RS63060B1 - Derivati penama ili njihove soli, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba - Google Patents

Derivati penama ili njihove soli, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba

Info

Publication number
RS63060B1
RS63060B1 RS20220298A RSP20220298A RS63060B1 RS 63060 B1 RS63060 B1 RS 63060B1 RS 20220298 A RS20220298 A RS 20220298A RS P20220298 A RSP20220298 A RS P20220298A RS 63060 B1 RS63060 B1 RS 63060B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
substituted
formula
reaction mixture
compound
Prior art date
Application number
RS20220298A
Other languages
English (en)
Inventor
Muneo Shoji
Kentaro Furuya
Kei MATSUURA
Tomofumi NAKAE
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Publication of RS63060B1 publication Critical patent/RS63060B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/897—Compounds with substituents other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi derivat penama ili njegovu so koji pokazuju jaku antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativne bakterije, posebno, Pseudomonas aeruginosa, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži novi derivat penama i njegovu so.
Opis relevantnog stanja tehnike
[0002] Lekovi na bazi β-laktama su klinički veoma važni antibakterijski agensi, i različiti lekovi na bazi β-laktama su do sada razvijeni. U međuvremenu, izolovane su gram-negativne bakterije koje su veoma otporne na mnoge lekove na bazi β-laktama kao što su lekovi bazirani na cefalosporinu i/ili lekovi bazirani na karbapenemu. Infekcije izazvane ovim otpornim bakterijama imaju visoku stopu smrtnosti i imaju tendenciju da dovedu do dugog boravka pacijenata u bolnici, što su glavni klinički i ekonomski problemi (Nepatentni dokument 1).
[0003] Kao mehanizam rezistencije na lekove na bazi β-laktama, poznata je β-laktamaza koja razlaže lekove na bazi β-laktama. Prema Amblerovoj metodi molekularne klasifikacije, βlaktamaza je grubo klasifikovana u klasu A (kao što su TEM, SHV, CTX-M, KPC, i GES-tip β-laktamaza), klasu B (kao što su IMP, VIM, i NDM-tip β-laktamaze), klasu C (kao što je AmpC-tip β-laktamaza), i klasu D (OXA-tip β-laktamaza), koja razlaže lekove na bazi βlaktama sa različitim specifičnostima supstrata (nepatentni dokument 2). Konkretno, svaki tip β-laktamaze klase B i KPC, GES, i OXA-tip β-laktamaza nazivaju se karbapenemaze, i mnoge od njih pokazuju visoku otpornost na skoro sve lekove na bazi β-laktama uključujući lekove na bazi karbapenema.
[0004] Štaviše, poslednjih godina, izolovani su sojevi Pseudomonas aeruginosa koji pokazuju visoku otpornost na ceftolozan/tazobaktam i ceftazidim/avibaktam koji su novorazvijeni kombinovani lekovi na bazi cefalosporina (Nepatentni dokument 3).
Dokumenti iz stanja tehnike
Nepatentni dokumenti
[0005]
Nepatentni dokument 1: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2008, br. 52, str.
813-821
Nepatentni dokument 2: Scientific Reports, 2017, No.24, Article br.43232
Nepatentni dokument 3: International Journal of Antimicrobial Agents, 2014, br. 43, str. 533-539
SUŠTINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0006] Infekcije izazvane Pseudomonas aeruginosa otpornom na više lekova imaju nekoliko efikasnih terapijskih agenasa i kao neizlečive bolesti su veliki problem širom sveta.
[0007] Postoji potreba za obezbeđivanjem jedinjenja i farmaceutskih kompozicija koje pokazuju jaku antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativne bakterije i Gram-negativne bakterije otporne na lekove.
[0008] Konkretno, postoji ogromna potreba za obezbeđivanjem jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji pokazuju jaku antibakterijsku aktivnost protiv enterobakterija ili Pseudomonas aeruginosa koje proizvode karbapenemazu.
[0009] Pod ovim okolnostima, pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli intenzivne studije i otkrili da jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] ili njegova so imaju odličnu rastvorljivost u vodi i pokazuje jaku antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativne bakterije kao što je Pseudomonas aeruginosa i Gram-negativne bakterije otporne na lekove uključujući Pseudomonas aeruginosa otpornu na više lekova, na primer, enterobakteriju ili Pseudomonas aeruginosa koja proizvodi karbapenemazu. Na osnovu ovih informacija, pronalazači su postigli predmetni pronalazak.
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće.
<1> Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] ili njegova so.
"U formuli,
R<1>predstavlja atom vodonika ili karboksil zaštitnu grupu;
R<2>predstavlja aril grupu koja može biti supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana;
R<3>predstavlja atom vodonika ili karboksil zaštitnu grupu;
X<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti supstituisana, ili dvovalentnu monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana;
A predstavlja heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana;
Q predstavlja dvovalentnu cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana ili dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana;
Y<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-O-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH2-, grupu predstavljenu formulom -N=CHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)CH2-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-O-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)N(OH)-, grupu predstavljenu formulom -NHCH2C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHS(=O)2NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NHS(=O)2-, ili vezu;
X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<4>- (gde R<4>predstavlja atom vodonika, karbamoil grupu, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili hidroksil grupu koja može biti zaštićena), grupu predstavljenu opštom formulom -N<+>R<5>R<6>- (gde su R<5>i R<6>isto ili različito jedan od drugog i svaki predstavlja C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili u kombinaciji predstavlja C2-6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana), grupu predstavljenu opštom formulom-NR<7>-C(=O)-NR<8>- (gde R<7>i R<8>su isto ili različito jedan od drugog i svaki predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili hidroksil grupu koja može biti zaštićena), dvovalentnu ciklično amino grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana, ili vezu;
Y<2>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, ili vezu;
X<3>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom-NR<9>- (gde R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili hidroksil grupu koja može biti zaštićena) ili vezu; i
Y<3>predstavlja grupu predstavljenu formulom -C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -C(=O)-CH(-OH)-, grupu predstavljenu opštom formulom-C(=O)-C(=NR<10>)- (gde R<10>predstavlja C1-6alkoksi grupu koja može biti supstituisana, hidroksil grupu koja može biti zaštićena, ili ureido grupu), ili grupu predstavljenu pomoću -N=CR<11>(gde R<11>predstavlja atom vodonika, karbamoil grupu koja može biti supstituisana, ili karboksil grupu koja može biti zaštićena".
<2>
Jedinjenje ili njegova so opisani u <1>, u kojima R<2>predstavlja aril grupu koja može biti supstituisana.
<3>
Jedinjenje ili njegova so opisani u <1> ili <2>, u kojima A predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana.
<4>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <3>, u kojima X<1>predstavlja C1-
6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili dvovalentnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti supstituisana.
<5>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <4>, u kojima Q predstavlja dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana.
<6>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <5>, u kojima Y<1>predstavlja C1-
6alkilen grupu koja može biti supstituisana, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH2-, grupu predstavljenu formulom -N=CHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)CH2-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-O-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHCH2C(=O)-, ili vezu.
<7>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <6>, u kojima X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<4a>- (gde R<4a>predstavlja atom vodonika ili karbamoil grupu), grupu predstavljenu opštom formulom -N<+>R<5a>R<6a>- (gde R<5a>i R<6a>u kombinaciji predstavlja C2-6alkilen grupu koja može biti supstituisana), grupu predstavljenu opštom formulom -NR<7a>-C(=O)-NR<8a>- (gde R<7a>i R<8a>svaki predstavlja atom vodonika), dvovalentnu cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana, ili vezu.
<8>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <7>, u kojima Y<2>predstavlja C1-
6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili vezu.
<9>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <8>, u kojima X<3>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<9a>- (gde R<9a>predstavlja atom vodonika) ili vezu.
<10>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <9>, u kojima Y<3>predstavlja grupu predstavljenu formulom -C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-, grupu predstavljenu opštom formulom -C(=O)-C(=NR<10a>)- (gde R<10a>predstavlja C1-6alkoksi grupu koja može biti supstituisana, hidroksil grupu koja može biti zaštićena, ili ureido grupu), ili grupu predstavljenu formulom -N=CR<11a>- (gde R<11a>predstavlja karbamoil grupu koja može biti supstituisana ili karboksil grupu koja može biti zaštićena).
<11>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <10>, u kojima R<3>predstavlja atom vodonika.
<12>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <11>, u kojima R<1>predstavlja atom vodonika.
<13>
Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od <1> do <12>, u kojima R<2>predstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana;
A predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor, koja može biti supstituisana;
Q predstavlja dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana;
Y<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, ili vezu;
X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<4b>- (gde R<4b>predstavlja atom vodonika) ili vezu;
Y<2>predstavlja C1-3alkilen grupu ili vezu; i
Y<3>predstavlja grupu predstavljenu formulom -C(=O)- ili grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-.
<14>
Jedinjenje ili njegova so opisani u <1>, u kome jedinjenje je jedinjenje odabrano od (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklobutoksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-a zabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7 -okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z) -2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((S)-3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3. 2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((R)-3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(4-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetatamido)-2,3-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, i (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetil)hidradienil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilata.
<15>
Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so opisane u bilo kom od <1> do <14>.
[0011] <A> Jedinjenje ili njegova so opisani u bilo kom od<1> do <14> za upotrebu u lečenju infekcija izazvanih Gram-negativnim bakterijama ili Gram-negativnim bakterijama otpornim na lekove
[0012] Jedinjenje ili njegova so u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska pokazuje snažnu antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija i Gram-negativnih bakterija otpornih na lekove kao što su enterobakterija ili Pseudomonas aeruginosa koje proizvode karbapenemazu. Stoga, jedinjenje ili njegova so korisni su kao lek. Farmaceutska kompozicija u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska prikazuje jaku antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija i Gram-negativnih bakterija otpornih na lekove.
[0013] Osim toga, farmaceutska kompozicija prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska je korisna za lečenje infekcija izazvanih od strane Gram-negativnih bakterija ili Gramnegativnih bakterija koje su otpore na lekove.
OPIS POŽELJNIH TEHNIČKIH REŠENJA
[0014] U daljem tekstu biće posebno opisan predmetni pronalazak.
[0015] U ovoj specifikaciji, ukoliko nije drugačije naznačeno, "%" znači "% po masi".
[0016] U ovoj specifikaciji, ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki termin ima sledeće značenje.
[0017] Atom halogena označava atom fluora, atom hlora, atom broma, ili atom joda.
[0018] C1-6alkil grupa označava, na primer, linearnu ili razgranatu C1-6alkil grupu kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil, ili heksil grupu.
[0019] C1-3alkil grupa označava metil, etil, propil, ili izopropil grupu.
[0020] C2-6alkeni grupa označava, na primer, linearnu ili razgranatu C2-6alkenil grupu kao što je vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, 1,3-butadienil, pentenil, ili heksenil grupa.
[0021] C2-6alkinil grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkinil grupu kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, ili heksinil grupa.
[0022] C3-8cikloalkil grupa označava C3-8cikloalkil grupu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil grupa.
[0023] Aril grupa označava, na primer, C6-18aril grupu kao što je fenil ili naftil grupa.
[0024] Aril C1-6alkil grupa označava, na primer, aril C1-6alkil grupu kao što je benzil, difenilmetil, tritil, fenetil, ili naftilmetil grupa.
[0025] C1-6alkilen grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkilen grupu kao što je metilen, etilen, propilen, butilen, ili heksilen grupa.
[0026] C1-3alkilen grupa označava metilen, etilen, ili propilen grupu.
[0027] C2-6alkilen grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkilen grupu kao što je etilen, propilen, butilen, ili heksilen grupa.
[0028] C2-6alkenilen grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkenilen grupu kao što je vinilen, propenilen, butenilen, ili pentenilen grupa.
[0029] C2-6alkinilen grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkinilen grupu kao što je etinilen, propinilen, butinilen, ili pentinilen grupa.
[0030] C1-6alkoksi grupa označava, na primer, linearnu ili razgranatu C1-6alkiloksi grupu kao što je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, ili heksiloksi grupa.
[0031] C1-6alkoksi C1-6alkil grupa označava, na primer, C1-6alkiloksi C1-6alkil grupu kao što je metoksimetil ili 1-etoksietil grupa.
[0032] C2-12alkanoil grupa označava, na primer, linearnu ili razgranatu C2-12alkanoil grupu kao što je acetil, propionil, valeril, izovaleril, ili pivaloil grupa.
[0033] Aroil grupa označava, na primer, benzoil ili naftoil grupu.
[0034] Acil gupa označava, na primer, formil grupu, sukcinil grupu, glutaril grupu, maleoil grupu, ftaloil grupu, C2-12alkanoil grupu, ili aroil grupu.
[0035] C1-6alkoksikarbonil grupa označava, na primer, linearnu ili razgranatu C1-6alkiloksikarbonil grupu kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, tercbutoksikarbonil, ili 1,1-dimetilpropoksikarbonil grupa.
[0036] Aril C1-6alkoksikarbonil grupa označava, na primer, ar C1-6alkiloksikarbonil grupu kao što je benziloksikarbonil ili fenetiloksikarbonil grupa.
[0037] Ariloksikarbonil grupa označava, na primer, feniloksikarbonil ili naftiloksikarbonil grupu.
[0038] C1-6alkilamino grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkilamino grupu kao što je metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek-butilamino, tercbutilamino, pentilamino, ili heksilamino grupa.
[0039] di(C1-6alkil) amino grupa označava linearnu ili razgranatu di(C1-6alkil) amino grupu kao što je dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, di (tercbutil) amino, dipentilamino, diheksilamino, (etil)(metil) amino, ili (metil)(propil) amino grupa.
[0040] C1-6alkiltio grupa označava, na primer, C1-6alkiltio grupa kao što je metiltio, etiltio, ili propiltio grupa.
[0041] C1-6alkilsulfonil grupa označava, na primer, C1-6alkilsulfonil grupu kao što je metilsulfonil, etilsulfonil, ili propilsulfonil grupa.
[0042] Arilsulfonil grupa označava, na primer, benzensulfonil, p-toluensulfonil, ili naftalensulfonil grupu.
[0043] C1-6alkilsulfoniloksi grupa označava, na primer, C1-6alkilsulfoniloksi grupu kao što je metilsulfoniloksi etilsulfoniloksi grupa.
[0044] Arilsulfoniloksi grupa označava benzensulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupu.
[0045] Silil grupa označava, na primer, trimetilsilil, trietilsilil, ili tributilsilil grupu.
[0046] Ciklična amino grupa označava cikličnu amino grupu koja sadrži jedan ili više atoma azota kao hetero atome koji formiraju prsten, kao što je aziridinil, azetidinil, pirolil, dihidropirolil, pirilidinil, tetrahidropiridil, piperidinil, homopiperidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, dihidrotiadiazolil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil, homomorfolinil, ili tiomorfolinil grupa, i može dalje da sadrži jedan ili više atoma kiseonika ili atoma sumpora.
[0047] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja sadrži samo atome azota kao hetero atome koji formiraju prsten. Primeri monociklične heterociklične grupe koja sadrži azot uključuju azetidinil grupu; 5-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot kao što je pirilidinil, pirolinil, pirolil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, triazolil, ili tetrazolil grupa; 6-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot kao što su piperidil, tetrahidropiridil, piridil, piperazinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tetrahidropirimidil, ili homopiperazinil grupa; 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot kao što je homopiperidinil grupa; i 8-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot kao što je oktahidroazocinil grupa.
[0048] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik koja sadrži samo atome kiseonika kao hetero atome koji formiraju prsten. Primeri monociklične heterociklične grupe koja sadrži kiseonik uključuju
1
5-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik kao što je tetrahidrofuranil ili furanil grupa; i 6-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik kao što su tetrahidropiranil ili piranil grupa.
[0049] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor označava tienil grupu ili slično.
[0050] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik koja sadrži samo atom azota i atom kiseonika kao hetero atome koji formiraju prsten. Primeri monociklične heterociklične grupe koja sadrži azot i kiseonik uključuju 5-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik kao što su oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, ili oksadiazolil grupa; i 6-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik kao što je homomorfolinil grupa.
[0051] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor koja sadrži samo atom azota i atom sumpora kao hetero atome koji formiraju prsten. Primeri monociklične heterociklične grupe koja sadrži azot i sumpor uključuju 5-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor kao što su tiazolil, izotiazolil, ili tiadiazolil grupa; i 6-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor kao što su tiomorfolinil, 1-oksidtiomorfolinil, ili 1,1-dioksidtiomorfolinil grupa.
[0052] Monociklična heterociklična grupa označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadži azot, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik, ili monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
[0053] Monociklična zasićena heterociklična grupa označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja ne sadrži višestruku vezu. Primeri monociklične zasićene heterociklične grupe uključuju aziridinil, azetidinil, pirilidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperazinil, oksazolidinil, tetrahidropirimidil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, i morfolinil grupe.
[0054] Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja sadrži samo atome azota kao hetero atome koji formiraju prsten kao što je indolinil, indolil, izoindolinil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, hinolil, tetrahidrohinolinil, hinolil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, hinolizinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, dihidrohinoksalinil, hinoksalinil, naftiridinil, purinil, pirolopiridinil, dihidrociklopentapiridinil, pteridinil, ili hinuklidinil grupa.
[0055] Biciklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik i koja sadrži samo atome kiseonika kao hetero atome koji formiraju prsten kao što je 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofuranil, izobenzofuranil, hromanil, hromenil, izohromanil, 1,3-benzodioksolil, 1,3-benzodioksanil, ili 1,4-benzodioksanil grupa.
[0056] Biciklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor koja sadrži samo atome sumpora kao hetero atome koji formiraju prsten kao što je 2,3-dihidrobenzotienil ili benzotienil grupa.
[0057] Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik koja sadrži samo atom azota i atom kiseonika kao hetero atome koji formiraju prsten kao što je benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benzomorfolinil, dihidropiranopiridil, dihidrodioksinopiridil, ili dihidropiridoksazinil grupa.
[0058] Biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor, koja sadrži atom azota i atom sumpora kao hetero atome koji formiraju prsten kao što su benzotiazolil, benzizotiazolil, ili benzotiadiazolil grupa.
[0059] Biciklična heterociklična grupa označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik, ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
[0060] Heterociklična grupa označava monocikličnu heterocikličnu grupu ili bicikličnu heterocikličnu grupu.
[0061] Dvovalentna ciklična ugljovodonična grupa označava grupu formiranu uklanjanjem bilo koja dva atoma vodonika iz cikličnih ugljovodnika kao što su ciklopropan-1,1-diil, ciklobutan-1,1-diil, ciklopentan-1,1-diil, cikloheksan-1,1-diil, ciklopropan-1,2-diil, ciklobutan-1,3-diil, ciklobuten-1,3-diil, ciklopentan-1,3-diil, ciklopenten-1,3-diil, ciklopentadien-1,3-diil, cikloheksan-1,3-diil, cikloheksan-1,4-diil, cikloheksen-1,3-diil, cikloheksen-1,4-diil, cikloheksadien-1,3 -diil, cikloheksadien-1,4-diil, cikloheptan-1,3-diil, ciklohepten-1,4-diil, ciklooktan-1,3-diil, benzen-1,3-diil, i benzen-1,4-diil.
[0062] Dvovalentna monociklična zasićena heterociklična grupa je dvovalentna grupa nastala daljim uklanjanjem bilo kog atom vodonika iz gore pomenute monociklične heterociklične grupe koja ne sadrži višestruku vezu. Na primer, dvovalentna monociklična zasićena heterociklična grupa označava grupu formiranu daljim uklanjanjem bilo kog atoma vodonika iz aziridinil, azetidinil, pirilidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili morfolinil grupe, i slično.
[0063] Dvovalentna heterociklična grupa je dvovalentna grupa formirana daljim uklanjanjem bilo kog atoma vodonika iz gore pomenute heterociklične grupe. Dvovalentna heterociklična grupa uključuje dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu i dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu.
[0064] Dvovalentna monociklična heterociklična grupa je dvovalentna grupa formirana daljim uklanjanjem bilo kog atoma vodonika iz gore pomenute monociklične heterociklične grupe. Dvovalentna monociklična heterociklična grupa uključuje dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor, i dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
[0065] Dvovalentna biciklična heterociklična grupa je dvovalentna grupa formirana daljim uklanjanjem bilo kog atoma vodonika iz prethodno pomenute biciklične heterociklične grupe. Dvovalentna biciklična heterociklična grupa uključuje dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik, i dvovalentnu bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
[0066] Dvovalentna ciklična amino grupa je dvovalentna grupa formirana daljim uklanjanjem bilo kog atoma vodonika iz gore pomenute ciklične amino grupe. Primeri dvovalentne ciklične amino grupe uključuju dvovalentnu grupu formiranu uklanjanjem bilo koja dva atoma vodonika iz aziridina, azetidina, pirola, dihidropirola, pirolidina, tetrahidropiridina, piperidina, homopiperidina, pirazolila, pirazolina, pirazolidina, imidazola, imidazolina, imidazolidina, tiazolina, tiazolidina, dihidrotiadiazola, piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina, i tiomorfolina.
[0067] Primeri odlazeće grupe uključuju atom halogena, C1-6alkilsulfoniloksi grupu, arilsulfoniloksi grupu, i imidazol grupu. C1-6alkilsulfoniloksi grupa, arilsulfoniloksi grupa, ili imidazol grupa može imati supstituent.
[0068] Hidroksil zaštitna grupa uključuje sve grupe koje se mogu koristiti kao zaštitna grupa opštih hidroksilnih grupa. Primeri hidroksilne zaštitne grupe uključuju grupe opisane u
1
"Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC". Konkretno, njihovi primeri uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, aril C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, aril C1-6alkoksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, silil grupu, tetrahidrofuranil grupu, i tetrahidropiranil grupu. Ove grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe supstituenata A1.
[0069] Amino zaštitna grupa uključuje sve grupe koje se mogu koristiti kao zaštitna grupa opštih amino grupa. Primeri amino zaštitne grupe uključuju grupe opisane u "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC". Specifično, njihovi primeri uključuju aril C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, aril C1-6alkoksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i silil grupu. Ove grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0070] Imino zaštitna grupa uključuje sve grupe koje se mogu koristiti kao zaštitna grupa opštih imino grupa. Primeri imino zaštitne grupe uključuju grupe opisane u "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.696-868, 2007, John Wiley & Sons, INC". Specifično, njihovi primeri uključuju aril C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, aril C1-6alkoksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i silil grupu. Ove grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe supstituenata A1.
[0071] Zaštitna grupa za karboksil uključuje sve grupe koje mogu biti korišćene kao zaštitna grupa opštih karboksilnih grupa. Primeri zaštitne grupe za karboksil uključuju grupe opisane u "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.533-643, 2007, John Wiley & Sons, INC". Specifično, njihovi primeri uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, aril C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, i silil grupu. Ove grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe supstituenata A1.
[0072] Primeri alifatičnih ugljovodnika uključuju pentan, heksan, cikloheksan, heptan, i dekahidronaftalen.
[0073] Primeri halogenih ugljovodonika uključuju metilen hlorid, hloroform, i dihloroetan.
[0074] Primeri alkohola uključuju metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, i 2- metil-2-propanol.
