zasiniva na različitim faktorima, uključujući vrstu, godine, težinu, pol i medicinsko stanje pacijenta; težinu stanja; način primene; i aktivnost određenog jedinjenja koje se primenjuje. Prema tome, dozni režim može veoma da varira. U tretmanu prethodno navedenih stanja su primenljive vrednosti doze od približno 0.01 mg do približno 100 mg po kg telesne težine po danu. U jednom ostvarenju, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska (primenjena u jednoj ili podeljenim dozama) je obično od približno 0.01 do približno 100 mg/kg. U još jednom ostvarenju, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska je od približno 0.1 do približno 50 mg/kg i u narednom ostvarenju, od približno 0.5 do približno 30 mg/kg (to jest, mg jedinjenja iz pronalaska po kg telesne težine). U jednom ostvarenju, doza je od 0.01 do 10 mg/kg/dan. U još jednom ostvarenju, doza je od 0.1 do 1.0 mg/kg/dan. Jedinična doza kompozicije može da sadrži ove količine ili njihove umanjene vrednosti da se postigne dnevna doza. U brojnim slučajevima, primena jedinjenja će da se ponavlja više puta dnevno (obično ne više od četiri puta). Višestruke dnevne doze mogu obično da se koriste za povećanje dnevne doze, ukoliko se želi.
[0088] Za oralnu primenu, kompozicije mogu da budu u obliku tableta koje sadrže od približno 0.01 mg do približno 500 mg aktivnog sastojka, ili u narednom ostvarenju, od približno 1 mg do približno 100 mg aktivnog sastojka. Intravenski, doze mogu da budu u rasponu od približno 0.1 na približno 10 mg/kg/minut u toku konstantne brzine infuzije.
[0089] Odgovarajući subjekti u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju sisare. Sisari u skladu sa ovim pronalaskom uključuju, ali bez ograničenja na, pse, mačke, goveda, konje, koze, ovce, svinje, glodare, dvozupce, primate i slično i obuhvataju torbare. U jednom ostvarenju,
2
ljudi su odgovarajući subjekti. Humani subjekti mogu da budu bilo kog pola u bilo kojoj fazi razvoja.
[0090] U još jednom ostvarenju, pronalazak obuhvata upotrebu jednog ili više jedinjenja iz pronalaska za izradu medikamenta za tretman ovde navedenih stanja.
[0091] Za tretman stanja koja su prethodno navedena, jedinjenje iz pronalaska može da se primeni samo. Alternativno, farmaceutski prihvatljive soli su pogodne za medicinsku aplikaciju zbog svoje veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovno jedinjenje.
[0092] U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije. Ove farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje iz pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač može da bude čvrst, tečan ili oba i može da bude formulisan sa jedinjenjem kao jednodozna kompozicija, na primer, tableta, koja može da sadrži od 0.05% do 95% težine aktivna jedinjenja. Jedinjenje iz pronalaska može da bude udvojeno sa pogodnim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takođe mogu da budu prisutne i druge farmakološki aktivne supstance.
[0093] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene bilo kojim pogodnim načinom, preferirano u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene za takav način i u dozi efikasnoj za navedeni tretman. Aktivna jedinjenja i kompozicije, na primer, mogu da se primene oralno, rektalno, parenteralno ili topično.
[0094] Za oralnu primenu čvrsti dozni oblik može da bude, na primer, prisutan u podeljenim jedinicama, kao što su čvrste ili meke kapsule, pilule, kahete, lozenge ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno odmerenu količinu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska. U narednom ostvarenju, oralna primena može da bude u obliku praška ili granula. U još jednom ostvarenju, oralni dozni oblik je sublingvalan, kao što je, na primer, lozenga. U ovakvim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja Formule III se uobičajeno kombinuju sa jednim ili više pomoćnih sredstava. Ovakve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulacije za kontrolisano oslobađanje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje ili mogu da se izrade sa enteričnim omotačima.
[0095] U još jednom ostvarenju, oralna primena može da bude u tečnom doznom obliku. Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u tehnici (na primer, vodu). Ovakve kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje, aromu (na primer, zaslađivači) i/ili parfimisanje.
2
[0096] U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na parenteralni dozni oblik.
"Parenteralna primena" ukjučuje, na primer, subkutane injekcije, intravenske injekcije, intraperitonealne injekcije, intramuskularne injekcije, intrasternalne injekcije i infuzije.
Injektabilni preparati (na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije) mogu da se formulišu u skladu sa poznatom tehnikom, upotrebom odgovarajućih sredstava za disperziju, vlaženje i/ili suspenziju.
[0097] U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na topični dozni oblik. "Topična primena" uključuje, na primer, transdermalnu primenu kao što je preko transdermalnih flastera ili jontoforeznih uređaja, intraokularnu primenu ili intranazalnu ili inhalacionu primenu. Kompozicije za topičnu primenu takođe uključuju, na primer, topične gele, sprejove, masti i kreme. Topična formulacija može da uključi jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge zahvaćene oblasti. Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska primenjuju transdermalnim sredstvima, primena se vrši upotrebom flastera ili tipa rezervoara sa poroznom membranom ili različitog čvrstog matriksa. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gele, hidrogele, losione, rastvore, kreme, masti, praškove za posipanje, prelive, pene, filmove, flastere za kožu, pločice, implante, sunđere, gaze, zavoje i mikro emulzije. Takođe mogu da se koriste lipozomi. U tipične nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ulje, tečni parafin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu da budu inkorporirani pojačivači penetracije, videti, na primer, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999).
[0098] Formulacije pogodne za topičnu primenu na oko uključuju, na primer, kapi za oči u kojima je jedinjenje iz ovog pronalaska rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču. Tipična formulacija pogodna za okularnu ili auralnu primenu može da bude u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, Ph-podešenom sterilnom rastvoru soli. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, biodegradabilne (na primer, apsorbtivni gel sunđeri, kolagen) i ne-biodegradabilne (na primer, silikon) implante, pločice, sočiva i partikulate ili vezikularne sisteme, kao što su miozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu da budu inkorporirani zajedno sa konzervansom kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode jontoforezom.
[0099] Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, aktivna jedinjenja iz pronalaska se
2
uobičajeno nalaze u obliku rastvora ili suspenzije u kontejneru sa sprej pumpom koja se stisne ili ispumpa od strane pacijenta ili kao aerosol sprej koji se nalazi u kontejneru pod pritiskom ili nebulizeru uz upotrebu pogodnog propelanta. Formulacije pogodne za intranazalnu primenu se obično primenjuju u obliku suvog praška (ili samog iil kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom ili kao smeša čestica komponenti, na primer smeša sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalera suvog praška ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (preferirano atomizer koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle), ili nebulizera, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da uključi bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
[0100] U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak uključuje rektalni dozni oblik. Ovakav rektalni dozni oblik može da bude u obliku supozitorija. Kakao buter je tradicionalna podloga za supozitorije ali po potrebi mogu da se koriste različite alternative.
[0101] Takođe mogu da se koriste drugi materijali kao nosači ili načini primene poznati u farmaceutskoj tehnici. Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se izrade bilo kojom od dobro poznatih tehnika u farmaciji kao što su procedure za izradu efektivne formulacije i primena. Prethodna razmatranja u vezi sa efektivnim formulacijama i procedurama primene su dobro poznati u tehnici i opisani u standardnim udžbenicima. Formulacija lekova je razmatrana u, na primer, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman i saradnici., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Kibbe i saradnici., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[0102] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima u tretmanu različitih stanja i faza bolesti. Jedinjenje(a) iz ovog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo(a) mogu da se primene istovremeno (ili u istom doznom obliku ili u odvojenim doznim oblicima) ili po redu.
[0103] Dva ili više jedinjenja mogu da se primene istovremeno, po redu ili uzastopno. Pored toga, istovremena primena može da se izvrši mešanjem jedinjenja pre primene ili primenom jedinjenja u isto vreme ali na različitim anatomskim mestima ili korišćenjem različitih načina primene.
[0104] Izrazi "uzastopna primena," "ko-primena," "istovremena primena," i "primena istovremeno" označavaju da su jedinjenja primenjena u kombinaciji.
[0105] Ovaj pronalazak uključuje upotrebu kombinacije jedinjenja IRAK inhibitora kako je dato u jedinjenju Formule III i jednog ili više dodatnog farmaceutski aktivnog sredstva(ava). Ukoliko se primenjuje kombinacija aktivnih sredstava tada ona mogu da se primene po redu ili istovremeno u odvojenim doznim oblicima ili kombinovana u jednom doznom obliku. U skladu sa tim, ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže količinu: (a) prvog sredstva koje uključuje jedinjenje Formule III ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja; (b) drugo farmaceutski prihvatljivo sredstvo; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili razblaživač.
[0106] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Pod nazivom "primena u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" se podrazumeva da se jedinjenje iz ovog pronalaska i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava istovremeno primenjuju na sisaru koji se tretira. Kada se primenjuju u kombinaciji, svaka komponenta može da se primeni istovremeno ili po redu u bilo kom redosledu i u različito vreme. Prema tome, svaka komponenta može da se primeni odvojeno ali vremenski dovoljno blizu tako da se obezbedi taženi terapeutski efekat. Prema tome, postupci prevencije i tretmana koji su ovde opisani uključuju primenu kombinovanih sredstava.
[0107] Kombinacije sredstava se primenjuju na sisaru, uključujući ljude, u terapeutski efektivnoj količini. Pod "terapeutski efektivna količina" se podrazumeva količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja je, kada se primeni samo ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom na sisaru, efektivna za lečenje traženih bolesti/stanja, na primer, inflamatornog stanja kao što je sistemski eritematozni lupus. Videti takođe T. Koutsokeras and T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nefritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, za terapeutska sredstva korisna u lečenju lupusa.
[0108] Preciznije, razmatrano je da jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene sa narednim terapeutskim sredstvima:
[0109] Ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ne-selektivne COX1/2 inhibitore kao što su piroksikam, naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen, ibuprofen, etodolak (Lodine), mefenaminska kiselina, sulindak, apazon, pirazoloni(kao što je fenilbutazon), salicilati (kao što je aspirin); selektivne COX2 inhibitore kao što su: celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib, meloksikam;
[0110] Imunomodulatornim i/ili anti-inflamatornim sredstvima, uključuju, ali se ne
1
ograničavaju samo na, metotreksat, leflunomid, ciklezonid hlorokvin, hidroksihlorokvin, dpenicilamin, auranofin, sulfasazalin, natrijum aurotiomalat, ciklosporin, azatioprin, kromolin, hidroksikarbamid, retinoide, fumarat (kao što su monometil i dimetil fumarat), glatiramer acetat, mitoksantron, teriflunomid, suplatast tosilat, mikofenolat mofetil i ciklofosfamid, lakvinimod, voklosporin, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197;
[0111] Antimalaricima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, hidroksihlorokvin (Plaquenil) i hlorokvin (Aralen), ciklofosfamid (Cytoksan), metotreksat (Rheumatrex), azatioprin (Imuran), mesalamin (Asacol) i sulfasazalin (Azulfidine):
[0112] Antibioticima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, Flagyl ili ciprofloksacin;
[0113] Anti-TNFa sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab i etanercept;
[0114] Anti-CD20 sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, rituksimab, okrelizumab, ofatumumab i PF-05280586;
[0115] Antidiarhealima, kao što je difenoksilat (Lomotil) i loperamid (Imodium);
[0116] Sredstvima koja vezuju žučnu kiselinu, kao što je holestiramin, alosetron (Lotronex) i ubiproston (Amitiza);
[0117] Laksativima, kao što su magnezijumovo mleko, polietilen glikol (MiraLax), Dulcolax, Correctol i Senokot i antiholinrgicima ili antispazmoliticima kao što je diciklomin (Bentyl);
[0118] Inhibitorima aktivacije T limfocita, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, abatacept:
[0119] Tretmanima anti-IL1, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, anakinra, rilonacept, kanakinumab, gevokizumab, MABp1 i MEDI-8968;
[0120] Modulatorima glukokortikoidnog receptora koji mogu da se doziraju oralno, inhalacijom, injekcijom, topično, rektalno, okularnim oslobađanjem, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, betametazon, prednizon, hidrokortizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolin acetonid, beklometazon, dipropionat, budesonid, flutikazon propionat, ciklezonid, mometazon furoat, fluocinonid, dezoksimetazon, metilprednizolon ili PF-04171327;
[0121] Derivatima aminosalicilne kiseline, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, sulfasalazin i mesazalin; Anti-α4 integrin sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, natalizumab;
[0122] Sredstvima agonistima α1- ili α2- adrenergika, uključuju ali se ne ograničavaju samo na: propilheksidrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin ili nafazolin hidrohlorid,
2
oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid;
[0123] β-adrenergičnim agonistima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, metaproterenol, izoprotenerol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, oblikoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, botolterol mesilat, pirbuterol;
[0124] Antiholinrgičnim sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ipratropijum bromid, tiotropijum bromid, oksitropijum bromid, aklindinijum bromid, glikopirolat, pirenzipin ili telenzepin;
[0125] Inhalacionim dugo delujućim beta agonistima, dugo delujućim muskarinskim antagonistima i dugo delujućim kortikosteroidima, uključujući ali bez ograničenja na, one obuhvaćene u narednoj referenci: Y. Mushtaq, The COPD pipelin, Not Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425;
[0126] Modulatorima leukotrien puteva, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, 5-LO inhibitore (kao što je zileuton), FLAP antagoniste (kao što je veliflapon, fiboflapon), LTD4 antagoniste (kao što je montelukast, zafirlukast ili pranlukast;
[0127] Antagonistima H1 receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, cetirizin, loratinid, desloratinid, feksofenadin, astemizol, azelastin ili hlorfeniramin;
[0128] PDE4 inhibitorima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, apremilast, roflumilast ili AN2728;
[0129] Modulatorima vitamin D receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, parikalcitol;
[0130] Aktivatorima Nrf2 puteva, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, fumarat, sulfurofan i bardoksolon metil;
[0131] Modulatorima RAR-povezane familije orfan receptora (ROR), posebno RORg;
[0132] Modulatorima i/ili antagonistima hemokin receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, CCR2 antagoniste (kao što je CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), CCR2/5 antagoniste (kao što je PF-4634817), CCR9 (kao što je vercirnon, CCX507), CCR1 modulatore, CCR4 modulatore, CCR5 e CCR6 modulatori, CXCR6 modulatore, CXCR7 modulatore) i CXCR2 modulatore (kao što je daniriksin, AZD5069);
[0133] Prostaglandinima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, prostaciklin;
[0134] PDE5 inhibitorima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, sildenafil, PF-489791, vardenafil i tadalafil;
[0135] Antagonistima endotelin receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, bosentan, ambrisentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan i macitentan;
[0136] Aktivatorima rastvorljive guanilat ciklaze, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, riociguat;
[0137] Interferonima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, interferon beta-1a, interferon beta-1b;
[0138] Modulatorima sfingozin 1-fosfat receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, fingolimod, ponesimod;
[0139] Inhibitorima komplementarnih puteva, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, C5aR antagoniste (kao što su CCX168, PMX-53, NN8210), C5 inhibitore (kao što je ekulizumab), inhibitore komplementarnih faktora B i D, inhibitor MASP2 (kao što je OMS-721) i ARC-1905;
[0140] Inhibitorima Janus kinaze (jedan od mnogih od JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, decernotinib, cerdulatinib, JTE-052, ruksolitinib, tofacitnib, Baricitinib, Peficitinib, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF- 04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 i PF-06263276;
[0141] Inhibitorima drugih anti-inflamatornih ili imunomodulatornih kinaza, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, inhibitore tirozin kinaze slezine (SYK), p38 MAP kinaza inhibitore (kao što su PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, FX-005, semapimod, peksmetinib, ARRY-797, RV-568, dilmapimod, ralimetinib), PI3K inhibitore (kao što je GSK-2126458, pilaralisib, GSK-2269557), PI3Kg i/ili PI3Kd inhibitore (kao što su CAL-101/GS-1101, duvelisib), JNK inhibitore, ERK1 i/ili 2 inhibitore, IKKb inhibitore, BTK inhibitore, ITK inhibitore, ASK1 inhibitore (kao što je GS-4997), PKC inhibitore (kao što je sotrastaurin), TrkA antagoniste (kao što je CT-327), MEK1 inhibitore (kao što je E6201);
[0142] Antioksidansima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, inhibitore mijeloperoksidaze (kao što je AZD-3241), NOX4 i druge NOX enzime (kao što je GKT-137831) i N-acetil cistein;
[0143] Inhibitorima IL5, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, mepolizumab, reslizumab i benralizumab;
[0144] Inhibitorima IL4, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, paskolizumab, altrakincept i pitrakinra;
[0145] Inhibitorima IL13, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, tralokinumab, anrukinzumab i lebrikizumab;
4
[0146] Anti-IL6 sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, tocilizumab, olokizumab, siltuksimab, PF-4236921 i sirukumab;
[0147] Inhibitorima/antagonistima IL17/IL17R, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, secukinumab, RG-7624, brodalumab i iksekizumab;
[0148] Antagonistima IL12 i/ili IL23, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, tildrakizumab, guselkumab, MEDI2070 i AMG 139;
[0149] Inhibitorima IL33, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, AMG 282;
[0150] Inhibitorima IL9, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, MEDI-528;
[0151] Inhibitorima GM-CSF, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, MT203;
[0152] Anti CD4 sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, tregalizumab i rigerimod;
[0153] CRTH2 antagonistima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, AZD-1981;
[0154] Inhibitorima stimulatora B limfocita (BLYS; takođe poznat kao BAFF), protein koji je često povećan kod pacijenata sa SLE, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, belimumab, tabalumab, blisibimod i atacicept;
[0155] CD22-specifičnim monoklonalnim antitelima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, epratuzumab;
[0156] Inhibitorima interferona-a, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, sifalimumab i rontalizumab;
[0157] Inhibitorima tip I interferon receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, MEDI-546;
[0158] FcγRIIB agonistima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, SM-101;
[0159] Modifikovanim i/ili rekombinantnim verzijama Heat Shock Protein 10 (Hsp10, takođe poznat kao Čaperonin 10 ili EPF), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, INV-103;
[0160] Inhibitorima TNF superfamilije receptora 12A (TWEAK receptor), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, BIIB-023, enavatuzumab i RG-7212;
[0161] Inhibitorima ksantin oksidaze, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, alopurinol, benzbromaron, febuksostat, topiroksostat, tizopurin i inositoli;
[0162] Inhibitorima URAT1 (takođe poznat kao SLC22A12), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, lesinurad, RDEA 3170, UR1102 i levotofispam;
[0163] Dodatnim tretmanima za giht i/ili smanjivanje vrednosti mokraćne kiseline, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, kolhicin, peglotikaz, benziodaron, izobropmiidion, BCX4208 i arhalofenat;
[0164] Inhibitorima receptora sličnim Tolu (TLRs), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, jedan ili više od TLR7, TLR8, TLR9 (kao što su IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 i/ili TLR 4 (kao što su VB-201, OPN-305);
[0165] Agonistima TLRa, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, TLR7 (kao što su GSK2245035, AZD8848), TLR9 (kao što je AZD1419);
[0166] Aktivatorima SIRT1, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, SRT2104;
[0167] Agonistima A3 receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, CF101;
[0168] Drugim sredstvima za upotrebu u tretmanu psorijaze, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, cimzia, ustekinumab, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, alitretinoin, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, hektoral (dokserkalciferol), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), kalcipotrien penu (STF 115469), tofacitinib (CP-690,550), M518101 i CycloPsorb™;
[0169] Antifibrotičnim sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na: pirfenidon, inhibitor LOXL2 (kao što je Simtuzumab), FT-011, modulatore epiregulina i/ili TGFα (kao što je LY-3016859), modulatore TGFβ (kao što je LY-2382770, fresolimumab);
[0170] Inhibitorima prolyl hidroksilaze, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB- 6548, JTZ-951, BAY-85-3934 i DS-1093;
[0171] Inhibitorima faktora stimulacije kolonije granulocitnog makrofaga, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 i mavrilimumab;
[0172] Inhibitorima MAdCAM i/ili α4β7 integrina, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, PF-00547659 i MEDI7183 (abrilumab);
[0173] Inhibitorima faktora rasta vezivnog tkiva (CTGF), uključuju ali se ne ograničavaju samo na, PF-06473871; inhibitorima katepsin C, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GSK2793660;
[0174] Inhibitorima rastvorljive epoksid hidrolaze, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GSK2269557;
[0175] Inhibitorima TNFR1 povezanog sa smrću domena proteina, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GSK2862277;
[0176] Anti-CD19 sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, MEDI-551 i AMG 729;
[0177] Anti-B7RP1 sredstvima/inhibitorima ICOS liganda, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, MEDI5872 i AMG-557;
[0178] Inhibitorima timičnog stromalnog limfoproteina, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, AMG157;
[0179] Inhibitorima IL2, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, daklizumab;
[0180] Inhibitorima leucin bogato ponavljajućeg neuroproteina 6A, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, Anti-Lingo (Biogen);
[0181] Inhibitorima integrina, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, alfa-V/beta-6 (STX-100) i alfa-V/beta-3 (VPI-2690B);
[0182] Anti-CD40L sredstvima, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, CDP-7657;
[0183] Modulatorima dopamin D3 receptora, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ABT-614;
[0184] Inhibitorima i/ili modulatorima galektin-3, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, GCS-100 i GR-MD-02;
[0185] Sredstvima za lečenje dijabetične nefropatije, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, DA-9801 i ASP-8232;
[0186] Sredstvima za lečenje akutnog oštećenja bubrega, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 i MTP-131;
[0187] Modulatorima inflamasosoma, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, inhibitor NLRP3;
[0188] Modulatorima bromodomena, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, BRD4;
[0189] Modulatorima GPR43; i
[0190] Inhibitorima TRP kanala, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 i TRPC6.
[0191] Naredna terapeutska sredstva uključuju anti-koagulanse ili sredstva koja inhibiraju koagulaciju, anti-platelete ili sredstva koja inhibiraju platelet, trombin inhibitore, trombocitolitična ili fibrinolitična sredstva, anti-aritmična sredstva, anti-hipersenzitivna sredstva, blokere kalcijumovih kanala (L-dip i T-tip), kardijačne glikozide, diuretike, antagoniste mineralokortikoidnog receptora, sredstva NO izvora kao što su organonitrati, NO promotivna sredstva kao što su inhibitori fosfodiesteraze, sredstva za snižavanje holesterola/lipida i za terapiju profila lipida, anti-dijabetična sredstva, anti-depresante, antiinflamatorna sredstva (steroidna i ne-steroidna), sredstva protiv osteoporoze, terapije zamene hormona, oralne kontraceptive, sredstva protiv gojaznosti, anti-anksiozna sredstva, antiproliferativna sredstva, anti-tumorna sredstva, anti-ulcerozna i sredstva za bolest gastrofagealnog refluksa, hormon rasta i/ili sekretagoge hormona rasta, tiroidne mimetike (uključujući antagonist receptora tiroidnog hormona), anti-infektivna sredstva, anti-virusna sredstva, anti-bakterijska sredstva i anti-fungalna sredstva.
[0192] Uključena su sredstva koja se koriste u ICU regulaciju, na primer, dobutamin, dopamin, epinefrin, nitroglicerin, nitroprusid, itd.
[0193] Uključena su kombinovana sredstva korisna za lečenje vaskulitisa, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat, mofetil, rituksimab, itd.
[0194] U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju u kojoj je drugo sredstvo najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora faktora Xa, anti-koagulantnog sredstva, anti-plateletnog sredstva, sredstva za inhibiciju trombina, trombolitičkog sredstva i fibrinolitičkog sredstva. Primeri inhibitora faktora Xa uključuju apiksaban i rivaroksaban. Primeri pogodnih antikoagulanasa za upotrebu u kombinciji sa jednjenjima iz ovog pronalaska uključuju heparine (na primer, nefrakcionisane i heparine male molekulske težine kao što su enoksaparin i dalteparin).
[0195] U još jednom ostvarenju, drugo sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano od warfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina male molekulske težine, sintetičkog pentasaharida, hidrudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, disulfatohirudina, aktivatora plazminogenog tkiva, aktivatora modifikovanog plazminogenog tkiva, anistreplaze, urokinaze i streptokinaze.
[0196] U još jednom ostvarenju, sredstvo je najmanje jedno anti-plateletno sredstvo. Posebno preferirana anti-plateletna sredstva su aspirin i klopidogrel. Naziv anti-plateletna sredstva (ili sredstva inhibitori plateleta), kako se ovde koristi, označava sredstva koja inhibiraju funkciju plateleta, na primer inhibirajući agregaciju, adheziju i granularnu sekreciju plateleta. Sredstva uključuju, ali bez ograničenja na, različite poznate ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam i njihove farmceutski prihvatljive soli ili prolekove. Od NSAIDS, su preferirani aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i COX-2 inhibitori kao što su celekoksib ili piroksikam. U druga pogodna platelet inhibitorna sredstva spadaju IIb/IIIa antagonisti (na primer, tirofiban, eptifibatid i abciksimab), antagonisti tromoksan-A2-receptora (na primer, ifetroban), inhibitori tromoksan-A2- sintetaze, PDE-III inhibitori (na primer, Pletal, dipiridamol) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi prolekovi.
[0197] Naziv anti-plateletna sredstva (ili platelet inhibitorna sredstva), kako se ovde koristi, takođe treba da uključi antagoniste ADP (adenozin difosfat) receptora, preferirano antagoniste purinergičnih receptora P2Y1 i P2Y12, ss tim što je P2Y12 čak još poželjniji. U preferirane antagoniste P2Y12 receptora spadaju tikagrelor, prasugrel, tiklopidin i klopidogrel, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Klopidogrel je čak još poželjnije sredstvo. Tiklopidin i klopidogrel su takođe preferirana jedinjenja jer je poznato da pri upotrebi ne deluju razarajuće na gastrointestinalni trakt.
[0198] Naziv trombin inhibitori (ili anti-trombin sredstva), kako se ovde koristi, označava inhibitore trombin serin proteaze. Inhibicijom trombina, ometaju se različiti trombin posredujući procesi, kao što su trombin-posredujuća aktivacija plateleta (to jest, na primer, agregacija plateleta i/ili granularna sekrecija i/ili granularna sekrecija plazminogen aktivatora inhibitora-1 i/ili serotonina) i/ili formiranje fibrina. Brojni inhibitori trombina su poznati stručnjaku sa iskustvom u praksi i ovi inhibitori su razmatrani za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska. Ovi inhibitori uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, derivate boroarginina, boropeptide, heparine, hirudin, argatroban i melagatran, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove. Boroarginin derivati i boropeptidi uključuju N-acetil i peptid derivate borne kiseline, kao što su derivati C-terminalne alfa-aminoborne kiseline lizina, ornitina, arginina, homoarginina i njihovih odgovarajućih izotiouronijum analoga. Naziv hirudin, kako se ovde koristi, obuhvata odgovarajuće derivate ili analoge hidudina, ovde označenih kao hirulogi, kao što je disulfatohirudin. Naziv trombolitička ili fibrinolitička sredstva (ili trombolitici ili fibrinolitici), kako se ovde koristi, označava sredstva koja liziraju krvne ugruške (tromb). Ovakva sredstva uključuju aktivator plazminogena tkiva (prirodni ili rekombinantni) i njegove modifikovane oblike, anistreplazu, urokinazu, streptokinazu, tenekteplazu (TNK), lanoteplazu (nPA), faktor VIIa inhibitore, inhibitore PAI-1 (to jest, inaktivatore inhibitora aktivatora plazminogen tkiva), alfa2-antiplazmin inhibitore i komleks anizolovanog plazminogena-aktivatora streptokinaze, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove. Naziv anistreplaza, kako se ovde koristi, se odnosi na kompleks anizolovanog plazminogen aktivatora streptokinaze, kako je opisano, na primer, u EP 028,489, otkriću koje je ovde u celini inkorporirano kao referenca. Naziv urokinaza, kako se ovde koristi, treba da označi i dvostruki i pojedinačni lanac urokinaze, od kojih je ovaj drugi ovde označen kao prourokinaza. Primeri odgovarajućih anti-aritmičkih sredstava uključuju: sredstva klase I (kao što je propafenon); sredstva klase II (kao što je metoprolol, atenolol, karvadiol i propranolol); sredstva klase III (kao što je sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid i ibutilid); sredstva klase IV (kao što je ditiazem i verapamil); otvarače K<+>kanala, kao što su IAchinhibitori i IKurinhibitori (na primer, jedinjenja kao što su ona otkrivena u WO01/40231).
[0199] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa antihipertenzivnim sredstvima a ovakvu antihipertenzivnu aktivnost će stručnjak sa iskustvom u praksi lako da odredi u skladu sa standardnim analizama (na primer, merenjem krvnog pritiska). Primeri pogodnih antihipertenzivnih sredstava uključuju: alfa adrenergične blokere; beta adrenergične blokere; blokere kalcijumovih kanala (na primer, diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin); vazodilatore (na primer, hidralazin), diruetike (na primer, hlortiazid, hidrohlortiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlortiazid, trihlormetiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina, trikrinafen, hlorthalidon, torsemid, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton); renin inhibitore; ACE inhibitore (na primer, kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lisinopril); antagoniste AT-1 receptora (na primer, losartan, irbesartan, valsartan); antagoniste ET receptora (na primer, sitaksentan, atrsentan i jedinjenja otkrivena u U.S.
Patentima broj.5,612,359 i 6,043,265); dvostruke ET/AII antagoniste (na primer, jedinjenja otkrivena u WO 00/01389); inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP); inhibitore vazopepsidaze (dvostruki NEP-ACE inhibitori) (na primer, gemopatrilat i nitrates). Primer antiangilnalnog sredstva je ivabradin.
[0200] Primeri odgovarajućih blokera kalcijumovog kanala (L-tip ili T-tip) uključuju diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin i mibefradil. Primeri odgovarajućih kardijačnih glikozida uključuju digitalis i ouabain.
[0201] U jednom ostvarenju, jedinjenje iz pronalaska može da se primeni zajedno sa jednim ili više diuretika. U primere odgovarajućih diuretika spadaju (a) diuretici Henleove petlje kao što su furosemid (kao što je LASIX™), torsemid (kao što je DEMADEX™), bemetanid (kao što je BUMEX™) i etakrinska kiselina (kao što je EDECRlN™); (b) diuretici tiazid-tipa kao što su hlortiazid (kao što je DIURIL™, ESIDRIX™ ili HYDRODlURlL™), hidrohlortiazid (kao što su MlCROZlDE™ ili ORETIC™), benztiazid, hidroflumetiazid (kao što je SALURON™), bendroflumetiazid, metilhlortiazid, politiazid, trihlormetiazid i indapamid (kao što je LOZOL™); (c) diuretici ftalimidin-tipa kao što su hlorthalidon (kao što je
4
HYGROTON™) i metolazon (kao što je ZAROXOLYN™); (d) diuretici hinazolin-tipa kao što je kvinetazon; i (e) diuretici koji štede kalijum kao što su triamteren (kao što je DYRENlUM™) i amilorid (kao što su MlDAMOR™ ili MODURETIC™). U još jednom ostvarenju, jedinjenje iz pronalaska može da se primeni zajedno sa diuretikom Henleove petlje. U čak još jednom ostvarenju, diuretik Henleove petlje je izabran od furosemida i torsemida. U čak još jednom ostvarenju, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može da se primeni zajedno sa fursemidom. U čak još jednom ostvarenju, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može da se primeni zajedno sa torsemidom koji opciono može da bude oblik torsemida sa kontrolisanim ili modifikovanim oslobađanjem.
[0202] U još jednom ostvarenju, jedinjenje iz pronalaska može da se primeni zajedno sa diuretikom tiazid tipa. U čak još jednom ostvarenju, diuretik tiazid tipa je izabran iz grupe koja se sastoji od hlortiazida i hidrohlortiazida. U čak još jednom ostvarenju, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može da se primeni zajedno sa hlortiazidom. U čak još jednom ostvarenju jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može da se primeni zajedno sa hidrohlortiazidom. U još jednom ostvarenju, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može da se primeni zajedno sa diuretikom tipa ftalimidina. U čak još jednom ostvarenju, diuretik tipa ftalimidina je hlorthalidon.
[0203] Primeri odgovarajuće kombinacije antagonista mineralnokortikoidnog receptora uključuju sprionolakton i eplerenon. Primeri odgovarajuće kombinacije inhibitora fosfodiesteraze uključuju: PDE III inhibitore (kao što je cilostazol); i PDE V inhibitore (kao što je sildenafil).
[0204] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za modulaciju holesterola (uključujući sredstva za snižavanje holesterola) kao što su inhibitor lipaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA sintaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, CETP inhibitor, inhibitor apsorpcije žučnih kiselina, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, inhibitor kombinacije skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibratom, niacinom, smolom jonskih izmenjivača, antioksidansom, ACAT inhibitorom ili sekvestrantom žučnih kiselina ili sredstvom kao što je mipomersen.
[0205] Primeri odgovarajućih sredstava za snižavanje holesterola/lipida i za terapiju lipidnog profila uključuju: inhibitore HMG-CoA reduktaze (na primer, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (a.k.a. itavastatin, ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin, ili atavastatin ili visastatin)); inhibitori skvalen sintetaze; fibrate; sekverstante žučnih kiselina (kao što je kvestran); ACAT inhibitore; MTP inhibitore; inhibitore lipooksigenaze; inhibitore apsorpcije holesterola; i inhibitore proteina za transfer holesteril estra.
[0206] Anti-inflammatorna sredstva takođe uključuju sPLA2 i IpPLA2 inhibitore (kao što je darapladib), 5 LO inhibitore (kao što je atrelueton) i IL-1 i IL-1r antagoniste (kao što je kanakinumab).
[0207] Druga aterosklerotična sredstva uključuju sredstva koja moduliraju delovanje PCSK9, na primer, pod imenom bokocizumab.
[0208] Kardiovaskularne komplikacije dijabetesa tip 2 su povezane sa poremećenim vrednostima MPO, pa u skladu sa tim jednjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa anti-dijabetičnim sredstvima, posebno antidijabetičnim sredstvima za tip 2. Primeri odgovarajućih antidijabetičnih sredstava uključuju ( na primer insuline, metfomin, DPPIV inhibitore, GLP-1 agoniste, analoge i mimetike, SGLT1 i SGLT2 inhibitore).
Odgovarajuća anti-dijabetična sredstva uključuju inhibitor acetil-CoA karboksilaze- (ACC) kao što su oni opisani u WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 i WO2008065508, inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaze 1 (DGAT-1), kao što su oni opisani u WO09016462 ili WO2010086820, AZD7687 ili inhibitor LCQ908, diacilglicerol O-aciltransferaze 2 (DGAT-2), inhibitori monoacilglicerol O- aciltransferaze, inhibitor fosfodiesteraze (PDE)-10, AMPK aktivator, sulfonilureu (na primer, acetoheksamid, hlorpropamid, diabeneze, glibenklamid, glipizid, gliburid, glimepirid, gliklazid, glipentid, glikvidon, glizolamid, tolazamid i tolbutamid), meglitinid, inhibitor α-amilaze (na primer, tendamistat, trestatin i AL- 3688), inhibitor α-glukozid hidrolaze (na primer, akarboza), inhibitor α-glukozidaze (na primer, adipozin, kamigliboz, emiglitat, miglitol, vogliboz, pradimicin-Q i salbostatin), PPARγ agonist (na primer, balaglitazon, ciglitazon, darglitazon, englitazon, izaglitazon, pioglitazon i rosiglitazon), PPAR a/γ agonist (na primer, CLX-0940, GW-1536, GW- 1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 i SB-219994), bigvanid (na primer, metoblikin), modulator glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) kao što je agonist (na primer, eksendin-3 i eksendin-4), liraglutid, albiglutid, eksenatid (Byetta®), albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924,TTP-054, inhibitor proteina tirozin fosfataze-1B (PTP- 1B) (na primer, troduskvemin, hidtiozal ekstrakt i jedinjenja otkrivena od Zhang, S. i saradnici., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), SIRT-1 inhibitor (na primer, resveratrol, GSK2245840 ili GSK184072), inhibitor dipeptidil peptideaze IV (DPP-IV) (na primer, ona u WO2005116014, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin), insulin sekretagog, inhibitor oksidacije masne kiseline, A2 antagonist, inhibitor c-jun amino-terminalne kinaze (JNK), aktivator glukokinaze (GKa) kao što su oni opisani u WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ili GKM-001, insulin, mimetik insulina, inhibitor glikogen fosforilaze (na primer GSK1362885), agonist VPAC2 receptora, SGLT2 inhibitori, kao što su oni opisani u E.C. Chao i saradnici. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010) uključujući dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), ASP-1941, THR<1>474, TS-071, ISIS388626 i LX4211 kao i oni iz WO2010023594, modulator glukagon receptora kao što su oni opisani u Demong, D.E. i saradnici. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, GPR119 modulatori, posebni agonisti, kao što su oni opisani u WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. i saradnici u Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (na primer MBX-2982, GSK1292263, APD597 i PSN821), FGF21 derivati ili analozi kao što su oni opisani u Kharitonenkov, A. i saradnici, Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, modulatori, posebno agonisti TGR5 (takođe označeni GPBAR1) receptora, kao što su oni opisani u Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 i INT777, GPR40 agonisti, kao što su oni opisani u Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, uključujući ali bez ograničenja na TAK- 875, GPR120 modulatori, posebno agonisti, visoko efikasni aktivatori receptora nikotinske kiseline (HM74A) i SGLT1 inhibitori, kao što je GSK1614235. Naredni reprezentativni listing anti-dijabetičnih sredstava koja mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska može da se nađe, na primer, na strani 28, red 35 do strane 30, red 19 u WO2011005611. Preferirana anti-dijabetična sredstva su metoblikin i DPP-IV inhibitori (na primer, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin). Druga antidijabetična sredstva mogu da uključe inhibitore ili modulatore enzima karnitin palmitoil transferaze, inhibitore fruktoza 1,6-difosfataze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore mineralokortikoidnog receptora, inhibitore TORC2, inhibitore CCR2 i/ili CCR5, inhibitore PKC izooblika (na primer PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitore sintetaze masnih kiselina, inhibitore serin palmitoil transferaze, modulatore GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol vezujućeg proteina 4, glukokortikoidnog receptora, somatostain receptore (na primer SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5), inhibitore ili modulatore PDHK2 ili PDHK4, inhibitor MAP4K4, modulatore IL1 familije uključujući IL1beta, modulatore RXRalfa. Pored
4
toga, pogodna anti-dijabetična sredstva uključuju mehanizme navedene u Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
[0209] Stručnjak sa iskustvom u praksi će znati da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste zajedno sa drugim kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim tretmanima, uključujući PCl, stentove, lek za ispiranje stentova, terapiju matičnim ćelijama i medicinska sredstva kao što su implantirani pejs mejkeri, defibrilatori ili terapija kardijačne resinhronizacije.
[0210] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za neuroinflamatorne i neurodegenerativne poremećaje kod sisara. Primeri dodatnih neuroinflamatornih i neurodegenerativnih sredstava uključuju antidepresante, antipsihotike, sredstva protiv bola, sredstva protiv Alzheimer-ove bolesti i anti-anksiozna sredstva. Primeri posebnih klasa antidepresanta koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina, inhibitore ponovnog preuzimanja selektivnog serotonina (SSRIs), antagoniste NK-1 receptora, inhibitore monoamin oksidaze (MAOIs), reverzibilne inhibitore monoamin oksidaze (RIMAs), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF) i atipične antidepresante. Pogodni inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina uključuju tercijerni triciklični amin i sekundarni triciklični amin. U primere pogodnog tricikličnog tercijernog amina i tricikličnog sekundarnog amina spadaju amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, dotiepin, butriptilin, nortriptilin, protriptilin, amoksipan, desipramin i maprotilin. Primeri pogodnih SSRIs uključuju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin. Primeri inhibitora monoamin oksidaze uključuju izokarboksazid, fenelzin i tranilciklopramin. Primeri pogodnih reverzibilnih inhibitora monoamin oksidaze uključuju moklobemid. Primeri pogodnih SNRIs za upotrebu u ovom pronalasku uključuju venlafaksin. Primeri pogodnih atipičnih antidepresanata uključuju bupropion, litijum, trazodon i viloksazin. Primeri sredstava protiv Alzheimer-oe bolesti uključuju antagoniste NMDA receptora kao što je memantin; i inhibitore holinesteraze kao što su donepezil i galantamin. Primeri pogodne klase anti-anksioznih sredstava koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju benzodiazepine i agoniste serotonin 1A receptora (5-HT1A) i CRF antagoniste. Pogodni benzodiazepini uključuju alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam. Pogodni agonisti 5-HT1A receptora uključuju buspiron i ipsapiron. Pogodni CRF antagonisti uključuju verucerfont. Pogodni atipični antipsihotici uključuju paliperidon, ziprasidon, risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin. Pogodni agonisti nikotin acetilholina uključuju CP-601927 i vareniklin. Sredstva protiv bola uključuju pregabalin, gabapentin, klonidin, neostigmin, baklofen, midazolam, ketamin i zikonotid.
[0211] Ovaj pronalazak dalje uključuje komplete koji su pogodni za upotrebu u sprovođenju postupaka prethodno opisanih tretmana. U jednom ostvarenju, komplet sadrži prvi dozni oblik koji ulkjučuje jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i kontejner za doziranje, u količinama dovoljnim da sprovedu postupke iz ovog pronalaska.
