RS55210B1 - Jedinjenja beta-laktama supstituisana amidinom, njihovo dobijanje i upotreba kao antibakterijskih sredstava - Google Patents

Jedinjenja beta-laktama supstituisana amidinom, njihovo dobijanje i upotreba kao antibakterijskih sredstava

Info

Publication number
RS55210B1
RS55210B1 RS20160764A RSP20160764A RS55210B1 RS 55210 B1 RS55210 B1 RS 55210B1 RS 20160764 A RS20160764 A RS 20160764A RS P20160764 A RSP20160764 A RS P20160764A RS 55210 B1 RS55210 B1 RS 55210B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
thiazol
methyl
oxo
dimethyl
Prior art date
Application number
RS20160764A
Other languages
English (en)
Inventor
Burkhard Klenke
Irith Wiegand
Guido Schiffer
Heike Broetz-Oesterhelt
Samarendra N Maiti
Jehangir Khan
Andhe Reddy
Zhixiang Yang
Mostafa Hena
Guofeng Jia
Ou Ligong
Hong Liang
Judy Yip
Chuanjun Gao
Sabiha Tajammul
Rahim Mohammad
Ganguli Biswajeet
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aicuris Gmbh & Co Kg filed Critical Aicuris Gmbh & Co Kg
Publication of RS55210B1 publication Critical patent/RS55210B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedin jenja p-laktama. njihovo dobijanje i upotrebu. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja p-laktama koja su derivati monolaktama supstituisani amidinom. korisni kao anlimikrobni agensi i na njihovo dobijanje.
[0002] Stručnjaci i zvanienici u javnom zdravstvu razmatraju pojavu i širenje bakterija rezistentnih na antibiotike kao jedan od glavnih problema u zdravstvu u 21. veku. Mada to nije nov fenomenper . se,širenje bakterija rezistentnih na antibiotike je dostiglo razmere bez presedana. Dok najrezistentniji izolati nastavljaju da niču u bolničkim uslovima. lekari i epidemiolozi se sreću sa rastućim brojevima rezistentnih bakterija u društvu među ljudima koji prethodno nisu imali dodira sa zdravstvom. Broj pacijenata koji umiru od neizleeivih bolničkih infekcija nastavlja da raste. Terapijske opcije su posebno ograničene za infekcije izazvane gram-negativnim patogenima koji su rezistentni na mnoge lekove. uključujućiEnlerobaclcriaccaei one koji ne fermentišu. gde je situacija pogoršana činjenicom da cevovodi farmaceutske industrije sadrže samo nekoliko jedinjenja sa obećavajućim profilima koji razbijaju otpor (H.W. Boucher et al.; Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update trom the Infectious Diseases Societv of America; Clin Inf Dis 2009. 48. 1-12).
[0003] Jako uspešna i dobro podnošljiva klasa p-laktamskih antibiotika je istorijski jedan od glavnih oslonaca za terapiju infekcija izazvanih gram-negativnim patogenima. Medu ovima, naročito se široko koriste treća generacija cefalosporina. karbapenema i monobaktama za terapiju infekcija gram-negativnim bakterijama. Međutim, širok spektar od više od 1000 p-laktamaza (lista P-laktamaza koja se stalno ažurira se može naći na http://www.lahey.org/Studies/) i novi mehanizmi rezistencije ozbiljno ugrožavaju srednjoročnu upotrebljivost postojećih jedinjenja u ovim podklasama. Posebno veliki spektar p-laktamaza (ESBL) i karbapenemaza su važni nosioci rezistencije. Novi p-laklami sa osobinama koje razbijaju rezistenciju su hitno potrebne da popune prazninu.
[0004] Sa aztreonamom kao jedinim monobaktamom odobrenim od PDA koji se koristi širom sveta i drugim analogom koji se prodaje isključivo u Japanu (tigemonam). monobaktami su očito nedovoljno ispitana podklasa medu p-lakUimiina. Pregledni radovi o aztreonamu su dostupni: W.C. Hellinger, N.S. Brevver: Karbapenems and Monobactams - Imipenem. Meropenem and Aztreonam; Ma<y>o Clin. Proc. 1999. 74. 420-434. R.B. Svkes. D.P. Bonner: Discovery and Development of the monobactams: Rev. Infect. Dis. 1985. 7 (Suppl. 4). 579-593.
[0005] Pokušaj da se pojača ćelijsko uzimanje p-laktama korišćenjem gvožđe-siderofornih sistema uzimanja u mikroorganizmima je jedan koncept u oblasti monobaktama koji su istražili Basilea (WO 2007065288). Naeja Pharmaceuticals (WO 2002022613) i Squibb & Sons (US 5290929. EP 531976. EP 484881). Heteroarilne jedinice koje podražavaju siderofore se mogu zakačiti za bočni lanac kao hidra/idi. kao što su demonstrirali Squibb & Sons (US 5318963, US 5112968). Nedavno. Pfizer je ponovo istražio monokarbame. monociklične p-laktame koji nose grupu koja aktivira sulfonilaminokarbonil na NI-položaju (WO 2010070523). Pored toga, u WO 20081 16813 Basilea je opisao kombinovanc terapijske pristupe upotrebom kombinacije monobaktama sa karbapenemima.
[0006] S obzirom na rastući razvoj rezistencije patogenih bakterija na poznate antibakterijske agense, uključujući višestruke rezistencije, postoji stalna potreba da se nadu nove antibakterijske supstance. konkretno, jedinjenja koja imaju drukčije strukturne motive.
[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I I
u kojima
R<1>i R<2>. nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vodonik. aminokarbonil i li (Ci-OJ-alkil ili R<1>i R<2.>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju (CyCx)-cikloalkil.
R<3>predstavlja -(CH2),„-(S02)OH ili -O-(CH2}0-(502)OH.
gde m i o nezavisno jedan od drugog predstavljaju ceo broj 0. 1. 2 ili 3 i gde bilo koja Clh- grupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R ' može hiti supstituisana jednim ili sa dva (Cj-CO-alkil ostatka.
X predstavlja CR<J>ili N.
R4 predstavlja vodonik ili halogen.
Z predstavlja vezu ili alkilni lanac koji ima jedan, dva, tri ili četiri atoma ugljenika.
gde taj alkilni lanac može bili supstituisan jednim, sa dva. tri ili četiri supstituenta. odabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi. aminokarbontla i (C|-C'.|)-alkila.
gde i alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz. grupe koja se sastoji od hidroksi. karboksi i aminokarbonila.
Y predstavlja vezu, O. NH ili S.
A predstavlja (Cft-Cio)-aril ili 5- do 10-člani heteroaril.
gde su ari l i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule
u kojoj
R<lb>. R'<h>i R,<h>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. amino. hidroksi, (C1-C4)-alkil. (C|-C4>-alkoksi. (C^-C\,)-cikloalkil. 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-elani heteroaril.
gde amino i hidroksi mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenla odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboni!. (Ci-Ci)-alkilkarbonii. mono- ili di-fCi-C^J-alkilaminokarbonil i (C|-C4)-alkil grupe.
gde alkoksi. heterociklil i heteroaril mogu biti supstituisani jednini, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino, karbonila, karboksi. (Ci-C"4)-aIkilkarbonila. (Ci-Cj)-alkoksi, mono-ili di-(C|-C4)-alkilamino. mono ili di-(C|-C4)-alkilaminokarbonila. NllCIh Nil). - NH-C(=NH)(NH2). -C(=NH)CH3 i (C|-C4)-alkila i
gde alkil i cikloalkil mogu biti supstituisani jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi. amino. karbonila. karboksi. karboniloksi. aminokarbonila. karbonil-amino, (C1-C4)-alkilkarbonila. (Ci-C'i)-alkoksi. mono- ili di-(C]-C.i)-alkilamino. mono- ili di-fCi-Ca)-alkilamino-karbonila. -NH-CH(=-NH). -NHC(=NH)(N112).-CII(=NH)CI l?„(C(>-CH,)-arila. 5- ili 6-članog heteroarila i 5- ili 6-članog heterociklila.
gde i heteroaril i heterociklil mogu biti supstituisani (C|-CY)-alkilom.
gde i amino može biti supstituisan 5- ili 6-Članim heteroarilom ili
R"h i \ Vh zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- do 7-člani heteroprsten koji dalje uključuje jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz niza N. 0 i S. a R<b>koji je kao što je definisan gore.
R4b predstavlja vodonik. amino. hidroksi. (C1-C4>-nlki! ili (C|-C'4)-aIkoksi.
gde amino i hidroksi mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilkarbonila. mono- ili di-(C| )-C'4)-alkilaminokarbonila i (C|-C'4)-alkila.
gde alkoksi može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi.
amino. karbonila. karboksi. (C'i-CiHilkilkarbonila. (CV('.i)-alkoksi. mono- ili di-(C'[-C'4)-alkilamino. mono- ili di-(Ct-C.|)-alkilaminokarbonila.-Nl I-CM(-NII). -Nll-Cf NllHMI.!. -( H< MlHll i ((' -C;)-alkila i
gde alkil može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino. karbonila. karboksi. aminokarbonila, (C'i-Cj)-alkilkarbonila. (C1-C4)-alkoksi. mono- ili di-{Ci-C'4)-alkilamino. mono- ili di-(Ci-Cj)-alkilaminokarbonila, -NH-CII(=NH). -NH-C(=NH)(NH2).-CH(=NH)CH:,. (C,-C^-alkila. (CVCio)-arila i 5- ili 6-članog heteroarila,
R' predstavlja vodonik ili (CVC'i)-alkil.
Q predstavlja vezu. Cfb ili NH.
k predstavlja ceo broj I ili 2. a
<*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i
gde ari I i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano. amino, hidroksi. (C'i-CVJ-alkila. (Ci-C4)-alkoksi. mono- ili di-(C|-C4)-alkilamino. amino-(C|-C.4)-alkila, hidroksi-(C|-C'4)-alkil ili karboksi,
gde i alkil, alkoksi, alkilamino, aminoalkil. hidroksialkil i karboksi mogu biti supstituisani supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, {C1-C4)-alkila i karbonila, a
I predstavlja ceo broj 0. 1. 2 ili 3.
i njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
10008) Jedinjenja iz pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove soli. soivati i solvati njihovih soli. kao i jedinjenja koja su obuhvaćena formulom (1) i pominjana u daljem tekstu kao oblici iz primera i soli. solvati i soivati njihovih soli. kao i jedinjenja obuhvaćena formulom (!) i pominjana ovde ako ona već nisu soli. solvati i solvati njihovih soli.
[0009] Jedinjenja iz pronalaska mogu. u zavisnosti od strukture, da postoje u stereoizomernim formama (enantiomeri. dijastereomcri). Pronalazak, prema tome. obuhvata i enantiomere ili dijastereomere i njihove odgovarajuće smese. Stereoizomerno uniformni konstituenti se mogu izolovaii na poznat način iz takvih smesa enantiomera i/ili đijastereomera.
[0010] Ako se jedinjenja iz pronalaska mogu javiti u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0011] Soli poželjne za svrhe ovog pronalaska su fiziološki prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska. Takođe su obuhvaćene, međutim, soli koje same nisu pogodne za farmaceutske primene. ali se mogu koristiti, na primer. za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja iz pronalaska.
|0012j Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) uključuju soli neorganskih baza kao što su amonijum soli. soli alkalnih metala, naročito soli natrijuma ili kalijuma. soli zemnoalkalnih metala, naročito soli magnezij uma ili kaleijuma; soli organskih baza. naročito soli izvedene iz cikloheksilamina. benzilamina. oktilamina. etanolamina. dietanolamina. dietilamina. trietilamina. etilendiamina. prokaina. morfolina. pirolina. piperidina, N-etilpipertdina. N-metilmorfolina. piperazina kao organske baze; ili soli sa baznim aminokiselinama. naročito Užinom, argininom. ornitinom i histidinom.
[0013] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) uključuju i soli neorganskih kiselina kao što su hidrohloridi. hidrobromidi. sulfati, fosfati ili fosfonati; soli organskih kiselina, naročito acelati. formijati. propionati. laktati. citrali. tumarati, maleati. benzoati. tartrati. maleati. metanesulfonati. etansulfonati. toluensulfonali ili benzensulfonati: ili soli sa kiselim aminokiselinama. naročito asparlal ili glutamat.
[0014] Solvati u svrhe pronalaska se odnose na one oblike jedinjenja iz pronalaska koji u čvrstom ili tečnom stanju formiraju kompleks koordinacijom sa molekulima rastvarača. Hidrali su specifičan oblik sol vata u kojima se dešava koordinacija sa vodom.
10015] U kontekstu ovog pronalaska, supstiluenli imaju sledeće definicije ako nije speci flkovano drukčije.
[0016] Termin alkil se odnosi na razgranat ili linearan lanac (C|-C(,)-alkil, poželjno (C|-C.j)-alkil, kao što je naročito metil. etil. propil. buli! izopropil izobutil i teic-butil. Termin alkilamino se odnosi na alkilni supstituent vezan preko amino grupe. Termin alkilkarbonil se odnosi na alkilni supstituent vezan preko karboni 1 grupe. Termin alkilaminokarbonil se odnosi na alkilamino supstituent vezan preko karboni] grupe.
[0017] Termin cikloalkil se odnosi na alifatične CyC'x. poželjno CVtV,. prstenove kao što je konkretno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0018] Termin alkoksi se odnosi na razgranat ili linearan lanac (C'i-Cr,)-alkoksi. poželjno (Cr C\t)-alkoksi, kao što je konkretno metoksi. etoksi. propoksi. butoksi izo-propoksi izobutoksi i terc-butoksi. Termin alkoksikarbonil se odnosi na alkoksi supstituent vezan preko karbon i I grupe.
[0019] Termin heteroaril se odnosi na ciklične heleroaromatične grupe sa 5-10 atoma u prstenu, poželjno sa 5-6 atoma u prstenu i sa do 4. poželjno sa do 2. heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N. (). S. u kojoj i N može da formira N oksid. Poželjne su monociklične heteroaril grupe sa 5-6 atoma u prstenu uključujući do 2 hetero atoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N. O i S. kao što je konkretno tiofen. benzotiofen. furan. benzofuran. pirol. pirazol imidazol. tiazol.liadiazol. oksazol izoksazol. piridin. pirazin. pirimidin, piridazin indol izoindol. purin, kinolin ili izokinolin. Mnoge druge pogodne heteroaril grupe za svrhe pronalaska su poznate stručnjaku ili se lako mogu naći u literaturi.
[0020] Termin heterociklil se odnosi na zasićene ili delimično nezasićene heterociklične grupe sa 4-10 atoma u prstenu, poželjno sa 5-6 atoma u prstenu i sa do 3. poželjno do 2. heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N. O. S. SO i SCb- u kojima i N može da formira N-oksid. Poželjne su zasićene monociklične heterociklil grupe sa 5-6 atoma u prstenu uključujući do 2 hetero atoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N. O i S. kao što je konkretno pirolidin. pirolin. tetrahidrofuran. tetrahidrotiofen. liazolidin imidazolidin imiđazolin. piperidin. piran. tetrahiđropiran. tiopiran.letrahidrotiopiran, mortblin.liomorfolin. piperazin. piperidazin. Mnoge druge pogodne heteroaril grupe za svrhe pronalaska su poznate stručnjaku ili se iako mogu naći u literaturi..
[0021] Termin halouen se odnosi na fluor. hlor. brom ili jod: poželjno fluor ili hlor.
[0022] Termin aminokarbonil se odnosi na amino grupu vezanu preko karbonilnu grupe.
[0023] Termin karbonilamino se odnosi na karbonilnu grupu vezanu preko amino grupe.
[0024] Termin karboksi se odnosi na karboksilnu grupu. tj. -COOI! grupu.
[0025] Termin karboniloksi se odnosi na karbonilnu grupu vezanu preko kiseonika.
[0026] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili (Ci-Ci)-alkil ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (CrC's)-cikloalkil.
R3 predstavlja -(CH2)m-(S02)OH ili -0-(Cn2h,-(SO2)OH. gde m i o nezavisno jedan od drugog predstavljaju ceo broj 0 ili 1 i
gde bilo koja CTbgrupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R' može biti supstituisana jednim ili sa dva (C|-C4)-alkil ostatka.
X predstavlja CR4 ili N.
R4 predstavlja vodonik ili halogen.
Z predstavlja vezu ili alkilni lanac koji ima jedan, dva ili tri atoma ugljenika.
gde alkilni lanac može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi. aminokarbonila i (C'i-C4)-alkila.
gde i alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi i karboksi.
Y predstavlja vezu. O. NII ili S.
A predstavlja (C(,-C|<))-aril ili 5- do 10-člani heteroaril.
gde su aril i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule
gde
Rlb.R<2b>i R'<lb>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. amino. hidroksi. ((> Ca)-alkil. 4-, 5-. 6- ili 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril.
gde heterociklil i heteroaril mogu biti supstituisani jednini, sa dva ili tri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino, karbonila. karboksi. (CVCVHilkilkarbonila, (C|-C\i)-alkoksi, mono- ili di-{C]-C4}-alkilaniino. mono- ili di-(Ci-O)-alkilaminokarbonila. -NH-CH(-NH). -N! i-O-M h-,;NT I a -C(=NH)CH-, i (C|-C,)-alkilai
gde alkil može bili supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino. karbonila. karboksi. karboniloksi. aminokarhonila. karbonilamino. (C|-C_i)-alkilkarbonila. (Ci-Cj)-alkoksi. mono- ili di-(Ci-(4)-alkilamino. mono- ili di-(C|-C4)-alkilaminokarbonila. -NH-CH(=N11). -Ml(( Ml)(NIl2). - CH(=NH)CH> {Cft-C|d)-arila, 5- ili 6-članog heteroarila i 5- ili 6-članog heterociklila.
gde i heteroaril i heterociklil mogu biti supstituisani (C|-C|)-alkilom ili
R<2b>i R',<b>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- do 7-člani heteroprsten uključujući još jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz niza N. () i S, a Rlb je kao što je gore def]nišan.
R<4b>predstavlja vodonik. amino, hidroksi, (C|-C4)-alkil ili (Ci-C'4)-alkoksi.
gde amino i hidroksi mogu biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od ((.';-('*)-alkilkarbonila. mono- ili di-(( YC4)-alkilaminokarbonila i (C|-C'4)-alkila i
gde alkil može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi, amino. karbonila. karboksi. aminokarhonila. (C1-C4)-a!kilkarbonila. (C1-C4)-alkoksi, mono- ili di-(C|-C'4)-aikilamino. mono- ili di-(Cj-C4)-alkilaminokarbonila. -NI 1-CI l(=NI I).-Nil-C{=N11)(N112).-CH(=NH)C 1k (CrC\|)-alkila. (CVCnO-arila i 5- ili 6-članog heteroarila.
RMl predstavlja vodonik ili {C|-C'4)-alkil.
Q predstavlja vezu. CI I2 ili NH, k predstavl ja ceo broj 1 ili 2. a
<*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i
gde aril i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano. amino. hidroksi. (C|-C4)-alkila, (Ci-CjJ-alkoksi. mono- ili di-(CyC4)-alkilamino. amino-(Ci-C\i)-alkila. hidroksi-(C|-C4)-alkil ili karboksi.
gde i alkil. alkoksi. alkilamino. aminoalkil. hidroksialk.il i karboksi in turn mogu bili supstituisani supslitucntom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena. (C|-( .}-alkila i karbonila. a
! predstavlja ceo broj 0 ili 1
i na njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
[0027] Ovaj pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (1) u kojima R<1>i R~nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili (Ci-C4}-alki 1 ili
R<1>i R1 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (Cj-Cx)-cikloalkil.
R;" predstavlja -(S(K)OH ili -0-(CTl2j..-iSO:)OII.
gde je o ceo broj 0 ili 1 i
gde bilo koja CH?- grupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R'1 može biti supstituisana jednini ili sa dva (C'i-Ci)-alkil ostatka.
X predstavlja CM.
Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva ili tri atoma ugljenika.
gde alkilni lanac može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi. aminokarhonila. metila, hidroksietila, hidroksietila,
Y predstavl ja O
A predstavlja fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril.
gde su fenil i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule
gde
Rib. R2h i R""1 nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. amino, hidroksi. (C|-C4)-alkil ili 4-, 5-. 6- ili 7-člani heterociklil.
gde heterociklil može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od amino. karboksi. mono-ili di-(C|-C-i)-alkilamino i (C1-C4)-alkila i
gde alkil može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od hidroksi. amino. karboksi. karboniloksi. aminokarhonila. karbonilamino. mono- ili đi-(Ci-C.i)-alkilamino. mono- ili di-(C|-C4)-alkilaminokarbonila. -NHCH(= Nii). -NH-C(=NH)(NH2). fenil. 6-članog heteroarila i 5- ili 6-članog heteroeiklila ili
R<2>b i R,b zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-člani heteroprsten uključujući jedan ili dva atoma azota. a R,b je v odonik.
RJb predstavlja vodonik ili amino.
gde amino može biti supstituisan jednim ili sa dva (C1-C4>-alkil supstituenta.
R<Ml>predstavlja vodonik.
Q predstavlja vezu. k predstavlja ceo broj I ili 2. a
<*>mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i
gde fenil i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano. amino, hidroksi. (0|-C4)-alkila ili hidroksi-(C 1 -C*4)-alkila.
gde i hidroksialkil može biti supstituisan karboni 1 supstituentom. a
I predstavlja 0
i njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
[0028J Ovaj pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I) u kojima R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili metil.
R<3>predstavlja -(S02)011 ili -0-{S(V)OI I.
X predstavlja CH.
Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva ili tri atoma ugljenika,
gde alkilni lanac može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi i metil.
Y predstavlja O.
A predstavlja fenil ili 6-člani heteroaril.
gde su fenil i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule
gde
Rlb i R<2b>predstavljaju vodonik.
R"'b predstavlja vodonik. amino. hidroksi. (Cj-Ci)-alkil iii 4-. 5- ili 6-člani heterociklil koji sadrži azot.
gde alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. amino. karboksi. karboniloksi. mono- ili di-(C|-C'4)-alkilamino. -NH-CH(=NH). -NH-C(=NH)(NH2). 5- ili 6-članog heteroarila koji sadrži azot i 5- ili 6-članog heterociklila koji sadrži azot.
Q predstavlja vezu.
<*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i gde ari! i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano, amino. hidroksi. (C1-C4)-a!kila ili hidroksi-(C|-CY)-alkiia
I predstavlja 0
i njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
[0029] Ovaj pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I) u kojima R1 'R2 predstavljaju metil.
R3predstavlja -()-(.S02)OH.
X predstavlja d l.
Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva atoma ugljenika.
gde alkilni tanac može biti supstituisan karboksi supstituentom.
Y predstavlja 0.
A predstavlja fenil supstituisan supstituentom sledeće formule
gde
R<lbl>R2b predstavljaju vodonik.
R1b predstavlja aminoetil. azetidin. pirolidin ili piperiđin.
Q predstavlja vezu.
<*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A. a
l predstavlja 0
i njihove soli, njihove solvate i solvate njihovih soli.
[0030] Ovaj pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I) u kojimaR11R<2>predstavljaju metil.
R' predstavlja -0-(S02)OH.
X predstavlja CI 1,
Z predstavlja alkilni lanac sa dva ugljenika. supstituisan karboksi supstituentom.
Y predstavlja O.
A predstavlja fenil supstituisan supstituentom sledeće formule
gde
Rlb' R2b predstavljaju vodonik.
R,<b>predstavlja aminoetil. azetidin. pirolidin ili piperiđin.
Q predstavlja vezu.
<*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A. a
I predstavlja 0
i njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
[00311 Ovaj pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima A predstavlja grupu odabranu od sledećih formula
i na njihove soli. njihove solvate i solvate njihovih soli.
10032] Ovaj pronalazak se odnosi i na metode za dobijanje jedinjenja formule (1). Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti uklanjanjem zaštitne grupe sa jedinjenja formule
u kojima Pg predstavlja zaštitnu grupu, a R'-R\ A.I. X. Y i Z su kao što su definisani gore. u kiselim uslovima.
[0033] Kiseli uslovi mogu da uključe tretiranje jedinjenja formule (II) mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom na temperaturama u opsegu od 0°C do 100°C u periodu od 10 min do 16 sati. poželjno 30-60 minuta 90%-om mravljom kiselinom na temperaturi od 30-60°C .
[0034] Jedinjenja formule (II) se mogu sintetisati reagovanjem jedinjenja formule
u kojima Pg predstavlja zaštitnu grupu, a A. 1. X. Y i / su kao što su definisani gore. sa jedin jenjem formule
u kojima su R1. R2<1>R' kao što su definisani gore.
[0035] Reakcija se obično odvija u inertnom rastvaraču u prisustvu reagensa za kuplovanje i. kad je primenjivo. sa dodatkom baze. na temperaturi u opsegu od -20°C do 80°C. 1-24 sata. poželjno na temperaturi od 20-30°C. preko noći. Inertni rastvarači s. na primer. diblormetan (DCM). trihlorometan. benzen. toluen. telrabidri)furan (TUF). 1.4-dioksan, N.N-đimetillbrmamid (DMF). N.N-dimetilacctamid (DMA). N-metilpirolidin-2-on (NMP) i acctonitril. kao i smese gore pomenutih rastvarača. Poželjan rastvarač je NI.N-dimelillbrmamid.
[0036] Pogodni reagensi za kuplovanje su. na primer. karbodiimidi. kao što su N.N'-dietil-. N.N.'-dipropil-. N.N'-diizopropil-. N.N'-dieikloheksilkarbodiimid. N-(3-d i meli I am i no i zo propi I )-N' -eti I karbod i i m id-h id ro li 1 o ri d (E D<C>). N -ciki o heks i I karbod i i m i d - N' - propiloksimetil-polistiren (PS-karbodiimid) ili karbonilna jedinjenja kao što su karbonildiimidazol (CDI) ili jedinjenja 1.2-oksazolijuma kao što je 2-etil-5-fenil-1.2-oksazolijum-3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazolijum- perhlorat ili aeilamino jedinjenja kao što je 2-etoksi-l-etoksikarbonil-1.2-dihidrohinolin ili anhidrid propanfosfonske kiseline ili izobutilhloroformat ili bis-(2-okso-3-oksazoliđinil)-tosforilhloriđ ili 0-(benzotriazol- l-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronijumheksanuororosfat (11BTU), 2-(2-okso-1 -(21 i)-pirtdil)-1.1.3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroboral (TPT i ) ili 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N.N.N'.N"-tetrametiluronijumheksafluorofosfat (11AIL) ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili benzotriazol-l-iloksitris{dimetilamino)-tbsibnijumheksatlLKirorosfat (BOP) ili benzotriazol-1 - iloksitris(pirolidino)-fosfonijumheksafluororosfat (PvBOP) ili N-hidroksisukcinimid. kao i smese gore pomenutih reagenasa za kuplovanje sa ili bez dodatka baze. U ovom drugom slučaju, mogu se koristiti i neorganske i organske baze. Pogodne baze su. na primer. karbonati i bikarbonali. trietilamin. diizopropiletilamin. N-metilmorfolin. N-mctilpiperidin ili 4-dimetilaminopiridin. Poželjno je da se reakcije odvijaju sa smesom karbodiimida i 1-hidroksibenzotriazola sa ili bez dodatka natrijum bikarbonata kao baze.
[0037] Jedinjenja formule (III) se mogu dobi jati selektivno sa poželjnom Z-orijentacijom oksima reagovanjem jedinjenja formule
u kojima Pg predstavlja zaštitnu grupu,
a X je kao sto je definisan gore
sa jedinjenjima formule
u kojima su A. I. Y i Z kao što su definisani gore.
100381 Reakcija se obično odvija u protičnim rastvaračima ili u smesama rastvarača koji sadrže bar jedan protieni rastvarač na temperaturi u opsegu od 0°C' do 1()0°C. 1-24 sata. Pogodni protični rastvarači su. na primer. metanol. etanol izopropanol. terc-butanol, voda ili
sirćetna kiselina. Rastvarači pogodni da obrazuju smese su. na primer. dihlormelan. trihlorometan. tetrahidrofuran. 1,4-dioksan. aeetonitril i A'.A'-dimetilforniamiđ. Poželjno, reakcija se odvija u smesi anhidrovanog etanola i hloroforma na 20-30°C preko noći.
[0039] Jedinjenja formule (IV) se mogu sintetisati u skladu sa sledećim referencama iz literature: .1. Org. Chem. 1982. 47 (26). 5160-5167; W() 2007/65288: .1. Antibiotics 1985. 38 (11). 1536-1549; WO 2008/116813; Org. Proc. Res. Dev. 2002. 6 (6). 863-868; EP 336667: DE 3336262; BE 904699 ili adaptiranjem navedenih procedura na način poznat stručnjaku.
[0040] Jedinjenja formule (V) se mogu sintetisati u skladu sa sledećim referencama iz literature: Chem. & Pharm. Buli.. 1990. 38(12). 3476 - 3479; Bioorg. Med. Chem.. 2007. 38 (21). 6716-6732; Chem. & Pharm. Buli.. 1990. 38(12). 3476 - 3479 ili Bioorg. Med. Chem.. 2007, 38(21). 6716-6732.
[0041] Jedinjenja formule (VI) se mogu dobijati skidanjem zaštite sa jedinjenja formule
u kojima su A, 1. Y i Z kao što su definisani gore.
[0042] Reakcija skidanja zaštite se uopšteno odvija sa hidrazinom. amonijakom ili metilaminom ili njihovom solju ili solvatom u protičnim rastvaračima ili u smesi rastvarača koja sadrži bar jedan protičan rastvarač na temperaturi u opsegu od ()°<C>do 1 ()0°C. 1-24 sata. Protični rastvarači su. na primer. metanol. etanol izopropanol. terc-butanol. voda i sirćetna kiselina. Rastvarači pogodni da obrazuju smese su. na primer. dihlormelan. trihlorometan. tetrahidrofuran. 1,4-dioksan, aeetonitril i A'. V-dimelilformamid. Poželjno, reakcije se odvijaju sa hidrazin monohidratom u anhidrovanom etanolu 2-6 sati na 20-3()°C.
[0043] Jedinjenja formule (VI!) se mogu dobijati reagovanjem jedinjenja formule
u kojima Eg predstavlja odlazeću grupu, a A. I. Y i /. su kao što su definisani gore sa N-hidroksi-ftalimidom.
[00441 Reakcija se može izvoditi kao reakcija tipa aikilacije < Lg - halid. mesilat.losilat. triflal ili slično) ili tipa Mitsunobu (1 g = 011). Reakcije tipa aikilacije se uopšteno odvijaju u prisustvu neorganske i organske baze u aprotičnim raslvaračima 1-24 sata. na temperaturi u opsegu od ()°Cdo ]00°C.
[0045] Reakcije tipa Mitsunobu se uopšteno odvijaju u prisustvu tri fenil fosil na i alkil azodikarboksilata u aprotičnim rastvarači ma 1-24 sata. na temperaturi u opsegu od 0°C do 100°C. Pogodni aprotični rastvarači su. na primer. aeetonitril. tetrahidrofuran. dihlormelan, trihlorometan. 1.4-dioksan. A/.A/-dimetilformamid. A'.,V-dimelilacetamiđ i iV-met i I -pi rol idi n-2-on. Poželjno, reakcija se odvija u Mitsunobu uslovima f Lg = 011) u prisustvu trifenilfosfina i diizopropil azodikarboksilata u anhidrovanom tetrahidrofuranu na 0°C do 30°C. 2-6 sati.
[00461 U jednom alternativnom poželjnom metodu, reakcija se odvija u uslovima aikilacije u prisustvu kalijum karbonata ili 1.8-điazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) u acetonitrilu ili A',A'-dimetilformamidu, na 20°C do 8()°C. 2-16 sati. Primeri za poželjna jedinjenja formule (VIII) su jedinjenja formule
u kojima Pg predstavlja alkil- ili arilalkilestarsku zaštitnu grupu, a A je kao što je definisan gore. [00471 Jedinjenja formule (VHIa) i (Vlllb) se mogu sintetisati pretvaranjem cijano grupe u jedinjenja formule
u kojima Pg predstavlja alkil- ili arilalkilestarsku zaštitnu grupu, u željenu supstituisani! ili nesupstituisanu amidinsku funkcionalnost.
[0048] Konverzija cijano(hetero)arila u odgovarajući amidin se može postići u opsegu različitih kiselih i alkalnih uslova.
[0049] Jedna mogućnost je da se cijano(hetero)ariI tretira hlorovodonikom (gasom) u protičnom rastvaraču. kao metanol ili etanol. na 0°C do 30°C. 2-24 sati. Formiran O-alkil amidatni intermedijcr se zatim tretira rastvorom amonijaka ili amina u istom rastvaraču na 20°C do 50°C. 1-16 sati. Hlorovodonik se takođe može obrazovati in-situ iz acetilhlorida ili tionilhlorida: amonijum hlorid u prisustvu baze kao sto je trietilamin ili diizopropiletilamin se takode može koristiti umesto rastvora amonijaka.
[0050] Još jedna mogućnost je da se reaguje cijano(hetero)aril sa aminom. amonijum hloridom ili solju amina u prisustvu trimelilaluminijuma u neprotičnom rastvaraču. kao sto je toluen ili đihlorobenzen. na 20°C do 12()°C. 1-16 sati.
[0051] Još jedna opcija je da se cijano(hetero)aril tretira hidroksilaminom u polarnim rastvaračima. kao što je etanol. voda ili dimetilsullbksid ili smesa gore pomenutih rastvarača. na 20°C do 80°C. 1-16 sati. Formirani amidoksimni intermedijer se zatim deoksigenira pomoću vodonika na paladijumu na ugljeniku u sirćetnoj kiselini na 20°C do 50°C. 4-24 sati. Hidroksilamin hidrohlorid u prisustvu trietilamina ili diizopropiletilamina se može koristiti umesto hidroksilamina: deoksigenacija se takode može sprovoditi uz upotrebu još jednog rastvarača. kao što je metanol. etanol ili 1.4-dioksan ili sa dodatkom anhidrida sirćetne kiseline.
[0052] Još jedna opcija je da se cijano(hetero)aril tretira natrijum alkoksidom u odgovarajućem alkoholu, poželjno natrijum mctoksidom u metanolu. na 20°C do 50°C. 2-20 sati. Formirani O-alkil amidatni intermedijer se zatim tretira rastvorom amonijaka ili amina kao sto je gore opisano.
[0053] Još jedna opcija je da se eijano(hetero)aril tretira litijum heksametildisilazidom u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na 0°C do 20°C. 2-20 sati. Formiranom amidinskom intermeđijeru zaštićenom sililom se zatim skida zaštita tretiranjem kiselinom u polarnom rastvaraču. poželjno hlorovodoničnom kiselinom u ctanolu. na 0°C do 20°C. 1-16 h. Tako se može formirati litijum heksameiildisilazidin- sint npr.iz n-butil litijuma i heksametildisilazana.
[0054] Jedinjenja formule (IXa) i (IXb) se mogu sintetisati iz jedinjenja formule
adaptiranjem procedura aikilacije koje su date u literaturi, npr. u .1. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771 i WO 2008096189 ili adaptiranjem procedura otvaranja epoksidnog prstena dat ih u literaturi, npr. u ChemMedChem. 2007. 2 (5). 641-654: Heteroprstens 2005. 65 (11). 2667-2674 i Tetrahedron l.ett. 2001. 42 (50). 8743-8745.
[0055] Pre sprovodenja aikilacije ili otvaranja epoksida. jedinjenja formule (X) se mogu prvo konvertovati u odgovarajući amidin upotrebom metoda opisanih gore.
[0056] Jedinjenja iz pronalaska ispoljavaju vredan opseg farmakoloških efekaia koji nisu mogli biti predviđeni.
[0057] Oni su zbog toga pogodni za upotrebu kao Jekovi u metodima lečenja i/ili profilakse oboljenja kod ljudi i životinja.
[0058] Jedinjenja iz ovog pronalaska se posebno ističu po korisnom opsegu antibakterijskih efekata.
[0059] Opisana je i upotreba jedinjenja iz pronalaska u metodima lečenja i/ili profilakse oboljenja izazvana bakterijama, naročito gram-negativnim bakterijama.
[0060] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja iz pronalaska za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, naročito bakterijskih infekcija, a pogotovo oboljenja navedenih niže.
[0061] Opisana je i upotreba terapijski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska u metodu lečenja i/ili profilakse oboljenja, naročito bakterijskih infekcija, a pogotovo oboljenja navedenih niže.
[0062] Jedinjenja iz pronalaska ispoljavaju antibakterijski spektar protiv gram-negativnih bakterija i odabranih gram-pozitivnih bakterija kobinovan sa niskom toksičnošću. Jedinjenja iz ovog pronalaska su naročito korisna u humanoj i veterinarskoj medicini za profilaksu i lečenje lokalnih i sistemskih infekcija koje su izazvane, na primer. sledećim patogenima ili mešavinama sledećih patogena:
[0063] aerobne gram-pozitivne bakterije: uključujući, ali bezograničenja. Staphvlococcas
spp. ( S. aureus), Sireptococcus spp. fS. pneumoniae. S. pvogenes. S. agalacliae,
Streptococcus grupa C i G),kao iBacillus spp.il. isieria monocviogene. s;
[0064] aerobne gram-negativne bakterije:Enierobavieriaceae.uključujući, bez ograničenja naEscherichiaspp.( E. col i). Citrobaclerspp. ((.'.freiindii.(.diversus), Kleh. siellaspp.( K. pneumoniae, K oksitoea), Enterobaclerspp.(/:'. cloacuc. E. aerogene. s), Morganelhi morganii, Hafnia alvei. Serratiaspp.( S. warce. scen. sj. Prnieusspp.( P. mirahilis, P. vulgari. s. P. penneri), Providenciaspp.( P. stuartii. P. reitgeri). Versitaiaspp.()'. enterocolilica, V. pseudolubercuiosis), Salmonella spp.. Shigelktspp.. a i one koje ne fermentišu. uključujući, ali bez ograničenja,Pseudomonasspp.{!'. aeruginosa). Barkholderiuspp.( P>. cepacia), Slenotrophomonas maltophiliaiAcinelahaclerspp.( A. baumannii, Acinclobuctergen. sp. 13TU.Acinetohactergen. sp. 3). kao iBordele/ lu . spp. ( B. hronchi. seplica). \ 1oraxellu calarrha/ i. s i iegionella pneumophihi:poredloga. Acromonusspp..Haemnphilu. sspp.f/ l. influenzae), Neis. seria spp. <.\. gonorrlioeac. ,Y. meningifidi. s}.kao iAlcaligenesspp.
(uključujućiA. xyh>soxidans), Pasteitrelia spp. ( P. inuliocida). l' ihro spp. ( V. cho/ cracj,
Campvlohacterjejuni i llelicobacter pv/ ori.
[0065] Moreover. antibakterijski spektar pokriva i strogo anaerobne bakterije uključujući, ali bez ograničenja.Bucleroide. s . spp. ( B. Jragili. s). Pepiostreptococat. s spp. lP. unaerohiusl, Prevolellaspp..Brucellaspp.( B. ahoritisj. Porphvrumonusspp. iClostridijumspp.
( C lostridijum perfringen. s).
[0066] Gornji spisak patogena je samo primer i ni na koji način ga ne treba smatrati ograničavajućim. Primeri oboljenja koja mogu biti izazvana navedenim patogenima i koja se mogu sprečiti, poboljšati ili izlečiti jedinjenjima prema pronalasku su. na primer:
[0067] infekcije respiratornog trakta, kao što su infekcije nižeg respiratornog trakta infekcije pluća kod pacijenata sa cističnom fibrozom. akutno pogoršanje hroničnog bronhitisa, vanbolnički stečena pneumonija (CAP), bolnička pneumonija (uključujući pneumoniju vezanu za ventilator (VAP)). oboljenja gornjih disajnih puteva. difuzni panbronhiolitis, tonzilitis, faringitis. akutni sinuzitis i otitis uključujući mastoiditis: infekcije urinarnog trakta i genitalne infekcije, na primer cistitis. uretrilis. pijelonefritis. endometritis. prostatitis. salpingitis i epididimilis; očne infekcije kao što su konjunktivilis. čir na rožnjaei. iridoeiklitis i postoperativne infekcije kod pacijenata posle hirurgije radijalne keratotoinije: infekcije krvi. na primer septikcmija; infekcije kože i mekih tkiva, na primer infektivni dermatitis inficirane rane inficirana zadnjica, flegmona. folikulitis i impetigo; infekcije kostiju i zglobova, kao što su osteomijelitis i septički artritis: gastrointestinalne infekcije, na primer. dizenterija. enteritis. kolitis. nekrotišući enterokolitis i anorektalne infekcije: intraabdomiualne infekcije kao što sit tifoidna groznica infektivna dijareja, peritonitis sa apendicitisom. pelviperitonitis i intra-abdominalni apscesi; infekcije u oralnom regionu. na primer infekcije posle đenlalnih operacija; druge infekcije, na primer. meliodoza infektivni endokarditis. hepatični apscesi. holecistitis. holangitis. maslitis. kao i meningitis i infekcije nervnog sistema.