[0075] Primeri etra uključuju dietil etar, diizopropil etar, dioksan, tetrahidrofuran, anizol, etilen glikol dimetil etar, dietilen glikol dimetil etar, i dietilen glikol dietil etar.
[0076] Primeri ketona uključuju aceton, 2-butanon, i 4-metil-2-pentanon.
[0077] Primeri estera uključuju metil acetat, etil acetat, propil acetat, i butil acetat.
[0078] Primeri amida uključuju N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, i 1-metil-2-pirolidon.
[0079] Primeri nitrila uključuju acetonitril i propionitril.
[0080] Primeri aromatičnih ugljovodonika uključuju benzen, toluen, i ksilen.
[0081] U ovoj specifikaciji, grupa supstituenata označava sledeće.
[0082] Grupa supstituenata A1:
atom vodonika,
atom halogena,
cijano grupa,
nitro grupa,
okso grupa,
C1-6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od grupe supstituenata B2,
C2-6alkenil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
C2-6alkinil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
C1-6alkoksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
ariloksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
acil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C1-6alkilamino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
di(C1-6alkil)amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupakoje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
1
imino grupa koje može biti zaštićena ili supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C1-6alkiltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
ariltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C1-6alkilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
arilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C3-8cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
aril grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
heterociklična grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
sulfamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
hidroksil grupa koja može biti zaštićena,
amino grupa koja može biti zaštićena, i
karboksil grupa koja može biti zaštićena.
[0083] Grupa supstituenata A2:
atom vodonika,
halogen atom,
cijano grupa,
nitro grupa,
okso grupa,
C1-6alkoksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
1
ariloksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od grupe supstituenata B1,
acil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C1-6alkilamino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
di(C1-6alkil)amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
C1-6alkiltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
ariltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C1-6alkilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B2,
arilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
C3-8cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
aril grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
heterociklična grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
sulfamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata B1,
hidroksil grupa koja može biti zaštićena,
amino grupa koja može biti zaštićena, i
karboksil grupa koja može biti zaštićena.
[0084] Grupa supstituenata B1:
atom vodonika,
1
atom halogena,
cijano grupa,
nitro grupa,
okso grupa,
C1-6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od grupe supstituenata C,
C2-6alkenil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C2-6alkinil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkoksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
ariloksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
acil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkilamino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
di(C1-6alkil)amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkiltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
ariltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
arilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C3-8cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
1
aril grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
heterociklična grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
sulfamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
hidroksil grupa koja može biti zaštićena,
amino grupa koja može biti zaštićena, i
karboksil grupa koja može biti zaštićena.
[0085] Grupa supstituenata B2:
atom vodonika,
atom halogena,
cijano grupa,
nitro grupa,
okso grupa,
C1-6alkoksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
ariloksi grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
acil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkilamino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
di(C1-6alkil)amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C1-6alkiltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
ariltio grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
1
C1-6alkilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
arilsulfonil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
C3-8cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
aril grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
heterociklična grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
sulfamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata C,
hidroksil grupa koja može biti zaštićena,
amino grupa koja može biti zaštićena, i
karboksil grupa koja može biti zaštićena.
[0086] Grupa supstituenata C:
atom halogena,
cijano grupa,
karbamoil grupua,
C1-6alkil grupa,
C1-6alkoksi grupa,
amino grupa koja može biti zaštićena, i
imino grupa koja može biti zaštićena,
hidroksil grupa koja može biti zaštićena,
karboksil grupa koja može biti zaštićena.
[0087] C1-6alkilen grupa, C2-6alkenilen grupa, i C2-6alkinilen grupa predstavljene pomoću X<1>, Y<1>, i Y<2>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A2.
2
[0088] C1-6alkil grupa predstavljene pomoću R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, i R<10>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A2.
[0089] C2-6alkilen i C2-6alkenilen grupe koje R<5>i R<6>formiraju u kombinaciji mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0090] C2-6alkilen grupa koju R<5a>i R<6a>formiraju u kombinaciji može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0091] C1-6alkoksi grupa, C1-6alkilamino grupa, di(C1-6alkil)amino grupa, i amino grupa predstavljena pomoću R<10>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A2.
[0092] C1-6alkoksi grupa predstavljena pomoću R<10a>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A2.
[0093] Ciklična amino grupa predstavljena pomoću R<10>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0094] Karbamoil grupa predstavljena pomoću R<10>i R<11>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0095] Aril grupa i heterociklična grupa predstavljena pomoću R<2>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0096] Heterociklična grupa predstavljena pomoću A može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0097] Dvovalentna ciklična ugljovodonična grupa predstavljena pomoću X<1>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0098] Dvovalentna monociklična zasićena heterociklična grupa predstavljena pomoću X<1>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0099] Dvovalentna heterociklična grupa i dvovalentna ciklična amino grupa predstavljena pomoću X<2>i Q može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe supstituenata A1.
[0100] Kao jedinjenje u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, na primer, poželjna su sledeća jedinjenja.
[0101] Poželjno je jedinjenje u kojem R<1>predstavlja atom vodonika.
[0102] Poželjno je jedinjenje u kojem R<2>predstavlja aril grupu koja može biti supstituisana, i jedinjenje u kojem R<2>predstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana je još poželjnije.
[0103] Kao supstituent aril grupe ili heterociklične grupe predstavljene sa R<2>, poželjne su jedna ili više grupa izabranih između atoma halogena i hidroksil grupe koje mogu biti zaštićene.
[0104] Poželjno je jedinjenje u kome R<3>predstvalja atom vodonika.
[0105] X<1>je poželjno C1-6alkilen grupa koja može biti supstituisana ili dvovalentna ciklična ugljovodonična grupa koja može biti supstituisana, i još poželjnije C1-3alkilen grupa koja može biti supstituisana ili dvovalentna ciklična ugljovodonična grupa koja može biti supstituisana.
[0106] A je poželjno jedinjenje koje je monociklična heterociklična grupa koja može biti supstituisana, poželjnije monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot koja može biti supstituisana ili monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor koja može biti supstituisana, čak poželjnije monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor, još poželjnije 2-amino-5-hlorotiazol-4-il, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il, ili 2-aminotiazol-4-il, i posebno poželjno 2-aminotiazol-4-il.
[0107] Q je poželjno dvovalentna heterociklična grupa koja može biti supstituisana, poželjnije dvovalentna monociklična heterociklična grupa koja može biti supstituisana, čak poželjnije dvovalenta imidazolidin grupa, dvovalentna piperazin grupa, dvovalentna pirolidin grupa, ili dvovalentna oksazolidin grupa koja može biti supstituisana, i još poželjnije dvovalentna imidazolidin grupa, dvovalentna piperazin grupa, ili dvovalentna pirolidin grupa koja može biti supstituisana.
[0108] Q je poželjno, na primer, 2-oksoimidazolidin-1-il grupa, 2,3-dioksopiperazin-1-il grupa, 2-oksopirolidin-1-il grupa, ili 2-oksooksazolidin-3-il grupa.
[0109] Y<1>je poželjno C1-6alkilen grupa koja može biti supstituisana, grupa predstavljena formulom -N=CH-CH=N-, grupa predstavljena formulom -N=CH-CH=N-O-, grupa predstavljena -N=CH-CH2-, grupa predstavljena formulom -N=CHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)CH2, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-O-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupa predstavljena formulom -NHCH2C(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHS(=O)2NHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NHS(=O)2-, ili veza, poželjnije C1-6alkilen grupa koja može biti supstituisana, grupa predstavljena formulom -N=CH-CH=N-, grupa predstavljena formulom -N=CH-CH2-, grupa predstavljena formulom -N=CHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)CH2-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-O-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupa predstavljena formulom -NHCH2C(=O)-, ili veza, i čak poželjnije grupa predstavljena formulom -NHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, ili veza.
[0110] X<2>je poželjno grupa predstavljena opštom formulom-NR<4a>- (gde R<4a>predstavlja atom vodonika ili karbamoil grupu), grupa predstavljena opštom formulom -N<+>R<5a>R<6a>- (gde R<5a>i R<6a>u kombinaciji predstvaljaju C2-6alkilen grupa koja može biti supstituisana), grupa predstavljena opštom formulom -NR<7a>-C(=O)-NR<8a>- (gde R<7a>i R<8a>svaki predstavlja atom vodonika), dvovalentna ciklična amino grupa koja može biti supstituisana, dvovalentna heterociklična grupa koja može biti supstituisana, ili veza, i poželjnije grupu predstavljenu opštom formulom-NR<4b>- (gde R<4b>predstavlja atom vodonika) ili vezu.
[0111] Y<2>je poželjno C1-6alkilen grupa koja može biti supstituisana ili veza, i poželjnije C1-3alkilen grupa ili veza.
[0112] X<3>je poželjno grupa predstavljena opštom formulom -NR9<a>- (gde R9<a>predstavlja atom vodonika) ili vezu.
[0113] Y<3>je poželjno grupa predstavljena formulom -C(=O)-, grupa predstavljena formulom -C(=O)-C(=O)-, grupa predstavljena opštom formulom -C(=O)-C(=NR<10a>)- (gde R<10a>predstavlja C1-6alkoksi grupu koja može biti supstituisana, hidroksil grupu koja može biti zaštićena, ili ureido grupu), ili grupu predstavljenu formulom -N=CR<11a>- (gde R<11a>predstavlja karbamoil grupu koja može biti supstituisana ili karboksil grupu koja može biti zaštićena), i poželjnije grupu predstavljenu formulom -C(=O)- ili grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-.
[0114] Preciznije, poželjna su sledeća jedinjenja.
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3 -(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-aza biciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 2)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklopropoksi)imino)acetam ido)-3-(3-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabici klo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 8)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklobutoksi)imino)acetami do)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 19)
2
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 20) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklopropoksi)imino)acetam ido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 21)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7 -okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 22)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi) imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidi n-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 23) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(4-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2, 4-triazol-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 26) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(3-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)propanamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 28) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)acetamido)-2-oksoimidazol idin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 29) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)propanamido)-2-oksoimid azolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 30) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklopropoksi)imino)acetamido)-3-( 3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)propanamido)-2-oksoimidazolidin-1 - il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 31)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etiliden)amino)-5-metil-2-o ksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 45)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)etiliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 47)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(((1E,2E)-2-(2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)karbamoil)hidrazo no)etiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-kar boksilat (jedinjenje iz primera 53)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)amino)-2-oksoacetamido)-2-oksoi midazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 68)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(5-((2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 73) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(4-((2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-okso-4-tia -1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 74)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklopropoksi)imi no)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1 -il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 76) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklobutoksi)imino )acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il )-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 78) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(4-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2,5-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 82) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2,5-dihloro-3,4-dihidroksibenzamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 83)
2
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((S)-3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 84)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-((R)-3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7 -okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 85) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3(-2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 86) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2-(2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetil)hidradienil)-2-oksoacetami do)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 88)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)(hidroksi)amino)-2-oksoacetamid o)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 104)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-karboksipropoksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 105)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklopropoksi)imi no)acetamido)-3-(3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)propanamido)-2-o ksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 107)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-karboksi-2-hidroksietoksi)imin o)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 113) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-karboksi-2-metilpropoksi)imin o)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 114)
2
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-karboksibutoksi)imino)acetamid o)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4 -tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 115)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((Z)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-(hidroksiimino)acetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 117)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(2-((2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamid(etil)amino)-2-oksoac etamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 121)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-(3-((Z)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-(hidroksiimino)acetamido)propana mido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 122)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(4-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2,3-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 126) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(4-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)-2,3-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-4-tia-1-aza biciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 132)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)i mino)acetamido)-3-(3-(2-(2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetil)hidradienil)-2-o ksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 136)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(3-((R)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-3-metoksipropanam ido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 139)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ace tamido)-3-(5-((2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)metil)-2H-tetrazol-2-il)-7-okso-4-tia-1-az abiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (jedinjenje iz primera 141)
2
[0115] Primeri soli jedinjenja koje je predstavljeno opštom formulom [1] u baznu grupu ubrajaju soli kao što je opšte poznata amino grupa ili u kiselu grupu kao što je hidroksil ili karboksil grupa.
[0116] Primeri soli u baznoj grupi uključuju soli sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, i sumporna kiselina; soli sa organskim karboksilnim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, asparaginska kiselina, trihlorosirćetna kiselina, i trifluorosirćetna kiselina; i soli sa sulfonskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mezitilensulfonska kiselina, i naftalensulfonska kiselina.
[0117] Primeri soli u kiseloj grupi uključuju soli sa alkalnim metalima kao što su natrijum i kalijum; soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcijum i magnezijum; amonijum soli; soli sa organskim bazama koje sadrže azot kao što su trimetilamin, trietilamin, tributilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dietilamin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-β-fenetilamin, 1-efenamin, i N,N'-dibenziletilendiamin, i slično.
[0118] Među gore navedenim solima, na primer, farmakološki prihvatljive soli su poželjnije.
[0119] U slučaju kada jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] ili njegova so ima izomere (na primer, optički izomer, geometrijski izomer, tautomer, i slično), predmetni pronalazak uključuje izomere kao i solvate, hidrate, i različite oblike kristala.
[0120] Jedinjenje ili njegova so u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može se pretvoriti u farmaceutsku kompoziciju (farmaceutska formulacija) kombinovanjem sa jednim ili dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa, ili razblaživača.
[0121] Nosači, ekscipijensi, i razblaživači uključuju, na primer, vodu, laktozu, dekstrozu, fruktozu, sukrozu, sorbitol, manitol, polietilen glikol, propilen glikol, skrob, guma, želatin, alginat, kalcijum silikat, kalcijum fosfat, celuloza, vodeni sirup, metilceluloza, polivinilpirolidon, alkil parahidroksibenzosorbat, talk, magnezijum stearat, stearinska kiselina, glicerin, razna ulja kao što su susamovo ulje, maslinovo ulje, i sojino ulje, i slično.
[0122] Osim toga, ako je potrebno, mešanjem sa gore navedenim nosačima, ekscipijensima, i razblaživačima kao i sa aditivima kao što su agens za povećanje zapremine, vezivo, dezintegrant, pH regulator, i agens za rastvaranje koji su generalno korišćeni, jedinjenje ili njegova so mogu se napraviti kao oralni ili parenteralni lekovi kao što su tablete, pilule,
2
kapsule, granule, praškovi, rastvori, emulzije, suspenzije, masti, injekcije, ili flasteri za kožu kroz najčešće korišćene tehnike formulacije.
[0123] Lečenje korišćenjem jedinjenja ili njegova soli ili farmaceutske kompozicije u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska obuhvata lečenje i prevenciju.
[0124] Postupak administriranja, doza, i broj doza jedinjenja u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska ili njegove soli ili farmaceutske kompozicije u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može biti na odgovarajući način odabran prema starosti, telesnoj težini, i simptomima pacijenta. Obično, za odraslu osobu, jedinjenje u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može biti administrirano oralno ili parenteralno (na primer, posredstvom ubrizgavanja, infuzije, administriranja na rektalno mesto, i slično) u dozi od 0.01 do 1,000 mg/kg jednom dnevno ili u podeljenim porcijama dnevno.
[0125] Jedinjenje ili njegova so ili farmaceutska kompozicija u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska je poželjno administrirano kao injekcija.
[0126] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegova so u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska je poželjno proizvedeno kao rastvor, zamrznuti rastvor, ili liofilizovana formulacija. Farmaceutska kompozicija je poželjnije liofilizovana formulacija.
[0127] Sledeće, biće opisan postupak za proizvodnju jedinjenja u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
[0128] Jedinjenje u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska je proizvedeno kombinovanjem poznatih metoda. Na primer, jedinjenje može biti proizvedeno u skladu sa postupkom proizvodnje koji je opisan ispod.
[0129]
[Postupak proizvodnje 1]
[0130] "U formuli, R<a>predstavlja atom halogena; Y<1a>predstavlja vezu; X<2a>je grupa predstavljena formulom -NH-; R<1a>i R<3a>svaki predstavlja zaštitnu grupu za karboksil; i R<2>, Q, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<2>, Q, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A opisano gore."
2
[0131] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1a] može biti proizvedeno reagovanjem jedinjenja koje je predstavljeno opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [2b] u prisustvu baze.
[0132] Primeri jedinjenja predstavljeni opštom formulom [2b] uključuju kisele halogenide kao što su 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid i 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil hlorid opisan u ovoj specifikaciji.
[0133] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2b] nije posebno ograničena, ali može biti 0.9 do 10 puta i poželjno 0.9 do 2.0 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0134] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0135] Količina upotrebljene baze može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 10 puta veća od molarne količine jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0136] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno se izvodi na 0°C do 40°C tokom 1 do 4 sata.
[0137] Rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok ne utiče na reakciju. Njegovi primeri uključuju halogene ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike, i vodu. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se mešaju zajedno. Kao rastvarač, na primer, tetrahidrofuran, acetonitril, i voda su poželjniji. Rastvarač je poželjnije mešani rastvarač tetrahidrofurana i vode.
[0138] Primeri baze korišćene u ovoj reakciji uključuju neorgansku bazu i organsku bazu. Kao baza, na primer, poželjna je neorganska baza. Baza je poželjno natrijum hidrogen karbonat.
[Postupak proizvodnje 2]
[0139]
[0140] "U formuli, R<b>predstavlja hidroksil grupu ili karboksil grupu; Y<1b>je grupa predstavljena -NHC(=O)-; i R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A opisano iznad."
[0141] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1b] može se proizvesti reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [3a] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselinskog halogenida ili u prisustvu baze.
[0142] Količina upotrebljenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [3a] nije posebno ograničena, ali može biti 0.9 do 10 puta i poželjno 0.9 to 2.0 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0143] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0144] Količina upotrebljene baze može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0145] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno izvedena na 0°C do 40°C tokom 1 do 24 sata.
[0146] Rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok ne utiče na reakciju. Njegovi primeri uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike, i vodu. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se mešaju zajedno.
[0147] U slučaju kada se kao rastvarač koristi agens za kondenzovanje, poželjni su dimetilacetamid i DMF.
[0148] U slučaju kada se koristi kiselinski halogenid, kao rastvarač, na primer, poželjni su tetrahidrofuran, acetonitril, i voda. Kao rastvarač, mešani rastvarač tetrahidrofurana i vode je poželjniji.
[0149] Primeri baze korišćene u ovoj reakciji uključuju neorgansku bazu i organsku bazu.
[0150] U slučaju kada se koristi sredstvo za kondenzovanje, kao baza, na primer, organska baza je poželjna. Agens za kondenzovanje je poželjnije N-metilmorfolin.
[0151] U slučaju gde je korišćen kiselinski halogenid, kao baza, na primer, neorganska baza je poželjna. Kao baza, poželjan je natrijum hidrogen karbonat.
[0152] U slučaju gde je korišćen agens za kondenzovanje, primeri agensa za kondenzovanje uključuju karbodiimide kao što su N,N'-diizopropilkarbodiimid (DIC), N,N'-di-(tercbutil)karbodiimid, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N-(terc-butil)-N'-etilkarbodiimid (BEC), N-cikloheksil-N'-(2-morfolinoetil)karbodiimid (CMC), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC); imidazolijume kao što su 1,1'-karbonildiimidazol
1
(CDI) i 1,1'-karbonil di(1,2,4-triazol) (CDT); kisele azide kao što su difenilfosforil azid; kisele cijanide kao što su dietilfosforil cijanid; 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin; uronijume kao što su O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N' -bis(tetrametilen)uronijum heksafluorofosfat (HBPyU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametilen)uronijum heksafluorofosfat (HBPipU), O-(6-hlorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N' -tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HCTU), O-(3, 4-dihidro-4-okso-1 ,2,3 -benzotriazin-3 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HDBTU), O-(2-okso-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (TPTU), O-((etoksikarbonil)cijanometilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HOTU), O-((etoksikarbonil)cijanometilenamino)-N,N,N',N' -tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TOTU), N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-sukcinimidil)uronijum heksafluorofosfat (HSTU), N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-sukcinimidil)uronijum tetrafluoroborat (TSTU), dipirolidino(N-sukcinimidiloksi)karbenijum heksafluorofosfat (HSPyU), i S-(l-oksid-2-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiltiouronijum tetrafluoroborat (TOTT); i triazini kao što su 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid (DMT-MM).
[0153] Kao agens za kondenzovanje, poželjni su na primer, karbodiimidi, uronijumi, i triazini. Agens za kondenzovanje je poželjnije EDC, HATU, ili DMT-MM
[0154] U slučaju gde je korišćen agens za kondenzovanje, količina korišćenog agensa za kondenzovanje može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0155] U slučaju gde su korišćeni karbodiimidi kao agens za kondenzovanje, poželjno je dalje tome dodati aditive.
[0156] Primeri aditiva uključuju 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT), i etil(hidroksiimino)cijanoacetat. Među njima, poželjni su HOBT i etil(hidroksiimino)cijanoacetat.
[0157] Količina korišćenog aditiva može biti 0.01 do 10 puta i poželjno 0.1 do 1 put molarne količine jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0158] U slučaju gde je korišćen kiselinski halogenid, primeri kiselinskog halogenida uključuju oksalil hlorid; karboksilni kiselinski halogenidi kao što su acetil hlorid i trifluoroacetil hlorid; halogenidi sulfonske kiseline kao što su metansulfonil hlorid i tosil hlorid; estri hloromravlje
2
kiseline kao što su etil hloroformat i izobutil hloroformat; halogenidi sulfita kao što su tionil hlorid i tionil bromid; i halogenidi fosfata kao što su fosfor oksihlorid, fosfor oksibromid, fosfor trihlorid, i fosfor pentahlorid. Među njima, oksalil hlorid je poželjan.
[0159] Količina korišćenog kiselinskog halogenida može biti 0.9 do 3 puta i poželjno 0.9 do 1.5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [3a].
[Postupak proizvodnje 3]
[0160]
[0161] "U formuli, L<1c>predstavlja odlazeću grupu; Y<1c>je grupa predstavljena formulom -NHC(=O)CH2-; R<C>predstavlja tercijernu amino grupu ili heterocikličnu grupu; X<2>je grupa predstavljena opštom formulom-N<+>R<5>R<6>- (gde R<5>i R<6>imaju iste definicije kao R<5>i R<6>opisani iznad); i R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A opisani iznad."
[0162] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1c] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
(3-1) Kondenzacija
[0163] Kao jedinjenje predstavljeno opštom formulom [4a], na primer, poznati su hloroacetil hlorid i slično.
[0164] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [4b] može biti proizvedeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [4a] u prisustvu baze.
[0165] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4a] nije posebno ograničena, ali može biti 0.9 do 20 puta i poželjno 0.9 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0166] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0167] Količina korišćene baze može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 20 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0168] Ova reakcija se može izvesti na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno je da se izvede na 0°C do 40°C tokom 1 do 5 sati.
[0169] Rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok ne utiče na reakciju. Njegovi primeri uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike, i vodu. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se mešaju zajedno.
[0170] Primeri korišćene baze u ovoj reakciji uključuju neorgansku bazu i organsku bazu. Kao baza, na primer, organska baza je poželjna. Baza je poželjnije piridin.
(3-2) Alkilacija
[0171] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4c] uključuju 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid opisan u ovoj specifikaciji i slično.
[0172] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1c] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4b] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [4c].
[0173] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4c] nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 20 puta i poželjno 1 do 5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4b].