[0212] U još jednom ostvarenju, komplet iz ovog pronalaska uključuje jedno ili više jedinjenja iz pronalaska.
[0213] Ovaj pronalazak dalje uključuje međuproizvodna jedinjenja korisna u sintezi jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihove soli i/ili tautomere.
Opšte šeme sinteze
[0214] Jedinjenja Formule III mogu da se izrade niže opisanim postupcima, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u tehnici organske hemije, ili modofikacijama i transformacijama koje su bliske stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Ovde korišćeni početni materijali su komercijalno raspoloživi ili mogu da se izrade rutinskim postupcima poznatim u tehnici [kao što su oni postupci otkriveni u standardnoj referentnoj literaturi, kao što su Compendium of Organic Synthetic Postupci, Vol. I-XII (izdavač Wiley-Interscience)]. Preferirani postupci uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, one koji su niže opisani.
[0215] U toku bilo koje od narednih sintetičkih sekvenci može da bude neophodna i/ili poželjna zaštita osetljivih ili reaktivnih grupa na bilo kojoj od prisutnih molekula. Ovo može da se izvede pomoću uobičajenih zaštitnih grupa kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, koje su ovde onkorporirane kao referenca.
[0216] Jedinjenja Formule III, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se izrade u skladu sa Šemama koje su ovde niže diskutovane. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti u Šemama su definisani kao prethodno. Izdvajanje i prečišćavanje produkata se izvodi standardnim procedurama koje su poznate hemičaru sa uobičajenim iskustvom.
4
[0217] Stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici će biti jasno da se različiti simboli, superskripti i subskripti korišćeni u šemama, postupcima i primerima koriste za uobičajeno predstavljanje i/ili da odraze redosled po kome se uvode u šeme i nije neophodno da odgovaraju simbolima, superskriptima i subskriptima u pridodatim zahtevima. Pored toga, stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će prepoznati da će u mnogim slučajevima ova jedinjenja predstavljati smeše i enantiomere koji mogu da se izdvoje u različitim fazama sintetičkih šema koristeći uobičajene tehnike kao što su, ali bez ograničenja na, kristalizacija, normalno-fazna hromatografija, reverzno-fazna hromatografija i asimetrična hromatografija, da se dobiju kao pojedinačni enantiomeri. Šeme su reprezentativni postupci korisni u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska. One ne ograničavaju okvir pronalaska ni na koji način.
Šema 1
[0218] Šema 1 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule Ia. Jedinjenje Formule A, u kome je Lv promenljiva odlazeća grupa (kao što su hlor ili fluor, na primer) se tretira sa jedinjenjem Formule B (na primer, videti Šemu 9, ili kao komercijalno raspoloživo) da se dobije produkt Formule Ia. Reakcija se obično izvodi u prisustvu pogodne baze kao što su cezijum karbonat, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid ili kalijum heksametildisilazid u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su THF ili dimetilformamid. Jedinjenja Formule A mogu da se izrade kako je opisano u narednim šemama. Jedinjenja formule R<2>-OH mogu da se dobiju od komercijalnih dobavljača ili da se izrade postupcima zabeleženim u hemijskoj literaturi, ili mogu da se izrade kako je opisano u narednim šemama.
[0219] Ukoliko se traži, nakon dobijanja jedinjenja Formule Ia mogu da se izvrše dalje transformacije. Na primer, jedinjenje Formule Ia u kome je R<6>= CN može da se podvrgne reakciji nitrilne hidrolize, da se dobije jedinjenje Formule Ia u kome je R<6>= CONH2.
Reakcija može da se izvede na različite načine poznate stručnjaku sa iskustvom u praksi, na primer, upotrebom kiselina ili baza, opciono u prisustvu oksidanta kao što je vodonik peroksid, ili korišćenjem hemijskih ili enzimatičnih katalizatora. U drugim slučajevima, jedinjenje Frmule Ia može dalje da se tretira sa reagensima, kao što su kiseline, da se izvrši
4
cepanje zaštitnih grupa, kao što su t-butoksikarbonil grupe, i/ili sa drugim reagensima da se dobiju funkcionalne grupe kao što su karboksilne, amino, ili hidroksilne grupe.
Šema 2
[0220] Šema 2 ilustruje naredni postupak za izradu jedinjenja Formule la, koji je posebno pogodan u onim slučajevima u kojima su oba X i Y u jedinjenju Frmule A atom ugljenika. U ovom postupku dolazi do alkilacije jedinjenja Formule A sa jedinjenjem Formule B (gde je R<12>O- grupa ili hidroksilna grupa ili sulfonatni estar kao što su p-toluensulfonat ili metansulfonat; na primer, videti Šemu 9, ili je komercijalno raspoloživ), koristeći postupke poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, da se dobije produkt Formule Ia. Na primer, ova reakcija može da se izvede tretiranjem jedinjenja Formule A sa jedinjenjem Formule B (R<12>= H) u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilatnog estra ("Mitsunobu reakcija") u pogodnom rastvaraču kao što je THF. Alternativno, alkilacija jedinjenja Formule A može da se izvrši upotrebom jedinjenja Formule B (R<12>O = TsO ili drugi sulfonatni estar) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili dimetilformamid.
[0221] Ukoliko je potrebno, dalje transformacije mogu da se izvedu nakon dobijanja jedinjenja Frmule Ia. Na primer, jedinjenje Frmule Ia u kome je R<6>= CN može da se podvrgne reakciji nitrilne hidrolize da se dobije jedinjenje Formule Ia u kome je R<6>= CONH2. Reakcija može da se izvede na različite načine poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, upotrebom kiselina ili baza, opciono u prisustvu oksidansa kao što je vodonik peroksid, ili upotrebom hemijskih ili enzimatičnih katalizatora. U drugom slučaju, jedinjenje Frmule Ia može dalje da se tretira sa reagensima kao što su kiseline, da bi došlo do cepanja zaštitnih grupa, kao što su t-butoksikarbonil grupe, i/ili sa drugim reagensima da se izdvoje funkcionalne grupe kao što su karboksilne, amino, ili hidroksilne grupe.
4
Šema 3
[0222] Šema 3 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule A, gde su Y = N i X = CH, kako je prethodno ilustrovano. Kiselina Formule Ci se tretira sa reagensom za alkilaciju, na primer, jodometanom (R<1>= metil) i bazom, kao što je K2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF. Nastali estar Formule Cii se nakon toga redukuje u jedinjenje Formule Ciii tretmanom sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što je NaBH4, u rastvaraču kao što je THF. Alkohol Formule Ciii se oksiduje u aldehid Formule Civ po postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je tretman sa piridinijum hlorhromatom ili mangan dioksidom. Izohinolinski prsten se formira od aldehida Formule Civ reakcijom sa aminoacetaldehid acetalom a nakon toga tretmanom sa bor trifluorid eteratom, kako je opisano u Synthetic Communications 1999, 29 (9), p.1617. Dobijeni izohinolin Formule Cv se cijaniduje, koristeći postupke poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je tretman sa bakar(I) cijanidom u rastvaraču kao što su DMF ili piridin, da se dobije nitril Formule Cvi.
Oksidacijom sa pogodnim oksidacionim sredstvom, kao što su vodonik peroksid ili peracid kao što su m-hlorperbenzoeva kiselina ili persirćetna kiselina, dobija se izohinolin N-oksid Formule Cvii. Ovo jedinjenje može da se halogenizuje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, često tretmanom sa fosfor oksihloridom sa ili bez dodatnog rastvarača, da se dobije međuproizvod Formule A ( Lv = Cl).
4
Šema 4
[0223] Šema 4 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule A gde su Y = N i X = CH. Aldehid Formule Cviii se tretira sa sredstvom za alkilaciju, na primer, 2-bromopropanom (R<1>= izopropil) i bazom kao što je K2CO3u pogodnom rastvaraču kao što su DMF ili DMSO. Aldehid Formule Cix se nakon toga podvrgne Knoevenagel kondenzaciji sa malonskom kiselinom, obično u prisustvu piridina i piperidina, da se dobije kiselina Formule Cx. Kiselina može da se konvertuje u acil azid Formule Cxi različitim načinima poznatim stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici, na primer, sekvencijalnim tretmanom sa hloroformatnim estrom, a nakon toga reakcijom sa natrijum azidom. Nakon izlaganja toploti, acil azid može da se podvrgne Curtius reakciji da se na kraju dobije jedinjenje Formule Cxii. Curtius reakcija može da se izvede u pogodnom rastvaraču, na primer difenil etru, obično na povišenoj temperaturi preko 200 °C. Jedinjenje Formule Cxii se cijanizuje, koristeći postupke poznate stručnjaku sa iskustvom u praksi, kao što je tretman sa cink cijanidom uz paladijum katalizator, da se dobije jedinjenje Formule Cxiii. Ovo jedinjenje može da se halogenizuje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, obično tretmanom sa fosfor oksihloridom sa ili bez dodatnog rastvarača, da se dobije međuproizvod Formule A (Y = N, X = CH, Lv = Cl).
4
Šema 5
[0224] Šema 5 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule A gde su X i Y = N. Estar Formule Cxiv se nitrira sa azotnom kiselinom da se dobije jedinjenje Formule Cxv, koje nakon toga može da se redukuje u amin Formule Cxvi postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer tretmanom sa kalaj(II) hloridom u kiselom rastvoru. Naredni tretman sa formamidom ili sličnim reagensima može da se koristi za dobijanje hinazolinona Formule Cxvii. Dobijeni hinazolinon Formule Cxvii se cijanizuje, koristeći postupke poznate stručnjaku sa iskustvu u tehnici, kao što je tretman sa cink cijanidom i paladijum katalizatorom kao što je tetra(kis)trifenilfosfin paladijum(0), u rastvaraču kao što je THF da se dobije nitril Formule Cxviii. Ovo jedinjenje može da se halogenizuje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, uglavnom tretmanom sa fosfor oksihloridom sa ili bez dodatnog rastvarača, da se dobije međuproizvod Formule A (Lv = Cl).
Šema 6
[0225] Šema 6 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule A. Nitrobenzoatni estar Formule Cxix se redukuje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer sa vodonikom u prisustvu paladijum katalizatora, u rastvaraču kao što je etanol, do amina Formule Cxx. Ovaj amin se kondenzuje sa derivatom malonske kiseline kao što je meldrumska kiselina u prisustvu trialkil ortoformata, kao što je trietil ortoformat, u pogodnom rastvaraču kao što je etanol da se dobije jedinjenje Formule Cxxi. Termalna ciklizacija se izvodi zagrevanjem jedinjenja Formule Cxxi na temperaturi obično iznad 200 °C i obično u rastvaraču kao što su difenil etar ili Dowtherm A, da se dobije hinolon Formule Cxxii, u nekim slučajevima praćeno regioizomerom Formule Cxxiii. Razdvajanje ovih izomera može da se izvrši selektivnom saponifikacijom sa bazom na primer litijum hidroksidom, u rastvaraču kao što je vodeni rastvor THF da se dobije traženi hinolon Formule Cxxiv. Ovo jedinjenje može da se halogenizuje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici uglavnom tretmanom sa fosfor oksihloridom sa ili bez dodatnog rastvarača. Karboksilna kiselina može nakon toga da se konvertuje u karboksamid postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici na primer tretmanom sa viškom amonijaka u reakciji kompatibilnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan da se dobije međuproizvod Formule A.
1
Šema 7
[0226] Šema 7 ilustruje postupak za izradu jedinjenja Formule A gde su X i Y oba ugljenik. Naftol Formule Cxxv može da se podvrgne Fischer esterifikaciji da se dobije jedinjenje Formule Cxxvi. Distalna hidroksilna grupa može da se maskira upotrebom pogodne zaštitne grupe (PG), na primer, formiranjem silil etra koristeći standardne uslove poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, sa t-butildifenilsilil hloridom i imidazolom, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,2-dihloretan, da se dobije jedinjenje Formule Cxxvii. Alkilacija proksimalne hidroksilne grupe može da se izvrši sa alkoholom R<1>-OH u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilatnog estra ("Mitsunobu reakcija") u pogodnom rastvaraču kao što je THF da se dobije jedinjenje Formule Cxxviii, koje može da se saponifikuje bazom da se dobije jedinjenje Formule Cxxix. Konverzija u primarni amid može da se izvrši korišćenjem standardnih postupaka poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer konverzijom u acil hlorid upotrebom reagensa kao što je oksalil hlorid, da se dobije jedinjenje Formule Cxxx, koje može da se konvertuje u primarni amid Formule A, postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, izlaganjem višku amonijuma, obično u prisustvu pogodnog rastvarača kao što su THF, voda, ili smeša rastvarača.
Šema 8
2
0227] Šema 8 ilustruje postupak za izradu dodatnih jedinjenja Formule A. U ovom postupku, jedinjenje Formule A se dealkiluje da se ukloni R<1>alkil grupa i dobije jedinjenje Formule Ai. Dealkilacija može da se izvede standardnim postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici na primer upotrebom anhidrovanog aluminijum hlorida ili bor tribromida u rastvaraču kao što je DCM a najpogodnije je da se izvrši kada je R<6>= CN. Dalja alkilacija OH grupe može da se izvrši uključivanjem nove R<1>grupe da se dobije novo jedinjenje Formule A, postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer tretmanom sa alkoholom R<1>-OH u prisustvu trifenilfosfina i azodikarboksilatnog estra ("Mitsunobu reakcija") u pogodnom rastvaraču kao što je THF, ili tretmanom sa sredstvom za alkilaciju kao što su alkil hlorid, bromid, ili jodid (R<1>-Cl, R<1>-Br, ili R<1>-I) i bazom kao što je K2CO3u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili DMF.
Šema 9
[0228] Šema 9 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja Formule B tipa R<2>-OH koji su korišćeni u Šemama 1 i 2. Jedinjenja Formule Cxxxi su dobro poznata u hemijskoj literaturi, posebno ona jedinjenja u kojima su oba Rai Rbmetil i u kojima je Ra(supstituisani)fenil i Rbje H. U ovom postupku, jedinjenje Frmule Cxxxi se tretira sa pogodnom bazom, uglavnom litijum heksametildisilazidom ili litijum diizopropilamidom, u pogodnom rastvaraču kao što su THF, etar, MTBE ili 2-metilTHF pod uslovima jasno utvrđenim u hemijskoj literaturi. Nakon toga smeša može da se tretira sa elektrofilom da se unese elektrofil E1na laktam prsten. Pogodni elektrofili su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i uključuju, ali bez ograničenja, sredstva za halogenizaciju kao što su elektrofilne halogen vrste, sredstva za alkilaciju kao što su alkil halidi, karbonilna jedinjenja kao što su aldehidi, ketoni ili estri, oksidaciona sredstva kao što su molekularni kiseonik ili sulfoniloksaziridini, sredstva za aminaciju kao što su sulfonil azidi i elektrofili koji sadrže sumpor kao što su disulfidi, tiocijanati, sulfinati i sulfonil halidi. Dobijeni supstituisani laktam Formule Cxxxii može da se podvrgne ovom procesu drugi put zbog uvođenja narednog elektrofila na laktam prsten, označenim u Šemi sa E2. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da elektrofili E1i E2mogu sami da se podvrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe mogu da prepoznaju da uvođenje elektrofila E1i E2može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u odvojena stereoizomerno čista jedinjenja. Na kraju, tretman sa kiselinom se često koristi za uklanjanje amin zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će da se prepozna da će elektrofili E1i E2na kraju imati supstituente R<4>u jedinjenju Formule Ia.
Šema 10
[0229] Šema 10 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja se koriste u Šemama 1 i 2. U ovom postupku, jedinjenje Frmule Cxxxi se oksidiše u olefin jedinjenje Formule Cxxxiv po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi. Ovo se često izvodi reakcijom eliminacije sulfoksida ili selenoksida, ili može da se izvede tretmanom sa pogodnom bazom kao što su litijum diizopropilamid i hlortrimetilsilan a nakon toga oksidacijom dobijenog silil keten aminala sa paladoijum solju i karbonatnim estrom alil alkohola, u transformaciji poznatoj stručnjaku sa iskustvom u tehnici kao Saegusa - Tsuji oksidacija. Olefin Formule Cxxxiv može da se konvertuje u jedinjenje Formule Cxxxv po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, često tretmanom sa organometalnim reagensom kao što su metillitijum (Rc= metil) ili etilmagnezijum hlorid (Rc= etil) u prisustvu
4
hlortrimetilsilana i jedinjenja bakra. Jedinjenje Formule Cxxxv može nakon toga da se tretira sa elektrofilom, označenim u Šemi 10 sa E1, da se uvede elektrofil E1na laktam prsten kako je prethodno opisano u Šemi 9. Isto tako, dobijeno jedinjenje Formule Cxxxvi može da se podvrgne drugi put ovom procesu da se uvede drugi elektrofil na laktam prsten, označen u Šemi 10 kao E2. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da elektrofili E1i E2i Rcgrupa mogu sami da se povrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe može da bude prepoznato da uvođenje Rcgrupe i elektrofila E1i E2može da generiše smešu stereoizomera koji mogu da se razdvoje u odvojene stereoizomerno čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminalne zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će biti prepoznato da će Rcgrupa i elektrofili E1i E2na kraju da dobiju supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Šema 11
[0230] Šema 11 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja su korišćena u Šemama 1 i 2. U ovom postuku, olefin jedinjenje Formule Cxxxiv se podvrgne ciklopropanaciji po posutpcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, uglavnom tretmanom sa odgovarajuće supstituisanom sulfonijum solju i odgovarajućom bazom. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da Rdi Regrupe mogu da budu podvrgnute daljim hemijskim transformacijama. Takođe će da prepozna da uvođenje ciklopropan prstena koji sadrži Rdi Regrupe može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u pojedinačna stereoizomerno čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminalne zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će da prepozna da će ciklopropan prsten koji sadrži Rdi Regrupe na kraju obezbediti supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Šema 12
[0231] Šema 12 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja se koriste u Šemama 1 i 2. U ovom postupku, olefin Formule Cxxxix ima odgovarajuće zaštitne grupe PG1i PG2, pri čemu je PG1, na primer, karbamat kao što je t-butil karbamat a PG2je, na primer, trialkilsilil kao što je TBDMS, može da se konvertuje u jedinjenje Formule CxI po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi. Ovaj postupak se često izvodi tretmanom sa organometalnim reagensom kao što je metillitijum (Rc= metil) ili etilmagnezijum hlorid (Rc= etil) u prisustvu hlortrimetilsilana i bakar jedinjenja. Jedinjenje Formule CxI može nakon toga da se tretira sa elektrofilom (E1), za uvođenje elektrofila E1na laktam prsten kako je prethodno opisano u Šemi 9. Isto tako, nastalo jedinjenje Formule CxIi može da se podvrgne ovom procesu drugi put da se uvede drugi elektrofil (E2). Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da elektrofili E1i E2i Rcgrupa mogu i sami da se podvrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe će da razume da uvođenje Rcgrupe i elektrofila E1i E2može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u pojedinačna stereoizomerno čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminalne zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će da prepozna da će Rcgrupa i elektrofili E1i E2na kraju obezbediti supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Šema 13
[0232] Šema 13 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja su korišćena u Šemama 1 i 2. U ovom postupku, jedinjenje Frmule Cxxxi se tretira sa odgovarajućom bazom a nakon toga sa elektrofilom (E1), da se elektrofil E1uključi na laktam prsten, kako je prethodno opisano u Šemi 9. Jedinjenje Formule Cxliii se oksiduje u olefin jedinjenje Formule Cxliv po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, kako je prethodno opisano u Šemni 10. Olefin jedinjenje Formule Cxliv se podvrgne cikloproponaciji, kako je prethodno opisano u Šemi 11. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da E1, Rdi Regrupe mogu da se podvrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe će da prepozna da uvođenje ciklopropan prstena koji sadrži E1, Rdi Regrupe može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u pojedinačna stereoizomerna čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminalne zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe je prepoznato da će ciklopropan prsten koji sadrži E1, Rdi Regrupe na kraju obezbediti supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Šema 14
[0233] Šema 14 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja se koriste u Šemama 1 i 2. U ovom postupku, olefin jedinjenje Formule Cxxxi se konvertuje u jedinjenje Formule Cxxxv po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, kako je prethodno opisano u Šemi 10. Jedinjenje Formule Cxxxv se oksidiše u olefin jedinjenje Formule CxIvi po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, kako je prethodno opisano u Šemi 10. Olefin jedinjenje Formule Cxxxv se podvrgne ciklopropanaciji kako je prethodno opisano u Šemi 11. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da Rc, Rdi Regrupe mogu da se podvrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe će da prepozna da uvođenje ciklopropan prstena koji sadrži Rc, Rdi Regrupe može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u pojedinačna stereoizomerno čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminal zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će da prepozna da će ciklopropan prsten koji sadrži Rc, Rdi Regrupe na kraju obezbediti supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Šema 15
[0234] Šema 15 ilustruje postupak za izradu nekih jedinjenja tipa R<2>-OH koja se koriste u Šemama 1 i 2. U ovom postupku, olefin Formule Cxxxi može da se konvertuje u jedinjenje Formule Cxlviii po postupcima koji su poznati u hemijskoj literaturi, uglavnom tretmanom sa olefin reagensom kao što su etilen ili propilen uz zračenje ultravioletnim svetlom u pogodnom rastvaraču kao što je aceton. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da Rf, Rg, Rhi Rigrupe mogu da se podvrgnu daljim hemijskim transformacijama. Takođe će da prepozna da uvođenje ciklobutan prstena koji sadrži Rf, Rg, Rhi Rigrupe može da generiše smešu stereoizomera, koji poznatim postupcima mogu da se razdvoje u pojedinačna stereoizomerno čista jedinjenja. Kao u Šemi 9, tretman sa kiselinom se obično koristi za uklanjanje aminalne zaštitne grupe koja sadrži Rai Rbda se dobije R<2>-OH jedinjenje Formule B. Takođe će da prepozna da će ciklobutan prsten koji sadrži Rf, Rg, Rhi Rigrupe na kraju obezbediti supstituente R<4>u jedinjenju Frmule Ia.
Eksperimentalne procedure u radni primeri
[0235] Niže su ilustrovane sinteze različitih jedinjenja iz ovog pronalaska. Druga jedinjenja u okviru polja ovog pronalaska mogu da se izrade po postupcima ilustrovanim u ovim Primerima, ili samim ili u kombinaciji sa tehnikama koje su generalno poznate u praksi.
[0236] Biće jasno da jedinjenja međuproizvodi iz pronalaska koja su prethodno opisano nisu ograničena sa određenim pokazanim enantiomerom, već takođe uključuju sve stereoizomere i njihove smeše. Takođe je jasno da jedinjenja Formule Ia mogu da uključe međuproizvode jedinjenja Formule Ia.
Eksperimentalne procedure
[0237] Eksperimenti se generalno izvode u inertnoj atmosferi (azot ili argon), posebno u slučajevima kada se koriste reagensi ili međuproizvodi osetljivi na kiseonik- ili vlagu-.
Rastvarači i reagensi nabavljeni na tržištu se generalno koriste bez naknadnog prečišćavanja, uključujući anhidrovane rastvarače kada je to potrebno (generalno Sure-Seal™ produkti od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Produkti se generalno suše pod vakuumom pre izvođenja daljih reakcija ili korišćenjem za biološke testove. Rezultati masene spektrometrije se beleže ili tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LCMS), hemijskom jonizacijom pod atmosferskim pritiskom (APCl) ili gasnom hromatografijommasenom spektrometrijom (GCMS). Rezultati hemijskih promena za nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR) se izražavaju u delovima po milion (ppm, δ) u odnosu na rezidualne pikove korišćenih deuterisanih rastvarača.
[0238] Za sinteze koje se odnose na procedure u drugim Primerima ili Postupcima, uslovi reakcija (dužina trajanja reakcije i temperatura) mogu da variraju. Generalno, reakcije se dalje podvrgavaju hromatografiji na tankom sloju i/ili tečnoj hromatografiji – masenoj spektrometriji i podvrgavaju doradi kada je to potrebno. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da prečišćavanja mogu da variraju između eksperimenata: generalno, rastvorci, rastvarači i odnosi rastvarača korišćenih za eluante/gradijente su izabrani da obezbede odgovarajuće Rfs ili vreme zadržavanja. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe da prepozna da HPLC prečišćavanja mogu da se izvrše na različite načine, uključujući upotrebu normalne stacionarne faze, reverzne stacionarne faze, asimetrične stacionarne faze i superkritičnih eluanata. O odgovarajućem izboru uslova za hromatografsko i HPLC prečišćavanje odlučiće stručnjak sa iskustvom u tehnici.
[0239] Naredne Izrade opisuju dobijanje nekih proizvoda koji se koriste u Postupcima i Primerima koji slede. Naredne Izrade, Postupci i Primeri treba da ilustruju određena ostvarenja iz pronalaska i njihovo dobijanje bez namere da ograniče specifikaciju, uključujući zahteve, na bilo koji način. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi reaktanti su dobijeni na tržištu.
[0240] Ukoliko nije drugačije navedeno, niže date skraćenice imaju navedena značenja:
APCl – hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom
br. – široki pikovi
°C – stepen Celzijusa
CDCl3- deuterisani hloroform
CD3OD - deuterisani metanol
d – dvostruki pik
dd – dvostruki dvostruki pik
D2O - deuterijum oksid
dmso-d6- perdeuterisani dimetil sulfoksid
dt - dvostruki triplet pik
g - gram(i)
H (na primer, 1 H, 2 H) - vodonik(ci)
hr - sat(i)
LC – tečna hromatografija
m - multiplet
M - molaritet
mg - miligram(i)
MHz - megaherc
min - minut(i)
mL - mililitar(i)
mmol - milimol(i)
mp – tačka topljenja
MS – maseni spektar
NMR – nuklearna magnetna rezonanca
pH – negativni logaritam koncentracije vodonikovog jona
psi – funti po kvadratnom inču
q - kvartet pik
s - singlet pik
t - triplet pik
td – trostruki dablet pik
mL – mikrolitar
[0241] Ukoliko nije drugačije naznačeno, naredne hemijske formule i akronimi imaju data značenja:
AcOH – glacijalna sirćetna kiselina
BF3-Et2O - bor trifluorid eterat
BHT - 2,6-dit-t-butil-4-metilfenol
CHCl3- hloroform
DAST - (dietilamino)sumpor trifluorid
DCM - dihlormetan
DMAP - (4-dimetilamino)piridin
DMF - dimetilformamid
DMSO - dimetilsulfoksid
EDCl - N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid
1
Et3N - trietilamin
EtOAc - etil acetat
EtOH - etanol
HCl - hlorovodonična kiselina
HNO3- azotna kiselina
H2SO4- sumporna kiselina
H3PO4- fosforna kiselina
LDA - litijum diizopropilamid
MeCN - acetonitril
MeOH - metanol
MgSO4- anhidrovani magnezijum sulfat
K2CO3- kalijum karbonat
K3PO4- anhidrovani tribazni kalijum fosfat
KOH - kalijum hidroksid
MTBE - metil t-butil etar
Na2CO3- natrijum karbonat
Na2SO4- anhidrovani natrijum sulfat
NaBH4- natrijum borhidrid
NaHCO3- natrijum bikarbonat
NaOH - natrijum hidroksid
NFSI - N-fluor(bisbenzensulfonil)imid, CAS 133745-75-2
NH4Cl - amonijum hlorid
POCl3- fosfor oksihlorid
TFA - trifluorosirćetna kiselina
THF - tetrahidrofuran
TMSCl - hlortrimetilsilan
IZRADE
Izrada 1: 1-hlor-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril (P1)
Faza 1. Sinteza metil 4-jod-3-metoksibenzoata (CAS 35387-92-9, C1).
[0242] U rastvor 3-hidroksi-4-jodbenzoeve kiseline (CAS 58123-77-6, C12) (10800 g, 40.9
2
mola) u DMF (65 L) se doda K2CO3(25398 g, 184 mola), nakon toga se postepeno dodaje dimetil sulfat (11352 g, 90 mola). Ova smeša se zagreva na približno 50 °C u toku noći.
Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa EtOAc (50 L) i filtrira kroz Celite® ploču. Čvrsti ostatak se temeljno ispere sa EtOAc (10 L X 3). Kombinovani EtOAc filtrati se sipaju u vodu. Nakon približno 30 min mešanja, EtOAc sloj se izdvoji i zatim po redu ispere sa vodom, 1 M rastvorom NaOH i slanim rastvorom. EtOAc sloj se izdvoji, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C1. Prinos: 11750 g (98%).
Faza 2. Sinteza (4-jod-3-metoksifenil)metanola (CAS 244257-61-2, C2).
[0243] U rastvor jedinjenja C1 (11750 g, 40.2 mola) u THF (35 L) se doda NaBH4(7645 g, 201.09 mola) i refluksuje. U toku refluksovanja, u reaktivnu smešu se brzinom od približno 1 L na sat postepeno dodaje MeOH (25 L). Po završetku, reakcija se sipa u rastvor hladne razblažene HCl. Kada se višak NaBH4neutrališe, rastvor se filtrira i ekstrahuje sa EtOAc (2.5 L X 3). Kombinovani EtOAc ekstrakti se po redu isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi materijal se tretira sa MTBE. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i filtrat se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i filtrira. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje C2. Prinos: 9900 g (93%).
Faza 3. Sinteza 4-jod-3-metoksibenzaldehida (CAS 121404-83-9, C3).
[0244] U rastvor jedinjenja C2 (9900 g, 34.5 mola) u CHCl3(186 L), se doda mangan dioksid (18000 g, 207 mola) i dobijena smeša se refluksuje prbiližno 16 h. Smeša se ohladi na približno 25 °C i filtrira kroz Celite ploču, koja se nakon toga dobro ispere sa CHCl3. CHCl3se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje C3. Prinos: 9330 g (95%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 9.95 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza 6-jod-7-metoksiizohinolina (CAS 244257-63-4, C4).
[0245] U rastvor jedinjenja C3 (9300 g, 35 mola) u toluenu (60 L) se doda amino acetaldehid dimetil acetal (5590 g, 53 mola) i smeša se refluksuje prbiližno 4 h, uz uklanjanje oslobođene vode korišćenjem Dean - Stark separatora vode. Reaktivna smeša se ohladi na približno 0 °C, nakon čega se dodaju trifluorosirćetni anhidrid (22305 g, 106 mola) a nakon toga BF3-Et2O (15080 g, 106 mola), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5°C. Reaktivna smeša se meša približno 16 h na približno 25 °C i neutrališe sipanjem u smešu leda i amonijum hidroksida. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (10 L X 3) a kombinovani EtOAc ekstrakti se po redu isperu sa vodom i slanim rastvorom. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije tamno smeđe obojeni ostatak. Ostatak se tretira sa smešom MTBE i heksana (1:1 v/v, 30 L), nakon toga sa 6 M rastvorom HCl (9 L), uz mešanje. Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa MTBE. Čvrsta supstanca se suspenduje u EtOAc (5 L) i zaalkališe sa amonijum hidroksidom. EtOAc sloj se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje C4 kao braon čvrsta supstanca. HPLC (230 nm) pokazuje približno 83% čistoće.
[0246] Sirovi materijal (1000 g) se stavi u AcOH (2.5 L) i meša približno 90 min na približno 25 °C. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa AcOH (500 mL). Filtrat se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3. Dobijena precipitirana čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom (4 L) i suši u pećnici približno 5 h na približno 70 - 75 °C da se dobije približno 780 g čistog C4. Slično tome, preostalo sirovo C4 (4 kg) se prečisti da se dobije naslovljeno jedinjenje C4.
Prinos: 4300 g (42%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 9.15 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H) 4.00 (s, 3 H).
Faza 4. Sinteza 7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila (C5).
[0247] U rastvor jedinjenja C4 (4300 g, 15 mola) u DMSO (39 L) se doda bakar(I) cijanid (2954 g, 33 mola) i smeša se zagreva približno 3 h na približno 120 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sipanjem u smešu leda i amonijum hidroksida (40 L) i filtrira. Filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (10 L X 2). Tokom mešanja, čvrsti ostatak se ponovo tretira sa rastvorom amonijum hidroksida (10 L) i EtOAc (10 L). Po završenom filtriranju, precipitirani materijal se više puta ispere sa smešom MeOH i CHCl3(1:9, v/v) i kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom. Ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal se triturira sa heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje C5. Prinos: 2250 g (87%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 9.25 (br. s, 1 H), 8.55 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H).
4
Faza 5. Sinteza 7-metoksiizohinolin-6-karbonitril N-oksida (C6).
[0248] U rastvor jedinjenja C5 (500 g, 2.7 mola) u DCM (5 L) se na približno 40 - 45 °C postepeno, ut oku približno 4 h dodaje 30% persirćetna kiselina (413 g, 5.4 mola, 2 ekvivalenta). Dobijena smeša se meša na istoj temperaturi približno 16 h. U toj fazi, utrošeno je 50% početnog materijala i za dalju konverziju doda se još 2 ekvivalenta persirćetne kiseline. Reaktivna smeša se zagreva na približno 40 - 45 °C i prati pomoću TLC. Nakon približno još 8 h, još ima tragova početnog materijala. Doda se još 0.5 ekvivalenata persirćetne kiseline i reakcija se nastavlja još približno 5 h. Heterogena reaktivna masa se ohladi na približno 25 °C i filtrira. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa vodom (2 L X 3) i nakon toga triturira sa acetonom (2 L). Nakon sušenja, dobija se 250 g jedinjenja C6.
[0249] DCM sloj dobijen filtriranjem se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(15 L). Dobijeni vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM (1.5 L X 2) i kombinovani DCM slojevi se isperu sa slanim rastvorom. Posle koncentracije, dobija se 150 g jedinjenja C6.
[0250] Kiseli vodeni sloj iz originalne filtracije se zaalkališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(5 L) i ekstrahuje sa DCM (1 L x 2). DCM sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije 30 g jedinjenja C6. Serije jedinjenja C6 se kombinuju da se dobije naslovljeno jedinjenje C6. Prinos: 430 g (80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 8.85 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.18 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza 1-hlor-7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila (P1).
[0251] U suspenziju jedinjenja C6 (700 g, 3.5 mola) u DCM (14 L) se u kapima u periodu od približno 1 h dodaje fosforil hlorid (333.5 mL, 3.5 mola). Po završenom dodavanju, reaktivna smeša postaje homogeni rastvor i meša se na približno 25 °C u toku noći. Po završetku reakcije, smeša se sipa u vodu sa ledom (5 L) i dobijena čvrsta supstanca se filtrira. Čvrsta supstanca se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 L X 2), nakon toga sa vodom. Nakon sušenja, dobija se 360 g jedinjenja P1 sa 93% HPLC čistoće.
[0252] DCM sloj dobijen filtriranjem se izdvoji. Vodeni sloj dobijen filtriranjem se ekstrahuje sa DCM (1 L x 2). Kombinovani DCM rastvori se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, nakon toga po redu sa vodom i slanim rastvorom. DCM rastvor se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije 300 g jedinjenja P1 sa 75% HPLC čistoće. Ovaj materijal se prenese u smešu AcOH (900 mL) i EtOAc (1200 mL), nakon toga zagreva približno 30 min na približno 70 - 75 °C. Čvrsta supstanca se filtrira dok je smeša još uvek vruća (približno 70 °C). Čvrsta supstanca se dalje ispere sa EtOAc (300 mL), nakon toga sa heksanom (350 mL) i suši da se dobije 200 g jedinjenja P1 sa 95% HPLC čistoće.
[0253] P1 sa 93% HPLC čistoće (360 g, 93%) se dalje prečisti trituriranjem sa smešom EtOAc i MTBE (1:1, v/v) i filtrira. Nakon sušenja, prikupi se 300 g jedinjenja P1. Serije P1 se kombinuju da se dobije naslovljeno jedinjenje P1. Prinos: 500 g (65%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3: δ 8.30 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.15 (s, 3 H).
Izrada 2: 1-hlor-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (P2)
[0254]
Faza 1. Sinteza 3-bromo-4-izopropoksibenzaldehida (CAS 191602-84-3, C7).
[0255] Smeša 3-bromo-4-hidroksibenzaldehida (1500 g, 7.5 mol) i K2CO3(1290 g, 9.3 mol) u anhidrovanom DMSO (15 L) se tretira sa 2-bromopropanom (1010 g, 8.2 mol) i meša na približno 55 °C u toku noći. Doda se još 200 g (1.6 mol) 2-bromopropana i reakcija se nastavlja još približno 4 h. Reakcija se ohladi na približno 30 °C i dodaju se EtOAc (22.5 L) i voda (22.5 L). EtOAc faza se izdvoji a vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (2 X 7.5 L). Kombinovane EtOAc faze se isperu sa vodom (2 x 15 L), nakon toga sa slanim rastvorom (15 L), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C7. Prinos: 1800 g (99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.76 -7.79 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 1.42 - 1.44 (d, 6 H).
Faza 2. Sinteza (E)-3-(3-bromo-4-izopropoksifenil)akrilne kiseline (CAS 1344851-82-6, C8).
[0256] Jedinjenje C7 (1800 g, 7.4 mol) u anhidrovanom piridinu (7.56 L) se tretira sa malonskom kiselinom (1002 g, 9.6 mmol) i piperidinom (316 g, 3.7 mmol) i zagreva približno 2 h do refluksa. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Jedinjenje se tretira sa hladnom vodom (37.8 L) i meša približno 0.5 h, nakon toga zakiseli da se pH podesi na približno 4.0 sa AcOH (približno 300 mL). Suspenzija se energično meša približno 1 sat da se razdvoje sve čvrste supstance i nakon toga se produkt sakupi filtriranjem, ispere sa vodom (3.6 L) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje C8. Prinos: 2014 g (95%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.94 - 7.95 (d, 1 H) 7.64 - 7.67 (dd, 1 H), 7.48 - 7.52 (d, 1 H), 7.14 - 7.16 (d, 1 H), 6.43 - 6.47 (d, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H).
Faza 3. Sinteza (E)-3-(3-bromo-4-izopropoksifenil)akriloil azida (C9).
[0257] U izmešani rastvor jedinjenja C8 (1000 g, 3.5 mol) u acetonu (17.5 L), se doda Et3N (355 g, 3.5 mol) i smeša se ohladi na približno -5 °C. U kapima se doda etil hloroformat (495 g, 4.56 mol), održavajući temperaturu na približno -5 °C. Po završenom dodavanju, smeša se meša približno 1 h na približno -5 °C. Rastvor natrijum azida (342 g, 5.3 mol) u vodi (1264 mL) se postepeno dodaje na približno -5 °C. Nakon završenog dodavanja rastvora natrijum azida, reaktivna smeša se polako zagreva na približno 25 °C i meša približno 0.5 h. Reaktivna masa se neutrališe dodavanjem vode (50 L) i meša približno 30 minuta na približno 25 °C. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (2 L) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C9.
Prinos: 978 g (90%).<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.74 - 7.77 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (d, 1 H), 6.60 - 6.66 (d, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 1.29 - 1.32 (d, 6 H).
Faza 4. Sinteza 6-bromo-7-izopropoksiizohinolin-1(2H)-ona (C10).
[0258] U smešu difenil etra (8 L) i tri n-butil amina (328 g, 1.77 mol) prethodno zagrejan na približno 230 °C se dodaje jedinjenje C9 (550 g, 1.77 mol) rastvoreno u difenil etru (2.5 L) uz održavanje temperature na približno 230 °C. Po završenom dodavanju, mešanje i zagrevanje se nastave približno 0.5 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C i postepeno dodaje u heksan (27.5 L). Dobijena žitka smesa se ohladi na približno 0 °C i meša približno 0.5 h. Sirovi precipitat se filtrira i precipitat se ispere sa hladnim heksanom (5.5 L). Vlažna pogača se suši pod vakuumom da se dobije 310 g sirovog C10.
[0259] Ova reakcija se ponovi još tri puta da se dobije 1064 g sirovog C10. Jedinjenje se rastvori u THF (5.3 L) pod refluksom i ohladi na približno 0 °C. Žitka smesa se meša približno 0.5 h i nakon toga filtrira a filter pogača se suši pod vakuumom da se dobije 574 g C10. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom da se dobije još 181 g naslovljenog jedinjenja C10. Prinos: 755 g (46%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 - 7.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.91 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
Faza 5. Sinteza 7-izopropoksi-1-okso-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila (C11).
[0260] Jedinjenje C10 (490 g, 1.74 mol) i cink cijanid (265 g, 2.25 mol) se dodaju u bezvodni DMF (9.8 L) i dobro promešaju približno 5 min na 25 °C. Reaktivna smeša se degasira sa azotom približno 20 minuta, nakon toga se doda tetra(kis)trifenilfosfinpaladijum (0) (120 g, 0.104 mol) i reaktivna smeša se meša približno 5 min na približno 25 °C a zatim se zagreje na približno 100 °C. Smeša se održava približno 16 sati na približno 100 °C. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa EtOAc (4.9 L) i meša približno 0.5 h. Smeša se filtrira kroz celite ploču, koja se ispere sa EtOAc (1 L). Kombinovani filtrat se koncentruje pod pritiskom od približno 10 tora na približno 75 °C. U ostatak se doda voda (4.9 L) i smeša se meša približno 0.5 h. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (1 L) i suši pod vakuumom na približno 60 °C. Precipitat se meša približno 0.5 h sa MTBE (4.9 L) i filtrira. Ovaj proces se ponovi još dva puta, nakon čega se filter pogača ispere sa MTBE (0.5 L) i suši pod vakuumom na približno 60 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje C11. Prinos: 390 g (98%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.54 - 7.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.99 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
Faza 6. Sinteza 1-hlor-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitrila (P2).