[0068] Pored ovih kod ljudi, bakterijske infekcije se mogu lečiti i kod životinja, kao što su primali, svinje, preživari (krava. ovca. koza), konji, mačke. psi. živina (kao što su kokoška. ćurka, prepelica, golub, ukrasne ptice), kao i gajene i ukrasne ribe. reptili i amUbije.
[0069] Jedinjenja iz pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno. Ona se u ovu svrhu mogu administrirati na pogodan način, kao što je. na primer. parenteralno. pulmonarno. nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno. rektalno. dermalno. transdermalno. konjunktivalno. otički ili kao implant ili slenl.
[0070] Za ove puteve administracije, jedinjenja iz pronalaska se mogu davati u pogodnim oblici ma ad m i n i strac ij e.
[0071] Parenteralna administracija se može vršiti uz izbegavanje koraka apsorpcije (npr. intravenozno intraarterijlno intrakardijalno inlraspinalno ili intralumbalno) ili sa uključivanjem koraka apsorpcije (npr. intramuskularno. subkutano intrakutano. perkutano ili intraperitonealno). Oblici administracije pogodni za parenteralno davanje su između ostalih, preparati za injekcije i infuzije u vidu rastvora, suspenzija, emulzija, liolllizata ili sterilnih prahova.
10072] Pogodni za druge puteve administracije su. na primer. farmaceutske forme za inhalaciju (između ostalih, prahovi za inhaliranje. nebulizeri). kapi za nos. rastvori, sprejevi: tablete, filmovi/vafle ili kapsule, za lingvalno. sublingvalno ili bukalno davanje, supozitorije. preparati za uši ili oči. vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni. smese koje se mućkaju), lipofilne suspenzije, pomade. kreme, transdermalni terapijski sistemi (kao što su. na primer. flasteri), mleko. paste. pene. puderi implant! ili stenlovi.
[00731 Jedinjenja iz pronalaska se mogu konvertovati u navedene oblike administracije. To se može raditi na način poznat sam po sebi mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima. Ovi ekseipijenti uključuju između ostalog, nosače (na primer mikrokristalnu celulozu, laktozu. manitol). rastvaraće (npr. tečne polietilen glikole). emulzifikatore i disperzante ili sredstva za kvašenje (na primer. natrijum dodecil sulfat, polioksisorbitan oleat). vezivna sredstva (na primer. polivinilpirolidon). sintetičke i prirodne polimere (na primer. albumin). stabilizatore (npr. antioksidanse kao što je. na primer. askorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao što su. na primer. oksidi gvožela) i ukuse i/ili korektore mirisa.
[0074] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na lekove koji sadrže bar jedno jedinjenje iz pronalaska, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao i na njihovu upotrebu u gorepomenute svrhe.
[0075] Ovaj pronalazak sc dalje odnosi na lekove koji sadrže bar jedno jeđinjenje iz pronalaska u kombinaciji sa bar još jednim aktivnim jedinjenjem. kao i na njihovu upotrebu u gorepomenute svrhe.
[0076] Primeri drugih aktivnih jedinjenja uključuju inhibitore p-laktamaza.
100771 Primeri pogodnih inhibitora p-laktamaza za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju klavulansku kiselinu, tazobaktam. sulbaklam. avibaktam ( NX1,-104) i MK-7655.
[0078] Minimalna količina jedinjenja iz pronalaska koja će se dati je terapijski efektivna količina. Termin "terapijski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja sprečava početak, olakšava simptome, zaustavlja napredovanje i/ili eliminiše bakterijsku infekciju u ljudima ili životinjama.
[0079] Tipično, raspored efektivnog doziranja jedinjenja iz pronalaska za odrasle je oko 50 mg do oko 3000 mg jedinjenja formule (1) u pojedinačnoj dozi; u jednom drugom obliku, efektivna pojedinačna je oko 100 mg do oko 2000 mg. U jednom drugom obliku, efektivna pojedinačna doza je oko 500 mg do oko 1200 mg. Tipično, doze se daju 1 do 4 puta dnevno. U jednom obliku, doze se daju 3 puta na dan. U nekim slučajev ima može biti neophodno da se koriste doze van ovih granica.
[0080] Može pak da bude neophodno, kad je to odgovarajuće, da se odstupi od navedenih količina, naročito kao funkcija telesne težine, puta administracije individualnog odgovora na aktivan sastojak, tipa preparata i vremena ili intervala tokom kog se dešava administracija. Prema tome. u nekim slučajevima može biti dovoljno da se prođe sa manje od gorepomenute minimalne količine, dok se u drugim slučajevima mora preći pomenula gornja granica. U slučaju davanja većih količina, može biti poželjno da se one rasporede u više pojedinačnih doza tokom dana.
[0081] Podaci sa procentima u sledećim testovima i primeri ma su. ako nije naznačeno drukčije, težinski procenti; delovi su težinski delovi. Odnosi rastvarača. odnosi razblaženja i koncentracije tečnih/tečnih rastvora su zasnovani u svakom slučaju na zaprem i ni. Izraz "vv/v" znači "težina/zapremina". Prema tome. na primer. "10% vv/v" znači: 100 ml rastvora ili suspenzije sadrži 10 g supstance.
Primeri
Skraćenice
|0082]
8: hemijski pomak (šift) u ppm
br s: širok singlet u NMR
('l)Ch: deuterisani hloroform
d: dublet u NMR
dd: dublet dubleta u NMR
DCM: dihlormetan
DMF:N, Ndimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
EtOAc: etil acelat
ES': negativni jonizacioni mod u masenoj spektrometriji sa ionizacijom elektrosprejem ES : pozitivni jonizacioni mod u masenoj spektrometriji sa ionizacijom elektrosprejem g: gram
h: sat
HPEC: tečna hromatografija visoke performanse
Hz: herc
J: konstanta kuplovanja u NMR
E: litar
M: molaritet
m: multiplet u NMR
mg: mi 11 igram
MHz: megaherc
min: minut
mL: mililitar
mmol: millimol(-ovi)
mol: mol(-ovi)
MS: masena spektrometrija
N: normalitet
NMR: nuklearna magnetna rezonanca
q: kvartet u NMR
s: singlet u NMR
t: triplet u NMR
/-BuOH: terc-butil alkohol
TFA:Irilluorosirćetna kiselina
TFIF: tetrahidrofuran
TLC: hromatografija tankog sloja
TMS: tetrametilsilan
Analitički metodi
|()083] Svi 'ili |<l>,F NMR spektri su beleženi na Varian Oxford AS 400 NMR koji radi na 400 MHz za 'li i 376 MHz za |<l>,F. Podaci sa NMR su beleženi kao hemijski pomaci u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard. NMR spektri su rađeni bilo u CDCT.i koji sadrži 0.05 % TMS. ( !);()[) koji sadrži 0.05 % TMS ili DMSO-;/6koji sadrži 0.03 % TMS.
[0084] HPEC analize su izvođene korišćenjeni Waters 2695 Separat ion Module i VVaters 2996 Photodiode Arrav Detector system ili Waters 600 Conlroller uključujući Waters 717plus Autosampler i Waters 2996 Photodiode Arrav Detector svstem na koloni Atlantis T3-C18-3 pm-4.6xl50mm sa acetonitril/vodeni gradijent OJ % H3PO4na 22°C. sa brzinom protoka od 1 m L/minut.
[0085] Preparativna FIPLC je rađena na VVaters Prep IX 2767 Svstem korišćenjeni Waters Prep HPEC Controller i Waters 2487 Dual Wave Absorbance Detector na koloni GemX-18-] ()nim-50xl OOpm (brzina protoka 70 mL/minut). XBridge- C-l8-5p.m-30x200mm (brzina protoka 42 mL/minut). AceX-l 8-5mm-30.x250pm (brzina protoka 40 mL/minut) ili GemNX-C-18-10mm-50x250mm (brzina protoka 80 mL/minut). korišćenjeni aeetonitril/ vodeni gradijent 0.1 % trifluorosirćetne kiseline ili aeetonitril/ vodeni gradijent 0.1 % mravlje kiseline na 22 X. [00861 Maseni spektri su beleženi na Waters 2795 Separation Module korišćenjeni bilo ES-. bilo ES' modova jonizacije.
[0087] Hromatografija na koloni je rađena uz upotrebu Desican Inc. Si lica (iel: (.'(' Grade (230 - 400 Mesh).
[0088] Generalno su korišćeni komercijalni rastvarači i reagensi bez daljeg prečišćavanja. Svi proizvodi su bili osušeni pre karakterizacije i upotrebe u daljim koracima sinteze.
Opšti metodi sinteze
1. Sintezap-laktuinskihgrndivnih blokova
1.1 (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0089]
[0090] Jedinjenje 1 1 1 je sintetisano prema David M. Floyd. Alan W. Fritz. Josip Pluseec. Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti .1 Org. Chem.. 1982. 47 (26). 5 160-5167.
1.2(J»S','/<y>)3-nmino-4-meti-l-(siilfoksi)azetidin-2-on
[0091]
[0092] Jedinjenje121je sintetisano prema WO 2007/65288
1.3(J5,-/7?)-3-antino-4-metil-2-oksoazetidin-l-sulfonskakiselina
|0093]
100941 jedinjenje 1 3 I je sintetisano prema David M. llovđ. Alan W. Eritz. Josip Pluseec. Eugene R. \Veaver. Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem.. 1982. 47 (26). 5160-5167.
1.4 ( 3S, 4R)-3-amino-4-metil-l-(sulfoksi)azetidin-2-on
[0095]
[0096] Rastvoru kalijum hidroksida (2.53 g. 45.1 mmol. u 28 mL vode) na sobnoj temperaturi je dodat L-alotreonin (3,0 gm. 25.1 mmol) i smesa je ohlađena do 24 C pomoću ledenog kupatila. Rastvor di-/c/r-butil dikarbonata (Boc20. 6.02 g u 1 5 mL /-BuOIT) je zatim dodavan malo po malo tokom 20 minuta u bezbojnu reakcionu smesu bez hlađenja da bi se formirao beli magličast rastvor. Reakciona smesa je zatim mešana na sobnoj temperaturi 5 h dok TLC (acelonitril/aceton/sirćetna kiselina. 15:15:1) nije ukazao na odsustvo svih početnih materijala. (7-benziloksihidroksilamin hidrohlorid (6.0 g. 37.6 mmol) je zatim dodat malo po malo tokom 7 min, 6.0 .VI [Cl (4 mL) je zatim dodat malo po malo održavajući pl l 4 (beli dim), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (4.81 g. 25.1 mmol) je zatim dodat malo po malo u reakcionu smesu uz hlađenje. Reakciona smesa je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi preko noći. zasićena natrijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 mL). Organski ekstrakti su kombinovani. osušeni preko MSO4. profiltrirani, opareni do suvog i osušeni na vakuumu da bi dali1_4_2(6.5 g. 79.5 %) u vidu viskoznog ulja.
[0097] 'H NMR (400 MHz. 1)MS()-,/,>): 8 - 1.02 (d../ - 5.8 Hz. 3 II). 1.36 (s. 9 11). 3.49 - 3.83 (m. 1 H), 3.56 - 3.70 (m. 1 H). 4.70 - 4,81 (m. 2 H). 4.86 (d../ 4.6 Hz. 1 II). 6.73 (d../ = 8.5 Hz. I H). 7.29 - 7.42 (m. 5 H). 11.09 (s. I I I).
(0098) Dietil azodikarboksilat (DEAD. 0.51 mL. 3.08 mmol) je dodavan kap po kap u rastvor jedinjenja 14 2 (1.0 g. 3,08 mmol) i trifenilfosfina (0.81 g. 3.08 mmol) u THE (40 mL) na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Reakciona smesa je zagrevana 6 h na 50°C i koncentrovana da bi dala viskozno ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni uz eluiranje etil acetatom/heksanom (40: 60) da bi dao jedinjenje1_4_3(0.30 g. 3 1.7 %).
[00991 !H NMR (400 MI Iz. I)MS( )-</; ): 8 = 1.01 (đ../ = 5.8 Hz. 3 11). 1.38 (s. 9 11). 3.87 - 4.11 (m. 1 H). 4.62 (dd../ 9.3 i 5.1 I Iz. 1 II). 4.78 - 5.02 (m. 2 11). 7.21 - 7.51 (m. 5 H). 7.64 (d../ 9.3 Hz. 1 I I).
[0100] 10 % Pd/C (100 mg. mokar) je dodat u rastvor jedinjenja1_4_3(1.0 g. 3.26 mmol) u etanolu (100 mL) i smesa je hidrogenisana na 30 psi 3 h. TLC (1:1. etil acetal u heksanu) je pokazao da je reakcija došla do kraja. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz podlogu od celita i opran metanolom (2 x 50 mL). Filtrat je koncentrovan na vakuumu dajući jedinjenje14 4u vidu čvrste supstance (0.7 g. 99 %) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0101] 'I I NMR (400 MI Iz. DMSO-(/ft): 8 = 1.05 (d. ,/- 6.2 Hz. 3 H). 1.37 (s. 9 11). 3.69 - 4.09 (m. I II). 4.60 (dd../ =8.9 i 5.1 Hz. 1 II). 7.62 (d../ = 9.3 I Iz. 1 11). 9.92 - 10.40 (m. IH).
[0102] Sumpor trioksid-piridinski kompleks (1.76 g. 11.09 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja1 _4_4(2.0 g. 9.24 mmol) u anhidrovanom piridinu (20 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smesa je koncentrovana na vakuumu dajući penu. koja je triturisana dihlormetanom (10 mL) i beksanom (30 mL) da bi dala jedinjenje1_4_5u vidu bele čvrste supstance (3,46 g) koja je direktno korišćena u sledećem koraku.
[0103] Jedinjenje 1_4_5 (3.46 g. 9.21 mmol) je rastvoreno u 0.5 ,1/ rastvoru kalij um dihidrogen fosfata (100 mL). ekstrahovano etil acetatom (2 x 100 mL) i etil acetatni ekstrakt je odbačen, 'fetra-n-butil amonijum sulfat (3.13 g. 9,21 mmol) je dodat u vodeni sloj odjednom. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi I h i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni na natrijum sulfatu, profiltrirani i koncentrovani na vakuumu dajući jedinjenje1_4_6u vidu pene (4.0 g) koja je direktno korišćena u sledećem koraku.
[0104] Jedinjenje1 4 6(4.00 g. 7,41 mmol) je rastvoreno u 98 % mravljoj kiselini (16 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Beli precipitat je počeo da se stvara posle nekoliko minuta. Dihlormetan (30 mL) je dodat u reakcionu smesu i smesa je ohlađena do 0-5°C i držana preko noći u frižideru. Formirani beli precipitat je izolovan filtracijom i osušen na vakuumu da bi dao jedinjenje 1_4_7 (1,00 g. 75.8 %).
[0105] 'H NMR (400 MHz. DMSO-d*): 8 = 1.32 (d../ = 6.2 Hz. 3 H). 4.30 - 4.42 (m. I II). 4.50 (d../ = 5.0 Hz. 1 11). 8.31 - 9.20 (m. 3 I I ).
1.5(3S)-3-amino-4,4-đinietiM-(sulfoksi)azetidin-2-(>n
[0106]
[0107] Acetil hlorid (AcCl, 96.0 mL. 1.35 mol) je dodat kap po kap tokom 15 min u prethodno ohlađen metanol (650 mL) na 0°C. Rastvor je mešan još 5 min. a zatim je dodat čvrst D-serin (51,0 g. 0,49 mol) deo po đeo. Dobijena smesa je zagrevana pod retluksom 2 h, a zatim ohlađena do sobne temperature i rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana 3:1 heksan/etrom (300 mL) da bi dala jedinjenje1_5_2u vidu zagasito bele čvrste supstance, koje je temeljno osušeno preko noći u pećnici na vakuumu da bi dalo jedinjenje1_5_2(87.0 g. 99 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0108] 'H NMR (400 MHz. Metanol-*/,): 5 = 3.72 (s. 3H). 3.81 (br. s. 2H). 4.07 (s. IH). 5.6 (br.s. IH). 8.78 (br. s. 211).
[0109] Trietilamin (TLA. 183 mL. 1.3 mol) je dodat kap po kap u rastvor jedinjenja15 2(94.0 g. 0.605 mol) u I III (3 L) na 0°C. Dobijenoj gustoj beloj suspenziji je dodavan kap po kap rastvor f//-/<?/r-butildikarbonata (135.0 g. 0.65 mol) u THF (500 mL) tokom perioda od 1.5 h na istoj temperaturi. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dietil etra (3 L) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (3 L). Vođeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3x2 L), organski ekstrakti su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i llltrat je konccntrovan pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje15 3(134.0 g. 75 %) u vidu v iskoznog ulja.
[0110] 'II NMR (400 MHz, C DCL): o = 1.42 (s. 911). 3.80 (s. 311). 3.90 (m. 211). 4.38 (br. s. IH). 5.44 (br. s. III).
[01 11] 3,0 M rastvor MeMgBr u dietil etru (450 mL. 1.35 mol) je dodat kap po kap u ohlađen rastvor jedinjenja1 5 3(50.0 g, 0.23 mol) u dietil etru (2 L) na -78°C. Reakciona smesa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, mešana na sobnoj temperaturi 1 h. a zatim sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida (2.5 L). Organski sloj je odvojen, a vođeni sloj je ekstrahovan acetatom (3 x 2 L). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom.
osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan dietil elrom/heksanom (1:2. 500 mL) i ohlađen na ledenom kupatilu. Nataložena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom da bi dala jedinjenje1_5_4(33.0 g. 66 %) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0112] 'li NMR (400 MHz. CIKI.): 5 = 1.25 (s. 3 H). 1.35 (s. 3 H). 1.43 - 1.48 (m. 9 li). 2.49 (br. s, 1 H). 2,62 (br. s. 1 11). 3.47 (d.,/ 8.9 Hz. I 11). 3.76 - 3.86 (m. 1 1T). 3.98 - 4.09 (m. 1 I I). 5.37 (br. s. 1 H).
[0113] 2.2.6.6-tetramelilpiperidin 1-oksil (TEMPO. 2.3 g. 15 mmol) je dodat smesi jedinjenja1_5_4(33.0 g. 150 mmol) u acetonitrilu (750 mL) i natrijum fosfatnog pufera (600 mL. 0.7Mrastvor, pll 6-7) i dobijena smesa je zagrcvana do 35°C. Smesa je zatim tretirana simultanim dodavanjem natrijum hloritnog rastvora (34.2 g u 150 ml, vode) i 60 kapi vrlo razblaženog natrijum hipohloritnog rastvora (3 mL komercijalnog rastvora u 100 mL vode). Smesa je mešana na 35°C preko noći. ohlađena do sobne temperature, tretirana limunskom kiselinom (-15 g. pH 3). zasićena natrijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 2 L). Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1.5 L 2M natrijumkarbonatnog rastvora i opran etil acetatom (2 x 2 L). Vodeni sloj je ohlađen do 0°C. pH je podešen do 3.0 pomoću 2 M rastv ora (l;,PO..| i rastvor je zasićen natrijum hloridom. Dobijena smesa je ekstrahovana etil acetatom (3 x 2 L). organske faze su kombinovane. osušene, profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi dale jedinjenje1_5_5(28.4 g. 81 %) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0114]<!>H NMR (400 MHz. DMSO-</fi): 6 = 1.15 (s. 3 H). 1.17 (s. 3 H). 1.39 (s. 9 H), 3,86 (d. ./ - 8.6 Hz, 1 H) 6.52 (d,./ = 8.9 Hz. 1 H).
[0115] Dicikloheksilkarbodiimid (DCC. 19,5 g, 94.3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja1 5 5(20,0 g. 85.7 mmol) u ;V,/V-dimetilformamiđu na sobnoj temperaturi, a zatim 1-hidroksibenzotriazol (HOBt. 12.7 g. 94,3 mmol). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i dodat je Obenzilhidroksilamin hidrohlorid (15.1 g. 94.3 mmol), a zatim natrijum bikarbonat (18.0 g. 214.3 mmol). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 24 h i profiltrirana kroz celit. oprana etil acetatom (2 x 50 ml.) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni uz eluiranje 30-40% etil acetatom u heksanu da bi dao jedinjen je1_5_6(24.5 g. 84.5 %) u v idu bezbojne čvrste supstance.
[0116] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/(l): 6 = 1.05 (s. 3 H). 1.08 (s. 3 H). 1.26 (s. 9 H). 3.74 (đ. ./ - 9.3 Hz, 1 H). 4.62 (br. s. I I I). 4.72 (s. 2 I I). 6.42 (d../ " 8.9 Hz. 1 H). 7.26 7.47 (m. 5 11). 11.03 (br. s. 1 H).
10117| Sumpor trioksid-piridinski kompleks (58.7 g. 0.368 mol) je dodat u rastvor jedinjenja1_5_6(96.0 g, 0,283 mol) u piridinu (1 I.) na 0°C deo po deo i smesa je mešana 2 h. Piridin je uklonjen na vakuumu i ostatak je triturisan dietil etrom/heksanima (1:10. 1 L) da bi se uklonio najveći deo piridina. Rastvor kalij um karbonata (240 g u 1.2 L vode) i 500 mL etil acetata su dodati čvrstom intermedijeru. Dobijena smesa je zagrevana pod refluksom 2 h. ohlađena do sobne temperature i odvojen je etil acetatni sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 200 mL) i kombinovani etil acetatni slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni uz eluent 30-40 % etil acelat u heksanima. Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je triturisan 10 % etrom u heksanu (-400 mL) da bi dao jedinjenje1 5 7(58.1 g. 64 %) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0118] 'li NMR (400 MHz. ( DCL): o" = 1.08 (s. 311). 1.32 (s. 311). 1.43 (s. 911). 4.30 (d../ 6.8 I Iz. 1II). 4.96 (s. 2H). 7.40 im. 511).
[0119J 5 % Pd/C (6.0 g. mokar. -50 % voda) je dodat u rastvor jedinjenja 15 7 (30.0 g. 93.6 mmol) u metanolu (600 mL) i smesa je hidrogenovana na 50 psi 1 h. TLC (1:1. etil acetat u heksanima) je pokazao da je reakcija došla do kraja. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i opran metanolom (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan na vakuumu i dobijena čvrsta supstanca je triturisana 10 % etrom u heksanima (100 mL). pro filtri rana i osušena na vakuumu da bi dala jedinjenje 1_5_8 (21.9 g. kvant.) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0120] 'H NMR (400 MHz. DMSO-</f>): 6 = 1.17 (s. 3H). 1.31 (s. 3H). 1.41 (s. 911). 4.21(d. J = 6.8 Hz. IH). 7.71(d..7=6.8 Hz. 111). 10.01 (br. s. 111).
[0121] Sumpor trioksid-piridinski kompleks (39.7 g. 0.249 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 1 5 8 (50.0 g. 0.217 mol) u piridinu (500 mL) na 0°C. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h i koncentrovana na vakuumu da bi dala jedinjenje 1_5_9 (106.0 g) u vidu pene. koja je rastvorena u 4 L 0.5 M rastvora Kl LPOj i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 400 mL). Vodeni sloj je ohlađen do 0°C i dodat je tetra-n-butil amonijum sulfat (84.8 g. 0.249 mol). Dobijena smesa je mešana na 0-5 °C 1 h i ekstrahovana dihlormetanom (5 x 500 mL). Kombinovani dihlormetanski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani na vakuumu da bi dali intermedijer 15 10 (115.0 g) u vidu pene koja je rastvorena u 96 % mravljoj kiselini (500 mL) i dobi jena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Beli precipitat je počeo da se stvara posle nekoliko minuta. Dihlormetan (500 mL) je dodat u reakcionu smesu i smesa je ohlađena do 0-5°C i držana u frižideru preko vikenda. Beli precipitat je izolovan filtracijom i osušen na vakuumu da bi dao jedinjenje 1_5_11 (24.5 g. 53 % kroz 3 koraka) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0122] IH NMR (400 MHz. DMSO-c/6): 6 = 1.42 (s. 311), 1.43 (s. 3H). 4.15 (s. IH). 8.80 (br. s. 2H).
1.6 {[{3S,4S)-3-amino-4-nietil-2-aksoazetidin-l-il)oksi{metansulfonska kiselina [0123|
[0124] Di-terc-bulil dikarbonal (56.7 g. 59.7 ml.. 0.23 mol. Aldrich) je dodat kap po kap u rastvor L-treonina 1_6_I (23.<S g. 0.2 mol) u TUF (200 ml.) i 2 N vođeni rastvor natrijum hidroksida (120 mL) na 0°C. Dobijena smesa je mešana na f) "C do sobne temperature preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je zasićen čvrstim amonijum hloridom. ohlađen do 0°C. zakišeljen 1 N hlorovodoničnom kiselinom do pll 3 i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL). osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran heksanom (300 ml .) i protiItriran da bi dao 16 2 (39.7 g. 91 %) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0125] 'H NMR (400 MHz. DMSO-«/«): 6 - 1.06 (d. J = 6.2 Hz. 3 11). 1.37 (s. 9 11). 3.86 (dd. J = 9.1 i 3.3 Hz. 1 H). 3.98 - 4.08 (m. I H). 6.29 (đ..1 - 9.3 1 Iz. 1 I I).
[0126] Jedinjenje (aminooksi)metansultbnske kiselineI_6_3(5.9 g. 46.4 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja16 2(9.4 g. 42.9 mmol) u IHF (50 ml.) i vode (100 mL) na 0°C. pll smese je podešen na 4.5 l.V vodenim rastvorom kalijum hidroksida i rastvor N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarboc!iimid hidrohlorida (LDC1. 9.3 g. 47.1 mmol) u vodi (30 mL) je dodavan polako tokom 20 min. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 h uz podešavanje pH na 4,0-4.5 /,V sumpornom kiselinom. 1 etrabutilamonijum vodoniksulfat (14,5 g. 42.9 mmol. Aldrich) je dodat, pll je podešen na 3 pomoću LV sumporne kiseline i smesa je ekstrahovana hloroformom (5 x 100 mL). Kombinovani hloroformski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da daju sirovo jedinjenje16 4(17,5 g) koje je rastvoreno u vodi (20 mL) i prečišćeno na koloni Dowex 50WX4 sa natrijumskom jonoizmenjivaćkom smolom (200 mL) uz eluiranje vodom. Prvih 400 mL vodenih frakcija je sakupljeno i liofilizovano da bi dalo1_6_5(6.93 g. 46 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0127] 'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/6): 6 = 1.01 (d..1 = 6.2 Hz. 3 Hi. 1.38 (s. 9 II). 3.72 - 3,91 (m. 2 H). 4.24 (s, 2 H). 4.85 (br. s. I H). 6.37 (d..1 = 8.6 Hz. I H). 7.40 (s. I II), I 1.25 (br. s. 1 II).
[0128] Metansulfonil hlorid (MsCI. 0.72 g. 6.3 mmol i je špricom dodat kap po kap u rastvor jedinjenja16 5(2.0 g. 5.71 mmol) u piridinu (60 mL) na 0°C. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). telrabutilamonijum vodoniksulfate (1.87 g. 5.5 mmol) je dodat, pl l je podešen na 3 l/V sumpornom kiselinom i smesa je ekstrahovana hloroformom (5 x 30 mL). Kombinovani hloroformni slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali svetlosmedu čvrstu supstancu. MS je ukazala na to da je dobijeni proizvod smesa jedinjenja 1_6_6, A'.A'.A'tributilbulan- 1-amonijumove soli jedinjenja16 5i di-Ms nuzproizvoda. Smesa je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0129] Rastvor 1_6_6 (3.1 g. 4.8 mmol) u acetonu (10 ml.) je dodat kap po kap u suspenziju kalijum karbonata (3.0 g. 21.7 mmol) u acetonu (90 mL) pod refluksom. Dobijena smesa je držana pod refluksom 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smesa je profiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao sirov intermedijer16 7koji je rastvoren u 0.5 M vodenom rastvoru KFLPO.I(15 mL). pil je podešen na 3 LV sumpornom kiselinom i smesa je ekstrahovana dihlormetanom (6 x 50 mL). Kombinovani dihlormetanski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml.) i prečišćen na koloni Dowex 5()WX4 sa natrijumskom jonoiztnenjivačkotn smolom (200 mi.) uz eluiranje vodom. Prvih 500 ml. vodenih frakcija je sakupljeno i liofilizovano da bi dalo 1.3 g sirov og proizvoda u vidu žute čvrste supstance. MS je pokazao da je dobijeni proizvod smesa jedinjenja 1 6 8 i jedinjenja16 5.Ova smesa je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0130] Trifluorosirćetna kiselina (TFA. 10 mL) je dodala u suspenziju jedinjenja 1_6_8 iz prethodnog koraka kao smesa (1.2 g. 3.6 mmol) u dihlormetanu (5 mL) i anizolu (5 mL) na 0°C. Dobijena smesa je mešana na 0°C 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa benzenom (10 mL) i uparen dvaput, opran dihlormetanom i osušen na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 1_69 (1.6 g. kvant.. sa malom količinom zaostale trifluorosirćetne kiseline). Ovaj materijal je korišćen kao 47 % čist u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
|0131| 'li NMR je bio kompleksan, jer je dobijeni proizvod bio smesa jedinjenja 16 9 i jedinjenja 165.
|OI321 MS (KS') m/z: [M-Na]"izračunato za C.dK,N:0,S: 209.02. Nađeno: 209.1 1.
1.7 {[(3S)-3-ainino-4,4-dimetil-2-oksoazetidin-l-il]oksi}metansulfonska kiselina
[0133]
|0134] Hlorometil metil sulfid (1.15 mL. 13.8 mmol) je dodat kap po kap u rastvor kalijum jodida (2.29 g. 13.8 mmol) u A.A'-dimetilformamidu (40 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 0.5h i dodat je/e/v-butil {(3.V)-4.4-d imelil-1 -hidroksi - 2-oksoazetidin-3-ilJ karbamat 171 (1.60 g. 6.94 mmol). a zatim kalijum karbonat (1.90 g. 13.8 mmol). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesa je sipana u ledenu vodu (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje 6:1- 3:1 heksan - etil acetatom da bi dao jedinjenje 1_7_2 (1.73 g. 86 %) kao žuto ulje.
[0135] 'Fl NMR (400 MHz. CDCl3) : 8 = 1.33 (s. 3 H). 1.45 (s. 9 H). 1.54 (s. 3 H). 2.28 (s. 3 1 11. 4.39 (ci../- 6.6 Hz. 1 11. 4.96 (s. 2 H i. 5.10(d../= 6.6 Hz. 1II).
[0136! Sulfuril dihlorid (0,71 mL, 8.78 mmol) je dodat kap po kap u rastvor jedinjenja 1_7_2 (1.70 g. 5.85 mmol) u dihlormetanu (50 mL) na -78°C. Dobijena smesa je mešana 15 min na -
78°C\ a zatim 15 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je ohlađena do -78°C i A-etildiizopropilamin (DIPRA. 10.1 ml.. 58.5 mmol) je đođat kap po kap. a zatim tiosirćetna kiselina (AcSIl. 2,1 mL, 29.3 mmol). Dobijena smesa je mešana 15 min na -78°C'. a zatim ođ -78°C đo sobne temperature 1 sat. Reakciona smesa je sipana u zasićen vođeni rastvor natrijum bikarbonata (200 mL) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 mL). Kombinovani dihlormetanski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje 6:1 3:1 heksan - etil acetatom da bi dao jedinjenje 1_7_4 (1.25 g. 67 %) kao žuta čvrsta supstanca.
[01371 "HNMR(400 MHz. CDCh) : 6 = 1.32 (s. 3 H). 1.45 (s. 9 H). 1.52 (s. 3 H). 2.42 (s. 3 11). 4.36 (d../ = 6.6 Hz. 2H). 5.03 (d../ 6.6 Hz. 1 H). 5.36 (s. 2H).
[0138] Jedinjenje 1_7_4 (I.10g. 3.45 mmol) je dodato u rastvor 3-hloroperoksibenzojeve kiseline (mCPBA. 4.0 g. 13.8 mmol) u dihlormetanu (50 mL). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran mravljom kiselinom (96 %. 20 ml.) i mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran dihlormetanom (50 mL). mešan na sobnoj temperaturi 0.5 b i proflltriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao sirovo jedinjenje 17 5 (0.9 g. 100 %. očekivano 0.77 g) u vidu bledožute čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku.
[0139] 'H NMR (400 MI Iz. l)MS()-(4) : o = 1.46 (s. 3 H). 1.48 (s. 3 H). 4.14 (s, 1 H). 4.42 (AB, ./= 8,0 i 32,0 Hz. 2 H). 8.72 (br s. 1 H).
1.8 3-amino-l-(sulfoksi)-l-azaspiro|3.4]oktan-2-on
|01401
|01411 Smesa A'-^ćjrć-butoksikarbonil)glicinal_8_l(10 g. 57.14 mmol). benzil hlorida (BnCI. 7.30 mL. 62.85 mmol)./cvra-n-butilamonijum bromida (TBAB. 0.19 g. 0,57 mmol) i kalijum bikarbonata (6,87 g, 68.57 mmol) u A..V dimetilformamidu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 72 sala i pro 11 liri rana. Filtrat je koncentrovan na vakuumu. Ostatak je tretiran vodom i čvrsta supstanca je sakupljena i osušena da bi dala jedinjenje 1_8_2 (10 g. 67<%>)<.>
10142] 11-1 NMR (400 MHz. I)MS<)-</.) :6= 1.40 <s. 911). 3.75 (d../ 6.8 Hz. 211). 5.10 (s. 211). 7.20 (U7=6.8 Hz. III). 7.33 (m. 511).
[0143] N-bulil litijum (35.85 mL. 1.6.17u heksanu) je dodat u ohlađen (-40°C) rastvordi-izopropilamina (7.23 mL. 51.23 mmol) u 11IF (40 mL). Smesa je mešana 30 min na -40°C da bi se obrazovao litijum diizopropilamid (LDA). Rastvor jedinjenja 1_8_2 (5.43 g. 20.49 mmol) u TUF (20 mL) je dodat na -78°C. Smesa je mešana 30 min na -78°C i dodat je ciklopentanon (osušen na molekulskom situ. 2.07 mL. 24.59 mmol). Dobijena smesa je mešana 20 min na -78 ('. pokorakeno zagrejana do -20°C tokom 30 min. a zatim do 0°C tokom 20 min. ugašena rastvorom sirćetne kiseline (2.70 mL. 47.13 mmol) u TUF (10 mL). sipana u vodu (50 mL). ekstrahovana etil acetatom (200 mL). osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 1 8 3 (5.65 g. 79 %).
[0144] 'II NMR (400 MHz. l)\iS()-</ } : 6 = 1.40 (s. 9H). 1.50 - 1.90 im. 811). 2.20 (s. IH). 4.25 (d../ 7.7 Hz. IH). 5.20 (m. 211), 5.50 (d../ = 7.7 Hz. 1II). 7.40 (m. 511).
[0145] 10% Pd/C (0.52 g) je dodat u degaziran rastvor jedinjenja 18 3 (5.65 g, 16.19 mmol ) u melanolu (100 mL). Smesa je mešana 3 h u vodoničnom balonu i profiltrirana kroz podlogu od celita. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 18 4 (4.1 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0146] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/«) : 6 = 1.40 (s. 911). 1.50 - 2.00 (m. 8H). 4.20 (br. s. IH). 5.95 (br. s. IH).
[0147] 1-hidroksibenzotriazol (HOBT. 2.19 g. 16.19 mmol) i dicikloheksilkarbodiimid (DCC. 3.34 g. 16.19 mmol) su dodati u ohlađen (0°C) rastvor jedinjenja 1_8_4 (4.1 g) u THF (20 mL). Smesa je mešana 2 sata na 0°C. Rastvor C7-benz.il hidroksilamina (napravljen od 7.76 g njegove odgovarajuće hlorovodonične soli i dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida. 47.89 mmol) u TIIF (10 ml.) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 5 h i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje l_8_5 (4.7g. 80%)
[0148] 'li NMR (400 MI Iz. CDCh) : 6 - 1.40 (s, 9H). 1.50 -2.00 (m. 8H). 3.60 (đ../ 7.8 Hz. IH). 3.90 (s. 111). 4.90 (s. 2H). 5.62 (d../= 7.8 1 Iz. III). 7.40 (m. 511). 9.02 (s. IM).
[0149] Smesa jedinjenja 1_8_5 (4.66 g. 12.80 mmol) i sumpor t r i oks i cl p i rici i n s kog kompleksa (3.71 g. 23.25 mmol) u piriđinu (50 mL) je zagrevana 2 h na 50-55°C i koncentrovana. Ostatak je razblažen acetonitrilom (20 ml.) i koncentrovan. Ostatak je osušen under high vacuum for 2 h. razblažen etil acetatom (150 ml.) i tretiran vvith a rastvor of kalijum karbonat (19.67 g. 143 mmol) u vodi (54 mL). Dobijen smesa je refluksovan for 2 h. ohlađen do sobne temperature i faze su razdvojene . Organska faza je oprana 5% vođenim rastvorom natrijum bisulfata (20 mL). osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 1_8_6 (2.5 g. 56 %) u vidu bezbojne čvrste supstance.
[0150] 'H NMR (400 MHz. CDCI3) : 6 = 1.42 (s. 9H). 1.43 - 2.00 (m. 811). 4.43 (d../= 8.0 Hz. 1 H). 4.90 - 5.00 (m. 311). 7.40 (m. 511). (01511 10% Pd-C (100 mg) je dodat u degaziran rastvor jedinjenja1_8_6(1.0 g. 2.89 mmol) u metanolu (20 mL). Smesa je mešana u vodoničnom balonu 1 h i profiltrirana kroz podlogu od eelita. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 1__8_7 (0.70 g. 100 %) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
10152] 'Fl NMR (400 MHz. DMSO-t/«) : 6 =1.39 (s. 911). 1.50 - 2.00 (m. 8H). 4.28 (d../= 7.9 Hz, IH). 7.72 (d..7=7.9 Hz. IH).
[0153] Smesa jedinjenja1_8_7(0.74 g. 2.89 mmol) i sumpor trioksidpiridinskog kompleksa (1.43 g. 8.96 mmol) u piridinu (20 mL) je mešana 2 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je tretiran 10 % vodenim rastvorom kalijum dihidrogenfosfata (10 mL) i smesa je mešana 30 min sa tetra-n-butilamonijum vodoniksulfatom (1.08 g. 3.18 mmol) na 0°C. Reakciona smesa je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 mL) i kombinovane organske su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 98 % mravljoj kiselini (10 mL) i mešan 4 h na sobnoj temperaturi, razblažen dihlormetanom (30 ml.) i ostavljen u frižideru 16 h. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena da bi dala jedinjenje1 8 8(380 mg. 56 %).
[0154]<M>l NMR (400 MHz. OMS()-</,) : 8 = 1.40 - 2.00 (m. 011). 2.20 fm. 211). 4.37 (s. III).
1.9 (3S,4S)- 3-amino-4-(aminokarbonil)-2-okso-l-azetidinsulfonska kiselina
[0155]
[0156]Jedinjenje1_9_1je sintetisano prema M. Sendai. S. Hashiguchi. M. Tomimoto. S. Kishimoto. T. Matsuo. M. Ochiai: Chemical & Farmaceutski Bulietin 1985. 33 (9). 3798-3810 i EP 73061.
2. Sinteza gradivnih jedinica od amino-tiazola i amino-tiadiazola
2.1 Okso[2-(tritilamino)-l,3-tiazol-4-il[sirćetna kiselina
10157]
[0158] Jedinjenje 211 je sintetisano prema Sakagarni. Kenji; [vvamatsu, Katsuvoshi: Atsumi, Kunio: Hatanaka. Minom: Chemical & Pharmaceutical Bulietin. 1990. 38(12). 3476 - 3479.
2.2 }5-[(terc-butoksikarbonil)amino|-1,2i4-tiiuiisizol-3-il{{okso)sirćctiia kiselina 10159]
[0160] Jedinjenje 2_2_1 je sintetisano prema Yamawaki. Kenji: Nomura. Takashi: Yasukata. Tatsuro; Uotani. Koichi; Miwa. Hideaki: Takeda. Ket: Nishitani. Yasuhiro: Bioorganic & Medicina! Chemistrv. 2007. 38 (2!). 6716-6732.
2.3 [5-hloro-2-(tritilamino)-l,3-tiazol-4-il](okso)sirćetnn kiselina
[0161]
[0162] Jedinjenje 2_3_1 je sintetisano prema: a) Sakagami. Kenji; Ivvamatsu. Katsuvoshi: Alsumi. Kunio: Hatanaka. Minoru:
Chemical & Pharmaceutical Bulietin, 1990. 38(12). 3476 - 3479.
b) Yamawaki, Kenji: Nomura. Takashi; Yasukata. Tatsuro: Uotani. Koichi: Miwa. Hideaki: Takeda, Kei: Nishitani. Yasuhiro: Bioorganic & Medicina! Chemistrv. 2007.
38(21), 6716-6732.