[0174] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4b].
[0175] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno izvedena na 0°C do 50°C tokom 1 do 24 sati.
[0176] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu korisiti tako što se pomešaju.
4
[Postupak proizvodnje 4]
[0177]
[0178] "U formuli, L<1d>predstavlja odlazeću grupu; R<d>predstavlja aldehid grupu koja može biti zaštićena; Y<1d>je grupa predstavljena formulom -N=CH-CH2-; i R<1a>, R<3a>, R<2>, R<c>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, R<c>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A opisano iznad."
[0179] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1d] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
(4-1) Alkilacija
[0180] Kao jedinjenje predstavljeno opštom formulom [5a], na primer, hloroacetaldehid, acetalom zaštićen hloroacetaldehid, i slično su poznati.
[0181] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [5b] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [5a].
[0182] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5a] nije posebno ograničeno, ali može biti 0.9 do 20 puta i poželjno 0.9 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0183] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0184] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno izvedena na 0°C do 50°C tokom 1 do 4 sata.
[0185] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
[0186] U slučaju kada je korišćen acetalom zaštićen halogenovani acetaldehid kao jedinjenje predstavljeno opštom formulom [5a], poželjno je da se tome dalje doda kiseli katalizator. Primeri kiselinskog katalizatora uključuju monohidrat p-toluensulfonske kiseline, piridinijum p-toluensulfonat, 10-kamforsulfonsku kiselinu, i slično. Među njima, monohidrat ptoluensulfonske kiseline je poželjan.
[0187] Količina korišćenog kiselog katalizatora može biti 0.01 do 10 puta i poželjno 0.1 do 1 put molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5a].
(4-2) Alkilacija
[0188] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4c] uključuju 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid opisan u ovoj specifikaciji i slično.
[0189] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1d] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5b] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [4c].
[0190] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [4c] nije posebno ograničeno, ali može biti 1 do 20 puta i poželjno 1 do 5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5b].
[0191] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [5b].
[0192] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno je izvedena na 0°C do 50°C tokom 1 do 4 sata.
[0193] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu se koristiti tako što se pomešaju.
[Postupak proizvodnje 5]
[0194]
[0195] "U formuli, R<e>predstavlja aldehid grupu i karboksil grupu; R<f>predstavlja supstituisanu primarnu amino grupu; Y<1e>je grupa predstavljena formulom -N=CH-CH=N-, grupa predstavljena formulom -N=CH-CH=N-O-, ili grupa predstavljena formulom -N=CH-C(=O)-, X<2>je grupa predstavljena formulom -NH-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-, ili veza; i R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A opisano iznad."
[0196] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1e] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
(5-1) Iminizacija
[0197] Kao jedinjenje predstavljeno opštom formulom [6a], na primer, glioksal, glioksilna kiselina, njihovi hidrati, i slično su poznati.
[0198] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [6b] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [6a].
[0199] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6a] nije posebno ograničena, ali mogu biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 20 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0200] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0201] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno je izvedena na 0°C do 40°C tokom 1 do 12 sati.
[0202] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične hidrougljenike. Ovi rastvarači mogu se koristiti tako što se pomešaju.
(5-2) Iminizacija
[0203] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6c] uključuju N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid opisan u ovoj specifikaciji i slično.
[0204] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1e] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6b] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [6c].
[0205] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6c] nije posebno ograničeno, ali može biti 1 do 20 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6b].
[0206] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6b].
[0207] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno izvedena na 0°C do 40°C tokom 1 do 12 sati.
[0208] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
[Postupak proizvodnje 6]
[0209]
[0210] "U formuli, R<g>predstavlja acetaldehid grupu; Y<1f>je grupa predstavljena formulom -N=CH-CH2-; X<2>je grupa predstavljena formulom -NH-; i R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A kao što je opisano iznad."
[0211] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1f] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
[0212] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [7a] uključuju 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-(2-oksoetil)benzamid opisan u ovoj specifikaciji i slično.
[0213] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1f] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [7a].
[0214] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [7a] nije posebno ograničeno, ali može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0215] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0216] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 72 sata, i poželjno izvedena na 0°C do 40°C tokom 1 do 12 sati.
[0217] Koriščeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
[Postupak proizvodnje 7]
[0218]
[0219] "U formuli, L<1e>predstavlja odlazeću grupu; R<f>predstavlja primarnu amino grupu, sekundarnu amino grupu, i sekundarnu cikličnu amino grupu; Y<1g>je grupa predstavljena formulom-NHC(=O)-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-, ili grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-O-, X<2>je grupa predstavljena formulom -NH-, grupa predstavljena formulom -NHC(=O)NH-, heterociklična grupa, ili veza; i R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, R<2>, Q, Y<1a>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<3>, i A opisano iznad."
[0220] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1g] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
(7-1) Acil imidazolacija
[0221] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [8a] uključuju fozgen, trifosgen, karbonildiimidazol, i slično.
[0222] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [8b] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [8a].
[0223] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [8a] nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 20 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0224] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0225] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno izvedena na 0°C do 80°C tokom 1 do 24 sata.
[0226] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
(7-2) Kondenzacija
[0227] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6c] uključuju N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid opisan u ovoj specifikaciji i slično.
[0228] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1g] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [8b] sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [6c] u prisustvu baze.
[0229] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [6c] nije posebno ograničeno, ali može biti 1 do 20 puta i poželjno 1 do 5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [8b].
[0230] Primeri korišćene baze u ovoj reakciji uključuju neorgansku bazu i organsku bazu.
4
[0231] Količina korišćene baze može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [2a].
[0232] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [8b].
[0233] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno izvedena na 0°C do 40°C tokom 1 do 12 sati.
[0234] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Njegovi primeri uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, aromatične ugljovodonike, i vodu. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
[0235] Sledeće, biće opisana metoda za proizvodnju sirovog materijala za proizvodnju jedinjenja u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
[Postupak proizvodnje 8] Deprotekcija
[0236]
[0237] "U formuli, R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y<1>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A imaju istu definiciju kao R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y<1>, Y<2>, Y<3>, X<1>, X<2>, X<3>, i A opisano iznad. Ovde, u opštoj formuli [1h], barem jedan od R<1>ili R<3>je zaštitna grupa."
[0238] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [li] može biti proizvedeno vršenjem deprotekcije postupkom opisanim, na primer, u "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.533-643, 2007, John Wiley & Sons, INC." i slično.
[Postupak proizvodnje A]
[0239]
[0240] "U formuli, R<h>predstavlja aril grupu; i R<1a>, R<3a>, Q, X<1>, Y<1a>, i A imaju iste definicije kao R<1a>, R<3a>, Q, X<1>, Y<1a>, i A opisano iznad."
[0241] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [2a] može biti proizvedeno sledećim postupkom.
(A-1) Kondenzacija
[0242] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [9c] može biti predstavljeno reagovanjem jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a] ili njegovim hidrohloridom sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [9b] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselinskog halogenida ili u prisustvu baze.
[0243] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a] uključuju benzhidril (3R,5R,6R)-6-amino-3-(3-(((E)-benziliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-zabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilat hidrohlorid koji je opisan u ovoj specifikaciji.
[0244] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [9a] može biti proizvedeno na osnovu postupaka opisanih, na primer, na str.9-14 u JP1992-074182A (JP-H04-074182A), str.6-12 u JP1998-182654A (JP-H10-182654A), i str.8-20 u US5185330A, pored postupka opisanog u ovoj specifikaciji.
[0245] Primeri jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9b] uključuju (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)sirćetnu kiselinu opisanu u ovoj specifikaciji i slično.
[0246] Osim toga, jedinjenje predstavljeno opštom formulom [9c] takođe može biti proizvedeno reagovanjem sa jedinjenjem predstavljenim opštom formulom [9a] sa benzotiazolil estrom kao jedinjenje predstavljeno opštom formulom [9b].
[0247] Korišćeni rastvarač u ovoj reakciji nije posebno ograničen sve dok to ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti tako što se pomešaju.
[0248] Kao rastvarač, na primer, poželjni su halogenovani ugljovodonici, etri, estri, i amidi. Među njima, halogenovani ugljovodonici i amidi su poželjniji.
[0249] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 500 puta (v/m) količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a].
[0250] Primeri korišćene baze u ovoj reakciji uključuju neorgansku bazu i organsku bazu.
[0251] Kao baza, na primer, poželjna je organska baza. Kao organska baza, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, i 4-metilmorfolin su poželjniji, i N,N-diizopropiletilamin i 4-metilmorfolin su čak i poželjnije.
[0252] Količina upotrebljene baze može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 10 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a].
[0253] Primeri korišćenog agensa za kondenzovanje uključuju agens za kondenzovanje koji je opisan u postupku proizvodnje 3.
[0254] Kao agens za kondenzovanje, na primer, poželjni su karbodiimidi. Kao agens za kondenzovanje, EDC je poželjniji.
[0255] Količina korišćenog agensa za kondenzovanje može biti 1 do 50 puta i poželjno 1 do 5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a].
[0256] U slučaju gde su karbodiimidi korišćeni kao agens za kondenzovanje, poželjno je dodati aditive u to.
[0257] Primeri aditiva uključuju 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT), i etil(hidroksiimino)cijanoacetat. Među njima, poželjni su HOBT i etil(hidroksiimino)cijanoacetat.
[0258] Količina korišćenog aditiva može biti 0.01 do 10 puta i poželjno 0.1 do 1 put molarne količine jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a].
[0259] Primeri korišćenog kiselinskog halogenida u ovoj reakciji uključuju oksalil hlorid; halogenide karboksilne kiseline kao što su acetil hlorid i trifluoroacetil hlorid; halogenide sulfonske kiseline kao što su metansulfonil hlorid i tozil hlorid; estre hloromravlje kiseline kao što su etil hloroformat i izobutil hloroformat; halogenidi sulfita kao što su tionil hlorid i tionil bromid; i halogenidi fosfata kao što su fosfor oksihlorid, fosfor oksibromid, fosfor trihlorid, i fosfor pentahlorid.
4
[0260] Količina korišćenog kiselinskog halogenida može biti 0.9 do 3 puta i poželjno 0.9 do 1.5 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9b].
[0261] Količina korišćenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9b] nije posebno ograničena, ali može biti 1 do 10 puta i poželjno 1 do 3 puta molarna količina jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9a].
[0262] Ova reakcija može biti izvedena na -30°C do 150°C tokom 30 minuta do 48 sati, i poželjno izvedena je na 0°C do 50°C tokom 1 do 12 sati.
(A-2) Uklanjanje zaštite
[0263] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [2a] može biti proizvedeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja predstavljenog opštom formulom [9c] pomoću postupka koji je opisan, na primer, u "Protective Groups in Organic Synthesis, W. Greene i saradnici, 4. izdanje, str.533-643, 2007, John Wiley & Sons, INC." i slično.
Primeri
[0264] Sledeće, predmetni pronalazak će biti opisan na osnovu primera i referentnih primera, ali ovaj predmetni pronalazak nije njima ograničen.
[0265] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kolonska hromatografija sa silika gelom je fleš kolonska hromatografija u kojoj je B. W. Silika gel, BW-300 proizveden od strane Fuji Silysia Chemical, Ltd. korišćen kao nosač.
[0266] Na reverzno faznoj kolonskoj hromatografiji sa silika gelom srednjeg pritiska, Isolera SV ili Isolera LSV proizvedeni od strane Biotage Japan Ltd. je korišćen. Takođe, kao nosač, SNAP Ultra C18 Cartridge proizveden od strane Biotage Japan Ltd. je korišćen.
[0267] Odnos mešanja u eluentu je zapreminski odnos.
[0268] NMR spektar je izmeren korišćenjem AVANCE III HD400 (Bruker).
[0269] NMR spektar pokazuje protonski NMR, i interni standard je kao što sledi.
[0270] Vrednost δ je izražena kao ppm.
[0271] Deuterisani hloroform (CDCl3): tetrametilsilan (0.00 ppm)
[0272] Deuterisani metanol (CD3OD): metanol (CH3OH) (3.30 ppm)
[0273] Deuterisani dimetil sulfoksid (CD3SOCD3): tetrametilsilan (0.00 ppm)
[0274] Teška voda (D2O): voda (4.65 ppm)
[0275] U NMR spektru, na primer, opis [1.45] 1.46 (3H, s) znači da pik izveden iz svakog dijastereomera u smeši dijastereomera, pik izveden iz svakog izomera u geometrijskoj smeši izomera, ili pik izveden iz istih protona posmatranih odvojeno na pH-zavistan način uočen je kao singlet na 1.45 i 1.46, i ukupan broj protona je 3.
[0276] Ukoliko nije drugačije naznačeno, NMR spektri u referentnim primerima mereni su korišćenjem CDCl3, i NMR spektri u primerima su izmereni korišćenjem D2O.
[0277] MS spektar je izmeren metodom jonizacije elektrosprejom (ESI) korišćenjem ACQUITY SQD LC/MS Sistema (Waters Corporation).
[0278] Skraćenica u svakom od primera i referentnih primera ima sledeće značenje.
[0279] Alloc: aliloksikarbonil, BH: difenilmetil, Boc: terc-butoksikarbonil, Cbz: benziloksikarbonil, DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, DMAC: N,N-dimetilacetamid, DMAP: 4-(dimetilamino)piridin, DMF: N,N-dimetilformamid, EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid, ESI: metoda jonizacije elektrosprejom, Et: etil, HOBt: 1-hidroksibenzotriazol monohidrat, HATU: O-(7-azabenzotriazol- 1 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronijum heksafluorofosfat, IPE: diizopropil etar, Me: metil, Moz: 4-metoksibenziloksikarbonil, Ms: metansulfonil, MTBE : terc-butil metil etar, NMM: N-metilmorfolin, NMP: 1-metil-2-pirolidon, PMB 4-metoksibenzil, PNZ: pnitrobenziloksikarbonil, SEM: 2-(trimetilsilil)etoksimetil, TBDPS: terc-butildifenilsilil, TBS: terc-butildimetilsilil, t-Bu: terc-butil, THF: tetrahidrofuran, THP: tetrahidro-2H-piran-2-il, Tr: trifenilmetil, Ts: p-toluensulfonil, s: singlet, brs: široki singlet, d: dublet, dd: dupli dublet, dt: dupli triplet, m: multiplet, t: triplet
Referentni primer 1
[0280]
[0281] THF (400 mL) je dodat u 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoevu kiselinu (40.0 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, DMF (361 µL) je dodat reakcionoj smeši, i zatim je oksalil dihlorid (14.2 g) dodat tome u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je oksalil dihlorid (14.2 g) dodat tome u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim je IPE (400 mL) dodat reakcionoj smeši. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i oprane sa IPE. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid (30 g) kao bela čvrsta supstanca.
4
[0282] NMR (DMSO-d6): 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz)
Referentni primer 2
[0283]
Referentni primer 2 (1)
[0284] THF (20 mL), voda (20 mL), natrijum hidrogenkarbonat (281 mg), i 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid (500 mg) su sekvencijalno dodati u etil 3-aminopropanoat hidrohlorid (257mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, etil acetat (50 mL) i voda (50 mL) su zatim dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (600 mg) kao žute čvrste supstance.
Referentni primer 2 (2)
[0285] Metanol (5.8 mL), THF (5.8 mL), i 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.5 mL) dodati su jedinjenju (600 mg) dobijenom u Referentnom primeru 2 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (20 mL) i voda (20 mL) dodati su reakcionoj smeši, 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato tome tako da je pH prilagođena do 1.8. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene pod smanjenim pritiskom, čime se dobija 3-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamido)propionska kiselina (488 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0286] NMR (DMSO-d6): 2.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 6.8, 20 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, t, J = 5.4 Hz), 12.22 (1H, s)
Referentni primer 3
[0287]
4
Referentni primer 3 (1)
[0288] 2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (1.64 g), HOBt (532 mg), EDC (755 mg), DMF (10 mL), i NMM (0.47 mL) su sekvencijalno dodati u etil glicinat hidrohlorid (500 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (30 mL) i voda (30 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 25:75 → 50:50], čime se dobija ciljana supstanca (1.27 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 3 (2)
[0289] Metanol (13 mL), THF (13 mL), i 2 mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (4.7 mL) dodati su jedinjenju (1.27 g) koje je dobijeno u Referentnom primeru 3 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Hlorovodonična kiselina (2 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 1.9. Etil acetat (25 mL) i voda (25 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan pod smanjenim pritiskom, čime se dobija (2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil)glicin (1.19 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 512.10 [M - H]-[0290] Jedinjenja u Tabeli 1 dobijena su na isti način kao u Referentnom primeru 3.
[Tabela 1]
4
[0291] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 4
[0292] NMR (DMSO-d6): 2.49-2.53 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.5Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.86 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 12.31 (1H, s)
Referentni primer 5
[0293] NMR (DMSO-d6): 3.37-3.47 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81-4.06 (3H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 4.92 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.80-6.88 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 12.75 (1H, s) Referentni primer 6
[0294] NMR (DMSO-d6): 3.50-3.62 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m), 4.20-4.29 (2H, m), 4.34 (1H, m), 4.91 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.81-6.89 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 14.4, 8.8 Hz), 12.85 (1H, s) Referentni primer 7
[0295]
Referentni primer 7 (1)
[0296] 2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoeva kiselina (1.6 g), HOBt (555 mg), EDC (858 mg), DMAC (21 mL), i NMM (1.4 mL) su sekvencijalno dodati u 2-(2-aminoetoksi)izoindolin-1,3-dioksohidrohlorid (951 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Voda (60 mL) je dodata reakcionoj smeši, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (2.30 g) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
Referentni primer 7 (2)
4
[0297] Dihlorometan (20 mL) i metilhidrazin (189 µL) dodati su jedinjenju (2.30 g) koje je dobijeno u Referentnom primeru 7 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim, čvrste supstance su filtrirane, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija N-(2-(aminooksi)etil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (1.97 g) kao braon čvrsta supstanca.
[0298] NMR: 3.63-3.88 (10H, m), 4.94 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.72-6.97 (7H, m), 7.29-7.39 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz)
Referentni primer 8
[0299]
[0300] Korišćenjem 2-(2-aminoetil)izoindolin-1,3-dion hidrohlorida umesto 2-(2-aminoetoksi)izoindolin-1,3-dion hidrohlorida u referentnom primeru 7, N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid je dobijen na isti način kao u referentnom primeru 7.
[0301] NMR: 1.40 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.46-3.55 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.80-6.97 (5H, m), 7.35 (4H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz)
Referentni primer 9
[0302]
Referentni primer 9 (1)
[0303] Hlorobenzen (30 mL) i terc-butil (2-aminoetil)karbamat (9.82 g) su sekvencijalno dodati u (E)-2-benzilidenhidrazin-1-karboksamid (10.0 g), i smeša je mešana. Reakciona smeša je zagrejana i mešana je pod refluksom tokom 3 sata i 15 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i hlorobenzen (20 mL) i terc-butil (2-aminoetil)karbamat (2.95 g) su dodati tome. Reakciona smeša je zagrejana i mešana je pod refluksom tokom 2 sata 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, IPE (200 mL) je dodat tome, i
4
reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene, čime se dobija ciljana supstanca (18.0 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 9 (2)
[0304] Etil acetat (100 mL) i 4 mol/L hlorovodonične kiseline u rastvor etil acetata (16.3 mL) dodati su jedinjenju (10.0 g) koje je dobijeno u Referentnom primeru 9 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Metanol (1 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. 1,4-Dioksan (50 mL), 4 mol/L hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksan rastvoru (16.3 mL), i metanol (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. IPE (150 mL) je dodat reakcionoj smeši, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (5.0 g) kao svetlo braon čvrste supstance.
Referentni primer 9 (3)
[0305] THF (100 mL), voda (39 mL), i natrijum hidrogenkarbonat (2.2 g) dodati su jedinjenju (1.3 g) koje je dobijeno u Referentnom primeru 9 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, voda (39 mL), natrijum hidrogenkarbonat (2.2 g), i 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid (7.0 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je mešana tokom 2 sata i 30 minuta. THF (250 mL) i voda (50 mL) dodati su reakcionoj smeši, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. IPE je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (7.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 9 (4)
[0306] Dihlorometan (20 mL) i metanol (10 mL) dodati su jedinjenju (1.0 g) koje je dobijeno u Referentnom primeru 9 (3), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,4-dinitrofenilhidrazin (nakvašen sa 50% vode, 1.28 g) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (308 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Etil acetat (220 mL) i voda (110 mL) dodati su reakcionoj smeši. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 8.2. Organski sloj je odvojen, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 90:10 → hloroform:metanol = 90:10 → 80:20], čime se dobija N-(2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamido)etil)hidrazin karboksamid (250 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0307] NMR (DMSO-d6): 3.17-3.27 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.88 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.88 (2H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (2H, dd, J = 10.4, 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, t, J = 5.0 Hz)
Referentni primer 10
[0308]
Referentni primer 10 (1)
[0309] THF (100 mL) i voda (75 mL) dodati su alilpiperazin-1-karboksilatu (2.5 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Natrijum hidrogenkarbonat (1.5 g) i 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid (6.6 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, etil acetat (100 mL) i voda (50 mL) su zatim dodati reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (9.17 g) kao svetlo žute čvrste supstance.
Referentni primer 10 (2)
[0310] THF (170 mL), 1,3-dimetilbarbiturna kiselina (2.5 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.7 g) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (8.5 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 10 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (100 mL) i voda (100 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [nosač: silika gel NH-DM1020 (Fuji Silysia Chemical, Ltd.), eluent; hloroform], čime se dobija 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)(piperazin-1-il)metanon (4.98g) kao braon uljana supstanca.
1
[0311] NMR: 2.65-2.74 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.28 (1H, s), 3.66-3.75 (1H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.93-5.06 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 6.90-6.97 (4H, m), 7.29-7.39 (4H, m) Referentni primer 11
[0312]
Referentni primer 11
[0313] DMAC (16mL), 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoeva kiselina (10.1 g), HOBt (3.89 g), EDC (6.03 g), i NMM (7.2 mL) su sekvencijalno dodati u 2-aminoetanol (1.6 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Voda (150 mL) i 1 mol/L hlorovodonične kiseline dodati su reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 4.9. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija 2-hloro-N(2-hidroksietil)-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (11.86 g) kao siva čvrsta supstanca.
[0314] NMR (DMSO-d6): 3.21-3.30 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.88 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.84-6.91 (2H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.22 (1H, t, J = 5.6 Hz)
[0315] Jedinjenja u tabeli 2 dobijena su na isti način kao u Referentnom primeru 11.
[Tabela 2]
2
[0316] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 12
[0317] NMR (DMSO-d6): 3.23-3.31 (2H, m), 3.46-3.54 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.76 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.90 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.81-6.89 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 5.6 Hz) Referentni primer 13
[0318] NMR (DMSO-d6): 3.10-3.20 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.69 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.96-7.03 (3H, m), 7.13-7.21 (7H, m), 7.25-7.34 (12H, m), 7.44-7.50 (2H, m)
Referentni primer 14
[0319] NMR: 3.71-3.88 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.93 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88-6.99 (4H, m), 7.07 (1H, s), 7.29-7.42 (5H, m), 7.51 (1H, s)
Referentni primer 15
[0320] NMR: 3.40 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.23-4.32 (1H, m), 4.95 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.84 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.89-7.02 (4H, m), 7.35 (4H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz)
Referentni primer 16
[0321]
Referentni primer 16 (1)
[0322] 2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (6.7 g), HOBt (2.2 g), EDC (3.1 g), DMAC (25 mL), i NMM (1.9 mL) su sekvencijalno dodati u alilpiperazin-1-karboksilat (2.5 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (100 mL) i voda (100 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 25:75 → 50:50], čime se dobija ciljana supstanca (6.2 g) kao svetlo žute čvrste supstance.