[0261] Jedinjenje C11 (390 g, 1.7 mol) i POCl3(10.97 kg, 71.5 mol) se mešaju približno 5 min na približno 25 °C, nakon toga zagrevaju na približno 100 °C i održavaju na približno 100 °C približno 0.5 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C i koncentruje pod sniženim pritiskom na približno 60 °C. Ostatak se neutrališe sa ledom (7.8 kg), nakon toga neutrališe sa 25% rastvorom K2CO3(7.8 L) uz mešanje sve dok smeša ne dostigne približno pH = 7. Rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 x 5 L) i kombinovani ekstrakti se isperu sa 10% rastvorom NaHCO3(2 x 3.9 L). DCM se izdvoji, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. U ostatak se doda n-heptan (3.9 L) i smeša se meša približno 0.5 h na približno 25 °C. Precipitat se filtrira i filter pogača se ispere sa n-heptanom (390 mL) i suši pod vakuumom na približno 60 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje P2. Prinos: 338 g (80%)<1>H NMR (300 MHz, dmsod6) δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 - 8.31 (d, 1 H), 7.89 - 7.91 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 5.02 - 5.06 (m, 1 H), 1.41 - 1.43 (d, 6 H).
Izrada 3: 4-hlor-6-metoksihinazolin-7-karbonitril (P3)
Faza 1. Sinteza 3-hidroksi-4-jodbenzoeve kiseline (CAS 58123-77-6, C12).
[0262] U izmešani rastvor 3-hidroksibenzoeve kiseline (25 g, 181 mmol) u vodi (180 mL) se dodaju 1 M vodeni rastvor NaOH (188 mL) i natrijum jodid (28.1 g, 188 mmol), nakon toga se postepeno dodaje vodeni rastvor natrijum hipohlorita (0.9 M, 209 mL). Smeša se meša približno 2 h na približno 25 °C, nakon toga ohladi na ledu i zakiseli sa koncentrovanom HCl do pH = 3. Doda se dovoljna količina 10% rastvora askorbinske kiseline da se dobije bezbojna smeša. Preostali precipitat se filtrira, ispere sa vodom i rastvori u EtOAc. EtOAc rastvor se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C12. Prinos: 34 g (71%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.98 (br s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H).
Faza 2. Sinteza metil 4-jod-3-metoksibenzoata (CAS 35387-92-9, C13).
[0263] U izmešani rastvor jedinjenja C12 (84 g, 318 mmol) u DMF (300 mL) se na približno 0 °C doda K2CO3(177 g, 1273 mmol) a nakon toga metil jodid (79.3 mL, 1273 mmol). Smeša se meša približno 16 h na približno 25 °C, nakon toga razblaži sa EtOAc (2 L), ispere sa vodom (600 mL x 2), a nakon toga sa slanim rastvorom (100 mL x 2). EtOAc se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C13. Prinos: 84 g (90%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza metil 4-jod-5-metoksi-2-nitrobenzoata (C14).
[0264] Izmešani rastvor jedinjenja C13 (10 g, 38 mmol) u AcOH (92 mL) se tretira sa 70% koncentrovanom HNO3(11.9 mL) uz hlađenje u vodenom kupatilu na približno 25 °C, nakon čega se doda sirćetni anhidrid (46 mL). Smeša se nakon toga prenese u prethodno zagrejano uljano kupatilo na približno 70 °C. Nakon približno 2 h, reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa 1 M rastvorom NaOH (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (200 mL x 2). Kombinovani ekstrakti se isperu sa NaHCO3, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje C14. Prinos: 10 g (78%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H).
Faza 4. Sinteza metil 2-amino-4-jod-5-metoksibenzoata (C15).
[0265] U izmešani rastvor jedinjenja C14 (19 g, 56 mmol) u MeOH (300 mL) se doda rastvor kalaj hlorid dihidrata (40.7 g, 180 mmol) u 120 mL 6 M rastvora HCl. Smeša se meša C približno 16 h na približno 25 °, a nakon toga koncentruje. Ostatak se meša sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se triturira sa smešom DCM i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje C15. Prinos: 14 g (81%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.35 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza 7-jod-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona (C16).
[0266] Izmešani rastvor jedinjenja C15 (17 g, 55 mmol) u formamidu (170 mL) se zagreva približno 18 h na približno 160 °C. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa vodom (170 mL) i meša približno 30 minuta na približno 10 °C. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom, nakon toga sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje C15. Prinos: 12 g (71%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.14 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
Faza 6. Sinteza 6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-7-karbonitrila (C17).
[0267] Izmešani rastvor jedinjenja C16 (16 g, 53 mmol) u dimetil acetamidu (80 mL) se degasira sa argonom približno 15 minuta, nakon čega se dodaju cink cijanid (6.22 g, 53 mmol), nakon toga TMEDA (2.38 mL, 16 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (4.85 g, 5.3 mmol) i Xantphos (3.06 g, 5.3 mmol). Smeša se zagreva približno 5 h na približno 80 °C u atmosferi argona, nakon toga ohladi na približno 25 °C, razblaži sa dieti etrom (1 L) i filtrira. Precipitat se rastvori u smeši MeOH i DCM (1/4, v/v) i filtrira preko Celite®. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje C17. Prinos: 5.4 g (50%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H).
Faza 7. Sinteza 4-hlor-6-metoksihinazolin-7-karbonitrila (P3).
[0268] Smeša jedinjenja C17 (10 g, 49.8 mmol) i POCl3(250 mL) se zagreva približno 16 h na približno 100 °C, nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje. Ostatak se razblaži sa EtOAc i etil acetat rastvor se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje P3. Prinos: 2.8g (27%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.14 (s, 3 H).
Izrada 4: 4-hlor-6-izopropoksihinolin-7-karboksamid (P4)
[0269]
Faza 1. Sinteza metil 2-hidroksi-5-nitrobenzoata (C18).
[0270] Koncentrovana H2SO4(150 mL) se postepeno dodaje u rastvor 2-hidroksi-5-nitrobenzoeve kiseline (1000 g, 5.4 mol) u bezvodnom MeOH (5 L). Po završenom dodavanju, smeša se zagreva približno 24 h do refluksa. Po završetku reakcije, smeša se filtrira i precipitat se sačuva. Filtrat se koncentruje da se dobije čvrsti ostatak. Ovaj ostatak i prethodni precipitat se rastvore u EtOAc i isperu dva puta sa vodom. EtOAc se nakon toga ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C18. Prinos: 900 g (84%)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1 H), 8.80 - 8.79 (d, 1 H), 8.31 - 8.35 (dd, 1 H), 7.07 - 7.10 (d, 1 H), 4.04 (s, 3 H).
1
Faza 2. Sinteza metil 2-izopropoksi-5-nitrobenzoata (C19).
[0271] Jedinjenje C18 (900 g, 4.56 mol), trifenilfosfin (1.33 kg, 5.02 mol) i 2-propanol (3.8 kg, 5.02 mol) se rastvore u bezvodnom THF (18 L) i ohlade na približno 5 °C. Doda se diizopropil-azodikarboksilat (1.01 kg, 5.02 mol) i reakcija se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša u toku noći. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak tretira sa EtOAc (5 L). Preostale nerastvorene čvrste supstance se uklone filtriranjem i filtrat se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje C19. Prinos: 760 g (70%)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1 H), 8.29 - 8.34 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.73 - 4.77 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H).
Faza 3. Sinteza metil 5-amino-2-izopropoksibenzoata (C20).
[0272] Rastvor jedinjenja C19 (760 g, 3.17 mol) u EtOH (12 L) se tretira sa paladijumom na ugljeniku (76 g) i ova smeša se meša približno 1 h na približno 25 °C u atmosferi vodonika na približno 50 psig. Po završetku reakcije, smeša se filtrira kroz celite ploču i filter pogača se ispere sa još EtOH. Filtrat se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje C20. Prinos: 600 g (60%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.83 - 6.85 (d, 1 H), 6.76 - 6.79 (dd, 1 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.80 - 3.60 (br. s, 2 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H).
Faza 4. Sinteza metil 5-(((2,2-dimetil-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-iliden)metil)amino)-2-izopropoksibenzoata (C21).
[0273] Smeša jedinjenja C20 (600 g, 2.88 mol), Meldrumove kiseline (640 g, 3.44 mol) i trietil ortoformata (560 g, 3.44 mol) u EtOH (7 L) se zagreva pod refluksom u toku noći. Smeša se ohladi na približno 20 °C i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje C21. Prinos: 620 g (60%)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.07 - 11.17 (br. d, 1 H), 8.53 - 8.58 (d, 1 H), 7.69 - 7.70 (d, 1 H), 7.29 - 7.33 (dd, 1 H), 7.02 - 7.05 (d, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.75 (d, 6 H), 1.38 -1.40 (d, 6 H).
Faza 5. Sinteza metil 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-7-karboksilata (C22).
[0274] Jedinjenje C21 (20 g, 55 mmol) se u porcijama doda u prethodno zagrejan Dowtherm
2
A (480 mL) na približno 240 °C. Zagrevanje i mešanje na toj temperaturi se nastavlju približno 5 minuta nakon završetka dodavanja. Smeša se ohladi na približno 20 °C i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 6.2 g smeše jedinjenja C22 i metil 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-5-karboksilata. Ovaj postupak se nastavlja još 29 puta po istom rasporedu da se dobije smeša naslovljenog jedinjenja C22 i metil 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-5-karboksilata. Prinos: 311 g (72%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.90 (s, 2 H), 7.94 - 7.92 (d , 1 H), 7.87 - 7.86 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 3 H), 6.01 - 6.02 (d, 1 H), 5.93 - 5.91 (d, 1 H), 4.72 - 4.66 (m, 1 H), 4.62 -4.56 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H), 1.20 - 1.22 (d, 6 H).
Faza 6. Sinteza 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-7-karboksilne kiseline (C23).
[0275] Smeša jedinjenja C22 i metil 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-5-karboksilata (311 g, 1.19 mol) se doda u THF (1.55 L) i vodu (1.55 L). Doda se litijum hidroksid monohidrat (199 g, 4760 mmol) i smeša se meša na približno 25 °C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje 4 puta sa EtOAc sve dok metil 6-izopropoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-5-karboksilat ne nestane iz vodene faze. Vodeni sloj se podesi na približno pH = 1 dodavanjem 1 M rastvora HCl i vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C23. Prinos: 129 g (44%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.6 - 13.0 (br. s, 1 H), 8.04 - 8.06 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.20 - 6.22 (d, 1 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 1.30 - 1.32 (d, 6 H).
Faza 7. Sinteza 4-hlor-6-izopropoksihinolin-7-karboksamida (P4).
[0276] Smeša jedinjenja C23 (129 g, 520 mmol) i POCl3(2 L) se zagreva pod refluksom približno 6 h. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije tamno ulje, koje se odmah tretira sa 10 L zasićenog rastvora gasa amonijaka u dioksanu na približno 0 °C. Smeša se nakon toga meša na približno 25 °C u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se razblaži sa DCM (1 L) i ispere sa vodom. DCM ekstrakt se koncentruje da se dobije čvrsti ostatak koji se prečisti trituriranjem sa dietil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje P4. Prinos: 55 g (40%)<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.90 (s, 1 H), 8.71 - 8.72 (d, 1 H), 7.80 (br. s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 1.47 (d, 6 H).
Izrada 5: 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamid (P5)
Faza 1. Sinteza metil 3,5-dihidroksi-2-naftoata (C24).
[0277] Rastvor 3,5-dihidroksi-2-naftoatne kiseline (2.2 kg, 10.8 mol) u anhidrovanom MeOH (16 L) se ohladi do ispod 25 °C, nakon čega se u periodu od približno 3 h dodaje tionil hlorid (2.56 kg, 21.5 mol). Nakon dodavanja, smeša se meša na približno 25 °C u toku noći. Još 500 g tionil hlorida se postepeno dodaje i smeša se meša još približno 16 sati sve dok se reakcija ne završi. Reaktivna smeša se koncentruje do sušenja i ostatak se prenese u hladnu vodu. Dobijena suspenzija se sa vodenim rastvorom NaHCO3podesi na približno pH = 8. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (0.5 L x 3) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje C24. Prinos: 2.25 kg (96%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (d, 1 H), 7.14 - 7.18 (t, 1 H), 6.88 - 6.90 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza metil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-3-hidroksi-2-naftoata (C25).
[0278] U rastvor jedinjenja C24 (500 g, 2.3 mol) u 1,2-dihloretanu (7.5 L) se doda imidazol (233 g, 3.4 mol). Nakon dodavanja, smeša se zagreva na približno 45 °C i meša približno 45 minuta a zatim se u kapima doda t-butildifenilsilil hlorid (453 g, 2.7 mol). Smeša se nakon toga zagreva na približno 65 °C i održava na toj temperaturi približno dva sata. U smešu se doda voda (3 L) i dihloretan sloj se izdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM (1 L x 2). Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa vodom (2 L x 2) i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda hladan MeOH i meša približno 10 minuta. Precipitat se filtrira, ispere sa hladnim MeOH i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje C25. Prinos: 900 g (86%) Ovaj proces se ponavlja da se dobije još jedinjenja C25.<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 10.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 - 7.72 (t, 4 H), 7.52 (m, 7 H), 6.90 - 6.96 (t, 1 H), 6.37 - 6.41 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H).
Faza 3. Sinteza metil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-3-metoksi-2-naftoata (C26).
4
[0279] Trifenilfosfin (1.15 kg, 4.4 mol) se rastvori u THF (13 L) i tretira sa diizopropilazodikarboksilatom (885 g, 4.4 mol) uz mešanje i hlađenje da se održi temperatura ispod približno 25 °C. Po završenom dodavanju, smeša se meša približno 10 minuta. Nakon toga se uz hlađenje u smešu dodaje metanol (876 mL, 21.9 mol) u periodu od približno 1 h da se održi temperatura ispod približno 25 °C. Jedinjenje C25 (1.0 kg, 2.2 mol) se doda u smešu u porcijama. Dobijeni rastvor se zagreva približno 1 h na približno 80 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, nakon čega se zagreva pod refluksom približno 1 h sa 3/1 smeše EtOH i petrol etra da se dobije naslovljeno jedinjenje C26. Prinos: 500 g (49%). Ovaj proces se ponavlja da se dobije još jedinjenja C26.<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.24 (s, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 5 H), 7.42 - 7.52 (m, 7 H), 7.01 - 7.06 (t, 1 H), 6.50 - 6.53 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H).
Faza 4. Sinteza 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftoatne kiseline (C27).
[0280] Jedinjenje C26 (1.33 kg, 2.8 mol) i litijum hidroksid monohidrat (475 g, 11.3 mol) se dodaju u smešu THF (3 L), MeOH (500 mL) i vode (3 L). Smeša se meša na približno 25 °C u toku noći, nakon čega se smeša razblaži sa EtOAc (4 L) i vodom (2 L). Vodena faza se izdvoji i EtOAc faza se ekstrahuje sa vodom (2 L x 2). Kombinovane vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (2 L x 2) i nakon toga zakisele na približno pH = 3 sa koncentrovanom HCl. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (1 L x 3) i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje C27. Prinos: 533 g (86%).
[0281] Ovaj proces se ponavlja da se dobije još jedinjenja C27.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.80 (br. s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamida (P5).
[0282] Suspenzija jedinjenja C27 (80 g, 360 mmol) u smeši DMF (15 mL) i bezvodnog THF (2 L) se tretira sa oksalil hloridom (64 mL) na približno 25 °C. Dobijena suspenzija se meša približno 1 h, nakon toga se koncentruje do sušenja i ostatak se suspenduje u 2 L bezvodnog THF i ohladi na ledu. U periodu od približno pet do deset minuta se dodaje kncentrovani amonijum hidroksid (220 mL). Dobijena smeša se nakon toga meša još približno dvadeset minuta na približno 25 °C. Doda se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) i THF se upari pod sniženim pritiskom. Doda se voda (1 L) i precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u EtOAc i zagreva pod refluksom približno 2 h. Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa EtOAc i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje P5. Prinos: 51 g (65%) Ponavljanjem ovih faza, izrađuje se ukupno 1.0 kg P5.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.80 - 7.81 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.61 (br. s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.41 (d, 2 H), 7.19 - 7.20 (t, 1 H), 6.97 - 6.99 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H).
Sinteza 5-hidroksi-3-izopropoksi-2-naftamida (P6).
[0283]
[0284] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P5, zamenom 2-propanola sa MeOH u reakciji jedinjenja C25 u Fazi 3, da se dobije naslovljeno jedinjenje P6.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.00 - 10.8 (br. s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 - 7.37 (d, 1 H), 7.16 - 7.20 (t, 1 H), 6.90 - 6.91 (d, 1 H), 4.80 - 4.86 (m, 1 H), 1.39 - 1.41 (d,1 H).
Izrada 6: 1-hlor-7-etoksiizohinolin-6-karbonitril (P7)
[0285]
[0286] Faza 1. Sinteza 1-hlor-7-hidroksiizohinolin-6-karbonitril (C28). U izmešani rastvor jedinjenja P2 (10.0 g, 40.6 mmol) u 250 mL DCM se doda anhidrovani aluminijum hlorid (16.3 g, 122 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 4 h pod refluksom. Tečni supernatant se ukloni dekantovanjem i u preostali ostatak u flaši se doda led, koji se izmrvi ručno da se dobije svetlo žuta suspenzija. Ova čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom, suši i ispere sa etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje C28. Prinos: 8.1 g (97%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.95 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
[0287] Faza 2. Sinteza 1-hlor-7-etoksiizohinolin-6-karbonitrila (P7). U izmešani rastvor jedinjenja C28 (9.0 g, 44.1 mmol) u 190 mL DMF se na 0 °C doda kalijum t-butoksid (6.9 g, 61.8 mmol). Nakon približno 15 minuta, doda se jodetan (8.8 mL, 110 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 4 h. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i dobijeni precipitat se filtrira i suši. Precipitat se nakon toga triturira sa smešom MeOH i dietil etra (9/1, v/v) da se dobije naslovljeno jedinjenje P7. Prinos: 7.6 g (83%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.37 (q, 2 H), 1.47 (t, 3 H).
Sinteza 1-hlor-7-(prop-2-in-1-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (P8).
[0288]
[0289] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P7, zamenom 3-bromoprop-1-ina sa jodoetanom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 2, da se dobije naslovljeno jedinjenje P8.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.79 (s, 1 H).
Sinteza 1-hlor-7-metoksi-d3-izohinolin-6-karbonitrila (P9).
[0290]
[0291] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P7, zamenom metil-d34-metilbenzensulfonata sa jodetanom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 2, da se dobije naslovljeno jedinjenje P9.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.73 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H).
Sinteza 1-hlor-7-(2-metoksietoksi)izohinolin-6-karbonitrila (P10).
[0292]
[0293] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P7, zamenom 1-bromo-2-metoksietana sa jodetanom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 2, da se dobije naslovljeno jedinjenje P10.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 4.40 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H).
Izrada 7; 1-hlor-7-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-6-karbonitril (P11)
[0294]
Faza 1. Sinteza 1-hlor-7-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-6-karbonitrila (P11).
[0295] Rastvor trifenilfosfina (0.78 g, 3.0 mmol) u THF (8 mL) se tretira sa diizopropilazodikarboksilatom (0.61 g, 3 mmol). Nakon približno 5 minuta, doda se ciklopropilmetanol (0.29 g, 4.0 mmol), a nakon toga jedinjenje C28 (0.41 g, 2.0 mmol). Smeša se zagreva približno 1.5 h, nakon toga ohladi i koncentruje. Ostatak se triturira sa MeOH i filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje P11.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 0.65 (d, 2 H), 0.46 (d, 2 H).
Sinteza 1-hlor-7-terc-butoksiizohinolin-6-karbonitrila (P12).
[0296]
[0297] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P11, zamenom 2-metil-2-ropanola sa ciklopropilmetanolom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje P12.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 1.63 (s, 9 H)
Sinteza 1-hlor-7-ciklobutoksiizohinolin-6-karbonitrila (P13).
[0298]
[0299] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P11, zamenom ciklobutanola sa ciklopropilmetanolom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje P13.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.10 (quin, 1 H), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 2.26 - 2.18 (m, 2 H), 1.93 - 1.83 (m, 1 H), 1.83-1.73 (m, 1 H).
Sinteza 1-hlor-7-(oksetan-3-iloksi)izohinolin-6-karbonitrila (P14).
[0300]
[0301] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P11, zamenom oksetan-3-ola sa ciklopropilmetanolom u reakciji jedinjenja C28 u Fazi 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje P14.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.81 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.63 - 5.81 (m, 1 H), 5.06 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H).
Izrada 8: 4-hlor-6-izopropoksihinolin-7-karbonitril (P15)
[0302]
Faza 1. Sinteza 4-hlor-6-izopropoksihinolin-7-karbonitrila (P15)
[0303] Fosfor oksihlorid (28.2 mL, 303 mmol) se u kapima uz mešanje doda u rastvor jedinjenja P4 (20 g, 75.8 mmol), piridina (91 mL, 1.13 mol) i imidazola (10.3 g, 151.5 mmol) u DCM (300 mL). Smeša se meša približno 30 minuta na približno 25 °C. Reaktivna smeša se nakon toga ohladi na ledu i neutrališe sa hladnom vodom (100 mL) koja se postepeno dodaje tako da održi temperaturu na približno ispod 5 °C. Mešanje se nastavlja još približno narednih 20 minuta uz hlađenje. Smeša se nakon toga sipa u 1 M rastvor HCl (500 mL) i razdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa 1 M rastvorom HCl, vodom, rastvorom Na2CO3, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje P15. Prinos: 12 g (64%)<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.85 (quin, 1 H), 1.50 (d, 6 H).
Izrada 9: 4-hlor-6-metoksihinolin-7-karbonitril (P16)
Faza 1. Sinteza 4-hlor-6-hidroksihinolin-7-karbonitrila (C29)
[0304] U izmešani rastvor jedinjenja P15 (12.0 g, 48.6 mmol) u 180 mL DCM se doda anhidrovani aluminijum hlorid (20.6 g, 155 mmol). Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se meša 2 h sa 0.1 M rastvorom HCl (400 mL) na 25 °C. Preostali čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom, MeOH i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C29. Prinos: 9.6 g (96%)<1>H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 11.82 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H); 8.56 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
Faza 2. Sinteza 4-hlor-6-metoksihinolin-7-karbonitrila (P16)
[0305] U izmešani rastvor jedinjenja C29 (9.6 g, 46.9 mmol) u DMF (190 mL) se na 0 °C doda kalijum t-butoksid (6.8 g, 61 mmol). Nakon približno 15 minuta, doda se jodometan (7.3 mL, 117 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 2 h. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i dobijeni precipitat se filtrira i suši. Ova čvrsta supstanca se ispere sa vodom, heksanom i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje P15. Prinos: 8.1 g (79%)<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H); 7.52 (s, 1 H), 4.09 (s, 3 H).
Sinteza 4-hlor-6-etoksihinolin-7-karbonitrila (P17).
[0306]
1
[0307] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje P16, zamenom jodetana sa jodometanom u reakciji jedinjenja C30 u Fazi 3, da se dobije naslovljeno jedinjenje P17.<1>H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.38 (q, 2 H), 1.46 (t, 3 H).
Izrada 10: 1-hlor-7-(difluorometoksi)izohinolin-6-karbonitril (P18)
[0308]
Faza 1. Sinteza 1-hlor-7-(difluorometoksi)izohinolin-6-karbonitrila (P18).
[0309] Rastvor jedinjenja C27 (164 mg, 0.8 mmol) u DMF (2 mL) se tretira sa natrijum difluoroacetatom (95 mg, 0.8 mmol) i cezijum karbonatom (285 mg, 0.9 mmol). Smeša se zagreva približno 1 h na približno 60 °C. Smeša se razblaži sa 25 mL vode i 25 mL EtOAc i EtOAc se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje P18. Prinos 133 mg (65%).<1>H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 8.93 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.70 (t, 1 H).
Izrada 11: 6-bromo-1-hlor-7-(trifluorometoksi)izohinolin (P19)
[0310]
2
[0311] Faza 1. Sinteza 6-bromo-1-hlor-7-(trifluorometoksi)izohinolina (P19). Suspenzija 6-bromo-7-(trifluorometoksi)izohinolin-1(2H)-ona (CAS 1445564-99-7, 410 mg, 1.3 mmol) u 6 mL POCl3se zagreva pod refluksom približno 40 minuta. Smeša se ohladi na ledu i nakon toga sipa u ledenu vodu uz energično mešanje. Kada se led otopi, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). EtOAc se izdvoji i meša sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) sve dok ne prestane izdvajanje mehurića. EtOAc se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje P19. Prinos 130 mg (31%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H).
Izrada 12: 1-Hlor-7-ciklopropoksiizohinolin-6-karbonitril (P21)
[0312]
Faza 1. Sinteza 1-hlor-7-(2-hloretoksi)izohinolin-6-karbonitrila (C166).
[0313] Smeša jedinjenja C28 (2.4 g, 11.8 mmol), 2-hloretanol-1-(4-metilbenzensulfonat) (CAS 80-41-1, 5.5 g, 23.5 mmol), Triton-405 (6.63 g, 11.8 mmol) i cezijum karbonata (4.58 g, 14.1 mmol) u 96 mL THF se zagreva približno 8 h na približno 65 °C. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C166. Prinos: 2.0 g (64%). LCMS: MH<+>= 267.0.
Faza 2. Sinteza 1-hlor-7-(viniloksi)izohinolin-6-karbonitrila (C167).
[0314] Rastvor jedinjenja C166 (1.4 g, 5.3 mmol) u THF (50 mL) se tretira sa rastvorom kalijum t-butoksida (1.2 g, 10.6 mmol) u 15 mL THF na približno -20 °C, nakon čega se smeša zagreje na približno 25 °C i meša približno 1 h. Doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C167. Prinos: 1.1 g (90%). LCMS: MH<+>= 230.9.
Faza 3. Sinteza 1-Hlor-7-ciklopropoksiizohinolin-6-karbonitrila (P21).
[0315] Rastvor jedinjenja C167 (220 mg, 0.9 mmol) u 50 mL DCM se na približno 0 °C po redu tretira sa eteral diazometanom (150 mL), nakon toga sa paladijum(II) acetatom (25 mg). Smeša se meša u toku noći na približno 25 °C, nakon toga se smeša filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje P21. Prinos: 30 mg (13%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.22 - 8.21 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 -7.50 (d, 1 H), 3.99 - 3.95 (m, 1 H), 0.97 -0.88 (m, 4 H).
Izrada 13: 3,4-dihlor-6-metoksihinolin-7-karbonitril (P22)
[0316]
Faza 1. Sinteza 3-hlor-7-jod-6-metoksihinolin-4(1H)-ona (C168).
[0317] Rastvor 7-jod-6-metoksihinolin-4(1H)-ona (CAS 1300031-68-8, 2.0 g, 6.6 mmol) i N-hlorsukcinimida (976 mg, 7.3 mmol) u AcOH (20 mL) se zagreva na približno 18 h približno 35 °C. Rastvor se filtrira i precipitat se suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C168. Prinos: 1.4 g (63%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (br. s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
4
Faza 2. Sinteza 3,4-dihlor-6-metoksihinolin-7-karbonitrila (P22).
[0318] Smeša jedinjenja C168 (2.6 g, 7.7 mmol) i bakar cijanida (1.31 g, 15.5 mmol) u piridinu (26 mL) se zagreva približno 16 h na približno 120 °C. Smeša se ohladi na približno 25 °C, filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se suspenduje u toluenu i koncentruje, nakon toga tretira sa POCl3(15 mL, 160 mmol) i trietilamin hidrohloridom (1.47 g, 10.7 mmol). Smeša se zagreva približno 3 h pod refluksom, nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje. Ostatak se meša sa vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa n-heksanom i suši pod vakuumom. Suva čvrsta supstanca se suspenduje u 9/1 smeši MeOH/DCM i doda se čvrsti NaHCO3. Ova smeša se meša približno 5 h, filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se triturira sa dietil etrom i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje P22. Prinos: 1.5 g (56%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.11 (s, 3 H).
Izrada 14: 4-bromo-1-hlor-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (P23)
[0319]
Faza 1. Sinteza 7-izopropoksi-1-okso-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila (C169).
[0320] Rastvor jedinjenja P2 (10.0 g, 40 mmol) i vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (4 M, 100 mL) u vodi (100 mL) se zagreva u zatvorenoj epruveti približno 18 h na približno 120 °C. Smeša se ohladi na približno 25 °C i razblaži sa vodom. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C169. Prinos: 7.5 g (81%).<1>H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 11.5 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (t, 1 H), 6.53 - 6.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 1.35 - 1.37 (d, 6 H).
Faza 2. Sinteza 4-bromo-7-izopropoksi-1-okso-1,2-dihidroizohinolin-6-karbonitrila (C170).
[0321] Rastvor N-bromosukcinimida (14 g, 78 mmol) u acetonitrilu (150 mL) se u kapima na približno 25 °C doda u suspenziju jedinjenja C169 (15 g, 65 mmol) u acetonitrilu (1.38 L) i meša približno 24 h da se dobije žuta suspenzija. Reaktivna smeša se koncentruje do polovine zapremine. Precipitat se filtrira, ispere sa dieti etrom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C170. Prinos: 13.0 g (65%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.8 (br. s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.52 - 7.53 (d, 1 H), 4.92 - 4.98 (m, 1 H), 1.36 - 1.38 (d, 6 H).
Faza 3. Sinteza 4-bromo-1-hlor-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitrila (P23).
[0322] Suspenzija jedinjenja C170 (10.0 g, 32 mmol) u POCl3(120 mL) se zagreva pod refluksom približno 1.5 h. Smeša se koncentruje i ostatak se rastvori u DCM. DCM ekstrakt se ispere sa K2CO3, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje P23. Prinos: 9 g (85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 1.52 -1.53 (d, 6 H).
Izrada 15: 4-hidroksi-6-metoksiizohinolin-7-karbonitril (P24)
[0323]
Faza 1. Sinteza etil 2-((3-bromo-4-metoksibenzil)amino)acetata (C173).
[0324] U rastvor glicin etil estar hidrohlorida (17 g, 126 mmol) i Et3N (25.2 g, 252 mmol) u DCM (100 mL) i MeOH (100 mL) se na približno 0 °C doda natrijum triacetoksiborhidrid (53.1 g, 252 mmol). Smeša se meša približno 30 min, zatim se doda 3-bromo-4-metoksibenzaldehid (26.8 g, 126 mmol), a nakon toga smeša ostavi približno 18 h da se zagreje na približno 25 °C. Dodaju se voda (200 mL) i zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C173. Prinos: 15 g (45%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.19 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza etil 2-(N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-4-metilfenilsulfonamido)acetata (C174).
[0325] U rastvor jedinjenja C173 (18 g, 60 mmol) i piridina (24 g, 298 mmol) u THF (400 mL) se na 0 °C doda tosil hlorid (11.4 g, 60 mmol). Smeša se meša približno 16 h na približno 25 °C, nakon toga zakiseli do približno pH 3 sa koncentrovanom HCl i ekstrahuje sa DCM (3 x 300 mL). Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C174. Prinos: 17 g (63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.08 (t, 3 H).
Faza 3. Sinteza 2-(N-(3-bromo-4-metoksibenzil)-4-metilfenilsulfonamido)sirćetne kiseline
[0326] (C175). U rastvor jedinjenja C174 (17 g, 37 mmol) u THF (100 mL) i MeOH (100 mL) se na približno 25 °C doda rastvor litijum hidroksida (1.7 g, 74 mmol) u vodi (100 mL). Smeša se meša približno 4 h, nakon toga se smeša delimično koncentruje da se uklone THF i MeOH. Preostali rastvor se zakiseli do približno pH 3 sa koncentrovanom HCl i ekstrahuje sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C175. Prinos: 15 g (94%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
Faza 4. Sinteza 7-bromo-6-metoksi-2-tosil-2,3-dihidroizohinolin-4(1H)-ona (C176).
[0327] U rastvor jedinjenja C175 (4.27 g, 10 mmol) u DCM (120 mL) se na približno 25 °C dodaju 2 kapi DMF a nakon toga oksalil hlorid (6.3 g, 50 mmol). Nakon približno 2 h, smeša se upari. Ostatak se rastvori u DCM (100 mL) i ohladi na približno -78 °C. U porcijama se doda anhidrovani aluminijum hlorid (3.32 g, 25 mmol). Smeša se meša približno 40 min na približno -78 °C, nakon toga meša približno 2 h na približno 0 °C. Doda se voda i DCM se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se triturira sa smešom MeOH (7.5 mL) i EtOAc (7.5 mL). Precipitat se sakupi filtriranjem i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje C176. Prinos: 1.9 g (46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza 7-bromo-6-metoksiizohinolin-4-ola (C177).
[0328] Smeša jedinjenja C176 (1.9 g, 4.6 mmol) i NaHCO3(1.54 g, 18.5 mmol) u EtOH (50 mL) se zagreva približno 2 h pod refluksom, nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje. Ostatak se tretira sa EtOAc i vodom. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa još EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C177.
Prinos: 300 mg (26%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.50 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H).
Faza 6. Sinteza 4-hidroksi-6-metoksiizohinolin-7-karbonitrila (P24).
[0329] Smeša jedinjenja C177 (100 mg, 0.39 mmol), cink cijanida (231 mg, 2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) ( 45 mg, 0.04 mmol) u 5 mL DMF se meša približno 10 min na približno 25 °C, nakon toga zagreva približno 6 h na približno 140 °C. Smeša se ohladi, koncentruje, ostatak se tretira sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje P24. Prinos: 65 mg (82%).
[0330]<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H).
Izrada 16: 8-fluor-5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamid (P25)
Faza 1. Sinteza metil 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftoata (C178)
[0331] Rastvor jedinjenja C26 (40 g, 85 mmol) u THF (150 mL) se tretira sa tetra-nbutilamonijum fluoridom (31 g, 119 mmol) i meša 30 min na 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa AcOH a zatim razblaži sa vodom i EtOAc. EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C178. Prinos: 16.50 g (89%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (d, 1 H), 7.19 - 7.22 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza metil 8-fluor-5-hidroksi-3-metoksi-2-naftoata (C179)
[0332] Rastvor SelectFluor-a (3.18 g, 8.6 mmol) u DMF (10 mL) se postepeno dodaje u rastvor jedinjenja C178 (2.00 g, 8.6 mmol) u DMF (20 mL) na približno 0 °C. Nakon mešanja u toku noći, smeša se razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C179. Prinos: 90 mg (4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H).
<19>F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -130.68.
Faza 3. Sinteza 8-fluor-5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamida (P25)
[0333] Rastvor jedinjenja C179 (90 mg, 0.36 mmol) u THF (4 mL) i vodi (2.5 mL) se tretira sa litijum hidroksidom (88 mg, 3.6 mmol) na približno 20 °C. Nakon mešanja u toku noći, smeša se zakiseli sa 1 M rastvorom HCl i koncentruje do sušenja. Ostatak se meša u DCM (5 mL) i tretira sa rastvorom oksalil hlorida (2 M, 0.27mL) zajedno sa katalitičkom količinom DMF. Nakon približno 1 h na približno 20 °C, smeša se filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prenese u THF (2mL) i tretira sa rastvorom amonijuma u dioksanu (0.5 M, 1 mL) na približno 20 °C. Nakon približno 1 h, smeša se filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje P25. Prinos 27 mg (32%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 3.98 (s, 3 H).<19>F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ - 134.39.
Izrada 17: (S)-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (P20)
[0335] Faza 1. Sinteza (S)-3,3-dimetil-5-(trimetilsililoksi)-1,3,7,7a-tetrahidropirolo[1,2-c]oksazola (C30) Rastvor diizopropilamina (147 mL, 1.05 mol) u bezvodnom THF (875 mL) se ohladi na približno -25 °C i tretira sa n-butillitijumom (2.5 M rastvor u heksanima, 387 mL, 970 mmol). Smeša se meša približno 30 minuta na približno -20 °C, nakon toga ohladi na približno -70 °C. Doda se rastvor (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 125 g, 806 mmol) u THF (163 mL), održavajući temperaturu na približno ispod -60 °C. Po završenom dodavanju, smeša se meša približno 5 minuta a zatim se na -60 °C doda TMSCl (132 mL, 1.05 mol). Smeša se nakon toga ostavi da se zagreje na približno -10 °C a zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se meša sa bezvodnim heksanima (1 L), koncentruje, a nakon toga ponovo meša sa bezvodnim heksanima (1 L) i koncentruje. Ostatak se meša sa bezvodnim heksanima (1 L), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje C30 koje se prenese u Fazu 2 bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 0.24 (s, 9 H).
[0336] Faza 2. Sinteza (S)-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirolor[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (P20) Sirovo jedinjenje C30 iz Faze 1 se rastvori u THF (915 mL) i tretira sa alil metil karbonatom (104 mL, 911 mmol) i paladijum(II) acetatom (9.0 g, 40 mmol). Smeša se zagreva na približno 65 C sve dok ne prestane izdvajanje gasa a nakon toga zagreva približno 1 h nakon prestanka izdvajanja gasa. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenje P20. Prinos: 90 g (73%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H) 6.09 (dd, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 4.13 (dd, 1 H) 3.33 (dd, 1 H) 1.67 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H).
Izrada 18: (5S)-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-on (L1)
[0337]
[0338] Faza 1. Sinteza (7aS)-3,3,6-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C31). U rastvor (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 3.0 g, 19 mmol) u 50 mL THF se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 12.1 mL, 20 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 30 minuta, a nakon toga se doda jodometan (3.03 g, 21 mmol).
Reaktivna smeša se održava približno 10 minuta na približno -78 °C, nakon toga ostavi da se zagreje približno 1 h na približno 25 °C. Reakcija se neutrališe dodavanjem u EtOAc (10 mL) i vodu (10 mL). EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa još EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C31. Prinos 3.1 g (92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 2.87 (dt, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.20 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H).
[0339] Faza 2 Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-ona (L1). Rastvor jedinjenja C31 (58 mg, 0.34 mmol) u MeOH (1.1 mL) se tretira sa 4-toluensulfonskom kiselinom (1.4 mg, 7 mmol). Dobijena smeša se meša približno 4 h na 60 °C. Smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje L1. Prinos 38 mg (86%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.23 (s, 1.5 H), 1.21 (s, 1.5 H).
Sinteza (5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L2).
[0340]
[0341] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom NFSI sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.24 - 5.11 (m, 1 H), 3.83 - 3.32 (m, 3 H), 2.68 - 1.88 (m, 2 H).
1
Sinteza (3R,5R)-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L3)
[0342]
[0343] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom (R)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 103630-36-0, Chemical Communications, 2011, 47, 10037 - 10039) sa (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-onom (CAS 99208-71-6) i NFSI sa jodometanom, u Fazi 1, nakon toga izdvajanjem diastereomernih produkata.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96 - 5.16 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H).
Sinteza (5S)-3-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L4).
[0344]
[0345] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom bromoetana sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.37 (s, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 1.02 (t, 1 H), 0.95 (t, 3 H).
Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)-3-(metoksimetil)pirolidin-2-ona (L5).
[0346]
2
[0347] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom hlor(metoksi)metana sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 - 3.84 (m, 2 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.17 - 2.39 (m, 2 H), 1.75 - 2.05 (m, 1 H).
Sinteza (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-2-ona (L11).
[0348]
[0349] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom acetona sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 - 6.42 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 1.23 (s, 6 H).
[0350] Sinteza (5S)-3-((benziloksi)metil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L12).
[0351] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom CAS 3587-60-8 ("benziloksimetil hlorid") sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 -7.41 (m, 5 H), 6.58 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.63 (m, 2 H), 3.61 - 3.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.98 (s, 1 H).
Sinteza (3S,5S)-3-hidroksi-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L13).
[0353] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom CAS 104372-31-8 sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.41 (dd, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H).
Sinteza (3R,5S)-3-hidroksi-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L14).
[0354]
[0355] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom CAS 127184-05-8 sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 5.79 (d, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 4.16 (td, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.32 - 3.36 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 1.84- 1.95 (m, 2 H).
[0356] Sinteza (3S,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-ona (L15) i (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-ona (L16).
[0357]
[0358] Ova jedinjenja se izrađuju na isti način kao jedinjenje L1, zamenom 1,1,1-trifluoro-2-jodoetanakoji se polako dodaje, sa jodometanom u Fazi 1, nakon toga izdvajanjem
4
diastereomernih produkata hromatografijom na silika gelu pre Faze 2. Primenom Faze 2 na pojedinačne diastereomere dobijaju se naslovljena jedinjenja L15 i L16. L15:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (br. s., 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 2.28 (dd, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H). L16:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.45 - 2.56 (m, 1 H) 1.99 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dd, 1 H) 1.51 - 1.58 (m, 1 H).
Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)-3-(4-hidroksitetrahidro-2H-pyran-4-il)pirolidin-2-ona (L20).
[0359]
[0360] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom tetrahidro-4H-piran-4-ona (CAS 29943-42-8) sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.30 (d, 1 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.51 (t, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.80 (ddd, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.24 (dd, 1 H).
Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)-3-(3-hidroksioksetan-3-il)pirolidin-2-ona (L22).
[0361]
[0362] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom CAS 6704-31-0 (oksetan-3-ona) sa jodometanom u Fazi 1 da se dobije (6S,7aS)-6-(3-hidroksioksetan-3-il)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C81), koji je korišćen u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 5.82 (d, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 2 H), 4.46 (d, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H).
Sinteza (5S)-3-benzil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L28).