3. Sinteza aril i heteroaril amidinskih bočnih lanaca
3.1 4-[2-(aminook,si)ctoksi]bcnzenkarboksimidamid
[0163]
Korak 1: 4-(2-Bromoetoksi)benzonitril (312)
j0164] 1.2-đibromoelan (471 g. 2.52 mol) i kalijum karbonat (232 g. 1.68 mol) su dodati u rastvor 4-hidroksibenzonitrila 311 (100 g. 0,84 mol) u acetonitrilu (4 L). Smesa je relluksovana 18 sati. čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (3:1 heksani/etil acetate) da bi dao jedinjenje 3_1_2 (74.4 g. 40 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0165] 1II NMR (400 MHz. CDCh) : 5 = 3.66 (l..1 = 6.0 Hz. 211). 4.34 (t. J = 6.2 Hz. 2H). 6.97 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 7,61 (d..1 - 8.9 Hz. 2H).
Korak 2: 4-{2-[( 1,3-diokso-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-il!oksijetoksi!benzonitril (3_1__3)
[0166] 1,8-diazabicikIo[5.4.0]unden-7-en (49.4 mL. 0.33 mmol) je polako dodavan tokom 20 minuta u rastvor jedinjenja 312 ( 74.3 g. 0.33 mol) i N-hiđroksiitalimiđa (Phth-OH. 53.6 g. 0,33 mol) u N.N-dimetilformamidu (470 mL) i smesa je zagrevana na 46°C. 6 sati. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je tretiran 1N 11C1 (I L). odakle je dobijen precipitat. Precipitat je sakupljen filtracijom. opran vodom i osušen da hi dao jedinjenje 3 13 (98.0 g. 96 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0167] 'li NMR (400 MHz. CDC13) : 8 - 4.3 I - 4.43 (m. 2H). 4.51 - 4.63 (m. 211). 6.91 (m. J = 8.5 Hz. 2H). 7.57 (m. J = 8.5 Hz. 2H). 7.75 - 7.87 (m. 411).
Korak 3: 4-[2-(aminooksijetoksi|benzonilril (3_1_4)
10168J Hidrazin hidrat (11.5 mL. 0.236 mol) je dodat u suspenziju jedinjenja 313 (72.7 g. 0.236 mol) u etanolu (800 mL) i smesa je mešana 14 sati na 45°C. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen etil acetatom (300 mL). čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 14 (40.0 g. 96 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0169] 'II NMR (400 MHz. CDC1-.) : 6 = 4.03 (t..1 = 4.8 Hz. 211). 4.21 (t. J = 4.8 Hz. 2H), 5.58 (s. 2H), 6.98 (d. J - 6.0 Hz. 2H). 7,59 (d..1 - 6.0 Hz. 211).
Korak 4: Metil 4-|2-(aminooksi)etoksi|benzenkarboksimidoat (3_1_5)
[0170) Hlorovodonik je provođen kroz rastvor jedinjenja 3_1_4 (15.0 g. 84.7 mmol) u suvom rnetanolu (330 mL) na 0°C. 1 sat i smesa je mešana na sobnoj temperaturi for 14 sati (NMR shovved 50 % eonversion). Hlorovodonik je provođen kroz rastvor još 40 minula na 0°C i reakciona smesa je mešana 24 sata da bi dala suspenziju. Jedinjenje 315 (23.0 g. 96 % prinos, hidrohloridna so) je sakupljena filtracijom u vidu bele čvrste supstance.
[0171] '[-i NMR (400 MHz. CDCL) : 6 ~ 3.95 - 4.08 (m. 211). 4.13 - 4.25 (m. 211). 5.55 (br s. 211). 6.99 (m..1 = 8.5 Hz. 211). 7.26 (s. II I). 7.59 (m..1 - 8.5 1Iz. 211).
Korak 5: 4-[2-(aminooksi)etoksi]benzenkarboksimidamid (3_1_6)
[0172] Amoni jak (7 N u rnetanolu. 53.3 mL) je dodat u rastvor jedin jenja 315 (1 1.5 g. 37.3 mmol) u suvom rnetanolu (150 mL). Smesa je mešana 2 sata na 50°C i 14 sali na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je prečišćen hromatografijom da bi dao jedinjenje3_1_6(6.2 g. 85 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0173] IH NMR (400 MHz. metanol-£/4) : A = 3.97 - 4.05 (m. 211). 4.24 - 4.37 (m. 2H), 7.16 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 7.79 (d..1 = 8.9 Hz. 211).
[0174] Koristeći uslove opsane gore pod 3.1. dobijeni su sledeći amidinski bočni lanci:
3.8 terc-butil{(}4-[2-(aminooksi)etoksi|feriiI}aniino)|(terc-butoksikarbonil)-amino]metilidcn}karbamiit I0175J
Korak 1: terc-butil [4-(2-bromoetoksi jfenil[karbamat (3 8 2)
[01761 Smesa terc-butil (4-hidroksifenil)karbamata 3 8 1 (25 g. 119.6 mmol). 1.2-dibromoetana (41 mL. 478.5 mmol) i kalijum karbonata (33 g. 239.2 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je refluksovana 24 sata (TLC je pokazao 50 % konverzije). Dodato je još 1.2-dibromoetana (20 mL. 239 mmol) i kalijum karbonata (16 g. 120 mmol) i smesa je relluksovana još 23 sata. Još kalijum karbonata (16 g. 120 mmol) je dodato i smesa je refluksovana sledećih 5 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi dao jedinjenje 3 8 2 (15.6 g. 41 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0177] 'H NMR (CDCb) : 6 = 1.51 (s. 911). 3.61 (t..) = 6.0 Hz. 2H). 4.26 (t..1 = 6.0 Hz. 211). 4.26 (t..1 = 6.0 Hz. 2H). 6.34 (s. 1 H). 6.85 (d..1 - 8.8 Hz. 211). 7.27 (d..1 - 8.8 I Iz. 211).
Korak 2:terc- butil(4-|2-[( 1.3-diokso-l 3-dihidro-2//-izoindol-2-il)oksi[etoksi J fenil)-karbamat (3_8_3)
[0178] 1.8-diazabiciklo[5.4.0]-undek-7-en (9 mL. 59.3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_8_2 (15,6 g. 49,4 mmol) i/V-hidroksiftalimid (Phth-OH.' 12.1 g. 74 mmol) u/V.A-dimetilformamidu (80 mL) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana 15 sati na 45 °C. koncentrovana. ekstrahovana etil acetatom, oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata.LVhlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je triturisan heksanima i čvrsta supstanca je sakupljena da bi dala jedinjenje 3 83 (17.1 g. 86 % prinos) u vidu bele čvrste supstance. (0179] 'II NMR (CDCh) : 8 = 1.50 (s. 9|[). 4.32 (l..1 -6.4II/. 2H). 4.56 (1..1 = 6.4 Hz. 211). 6.33 (s. II I). 6.75 (đ..1 - 8.8 Hz. 211). 7.22 (d..1 = 8.8 H. 211). 7.83 (m. 211). 7.52 (m. 2H).
Korak 3: 2-[2-(4-aminofenoksi)etoksi]-l //-izoindol-1.3(2//-dion (3_8_4)
|0180| Trinuorosirćetna kiselina (TFA. 14.3 mL) je dodala u rastvor jedinjenja 3 8 3 (7.4 g. 18.6 mmol) u dihlormetanu (150 mL). Smesa je mešana 2.5 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je zatim triturisan dietil etrom i čvrsta supstanca je sakupljena da bi dala željeno jedinjenje 3 8 4 (7.5 g. 97 % prinos, so trifluorosirćetne kiseline) u vidu ružičaste čvrste supstance.
[0181] 'H NMR (MeOH-</.,) : 6 - 4.36 (m. 2H). 4.55 (m. 211). 6,98 (d..1 = 8.8 Hz. 2H). 7.26 (d.J = 8.8 Hz. 211). 7.83 (s. 411).
Korak 4: terc-butil ((E)-[(terc-buloksikarbonir)amino|[(4-(2-[( 1.3-diokso-l.3-dihidro-211-izoindol-2-iI)oksi jetoksi j fenil) amino]metiliden| karbamat (3 8 5)
[0182] Trinuorosirćetna kiselina (6 mL. 43.2 mmol) je dodata u suspenziju jedinjenja 3_8_4 (7.4 g. 14.1 mmol) u acetonitrilu (200 mL) i smesa je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi.Di-/tvc-/?util[(Z)-l//-pirazol-l-ilmetililiden]biskarbamat (3.2 g. 10.8 mmol) je dodat i smesa je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi, koncentrovana i ostatak je ekstrahovan etil acetatom. opran slanim rastvorom, proiiltriran i koncentrovan da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi dao jedinjenje 385 (3.82 g. 50 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0183] 'H NMR (CDClj) : 5 = 1,49 (s, 9H), 1.53 (s. 9H). 4.32 (t. ,i = 4.4 Hz. 2H). 4.57 (t. J = 4.4 Hz, 2H). 6,78 (d..1 = 8.8 Hz. 2H). 7.45 (d..1 = 8.8 Hz. 2H). 7.84 (m. 211). 7.75 (m. 211). 10.18 (s, IH). 11.63 (s. IH).
Korak 5: terc-butil ((([4-[2-(aminooksi)etoksi]fenil|amino)[(terc-butoksikarbonil)amino] meliliden j karbamat (3 8 6)
[0184] Hidrazin hidrat (0.35 mL. 7.1 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3 8 5 (3.82 g. 7.1 mmol) u etanol u (200 mL) i smesa je mešana na 35°C. 18 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom (1:1 etil acetat/heksani) da bi dao sirov proizvod (3.1 g). koji je opran dihlormetanom i profiltriran. filtrat je koncentrovan da bi dao čist proizvod 3 8 6 (2.7 g. 97 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0185] 'H NMR (CDCh) : 6 = 1.49 (s. 9H). 1.53 (s. 9H), 4.01 (t. J = 4.4 Hz. 211). 4.14 (1..1 = 4.4 Hz. 2H). 5.54 (s. 2H). 6.89 (d..1 = 9.2 Hz. 211). 7.49 (d..! = 9.2 Hz. 211). 10,19 (s. 111). I 1.64{s. 111).
3.9 terc-butil {{[4-[2-(aminooksi)propoksi|fenilJamino)[(tcrc-biitoksikarbonil)nmino)mctilidenl} karbamat
[0186|
J0187]Jedinjenje 3 9 6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3 8 6. uz upotrebu 1.3-dibromopropana umesto 1.2-dibromoetana u koraku 1.
3.10 4- [ [2-(aminooksi)etil)sulfanil!benzenkarboksimidamiđ
|0188|
Korak 1:4-[(2-Hidroksietil)su!taniljbenzonitril (3_10_2)
[0189|2-merkaptoetanol (4.10 g, 0.0525 mmol) i kalijum karbonat (7.25 g. 0.0525 mol) su dodati u rastvor 4-fluorobenzonitrila3101(4.22 g. 0.035 mol) u acetonitrilu (50 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje310 2(4.0 g. 64 % prinos) kao ul je.
[0190| ]ll NMR (400 MHz. CDCh) : 6 = 1.92 (t..1 = 6.1 Hz. III). 3.22 (l..1 = 5.9 Hz. 2H). 3.86 (q..1 = 6.0 Hz. 2H). 7.38 (m..1 = 8.6 Hz. 211). 7.55 (m..1 = 8.2 Hz. 211).
Korak 2:4-[|2-( 1.3-diokso-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-iI)etil]sulfanil}benzonitril (3 10 3)
[0191|II rastvor jedinjenja 3_10_2 (4.00 g. 0.0223 mol) i N-hidroksiphalimida (Phth.OH. 3.64 g. 0.223 mol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat trifenil fosfin (5.85 g. 0.0223 mol), a zatim dietil azodikarboksilat (3.66 mL. 0.0223 mol), polako, tokom 20 minula. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. a zatim koncentrovana da bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_I0_3 (4.6 g. 62 % prinos).
[0192] 'II NMR (400 MHz. CDCh) : 5 = 3.42 (s. 2H). 4.38 (s. 211.). 7.41 (m..1 - 8.2 Hz. 2H). 7.56 (m..1 = 8.2 Hz. 2H). 7.79 (d..1 = 3.1 Hz. 2H). 7.85 (br s. 2H).
Korak 3:4-j|2-(aminooksi)etil|siilfanil] benzonitril (310 4)
[0193| Hidi "azin (0.804 mL. 0.0256 mol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3 10 3 (4.6 g. 0.0256 mol) u etanolu (100 mL) i smesa je mešana 14 sati na 45°C. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen dihlormetanom (20 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 10 4 (3,5 g. 70 % prinos) kao ulje.
|0194| :ll NMR (400 MHz. ČDčL) : 8 - 3.25 (t..1 = 6.6 Hz, 211). 3.88 (t..1 - 6.6 Hz, 211). 5.49 (br s.. 211). 7.37 lm..1 = 8.2 Hz. 211). 7.54 (m..1 = 8.6 Hz. 2H).
Korak 4:4- J [2-(aminooksi)etil]sulfanil] benzenkarboksimidoat (31 OJ)
10105 j Hlorovodonik je provođen kroz rastvor jedinjenja 3104 (3.5 g. 0.0180 mol) u suvom rnetanolu (100 mL) 10 minula na 0 °C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati da bi dala suspenziju. Bela čvrsta supstanca (3.0 g. 74 % prinos, hiđrohloridna so) je sakupljena filtracijom.
[0106] 'H NMR (400 MHz. MeOH-t/V) : 8 = 3.47 (s. 211). 4.27-4.40 (m. 5H). 7.57 (d. J = 9.0 Hz. 2H). 7.98 (d..1 = 8.6 Hz. 2H).
Korak 5:4- j [2-(aminooksi)etilJsultanil ] benzenkarboksimidamiđ (310<_>6)
[0197] Amonijak (7N u rnetanolu, 10 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3_10_5 (3.0 g. 73.7 mol) u suvom rnetanolu (20 mL) i smesa je zagrevana 2 sata na 50 °C. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je prečišćen hromatografijom da bi dao jedinjenje 3_1_6 (1.5 g. 54 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0198] 'H NMR (400 MHz, MeOH-t/4): 6 = 3.32 (br s. 2H). 3.86 (s. 2H). 7,53 (m..) = 8.6 Hz. 211)7.71 (m.J = 8.60 Hz. 211).
3.11 4-[2-(jiminooksi)etoksi|-N-(propaii-2-il)benzenkarboksimidamid |0199|
|0200] Izopropilamin (2 mL)je dodat kap po kap na 0°C u suspenziju jedinjenja 3_1_5 (1 g. 3.57 mmol) u rnetanolu (10 mL) u zapečaćenoj epruveti i smesa je zagrevana 16 sati na 50°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode (50 ml.) i etil acelata (50 mL). Vodeni sloj je liofilizovan da bi dao jedinjenje 3116 (1,0 g. 75 % prinos) u vidu žute pene.
3.12 4-|2-(aminook.si]etoksi)-N-metilbenzenknrb()ksimidamid
10201]
[0202]Jedinjenje 3 12_6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 31 1_6. uz upotrebu metilamina umesto izopropilamina.
3.13 4-(2-(aminooksi)etoksi]-N-(2-hidroksietil)benzenkarboksimidamid
|0203|
[0204|Jedinjenje 3_13_6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3116. uz upotrebu 2-aminoetanola umesto izopropilamina.
3.14 2-{[{4-[2-(aminooksi)etoksi)fenilj(imuno)inetil)amino}etil formijat
[0205]
[0206]Jedinjenje3_14_7 jedobijeno od jedinjenja 3136 korišćenjeni standardnog metoda formilacije pomoću mravlje kiseline, objavljenog u literaturi, videti npr. Chem. Commun. 2007. (28). 2977-2979.
3.15 N-(2-(terc-butoksikarbonilamino)etil)-4-[2-(aininooksi)etoksi|benzen-
karboksimidamid
|0207|
|0208JJedinjenje 315 6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje3_11_6.uz upotrebu terc-butil 2-aminoetilkarbaniata umesto izopropilamina.
3.16 4-[2-(aminooksi)etoksi|-N-(3-(terc-hiitoksikurbonilaniino)propil)benzen-
karboksimidamid
|02()9]
|0210]Jedinjenje 316 6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3_11_6. uz upotrebu terc-butil 2-aminopropilkarbamata umesto izopropilamina.
3.17 4-[2-(Aminooksi)ctoksi|-N-(piridin-2-ilmetil)ben7x,nkarboksirni(lamid
(0211|
10212]Jedinjenje 3_17_6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3_11_6. uz upotrebu 2-aminometil piridina umesto izopropilamina.3.18 1-{4-(2-(aminooksi)etoksi|fcnil}-1-[4-(terc-butoksikarbonilpiperazin-l-il)]-metanimin|0213]
[0214|Jedinjenje 318 6 je je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3116, uz upotrebu piperizana zaštićenog N-Boc umesto izopropilamina.
3.19 4-[2-(aniinooksi)etoksi|-N-[2-(dimctilamino)etil|benzenkarboksimidamid
[0215]
[0216]Jedinjenje3_19_6je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3116-uz upotrebu 2-(N.N dimetilamino)etiiamina umesto izopropilamina.
3.20 N-[{4-|2-(aminooksi)etoksi|fenil|{imino)metil]gliein
10217]
[0218]Jedinjenje 3 20 6 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje3 116.uz upotrebu amino sirćetne kiseline umesto izopropilamina.
3.21 4-[2-(aniinooksi)etok.si|-N-(I,3-di(terc-biitoksikarbonilamino)propan-2-
il)benzenkarboksimidamid
[0219]
[0220]Jedinjenje 3 216 je dobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3116. uz upotrebu di-tercbuti] (2-aminopropan-1.3-diil)biskarbamata umesto izopropilamina.
3.22N-(l-(terc-butoksikarbonilamino)-3-hidroksipropan-2-il)-4-|2-(ainiii()oksi)etoksi| benzenkarboksimidamiđ
(0221)
|0222|Jedinjenje3 22 6 jedobijeno koristeći proceduru opisanu gore za jedinjenje 3_11_6. uz upotrebu terc-butil (2-amino-3-[ [terc-butil(dimetil)silil]oksi j propil)karbamata umesto izopropilamina.
3.23 4-(2-aminooksi-etoksi)-N-hidroksi-benzamidin
[0223|
|0224JHidroksilamin hidrohlorid (1.36 g. 19.6 mmol) je dodat u smesu jedinjenja 3_1_4 (1 g. 5.61 mmol) i natrijum karbonata (1.07 g. 10.1 mmol) u etanolu / voda (3 mL : 23 mL). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. razblažena slanim rastvorom (40 mL), ekstrahovana u etil acetat (3 x 100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su oprani vodom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i upareni. Ostatak je triturisan dihlormetanom, profiltriran ispran dihlormetanom i osušen na vakuumu da bi dao jedinjenje 3_23_5 (0,3 g. 25 % prinos) u vidu belog praha.
[0225] 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) : 6 = 3.82 (br s. 2H). 4.11 (br s. 2H). 5.69 (s. 2H). 6.08 (s. 2H). 6.91 (d. J = 8.99 Hz. 211). 7.57 (d..1 = 8.99 Hz, 21!). 9.42 (s. 1 H).
[0226| MS: m/z (KS". %) 212 (M+U. 100). 1 79 (5). 153 (10). 124 (15). 103 (25).
3.24 4-|(aminooksi)metil|benzcnkarboksimidamiđ
[0227]
Korak 1:4- [ [(1,3-diokso-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-il )oksi [metil ] benzonitril (3_24_2)
|0228|N-hidroksirtalimid (PhthOH. 7.12 g. 55 mmol). trifenilfosfin (14.41 g. 55 mmol) i dietil azod i karboksi I at (DEAD. 9 mL. 55 mmol) su polako dodavani u rastvor 4-hidroksimetil benzonitrila 3_24_1 (8.15 g. 50 mmol) ulelrahidrotiiranu (100 mL). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana tetrahidrofuranom i osušen da bi dao jedinjenje 3 24 2 (10 g. 72 % prinos) u vidu čvrste supstance.
Korak 2:4-[(aminooksi)melil]benzonitril (3_24 _3)
|0229|Hidrazin bidrat (0.336 g. 6.2 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3_24_2 (1.55 g. 5.6 mmol) u elanolu (20 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen dihlormetanom (30 mL). čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3_24_3 (0.88 g. 100 % prinos) u vidu čvrste supstance.
Korak 3: Metil 4-|(aminooksi)metil]benzenkarboksimidoat (3 24 4)
[0230]Hlorovodonik je provođen kroz rastvor jedinjenja 3_24_3 (0.88 g. 5.6 mmol) u rnetanolu (30 mL) 5 minuta na 0 °C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. oprana metanolom i osušena da bi dala jedinjenje3_24_4(0.54 g. 38 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
Korak 4:4-[(aminooksi)metil[benzenkarboksimidamiđ (3 24 5)
[02311Jedinjenje 3_24_4 (0.54 g. 2.13 mmol) u rnetanolu (5 mi.) je polako dodato u rastvor amonijaka (7N u rnetanolu. 7 mL. 21 mmol) u rnetanolu (10 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je razblažen dihlormetanom (.30 mL) i
čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi dala jedinjenje 3 24 5 (0.42 g. 83 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
3.25 4-{|2-(aminooksi)etil|aminojbenzenkarboksimidamiđ
[0232]
Korak 1:4-|(2-hidroksietil)amino]benzonitril (3_25_2)
|0233| 2-aminoetanol (3.0 mL. 49,48 mmol) i kalijum karbonat (6.84 g, 49,48 mmol) su dodati u rastvor 4-fluorobenzonitrila 3 25 1 (5.0 g. 41.24 mmol) u dimetil sulfoksidu (30 mL). Smesa je mešana 18 sati na I00°C. sipana na ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50 mL). osušeni preko magnezij um sulfata i koncentrovani da bi dali ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_25_2 (3.0 g, 45 % prinos) kao ulje.
[0234| 'H NMR (400 MHz. CDC13) : ft = 1.80 (t, .1 = 5.3 Hz. IH), 3.34 (q..1 = 5.5 Hz. 2H). 3.87 (q..1 = 5.2 1 lz. 211). 4.61 (br s.. 1 H). 6.60 (d. J •= 8.6 Hz. 211). 7.42 (cl..1 - 8.6 Hz. 211).
Korak 2:4-( !2-|( 1.3-diokso-l .3-dihidro-2H-izoindol-2-ii)oksi ]etil ] amino)benzonitril (3_25_3)
102351 Trifenilfosfin (1.61 g. 6.16 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_25_2 (1.00 g. 6.16 mmol) i Ndiidroksiftalimida (Phth-OH, 1,05 g. 6,16 mmol) u tctrahidrofuranu (100 ml.), a zatim je sporo dodavan dietil azodikarboksilat (1.02 mL. 6.16 mmol) tokom 20 minuta. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata i koncentrovana da bi dala ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni da da jedinjenje 3_25_3 (1.1 g. 58 % prinos).
[0236] 'H NMR (400 MHz. DMS(W„) : 8 = 3.50 (d..1 = 5.5 Hz. 211). 4.29 (t..1 = 5.47 Hz. 2H). 6.71 (d. J = 8,6 Hz. 2H). 6,79 (s. 1H). 7.47 (d. J = 8.6 I Iz. 2H). 7.86 (s. 4H).
Korak 3:4-{[2-(aminooksi)etil]aminobenzonitriI (3 25 4)
[0237] Hidrazin hidrat (0.255 mL. 10,90 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3 25 3 (3.35 g. 10.90 mmol) u etanol u (80 mL) i smesa je mešana 14 sati na 45°C. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen dihlormetanom (20 mL). Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 25 4 (1.9 g. 97 % prinos) kao ulje. |0238] lU NMR (400 MHz. DMSO-./,,) :63.27 (đ..1 ■ 5.7 I Iz. 2H). 3.58-3.71 (m. 211). 6.04 (s. 211). 6.66 (d. J =- 8 Hz. 311). 7.43 (d..1 = 8.9 1 Iz. 2H).
Korak 4:4-{|'2-(aminooksi)etil]aminoJbenzenkarboksimidoal (3 25 5)
[0239| Hlorovodonik je provođen kroz rastvor jedinjenja 3 25 4 (1.9 g. 10.72 mmol) u suvom rnetanolu (50 mL) 10 minuta na 0 °C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati da bi dala jedinjenje 3 25 5 u vidu bele čvrste supstance (1.0 g. 45 % prinos, hidrohloridna so) koje je sakupljeno filtracijom.
[02401 'H NMR (400 MHz. Me()ll-</4) : o = 3.60 (s. 211). 4.18-4.30 im. 511). 6.79 (d..1 = 8.9 Hz. 211). 7.86 (d. J =8.9 Hz, 211).
Korak 5:4- [ |2-(aminooksi)etil]amino | benzenkarboksimidamiđ (3_25_6)
[02411 Amonijak (7N u rnetanolu. 5 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3_25_5 (1.0 g, 4,78 mmol) u suvom rnetanolu (10 mL) i smesa je zagrevana 2 sata na 50°C. Posle uklanjanja rastvarača. đobijeni proizvod (930 mg. 100 % prinos) je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
102421 'II NMR (400 MHz. MeOlI-./,) : 6 = 6 3.40 (l..1 = 5.5 Hz. 2H). 3.82 (t..1 = 5.5 Hz. 2H). 6.74 (d..) = 9.0 I Iz. 211). 7.61 (d..1 = 8.6 Hz. 211).
3.26 5-{[2-(aminooksi)etoksi|metil}tir»fcn-3-karhoksimidamid
[0243[
Korak 1: (4-bromotiophen-2-il)melanol (3_26_2) :
[0244]Natrijum borohidrid (5.20 g. 0.137 mol) je dodat u rastvor 4-bromo-tiofen-2-karbaldehida3 26 1(25.0 g. 0.131 mol) u anhiđrovanom tetrahidrofuran u (400 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smesa je mešana 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog amonijum hloridnog rastvora (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smesa je ekstrahovana u etil acetal i ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi dao proizvod (25.02 g. 99% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0245] 'il NMR (400 MI Iz. CDCI.) : 6 = 1.93 (br. s.. III). 4.79 (s. 211). 6.93 (s. IM). 7.18 (đ. J = 1.5 Hz. IH).
Korak 2:5-(hidorksimetil)liofen-3-karbonitril (3 26 3)
[0246J Cink cijanid (15.2 g. 0.129 mmol) je dodat u rastvor (4-bromo-liophen-2-il)-metanola 3 26 2 (25.0 g. 0.129 mol) u .V-A'-dimetillormamidu (150 mL). Posle 10 minula degaziranja. tetrakis(trifenilfosfin)paladijum( 0) (7.48g. 6.47 mmol) je dodat i reakciona smesa je mešana 4 sata na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smesa je profiltrirana i filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (13.67 g. 76 % prinos).
|()247| 'II NMR (400 MHz. CDCh) : 6 = 1.98 (t. IH). 4.86 (d..1 = 6.1 Hz. 2H). 7.17 (d..1 = 1.2 Hz. IH). 7.88 (d..1= 1.2 Hz. IH).
Korak 3:5-( bromoinet i I )t iofen-3 - karbon i tri I (3_26_4)
[0248| Tri fen i I fosfin (9.9 g. 37.7 mmol) i karbon tetrabromid (12.59 g. 37.7 mmol) su dodali u rastvor 5-hidroksimetil-tioten-3-karbonitrila3 26 3(5.0 g. 35.9 mmol) u letrahidrofuranu (150 mL). na sobnoj temperaturi. Posle 4 sata mešanja. smesa je koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (4.85 g. 67 % prinos) u vidu bezbojnog ulja.
Korak 4:5-[(2-hiđroksietoksi)metil[tiofen-3-karbomtril (3 26 5)
[0249| Natrijum (0.824 g. 35.8 mmol) je dodat u rastvor etilen glikola (14.8 g. 0.239 mol) u letrahidrofuranu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Pošto je potrošen sav natrijum. 5-bromometil-tiofen-3-karbonitril 3_26_4 (4.83 g. 23.9 mmol) u letrahidrofuranu (20 mL) je dodat na -10°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 9.5 sati. Reakciona smesa je neutralisana na pH 7 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom na 0°C i smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastv orom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan do suvog da bi dao proizvod (4.12 g. 9 % prinos) u vidu bezbojnog ulja.
[0250| 'II NMR (400 MHz. CDCh) : o 1.90 (t. III). 3.58 - 3.65 <m. 2H). 3.73 - 3.88 (m. 2H). 4.62-4.81 (m. 211). 7.18 (d..1 = 1.2 Hz. IM). 7.90 (d..1 = 1.5 Hz. III).
[02511 MS (TiS<+>) m/z: |M+Hf izračunato za C«l ll!(NO,S: 184.23. Nađeno: 184.93.
[0252[ Sledeći procedure kao što su opisane pod 3_24 i korišćenjem 5-(2-hidroksi-etoksimetil)-tiofen-3-karbonitrila (3 26 5) umesto 4-hidroksimetil benzonitriia(3 24 1).dobijeno je jedinjenje 3 26 6.
3.27 5-[(aminook.si)metil]tiofen-3-karboksimidamid
|0253J
[0254]Sledeći procedure kao što su opisane pod 3 24 i korišćenjeni 5-(hidroksimelil)-tiofen-3-karbonitrila (3_26_3) umesto 44iidroksimetil benzonitrila (3 241). dobijeno je jedinjenje
3_27_6.
3.28 3-amino-4-(2-aminooksi-etoksi)45enzamidin
102551
Korak 1:4-(2-hidroksi-etoksi)-3-nitro-benzonitril (3 28 2)
|0256|Natrijum (1.038 g. 45.2 mmol) je dodat u smesu etilen glikola (28.03 g, 0.451 mol) u letrahidrofuranu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Pošto je potrošen sav natrijum. 4-fluoro-3-nilro-benzonitril 3 28 1 (5.0 g. 30.1 mmol) u letrahidrofuranu (10 mL) je dodat na -10°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smesa je ugašena dodavanjem ledene vode i neutralisana na pH 7 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom na 0°C. Smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen kristalizacijom iz etil acetat/heksana da bi dao željeni proizvod (4.45 g. 71 % prinos) u vidu bledožute čvrste supstance.
10257| 'li NMR (400 MI Iz. DMS()-(/<,) : 6 = 3.60-3.79 (ni. 211). 4.17-4.37 (m. 2H). 4.94 (t..1 = 5.3 I Iz. 111). 7.56 (d..1 = 8.8 Hz. III). 8.09 (dd..1 = 8.9. 2.2 Hz. IH). 8.45 (d..1 " 2.0 Hz. 111).
[0258| MS (KS')m/z:|M-H)" izračunato za G,H7N3O4:207.18. Nađeno: 206.90.
Korak 2:3-amino-4-(2-hidroksi-etoksi(-benzonitril (3 28 3)
[0259] Paladijum na uglju (10 %. 0.4g) je dodat u rastvor 4-(2-hidroksi-etoksi)-3-nitro-benzonitriia 3_28_2 (2.7 g. 12.97 mmol) u etanolu (40 mL) i tetrahidrofuranu (40 mL). Smesa je hidrogenovana na aparatu Pari" Shaker na sobnoj temperaturi 3 sata. Posle 111 tracije. filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.50 g. 65 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0260| 'I I NMR (400 MHz. I)MS( )-</.,) : 6 = 3.71 (m. 211). 3.98 (1. J = 4.7 Hz. 211). 4.93 (t. J = 6.3 Hz. 111). 5.30 (s. 211). 6.77 - 6.98 (ni. 311).
[0261] MS (FS<f>) ni z: ]M+Hf izračunato za C\,H||N202: 179.19. Nađeno: 178.99.
Korak 3:3-amino-4-[2-( 1,3-diokso-l .3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-etoksi |-benzonitril (3 28 4)
[0262| N-hiđroksiftalimid (Phth-OH. 1,44 g. 8,83 mmol) i iriienilfosfin (2.53 g. 9.63 mmol) su dodati u rastvor 3-amino-4-(2-hidroksi-eloksi)-benzonitrila 3 28 3 (1,43 g. 8,02 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 mL) na sobnoj temperaturi. Dietil azodikarboksilat (1.68 g. 9.63 mmol) je dodat kap po kap u đobijen rastvor na 20°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uparavanja tetrahidrofurana. ostatak je rastvoren u acetonu (25 mL) i razblažen heksanima (33 mL). Beli precipitat je sakupljen i opran minimalnom količinom acetona da bi dao željeni proizvod (1.9] g, 74 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0263| '11 NMR (400 MI Iz. DMS()-ć/<,): 6 = 4.34 (m. 211). 4.54 (dđd..1 = 3.9. 2.2. 2.0 Hz. 211). 5.21 (s. 211). 6.83 - 7.03 (m. 311). 7.86 (s. 411).
Korak 4:3-amino-4-(2-aminooksi-ctoksi)-benzonitril (3 28 5)
[0264] Hidražin monohidrat (0.338 g. 6.76 mmol) je dodat u rastvor 3-amino-4-[2-( 1,3-diokso-l. 3-dihidroizoindol- 2-iloksi)-etoksi]-benzonitrila 3_28_4 (1.90 g. 5.88 mmol) u anhidrovanom etanolu (15 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 6.5 sati. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa etrom (40 mL) 1 sat i proiiltriran. Filtrat je koncentrovan da bi dao sirovo jedinjenje 3 28 5 (1.31 g. sirov) u vidu bele čvrste supstance.
|0265| 'H NMR (400 MHz. I)MS()-</,.): 8 = 3.77-3.91 (m. 211). 4.12-4.22 (m. 211). 5.13 (s. 2H). 6.09 (br s.. 211). 6.82-7.00 (m. 311).
Korak 5: So metil estra 3-amino-4-(2-aminooksi-etoksi)-benzimidinske kiseline i dihlorovodonićne kiseline (3 28 6)
102661 Hlorovodonik je uvođen u rastvor 3-amino-4-(2-aminooksi-etoksi)-benzonitrila 3 28 5 (1.30 g. 6.73 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (200 mL) 15 minuta na 0°C i dobijena
smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa etrom (60 mL) 0.5 sata i precipitat je sakupljen i osušen ela bi dao željeni proizvod (1.33 g. 66 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
102671 'li NMR (400 MHz. DMS( )-(/„): 6 = 4.23 (s. 51 i i. 4.34-4.51 (m, 811). 7.12 (d..1 = 8.8 Hz. IH). 7.43 (d. J = 1.5 Hz. IH). 7.61 (brs.. I H). 8.05 (br s.. IH).
Korak 6:3-amino-4-(2-aminooksi-etoksi)-benzamidin (3 28 7)
[0268] Amonijak (7/V u rnetanolu. 9.6 mL. 66,9 mol) je dodat u suspenziju metil estra 3-amino-4-(2-aminooksi-etoksi)- benzimidinske kiseline i dihlorovodonične kiseline 3_28_6 (1.33 g. 4.46 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (35 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana 3 sata na 50 °C. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa etanolom I sat. Posle nitracije. filtrat je koncentrovan do suvog da bi dao željeni proizvod (1,2 g. >100% prinos) u vidu bele čvrste supstance. koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
3.29 4-|2-(arninooksi)etoksi]-3-(hidroksimetil)benzenkarboksimidamid 102691
Korak 1:3-fornđl-4-hidroksibenzonitril(3 29 2)
[0270] Heksametilentetramin (HMTA. 11 7.6 g. 840 mmol) je dodat u ohlađen (0°C) rastvor 4-eijanofenola 3 29 1 (50 g. 420 mmol) u trifiuorosirćetnoj kiselini (TFA. 340 mL). Posle dodavanja, smesa je zagrevana 16 sali na 100°C. ohlađena do sobne temperature, ugašena 50 % sumpornom kiselinom (210 mL) i vodom (1260 mL). ekstrahovana etil acetatom, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bidao jedinjenje 3_29_2(12 g. 19 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance.
Korak 2:4-(2-bromoetoksi)-3-formi 1 benzonitril (3 29 3)
[0271|Smesa jedinjenja 3 29 2 (0.5 g. 3.4 mmol ). 1,2-dibromoetana (0.85 mL, 10.20 mmol) i K2CO3(2.35 g, 17 mmol) u acetonitrilu je refluksovana 2 h. ohlađena do s.t.. profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi dao jedinjenje 3_29_3 (650 mg.
76 % prinos) u vidu bezbojnog ulja.
Korak 3:4-(2-bromoetoksi)-3-(liidroksimetil)benzonilril (3_29 4)
|()272j Natrijum borohidrid (67 mg. 1.77 mmol) je dodat deo po deo u ohlađen (0°C) rastvor jedinjenja 3 29 3 {224 mg. 0.8° mmol) u rnetanolu (5 mL). Posle dodavanja, smesa je mešana 40 minuta na 0°C. ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. razblažena etil acetatom (30 mL). oprana vodom (5 mL). osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi dala jedinjenje3_29_4(170 mg. 75 % prinos) u vidu gume.
j0273) Sledeći procedure kao što su opisane pod 3_l i korišćenjeni 4-(2-bromoetoksi)-3-(hidroksimetil)benzonitrila(3_29_4)umesto 4-(2-bromoetoksi)benzonitrila (31 2). dobijeno je jedinjenje 3_29_5.
3.30Terc-butil[{6-|2-(aminooksi)etoksiJpiridazin-3-il{(imino)metil]karbamat |0274|
Korak 1: 2-hidroksi-etil estar 6-(2-liidroksietoksi)piridazin-3-karboksimidne kiseline
(3_.30_2)
[0275JNatrijum (0,593 g. 0.0258 mmol) je dodat u erlenmajer koji sadrži etilen glikol (13.34 g. 0.215 mol) na 0°C. Pošto je potrošen sav natrijum. dodat je 6-fluoro-ph'idazin-3-karbonitril3_30_1(3.0 g. 0.0215 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je profiltrirana i filtarski kolač je opran hladnim tetrahidrofuranom i osušen da bi dao željeni proizvod3_30_2(4.32 g. 88 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0276] 'H NMR (400 MHz. DMSO-4): 8 = 3,65-3.86 (m. 4H). 4.23-4.34 (m. 21\). 4.47 - 4.57 (m. 2H). 4,82-5.03 (m.
211). 7.37 (d..1 = 9.0 Hz. 1 H). 8.04 (d..1 = 9.0 1 Iz. 1 H). 9.23 <s. III).
[0277] MS (ES ) m/z: |M+H|' izraćunalo za C\,l 1 |4N.i04: 228.22. Nađeno: 228.07.
Korak 2:6-(2-hidroksietoksi)piridazin-3-karboksamiđin (3_30_3)
102781 Amonijum hlorid (0.899 g. 16.8 mmol) je dodat u smesu 2-hidroksi-etil estra 6-{2-hidroksi-etoksi)-piriđazin-3-karboksimidne kiseline 3302 (3.185 g. 14.0 mmol) u rnetanolu (120 mL). Smesa je refluksovana preko noći. a zatim koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u vodi. neutralisan na pH 9 zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i liofilizovan da bi dao sirov proizvod. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (2.1 g. 82 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0279] 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/«,): 8 = 3.78 (m. 211). 4.41 - 4.57 (m. 2H). 4.88-4.99 (m. 1 H). 6.87 (br. s.. 311). 7.29 (d..1 = 9.1 I Iz. 1 H). 8.24 (d..1 = 9.4 1 Iz. 111).
Korak 3: Terc-butil ![6-(2-hidroksietoksi)piridazin-3-il](imino)metil]karbamat (3 30 4)
[0280] Zasićen rastvor natrijum bikarbonata (8 ml.) i rastvor di-terc-buti Idi karbonata (BOČNO. 2.753 g. 12.6 mmol) u 1.4-dioksanu (10 mL) su dodati u rastvor 6-(2-hidroksi-etoksi)-piridazin-3-karboksamidina3_30_3(1.915 g. 10.5 mmol) u vodi (10 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. dodato je još di-tertbutildikarbonata (1.0 g) i smesa je mešana sledećih 16 sati. Dobijena smesa je koncentrovana i bela čvrsta supstanca je sakupljena, oprana vodom i osušena da bi dala željeni proizvod (1.29 g, 44 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance.
[0281] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/6): 6 = 1.45 (s. 9H). 3.68 - 3.89 (m. 2H). 4.41 - 4.61 (m. 2H). 4.95 (t..1 - 5.4 Hz. IH). 7.32 (d..1 = 9.4 Hz. IM). 8.22 (d..1 = 9.1 Hz, 111). 9.03 (br s.. 2H).
[0282| MS (LS )m/z:[M+H|' izračunato za C^MioN-mm: 283.30 Nađeno: 283.25.
Korak 4: Terc-butil [{6- |2-[( 1.3-diokso-l .3-đihiđro-21l-izoindol-2-il)oksi]etoksi | piridazin-3-il)(imino) metil |karbamat (3305)
|0283| A'-hidroksiftalimid (Phth-OIL 0.814 g. 4.99 mmol) i trifenilfosfin (1.427 g. 5.44 mmol) su dodali u rastvor terc-butil estra | j6-(2-hiđroksi-eloksi)-piridazin-3-il]-imino-metil j-karbaminske kiseline 3 30 4 (1.28 g. 4.53 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 mL) na sobnoj temperaturi i rastvor dietil azodikarboksilata (0,948 g. 5,44 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat kap po kap u dobijen rastvor na 20°C. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Posle uparavanja polovine tetrahidrofurana. beli precipitat je sakupljen, opran malom zapreminom hladnog tetrahidrofurana i osušen da bi dao proizvod 3_30_5 (1.412 g, 73 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0284] 'II NMR (400 MHz. DMSO-</„: 6 - 1.53 (s. 911). 4.50 - 4.66 (m. 211). 4.73-4.89 (m. 2H). 7.29 (d, .1 = 9.1 Hz. 1!!). 7.86 (s. 411). 8.23 (d..1 = 9.1 Hz. 111). 9.03 (brS..2H).