Referentni primer 16 (2)
[0323] THF (130 mL), 1,3-dimetilbarbiturna kiselina (1.8 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.2 g) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (6.3 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 16 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (100 mL) i voda (100 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [nosač: silika gel NH-DM1020 (Fuji Silysia Chemical, Ltd.), eluent; hloroform], čime se dobija 1-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-(piperazin-1-il)etan-1,2-dion (4.6 g) kao braon uljane supstance.
[0324] NMR: 2.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.28 (1H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.35 (4H, m), 7.67-7.71 (1H, m) Referentni primer 17
[0325]
Referentni primer 17 (1)
[0326] Na sobnoj temperaturi, dihlorometan (40 mL), piridin (310 µL), i etil hlorooksoacetat (430 µL) su sekvencijalno dodati u N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (1.2 g). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40°C do 50°C tokom 2 sata. Na istoj temperaturi, piridin (100 µL) i etil hlorooksoacetat (145 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Hloroform i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 0:100 → 100:0], čime se dobija ciljana supstanca (0.61 g) kao bela čvrsta supstanca.
4
Referentni primer 17 (2)
[0327] THF (20 mL), voda (10 mL), i litijum hidroksid (120 mg) su sekvencijalno dodati u jedinjenje koje je dobijeno u Referentnom primeru 17 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat i voda su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, IPE je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija 2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamido)etil)amino)-2-oksosirćetna kiselina (458 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0328] NMR: 3.46-3.60 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Referentni primer 18
[0329]
Referentni primer 18 (1)
[0330] THF (16 mL) je dodat 4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-karboksilnoj kiselini (2.0 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 1 mol/L difenildiazometan u THF rastvoru (16 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 10:90 → 40:60], čime se dobija ciljana supstanca (4.23 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 18 (2)
[0331] THF (40 mL) je dodat jedinjenju (4.32 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 18 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 60% uljani natrijum hidrid (664 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta. Na istoj temperaturi, O-(mezitilsulfonil)hidroksilamin (3.87 g) u THF rastvoru (40 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je mešana tokom 3 sata. Etil acetat i voda dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 10:90 → 80:20], čime se dobija benzhidril 4-(aminooksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (3.85g) kao bela čvrsta supstanca.
[0332] NMR: 1.93-2.03 (2H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 5.29 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.24-7.42 (10H, m)
Referentni primer 18 (3)
[0333] Metanol (40 mL) je dodat jedinjenju benzhidril 4-(aminooksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (2.73 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oksosirćetna kiselina (2.07 g) je dodata reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, etil acetat (100 mL), 1 mol/L hlorovodonična kiselina (50 mL), i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida dodati su ostatku, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan korišćenjem etil acetata, i organski slojevi su kombinovani, oprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, IPE (20 mL) i heksan (100 mL) dodati su ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija (Z)-2-(((4-((benzhidriloksi)karbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksi karbonil)amino)tiazol-4-il)sirćetna kiselina (3.88 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0334] NMR (DMSO-d6): 1.47 (9H, s), 1.88-2.15 (4H, m), 3.50-3.76 (4H, m), 6.84 (1H, s), 7.19-7.47 (11H, m), 11.81 (1H, s), 14.17-14.22 (1H, brs)
Referentni primer 19
[0335]
Referentni primer 19 (1)
[0336] Hlorobenzen (20 mL) i D-alaninol (3.8 mL) su sekvencijalno dodati u (E)-2-benzilidenhidrazin-1-karboksamid (8.00 g), i smeša je mešana. Reakciona smeša je zagrejana i mešana je pod refluksom tokom 4 sata i 20 minuta. Na istoj temperaturi, rastvarač (14 mL) je destilovan dalje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, čime se dobija ciljana supstanca kao smeša hlorobenzena.
Referentni primer 19 (2)
[0337] Benzen (10 mL) je dodat jedinjenju koje je dobijeno u Referentnom primeru 19 (1). Tionil hlorid (5.4 mL) je dodat reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 sata i 30 minuta. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, dietil etar je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (10.93 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 19 (3)
[0338] Benzen (120 mL) i toluen (40 mL) dodati su jedinjenju (10.93 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 19 (2), i smeša je mešana. Reakciona smeša je zagrejana i mešana je pod refluksom tokom 1 sata i 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 19 (4)
[0339] DMF (80 mL) je dodat jedinjenju koje je dobijeno u Referentnom primeru 19 (3), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 60% uljani natrijum hidrid (1.76 g) je dodat reakcionoj smeši tako što se deli na tri dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat, voda, i 1 mol/L hlorovodonične kiseline dodati su reakcionoj smeši. Čvrste supstance su filtrirane, i organski sloj je odvojen od filtrata. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta upotrebom etil acetata, i organski slojevi su kombinovani i oprani sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. IPE je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija (R,E)-1-(benzilidenamino)-4-metilimidazolidin-2-on (6.01 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0340] NMR (DMSO-d6): 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.21-3.29 (1H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.31-7.45 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.62-7.69 (2H, m)
[0341] Jedinjenja u tabeli 3 dobijena su na isti način kao u Referentnom primeru 19.
[Tabela 3]
[0342] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 20
[0343] NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.95-3.02 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.32-7.45 (3H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 8.20 (1H, s)
Referentni primer 21
[0344] NMR: 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 3.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.23-4.25 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.32-7.47 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.20 (1H, s)
Referentni primer 22
[0345]
Referentni primer 22 (1)
[0346] Benzhidril 2,2-dihidroksiacetat (8.14g) i dihlorometan (61mL) dodati su (S,E)-1-(benzilidenamino)-4-metilimidazolidin-2-onu (6.10g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, DBU (226 µL) je dodat reakcionoj smeši, i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i 30 minuta. Na sobnoj temperaturi, benzhidril 2,2-dihidroksiacetat (1.16 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (13.3 g) kao žuta uljana supstanca.
Referentni primer 22 (2)
[0347] THF (130 mL) je dodat jedinjenju (13.3 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 22 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,6-lutidin (3.8 mL) i tionil hlorid (2.4 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena ledom, 2,6-lutidin (3.1 mL) i tionil hlorid (2.0 mL) su sekvencijalno dodati tome, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nerastvorljive materije su filtrirane, čime se dobija smeša koja sadrži ciljanu supstancu.
Referentni primer 22 (3)
[0348] DMF (130 mL) je dodat smeši koja je dobijena u referentnom primeru 22 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, N-((2R,3R)-1-(hidroksimetil)-2-merkapto-4-oksoazetidin-3-il)-2-fenilacetamid (8.8g) i trietilamin (4.6mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (300 mL), voda (300 mL), i 1 mol/L hlorovodonična kiselina (20 mL) dodati su reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen i sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon što je organski sloj dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. IPE je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (20.1 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 22 (4)
[0349] THF (15 mL) je dodat jedinjenju (1.5 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 22 (3), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,6-lutidin (280 µL) i tionil hlorid (170 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena ledom, 2,6-lutidin (76 µL) i tionil hlorid (47 µL) su sekvencijalno tome dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Nerastvorljive materije su filtrirane, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. DMF (15 mL) je dodat ostatku, i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, DBU (326 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Etil acetat (50 mL), voda (50 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (4 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sekvencijalno opran sa vodom i 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon što je organski sloj dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 30:70 → 75:25], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)) -benziliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1 -azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (660 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0350] NMR: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.28-3.41 (3H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48-5.56 (2H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.20-7.45 (16H, m), 7.67 (1H, s), 7.70-7.77 (2H, m)
[0351] Jedinjenja u tabeli 4 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 22.
[Tabela 4]
[0352] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 23
[0353] NMR: 1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 13.2, 0.8 Hz), 3.39-3.41 (2H, m), 3.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.10-4.22 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.61 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 0.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.15-7.43 (17H, m), 7.63-7.72 (3H, m), 8.61 (1H, s)
Referentni primer 24
[0354] NMR: 1.35 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.35 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.40 (2H, s), 3.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.43 (16H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.73 (1H, s)
Referentni primer 25
[0355] NMR: 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.27 (2H, s), 3.34 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 3.79 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.45-5.53 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, s), 7.15-7.43 (17H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.77 (2H, m) Referentni primer 26
[0356]
Referentni primer 26 (1)
[0357] Benzhidril 2,2-dihidroksiacetat (2.88 g) i dihlorometan (30 mL) dodati su (E)-4-(benzilidenamino)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onu (2.00 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, DBU (79 µL) je dodat reakcionoj smeši, i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 15 minuta. Etil acetat (30 mL) je dodat reakcionoj smeši, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su oprane sa etil acetatom. Čvrste supstance su osušene pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (3.87 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 26 (2)
[0358] DMF (19 mL) je dodat jedinjenju (1.89 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 26 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, trifenilfosfin (1.5 g) u bromin (272 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (50 mL) i
1
vode (50 mL). Organski sloj je odvojen i sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 15:85 → 20:80], čime se dobija ciljana supstanca (2.02 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 26 (3)
[0359] DMF (40 mL) je dodat jedinjenju (2.02 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 26 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, N-((2R,3R)-1-(hidroksimetil)-2-merkapto-4-oksoazetidin-3-il)-2-fenilacetamid (1.2 g) i trietilamin (630 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je mešana tokom 35 minuta. Etil acetat (78 mL) i voda (62 mL) dodati su reakcionoj smeši. Organski sloj je dehidrovan i sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 75:25 → 80:20], čime se dobija ciljana supstanca (2.81 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 26 (4)
[0360] THF (56 mL) je dodat jedinjenju (2.81 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 26 (3), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,6-lutidin (773 µL) i tionil hlorid (484 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nerastvorljive materije su filtrirane, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. DMF (28 mL) je dodat ostatku, i smeša je mešana uz hlađenje ledom. DBU (749 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Zatim, na istoj temperaturi, DBU (62 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (82 mL), vode (82 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (5 mL), i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta korišćenjem etil acetata (100 mL), i organski slojevi su kombinovani i sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon što je organski sloj dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Etil acetat (15 mL) je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija benzhidril (3R,SR,6R)-3-(4-(((E)-benziliden)amino)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-
2
triazol-1-il)-7-okso-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (1.97 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0361] NMR: 3.47 (2H, s), 3.93 (1H, dd, J = 13.4, 0.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 9.2,3.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.78 (1H, s), 7.16-7.35 (14H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 7.75 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.80 (1H, s), 9.54 (1H, s) Referentni primer 27
[0362]
Referentni primer 27 (1)
[0363] Dihlorometan (6.6 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)-benziliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (660 mg), i reakciona smeša je ohlađena na temperaturu jednakoj ili nižoj od -30°C. Na istoj temperaturi, N,N-dimetilanilin (435 µL) i fosfor pentahlorid (306 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na -30°C tokom 1 sata. Zatim, na istoj temperaturi, metanol (600 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta uz hlađenje ledom. Dihlorometan (20 mL) i vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (1.07 g natrijum hidrogenkarbonata/20 mL vode) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i čvrste supstance su filtrirane.
[0364] (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)sirćetna kiselina (355 mg), HATU (410 mg), 2,6-lutidin (251 µL), i DMF (6.6 mL) dodati su filtratu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod smanjenim pritiskom sve dok reakciona smeša nije postala rastvor. Voda (20 mL) i etil acetat (20 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran tri puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 60:40 → 100:0], čime se dobija ciljana supstanca (180 mg) kao žuta uljana supstanca.
Referentni primer 27 (2)
[0365] Dihlorometan (3.6 mL) i metanol (1.8 mL) dodati su jedinjenju (180 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 27 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,4-dinitrofenilhidrazin (nakvašen sa 50% vode, 165 mg) i monohidrat ptoluensulfonske kiseline (40 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Etil acetat (20 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 7.7. Organski sloj je odvojen, opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 70:30 → 100:0 → hloroform:2-propanol = 100:0 → 80:20], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-3-((S)-3-amino-5-metil-2-oksoimidazolidinon-1-il)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (90 mg) kao žuta uljana supstanca.
[0366] NMR: 1.16-1.23 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 8.4,2.0Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.45-3.54 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.92-4.03 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 8.8,4.0Hz), 6.48 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.92-7.01 (1H, m), 7.21-7.42 (10H, m)
[0367] Jedinjenja u tabeli 5 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 27.
4
[Tabela 5]
[0368] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeća.
Referentni primer 28
[0369] NMR: 1.39 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.40-3.55 (5H, m), 3.83 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz), 6.40 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.40 (10H, m)
Referentni primer 29
[0370] NMR: 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.41 (9H, s), 1.49-1.57 (15H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8.0,1.6 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 13.2, 0.8 Hz), 3.45-3.54 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.93-4.04 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.0,4.0Hz), 6.88 (1H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.19-7.43 (11H, m), 8.15 (1H, s)
Referentni primer 30
[0371] NMR: 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (9H, s), 3.01 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.43-3.57 (3H, m), 3.67 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 8.4,3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.14-7.44 (11H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, s)
Referentni primer 31
[0372] NMR: 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.01 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.46-3.58 (2H, m), 3.60-3.73 (3H, m), 4.99 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75-5.81 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.15-7.38 (13H, m)
Referentni primer 32
[0373] NMR: 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 13.2, 0.8 Hz), 3.54 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.69 (2H, s), 3.83-3.94 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7.8,3.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.42 (10H, m) Referentni primer 33
[0374] NMR: 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.55 (9H, s), 1.92-2.03 (2H, m), 2.38-2.51 (2H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 13.0, 1.0 Hz), 3.49 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.66 (2H, s), 3.77-3.87 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 8.0, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.11-7.42 (21H, m), 8.16 (1H, s)
Referentni primer 34
[0375] NMR: 1.38 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.54 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.24 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.17-7.40 (11H, m), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, s) Referentni primer 35
[0376]
Referentni primer 35 (1)
[0377] (Z)-2-((1-((benzhidriloksi)karbonil)ciklobutoksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)a mino)tiazol-4-il)sirćetna kiselina (191 mg), HOBt (51 mg), EDC (73 mg), NMM (84 µL), i DMF (2 mL) su sekvencijalno dodati u benzhidril (3R,5R,6R)-6-amino-3-(3-(((E)-benziliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat hidrohlorid (200 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 40:60 → 80:20], čime se dobija ciljana supstanca (159 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 35 (2)
[0378] Dihlorometan (3.2 mL) i metanol (1.6 mL) dodati su jedinjenju (159 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 35 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,4-dinitrofenilhidrazin (nakvašen sa 50% vode, 59 mg) i monohidrat ptoluensulfonske kiseline (28 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Etil acetat (20 mL) i voda (20 mL) dodati su reakcionoj smeši. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 6.4. Organski sloj je odvojen, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 70:30 → 100:0], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-((1-((benzhidriloksi)karbonil)ciklo butoksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabi ciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (104 mg) kao svetlo žute čvrste supstance.
[0379] NMR: 1.54 (9H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 2.36-2.53 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 3.31-3.49 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.81 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.09-7.15 (1H, m), 7.17-7.39 (20H, m), 8.13 (1H, s)
[0380] Jedinjenja u tabeli 6 dobijena su na isti način kao u referentnoj primeri 35.
[Tabela 6]
[0381] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 36
[0382] NMR: 1.39 (9H, s), 1.48-1.56 (15H, m), 3.37-3.57 (5H, m), 3.81 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.12-7.20 (1H, m), 7.21-7.41 (10H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, s)
Referentni primer 37
[0383] NMR: 1.46-1.61 (4H, m), 1.54 (9H, s), 3.31-3.48 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.82 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.08-7.15 (1H, m), 7.16-7.43 (21H, m), 8.18 (1H, s) Referentni primer 38
[0384] NMR: 1.40 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.52 (9H, s), 3.38-3.56 (5H, m), 3.81 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18-7.39 (11H, m), 8.05 (1H, s)
Referentni primer 39
[0385] NMR: 1.39 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.57 (9H, s), 3.38-3.56 (5H, m), 3.83 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.22-7.43 (10H, m), 8.58 (1H, s)
Referentni primer 40
[0386] NMR: 1.41 (9H, s), 1.55 (9H, s), 3.37-3.58 (5H, m), 3.80 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.63 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.66 (1H,
1
dd, J = 7.2, 3.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.20-7.41 (10H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, s)
Referentni primer 41
[0387] NMR: 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.54 (9H, s), 3.25-3.49 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.80 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.05-7.12 (1H, m), 7.12-7.42 (21H, m), 8.12 (1H, s)
Referentni primer 42
[0388] NMR: 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.55 (9H, s), 3.37-3.53 (5H, m), 3.83 (2H, s), 4.97-5.06 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 7.6, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.06-7.12 (1H, m), 7.15-7.44 (21H, m), 8.08 (1H, s)
Referentni primer 43
[0389] NMR: -0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.57 (9H, s), 3.25-3.60 (5H, m), 3.84 (2H, s), 4.06-4.18 (3H, m), 5.04-5.11 (2H, m), 5.46-5.53 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.98-7.40 (20H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.10 (1H, s) Referentni primer 44
[0390] NMR: 1.40 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.34-3.59 (5H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.97 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 6.8, 3.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.12-7.40 (14H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, s) Referentni primer 45
[0391] NMR: 1.54 (9H, s), 2.09-2.29 (4H, m), 3.32-3.49 (4H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.2, 0.8 Hz), 3.67-3.85 (6H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.86 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 6.85 (1H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.13-7.45 (21H, m), 8.15 (1H, s) Referentni primer 46
[0392] NMR: 1.38 (9H, s), 1.64-1.79 (4H, m), 2.02-2.25 (4H, m), 3.38-3.59 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.0, 3.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.13-7.40 (11H, m)
Referentni primer 47
[0393]
2
Referentni primer 47 (1)
[0394] THF (2.3 mL) je dodat (E)-1-(benzilidenamino)imidazolidin-2-onu (230 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, trifosgen (180 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je, reakciona smeša mešana na 60°C tokom 2 sata, čime se dobija THF smeša (E)-3-(benzilidenamino)-2-oksoimidazolidin-1-karbonil hlorida.
[0395] THF (3 mL) i voda (6 mL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (300 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, natrijum hidrogenkarbonat (146 mg) i THF smeša (E)-3-(benzilidenamino)-2-oksoimidazolidin-1-karbonil hlorida su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Etil acetat (15 mL) i voda (15 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; hloroform:2-propanol = 100:0 → 90:10], čime se dobija ciljana supstanca (66 mg) kao žuta uljana supstanca.
Referentni primer 47 (2)
[0396] Korišćenjem jedinjenja (66 mg) koje je dobijeno u Referentnom primeru 47 (1), benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-karboksamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z )-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (20 mg) dobijen je na isti način kao u referentnom primeru 27 (2) kao braon uljana supstanca.
[0397] NMR: 1.39 (9H, s), 1.47-1.56 (15H, m), 3.48-3.63 (4H, m), 3.66-3.84 (7H, m), 5.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.08-7.44 (11H, m), 9.43 (1H, s)
Referentni primer 48
[0398]
Referentni primer 48 (1)
[0399] Dihlorometan (48 mL), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.64 g), i EDC (3.23 g) su sekvencijalno dodati u 2,5-dihloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoevu kiselinu (6.0 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Voda (20 mL) je dodata reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sekvencijalno opran sa vodom (20 mL), 2% vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), i 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL). Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (3.7 g) kao žuta uljana supstanca.
Referentni primer 48 (2)
[0400] THF (40 mL) je dodat jedinjenju (3.7 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 48 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 3 mol/L rastvora metil magnezijum bromid/dietil etra (5.5 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Na istoj temperaturi, 3 mol/L rastvora metil magnezijum bromid/dietil etra (2.7 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. 3 mol/L rastvora metil magnezijum bromid/dietil etra (2.7 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, etil acetat, i 6 mol/L hlorovodonična kiselina su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu tako da je pH prilagođena na 5.0. Organski sloj je odvojen i opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (1.62 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
4
Referentni primer 48 (3)
[0401] Piridin (16 mL) i selenijum dioksid (0.98 g) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (1.62 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 48(2). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 90°C do 100°C tokom 5 sati i 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz celite, i ostatak je sekvencijalno opran sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je odvojen, 6 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato vodenom sloju tako da je pH prilagođena na vrednost manju od 2, i ekstrakcija je izvršena korišćenjem etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i dehidrirani i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; metanol:hloroform = 0:100 → 30:70]. Frakcija koja sadrži ciljanu supstancu je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i etil acetat i IPE dodati su ostatku. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom, čime se dobija 2-(2,5-dihloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (200 mg) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[0402] NMR (DMSO-d6): 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.91-6.99 (5H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.60 (1H, s)
Referentni primer 49
[0403]
Referentni primer 49 (1)
[0404] Dihlorometan (150 mL) i trietilamin (4.48 mL) dodati su terc-butil(2-aminoetil)karbamatu (5.0 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, metil hloroglioksilat (2.95 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i 30 minuta. Voda (100 mL) je dodata reakcionoj smeši, i 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato tome tako da je pH prilagođena do 2.6. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta korišćenjem dihlorometana (50 mL). Organski slojevi su kombinovani i sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (7.1 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 49 (2)
[0405] Etil acetat (210 mL) je dodat jedinjenju (7.1 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 49 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, rastvor 4 mol/L hlorovodonične kiseline/etil acetata (71 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i oprane sa etil acetatom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija metil 2-((2-aminoetil)amino)-2-oksoacetat hidrohlorid (6.42g) kao bela čvrsta supstanca.
NMR (D2O): 3.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.91 (3H, s)
[0406] Jedinjenja u tabeli 7 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 49.
[Tabela 7]
[0407] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 50
[0408] NMR (D2O): 1.96 (2H, kvintet, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.91 (3H, s)
Referentni primer 51
[0409] NMR (D2O): 1.61-1.77 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (3H, s)
Referentni primer 52
[0410]
[0411] Metanol (25 mL) i O-tritilhidroksilamin (3.58 g) dodati su 2-(3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetnoj kiselini (5.00 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Voda (125 mL) je dodata reakcionoj smeši, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija (Z)-2-(3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-((tritiloksi)imino)sirćetna kiselina (7.84 g) kao žuta čvrsta supstanca.
[0412] NMR (DMSO-d6): 3.72 [3.74] (3H, s), 3.74 [3.76] (3H, s), 4.90 [4.92] (2H, s), 5.04 [5.11] (2H, s), 6.81-6.99 (5H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.44 (20H, m)
[0413] Jedinjenja u tabeli 8 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 52.
[Tabela 8]
[0414] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 53
[0415] NMR (DMSO-d6): 1.44 [1.47] (9H, s), 3.75 [3.75] (3H, s), 3.78 [3.78] (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.04 (2H, m), 7.07-7.25 (2H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 9.90 (1H, s), 12.40-12.44 (1H, brs)
Referentni primer 54
[0416] NMR (DMSO-d6): 1.16-1.46 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.47-1.74 (2H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.72-4.05 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.95-7.09 (3H, m), 7.14-7.36 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 10.33-10.60 (1H, brs)
[0417] Jedinjenja u tabeli 9 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 3.