[0363]
[0364] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom benzil bromida sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.64 (s, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 4.74 (t, 1 H) ,3.16 (q, 2 H), 3.02 (dd, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.54 ( s, 1 H), 1.82 (m, 2 H).
Sinteza (3R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-2-ona (L31).
[0365]
[0366] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L1, zamenom jedinjenja C49 sa jedinjenjem C30 i NFSI sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (dd, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.66 - 3.64 (m, 1 H), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H), 2.32 - 2.26 (m, 2 H), 1.91 (ddd, 1 H), 1.80 (d, 1 H), 1.56 - 1.36 (m, 2 H).
Izrada 19: (3S,5S)-3-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L7)
Faza 1. Sinteza (7aS)-6-etil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C32).
[0368] U rastvor (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 1.0 g, 6.4 mmol) u 30 mL THF se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 4.0 mL, 8.0 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 30 minuta, nakon toga se doda bromoetan (0.80 g, 7.2 mmol). Reaktivna smeša se održava približno 10 minuta na približno -78 °C, nakon toga ostavi približno 25 minuta da se zagreje na približno 25 °C. Reakcija se neutrališe dodavanjem u EtOAc (10 mL) i vodu (10 mL). EtOAc se izdvoji a vodena faza se ekstrahuje sa još EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C32. Prinos 0.80 g (68%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.13 - 2.38 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 1 H), 1.68 (s, 1 H), 1.64 (s, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.02 (t, 1 H), 0.94 (t, 2 H).
[0369] Faza 2. Sinteza (6S,7aS)-6-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C33) i (6R,7aS)-6-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona
(C34). U rastvor jedinjenja C32 (0.80 g, 4.4 mmol) u 5 mL THF se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 2.8 mL, 5.6 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 30 minuta, nakon toga tretira sa rastvorom N-fluorobis(benzensulfonil)imida (NFSI) (1.65 g, 5.3 mmol) u 10 mL THF. Reaktivna smeša se održava približno 10 minuta na približno -78 °C, nakon toga ostavi približno 1 h da se zagreje na približno 25 °C. Reakcija se neutrališe dodavanjem u EtOAc (10 mL) i vodu (10 mL). EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa još EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori u DCM (20 mL) i filtrira. Filtrat se koncentruje i ostatak se izdvoji hromatografijom na koloni da se dobije naslovljeno jedinjenjes C33 (Prinos: 180 mg, 20%) i C34 (Prinos: 403 mg, 45%). C33:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.54 (ddd, 1 H), 1.95 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.07 (t, 3 H). C34:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 (ddd, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 1.71 (ddd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H).
Faza 3; Sinteza (3S,5S)-3-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L7).
[0370] Rastvor jedinjenja C33 (180 mg, 0.9 mmol) u MeOH (5 mL) se tretira sa 4-toluensulfonskom kiselinom (23 mg, 135 Nmol). Dobijena smeša se meša približno 4 h na približno 70 °C. Smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje L7.
Prinos 150 mg (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (dd, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 1.03 (t, 3 H).
Sinteza (S)-3,3-difluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L6)
[0371]
[0372] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L7, zamenom NFSI sa bromoetanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H).
Sinteza (3R,5S)-3-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L8).
[0373]
[0374] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L7, zamenom jedinjenja C34 sa jedinjenjem C33 u Fazi 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
Sinteza (3R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-ona (L9) i (3S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)- 3-metilpirolidin-2-ona (L10).
[0375]
[0376] Ova jedinjenja se izrađuju na isti način kao jedinjenja L7 i L8, zamenom jodometana sa bromoetanom u Fazi 1, nakon toga izdvajanjem diastereomernih produkata hromatografijom pre Faze 2. L9:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 -3.77 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H).
[0377] L10:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.70 (td, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 1.59 (d, 3 H).
Sinteza (3S,5S)-3-((benziloksi)metil)-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L17) i (3R,5S)-3-((benziloksi)metil)-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L18).
[0378]
[0379] Ova jedinjenja se izrađuju na isti način kao jedinjenja L7 i L8, zamenom NFSI sa bromoetanom u Fazi 1 i benziloksimetil hlorida (CAS 3587-60-8) sa NFSI u Fazi 2, nakon toga izdvajanjem diastereomernih produkata hromatografijom. Pojedinačni diastereomeri se nakon toga podvrgnu Fazi 3. L17:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 6.40 - 6.55 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.35 - 2.56 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H). L18:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (br. s., 1 H), 7.24 -7.39 (m, 5 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 3.63 - 3.86 (m, 4 H), 3.48 (br. s., 1 H), 2.61 (d, 1 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H).
Sinteza (3R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-2-ona (L19).
[0380]
[0381] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L7, zamenom NFSI sa bromoetanom u Fazi 1 i acetona sa NFSI u Fazi 2,<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 - 3.42 (m, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 2.57 - 2.49 (m, 1 H), 1.98 - 1.90 (m, H), 1.86 - 1.83 (m, 3 H), 1.32 -1.31 (m, 3 H).
Sinteza (5S)-3-hidroksi-5-(hidroksimetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-ona (L21).
[0382]
1
[0383] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L7, zamenom 1,1,1-trifluoro-2-jodetana, koji se polako dodaje, sa bromoetanom u Fazi 1 i CAS 104372-31-8 sa NFSI u Fazi 2. LCMS: Rt = 1.128 min (213.7, MH<+>); 1.258 (213.7, MH<+>).
Sinteza (5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-ona (L26).
[0384]
[0385] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L7, zamenom (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9) sa (S)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-onom (CAS 99208-71-6) i 1,1,1-trifluoro-2-jodetana, koji se polako dodaje, sa bromoetanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.57 - 3.53 (m, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 2 H), 2.93 - 2.80 (m, 1 H), 2.70 - 2.35 (m, 2 H), 2.27 -2.10 (m, 1 H).
Izrada 20: (3S,5S)-3-fluor-3-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L23).
[0386]
1 1
Faza 1. Sinteza (7aS)-metil 3,3-dimetil-5-oksoheksahidropirolo[1,2-c]oksazol-6-karboksilata (C35).
[0387] U rastvor (S)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 99208-71-6, 7.0 g, 45 mmol) u THF (70 mL) se u kapima na približno -78 °C doda LDA (2.0 M, 56.4 mL, 113 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 30 min a zatim u jednoj porciji tretira sa dimetil karbonatom (10.2 g, 113 mmol). Smeša se meša još približno 10 min na približno -78 °C i nakon toga zagreje na približno 25 °C i meša približno 1 h. Doda se zasićeni vodeni rastvor kalijum dihidrogen fosfata i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C35. Prinos: 6.8 g (71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.53 (m, 1 H, sporedni diastereomer), 4.16 - 4.25 (m, 1 H, glavni diastereomer), 4.08 - 4.16 (m, 1 H, a diastereomers), 3.85 (dd, 1 H, glavni diastereomer), 3.81 (s, 3 H, glavni diastereomer), 3.79 (s, 3 H, sporedni diastereomer), 3.64 (d, 1 H, sporedni diastereomer), 3.53 - 3.60 (m, 1 H, glavni diastereomer), 3.43 - 3.51 (m, 1 H, sporedni diastereomer), 2.49 - 2.57 (m, 1 H, sporedni diastereomer), 2.34 - 2.44 (m, 1 H, glavni diastereomer), 2.22 - 2.33 (m, 1 H, glavni diastereomer), 1.98 (dt, 1 Hm sporedni diastereomer), 1.68 (s, 3 H, sporedni diastereomer), 1.67 (s, 3 H, glavni diastereomer), 1.48 (s, 3 H, oba diastereomera).
Faza 2. Sinteza (7aS)-metil 6-fluor-3,3-dimetil-5-oksoheksahidropirolo[1,2-c]oksazol-6-karboksilata (C36).
[0388] Rastvor jedinjenja C35 (6.8 g, 32 mmol) u THF (128 mL) se tretira sa DBU (5.8 g, 38 mmol). Smeša se meša približno 15 min na približno 25 °C, nakon toga se ohladi na približno 0 °C i tretira sa NFSI (12.1 g, 38 mmol). Ostavi se 15 min približno na približno 0 °C, nakon toga zagreva približno 3 h na približno 25 °C. Smeša se koncentruje i ostatak se razblaži sa EtOAc i ispere sa 10% vodenim rastvorom K2CO3. Smeša se razdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C36. Prinos: 5.0 g (68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.51 - 3.43 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
1 2
Faza 3. Sinteza (6R,7aS)-6-fluor-6-(hidroksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C37) i (6S,7aS)-6-fluor-6-(hidroksimetil)-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C38).
[0389] Rastvor jedinjenja C36 (6.0 g, 26 mmol) u EtOH (100 mL) se na približno 0 °C tretira sa NaBH4(1.7 g, 44 mmol) dodatim u jednoj porciji. Smeša se meša približno 1.5 h na približno 0 °C a zatim tretira sa 1 M rastvorom HCl i nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenjes C37 (Prinos: 1.8 g, 34%) i C38 (Prinos: 400 mg, 8%). C37:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (dd, 1 H), 3.80 - 4.06 (m, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 2.79 (ddd, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H). C38:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.93 -4.04 (m, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).
Faza 4. Sinteza (6S,7aS)-6-fluor-6-(fluorometil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C39).
[0390] Rastvor jedinjenja C37 (1.5 g, 7.4 mmol) u CHCl3(30 mL) i piridinu (3.0 mL, 37 mmol) se ohladi na približno -78 °C i tretira sa DAST (2.1 mL, 16 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 18 h i nakon toga zagreva približno 2 h na približno 45 °C. Smeša se ohladi na približno -78 °C i neutrališe dodavanjem MeOH. Smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C, meša približno 30 min i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C39. Prinos: 450 mg (30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 - 4.62 (m, 1 H), 4.58 - 4.51 (m, 1 H); 4.19 (dd, 1 H), 4.03 -3.95 (m, 1 H), 3.49 (t, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.14 - 2.03 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza (3S,5S)-3-fluor-3-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L23).
[0391] U izmešani rastvor jedinjenja C39 (450 mg, 2.2 mmol) u 50.4 mL acetonitrila i 5.6 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (19 mg, 0.11 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 16 h na približno 25 °C i nakon toga zagreva približno 2 h na približno 90 °C.
Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti
1
hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L23. Prinos: 260 mg (72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (br s, 1 H), 4.73 - 4.65 (m, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.80 - 3.74 (m, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.16 - 2.07 (m, 1 H), 2.03 - 2.00 (m, 1 H).
Sinteza (3R,5S)-3-fluor-3-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L24).
[0392]
[0393] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L23, zamenom C38 sa C37 u Fazi 4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.67 (dd, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 2 H).
Izrada 21: (5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-on (L25)
[0394]
Faza 1. Sinteza (3R,7aS)-6-hidroksi-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C40). U rastvor (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9, 1.0 g, 4.3 mmol) u THF (20 mL) se na približno -78 °C doda LDA (2.0 M, 3.0 mL). Smeša se meša približno 0.5 h na približno -78 °C, nakon toga se na približno -78 °C u kapima doda rastvor (1R)-(-)-10-kamforsulfonil)oksaziridina (CAS 104372-31-8, 1.0 g, 4.7 mmol) u THF (10 mL). Smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C i nakon toga približno 1.5 h na približno 25 °C. Doda se 10 mL EtOAc i 10 mL vode i smeša se koncentruje. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se isperu sa
1 4
slanim rastvorom, suše preko MgSO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C40. Prinos: 450 mg (42%). LCMS: m/z, 250.1 (M+1), vreme zadržavanja: 0.748 min.
Faza 2. Sinteza (3R,7aS)-6-metoksi-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C41). Smeša jedinjenja C40 (468 mg, 1.8 mmol), srebro (I) oksida (232 mg, 1.0 mmol) i jodometana (710 mg, 5.0 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se meša približno 6 h na približno 25 °C. Doda se još srebro (I) oksida (464 mg, 2.0 mmol) i jodometana (710 mg, 5.0 mmol) i nakon približno 18 h, smeša se filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C41 koje se koristi bez naknadnog prečišćavanja. Prinos: 370mg (75%). LCMS: m/z, 263.9 (M+1), vreme zadržavanja: 0.883 min.
Faza 3. Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-ona (L25). Rastvor jedinjenja C41 (430 mg, 1.6 mmol) u AcOH (8 mL) i vodi (2 mL) se meša približno 30 min na približno 75 °C. Smeša se koncentruje, MeOH se doda i dobijena smeša se ponovo koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L25. Prinos: 204 mg (86%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.19 (br. s, 1 H) 3.89 - 3.86 (m, 1 H), 3.68 - 3.65 (m, 2 H), 3.49 - 3.43 (m, 4 H), 2.45 - 2.42 (m, 1 H), 2.30 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.64 (m, 1 H).
Izrada 22: (S)-6-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-4-on (L27)
[0395]
Faza 1. Sinteza (S)-3’,3’-dimetildihidro-1’H-spiro[ciklopropan-1,6’-pirolo[1,2-c]oksazol]-5’(3’H)-ona (C42). Rastvor (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 233 mg, 1.5 mmol) u THF (10 mL) se na približno - 78 °C tretira sa LDA (2.0 M, 1.6 mL). Doda se rastvor 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (CAS 1072-53-3, 242 mg,1.9 mmol) u THF (10 mL) brzinom da održi unutrašnju temperaturu na približno manje od -65 °C. Smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C a nakon toga zagreje na približno -20 °C. Smeša se meša približno 45 min i postepeno zagreje na približno -3 °C a zatim ponovo ohladi na približno -78 °C. Doda se LDA (2.0 M, 1.95 mmol) i smeša se meša približno 10
1
min na približno -78 °C, nakon toga polako zagreje na približno 25 °C i ostavi na približno 8 h. Smeša se tretira sa upola zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, sušei preko MgSO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C42. Prinos: 120 mg (44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.21 (m, 1 H), 4.08 - 4.05 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 1 H), 2.04 - 1.99 (m, 1 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.19 - 1.14 (m, 1 H), 1.25 - 1.17 (m,1 H),1.16 - 1.14 (m, 1 H), 0.95 - 0.94 (m,1 H), 0.93 - 0.90 (m,1 H).
Faza 2. Sinteza (S)-6-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (L27). U izmešani rastvor jedinjenja C42 (120 mg, 0.66 mmol) u 4.5 mL acetonitrila i 0.5 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (12 mg, 0.06 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 1 h na približno 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L27 koje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
Prinos: 105 mg.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.82 - 3.82 (m,1 H), 3.80 - 3.50 (m,1 H), 2.33 - 2.30 (m,1 H), 1.98 - 1.94 (m,1 H), 1.04 - 1.02 (m, 2 H), 0.81 - 0.80 (m, 2 H).
Izrada 23: (3R,5S)-3-fluor-3-(2-fluoroetil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L29)
[0396]
Faza 1. Sinteza (7aS)-6-alil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C43). U izmešani rastvor (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 10 g, 64.5 mmol) u THF (160 mL) se na -78 °C doda LDA (2 M, 40.3 mL) i smeša se meša približno 0.5 h. Doda se alil bromid (6.2 mL, 71 mmol) i smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C, nakon toga ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 1 h. Smeša se neutrališe sa EtOAc-voda (1:1, 60 mL) i razdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L29. Prinos: 8.85 g (70%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 1 H), 5.14 - 5.02 (m, 2 H), 4.13 - 4.03 (m, 2 H),
1
3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.90 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 - 2.42 (m, 1 H), 2.35 - 2.15 (m, 2 H), 1.95 -1.87 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (6S,7aS)-6-alil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C44a). U izmešani rastvor L29 (5.0 g, 25.6 mmol) u THF (80 mL) se na -78 °C doda LDA (2 M, 16.0 mL). Nakon približno 0.5 h se doda rastvor NFSI (8.89 g, 28.2 mmol) u THF (20 mL) i smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C. Reaktivna smeša se zagreva približno 1 h na približno 25 °C. Smeša se neutrališe sa EtOAc - voda (1:1). Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C44a.
Prinos: 1.9 g (35%). Takođe je dobijen diastereomer C44b. Prinos: 1.1 g (20%). C44a:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.68 (m, 1 H), 5.19 - 5.15 (m, 2 H), 4.30 - 4.25 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 3.33 (t, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H), 2.37 - 2.27 (m, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H). C44b:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 -5.76 (m, 1 H), 5.29 - 5.23 (m, 2 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.89 - 3.81 (m, 1 H), 3.44 (t, 1 H), 2.75 -2.67 (m, 1 H), 2.62 - 2.51 (m, 2 H), 2.06 - 1.95 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (6R,7aS)-6-fluor-6-(2-hidroksietil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C45). Struja ozonizovanog kiseonika se približno 15 min u mehurićima propušta kroz rastvor jedinjenja C44a (500 mg, 1.4 mmol) u DCM (20 mL) na približno -78 °C. Struja argona se približno 15 min propušta kroz smešu, nakon toga se smeša tretira sa dimetil sulfidom (5 mL) na približno -78 °C i meša približno 1 h na približno -78 °C. Reaktivna smeša se upari do sušenja i ostatak se rastvori u THF (18 mL) i vodi (2 mL). Doda se NaBH4(183 mg, 4.6 mmol) i smeša se meša približno 2 h na približno 25 °C. Smeša se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C45 kao bezbojna tečnost koja se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja. Prinos: 370 mg (71%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.61 (t, 1 H), 4.11 - 4.08 (m, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.62 -3.52 (m, 2 H), 3.47 (t, 1 H), 2.74 - 2.69 (m, 1 H), 2.05 - 1.91 (m, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H).
Faza 4. Sinteza (6R,7aS)-6-fluor-6-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C46). U rastvor jedinjenja C45 (370 mg, 1.7 mmol) u CHCl3(15 mL) se na približno -78 °C doda piridin (0.69 mL, 8.5 mmol) a nakon toga DAST (0.4 mL, 3.07 mmol). Smeša se zagreje na približno 25 °C i meša približno 18 h. Smeša se nakon toga ohladi na približno -78 °C i neutrališe postepenim dodavanjem MeOH. Nakon približno 30 min na
1
približno -78 °C, smeša se zagreje na približno 25 °C i meša približno 30 min a zatim upari do sušenja. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C46. Prinos: 120 mg (32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 - 4.53 (m, 2 H), 4.17 - 4.14 (m, 1 H), 3.96 - 3.91 (m, 1 H), 3.46 (t, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 2 H), 2.09 - 1.98 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
Faza 5. Sinteza (3R,5S)-3-fluor-3-(2-fluoroetil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L29). U izmešani rastvor jedinjenja C46 (130 mg, 0.62 mmol) u 5 mL acetonitrila i 0.5 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (11 mg, 0.06 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L29. Prinos: 170 mg (83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1 H), 4.52 - 4.96 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 2 H), 3.55 -3.72 (m, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 1 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H).
Izrada 24: (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-2-on (L30)
[0397]
Faza 1. Sinteza (6S,7aS)-6-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo-1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C47). Izmešani rastvor (S)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 99208-71-6, 10.0 g, 64 mmol) u THF (200 mL) se ohladi na približno -78 °C i doda se LDA (2 M, 80 mL, 160 mmol). Smeša se meša približno 30 min na približno -78 °C a zatim se doda tetrahidro-4H-piran-4-on (CAS 29943-42-8, 15 mL, 160 mmol) u THF (50 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 2 h nakon čega se reakcija neutrališe sa EtOAc-voda (1:1). EtOAc se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C47. Prinos: 12 g (74%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.14 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 2.59 - 2.63 (m, 1 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 10 H).
1
Faza 2. Sinteza (S)-6-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C48). Trietilamin (38 mL, 274 mmol) se doda u izmešani rastvor jedinjenja C47 (7.0 g, 27 mmol) u DCM (150 mL). Dobijena smeša se ohladi na približno 0 °C i doda se metansulfonil hlorid (10.6 mL, 137 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na približno 25 °C i meša približno 16 h a zatim razblaži sa DCM i vodom. DCM se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C48. Prinos 1.0 g (16%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 5.61 (dd, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 4.14 - 4.15 (m, 2 H), 4.05 - 4.08 (dd, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 2 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.15 - 2.20 (m , 2 H), 2.10 (ddd, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (6R,7aS)-3,3-dimetil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C49). U izmešani rastvor jedinjenja C48 (1.1 g, 4.6 mmol) u EtOAc (50 mL) se doda platina dioksid (105 mg, 0.46 mmol). Reaktivna smeša se mućka približno 4 h pod pritiskom vodonika od približno 50 psi na približno 25 °C. Smeša se filtrira i čvrste supstance se isperu sa EtOAc. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C49. Prinos 0.75 g (68%)<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.14 (m, 1 H), 4.04 - 4.07 (dd, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 2.59 - 2.62 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 1 H), 1.65 - 1.66 (m, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 7 H). Faza 4. Sinteza (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-2-ona (L30). Rastvor jedinjenja C49 (300 mg, 1.25 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (0.5 mL) se tretira sa 4-toluensulfonskom kiselinom (11.9 mg, 0.06 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L30. Prinos 225 mg (90%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.36 (m, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H), 1.63-1.66 (m, 1 H), 1.41 - 1.49 (m, 3 H).
Izrada 25: (3R,5S)-3-(3-fluorooksetan-3-il)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L32)
[0398]
1
Faza 1. Sinteza (6R,7aS)-6-(3-fluorooksetan-3-il)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C50). DAST (0.41 mL, 2.9 mmol) se u kapima na približno -78 °C doda u rastvor jedinjenja C81 (0.51 g, 2.2 mmol) u DCM (20 mL). Nakon približno 2 h, temperatura reakcije se poveća na približno 0 °C i neutrališe sa 50 mL fosfatnog pufera pH 7približno i ostavi da se zagreje na približno 25 °C. DCM se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani DCM slojevi se isperu sa NaHCO3, slaniim rastvorom, suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije uzorak jedinjenja C50 (0.47 g) koji je kontaminiran sa sporednim produktom olefina. Za uklanjanje ovog olefina, uzorak se rastvori u EtOH (15 mL), tretira sa Pearlman-ovim katalizatorom (170 mg) i hidrogenizuje približno 2 h pod pritiskom od 40 psi. Smeša se filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C50. Prinos 0.14 g (36%)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 - 5.09 (m, 2 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 4.53 - 4.65 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, 1 H) 2.32 (ddd, 1 H) 1.75 (td, 1 H) 1.65 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H). Takođe je dobijen u Fazi 1 (6S,7aS)-3,3-dimetil-6-(oksetan-3-il)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol- 5(3H)-on (C51).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (dd, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 4.40 (t, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.16 - 3.35 (m, 2 H), 2.37 (ddd, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3R,5S)-3-(3-fluorooksetan-3-il)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L32). Jedinjenje C50 (130 mg, 0.56 mmol) se rastvori u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode i tretira sa 4-toluensulfonskom kiselinom (5 mg, 0.03 mmol). Dobijena smeša se meša na približno 25 °C približno 18 h, uz dodatno mešanje na približno 95 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L32. Prinos 68 mg (64%). Ono se koristi bez dalje karakterizacije.
Izrada 26: (3R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-(metoksimetil)pirolidin-2-on (L33)
[0399]
11
Faza 1. Sinteza (6R,7aS)-6-fluor-6-(metoksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C52). Litijum heksametildisilazid (1 M, 1.3 mL) se doda u rastvor jedinjenja C37 (180 mg, 0.89 mmol) u THF (6 mL) na približno 0 °C. Nakon približno 0 minuta, doda se jodometan (0.55 mL, 8.8 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C i meša približno 12 h. Dodaju se nove količine litijum heksametildisilazida i jodometana i smeša se meša još približno 12 h. Reakcija se nakon toga tretira sa vodom i EtOAc. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C52. Prinos: 116 mg (60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 4 H), 2.78 (ddd, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-(metoksimetil)pirolidin-2-ona (L33). Jedinjenje C52 (116 mg, 0.53 mmol) se rastvori u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode i tretira sa 4-tooluensulfonskom kiselinom (5 mg, 0.03 mmol). Dobijena smeša se meša na približno 25 °C približno 18 h, uz dodatno mešanje na približno 95 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L33. Prinos: 89 mg (94%). Ono se koristi bez dalje karakterizacije.
Izrada 27: (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(oksetan-3-il)pirolidin-2-on (L34)
[0400]
Faza 1. Sinteza (3R,5S)-5-(hidroksimetil)-3-(oksetan-3-il)pirolidin-2-ona (L34).
[0401] U izmešani rastvor jedinjenja C51 (130 mg, 0.62 mmol) u 8 mL acetonitrila i 0.5 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (6 mg, 0.03 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 6 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L34. Prinos: 35 mg (33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (bs, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.69 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.33-2.40 (m, 2 H).
Izrada 28: (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-on (L36)
[0402]
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C53).
[0403] Suspenzija kompleksa bakar bromid - dimetil sulfid (11.9 g, 57 mmol) u etru (100 mL) se ohladi na približno -10 °C i postepeno se dodaje rastvor metillitijuma (1.6 M, 71.4 mL, 114 mmol). Smeša se nakon toga ohladi na približno -73 °C i postepeno se dodaje TMSCl (7.18 mL, 57 mmol). Po završenom dodavanju, smeša se održava približno 15 min a zatim se postepeno dodaje jedinjenje P20 (3.50 g, 23 mmol) u THF (10 mL). Smeša se održava još približno 75 min na približno -78 °C a zatim ostavi da se zagreje na približno 0 °C. Smeša se održava približno 45 min na približno 0 °C a zatim tretira sa smešom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i amonijum hidroksida. Eteralni sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se suše preko MgSO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C53. Prinos: 2.27 g (59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (dt, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.42 - 2.56 (m, 1 H), 2.13 (dd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.02 (d, 3 H).
Faza 2. Sinteza (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L36).
[0404] U izmešani rastvor jedinjenja C53 (1.00 g, 5.9 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (8 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 95 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L36. Prinos: 0.67 g (88%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.53 - 3.71 (m, 3 H), 2.57 - 2.74 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.11 (d, 3 H).
Sinteza (4S,5S)-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L35).
[0405]
[0406] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom (S)-terc-butil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (CAS 81658-27-7) sa P20 u Fazi 1 da se dobije (2S,3S)-terc-butil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metil-5-oksopirolidin-1-karboksilat (C78), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.60 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 2.32 - 2.22 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 1.15 (d, 3 H).
Sinteza (4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L46).
[0407]
[0408] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom CAS 170885-07-1 sa P20 i etilmagnezijum bromida sa metillitijumom, u Fazi 1, da se dobije (3R,7S,7aS)-7-etil-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C63), koji se koristi u Fazi 2.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 -3.64 (m, 1 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H),
11
2.01 - 1.92 (m, 2 H), 1.54 - 1.47 (m, 1 H), 1.39 -1.32 (m, 1 H), 0.88 - 0.84 (m, 3 H).
Sinteza (4R,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L47).
[0409]
[0410] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom etilmagnezijum bromida sa metillitijumom u Fazi 1, da se dobije (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C54), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
Sinteza (4S,5S)-5-(hidroksimetil)-4-vinilpirolidin-2-ona (L50)
[0411]
[0412] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom vinilmagnezijum bromida sa metillitijumom u Fazi 1, da se dobije (7S,7aS)-3,3-dimetil-7-viniltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C55), koji se koristi u Fazi 2.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (br. s., 1 H), 5.88 (ddd, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 3.75 (td, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H).
Sinteza (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-vinilpirolidin-2-ona (L51)
[0413]
[0414] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom CAS 170885-07-1 sa P20 i vinilmagnezijum bromida sa metillitijumom, u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (br. s., 1 H), 5.74 - 5.91 (m, 1 H), 5.06 - 5.20 (m, 2 H), 3.80 (d, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 2 H).
Sinteza (4S,5S)-4-ciklopropil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L58).
[0415]
[0416] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom ciklopropilmagnezijum bromida sa metillitijumom u Fazi 1, da se dobije (7S,7aS)-7-ciklopropil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C56), koji se koristi u Fazi 2.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.80 (d, 2 H), 3.64 (dt, 1 H), 2.23 - 2.42 (m,
2 H), 1.69 - 1.87 (m, 1 H), 0.89 (dtd, 1 H), 0.52 (dd, 2 H), 0.04 - 0.23 (m, 2 H).
Sinteza (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-propilpirolidin-2-ona (L59)
[0417]
11
[0418] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L36, zamenom propilmagnezijum bromida sa metillitijumom u Fazi 1, da se dobije (7R,7aS)-3,3-dimetil-7-propiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C57), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.46 (br. s, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 3 H), 2.37 - 2.31 (m, 1 H), 2.07 - 2.01 (dd, 1 H), 1.95 - 1.89 (dd, 1 H), 1.48 - 1.41 (m, 1 H), 1.39 - 1.20 (m, 3 H), 0.86 (t, H).
Izrada 29: (3R,4S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-on (L37)
[0419]
Faza 1. Sinteza (6R,7S,7aS)-6-fluor-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C58). Rastvor jedinjenja C53 (0.93 g, 5.5 mmol) u THF (22 mL) se ohladi na približno -78 °C i tretira sa LDA (2.0 M, 3.44 mL, 6.88 mmol). Smeša se održava približno 25 min na približno -78 °C a zatim tretira sa NFSI (2.23 g, 6.8 mmol) u THF (8 mL). Nakon još pribložno 5 min mešanja na približno -78 °C, smeša se zagreva približno 1 h na približno 25 °C. Dodaju se etil acetat i voda i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni prisutni THF. Smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc i kombinovani ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C58. Prinos: 0.56 g (55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 4.54 (dtd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.05 (d, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -184.92. Takođe je dobijen (6S,7S,7aS)-6-fluor-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C59). Prinos: 0.11 g (11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (dd, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 2.86 -3.03 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.01 (dd, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.08.
Faza 2. Sinteza (3R,4S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L37). U izmešani rastvor jedinjenja C58 (590 mg, 3.1 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (27 mg, 0.16 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90
11
°C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L37. Prinos: 451 mg (97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (br. s., 1 H), 4.94 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.61 - 2.81 (m, 1 H), 1.29 (d, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -194.85.
Sinteza (3S,4S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L38).
[0420] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C59 sa jedinjenjem C58 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (br. s., 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H) ,1.10 (dd, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -201.74.
Sinteza (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-3,4-dimetilpirolidin-2-ona (L48).
[0421]
[0422] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jodometana sa NFSI u Fazi 1, da se dobije (7R,7aS)-3,3,6,7-tetrametiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C60), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.75 - 3.50 (m, 3 H), 2.70 -2.58 (m, 1 H), 2.29-2.15 (m, 1 H), 1.21 - 1.05 (preklapanje d, 6 H).
Sinteza (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L54).
[0423] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C54 sa jedinjenjem C53 u Fazi 1, da se dobije (6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C61), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H).<19>F
11
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.72. Takođe je dobijen u Fazi 1 (6R,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol- 5(3H)-on (C62).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
Sinteza (3R,4S,5S)-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L55).
[0424]
[0425] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C62 sa jedinjenjem C58 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.05 (br. s, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 3.48 - 3.46 (m, 1 H), 3.41 - 3.38 (m, 2 H), 2.32 - 2.23 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.64.
Sinteza (3R,4R,5S)-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L57).
[0426]
[0427] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C63 jedinjenjem C53 u Fazi 1, da se dobije (3R,6R,7R,7aS)-7-etil-6-fluor-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C64), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 (dd, 1 H), 3.83 - 3.80 (m, 1 H), 3.56 - 3.48 m, 2 H), 2.17 - 2.10 (m, 1 H), 1.76 - 1.70 (m, 1 H), 1.52 - 1.46 (m, 1 H), 0.99 (t, 1 H).
Sinteza (3S,4R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L90).
11
[0429] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C78 jedinjenjem C53 u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (br. s., 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H).
Sinteza (3S,4S,5S)-4-ciklopropil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L119).
[0430]
[0431] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C56 sa jedinjenjem C53 u Fazi 1, da se dobije (6S,7S,7aS)-7-ciklopropil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C162), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.85 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 1.74 - 1.94 (m, 1 H), 0.78 - 0.94 (m, 1 H), 0.53 - 0.70 (m, 2 H), 0.23 - 0.37 (m, 2 H). Takođe je dobijen u Fazi 1 (6R,7S,7aS)-7-ciklopropil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C163).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (d, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 2 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 0.55 - 0.73 (m, 3 H), 0.29 - 0.38 (m, 1 H), 0.17 - 0.27 (m, 1 H)
Sinteza (3R,4S,5S)-4-ciklopropil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L120).
[0432]
11
[0433] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L37, zamenom jedinjenja C163 sa jedinjenjem C58 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.13 (dd, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.58 - 3.72 (m, 2 H), 1.71 - 1.92 (m, 1 H), 1.08 (dtd, 1 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 0.37 (dq, 1 H), 0.14 - 0.26 (m, 1 H).
Izrada 30: (4S,5S)-4-etil-3,3-difluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L40)
[0434]
[0435] Faza 1. Sinteza (7S,7aS)-7-etil-6,6-difluoro-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C65). Rastvor jedinjenja C62 (0.80 g, 4.0 mmol) u THF (30 mL) se polako tretira sa LDA (2 M, 4.97 mL, 9.94 mmol) na približno -78 °C. Smeša se održava približno 45 min na približno -78 °C a zatim se doda rastvor NFSI (1.63 g, 5.17 mmol) u THF (10 mL). Smeša se održava približno 15 min na približno -78 °C po završetku dodavanja, nakon toga se zagreva približno 2 h na približno 25 °C. Dodaju se voda i EtOAc i EtOAc se izdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C65. Prinos: 350 mg (40%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.80 - 2.76 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.53 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (4S,5S)-4-etil-3,3-difluoro-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L40).
[0436] U izmešani rastvor jedinjenja C65 (350 mg, 1.91 mmol) u 14 mL acetonitrila i 1.6 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (18 mg, 0.09 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na
12
približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L40. Prinos: 260 mg (76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (br. s, 1 H), 3.78 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.51 (m, 1 H), 2.65 - 2.52 (m 1 H), 1.89 (br. s, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H), 1.52 - 1.45 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
Sinteza (4S,5S)-3,3-difluoro-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L39)
[0437]
[0438] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L40, zamenom jedinjenja C58 sa jedinjenjem C62 u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 2.71 (m, 1 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 1.18 - 1.06 (d, 3 H).
Sinteza (3R,4S,5S)-3-((benziloksi)metil)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L41)
[0439]
[0440] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L40, zamenom jedinjenja C58 sa jedinjenjem C62 i benziloksimetil hlorida (CAS 3587-60-8) sa NFSI, u Fazi 1 da se dobije (6R,7S,7aS)-6-((benziloksi)metil)-6-fluor-3,3,7-trimetiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C66), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.41 (m, 5 H), 4.57 (d, 2 H), 3.47 - 3.86 (m, 5 H), 2.71 - 2.93 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H). Takođe je dobijen u Fazi 1 (6S,7S,7aS)-6-((benziloksi)metil)-6-fluor-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)on (C67).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 4.68 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 0.99 (d, 3 H)
Sinteza (3S,4S,5S)-3-((benziloksi)metil)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-on (L42).
[0441]
[0442] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L40, zamenom jedinjenja C67 sa jedinjenjem C65 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.45 (m, 5 H), 6.85 (br. s., 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.86 (m, 3 H), 3.44 (dd, 1 H), 2.32 - 2.55 (m, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H).
Sinteza (3R,4S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3,4-dimetilpirolidin-2-on (L44)
[0443]
[0444] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L40, zamenom jedinjenja C60 sa jedinjenjem C62 u Fazi 1, da se dobije (6R,7S,7aS)-6-fluor-3,3,6,7-tetrametiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C68), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.90 - 4.78 (m, 2 H), 3.74 - 3.59 (m, 1 H), 2.81 - 2.66 (m, 1 H), 1.42 (dd, 3 H), (1.04 (d, 3 H). Takođe je dobijen u Fazi 1 (6S,7S,7aS)-6-fluor-3,3,6,7-tetrametiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C69).
Sinteza (3S,4S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3,4-dimetilpirolidin-2-ona (L45)
[0446] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L40, zamenom jedinjenja C69 sa jedinjenjem C65 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.59 - 3.56 (m, 2 H), 3.46 - 3.44 (m, 1 H), 2.41 - 2.22 (m, 1 H), 1.48 - 1.39 (m, 3 H), 1.10- 1.01 (m, 3 H).
Izrada 31
(4S,5S)-4-((benziloksi)metil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L43)
[0447]
Faza 1. Sinteza (3R,7R,7aS)-3-(4-metoksifenil)-7-(2-metilprop-1-en-1-il)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C70). U rastvor bakar bromid dimetil sulfida (6.24 g, 30.2 mmol) u THF (120 mL) se postepeno dodaje 2-metil-1-propenilmagnezijum bromid (0.5 M, 121 60.5 mmol) na približno -15 °C. Nakon približno 15 min, smeša se ohladi na približno -78 °C. U toku približno 15 min se doda rastvor CAS 170885-07-1 (1.4 g, 6.0 mmol) i TMSCl (1.3 g, 12.1 mmol) u THF (25 mL). Nakon približno 1 h, u smešu se doda vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C. Doda se etil acetat i EtOAc se izdvoji, suši preko Na2SO4filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C70. Prinos: 1.1 g (64.0%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.27 (dt, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.46 - 2.52 (s, 1
12
H), 1.67 (d, 3 H), 1.61 (d, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3R,7S,7aS)-7-(hidroksimetil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C71). Rastvor jedinjenja C70 (1.1 g, 3.8 mmol) u DCM (20 mL) se tretira sa ozonom na približno -78 °C. Kako je prisutan višak ozona polako se dodaje metil sulfid (5 mL). Smeša se meša približno 1 sat na približno -78 °C a zatim upari do sušenja. Ostatak se rastvori u 9 mL THF i 1 mL vode i tretira sa NaBH4(307 mg, 7.6 mmol). Smeša se meša približno 2 h na približno 25 °C a zatim tretira sa vodenim rastvorom NH4Cl i EtOAc. EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C71. Prinos: 460 mg (46%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.29 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m, 3 H), 2.39 - 2.55 (m, 3 H).
Faza 3. Sinteza (4S,5S)-4-((benziloksi)metil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L43). Rastvor jedinjenja C71 (220 mg, 0.84 mmol) u DMF (4.2 mL) se ohladi na približno 0 °C i tretira sa natrijum hidridom (60%, 40 mg, 1.0 mmol) a nakon toga sa (bromometil)benzenom (0.11 mL, 0.92 mmol). Smeša se održava približno 1 h na približno 0 °C a zatim razblaži sa vodom. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju.
Ostatak se podvrgne tretmanu sa 4-toluensulfonskom kiselinom u acetonitril i vodi da se dobije naslovljeno jedinjenje L43. Prinos: 100 mg (51%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (s, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 5 H), 4.77 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H).
Izrada 32: (4S,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L49)
[0448]
Faza 1. Sinteza (3R,7S,7aS)-7-(fluorometil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C72). Rastvor jedinjenja C71 (460 mg, 1.75 mmol) i 2,6-lutidina (468mg, 4.37 mmol) u DCM se na približno 0 °C tretira sa DAST (563 mg, 3.5 mmol). Smeša se meša približno 5 h na približno 25 °C a zatim neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suši preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C72. Prinos: 410 mg (88%). LCMS: m/z, 265.3 (M+1), vreme zadržavanja: 1.602 min.
Faza 2. Sinteza (4S,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L49). U izmešani rastvor jedinjenja C71 (100 mg, 0.38 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (3 mg, 0.02 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C dok se rastvarač ne upari. Dodaju se nove količine acetonitrila i vode i postupak se ponavalj još nekoliko puta. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L49. Prinos: 50 mg (90%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.53 - 4.51 (m, 1 H), 4.41 - 4.40 (m, 1 H), 3.66 - 3.53 (m, 3 H), 2.65 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 - 2.16 (m, 1 H).
Izrada 33: (3S,4S,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-on (L52)
[0449]
Faza 1. Sinteza (3R,7S,7aS)-7-(fluorometil)-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C73). U rastvor jedinjenja C73 (160 mg, 0.61 mmol) u THF (3 mL) se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 0.38 mL). Smeša se meša približno 0.5 h a zatim se doda jodometan (107 mg, 0.76 mmol). Smeša se održava približno 10 min na približno -78 °C a nakon toga zagreje na približno 25 °C i meša približno 1 h. Dodaju se EtOAc i voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C73. Prinos: 140 mg (82%). LCMS: m/z, 279 (M+1), vreme zadržavanja: 1.244 min
Faza 2. Sinteza (3S,4S,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-ona (L52). Rastvor jedinjenja C73 (140 mg, 0.5 mmol) u 6.5 mL AcOH i 3.5 mL vode se zagreva na približno 90 °C približno 40 min a zatim upari do sušenja. Ostatak se rastvori u 25mL MeOH i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L52.
Prinos: 70 mg (87%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.62 - 4.51 (d, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 1
12
H), 3.54 (m, 2 H), 2.41 - 2.39 (m, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H).