[0285| MS (F.S") m/z: [M+H]'<*>izračunato za C^IbNUO,,: 428.42. Nađeno: 428.22.
Korak 5:Tere-butil [ !6-[2-(aminooksi)etoksi]piridazin-3-il](imino)metil]karbamai (3_30_6)
[0286| Hidrazin monohidrai (0.178 g. 3.55 mmol) je dodat u rastvor terc-butil estra (|6-|2-(1,3-diokso-1.3-dihidro-izoindol- 2-iloksi )-etoksi j-piriđazin-3-il j -imino-metil)-karbaminske kiseline 3_30_5 (1.381 g. 3.23 mmol) u anhidrovanom etanolu (20 mL) i tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Posle koneentrovanja. ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_30_6 (0.960 g. 100 %) u vidu bele čvrste supstance.
|0287| 'H NMR (400 MHz. I)MS< >-./,,): 8 = 1.44 (s. 911). 3.80-3.96 (m. 211). 4.58-4.70 (m, 2H). 6.12 (s. 2H). 7.31 (d. J = 9.4 Hz. 111). 8.19 (d..) = 9.1 Hz. 1 H).
[0288|MS (ES<+>)m/z:[M+Hf izračunato za O2H20N5O4: 298.32. Nađeno: 298.27.
3.31 Terc-butil [{5-|2-(aiiiinooksi)etoksi|pirazin-2-il}(imino)nietil|karbaniat
[0289|
10290JKoristeći proceduru kao što je opisana pod 3.30. ali uz upotrebu 5-hloro-pirazin-2-karbonitrila (3_31_I) umesto 6- fiuoro-piridazin-3-karbonitrila(3_3()_1),dobijeno je jedinjenje 3316.
3.325-|2-(aminooksi)etoksi]piridin-2-karboksimidamid
|0291I
Korak 1:5-[2-( 1,3-diokso-l .3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-etoksi[-piridin-2-karbonilril (3 32 2)
[0292] Tri fenil foslin (4.36g. 16.65 mmol) je dodat u rastv or Y-(2-hiđroksietoksi)ltalimida (3.45 g. 16.65mmol) i 2-c i j ano-5-h i ti io k s i p i i i ci i n a 3 32 I (2.0 ». 16.65 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml.), posle čega je polako dodavan dietil azodi karboksi lat (2.73 ml.. 16,65 mmol) tokom 20 minuta i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je prečišćen kristalizacijom iz tetrahidrofurana da bi dao jedinjenje 3_32_2 (3.0 g. 58 % prinos).
[0293[ 'H NMR (400 Ml Iz. DMSO-</„): 6 - 4.51 (dd..1 = I 7.5. 5.7 I Iz. 4H). 7.60 (dd..1 = 8.9. 2.9 Hz. 1II). 7.87 (s. 4H). 8.02 (d..! = 8.9 Hz. 1H). 8.39 (d..1 = 2.9 Hz. 1H).
Korak 2:5-(2-aminooksi-etoksi)-piridin-2-karbonitril (3_32_3)
|0294| Hidrazin hidrat (0.310 ml,. 9.69 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3 32 2 (3.0 g. 9.69 mmol) u etanolu (100 mL) i smesa je mešana 14 sati na 45°C. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen dihlormetanom (20 mL). čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 32 3 (1,3 g. 75 % prinos) u vidu ulja.
[0295| 'H NMR (400 MHz. DMSO-tfo): 6 = 3.80-3.90 (m. 211). 4.24-4.34 (m. 2H). 6,13 (s. 2H). 7.61 (dd..1 = 8.7. 3.0 Hz. IH). 8.00 (d..1 = 8.6 I Iz. IH). 8.45 (d..1 = 2.5 Hz. IH).
Korak 3: Metil estar 5-(2-aminooksi-etoksi )-piridin-2-karboksimidne kiseline (3_32_4)
[0296] Natrijum metoksid (23 mg. 0.41 8 mmol) je dodat u rastvor jedinjen ja 3 32 3 (150 mg. 0.837 mmol) u 5 mL suvog MeOI 1. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i rastvarač je uparen da bi dao jedinjenje 3 32 4 u vidu bele čvrste supstance (0.1 76 mg. 100 % prinos).
[0297) 'H NMR (400 MHz. MeOH-</4): <5 - 3.94 (s. 3 H). 3.93-4.03 (m. 211). 4.19-4.38 (m. 2H). 7.45 (dd. J = 8,6, 2,74Hz. 1I D.7.84 (d. J = 8.6 Hz. IH). 8.35 (d. J = 2.7 Hz. 1H).
Korak 4:5-(2-aminooksi-etoksi)-piridin-2-karboksamidin (3 32 5)
[0298| Amonijum hlorid (31 mg. 0.568 mmol) je dodat u rastvor of 3_32_4 (100 mg. 0.437 mmol) u rnetanolu (5 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Posle uklanjanja rastvarača. ostatak je opran terc-butil metil etrom (10 mL) i mešan sa amonijakom( 6,\ : urnetanolu. 1 mL) 1 sat. Rastvarači su zatim uparen i da bi se dobilo jedinjenje 3 32 5 (0,10 g. sirovo) u vidu čvrste supstance.
[0299| 'H NMR (400 MHz. DMS()-</„):0= 4.3! (b. s.. 2H). 4.35-4.43 (m. 11). 6.01 (br. s.. 211). 7.42-7.51 (m. IH). 7.74-7.82 (m. III). 8.30 (brs.. IH).
3.33Terc-butil(2-}[!5-(2-(aminooksi)ctoksi]piridin-2-il}(iminonietil|amino{-etil)karbamat
[0300|
103011Sledeći proceduru opisanu pod 3.32. ali korišćenjeni N-Boc-dietilamina umesto amonijum hlorida. dobijeno je jedinjenje 3 33 5.
3.34 6-|2-{;»minooksi)etoksi|piridin-3-karboksimidaniid
|0302|
[0303]Sledeći proceduru opisanu pod 3.32. ali korišćenjem 5-cijano-24iidroksipiridina umesto 2-cijano-5-hidroksipiridina(3 32 1).dobijeno je jedinjenje3 345.
3.35 Terc-butil 2-[;5-[2-(aminooksi)etoksi]fenil j(imino)rnetil]hidraziri-karboksilat
103041
Korak 1:4-hidroksi benzenkarboksimidoat(3352)
[0305]Suspenzija 4-cijanofenola 3_35_1 (20.0 g. 167.9 mmol) u rnetanolu (300 mL) je ohlađena do 0°C i struja hlorovodonika je prošla kroz nju dok rastvor nije postao zasićen. Reakciona smesa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje 3_35_2 (28.6 u. 90 % prinos, hiđrohloridna so) u vidu bele čvrste supstance.
[0306] 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/f,(: 8 = 4.22 (s. 3H). 6.99 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 8.02 (d..1 = 9.0 Hz. 2H). 11.18 (br s. 111). 11.68 (br s. 1 H).
[0307| MS (ES+) m/z:[M+H]' izračunato za CK11,((N02:152.07; nađeno: 152.13.
Korak 2: Terc-butil 2-[(5-hidroksifenil)(imino)metir]hidrazinkarboksilat (3_35_3)
[0308] Trietilamin (5.42 g. 53.3 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3_35_2 (10.0 g. 53.3 mmol) u rnetanolu (200 mL). a zatim i terc-butil hidrazinkarboksilat (Roc-hidrazin. 14.1 g, 106.6 mmol). Dobijen bistar rastvor je zagrevan 2 sata na 40°C. zatim je uparen i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3_35_3 (9.2 g, 69 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0309| 'li NMR (400 MHz, 1)MS< )-</,,): 8 - 1.42 (s. 911). 6.08 (br s. 2H). 6.71 (d..1 = 8.6 Hz. 211). 7.53 (d..1 = 8,6 Hz. 211). 8.80 (br s. 1H). 9.60 (s. 1H).
[0310[ MS (ES<*>) m/z: [M~H| izračunato za C'bHisN^Ch: 252.13: nađeno: 252.17.
Korak 3: Terc-butil 2-[{5-{2-[( 1.3-diokso-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-il)oksi]etoksi;fenil)-(imino)metil[hidrazinkarboksilat (3 35 4)
[0311J U suspenziju jedinjenja 3 35 3 (3.2 g. 12.8 mmol). tri-fenilfosfin (3,7g. 14.1 mmol) iN-( 2-hidroksietoksi)ftalimid (2.9 g. 14.1 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat diizopropil azodikarboksilat (2.8 g, 14.1 mmol) kap po kap uz sonikaciju u ultrasoničnom kupatilu. Smesa je sonifikovana još 15 minuta, mešana preko noći na sobnoj temperaturi, uparena i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 35 4 (4.4 g, 79 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0312J 'U NMR (400 MHz. DMS()-(/,,): 6 = 1.43 (s. 911). 4.18-4.37 (m. 211). 4.37-4.57 (m. 211). 6.15 (s. 211). 6.81 (d..1 = 8.6 Hz. 2H). 7.62 (d..1 = 9.0 Hz. 2H). 7.85 (s. 411). 8.86 (br s.
IH).
[0313| MS (ES') m/z: [MUl]' izračunato za C2dLVN.|06: 441.18: nađeno: 441.20.
Korak 4: Terc-butil 2-[ [5-[2-(aminooksi)etoksi]fenil'(imino)metil]hidrazinkarboksilat
(3_35_5)
|0314] Hidrazin hidrat (0.68 g. 20.2 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3354 (4.5 g. 10.1 mmol) u etanolu i dobijena smesa je polako zagrevana do 45°C uz žustro mešanje dok se nije formirao precipitat. Talog je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i mešan je 4 sata. Pošto je čvrsta supstanca uklonjena filtracijom. filtrat je uparen i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3_35_5 (2.7 g. 87 % prinos).
[0315] 'H NMR (400 MHz. DMSO-<4): 8 = 1.42 (s. 9H). 3.82 (d. J = 4.44 Hz. 2H). 4.11 (d..1 = 4,8 Hz. 2H), 6,08 (s. 2H). 6.15 (br s. 211). 6.90 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 7.64 ( d. J =8.9 Hz, 2H). 8,86 (br s. IH).
3.36 4-(2-aminooksi-2-metil-propoksi)-benzamidin
10316]
Korak 1: Etil estar 2-( 1.3-diokso-l.3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-2-melil-propionske kiseline
(3_36_2)
|0317| A'-hidroksiltalimid (8.36 g. 51.27 mmol) je dodat kap po kap u rastvor jedinjenja 3 36 1 (10,0 g, 51,26 mmol) u suvom A'.A'-dimetilformamidu (70 mL). a zatim i 1,8-điazabiciklo|5.4.0|undek-7-en (7.7 mL. 51.27 mmol) tokom 20 minuta. Smesa je mešana 3 dana na 35°C. koncentrovana na vakuumu i ostatak je suspendovan u etil acetatu (200 mL) i opran redom hladnom 0.5 M hlorovodonićnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen da bi dao naslovno jedinjenje 3 36 2 (14,0 g, 98 % prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0318] '11 NMR (400 MHz. DMSO-J,,): <3 = 1.21 (t..1 = 7.0 Hz. 311). 1.50 (s. 611). 4.12 (d..1 = 7,0 Hz. 211). 7.86 (s. 411).
[0319] MS: m/z (ES'%) 278 (Mi II. 35) 204(100). 186 (20). 164(35). I 15 (45).
Korak 2: Etil estar 2-aminooksi-2-metil-propionske kiseline (3 36 3)
[0320] Hidrazin hidrat (1.01 mL. 18.7 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3 36 2 (4.95 g. 17,8 mmol) u apsolutnom etanolu (50 ml.) i smesa je mešana 2 sata na 40°C. Suspenzija je ohlađena do 20°C. profiltrirana. oprana etanolom i filtrat je uparen. Dobijeni ostatak je triturisan etil acetatom (50 mL) i profiltriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 3_36_3 (1.9 g. 73 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0321] 'H NMR (400 MHz, DMSO-</„): 0 = 1.18 (t..1 = 7.1 Hz. 311). 1.25 (s. 611). 4.06 (q, .1 - 70 Hz. 2H). 5.81 (br s. 2H).
[0322| MS: m/z (ES<1>. %) 148 (M H. 100)
Korak 3: Etil estar N-Eioc-2-aminooksi-2-metil-propionske kiseline (3_36_4)
[03231 Di-terc-butildikarbonat (R()('-(>. 2.82g. 12.02 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja3_36_3(1,9 g, 12,92 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (25 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i uparena na vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 3 36 4 (2.3 g. 72 % prinos) u vidu gustog bistrog ulja.
[03241 'hl NMR (400 MHz. DMS()-f/f,): 8 = 1.10-1.29 (m. 311). 1.32 (s. 3H). 1.39 (s. 3H). 1.47 (s. 9H). 3.96-4.19 (m. 2H). 9.55 (s. 1 H).
[0325] MS: m/z (ES". %) 248 (M+l 1. 60). 192 (100). 175 (8). 115(1 8).
Korak 4:N-Boe-2-aminooksi-2-metil-propan-l -ol (3_36_5)
[0326] Litijum aluminijum hidrid (1 .Al i. 1.1/ u tetrahidrofuranu. 13.45 mL. 11.33 mmol) je dodavan kap po kap u hladan (0°C) rastvor jedinjenja 3 36 4 (1.9 ?. 7.68 mmol) u suvom dietil etru (35 mL) tokom 15 minuta. Reakciona smesa je mešana na ()°C. 5 sati i ugašena sipanjem u hladan (0°C) zasićen rastvor amonijum hlorida. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 3 75 mL) i kombinovani organski ekstrakti su profiltrirani kroz Celite. oprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i upareni da bi dali jedinjenje 3 36 5 (1.1 g. 70 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[0327] 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/()): 5 = 1.05 (s. 611). 1.40 (s. 911). 3.21 (d, J = 6.6 Hz. 211). 4.43 (t. J = 6.6 Hz. 2H). 9.58 (d..1 = 3.9 Hz. 1I I).
Korak 5:N-Boc-4-(2-aminooksi-2-metil-propoksi)-benzonitril (3 36 6)
[0328| Natrijum hidrid (60 % u mineralniom ulju. 0.4lg. 10.24 mmol) je dodat deo po deo u hladan (10°C) rastvor jedinjenja 3 36 5 (0.7 g. 3.41 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (9 mL) u atmosferi azota. Posle 15 minuta mešanja. 4-Huoro-benzonitril (0.496 g. 4.09 mmol) je dodat kap po kap i smesa je refluksovana 3 sata. mešana 16 sati na 50°C. ohlađena do sobne temperature, sipana u hladnu vodu. zakišeljena sirćetnom kiselinom (1.5 ml.) i ekstrahovana u etil acelal (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su profiltrirani kroz Celite. oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni na anhidrovanom natrijum sulfatu, upareni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 3 36 6 (0.75 g. 72 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance.
[0329] 'LI NMR (400 MHz. DMSO-t4): 8 = 1.23 (s. 611). 1.37 (s. 9H). 3.94 (s. 211). 7.09 (m..1 = 8.9 Hz. 2H). 7.76 (m..1 = 8.9 Hz. 211). 9.55 (s. III).
[0330[ MS: m/z (ES-. %) 305 (M+II. 98). 218 (100). 204 (8).
Korak 6: Hidrohloridna so metil estra 4-(2-aminooksi-2-metil-propoksi)-benzimidske kiseline
(3_36_7)
[03311Rastvor jedinjenja 3_36_6 (0.75 g.2.45mmol) u anhidrovanom rnetanolu (20 mL) u reakcionom sudu pod pritiskom (100 ml.) na -10°C je zasićen suvim vodonikom i zaptiven sud je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smesa je koncentrovana do polovine zapremine. razblažena dietil etrom (75 mL). mešana. profiltrirana. oprana dietil etrom i osušena na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 3 36 7 (0.7 g. 70 % prinos) u vidu belog praha, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
(0332| '!! NMR (400 MH/.. I)MS()-</;.): o = 1.44 (s. 611). 4.14 (br s. 311). 4.22-4.38 (m. 2H). 7.24 (m..1 = 8.9 Hz. 211). 8.16 <m. J - 8.9 Hz. 211). 1 1.08 (br s. 3H).
(03331MS: m/z (ES<+>%) 239 (M+11. 45). 206 (100). 174 (15). 152 (90). 104 (30)
Korak 7:4-(2-aminooksi-2-metil-propoksi)-benzamidin (3 36 8)
[0334|Amonijak (7N u rnetanolu. 3.0 mL) je dodat u suspenziju jedinjenja 3_36_7 (0.70 g. 2.55 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (10 ml.) na 20°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smesa je koncentrovana i ostatak je triturisan heksanima/etrom (1:1. 50 mL). profiltrirana. oprana heksanima/etrom (1:1) i osušena na vakuumu da bi se dobilo naslovnojedinjenje 3_36_8(0.55g, kvant.) u vidu belog praha.
[0335] 'IINMR (400 MHz. DMSO-t/*):6=1.17 (s. 6H). 3.99 (s. 211). 7.15 (d..1 = 9.0 Hz. 211). 7.82 (d..1 = 9.0 Hz. 2H). 8.96 (br s. 211). 9.19 (br s. 1H).
[0336|MS: m/z (ES' %) 224 (MfH. 100). 199(74). 191 (82). 137(7).
33.374-(2-aniinooksi-l.l-dimetil-etoksi)-benzarnidin
[0337]
Korak 1: Etil estar 2-(4-cijano-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (3_37_2)
[0338]Kalijum karbonat (14.16 g, 102.5 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3 37 1 (10.0 g, 51.27 mmol) u suvom A-A'-dimetilformamidu (70 mL). a zatim je dodat 4-cijanofenol (6.7 g. 61.52 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smesa je zagrevana 16 sati na 60°C. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana. opranaN. N-dimetilformamidom i filtrat je koncentrovan na vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (300 mL). opran hladnim vodenim 0.5 M rastvorom natrijum hidroksida (3 x 30 mL), vodom i slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 37 2 (3.1 g. 26 % prinos) u vidu bistre tečnosli. i0339| 'II NMR (400 MHz. 1)MS()-</;,i: 8=1.12 (l..1 - 7.03 Hz. 311). 1.58 (s. 611). 4.15 (cl..1 = 7.0 Hz. 211). 6.89 (d. ,1 = 9.0 Hz. 2H). 7.73 (d..1 - 9.0 1 Iz. 211).
Korak 2:4-(2-hidroksi-l. 1 -dimetil-etoksi)4ienzonitril (3 37 3)
[0340] Natrijum borohidrid (2.3 g. 60.76 mmol) je dodavan deo po deo u hladan (5°C) rastvor jedinjenja 3_37_2 (4.7 g. 20.17 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (50 ml.) tokom 10 minula. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i suspenzija je koncentrovana da se ukloni glavnina metanola. Ostatak je podeljen između hladnog zasićenog rastvora amonijum hlorida i etil acetata (svaki po 150 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i upareni. Dobijen sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 37 3 (3.2 g. 79 % prinos) u vidu bezbojne tečnosti.
[0341] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/ft): 8 = 1.26 (s. 611). 3.41 (đ..1 = 5.86 Hz. 211). 5.00 (t. 1I I). 7.16 (cl,.! = 8.6 Hz. 2H). 7.72 (đ..1 = 8.6 Hz. 2H).
Korak 3:4-[2-( 1.3-diokso- l,3-dihidro-izoinđol-2-iloksi)-1.1 -dimetil-etoksi]-benzonitril
(3 37_4)
[0342] Trifenilfosfm (2,31 g, 8,79 mmol) je dodat u smesu jedinjenja 3 37 3 (1,6 g. 8,37 mmol) i A-hidroksiftalimida (1.43 g. 8.79 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i smesa je sonifikovana 20 minuta i tretirana điizopropil azodikarboksilatom (DIAD. 1.73 mL. 8.79 mmol). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 37 4 (1.6 g. 57 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance. koja je korišćena u sledećem koraku bez dal jeg prečišćavanja.
Korak 4:4-(2-aminooksi-l ,1 -dimetil-etoksi)-benzonitril (3 37 5)
[0343] Hidrazin hidrat (0.24 mL. 4.99 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3 37 4 (1.6 g. 4.75 mmol ) u apsolutnom etanolu (30 ml.) i smesa je mešana 2 sata na 35°C. Dobijena suspenzija je ohlađena do 20°C, profiltrirana. oprana etanolom i uparena. Ostatak je triturisan u etil acetatu (50 mL), profiltriran i filtrat je uparen da bi se dobilo jedinjenje 3 37 5 (1.0 g. 100% prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0344] 'll NMR (400 MI Iz. DMSO-</6): 8 = 1.29 (s. 611). 3.61 (s. 2H). 6.17 (s. 211). 7.16 (d..1 8.6 Hz. 211). 7.72 (d..1 = 8.6 Hz. 211).
Korak 5: Metil estar 4-(2-aminooksi-l .1-dimetil-etoksi j-benzimiđinske kiseline (3_37_6)
[0345] Rastvor jedinjenja 3 37 5 (1.6 g. 4.85 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (20 mL) na - 10°C je zasićen suvim hlorovodonikom i zaptiven sud je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smesa je koncentrovana do polov ine zapremine. razblažena dietil etrom (75 mL). mešana. profiltrirana. oprana dietil etrom i osušena na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 3 37 6 (1.6 g. >100% prinos) u vidu belog praha, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0346] 'H NMR (400 MHz. DMSO-</6): 8 - 1.37 (s. 6H). 4.13 (s. 2H). 4.24 (s. 3H). 7.27 (d..1 = 8.9 Hz, 211). 8.07 (d..1 = 8.9 Hz. 2H).
Korak 6:4-(2-aminooksi-l .l-đimetil-etoksi)-benzamidin (3 37 7)
[0347]Amonijak (7 N u rnetanolu (7.5 mL, 52.5 mmol) je dodat u suspenzija of jedinjenje 3_37_6 (1.6 g. 4.85 mmol) u anhidrovanom melanol (150 mL) at 20 (' i smesa je mešana at 35°C. 1.5 sati i koncentrovan. Ostatak je triturisan in a smesa heksanes/ether (50 mL. 1:1). profiltriran. opran vvith heksanes/ether (1:1) i osušen na vakuumu da bi dao jedinjenje 3 37 7 (1.0 g. 93 % prinos) as a white povvđer.
3.38Terc-butil |{2-[2-(aniinooksi)etoksi|-l,3-tiazol-4-il}(imino)inetii|karbamat
|0348]
Korak 1: Etil estar 2-[2-(tetrahidor-piran-2-iloksi)-etoksi|-tiazol~4-karboksiIne kiseline
(3 38 2)
10349]Natrijum hidrid (60 % disperzija u ulju. 1.69 g. 42.4 mmol) je dodat u rastvor 2-(tetrahidro-piran-2- iloksi)-etanola (6.19 g, 42.4 mmol) u .V.V-dimetilformamidu (20 mL). Posle mešan ja 1 sat na 0°C. etil estar 2-bromo-tiazoI- 4-karboksilne kiseline 3381 (10.0 g. 42.4 mmol) u N. A'-dimetilformamidu (10 ml.) je dodat na 0°C i dobijena smesa je mešana 2.5 sata na 0°C. Reakciona smesa je neutralisana do pH 7 sirćetnom kiselinom na 0°C. razblažena etil acetatom (150 ml.) i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (99.4 g. 73 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0350| 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6):0= 1,28 (t..1 - 7.2 Hz. 3H). 1.37 - 1.53 (m. 4H). 1.56-1,78 (m. 2 H). 3.38-3.48 (m. IH). 3.66-3.80 (m. 211). 3.85 - 3.98 (m. IH). 4.26 (q..1 = 7.0 Hz. 211), 4,37 - 4.46 (m. I H). 4.52 - 4.59 (m. 1H). 4.64 (br s. III). 7.93 (s. IH).
Korak 2: 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi|-tiazol-4-karboksilna kiselina (3_38_3)103511 Rastvor litijum hidroksida (1.26 g. 52.6 mmol) u vodi (35 ml.) je dodat rastvoru etil
estra 2-[2-(tetrahidropiran- 2-iloksi)-etoksi|-tiazol-4-karboksilne kiseline 3_38_2 (3.17 g. 10.5 mmol) u tetrahidrofuranu (45 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 sata. reakciona smesa je neutralisana do pll 7 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom na 0°C. razblažena etil acetatom (150 mL) i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (2.9 g. 100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0352| 'li NMR (400 MHz. DMSO-<4): 5 = 1.35-1.54 (m. 411), 1.57-1.76 (m. 2H). 3.39-3.47 (m. 111). 3.67-3.81 (m. 211). 3.90-3.98 (m. IH). 4.50-4.58 (m. 211). 4.64 (br s. III), 7,85 (s.
IH).
Korak 3: Amid 2-|2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksiJ-tiazol-4-karboksilne kiseline (3 38 4)
[0353] Trietilamin (TLA. 1.22 g. 12.07 mmol) je dodat u rastvor 2-(2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksiltiazol- 4-karboksilne kiseline 3_38_3 (3.0 g. 11.0 mmol) u letrahidrofuranu (60 mL). a zatim je polako dodavan etil hloroformijat (1.31 g. 12.07 mmol) na -10°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1.5 sat, koncentrovan amonijum hidroksid (0,80 g, 13,17 mmol) je polako dodavan u reakcionu smesu na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smesa je koncentrovana. razblažena etil acetatom (150 ml.) i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.76 g, 59 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0354| 'li NMR (400 MlIz. DMSO-dh): 6 - 1.33-1.53 (m. 411). 1.55-1.79 (m. 2H). 3.38-3.51 (m. 1 H). 3.66-3.82 (m. 2H). 3.87-4.00 (m. I H ). 4.43-4.74 (m. 3H). 7.44-7.57 (m. 2H). 7.62 (s.
1 H).
[0355] MS (ES') m/z: [M+H]' izračunato za CuH|7N204S: 273.33. Nađeno: 273.24.
Korak 4:2-|2-{ tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi j-tiazol-4-karbonitril (3_38_5)
|0356| Trietilamin ("I'EA. 7.625 g. 75.3 mmol) je dodat u rastvor amida 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-tiazol- 4-karboksilne kiseline 3 38 4 (1.71 g. 6.28 mmol) u dihlormetanu (50 ml.) na 0°C. Fosfor oksihlorid (2.407 g. 15.70 mmol) je polako dodavan u reakcionu smesu na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je ugašena ledenom vodom (20 mL). ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela da bi dao željeni proizvod (1.42 g. 88.9 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0357| 'II NMR (400 MHz. DMSO-t/*): (3 = 1.38-1.55 (m. 411). 1.57-1.79 (m. 211). 3.38-3.51 (m. IH). 3.67-3.79 (m. 2H). 3.87-4.00 (m. IH). 4.49-4.71 im. 3H). 8.25 (s. IH).
[0358] MS (FS im/z:[M+HJ<f>izračunato za CmII^N/)^: 255.31. Nađeno: 255.20. Korak 5:2-2-hidroksi-etil estar [2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi ]-tiazol-4-karboksimidne kiseline
(3386)
[0359| Natrijum (0.036 g. 1.56 mmol) je dodat u erlenmajer koji sadrži etilen glikol (1.33 g. 5,23 mmol) na sobnoj temperaturi. Pošto je potrošen sav natrijum. 2-[2-(letrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-tiazol-4-karbonitril 3 38 5 (1.33 g. 5.23 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml.) je
dodat na 0°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je neutralisana do pll 7 sirćetnom kiselinom i razblažena etil acetatom. Smesa je oprana slanim rastvorom, osušena i koncentrovana da bi dala željeni proizv od (1.52 g. 92% prinos) u vidu bele čvrste supstance. koja je korišćena bez prečišćavanja.
[03601 'N NMR (400 MHz. DMSCM,): o = 1.35-1.53 (m. 4H). 1.58-1.76 (m. 211). 3.41-3.48 (m. IH). 3.66-3.79 (m. 4H). 3.89-3.98 (m. IH). 4.19 (i. J - 5.0 Hz. 211). 4.54-4.61 (m. 311). 4.64 (d, .1 = 2.9 Hz. 211). 7,48 (s. 1I I). 8.31 (br s. 1 H).
[0361] MS (ES') m/z: [M + H]" izračunato za C J I-iNVhS: 317.38. Nađeno: 317.27.
Korak 6: 2-[2-(tetrahiđro-piran-2-iloksi)-etoksi]-tiazol-4-karboksamidin (3 38 7)
[03621 Amonijum hlorid (0.302 g. 5.65 mmol) je dodat u smesu 2-hidroksi-etil estra 2-|2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-tiazol- 4-karboksimidne kiseline 3 38 6 (1.49 g. 4,71 mmol) u rnetanolu (40 ml.) i smesa je refluksovana 6.5 sati i koncentrovana do smog tla bi dala sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.35 g. 100 %) kao belu čvrstu supstancu.
[0363| 'H NMR (400 MI Iz. DMSO-t/,): 8 = 1.44 (m. 411). 1.54-1.79 (m, 211). 3.38-3.48 (m. H). 3.66-3.80 (m. I I). 3.85-4.00 (m. 1 li). 4.54-4.73 (m. 3H). 8.39 (s. II I). 9.20 (br s. 411).
[03641 MS (ES') m/z: [MH!]<1>izračunato za C,,HiKN;X);,S: 272.34. Nađeno: 272.23.
Korak 7:2-(2-hiđroksi-eloksi)-tiazol-4-karboksamidin blorovodonična kiselina (3388)
[0365| Koncentrovana blorovodonična kiselina (0.1 mL) je dodala u smesu 2-|2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi|-tiazol- 4-karboksamiđina 3_38_7 (1.25 g. 4.61 mmol) u rnetanolu (10 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana do suvog da bi dala jedinjenje 3 38 8 u vidu sirovog proizvoda (0.92 g. 91 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0366] '11 NMR (400 MI Iz. DMSO-<4): 6 - 3.67-3.77 (m. 211). 4.43-4.53 (m. 2H). 8.40 (s. IH). 9.14 (s. 11). 0.24 (s. 211).
[0367| MS (ES') m/z: [M+H|' izračunato za C(,H|„N:i02S: 188.22. Nađeno: 188.20.
Korak 8: Terc-butil estar ,l[2-(2-Hiđroksi-etoksi)-tiazol-4-il]-imino-metil | -karbaminske kiseline (3 389)
[0368| Zasićen rastvor natrijum bikarbonata (15 mL) i rastvor d i-terc-buti Idi karbonata (BOGO. 1.346 g. 6.17 mmol) u 1.4-đioksanu (10 mL) su dodati u rastvor 2-(2-hiđroksi-etoksi)-tiazoI-4-karboksamidin blorovodonične kiseline 3 38 8 (0.92 g. 4.1 1 mmol) u vodi (5 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. dobijena smesa je koncentrovana i ostatak je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan do suvog. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (0.68 g. 58 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0369| 'iI NMR (400 MHz. DMSCWA): 6 = 1.42 (s. 911). 3.65-3.78 (m. 2H). 4.47 (t..1 = 4.7 I Iz. 2H). 4.96 (l..1 = 5.4 I Iz. 1I I). 7.79 (s. IH). 8.32 (br s, 111). 9.09 (br s. 111).
|0370] MS (I-S')m/z: (M+Hl" izračunato za C, ,11|XN;04S: 288.34. Nađeno: 288.20.
Korak 9: Terc-butil estar ('2-|2-( 1.3-điokso-l .3-đihiđro-izoindol-2-iloksi )-etoksi]-tiazol-4-il ]-imino-metil)-karbaminske kiseline (3 38 10)
[0371] A'-hiđroksiftaiimid (0.393 g. 2.41 mmol) i trifenillostin (0.690 g. 2.63 mmol) su dodati u rastvor terc-butil estra {[2-(2-hidroksi-etoksi)-tiazol-4-il[-imino-metil! - karbaminske kiseline 3_38_9 (0.63 g. 2.19 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor dietil azodikarboksilata (DEAD. 0.458 g. 2.63 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat kap po kap u dobijen rastvor na 20°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uparavanja tetrahidrofurana. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.02 g. 100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0372] 'LI NMR (400 MHz. DMSO-</ft): 5 = 1-41 (s. 9 H). 4.53-4.65 (m. 2 H). 4.70 - 4.83 (m. 2 Ih. 7.81 (s. 1 II). 7.85 (s. 4 11).
10373| MS (ES<+>) m/z: (M+Hf izračunato za C|.,H2|NjOftS: 433.46. Nađeno: 433.34.
Korak 10: 3.38. terc-butil j 12-[2-(aminooksi)etoksi]-l.3-tiazol-4-il | (imino)metil|karbamat
(3 38 11)
[0374} Hidrazin monohidrat (0,127 g. 2.54 mmol) je dodat u rastvor terc-butil estra ('2-[2-(1.3-diokso-l .3-đihidro-izoindol- 2-iloksi)-etoksi]-tiazol-4-il j -imino-metil)- karbaminske kiseline3 38 10(1.0 g. 2.31 mmol) u anhidrovanom etanolu (15 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa etil acetatom/heksanima (2:1. 20 mL) i proti I tri ran. Filtrat je koncentrovan da bi dao željeni proizvod (0,6 g. 86 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0375) 'H NMR (400 MHz. DMSO-<4): 8 = 1.42 (s. 911). 3.78 - 3.89 (m. 2H). 4.57-4.64 (m. 2H). 6.12 (s. 2H). 7.79 (s. 1 H). 8.36 (br s. 1 H). 9.09 (br s. I H).
3.39Terc-butil|{5-|2-(aminooksi)etoksi|-l,3i4-tiadiazol-2-il}(imino)metil]-karbamat 10376|
(0376) Korak 1: Etil estar 5-bromo-[ 1.3.4|tiadiazol-2-karboksilne kiseline (3392) |()377| CuRr: (1 8.06 g. SO.l mmol) je dodat u suspenziju etil estra 5-amino-| 1,3.4]tiadiazol-2-karboksilne kiseline 3 39 1 (7 g, 40.5 mmol) u 150 ml. aeetonitrila. smesa je mešana 15 min. t-BuONO (9.6 ml. 80.1 mmol) je dodavan tokom 20 min. i smesa je zagrevana 0.5 h na 60°C. Dodati su voda i etil acetat. smesa je mešana dok nije nestala tamna boja i profiltrirana kroz ceiit i organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko NaiSO^profiltriran i koncentrovan da bi dao jedinjenje 3_39_2 (7.56 g. 79 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
|0378| 'H NMR (400 MHz. DMSO-d): 6 = 1.32 (t..1 =7.14 Hz. 3 I I). 4.41 (q..1 = 7.30 Hz. 2
H):
Korak 2: Amid 5-bromo-[ 1.3.4]tiadiazoI-2-karboksilne kiseline (3_39_3)
|0379| NII4OH (50 % aq rastvor, 6.45 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3_39_2 (7.56 g. 31,8 mol) u 70 mL tetrahidrofurana i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 h i koncentrovana da bi dala čvrstu supstancu. koja je triturisana etrom. profiltrirana i osušena da bi dala jedinjenje3_39_3(6.5 g, 98 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
(0380| 'i 1 NMR (400 MHz. l)MSO-</, i: (S = 8.26 (br. s.. IH). 8.64 (br. s.. I 11).
Korak 3: Amid 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-[ 1.3.4]tiadiaz.ol-2-karboksilne kiseline
(3394)
(03811 Nal i (1.6 g, 40.2 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_39_3 (4.16 g. 20.1 mmol) u 20 mL of A'.A-dimelilformamida i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etanol (3.81 mL. 26,1 mmol) je dodat i smesa je zagrevana 3h na 50-60°C, koncentrovana, razblažena etil acetatom. oprana slanim rastvorom, osušena preko Na^SO-t. profiltrirana i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje3_39_4(2,15 g. 40 % prinos) kao gumu.
(0382) 'H NMR (400 MHz. CDCh):0 -1.45 - 1.70 (m. 4 H). 1.69 - 1.92 (m. 2 II). 3.54 (m. I 11). 3.79 - 3.94 (m. 2 H). 4.05 - 4.15 (m. I II). 4.68 (t..1 = 3.49 Hz. 1 11). 4.77 (dt..1 = 6.03. 3.01 Hz. 2 H). 5.90 (br. s.. 1 H). 7.08 (br. s.. 1 11).
Korak 4:5-|2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-eloksi|-| 1,3.4|tiadiazol-2-karbonitril (3_39_5)
[0383] Trifiuorosirćetni anhidrid (TFAA. 1.13 ml.. 8,46 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3 30 4 (2,1 g, 7.69 mmol) i trietilamina (TLA. 1.13 mL. 8.64 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml.) na 0°C i smesa je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 sat. Dodalo je još 0.4 mL trilluorosirćetnog anhidrida i 3 mL trietilamina i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. razblažena etil acetatom. oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko N82804. profiltrirana i koncentrovana da bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 39 5 (1.3 g. 68 % prinos) kao žuto ulje.
[0384] 'H NMR (400 MHz. CDCh): o 1.48 - 1.66 (m. 4 H). 1.68 - 1.88 (m. 2 H). 3.55 (t..1 - 5.39 Hz. 1 11). 3.81 - 3.91 (m. 211). 4.06 - 4.1 7 (m. I II). 4.67 (t. J = 2.86 I Iz. 1 II). 4.78 - 4.93 (m. 2 14).
Korak 5: 54,2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi |-[ 1.3.4|tiadiazol-2-karboksamidin (3 39 6)
[0385| NaOMe (0.08 g. 1.5 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3 39 5 (0.77 g. 3.02 mmol) u 15 mL u suvom MeOH i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. NH4CI (7.6 g. 30.1 mmol) je dodat i reakciona smesa je refluksovana 20 h. koncentrovana. razblažena etil acetatom. oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko Na2S(.X|. profiltrirana i koncentrovana da bi dala jedinjenje 3_39_6 (0.41 g 50 % prinos) kao smeđu gumu.
[0386| 'li NMR (400 MHz. DMSO-c4 sa jednom kapi triflurosirćetne kiseline): 6 = 1.32 - I. 52 (ni. 4 1-1). 1.53 - 1.72 (m. 211). 3.42 (m. 1 H). 3.67 - 3.87 (m. 2 H). 3.93 - 4.04 (m. 1 U). 4.59 - 4.69 fm. 1 H). 4.75 (m. 2 I I). 9.66 (br. s.. 2 11). 9.87 (br. s.. 2 H).
Korak 6: 5-(2-hidroksi-etoksi)-|1.3.4|tiadiazol-2-karboksamidin (3_39_7)
[03871 3 mL LV IIC1 je dodato u rastvor jedinjenja 3_39_6 (0.41 g. 1.5 mmol) u 15 mL MeOH na 0 °C i smesa je mešana 2h na 20 °C. koncentrovana i liofilizovana da bi dala sirovo jedinjenje 3_39_7 (0.51 g, >100% prinos) u vidu čvrste supstance. koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
|()388| 'li NMR (400 MHz. DMSO-<4sa jednom kapi triflurosirćetne kiseline): 0 = 3.77 (d..1 = 4.12 Hz, 2 II). 4.59 (t..1 = 4.44 Hz. 2 ih. 9.64 (br. s.. 2 II). 9.88 (br. s.. 2 II).
Korak 7: Terc-butil estar {[5-(2-hidroksi-eioksi)-( 1.3.4|liadiazol-2-il j-imino-metil ]-karbaminske kiseline (3_39_8)
[0389] Di-terc-butildikarbonat (BociO. 0.5 g. 2.25 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_39_7 (0.5 g sirov, dobijen kao gore) u 3 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. 5 mL dioksana i 2.5 mL vode i smesa je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana. razblažena etil acetatom. oprana slanim rastvorom, osušena preko Na2S()4. profiltrirana i koncentrovana da bi dala jedinjenje 3 39 8 (0.3 g. 69 % prinos kroz dva koraka) kao smeđe ulje.
[0390| TI NMR (400 MIIz. I)MS()-</..); 0 = 1.42 (s. 9 II). 3.75 (d..1 = 4.12 Hz. 2 H). 4.52 (d. .1 = 4.12 Hz. 2 li). 5.06 (s. 1 H>.
Korak 8: Terc-butil estar {J5-[2-( 1,3-diokso-l.3-dihidro-izoinđol-2-iloksi)-etoksi|-II. 3.4]tiađiazol-2-ilj-imino-metil)-karbaminske kiseline (3_39_9)
[0391] Trifenilfoslin (0.37 g. 1.5 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (0.3 mL. 1.5 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3 39 8 (0.3 g. 1 mmol) i \-bidroksiftalimiđa (0.17 g. 1 mmol) u 10 ml. tetrahidrofurana. na 0 °C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. razblažena etil acetatom. oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko NaiS04. profiltrirana i koncentrovana da bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 39 9 (0.4 g. 92 % prinos).
[0392| 'li NMR (400 MHz. CDCh); 8 - 1.55 (s. 9 11). 4.55 - 4.67 (m. 2 H). 4.88 - 5.00 (m. 2 H). 7.70-7.91 (m. 4 11).