[Tabela 9]
[0418] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 55
[0419] NMR (DMSO-d6): 1.44 [1.46] (9H, s), 2.37-2.49 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.75 [3.75] (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.81-4.98 (2H, m), 5.15 [5.16] (2H, s), 6.84-6.93 (3H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.15-7.37 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 9.91 (1H, s), 12.26 [12.48] (1H, s)
Referentni primer 56
[0420] NMR (DMSO-d6): 1.97 [2.20] (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 3.66 [3.74] (3H, s),3.76 [3.78] (3H, s), 4.81 [4.93] (2H, s), 5.10 [5.20] (2H, s), 6.76-6.88 (2H, m), 6.93-7.03 (2H, m), 7.10-7.18 (4H, m), 7.18-7.37 (15H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.4 Hz) Referentni primer 57
[0421] NMR: 3.58-3.65 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.78-6.84 (2H, m), 6.89-6.97 (3H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.41 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, s)
Referentni primer 58
[0422] NMR: 1.83-1.91 (2H, m), 3.42-3.51 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.80-6.86 (2H, m), 6.88-7.00 (3H, m), 7.22-7.39 (6H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s)
Referentni primer 59
[0423] NMR: 1.65-1.73 (4H, m), 3.40-3.47 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.81-6.85 (2H, m), 6.90-6.97 (3H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.39 (6H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz)
Referentni primer 60
[0424] NMR: 3.42 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 4.80 (1H, dt, J = 8.0, 3.6 Hz), 4.96 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 6.90-6.97 (3H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz) Referentni primer 61
[0425]
[0426] Na isti način kao u referentnom primeru 3 (1), 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-N-(1-hidroksi-3-metoksipropan-2-il)-2-oksoacetamid dobijen je kao svetlo žuta uljana supstanca.
[0427] NMR: 3.41 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 3.76-3.83 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 4.96 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.80-6.86 (2H, m), 6.90-6.98 (3H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz)
Referentni primer 62
[0428]
Referentni primer 62 (1)
[0429] Dihlorometan (45 mL) i trietilamin (991 µL) dodati su 2-hloro-3,4-bis ((4-metoksibenzil)oksi) benzohidrazidu (3.0 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, metil hloroglioksilat (654 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda (60 mL) je dodata reakcionoj smeši, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su oprane dva puta sa dihlorometanom (5 mL), čime se dobija ciljana supstanca (3.42 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 62 (2)
[0430] THF (68 mL), voda (34 mL), i litijum hidroksid monohidrat (1.36 g) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (3.42 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 62 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda (250 mL) i 2 mol/L hlorovodonične kiseline dodati su reakcionoj smeši uz hlađenje ledom tako da je pH prilagođena na 1.9. Čvrste supstance sa sakupljene filtracijom, čime se dobija 2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil)hidradienil)-2-oksosirćetna kiselina (1.43 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0431] NMR (DMSO-d6): 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.85-6.90 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 10.31 (1H, s), 10.78 (1H, s), 13.67-14.62 (1H, brs)
Referentni primer 63
[0432]
Referentni primer 63 (1)
[0433] Etil acetat (64 mL) je dodat terc-butil 2-(2-metoksi-2-oksoacetil)hidrazin-1-karboksilatu (4.23 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, rastvor 4 mol/L hlorovodonične kiseline/etil acetata (42 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i oprane sa etil acetatom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (2.65 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 63 (2)
[0434] 2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (4.0 g), HOBt (1.42 g), EDC (2.01 g), DMAC (80 mL), i NMM (4.4 mL) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (1.35 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 63 (1). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (160 mL) i voda (160 mL) dodati su reakcionoj smeši. Hlorovodonična kiselina (1 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 3.5. Organski sloj je odvojen, opran dva puta sa vodom (100 mL), i sekvencijalno opran sa zasićenim vodeni rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL). Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Dihlorometan (15 mL) i heksan (15 mL) dodati su ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom, čime se dobija ciljana supstanca (1.60 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 63 (3)
[0435] Upotrebom jedinjenja (1.60 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 63 (2), 2-(2-(2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil)hidradienil)-2-oksosirćetna kiselina (1.43 g) dobijena je kao bela čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 62 (2).
[0436] NMR (DMSO-d6): 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.70-10.92 (1H, brs), 10.95 (1H, s)
Referentni primer 64
[0437]
1
[0438] Na isti način kao u referentnom primeru 63, (Z)-2-(2-(2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-((tritiloksi)imino)acetil)hidradienil)-2-oksosirćetna kiselina je dobijena kao bela čvrsta supstanca.
[0439] NMR: 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m), 6.90-7.05 (4H, m), 7.20-7.41 (20H, m), 8.47 (1H, s), 9.26-9.48 (1H, brs)
Referentni primer 65
[0440]
Referentni primer 65 (1)
[0441] THF (70 mL), voda (70 mL), i natrijum hidrogenkarbonat (9.8 g) su sekvencijalno dodati u O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (7.5 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, alil hloroformat (6.2 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (50 mL) i voda (50 mL) dodati su reakcionoj smeši. Hlorovodonična kiselina (2 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.3. Organski sloj je odvojen i opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (12.4 g) kao bezbojna uljana supstanca.
Referentni primer 65 (2)
[0442] 2-(2-Hidroksietil)izoindolin-1,3-dion (3.2 g), trifenilfosfin (5.35 g), i toluen (30 mL) dodati su jedinjenju (3.0 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 65 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 40% rastvor diizopropil azodikarboksilat/toluen (9.1 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Magnezijum hlorid (3.54 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je smeša na 60°C tokom 1 sata. Na istoj temperaturi, heksan (30 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do
2
sobne temperature, i nerastvorljive materije su filtrirane. Ostatak je opran sa toluenom (20 mL), i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 10:90 → 40:60], i frakcija koja sadrži ciljanu supstancu je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; hloroform], čime se dobija ciljana supstanca (4.02 g) kao bezbojna uljana supstanca.
Referentni primer 65 (3)
[0443] Upotrebom jedinjenja (1.5 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 65 (2), ciljana supstanca (592 mg) je dobijena kao bezbojna uljana supstanca na isti način kao u referentnom primeru 10 (2).
Referentni primer 65 (4)
[0444] Upotrebom jedinjenja (592 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 65 (3), ciljana supstanca (1.41 g) je dobijena kao bela čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 2 (1).
Referentni primer 65 (5)
[0445] THF (7 mL), metanol (7 mL), i hidrazin hidrat (485 µL) dodati su jedinjenju (700 mg) koje je dobijeno u Referentnom primeru 65 (4), i smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana, i ostatak je opran sa dihlorometanom (20 mL). Voda je dodata filtratu, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta korišćenjem dihlorometanom (10 mL). Organski slojevi su kombinovani i sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom dok količina rastvarača nije postala oko 50 mL. Trietilamin (143 µL) i metil hloroglioksilat (92 µL) dodati su reakcionoj smeši uz hlađenje ledom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda (30 mL) je dodata reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta korišćenjem dihlorometana (10 mL). Organski slojevi su kombinovani i sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 40:60 → 60:40], čime se dobija ciljana supstanca (280 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 65 (6)
[0446] Upotrebom jedinjenja (280 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 65 (5), 2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)benzamido )etil)amino)-2-oksosirćetna kiselina (276 mg) dobijena je kao bela čvrsta supstanca na isti način kao u Referentnom primeru 62 (2).
[0447] NMR: 1.30-1.88 (6H, m), 3.52-3.78 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85-4.21 (3H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 4.96 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.87-6.94 (3H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.32-7.37 (5H, m), 8.20 (1H, s)
Referentni primer 66
[0448]
Referentni primer 66 (1)
[0449] Korišćenjem metil O-(terc-butildimetilsilil)-D-serinat (2.3 g), ciljana supstanca (2.16 g) je dobijena kao svetlo žuta uljana supstanca na isti način kao u referentnom primeru 11.
Referentni primer 66 (2)
[0450] Upotrebom jedinjenja (2.16 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 66 (1), ciljana supstanca (1.92 g) dobijena je kao zelena čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 62 (2).
Referentni primer 66 (3)
[0451] THF (8 mL) dodat je jedinjenju (400 mg) koje je dobijeno u Referentnom primeru 66 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 1 mol/L tetra-n-butilamonijum fluorid/THF rastvor (912 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta korišćenjem etil acetata (10 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija (2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil)-D-serin (313 mg) kao zelena čvrsta supstanca.
4
[0452] NMR: 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81-6.88 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz)
Referentni primer 67
[0453]
[0454] (2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil)-L-serin dobijen je na isti način kao u referentnom primeru 66.
[0455] NMR: 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 4.86 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.74-6.78 (3H, m), 6.83-6.90 (4H, m), 7.22-7.38 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.8 Hz)
Referentni primer 68
[0456]
Referentni primer 68 (1)
[0457] Korišćenjem O-(4-metoksibenzil)hidroksilamin hidrohlorida (500 mg), ciljana supstanca (1.38 g) dobijena je kao bela čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 2 (1).
Referentni primer 68 (2)
[0458] Kalijum karbonat (686 mg), aceton (3.5 mL), i 2-bromosirćetna kiselina (345 mg) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (700 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 68 (1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DMF (7 mL), kalijum karbonat (686 mg), i 2-bromosirćetna kiselina (345 mg) dodati su reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Etil acetat (30 mL), voda (30 mL), i 1 mol/L hlorovodonična kiselina dodati su reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.3. Organski sloj je odvojen i opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 34:66 → 66:34], čime se dobija N-(2-hloro-3,4-bis((4metoksibenzil)oksi)benzoil)-N-((4-metoksibenzil)oksi)glicin (114 mg) kao bezbojna uljana supstanca.
[0459] NMR: 3.78-3.82 (6H, m), 3.83 (3H, s), 4.91-5.00 (4H, m), 5.02-5.12 (4H, m), 6.88-7.00 (11H, m), 7.21-7.40 (4H, m)
Referentni primer 69
[0460]
Referentni primer 69 (1)
[0461] Korišćenjem 2-hloro-N-(2-hidroksietil)-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamida (2.0 g), ciljana supstanca (642 mg) je dobijena kao svetlo žuta čvrsta supstanca na isti način kao u primeru 65 (1).
Referentni primer 69 (2)
[0462] Upotrebom jedinjenja (500 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 69 (1), ciljana supstanca (607 mg) dobijena je kao svetlo žuta čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 49 (1).
Referentni primer 69 (3)
[0463] Upotrebom jedinjenja (500 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 69 (2), 2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamido)etil)((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)amino)-2-oksosirćetna kiselina (496 mg) dobijena je kao žuta čvrsta supstanca na isti način kao u referentnom primeru 62 (2).
[0464] NMR: 1.45-1.57 (4H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85-3.93 (1H, m), 4.73-4.78 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.89-6.94 (3H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz)
Referentni primer 70
[0465]
[0466] THF (14 mL) je dodat (S)-2-bromo-3-hidroksipropionska kiselina (4.4 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, difenilmetildiazometan (4.6 g) u THF (24 mL) rastvoru je dodat u kapima reakcionoj smeši tokom 40 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (22 mL) i voda (11 mL) dodati su reakcionoj smeši. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (11 mL) je dodat reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija benzhidril (S)-2-bromo-3-hidroksipropanoat (7.52 g) kao svetlo žuta uljana supstanca.
[0467] NMR: 2.35 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.92-4.01 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.28-7.40 (10H, m)
Referentni primer 71
[0468]
[0469] Benzhidril (R)-2-bromopentanoat dobijen je na isti način kao u referentnom primeru 70.
[0470] NMR: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.52 (2H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 6.89 (1H, s), 7.26-7.40 (10H, m)
Referentni primer 72
[0471]
[0472] THF (75 mL) je dodat benzhidril (S)-2-bromo-3-hidroksipropanoatu (7.52 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, imidazol (1.68 g), terc-butil dimetilhlorosilan (3.83 g), i DMF (7.5 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (180 mL) i voda (90 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 0:100 → 20:80], čime se dobija benzhidril (S)-2-bromo-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propanoat (7.0 g) kao svetlo žuta uljana supstanca.
[0473] NMR: -0.01 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, s), 3.88-3.96 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.27-7.38 (10H, m)
Referentni primer 73
[0474]
Referentni primer 73 (1)
[0475] Na sobnoj temperaturi, DMF (46mL), N-hidroksiphthalimid (4.73g), i trietilamin (3.24mL) su sekvencijalno dodati u benzhidril (S)-2-bromo-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propanoat (6.52g). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Etil acetat (150 mL) i voda (50 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran tri puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (7.82 g) kao svetlo žuta uljana supstanca.
Referentni primer 73 (2)
[0476] Dihlorometan (24 mL) je dodat jedinjenju (7.82 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 73 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, metilhidrazin (780 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata i 30 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Metanol (47 mL) je dodat ostatku, i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oksosirćetna kiselina (4.0 g) je dodata reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Etil acetat (80 mL), voda (50 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline dodati su reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.1, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, heksan (200 mL) je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su osušene, čime se dobija (R,Z)-5-((benzhidriloksi)karbonil)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)-8,8,9,9-tetrametil-4,7-dioksa-3-aza-8-siladek-2-enoinska kiselina (8.73 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0477] NMR: -0.02 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.81 (9H, s), 0.88 (9H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 4.19-4.26 (1H, m), 5.11-5.15 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.27-7.34 (11H, m), 7.41 (1H, s), 8.22 (1H, s) Referentni primer 74
[0478]
[0479] Na isti način kao u referentnom primeru 73, (S,Z)-2-(((1-(benzhidriloksi)-1-oksopentan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino) tiazol-4-il)sirćetna kiselina je dobijena.
[0480] NMR: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.51 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.81-1.99 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.27-7.36 (11H, m), 7.37 (1H, s)
Referentni primer 75
[0481]
[0482] Korišćenjem benzhidril 1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)oksi)ciklobutan-1-karboksilata, (Z)-2-((1-((benzhidriloksi)karbonil)ciklobutoksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-hlorotiazol-4-il)sirćetna kiselina dobijena je na isti način kao u referentnom primeru 73 (2).
[0483] NMR: 1.52 (9H, s), 2.07-2.19 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.27-7.38 (12H, m)
[0484] Jedinjenja u tabeli 10 dobijena su na isti način kao u Referentnom primeru 75.
[Tabela 10]
[0485] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi. Referentni primer 76
[0486] NMR (DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.42 (3H, s), 11.54 (1H, s)
Referentni primer 77
[0487] NMR: 1.57 (9H, s), 1.93-2.14 (2H, m), 2.42-2.72 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.20-7.40 (11H, m), 8.95-9.22 (1H, brs)
Referentni primer 78
[0488]
Referentni primer 78 (1)
[0489] Dihlorometan (120 mL) je dodat (((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)glicinu (6.96 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Oksalil hlorid (2.4 mL) i DMF (91 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Dihlorometan (50 mL) je dodat ostatku, čime se dobija kiseli hlorid u dihlorometan rastvoru.
[0490] Na sobnoj temperaturi, dihlorometan (25 mL), natrijum hidrogenkarbonat (5.90 g), i voda (70 mL) dodati su terc-butil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)hidrazin-1-karboksilatu (4.78 g). Na istoj temperaturi, kiseli hlorid u rastvoru dihlorometana je dodat u kapima reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan korišćenjem dihlorometana (20 mL), i organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 10:90 → 35:65], čime se dobija ciljana supstanca (9.36 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 78 (2)
[0491] Dihlorometan (100 mL) je dodat jedinjenju (9.36 g) koji je dobijen u referentnom primeru 78 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, piperidin (5.7 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, dietil etar (20 mL) je dodat ostatku, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; metanol:hloroform = 0:100 → 10:90], čime se dobija ciljana supstanca (3.03 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 78 (3)
[0492] Dihlorometan (65 mL) je dodat jedinjenju (3.0 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 78 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 4 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline/1,4-dioksan (33 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (2.2 g) kao bela čvrsta supstanca. Referentni primer 78 (4)
[0493] Etanol (22 mL) i p-tolualdehid (1.6 mL) dodati su jedinjenju (2.2 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 78 (3), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i oprane sa etanolom (10 mL). Čvrste supstance su osušene, čime se dobija (E)-1-((4-metilbenziliden)amino)piperazin-2,5-dion (2.72 g) kao bela čvrsta supstanca.
1
[0494] NMR (DMSO-d6): 2.35 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.31 (1H, s)
Referentni primer 79
[0495]
[0496] Koncentrovana sumporna kiselina (69.1 g) je dodata u kapima ledenoj vodi (650 mL) uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, tetrahidropirimidin-2(1H)-on (25.0 g) je dodat reakcionoj smeši. Na istoj temperaturi, 34% vodeni rastvor natrijum nitrita (50 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Na istoj temperaturi, cinkova prašina (37.5 g) je dodata reakcionoj smeši tako što se deli na 5 delova. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 2 sata. Celpure (5 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je filtrirana. Ostatak je opran sa vodom (50 mL). Na sobnoj temperaturi, etanol (100 mL) i p-tolualdehid (27.0 g) su sekvencijalno dodati u filtrat, i smeša je mešana tokom 3 sata na istoj temperaturi. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i sekvencijalno oprane sa vodom (250 mL) i etanolom (25 mL). Čvrste supstance su bile osušene strujom vrućeg vazduha na 40°C, čime se dobija (E)-1-((4-metilbenziliden)amino)tetrahidropirimidin-2(1H)-on (7.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 80
[0497]
Referentni primer 80 (1)
[0498] Na isti način kao u referentnom primeru 3 (1), ciljana supstanca (10.8 g) dobijena je kao bela čvrsta supstanca od (2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metanamina (4.5 g).
Referentni primer 80 (2)
[0499] Na isti način kao u referentnom primeru 66 (3), ciljana supstanca (5.75 g) dobijena je kao bela čvrsta supstanca od jedinjenja (10.8 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 80 (1).
2
Referentni primer 80 (3)
[0500] THF (115 mL) je dodat jedinjenju (5.75 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 80 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, N,O-bis(trimetilsilil)acetamid (2.78 mL) i 4-dimetilaminopiridin (1.38 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Na istoj temperaturi, di-tercbutil dikarbonat (5.1 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Etil acetat (200 mL) i voda (200 mL) dodati su reakcionoj smeši, i 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodat tome tako da je pH prilagođena do 3.1. Organski sloj je odvojen i opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; metanol:hloroform = 0:100 → 10:90], čime se dobija terc-butil((2H-tetrazol-5-il)metil)(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil)karbamat (5.56 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0501] NMR (DMSO-d6): 1.08 (9H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.17-5.25 (4H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.41-7.48 (2H, m)
[0502] Jedinjenja u tabeli 11 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 22.
[Tabela 11]
[0503] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 81
[0504] NMR: 1.13 (9H, s), 3.45-3.56 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82-3.84 (5H, m), 4.95 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.11 (2H, s), 5.66-5.72 (2H, m), 6.82-6.88 (4H, m), 6.88-6.96 (5H, m), 7.07-7.42 (18H, m)
Referentni primer 82
[0505] NMR: 3.30-3.64 (6H, m), 3.74-3.89 (1H, m), 4.56-4.69 (1H, m), 4.90 [5.01] (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10-5.19 (2H, m), 6.15-6.31 (1H, m), 6.86 [6.87] (1H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.20-7.44 (13H, m)
Referentni primer 83
[0506] NMR: 1.46 (9H, s), 3.65 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94-5.00 (1H, brs), 5.13 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.82 (1H, ddd, J = 9.3, 3.9, 0.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.22-7.37 (7H, m), 7.65 (1H, s), 8.19-8.27 (2H, m)
Referentni primer 84
[0507]
Referentni primer 84 (1)
[0508] Dihlorometan (220 mL) i benzhidril 2,2-dihidroksiacetat (13.7 g) su sekvencijalno dodati u (E)-1-(benzilidenamino)piperazin-2,3-dion (11.0 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, DBU (0.38 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Na istoj temperaturi, benzhidril 2,2-
4
dihidroksiacetat (6.85 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana preko noći. IPE (110 mL) je dodat reakcionoj smeši, i čvrste supstance su sakupljene filtracijom i oprane sa IPE (50 mL). Čvrste supstance su osušene, čime se dobija ciljana supstanca (21.4 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 84 (2)
[0509] THF (420 mL) je dodat jedinjenju (21.0 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 84 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,6-lutidin (9.1 mL) i tionil hlorid (5.4 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta, i nerastvorljive materije su filtrirane. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija smeša koja sadrži ciljanu supstancu.
Referentni primer 84 (3)
[0510] Dihlorometan (420 mL) i N-((2R,3R)-1-(hidroksimetil)-2-merkapto-4-oksoazetidin-3-il)-2-fenilacetamid (13.4 g) su sekvencijalno dodati u smešu koja je dobijena u referentnom primeru 84 (2), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, trietilamin (7.0 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Voda (420 mL) i 6 mol/L hlorovodonične kiseline dodati su reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.0. Organski sloj je odvojen i sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 50:50 → 100:0], čime se dobija ciljana supstanca (16.1 g) kao bela čvrsta supstanca.
Referentni primer 84 (4)
[0511] THF (370 mL) je dodat jedinjenju (18.5 g) koje je dobijeno u referentnom primeru 84 (3), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2,6-lutidin (4.1 mL) i tionil hlorid (2.48 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Nerastvorljive materije su filtrirane, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Na sobnoj temperaturi, THF (370 mL) i N,O-bis(trimetilsilil)acetamid (7.8 mL) su sekvencijalno dodati u ostatak, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Na istoj temperaturi, heksametilfosforni triamid (23 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je ohlađena do -60°C. Na istoj temperaturi, 1.3 mol/L rastvora litijum bis(trimetilsilil)amid/tetrahidrofuran (24 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (750 mL), vode (370 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (52 mL) uz hlađenje ledom, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je bio dehidriran i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 40:60 → 80:20], čime se dobija benzhidril (3R,SR,6R)-3-(4-(((E)-benziliden)amino)-2,3-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (6.0 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0512] NMR: 3.12 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.24 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.97-4.17 (4H, m), 5.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.42-5.49 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22-7.49 (16H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 9.22 (1H, s)
[0513] Jedinjenja u tabeli 12 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 84.
[Tabela 12]
[0514] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 85
[0515] NMR: 2.40 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 3.30 (2H, s), 4.19-4.41 (2H, m), 4.42-4.60 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 6.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, s), 7.08-7.14 (2H, m), 7.20-7.43 (14H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 8.59 (1H, s)
Referentni primer 86
[0516] NMR: 1.45 (9H, s), 1.86-2.01 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 3.34 (2H, s), 3.46-3.56 (1H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, m), 4.79-4.93 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.19-7.43 (13H, m)
Referentni primer 87
[0517] NMR: 1.46 (9H, s), 1.74-1.89 (1H, m), 2.55-2.72 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.2, 0.8 Hz), 3.33 (2H, s), 3.50-3.63 (2H, m), 4.16-4.33 (1H, m), 4.63-4.78 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 8.2, 3.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.18-7.43 (13H, m)
Referentni primer 88
[0518] NMR: 2.15-2.26 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 3.29 (2H, s), 3.53-3.77 (4H, m), 5.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.49 (1H, ddd, J = 8.4, 3.8, 0.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 7.11-7.42 (17H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s)
[0519] Jedinjenja u tabeli 13 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 27.