Izrada 34: (3R,4R,5R)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-on (L53)
[0450]
Faza 1. Sinteza (7aR)-3,3-dimetil-6-(fenilselanil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C74). LDA (2 M, 41.9 mL) se na približno -78 °C doda u rastvor (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(1H)-ona (CAS 103630-36-0, 10 g, 64.4 mmol) u THF (130 mL). Nakon približno 30 min, doda se difenil diselenid (24.13 g, 77.3 mmol) u THF (125 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C a zatim zagreva približno 1 h na približno 25 °C. Dodaju se etil acetat i voda i smeša se delimično koncentruje a zatim ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C74. Prinos: 12.0 g (60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.64 (m, 2 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.12 - 4.07 (m, 1 H), 3.98 - 3.92 (m, 2 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.31 (t, 1 H), 3.13 (t, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.33 (dd, 2 H), 1.84 - 1.75 (m, 1 H), 1.62 i 1.56 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.44 i 1.28 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (R)-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C75). Rastvor jedinjenja C74 (12.0 g, 38.7 mmol) u DCM (150 mL) i piridinu (6.8 mL) se na približno 0 °C tretira sa 30% rastvorom vodonik peroksida (17.86 mL, 128 mmol). Smeša se održava približno 30 min na približno 0 °C a zatim postepeno zagreva na približno 25 °C. Nakon približno 3 h, smeša se razblaži sa DCM (100 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C75. Prinos: 4.0 g (68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1 H), 6.09 (dd, 1 H), 4.66 - 4.62 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (7S,7aR)-3,3,7-trimethayltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C76). Metillitijum (1.6 M, 34.7 mL) se na približno -10 °C doda u suspenziju kompleksa bakar bromid - dimetilsulfid (5.7g, 27.8 mmol) u dietil etru (40 mL). Po završenom dodavanju,
12
rastvor se ohladi na približno -78 °C. Nakon približno 10 min, doda se TMSCl (3.5 mL, 27.7 mmol), a nakon toga rastvor jedinjenja C75 (1.7 g, 11.1 mmol) u THF (28 mL). Smeša se meša približno 2 h na približno -78 °C. Nakon toga se ostavi da se zagreva približno 1 h na približno 20 °C. Doda se smeša vodenog rastvora NH4Cl i amonijum hidroksida uz mešanje, nakon čega se smeša razblaži sa EtOAc. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C76. Prinos: 1.75 g (93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.28 (m, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.71 (t, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.50 - 2.43 (m, 1 H), 2.11 (d, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.01 (d, 3 H).
Faza 4. Sinteza (6R,7R,7aR)-6-fluor-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C77). LDA (1.8 M, 7.03 mL) se na -78 °C doda u rastvor jedinjenja C76 (1.427 g, 8.4 mmol) u THF (27 mL). Nakon približno 1 h, doda se rastvor NFSI (3.43 g, 10.5 mmol) u THF (8 mL). Nakon približno 5 min, smeša se ostavi da se zagreje na približno 25 °C. Nakon približno 3 h, dodaju se EtOAc i voda i smeša se delimično koncentruje a zatim ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori u DCM i filtrira. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C77. Prinos: 282 mg (18%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.27 (dd, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.72 (t, 1 H), 2.94 (quind, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 0.90 (dd, 3 H).
Faza 5. Sinteza (3R,4R,5R)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-ona (L53). U izmešani rastvor jedinjenja C77 (280 mg, 1.5 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (15 mg 0.07 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 1.5 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L53. Prinos: 169 mg (77%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.56 (br. s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.63 - 2.80 (m, 1 H), 0.98 (dd, 3 H).
Izrada 35: (3S,4S,5S)-4-etil-d5-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L56).
[0451]
12
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-7-etil-d5-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C79). Rastvor perdeuteroetilmagnezijum bromida se izradi od 11.06 g (97 mmol) etil-d5bromida i magnezijum metala (2.73 g, 112 mmol) u 80 mL THF. Deo ovog rastvora (43.5 mL) se doda u suspenziju kompleksa bakar bromid - dimetil sulfid (6.78 g, 32.6 mmol) u THF (40 mL) na približno -10 °C. Smeša se meša približno 10 min na približno -10 °C a zatim ohladi na približno -78 °C. Doda se hlortrimetilsilan (3.55 g, 32.6 mmol). Nakon približno 15 min, doda se jedinjenje P20 (2.0 g, 13.1 mmol) u THF (20 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C a zatim zagreva približno 18 h na približno 25 °C. Smeša vodenog rastvora NH4Cl i amonijum hidroksida se doda uz mešanje, nakon čega se smeša razblaži sa EtOAc i filtrira. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa NaHCO3, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C79. Prinos: 850 mg (35%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C80). Rastvor jedinjenja C79 (512 mg, 2.7 mmol) u 2-metilTHF (12.5 mL) se tretira na približno -78 °C sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 3.0 mL) i smeša se održava približno 45 min na približno -78 °C a zatim na približno -78 °C doda u rastvor NSFI (1.12 g, 3.54 mmol) u 2-metilTHF (12.5 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C, nakon toga se dodaju voda (10 mL) i EtOAc (10 mL). EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (10 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa rastvorom natrijum jodida, rastvorom natrijum tiosulfata, rastvorom NaOH, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C80. Prinos: 94 mg (17%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.26 (dd, 1 H), 3.95 -4.08 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.75 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (3S,4S,5S)-4-etil-d5-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L56). U izmešani rastvor jedinjenja C80 (94 mg, 0.46 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (4 mg, 0.02 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 4 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti
12
hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L56. Prinos: 51 mg (67%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.76 (br. s., 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 2.40 (dt, 1 H).
Izrada 36: (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)pirolidin-2-on (L60)
[0452]
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-7-(hidroksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C82). Struja ozonizovanog kiseonika se u mehurićima propušta kroz rastvor jedinjenja C55 (1.95 g, 10.8 mmol) u DCM (49 mL) i MeOH (16 mL) približno 2 h na približno -78 °C. Doda se dimetil sulfid (10 mL) na približno -78 °C, nakon toga NaBH4(2.44 g, 64.6 mmol) na istoj temperaturi. Nakon približno 30 min, reakcija se zagreje na približno 0 °C i meša približno 2 h. Doda se etil acetat i smeša se ispere sa vodom, nakon toga sa slanim rastvorom. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C82. Prinos: 1.2 g (60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.34 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.62 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (7R,7aS)-7-(metoksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C83). U izmešani rastvor jedinjenja C55 (1.4 g, 7.5 mmol) u THF (40 mL) se doda se sveže izrađen srebro(I) oksid (17.48 g, 75.7 mmol), nakon toga jodometan (5.37 g, 37.8 mmol). Smeša se zagreva približno 16 h na približno 70 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C83. Prinos: 1.1 g (73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.30 (m, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.39 - 3.25 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.22 (dd, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)pirolidin-2-ona (L60). U izmešani rastvor jedinjenja C83 (200 mg, 1.0 mmol) u 18.8 mL acetonitrila i 2.1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (9 mg, 0.05 mmol). Reaktivna smeša se zagreva do refluksa približno
12
2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L60. Prinos: 150 mg (93%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.49 - 3.34 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.09 - 1.95 (m, 2 H).
Izrada 37: (4R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)pirolidin-2-on (L61)
[0453]
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-6-fluor-7-(metoksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C84). Rastvor jedinjenja C83 (250 mg, 1.3 mmol) u THF (10 mL) se na -78 °C tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 2.13 mL) i ostavi približno 30 min a zatim se doda rastvor NFSI (436 mg, 1.4 mmol) u THF (10 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C i nakon toga se ostavi približno 1 h da se zagreje na približno 25 °C.
Dodaju se voda i EtOAc i faze se razdvoje. EtOAc ekstrakti se isperu sa rastvorom natrijum jodida, rastvorom natrijum tiosulfata, NaOH rastvorom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C84. Prinos: 90 mg (33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (d, 1 H), 4.51 - 4.46 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.49 - 3.44 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.74 - 2.63 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H). Takođe je dobijen (7R,7aS)-6,6-difluoro-7-(metoksimetil)-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C85). Prinos 45 mg (15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.19 (m, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.55 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.94 - 2.85 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (7R,7aS)-6-fluor-7-(metoksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C86). Rastvor jedinjenja C84 (125 mg, 0.575 mmol) u THF (10 mL) se tretira sa kalijum heksametildisilazidom (1 M, 0.115 mL) na približno 0 °C. Nakon približno 5 min, smeša se ostavi da se zagreje približno 2 h na približno 25 °C. Doda se vodeni rastvor natrijum dihidrogen fosfata i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C86. Prinos: 115 mg (92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (dd, 1 H, diastereomer 1), 4.89 (d, 1 H, diastereomer 2), 4.51 - 4.47 (m, 1 H, diastereomer 2), 4.07 -4.01 (m, 2 H, diastereomer 1), 3.96 (dd, 1 H, diastereomer 2), 3.83 - 3.78 (m, 1 H, diastereomer 1), 3.70 (dd, 1 H, diastereomer 2), 3.57 - 3.53 (m, 1 H, diastereomer 1), 3.49 -
1
3.44 (m, 2 H, diastereomer 2), 3.47 - 3.43 (m, 1 H, diastereomer 1), 3.31 (s, 3 H, diastereomer 2), 3.30 (s, 3 H, diastereomer 1), 3.04 - 3.00 (m, 1 H, diastereomer 1), 2.74 - 2.63 (m, 1 H, diastereomer 2), 1.67 (s, 3 H, diastereomer 1), 1.63 (s, 3 H, diastereomer 2), 1.49 (s, 3 H, diastereomer 1), 1.46 (s, 3 H, diastereomer 2).
Faza 3. Sinteza (4R,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)pirolidin-2-ona (L61). U izmešani rastvor jedinjenja C86 (130 mg, 0.6 mmol) u 10 mL acetonitrila i 0.6 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (6 mg, 0.03 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L61. Prinos: 80 mg (76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (dd, 1 H, diastereomer 1), 4.94 (dd, 1 H, diastereomer 2), 3.85 - 3.54 (m, 10 H, diastereomers 1 i 2), 3.42 (s, 3 H, diastereomer 1), 3.37 (s, 3 H, diastereomer 2), 2.95 - 2.84 (m, 2 H, diastereomers 1 i 2).
Sinteza (4R,5S)-3,3-difluoro-5-(hidroksimetil)-4-(metoksimetil)pirolidin-2-ona (L63)
[0454]
[0455] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L61, zamenom jedinjenja C85 sa jedinjenjem C86 u Fazi 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 - 3.81 (m, 2 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.66 - 3.61 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.05 - 2.95 (m, 1 H).
Izrada 38: (3S,4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-on (L66)
[0456]
1 1
Faza 1. Sinteza (7S,7aS)-7-etil-6-hidroksi-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C87). Rastvor jedinjenja C54 (1.0 g, 5.5 mmol) u THF (25 mL) se tretira sa LDA (3.4 mL, 6.8 mmol) na približno -78 °C. Smeša se održava približno 20 min i nakon toga tretira sa rastvorom (1R)-(-)-(10-kamforsulfonil)oksaziridina (CAS 104372-31-8, 1.50 g, 6.5 mmol) u THF (5 mL). Nakon približno 30 min, smeša se ostavi približno 30 min da se zagreje na približno 25 °C. Doda se metanol (2 mL) i smeša se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C87. Prinos: 800 mg (73%). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 2. Sinteza (6S,7S,7aS)-7-etil-6-metoksi-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C88). U izmešani rastvor jedinjenja C87 (800 mg, 4.0 mmol) u THF (50 mL) se doda sveže izrađen srebro(I) oksid (9.3 g, 40.2 mmol), a nakon toga jodometan (1.25 ml, 20.1 mmol). Smeša se zagreva približno 16 h na približno 75 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C88. Prinos: 180 mg (21%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.66 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.52 - 2.50 (m, 1 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.48 - 1.41 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 0.90 (t, 3 H). Takođe je dobijen (6R,7S,7aS)-7-etil-6-metoksi-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C89). Prinos: 375 mg (44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.40 (m, 1 H), 3.92 - 3.89 (m, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 3.64 - 3.59 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.17 - 2.12 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.50 -1.41 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38 - 1.30 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
Faza 3. Sinteza (3S,4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-ona (L66). U izmešani rastvor jedinjenja C88 (180 mg, 0.8 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L66. Prinos: 75 mg (51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (br, 1 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.57 (d, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.84 (br. s, 1 H), 2.42 - 2.30 (m, 1 H), 1.64 - 1.58 (m, 1 H), 1.47 - 1.33 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
Sinteza (3R,4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-ona (L67).
[0457]
1 2
[0458] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L66, zamenom jedinjenja C89 sa jedinjenjem C88 u Fazi 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.10 (br. s, 1 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.62 - 3.60 (m, 2 H), 2.35 - 2.27 (m, 1 H), 2.12 (br. s, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.61 - 1.52 (m, 1 H), 1.00 (t, 3 H).
Sinteza (3S,4S,5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-metilpirolidin-2-ona (L64).
[0459]
[0460] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L66, zamenom jedinjenja C53 sa jedinjenjem C54 u Fazi 1 da se dobije (7S,7aS)-6-hidroksi-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C90). Primenom Faza 2 na jedinjenje C90 dobijaju se (6S,7S,7aS)-6-metoksi-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C91) i (6R,7S,7aS)-6-metoksi-3,3,7-trimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C92).
Primenom Faze 3 na jedinjenje C91 dobija se naslovljeno jedinjenje L64.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 - 3.62 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.69 - 2.64 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H).
Sinteza (3R,4S,5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-metilpirolidin-2-ona (L65).
[0461]
1
[0462] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L64, zamenom jedinjenja C92 sa jedinjenjem C91 u Fazi 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (br. s, 1 H), 3.74 - 3.64 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 - 3.55 (m, 1 H), 2.53 -2.47 (m, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H), 1.20 (d, 3 H).
Sinteza (4S,5S)-3-(benziloksi)-4-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L68).
[0463]
[0464] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L66, zamenom (bromometil)benzena sa jodometanom u Fazi 2 i upotrebom dobijene smeše diastereomera u Fazi 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 5 H, oba diastereomera), 6.27 (br. s, 1 H, oba diastereomera), 5.15 (d, 1 H, diastereomer 1), 5.01 (d, 1 H, diastereomer 2), 4.71 (d, 1 H, oba diastereomera), 3.93 (d, 1 H, diastereomer 1), 3.78 (d, 1 H, diastereomer 2), 3.69 - 3.60 (m, 3 H, oba diastereomera), 2.40 - 2.32 (m, 1 H, oba diastereomera), 1.69 - 1.63 (m, 1 H, oba diastereomera), 1.54 - 1.40 (m, 1 H, oba diastereomera), 0.98 (t, 3 H, diastereomer 1), 0.92 (t, 3 H, diastereomer 2).
Izrada 39: terc-butil ((4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat (L70)
[0465]
Faza 1. Sinteza (7S,7aS)-6-azido-7-etil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C93). LDA (2.0 M, 1.7 mL) se na približno -78 °C doda u rastvor jedinjenja C54 (500 mg,
1 4
2.7 mmol) u THF (20 mL). Nakon približno 30 minuta na približno -78 °C, doda se 10% rastvor 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azida (CAS 36982-84-0, 2.0 mL, 0.66 mmol). Nakon približno 10 min mešanja na približno -78 °C, rastvor se ostavi približno 1 h da se zagreje na približno 25 °C. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C93. Prinos: 500 mg (82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.08 (m, 1 H), 4.00- 3.97 (m, 1 H), 3.70 - 3.65 (m 1 H), 2.49 - 2.47 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.75 - 1.42 (m, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 0.90 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (7R,7aS)-6-amino-7-etil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C94). U rastvor jedinjenja C93 (500 mg, 2.2 mmol) u MeOH (30 mL) doda se paladijum na ugljeniku (100 mg) i smeša se meša u atmosferi vodonika (1 atm) približno 16 h. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C94. Prinos: 380 mg (86%). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 3. Sinteza (4R,5S)-3-amino-4-etil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (C95). U izmešani rastvor jedinjenja C94 (380 mg, 1.9 mmol) u 27 mL acetonitrila i 3 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (0.40 g, 2.3 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C95. Prinos: 300 mg (47%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.47 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.71 - 3.56 (m, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.06 - 1.91 (m, 1 H), 1.50 - 1.47 (m, 1 H), 1.39 - 1.35 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
Faza 4. Sinteza terc-butil ((4S,5S)-4-etil-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamata (L70). U rastvor jedinjenja C95 (300 mg, 1.9 mmol) i Et3N (0.78 mL, 5.7 mmol) u THF (10 mL) i vodi (10 mL) se doda di-t-butil dikarbonat (0.83 mL, 3.8 mmol). Smeša se održava približno 16 h na približno 25 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L70. Prinos: 280 mg (ca.100%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.76 (br. s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 4.07 - 3.93 (m, 1 H), 3.48 - 3.43 (m, 2 H), 3.37 (br. m, 1 H), 2.36 - 2.33 (m, 1 H), 1.55 - 1.45 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.33 - 1.28 (m, 1 H), 0.83 (t, 3 H).
Izrada 40: (1R,4S,5S,6S)-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L74)
[0466]
1
Faza 1. Sinteza (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C96). U izmešanu suspenziju etildifenilsulfonijum tetrafluoroborata (CAS 893-69-6, 31.36 g, 104 mmol) u THF (200 mL) se na približno -78 °C polako dodaje LDA (2 M, 65 mL, 130 mmol). Reaktivna smeša se održava približno 1.5 h na približno -78 °C, kada se polako dodaje rastvor (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 170885-07-1, 12.0 g, 51.9 mmol) u THF (90 mL). Reaktivna smeša se održava približno 1.5 h na približno -78 °C i nakon toga ostavi da se zagreje na približno 25 °C. Smeša se meša približno 1.5 h na približno 25 °C a zatim neutrališe sa EtOAc i rastvorom NaHCO3. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C96. Prinos 6.5 g (48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H), 1.88 - 1.86 (m, 1 H), 1.79 - 1.77 (m, 1 H), 1.51 - 1.47 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H). Takođe je dobijen (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C97). Prinos: 1.5 g (11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70 (t, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 2 H), 1.61 - 1.55 (m, 1 H), 1.26 (d, 3 H).
Faza 2. Sinteza (1R,4S,5S,6S)-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L74). U izmešani rastvor jedinjenja C96 (1.7 g, 6.6 mmol) u 45 mL acetonitrila i 5 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (64 mg, 0.33 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 45 min. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L74. Prinos: 0.83 g (90%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.40 - 3.59 (m, 3 H), 1.71 (dd, 1 H), 1.57 (dt, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 1.02 (dd, 1 H).
Sinteza (1R,4S,5S,6R)-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L75).
[0467]
1
[0468] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L74, zamenom jedinjenja C97 sa jedinjenjem C96 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.12 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.35 (br. s, 1 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H).
Sinteza (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L72).
[0469]
[0470] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L74, zamenom (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 187742-05-8) sa jedinjenjem C96 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 - 3.61 (m, 3 H), 1.97 (ddd, 1 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.19 (td, 1 H), 0.59 - 0.68 (m, 1 H).
Sinteza (1S,4S,5R)-4-(hidroksimetil)-6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L73).
[0471]
[0472] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L74, zamenom (1-metil)etildifenilsulfonijum tetrafluoroborata (CAS 40447-58-3) sa CAS 893-69-6 u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (br. s., 1 H), 3.88 (br. s., 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 -3.61 (m, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 1.70 (d, 1 H), 1.51 (d, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H).
Sinteza (1R,4S,5S,6S)-6-etil-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L76).
1
[0474] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L74, zamenom propildifenilsulfonijum tetrafluoroborata (CAS 14264-05-2) sa CAS 893-69-6 u Fazi 1 da se dobije (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-etil-3-(4-metoksi- fenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C98), koji se koristi u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (br. s., 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 1.63 (ddd, 1 H), 1.55 (ddd, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 1 H). Takođe je dobijen u Fazi 1 (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-etil-3-(4-metoksifenil)-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C99).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.14 (d, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.51 (dd, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
Sinteza (1R,4S,5S,6R)-6-etil-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L77).
[0475]
[0476] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L74, zamenom jedinjenja C99 sa jedinjenjem C96 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (br. s, 1 H), 4.41 (br. s., 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 1.95 (ddt, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.34 - 1.43 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
Izrada 41: (1S,4S,5R,6S)-6-(fluorometil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L79)
1
Faza 1. Sinteza (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-etil 3-(4-metoksifenil)-5-oksoheksahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-6-karboksilata (C100). (Karbetoksimetil)dimetilsulfonijum bromid (CAS 5187-82-6, 15 g, 64.9 mmol) se rastvori u CHCl3(130 mL).
Postepeno se uz energično mešanje dodaje zasićeni vodeni rastvor K2CO3(61 mL), a nakon toga vodeni rastvor NaOH (50%, 5.7 mL). Mešanje se nastavlja još približno 30 min. CHCl3sloj se izdvoji a vodena faza se ekstrahuje sa još CHCl3. Kombinovani CHCl3ekstrakti se suše preko K2CO3, filtriraju i koncentruju da se dobije bistra žuto obojena tečnost (9.58 g). Tečnost se rastvori u DMSO (100 mL). Doda se rastvor CAS 170885-07-1 (6.17 g, 26.7 mmol) u DMSO (33 mL). Smeša se ostavi 3 dana na približno 25 °C. Doda se etil acetat (500 mL) i smeša se ispere sa slanim rastvorom (3 x 200 mL). Kombinovani slani ispirci se ekstrahuju sa EtOAc a kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C100.
Prinos: 4.0 g (47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.50 (ddd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.27 (t, 3 H). Takođe je dobijen (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-etil 3-(4-metoksifenil)-5-oksoheksahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-6-karboksilat (C101). Prinos: 4.33 g (51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(hidroksimetil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C102). Litijum trietilborhidrid (1 M, 22.1 mL) se na -78 °C postepeno dodaje u rastvor jedinjenja C100 (1.80 g, 5.7 mmol) u THF (5.3 mL). Smeša se održava na približno -78 °C još približno 1 h nakon čega se polako dodaje zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(4.0 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na približno 0 °C, nakon čega se u kapima dodaje vodeni rastvor vodonik peroksida (30%, 3.0 mL) da se osigura kontrola egzotermnih reakcija. Smeša se nakon toga ostavi približno 20 min na približno 0 °C. THF se
1
upari pod sniženim pritiskom i doda se voda (10 mL). Smeša se ekstrahuje sa DCM i kombinovani DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C102. Prinos: 900 mg (58%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.61 (d, 2 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.36 (br. s., 1 H), 2.14 (dd, 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H). Takođe je dobijeno 400 mg (25%) aldehida.C108. Na sličan način, tretmanom jedinjenja C101 sa litijum trietilborhidridom dobija se C104.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H).
Faza 3. Sinteza (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(fluorometil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C103). Rastvor jedinjenja C102 (200 mg 0.73 mmol) u DCM (3.6 mL) se tretira sa Et3N (1.1 mL 7.3 mmol) a nakon toga sa XtalFluor-E (249 mg 1.1 mmol) i trietilamin trihidrofluoridom (0.24 mL 1.4 mmol) u polietilenskoj bočici na približno 25 °C. Smeša se ostavi 3 dana na približno 25 °C. Još tri eksperimenta se izrađuju na sličan način. Vodeni rastvor NaHCO3(4 mL) se doda u svaku bočicu, uz mešanje. Nakon približno 20 min, eksperimenti se sipaju u vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahuju sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C103. Prinos: 421 mg (52%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.39 (ddd, 1 H), 4.20 -4.34 (m, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 (dt, 1 H).
Faza 4. Sinteza (1S,4S,5R,6S)-6-(fluorometil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L79). U izmešani rastvor jedinjenja C103 (421 mg, 1.5 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (15 mg, 0.08 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 85 °C približno 1.5 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L79. Prinos: 209 mg (87%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (ddd, 1 H), 4.31 (ddd, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 3 H), 2.04 (ddd, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.49 (qt, 1 H).
Sinteza (1S,4S,5R,6R)-6-(fluorometil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L78).
[0478]
14
[0479] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L79, zamenom jedinjenja C101 sa jedinjenjem C100 u Fazi 2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (ddd, 1 H), 4.28 (ddd, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H).
Izrada 42: (1R,4S,5S)-6-(2-fluoroetil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L80)
[0480]
Faza 1. Sinteza (3-fluoropropil)difenilsulfonijum tetrafluoroborata (C105). Smeša 1-jod-3-fluoropropana (CAS 462-40-8, 8.80 g, 46.8 mmol), difenil sulfida (23.5 mL, 140 mmol) i srebro(I) tetrafluoroborata (9.11 g, 46.8 mmol) u DCM (100 mL) se zagreva približno 19 h na približno 38 °C. Smeša se razblaži sa DCM (100 mL), filtrira i filtrat se koncentruje do zapremine od približno 50 mL. Po završenom filtriranju, filtrat se razblaži sa etil etrom (100 mL). Dekantovanjem tečnosti se izdvoji beli precipitat i precipitat se ispere sa još dve porcije DCM - etil etar, nakon toga suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje C105. Prinos: 10.0 g (53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 8.00 (m, 4 H), 7.64 - 7.78 (m, 6 H), 4.66 (dt, 2 H), 4.31 (t, 2 H), 2.21 (dtt, 2 H).
Faza 2. Sinteza (3R,5aR,6aS,6bS)-6-(2-fluoroetil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C106). Rastvor jedinjenja C105 (578 mg, 1.7 mmol) u THF (15 mL) se tretira sa rastvorom terc-butillitijuma (1.7 M, 1.32 mL) na približno - 78 °C. Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C, nakon toga se doda rastvor CAS 170885-07-1 (200 mg, 0.87 mmol) u THF (5 mL). Nakon približno 3 h na približno -78 °C se doda vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C106. Prinos: 170 mg (67%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H, diastereomer 1), 7.26 (d, 2 H, diastereomer 2), 6.90 (d, 2 H, diastereomer 1), 6.89 (d, 2 H, diastereomer 2), 6.07 (s, 1 H, diastereomer 1), 6.06 (s, 1 H, diastereomer 2), 4.60 (q, 2 H, diastereomer 1), 4.48 (q, 2 H, diastereomer 2), 4.24 (dd, 1 H, diastereomer 2), 4.20 (dd, 1 H, diastereomer 1), 4.13 (dd, 1 H, diastereomer 2), 3.92 (dd, 1 H, diastereomer 1), 3.78 (s, 3 H, diastereomer 1), 3.77 (s, 3 H, diastereomer 2), 3.48 (dd, 1 H, diastereomer 1), 3.34 (dd, 1 H, diastereomer 2).
Faza 3. Sinteza (1R,4S,5S)-6-(2-fluoroetil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L80). U izmešani rastvor jedinjenja C106 (250 mg, 0.86 mmol) u 6 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (8 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L80. Prinos: 140 mg (94%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.39 - 4.64 (m, 2 H), 3.31 - 3.56 (m, 2 H), 3.07 - 3.30 (m, 1 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 0.96 - 1.89 (m, 3 H).
Izrada 43: (1S,4S,5S,6S)-4-(hidroksimetil)-6-(metoksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L81)
[0481]
Faza 1. Sinteza (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(metoksimetil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro 1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C107). U izmešani rastvor jedinjenja C102 (400 mg, 1.46 mmol) u THF (10 mL) se doda sveže izrađen srebro(I) oksid (1.68 g, 7.27 mmol), nakon toga se doda jodometan (0.46 ml, 7.27 mmol). Smeša se zagreva približno 16 h na približno 60 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C107. Prinos: 180 mg (43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21 (dd, 1 H), 2.13 - 2.11 (m, 1 H), 1.99 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.75 (m, 1 H).
Faza 2. Sinteza (1S,4S,5S,6S)-4-(hidroksimetil)-6-(metoksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]-heksan-2-ona (L81). U izmešani rastvor jedinjenja C107 (100 mg, 0.35 mmol) u 3.6 mL acetonitrila i 0.4 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (3 mg, 0.02 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 2 h na približno 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L81. Prinos: 45 mg (76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br. s, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H).
Sinteza (1S,4S,5S,6R)-4-(hidroksimetil)-6-(metoksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L82).
[0482]
[0483] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L81, zamenom jedinjenja C104 sa jedinjenjem C102 u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (br. s, 1 H), 3.73 - 3.68 (m, 1 H), 3.61 - 3.57 (m, 3 H), 3.42 -3.38 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.18 (br. m, 1 H), 2.08 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.88 (m, 1 H), 1.68 - 1.62 (m, 1 H).
Sinteza (1S,4S,5S,6S)-6-((benziloksi)metil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L85).
[0484]
[0485] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L81, zamenom (bromometil)benzena sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m,
14
5 H), 5.67 (br. s, 1 H), 4.49 (dd, 2 H), 3.67 - 3.54 (m 4 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 1.85 - 1.76 (br. m, 2 H), 1.37 - 1.32 (br. m, 1 H).
Sinteza (1S,4S,5S,6R)-6-((benziloksi)metil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L86).
[0486]
[0487] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L81, zamenom jedinjenja C104 sa jedinjenjem C102 i (bromometil)benzen sa jodometanom u Fazi 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5 H), 5.96 (br. s, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.48 (d, 1 H), 3.73 - 3.64 (m, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.06 - 2.00 (m, 1 H), 1.96 - 1.88 (m, 1 H), 1.72 - 1.64 (m, 1 H).
Izrada 44: (1S,4S,5R,6S)-6-(difluorometil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L84)
[0488]
Faza 1. Sinteza (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)-5-oksoheksahidro-1H-ciklopropa-[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-6-karbaldehida (C108). Rastvor jedinjenja C102 (9.20 g, 33 mmol) u DCM (167 mL) i vodi (1 mL) se tretira sa Dess Martin perjodinanom (28.3 g, 67 mmol) i meša približno 2 h na približno 25 °C. Nakon toga se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(200 mL) i mešanje nastavi približno 30 min. DCM se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa još DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C108. Prinos: 5.50 g (60%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (d, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.64 (ddd, 1 H), 2.59 (q, 1 H).
Faza 2. Sinteza (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(difluorometil)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C109). Izrade se rastvor jedinjenja C108 (4.0 g, 14.6 mmol) u 1,2-dihloroetanu (16.3 mL) i piridinu (24.1 mL) i rastvor DAST (7.7 mL, 58 mmol) u 1,2-dihloretanu (33 mL). VaporTec Flow reaktor opremljen sa petljom zapremine 10 mL se koristi za eksperiment. Porcija od 10 mL rastvora jedinjenja C108 se doda u prvu petlju. Porcija od 10 mL rastvora DAST se doda u drugu petlju. Obe petlje se istovremeno injektuju u grejače brzinom od 0.2 mL/minut na približno 90 °C. Nakon izlaska iz grejača, eluat se propusti kroz ploču kalcijum karbonata. Po završenom prolasku, eluat se razblaži sa 50 mL DCM i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. DCM se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa još DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Eksperiment se ponovi još tri puta a kombinovani ostaci se prečiste hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C109. Prinos: 2.39 g (55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.87 (td, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.50, -120.09.
Faza 3. Sinteza (1S,4S,5R,6S)-6-(difluorometil)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L84). U izmešani rastvor jedinjenja C109 (2.39 g, 8.0 mmol) u 87 mL acetonitrila i 14 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (80 mg, 0.4 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 85 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L84. Prinos: 1.41 g (99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (br. s., 1 H), 5.83 (td, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.67, -118.70.
Izrada 45: (1R,4S,5S,6S)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L83)
[0489]
14
Faza 1. Sinteza (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C110). Rastvor CAS 170885-07-1 (242 mg, 1.0 mmol) i N-[(fluorometil)oksidofenil-λ<4>-sulfaniliden]-4-metilbenzensulfonamida (CAS 1097193-08-2, 513 mg, 1.6 mmol) u THF (10 mL) se tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 1.3 mL) na približno -78 °C. Smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C, nakon toga se ostavi približno 3 h da se zagreje na približno 25 °C. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C110. Prinos: 192 mg (70%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.40 (dd, 1 H), 2.61 (ddd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -201.68.
Faza 2. Sinteza (1R,4S,5S,6S)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L83). U izmešani rastvor jedinjenja C110 (1.10 g, 4.2 mmol) u 54 mL acetonitrila i 6 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (40 mg, 0.21 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 6 h, nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L83. Prinos: 534 g (88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.18 (dd, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -205.65.
Izrada 46: (1R,4S,5S,6R)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L87)
[0490]
Faza 1. Sinteza 4-metil-N-[(S)-(fluorometil)oksidofenil-λ<4>-sulfaniliden]benzensulfonamida (C111). Rastvor CAS 170885-07-1 (330 mg, 1.4 mmol) i 4-metil-N-[(R)-metiloksidofenil-λ<4>-
14
sulfaniliden]benzensulfonamida (CAS 49620-56-6, 701 mg, 2.1 mmol) u THF (15 mL) se tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 1.9 mL) na približno -78 °C. Smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C, nakon toga se ostavi približno 3 h da se zagreje na približno 25 °C. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C111.
Prinos: 60 mg (16%). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 2. Sinteza (1R,4S,5S,6R)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L87). U izmešani rastvor jedinjenja C111 (60 mg, 0.23 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (6 mg, 0.03 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L87. Prinos: 25 mg (75%). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Izrada 47: (1R,4S,5S,6S)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L88)
[0491]
Faza 1. Sinteza (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C112). Rastvor CAS 170885-07-1 (430 mg, 1.9 mmol) i 4-metil-N-[(R)- [(1S)-1-fluoroetil]-oksidofenil-λ<4>-sulfaniliden]benzen-sulfonamida (CAS 1422176-84-8, 952 mg, 2.8 mmol) u THF (19 mL) se tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 2.4 mL) na -78 °C. Smeša se meša približno 10 min na približno -78 °C, nakon toga se ostavi približno 3 h da se zagreje na približno 25 °C. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C112. Prinos: 200 mg (39%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H),
14
3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 157.20. Takođe je dobijen (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C113). Koristi se u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 2. Sinteza (1R,4S,5S,6S)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L88). U izmešani rastvor jedinjenja C112 (211 mg, 0.76 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L88. Prinos: 110 mg (91%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.11 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -161.43.
Sinteza (1R,4S,5S,6R)-6-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L89).
[0492]
[0493] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L88, zamenom jedinjenja C113 sa jedinjenjem C112 u Fazi 2. Koristi se u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Izrada 48: (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-1-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L91)
[0494]
14
Faza 1. Sinteza (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)-5a-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C114). LDA (2 M, 0.31 mL) se veoma polako dodaje u rastvor (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 187742-05-8, 150 mg, 0.61 mmol) i jodometana (0.20 mL, 3 mmol) u THF (3 mL) na približno -78 °C. Nakon približno 1 h, dodaju se još 0.31 mL LDA i 0.2 mL jodometana. Smeša se zagreva približno 45 min na približno -20 °C i ostavi približno 1.5 h da se zagreje na približno 25 °C. Smeša se sipa u NaHCO3rastvor i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju.
Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C114. Prinos: 31 mg (20%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.31 (dd, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H).
Faza 2. Sinteza (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-1-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L91). U izmešani rastvor jedinjenja C114 (41 mg, 0.16 mmol) u 2 mL acetonitrila i 0.2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (2 mg, 0.008 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 45 min. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L91. Prinos: 21 mg (93%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.43 (q, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 0.98 (dd, 1 H), 0.68 (t, 1 H).
Izrada 49 (1S,4S,5R,6S)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L92)
[0495]
Faza 1. Sinteza (3R,7aS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C115). U rastvor (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9, 16.0 g, 68.59 mmol) u THF (160 mL) se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 48 mL) i meša približno 30 min. Doda se rastvor NFSI (22.68 g, 72 mmol) u THF (80 mL) na
14
približno -78 °C. Nakon približno 30 min na približno -78 °C, smeša se ostavi približno 30 min da se zagreje na približno 25 °C. Dodaju se EtOAc i voda i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C115.
Prinos: 12.4 g (72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.40 - 4.29 (m, 2 H), 3.79 (s, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.62 - 2.51 (m 1 H), 2.23 - 2.07 (m 1 H).
Faza 2. Sinteza (3R,7aS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)-6-(fenilselanil)tetrahidropirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C116). U izmešani rastvor jedinjenja C115 (12.4 g, 49 mmol) u THF (130 mL) se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 35 mL) i meša približno 30 min a zatim se doda rastvor difenil diselenida (16.96 g, 54 mmol) u THF (70 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C, nakon toga ostavi približno 30 min da se zagreje na približno 25 °C. Dodaju se EtOAc i voda i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C116. Prinos: 13 g (65%). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 3. Sinteza (3R,7aS)-6-fluor-3-(4-metoksifenil)-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C117). Rastvor jedinjenja C116 (13.0 g, 32 mmol) u DCM (260 mL) i piridinu (5.7 mL, 70 mmol) se na približno 0 °C tretira sa vodonik peroksidom (30%, 11.9 mL, 106 mmol). Smeša se održava približno 30 min na približno 0 °C i ostavi približno 2 h da se zagreje na približno 25 °C a zatim razblaži sa DCM i vodom. DCM se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C117. Prinos: 4.6 g (58%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -137.11.
Faza 4. Sinteza (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-5a-fluor-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C118). U izmešanu suspenziju etildifenilsulfonijum tetrafluoroborata (CAS 893-69-6, 5.31 g, 17 mmol) u DME (62 mL) se polako na približno -55 °C dodaje LDA (2 M, 8.0 mL, 16 mmol). Reaktivna smeša se održava približno 45 min na približno -55 °C, nakon čega se zagreje na približno -35 °C i doda se
1
rastvor jedinjenja C117 (1.99 g, 8.0 mmol) u DME (20 mL). Reaktivna smeša se održava približno 1.5 h na približno -30 °C, nakon toga se dodaju vodeni rastvor NaHCO3i EtOAc. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C118. Prinos: 362 mg (16%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.28 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 1.64 (d, 1 H), 1.25 (dd, 3 H). Takođe je dobijen (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-fluor-3-(4-metoksifenil)-6-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C119). Prinos: 816 mg (37%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.20 - 4.24 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 2.72 (dd, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.15 (dd, 3 H).
Faza 5. Sinteza (1S,4S,5R,6S)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heksan-2-ona (L92) U izmešani rastvor jedinjenja C118 (400 mg, 1.4 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (14 mg, 0.07 mmol). Reaktivna smeša se održava na približno 25 °C približno 12 h, nakon toga koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L92. Prinos: 181 mg (79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H).
Sinteza (1S,4S,5R,6R)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L93).
[0496]
[0497] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L92, zamenom jedinjenja C119 sa jedinjenjem C118 u Fazi 5.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.63 (dd, 2 H), 3.28 (dt, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.07 (dd, 3 H).
Izrada 50: (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L94)
1 1
Faza 1. Sinteza (3R,7S,7aS)-3-(4-metoksifenil)-7-metiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C120). Suspenzija kompleksa bakar bromid - dimetil sulfid (2.24 g, 10.8 mmol) u etru (30 mL) se ohladi na približno -10 °C i polako se dodaje rastvor metillitijuma (1.6 M, 13.5 mL). Smeša se nakon toga ohladi na približno -78 °C i polako se dodaje TMSCl (1.36 mL, 10.8 mmol). Po završenom dodavanju, smeša se održava približno 15 min nakon čega se polako dodaje (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (CAS 170885-07-1, 1.00 g, 4.3 mmol) u THF (20 mL). Smeša se ostavi još približno 2 h na približno -78 °C a zatim ostavi da se zagreje na približno 25 °C. Smeša se održava približno 1 h na približno 25 °C a zatim tretira sa smešom zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i amonijum hidroksida. Eteralni sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa EtOAc.
Kombinovani ekstrakti se suše preko MgSO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C120. Prinos: 457 mg (43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (q, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3R,7R,7aS)-3-(4-metoksifenil)-7-metil-6-(fenilselanil)tetrahidro-pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C121). U izmešani rastvor jedinjenja C120 (450 mg, 1.8 mmol) u THF (10 mL) se na približno -78 °C doda LDA (2 M, 1.18 mL) i meša približno 30 min a zatim se doda rastvor fenilselenenil hlorida (462 mg, 2.4 mmol) u THF (5 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno -78 °C, nakon toga ostavi približno 2 h da se zagreje na približno 25 °C. Dodaju se EtOAc i voda i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C121. Prinos: 343 mg (47%). Ono se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 3. Sinteza (3R,7aS)-3-(4-metoksifenil)-7-metil-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-
1 2
ona (C122). Rastvor jedinjenja C121 (343 mg, 0.85 mmol) u DCM (15 mL) i piridinu (0.15 mL) se na približno 0 °C tretira sa 30% rastvorom vodonik peroksida (0.17 mL, 2.8 mmol). Smeša se održava približno 30 min na približno 0 °C a zatim postepeno zagreje na približno 25 °C. Nakon približno 3 h, smeša se razblaži sa DCM (10 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C122. Prinos: 143 mg (68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 2.09 (d, 3 H).
Faza 4. Sinteza (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoksifenil)-6a-metiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C123). Natrijum heksametildisilazid (1 M, 0.57 mL) se doda u suspenziju trimetil-sulfoksonijum jodida (128 mg, 0.57 mmol) u DMSO (2 mL) na približno 25 °C. Smeša se održava približno 30 min na približno 25 °C, nakon toga zagreva približno 30 min na približno 55 °C. Smeša se ohladi na približno 25 °C, nakon toga se doda rastvor jedinjenja C122 (100 mg, 0.41 mmol) u THF (1 mL). Nakon približno 18 h, doda se vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstenzivno ekstrahuje sa etil etrom. Kombinovani etarski ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C123.
Prinos: 55 mg (52%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 4.11 - 4.16 (m, 1 H) 3.92 (ddd, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.50 (dd, 1 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 1.19 (s, 1 H) 1.17 (d, 1 H).
Faza 5. Sinteza (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-5-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L94). U izmešani rastvor jedinjenja C123 (200 mg, 0.77 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 95 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L94. Prinos: 95 mg (87%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (br. s., 1 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 1.62 - 1.68 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 0.99 (dd, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 1 H).