Korak 0: Terc-butil | [5-|2-(aminooksi)etoksi |-1.3.4-tiadiazoi-2-il j ( imino)meti I [karbamat
(3_39_I0)
[0393] Hiđrazin hidrat (0.1 mL. 2 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3_39_9 (1.5 g. 2 mmol) u 6 mL EtOH i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Čvrsta supstanca ie uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu. profiltriran da bi se uklonila čvrsta supstanca i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje3_39_10(0.43 g. 71 % prinos) kao ulje.
[0394] 'H NMR (400 MHz, CDCh): ft = 1.54 (s. 9 II). 4.04 (d..1 = 4.44 Hz. 2 H). 4.79 (d..1 = 4.12 Hz. 2 11). 6.34 (br. s.. 2 H).
3.40 Terc-butil |{3-|2-(aminooksi)etoksi|-l,2-oksazol-5-ilJ(imino)metil)karbamat
[0395|
|0396|Sledeći proceduru kao što je opisana gore pod 3.38. ali koristeći etil 3-bromo-izoksazol-5-karboksilat umesto etil 2-bromo-tiazol-4-karboksilata 3 38 1. dobijeno je jedinjenje 3 40 10.
3.41Terc-butil |{3-[2-(aminooksi)etoksi|-l-metil-l H-pirazol-5-il}(imino)nietil)-karbamat
[0397]
Korak 1: Metil 3-hidroksi-l-metil-1 H-<p>irazol-5-karboksilat (3 412)
|0398|Trietilamin (66 mL. 474.4 mmol) je dodat u rastvor soli metilhidrazin sumporne kiseline (30.4 g. 211 mmol) u vodi (150 mL) i metanola (300 mL) na sobnoj temperaturi. Smesa jc mešana 0,5 sata na sobnoj temperaturi, dimetii estar bul-2-indionske kiseline (30 g. 211 mmol) je dodat i smesa je mešana 18 sati na 7()°C. Reakciona smesa je držana dva dana na sobnoj temperaturi i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi dala 12 g željenog jedinjenja. Filtrat je koncentrovan. tretiran ledom i čvrsta supstanca je sakupljena
filtracijom i osušena da hi dala još 5 g željenog jedinjenja 3_41_2 (i 7 g. 52 % prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[0399] 'l-l NMR (400 MHz. DMSO-</,,):8= 3.79 (s. 311). 3.88 (s. 311). 6.01 is. IH). 10.05 <s.
IH).
Korak 2: Etil estar 2-metil-5-[2-(telrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi |-2H-pirazol-3-karboksiIne kiseline (3_41_3)
|0400| Diizopropil azodikarboksilat (DIAD. 41.6 mL. 205.8 mmol) je dodat u rastvor 3 41 2 (10.7 g, 68,6 mmol). 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etanoia (17 mL. 102.9 mmol) i trifenilfbsfina (53.9 g. 205.8 mmol) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smesa je zagrevana 16 sati na 80°C. dodato je još 2-(tetrahiđro-piran-2-iloksi)-etanola (3,75 mL), trifenilfosiina (5,3 g) i diizopropil azodikarboksilata (3 mL) i reakciona smesa je refluksovana 16 sati. koncentrovana i tretirana dietil etrom i heksanima (2:3. 500 mL) tla bi dala precipitat. koji je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i dobijem' ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 41 3 (26.6 g. >1()0 % prinos, kontaminiran diizopropil azodikarboksilatom) kao žuto ulje.
[0401] 'l-l NMR (400 MHz. CDC!3): 8 = 1.45-1.90 (m. 6H). 3.52 (d..1=1 1.4 Hz. IH). 3.79-3.92 (m, 5H). 3.95-4.10 (m. 5H). 4.31 (l..1=4.9 Hz. 211). 4.69 (t..1=3.5 Hz. IH). 6,21 (s. 111).
[04021 Sledeći proceduru kao stoje opisana gore pod 3.38. intermedijer 3_41_3 je konvertovan u jedinjenje 3_41_10.
3.42 Terc-butil |{5-[2-(aminooksi)etoksi[-l-metil-lH-pirazol-3-il}(iniino)metil|-karbaniat [0403|
[0404|Koristeći etil 5-hidroksi-l-metil-1 //-pii<izok3-karboksilat 3_42_l (LP 1990336. 2008) kao početan materijal i sledeći uslove opisane pod 3.41 i 3.38. dobijeno je jedinjenje 3_42_10. 3.43 4-|2-(aminooksi)etoksi|-5-metil-l,3-tiazol-2-karboksiniidamid [0405|
Korak 1: Ltil estar 5-hiđroksi-l -meliI-11 l-pirazol-3-karboksilne kiseline (3_43_2)
[04061 Piridin (2 mL) je polako dodavan u smesu 2-merkaplopropionske kiseline (10 g. 94 mmol) i etil estra nitrilosirćetne kiseline 3_43_1 (8.77 g. 94 mmol) na 0°C i smesa je mešana 1 sal. a zatim 2 sata zagrevana na 10()°C. Posle hlađenja, etanol (100 mL) je dodat i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat da bi dala suspenziju, koja je sakupljena filtracijom, oprana dietil etrom i osušena da bi dala jedinjenje 3_43_2 (104 g. 60 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
|0407| '11 NMR (400 MHz. DMSO-<4); 5 = 1.27 (td..1 = 7.2, 1.9 Hz. 311). 2.23 (d. J = 1.9 Hz. 311). 4.29 (dd..1 = 7.0. 1.9 Hz. 211).
|0408| Sledeći uslove kao što su opisani pod 3.41 i 3.38. intermedijer 3_43_2 je konvertovan u jedinjenje 3_43_10.
3.44 4-|2-(aniinooksi)etok.si[-2-hidroksibenzenkarb()ksimidaiiiid
|0409|
Korak1:2-tluoro-4-(2-hidroksi-ctoksi)-benzonitril(3_44_2)
[0410] Anhidrovani kalijum karbonat (10.0 g. 72.4 mmol) je dodat u rastvor 2-fluoro-4-hidroksi-benzonitrila3_44_1(5.0 g. 36.5 mmol) u A'.A'-diemtilformamidu (50 mL). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i 2-bromoetanol (13,5 g. 7.7 mL. 108.0 mmol) je dodavan kap po kap tokom 15 minuta. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. TI C je pokazao da reakcija nije završena. Još 2-bromoetanola (3 ml.) je dodato i reakciona smesa je mešana još jedan dan. sipana u vodu (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su oprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_44_2 (5.0 g. 76 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0411]II NMR (CDCh. 400 MHz): 8 = h3.99 - 4.01 (m. 211). 4.02 - 4.14 (m. 211). 6.73 - 6,81 (m. 211). 7.51 - 7.55 (m, 1211).
Koraci 2 i 3: 2-(3-amino-benzo[d]izoksazoI-6-iloksi)-etanoI (3 44 4)
f0412| Kalijum terc-butoksid (6.5 g. 58.0 mmol) je dodat deo po deo u rastvor aceton oksima (4.2 g. 58.05 mmol) u .Y.A<Iimetilfoniiamiđu (100 mL). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvor jedinjenja 3_44_2 (5.0 g. 27.6 mmol) u N.N-diemtilformamiđu (20 mL) je dodat kap po kap. Dobi jena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smesa je sipana u zasićen rastvor amonijum blorida (600 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su oprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali sirov intermedijer 3 44 3 (5.3 g. žuto ulje). Intermedijer3 44 3je rastvoren u etanolu (100 mL) i 2N rastvoru hlorovodonične kiseline (100 mL) i zagrevan pod refluksom 2 sata. Reakciona smesa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL) i opran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. vodom i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao 3 44 4 (1.9 g. 35 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0413] 'bi NMR (MeOH-c/j. 400 MHz): 5 - h 3.90 (t..1 - 4.8 Hz. 211). 4.11 (t. J - 4.8 Hz. 211). 6.87 - 6.93 (m. 211). 7.45 (d..1 = 8.4 Hz. 1 H).
Korak 4: 2-hidroksi-4-(2-hidroksi-etoksi)-benzamidin (3_44_5)
[04141 Paladijum na uglju (5 % mokar. 1.5 g. -50 % voda) je dodat u rastvor jedinjenja
3_44_4 (1.9 g, 7.7 mmol) u rnetanolu (100 mL) i smesa je hidrogenovana nal atmosferi balonom 31 sat. TLC je pokazao da je reakcija završena. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz podlogu od celita i opran metanolom (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje 3_44_5 (1.4 g, 73 % prinos) kao zagasitobelu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0415] 1I I NMR (MeOI-I-t/j. 400 MHz): 6 = h3.84 (t..1 = 4.8 Hz. 211). 4.03 (t. J = 4.8 I Iz 211). 6.14-6.19 (m. 211). 7.45 (d..1 = 8.8 1 Iz. 1I I).
|0416] MS: m/z (LS .%) 197 (\<L>II. 100).
[0417| Sledeći uslove kao što su opisani u prethodnim primerima. intermedijer 3 44 5 je konvertovan Mitsunobu reakcijom sa .<Y-htdroksiftalimidom. a zatim skidanjem zaštite ftalimidom u jedinjenje 3 44 6.
3.45 Difenilmctil 2-(aminooksi)-3-{4-[N-((erc-butoksikarbonil)karbamimidoil|-fenoksijpropanoat
[0418]
Korak I: Etilestar 3-(4-cijano~fenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline (3 45 2)
[0419]Kalijum karbonat (10.705 g. 77.5 mmol). litijum perhlorat (5.497 g. 51.7 mmol) i etil 2.3-epoksipropanoat (3.0 g. 25.8 mmol) su dodati u rastvor 4-hidroksibenzonitrila 3 45 I (12.31 g. 0.103 mmol) u acetonitrilu (100 ml.). Posle 4 sata refluksovanja. dobijena smesa je ohlađena i profiltrirana. Filtrat je razblažen ledenom vodom i neutralisana do pll 7 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni jedinjenje3 45 2(2.92 g. 48 % prinos) kao gusto bezbojno ulje.
[0420| 'H NMR (400 MHz. DMSO-,/,): 5 = 1.18 (l..1 = 1.7 Hz. 3H). 4.03-4.19 (m. 211). 4.25 (d. J = 4.4 Hz. 2H). 4.38-4.51 (m. 1H). 5.89 kl..1 = 5.9 Hz. 1 H). 7.11 (d..1 = 8.8 Hz. 211). 7.77 (d..1 = 8.8 Hz. 211).
[0421)MS (ES) m/z: |M+IIf izračunato za C12H14NO4: 236.24. Nađeno: 236.16.
Korak 2: Hlorid metil estra 2-hidroksi-3-(4-nuiloksikarbonimidoil-fenoksi)-propionskc kiseline(3_45_3)
[04221 Hlorovodonik je uvođen u rastvor etil estra 3-|4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline 3 45 2 (2.10 g. 8.93 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (70 ml.) 10 minuta na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa dietil etrom (20 mE) 0.5 sata i precipitat je sakupljen i osušen da bi dao željeni proizvod (2.43 g. 94%prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0423] 'HNMR (400 MHz. DMSO-</ft): 6 = 3.66 (s. 3H), 4.24 (s, 311). 4.27-4.30 (m, 211). 4.48 (t..1 = 4.4 Hz. 111). 7.16 (d..1 = 9.1 Hz. 211). 8.09 (d. J = 9.1 Hz. 2H).
Korak 3: Metil estar 3-(4-karbamimidoil-fenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline(3 45 4)
[0424JAmonijak (7,Y u rnetanolu, 3.0 mL, 20,97 mmol) je dodat u smesu hlorida metil estra 2-hidroksi-3-(4-metoksikarbonimidoil- fenoksi)-propionske kiseline3_45_3(2.43 g. 8.39 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (30 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana 5 sati na 4()°C. Reakciona smesa je koncentrovana do suvog da bi dala sirov proizvod, jedinjenje 3454 (2.39 g. >]()()% prinos) u vidu bele čvrste supstance koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[0425| 'II NMR (400 Ml Iz. DMSO-d6): 6 = 3.65 (s. 311). 4.22-4.31 (m. 211). 4.47 (u..1 = 4.7 Hz. IH). 5.99 (d..1 = 5.9 Hz. IH). 7.13 (d..1 = 8.9 Hz. 211). 7.85 (d..1 = 8.9 Hz. 2H). 9.16 (br. s.. 311).
[0426] MS (l-S ) m/z: [M+Hf izračunato za C, ,1li:N:0,: 239.25. Nađeno: 239.23.
Korak 4: Metil estar 3-[4-(tere-butoksikarbonilamino-imino-metil)-lenoksi]-2-hidroksi-propionske kiseline (3_45_5)
[0427| Zasićen rastvor natrijum karbonata (lOml.) i di-terc-butildikarbonata (B()(*•(). 2.197 g. 10.07 mmol) su dodati u rastvor metil estra 3-(4-karbamimidoil-fenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline 3454 (2.35 g. sirov materijal iz prethodnog koraka. 8.39 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 3.5 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dobijena smesa je ekstrahovana etil acetatom. Lkstrakt je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (2.0 g. 66 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0428| 'H NMR (400 Ml Iz. DMSO-d6): 8 = 1.42 (s. 9H). 3.66 (s. 3H). 4.14-4.25 (m. 211). 4,45 (t, J = 4.4 Hz. IH). 5,88 (s. IH). 6.98 (d. ,f = 8.8 Hz. 214). 7.92 (d..1 = 8.8 Hz, 211).
Korak 5:3-[4-(terc-butoksikarbonilamino-imino-metil)-fenoksi]-2-hidroksi-propionska kiselina (3_45_6)
104291 Rastvor natrijum hidroksida (0.189 g. 4.73 mmol ) u vodi (4 mL) je dodat u rastvor metil estra 3-[4-(tcrtbutoksikarbonilamino- imino-metil)-fenoksi]-2-hidroksi-propionskc kiseline 3 45 5 (0,8 g, 2.36 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C. Posle 15 minuta mešanja na ovoj temperaturi, reakciona smesa je neutralisana do pH 7 sirćetnom kiselinom i koncentrovana do suvog da bi dala sirov željeni proizvod (1.12 g) u vidu bele čvrste supstance.
[0430| 'li NMR (400 MHz. DMSO-dh): 8 = 3.77-3.79 (m. 2H). 3.84-3.95 (m. IH). 4.13-4.29 (m. 1 H). 6.94 (d..1 = 7.9 Hz. 211). 7.90 (d..1 = 8.2 1 Iz. 211).
[0431| MS (KS') m/z: |M+H]<+>izračunato za C,5I L|N;0(,: 325.34. Nađeno: 325.22.
Korak 6: Benzhidril estar 3-[4-(terc-butoksikarbonilamino-imino-metil)-fenoksil-2-hidroksi-propionske kiseline (3_45_7)
104321 Rastvor d i azo(cl i fenil )metana (0.459 g. 2.36 mmol) je polako dodavan u rastvor 3-|4-(terc-butoksikarbonilamino- imino-metil)-fenoksi[-2-hidroksi-propionske kiseline 3 45 6 (1.12 g. sirov. 2.36 mmol) u rnetanolu (10 mL). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (0.571 g, 49 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0433| 'll NMR (400 MHz. DMSO-d(>):8= 1.42 (s. 9H). 4.20-4.30lm. III). 4,30-4.43 (m. 1H). 4.61 (d..1 = 4.4 Hz. 1 H). 6.00 (d..1 = 4.4 Hz. 111), 6.85 (s. 111). 6.95 (d..1 = 9.1 Hz. 211). 7.20-7.45 (m. 10H). 7.93 (d. J = 8.8 Hz. 211).
[0434] MS (ES<*>) m/z: [M+H]' izračunato za C'2sHilN20(,: 491.56. Nađeno: 491.23.
Korak 7: Benzhidril estar 3-|4-(terc-butoksikarbonilamino-imino-metil)-fenoksi]-2-( 1,3-diokso-l .3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-propionske kiseline (3 45 8).
104351 AMiidroksiftalimid (0.205 g. 1.26 mmol) i trifenilfoslin (0.359 g. 1.37 mmol) su dodati u rastvor benzhidril estra 3-[4-(lere-butoksikarbonilamino-iiiiinometil)-renoksi|-2-hidroksi-propionske kiseline 3_45_7 (0.56 g. 1.14 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor dietil azodikarboksilata (0.238 g. 1.37 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat kap po kap u dobijen rastvor na 20°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uparavanja tetrahidrofurana. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (0.79 g. 88 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0436| 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 6 = 1.43 (s. 9H). 4.51-4.66 (m. 2H). 5.43 (t. J = 3.2 I Iz. 111). 6.92 (s. 111). 6.95 (d..1 = 2.6 Hz. 211). 7.19-7.46 (m. 1011). 7.85 (s. 411). 7.94 (d..1 = 8.8 Hz, 2H). 8.98 (br s. 211).
|0437| MS (ES<*>) m/z: [M+Hf izračunato za C;..l h ;N-;Os: 366.68. Nađeno: 366.34.
Korak 8: Difenilmetil 2-(aminooksi )-3- !4-[N-(terc-butoksikarbonil)karbamimidoi! |-fenoksi ] propanoat (3_45_9)
[0438] Hidrazin monohidrat (0.067 g. 1.35 mmol) je dodat u rastvor benzhidril estra 3-[4-(terc-butoksikarbonilamino-iminometil)- fenoksi]-2-( 1.3-diokso-1.3-dihidroizoindol-2-iloksi)-propionske kiseline 3 45 8 (0.78 g. 1.23 mmol) u anhidrovanom etanolu (15 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa dihlormetanom (10 mL) i profiltriran. Filtrat je koncentrovan da bi dao željeni proizvod (0.76 g. >100% prinos) u vidu bele čvrste supstance. koja je korišćena bez prečišćavanja.
[0439] 'H NMR (400 MHz, DMSO-dfi): (3 = 1.42 (s, 9H). 4,28-4.46 (m, 2H). 4,60 (t. J = 4.1 Hz. IH). 6.43 (s. 2H). 6.89 (s. IH). 6.94 (d..1 = 8.5 Hz. 211).7.19-7.47(m. 10H). 7.92 (d..1 = 8.8 Hz. 2H), 8.98 (br s. 2H).
3.46 4-[2-(amino()ksi)etoksi]-2-metilben/erikarbok.simidamid
[0440]
Korak 1: 4-(2-hidroksietoksi)-2-metilbenzonitril (3 46 2)
|04411Natrijum hidrid (60 %. 0.62 g. 40.8 mmol) je polako dodat u etilen glikol (40 mL) i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 sata. Zatim je dodat 4-bromo-2-metilbenzonitril 3 46 1 (2.0 g. 10.2 mmol). a zatim bakar(I) bromid (0.44 g. 3.06 mmol) i reakciona smesa je zagrevana 2 sata na 120°C. ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi su oprani vodom (2 x 200 ml.) i slanim rastvorom (1 x 200 mL). osušeni preko natrijum sulfata i
koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedin jen je 3 46 2 (1.6 g. 88 % prinos) u vidu bledožute čvrste supstance.
[0442| 'H NMR (400 MHz. CDCh):6= 2.51 (s. 3H). 3.94-4.04 (m. 2H). 4.07-4.15 (m. 211). 6.74-6.87 (m. 2H). 7.53 (d. J = 8.6 Hz. 111).
[0443]Koristeći intermedijer 3 46 2 i sledeći oslove koji su opisani u prethodnim primerima, dobijeno je jedinjeinje 3 46 3.
3.47 Terc-butil [{4-[2-(aminooksi)etoksi|piridin-2-il}(imino)metil|karbamat
[0444J
Korak 1: 4-(2-!iidroksietoksi)-piridin-2-karbonilril(3_47_2)
|0445|2-(tctrahidropiran-2-iloksi)etanol (3.50 g. 22 mmol) je dodat kap po kap u ohlađenu (0°C) suspenziju natrijum hidrida (530 mg. 60 % u mineralnom ulju. 21 mmol) u N.N-dimetilformamidu. Posle dodavanja, smesa je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smesa je ohlađena do 0°C i 4-hloro-piridin- 2-karbonitril 3 47 1 (2.77 g. 20 mmol ) je dodat odjednom. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i smesa je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. ekstrahovana etil acetatom. oprana vođom, osušena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u rnetanolu (30 mL) i tretiran LV rastvorom hlorovođonične kiseline (10 ml.) na 0°C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. ekstrahovana etil acetatom (150 mL). osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao 3 47 2 (2.04 g. 62 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0446] !HNMR (CDCh. 400MHz.): 6 - 8.60 (d. IH). 7.25 (s. IH). 7.03 (d. 111). 4.27 (m. 211). 4.0()(m. 211). 2.00 (t. IH).
Korak 2: Terc-butil estar (|4-(2-hidroksietoksi)-piridin-2-il]-iniinometilJ karbaminske kiseline
(3_47_3)
|0447|Rastvor jedinjenja3_47_2(1,0 g. 6,10 mmol) u rnetanolu (10 mL) je dodat u sveže prepretnljen rastvor natrijum metoksida (0.28 g of natrijum u rnetanolu (10 mL) na 0°C i
reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Amonijum blorid (1.30 g. 24.4 mmol) je dodat i reakciona smesa je zagrevana na refluksu 16 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) i di-tere-butil dikarbonala (Boc^O. 4.17 g, 18.3 mmol) su dodati u ohlađenu (0°C) smesu. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. ekstrahovana etil acetatom (150 mL). osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 47 3 (1.53 g. 90 % prinos) u vidu viskoznog ulja.
[0448] 'H NMR ( CDCh. 400MHz): o = 9.40 (br s. 111). 8.44 (d. 2H). 8.00 (s. 111). 7.00 (d. IH). 4.30 (d, 2H). 4.00 (m. 21 i). 2.00 (br s. 111). 1.60 (s. 9H).
Korak 3: Terc-butil estar (|4-[2-( 1.3-diokso-L3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-eloksi|-piridin-2-il]-iminometil)karbaminske kiseline (3_47_4)
[0449]Diizopropil azođikarboksilal (1.28 mL. 6.53 mmol) je dodat kap po kap u ohlađenu smesu jedinjenja 3 47 3 (1.53 g. 5.44 mmol). A-hidroksiftalimicla (0.98 g. 5.98 mmol) i trifenilfosfina (1.71 g. 6.53 mmol) u tetrahidrofuranu. Posle dodavanja, smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje3_47_4(1,66 g, 72 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0450| 'H NMR (CDCh. 400MHz): 6 = 9.40 (br s. IH). 8.37 (d. 2H), 7.91 (s. IH). 7.85 (m. 21T). 7.78 (m. 2H). 6.91 (d. IH). 4.90 (m. 211), 4.49 (m. 211).
Korak 4: Terc-butil [ [4-[2-(aminooksi)etoksi]piridin-2-il |■{imino)metil]karbamat (3_47_5)
[04511 Amonijak (2.5 mL.2N u rnetanolu)\ edodat u rastvor jedinjenja 3 47 4 (210 mg. 0.5 mmol) u rnetanolu (T mL). Smesa je mešana 16 sati. profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen dihlormetanom i profiltriran. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 47 5 (160 mg. 100 % prinos) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
|0452| 11 NMR (CDCh. 400 MHz): 6 = 9.30 (br s. 111). 8.40 (m. 211). 8.00 (s. 111). 7.00 (d. IH). 5.60 (s. 211). 4.40 (m. II). 4.10 lm. 211). 1.60 (s. 911).
3.48Terc-butil |{2-|2-(aminooksi)etok.si|piridin-4-il}(imino)metil|karbamat|0453)
[0454JSledeći proceduru koja je opisana pod 3.47. ali uz upotrebu 2-hloro-4-cijano-piridina 348 1kao početnog materijala umesto 4-hIoro-2-cijano-piridina 3 47 1. dobijeno je jedinjenje 3_48_5.
3.49 Terc-butil |{5-[2-(aminooksi)et()ksi|-3-hidiH)ksipiridin-2-ilJ(iiiiino)nictil|-karbamat
[0455]
Korak 1: 3,5-bis-izopropilideneaminooksi-piridin-2-karbonitril (3_49_2)
[0456]Natrijum hidrid (0.875 g, 21.89 mmol. 60 % u mineralnom ulju) je dodat u rastvor aceton oksima (1.60 g. 9.95 mmol) u N.N-dimetilformamidu (30 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor 5-bromo-3-tluoro-piridin-2-karbonitrila 349 1(2.0 g, 9,95 mmol) u N.N-dimetilformamidu (10 ml.) je dodat na 0°C i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uklanjanja glavnine MA-dimetilformamida, smesa je ohlađena do 0°C i dodata je vođa (40 mL) i smesa je mešana 0.5 sata. Beli precipitat je sakupljen, opran hladnom vodom i osušen da bi dao željeni proizvod (2.55 g. 100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0457)'H NMR (400 MHz. DMSO-d(l): 6 = 2.05 (s. 311). 2.06 (s. 311). 2.09 (s. 311). 2.13 (s. 311). 7.69 (d,.) ~- 2.3 Hz. 1II). 8.21 (d..1 - 2.3 Hz. 1I I).
|0458|MS (ES<+>) m/z: [M+H]<+>izračunato za C d l,,N;(247.27. Nađeno: 247.12.
Korak 2: Propan-2-on 0-(3-amino-izoksazolo[4.5-b]piridin-6-il)-oksim (3_49_3)
[0459] Konc. blorovodonična kiselina (1:1. 32 ml.) je dodata u smesu 3.5-bis-izopropilideneaminooksi-piridin-2-karbonitrila3 49 2(4.8 g. 19.49 mmol) u rnetanolu (80 mL) i dobijena smesa je mešana 4 sata na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, beli precipitat je sakupljen, opran vođom i osušen da bi dao željeni proizvod (3.50 g. 87 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[04601 'H NMR (400 MHz. CDCh/); 8 - 2.01-2.04 (m. 311). 2.06-2.09 (m. 3H). 6.42 (s. 211). 7,63 (d..1 = 2.0 Hz. IH). 8.40 (d..1 = 2.0 Hz. I H).
[0461]MS (KS') m/z: [M+H]<T>izračunato za UlhN.,0.,: 207.21. Nađeno: 207.11.
Korak 3: 3.5-dihidroksi-piridin-2-karboksamidin (3494)
[0462J Paladijum na uglju (2.0 g, 10 težinskih %. mokar) je dodat u rastvor propan-2-on 0-(3-amino-izoksazolo[4.5- b]piridin-6-il)-oksima 3 49 3 (3.67 g. 17.80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL). metanola (30 mL) i A'.Adimetilformamida (150 ml.) i dobijena smesa je hidrogenovana pod 1 atmosferom na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smesa je profiltrirana i filtrat je koncentrovan do suvog da bi dao sirovo jedinjenje 3_49_4 (4.08 g.
>100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance. koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0463| 'li NMR (400 MHz. DMSO-d„): 8 = 8 6.08 (d..) = 2.3 Hz. IIP). 7.23 (d. J = 2.3 Hz. II I). 7.53 (br s. 211).
[0464J MS (ES') m/z: [M+Hf izračunato za CUsNjO,: 154.14. Nađeno: 154.15.
Korak 4: Terc-butil estar [(3.5-dibidroksi-piridin-2-il)-imino-metil|-karbaminske kiseline
(3_49_5)
|0465| Di-terc-butil dikarbonat (B0C2O. 5.826 g, 26.70 mmol) je dodat u suspenziju 3.5-dihidroksi-piridin- 2-karboksamidina 3 49 4 (4.08 g. sirov. 17.8 mmol). u rnetanolu (40 mL) i tetrahidrofuranu (60 mL). a zatim je dodat i natrijum karbonat (3.77 g. 35.61 mmol) u vodi (20 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. dobijena smesa je profiltrirana i filtrat je koncentrovan. razblažen etil acetatom. opran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da bi dao željeni proizvod (2.90 g. 64 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0466| 'H NMR (400 MHz. DMSO-d,,): 8 = 1.48 (s. 911). 6.55 (d..1 = 2.3 Hz. 1 li). 7.40 (d..1 = 2.3 Hz. IH). 7.85 (br s. 2H).
[0467] MS (ES') m/z: [M+Hf izračunato za ( ,,l I, ,N:<),: 252.26. Nađeno: 252.19.
Korak 5: Terc-butil estar ([5-[2-(2.3-diokso-1.3-dihidro-izoinđol-2-ilok.si)-etoksi|-3-hiđroksi-piridin-2-il!-imino-metil)-karbaminske kiseline (3_49_6)
[0468] Trietilamin (1,465 g. 14,47 mmol) je dodat u rastvor A-(2-hidroksietoksi)ftalimida (2.0 g. 9.65 mmol) u dihlormetanu (20 mL) na 0°C. Metansulfonil hlorid (1.657 g. 14.47 mmol) je polako dodavan u reakcionu smesu na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 sata. reakciona smesa je oprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana do suvog da bi dala 2-( 1.3-diokso-l.3-dihidro-izoindol-2- iloksi)-etil estar melansulfonske kiseline (2.46 g. 89 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0469J Kalijum karbonat (0.994 g. 7.19 mmol) je dodat u rastvor terc-butil estra |(3.5-dihidroksi-piridin-2-il)-imino-metil]- karbaminske kiseline 3 49 5 (0.91 I g. 3.60 mmol) u N.N-dimetilformamidu (20 mL). Posle 15 minuta mešanja na 6()°C. rastvor 2-( 1.3-diokso-l .3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-etiI estra metansulfonske kiseline (1.026 g. 3.60 mmol) u N.N-dimetilformamidu (30 mL) je polako dodavan na 60°C i smesa je mešana 4 sata na 60°C. pre nego što je neutralisana do pH 7 pomoću razblažene hlorovodonične kiseline i razblažena hladnom vodom. Precipitat je sakupljen i prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (0.24.3 g. 15 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
1.0470) 'II NMR (400 MHz. DMSO-oV,): 6 = hl.49 (s. 911}. 4.39 (br s. 211). 4.44-4.57 (m. 211). 6.76 (br s. 111). 7.67 {br .s. 1 H). 7.87 (s. 411). 9.03 (br s. 211).
[0471]MS (ES<*>) m/z: [M+Hf izračunato za C^HuNjOt: 443.43. Nađeno: 443.11.
Korak 6: Terc-butil | [5-[2-(aminooksi)etoksi]-3-hiđroksipiridin-2-il ](imino)metil|karbamat
(3_49_7)
|0472] Hidrazin monohidrat (0.0445 g. 0.890 mmol) je polako dodavan u rastvor terc-butil estra ([5-[2-( 1,3-diokso-l,3-dihidroizoindol- 2-iloksi)-etoksi]-3-hidroksi-piridin-2-ilJ-imino-metil)-karbaminske kiseline3 49 6(0.358 g. 0.809 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml.) i etanolu (5 ml.). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je mešana sa dihlormetanom (25 mL) 15 minuta i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan da bi dao željeni proizvod (0.320 g. >I00 % prinos) u vidu bele čvrste supstance. koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0473) 'II NMR (400 MHz. DMSO-d6): 6 = 1.49 (s. 9H). 3.77-3.91 (m. 211). 4.10-4.26 (m. 2H). 6.12 (s. 2H). 6.79 (brs. 1 H). 7.80 (br s. 1 H).
[0474| MS (ES') m/z: [M+Hf izračunato za C,dL|N405: 313.33. Nađeno: 313.13.
3.502-{4-[2-(aminooksi)etoksi]fenil}-4,5-dihidro-lH-imidazol
|0475|
Korak 1: Terc-butil |2-(4-cijanofenoksi)etoksi[karbamat(3_50=2)
[0476]Smesa 4-[2-(aminooksi)etoksijbenzonitrila3 50 1(5.0 g. 28.0 mmol). di-tcrc-butil dikarbonala (BociO. 6.1 g. 28.0 mmol) i trietil amina (2.8 g. 28.0 mmol) u dihlormetanu (300 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smesa je oparena i ostatak je suspendovan u etru (200 mL). Dobijeni beli precipitat je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje 3_50_2 (7.1 g.
91 % prinos).
[0477) 'NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8 = 1.36 (s. 911). 4.02 (dd..1=5.2. 3.0 Hz. 211). 4.21 (dd.
.1=5.2. 3.3 Hz. 211), 7.10 (d..1=8.9 Hz. 2H). 7.75 (đ..1=8.9 Hz. 2H). 10.08 (br s. 1 II)
[0478)MS (ES') m/z: [M+Hf izračunato za Cl4H|()N204: 279.13: nađeno: 279.12.
Korak 2: Terc-bulil [2-[4-(4.5-dihidro-l I l-imidazol-2-il)fenoksi]etoksi \ karbamat (3503)
[0479]Natrijum vodonik sulfid (0.16 g. 2.16 mmol) je dodat u suspenziju terc-butil [2-(4-cijanofenoksi)etoksi]karbamata 3_50_2 (6.0 g, 21.6 mmol) i etilendiamina (20 mL). Dobijena smesa je zagrevana 2 sata na 120°C, ohlađena do sobne temperature i sipana u izmrvljen led da bi se formirala čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 3_50_3 (3,8 g. 55 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0480) 'LI NMR (400 MHz, DMSO-df,): 8 = 1.14-1.67 (m. 9H). 3.55 (s. 4H). 3.91-4.10 (m. 2H). 4,08-4.29 (m, 2H), 6,79-7,09 (m. 3H). 7,54-7.87 (m. 3H)
[0481|MS (ES<+>) m/z: |M+H]+ izračunato za C16H24N3O4: 322.18: nađeno: 322.15
Korak 3:2-[4-[2-(aminooksi)etoksi] fenil }-4.5-dihidro-l H-imidazol (3_50_4)
|0482| Rastvor terc-butil |2-[4-(4.5-đihidro-l 1 l-imiđazol-2-il)fenoksi|etoksi | karbamata 3 50 3 (3.8 g. 12.0 mmol) u dihlormetanu (50 mL) je tretiran tritluorosirćetnom kiselinom (TFA. 3,8 mL). Dobijem rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, uparen da bi se odstranio višak trifluorosirćetne kiseline i razblažen dihlormetanom (200 mL). Rastvor je opran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), osušen i uparen da bi se dobilo jedinjenje3_50_4(2.17 g, 81 % prinos) kao guma.
[0483] 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.69 (s. 4H). 3.77 - 3.94 (m. 2H). 4,10-4.30 (m. 21-1). 6.11 (br s. 2H). 6.90-7,17 (m. 2H). 7,59-7.96 (m. 3H).
[0484]MS (ES<+>) mlz: [M+H]<+>izračunato za C,|Hh,Ni02: 222.12; nađeno: 222.14.
3.51 Terc-butil4-{[{4-[2-(aminooksi)etok.si]feniI}(imino)metil[(terc-butoksi-
karbonil)amino}piperidin-l-karboksilat
|0485j
Korak 1: Terc-butil 4- {[(4-hidroksifenil)(imino)metil]aminoipiperiđin-1 -karboksilat
(3_51_2)
[0486]Suspenzija jedinjenja 3 51 (1.0 g. 4.46 mmol) u rnetanolu (10.0 ml.) je tretirana trietilaminom (1.20 ml.. 0.86 mmol) na 0°C da bi dala bistar žuti rastvor. Rastvor je tretiran terc-butil 4-aminopiperidin- 1-karboksilaiom (0.90 g. 4.46 mmol) u rnetanolu (2.0 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smesa je koncentrovana na vakuumu do žute pene. Pena je prečišćena hromatografijom na koloni da bi dala jedinjenje 3_51 _2 (1.20 g. 85 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance.
[0487J 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 6 = 1,22 (t, J = 7.03 Hz, 211). 1.42 (s. 911). 1.46-1.55 (m. 2H). 1.88-1.93 (m. 2H). 3.05-3.10 (m. IH). 3.80-4.11 (m, 211). 6.95 (d..1 = 8.99 Hz. 211). 7.61 (d. J = 8.99 Hz. 2H). 9.02 (br s. 1I I), 10.53 (br s. 1H).
[0488] MS (ES<*>) m/z: [M+Hf izračunato za Cpl l^NiCh: 320.20. Nađeno: 320.21.
Korak 2: Terc-butil 4-}(terc-butoksikarbonil)j [4-[(terc-butoksikarbonil)oksi |fenil \ -
(imino)metil]amino{ piperiđin- 1-karboksilat (3_51 _3)
|0489| Rastvor jedinjenja 3 51 2 (2,40 g, 7.51 mmol) u 1.4-dioksanu (100 mL) je tretiran zasićenim rastvorom natrijum karbonata (100 mL), a zatim di-terc-butil dikarbonatom (BociO. 8,20 g. 37.57 mmol) na 0°C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. a zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakti su profiltrirani kroz kratak čep silika gela i podloga je isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 513 (2.40 g.
62 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0490| 'li NMR (400 MI Iz. DMSO-<4): 8 = 1.18 (s. 9H). 1.24-1.40 (m. 2H). 1.40 (s. 9H). 1.49 (s. 911). 1.84-1.89 (m. 211). 2,67-2.90 (m. 2H). 3.81-3.90 (m. 311). 7.26 (d..1 = 8.60 Hz. 2H), 7.38 (d..1 = 8.60 Hz, 2H). 7,75 (d. J = 6.25 Hz. 1H).
[0491] MS (ES") m/z: [M+Hf izračunato za C^H^NjO?: 520.30. Nađeno: 520.30.
Korak 3: Terc-butil 4-{(terc-butoksikarbonil)[(4-hidroksifenil)(imino)metil[amino|-piperidin-l-karboksilat (3_51_4)
104921 Bezbojni rastvor jedinjenja 3_51_3 (2.40 g. 4.62 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i rnetanolu (50 mL) je tretiran litijum hidroksid monohidratom (0.58 g. 13.86 mmol) u vodi (5.0 ml ) na 0°C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sala i koncentrovana na vakuumu to remove organski rastvaračs. Ostatak je razblažen vvith voda i ekstrahovan etil acetatom. The ekstrakts vvere osušen preko natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan na vakuumu da bi dala belu čvrstu supstancu koja je prečišćena hromatografijom na koloni da bi dala jedinjenje 3_51_4 (1.70 g. 88 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0493] ]H NMR (400 MHz. DMSO-d,,): 8 = 1.19 (s. 911). 1.21-1.31 (m. 211). 1.38 (s. 911). 1,78-1.84 (m. 2H). 2.70-2,80 (m, 2H). 3.80-3.95 (m. 3H). 6.74 (d..1 = 8.60 Hz. 211). 7.17 (d..1 = 8,60 Hz, 2H). 7.40-7.50 (m. IH).
[0494| MS (ES<!>) m/z: [M+Hf izračunato za C22H,4N30,: 420.25. Nađeno: 420.25.
[04951 Koristeći intermedijer 3_51_4. jedinjenje 3 515 je dobijeno primenom uslova koji su opisani u prethodno navedenim primerima.
3.52 Te rc- b u ti I4- J | {4-1 (3S)-3-( a ni in oo ks i )etoks i | f en i I j (i m i n o) m et i I j (te re-b u toks i ka r bo n i I )a m i no} p i ro I id in- 1 -ka r bo ks i la t
[0496J
(04971Primenom uslova koji su opisani pod 3.51. ali koristeći/tvo/nilil (3.S')-3-aminopirolidin-1 -karboksilat umesto /tvr-/nitil 4-aminopiperidin-1-karboksilata. dobijeno je jedinjenje 3_52_5.
3.53 Terc-butil (2S,4vS)-4-|{4-|2-(aminooksi)etoksi]fcnil}(imino)mctil](terc-
butoksikarhonil)amino}-N,Ndimetil-prolinamid-1-karboksilat
[0498J
[0499]Primenom uslova koji su opisani pod 3.51. ali koristećitcrc- huul(2.S',4.S")-4-amino-2-(dimetilkarbamoil)pirolidin-l -karboksilat umesto tere-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata. dobijeno je jedinjenje 3_53_5.
3.54 l-(2-{[{4-|2-(aminooksi)etoksi|fenil}(imino)mctil|aminoJetil)-l-metil-piroliilinijum
trifluoroacetat
105001
Korak 1: Terc-butil estar {2-pirolidin-1 -il-etil)-karbaminske kiseline (3_54_2)
J0501 ] Rastvor di-tere-butildikarbonata (Boc20. 10.512 g. 48.2 mol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat u rastvor 2-pirolidin-l-il-etilamina 3 54 1 (5.0 g. 43.8 mol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. dobijena smesa je koncentrovana da bi dala željeni proizvod (9.45 g. 100% prinos) u vidu bezbojnog ulja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0502| 'H NMR (400 MHz. ('I)CL): 6 • 1.45 (s. 911). 1.74 - 78 (m. 4H). 2.48-2.58 (m. 6H). 3.22-3.26 (3. 2H). 5.08 (br s. IH).
Korak 2: 1 -(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-1 -metil-pirolidinijum jodid (3_54_3)
[0503] Jodometan (20 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3 54 2 (9.45 g, sirov. 43.8 mmol) u dihlormetanu (30 mL) na -10°C. Dobijeni rastvor je zaptiven. mešan na 60 °C preko noći i koncentrovan da bi dao željeni proizvod (16.79 g. >100 % prinos) u vidu lepljive svetložute čvrste supstance. koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0504] 'li NMR (400 Ml Iz. DMSO-đ6): o = 1.38 (s. 91 i). 2.06 (br s. 4H). 2.98 (s. 311). 3.34-3,37 (m. 411). 3.42-3.46 (m. 211). 3.47-3.54 (m. 2H). 7.18 (br s. III).