[Tabela 13] *
[0520] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su sledeće.
Referentni primer 89
[0521] NMR: 1.40 (9H, s), 1.50 (6H, s), 3.12 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.71-3.85 (2H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 7.2, 3.2 Hz), 6.10 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.84-6.92 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.15-7.44 (11H, m)
Referentni primer 90
[0522] NMR: 1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.55 (9H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.6, 0.8 Hz), 3.69-3.86 (2H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 4.59 (2H, s), 5.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 6.8, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.13-7.45 (11H, m), 8.14 (1H, s)
Referentni primer 91
[0523] NMR: 1.40 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.92-4.17 (2H, m), 4.30-4.46 (4H, m), 5.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 6.07 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.14-7.33 (11H, m)
Referentni primer 92
[0524] NMR: 1.39 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 13.4, 1.0 Hz), 3.36-3.48 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.84-3.99 (2H, brs), 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, ddd, J = 8.6, 3.8, 0.8 Hz), 6.63 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.43 (10H, m)
Referentni primer 93
[0525] NMR: 1.42 (9H, s), 1.51-1.56 (15H, m), 3.08 (1H, dd, J = 13.8, 1.0 Hz), 3.70-3.86 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.49 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 7.2, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 6.93-7.44 (11H, m), 8.07 (1H, s)
Referentni primer 94
[0526] NMR: 1.41 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.72-3.86 (2H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 4.59 (2H, s), 5.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.8, 3.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.98-7.06 (1H, m), 7.08-7.45 (9H, m), 8.41 (1H, s)
Referentni primer 95
[0527] NMR: 1.42 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.54 (6H, s), 3.08 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.70-3.85 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.49 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.2, 3.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.17-7.43(9H,m), 7.95 (1H, s)
[0528] Jedinjenja u tabeli 14 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 27 (1).
[Tabela 14]
1
11
[0529] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 96
[0530] NMR: 1.09-1.19 (9H,m), 1.36-1.60 (15H, m), 3.78-3.85 (6H, m), 4.94 (2H, s), 5.06-5.15 (3H, m), 5.30-5.38 (1H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 5.72-5.76 (1H, m), 5.88-6.00 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 6.88-6.95 (4H, m), 7.10-7.40 (15H, m)
Referentni primer 97
[0531] NMR: 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.54 (9H, s), 3.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.43-3.66 (3H, m), 3.82 [3.91] (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.58-4.70 (1H, m), 5.00 [5.06] (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.61-5.66 (1H, m), 5.74-5.85 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.56 (11H, m), 8.09 (1H, s)
Referentni primer 98
[0532] NMR: 1.42 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.46 (9H, s), 4.08 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.18-5.38 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 6.27 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.94-7.01 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 8.13-8.19 (2H, m)
Referentni primer 99
[0533] NMR: 1.40 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.89-2.03 (1H, m), 2.50-2.68 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.49-3.59 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.99-4.09 (1H, m), 4.84-4.97 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.6, 3.8 Hz), 6.66-6.76 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.86-6.94 (1H, m), 7.12-7.45 (10H, m)
Referentni primer 100
[0534] NMR: 1.39 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78-1.91 (1H, m), 2.51-2.71 (1H, m), 3.28 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.48-3.65 (2H, m), 4.17-4.35 (1H, m), 4.69-4.80 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 6.39-6.67 (2H, brs), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.18-7.43 (10H, m) Referentni primer 101
[0535]
1 2
Referentni primer 101 (1)
[0536] Etil acetat (3 mL) i 10% paladijum-ugljenik (300 mg) dodati su 4-nitrobenzil(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksop ropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol -1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (300 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i ostatak je opran sa etil acetatom. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (233 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Referentni primer 101 (2)
[0537] Dihlorometan (3.5 mL) i nitrometan (1.2 mL) dodati su jedinjenju (230 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 101 (1), i smeša je mešana na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (1.4 mL) i aluminijum hlorid (353 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 1 sata i 30 minuta. Na istoj temperaturi, trifluorosirćetna kiselina (0.13 mL) je dodata reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana -10°C tokom 1 sata 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (10 mL), vode (10 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.17 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-3-(4-(aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (40 mg) kao bela čvrsta supstanca.
1
[0538] NMR (D2O): 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 13.2, 1.2 Hz), 4.36 (2H, s), 4.74 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.92 (1H, s)
Referentni primer 102
[0539]
[0540] Na isti način kao u referentnom primeru 101(1), dobijen je benzhidril(3R,5R,6R)-3-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-Butoksi)-2-metil-l-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat.
[0541] NMR: 1.39 [1.39] (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (9H, s), 2.73 [2.76] (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.92-3.01 (1H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 3.76 [3.86] (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 4.95 [5.05] (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.61 [5.62] (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.72-5.84 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.13-7.53 (15H, m)
[0542] Jedinjenja iz tabele 15 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 101 (2).
[Tabela 15]
1 4
[0543] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 103
[0544] NMR (D2O): 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 10.4, 9.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.05 (1H, s)
Referentni primer 104
[0545] NMR (D2O): 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.67-3.80 (1H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 10.0, 9.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.06 (1H, s)
[0546] Jedinjenja u tabeli 16 dobijena su na isti način kao u referentnom primeru 35.
[Tabela 16]
1
1
[0547] Izmerene vrednosti NMR jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Referentni primer 105
[0548] NMR: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55 (9H, s), 1.85-2.02 (2H, m), 3.30-3.57 (5H, m), 3.84 (2H, s), 4.91 (1H, dd, J = 7.8, 5.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 6.6, 3.4 Hz), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.12-7.40 (20H, m), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.11 (1H, s)
Referentni primer 106
[0549] NMR: 1.51-1.64 (4H, m), 1.58 (9H, s), 3.33-3.55 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.6, 3.4 Hz), 6.83 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.16-7.42 (19H, m), 8.60 (1H, s)
Referentni primer 107
[0550] NMR: 1.46-1.59 (4H, m), 1.53 (9H, s), 3.32-3.54 (5H, m), 3.81 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 8.6, 3.8 Hz), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.14-7.43 (21H, m), 8.08 (1H, s)
Referentni primer 108
1
[0551] NMR: 1.52 (9H, s), 1.90-2.02 (2H, m), 2.37-2.66 (4H, m), 3.35-3.51 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 6.83 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.13-7.42 (22H, m), 8.11 (1H, s)
Referentni primer 109
[0552] NMR: 1.57 (9H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 2.45-2.59 (2H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 3.31-3.47 (4H, m), 3.50 (1H, dd, J = 13.2,0.8 Hz), 3.83 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 8.6, 3.4 Hz), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.02-7.13 (2H, m), 7.16-7.43 (19H, m), 8.63 (1H, s)
Referentni primer 110
[0553] NMR: 1.39 (9H, s), 1.47-1.55 (15H, m), 2.48 (3H, s), 3.37-3.56 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.22-7.39 (9H, m), 7.94 (1H, s)
Referentni primer 111
[0554] NMR: 1.40 (9H, s), 1.50-1.56 (15H, m), 3.40-3.56 (5H, m), 3.82 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.4, 3.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.17-7.42 (11H, m), 8.14 (1H, s)
Referentni primer 112
[0555] NMR: 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.55 (9H, s), 2.25-2.38 (1H, m), 3.39-3.58 (5H, m), 3.85 (2H, s), 4.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.52-5.57 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99-7.05 (1H, m), 7.09-7.41 (20H, m), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.13 (1H, s)
Referentni primer 113
[0556] NMR: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.82-1.92 (2H, m), 3.48-3.56 (5H, m), 3.86 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 6.6, 3.4 Hz), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.11-7.41 (20H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, s)
Referentni primer 114
[0557] NMR: -0.04 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.55 (9H, s), 3.24-3.41 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.05 (1H, t, J = 4.6 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.83 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.99-7.08 (1H, m), 7.09-7.43 (21H, m), 8.15 (1H, s)
1
Referentni primer 115
[0558]
[0559] Paraformaldehid (123 mg) i NMP (1 mL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil 1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0] heptan-3-karboksilatu (100 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirćetna kiselina (14 µL) je dodata reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 10 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, etil acetat (5 mL) i voda (5 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran dva puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Dihlorometan (1 mL) je dodat ostatku, i 85% boran-2-pikolin kompleksa (18 mg) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (31 mg) su sekvencijalno tome dodati uz hlađenje ledom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Na sobnoj temperaturi, etil acetat (5 mL) i voda (5 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran dva puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 70:30 → 100:0], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-metilamino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (52 mg) kao žuta uljana supstanca.
[0560] NMR: 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.54 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.39-3.57(6H,m), 4.91 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 8.6, 3.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.15-7.41(13H,m)
1
Primer 1
[0561]
Primer 1 (1)
[0562] THF (4.2 mL) i voda (4.2 mL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-((1-((benzhidriloksi)karbonil)ciklobutoksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (104 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, natrijum hidrogenkarbonat (11 mg) je dodat reakcionoj smeši, i zatim 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil hlorid (52 mg) koje je dobijeno u referentnom primeru 1 je sekvencijalno tome dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, etil acetat (15 mL) i voda (15 mL) su bili dodati tome, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (126 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 1 (2)
[0563] Dihlorometan (1.9 mL) je dodat jedinjenju (126 mg) koje je dobijeno u primeru 1 (1), i smeša je ohlađena do -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (0.59 mL) i aluminijum hlorid (180 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (5 mL), vode (5 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (596 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je razdvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan,
11
čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklobutoksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0] heptan-3-karboksilat (15 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0564] NMR: 1.80-2.09 (2H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.40-2.62 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.69-3.80 (4H,m,), 4.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 725.00 [M H]+, 722.95 [M - H]-[0565] Jedinjenja prikazana u tabeli 17 dobijena su na isti način kao u primeru 1.
[Tabela 17]
11
[0566] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 2
[0567] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 713.00 [M H]+, 710.90 [M - H]-Primer 3
[0568] NMR: 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.28-3.40 (2H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 5.66 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 727.05 [M H]+, 725.00 [M - H]-Primer 4
[0569] NMR: 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.17 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 727.05 [M H]+, 725.10 [M - H]-Primer 5
[0570] NMR: 1.37 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 12.6,1.0 Hz), 3.94-4.08 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 3.8, 0.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s)
MS: 727.10 [M H]+, 725.00 [M - H]-Primer 6
[0571] NMR: 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 12.6, 1.4 Hz), 3.89 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.22-4.33 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 727.05 [M H]+, 725.05 [M - H]-Primer 7
[0572] NMR: 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.80-2.09 (2H, m), 2.26-2.79 (4H, m), 3.41 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.89 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.23-4.32 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 739.05 [M H]+, 737.05 [M - H]-Primer 8
[0573] NMR: 1.22-1.43 (4H, m), 3.63 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, s)
MS: 711.00 [M H]+, 708.95 [M - H]-Primer 9
[0574] NMR: 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.70-3.79 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 747.00 [M H]+, 744.90 [M - H]-Primer 10
[0575] NMR: 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
11
MS: 714.00 [M H]+, 711.95 [M - H]-Primer 11
[0576] NMR: 3.62 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69-3.80 (4H, m), 4.57 (2H, s), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 685.00 [M H]<+>,682.95 [M - H]-Primer 12
[0577] NMR: 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 699.05 [M H]<+>,697.05 [M - H]-Primer 13
[0578] NMR: 1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69-3.80 (4H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 699.05 [M H]<+>,696.95 [M - H]-Primer 14
[0579] NMR: 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 12.6, 7.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 6.8, 3.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 715.00 [M H]+, 712.85 [M - H]-Primer 15
[0580] NMR: 2.65 (1H, dd, J = 16.0, 10.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.8,3.8 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68-3.81 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 10.0, 3.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.2 Hz)
MS: 743.00 [M H]+, 741.00 [M - H]-Primer 16
11
[0581] NMR: 1.97-2.20 (4H, m), 3.62-3.93 (9H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 755.10 [M H]+, 753.10 [M - H]-Primer 17
[0582] NMR: 1.65-1.80 (4H, m), 1.97-2.17 (4H, m), 3.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.69-3.79 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 739.00 [M H]+, 736.90 [M - H]-Primer 18
[0583] NMR: 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, s)
MS: 711.90 [M H]+, 710.00 [M - H]-Primer 19
[0584]
Primer 19 (1)
[0585] Dihlorometan (1.0 mL) je dodat 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetnoj kiselini (100 mg), i zatim oksalil hlorid (23 µL) i DMF (2 µL) su sekvencijalno tome dodati uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, čime se dobija 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil hlorid u rastvoru dihlorometana.
Primer 19 (2)
11
[0586] THF (2 mL) i voda (2 mL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-((1-((benzhidriloksi)karbonil)ciklobutoksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (216 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, natrijum hidrogenkarbonat (55 mg) je dodat reakcionoj smeši, i zatim 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil hlorid dobijen u Primeru 19 (1) u rastvoru dihlorometana je sekvencijalno tome dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) su zatim tome dodati, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (340 mg) kao žuta uljana supstanca.
Primer 19 (3)
[0587] Dihlorometan (6.2 mL) je dodat jedinjenju (312 mg) dobijenom u primeru 19 (2), i smeša je ohlađena na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (1.4 mL) i aluminijum hlorid (438 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (10 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.45 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.2, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent;voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((-lkarboksiciklobutoksi)imino)acetamido)-3-(3 -(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (33.5 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0588] NMR: 1.80-2.10 (2H, m), 2.25-2.60 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.67-3.82 (4H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.70-5.82 (2H, m), 6.87-6.97 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.41-7.48 (1H, m)
MS: 753.05 [M H]<+>, 751.05 [M - H]-[0589] Jedinjenja prikazana u tabeli 18 dobijena su na isti način kao u primeru 19.
11
[Tabela 18]
11
[0590] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 20
[0591] NMR: 1.45-1.53 (6H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.66-3.82 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.67-5.78 (2H, m), 6.89-6.98 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.41-7.48 (1H, m)
MS: 741.00 [M H]+, 739.00 [M - H]-Primer 21
[0592] NMR: 1.22-1.43 (4H, m), 3.61 (1H, dd, J = 12.6, 1.0 Hz), 3.68-3.81 (4H, m), 4.29 [4.67] (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.87[6.91] (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 [7.03] (1H, s), 7.33[7.44] (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 739.00 [M H]<+>, 736.90 [M - H]-Primer 22
[0593] NMR: 1.46-1.55 (6H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.55-3.81 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.64-5.83 (2H, m), 6.88-6.97 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m)
MS: 774.95 [M H]+, 773.00 [M - H]-
12
Primer 23
[0594] NMR: 1.52 [1.53] (3H, s), 1.53 [1.55] (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.68-3.81 (4H, m), 4.31 [4.67] (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.68 [5.70] (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.77 [5.81] (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.89 [6.93] (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 742.00 [M H]+, 740.00 [M - H]-Primer 24
[0595] NMR: 1.96-2.19 (4H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.57-3.92 (8H, m), 4.27 [4.67] (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 [5.81] (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.91 [6.95] (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.44 [7.46] (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 783.05 [M H]+, 780.90 [M - H]-Primer 25
[0596] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.58-3.76 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.94-4.02 (5H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 868.00 [M H]<+>, 865.95 [M - H]-Primer 26
[0597] NMR: 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, s)
MS: 739.95 [M H]<+>, 737.90 [M - H]-Primer 27
[0598]
Primer 27 (1)
[0599] (2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzoil)glicin (112 mg), HoBt (34 mg), EDC (49 mg), DMF (2 mL), i NMM (31 µL) su sekvencijalno dodati u benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (200 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 40:60 → 100:0], čime se dobija ciljana supstanca (188 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 27 (2)
[0600] Dihlorometan (2.8 mL) je dodat jedinjenju (188 mg) koji je dobijen u Primeru 27 (1), i smeša je mešana na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (0.92 mL) i aluminijum hlorid (282 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (5 mL), vode (5 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (933 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamid)acetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (42 mg) kao svetlo žute čvrste supstance.
[0601] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.50-3.87 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 777.00 [M H]<+>, 768.00 [M - H]-[0602] Jedinjenja prikazana u tabeli 19 dobijena su na isti način kao u primeru 27.
[Tabela 19]
12
[0603] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 28
[0604] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54-3.72 (7H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 784.05 [M H]<+>, 781.95 [M - H]-.
Primer 29
[0605] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.50-3.77 (5H, m), 4.19 (2H, s), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.03 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 798.00 [M H]<+>, 796.10 [M - H]-Primer 30
[0606] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.50-3.74 (7H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 812.05 [M H]<+>, 810.15 [M - H]-Primer 31
[0607] NMR: 1.21-1.43 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.46-3.74 (7H, m), 4.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 810.05 [M H]<+>, 807.90 [M - H]-Primer 32
[0608] NMR: 1.95-2.18 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.49-3.76 (9H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 854.10 [M H]<+>, 851.95 [M - H]-Primer 33
[0609] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.54-3.75 (6H, m), 4.13-4.34 (3H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J = 12.4, 1.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87-6.97 (2H, m), 7.03 (1H, s)
MS: 796.05 [M H]<+>, 794.05 [M - H]-Primer 34
[0610] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.55-3.75 (6H, m), 4.30-4.53 (4H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 824.05 [M H]<+>, 822.10 [M - H]-Primer 35
[0611]
12
Primer 35 (1)
[0612] Dihlorometan (3.9 mL) i piridin (38 µL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (390 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, hloroacetil hlorid (38 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (10 mL) i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (2 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (424 mg) kao žuta uljana supstanca.
Primer 35 (2)
[0613] DMF (4.3 mL), 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid (473 mg), i natrijum jodid (68 mg) su sekvencijalno dodati u jedinjenje (424 mg) dobijeno u primeru 35 (1), i smeša je mešana na 40°C tokom 11 sati. Etil acetat (15 mL) i voda (15 mL) dodati su reakcionoj smeši. Hlorovodonična kiselina (1 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.5. Organski sloj je odvojen, opran dva puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (702 mg) kao braon uljana supstanca.
Primer 35 (3)
[0614] Dihlorometan (15.0 mL) je dodat jedinjenju (702 mg) dobijenom u primeru 35 (2), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (3.0 mL) i aluminijum hlorid (1.50 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 1 sata. Na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C, aluminijum hlorid (421 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je
12
mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (25 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (6.37 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(1-(2-(2-hloro-3,4--dihidroksibenzamido)etil)pirolidin-1-ium-1-il)acetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (33.5 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0615] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17-2.34 (4H, m), 3.42-3.58 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.73-3.95(9H,m), 4.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.87-6.94 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m)
MS: 867.10 [M H]<+>, 865.05 [M - H]-Primer 36
[0616]
[0617] Upotrebom jedinjenja koje je dobijeno u referentnom primeru 29, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(S)-3-(2-(1-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)pirolidin-1-ijum-1-il)acetamido)-5 -metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat dobijen je na isti način kao u primeru 35.
[0618] NMR: 1.26 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.20-2.33 (4H, m), 3.06 (1H, dd, J = 4.0, 2.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 3.79-3.96 (9H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, s)
MS: 881.15 [M H]<+>, 879.15 [M - H]-Primer 37
12
Primer 37 (1)
[0620] Dihlorometan (7.0 mL) i 1,1'-karbonilimidazol (131 mg) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (350 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Na istoj temperaturi, N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (381 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši dihlorometana (35 mL) i vode (35 mL) uz hlađenje ledom. Hlorovodonična kiselina (1 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.5. Organski sloj je odvojen i sekvencijalno opran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; hloroform:2-propanol = 0:100 → 93:7], čime se dobija ciljana supstanca (310 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 37 (2)
[0621] Dihlorometan (6.2 mL) je dodat jedinjenju (310 mg) koje je dobijeno u primeru 37 (1), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (1.49 mL) i aluminijum hlorid (455 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (20 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.51 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 84:16]. Vodeni rastvor
12
koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamid)etil)ureido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (50 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0622] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.48-3.56 (5H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 799.05 [M H]<+>, 797.15 [M - H]-[0623] Jedinjenja prikazana u tabeli 20 dobijena su na isti način kao u primeru 37.
[Tabela 20]
Primer br. Strukturna formula Naziv
12
[0624] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 38
[0625] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.52-3.80 (5H, m), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 771.00 [M H]<+>, 769.00 [M - H]-
1
Primer 39
[0626] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.43-3.73 (7H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 815.10 [M H]<+>,812.95 [M - H]-Primer 40
[0627] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.36-3.69 (9H, m), 4.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, s)
MS: 857.10 [M H]<+>, 854.90 [M - H]-Primer 41
[0628] NMR: 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.50-3.80 (7H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.72 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.44 (1H, s)
MS: 725.10 [M H]<+>, 723.05 [M - H]-Primer 42
[0629] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.54-3.70 (6H, m), 3.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 825.30 [M H]<+>, 823.20 [M - H]-Primer 43
[0630] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.58-3.70 (11H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 853.05 [M H]<+>, 851.15 [M - H]-Primer 44
[0631]
1 1
[0632] Dihlorometan (4.3 mL) je dodat 2-hloro-N-(2-hidroksietil)-3,4-bis ((4-metoksibenzil)oksi)benzamidu (430 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Dess-Martinov perjodinan (773 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dihlorometan (10 mL), voda (5 mL), i 1 mol/L vodenog rastvora natrijum tiosulfata (5 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, dihlorometan (5 mL) benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (500 mg) dodati su ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dihlorometan (15.2 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (3.8 mL) i aluminijum hlorid (1.16 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (15 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (3.83 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(((E)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7 -okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (22.7 mg) kao bela čvrsta supstanca.
1 2
[0633] NMR: 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.59-3.78 (4H, m), 4.16 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, t, J = 4.0Hz)
MS: 754.05 [M H]<+>, 752.10 [M - H]-Primer 45
[0634]
[0635] Upotrebom jedinjenja koje je dobijeno u Referentnom primeru 29, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etiliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat dobijen je na isti način kao u primeru 44.
[0636] NMR: 1.21 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.39 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.29-3.41 (2H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.24-4.35 (1H, m), 5.62-5.68 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-6.99 (3H, m)
MS: 768.05 [M H]<+>, 766.10 [M - H]-.
Primer 46
[0637]
[0638] Dihlorometan (4.5 mL) je dodat 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-N-(2-hidroksietil)-2-oksoacetamidu (450 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Dess-Martinov perjodinan (764 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj
1
temperaturi tokom 3 sata. Dihlorometan (10 mL), voda (5 mL), i 1 mol/L vodeni rastvor natrijum tiosulfata (5 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, dihlorometan (5 mL) i benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (500 mg) dodati su ostatku uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dihlorometan (15.6 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (3.8 mL) i aluminijum hlorid (1.16 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (20 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (3.83 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(((E)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)etiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (43.5 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0639] NMR: 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.58-3.80 (4H, m), 4.16 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 782.05 [M H]<+>, 780.00 [M - H]-Primer 47
[0640]
1 4
[0641] Na isti način kao u primeru 46, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)etiliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilat je dobijen.
[0642] NMR: 1.24 (3H, d, J = 4.5 Hz), 1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.28-3.43 (2H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 5.60-5.71 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93-7.01 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 796.05 [M H]<+>, 793.90 [M - H]-Primer 48
[0643]
[0644] Na isti način kao u primeru 46, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(S)-(3-(((E)-2-((Z)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-(hidroksiimino)acetamido)etiliden)amino)-5-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilat je dobijen.