Sinteza (1R,4S,5S)-5-etil-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L95)
[0499]
1
[0500] Ovo jedinjenje se izrađuje na isti način kao jedinjenje L94, zamenom etilmagnezijum hlorida sa metillitijumom u Fazi 1. Koristi se u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Izrada 51; (1S,4S,5R)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L96)
[0501]
Faza 1. Sinteza (3R,7R,7aS)-3-fenil-7-viniltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C124). Suspenzija kompleksa bakar bromid - dimetil sulfid (10.4 g, 50 mmol) u etru (70 mL) se ohladi na približno -10 °C i polako se dodaje rastvor vinilmagnezijum bromida (1 M, 100 mL). Smeša se meša približno 30 min na približno -10 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno -78 °C i polako se dodaje TMSCl (9.2 mL, 73 mmol). Po završenom dodavanju, smeša se održava približno 15 min nakon čega se polako dodaje (3R,7aS)-3-fenil-1,7adihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (CAS 134107-65-6, 6.70 g, 33 mmol) u THF (70 mL). Smeša se ostavi još približno 4 h na približno -78 °C a zatim tretira sa smešom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i amonijum hidroksida. Eteralni sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se suše preko MgSO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C124.
Prinos: 5.53 g (72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 5.88 (ddd, 1 H), 5.12 - 5.20 (m, 2 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.96 (q, 1 H), 3.71 (dd, 1 H), 2.95 (dq, 1 H), 2.63 - 2.81 (m, 2 H).
Faza 2. Sinteza (3R,7R,7aS)-6-fluor-3-fenil-7-viniltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C125). Rastvor LDA se dobija približno 1 h od n-butillitijuma (2.5 M, 1.1 mL) i diizopropilamina (0.73 mL, 5.2 mmol) u THF na približno 0 °C. Rastvor jedinjenja C124
1 4
(1.00 g, 4.4 mmol) u THF (40 mL) se tretira sa rastvorom LDA na približno - 78 °C. Nakon približno 30 min, doda se rastvor NFSI (1.70 g, 5.2 mmol) u THF (5 mL). Smeša se ostavi približno 16 h da se zagreje na približno 25 °C. Doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). EtOAc ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C125. Prinos: 441 mg (41%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 -7.50 (m, 5 H), 6.48 (s, 1 H), 5.95 (ddd, 1 H), 5.31 - 5.38 (m, 2 H), 5.22 (dd, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 194.19, -198.01.
Faza 3. Sinteza (3R,7S,7aS)-6-fluor-7-(hidroksimetil)-3-feniltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C126). Struja ozonizovanog kiseonika se na približno -78 °C u mehurićima propušta kroz rastvor jedinjenja C125 (440 mg, 1.8 mmol) u DCM (6 mL) i MeOH (2 mL). Pošto plava boja istrajava u smeši, smeša se tretira sa dimetil sulfidom (3 mL). Doda se NaBH4(202 mg, 5.3 mmol) i smeša se meša približno 30 min na približno -78 °C a zatim ostavi približno 30 min da se zagreje na približno 0 °C. Smeša se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C126.
Prinos: 207 mg (46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.50 (m, 5 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.04 (dt, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.76 (dd, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 1 H), 1.69 (t, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 193.64.
Faza 4. Sinteza (3R,7R,7aS)-7-(bromometil)-6-fluor-3-feniltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C127). Rastvor jedinjenja C126 (202 mg, 0.8 mL) u DCM se tretira sa piridinom (0.13 mL, 1.6 mmol) i ugljenik tetrabromidom (323 mg, 1.0 mmol). U smešu se postepeno dodaje trifenilfosfin (258 mg, 1.0 mmol). Smeša se održava približno 2 h na približno 25 °C, nakon toga se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C127. Prinos: 185 mg (73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.47 (m, 5 H), 6.45 (s, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.19.
Faza 5. Sinteza (3R,5aS,6aR,6bS)-5a-fluor-3-feniltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C128). Rastvor jedinjenja C127 (185 mg, 0.59 mmol) u THF (10 mL)
1
se tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 0.62 mL) na približno -78 °C. Nakon približno 15 min na približno -78 °C, smeša se ostavi približno 30 min da se zagreje na približno 0 °C, nakon toga se doda dodatna porcija litijum heksametildisilazida (1 M, 0.31 mL). Nakon približno još 30 min na približno 0 °C, smeša se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C128.
Prinos: 110 mg (80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.44 (m, 5 H), 6.40 (s, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 2.60 (td, 1 H), 1.90 (ddd, 1 H), 1.44 (dt, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -208.58.
Faza 6. Sinteza (1S,4S,5R)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L96). U izmešani rastvor jedinjenja C128 (110 mg, 0.47 mmol) u 18 mL acetonitrila i 2 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (5 mg, 0.02 mmol). Reaktivna smeša se održava na približno 25 °C približno 6 h, nakon toga zagreva na približno 60 °C približno 6 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L96. Prinos 53 mg (77%). Koristi se u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Izrada 52: (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-on (L97)
[0502]
Faza 1. Sinteza (1S,2S,5R)-terc-butil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-okso-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata (C129). Rastvor (S)-terc-butil 2-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (CAS 81658-27-7, 1.00 g, 3.1 mmol) u acetonu (330 mL) se zasiti sa etilen gasom i zrači sa ultravioletnim svetlom približno 6 h na približno -20 °C. Stalan protok etilen gasa se održava sve vreme zračenja. Smeša se nakon toga koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C129. Prinos: 250 mg (23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 1
1
H), 3.81 (dd, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.03 (t, 1 H), 2.88 (q, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.29 - 2.25 ( m, 1 H), 2.11 - 1.99 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 0.84 (s, 9 H), 0.06 (m, 6 H).
Faza 2. Sinteza (1S,2S,5R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-4-okso-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata (C130). Rastvor jedinjenja C129 (568 mg, 1.6 mmol) u THF (8 mL) se tretira sa rastvorom tetrabutilamonijum fluorida (1 M, 3.2 mL) na približno 25 °C. Nakon približno 4 h, smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C130. Prinos: 357 mg (93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (br. s., 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.61 (t, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
Faza 3. Sinteza (1R,4S,5S)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-ona (L97).
Jedinjenje C130 (357 mg, 1.5 mmol) se rastvori u DCM (1 mL) na približno 25 °C. Doda se smeša DCM (1 mL) i TFA (1 mL) i smeša se održava približno 2 h na približno 25 °C. Smeša se nakon toga koncentruje do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje L97. Prinos: 211 mg (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.55 (br. s., 2 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.82 (t, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 2.82 - 2.99 (m, 1 H), 2.48 - 2.64 (m, 1 H), 2.36 - 2.48 (m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H).
Izrada 53: (1S,4S,5R)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-on (L98)
[0503]
Faza 1. Sinteza (3R,5aS,7aR,7bS)-5a-fluor-3-(4-metoksifenil)heksahidrociklobuta[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C131). Rastvor jedinjenja C117 (300 mg, 1.2 mmol) u acetonu (450 mL) se zasiti sa etilen gasom i zrači sa ultravioletnim svetlom približno 6 h na približno -20 °C. Stalan protok etilen gasa se održava sve vreme zračenja. Smeša se nakon toga koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C131. Prinos: 170 mg (51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 - 3.74 (m, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 3.06 -
1
3.01 (m, 1 H), 2.65 - 2.56 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 1.67 - 1.62 (m, 1 H).
Faza 2. Sinteza (1S,4S,5R)-1-fluor-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-ona (L98). U izmešani rastvor jedinjenja C131 (200 mg, 0.72 mmol) u 9 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 70 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L98. Prinos: 115 (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br. s., 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.39 - 3.55 (m, 2 H), 2.81 -3.00 (m, 1 H), 2.41 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 1.36 - 1.53 (m, 1 H).
Izrada 54: (6)-(1S,5S)-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L100)
[0504]
Faza 1. Sinteza terc-butil 1-((benzoilloksi)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (C132) Rastvor terc-butil 1-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (CAS 161152-76-7, 427 mg, 2mmol) u DCM (6.4 mL) se tretira sa benzoevom kiselinom (368 mg, 3 mmol), EDCl hidrohloridom (581 mg, 3 mmol) i DMAP (49 mg, 0.4 mmol) i zagreva približno 12 h na približno 40 °C. Smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa DCM, ispere sa 1 M rastvorom HCl i 10% vodenim rastvorom Na2CO3. DCM rastvor se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C132, koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije. Prinos: 0.57 g (90%).
Faza 2. Sinteza terc-butil 1-((benzoilloksi)metil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (C133) Rastvor jedinjenja C132 (0.57 g, 1.8 mmol) u EtOAc (20 mL) se tretira sa rastvorom natrijum perjodata (1.5 g, 7.2 mmol) u vodi (20 mL) i rutenijum trihloridu (21 mg (50%), 0.054 mmol). Smeša se meša približno 6 h na približno 20 °C, nakon toga tretira sa 2-propanolom (20 mL) i meša približno 0.5 h. Smeša se nakon toga razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti ekstrakti se suše preko Na2SO4filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno
1
jedinjenje C133, koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije. Prinos: 0.40 g (60%). Faza 3. Sinteza (4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)metil benzoata (C134) Rastvor jedinjenja C133 (0.40 g, 0.5 mmol) u DCM (2 mL) se tretira sa TFA (0.5 mL) i meša približno 15 minuta na približno 25 °C. Smeša se koncentruje i ostatak se rastvori u toluenu i ponovo koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C134, koje se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Faza 4. Sinteza (5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L100) Jedinjenje C134 (pretpostavljeno 0.4 mmol) u THF (2 mL) se tretira sa NaOH (0.3 mL 2 M vodeni rastvor, 0.6 mmol) i meša približno 1 h na približno 25 °C. Ovaj rastvor jedinjenja L100 se koristi u sledećoj fazi bez dalje karakterizacije.
Izrada 55: (6)-3-(hidroksimetil)oktahidro-1H-izoindol-1-on (L101)
[0505]
[0506] Faza 1. Sinteza (6)-3-(hidroksimetil)oktahidro-1H-izoindol-1-ona (L101). Etil 3-oksooktahidro-1H-izoindol-1-karboksilat (CAS 84385-29-5, 400 mg, 1.9 mmol) se rastvori u THF (9.5 mL) i doda se litijum borhidrid (59 mg, 2.65 mmol). Reakcija se meša u toku noći na približno 25 °C. Smeša se ohladi na približno 0 °C i u kapima se dodaje 2 M rastvor HCl sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Rastvor se neutrališe sa K2CO3i filtrira. Filtrat se koncentruje a ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L101.
Prinos: 0.26 g (81%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.63 (t, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 - 2.40 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 0.84 - 1.11 (m, 3 H).
Izrada 56: (S)-5-(hidroksimetil)-5-metilpirolidin-2-on (L102)
[0507]
1
Faza 1. Sinteza (S)-metil 2-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilata (C135). Rastvor (S)-1-tercbutil 2-metil 2-metil-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (CAS 1109790-91-1, 1.2 g, 4.7 mmol) u DCM se približno 2 h tretira sa TFA (0.36 mL, 4.7 mmol) na približno 25 °C. Smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C135. Prinos: 1.2 g (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br. s., 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (S)-5-(hidroksimetil)-5-metilpirolidin-2-ona (L102). Rastvor jedinjenja C135 (1.2 g, 4.7 mmol) u THF (76 mL) se tretira sa litijum borhidridom (218 mg, 9.9 mmol).
Reakcija se ostavi da se nastavi u toku noći, a posle toga se rastvor ohladi na približno 0 °C i u kapima se doda 2 M rastvor HCl sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Rastvor se neutrališe sa K2CO3i filtrira. Filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C136 kao ulje koje kristališe. Ulje se triturira sa etrom i filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje L102. Prinos: 0.30 g (49%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.43 (br. s., 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 (ddd, 1 H), 1.59 (ddd, 1 H), 1.09 (s, 3 H).
Izrada 57: 5-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)pirolidin-2-on (L104)
[0508]
Faza 1. Sinteza Dietil 2-((difenilmetilen)amino)-3-(trifluorometil)pentandioata (C136). Smeša etil 2-((difenilmetilen)amino)acetata (CAS 69555-14-2, 1.9 g, 7 mmol), benziltrietil NH4Cl (0.3 g, 1.3 mmol), 10% vodenog rastvora NaOH (10 mL) i DCM (10 mL) se meša približno 15 min na približno 0 °C. Nakon dodavanja (E)-etil 4,4,4-trifluorobut-2-enoata (CAS 25597-16-4, 1 mL, 7 mmol) smeša se energično meša približno 90 min na približno 0 °C. DCM se
1
izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje C136. Prinos: 2.6 g (85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.25 (preklapanje q, 4 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.81 (dd, 1 H), 1.27 (preklapanje t, 6 H).
Faza 2. Sinteza etil 5-okso-3-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilata (C137). Smeša jedinjenja C136 (2.6 g, 6.0 mmol), 10% vodenog rastvora limunske kiseline (24 mL, 212 mmol) i THF (17 mL) se meša 2 dana na približno 25 °C. Reakcija se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C137.
Prinos: 1.1 g (85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (br. s., 1 H), 4.28 (q, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
Faza 3. Sinteza 5-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)pirolidin-2-ona (L104). U rastvor jedinjenja C137 (1.1 g, 5.1 mmol) u THF (25 mL) se doda litijum borhidrid (0.16 g, 7.1 mmol). Smeša se meša na približno 25 °C u toku noći. Smeša se ohladi na približno 0 °C i doda se 2 M rastvor HCl sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Smeša se neutrališe sa K2CO3i filtrira. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L104. Prinos: 0.44 g (47%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.92 (br. s., 1 H, diastereomer 1), 6.89 (d, 1 H, diastereomer 2), 5.35 (m, 1 H, diastereomer 2), 5.07 (t, 1 H, diastereomer 1), 3.84 (m, 1 H, diastereomer 2), 3.58 (m, 1 H, diastereomer 1), 3.30 - 3.46 (m, 3 H, smeša 1 H diastereomera 1 i 2 H diastereomera 2), 3.12 (m, 1 H, diastereomer 1), 2.74 (dd, 1 H, diastereomer 2), 2.59 (dd, 1 H, diastereomer 1), 2.42 (dd, 1 H, diastereomer 2), 2.17 (dd, 1 H, diastereomer 1).
Izrada 58: (6)-((1R,6S)-3-benzil-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-1-il)metanol (L105)
[0509]
[0510] Faza 1. Sinteza (6)-((1R,6S)-3-benzil-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-1-il)metanola (L105). Za dobijanje željenog ciljanog materijala, (1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metanol
1 1
(CAS 244267-39-8, 545 mg, 2.7 mmol)) se podvrgne ciklopopanaciji kako je opisano u Tetrahedron 2003, 59, 6363 da se dobije naslovljeno jedinjenje L105. Prinos: 252 mg (43%).
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.13 - 7.41 (m, 5 H), 4.42 (t, 1 H), 3.32 - 3.49 (m, 2 H), 3.28 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.74 (d, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 1.77 - 1.98 (m, 2 H), 1.49 - 1.70 (m, 1 H), 0.69 - 0.85 (m, 1 H), 0.39 - 0.53 (m, 2 H).
Izrada 59: (S)-4-(hidroksimetil)-1-metilimidazolidin-2-on (L106)
[0511]
Faza 1. Sinteza (S)-1-benzil 5-metil 2-oksoimidiazolidin-1,5-dikarboksilata (C138). U suspenziju (S)-3-((benziloksi)karbonil)-2-oksoimidiazolidin-4-karboksilne kiseline (CAS 59760-01-9, 3.0 g, 11.4 mmol) u MeOH (40 mL) se polako na približno 25 °C dodaje tionil hlorid (0.4 mL, 5.7 mmol). Smeša se meša na približno 25 °C u toku noći da se uklone isparive supstance pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u DCM i DCM se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. DCM se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C138. Prinos: 2.9 g (93%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.26 - 7.45 (m, 5 H), 5.19 (q, 2 H), 4.78 (dd, Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (S)-1-benzil 5-metil 3-metil-2-oksoimidiazolidin-1,5-dikarboksilata (C139). U rastvor jedinjenja C138 (0.96 g, 3.5 mmol) u DME (17 mL) se doda K2CO3(0.96 g, 6.9 mmol) a nakon toga jodometan (0.87 mL, 13.9 mmol). Smeša se zagreva približno 19 h na približno 50 °C. Smeša se nakon toga ostavi da se ohladi na približno 25 °C i razblaži sa vodom. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani DME i EtOAc ekstrakti se isperu sa upola zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C139. Prinos: 0.75 g (74%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.31 -7.44 (m, 5 H), 5.19 (dd, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.71 (s, 3 H).
1 2
Faza 3. Sinteza (S)-benzil 5-(hidroksimetil)-3-metil-2-oksoimidiazolidin-1-karboksilata (C140). NaBH4(119 mg, 3.1 mmol) se postepeno dodaje u rastvor jedinjenja C139 (0.75 g, 2.6 mmol) u EtOH (7 mL) na približno 0 °C. Smeša se meša približno 2.5 h na približno 0 °C, nakon čega se doda još 119 mg NaBH4. Mešanje se nastavlja približno 1.5 h na približno 0 °C. U ohlađenu smešu se u kapima dodaje hlorovodonična kiselina (10%) sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prenese u EtOAc. EtOAc ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C140.
Prinos: 200 mg (30%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.24 - 7.49 (m, 5 H), 5.10 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 (t, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H). Faza 4. Sinteza (S)-4-(hidroksimetil)-1-metilimidazolidin-2-ona. U rastvor jedinjenja C140 (200 mg, 0.74 mmol) u MeOH (19 mL) se doda paladijum na ugljeniku (25 mg) i smeša se meša u atmosferi vodonika (1 atm) približno 6 h. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L106. Prinos: 61 mg (64%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.59 (s, 3 H).
Izrada 60: 1-benzil-6-hidroksi-1-azaspiro[4.4]nonan-2-on (L107)
[0512]
Faza 1. Sinteza 1-benzil-1H-pirol-2(5H)-ona (C141). Smeša 2,5-dimetoksi-2,5-dihidrofurana (12.2 mL, 100 mmol), N-benzilamina (10.9 mL, 100 mmol), conc. HCl (12.5 mL, 150 mmol) i H2O (400 mL) se meša približno 5 h na približno 25 °C. Smeša se neutrališe sa čvrstim NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C141. Prinos: 5.0 g (29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 6.33 - 6.36 (m, 1 H), 5.29 - 5.32 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.14 -3.15 (m, 2 H).
1
Faza 2. Sinteza 1-benzil-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1H-pirola (C142). U rastvor jedinjenja C141 (2.0 g, 12 mmol) i Et3N (3.3 mL, 23 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL) se na približno 25 °C doda t-butildimetilsilil triflat (2.4 mL, 12 mmol). Nakon približno 5 h reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i H2O. Vodena faza se izdvoji i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C142. Prinos: 2.0 g (61%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 7.15 (m, 4 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.03 - 6.04 (m, 1 H), 5.78 - 5.80 (m, 1 H), 5.07 - 5.09 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 0.073 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
Faza 3. Sinteza 1-benzil-5-(1-hidroksiciklobutil)-1H-pirol-2(5H)-ona (C143). U rastvor jedinjenja C142 (500 mg, 1.7 mmol) u DCM (12 mL) se na 25 °C dodaju 3 Ä molekularna sita i ciklobutanon (0.21 mL, 2.8 mmol). Dobijena smeša se meša približno 15 min na približno 25 °C i nakon toga ohladi na približno -78 °C. Doda se BF3-Et2O (0.32 mL, 370 mg, 2.6 mmol) u kapima. Smeša se meša približno 2 h na približno -78 °C, nakon toga zagreje na približno 0 °C i neutrališe sa H2O. DCM se izdvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodena faza se ekstrahuje sa DCM. DCM ekstrakti se isperu sa zasićenim NaHCO3, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C143. Prinos: 300 mg (71%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.24 (m, 5 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.23 - 6.25 (m, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 4.05 - 4.06 (m, 1 H), 2.21 - 2.23 (m, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 1.82 - 1.86 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.42 - 1.49 (m, 1 H).
Faza 4. Sinteza 1-benzil-1-azaspiro[4.4]nonan-2,6-diona (C144). U rastvor jedinjenja C143 (300 mg, 1.2 mmol) u DCM (20 mL) se na 0 °C doda koncentrovana HCl (0.2 mL, 2.2 mmol). Smeša se meša približno 5 h na približno 0 °C i koncentruje da se dobije jedinjenje C144 koje se koristi bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 7.30 (m, 5 H), 4.75 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.37 - 2.59 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 3 H), 1.58 - 1.83 (m, 3 H).
Faza 5. Sinteza 1-benzil-6-hidroksi-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (L107). NaBH4(38 mg, 0.93 mmol) se doda u rastvor jedinjenja C144 (150 mg, 0.62 mmol) u MeOH (4 mL). Smeša se meša približno 20 min na približno 25 °C a zatim razblaži sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L107 kao smeša diastereomera. Prinos: 105 mg (70%). Koristi se u sledećoj fazi
1 4
bez dalje karakterizacije.
Izrada 61: (S)-4-(hidroksimetil)imidazolidin-2-on (L108)
[0513]
Faza 1. Sinteza metil (4S)-2-oksoimidiazolidin-4-karboksilata (C145). Suspenzija 1-benzil 5-metil (5S)-2-oksoimidiazolidin-1,5-dikarboksilata (CAS 168399-08-4, 325 mg, 1.2 mmol) i 10% Pd/C (33 mg) u MeOH (4.7 mL) se mućka približno 5.5 h u atmosferi vodonika na približno 25 °C. Smeša se filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C145. Prinos: 163 mg (97%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.73 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.25 (ddd, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 3.32 (2, 3 H).
Faza 2. Sinteza (4S)-4-(hidroksimetil)imidazolidin-2-ona (L108). Natrijum borhidrid (56 mg, 1.4 mmol) se na približno 0 °C doda u rastvor jedinjenja C145 (160 mg, 1.1 mmol). Smeša se meša približno 3h na približno 0 °C i nakon toga se u kapima dodaje 10% HCl rastvor sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Smeša se koncentruje i ostatak se razblaži sa EtOAc. EtOAc se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L108. Prinos: 360 mg (smeša željenog produkta i soli). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H).
Izrada 62: (3S,3aR,6aS)-5-benzil-3-(hidroksimetil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-1(2H)-on (L109)
[0514]
1
Faza 1. Sinteza (5aS,8aR,8bS)-7-benzil-3,3-dimetilheksahidro-1H-pirolo[3’,4’:3,4]-pirolo[1,2-c]oksazol- 5(3H)-ona (C146). Rastvor jedinjenje P20 (100 mg, 0.65 mmol) u DCM (5 mL) i N-(metoksimetil)-N-[(trimetilsilil)metil]-benzenmetanaminu (CAS 93102-05-7, 232 mg, 0.98 mmol) se na 0 °C tretira sa TFA (0.01 mL, 0.13 mmol). Smeša se održava približno 16 h na približno 25 °C, nakon toga zagreva približno 4 h na približno 40 °C, a zatim se doda još 232 mg CAS 93102-05-7. Zagrevanje se nastavlja još približno 16 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, neutrališe sa Et3N (18 mL, 0.13 mmol) i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C146. Prinos: 110 mg (59%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.16 - 7.41 (m, 5 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.59 -3.68 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.10 (t, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 2.18 (dd, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3S,3aR,6aS)-5-benzil-3-(hidroksimetil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-1(2H)-ona (L109). U izmešani rastvor jedinjenja C146 (110 mg, 0.38 mmol) u 6 mL acetonitrila i 0.6 mL vode se doda TFA (36 µL, 0.46 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 60 °C približno 2 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L109. Prinos: 60 mg (64%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 3.61 (s, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.39 -3.45 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H).
Izrada 63: 2-((5S)-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il)acetonitril (L110)
[0515]
Faza 1: Sinteza (5S)-terc-butil 5-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)-3-(cijanometil)-2-oksopirolidin-1-karboksilata (C147). LDA rastvor (2 M, 2.4 mL) se doda u rastvor (S)-tercbutil 2-(((terc-butoksikarbonil)-oksi)metil)-5-oksopirolidin-1-karboksilata (CAS 360782-62-3, 1.0 g, 3.2 mmol) u THF (20 mL) na približno -78 °C. Nakon približno 30 min, doda se bromoacetonitril (0.22 mL, 3.2 mmol). Smeša se meša približno 20 min na približno -78 °C i nakon toga se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(2 mL). Smeša se razblaži sa H2O i
1
ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa H2O, slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C147. Prinos: 0.86 g (77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (dd, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 18 H).
Faza 2. Sinteza 2-((5S)-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il)acetonitrila (L110).
Koncentrovana HCl (2 mL) se doda u rastvor jedinjenja C147 (500 mg, 1.4 mmol) u MeOH (5 mL) i DCM (5 mL). Smeša se meša na približno 25 °C u toku noći, nakon toga koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L110.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.76 - 3.67 (m, 1 H), 3.56 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 2 H), 2.27 - 2.24 (m, 1 H), 2.12 - 2.05 (m, 1 H).
Izrada 64: (1S,3aS,6aR)-di-terc-butil 1-(hidroksimetil)-3-oksotetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2,5(1H,3H)-dikarboksilat (L111)
[0516]
Faza 1. Sinteza (1S,3aS,6aR)-terc-butil 5-benzil-1-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-oksoheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (C148). Rastvor (S)-terc-butil 2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (CAS 81658-27-7, 3.0 g, 9.2 mmol) i N-(metoksimetil)-N-[(trimetilsilil)metil]-benzenmetanamina (CAS 93102-05-7, 3.27 g, 13.8) u DCM (80 mL) se tretira sa TFA (208 mg, 1.84 mmol) na približno 25 °C i ostavi približno 18 h. Doda se trietilamin (0.26 mL, 1.84 mmol) i smeša se koncentruje.
Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C148. Prinos: 2.6 g (61%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.82 (s, 9 H), 0.01 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H)
1
Faza 2: Sinteza (1S,3aS,6aR)-di-terc-butil 1-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-oksotetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2,5(1H,3H)-dikarboksilata (C149). U rastvor jedinjenja C148 (2.2 g, 4.8 mmol) i di-t-butil dikarbonata (3.1 g, 14.4 mmol) u MeOH (150 mL) se doda paladijum na ugljeniku (200 mg) i smeša se meša približno 18 h u atmosferi vodonika (1 atm). Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C149. Prinos: 1.12 g (49%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.99 -4.10 (m, 2 H), 3.68 - 3.88 (m, 4 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (1S,3aS,6aR)-di-terc-butil 1-(hidroksimetil)-3-oksotetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2,5(1H,3H)-dikarboksilata (L111). Rastvor jedinjenja C149 (1.22 g, 2.6 mmol) u THF (100 mL) se tretira sa tetrabutilamonijum fluoridom (1 M, 3.9 mL) na približno 25 °C. Nakon približno 2 h, smeša se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L111. Prinos: 600 mg (65%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.18 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H)
Izrada 65: (4R,5S)-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-on (L112)
[0517]
[0518] Faza 1. Sinteza (4R,5S)-4-(hidroksimetil)-5-metiloksazolidin-2-ona (L112). U smešu (4S,5S)-metil 5-metil-2-oksooksazolidin-4-karboksilata (CAS 182267-22-7, 165 mg, 1.0 mmol) u EtOH (6 mL) se na približno 0 °C doda NaBH4(43 mg, 1.1 mmol). Po prestanku izdvajanja gasa, smeša se meša približno 4 h na približno 25 °C. Smeša se ponovo ohladi na približno 0 °C i doda se još NaBH4(35 mg, 0.9 mmol). Smeša se zagreje na približno 25 °C i nakon približno 2 h doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša se meša u toku noći.
Smeša se filtrira i čvrste supstance se isperu sa EtOH. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L112. Prinos: 97 mg (72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 1.38 (d, 3 H).
1
Izrada 66: (1S,4S,5R)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (L113)
[0519]
Faza 1. Sinteza (5aS,6aR,6bS)-3,3-dimetiltetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]pirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C150). Rastvor jedinjenje P20 (1.0 g, 6.5 mmol) u DCM (40 mL) se ohladi na 0 °C i doda se rastvor diazometana (izrađen od 6.7 g N-metil-N-nitrosuree u 65 mL dietil etra). U porcijama se na približno 0 °C doda paladijum acetat (72 mg, 0.32 mmol). Smeša se ostavi približno 16 h da se zagreje na približno 25 °C. Smeša se filtrira i dodaju se druga porcija diazometana i paladijum acetata i meša u toku noći. Dodavanje diazometana i paladijum acetata se ponovi još dva puta. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje C150. Prinos: 100 mg (9%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 - 3.57 (m, 3 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.75 - 1.81 (m, 1 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 0.58 - 0.63 (m, 1 H).
Faza 2. Sinteza (1S,4S,5R)-4-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (L113). U izmešani rastvor jedinjenja C150 (95 mg, 0.57 mmol) u 5 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda 4-toluensulfonska kiselina (5 mg, 0.03 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 1 h. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L113. Prinos: 35 mg (33%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.61 (br. s, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.34 (dt, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H), 0.78 - 0.83 (m, 1 H).
Izrada 67: (1S,2S,5R)-terc-butil 6,6-dihlor-2-(hidroksimetil)-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (L114)
[0520]
1
Faza 1. Sinteza (1S,2S,5R)-terc-butil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6,6-dihlor-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (C151). U izmešani rastvor (S)-terc-butil 2-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (CAS 247200-49-3, 5.0 g, 16 mmol) i benziltrietil NH4Cl (0.73 g, 3.2 mmol) u CHCl3(100 mL) se doda 50% rastvor NaOH (100 mL). Smeša se meša približno 16 h na približno 25 °C, nakon toga razblaži sa DCM i razdvoji. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa još DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C151. Prinos: 3.6 g (57%) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 1.43 (d, 9 H), 0.90 (d, 9 H), 0.03 - 0.10 (m, 6 H)
Faza 2. Sinteza (1S,2S,5R)-terc-butil 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6,6-dihlor-4-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (C152). Natrijum perjodat (654 mg, 3.0 mmol) se rastvori u vodi (6.5 mL) i doda se katalitička količina hidratisanog rutenijum dioksida. Nakon 5 min mešanja, doda se rastvor jedinjenja C151 (400 mg, 1.0 mmol) u EtOAc (6.5 mL).
Dobijena smeša se energično meša u toku noći. Faze se razdvoje i EtOAc faza se ispere sa rastvorom natrijum bisulfata, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C152. Prinos: 290 mg (70%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.56 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H). Faza 3. Sinteza (1S,2S,5R)-terc-butil 6,6-dihlor-2-(hidroksimetil)-4-okso-3-azabiciklo-[3.1.0]heksan-3-karboksilata (L114). Jedinjenje C152 (290 mg, 0.7 mmol) u THF (8 mL) se tretira sa tetrabutilamonijum fluoridom (1 M, 1.4 mL) na približno 25 °C. Smeša se meša približno 4 h na približno 25 °C, nakon toga se doda voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc (15 mL svaki). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L114. Prinos: 124 mg (59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.57 (br. s., 1 H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 3.90 (t, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 2.55 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H).
1
Izrada 68: (S)-5-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-2-on (L115)
[0521]
[0522] Faza 1. Sinteza (S)-5-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-2-ona (L115). Smeša (S)-5-((S)-1-hidroksietil)-1-(9-fenil-9H-fluoren-9-il)pirolidin-2-ona (CAS 191406-21-0, 750 mg, 2.0 mmol) i paladijuma na ugljeniku (350 mg) u MeOH (36 mL) i EtOAc (36 mL) se hidrogenizuje približno 30 h na približno 25 °C pod pritiskom od približno 40 psi. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L115. Prinos: 220 mg (84%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.51 (br. s, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 0.98 (d, 3 H).
Izrada 69: (4S,5S)-4-(2-fluoroetil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L116)
[0523]
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-7-(2-hidroksietil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C153). Cikloheksen (4.3 mL, 42 mmol) se na približno 0 °C doda u rastvor bora u THF (1 M, 21.1 mL). Nakon 30 min, smeša se zagreje na približno 25 °C i meša približno 30 min duže. Nakon hlađenja na približno 0 °C, u kapima se približno 15 min dodaje rastvor jedinjenja C55 (2.55 g, 14.1 mmol) u DCM (70 mL). Nakon približno 90 minuta na 0 °C, doda se voda (40 mL) i smeša se meša približno 30 min na približno 0 °C. Smeša se delimično koncentruje da se ukloni približno 50 mL DCM i doda se THF (20 mL). Doda se natrijum perborat tetrahidrat (8.93 g, 56 mmol) i smeša se meša u toku noći za koje vreme se zagreje na približno 20 °C. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje 5 puta sa DCM i 3 puta sa MTBE. Kombinovani DCM i MTBE ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C153.
1 1
Prinos: 2.04 g (73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (dt, 1 H), 3.91 (dd, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H).
Faza 2. Sinteza (7S,7aS)-7-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C154). U rastvor jedinjenja C153 (1.43 g, 7.2 mmol) u DCM (36 mL) se na približno 0 °C dodaju 2,6-lutidin (2.09 mL, 17.9 mmol), DAST (1.75 mL, 14.4 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (1.16 mL, 7.2 mmol). Smeša se meša u toku noći uz zagrevanje na približno 20 °C, nakon toga se u kapima doda u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Smeša se ekstrahuje 4 puta sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C154. Prinos: 1.06 g (73%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.52 (m, 1 H), 4.47 - 4.40 (m, 2 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.01 - 1.86 (m, 1 H), 1.74 - 1.61 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -221.50. Faza 3. Sinteza 4S,5S)-4-(2-fluoroetil)-5-(hidroksietil)pirolidin-2-ona (L116). U izmešani rastvor jedinjenja C154 (130 mg, 0.65 mmol) u 6.5 mL acetonitrila i 1.3 mL vode se doda TFA (5 uL, 0.07 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na približno 90 °C približno 1 h.
Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, koncentruje, nakon toga dva puta ponovo rastvori u acetonitril i vodi i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L116.
Prinos: 90 mg (86%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63 - 4.51 (m, 1 H), 4.51 - 4.37 (m, 1 H), 3.70 - 3.57 (m, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.38 - 2.18 (m, 2 H), 2.14 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 1.73 (m, 1 H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -220.91.
Izrada 70: (4R,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L117)
[0524]
Faza 1. Sinteza (7R,7as)-7-(1,2-dihidroksietil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C155). U rastvor jedinjenja C55 (1.50 g, 8.3 mmol) u acetonu (30 mL) i H2O (3 mL) se na približno 25 °C doda N-metilmorfolin-N-oksid (1.38 g, 11.8 mmol) a nakon toga osmijum tetroksid (31 mg, 0.12 mmol). Smeša se meša približno 3 h na približno 25 °C, a
1 2
nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C155 kao smeša dva diastereomera. Prinos: 1.47 g (82%).
Faza 2. Sinteza (7R,7as)-7-(hidroksimetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C156). U rastvor jedinjenja C155 (2.00 g, 9.3 mmol) u MeCN (50 mL) se na približno 25 °C doda voda (5 mL) a nakon toga natrijum perjodat (2.19 g, 10.2 mmol). Smeša se meša 1 h na približno 25 °C, nakon toga ohladi na približno 0 °C, tretira sa NaBH4(538 mg, 13.9 mmol) i meša približno 1 h. Smeša se filtrira, koncentruje i ostatak se prenese u DCM i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje C156. Prinos: 1.69 g (98%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (td, 1 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 3.63 - 3.48 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 2.59 - 2.49 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H).
Faza 3. Sinteza (7R,7as)-7-(fluorometil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C157). U rastvor jedinjenja C156 (1.70 g, 9.3 mmol) u DCM (20 mL) se na približno 0 °C dodaju 2,6-lutidin (2.7 mL, 23 mmol), DAST (2.3 mL, 18.6 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (1.5 mL, 9.3 mmol). Smeša se meša približno 18 h na približno 25 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C157. Prinos: 800 mg (46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.63 (m, 3 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.26 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -218.27.
Faza 4. Sinteza (4R,5S)-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L117). U izmešani rastvor jedinjenja C157 (87 mg, 0.46 mmol) u 4 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda TFA (0.1 mL, 1.4 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 1 h na približno 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na približno 25 °C, filtrira, koncentruje, a nakon toga ponovo rastvori u MeOH i toluenu i koncentruje. Ostatak se rastvori u MeOH i toluenu i koncentruje još nekoliko puta da se dobije naslovljeno jedinjenje L117. Prinos: 57 mg (83%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.47 - 4.75 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 2.96 (td, 1 H), 2.31 (qd, 2 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -222.48.
Izrada 71: (3S,4R,5S)-3-fluor-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L118)
[0525]
Faza 1. Sinteza (6S,7R,7aS)-6-fluor-7-(fluorometil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol -5(3H)-ona (C158). Rastvor jedinjenja C157 (730 mg, 3.9 mmol) u THF (20 mL) se polako
1
tretira sa LDA (2 M, 2.9 mL) na -78 °C. Nakon 30 min na -78 °C, doda se prethodno ohlađeni (-78 °C) rastvor NFSI (1.97 g, 6.2 mmol) u THF (20 mL) pomoću kanile. Odmah nakon završenog dodavanja NFSI, reakcija se neutrališe sa vodom na -78 °C i ostavi da se zagreje do 25 °C. Rastvor se razblaži sa još vode (15 mL) i ekstrahuje sa MTBE (50 mL). Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa MTBE (50 mL) i kombinovani MTBE ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C158. Prinos: 120 mg (15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (dd, 1 H), 4.78 -4.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.53 (m, 1 H), 4.17 - 4.04 (m, 2 H), 3.96 - 3.86 (m, 1 H), 3.28 - 3.08 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.40, -228.51. Takođe se dobija (6R,7R,7aS)-6-fluor-7-(fluorometil)-3,3-dimetiltetrahidro-pirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C159). Prinos: 540 mg (68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 4.04 (ddd, 1 H), 3.75 (ddd, 1 H), 2.76 - 2.96 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -187.58, - 223.88.
Faza 2. Epimerizacija (6R,7R,7aS)-6-fluor-7-(fluorometil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo-[1,2-c]oksazol- 5(3H)-ona (C159). LDA (2 M, 0.89 mL) se na -78 °C doda u rastvor jedinjenja C159 (240 mg, 1.2 mmol) u toluenu (3 mL). Smeša se meša 30 min, a nakon toga se na -78 °C doda rastvor BHT (517 mg, 2.3 mmol) u toluenu (6 mL). Odmah nakon dodavanja BHT, doda se voda (2 mL) i smeša se ostavi da se zagreje na 20 °C. EtOAc se doda i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije jedinjenje C158. Prinos: 113 mg (47%).
Faza 3. Sinteza (3S,4R,5S)-3-fluor-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L118). U izmešani rastvor jedinjenja C158 (370 mg, 1.8 mmol) u 12 mL acetonitrila i 3 mL vode se doda silicijum vezan za 4-toluensulfonsku kiselinu (132 mg, 0.09 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 h na 80 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 25 °C i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L118. Prinos: 250 mg (84%)..<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.03 (dd, 1 H), 4.81 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.61 (m, 1 H), 3.86 - 3.77 (m, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.15 - 2.94 (m, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -203.74, -227.31.
Izrada 72: (3S,4S,5S)-3-fluor-4-(2-fluoroetil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L121)
[0526]
1 4
Faza 1. Sinteza (6S,7S,7aS)-6-fluor-7-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol -5(3H)-ona (C160). Rastvor jedinjenja C154 (1.01 g, 5.0 mmol) u THF (25 mL) se na -78 °C polako tretira sa LDA (2 M, 3.8 mL). Nakon 30 min na -78 °C, doda se prethodno ohlađen (-78 °C) rastvor NFSI (2.58 g, 8.0 mmol) u THF (25 mL) pomoću kanile. Nakon 20 min, reakcija se neutrališe sa vodom (4 mL) na -78 °C i ostavi da se zagreje na 25 °C. Rastvor se razblaži sa još vode (25 mL) i ekstrahuje sa MTBE (25 mL). Vodena faza se ekstrahuje 3 puta sa MTBE (20 mL svaki) a kombinovani MTBE ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C160. Prinos: 350 mg (32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (dd, 1 H), 4.48 - 4.66 (m, 1 H), 4.51 (ddd, 1 H), 4.11 (dt, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 1.75 - 2.07 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.87, -219.80. Takođe se dobija (6R,7S,7aS)-6-fluor-7-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (C161). Prinos: 516 mg (47%)..<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (dd, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 1.72 - 2.01 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.95, -219.45.
Faza 2. Epimerizacija (6R,7S,7aS)-6-fluor-7-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirolo-[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C161). LDA (2 M, 0.34 mL) se na približno -78 °C doda u rastvor jedinjenja C161 (100 mg, 0.46 mmol) u toluenu (2 mL). Smeša se meša 30 min, nakon čega se na približno -78 °C doda rastvor BHT (201 mg, 0.91 mmol) u toluenu (4 mL). Odmah nakon dodavanja BHT, doda se voda (4 mL) i smeša se ostavi da se zagreje na približno 20 °C. Doda se MTBE i faze se razdvoje. MTBE ekstrakt se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije jedinjenje C160. Prinos: 36 mg (36%).
Faza 3. Sinteza (3S,4S,5S)-3-fluor-4-(2-fluoroetil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L121). U izmešani rastvor jedinjenja C160 (460 mg, 0.39 mmol) u 21 mL acetonitrila i 5 mL vode se doda TFA (8 uL, 0.1 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi do 25 °C, koncentruje, nakon toga dva puta ponovo rastvori u acetonitrilu i vodi i koncentruje. Ostatak se triturira sa CHCl3da se dobije naslovljeno jedinjenje L121. Prinos: 270 mg (72%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.86 (dd, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 4.50 -4.58 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 2 H).