Korak 3: l-(2-amino-etiI)-l-metil-pirolidinijum hlorid hidrohloridna so (3_54_4)
[0505] Hlorovodonik je uvođen u rastvor jedinjenja 3_54_3 (16.79 g. sirov. 47.1 mmol) u dihlormetanu (100 mL) 10 minuta na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi I sat. dobijena čvrsta supstanca je odfiltrirana. oprana dihlormetanom. a zatim rastvorena u rnetanolu (10 mL). Htar (30 mL) je dodat u rastvor i precipitat je sakupljen i osušen da bi dao željeni proizvod (10.1 g. 100 % prinos) u vidu zagasitobele čvrste supstance.
[0506| 'NMR(400 MHz. DMS()-d(>): 6 = 2.06-2.11 (m. 4H). 3.05 (s. 3H). 3.27-3.33 (m. 2H). 3.48-3.56 (m. 21-1). 3.57-3.65 (m. 411). 8.60 (br s. 211).
[05071 Koristeći intermedijer 3_54_4 i sledeći proceduru koja je opisana pod 3.1 I. dobijeno je j ed i n j enj e 3 54 5.
3.55 Terc-butil 2-}4-[2-(aminooksi)etok.siJfcnil}-I-terc-butoksikarbonil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-karbnmat
[0508]
Korak I: Terc-butil [2-[4-(benziloksi)fcniT|-1.4.5.6-tetrahidropirimidin-5-il j karbamat
(3_55_2)
|0509)4-(benziloksi)bcnzaldehid 3_55_1 (1.00 g. 4.71 mmol) je tretiran terc-butil (1.3-diaminopropan-2-il)karbamatom (0.94 g. 4.97 mmol) u dihlormetanu (47.0 mL). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 7 h. ohlađena do 0°C i tretirana A'-bromosukeinimidom (0.88 g. 4.94 mmol). Suspenzija je mešana na 0°C do sobne temperature preko noći i ugašena zasićenim rastvorom natrijum metabisulfita i I V rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan na vakuumu da bi dao žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi dalo jedinjenje3_55_2(1.05 g. 59 % prinos) u vidu svetložute Čvrste supstance.
[0510] 'liNMR (400 MHz. CD.,OD): 8 = 1.45 (s. 911). 3.42 (dd..1 = 13.3. 5.1 Hz. 2H). 3.65 (dd..1 = 12.9. 3.9 Hz. 2H). 4.05-4.09 (m. 111). 5.18 (s. 211). 7.15 (đ..1 = 8.6 Hz. 2H). 7.30-7.75 (m. 5H). 7.66 (d. J = 9.0Hz.2H).
Korak 2: Terc-butil 2-f4-(benziioksi)fenil|-5-|(terc-buloksikarbonil)amino|-5.6-dihidro-pirimidin-1 (4H)-karboksilat(3_55_3)
(OS 11]Rastvor jedinjenja 3_55_2 (1.05 g. 2.75 mmol) u smesi dioksan/metanol/tetrahidrofuran (1.0 mL ' 2.0 ml. ? 53.0 ml.) i zasićenog rastvora natrijum karbonata (50.0 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran di-terc-butil dikarbonatom l Boc_-(). 2.86 g. 13.1 mmol) deo po deo. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. koncentrovan na vakuumu da bi se uklonili organski rastvarači i razblažena etil acetatom. Ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani da bi dali žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi dalo jedinjenje3_55_3(1.10 g. 87 % prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[0512] 'H NMR (400 MHz. CD.OD): 8 = h 1.08 (s. 911). 1.43 (s. 911). 3.37 (dd. J = 16.0. 5.9 Hz. 111). 3,68-3.81 (m. 311). 3.84-3.3 7 (m. 111). 5.15 (s. 211). 7.00 (d..!~9.0 Hz. 2H). 7.25-7.45 (m. 714).
Korak 3: Terc-butil 5-[(tere-butoksikarboniI)amino|-2-(4-hidroksifenil)-5.6-dthidropirimidin-1 (4II)-karboksilat (3_55_4)
[0513]Rastvor jedinjenja 3_55_3 (2.50 g. 5.19 mmol) u rnetanolu je tretiran paladijumom na uglju (10 % mokar. 0.25 g) i hidrogenovan na 15 psi gasovilim vodonikom 3 sata. Smesa je profiltrirana kroz podlogu od celita i filtrat je koncentrovan na vakuumu da hi dao žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni tla bi dalo jedinjenje 3_55_4 (1.50 g. 74 % prinos) n vidu bele čvrste supstance.
[0514|'II NMR (400 MHz. DMSO-dh): 8 = 1.09 (s. 911). 1.39 (s. 9H). 3.25-3.39 (m. 211). 3.64-3.73 (m. 3H). 6.73 (d..1 - 9.0 Hz. 211}. 7.00-7.04 (m. IH). 7.27 (d. J = 9.0 Hz. 211). 9.67 (brs. IH).
[05151Gornjiintermedijer 3_55_4je korišćen za dobijanje jedinjenja 3_55_5 sledeći uslove koji su opisani gore.
3.56 Terc-butil 1-(2-{4-[2-(aminooksi)etoksi|feniI}-l-terc-butoksikarbonil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-il)metankarbamat
|0516]
[0517]Primenom uslova koji su opisani pod 3.55. ali koristećiterc- hutU(2,3-diaminopropan-l-il}karbamat umestoterc- buUl(1.3-diaminopropaii-2-il)karbamata. dobijeno je jedinjenje 3_56_5.
3.57Di-terc-butil4-{[{4-|2-(aminooksi)etoksi]fenil}(imino)metil|amino}-pirazolidin-l,2-dikarboksilat
[0518]
Korak 1: Terc-butil[(1.3-đibromopropan-2-il)oksi jdimetilsilan (3_57_2)
[0519] Imidazol (19.69 g. 289 mmol) je dodat deo po deo u leden rastvor 1,3-dibromopropan-2-ola 3_57_1 (25.2 g. 115 mmol) i terc-butildimetilsilil hlorida (TBDMSC1. 20.92 g. 138 mmol) u N.N-dimetilformamidu (116 ml.) i dobijen rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Smesa je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dislilacija na vakumu je dala jedinjenje 3_57_2 (27.6 g. 72% prinos).
Korak 2: Di-terc-butil 4- j ftere-bulil(dimetil)sili]oksi j pirazolidin-1.2-dikarboksilat (3_57 3)
|()520| Rastvor di-terc-butil hidrazin-l.2-dikarboksilata(BocNl l-NI IBoc. 1.51 g. 6.492 mmol) u N.N-dimetilformamidu (32 ml.) je tretiran natrijum hidridom (60 % u mineralnom ulju. 0.262 g, 6.446 mmol) da bi dao žut talog. Smesa je mešana 1.75 sati. tretirana jedinjenjem 3_57_2 (2.135 g. 6.428 mmol) i mešana još 1.75 sati. Još jedna porcija natrijum hidrida (60 % u mineralnom ulju. 0.270 g. 8.484 mmol) je dodata i smesa je zagrevana 2 sata na 90°C. Smesa je ohlađena do sobne temperature, dodata je još jedna porcija natrijum hidrida (60 % u mineralnom ulju. 0.103 g. 2.57 mmol) i smesa je zagrevana 1 sat na 90-( . Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i smesa je ugašena metanolom i ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je opran vodom i slanim rastvorom, osušen i koncentrovan na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 3_57_3 (2.1 g. 80% prinos) kao ulje.
Korak 3: Di-terc-butil 4-hidroksipirazolidin-l.2-dikarboksilat (3_57_4)
[05211 Rastvor jedinjenja 3_57_3 (9.05 g. 22.48 mmol) u tetrahidrofuranu (225 ml.) je ohlađen to 0°C. a zatim tretiran glacijalnom sirćetnom kiselinom (3.87 mL. 67.46 mmol). a zatim je dodat tetra-n-butilamonijum tluorid (TBAE. 1 A" u tetrahidrofuranu. 47.6 mL. 47.6 mmol). Smesa je zagrevana 4.5 sala na 50°C. ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. osušen i koncentrovan na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 3 57 4 (6.48 g. 100 % prinos), koje je korišćeno bez prečišćavanja.
Korak 4: Di-terc-butil 4-[(metilsuIfonil)oksi jpirazolidin-1.2-dikarboksilat (3_57_5)
{0522] Rastvor jedinjenja 3_57_4 (6.48 g. 22.48 mmol) u dihlormetanu (112 ml.) na ()°C je tretiran trietilaminom (TEA. 6.27 mL. 44.96 mmol). a zatim metansulfonil hloridom (MsCI. 2,62 mL, 11,24 mmol). Dobijena smesa je mešana 1.5 sat. oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. vodom i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen i koncentrovan na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 3_57_5 (8.24 g. i 00 % prinos).
Korak 5: Di-terc-butil 4-azidopirazolidin-l.2-dikarboksilat (3_57_6)
[0523] Rastvor jedinjenja 3 57 5 (8.24 g. 22.48 mmol) u N.N-dimetilformamidu je tretiran natrijum azidom (4.38 g. 67.44 mmol). Dobijena smesa je zagrevana 20 sati na 50°C. a zatim ekstrahovana etil acetatom (225 ml.) i oprana vodom i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen i koncentrovan na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 3 57 6 (7.02 g. 100 % prinos).
Korak 6:Di-terc-butil 4-aminopirazolidin-l.2-dikarboksilat (3_57_7)
[0524| Rastvor jedinjenja 3_57_6 (0.125 g, 0.40 mmol) i paladijuma na uglju (5 %. 0.10 g) u rnetanolu (6 mL) je hidrogenovan na 42 psi vođonika 4.5 sata. Smesa je profiltrirana kroz podlogu od celita i filtrat je koncentrovan na vakuumu da bi dao sirovo jedinjenje 3_57_7 (0.103 g. 90% prinos).
[0525] Treiranjcm intermedijera 315 gornjim jedinjenjem 3_57_7 umesto amonijakom, kao sto je opisano pod 3.1. je dobijeno željeno jedinjenje 3 57 8.
3.58 Terc-butil |(4-{|2-(amin«oksi)-4-hidroksibutan-i-il|ok.si}fcnil)(irnino)-metilj karbamat
105261
Korak 1: 3.4-dihidroksibutil acetat (3 58 2)
|0527| Smesa jedinjenja 3_58_1 (WO20()5/70874. 30 g. 159.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (150 mL) i vode (100 mL) je zagrevana 2.5 sata na 60 °C i koncentrovana do suvog da bi dala sirovo jedinjenje 3_58_2 (25 g. > 100 % prinos) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0528| 'li NMR (400 MHz. CDCb): 6 = 1.78 (m. 211). 1.97-2.18 (m. 511). 3.45 (in. 111). 3.67 (dd, J=l 1.3. 3.1 Hz. IH). 3.80 (tt..1=8.0. 3.7 Hz. 1II). 4.03-4.25 (m. 1II). 4.38 (m. Hl). Korak 2: 4-{[terc-butil(dimctiI)siIiI]oksiJ-3-hidroksibutil acetat (3_58_3)
[0529) Terc-butildimelilhlorosilan (TBSCI. 24 g. 152.0 mmol) je dodat deo po deo u rastvor jedinjenja 3_58_2 (sirov 25 g). trietilamina (32,7 g, 235,2 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (1.2 g. 9.8 mmol) u dihlormetanu (250 mL). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etil acelate. ponovo profiltriran da bi se uklonila čvrsta supstanca i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_58_3 (13 g.
30 % prinos) kao ulje.
[0530| 'H NMR (400 MHz. CDC1.,): 6 = 0.01 (s. 611). 0.82 (s. 911). 1.70 (m. 211). 1.98 (s. 3H). 2,41 (d. J = 3,6 Hz. III). 3.38 (m. III). 3.54 (m. IH). 3.63 (m. 111). 4.16 (m. III).
Korak 3: 4- {[terc-buti 1(ci imeti 1 )si 111 |oksi | -3-[( 1.3-diokso-1.3-dihidro-2H-izoindol-2-iI)oksi]buti! acetat (3_58_4)|053l|Trifenillbslin (16.4 g. 62.8 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_58_3 (13 g. 48.3 mmol) i A'-hiđroksiftalimida (11 g. 67.6 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i diizopropil azodikarboksilata (14.6 mL, 72.5 mmol) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_58_4 (20 g. 99 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
[0532| 'li NMR (400 MHz. CDCb): 6 - 0.02 (s, 611). 0.80 (s. 911). 2.10 (m. 511). 3.81 (m. 1H). 3.96 (m. 1H). 4.42 (m. 311). 7.78 (m. 211). 7.82 (m. 211).
Korak 4:3-[( 1.3-diokso-l ,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)oksiJ-4-hidroksibutil acetat (3585)
[0533j Vodonik fluoriđ-piridinski kompleks (HF-piridin. 5 ml) je dodat u rastvor jedinjenja 3_58_4 (10 g. 24.1 mmol) u tetrahiđroliiranu (100 ml.) uz hlađenje i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_58_5 (6.4 g. 91 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
|0534| 'll NMR (400 Ml Iz. CDCb): 5 = 1.96 (m. III). 2.04 (s. 3H). 2.30 (m. III). 3.51 (m. 1H). 3.60 (m. I H). 3.80 (m. 1 H). 4.3 I (m. 2H). 4.45 (m. 1I I). 7.79 (m. 2H). 7.86 (m. 211).
Korak 5: 4-[4-[N-(terc-butoksikarbonil)karbamimidoil]fenoksi 1 -3-[( 1.3-diokso-l,3-dihiđro-2H-izoindol-2-il)oksi]butil acetat (3_58_6)
|0535| Diizopropil azodikarboksilat (5.93 mL. 29.4 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_58_5 (5.74 g. 19.58 mmol). terc-butil-N-|(4-hidroksifenil)iminometil]-karbamata (4.64 g. 19.58 mmol) i trifenilfosfina (6.1 g, 23.49 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_58_6 (8.76 g. 78 % prinos) u vidu gume.
[0536| 'iI NMR (400 MHz. CDCh): 6 = 1.54 (s. 911). 2.21 h(s. 3H). 2.27 (m. 2H). 4.25 (m. II I). 4.38 (ni. 211). 4.52 (m. 1 H). 4.70 (m. 1II). 6.78 (đ..1 = 6.4 Hz. 2H). 7.81 (m. 611).
Korak 6: 3-(aminooksi)-4-f4-(N-(terc-buloksikarbonil)karbamimidoil]fenoksi j bulil acetat
(3_58_7)
|0537| Hidrazin monohidrat (0.13 g. 2.6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_58_6 (1.4 g. 2.73 mmol) u anhidrovanom etanolu (15 mL) uz hlađenje. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. profiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao sirovo jedinjenje 3_58_7 (1 g. 96 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0538] i I NMR (400 MHz. CDCh): 5 = 1.54 (s. 9H). 1.98 (m. 2H). 2.28 (s. 311). 4.00 (m. III). 4.15 (m. 211). 4.23 (m. 2H). 5.42 (br s. 211). 6.85 (d. J = 6.4 Hz. 2H). 7.81 (d..1 = 6.4 Hz. 2H).
Korak 7: Terc-butil [ J4-|2-(aminooksi)-4-hiđroksibutoksi|fenil J(imino)metil [karbamat
(3_58_8)
[0539[ Kalijum karbonat (0.13 g. 2.6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_58_7 ( I g. 2.62 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (30 mi.) uz hlađenje i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dobijena smesa je koncentrovana, ekstrahovana etil acetatom. oprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_58_8 (0.18 g. 20 % prinos) u vidu gume.
[0540|<!>H NMR (400 MHz. DMSO-d„): 6 = 1.42 (s. 911). 1.43 (m. IH). 1.78 (m. IH). 3.50 (m. III). 3,80 (m. IH). 4.16 (m. 2H). 4.42 (m. 111). 5.95 (s. 211). 7.22 (d..1=6.4 Hz. 211). 7.96 (d..1=6.4 Hz. 2H).
3.59 DifenilmetiI2-(aminooksi)-3-{4-|N-(teic-butoksikarbonil)-N-{2-|(tere-
butoksikarbonil)amino]ctil}karbnmimidoil] fenoksi}propanoat
[0541|
Korak 1: Metil estar 3-{4-[N-(2-lerc-butoksikarbonilamino-etil)-karbanfimidoilj-fenoksij-2-hidroksi-propionske kiseline (3_59_1)
[0542] Trietilamin (1.295 g. 12.8 mmol) i terc-butil estar (2-amino-etil)-karbaminske kiseline (1.76 g, 11,0 mmol) su dodati u smesu jedinjenja 3 45 3 (3.09 g, 10.7 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (50 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (3.09 g. 76 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0543| 'II NMR(4()() MHz. DMSO-d,,): 8 = 1.35 (s. 911). 3.18-3.27 (m. 211). 3.38-3.47 (m. 211). 3.65 (s. 311). 4.23 - 4.28 (m. 2H). 4.44-4.50 (m. III). 5.95 (d..1 - 6.2 Hz. 111). 7.12 (d..i = 9,1 Hz. 2H). 7.72 (d..1 = 8.8 Hz. 211). 8.96 (br. s.. III). 9.36 (br s. 11 i). 9.55 (br s. 1 H).
Korak 2: Metil estar 3-(4-J[terc-butoksikarbonil-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-aminoj-imino-metil]-fenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline (3592)
[05441 Zasićen rastvor natrijum karbonata (20 mL) i di-lerc-butildikarbonata (Boc:(). 3.519 g. 16,1 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) su dodati u rastvor jedinjenja 3 591 (2.05 g. 5.37 mmol) u vodi (30 mL) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 4.5 sata. dobijena smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (0.66 g. 26% prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0545| 'II NMR (400 MHz. DMSO-df)): 8=1.21 (s.91<1>). 1.37 (s.<9>11). 3.05-3.14 (m. 211). 3.17-3.25 (m. 211). 3.64 (s. 3H). 4.13-4.19 (m. 211). 4.44 (ni. 111). 5.87 (s. II I). 6.95 (d..1 - 8.8 Hz. 211). 7.31 (d..7-8.8 Hz. 2 I I).
[0546|Korišćenjem jedinjenja 3 59 1 i sledeći proceduru koja je opisana pod 3.45. dobijeno je jedinjenje 3_59_3.
3.60Difenilmetil 2-(aminooksi)-3-|(6-(tCM*e-butoksikarbonil-karbamirnidoil}-piridin-3-
il)oksi|propanoat
[0547J
Korak i: 5-benziloksi-piridin-2-karbonitril (3_60_2)
|0548| Smesa 5-hidroksi-piridin-2-karbonitrila 3_60_1 (14 g. 1 16 mmol) i kalijum karbonata (32.2 g. 233 mmol) u N.N-dimetilformamidu (140 mL) je zagrevana 0.5 sata na 60°C. Benzilbromid (13.9 g. 116 mmol) je dodat i smesa je mešana 1 sat na 66°C i profiltrirana i filtrat je koncentrovan. ekstrahovan etil acetatom. opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je triturisan dietil etrom i heksanima da bi dao precipitat. koji je sakupljen da bi dao jedinjenje 3_60_2 (21 g. 85 % prinos) u vidu čvrste supstance.
[05491 'I I NMR (400 MI Iz. DMSO-d6): o = 5.27 (s. 2H). 7.33-7.50 (m. 511). 7.65 (dd..1=8.8. 2.9 Hz. III). 8.00 (d..1 = 8.6 Hz. 1II). 8.50 (d..1 - 3.2 Hz. 1II).
Korak 2:5-benziloksi-piridin-2-karboksamidin (3_60_3)
[0550| Butillitijum (1.6A<;>u heksanu. 168 mL. 269 mmol) je dodat u rastvor heksametildisilazana (56,5 mL, 269 mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml.) na 0°C i mešan 1 sat na 0°C da formira litijum heksametildisilazid (LHMDS). Rastvor jedinjenja 3_60_2 (22.6 g. 107,6 mmol) u tetrahidrofuranu (250 mL) je polako dodat na 0°C i smesa je polako ugrejana do sobne temperature i mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. l/V" rastvor hlorovodonične kiseline (300 mL) je dodat u reakcionu smesu da bi dao precipitat koji je sakupljen da bi dao čisto jedinjenje 3_60_3 (17 g, 70 % prinos). Dodatna količina sirovog jedinjenja 3_60_3 (10
g) u vidu gume je dobijena iz matične tečnosti.
[0551]'H NMR (400 MI Iz. DMSO-đ6): 6 = 5.32 (s. 2H). 7.32-7.52 (m. 511). 7.78 (dd..1 = 8.8. 2.9 Hz. III). 8.25 (d..1 = 8.6 Hz. I H). 8.54 (d..1 = 2.7 I Iz. IH). 9.18 (s. 211). 9.32 (s. 211).
Korak 3: Terc-butil estar ainino-(5-benziloksi-piridin-2-il)-inetilen]-karbaminske kiseline
(3_60_4)
|0552| Natrijum bikarbonat (7.78 g, 92.5 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 3_60_3 (14 g, 61.67 mmol) u smesi dioksana (200 mL) i vode (200 mL) na sobnoj temperaturi i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Di-terc-butil dikarbonal (Boc?0. i3.4 g. 61.44 mmol) je dodat i smesa je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi da bi dala precipitat. Precipitat je sakupljen, rastvoren u etil aeetatu i opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi dao čisto jedinjenje 3 60 4 (5 g. 25 % prinos). Filtrat je koncentrovan da bi se uklonio dioksan. ekstrahovan etil acetatom. opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi dao čvrstu supstancu, kojaje triturisana dietil etrom da bi dalje dala jedinjenje 3_60_4 (6.2 g. 31 % prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[0553| 'H NMR (400 MHz. CDCh): 6 = 1.56 (d..1 = 5.1 Hz. 9H). 7.31 (dd. J = 8.8. 2.9 Hz. 1H). 7.34-7.46 (m. 5H). 8.32 (d..1 = 2.7 1 Iz. III). 8.40 (d..1 - 9.0 Hz. 1H). 9.33 (br s. 1H).
Korak 4: Terc-butil estar amino-(5-hidroksi-piridin-2-il)-metiIen|-karbaminske kiseline
(3_60_5)
[0554] Smesa jedinjenja 3_60_4 (5 g. 15.3 mmol) i paladijuma na uglju (10 %. mokar. 1 g) u smesi metanola (80 mL) i etil acetata (10 mL) je hidrogenovana na sobnoj temperaturi na 35 psi 3 sata. Reakciona smesa je profiltrirana i koncentrovana da bi dala jedinjenje 3_60_5 (3.4 g. 97 % prinos) u vidu smeđe čvrste supstance.
[0555| 'H NMR (400 MHz. CDCb): 6 = 1.57 (s. 911). 5,15 (s. 2H). 7.51 (dd. J = 8.8. 2.5 Hz. 1 H). 8.27 (d..1 = 2.7 Hz. 1 H). 8.73 (d..1 = 9.0 Hz. 1H).
Korak 5: Ltil estar 3-|6-(tcrc-butok.sikarbonilamino-imino-metil)-piridin-3-iloksi]-2-hidroksi-propionske kiseline (3_60_6)
|0556] Kalijum karbonat (5.46 g. 30.6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_60_5 (3 g. 13.2 mmol) u acetonitrilu (50 mL) i smesa je zagrevana 0.5 sata na 93°C. Ltil 2.3-epoksipropanoat (4.6 g. 39,6 mmol) je dodat u reakcionu smesu. Posle 48 sati reftuksovanja. dobijena smesa je ohlađena i profiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_60_6 (2 g. 21 % prinos) u vidu smeđe čvrste supstance.
[0557| 'II NMR (400 MHz. DMSO-dfi): (5=1.18 (t. J = 7.0 Hz. 3H). 1.45 (m. 9H). 4.15 (dd. J = 7.0. 1.5 Hz. 2H). 4.29-4.37 (m. 2H). 4.48 (q..1 = 4.7 Hz. IH). 5.92 (d, .1 = 5.9 Hz. III). 7.55 (dd..1 = 8.8. 2.9 Hz. IH). 8.19 (d..1 = 9.0 Hz. 1 H). 8.35 (d..1 = 2.7 Hz. III), 8.75 (br. s.. III). 9,02 (br. s. IH).
[0558] Koristeći gornji alkohol 3_60_6 i sledeći proceduru kao što je opisana pod 3.45. dobijeno je jedinjenje 3 60 7.
3.61 Terc-butil (l-{4-[2-(aminooksi)-3-(ttTc-butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi|-fenil}-iminometil)-karbamat
[0559]
Korak 1: 4-(2.2-dimetiI-[ 1.3 |dioksoIan-4-ilmetoksi)-benzonitrii (3612)
[0560]2.2-dimetil-l,3-dioksolan-4-metanol (3.66 g. 27.7 mmol) i trifenilfosfm (7,93 g, 30.2 mmol) su dodati u rastvor 4-hidroksibenzonitrila 3 611 (3.0 g. 25.2 mmmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80 mL) na sobnoj temperaturi. Dietil azodikarboksilat (5.26 g. 30.2 mmol) je dodat kap po kap u dobijeni rastvor na 20°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uparavanja tetrahidrofurana. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (5.65 g. 96 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0561] 'li NMR (400 MHz. DMSO-dh):6' = 1.28 (s. 311), 1.33 (s. 3H). 3.69-3.79 (m. IH). 3.99-4.18 (m. 311). 4.33-4.47 (m. IH). 7.11 (d..1 - 8.8 Hz. 2H). 7.75 (d..1 = 8.8 Hz. 211).
Korak 2: Hidrohloridna so metil estra 4-(2.3-dihiclroksi-propoksi)-benzimiđinske kiseline
(3_61_3)
|0562)Hlorovodonik je 10 minuta uvođen u rastvor jedinjenja 3 61 2 (3.02 g. 12.9 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (80 mi ) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koneentrovanja. ostatak je mešan sa dietil etrom (60 mL) 0.5 sata i precipitat je sakupljen i osušen da bi dao željeni proizvod (3.26 g. 97 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[05631 'H NMR (400 MHz. DMSO-d,,): 6 = h3.37-3.48 (m. 2H). 3.75-3.84 (in. H). 4.00 (dd..1 = 10.1. 6.3 Hz. 1I I). 4.13 (dd..1 = 10.3. 3.8 Hz. 111). 4.23 (s. 311). 7.14-7.19 (m. 2H). 8.06 (d..1 - 8.8 Hz. 211).
Korak 3:4-(2.3-dihidroksi-propoksi)-benzamidin(3_61_4)
|0564| Amonijak (27 ml.. 7A u rnetanolu. 0.187 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 3613 (3.26 g. 12.5 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (20 ml.) na O' C i dobijena smesa je mešana 3 sata na 40 °C. Reakciona smesa je koncentrov ana do suvog da bi dala sirov željeni proizvod (2.92 g. >]()() % prinos) u vidu bele čvrste supstance. koja je korišćena bez prečišćavanja.
|0565| 'II NMR (400 MlIz. l)MSO-d()): o - h.3.45 (br s. 211). 3.81 (br. s. 111). 3.99 (dd. J = 10.3. 6.2 Hz. IH). 4.12 (dd. J = 10.1. 4.0 i Iz. III). 4.74 (br. s. 111). 5.04 (d..1 - 4.7 Hz. IH). 7.12-7.19 (m, 2H). 7.79-7.86 (m. 2H). 8.90 (s. 211). 9.19 (s. 211).
Korak 4: Terc-butil estar {[4-(2.3-dihidroksi-propoksi)-fenilJ-imino-metil ] -karbaminske kiseline (361 5)
[0566] Zasićen rastvor natrijum karbonata (8ml.) i đi-terc-butilđikarbonat (BooO. 6.52 g. 30 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3_61_4 (3.70 g, sirov. 12.5 mmol) u rnetanolu (30 mL) i tetrahidrofuranu (20 mL) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. dobijena smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je opran malom zaprerninom hladnog etil acetata da bi dao željeni proizvod (3.10 g. 80 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0567| 'I I NMR (400 MHz. DMSO-d6>: ft = h 1.44 (s. 9H). 3.41-3.48 (m. 2H). 3.80 (d..1 = 5.0 Hz. IH). 3.93 (dd..1 =9.8. 6.3 Hz. IH). 3.99-4.11 (m. IH). 4.70 (t..1 = 5.7 Hz. IH), 4.99 (d. J = 5.0 Hz, 1H). 7,00 (d..1 = 9.1 Hz. 211). 7.94 (d..1 = 9.1 Hz. 2H).
Korak 5: Terc-butil estar (j4-[3-(terc-butil-dimetil-siianiloksi)-2-hidroksi-propoksi]-feniIl-iminometil)-karbaminske kiseline (3 616)
[0568[ Imidazol (1.44 g. 21.1 mmol) i tcrc-butildimelilsilil hlorid (TBDMS-C1. 1.592 g. 10.6 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3_61_5 (2.98 g. 9.60 mmol) u N.N-dimetilformamidu (15 mL) na 0 °C. Posle mešan ja na sobnoj temperaturi preko noći. reakciona smesa je ugašena dodavanjem ledene vode (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan do suvog da bi dao sirov željeni proizvod (4,81 g. >100 % prinos) u vidu lepljive zagasitobele čvrste supstance. koja je korišćena bez prečišćavanja.
|0569| 'li NMR (400 MHz, DMSO-đ,,): 0 = 0.05-0.14 (m. 611). 0.87-0.92 (m. 911). 1.48 (s, 911). 3.68 (d..1 = 5.9 Hz. 211). 3.82-3.91 (in. 111). 3.95-4.04 (m. 1I I). 4.05-4.14 (m. 111). 5.1 I (d. J = 5.0 Hz. IH). 6.99-7.07 (m. 211). 7.94-8.01 (m. 211).
[0570| Koristeći gornji alkohol 3 61 6 i sledeći proceduru kao što je opisana pod 3.45. dobijeno je jedinjenje 3_61_7.
3.62 Terc-butil4-[|(4-{|(2S)-2-(aminooksi)-3-((lifenilmetoksi)-3-oksopropil]oksi}-fenil)(iiiiino)metil|amino} piperiđin-1-karboksilat
|0571|
Korak 1: Ltil estar (/0-3-(4-cijano-Tenoksi)-2-hidroksi-propionske kiseline (3622)
[0572| Smesa katalizatora Co(III) (0.26 g, 0.31 mmol. ref.: .1. Ani. Chem. Soc. 1999. 121. 6086-6087) i 4A molekulskih sita (2 g) je tretirana 4-hidroksibenzonitrilom 3_62_1 (1,0 g. 8.4 mmol) i etil oksiran-2-karboksilatom (2.0 g. 17 mmol), a zatim terc-butil metil etrom (3.0 mL) u struji azota. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i profiltrirana kroz podlogu od celita. Filtrat je koncentrovan da bi dao tamnosmeđu tečnost. Tečnost je prečišćena hromatografijom na koloni da bi dala jedinjenje 3 62 2 (1.9 g. 96 % prinos) u vidu smeđe« ulja.
|0573| 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8=1.18 (t. J = 1.7 Hz. 3H). 4.03 - 4.19 (m. 211). 4,25 (d..1 = 4,4 Hz. 2H). 4,38-4,51 (m, 1H). 5,89 (d..1 = 5.9 Hz. IH). 7,11 (d, .1 = 8.8 Hz. 2H). 7.77 (d, .1 = 8.8 Hz. 211).
Korak 2: So hlorovođonične kiseline metil estra (/?)-2-hidroksi-3-(4-metoksikarbonimidoil-tenoksi )-propionske kiseline (3_62_3)
|0574| Smesa jedinjenja 3 62 2 (1.1 g, 4.7 mmol) u rnetanolu (50 mL) je ohlađena do 0°C u zaptivenom sudu. Anhidrovani gas ni hlorovodonik je propušten kroz rastvor dok se smesa nije zasitila. Erlenmajer je zaptiven i mešan na 0°C pa do sobne temperature preko noći. Smesa je koncentrovana na vakuumu i razblažena dietil etrom da bi dala suspenziju. Suspenzija je mešana 15 minuta i jedinjenje 3_62_3 (1.1 g. 81 % prinos) u vidu bele čvrste supstance je sakupljeno posle sušenja na visokom vakuumu.
[05751 'H NMR (400 MHz. DMSO-d,): 8 = 3.66 (s, 311). 4.24 (s. 3H). 4.27-4.30 (m. 214). 4.48 (t. J = 4.4 Hz. 111). 7.16 (d. J = 9.1 Hz. 211). 8,09 (d..1 = 9.1 Hz, 211).
Korak 3: (7f)-terc-butil 4-(4-(2-hidroksi-3-metoksi-3-oksopropoksi)benzimidamido)piperiđin-1-karboksilat (3 62 4)
(0576| Trietilamin (1.537 g. 15.2 mmol) i terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (2.765 g. 13,8 mmol) su dodati u smesu jedinjenja 3_62_3 (4,0 g, 13,8 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (50 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakciona smesa je koncentrovana do suvog da bi dala sirov željeni proizvod (7.8! g. >100 % prinos) u vidu bele pene. koja je korišćena bez prečišćavanja.
[0577] 'H NMR(400 MHz. DMSO-dh): 6 = 1.38 (s. 911). 1.54-1.43 (m. 211). 1.82-1.93 (m. 211). 2,60-2.90 (m. 2H). 3.64 (s. 3H). 3.90-4.00 (m. 3H). 4.12-4.28 (m. 2H). 4.44-4.50 (m. 1H). 5.98 (s. III). 7.22 kl..) = 8.8 Hz. 211). 7.69 (d..1 = 8.8 Hz. 211).
Korak 4: (R)-3-(4-(N-( l-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)karbamimidoil)renoksi)-2-hidroksipropanonska kiselina (3_62_5)
[05781 Rastvor natrijum hidroksida (0.552 g. 13.8 mmol) u vodi (20 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 3_62_4 (3.905 g. sirovo. 6.90 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml.) na 0°C. Posle mešanja na ovoj temperaturi 90 minuta, reakciona smesa je neutralisana do pll 7 pomoću 4.V hlorovodonika u dioksanu. Smesa je koncentrovana i osušena da bi dala sirov željeni proizvod (5.20 g. > 100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance. kuja je korišćena u sledećem koraku bez dal jeg prečišćavanja.
Korak 5: (R)-terc-butil 4-(4-(3-(benzhidriloksi)-2-hidroksi-3-oksopropoksi)benzimidamido)-piperidin-1 -karboksilat (3_62_6)
[0579] Rastvor diazo(difeniI)rnetana (Ph^CNi. 2.00 g. 10.35 mmol) u rnetanolu (15 mL) je polako dodavan u rastvor jedinjenja 3_62_5 (5.20 g. sirovo, 6.90 mmol) u rnetanolu (100 mL). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.8 g. 46 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0580] H NMR (400 MHz, DMSO-d,,): 6 = 1.39 (s. 9H). 1.42-1.52 (m, 2H). 1.87-1,92 (m. 211). 2.82 (br. s. 2H). 3,90-4.00 (m. 311). 4.30-4.42 (m. 211). 4.62-4.65 (m. 111). 6.48 (d. J = 7,6 Hz, IH). 6.84 (s. IH). 7.09 (d..1 = 8.8 Hz. 2H). 7.22-7.41 (m. 10H). 7.69 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 9.10 (br. s. IH), 9.38 (br. s. IH).
[058l| MS: 574.14 (M+l).
Korak 6: (S)-lerc-butil 4-(4-(3-(benzhidriloksi)-2-(( 1.3-dioksoizoindolin-2-il)oksi)-3-okso-propoksi)benzimidamido)piperidin- 1 -karboksilat (3_62_7)
[0582] iV-hidroksiftalimid (0.573 g..3.51 mmol) i trifenilfosfin (1.005 g. 3.83 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3_62_6 (1.831 g. 3.19 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor dietil azodikarboksilata (0,667 g. 3.83 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat kap po kap u dobijen rastvor na 2()°C. Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Posle uparavanja tetrahidrofurana. sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (1.5 g. 65%prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0583| 'II NMR (400 MHz. DMSO-d(1): (5 - 1.42 (s. 9H). 1.44-1.53 (m. 211). 1.92-1.96 (m. 2H). 2.82 (br. s. 2H). 3.92-4.16 (m. 311). 4,68 (br. s. 211). 5.48 (brm.. IH). 6.98 (s. IH). 7.1 1 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.26-7.48 (m. 1011). 7.75 (d..1 = 8.6 Hz. 211). 7.86 (s. -II). 9.24 (br. s. IH), 9.40 (b. s. IH).
[0584] MS: 719.18 (M+l).
Korak 7: Benzhidril estar 2-aminooksi-3-(4-J [terc-buloksikarbonil-(2-lerc-butoksikarbonilamino-etil)-aminoj-imino-metil ] -fenoksi)~propionske kiseline (3_62_8)
[0585J Hidrazin monohidral (0.1 14 g. 2.28 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_62_7 (1.49 g. 2.07 mmol) u anhidrovanom etanolu (35 mL) i tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smesa je koncentrovana do suvog i ostatak je mešan sa dihlormetanom (10 mL) na sobnoj temperaturi 15 minuta i profiltriran. Filtrat je koncentrovan da bi dao sirov željeni proizvod (1.4 g. > 100 % prinos) u vidu zagasitobele pene. koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0586] 'li NMR (400 MHz. DMSO-d,,): 6 = 1.42 (s. 911). 1.44-1.53 (m. 2H). 1.89-1.94 (m. 211). 2.85 (br. s. 2H). 3.92-4.02 (m. 311). 4.36-4.47 (m, 211). 4.62-4.66 (m. 111). 6.45 (s. 211). 6.91 (s. IH), 7.09 (d. J = 8.8 Hz. 211). 7,26-7.45 (m. 1011). 7.72 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 9.25 (br. s. 211).
[0587] Sledeći proceduru opisanu gore pod 3.62. ali koristeći amine R-Ni h prikazane u tabeli niže umesto terc-butil 4-aminopipericlin-l-karboksilata u koraku 3 sinteze, dobijena su jedinjenja 3_63_8 do 3_79_8.
(0588]Sledeći proceduru opisanu gore pod 3.62. ali koristećienantiomer 3_62_3i amine R-NH2prikazane u tabeli niže umesto terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata u koraku 3 sinteze, dobijena su jedinjenja 3 80 8 do 3 82 8. 3.83 Terc-butil |{4-|3-amino-2-(arriinooksi)-3-oksoprop()ksi|fenil}(imino)-metil| karbamat |0589]
Korak 1: Metil 3- {4-[N-(terc-buloksikarbonil)karbamimidoilirenoksi! -2-[( 1.3-diokso-l .3 dihidro-2H-izoindo!-2-il)oksi[propanoat (3 831)
|0590|Diizopropil azodikarboksilat (0.39 g, 2.41 mmol) je dodat kap po kap u smesu metil 3-(4-[N~(lertbutoksikarbonil) karbamimidoil]fenoksi} -2-hidroksi-propanoata3_45_5(0.68 g. 2.01 mmol). N-hidroksi-ftalimida (PhthN-OH. 0.68g. 2.01 mmol) i trifenilfosfina (0.63 g. 2.41 mmol) u tetrahidrofuranu. Posle dodavanja, smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3 83 1 (1,0 g. 100 % prinos) u vidu žute pene.
[0591]'II NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.42 (s. 9H>. 3.77 (s. 3H). 4.45 (m, IH). 4.58 (m.
1 H). 5.22 (m. I H). 6.97 (d..1 = 8.2 Hz. 211). 7.85 9s. 411), 7.92 (d..1 = 8.2 Hz. 214 )
|()592| MS(m/z. ES'): 484.17
Korak 2: Terc-butil [ !4-|3-amino-2-(aminook.si)-3-oksopropoksi]lenil!(imino)melil |karbamat
(383 2)
(05931 Jedinjenje 3_83_I (1.0 g, 4.29 mmol) je rastvoreno u metanolnom rastvoru 7-.V-amonijaka (10 ml.), mešano na sobnoj temperaturi 24 sata i proliltrirano. I'iltrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3_83_2 (0.7 g. 100 % prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0594] 'li NMR (400 MHz. DMSO-d„): 8 = 1.42 (s. 911). 4.2()-4.50(m. 311). 6.40 (br. s. 211), 6.97 (d..1 = 8.2 Hz. 211). 7.85 (s. 411). 7.92 (d. J - 8.2 Hz. 211).
[0595] MS(m/z, ES+): 339.11
3.84 Terc-butil |(4-{| l-(aminonk.si)-3-hidr((k.sipropan-2-il]oksi}fenil)(imiri(»)-nietil| karbamat
[0596J
Korak 1: 3-!| terc-butil(dimetil)silil|oksi|-2-hidroksipropil acetat (3_84_2)
[0597] Terc-butildimetilhlorosilan (TBSC1. 28.2 g. 180.1 mmol) je dodat deo po deo u smesu jedinjenja 3_84_1 (27 g. 189.6 mmol: ref.: J. Med. Chem. 1989. 2104-2110). trietilamina (.36.9 ml.. 265.4 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (1.38 g. 11.4 mmol) u dihlormetanu (250 ml,). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u HtOAc. profiltriran ponovo da bi se uklonila sva čvrsta supstanca i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni uz. eluiranje 30%-nim EtOAc-om u heksanu da bi dao jedinjenje 3_84_2 (22 g. 46 % prinos) kao ulje.