[0645] NMR: 1.22 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.30-3.38 (2H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 5.61-5.70 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.96 (1H, s)
MS: 811.05 [M H]<+>, 809.00 [M - H]-Primer 49
[0646]
1
Primer 49
[0647] THF (5 mL) je dodat 40% vodenom rastvoru glioksala (1.3 mL), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (500 mg) i THF (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši vode (15 mL), dihlorometana (15 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (1.5 mL), i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran dva puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i dihlorometan (10 mL) i 2-hloro-3,4-bis ((4-metoksibenzil)oksi)benzohidrazin (512 mg) dodati su ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 40 minuta. Dihlorometan (15.3 mL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (3.8 mL) i aluminijum hlorid (1.15 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 2 sata. Na istoj temperaturi, aluminijum hlorid (383 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, aluminijum hlorid (383 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (25 mL), vode (20 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (3.80 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.0, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(((1E,2E)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzoil)hidrazono)etiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (32.5 mg) kao svetlo žute čvrste supstance.
[0648] NMR: 1.41 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.75-3.86 (4H, m), 5.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS: 767.05 [M H]<+>, 765.10 [M - H]-
1
[0649] Jedinjenja prikazana u tabeli 21 dobijena su na isti način kao u primeru 49.
[Tabela 21]
1
[0650] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 50
[0651] NMR: 1.26 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.39-3.52 (5H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 5.65-5.72 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS: 867.05 [M H]<+>, 865.00 [M - H]-Primer 51
[0652] NMR: 1.31 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.50 (6H, s), 3.42-3.62 (7H, m), 3.85-4.00 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.37-4.48 (1H, m), 5.67-5.72 (1H, m), 5.72-5.78 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 6.0 Hz)
MS: 867.10 [M H]<+>, 865.00 [M - H]-Primer 52
[0653] NMR: 1.27 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.50-3.57 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 5.63-5.71 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS: 781.05 [M H]<+>, 779.05 [M - H]-Primer 53
[0654] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.44-3.62 (5H, m), 3.73-3.91 (4H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS: 853.10 [M H]<+>, 850.95 [M - H]-Primer 54
1
[0655] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.64-3.93 (6H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86-6.99 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 811.05 [M H]<+>, 808.95 [M - H]-Primer 55
[0656]
Primer 55 (1)
[0657] Dihlorometan (10 mL) dodat je benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (1.00 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2-hloro-1,1-dimetoksietan (2.0 mL) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (66 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Na istoj temperaturi, 2-hloro-1,1-dimetoksietan (0.66 mL) i monohidrat ptoluensulfonske kiseline (44 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši vode (30 mL), etil acetata (30 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (1.5 mL), i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 40:60 → 70:30], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-
1
butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-((E)-2-hloroetiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (765 mg) kao žuta uljana supstanca.
[0658] NMR (CDCl3): 1.39 (9H, s), 1.49-1.56 (15H, m), 3.48-3.74 (4H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 8.0, 3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.32 (11H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, s)
Primer 55 (2)
[0659] DMF (7.0 mL) je dodat benzhidrilu (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-(((E)-2-hloroetiliden)amino)-2-oksoimida zolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (705 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid (800 mg) i natrijum jodid (57 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Natrijum jodid (57 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Etil acetat (20 mL) i voda (20 mL) dodati su reakcionoj smeši. Hlorovodonična kiselina (1 mol/L) je dodata reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 2.6. Organski sloj je odvojen, opran dva puta sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (1.175 g) kao svetlo braon uljana supstanca.
Primer 55 (3)
[0660] Dihlorometan (10 mL) je dodat jedinjenju (1.175 g) dobijenom u primeru 55 (2), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (5.0 mL) i aluminijum hlorid (2.0 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 40 minuta. Na istoj temperaturi, aluminijum hlorid (1.0 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (20 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (6.72 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.7, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent;
14
voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(((E)-2-(1-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)pirolidin-1-ium-1-il)etiliden )amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilat (60.3 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0661] NMR: 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.12-2.24 (4H, m), 3.41 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.50-3.88 (12H, m), 4.14-4.24 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.74-7.07 (4H, m)
MS: 851.10 [M H]<+>, 849.00 [M - H]-[0662] Jedinjenja prikaza u tabeli 22 dobijena su na isti način kao u primeru 55.
[Tabela 22]
[0663] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 56
[0664] NMR: 1.31 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.21-2.32 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.60-3.72 (5H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.87-3.97 (3H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.80-6.92 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.34-7.40 (1H, m)
MS: 866.05 [M H]<+>, 864.15 [M - H]-Primer 57
[0665] NMR: 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.12-3.15 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 9.0,3.8 Hz), 3.78 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.47(2H,t,J=5.4 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.13 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.99 (1H, s)
MS: 863.05 [M H]<+>, 861.35 [M - H]-Primer 58
[0666] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27-3.42 (2H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3.79-3.89 (4H, m), 4.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.11 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.77-6.83 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.67 (1H, s), 9.01 (1H, s)
MS: 849.10 [M H]<+>, 846.90 [M - H]-Primer 59
[0667]
Primer 59 (1)
[0668] Etanol (4 mL) je dodat 2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetnoj kiselini (222 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (400 mg) je dodat smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (40 mL) i vode (40 mL). Organski sloj je odvojen i opran dva puta sa vodom (50 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (500 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 59 (2)
[0669] DMAC (5 mL) je dodat jedinjenju (500 mg) dobijenom u Primeru 59 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Amonijak hlorid (45 mg), HOBt (106 mg), EDC (176 mg), i NMM (254 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (30 mL) i vode (30 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato tome tako da je pH prilagođena do 5.4. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta korišćenjem etil acetata (5 mL). Organski slojevi su kombinovani, sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (499 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 59 (3)
14
[0670] Dihlorometan (10 mL) je dodat jedinjenju (499 mg) dobijenom u Primeru 59 (2), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (2.5 mL) i aluminijum hlorid (766 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 40 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (40 mL), vode (40 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (2.53 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.3, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 75:25]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-3-(3-(((Z)-2-amino-1-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoetiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (24.9 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0671] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.14-3.40 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.53-3.65 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 740.05 [M H]<+>, 738.00 [M - H]-[0672] Jedinjenja prikazana u tabeli 23 dobijena su na isti način kao u primeru 59.
[Tabela 23]
[0673] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 60
[0674] NMR: 0.98 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.10-3.11 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.04 (1H, s)
MS: 754.15 [M H]<+>, 752.10 [M - H]-Primer 61
[0675] NMR: 1.80-1.93 (1H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 3.13-3.37 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.55-3.66 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, s)
MS: 752.00 [M H]<+>, 750.15 [M-H]-Primer 62
[0676] NMR: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.15-3.37 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 774.20 [M H]<+>, 772.10 [M - H]-Primer 63
[0677]
14
Primer 63 (1)
[0678] THF (3 mL) je dodat monohidratu glioksilne kiseline (160 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (300 mg) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (30 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je odvojen i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (340 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 63 (2)
[0679] DMAC (3.1 mL) je dodat jedinjenju (309 mg) dobijenom u primeru 63 (1), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (158 mg), HOBt (51 mg), EDC (71 mg), i NMM (81 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (20 mL) i vode (20 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato tome tako da je pH prilagođena do 5.4. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta korišćenjem etil acetata (5 mL). Organski slojevi su kombinovani, sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-but oksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamido)etil)amino)-2-oksoetiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-
14
7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (336 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0680] NMR (CDCl3): 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (9H, s), 3.50 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.55-3.69(8H,m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 7.8, 3.8 Hz), 6.77-6.85 (7H, m), 6.86 (1H, s), 6.86-6.94 (6H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.21-7.45 (12H, m)
Primer 63 (3)
[0681] Dihlorometan (3.4 mL) je dodat jedinjenju (168 mg) dobijenom u Primeru 63 (2), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (799 µL) i aluminijum hlorid (244 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (10 mL), vode (10 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (809 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.2, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 75:25]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)amino)-2-oksoetiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (20.5 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0682] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.54-3.61 (4H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.04 (1H, s)
MS: 811.05 [M H]<+>, 809.30 [M - H]-Primer 64
[0683]
14
Primer 64 (1)
[0684] Dihlorometan (3.4 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksiben zil)oksi)benzamido)etil)amino)-2-oksoetiliden)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (168 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, 85% boran-2-pikolin kompleksa (19 mg) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (47 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena ledom, i 85% boran-2-pikolin kompleksa (12 mg) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (23 mg) su sekvencijalno tome dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (15 mL) i vode (15 mL), i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat tome tako da je pH prilagođena do 4.6. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta korišćenjem etil acetat. Organski slojevi su kombinovani, sekvencijalno oprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; hloroform:2-propanol = 100:0 → 93:7], čime se dobija ciljana supstanca (101 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 64 (2)
[0685] Dihlorometan (2.0 mL) je dodat jedinjenju (101 mg) dobijenom u Primeru 64 (1), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (480 µL) i aluminijum hlorid (147 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je
14
dodata smeši acetonitrila (6 mL), vode (6 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (486 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 80:20]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((-2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (1.7 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0686] NMR: 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.58 (2H, s), 3.34-3.65(8H,m), 4.40 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.38 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s)
MS: 813.10 [M H]<+>, 810.90 [M - H]-Primer 65
[0687]
Primer 65 (1)
[0688] Dihlorometan (3.6 mL) je dodat 2-hloro-N-(2-hidroksietil)-3,4-bis ((4-metoksibenzil)oksi)benzamidu (0.36 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Dess-Martin-ov perjodinan (0.65 g) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dihlorometan (10 mL), voda (5 mL), i 1 mol/L vodeni rastvor natrijum tiosulfata (5 mL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i organski sloj je
14
odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, dihlorometan (10 mL) i benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (0.50 g) dodati su ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena ledom, i 85% boran-2-pikolin kompleksa (91 mg) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (220 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Na sobnoj temperaturi, dihlorometan (5 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat tome tako da je pH prilagođena do 3.5. Organski sloj je odvojen, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat :heksan = 70:30 → 100:0], čime se dobija benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi )benzamido)etil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (625 mg) kao žuta uljana supstanca.
[0689] NMR (CDCl3): 1.37 (9H, s), 1.44-1.56 (15H, m), 2.86-3.04 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.48-3.52 (6H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23-4.33 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz), 6.80-6.87 (4H, m), 6.89-6.96 (4H, m), 7.13-7.29 (13H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, s)
Primer 65 (2)
[0690] Dihlorometan (12.5 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-but oksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi )benzamido)etil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (625 mg), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (3.1 mL) i aluminijum hlorid (0.95 g) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (30 mL), vode (20 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (3.14 g) uz hlađenje
1
ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.2, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (112.5 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0691] NMR: 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.05-3.19 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.43-3.66 (6H, m), 4.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 756.05 [M H]<+>, 754.10 [M - H]-Primer 66
[0692]
[0693] Na isti način kao u Primeru 65, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3 -(3 -((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)-3-metoksipropil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3 -karboksilat je dobijen.
[0694] NMR: 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.06-3.20 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.38-3.75 (6H, m), 3.43 (3H, s), 4.26-4.38 (1H, m), 4.46 [4.48] (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.52 [5.55] (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.69-5.76 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99-7.06 (2H, m) MS: 800.10 [M H]<+>, 797.95 [M - H]-Primer 67
[0695]
1 1
Primer 67 (1)
[0696] Dihlorometan (2.2 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-but oksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-3-(3-((2-(2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi )benzamido)etil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (0.22 g), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, trifosgen (20 mg) i N,N-diizopropiletilamin (35 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata 30 minuta. Na sobnoj temperaturi, amonijak hlorid (13 mg) i trietilamin (46 µL) dodati su reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši etil acetata (10 mL), vode (10 mL), i 1 mol/L hlorovodonične kiseline (2 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je dehidriran i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 100:0 → hloroform:2-propanol = 90:10], čime se dobija ciljana supstanca (99 mg) kao svetlo braon uljana supstanca.
Primer 67 (2)
[0697] Dihlorometan (2 mL) je dodat jedinjenju (100 mg) dobijenom u Primeru 67 (1), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (480 µL) i aluminijum hlorid (147 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (10 mL), vode (5 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (486 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži
1 2
ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(1-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)ureido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (2.8 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0698] NMR: 1.44-1.52 (6H, m), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.39-3.99 (8H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 5.50 (1H, dd, J = 6.0, 3.6 Hz), 5.68-5.73 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97-7.06 (2H, m) MS: 799.05 [M H]<+>, 796.90 [M - H]-Primer 68
[0699]
Primer 68 (1)
[0700] Dihlorometan (1.3 mL) je dodat jedinjenju (70 mg) koje je dobijeno u Referentnom primeru 17, i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, oksalil dihlorid (13 µL) i DMF (7 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Na istoj temperaturi, oksalil dihlorid (7 µL) i DMF (3 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, čime se dobija smeša dihlorometana koja sadrži odgovarajući kiseli hlorid.
[0701] THF (2.8 mL) i voda (2.8 mL) dodati su benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (111 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, natrijum hidrogenkarbonat (33 mg) je dodat reakcionoj smeši. Zatim, na istoj temperaturi, pripremljena smeša dihlorometana koja sadrži kiseli hlorid je dodata u kapima reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je
1
opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom, čime se dobija ciljana supstanca (179 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 68 (2)
[0702] Dihlorometan (3.6 mL) je dodat jedinjenju (179 mg) dobijenom u Primeru 68 (1), i smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (841 µL) i aluminijum hlorid (258 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (11 mL), vode (11 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (852 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda: acetonitril = 100:0 → 90:10]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)amino)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (29.1 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0703] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.54-3.62 (5H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 827.10 [M H]<+>, 825.30 [M - H]-Primer 69
[0704]
1 4
Primer 69
[0705] Dihlorometan (1.9 mL) je dodat N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis ((4-metoksibenzil)oksi)benzamidu (90 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, hlorosulfonil izocijanat (17 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Na istoj temperaturi, benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (150 mg) i N,N-diizopropiletilamin (36 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Na istoj temperaturi, anizol (1.1 mL) i aluminijum hlorid (347 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.15 g). Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.3, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((N-((2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)karbamoil)sulfamoil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
MS: 878.00 [M H]<+>, 875.90 [M - H]-
1
Primer 70
[0706]
Primer 70
[0707] Dihlorometan (1.7 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (150 mg), i smeša je mešana uz hlađenje ledom. Na istoj temperaturi, hlorosulfonil izocijanat (15 µL) je dodat reakcionoj smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Na istoj temperaturi, N-(2-aminoetil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)benzamid (82 mg) i N,N-diizopropiletilamin (36 µL) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Na istoj temperaturi, anizol (1.1 mL) i aluminijum hlorid (347 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu, i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Na istoj temperaturi, reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (20 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.15 g). Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.3, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljana supstanca je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(3-(N-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)etil)sulfamoil)ureido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0708] NMR: 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.32-3.44 (1H, m), 3.49-3.60 (6H, m), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 878.05 [M H]<+>, 875.90 [M - H]-
1
Primer 71
[0709]
[0710] Voda (1.0 mL) i semikarbazid hidrohlorid (4.5 mg) dodati su (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-ti a-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (30 mg), i smeša je mešana. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 4.6, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 dana. Reakciona smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((Z)-2-(2-karbamoilhidrozono)-2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)acetamido)-2-oksoimid azolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (3.3 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0711] NMR: 1.44-1.53 (6H, m), 3.52-3.80 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 798.05 [M H]<+>, 795.90 [M - H]-[0712] Jedinjenja u Tabeli 24 dobijena su na isti način kao u Primeru 1.
[Tabela 24]
1
[0713] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 72
[0714] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.57-3.75 (6H, m), 3.77-3.89 (2H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73-5.77 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 840.00 [M H]<+>, 837.85 [M - H]-Primer 73
[0715] NMR: 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.72-3.89 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.91-5.00 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 728.00 [M H]<+>, 726.00 [M - H]-Primer 74
[0716] NMR: 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 13.2, 1.2 Hz), 4.65-4.73 (3H, m), 5.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, s)
MS: 710.05 [M H]<+>, 708.00 [M - H]-[0717] Jedinjenja prikazana u tabeli 25 dobijena su na isti način kao u primeru 19.
1
[Tabela 25]
1
1
[0718] Izmerene vrednosti od NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 75
[0719] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.20-3.37 (2H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.59-3.73 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 754.95 [M H]<+>, 752.95 [M - H]-Primer 76
1 1
[0720] NMR: 1.22-1.46 (4H, m), 3.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.67-3.82 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 772.90 [M H]<+>, 771.00 [M - H]-Primer 77
[0721] NMR: 1.24-1.47 (4H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.0, 1.0 Hz), 3.67-3.82 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 739.90 [M H]<+>, 737.90 [M - H]-Primer 78
[0722] NMR: 1.81-1.93 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.65-3.81 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 786.95 [M H]<+>, 785.15 [M - H]-Primer 79
[0723] NMR: 1.85-1.95 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.44-2.64 (2H, m), 3.41-3.46 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.67-3.81 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.84 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 754.25 [M H]<+>, 752.00 [M - H]-Primer 80
[0724] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.58-3.62 (1H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.68-3.80 (3H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 755.00 [M H]<+>, 753.05 [M - H]-Primer 81
[0725] NMR: 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.69-3.79 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 818.90 [M H]<+>, 816.90 [M - H]-Primer 82
1 2
[0726] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.32-4.62 (4H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 769.05 [M H]<+>, 767.00 [M - H]-Primer 83
[0727] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, s)
MS: 746.95 [M H]<+>, 745.05 [M - H]-Primer 84
[0728] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.69 (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 740.05 [M H]<+>, 738.10 [M - H]-Primer 85
[0729] NMR: 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09-2.24 (1H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.67-3.78 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.78-4.82 (2H, m),5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz) MS: 740.05 [M H]<+>, 738.00 [M - H]-Primer 86
[0730] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.15-2.34 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.44-3.53 (1H, m), 3.59-3.71 (2H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 755.05 [M H]<+>, 752.95 [M - H]-[0731] Jedinjenja prikaza u tabeli 26 dobijena su na isti način kao u primeru 27.
1
[Tabela 26]
14
[0732] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
1
Primer 87
[0733] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.64-3.79 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 799.05 [M H]<+>, 797.00 [M - H]-Primer 88
[0734] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.64-3.79 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 827.05 [M H]<+>, 824.90 [M - H]-Primer 89
[0735] NMR: 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 904.90 [M H]<+>, 902.60 [M - H]-Primer 90
[0736] NMR: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.48-3.80 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 841.00 [M H]<+>, 838.90 [M - H]-Primer 91
[0737] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.62-3.78 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 842.05 [M H]<+>, 839.90 [M - H]-Primer 92
[0738] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38-3.46 (4H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 869.10 [M H]<+>, 867.00 [M - H]-Primer 93
1
[0739] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.62-1.70 (4H, m), 3.31-3.42 (4H, m), 3.53-3.66 (3H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 883.05 [M H]<+>, 880.95 [M - H]-Primer 94
[0740] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.48-3.56 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.63-3.83 (6H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s)
MS: 843.10 [M H]<+>, 840.90 [M - H]-[0741] Jedinjenja prikazana u tabeli 27 dobijena su na isti način kao u Primeru 49.
[Tabela 27]
[0742] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 95
[0743] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.49-3.60 (4H, m), 4.05-4.35 (4H, m), 5.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS: 881.15 [M H]<+>, 878.90 [M - H]-[0744] Jedinjenja prikazana u tabeli 28 dobijena su na isti način kao u primeru 59.
1
[Tabela 28]
[0745] Izmerene vrednosti od NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 96
[0746] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.11-3.35 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.53-3.65 (2H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 754.05 [M H]<+>, 752.05 [M - H]-Primer 97
1
[0747] NMR: 1.57 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.18-3.25 (4H, m), 3.55-3.69 (5H, m), 4.93-5.09 (1H, m), 5.42-5.49 (1H, m), 5.69-5.73 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (1H, m)
MS: 783.10 [M H]<+>, 781.05 [M - H]-Primer 98
[0748] NMR: 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.12-3.24 (2H, m), 3.51-3.60 (3H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 741.05 [M H]<+>, 739.10 [M - H]-Primer 99
[0749]
[0750] Na isti način kao u primeru 65, dobijen je (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-hidroksiacetamido)-3-metoksipropil)amino)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat.
[0751] NMR: 1.42-1.56 (6H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.16-3.99 (11H, m), 4.12-4.34 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.10-5.39 (1H, m), 5.45-5.63 (1H, m), 5.64-5.78 (1H, m), 6.82-6.97 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m)
MS: 830.10 [M H]<+>, 827.90 [M - H]-[0752] Jedinjenja prikazana u tabeli 29 dobijena su na isti način kao u primeru 68.
[Tabela 29]
1
1
[0753] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 100
[0754] NMR: 1.23-1.44 (4H, m), 3.53-3.67 (8H, m), 3.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 858.95 [M H]<+>, 856.95 [M - H]-Primer 101
[0755] NMR: 1.27-1.46 (4H, m), 3.50-3.69 (7H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 826.15[M H]<+>, 824.10[M - H]-Primer 102
[0756] NMR: 1.82-1.95 (1H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.54-3.67 (7H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 873.00 [M H]<+>, 871.00 [M - H]-Primer 103
[0757] NMR: 1.84-1.97 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.28-2.44 (2H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.54-3.68 (7H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 3.6,1.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 840.25 [M H]<+>, 838.25 [M - H]-Primer 104
[0758] NMR: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.42-3.73 (9H, m), 4.55 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.4 Hz)
MS: 843.05 [M H]<+>, 841.05 [M - H]-Primer 105
1 1
Primer 10
[0760] 2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksosirćetna kiselina (155 mg), HATU (129 mg), DMAC (3 mL), i NMM (75 µL) su sekvencijalno dodati u benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-((((S)-1-(benzhidriloksi)-1-oksobutan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-a zabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (300 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Etil acetat (10 mL) i voda (10 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 30:70 → 70:30], čime se dobija ciljana supstanca (374 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 105 (2)
[0761] Dihlorometan (5.6 mL) je dodat jedinjenju (374 mg) dobijenom u Primeru 105 (1), i smeša je mešana na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (1.7 mL) i aluminijum hlorid (529 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (15 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (1.75 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.3, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda: acetonitril = 100:0 → 90:10]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-karboksipropoksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-
1 2
2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (90 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0762] NMR: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77-1.94 (2H, m), 3.63 (1H,d, J=12.8 Hz), 3.67-3.87 (4H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 741.05 [M H]<+>, 738.95 [M - H]-[0763] Jedinjenja prikazana u tabeli 30 dobijena su na isti način kao u Primeru 105.