<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -194.88, -217.30.
1
Izrada 73: (6)-(3R,4R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilat (L122)
[0527]
Faza 1. Sinteza (6)-(3R,4R)-etil 1-benzil-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksilata (C164). U rastvor etil (E)-4,4,4-trifluorokrotonata (CAS 25597-16-4, 6.0 g, 36 mmol) i TFA (0.55 mL, 7 mmol) u DCM (60 mL) se na približno 0 °C u periodu od približno 20 minuta dodaje N-(metoksimetil)-N-[(trimetilsilil)metil]-benzenmetanamin (CAS 93102-05-7, 16.85 g, 71 mmol). Reaktivna smeša se nakon toga zagreva 16 h pod refluksom. Smeša se razblaži sa DCM (100 mL), ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 100 mL), vodom (100 mL) i slanim rastvorom (50 mL). DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C164. Prinos: 10.5 g (99%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.23 - 7.34 (m, 5 H), 4.07 - 4.15 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (q, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 2.69 - 2.73 (m, 1 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (6)-(3R,4R)-1-terc-butil 3-etil 4-(trifluorometil)pirolidin-1,3-dikarboksilata (C165). U rastvor jedinjenja C164 (2.0 g, 6.6 mmol) i di-t-butil dikarbonata (2.3 mL, 9.97 mmol) u EtOH (30 mL) se doda paladijum hidroksid na ugljeniku (600 mg) i smeša se meša u atmosferi vodonika (1 atm) približno 16 h. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C165. Prinos: 1.8 g (87%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.13 (q, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 2 H), 3.25 -3.39 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.19 (t, 1 H).
Faza 3. Sinteza (6)-(3R,4R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (L122). Rastvor jedinjenja C165 (1.8 g, 5.8 mmol) u THF (20 mL) se ohladi na približno 0 °C i u porcijama se doda litijum borhidrid (630 mg, 29 mmol). Smeša se zagreva približno 16 sati pod refluksom. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i razblaži sa EtOAc (50 mL). EtOAc ekstrakt se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko
1
Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L122. Prinos: 1.3 g (83%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.95 (t, 1 H), 3.55 (br. s, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 4 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 3.02 (br. s, 1 H), 2.44 (br. s, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
Izrada 74: (3S,4S,5S)-3,4-d2-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L123)
[0528]
Faza 1. Sinteza (S)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirolor[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C172). Rastvor jedinjenja C62 (2.00 g, 9.9 mmol) i difenil diselenida (3.32 g, 10.4 mmol) u THF (40 mL) se na približno 0 °C tretira sa litijum heksametildisilazidom (1 M, 10.4 mL). Smeša se održava približno 30 min na približno 0 °C, nakon toga se zagreva približno 3 h na približno 25 °C. Dodaju se voda i EtOAc i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori u DCM (100 mL) i piridinu (5.1 mL, 63 mmol) i tretira sa vodonik peroksidom (30%, 4.8 mL, 47 mmol) na približno 0 °C. Smeša se meša približno 30 min na približno 0 °C, nakon toga ostavi približno 2 h da se zagreje na približno 25 °C. Smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, 1 M rastvorom NaOH (dva puta), vodom i slanim rastvorom. DCM ekstrakt se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C172. Prinos: 1.56 g (55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (dt, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (3S,4S,5S)-3,4-d2-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L123). Rastvor jedinjenja C172 (1.20 g, 6.0 mmol) u etanol-di (50 mL) se tretira sa katalizatorom rodijumom on ugljenik (5 mg) i meša približno 2 h u atmosferi deuterijuma pod pritiskom od 1 atmosfere i temperature od približno 20 °C. Smeša se filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L123. Prinos: 250 mg (25%).<1>H
1
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br. s., 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 1 H), 1.06 (t, 3 H).
Izrada 75: (3R,4R,5S)-3-fluor-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (L124)
[0529]
Faza 1. Sinteza (3R,4R,5S)-3-fluor-4-(fluorometil)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L124). U izmešani rastvor jedinjenja C159 (70 mg, 0.34 mmol) u 4 mL acetonitrila i 1 mL vode se doda TFA (3 uL, mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 25 °C i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje L124. Prinos: 69 mg (100%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.07 (dd, 1 H) 4.89 - 4.80 (m, 3 H), 4.79 - 4.67 (m, 1 H), 3.76 (td, 1 H), 3.67 - 3.58 (m, 2 H), 3.13 - 2.92 (m, 1 H).<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -193.07, -226.18.
Izrada 76: 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on (L125)
[0530]
Faza 1. Sinteza etil 2-ciklopropilidenacetata (C180). U izmešani rastvor 1-etoksi-1-[(trimetilsilil)oksi]-ciklopropana (CAS 27374-25-0, 10 g, 57 mmol) u toluenu (50 mL) se na približno 25 °C doda (karboetoksimetilen)trifenilfosforan (CAS 1099-45-2, 26 g, 74 mmol) a nakon toga benzoeva kiselina (0.91 g, 7.5 mmol). Smeša se zagreva u toku noći na približno 90 °C, nakon toga ohladi i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C180. Prinos: 3.2 g (44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 1.40 - 1.46 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H), 1.20 - 1.24 (m, 2 H).
Faza 2. Sinteza etil 2-(1-(nitrometil)ciklopropil)acetata (C181). Rastvor jedinjenja C180 (2.3 g, 18 mmol), nitrometana (4.90 mL, 91 mmol) i DBU (2.73 mL, 18 mmol) u MeCN (50mL) se zagreva u toku noći na približno 60 °C. Smeša se ohladi, razblaži sa EtOAc i ispere sa
1
zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C181. Prinos: 1.7 g (50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H), 0.80 - 0.83 (m, 2 H), 0.70 - 0.74 (m, 2 H).
Faza 3. Sinteza etil 2-(1-(2-hidroksi-1-nitroetil)ciklopropil)acetata (C182). Rastvor jedinjenja C181 (2.5 g, 13 mmol), paraformaldehida (0.802 g, 26 mmol) i kalijum fluorida (78 mg, 1.3 mmol) u 2-propanolu (30 mL) se meša približno 36 h na približno 25 °C i nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje C182. Prinos 1.1 g (38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.92 -3.96 (m, 1 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 1.27 (t, 3 H), 0.90 - 0.99 (m, 2 H), 0.79 - 0.83 (m, 1 H), 0.64 - 0.68 (m, 1 H).
Faza 4. Sinteza 4-(hidroksimetil)-5-azaspiro-2.41heptan-6-ona (L125) U rastvor jedinjenja C182 (600 mg, 2.7 mmol) u EtOH (10 mL) se doda platina dioksid (60 mg) i smeša se meša približno 20 h u atmosferi vodonika (1 atm) na približno 25 °C. Smeša se filtrira i filtrat se zagreva približno 24 h na približno 80 °C, nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje L125. Prinos: 220 mg (56%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.70 (br. s., 1 H), 4.66 (t, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.08 (t, 1 H), 2.39 (d, 1 H), 1.89 (d, 1 H), 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 3 H).
Izrada 76: 1-{(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluor-3-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
[0531]
Faza 1. Sterilni medijum se izradi korišćenjem dejonizovane vode koja sadrži dekstrozu (10
1
g/L), glicerol (20 g/L), Difco ekstrakt kvasca (5 g/L), sojino brašno (5 g/L), NaCl (5 g/L), K2HPO4(5 g/L), P2000 (1 ml/L), pH podešen na 7.0 pre sterilizacije autoklaviranjem.
Faza 2. Streptomyces spectabilis ATCC 27465 se uzgajaju u 25 mL ovog medijuma koji se prethodno doda u svaku od tri sterilne Nalgene boce (250 mL, baffled, ventilirani zatvarači) na rastojanju od 2" rotacionog šejkera na 30°C, 210 opm, u toku dva dana. Sadržaji svake boce se pod aseptičnim uslovima prenesu u svaku od tri sterilne Nalgene boce od 2L (baffled, ventilirani zatvarači) koje sadrže po 400 mL istog sterilnog medijuma a nakon toga inkubiraju kao prethodno Nakon dva dana, u svaku bocu se doda po 16 mL rastvora 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida u DMSO (5 mg/mL). Inkubacija se nastavi kao prethodno; boce se pod aseptičnim uslovima uzorkuju svaka 24 sata. Nakon tri dana, sadržaji boca se kombinuju i ekstrahuju dva puta sa istom zapreminom etil acetata. Organske faze se kombinovani, suše sa anhidrovanim natrijum sulfatom, nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije 3.7 g braon ulja.
Faza 3. Visoko efikasna tečna preparativna hromatografija uz korišćenje 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi sa acetonitril gradijentom na Phenomenex Luna fenil-heksil koloni se koristi za izolovanje jedinjenja iz prethodno navedene izrade. Sakupljene frakcije u vremenskom razdoblju se koriste za dobijanje svih pikova od interesa. Svaki uzorak se suši i testira pomoću LCMS da se potvrdi vreme zadržavanja identifikacije i osnovni jon od m/z =378 daltona.1-{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluor-3-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid (Primer 196):<1>H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 1.72 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
[0532] Takođe su izrađena naredna dva primera:
1-{[(3S,4S)-3-etil-4-fluor-2-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid (Primer 197), kao smeša diastereomera: Glavni diastereomer:<1>H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H ), 4.5 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.99 (t, 3H). Sporedni diastereomer<1>H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.5 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.99 (t, 3H).
1-{[(2S,3R,4S)-4-fluor-3-(1-hidroksietil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-
1
6-karboksamid (Primer 198):<1>H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.916 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
POSTUPCI
[0533] Postupci dati u daljem tekstu treba samo da ilustruju različite aspekte i ostvarenja pronalaska i ne treba da ograniče okvir pronalaska za koji se traži zaštita na bilo koji način. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će biti jasno da niže opisani postupci mogu da budu modifikovani na različite načine, na primer zamenom rastvarača reakcija ili zapremina, zamenom opisanih reagenasa sa sličnim, ili zamenom opisanih katalizatora sa sličnim katalizatorima.
Postupak 1
[0534]
[0535] Reaktant B kao što je terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (CAS 123855-51-6, komercijalno raspoloživ, 28 mg, 0.13 mmol) se rastvori u 0.5 mL DMSO i doda se reaktant A kao što je 1-hlor-7-izopropoksiizohinolin-6-karbonitril (P2) (0.2 M u DMSO, 0.5 mL, 0.10 mmol). Smeša se nakon toga tretira sa kalijum terc-butoksidom (1 M u THF, 0.13 mL, 0.13 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 2 do 16 sati od približno 50 °C do približno 100 °C sve dok se ne proceni da je reakcija završena. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i filtrira a filtrat se koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za
1 1
naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 2
[0536]
[0537] U rastvor reaktanta B kao što je (3S,5S)-3-fluor-5-(hidroksimetil)-3-metilpirolidin-2-on (L10) (314 mg, 2.1 mmol) u 15 mL DMF se na približno 25 °C doda natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 342 mg, 8.6 mmol) i smeša se meša približno 15 minuta. Doda se reaktant A kao što je 1-hlor-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril (P1) (513 mg, 2.3 mmol) i mešanje se nastavlja još približno 16 h. Reakcija se neutrališe sa EtOAc i vodom na približno 0 °C.
Smeša se ekstrahuje sa EtOAc i EtOAc se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 3
[0538]
[0539] Reaktant B kao što je (3R,4S,5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-metilpirolidin-2-on (L65) (105 mg, 0.66 mmol) i reaktant A kao što je 1-hlor-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril (P1) (120 mg, 0.55 mmol) se mešaju u DMF (15 mL) na približno 25 °C. U kapima se u
1 2
reaktivnu smešu doda rastvor kalijum heksametildisilazida (1 M u THF, 1.37 mL). Nakon što je dodavanje kalijum heksametildisilazid završeno, reakcija se meša približno još 50 minuta. Reaktivna smeša se nakon toga sipa u smešu zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i EtOAc uz energično mešanje. EtOAc se izdvoji, ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 4
[0540]
[0541] Reaktant B kao što je terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (CAS 109384-19-2, komercijalno raspoloživ, 50 mg, 0.2 mmol), reaktant A kao što je 4-hlor-6-izopropoksihinolin-7-karboksamid (P4) (30 mg, 0.1 mmol) i cezijum karbonat (300 mg, 0.9 mmol) se kombinuju u maloj mikrotalasnoj posudi i razblaže sa 1 mL DMSO. Posuda se zatvori i zagreva u mikrotalasnom reaktoru približno 15 minuta na približno 150 °C. Reaktivna smeša se nakon toga razblaži sa EtOAc i vodom i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa EtOAc i kombinovani EtOAc ekstrakti se suše i koncentruju. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC. Kalijum karbonat može da se koristi umesto cezijum karbonata u nekim slučajevima.
Postupak 5
[0542]
1
[0543] Trifenilfosfin (1.59 g, 5.9 mmol) se doda u suspenziju reaktanta B kao što je (4R,5S)-5-(hidroksimetil)-4-metilpirolidin-2-on (L36) (393 mg, 2 mmol) i reaktanta A kao što je 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamid (P5) (430 mg, 2 mmol) u 10 mL THF. U kapima se doda diizopropil azodikarboksilat (0.84 g, 3.9 mmol). Smeša se meša 6 dana na približno 20 °C i nakon toga koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 6
[0544]
[0545] Rastvor reaktanta B kao što je (5S)-5-(hidroksimetil)-3-metoksipirolidin-2-on (L25) (264 mg, 2 mmol) u 15 mL DCM se tretira sa p-toluensulfonil hloridom (760 mg, 4 mmol) i DMAP (512 mg, 4 mmol). Reaktivna smeša se meša približno 12 h na približno 25 °C. Smeša se ispere sa vodom (15mL). DCM se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 312 mg (52%) međuproizvoda ptoluensulfonat estra L25.
[0546] U rastvor međuproizvoda p-toluensulfonat estra L25 izrađenog kao gore (166 mg, 0.55 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) se dodaju cezijum karbonat (357 mg, 1.1 mmol) i reaktant A kao što je 5-hidroksi-3-metoksi-2-naftamid (P5) (132 mg, 0.6 mmol). Smeša se meša
1 4
približno 2 h na približno 65 °C. DMF se upari i ostatak se meša sa EtOAc i smeša se filtrira. Filter pogača se ispere sa vodom (5 mL x 2). Filter pogača se suši pod vakuumom, tretira sa EtOAc i filtrira. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 7
[0547]
[0548] Rastvor reaktanta kao što je terc-butil 4-(((6-cijano-7-izopropoksiizohinolin-1-il)oksi)metil)-piperidin-1-karboksilat (42 mg, 0.10 mmol) u DMSO (1 mL) se tretira sa praškastim K2CO3(41 mg, 0.30 mmol) a nakon toga sa 30% rastvorom vodonik peroksida (0.2 mL, 1.8 mmol). Smeša se zagreva od približno 15 minuta do 16 sati na približno 40 °C do 60 °C sve dok se ne proceni da je reakcija završena. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i filtrira a filtrat se koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC. Natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid mogu da se zamene sa K2CO3u nekim slučajevima.
Postupak 8
[0549]
1
[0550] Rastvor reaktanta kao što je 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karbonitril (200 mg, 0.5 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(1.5 mL) se zagreva približno dva sata na približno 55 °C, nakon toga ohladi na približno 20 °C. Reaktivna smeša se u kapima uz energično mešanje doda u 7.3 mL ledeno hladnog koncentrovanog amonijum hidroksida uz hlađenje na ledu. Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom, heptanom, etrom i suši pod vakuumom. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 9
[0551]
[0552] Rastvor reaktanta kao što je 1-(((2S,4R)-4-((benziloksi)metil)-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid (20 mg, 0.44 mmol) u MeOH (0.46 mL) se tretira sa katlizatorom paladijumom na ugljeniku (5 mg) i meša u atmosferi vodonika pod pritiskom od približno 1 do 5 atmosfere i temperature od približno 20 °C do 65 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 20 °C i filtrira a filtrat se koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
1
Postupak 10
[0553]
[0554] Rastvor reaktanta kao što je terc-butil 4-(((6-karbamoil-7-izopropoksiizohinolin-1-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (44 mg, 0.1 mmol) u 1.0 do 2.0 mL pogodnog rastvarača kao što je DCM se tretira ili sa TFA (0.10 mL) ili vodonik hloridom (4 M u dioksanu, 0.4 mL). Reaktivna smeša se zagreva približno 1 do 4 sata na približno 30 °C do 40 °C sve dok se ne proceni da je reakcija završena. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje pod vakuumom i prečisti koristeći hromatografiju ili HPLC.
Postupak 11
[0555]
[0556] Rastvor reaktanta kao što je 7-izopropoksi-1-(piperidin-4-ilmetoksi)izohinolin-6-karboksamid (41 mg, 0.12 mmol) u DMF (1.0 mL) se tretira sa cijanosirćetnom kiselinom (11
1
mg, 0.12 mmol), nakon toga sa HATU (47 mg, 0.12 mmol) i Et3N (35 µL, 0.25 mmol). Reaktivna smeša se zagreva približno 4 do 16 sati na približno 30 °C do 50 °C sve dok se ne proceni da je reakcija završena. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 12
[0557]
[0558] Rastvor reaktanta kao što je 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid (500 mg, 1.4 mmol) u DMF (15 mL) se tretira sa SelectFluor® (511 mg, 1.4 mmol) i zagreva približno 24 h na približno 55 °C. Smeša se koncentruje, ksilen se doda i smeša se ponovo koncentruje. Koncentrovanje sa ksilenom se ponovi još dva puta i ostatak se meša sa EtOAc. Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa EtOAc a EtOAc filtrati se kombinuju, koncentruju i tretiraju sa EtOAc i vodom. EtOAc se izdvoji, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 13
[0559]
1
[0560] Rastvor reaktanta kao što je (S)-metil 3-metoksi-5-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-2-naftoat (366 mg, 1.1 mmol) u THF (25 mL) i vodi (25 mL) se tretira sa litijum hidroksidom (272 mg, 11.1 mmol). Dobijena smeša se meša približno 1 sat na približno 25 °C, nakon toga se smeša delimično koncentruje pod vakuumom da se ukloni THF. Preostali rastvor se zakiseli sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, a dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 14
[0561]
[0562] Rastvor reaktanta kao što je (S)-metil 3-metoksi-5-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-2-naftoat (385 mg, 1.2 mmol) u THF (25 mL) se tretira sa Et3N (0.26 mL, 1.8 mmol) i zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na približno 25 °C, nakon toga se doda BOP reagens (CAS 56602-33-6, 709 mg, 1.6 mmol). Smeša se meša približno 25 min dok se skoro sav BOP reagens ne rastvori, nakon toga se doda amonijum hidroksid (15 M, 1.5 mL). Nakon približno 45 min, smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se tretira sa vodom i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši. Ostatak može da se koristi direktno za
1
naredni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 15
[0563]
[0564] Rastvor reaktanta kao što je (S)-7-izopropoksi-1-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-izohinolin-6-karbonitril (100 mg, 0.3 mmol) u acetonitrilu (6.1 mL) se zagreva približno 1.5 h sa N-bromosukcinimidom (55 mg, 0.3 mmol) na približno 60 °C. Doda se još porcija N-bromosukcinimida (30 mg 0.14 mmol). Nakon približno 30 min, smeša se ohladi na približno 25 °C i razblaži sa 10 mL EtOAc. EtOAc ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10 mL). Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (10 mL) i kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (15 mL), slanim rastvorom (15 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom
ili HPLC.
Postupak 16
[0565]
1
[0566] Rastvor reaktanata kao što su (S)-4-bromo-7-izopropoksi-1-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-6-karbonitril (54 mg, 0.1 mmol), paladijum bis(trifenilfosfin)-dihlorid (19 mg, 0.03 mmol), kalijum metiltrifluoroborat (25 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u acetonitril (0.75 mL) i vodi (0.5 mL) se zagreva u mikrotalasnom reaktoru približno 30 min na približno 125 °C. Smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL) i ispere sa slanim rastvorom. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (10 mL) i kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 17
[0567]
[0568] Rastvor reaktanta kao što je 7-izopropoksi-1-(((3aS,6R,6aR)-1-metoksi-2-oksooktahidrociklopenta[b]pirol-6-il)oksi)izohinolin-6-karboksamid (42 mg, 0.1 mmol) u 3.25 mL acetonitrila i 0.25 mL vode se tretira sa molibden heksakarbonilom (34 mg, 0.13 mmol). Reakcija se zagreva približno 18 h pod refluksom. Smeša se ohladi na približno 25 °C, razblaži sa MeOH, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
1 1
Postupak 18
[0569]
[0570] Rastvor reaktanata kao što su (±)-1-((1R,6S)-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-1-ilmetoksi)-7-izopropoksiizo hinolin-6-karboksamid (54 mg, 0.15 mmol) i di-t-butil dikarbonat (37 mg, 0.17 mmol) u THF (2 mL) i vodi (2 mL) se meša približno 45 min na približno 25 °C, nakon toga razblaži sa EtOAc i vodom. EtOAc se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 19
[0571]
[0572] Rastvor reaktanta kao što je (S)-7-izopropoksi-1-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-izohinolin-6-karboksamid (272 mg, 0.80 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se tretira sa 5 mL hladne 50% H2SO4. Smeša se zagreva približno 24 h na približno 55 °C, nakon toga ohladi na približno 25 °C i ostavi da stoji približno 18 h. Dioksan se izdvoji i vodena faza se neutrališe na približno pH 5 sa K2CO3, nakon toga u više navrata ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani
1 2
dioksan i EtOAc ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 20
[0573]
[0574] Rastvor reaktanata kao što su (S)-5-(((6-bromo-7-(trifluorometoksi)izohinolin-1-il)oksi)metil)pirolidin-2-on (78 mg, 0.19 mmol) i cink cijanid (46 mg, 0.38 mmol) u DMF (2.5 mL) se tretira sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (45 mg, 0.04 mmol). Smeša se zagreva približno 20 min na približno 150 °C, nakon toga razblaži sa ledenom vodom (35 mL) i filtrira. Precipitat se rastvori u DCM, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 21
[0575]
[0576] Rastvor reaktanata kao što su 1-(((1S,3aS,6aR)-5-benzil-3-oksooktahidropirolo[3,4-
1
c]pirol-1-il)metoksi)-7-izopropoksiizohinolin-6-karboksamid (50 mg, 0.10 mmol), vodeni rastvor formaldehida (37%, 6 mL) u MeOH (50mL) se tretira sa katalizatorom paladijumom na ugljeniku (5 mg) i meša približno 2 h u atmosferi vodonika pod pritiskom od 1 atmosfere i na temperaturi od približno 20 °C. Smeša se filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
Postupak 22
[0577]
[0578] Rastvor reaktanta kao što je (S)-4-bromo-7-izopropoksi-1-((5-oksopirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-6-karbonitril (1.0 g, 2.4 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se tretira sa sveže osušenim kalijum acetatom (729 mg, 7.4 mmol), bis(pinakolato diboronom) (880 mg, 3.5 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (143 mg, 0.12 mmol). Smeša se zagreva približno 16 h na približno 100 °C. Smeša se ohladi na približno 25 °C, filtrira i koncentruje. Ostatak može da se koristi direktno za naknadni rad, ili može da se prečisti hromatografijom ili HPLC.
PRIMERI
1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid
Faza 1. Sinteza (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetiltetrahidropirolor[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C54).
1 4
[0579] Suspenzija kompleksa bakar bromid-dimetil sulfid (833 g, 4.05 mol) u dietil etru (6 L) se ohladi na približno -20 do -30 °C i u toku približno 1 sat se dodaje rastvor etilmagnezijum bromida (2 M u THF, 4.05 L, 8 mola) da se temperatura poveća na približno -3 °C. Nakon približno 10 min mešanja žitka masa se ohladi na približno -70 °C i u kapima se približno 1 h dodaje TMSCl (382 mL, 3.04 mol). Nakon približno 50 min, u kapima se u smešu u toku približno 2 sata dodaje jedinjenje P20 (310 g, 202 mol) mol) u 500 mL MTBE. Temperatura se održava na približno -72 do -68 °C tokom dodavanja. Reaktivna smeša se meša približno 4 sata na približno -72 °C, a nakon tog vremena se zagreva približno 16 sati na približno -40 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa upola zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (4 L). Nakon razdvajanja faza, faza rastvarača se ispere sa vodom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Reakcija se izvodi ukupno šest puta i kombinovani sirovi produkti se prečiste hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje C54. Prinos 1.4 kg (63%, na bazi 12.1 mola P20).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
Faza 2. Sinteza (6S,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolor[1,2-c]oksazol 5(3H)-ona (C61)
[0580] Rastvor diizopropilamina (184 mL, 1.31 mol) u THF (1.65 L) se ohladi na približno -20 do -30 °C i tretira sa rastvorom n-butillitijuma (2.5 M u heksanima, 491 mL,1.23 mol) približno 10 minuta, dozvoljavajući da temperatura poraste na približno -20 °C. Nakon mešanja približno 10 minuta, rastvor se ohladi na približno -70 °C i u kapima se dodaje rastvor jedinjenja C54 (235 g, 1.17 mol) u THF (588 mL) u toku približno 30 minuta. Tokom dodavanja se temperatura održava na približno -70 do -60 °C i nakon približno 30 minuta mešanja na ovoj temperaturi, dodaje se rastvor NFSI (387 g, 1.23 mol) u 1.2 L THF u toku približno 80 minuta na približno -70 do -72 °C. Nakon mešanja približno 1 h na približno -70 do -60 °C, reakcija se ostavi da se zagreje na približno 20 °C u toku noći. Precipitirane čvrste supstance se filtriraju i isperu sa THF (1 L). Filtrat se koncentruje do uljanog ostatka. Cela reakcija se tri puta koncentruje u ovoj skali i jedanput koristeći 500 g jedinjenja C61.
Kombinovani sirovi produkti se prečiste hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje C61. Prinos: 350 g (27% na bazi 6.6 mola C54).<1>H NMR (400 MHz,
1
CDCl3) δ 5.23 (dd, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.45 - 1.52 (m, 3 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -199.61. Takođe se dobija (6R,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on C62. Prinos: 700 g (54% od 6.6 mola C54).
<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CD3CN) δ - 185.41.
[0581] Faza 3. Epimerizacija (6R,7S,7aS)-7-etil-6-fluor-3,3-dimetiltetrahidropirolo
[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (C62). U rastvor diizopropilamina (310 g, 3.07 mol) u toluenu (4 L) se u kapima na -30 °C doda n-butillitijum (2.5 M, 1.22 L, 3.05 mol). Smeša se održava na -30 °C još 30 min, nakon toga se u kapima dodaje u rastvor jedinjenja C62 (556 g, 2.77 mol) u toluenu (2 L) na -78 °C u toku 2 h. Po završenom dodavanju, smeša se ostavi još 30 min na -78 °C a zatim se u kapima u toku 3 h dodaje rastvor BHT (1.26 kg, 5.73 mol) u toluenu (5 L), održavajući unutrašnju temperaturu ispod -65 °C. Po završenom dodavanju, smeša se ostavi 30 min na -78 °C. Smeša se zagreje do 25 °C, doda se voda i toluen se izdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM, kombinovani toluen i DCM ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom da se dobije jedinjenje C61.
Prinos: 250 g (45%). Takođe se povrati jedinjenje C62. Prinos: 150 g (27%).
Faza 4. Sinteza (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluor-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (L54).
[0582]
[0583] Rastvor jedinjenja C61 (90 g, 0.45 mol) u acetonitrilu (450 mL) i vodi (45 mL) se tretira sa TFA (6.8 mL, 90 mmol). Smeša se zagreva približno 1 h na približno 65 °C i održava na toj temperaturi približno 3 h. Smeša se nakon toga ohladi i približno 350 mL rastvarača se destiliše pomoću rotacionog uparivača. Ostatak se razblaži sa acetonitrilom (400 mL) i upari do sušenja. U ostatak se doda izopropil acetat (250 mL) i smeša se ponovo koncentruje. Ostatak se razblaži sa heptanom (200 mL) a kristalizacija se indukuje zasejavanje. Precipitat se filtrira u dve serije da se dobije naslovljeno jedinjenje L54. Prinos:
1
46 g (64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.72.
Faza 5. Sinteza 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il)metoksi)-7-metoksiizohinolin-6-karbonitrila (C171).
[0584]
[0585] Smeša jedinjenja L54 (8.00 g, 49.6 mmol) i jedinjenja P1 (9.87 g, 45.1 mmol) se meša u DMF (83 mL) i ohladi na približno -10 °C. U reaktivnu smešu se približno 45 minuta dodaje rastvor kalijum heksametildisilazida (1 M u THF, 99 mL, 99 mmol), održavajući unutrašnju temperaturu reakcije na približno -10 °C. Nakon što je dodavanje kalijum heksametildisilazida završeno, reakcija se meša približno 30 minuta na približno -10 °C. Izradi se rastvor 24.9 g natrijum dihidrogen fosfata u 250 mL vode. Reaktivna smeša se nakon toga sipa u 220 mL ovog vodenog rastvora natrijum dihidrogen fosfata i 250 mL EtOAc uz energično mešanje. Reaktivna boca se ispere sa preostalih 30 mL vodenog rastvora natrijum dihidrogen fosfata i ispirak se doda u EtOAc smešu. EtOAc se izdvoji. Vodena smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. U ostatak se doda ksilen i smeša se koncentruje. Dodavanje ksilena i uparavanje nakon toga se izvodi još dva puta da se dobije naslovljeno jedinjenje C171. Prinos: 15.37 g (90%).<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.89 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 4.90 (dd, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dt, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H).<19>F NMR (376 MHz, dmso-d6) δ -199.18.
Faza 6. Sinteza 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida (Primer 296).
1
[0586] Smeša jedinjenja C171 (15.37 g, 44.7 mmol) i metansulfonske kiseline (218 mL, 3.36 mol) se zagreva uz mešanje približno 26 sati na približno 60 °C. Smeša se nakon toga ohladi na približno 25 °C i polako dodaje u 1 kg izmrvljenog leda uz mešanje. Tokom dodavanja, doda se još 150 g leda da se osigura da, po završenom dodavanju, još uvek ima preostalog leda u smeši. Doda se etil acetat (1 L). Nakon toga se u izmešanu dvofaznu smešu postepeno dodaje amonijum hidroksid (274 mL), zajedno sa još 750 g leda, sve dok pH smeše ne poraste na približno 8. Smeša se nakon toga zagreje na približno 30 °C da se rastvore sve pristune čvrste supstance. EtOAc se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 100 mL).
Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos 14.72 g (91%). Rekristalizacijom iz EtOH dobija se analitički čist uzorak, mp 286 °C.<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.86 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.43 (d, 1 H), 4.91 (dd, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.63 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H).<19>F NMR (H odvojeno, 376 MHz, dmso-d6) δ -199.26.
[0587] Naredna jedinjenja iz pronalaska su izrađena na sličan način koristeći gore opisane postupke. Reaktanti A su izrađeni kako je opisano u ovoj specifikaciji. Reaktanti B su ili poznata jedinjenja koja su komercijalno raspoloživi, ili poznata jedinjenja koja su izrađena kako je opisano u navedenim referencama, ili jedinjenja koja su izrađena kako je opisano u ovoj specifikaciji. Za one primere koji se karakterišu vremenom zadržavanja pri HPLC, korišćeni su naredni HPLC uslovi:
1
1
l t
l t
l t
l t
1 , (s,r.
(b.91),
H (m 2
01), 4
91 B 8.19
.7 H d, 1 )δ
6), 7
(d), 1.H H
cija
PF-A
PF-A
1 (d, 1
31akso-d
,3 (d, 42
.
riza
pak
p), 4.
(m dm
8), 7 H 0 ktestu tu 1.3ra os z,
H 7.8 H , ) a ;po
;p
M), 1 (dd), 2 H
Kinin
1 (s, H m m 00 H
4 47
.1 d,6
l t
l t
l t
l t
l t
l t
l t
l t
l t
(nr r rl t
l t
l t
( r rl t
l t
(n 9 er9re
l t
l t
(d 1),
(s, 9 , 1 1 (s, H.05
,3
), 15 7.6 (s .44
d,.36
1),
H - 4
(m H 8. ),), 4 (d
8.2
2t, 1
H.59
H), 1
(d 98 53 3 )δ
1.35 H )δ s., 3.
), (d,
- 2.
ija), 7
-d6 , 1
, 1.92
so (d, H), 4
H q d6
1 uin
(dso-(br.
6), 4 H 5 40zac
m 84., (q H , 1.1 1.
eri
7., 1
(d 21 dm.7 1), d 84 7 H kt z,),r. s
4.
z,), (dd 2
),
(s, H
, 1 H H (b 4.3), ) H H 7 8 3
ara
M),.4
H 4 H H M 1.6 4.2
(s, (m K 0 , 1 67
. s 7. ), , 1 ,3 0 s,
(d), 7),
H 44 94 ) (50), , 1 H
(br
H (d (dd
4 (50
(br.
H 2.H R 5 1 , 1
8 3 R 9 1 , 1
), - 1.
M.39
(m.2
4 M (s,
(dd H 7 3 1 1.8 (d, N 7.9.,
), 1.
H), . s
), 7 7), H N 8.0 71 2 ,), 8 1 H(br
H 4.4
H 3 1H),
H 7.4.4
(m H 1.3
H 46
M 3 358
l t
l t
(s, 3), 1.54
.6 (s,),), H), H H n, - (d,
), 7 1 17 41 3), 28
H - 3 H 8.32
H (d, (qui
2.8.3 1 (t, 1
- 4., 1 9.21r. 1t, 1 (m δ 1 1 1
.9), 1.
),ja )6 , 1 )δ s., 3 (d
. ),.93
s 7.5 H H
1 -d6
(b 7.3 4.
aci
so-d
r.),), 4
, 1
5),), H
H.90
- 1.,so , 1
), 2
80rizm (b H H (dd.6 H
1 1r. s
t, 1
(m H 1.ktez, d 1
.7 04 (b
z, dm
), 7 , 1
(d 9 1), H (s, (d,
4.
97 1 d, H
ara
M), 7
99
1.) H H (d
.53.86
- 4.
(d
K H.60),
7 6.H H M 1
0 , 1 00),), 3 0 s.,
, 7
), 4
(5 50) .
(s, 1), H
H H (t, 2
(d, (r.
(b H H 13 (m )
4.1 H R 2 1 0 ,3
R), 3
.27 6, M., 39 0 1 , 1),
(s, d ( H H - 2 (d N 8.0 (t, 1
9 4.1 (m
1.M.7
N
.2 2 , 1 , 4
41 1H),),),), 7 5
H(br. s
7 H 2.43
H 1H H 7.5
7.0
(m(m 2.14
1.
1
H
(n 1r1rl t
1 1
(
m
e)
jas
vl
sta
(na 1rl t
m
e)
as
lj
av
ast
(n
(
H
H
m
(
(n 1 er1re
(l t
P(na
(nl t
l t
(1r1r
l t
l t
l t
)
H
1 (t, 84 0. ), H
, 1 (dd 6 1.3
(n 1rl t
1 1)
(
LC
H
(n
a n av (sa
zaren
(s zareast
Prim
6
efe
(n 185
r18refel t
l t
l t
l t
H m
(n 1rel t
l t
(H m
(2rl t
l t
l t
l t
l t
l t
(nl t
(2r
e)s ljal tavast (n e) asvljta(nas
e) jasavl ast (n )se vlja sta(na
) aseljtav(nas
se)ljatav(nas
) aseljtav(nas
se)ljatav(nas
se)ljatav(nas
)se vljataas (n ) aselj avast (n ) aseljtav(nas
se)ljatav(nas
) aselj avast (n ) aselj avast (n ) aselj avast (n e) asvljta(nas
) aselj avast ( (n e) asvljta(nas
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n ) aselj avast (n H
H
L
P
) aselj avast (n e) jasavl ast (n ) aseljtav(nas
se)ljatav(nas
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n e) asj vl ta(nas
) aselj avast (n e) asvljta(nas
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
e) jasavl ast (nse)ljatav(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n ) aselj avast (n ) aselj avast (n
1
) aseljtav(nas
) aselj avast (n ) aselj avast (n ) aseljtav(nas
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n e) asvljta(nas
m
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n )se vlja sta(na
m
e) asvljta(nas
e) asvljta(nas
) aseljtav(nas
) aselj avast (n ) aseljtav(nas
) aseljtav(nas
Table 1 Reference i Članci
[0588]
1. Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052 - 1062.
2. European Journal of Organic Chemistry 2005, 1354 – 1366.
3. Prepared as described in US patent application US 2012/95040 A1.
4. Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 603 – 611.
5. Prepared as described in WPO patent application WO 2007125405 A2 6. Prepared as described in US patent application US 2013/79324 A1.
7. Korean Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 4, 119 – 125.
8. Organic Process Research i Development, 2011, 15, 1052 – 1062.
9. Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 5247 – 5254.
10. Prepared as described in US patent application US 2007/0265272 A1. 11. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1181 – 1190.
12. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 4749 – 4752.
13. Izrađeno kako je opisano u US patent application US 2012/95040 A1. 14. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 3290 – 3296.
15. Tetrahedron 2012, 68, 1286 – 1298.
16. Izrađeno kako je opisano u World patent application WO 2013/042006 A1.
17. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1659 – 1665.
18. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 647 – 658.
19. Izrađeno kako je opisano u World patent application WO 2008/128919 A2.
20. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 992 – 998.
21. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 1076 – 1082. 22. Izrađeno kako je opisano u US patent application US 2010/197654 A1. 23. Journal of American Chemical Society 2010, 132, 1188 - 1189.
24. Prostaglandins 1979, 17, 223 – 226.
25. Organic Letters, 1999, 1, 2105 – 2107.
26. Tetrahedron, 2007, 63, 10587 – 10595.
27. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 857 – 860.
28. Izrađeno kako je opisano u European patent application EP 438311 A2.
2
29. Journal of American Chemical Society 1999, 121, 10478 – 10486.
30. Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 887 - 900.
31. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic i Bio-Organic Chemistry 1997, 2111 – 2122.
32. Tetrahedron Letters 1989, 30, 6637 – 6640.
33. Archiv der Pharmazie 1964, 297, 632 – 638.
34. Canadian Journal of Chemistry 1956, 34, 815 – 820.
35. Journal of Organic Chemistry, 1997, 62, 4770 – 4779.
36.<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ 8.28 (s, 1 H, diastereomer 1), 8.18 - 8.22 (m, 1 H, oba diastereomera), 8.16 (s, 1 H, diastereomer 2), 7.87 - 7.91 (d, 1 H, oba diastereomera), 7.74 (br. s., 1 H, oba diastereomera), 7.71 (s, 1 H, oba diastereomera), 7.62 (br. s, 1 H, oba diastereomera), 7.42 (d, 1 H, oba diastereomera), 4.92 - 5.01 (m, 1 H, diastereomer 1), 4.86 -4.93 (m, 1 H, diastereomer 2), 4.56 (dd, 1 H, diastereomer 1), 4.44 - 4.51 (m, 1 H, diastereomer 2), 4.31 – 4.38 (m, 1 H, diastereomer 1), 4.22 (dd, 1 H, diastereomer 2), 3.93 – 4.05 (m, 1 H, oba diastereomers), 3.48 – 3.54 (m, 2 H, oba diastereomera), 3.27 (s, 3 H, diastereomer 1), 3.26 (s, 3 H, diastereomer 2), 2.69 – 2.80 (m, 1 H, diastereomer 1), 2.61 – 2.68 (m, 1 H, diastereomer 2), 2.33 – 2.43 (m, 1 H, diastereomer 1), 2.21 (dt, 1 H, diastereomer 2), 2.06 – 2.15 (m, 1 H, diastereomer 1), 1.76 (dt, 1 H, diastereomer 2), 1.35 – 1.45 (m, 6 H, oba diastereomera)
37. 4-Bromo-1-metil-1H-imidazol se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16.
38. 4-Bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16.
39. Terc-butil 4-bromo-2-metil-1H-imidazol-1-karboksilat se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16.
40. 2-Bromo-4-metilpirimidin se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16. 41. 2-Bromo-5-hlorpirimidin se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16. 42. 6-Bromopiridin-2(1H)-on se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16. 43. 4-Bromo-2-metilpirimidin se koristi kao partner Suzuki udvajanja u fazi Postupka 16.
[0589] Tabela 2 navodi neke od specifičnih međuproizvoda jedinstvenih za ovaj rad. Kako je opisano u Šemi 1, jedinjenja kao što su P1, P16 ili P3, P5, ili P25, koja mogu da se izrade, tim redom, od C5, C29 i C17, C25 i C179, mogu da se podvrgnu reakcijama nukleofilne aromatične supstitucije sa alkoholima da se dobiju produkti opšte strukture Ia (videti Šemu 1). Kako je opisano u Šemi 2, jedinjenja kao što su P5 ili P25, koja mogu da se izrade, tim redom, od C25 i C179, mogu da se podvrgnu reakcijama kao što su alkilacija ili Mitsunobu reakcija da se dobiju produkti opšte strukture Ia (videti Šemu 2). Kako je opisano u Šemi 10, α,β-nezasićeni laktami kao što je (S)-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (P20) mogu da se tretiraju sa organometalnim reagensom kao što su alkillitijum ili alkil Grignard reagens u prisustvu hlortrimetilsilana i bakar jedinjenja. Neki primeri u literaturi uključuju reakciju benziliden-zaštićenih laktama sa alkil ili vinil kuprat reagensima da se dobije dodatna alkil ili vinil grupa nasuprot postojećeg stereocentra. Na primer, videti: N. Okamoto i saradnici., Tetrahedron Asymmetry 2001, 12(9), 1353-1358; S. Hara i saradnici., Tetrahedron 2004, 60(37), 8031-8035; A. Endo and S. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc.2005, 127 (23), 8298-8299. U ovde opisanoj hemijskoj reakciji u kojoj se koristi derivat acetonida P20, dodavanje konjugata se generalno izvodi čak na način da se dobije produkt sa novim supstituentom zajedno sa postojećim stereocentrom. Reprezentativni produkti dodavanja konjugata uključuju C53, C54, C55 i C56. Ovi laktami mogu dalje da se podvrgnu elaboraciji, na primer, da se dobiju fluoro derivati kao što su C53, C59, C61 i C62, ili oksidovani derivati kao što je C54.