[0598| 'li NMR (400 MHz. CDCh): 6 = 0.07 (s. 6 H). 0.89 (s. 9 H). 2.08 (s. 3 11). 2.49 (d.
.1=5.5 Hz. 1 I I). 3.57 - 3.65 (m. 1 H). 3.65 - 3.73 (m, I I I). 3.82 - 3.93 (m. 1 H). 4.04 - 4.2!
(m. 2 H).
Korak 2:2- ]4-[N-{terc-butoksikarboniDkarbamimidoil |fenoksi | -3-1 [terc-biitil(dimetil)silil]oksi | propil acetat (3_84_3)105991Tri fenil fos fin (4.33 g. 16.53 mmol) je clodal u smesu jedinjenja 3__84_2 (3.5 g. 14.1 1 mmol) ilerc-bulil |(4-hidroksifenil)(imino)melil|-karbamata (3.26 g. 13.78 mmol) uletrahidrofuranu (100 ml.) i diizopropil azodikarboksilatu (4.17 mL. 20.67 mmol) na 0 °C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smesa je koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni uz eluiranje 30%-nim LtOAc-om u heksanu da bi dao jedinjenje 3 84 3 (6.5 g. 99 % prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[0600| 'H NMR (400 MHz. CDCb): 6 = 0.09 (m. 6 l-l). 0.87 (s. 9 H). 1.55 (s. 9 H). 2.04 (s. 3 H). 3.75 - 3.86 (m. 2 H). 4.25 - 4.41 (m. 2 H). 4.51 - 4.64 (m. I H). 6.98 (d..1 = 9.0 Hz. 2 H). 7.83 (d..1 = 9.0 Hz. 2 H).
Korak 3: 2-|4-[N-(terc- butoksikarbonil)karbamimidoil|fenoksi|-3-hidroksipropil acetat
(3_84_4)
|0601| Tetra-n-butilamonijumIluorid (TBAF. l.Vu tetrahidrofuranu. 39.9 mL. 39.9 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_84_3 (9.3 g. 19.9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) uz hlađenje 1 smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje3_84_4(3.6 g. 51 % prinos) kao gumu.
[0602| 'H NMR (400 MHz. CDCh): 0 = 1.55 (s. 9 I I). 2.06 (s. 3 H). 3.85 (dd..1 = 5.1. 2.3 Hz. 2 H). 4,24 - 4.32 (m, 1H). 4.35 - 4.45 (m. 111). 4.62 (t. J = 5.1 I Iz. 111). 7.01 (d, .1 = 9.0 Hz. 2 H). 7.84 (d..! = 9.0 Hz. 2 H).
Korak 4: 2-[4-[N-(terc-butoksikarbonil)karbamimiđoil|fenoksij-3-[(l.3-diokso-l,3-dihiđro-2H-izoindo!-2-il)oksi|propiI acetat(3_84_5)
J0603|Diizopropil azodikarboksilat (3.1 1 mL, 15.42 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_84_4 (3.62 g. 10.28 mmol). A'-hidroksiftalimida (PhthN-OH. 2.34 g. 14.39 mmol) i trifenilfoslina (3.50 g. 13.36 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Smesa je koncentrovana. ekstrahovana EtOAc-om. oprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi dala ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_84_5 (3.4 g. 66 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0604| "H NMR (400 MHz. CDCh): fi = 1.54 (s. 9 11). 2.08 (s. 3 II). 4.41 - 4.50 (m. 4 11). 4.91 - 5.00 (m. I 11). 6.98 (d..1 = 9.0 Hz. 2 11). 7.70 - 7.86 (m. 6 H).
Korak 5:3-(aminooksi)-2- |4-[N-(terc-butoksikarbonil)kai bamimidoil [fenoksi J propi I acetat
(3_84_6)
[0605]Hidrazin monohidrat (0.34 g. 6.84 mmol) je dodat u rastvor 3_84_5 (3.4 g. 6.84 mmol) u anhidrovanom etanolu (40 mL) uz hlađenje i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 5 h i profiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao sirovo jedinjenje 3_84_6 (2.4 g, 96 % prinos) u vidu čvrste supstance. koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[0606] 'H NMR (400 MHz. CDCh): 8 = 1.55 (s. 9 11). 2.05 (s. 3 H). 3.81 - 3.94 (m. 2 I I). 4.26 - 4.37 (m. 2 H). 4.82 - 4.87 (m. 1 H). 7.04 (d..1 - 9.0 Hz. 2 11). 7.83 (d..1 = 9.0 Hz. 2 H).
Korak 6: Terc-butil [ (4- {11 -(aminooksi )-3-hiđroksipropan-2-iljoksi[ fenil)(imino)metil|karbamal (3_84_7)
[0607]Kalijum karbonat (0.9 g, 6,53 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 3_84_6 (2.4 g. 6.53 mmol) u anhidrovanom rnetanolu (40 mL) uz hlađenje i dobijena smesa je mešana 1 h. koncentrovana. ekstrahovana EtOAc-om. oprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i profiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3 84 7 (1.57 g. 74 % prinos) kao gumu. koje je korišćeno bez dal jeg prečišćavanja.
|0608|'li NMR (400 MHz. DMSO-đ(,): 6 = h 1.42 (s. 9 1i). 3.56 (m. 2 H). 3.72 (m. 2 H). 4.62 (t,.) = 5.2 Hz. I II). 4.90 (s. 1 H). 6.10 (s. 2 1-1). 7.02 (d..1 - 8.4 Hz. 2 H). 7.90 (d..1 - 8.4 Hz.
2 I I).
3.85Difenilmetil2-(aminooksi)-3-{3-hidroksi-4-|N-(tert -butoksikarbonil)-karbamimidoil]-fenoks}-propanoat
[0609|
Korak 1: 2-fiuoro-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)benzonitril (3 85 2)
|0610| 3.4-dihidro-2H-piran (DlIP. 7.20 mL. 79.12 mmol) je dodat u smesu 2-lluoro-4-hidroksi-benzonitrila (5,42 g. 39.56 mmol) i piridijum p-loluensulfonata (PPTS. 170 mg. 0.68 mmol) u suvom dihlormetanu (100 mL) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_85_2 (8.9 g. 100 % prinos) kao bistro ulje.
Korak 2: 6-(Tletrahidro-piran-2-iloksi)-benzo[d]izoksazol-3-ilamin (3_85_3)
[06111Kalijum terc-butoksid (8,96 g. 80 mmol) je dodat deo po deo u rastvor A—hidroksi acetamida (6.00 g. 80 mmol) u N.N-dimetilformamida (40 mL). Posle završenog dodavanja, dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor 2-11 uoro-4-(letrahidro-2H-piran-2-iloksi)benzonitrila 3_85_2 (8.90 g, 40 mmol) u N.N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi 24 sala i koncentrovana. Ostatak je
razblažen etil acetatom (200 mL). opran vodom (20 ml.) i slanim rastvorom (20 mL). osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_85_3 (6,5 g. 69 % prinos).
Korak 3:3-amino-1.2-benzoksazol-6-ol(3_85_4)
[0612) LV rastvor hlorovodonične kiseline (10 mL) je dodat u rastvor 6-(tetrahiđro-piran-2-iloksi)-benzo[d]izoksazol- 3-ilamina 3 85 3 (6.5 g. 27.77 mmol) u rnetanolu (30 ml.) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje3_85_4(4.10 g. 100 % prinos) u vidu bele čvrste supstance.
|0613| 'II NMR (400 MHz. DMSO-d6): 6 = 6.20 (br. s. 211). 6.70 (m. 211). 7.59 (d..1 ■ 9.4 Hz, IH). 10.05 (br. s. IH).
Korak 4:3-|(3-amino-1.2-benzoksazol-6-il)oksi]-2-hidroksipropanoat (3_85_5)
[0614J Smesa 3_85_4 (7,31 g. 63 mmol) i kalijum karbonata (11,60 g. 84 mmol) u suvom acetonitrilu (40 mL) je refluksovana 5 sati i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 3_85_5 (1.43 g. 26 % prinos) kao lepljivu gumu.
[0615[ 'H NMR (400 MHz, CDCh): c5 = 1.27 (t..1 = 9.5 Hz. 3H). 3.20 (d. i = 2 Hz. 1H). 4.20-4.40 (m. 4H. 4.59 (m. 1H 6.83 (d..1 = 8.6 Hz. 1I I). 7.28 (s. 1H). 7.40 (d..1 = 8.6 Hz. 1 H).
Korak 5:3-(4-karbamimidoil-3-hidroksifenoksi)-2-hidroksipropanoat(3_85_6)
[0616|5% paladijum na uglju (140 mg) je dodat u degaziran rastvor 3_85_5 (330 mg. 1.24 mmol) u rnetanolu (30 mL). Smesa je mešana u vodoniku pomoću balona 2 sata i profiltrirana kroz podlogu od celita. Filtrat je koncentrovan da bi dao jedinjenje 3856 (310 mg. 93 % prinos).
[0617| 'II NMR (400 MHz. CD;,OD): 6 ~ 1.23 (t. J - 8.8 Hz. 511). 4.20-4.30 (m. 411). 4,50 (m. 1 H). 6.15 (d. J = 9.2 Hz. 1I I). 6.20 (s. 11!). 7.43 (cl..1 = 9.2 Hz. 1 H).
[0618J MS i 1 S >: 269.10 (Izračunato: 268.1 1)
[0619] Sledeći istu procedure kao što je opisana gore pod 3.45, ali koristeći intermedijer 3_85_6 umesto3_45_4dobijeno je jedin jenje 3_85_7.
4. Obrazovanjeoksima, reakcijakuplovan jaiskidanje zaštite
[0620|
[0621] Ketokiselina 2_x (1.7 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 3_x (1.7 mmol) u anhidrovanom etanolu (30 mL) i hloroformu (10 mL) i dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan iz etanola ili prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao jedinjenje 4_3 (24 % - 91% prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[0622] Dicikloheksilkarbodiimid (DCC, 0.29 g. 1.41 mmol) i 1-hidroksibenzolriazol (HOBI. 0.14 g. 1.41 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4_3 (0.706 mmol) u N.N-dimetilformamidu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodat je 3-amino-azetidin-2-on l_x (1.06 mmol). a zatim i natrijum bikarbonat (0.23 g. 2.8 mmol). Dobijena smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40°C. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni uz eluiranje 5-10 %-nim melanolom u dihlormetanu da bi dao jedinjenje 4 5 (8 % - 90 % prinos) u vidu žute čvrste supstance.
[06231 Rastvor jedinjenja 4_5 (0.42 mmol) u 90 % mravljoj kiselini (15 mL) ili trinuorosirćetna kiselini / dihlormetanu (1:1. 10 mL) je mešan na 40°C. 40 min. Posle koneentrovanja do suvog pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa vodom (20 mL) 20 min. Posle liltracije, filtrat je liofilizovan da bi dao sirov proizvod koji je prečišćen preparativnom PIPLC da bi dao jedinjenje 4_6 (5 % - 78 % prinos) kao formijat ili so TF.A u vidu bezbojne čvrste supstance.
106241 .(edinjenja 4_6 iz Primera 1-111 su dobijena prema procedurama opisanim gore. Jedinjenje iz Primera 38 je dobijeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 24 izopropil formimidat hi dro hl ori dom u prisustvu kalijum karbonata (za uslove videti. npr.. US 2009/0012054). Jedinjenje iz Primera 43 je dobijeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 39 etanimidoat hidrohloridom u prisustvu kalijum karbonata (za uslove videti. npr.. US 2009/0012054). Jedinjenje iz Primera 46 je dobijeno oksidacijom jedinjenja iz Primera 81 pomoću Jones-ovog reagensa (za uslove videti. npr., Kenneth Bovvden. 1. M. Heilbron. E. R. H. Jones i B. C. L. Weedon, .1. Chem. Soc. 1946. 39-45). Jedinjenja iz Primera 87 su dobijena oksidacijom jedinjenja iz Primera 112 pomoću Jones-ovog reagensa (za uslove videti. npr.. Kenneth Bovvden, I. M. Heilbron. E. R. 11. Jones i B. C. L. Weedon..1. Chem. Soc. 1946. 39-45). posle čega je urađeno standardno skidanje zaštite i razdvajanje pomoću HPLC.
[0625] Jedinjenje iz Primera 78 je dobijeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 24 điizopropilelilaminom. a zatim đi-lerc-butilom f(Z)-1 f I-pirazol-1-il-metililidenjbiskarbamatom na sobnoj temperaturi 15 sati (za uslove videti. npr.. WO 2009/49028 Al ). Jedinjenje iz Primera 60 je dobijeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 59 mravljom kiselinom kao sredstvom za formilaciju. Jedinjenje iz Primera 63 je dobijeno tretiranjem jedinjenja iz Primera 64 mravl jom kiselinom kao sredstvom za formilaciju.
[0626] Za pogodnost čitalaca, strukture konačnih jedinjenja. kao i korišćene gradivne jedinice (l_x, 2_x i 3_x) su date u tabeli 3. iza koje su dati analitički podaci za sve primere.
[0627] Analitički podaci za primere 1-112 (strukture su pokazane iznad): Primer 1
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-karbamimidoil-3-hidroksifenoksi)etoksi]imino | -N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso- l-(sulfoksi)azetidin-3-il[etanamid
[0628] 'H NMR (400 MHz, DMSCM): 8 = 1.23 (s. 3 H). 1.40 (s. 3 11). 4.19 (m. 2H). 4.38 (m. 211). 4.59 (d..7 = 8.0 Hz. 1H). 6,49 (s. 1 II). 6.57 (d..7 8.8 Hz. 1I!.). 6.76 (s. 1 11). 7.21 (br s. 2 H), 7,57 (d, ,7 = 8,8 Hz, 1H). 9.49 (d..7 = 8.0 Hz. 111).
[0629| MS (ES )mir.[M+Hf izračunato za CV4k|N-04S:: 558.11. Nađeno: 558.14.
[0630| HPEC: 98.63 %
Primer 2
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-:[2-(4-karbamimidoil-3-hidroksifenoksi)etoksi]iminoSacetil]amino!-2- metil-4-oksoazetidin-l-sultonska kiselina
[0631] 'li NMR (400 MHz, DMSO-t/f)): 8 = 1.33 (d..7= 6.2 Hz. 3 11). 3.67 (m. I H). 4.22 (m. 2H). 4.35 (m. 2H). 4.41 (m. IH). 6.45 (br. s. 111.). 6.52 (m. IH). 6.79 (s. 1 11). 7.22 (m. 211). 7,56( cl J =8.8 Hz. IH). 9.32 (m. IH).
[0632| MS (ES")m/ z:[M-H]" izračunato za CsHioNtO^: 526.08. Nađeno: 526,13.
[0633J HPEC: 91.43 %
Primer 3
(2S.3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-l.3-tiazol-4-il)-2^! 2 - [ (6-k ar ha ni i m id o i 1 p i r i d i n-5 - iI)oksi|eloksi! iminojacetil |amino [-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sul Tonska kiselina
[0634] '] 1 NMR (400 MHz. DMSO-f/«,): 5 = 1.35 (d../ = 6.2 I Iz. 3 H). 3.66 (dd../ = 6.0 i 2.5 I Iz. I H). 4.26 - 4.57 (m. 5 H). 6.78 (s. 1 H). 7.76(dd. J =-8.9 i 2.7 Hz. 1 H). 8.26 (d../ 8.9 Hz. 1 H). 8.52 (d../ = 2.3 Hz, I H). 8.95 (s, 2 H). 9.21 - 9.49 (ni. 3 I I).
[0635] MS (ES")m/ z:[M-H]' izračunato za CnhhoNsCbS,: 512.09. Nađeno: 512.53.
[0636] HPEC: 96.60 %
Primer 4
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-( {2-[(6-karbamimidoilpiridin-3-i!)oksi jetoksi | imino)-N-|(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi)azetidin-3-il]etanamiđ
10637J 'l i NMR (400 MHz. DMSO-</fi): 6 = 1.23 (s. 3 H). 1.40 (s. 3 H). 3.77 (d../= 3.9 Hz. 1 II). 4.42 (d../= 4.6 Hz. 3 H). 4.59(d. J= 7.8 Hz. I II). 7.21 (s. 2 II). 7.74(dd../= 8.7 i 2.9 Hz. 1 I I). 8.12 - 8.40 (ni. 2 H). 8.49 (d../ = 2.7 Hz. 1 M). 9.44 (d../ = 8.2 Hz. 3 11).
[0638| MS (ES")m/ z:[M-H]" izračunato za CjtUaiNgC^: 541.09. Nađeno: 541.23.
[0639| HPEC: 88.45 %
Primer 5
(2S,3S)-3-![(2Z)-2-(2-amiiK>I.3-tiazol-4-il)-2-(!2-|(5-karbamimidoilpiriđin-2-i etoksi] imino)acetil[amoJ -2- metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina
[0640] 'H NMR (400 MHz. DMSO-^): 6 = 1.33 (đ../ = 6.2 Hz. 3 11). 3.61 (dd../ = 6.0 i 2.5 Hz. 1 11). 4.35 - 4.49 (m. 3 H). 4.49 - 4.71 (m. 2 11). 6.79 (s. 1 11). 7.12 (đ../= 8.9 Hz. I II). 8.10 (dd../ - 8.7 i 2.5 I Iz. 1 H). 8.64(d../= 1.9 Hz. 1 U). 8.86 (s. 4 II ). 9.12-9.43 (m. 2 II).
[0641| MS (ES")m/ z:[M-H]" izračunato za C,7I l,gNK07S2: 511.08. Nađeno: 511.13.
[0642| I UM C: 96.6 %
(2S.3S)-3-([(2Z)-2-(2-amino-E3-tiazol-4-il)-2-( !2-|(4-
karbani i in i doi I f eni I )sn 1 fani 11 etoks i} imino)acetil |amino] -2-metil-4-oksoazetidin-1 -sui Tonska kiselina
[0643] 'H NMR (400 MHz. DMSCW„): 5 = 1.40 kl../ 5.8 Hz. 3 I I). 3.28 - 3.40 (m. 2 H). 3.73 (dd../ - 6.0 i 2.5 Hz. 1 H). 4.25 (t../- 6.2 Hz. 2 I I), 4.44 (dd../ 7.8 i 2.3 I Iz. I H). 6.78 i 8.16 (2s. 1 H). 7.22 (br. s. 2 H). 7.57 (m. 2 H). 7.76 (m. 2 H). 8.85 (br. s. 2 I I). 9.26 (s. 2 H). 9.21 (s. 1 H).
[0644] MS (i:S )m/ z:[M+H]<+>izračunato za CmH22N7OftS.,: 528.08. Nađeno: 527.97.
[0645] HPEC: 98.3 %
Primer 7
(2Z)-2-(2-amino-1 .3-tiazol-4-il)-2-( (2-[(4-karbamimidoiltenil)sulfanil |etoksi \ imino)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il|etanamid
[0646| 'I INMR (400 MHz. I)MS( )-</,.): 5 = 1.29 (s. 3 H). 1.43 (s. 3 H). 3.38 (t../ 6.6 i Iz. 2 H), 4.25 (t,.; 6,6 Hz. 2 1i). 4.61 (d../- 7.8 Hz. 1 H). 6.82 (s. 1 H). 7.5 (br. s. 211). 7.55 (d.
./= 8.6 Hz. 2 11). 7.75 (d.../- 8.6 Hz. 2 H). 8.82 (s. 2 11). 9.23 (s. 2 11). 9.46 (d../ = 7.8 Hz. I
H).
[0647[MS (ES<+>)m/ z:[M+H]<+>izračunato za CV^NtOtS.,: 558.09. Nađeno: 558.09.
[06481HPLC: 92.85 %
Primer8
(2S.3S)-3-!| (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(! 2-[(4-karbamimidoilfenil)amino]etoksi J imino)acetiI|amino!-2-metil- 4-oksoazetidin-1 -sultonska kiselina
[0649| 'HNMR (400 MHz. DMSCUO: 8 = 1.36 (d../ = 6.2 Hz. 3 H). 3.45 (t../= 4.8 Hz. 2 H). 3.66(dd../= 6.2 i 2,3 Hz. 1 Kl). 4.20 (t../ = 5.0 Hz. 2 H). 4.45 (dd../ = 8.0 i 2.5 Hz. IH). 6.66 - 6.86 (m. 3 11). 7.65 (d../= 8.9 Hz. 2 II). 8.28 (br. s. 2 H). 8.77 (s. 2 II). 9.27 (d../ 7.8 Hz, 1 H).
[0650|MS (ES<*>)m/ z:[M+Hf izračunato za CixH23NA,S2: 511.12. Nađeno: 510,96.
[0651|HPLC: 95.40%
Primer 9
(2S.3SK3-! |(2Z.)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-1(2-(4-karbamimidoilienoksi)etoksi]imino | acetiljamino j -2-metil-4- oksoazelidin-1 -sullbnska kiselina
[0652|'li NMR{4()() MHz, DMSO-^,): 6 = 1.33(d. J =6.3 Hz. 3 II). 3.64(dd../= 6.1 i 2.7 1 Iz. 2 II). 4.34(d.,/-5.3 Hz. 2 II). 4.36 - 4,49 (m. 3 II). 6.78 (s. 1 II). 7.21 (d.,/ 8.8 Hz. 2 H), 7.80 (d../ 8.8 Hz. 2 H). 8,67 (s, 2 H). 9,13 (s. 2 H>. 9.31 (d../ = 9.2 Hz. 1 H).
[0653]MS (KS<*>)m/ z:[M+H]<+>izračunato za ClfiILiNtOtS,: 512.09. Nađeno: 512.13.
[0654]HPLC: 99.00%
Primer10
(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-![2-(4^ metil-4-okso-l -(sultbksi) azetidin-3-il[etanamid
[0655] '(l NMR (400 MHz. DMSCW„): 6 = 1.11 (d../ = 6.2 Hz. 3 H). 4.20 - 4.44 (m. 5 H). 4.85 - 5.04 (m. 1 H). 6.79 (s. 1 I I), 7,18 (d../ = 8,2 I Iz. 3 H), 7.80 (d../ = 8.9 Hz. 2 I I). 8.67 (s. 2 11), 9.15 (s. 2 H). 9,34 (d, ./= 8.6 Hz. 1 H).
[06561MS (ES<+>)m/ z:[M+H]<+>izračunato za CisII^NtOkS,: 528.10. Nađeno: 527.90.
[0657]HPLC: 92.10%
Primer 11
(2R,3S)-3-1 [(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazo!-4-il)-2- [ [2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi jimino | aeelil (amino j -2-nietil-4- oksoazetidin-1 -sul Tonska kiselina
[0658] 'HNMR (400 MHz. DMSO-<4): 8 = 1.33 (d,./= 6.2 Hz, 3 H). 3.64 (dd.,/= 6.0 i 2.1 Hz. I H). 4.33 (br. s. 2 H), 4.35 - 4.47 (m. 3 H ). 6.76 (s. 1 H). 7.15 - 7.27 (m. 4 H). 7.80 (d../ = 8.5 Hz. 2 H). 8.65 (br. s. 2 H). 9,12 (br. s, 2 H). 9.29( d, ./ -8.2 Hz. 1 I I).
[0659|MS (ES")m/ z:[M-H]" izračunato za CsH^NtOtS,: 510.09. Nađeno: 510.02.
[0660|HPLC: 95.60 %
Primer 12
{f(2S.3S)-3-{f(2Z] -2-(2-amino-1.3-tiazol-4-iT)-2-{[2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]imino| acetil]amino}-2-metil-4- oksoazetidin-1 - iI]oksi}metansulfonska kiselina
[0661]'H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 8 = 1.30 (d../= 7.8, 1 H), 3.96 (dd. ,/= 6,2 i 1.9 Hz. I I I), 4,25 - 4.35 (m. 2 H). 4.35 - 4,47 (m. 4 11). 6.76 (s. 1 H), 7.11 - 7.29 (m. 4 I I). 7.82 (d,./ = 8.9 Hz, 2 II). 9.03 (br. s. 4 11). 9.25 kl../ 7.8 Hz. 1 H).
[0662|MS (ES")m/ z:[M-H]" izračunato za CioI-^NtO^: 540.10. Nađeno: 540.10.
[0663]HPLC: 98.51 %
Primer 13
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2- {[2-(4-karbamimidoil-3-metilfenoksi)etoksi]imino]-N-f(3S)-2.2-dimetil-4-okso- 1 -(su 1 fo ksi )a zet i cl i n-3 - i 1 ] e ta nam i đ
[0664|'H NMR (400 MHz. DMSO-</6): 8 = 1.23 (s. 3 H). 1,41 (s. 3 11). 2.37 (s. 3 I I). 4.20 - 4.31 (ni. 2 II). 4.40 (t.../ 4,3 Hz. 2 H). 4.59 (d../ 7.8 Hz. 1 II). 6.79 (s, 1 11). 6.89 - 7.06 (m. 1 H). 7.40 (d../= 8.6 Hz. 1 H). 8.85 (s. 2 H). 9.11 (s. 2 H), 9,48 (d../= 7.8 Hz. I M).
[0665]MS (ES")m/ z:[M-I I]" izračunato za C-.oLLjNvOsSi: 554.11. Nađeno: 554.14.
[0666]HPLC: 97.18 %
Primer14
(2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-karbamimidoil-3-metilTenoksi)etoksi]imino)acetiljaminoJ-2- metiI-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0667] 'H NMR (400 MHz. DMSO-</(,): 8 = 1.34 (d..1 = 6.2 Hz. 3 H). 2.36 (s. 3 I I.) 3.60 (dd. ./ = 6.0 i 2.5 Hz. 1 H). 4.24 - 4.31 (m. 2 II). 4.35 - 4.40 (ni, 2 11). 4.43 (dd../ 8,2 i 2.7 Hz. I 11). 6.75 (s. 1 II). 6.92 - 7.05 (m. 2 Ih. 7.21 (s.2 II). 7.39 Cd../ -= 8.6 Hz. 1 11). 8.90 (br. s. 2 H). 9.09 (br. s. 2 H), 9.27 (d../ = 8.2 Hz. 1 11).
[06681 MS (ES") m/z: [M-H]' izračunato za C',,4L^OiS,: 524.10. Nađeno: 524.06.
[0669| HPEC: 96.56 %
Primer 15
(2Z)-2-(2-amino-1.3~tiazol-4-il)-2-( [2-[(2-karbamimidoilpiridin-4-il)oksiJetoksiJ-imino)-N-[(3S)-2,2-dinielil-4-okso- l-(sulfoksi)azetidiri-3-il[elanamid
[0670] 'H NMR (400MHz. DMS()-<4): 6 = 1.22 (s. 311). 1.40 (s. 311). 4.36 - 4.44 (ni. 411). 4.57 (d..1 = 2.3 Hz. IH). 6.76 (s. IH), 7.19 (s. 211). 7.36 (m. IH). 7.86 (s. EH). 8,61 (m. IH), 9,20 - 9.40 (br. s. 2H). 9.45 (m..1 = 8.2 Hz, 1 H).
[0671| MS (ES<+>)mir[M+H]<+>izračunato za d^bN^S?: 543.1 h Nađeno: 543.08.
[0672| HPEC: 98.52 %
Primer 16
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-ii)-2-j [2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]imino]-N-[2-okso-l-(sulfoksi)- l-azaspiro[3.4]oct-3-il]etanamid
[0673| 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/„): 8 = 1.20 - 1.60 (m. 4H). 1.70 - 1.90 (m, 311). 2.10 - 2.20 (m. IH). 4.30 (br. s. 211). 4.40 (br. s. 2H). 4.65 (d..7=8.3 Hz. IH). 6.96 (s. 114). 7.20 (m. 411). 7.80 hl../ 9.2 Hz. 211). 8.80 (br. s. 211). 9.10 (br. s. 211). 9.48 (d../= 8.3 1Iz. IH).
10674|MS( ES') m/ r.|M+H|' izračunato za CNjIUNtOrSi: 568.13. Nađeno: 568.17.
[06751 HPLC: 97.04 %
Primer 17
(2.V.3.V)-3- [ [ (2Z )-2-(2-ćim i no-1.3 -1 i azo I -4 - i i )-2 - [ [2-(4-karbamimidoilfenoksi)-2-melilpropok.si]iminojaeetir|aminoJ-2- meti 1-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[06761 'H NMR (400 MHz. DMSO-</6): 8 = 1,24 - 1.47 (d. 314). 3.71 (br. s. IH). 4.15 (s, 2H). 4.44 (br. s. IH). 6.74 (s. III). 7.25 (d..7 8.5 Hz. 2H). 7.22 (br. s. 2H). 7,77 (d..7 - 8.5 Hz. 211.) 8.96 (br. s. IH). 9.36 (br. s. IH).
[0677] MS (ES<!>)m/ r.[M+l J]+ izračunato za C2„I h^CVSi: 540.13. Nađeno: 540,17.
[0678] HPLC: 92.38 %
Primer 18
(2.S'.3.V)-3-!f(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-( || l-(4-karbamimitloilfenoksi)-2-nietilpropan-2-il]oksi j imino)acelil)amino] -2-melil-4-oksoaz.eliđin-1 -sulTonska kiselina
[0679J 'H NMR (400 MHz. DMSO-<4): 6 = 1.28 - l .46 (m. 9H). 3.66 (dd../ = 6.1 i 2.3 Hz. IH). 4.10 (d../ 1.9 Hz. 2H). 4,44 (dd../ 7.9 i 2.5 Hz. III). 6.72 (s. IH). 7.09 - 7.3 i (m. 4H). 7.80 (d../ = 8,8 Hz, 2ll). 8,65 (br. s. 21H. 8.98 - 9.20 (m. 311).
[0680] MS (ES<*>)mir.[M+H]' izračunato za C20H26N7O7S2: 540.13. Nađeno: 540.08.
(06811 HPLC: 97.8%
Primer 19
(2,S'..3.S*)-3- {[{2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il}-2- {[2-(4-karbamimidoil-2-fluorofenoksi)etoksi]iminoj tacetiljamino | -2- metil-4-oksoazetidin-1 -sulfbnska kiselina
[0682| 'H NMR (400 MHz. DMSO-£/fl):0= 1.34 (ti../ = 6.0 Hz. 311). 4.27 - 4.52 (m. 4H). 6.77 (s. III). 7,40 - 7,54 (m. 111). 7.78 (đ../ 2.5 Hz. III). 7.75 (s. 1 H). 8.80 (br. s. 211). 9.19 (br. s. 21i). 9.31 (s. III).
[0683| MS (ES") m/z: [M-H]" izračunato za CuTI^N-C^S?: 528.08. Nađeno: 528.06.
[0684| HPLC: 97.7%
Primer 20
(2.V.3.VHS-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {[2-(4-karbamimidoil-2-hloroTenoksi)etoksi |iminoJacetiT]amino j -2- metil-4-oksoazetidin-l -sulTonska kiselina
[0685| '! ! NMR (400 MHz. DMSO-</6): 0 = 1.35 (đ../ 5.8 Hz, 3H). 3.66 (dđ../ 6.0 i 2.5 Hz. I H). 4.44 (s. 4H). 6.76 (s. III). 7.22 (s. 2H). 7.41 (d../ = 8.6 Hz. III). 7.69 - 7.89 (m. I H). 7.96 (d../ = 1.9 Hz. I H ). 9.28 (d../ 7.4 I Iz. 4H ).
[0686) MS (ES')mir[M+Hf izračunato za C'|Si I2)CIN-OtSz: 546.06. Nađeno: 546.15.
[06871 HPLC: 99.0 %
Primer 21
(2.S'.3.V)-J- ([(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-i I)-2-(»2-(4-(A;-hidroksikarbamimidoil)Tenoksi|etoksi j imino )acelil [amino |- 2-metil-4-oksoazetidin-l-sulTonska kiselina
[0688| 'I I NMR (400 MHz. DMSO-c/6): 6 = 1.33 (d../ = 6.0 Hz. 311). 3.64 (m. 111). 4.25 (m. 211). 4.40-4,42 im. 311). 6,78 (s. IH). 7.20 (d../ 8.8 I Iz. 211). 7.40 (br. s. 211). 7.68 (d../= 9.2 Hz, 2H). 8,85 (br. s. 1I I). 9.20 (br. s. 1 H) 9.3 1 (d../ 7.6 Hz. 2H). 10.97 (s. 1 li).
[0689] MS (ES )m/ z:|M+H]<+>izračunato za C sH..-N -()<S2: 528.10. Nađeno: 528.15.
I()690| HPLC: 95.6%
Primer 22
(2Z)-2-(2-amino-l .3 -tiazol-4-il)-2-( [2-[(4-karbamimidoilpiridin-2-il)oksi]etoksi | imino)-/V-[(3.S')-2.2-dimetil-4-okso- 1-(sulfoksi )azetidin-3-i I [etanamid
[0691] 'H NMR (400 MIIz, DMSO-</ft): 6 = 1.23 (s. 311). 1.40 (s. 311). 4.38 - 4.41 (m. 211}. 4.50 - 4.54 (m. 211). 4.58 (d,./ = 7.8 Hz. IH). 6.75 (s. III). 7.20 (s. 211). 7.22 (s, I H). 7.32 (d.
./ = 5.0 Hz. 1 H), 8,40 (d../ = 5,4 Hz. 1I I). 9.30 (br. s. 1H). 9.45(d. J= 8.2 Hz. I H).
[0692] MS (ES<*>)m/ z:[M+H]<+>izračunato za CuH^NkOkS;?: 543.11. Nađeno: 542.98.
[0693] HPLC: 91.72%
Primer 23
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-iI)-/V-|(3,S>2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-i! ]-2-[(2-J 4-| .V-z'p i peri d i n-4-i I )kar bam i m ido i I [ leno ks i | eto k s i) i m i n o | etanam i d
[0694| ll l NMR (400 MHz. DMSO-</„): 8 == 1.21 (s. 3H). 1.39 (s. 3H). 1.51 - 1.57 (m. 2H). 1.82 - 1.90 (m. 2H). 2.52 - 2.68 (m. 214). 3.04 - 3.13 (m. 211). 3.66 - 3.79 (m. 1II). 4,26 - 4,32 (m. 2H). 4.40 - 4.43 (m. 2H). 4.58(d../7.8 Hz. 111). 6.77 (s. 1 H). 7.16 (d../ - 8.9 Hz. 2H). 7.21 (s, 211). 7.70 (d../ = 8.6 Hz. 2H). 9.44 (d. / 8.2 Hz. III).
[0695] MS (ES )m/ z:[M-H]" izračunato za C2.iH.;iNsOf!S2: 623.17. Nađeno: 622,94.
[0696] HPLC: 96.71 %
Primer 24
(2Z)-2-[(2-J4-[A<;->(2-aminoetiI)karbamimidoil]fenoksi j etoksi)i mino |-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-A-[(3.S')-2.2-dimetil- 4-okso-l-(sulfoksi)azetiđin-3-il jetanamid
|0697| 'H NMR (400 MHz. DMSO-^+TFA): 6 = 1.18 (s. 3H). 1.38 (s. 3H). 2.48 (t.,/ = 1.7 Hz. 2H). 3.95 (s. 4H). 4.29 - 4.45 (m. 2H). 4.44 - 4.58 (m. 211). 4.59 (d../ 7.8 Hz. 1II). 6.96 (s. IH). 6.97 (s, III), 7,08 (s, IH), 7.14 - 7,27 (m. 411). 7.89 (d../ = 8.9 Hz. 2H). 9.68 (đ.,/ = 7.8 Hz. IH). 10.27 (s. IH).
[0698| MS (ES )m/ z:[M-H]" izračunato za C2II lr;N8OsS2: 583.14. Nađeno: 583.14
[0699| HPLC: 98.64%
Primer 25
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-ir)-2-(l2-[4-(4.5-dihidro-l/7-imidazol-2-il)ienoksi]etoksi j imino)-A'-[{3.S')-2.2-dimetil- 4-okso-1-(sulfoksi)azeticlin-3-il jetanamid
[0700| 'H NMR (400 MHz. I)MS()-(/f,-TI A): 8 = 1.19 (s. 3H). 1.38 (s. 3H). 3.94 (s. 411). 4.33 - 4.43 (m. 2H). 4.47 - 4.56 (m. 2H). 4.60 (d../ = 7.8 Hz. I H). 6.98 (s. 1 H). 7.18 (d,./ -
8.6 Hz. 211). 7.89 kl../ 8.6 Hz. 211). 9.69 (d.../ - 7.4 Hz. I Ih. 10.26 <s. IH). 12.05 - 12.49 (m. 311).
[07011 MS (ES")mir[M-H]" izračunato za C.v!biN-OxS.- 566.11: Nađeno: 56646
[07021 HPLC: 98.64%
Primer 26
( 2S i 27?)-2-(! [(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[(2S.3.S>2-metil-4-okso-1 -sulfoazetidin-3-
il]amino)-2-oksoetiliden] amino] oksi)-3-(4-karbamidinoil-fenoksi)propanonska kiselina Epimer A
[07031 'li NMR (400 MHz. DMSO-t/„): 8 = 1.29(đ.,/6.2 Hz. 314). 3.61(dd../- 5.7 i 2.8 1Iz. 111). 4.31 - 4.55 (m. 311). 4.82 (br. s.. IH). 6.53 (s. IH). 6.79 (s. 111). 7.11 - 7.30 (m. 4H). 7.78 (d../- 9.1 Hz. 211). 8.85 (br. s.. 2H). 9.08 (br. s.. 211).
|0704| MS (ES")mir.[M-IIJ" izračunato za C,.,I bMO«^: 554,08. Nađeno: 554.20.
[0705| HPLC: 99.59 % (RT: 11.050 min).
Epimer B
[0706] 'hl NMR (400 MHz. DMS0-</(l): 8 = 1.33 (d../ = 62 Hz. 311). 3.75 (br. s.. I H). 4.33 - 4.58 (m, 3H). 4.85 (br. s., IH). 6.51 (s. IH). 6.82 (s. IH). 7.15 - 7.29 (m, 4H). 7.78(d. J=9.1 Hz. 2H), 8.75 - 8.91 (m. 2H), 9.09 (s. 2H).
[07071 MS (ES-)mir.[M-H]" izračunato za C^Ehi^OA: 554.08. Nađeno: 554.20.
[0708| HPLC: 98.82 % (RT: 11.168 min).
Primer 27
( 2S i2R)- 2-( {[(1 Z)-l -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- ; |(3.S')-2.2-dimetil-4-okso-1 -
(sul tbksi)azetidin-3-il]am ino}-2-oksoetiliden] amino) oksi)-3-(4-karbamimidoiltenoksi)-propanonska kiselina
Epimer A
[0709| 'II NMR (400 MHz. DMSO-</(1): 8 = 1.10 (s. 311) 1.40 (s. 311). 4.40 (m. 2H). 4.60 (d../ 6.6 Hz. IH). 5.0 (m. 111). 6.80 (s. III). 7.17 (d../ - 8.8 Hz. 211). 7.24 (br. s. 211). 7.80 (d../8.8 Hz. 211). 8.60 (s. 2H). 9.27 (s. 211). 9.40 (đ../ 0.6 Hz. IH).<!t>)F NMR: - 74.
[0710| MS (ES-)mir.[M-H]" izračunato za C^H^NtO^S;.: 584.09. Nađeno: 584.08.
[0711| HPLC: 97.15 %.
Epimer B
10712] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/,,): 6 - 1.24 (s. 311) 1.420 (s. 3H). 4.45 trn. 2H). 4.60 (cl../6.6 Hz. III). 5.0 (m. III). 6.80 (s. III). 7.20 (ti../ - 8.8 Hz. 2H). 7.24 (br. s. 211). 7.80hl. . 1 =8.8 1 Iz, 211). 8.64 (s. 211). 9.18 (s. 211). 9.40 (ci../ 6.6 Hz. III).<1>1- NMR: - 74.
[0713] MS (ES')mir.[M-H]" izračunato za C^H^NtO,,^: 584.09. Nađeno: 584.08.
[0714| HPEC: 97,08 %.
Primer 28
(2.S3^>3-j [(2Z)-2-(2-amiiK)-1.3-tiazo]-44^ il)oksi jeloksi! iminolacetil |amino 1 -2- melil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0715] 'H NMR (400 MHz. DMSO-ć/,,): S = 1.35 (đ../ 6.2 Hz. 3H). 3,62(dd. J =6.3 i 2.8 Hz. IH). 4.42 (dd../ - 7.9 i 2.6 Hz. IH). 4.48 (l../ 4.4 Hz. 211). 4.69 - 4.85 (m. 211). 6.76 (s. III). 7.22 (s. 211). 7.64hi. J -9.4 I Iz. IH). 8.3 1 (d../ 9.4 Hz. 111). 9.26 (d../ = 7.9 I i/. ] ] J).
[0716| MS (ES )mir[M-Hj" izračunato za C|6H,xN<>07S2: 512.51. Nađeno: 512.08.
[0717| HPEC: 92.31 %.
Primer 29
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-( {2-[(6-karbamimidoilpiridazin-3-il)oksi j-eloksi {imino)-.V-|(3.S')-2,2-dimetil-4-okso- 1-(sulfoksi)azetidin-3-iI Jetanamid
[0718] 'H NMR (400 MHz, DMSO-c4): 6 = 1.24 (s. 3H). 1.40 (s. 3H). 4.45 - 4.52 (m. 211), 4.56 (d.7.6 Hz. 1 H). 4.68 - 4.84 (ni. 2H). 6.79 (s. 111). 7.62 (d../ ~ 9.4 Hz. 111). 8.31 (d../ = 9,4 Hz, 1H). 9.23 (br. s.. 2H). 9.46 (br. s. 1H). 9.69 (br. s. 2H).