[Tabela 30]
1
14
1
1
1
1
1 1
1
1
1
[0764] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 106
1
[0765] NMR: 1.23-1.46 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.52-3.62 (3H, m), 3.62-3.74 (4H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 810.95 [M H]<+>, 809.10 [M - H]-Primer 107
[0766] NMR: 1.22-1.45 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53-3.72 (7H, m), 4.58 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 843.95 [M H]<+>, 842.05 [M - H]-Primer 108
[0767] NMR: 1.81-1.95 (1H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54-3.72 (7H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 858.00 [M H]<+>, 855.95 [M - H]-Primer 109
[0768] NMR: 1.83-1.96 (1H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.43-2.53 (1H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53-3.73 (7H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 825.20 [M H]<+>, 822.95 [M - H]-Primer 110
[0769] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.52-3.62 (3H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 826.00 [M H]<+>, 824.00 [M - H]-Primer 111
[0770] NMR: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54-3.63 (3H, m), 3.63-3.71 (4H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 889.90 [M H]<+>, 887.75 [M - H]-Primer 112
1 1
[0771] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.54-3.68 (2H, m), 3.68-3.80 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.40 (1H, s) MS: 774.95 [M H]<+>, 773.00 [M - H]-Primer 113
[0772] NMR: 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.64-4.73 (2H, m), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 743.00 [M H]<+>, 741.00 [M - H]-Primer 114
[0773] NMR: 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.15-2.22 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68-3.87 (4H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J = 12.6, 4.6 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.77-5.82 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 755.05 [M H]<+>, 752.95 [M - H]-Primer 115
[0774] NMR: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.70-3.87 (4H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.81[6.88] (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 [7.06] (1H, s),7.44 [7.45] (1H, d, J = 8.6 Hz)
MS: 755.05 [M H]<+>, 752.95 [M - H]-Primer 116
[0775] NMR: 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 3.91-4.02 (2H, m), 4.64-4.73 (2H, m), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 743.00 [M H]<+>, 740.90 [M - H]-Primer 117
[0776] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.61-3.78 (4H, m), 4.65[4.66] (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.69 [5.69] (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03[7.03] (1H, s)
MS: 756.05 [M H]<+>, 753.95 [M - H]-Primer 118
1 2
[0777] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.63-3.81 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.94-7.07 (3H, m), 7.12 [7.12] (1H, s)
MS: 722.10 [M H]<+>, 720.00 [M - H]-Referentni primer 119
[0778] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.54-3.77 (5H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 755.10 [M H]<+>, 752.95 [M - H]-Referentni primer 120
[0779] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.70-2.18 (4H, m), 2.90-3.18 (1H, m), 3.18-3.41 (2H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 3.62-3.81 (4H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.67-5.78 (2H, m), 6.76-6.90 (1H, m), 6.92-7.09 (2H, m)
MS: 866.15 [M H]<+>, 864.10 [M - H]-Primer 121
[0780] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.51-3.68 (8H,m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 855.00 [M H]<+>, 853.25 [M - H]-Primer 122
[0781] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.62-3.73 (7H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 827.10 [M H]<+>, 824.95 [M - H]-Referentni primer 123
[0782] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.50-3.73 (7H, m), 4.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 3.8, 1.0Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s)
MS: 826.10 [M H]<+>, 824.00 [M - H]-Primer 124
1
[0783] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.66-3.82 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.82 (1H, s)
MS: 680.10 [M H]<+>, 678.00 [M - H]-Primer 125
[0784] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.68-3.79 (4H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.59 (1H, s)
MS: 696.10 [M H]<+>, 694.00 [M - H]-Primer 126
[0785] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.28 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.01-4.13 (2H, m), 4.18-4.36 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 769.05 [M H]<+>, 766.90 [M - H]-Primer 127
[0786] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.18 [3.26] (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 3.53-3.67 (4H, m), 3.76-4.33 (4H, m), 5.05 [5.08] (1H, d, J = 13.0Hz), 5.67[5.69] (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 6.77-6.87 (2H, m), 7.02 [7.03] (1H, s)
MS: 855.20 [M H]<+>, 852.95 [M - H]-Primer 128
[0787] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.0, 1.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82-3.95 (2H, m), 4.09-4.27 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 855.10 [M H]<+>, 852.90 [M - H]-Primer 129
[0788] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.61-2.73 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.62-3.92 (4H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 855.10 [M H]<+>, 852.90 [M - H]-Referentni primer 130
1 4
[0789] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 12.8,1.2 Hz), 3.58-3.94 (2H, m), 3.83-3.94 (2H, m), 4.10-4.28 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 854.20 [M H]<+>, 852.00 [M - H]-Primer 131
[0790] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J= 12.8, 0.8 Hz), 3.97-4.08 (2H, m), 4.16-4.33 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz),6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, s)
MS: 784.05 [M H]<+>, 781.85 [M - H]-Primer 132
[0791] NMR: 1.49 (3H, s),1.51 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J = 13.0, 1.0 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.20-4.36 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 741.05 [M H]<+>, 739.05 [M - H]-Primer 133
[0792] NMR: 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.28 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.01-4.13 (2H, m), 4.17-4.37 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.76-5.82 (1H, m), 6.90-7.07 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m)
MS: 846.90 [M H]<+>, 844.90 [M - H]-Primer 134
[0793] NMR: 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.28 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.02-4.15 (2H, m), 4.16-4.37 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz)
MS: 770.05 [M H]<+>, 767.95 [M - H]-Primer 135
[0794] NMR: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.29 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.01-4.15 (2H, m), 4.15-4.37 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 802.95 [M H]<+>, 800.90 [M - H]-Primer 136
1
[0795] NMR: 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.57-3.80 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 861.00 [M H]<+>, 858.95 [M - H]-Primer 137
[0796]
Primer 13
[0797] (2-(2-Hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetil)-L-serin (166 mg), 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinium hlorid (137 mg), i THF (3.6 mL) su sekvencijalno dodati u benzhidril (3R,5R,6R)-3-(3-amino-2-oksoimidazolidin-1-il)-6-((Z)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopr opan-2-il)oksi)imino)-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilatu (120 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etil acetat (6 mL) i voda (6 mL) dodati su reakcionoj smeši, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta korišćenjem etil acetata (10 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL) i dehidriran je i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je destilovan dalje pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije sa silika gelom [eluent; etil acetat:heksan = 50:50 → 100:0], čime se dobija ciljana supstanca (200 mg) kao braon čvrsta supstanca.
Primer 137 (2)
[0798] Dihlorometan (4 mL) je dodat jedinjenju (200 mg) dobijenom u Primeru 137 (1), i smeša je mešana na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (940 µL) i aluminijum hlorid (288 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (15 mL), vode (15 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (952 mg) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.2, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je
1
prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 85:15]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-((S)-2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-3-hidroksipropanamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (35 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0799] NMR: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.54-3.68 (3H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 828.00 [M H]<+>, 826.15 [M - H]-[0800] Jedinjenja prikazana u tabeli 31 dobijena su na isti način kao u Primeru 137.
[Tabela 31]
1
[0801] Izmerene vrednosti NMR i MS jedinjenja u tabeli su kao što sledi.
Primer 138
[0802] NMR: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.53-3.67 (3H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz)
MS: 828.00 [M H]<+>, 826.15 [M - H]-Primer 139
[0803] NMR: 1.46 (3H, s), 1.47 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.51-3.64 (3H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS: 841.95 [M H]<+>, 840.05 [M - H]-Primer 140
[0804] NMR: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.54-3.86 (7H, m), 4.66 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS: 786.05 [M H]<+>, 783.95 [M - H]-Primer 141
[0805]
[0806] Dihlorometan (1.1 mL) je dodat benzhidril (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1-(terc-butoksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(5-((N-(tercbutoksikarbonil)-2-hloro-3,4-bis((4-metoksibenzil)oksi) benzamido)metil)-2H-tetrazol-2-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0] heptan-3 -karboksilatu (71 mg), i smeša je mešana na -20°C. Na istoj temperaturi, anizol (0.36 mL) i aluminijum hlorid (110 mg) su sekvencijalno dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na temperaturi jednakoj ili nižoj od -20°C tokom
1
50 minuta. Reakciona smeša je dodata smeši acetonitrila (5 mL), vode (5 mL), i trinatrijum citrat dihidrata (0.37 g) uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat reakcionoj smeši tako da je pH prilagođena na 5.1, i vodeni sloj je odvojen. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom sa reverznom fazom srednjeg pritiska [eluent; voda:acetonitril = 100:0 → 75:25]. Vodeni rastvor koji sadrži ciljanu supstancu je liofilizovan, čime se dobija (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(5-((2-hloro-3,4-dihidroksibenzamido)metil)-2H-tetrazol-2-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-3-karboksilat (7.6 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0807] NMR: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 16.4, 5.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 16.4, 5.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.0,4.0Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.08-10.09 (1H, brs) MS: 711.05 [M H]<+>, 708.90 [M - H]-Test primer 1 Test za procenu antibakterijske aktivnosti
[0808] Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) merena je prema standardnoj metodi Instituta Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) korišćenjem sledeće metode mikrodilucije u bujonu.
[0809] Kao bakterija, korišćeni su soj Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Pseudomonas aeruginosa mutantni soj (S-3028) sa depresijom AmpC, soj Pseudomonas aeruginosa (S-2838) koji sadrži IMP-1, Pseudomonas aeruginosa soj (S-3779) koji sadrži VIM-2, Pseudomonas aeruginosa soj (S-3759) koji sadrži GES-19 i GES-20, Ešerihija koli soj (TK-1747) koji sadrži CTX-M-15, Klebsiella pneumoniae soj (Y-995) koji sadrži KPC-2, Klebsiella pneumoniae soj (Y-1062) koji sadrži OXA-48, i Klebsiella pneumoniae soj (Y-1007) koji sadrži NDM-1. Test bakterijske ćelije koje su kultivisane preko noći na Mueller Hinton agar medijumu su odstranjene, suspendovane pri gustini ekvivalentnoj 0.5 McFarland standardu, i razblažene 10 puta, čime se dobija inokulum. Mueller Hinton medijum prilagođen katjonima koji sadrži test jedinjenje je inokulisan sa 0.005 mL inokuluma, i ćelije su kultivisane na 35°C tokom 16 do 20 sati. Minimalna koncentracija leka pri kojoj rast bakterija nije vizuelno primećen je definisan kao MIC (µg/mL).
[0810] Kao test jedinjenja, korišćena su jedinjenja dobijena u Primeriima 2, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 30, 31, 45, 47, 53, i 68.
1
[0811] Rezultati su prikazani u tabeli 32.
1
[0812] Test Primer 2 Test za zaštitu od sistemske infekcije kod miša sa Pseudomonas aeruginosa otpornim na više lekova
[0813] Kao miševi, korišćeni su mužjaci ICR SPF miševa (stari 4 nedelje: 10 miševa po grupi). Klinički izolovani soj Pseudomonas aeruginosa otporan na više lekova (soj S-2838) kultivisan je preko noći na Mueller-Hinton agar ploči na 37°C na medijumu Mueller Hinton prilagođenom za katjone tokom 5 sati, i zatim razblažen 20 puta sa 10% mucin/fosfatnim puferom, čime se priprema inokulum. Infekcija je izazvana intraperitonealnom inokulacijom miševa sa inokulumom na 0.5 mL (oko 10<6>CFU/mišu). Svako test jedinjenje je rastvoreno u fiziološkom rastvoru, i 1 sat nekon infekcije, jedinjenje je subkutano administrirano miševima jednom u dozi od 40 mg/kg. Kontrolnoj grupi je administrirana ista količina fiziološkog rastvora koji se koristi kao nosač. Broj preživelih miševa je zabeležen 3 dana nakon infekcije.
[0814] Kao test jedinjenja, korišćena su jedinjenja dobijena u Primerima 19, 20, 21, 22, 23, i 31.
[0815] Kao rezultat, otkriveno je da dok su sve kontrolne grupe koje nisu primale test jedinjenja umirale, miševi u grupama kojima su davana test jedinjenja iz primera 19, 20, 21, 22, 23, i 31 su pokazivali stopu preživljavanja jednaku ili veću od 90% 3 dana nakon inokulacije bakterijama, što govori da test jedinjenja imaju in-vivo antibakterijsku aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa koja je otporona na više lekova.
Test Primer 3
[0816] Urađen je test za procenu antibakterijske aktivnosti na isti način kao u Test Primeru 1.
[0817] Kao test jedinjenja, korišćena su jedinjenja dobijena u Primerima 26, 73, 74, 76, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 104, 105, 107, 113, 114, 115, 117, 121, 122, 126, 136, 139, i 141.
[0818] Rezultati su prikazani u tabeli 33.
1 1
�� Test Primer 4
[0819] Test za zaštitu od sistemske infekcije kod miša sa Pseudomonas aeruginosa otpornom na više lekova je izveden na isti način kao u Test Primeru 2.
[0820] Kao test jedinjenja, korišćena su jedinjenja dobijena u primerima 83, 105, 114, 117, 122, 126, i 139.
[0821] Kao rezultat, otkriveno je da dok sve kontrolne grupe kojima nisu davana test jedinjenja umiru, miševi u grupama kojima su administrirana test jedinjenja iz Primera 83, 105, 114, 117, 122, 126, i 139 pokazuju stopu preživljavanja jednaku ili veću od 90% 3 dana nakon inokulacije bakterijama, što govori da test jedinjenja imaju in-vivo antibakterijsku aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa koja je otporna na više lekova.
[0822] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] ili njegova so ima jaku antibakterijsku aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija kao što su Pseudomonas aeruginosa i Gramnegativne bakterije otporne na lek uključujući Pseudomonas aeruginosa otpornu na više lekova, na primer, enterobakteriju ili Pseudomonas aeruginosa koja proizvodi karbapenemazu. Stoga, jedinjenje ili njegova so korisni su kao antibakterijski agens.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1] ili njegova so,
    "u formuli, R<1>predstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu za karboksil; R<2>predstavlja aril grupu koja može biti supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana; R<3>predstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu za karboksil; X<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti supstituisana, ili dvovalentnu monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana; A predstavlja heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana; Q predstavlja dvovalentnu cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana ili dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana; Y<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-O-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH2-, grupu predstavljenu formulom -N=CHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)CH2-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-O-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)N(OH)-, grupu predstavljenu formulom -NHCH2C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHS(=O)2NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NHS(=O)2-, ili vezu; X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom-NR<4->(gde R<4>predstavlja atom vodonika, karbamoil grupu, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, il hidroksil grupu koja može biti zaštićena), grupu predstavljenu opštom formulom -N<+>R<5>R<6>- (gde R<5>i R<6>su isti ili različiti jedan od drugog i svaki predstavlja C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili u kombinaciji predstavlja C2-6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana), grupu predstavljenu opštom formulom-NR<7>-C(=O)-NR<8>- (gde su R<7>i R<8>isti ili različiti jedan od drugog i svaki predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili hidroksil grupu koja može biti zaštićena), dvovalentnu cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana, ili vezu; Y<2>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može biti supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može biti supstituisana, ili vezu; X<3>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom-NR<9>- (gde R<9>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može biti supstituisana, ili hidroksil grupu koja može biti zaštićena) ili vezu; i <y3>predstavlja grupu predstavljenu formulom -C(=O)-, grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-, grupu predstavljenu opštom formulom-C(=O)-C(=NR<10a>)- (gde R<10a>predstavlja C1-6alkoksi grupu koja može biti supstituisana, hidroksil grupu koja može biti zaštićena, ili ureido grupu), ili grupu predstavljenu formulom -N=CR<11a>- (gde R<11a>predstavlja karbamoil grupu koja može biti supstituisana ili karboksil grupu koja može biti zaštićena) ".
  2. 2. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde R<2>predstavlja aril grupu koja može biti supstituisana.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde A predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde X<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili dvovalentnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti supstituisana.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, 1 gde Q predstavlja dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde Y<1>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH=N-, grupu predstavljenu formulom -N=CH-CH2-, grupu predstavljenu formulom -N=CHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)CH2-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)NH-O-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, grupu predstavljenu formulom -NHCH2C(=O)-, ili vezu.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<4a>- (gde R<4a>predstavlja atom vodonika ili karbamoil grupu), grupu predstavljenu opštom formulom -N<+>R<5a>R<6a>-(gde R<5a>i R<6a>u kombinaciji predstavlja C2-6alkilen grupu koja može biti supstituisana), grupu predstavljenu opštom formulom-NR<7a>-C(=O)-NR<8a>- (gde svaki R<7a>i R<8a>predstavlja atom vodonika), dvovalentnu cikličnu amino grupu koja može biti supstituisana, dvovalentnu heterocikličnu grupu koja može biti supstituisana, ili vezu.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde Y<2>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može biti supstituisana ili vezu.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde X<3>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<9a>- (gde R9<a>predstavlja atom vodonika) ili vezu.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde R<3>predstavlja atom vodonika.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde R<1>predstavlja atom vodonika. 1
  12. 12. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde R<2>predstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana; A predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor, koja može biti supstituisana; Q predstavlja dvovalentnu monocikličnu heterocikličnu grupu, koja može biti supstituisana; Y<1>predstavlja grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)-, grupu predstavljenu formulom -NHC(=O)C(=O)NH-, ili vezu; X<2>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom -NR<4b>- (gde R<4b>predstavlja atom vodonika) ili vezu; Y<2>predstavlja C1-3alkilen grupu ili vezu; i Y<3>predstavlja grupu predstavljenu formulom -C(=O)- ili grupu predstavljenu formulom -C(=O)-C(=O)-.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje je jedinjenje odabrano od (3R,SR,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1-karboksiciklobutoksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-ti a-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,SR,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7 -okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z) -2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((S)-3-(2-(2-hlo ro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3. 2. 0]heptan-3 -karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-((R)-3-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetamido)-2-oksopirolidin-1-il)-7-okso-4-t ia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)acetamido)-3-(4-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetatamido)- 1 2,3-dioksopiperazin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata, i (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(((2-karboksipropan-2-il)oksi)imino)ac etamido)-3-(3-(2-(2-(2-(2-hloro-3,4-dihidroksifenil)-2-oksoacetil)hidradienil)-2-oksoaceta mido)-2-oksoimidazolidin-1-il)-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: jedinjenje ili njegovu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 koje je za primenu u lečenju infekcija izazvanih Gram-negativnom bakterijom ili Gramnegativnom bakterijom otpornom na lekove Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220298A 2018-04-06 2019-04-05 Derivati penama ili njihove soli, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba RS63060B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018073568 2018-04-06
PCT/JP2019/015176 WO2019194306A1 (ja) 2018-04-06 2019-04-05 新規なペナム誘導体又はその塩、医薬組成物及びその応用
EP19781624.2A EP3778609B1 (en) 2018-04-06 2019-04-05 Penam derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63060B1 true RS63060B1 (sr) 2022-04-29

Family

ID=68100759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220298A RS63060B1 (sr) 2018-04-06 2019-04-05 Derivati penama ili njihove soli, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba

Country Status (19)

Country Link
US (1) US12286440B2 (sr)
EP (1) EP3778609B1 (sr)
JP (1) JP7092869B2 (sr)
KR (1) KR102442994B1 (sr)
CN (1) CN111954673B (sr)
AU (1) AU2019249008B2 (sr)
CA (1) CA3096177C (sr)
CY (1) CY1125078T1 (sr)
DK (1) DK3778609T3 (sr)
ES (1) ES2908044T3 (sr)
HR (1) HRP20220408T1 (sr)
LT (1) LT3778609T (sr)
PL (1) PL3778609T3 (sr)
PT (1) PT3778609T (sr)
RS (1) RS63060B1 (sr)
SI (1) SI3778609T1 (sr)
SM (1) SMT202200150T1 (sr)
TW (1) TWI795549B (sr)
WO (1) WO2019194306A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114531850B (zh) * 2019-10-04 2024-08-06 富士胶片株式会社 以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒
KR102657446B1 (ko) * 2021-09-27 2024-04-17 서울대학교산학협력단 항균용 조성물
KR20250071123A (ko) 2023-11-14 2025-05-21 신재환 폴더블 휴대폰 흰지 완전 보호 케이스

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089627B2 (ja) * 1986-12-23 1996-01-31 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体またはその塩
JP2973126B2 (ja) * 1989-06-22 1999-11-08 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体およびその塩
AU627895B2 (en) * 1989-06-22 1992-09-03 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
JP3523664B2 (ja) * 1992-05-18 2004-04-26 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体またはその塩
JPH10130272A (ja) * 1996-10-25 1998-05-19 Toyama Chem Co Ltd ２−カルボキシペナム誘導体またはその塩の製造法
JP2936404B2 (ja) 1998-01-16 1999-08-23 富山化学工業株式会社 ペナム−３−カルボン酸誘導体の製造法およびペナム−２，３−ジカルボン酸誘導体
TWI547496B (zh) * 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
CN108463461B (zh) * 2015-12-10 2021-11-19 奈加-Rgm制药有限公司 头孢烯化合物、其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA3096177C (en) 2023-12-12
PT3778609T (pt) 2022-03-02
EP3778609B1 (en) 2022-01-26
JPWO2019194306A1 (ja) 2021-03-11
KR20200128556A (ko) 2020-11-13
HRP20220408T1 (hr) 2022-05-27
CY1125078T1 (el) 2024-02-16
TW202005969A (zh) 2020-02-01
PL3778609T3 (pl) 2022-04-25
SMT202200150T1 (it) 2022-05-12
CA3096177A1 (en) 2019-10-10
CN111954673B (zh) 2023-09-05
DK3778609T3 (da) 2022-03-14
EP3778609A1 (en) 2021-02-17
US12286440B2 (en) 2025-04-29
LT3778609T (lt) 2022-04-25
EP3778609A4 (en) 2021-02-17
WO2019194306A1 (ja) 2019-10-10
ES2908044T3 (es) 2022-04-27
KR102442994B1 (ko) 2022-09-13
AU2019249008B2 (en) 2021-11-11
AU2019249008A1 (en) 2020-10-22
US20210024543A1 (en) 2021-01-28
JP7092869B2 (ja) 2022-06-28
TWI795549B (zh) 2023-03-11
CN111954673A (zh) 2020-11-17
SI3778609T1 (sl) 2022-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2719136T3 (es) Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
ES2290498T7 (es) Compuestos de cefem
JP5586234B2 (ja) イミダゾールカルボニル化合物
RS55210B1 (sr) Jedinjenja beta-laktama supstituisana amidinom, njihovo dobijanje i upotreba kao antibakterijskih sredstava
US12286440B2 (en) Penam derivative or salt thereof, pharmaceutical composition, and applications thereof
JP4643577B2 (ja) セフェム化合物
JP2009530228A (ja) セフェム化合物および抗菌薬としての利用
US20220241249A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND KIT CONTAINING NOVEL PENAM DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND ONE OR MORE COMPOUNDS SELECTED FROM beta-LACTAMASE INHIBITORY COMPOUND AND ANTIBACTERIAL COMPOUND OR SALTS THEREOF
US11208421B2 (en) 2-carboxypenam compound or salt thereof, pharmaceutical composition containing novel 2-carboxypenam compound or salt thereof, and applications thereof
HK40039919A (en) Novel penam derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions and use thereof
HK40039919B (zh) 新型的青霉烷衍生物或其盐、医药组合物及其应用
HK40068951A (en) Pharmaceutical composition and kit characterized by containing novel penam derivative or salt thereof and one or more compounds selected from β-lactamase inhibitor compound, antibacterial compound and salts of these
HK40068951B (zh) 以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特徵的医药组合物及试剂盒
NZ196370A (en) Cephalosporins and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
WO2025178125A1 (ja) 新規なピペラジン誘導体又はその塩
WO2020138499A1 (ja) アルキル置換化合物
JPH07206868A (ja) セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物