Tabela 2
4
n l
n l
n l
Biološka aktivnost:
[0590] Enzimatičko DELFIA ispitivanje IRAK4, Protokol A. Ovo je in vitro ispitivanje za merenje enzimatičke aktivnosti IRAK4 primenom DELFIA (fluorescentna imunoanaliza disocijacijom pojačanog lantanida, Perkin-Elmer) platforme, sa humanim IRAK4 FL (pune dužine) sklopom za karakterizaciju IRAK4 inhibitora i kontrolnih jedinjenja pri 0.6 mM ATP (KM). Finalna količina enzima u analizi je 0.1 nM IRAK4 FL, finalna koncentracija substrata je 50 nM a finalna koncentracija DMSO je 2.5%.
[0591] Test jedinjenje se solubilizuje u DMSO u osnovnoj koncentraciji od 30 mM. Ploče za odgovor na dozu se pripreme sa 4 mM koncentracije primarnog jedinjenja a nakon toga razblaže sa DMSO u četvorostrukim serijama za ukupno 11 merenja. Jedinjenja se pripreme kao 40-struki umnožak od finalne koncentracije u analizi.
[0592] Za početak analize, 19 µL reaktivne smeše koja sadrži 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 µM ATP, 0.21 nM fosforilisanog rekombinantnog humanog IRAK4 cele dužine (GenBank ID AF445802) se ravnomerno podeli u ultra providne polipropilenske ploče U-dna sa 384 udubljenja (Corning Life Sciences).1 µL test jedinjenja iz ploče za odgovor na dozu se doda u reaktivnu smešu i inkubora 20 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se za početak reakcije doda 20 µL 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 µM ATP i 100 nM ERM-biotiniliranog peptida (AGAGRD-KYKTLRQIR). Reakcija se inkubira 60 minuta na sobnoj temperaturi i zaustavlja dodavanjem 20 µL 0.3M EDTA.
[0593] 50 µL reaktivne smeše se prenese u ploče za detekciju obložene streptavidinom (DELFIA streptavidinom obložene ploče, 384-udubljenjaP, bele ploče, Perkin-Elmer Life Sciences) i inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče se isperu 4x sa po 75 µL po udubljenju PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Ploče se nakon toga inkubiraju 45 minuta sa 50 µL po udubljenju koktela antitela od Anti-pERM antitela u količini od 0.125 µg/mL (Cell Signaling Technology), plus Anti-Rabbit IgG EuN1 u koncentraciji od 0.25 ug/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) u rastvoru od 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% želatin. Ploče se isperu 4x sa po 50 µL po otvoru PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Nakon toga se u ploče doda 50 µL po udubljenju DELFIA pojačavajućeg rastvora (Perkin-Elmer Life Sciences) i nakon toga očitava na EnVision Model 2103 koristeći za detekciju talasnu dužinu od 340 nm za ekscitaciju i talasnu dužinu od 665 nm za emisiju.
[0594] Enzimatičko DELFIA ispitivanje RAK4, Protokol B. Ovo je in vitro ispitivanje za merenje enzimatičke aktivnosti IRAK4 primenom DELFIA (fluorescentna imunoanaliza disocijacijom pojačanog lantanida, Perkin-Elmer) platforme, sa sklopom domena (aa 154-460) humane IRAK4 kinaze, za karakterizaciju IRAK4 inhibitora i kontrolnih jedinjenja za 0.6 mM ATP (KM). Finalna količina enzima u analizi je 114 pM domena IRAK4 kinaze, finalna koncentracija substrata je 200 nM a finalna koncentracija DMSO je 5%.
[0595] Test jedinjenje se solubilizuje u DMSO do osnovne koncentracije od 30 mM. Ploče za odgovor na dozu se pripreme sa koncentracijom primarnog jedinjenja od 2 mM a nakon toga razblaže sa DMSO u četvorostrukim serijama za ukupno 10 tačaka ispitivanja. Jedinjenja se pripreme kao 20-struki umnožak od finalne koncentracije u analizi.
[0596] Za početak analize, 45 µL reaktivne smeše koja sadrži 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 µM ATP, 228 pM fosforilisanog domena rekombinantne humane IRAK4 kinaze (aa 154-460; GenBank ID AF445802) se podjednako podeli u ultra providne polipropilenske ploče U-dna sa 96 udubljenja (Corning Life Sciences). U reaktivnu smešu se doda 5 µL test jedinjenja iz ploče za odgovor na dozu i inkubira 15 minuta na sobnoj temperaturi. Za početak reakcije se nakon toga doda 50 µL 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% Brij-35, 600 mM ATP i 400 nM ERM-biotiniliranog peptida (AGAGRDKYKTLRQIR). Reakcija se inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi i zaustavlja dodavanjem 25 µL 0.5M EDTA.
[0597] 100 µL reaktivne smeše se prenese u ploče za detekciju obložene streptavidinom (DELFIA streptavidinom obložene ploče, 96-udubljenja, bele ploče, Perkin-Elmer Life Sciences) i inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče se isperu 4x sa po 100 µL po udubljenju PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Ploče se nakon toga inkubiraju sa 50 µL po udubljenju koktela antitela od Anti-pERM antitela (Cell Signaling Technology), razblaženog 1:5000, plus Anti-Rabbit IgG EuN1 u koncentraciji od 0.242 µg/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) u rastvoru od 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% želatina u toku 45 minuta. Ploče se isperu 4x sa po 100 µL po udubljenju PBS koji sadrži 0.05%Tween-20. Nakon toga se u ploče doda 100 µL po udubljenju DELFIA pojačavajućeg rastvora i nakon toga očitava na EnVision Model 2103 koristeći za detekciju talasnu dužinu od 340 nm za ekscitaciju i talasnu dužinu od 665 nm za emisiju.
[0598] Analiza R848 indukovanog TNFα u humanim PBMC. Ovaj protokol je za R848-indukovanu produkciju TNFα mononuklearnih ćelija humane periferne krvi (PBMCs). R848 je sintetički agonist za endozomalne receptore slične Tolu TLR7 i TLR8, koji šalju signal posredstvom kinaze 4 (IRAK4) povezane sa interleukin-1 receptorom. Analiza se koristi za procenu potencije inhibitora IRAK4 male molekule na bazi ćelije bez prisustva seruma..
[0599] Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) se prečiste iz sveže humane krvi separacijom na Histo-paque-1077 ulošku koristeći ACCUSPIN-System-Histopaque -1077 sistem (Sigma Aldrich). Ukratko, 30 mL humane krvi se doda u ACCUSPIN kivetu koja sadrži 15 mL Histopaque-1077 i centrifugira 20 minuta na 1200xg na sobnoj temperaturi u Eppendorf 5804R centrifugi sa okretnom posudom uz kratak prekid. PBMCe u međufaznom sloju se sakupe i isperu sa PBS centrifugiranjem više puta sve dok supernatant ne postane bistar. Prečišćene PBMC se resuspenduju u RPMI (Roswell Park Memorial Institute) medijumu (Sigma-Aldrich).
[0600] Za analizu, jedinjenje u ploči za razblaživanje koja sadrži maksimalnu koncentraciju jedinjenja od 4 mM u DMSO se serijski razblaži 4 puta za 11 tačaka. 250 nL jedinjenja iz ploče za razblaživanje se prenese u sterilnu polistiren ploču sa 384 udubljenja, ravnog dna sa poklopcem, TC-tretiranim, crnim sa providnim dnom (Corning Life Sciences). 100,000 PBMC u 50 µL RPMI koji sadrži 5.5 µM R848 se doda u svako udubljenje ploče sa 384 udubljenja i ostavi da se inkubira 3 sata na 37° C.
[0601] Ploče se kratko centrifugiraju 5 minuta na 1200xg u Eppendorf 5804R centrifugi sa okretnom posudom i 15 µL supernatanta iz svakog udubljenja se prenese u odgovarajuće udubljenje MSD kompleta za kulturu tkiva sa 384 udubljenja sa humanim TNFα (Mesoscale Discovery). 10 µL anti-TNFa antitela označenog sa MSD SULFO-TAG za 50 µg/mL se doda u svako udubljenje i ostavi da se inkubira u toku noći na 4°C. Ploče se nakon toga isperu sa 1xPBS koji sadrži 0.05% Tween 20 a nakon toga se u svako udubljenje doda 35 µL MSD pufera T za očitavanje T (Mesoscale Discovery). Ploče se nakon toga snimaju na MSD Sector Imager 6000.
TABELA 3. Biološka aktivnost
1 n l
2 n l
n l
4 n l
n l
n l
n l
n l
n l
n l
1 n l
2 n l
n l
4 n l
n l
n l
n l
n l
n l
n l
1 n l
2 n l
n l
4 n l
n l
n l
n l
n l
n l
4 n l
41 n l
42 n l
4 n l
44 n l
4 n l
4 n l
4 n l
4 n l
4 n l
41 n l
In vivo model LPS/D-gal nadražaja miševa.
[0602] Efikasnost IRAK4 jedinjenja iz ovog pronalaska je takođe procenjena u in vivo modelu endotoksinom indukovane (lipopolisaharid(LPS)) inflamacije kod miševa. Videti: S. Copeland, H.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. Calvano and D. Remick, Clin. Diagn. Lab.
Immnol. 2005, 12(1), 60-67. Primerni protokol za ovaj in vivo model je kako sledi.
[0603] Na ženkama C57/BL6 miševa, starosti 8 do 10 nedelja, se oralno primenjuje ili vehkulum ili formulacija IRAK-4 jedinjenja 1 sat pre nadražaja. Vehikulum ili IRAK4 jedinjenje se primenjuje oralnom gavažom u zapremini od 10 mL/kg. Jedan sat nakon oralne primene vehikuluma ili jedinjenja, životinje se nadraže intraperitonealnom injekcijom (IP) rastvora koji sadrži 1 µg/mL LPS i 80 mg/mL D-gal. Svakom mišu se injektuje po 200 µL rastvora do finalne nadražajne doze od 100 ng LPS i 8 mg D-gal. Devedeset minuta nakon LPS/D-gal nadražaja, životinje se eutaniziraju a krv sakupi. Krv se ostavi da koaguliše na sobnoj temperaturi a serum se odvoji centrifugiranjem i čuva na -80 °C za analizu. TNF i IL-6 seruma se mere pomoću Meso Scale Discovery (MSD) multipleks platformi.
[0604] Grupe se sastoje od N=10 životinja/grupa. Tretirane životinje i kontrolne grupe tretirane vehikulumom se podvrgnu istoj studiji. Rezultati prosečnih vrednosti citokina se beleže, a studentski T-test se izvodi za izračunavanje vrednosti (t-test, p<0.05 u odnosu na vehikulum) grupe tretirane sa IRAK4 u odnosu na grupu tretiranu vehikulumom. Procenat inhibicije indukcije citokina se izračunva za grupu tretiranu sa IRAK4 u odnosu na grupu tretiranu sa vehikulumom.
[0605] Tabela 4 sadrži rezultat iz više studija sa kolonama za Jedinjenje, Dozu u mg/kg (MPLK) i % inhibicije TNF u serumu. U slučajajevima gde se doze nekih jedinjenja ponavljaju u više eksperimenata, u tabeli je pokazan prosečan procenat inhibicije TNF i standardna defijacija.
Tabela 4: % inhibicije TNF u LPS modelu miševa sa različitim IRAK4 inhibitorima.
Model imikvimodom indukovane inflamacija kože kod miševa.
[0606] Efikasnost IRAK4 inhibitora iz ovog pronalaska je takođe procenjena u in vivo modelu imikvimodom indukovane inflamacije kože kod miševa (L. van der Fits, S. Mourits, J. S.A. Voerman, M. Kant, L. Boon, J.D. Laman, F. Cornelissen, A.-M. Mus, E. Florencia, E.P. Prens i E. Luberts, J. Immunol. 2009, 182, 5836-5845). Primerni protokol za ovaj in vivo model je kako sledi.
[0607] Ženke Balb/C miševa, starosti 12-14 nedelja, su dnevno primale topičnu dozu komercijalno raspoloživog imikvimoda (5%) na obrijanim leđima i levom uhu u toku tri uzastopna dana. Ovo predstavlja dnevnu dozu od 1.56 mg aktivnog jedinjenja. Ovaj dozni režim je optimalan za postizanje jake inflamacije kože kod miševa mereno povećanjem debljine uha. Vehikulum ili IRAK4 jedinjenja su primenjena oralnom gavažom, dva puta dnevno (AM i PM) u toku 5 uzastopnih dana. Debljine ušiju su merene svakog dana, 1 sat nakon AM oralne primene jedinjenja ili vehikuluma a pre primene imikvimoda. Primerni protokol za ovaj in vivo model je kako sledi.
• Na Dan 1, miševi se prethodno tretiraju sa vehikulumom ili IRAK4 inhibitorom oralnom gavažom u zapremini od 10 mL/kg. Oralno doziranje jedinjenja ili vehikuluma se nastavlja dva puta dnevno (BID) u toku 5 uzastopnih dana.
• Jedan sat nakon primene vehikuluma ili jedinjenja a pre aplikacije imikvimoda se u triplikatu meri početna debljina uha pomoću mikrometra (Mitutoyo). Debljina ušiju se meri svakoga dana na ovaj način a nakon toga se imikvimod krem nanese na kožu leđa i levo uho u Dane 1, 2 i 3.
• Na Dan 5 studije, miševima se da AM doza vehikuluma ili IRAK4 inhibitora. Jedan sat nakon oralnog davanja, izmere se uši a životinje se eutaniziraju. Uzmu se leve uši, naglo zamrznu i čuvaju na -80 °C za analizu.
• Rezultati su iskazani kao prosečna promena u debljini ušiju (u mikronima) u odnosu na početno merenje.
• Jedinjenje pozitivne kontrole za model su dve IP injekcije anti-P40 antitela u dozi od 400 µg/mišu date na Dane 1 i 4.
[0608] In vivo model kolagen-indukovanog artritisa kod pacova. Efikasnost IRAK4 jedinjenja iz ovog pronalaska je takođe procenjena u in vivo modelu reumatoidnog artritisa kod pacova (M. Hegen, J.C. Keith, Jr, M. Collins, C. L. Nickerson-Nutter, Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 1505-1515). Primerni protokol za ovaj in vivo model je kako sledi.
[0609] Ženke Lewis pacova, stare približno 7 nedelja, se imunizuju sa emulzijom tip II kolagena (ClI) i nekompletnim Freund-ovim adjuvansom (IFA) na dan 0 i primaju buster
41
ClI/IFA na dan 7. Povećanje zapremine zadnje šape se meri pletismografom. Životinje se po slučajnom uzorku podele u grupe za tretman na osnovu razvoja bolesti. Počevši od dana 11 nakon imunizacije, pacovi se podele u grupe za tretman po slučajnom uzorku na bazi povećanja zapremine jedne zadnje šape na dan 7 u opređenju sa osnovnim merenjima na dan 7 nakon imunizacije..
[0610] Grupe se sastoje od: (1) kontrolna grupa bez tretmana, (2) kontrolna grupa sa vehikulumom, (3) grupa oralno dozirana sa p38 inhibitorom, (4) pozitivna kontrolna grupa sa 30 mg/kg jedanput dnevno, (5) grupa dozirana oralno sa Primerom 26 u količini od 100 mg/kg dva puta dnevno, (6) grupa dozirana oralno sa Primerom 26 u količini od 30 mg/kg dva puta dnevno i (7) grupa dozirana oralno sa Primerom 26 u količini od 10 mg/kg dva puta dnevno.
[0611] Izabrano je po deset pacova iz grupa za tretman izuzev kontrolne grupe bez tretmana, koja je imala dva pacova. Dan 0 je označen kao prvi dan tretmana. a merenja šape su vršena dnevno pomoću pletismografa. Pacovi su mereni svaki dan.
[0612] Efikasnost IRAK4 inhibitora je procenjena u modelu kolagen indukovanog artritisa kod Lewis pacova. Rezultati studije su prikazani na Slici 2 koja pokazuje prosečno povećanje zapremine šape u grupama koje su dozirane oralno. Preciznije, BID dnevni terapeutski tretman sa Primerom 26 u toku 8 dana značajno smanjuje otok zadnje šape kod CIA pacova (t- test, p<0.05 u odnosu na vehikulum) u sledećim grupama:
Primer 26100 mg/kg PO, BID Dan1 - Dan 8 (kraj)
Primer 2630 mg/kg PO, BID Dan 2 - Dan 8
BIRB796 30 mg/kg PO, QD Dan 1 - Dan 8
[0613] Životinje tretirane sa Primerom 26 u količini od 10 mg/kg PO, BID pokazuju prolaznu značajnu redukciju otoka zadnje šape samo na Dan 5 i Dan 6 nakon tretmana.

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule III
    naznačeno time što X i X’ su svaki nezavisno CR<8>ili N; Y je nezavisno N ili CR<8>’; pod uslovom da najmanje jedan od X, X’ ili Y nije N; R<1>je C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa, gde je navedena alkil ili cikloalkil grupa opciono supstituisana sa deuterijumom, halogenom, OH, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkiltiolil grupom; R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil grupa; R<4>je u svakom slučaju (jedan, dva, tri, četiri ili pet) nezavisno i opciono halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -OR<5>, -(CR<3a>R<3b>)n-(3- do 6- člani cikloalkil), -(CR<3a>R<3b>)n-(4- do 6-člani heterocikloalkil) grupa pri čemu je navedena alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa svaka opciono i nezavisno supstituisana sa jedan do pet deuterijuma, halogena, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN ili -C1-C6alkoksi grupe; -NR<11a>R<11b>; dva R<4>uzeti zajedno sa odgovarajućim ugljenicima za koji je svaki vezan formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu, pri čemu je navedena ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupa opciono supstituisana sa jedan do tri F, Cl, OH, metil, etil, propil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3difluoroalkil, C1-C3trifluoroalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi ili etoksi grupom; R<5>je vodonik ili C1-C6alkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa fluorom; R<8>je nezavisno vodonik, halogen, cijano, -NR<11a>R<11b>, C1-C6alkil, 5- do 6-člana heteroaril ili aril grupa, pri čemu je navedena alkil, heteroaril ili aril grupa opciono supstituisana sa jedan, dva ili tri halogena, -NR<11a>R<11b>, C1-C3alkil ili okso grupom; R<8>’ je vodonik, deuterijum, halogen ili cijano grupa; R<11a>i R<11b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C6alkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa OH grupom; n je nezavisno 0 ili 1; i t je 1, 2 ili 3; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što Y je N; X i X’ su CR<8>grupa; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su X i X’ svaki CR<8>i Y je CR<8>’ grupa; farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su X i Y = N i X’ je CR<8>grupa; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X = N, X’ je CR<8>i Y je CR<8>’ grupa; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1, 2, 3, 4 ili 5, naznačeno time što je R<1>C1-C3alkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa jedan do tri deuterijuma, F, Cl ili C1-C3alkoksi grupom; a R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili metil grupa; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli. 41
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je R<4>u svakom slučaju nezavisno i opciono F; Cl; OH; ili C1-C3alkil grupa, opciono supstituisana sa jedan do pet deuterijuma, Cl, F, OH, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi grupom; ili dva R<4>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu, pri čemu je navedena ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupa opciono supstituisana sa jedan do tri Cl, F, OH, metil, etil, propil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3difluoroalkil, C1-C3trifluoroalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi ili etoksi grupe; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je R<1>metil, etil, propil ili izopropil grupa, pri čemu je svaki od navedenih R<1>radikala opciono supstituisan sa deuterijumom, fluorom ili metoksi grupom; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što je svaki R<4>nezavisno i opciono izabran od fluora, OH, metil, etil, propil grupe, pri čemu su navedene metil, etil ili propil grupe opciono supstituisane sa jedan, dva ili tri fluora, OH ili metoksi grupom; ili dva R<4>uzeta zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu, pri čemu su navedena ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupa opciono supstituisane sa jedan do tri Cl, F, OH, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, etil, metoksimetil, propil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3difluoroalkil, C1-C3trifluoroalkil, C1-C3hidroksialkil, metoksi, ili etoksi grupom; i R<8>je nezavisno vodonik, halogen ili C1-C6alkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa fluorom; ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: 5-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-(propan-2-iloksi)naftalen-2-karboksamida; 1-{[(2S)-4,4-difluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 41 1-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S)-4,4-difluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-5-okso-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 3-metoksi-5-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}naftalen-2-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-fluor-4-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-4,4-difluoro-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 5-{[(2S,4S)-4-fluor-4-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamida; 1-{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluor-3-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 5-{[(2S,4R)-4-fluor-4-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamid; 7-metoksi-1-{[(2S,3R)-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-fluor-4-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 3-metoksi-5-{[(2S,3R)-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}naftalen-2-karboksamida; 5-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamida; 8-fluor-5-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-3-metoksinaftalen-2-karboksamida; 5-{[(2S,4R)-4-fluor-5-okso-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-2-il]metoksil-3-metoksinaftalen-2-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 4-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksihinolin-7-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-etenil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 4-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksihinolin-7-karboksamida; 4-{[(2S,4S)-4-fluor-4-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-(propan-2-iloksi)hinolin-7-karboksamida; 7-etoksi-1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 7-etoksi-1-{[(2S,4S)-4-fluor-4-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-ciklopropil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 7-metoksi-1-{[(2S,3R)-5-okso-3-propilpirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksihinolin-7-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-[(trideuterijum)metiloksi]izohinolin-6-karboksamida; 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksihinazolin-7-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-metoksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6- 41 karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-(pentadeuterijum)etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R,4R)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R)-4,4-difluoro-3-(metoksimetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R,4S)-4-fluor-3-(metoksimetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 7-metoksi-1-{[(2S,3S,4R)-4-metoksi-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R,4R)-4-fluor-3-(metoksimetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S)-3-(2-fluoroetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 7-etoksi-1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-fluor-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-8-fluor-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-4-fluor-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-8-fluor-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3R)-3-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 42 1-{[(2S,3R,4S)-4-fluor-3-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-ciklopropil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4R)-3-ciklopropil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-(2-fluoroetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-6-karboksamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-okso(3,4-bisdeuterijum)pirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksihinolin-7-karboksamida; i 1-{[(2S,3R,4R)-4-fluor-3-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja ili tautomera navedenog jedinjenja ili soli.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od navedenih patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu sisara, uključujući ljude, koji imaju boles ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti; inflamatornih bolesti; autoinflamatornih stanja; bolnih stanja; respiratornih stanja; stanja disajnih puteva i pluća; gastrointestinalnih (GI) poremećaja; alergijskih bolesti; bolesti na bazi infekcije; traume i stanja na bazi oštećenja tkiva; fibrotičkih bolesti; bolesti pokrenute prekomernom aktivnošću IL1 puteva; oftalmičkih/okularnih bolesti; poremećaja zglobova, mišića i kostiju; kožnih/dermatoloških bolesti; bubrežnih bolesti; genetičkih bolesti; hematopoietičnih bolesti; bolesti jetre; bolesti grla; metaboličkih bolesti, uključujući dijabetes (na primer Tip II) i njegove komplikacije; proliferativnih bolesti; kardiovaskularnih stanja; vaskularnih stanja; neuroinflamatornih stanja; neurodegenerativnih stanja; kancera; sepse; inflamacije i oštećenja pluća; i plućne hipertenzije.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je bolest ili stanje sistemski eritematozni lupus (SLE), nafritični lupus, reumatoidni artritis, psorijaza, atopični dermatitis, giht, periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), difuzna limfoma velikih B ćelija (DLBCL), hronična bolest bubrega ili akutno oštećenje bubrega, hronični obstruktivni poremećaj pluća (COPD), astma ili bronhospazam.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što je bolest ili stanje sistemski eritematozni lupus (SLE), nefritični lupus, reumatoidni artritis, psorijaza ili atopični dermatitis.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je bolest ili stanje hidradentis supurativa.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili tautomer navedenog jedinjenja ili navedene soli i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, razblaživač ili nosač.
  16. 16. Farmaceutska kombinacija, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja sadrži: prvo jedinjenje, prvo jedinjenje je jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer tog jedinjenja ili te soli; drugo jedinjenje, drugo jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida, hidroksihlorokvina, ciklofosfamida, azatioprina, mikofenolat mofetila, metotreksata, inhibitora janus kinaze, statina, kalcipotriena, inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokera angiotenzin receptora; i opcionog farmaceutski prihvatljivog nosača, podloge ili razblaživača.
  17. 17. Farmaceutska kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačena time što je drugo jedinjenje inhibitor janus kinaze.
  18. 18. Farmaceutska kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačena time što je inhibitor janus kinaze izabran od ruksolitiniba, baricitiniba, tofacitiniba, Decernotiniba, Cerdulatiniba, JTE-052, Peficitiniba, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 i PF-06263276.
  19. 19. Farmaceutska kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačena time što je inhibitor janus kinaze tofacitinib.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-(2-fluoroetil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  21. 21. Farmaceutska kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluor-3-metil-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  23. 23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2S,3R,4S)-4-fluor-3-(fluorometil)-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  24. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-6-metoksikvinazolin-7-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  25. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-fluor-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova 42 farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  26. 26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluor-3-hidroksi-5-oksopirolidin-2-il]metoksi}-7-metoksiizohinolin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili tautomer navedenog jedinjenja ili soli.
  27. 27. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili 20 do 26, naznačeno time što je za upotrebu kao medikament.
RS20220257A 2014-04-04 2015-03-26 Kondenzovana biciklična heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora RS63024B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461975473P 2014-04-04 2014-04-04
EP19157789.9A EP3536685B1 (en) 2014-04-04 2015-03-26 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63024B1 true RS63024B1 (sr) 2022-04-29

Family

ID=52988358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220257A RS63024B1 (sr) 2014-04-04 2015-03-26 Kondenzovana biciklična heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora
RS20190450A RS58597B1 (sr) 2014-04-04 2015-03-26 Biciklično-spojena heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190450A RS58597B1 (sr) 2014-04-04 2015-03-26 Biciklično-spojena heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora

Country Status (46)

Country Link
US (6) US9458168B2 (sr)
EP (2) EP3536685B1 (sr)
JP (2) JP6177456B2 (sr)
KR (1) KR101901044B1 (sr)
CN (1) CN106458912B (sr)
AP (1) AP2016009514A0 (sr)
AR (1) AR099955A1 (sr)
AU (1) AU2015242291B2 (sr)
BR (1) BR112016023117B1 (sr)
CA (1) CA2944475C (sr)
CL (1) CL2016002524A1 (sr)
CR (1) CR20160456A (sr)
CU (1) CU24406B1 (sr)
CY (2) CY1121694T1 (sr)
DK (2) DK3126330T3 (sr)
DO (1) DOP2016000271A (sr)
EA (1) EA032559B1 (sr)
EC (1) ECSP16076566A (sr)
ES (2) ES2910128T3 (sr)
GE (2) GEAP201814288A (sr)
GT (1) GT201600215A (sr)
HR (2) HRP20190506T1 (sr)
HU (2) HUE044180T2 (sr)
IL (1) IL248158B (sr)
LT (2) LT3536685T (sr)
MA (2) MA39838B1 (sr)
MD (1) MD4779B1 (sr)
ME (1) ME03599B (sr)
MX (1) MX374729B (sr)
MY (1) MY192521A (sr)
NI (1) NI201600152A (sr)
NZ (1) NZ724578A (sr)
PE (1) PE20161251A1 (sr)
PH (1) PH12016501972A1 (sr)
PL (2) PL3126330T3 (sr)
PT (2) PT3126330T (sr)
RS (2) RS63024B1 (sr)
SG (1) SG11201608110WA (sr)
SI (2) SI3126330T1 (sr)
SV (1) SV2016005295A (sr)
TR (1) TR201904658T4 (sr)
TW (3) TWI623530B (sr)
UA (1) UA121467C2 (sr)
UY (1) UY36056A (sr)
WO (1) WO2015150995A1 (sr)
ZA (1) ZA201606550B (sr)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052976T2 (hu) 2005-04-11 2021-06-28 Horizon Pharma Rheumatology Llc Urát-oxidáz variáns formái és azok alkalmazása
HUP1200205A3 (en) 2009-06-25 2012-09-28 Savient Pharmaceuticals Method and kits for perdicting infusion reaction risk and antibody-mediated low of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricare therapy
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RS60017B1 (sr) 2014-04-04 2020-04-30 H Lundbeck As Halogenovani kvinazolin-thf-amini kao pde1 inhibitori
MA39838B1 (fr) * 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Composés bicycliques hétéroaryle ou aryle fusionnés et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs irak4
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
ES2865199T3 (es) 2015-08-27 2021-10-15 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
US11254667B2 (en) 2016-08-17 2022-02-22 Children's Hospital Medical Center Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors
US11542261B2 (en) 2016-08-17 2023-01-03 Children's Hospital Medical Center Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors
JP2019530713A (ja) * 2016-10-13 2019-10-24 レトロフィン， インコーポレイテッド 腎臓疾患または障害を処置するためのビフェニルスルホンアミド化合物
CN110234340A (zh) 2016-11-11 2019-09-13 好利恩风湿病制药有限责任公司 泼尼松和尿酸酶分子的组合疗法及其用途
US20200237881A1 (en) 2019-01-30 2020-07-30 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
KR20180066296A (ko) * 2016-12-07 2018-06-19 서울대학교산학협력단 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
PE20191817A1 (es) 2017-05-11 2019-12-27 Bristol Myers Squibb Co Tienopiridinas y benzotiofenos utiles como inhibidores de cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4)
CN108558854A (zh) * 2017-06-10 2018-09-21 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法
US12600726B2 (en) 2017-07-12 2026-04-14 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL310346A (en) 2017-10-20 2024-03-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
JP2021509412A (ja) * 2017-10-30 2021-03-25 シンブリア セラピューティクス インクＳｙｎｂｌｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｉｒａｋ４阻害剤およびその使用
AU2018360581A1 (en) * 2017-10-31 2020-06-11 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
CN111971278B (zh) * 2018-01-31 2023-08-11 默克专利有限公司 用作irak抑制剂的喹啉化合物及其用途
CN111788182B (zh) 2018-02-02 2023-09-26 范德堡大学 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2019160915A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN108299397B (zh) * 2018-03-21 2019-01-29 佳木斯大学附属第一医院 一种用于降血压的活性药物及其制备方法
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019282155A1 (en) * 2018-06-04 2021-01-07 Lars BRICHTA Topical compositions for stimulating hair growth
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN109147870A (zh) * 2018-07-26 2019-01-04 刘滨 基于条件随机场的固有无序蛋白质的识别方法
CN112566697B (zh) 2018-08-13 2024-04-16 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
TWI727392B (zh) 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
WO2020036830A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
DE102018221954A1 (de) * 2018-12-17 2020-06-18 Robert Bosch Gmbh Recheneinrichtung und Verfahren zum Betreiben einer Recheneinrichtung
US12121566B2 (en) 2019-01-30 2024-10-22 Horizon Therapeutics Usa, Inc. Methods for treating gout
CN111662295B (zh) * 2019-03-05 2021-09-10 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
KR102289661B1 (ko) * 2019-05-15 2021-08-17 가톨릭대학교 산학협력단 요산분해효소를 과발현하는 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 통풍의 예방 또는 치료용 조성물
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN114127075B (zh) 2019-07-18 2024-05-14 百时美施贵宝公司 可用作IRAK4抑制剂的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-b]哒嗪基化合物
EP3999508B1 (en) 2019-07-18 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
JP7573596B2 (ja) 2019-07-23 2024-10-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ４阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物
CN114616230A (zh) 2019-07-31 2022-06-10 海洋生物技术与海洋资源有限公司 黄烷类似物化合物及其在治疗慢性和急性疼痛中的用途
WO2021026181A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
ES3059914T3 (en) 2019-08-13 2026-03-24 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
CN112679472A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 北京桦冠医药科技有限公司 具有irak4抑制剂活性的异喹啉类化合物
WO2021094953A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
US20210154292A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Chemocentryx, Inc. Compositions and Methods for Treating CCR9-Mediated Diseases using CCR9 Inhibitor and Anti-TNF-Alpha Blocking Antibodies
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021155195A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Georgetown University Compositions and methods for treating neurodegenerative, neurodevelopmental, myodegenerative, and lysosomal storage disorders
WO2021158495A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
MX2022012135A (es) 2020-04-04 2023-01-18 Pfizer Métodos para tratar la enfermedad de coronavirus de 2019.
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
MX2023003698A (es) 2020-09-30 2023-06-15 Asahi Kasei Pharma Corp Compuesto biciclico que contiene nitrogeno y pirimidina.
PL4223368T3 (pl) 2020-09-30 2025-08-11 Asahi Kasei Pharma Corporation Makrocykliczne związki zawierające piperydynę i chinolinę lub chinoksalinę jako inhibitory irak-4 do leczenia stanów zapalnych
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
PH12023500015A1 (en) 2020-12-30 2024-03-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
US12187744B2 (en) 2021-10-29 2025-01-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and synthesis thereof
EP4472967A4 (en) 2022-01-31 2026-04-15 Kymera Therapeutics Inc Iraqi Degradation Agents and Their Uses
CN118591536A (zh) 2022-02-14 2024-09-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Irak4抑制剂
WO2023192479A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors
KR20250019656A (ko) 2022-05-26 2025-02-10 아스트라제네카 아베 Irak4 저해제로서의 헤테로시클리라미드의 고체 형태
US20230391748A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic inhibitors of irak
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
CN119894895A (zh) 2022-11-04 2025-04-25 领泰生物医药(绍兴)有限公司 Irak4降解剂及其用途
WO2024194756A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Pfizer Inc. Modulating the innate immunity of rna
US12269875B2 (en) 2023-08-03 2025-04-08 Jeff R. Peterson Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers
CN121773099A (zh) 2023-08-11 2026-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 结晶irak4抑制剂
CN118978508B (zh) * 2024-08-02 2025-09-16 上海信诺维生物医药有限公司 一种含氮杂环化合物
CN120842197A (zh) * 2025-09-24 2025-10-28 上海市刑事科学技术研究院 一种羟基可替宁-d3的制备方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673238A (en) * 1970-02-10 1972-06-27 Usv Pharma Corp 2-naphthoic acid derivatives
JPS528238B2 (sr) 1973-10-11 1977-03-08
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
EP0313943B1 (en) 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US4861795A (en) * 1988-06-23 1989-08-29 Rorer Pharmaceutical Corporation Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
JPH05148222A (ja) 1991-11-29 1993-06-15 Fujirebio Inc ナフトエ酸誘導体
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
AU686691B2 (en) 1994-01-12 1998-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azepanes and homologs thereof
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TR199600329A2 (tr) 1995-05-05 1997-03-21 Hoffmann La Roche Seker alkollerin yeni sülfürik asit esterleri.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6806274B1 (en) * 1999-07-07 2004-10-19 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
WO2005080377A1 (ja) * 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
KR100869616B1 (ko) 2004-05-12 2008-11-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
JP5193861B2 (ja) 2005-07-07 2013-05-08 アボット・ラボラトリーズ アポトーシス促進剤
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5190448B2 (ja) 2006-04-20 2013-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク グルコキナーゼ仲介疾患を予防および治療するための縮合フェニルアミド複素環化合物
EA200900613A1 (ru) 2006-11-29 2009-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Спирокетоновые ингибиторы ацетил-коа-карбоксилаз
ES2475193T3 (es) 2007-01-22 2014-07-10 Gtx, Inc. Agentes de unión al receptor nuclear
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
WO2008103354A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
WO2009000085A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Painceptor Pharma Corporation Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
CN101245022A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 东华大学 3,5-双(2,4-二氨基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法
WO2009144554A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer, Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-c0a carboxylase inhibitors
US20110009443A1 (en) 2008-05-28 2011-01-13 Kevin Daniel Freeman-Cook Pyrazolospiroketone Acetyl-Coa Carboxylase Inhibitors
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
CN101353307A (zh) * 2008-07-25 2009-01-28 东华大学 3,5-双(2,6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法
EP2318370A1 (en) 2008-07-29 2011-05-11 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
MY151246A (en) 2009-03-11 2014-04-30 Pfizer Benzofuranyl derivatives
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
CN103827090B (zh) 2011-07-26 2016-04-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的喹啉及其作为药物的用途
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
WO2014039820A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
NZ715747A (en) 2013-07-31 2017-03-31 Gilead Sciences Inc Syk inhibitors
MA39838B1 (fr) * 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Composés bicycliques hétéroaryle ou aryle fusionnés et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs irak4
ES2865199T3 (es) * 2015-08-27 2021-10-15 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160135363A (ko) 2016-11-25
HUE057876T2 (hu) 2022-06-28
PE20161251A1 (es) 2016-11-30
IL248158B (en) 2018-06-28
DOP2016000271A (es) 2017-04-16
HUE044180T2 (hu) 2019-10-28
BR112016023117A2 (sr) 2017-08-15
ES2718552T3 (es) 2019-07-02
US20190270751A1 (en) 2019-09-05
US9879022B2 (en) 2018-01-30
SG11201608110WA (en) 2016-10-28
US10329302B2 (en) 2019-06-25
PL3126330T3 (pl) 2019-09-30
AP2016009514A0 (en) 2016-10-31
ES2910128T3 (es) 2022-05-11
PH12016501972B1 (en) 2016-12-19
US9458168B2 (en) 2016-10-04
JP2017206549A (ja) 2017-11-24
US20150284405A1 (en) 2015-10-08
CA2944475A1 (en) 2015-10-08
EA032559B1 (ru) 2019-06-28
AU2015242291B2 (en) 2018-08-30
JP6492128B2 (ja) 2019-03-27
TWI580678B (zh) 2017-05-01
MD4779B1 (ro) 2021-12-31
ME03599B (me) 2020-07-20
MA52856B1 (fr) 2022-03-31
HRP20220362T1 (hr) 2022-05-13
UY36056A (es) 2015-10-30
US12202836B2 (en) 2025-01-21
PT3536685T (pt) 2022-03-28
EP3536685B1 (en) 2022-02-16
PL3536685T3 (pl) 2022-05-16
UA121467C2 (uk) 2020-06-10
PT3126330T (pt) 2019-04-29
CL2016002524A1 (es) 2017-06-09
AU2015242291A1 (en) 2016-10-13
TWI623530B (zh) 2018-05-11
HRP20190506T1 (hr) 2019-05-03
ZA201606550B (en) 2018-05-30
GT201600215A (es) 2018-10-19
ECSP16076566A (es) 2017-03-31
JP2017512809A (ja) 2017-05-25
EP3126330A1 (en) 2017-02-08
US20230339960A1 (en) 2023-10-26
CU24406B1 (es) 2019-05-03
PH12016501972A1 (en) 2016-12-19
GEP20186887B (en) 2018-08-27
KR101901044B1 (ko) 2018-09-20
CN106458912A (zh) 2017-02-22
TWI593683B (zh) 2017-08-01
US20160347760A1 (en) 2016-12-01
TW201540707A (zh) 2015-11-01
CU20160149A7 (es) 2017-04-05
MA39838B1 (fr) 2019-05-31
LT3536685T (lt) 2022-04-25
CY1125110T1 (el) 2024-02-16
DK3536685T3 (da) 2022-03-07
EA201600622A1 (ru) 2017-02-28
AR099955A1 (es) 2016-08-31
MD20160106A2 (ro) 2017-03-31
MA39838A (fr) 2017-02-08
US20200377511A1 (en) 2020-12-03
CA2944475C (en) 2018-07-10
NZ724578A (en) 2019-05-31
GEAP201814288A (en) 2018-05-10
SI3126330T1 (sl) 2019-05-31
BR112016023117B1 (pt) 2023-02-07
RS58597B1 (sr) 2019-05-31
CR20160456A (es) 2016-12-01
TR201904658T4 (tr) 2019-04-22
TW201630903A (zh) 2016-09-01
JP6177456B2 (ja) 2017-08-09
NI201600152A (es) 2016-11-18
MA52856A (fr) 2021-04-21
MX2016013052A (es) 2017-01-09
US10793579B2 (en) 2020-10-06
CN106458912B (zh) 2020-10-27
LT3126330T (lt) 2019-04-25
WO2015150995A1 (en) 2015-10-08
TW201722931A (zh) 2017-07-01
SV2016005295A (es) 2017-03-28
SI3536685T1 (sl) 2022-05-31
CY1121694T1 (el) 2020-07-31
MY192521A (en) 2022-08-25
US20180127432A1 (en) 2018-05-10
MX374729B (es) 2025-03-06
DK3126330T3 (en) 2019-04-23
EP3536685A1 (en) 2019-09-11
US11702424B2 (en) 2023-07-18
EP3126330B1 (en) 2019-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12202836B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
OA19977A (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds.
OA18098A (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds and their use as IRAK4 Inhibitors
HK1234395A1 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
HK1234395B (zh) 双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为irak4拟制剂的用途