[0719| MS (ES )m/ r.[M-ll]" izračunato za C|7H2(,N<)08S2: 542.54. Nađeno: 542.13.
|0720J HPEC: 91.40%,.
Primer 30
(2.S,.3.V)-3-J[(2Z)-2-(2-aniino-1.3-tiazol-4-il)-2-( 12-|(5-karban-iimidoilpirazin-2-il)oksi }-etoksi i imo)acetil[amo!-2- metil-4-oksoazciidin-l-sulfonska kiselina
[0721| 'H NMR (400 MHz. DMSO-J6): 5 - 1.36 (cl../ - 6.2 Hz. 311). 3.64 (dd../ - 6.3 i 2.5 Hz. III). 4.32 - 4.54 (m. 311). 4.60 - 4.77 (m. 211). 6.80 (s. III). 8.58 (d../ - 1.2 Hz. IH). 9.01 (cl,./ - 1.2 Hz, 1II). 9.11 (s. 211). 9.31kl. J =7.9 Hz. III). 9.47 (s. 211).
[0722| MS (ES )m/ z:[M-H]" izračunato za CifiHisNy07S2: 512.51. Nađeno: 512.20.
[0723| HPLC: 95.45 %.
Primer 31
{2-S'.3.S')-3-} f (2Z)-2-( 2-am i no-1.3 -iiazol-4-i I )-2-( J 2-1 (4-karbaminiidoi 1- L3-tiazol-2-il)oksi jetoksi] imino)acetil|aminoj- 2-mciil-4-ok.soa/.ctidin-l-sulfonska kiselina
f0724) 'H NMR (400 MHz. DMSO-<4): S = 1.37 (d../ 6.2 Hz. 3H). 3.58 - 3.72 (m. III). 4.36 - 4.55 (m. 3H). 4.64 - 4.76 (m. 211). 6.79 (s. I 11). 8.26 (s. 1! I). 8.91 (s. 2H). 9.14 (s. 211). 9.33 (d../ 7.9 Hz. IH).
[07251 MS (ES)mir[M-H]' izračunato za ( :.lb \yOS~. 517.55. Nađeno: 517.23.
[0726| HPLC: 98.78 %.
Primer 32
(2.S',3.V)-3- {[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(2-[(4-karbamimidoiltiofen-2-il)metoksi]imino)acetil]amino]-2-metil- 4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0727] 'H NMR (400 MHz. DMS()-c/(1): (5 = hl .38 (d../ = 6.2 Hz. 3 H). 3.68 (dd.6.2 i 2.6 Hz. IH). 4.42 (dd../= 7.9 i 2.6 Hz. 111). 5.29 (s. 211). 6.79 (s. III). 7.23 (s. 211). 7.61 (s. IH). 8.49 (d../ = 1.5 Hz. IH). 8.66 (s. 211). 9.1 7 (s. 211). 9.34 (cl../= 7.6 Hz. I H).
[0728| MS(ES<f>)/«/-:[M-HIp izračunato za C,5IItxN706Ss: 488.54. Nađeno: 488,00.
[0729| HPLC: 95.07 %.
Primer 33
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(2-|(6-karbamimidoil-5-hidroksipiridin-3-il)oksi]etoksi{ imino)-N-f [3S)-2.2-dimetil- 4-okso-1 -{sulfoksi)azetidin-3-il]etanamid
[0730| 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/,): 8 = 1.23 (s. 311). 1.40 (s. 311). 4.34 (t../ = 4.4 Hz. 211). 4.44 (t. ,/= 4.1 Hz. 211). 4.60 (đ../ = 8.2 I Iz. 1 H). 6.79 (s. I II). 6.97 (d../ 2.6 Hz. 1I I). 8.04 (d../ = 2.3 Hz. I H). 8.61 <s. 2H). 8.84 (s. 211). 9.45 (cl../= 7.9 Hz. II I).
[07311 MS (ES )mir.[M-H]" izračunato za CuIIjiNsOoS:: 557.55. Nađeno: 557.08.
[0732] HPLC: 94.21 %.
Primer 34
( 2S i 2R)- 2-({[( 1Z)-1 -(2-amino-1.3-liazoI-4-il )-2-1 [(3,V)-2.2-đimetil-4-okso-l -
(sulfoksi )azetidin-3-i I ]ami no {-2-oksoetiliden] amino J oksi)-3-(4-karbamimiđoil-3-h i d roksi lenoks i) propanonska k i se 1 i na
Epimer A
[07331 "H NMR (400 MHz. DMSO-4): 6 = 1.19 (s. 311), 1.41 (s. 3H). 4.30 - 4.40 (m, 2H). 4.60 (d../ 8.4 Hz. 111). 4.95 (m. IH). 6.51 (s. 111). 6.60 (m. IH). 6.80 (s. IH). 7.25 (br. s. 211). 7.57 (ci, ./ 9.2 Hz. III). 8,48 (s. 211). 8.82 (s. 211). 9.40 (cl../ 8.4 Hz. li i). 1 1.29 (s.
1 H).<I9>F NMR: - 74 ppm.
[0734] MS (ES")m/ z:JM-HJ' izračunato za C2(,l bN?()nS.: 600.08. Nađeno: 600.06.
[0735| HPLC: 91.6%.
Epimer B
[0736] 'll NMR (400 MHz, l)MS< >-//,): <5 - 1.24 (s. 311) 1.420 (s. 311). 4.45 on. 211). 4,60 (d, ./= 6.6 Hz. 111). 5.0 (m. 1H). 6.80 (s. 1 H). 7.20 (d../ 8.8 Hz. 211). 7.24 (br s. 2H). 7.80(đ. J= 8.8 Hz, 211). 8.64 (s. 211). 9.18 (s. 2111. 9.40Cd../= 6.6 Hz. 1 H).<!>"E NMR: - 74 ppm.
[0737[ MS (ES")m/ z:[M-H]' izračunato za C2„1122N70, ,S2: 600.08. Nađeno: 600.06.
[0738] HPLC: 95.4 %.
Primer 35
{ 2S, 3S)- 3-i [(2Z)-2- j[2-(2-amino-4-karbamimidoiHenoksi Jetoksi |imino J -2-( 2-amino-1.3-tiazol-4-iI)acetiljamino]-2-metiI-4-oksoazetidin-1-sulfonska kiselina
[07391,H NMR(40() MHz. DMSO-c/«): 8 = 1.32 ( d. J6.4 Hz. 311). 3.52 - 3.69 (m. IH). 4.25 - 4,35 (m. 2H). 4.37 - 4,50 (m. 311). 6,79 (s. II I). 6.92 - 7.12 (m, 3H). 8.56 (s. 211), 8.99 (s. 2H), 9.32 (d.J = 7.3 Hz. IH).
[0740] MS(ES") m/ z:[M-H]" izračunato za C,*! L,Nk07S2: 525.55. Nađeno: 525.16.
[0741] HPLC: 98.17%.
Primer 36
( 2S i 2R)- 2-{![(IZ)-1-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-}[ j3.V)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il]amino \ -2-oksoetiliden] amino | oksi)-3-[(6-karbamimidoilpiridin-3-il]oksi]propanonska kiselina
Epimer A
|0742] 'H NMR (400 MHz. DMSO-</„): 6 - hl.21 (s. 311). 1.42 (s. 3H). 4.56 (m. 211). 4.66 (d.J =8,6 Hz. IH). 4.76 - 4.98 (br. IH). 6.54 (s. lH)s. 6.81 (s. III). 7.19 (s. IH). 7,78(dd, J8.8 i 2.9 Hz. 2H). 8.25(d../=8.6 Hz. 111). 8.53 (s../ 2.3 I Iz. 111). 9.09 (br. s. 2H). 9.34 (br. s, 2H).
[0743] MS (ES )m/~ : [ M- H]'izračunato za CioH22NxO|()S2: 585.10. Nađeno: 585.15.
[0744] HPLC: 92.9%.
Epimer B
[0745| 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/rt): o = 1.28 (s. 311). 1.42 (s. 3H). 4.35 - 4.49 (m. III). 4.59( d. J -8.2 Hz. 2H), 4.72 - 4.91 (m. 111). 6.54 (s. III). 6.84 (s. 111). 7.19 (s. 2H). 7.80 (d../ = 2.7 Hz.1H). 8,25 (d../ = 9.0 Hz. 1 H). 8.51 (d../ = 2.3 Hz. I H). 9.13 (br. s. 2H). 9.33 (br. s. 2H).
|0746|MS (ES")mir.[M-H]" izračunato za C,<4 122NkO|,(S2: 585.10. Nađeno: 585.15.
[0747| HPLC: 91.5%.
Primer 37
(2,V. 3.V)-3-!|(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il )-2-[ {3-(4-karbamimidoilfenoksi)propoksi]imino jacetil]amino j -2-metil- 4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0748| 'i1 NMR (400 MHz. DMSO-t/,,): c3 = 1.27 (d../ - 8.20 Hz. 311). 2.01 - 2.11 (m. 2H). 3.58 - 3.68 (m. IH), 4.10 - 4.17 (m. 211). 4.22 (t, ./ 5.66 Hz. 211). 4.43 (dd../ = 8.20. 2.73 Hz, IH). 6.75 (s,IH). 7,14 (d. J =■■8.98 Hz. 211). 7.78 (d../ 8.59 1 lz. 211). 8.66 (br. s., 211). 9,07 (br. s.. 2H). 9.33 (d../ = 8.20 Hz. 1H).
[0749| MS (ES )mir[M+l I]1 izračunato za C,<4 l2;>N7(>S2: 525.57. Nađeno: 526.27.
[0750] HPLC: 98.74 %
Primer 38
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-/V[(3.S> 1 -hidrok.si-2.2-đimeli l-4-oksoazetidin-3-il |-2-( {2-[4-(A<7->j2-[(iminometil)amino] etil}karbamiinidoiDfenoksiJetoksi | imino)-etanamiđ
[0751] 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6+ TFA):0=1.18 (s. 3H>. 1.38 (s. 3H). 3.56 (br s, 4H). 4,340 - 4,37 (m, 2H), 4.50 - 4.52 (m. 2H), 4.60 (d../ 7.6 Hz. IH). 6.98 (s. IH). 7.15-7.18 (m, 2H). 7.71 - 7.73 (m. 2H). 7,96 - 7.98 (m. IH). 8.11 (s. IH). 9.00 - 9.10 (m. 2H). 9.32 - 9.53 (m, 211), 9.61 - 9,69 (m. 2H).
[0752| MS ( ES')m/z:JM+HJ' izračunato za C22l h(,NyO*S2: 612.17. Nađeno: 612.01.
[07531 HPLC: 90.08 %
Primer 39
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-A'-f(3.<>)-2.2-dimetil-4-ok.so-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il [-2-1 [2-(4- [/V-[(3,S')-pirolidin-3- il]karbamimidoil j fenoksi Jetoksi) im ino j etanamid
[0754] 'iI NMR (400 MHz. DMSO-4): 8 = 1.21 (s. 3H). 1.39 (s. 311). 1.79 - 1.97 (m. IH). 2.12 - 2.20 (m. III). 2.80 - 2.97 (m. 111). 3.00 - 3.15 (m. 311). 4.14 - 4.20 (m. 111). 4.26 - 4.30 (m. 2H). 4.38 - 4.42 (m. 2H). 4.58 (d,./= 7.82 Hz. IH). 6.77 (s. IH). 7.14 (d../ = 9.0 Hz. 211). 7.21 (s. III). 7.71 (đ../~ 9.0 Hz. 211). 9.44 kl../ 7.8 Hz. III).
[0755[ MS (ES4)mir[M-H]" izračunato za C23I U>NxO*S2: 609.16. Nađeno: 609.00.
[0756] HPLC: 91.82 %
Primer 40
(2Z)-2-(2-amino-1 J-tiazoI-4-i I )-2- • [ 2-(4-} A-|2-
(dimetilamino)etiljkarbamimidoil ] fenoksi)etoksi jimino j -A -jf-VS*)- 2.2-dimetil-4-okso-1 -
(sulfoksi )azelidin-3-il Jetanamid
J0757| 'H NMR (400 MHz. [)MS()-</,): 6 = 1.19 (s, 311). 1.39 (s. 311). 2.50 (s. 6H). 3.34 - 3.53 (m. 211). 3.68 - 3.84 (m, 2H). 4.21 - 4.37 (m. 211). 4.37 - 4.50 (m. 2H). 4.59(d..7 7.8Hz. 111). 6.81 (s. IH), 7.19 (d..7 = 8.99 Hz. 211). 7.53 (br. s. IH). 7.79 (d../ 8.9 Hz. 2H). 9.10 (s. 111). 9.48 (d, .7=7.8 Hz. IH). 9.57(br. s. 211). 9.84 (br. s. IH).
[0758) MS (ES )m/ z:[M-H]' izračunato za C23Hi,NkOkS:: 611.17. Nađeno: 61 1.01
[0759| HPEC: 97.87 %
Primer 41
(2Z)-2-(2-amino-I.3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-karbam dimetil-4-okso-l-(sulfoksi) azetidin-3-il Jetanamid
[0760] 'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/*):d=1.2! (s. 311) 1.39 (s. 3H) 4.19 - 4.50 (m. 411) 4.59 (d..7= 7.8 Hz. 111) 6.79 (s. IH) 7.06 - 7.31 (m. 2H) 7.81 (d..7 8.9 Hz. 211) 8.67 (s. 2H) 9.14(s. 2H) 9.47 ( cl J = 7.8 Hz.111).
[0761|MS(ES*) m/ z:[M+H]<+>izračunato za C|<g>H2.iN70«S2: 542.10. Nađeno: 542.01.
[0762| HPLC: 92,4%.
Primer 42
(4.S>4-[[[4-[2-( [[(IZ)-1 -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3.V)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il]amino'-2-oksoetiliden] aminojoksi Jetoksi]fenil) (imino)metiI]amino | - A'. A - d i m e t i 1 - L - p ro 1 i n a m i d
[0763| 'H NMR (400 MHz. DMSO-^J: 6 = 1.19 (s. 311). 1.38 |s. 311). 2.03-2.10 (m. IH). 2.40-2,50 (m. IH). 2.80-3.10 (m. 2H). 2.94 (s. 311). 3.00 (s. 311). 4.27-4.32 (m. 2H). 4.40-4.43 (m. 2H). 4.44-4.53 (m.lH). 4,57 (d../ 8.2 Hz. 1 li). 4.65-4.75 (m. 1I I). 6.78 (s. 111). 7.20 (d..7-8,2Hz, 2H). 7.20-7,39 (m. III). 7.73 (d..7 - 8.2 Hz. 211). 8.71-8.85 (m. IH). 9.18 (br. s. IH). 9.35-9.47 (m. 211). 9.59 (br. s, IH). 9.89-10.01 (m. 111).
[0764J MS (ES )m/ z:[M-H]" izračunato za C26H.,4N„()c,S2: 680.19. Nađeno: 680.05.
[0765] HPLC: 91.92 %
Primer 43
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-A,-|(3^-2.2-dinKnil-4-okso-l-(sulfoksi)azeliđin-3-i]J-2-{[2-(4- [^-[(3.5')-1 -etanimidoilpirolidin- 3-il]karbamimidoil ] fenoksi Jetoksi |-imino jetanamid
[0766J 'II NMR (400 MHz, DMSO-*/*): 6 = 1.19 (s. 311). 1.39 (s. 311). 2.25 (d..7 - 5.4 Hz, 3H). 3.49-3.65 (m, 2H). 3.69-3.83 (m. 3H). 3.85-3.98 (m. IH). 4.28-1.30 (m. 2H>. 4.40-4.42 (m. 211). 4.47-4.49 (m. IH), 4,57 (d../ - 8.2 Hz. III). 6.78 (s. III). 7.18 (d../ 9.0 Hz. 211).
7.24-7.40 (m. III). 7.72 (d../ 8.2 Hz. 211). 8.45 (s. III). 9.15-9.35 (m. 211). 9,44( d.. 1 7.4Hz. 1 H). 9.45-9.55 (m. 111). 9.61-9.70 (m. 111).
[0767| MS (ES)mlz:[M+Hf izračunato za C>d i.uN^OsS-: 652.20. Nađeno: 651.92.
[0768[ HPLC: 86.7 %
Primer 44
( 2R i 2S)- 3-!4-[A-(2-aminoetil)karbamimidoilJfenoksi]-2-( {[(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazoI-4-il)-2-; [(3.V)-2.2-dimetil- 4-okso-l -(sulfoksi)azctidm-3-il |aminoJ -2-oksoetiliden]amino! oksi)propanonska kiselina
Epimer A
[0769| 'H NMR (400 MHz. I)MS(W,;): <S - 1.26 (s. 311). 1.35 (s. 3H). 3.14 - 3.21 (ni. 2)1). 3.57 - 3,62 (m. 2H). 4.37 - 4.46 (m. 211). 4.57 (d.,/ = 8.0 Hz. II I). 4.95 - 4.96 (m. III). 6.51 (br. s. IH). 6.78 (s. IH). 7.18 (d../= 8.8 Hz. 211), 7.23 (br. s. 2H). 7.80 (d../ 8.8 Hz. 211). 7.87 (br. s. 311). 8.98 (br. s. 1 Hi. 9.38 (d../ - 7.3 Hz, 1I I). 9.48 (br. s. 2H).
[0770| MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za C:?H77NX01(»S2: 627.13. Nađeno: 626.99.
[07711 HPLC: 97.08 % (RT: 8.435 min).
Epimer B
(0772| 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/*): S - 1.22 (s. 3H). 1.37 (s. 311). 3.15 - 3.22 (m. 211). 3.57 - 3.62 (ni. 2H). 4,42 - 4,44 (ni, 2H). 4.56 (d,./- 7.6 Hz. III). 4.95 - 4.99 (m. IH). 6.50 (br. s. IH), 6,80 (s. IH). 7.18 - 7,22 (m. 4H). 7.80 (d../ = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (br. s. 3H). 8.98 (br. s, 1 H). 9.35 (d../= 7.3 Hz. 1H). 9.43-9.47 (br. s. 2H).
[0773| MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C22H27NxO|oS2: 627.13. Nađeno: 626.99.
j0774| HPLC: 97.02 % (RT: 8.793 min).
Primer 45
(2Z)-2-(2-amino- 1.3-tiazol-4-il)-2-(\[{ 2R i 2S)-\-(4-karbamimidoilfenoksi)-3-liiđroksipropan-2-ilJoksi | imino)-A,-[(3,S')-2,2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il |etanamid Epimer A
[0775] 'II NMR (400 MHz. DMSO-^): 6 = 1,20 (s. 311). 1.40 (s, 3H). 3.59 - 3.77 (m. 211 >. 4.21 - 4.29 (ni. 211). 4.38 - 4.44 (m. II I). 4.56 (d../ 7.6 I Iz. II I). 6.78 (s. 1I I). 7.1 8 (d../ - 8.8 Hz. 2H), 7.81 (d../ = 9.1 Hz. 211). 8.66 (s. 211). 9.14 (s. 2H). 9.37(d../=7.6 I Iz. 111).
[0776] MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za ( 2„l L,N-(),S>: 570.1 1. Nađeno: 570.08.
[0777| HPLC: 87,39 % (RT: 2.210 min).
Epimer B
10778| !ll NMR (400 MiIz. I)MS( >-</,.): 6 = 1.21 (s. 311). 1.36 (s. 311). 3.65 - 3.72 (m. 211). 4.15 - 4.22 (m. 111). 4.24 - 4.30 (m. IH). 4.38 - 4.44 (m. IH). 4.56 (d../ 7.6 Hz. IH). 6.78 (s. 111). 7.16 (d../= 9.1 Hz. 2H). 7.79 (d..1= 9.1 Hz. 2H). 8.64 (s. 2H). 9.12 (s. 211). 9.34 ( d. J - 7.6 Hz. 111).
[0779| MS (ES )mlz:[M-Hf izračunato za C2()I EiN rO.iS..: 570.11. Nađeno: 570.08.
[0780| HPLC: 92.48 % (RT: 2.3 1 7 min).
Primer 46
3-( {[(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- j [(3.V)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-il]aminoJ-2-oksoetiliden[amino!oksi)-4-(4-karbamimidoilfenoksi)butanoic kiselina
[0781| 11 NMR (400 MHz. DMS( )-</,,): 8 = 1.24 (d. 311). 1.40 (s. 311). 2.65 - 2.76 (ni. 211).4. 2b ( d. J5.5 Hz. 211).
4.57 (dd../ 7.6 i 3.7 Hz. 111.) 4.77 (br. s. III). 6.79 (s. 111). 7.18(dd,./9.0 i 3.1 I Iz. 211). 7.23 - 7.32 (br. s. 211).
7.81 { d. J 7.4 Hz. 211). 8.70 (br. s. 211). 9.13 (s. 211). 9.36 (m. IH).
[07821 MS (ES<*>)mlz:[M+Hf izračunato za OiL^NtOh^: 600.11. Nađeno: 599.98.
[0783] HPLC: 95.2%.
Primer 47
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]imino |-/V-[(2kV.3.V)-2-melil-4-okso-l -(sulfoksi) azetidin-3-il]etanamid
[0784| 'l i NMR (400 MHz. I )MS()-</,,): ft = 1.32 (d../ 6.2 Hz. 311). 3.90 (m. II I), 4.28 - 4.48 (m, 2H). 4.40 - 4.48 (m. 3H). 6.78 (s. 111). 7.28 - 7.32 (m. 311). 7.80 (d../= 8.9 Hz. 211). 8.67 (s. 211). 9.15 (s. 2H). 9.44 (d../ ~ 8.6 Hz. 111).
[0785] MS (ES )mlz:[M+Ilf izračunato za C^NtO,^: 528.10. Nađeno: 528.10
[0786J HPLC: 92.75 %.
Primer 48
(2/f,3S)-3- {((2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {[3-(4-karbamimiđoilfenoksi j propoksi ] tmino ] acetil Jami no [ -2-metil-4- oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0787] 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/6): 6 - 1.30 (d../ =- 6.2 Hz. 3H). 2.08 (m. 211). 3.17 - 4.25 (m. 511). 4.44 (dd../ 2.4 i 7.8 Hz, 111). 6.77 (s, 1II). 7.11 (d../ 9.0 Hz. 21!). 7.80 (d../
9,0 I Iz. 211). 8.68 (s. 211). 9.09 (s, 211). 9.35( ti J8.2 I Iz, III).
[0788J MS (ES<+>)mlz:[M+Hf izračunato za C|yH24N707S2: 526.12. Nađeno: 526.08.
[0789] HPLC: 94.79%.
Primer 49
(2&3iV)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[2-(2-bromo-4-karbamimidoiI-fenoksi)etoksi [imino j acetil]aminoJ--2- metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0790| 'II NMR (400 MHz, DMSO-t/6): 5 = 1.36 (d../ 6.2 Hz. 3H). 3,67 (dd../ = 2.7 i 5.8 Hz, IH), 4.36 - 4.52 (m. 511), 6,79 (s. IH). 7.37 (d../ = 8.9 Hz. IH). 7.86 (d../= 1.9 Hz. IH). 8.10 (d../ 2.3 Hz. 1 H). 8.80 (br. s.. 2H). 9.20 (br. s. 211). 9.30 (br. s. 1H).
[0791| MS (ES")mlz:[M-I\\ izračunato za Ci8H2oBrN707S2: 590,00; nađeno: 589,88.
[0792| HPLC: 93.93 %.
Primer 50
(2.V.3.S>3- {[(2Z)-2-(2~amino-1.3-tiazol-4-il)-2- {[2-(4-karbamimidamidofenoksi)etoksi|imino|acetil|aminoj-2-metil- 4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0793| 'H NMR (400 MHz, DMSO-£/„): 5 = 1.35 (d../ ~ 6.4 Hz. 2H), 3.64 (m. 1 H). 4.24 (m. 2H). 4.42 (m. 2H). 4.44 (m. IH). 6.80 (s. IH). 7.03 (d.,/- 8.4 Hz. 2H). 7.17 (s. 6H). 9.34 (s. IH). 9,36 (s. IH).
[0794| MS (ES' )mlz:[M+Hf izračunato za C|SH22Nf((37S2: 527.10. Nađeno: 527.02.
[0795| HPLC: 93,93 %.
Primer 51
(2.S',3.S>3- * [(2Z)-2-( 2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- {[3-(4-karbamimidainidofenoksi)propoksi[imino jacetil ]amtno]-2-metil- 4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
|0796| 'H NMR (400 MHz. DMSCM,): 8 = 1.35 (d,./ = 6.0 Hz. 2EL). 2.07 (m. 211). 3.65 (m. IH). 4.06 (t../ 6.0 Hz.
211), 4.23 (t../ 6.0 Hz. 2H). 4.50 (m. IH). 6.78 (s. 111). 7.01 (d.,/ = 8.8 Hz. 2H). 7.16 (br. s. 6H), 9.33 (s. IH). 9.36 (d,./= 8.8 Hz. IH).
[0797] MS (ES )mlz:[M+H |+ izračunato za C|4,H24NsO,S2: 541.12. Nađeno: 541.01.
|0798|HPLC: 95.00 %.
Primer 52
(2Z)-2-(5-amino-l ,2.4-tiadiazol-3-il)-2- j [2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi |-imino{ -A-[(2.S'.3.S')-l-hidroksi-2-metil- 4-oksoazetidin-3-il]etanamid
[0799| 'H NMR (400 MHz. DMSO-d): 6 = 1.32 (d../ = 6.0 Hz. 311). 3.57 (m. 211). 4.34 (ni. 21 ih 4.40 (dd../ 2.4 i 7.6 Hz. 211). 4.49 (m. 211). 7.21 (cl../ 8.8 Hz. 2111. 7.80 (d..,/ 8.8 Hz. 2H). 8.16 (s. 211). 8.67 (s. 211). 9.13 (s. 211). 9.33 (s, 211).
[0800] MS (ES<*>) m/z: [M+Hf izračunato za C|7lb(,N807S:: 512.09. Nađeno: 512.85.
[0801] HPLC: 91.20%.
Primer 53
(2.S\3.S>3- [ [(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-«[2-(3-karbamimidoilfenoksi)etoksi]iniino;acetillaniino!-2-metil-4- oksoazetidin-1-sulfonska kiselina
[0802| 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/,,): 5 - 1.33(d../= 6.0 Hz. 3H). 3.66(qd../=2.5 i 6.0 Hz. IH). 4.26 -4.36 (m. 211). 4.36-4.51 (m. 31-1). 6.82 (s. 111). 7.30-7.4! (m. 311). 7.51 (t../ = 8,0 Hz. 1H). 8.94 (br. s. 2H). 9.25 (br. s. 2H). 9.37 (d../ - 7.9 Hz. IH).
[0803] MS (ES')mlz:[M-H]' izračunato za C,,sH2|N707S2: 5 12.09. Nađeno: 511.97.
[0804] HPLC: 90.81 %.
Primer 54
(2^3A>3-(S(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-|(2-!4-[;V-(propan-2-il)karbamimidoil]fenoksi jetoksi )imino]acetil j amino )-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0805| 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/r,): ft = 1.23 (d../ 6.4 Hz. 6H). 1.31( cl, J = 6.4Hz. 3H). 3.6 (m. I H). 3.9 (rn. 1H). 4.29 (d../ - 4.0 Hz. 2H). 4.39 (m. 3H). 6.73 (s. 1 H). 7.17 (m. 411). 7.65 (d../ = 8.8 Hz. 211). 8.68 (s. 211). 9.06 (br. s. 1I I ). 9.26 (d../ 8.0 II/. 1H).
[0806] MS (ES )mlz:[M-11]' izračunato za C2,H2f,N707S2: 552.13. Nađeno: 551.90.
[0807| HPLC: 94.27 %.
Primer 55
(2^3A>3-n;(2Z)-2-(2-amino-1.3-^^ acetirjamino J -2-metil-4-oksoazetidin- I -sulfonska kiselina
[0808] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/6): 6 - 1.38 (d../ 6.4 Hz. 3H). 3.65 (dd../= 2.5 i 6.0 Hz. 1 H). 4.45 (dd../ 2.9 i 7.9 Hz, 1 H). 5.26 (s. 1H). 6.78 (s. 111). 7.28 (br. s. 211). 7.59 (d../ 8.5 I Iz. 2H), 7,79 (d../ - 8.5 Hz. 2H). 8.86 (s. 211). 9.24 (s. 1 H). 9.44 (d../= 7.9 I Iz. 1I I).
[0809| MS (ES')mlz:[M+H]<+>izračunato za C|7H2„N706S2: 482.09. Nađeno: 481.93.
|0810| HPLC: 96.47 %,
Primer 56
( 2S. 3S)- 3-! l(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazoi-4-il)-2-(2-|{4-karbaniimid()iliiofen-2-
il)metoksijetoksi) imino)acetiljaminoj - 2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina
[08111 'H NMR (400 MHz. DMSO-J6): 6 - 1.36 (d. 3H). 3.61 - 3.80 (m. 311). 4.16 - 4.28 (m. 211). 4.41 (dd../= 7.9. 2,6 Hz. IH), 4.71 (s. 211). 6.72 (s. III). 7.20 (s. 211). 7,55 (s. III). 8.45( d. J-1.5 Hz. IH). 8.70 (br. s, 211). 9.10 (br. s.2H). 9.28 (d.J ■ 7.6 Hz. 111).
[0812[ MS (ES<*>)mlz:[M-H]" izračunato za Ci-Hv,\-0-S-,: 530.59. Nađeno: 530.07.
[0813] HPLC: 97,62 %.
Primer 57
(2Z)-2-( 2-amino-1,3-tiazol-4-i I )-2- j [(4-karbamimidoilbenzil)oksi[imino j -A;-[(3.S>2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin- 3-iI|etanamid
|0814|<1>1 NMR (400 MHz. DMS()-*/..): 6 = 1.22 (s. 311). 1.43 (s. 311). 4.60 - 4.66 (m. III). 5.25 (s. 2H).6.75 (s. IH),
7.20 (s. 211). 7.59 (d. J = 8.6 Hz. 211), 7.78 (d. J - 8.6 Hz, 211). 8.22 (s. 111). 9.07 - 9.17 (m. 211). 9.19 - 9.27 (m, 113). 9.59 (d. J 7.9 I Iz. III).
[0815] MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C si I; N •() S2: 510.08. Nađeno: 510.16.
[0816| HPLC: 99.75 %.
Primer 58
(2Z)-2-(2-amino-1,3 -tiazo I-4-i 1 )-2- S (3-(4-karbamimidoi!fenoksi)propoksi]imino-A'-f(3.S')-2,2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi) azetidin-3-il]etanamid
[0817] 'i! NMR (400 MI Iz. DMSO-J,,): 6 = 1.23 (s. 311). 1.39 (s. 311). 2.03 - 2.13 (m. 211). 4.17 (t. J - 8.0 Hz. 211). 4.23(t. J8.0 Hz. 211). 4.60 (d. J = 7.9 Hz. IH). 6.76 (s. 1II). 7.16 (d. J = 9.2 I Iz. 2H). 7.81 (d. J = 8.9 Hz. 211). 8.67 (s. 2 H). 9.12 (s. 211). 9.49 (d. J = 7.9 Hz.
III).
|0818| MS (ES )m/ z:[M+H] ' izračunato za C:„l b^OsSs 556.12. Nađeno: 556.14.
[0819] HPLC: 98.10%.
Primer 59
(2.S'.3,S')-3-{|(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiaz.ol-4-il)-2-(12-[4-karbamimidoil-2-(liidroksimetil) fenoksi jetoksi ) imino)acetil[amino|-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0820| 'H NMR (400 MHz. METANOL-J,): 6 = 1.45 (cl. J = 8.0 Hz. 2H). 3.82 (dd. J = 2.7 i 6.1 Hz, 111). 4,39 -
4.49 (m. 111). 4.50 - 4.62 (m. 2H). 4.66 - 4.81 (m. 211). 6.85 (s. 1 H). 7.19(đ. J8.5 Hz, 1I I). 7.74 (dd. J 2.3 i 8,7 Hz. 1H). 7.85 cd. J 1.9 Uz. 1 H).
[08211MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C^HuNtOkS:: 540.1. Nađeno: 540.1.
[0822] HPEC: 86.90%
Primer 60
(2^3.S>3-(!(2Z)-2-(2-amino-1.3-liazo!-4-il)-2-[(2-|4-karbamimidoil-2-[(tb metil Jfenoksi! etoksi)imino]acetil) amino)-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina
[0823| 'H NMR (400 MHz. DMSO-J,): 6 = 1.33 (d../ 6,2 Hz. 311). 3.62(dd. J=2.5 i 6.0 I Iz, 1 H). 4.27 - 4.50 (m. 311). 5.23 (s. 211). 6.75 (s. 211). 7.21 (s. 011). 7.3 1 (d.,/ 8.9 Hz. III). 7.65 - 7.93 (m. 3H). 8.27 - 8.43 (m. 2H). 9.11 (br. s. 111). 9.28 (d. 211).
[0824] MS (ES<*>)mlz:[M-H]' izračunato za C2(IH22N7(X>S2: 568.09. Nađeno: 568.09.
[0825| HPEC: 86.60 %.
Primer 61
(2,S'.3.S')-3-{[(2Z)-2-(2-amino-5-hIoro-l .3-tiazol-4-il )-2-f [2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]imino] acetiljaminoj -2- metil-4-oksoaz.etidin-l -sulfonska kiselina
[0826| 'H NMR (400 MHz. DMSO-^): 5 = 1.31 (d.6.3 IIz. 3H). 3.60 (m. IH). 4.38 (m. 211). 4.40 (m. IH), 4,42 (m. 2H), 7.21 (d../ 8.9 I Iz. 2 I I). 7.80 (d../ 9.2 Hz. 211). 8.66 (s. 2H). 9.12 (s. 2H), 9,30 (d../= 8,4 Hz. IH).
[0827] MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C|SH2f)CIN707S2: 544.05. Nađeno: 544.14.
[0828] HPLC: 97.10%.
Primer 62
(2,V.3.S')-3-||(2Z)-2-(2-[4-(2-amino-2-iminoetil)fenoksi|etoksi j imino)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)acetil [amino | -2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina
[08291 'H NMR (400 MHz. DMSO-4): 8 = 1.23 - 1.46 (m. 311). 2.49 (br. s.. IH).. 3.56 - 3,75 (m. 211). 4.09 - 4.27 (m. 2H). 4.27 - 4.52 (m. 211). 6.56 - 6.83 (m. IH). 6.86 - 7.04 (m. 2H). 7.17 - 7.43 (m. 3H). 8.32 - 8.53 (m. 2H). 8.82 - 9.10 (m. 211). 9.26 (s. IH).
[0830| MS (ES<*>)mlz:[M+l l]+ izračunato za C|(4l24N707S2: 526.12. Nađeno: 526.13.
[08311 HPLC: 95.50 %.
Primer 63
(2.V.3.V)-3-( !(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-[4-[(2-formilhiđrazinil)(imino)-melil Jfenoksi)etoksi)imino|acetil)amino)-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0832| 'li NMR (400 MHz, I )MS( )-<7-): 6 = 1.34 (ci../ 6.2 Hz. 311). 3.44 (br. s.. 211). 3.61 - 3.73 (m. 111). 4.30 - 4.38 (m. 211). 4.38 - 4,48 (m. 311), 6.78 (s. 111). 7.25 (cl../ 8.9 I Iz. 211). 7.78 (cl../ 8.9 Hz. 211). 8.23 (s. 111). 9.32 (cl../ 7.8 Hz. 111). 9.41 (br. s. IH). 9.80 (br. s. 111). 10.73 (s. III).
[0833| MS(ES<*>)m/z:[ M+ Hf izračunato za C,yl bN«OxS2: 555.56. Nađeno: 555.23.
[0834| HPLC': 92.05 %.
Primer 64
(2,S\3lS>3-(!(2Z)-2-(2-amin(>1.3-tiazol-4-ir)-2-[(2-!4-[hidrazinil(imino)metiI|fenoksiJetoksi)imino]acetil jamino)-2- metil-4-oksoazetidin-l - sulfonska kiselina
[0835] 'li NMR (400 MHz. DMS(W6): ft = 1.40(cl. J6.2 Hz. 311). 3.58 - 3.7! (m. IH). 4.26 - 4.36 (m. 2H), 4.35 -4.51 (m. 311). 5.13 - 5.31 (m. IH). 6.73 (s. III). 7.28 (br. s. 211). 7.69 (đ. 211). 7.78 (d../= 8.9 Hz. 2H). 8.72 (br. s. II I). 9.26 (br. s. 211). 10.75 (br. s. 1I I).
[0836] MS (KS')m/ z:[M-H]" izračunato za C|,sH2|Ns07S2: 525.54. Nađeno: 525.31.
|0837| HPLC: 96.80 %.
Primer 65
(2^3^>3-![(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(;2-[(5-karlxniiimidoy]-1.3.4-tiadiazol-2-il)oksi jetoksi}imino)acetil]amino!-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0838[ 'H NMR (400 MHz. DMS(W6): ft = 1.39(cl, ./==6.25 Hz. 3H). 3.64 (dd../ = 6.1 i 2.5 Hz. 1 H). 4.38 - 4.52 (m. 3H). 4,81(d../= 4.7 1 Iz. 211). 6.78 (s. 1I I). 9.29 (d../ = 8.2 Hz. 1 H). 9.42 (s. 211). 9.78 (s. 211).
|0839| MS( EH') m/ z:[M+H]" izračunato za C,.,l1|7N«,<)7S.,: 518.04. Nađeno: 518.17.
[0840| HPLC: 94.0%.
Primer 66
(2.V.3.V)-3-! |(2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2- i[2-(4-karbamimidoilfcnoksi)-etoksi]imino\acetil|aminoj-2-karbamoil- 4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0841| 'H NMR (400 MHz. DMSO-</(1): 6 = 4.35 (m. 4H). 5.26 - 5.43 (m. III). 6.97 (s. HI). 7.19- 7.24 (m. 211). 7.85
(m. 2H). 8.55 - 8.82 (m. 2H). 9.05 - 9.33 (m. 211).
[0842] MS (ES")m/ z:[M-H]<4>izračunato za CishhiNjtOsSi: 541.09. Nađeno: 541.23.
[0843] HPLC: 91.2%).
Primer 67
(2.V.3A>3-{[(2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-( j2-|(3-karbamimiđoil-l .2-oksazol-5-il)oksi jetoksi | iniino)aceti]]amino| ~ 2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0844| 'iI NMR (400 MHz. DMSO-J,,): 6 = 1.38( cl,./-6.2 Hz. 3H). 3.67(d. ,/=2.3 Hz. III). 4.32 - 4.51 (m. 5H). 6.76 (s. III). 6.87 (s. III). 7.23 (s. 311). 8.32 (s. 2H). 9.31 (d../ 8.2 Hz.
III).
[0845| MS (ES')mlz:[M+Hf izračunato za Ci5HixNsOxS2: 503.06. Nađeno: 503.20.
[0846| HPLC: 91.9%.
Primer 68
(2,V.3.V)-3-! [(2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-( {2-[4-(,V-metilkarbamimidoil Jfenoksi jetoksi j iminoJacetil[amino)- 2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina
[0847| 'H NMR (400 MHz. DMSO-cfo): 6 = 1.33 (d../ - 6.2 Hz. 311). 2.97 (s. 311). 3.61 - 3.67 (m. III). 4.29 - 4.35 (m. 211). 4.38 - 4.42 (m. 211). 4.43 (d../ = 2.7 Hz. III). 6.75 (s. 111). 7,20 (d. ,/= 8.9 Hz. 211). 7.21 (s. 2H). 7.72 (d../= 8.9 Hz. 211). 8.41 - 8.47 (m. 1H). 9.28 (d. J = 8.2 Hz, IH).
[0848| MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za C,.,l122N707S2: 524.55. Nađeno: 524.25.
[0849] HPLC: 97.51 %.
Primer 69
(2.S',31S')-3-( !(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-|(2- J4-[/V-(2-hidroksietil)karbamimidoil Jfenoksi! etoksi )imino]acetiI j amino )-2-metil-4-oksoazetidin-1 - sulfonska kiselina
[0850| 'II NMR (400 MHz. DMSCM,): 6 = 1.32(d../6.2 Hz. 311). 3.42 - 3.48 (m. 211). 3.56 - 3.71 (m. 2H). 4.22 - 4.36 (m. 311). 4.36 - 4.51 (m, 4ii). 6,74 (s. IH). 7.1 1 - 7.26 (m. 411). 7,71 (d../ 8.6 Hz. 211). 8.30 (s. 111). 9.27 (d.,/ 7.8 Hz. III).
|0851| MS (ES')mlz:|M-H|" izračunato za C2()H24N70sS2: 554.58. Nađeno: 554.26.
|0852| HPLC: 97.00 %>.
Primer 70
(2.S'.3.V)-3-j |(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazoi-4-il)-2- [ |2-(4-1 .V-[2-{formi loksi )eti 1 jkarbam imidoi I! fenoksi Jetoksi | i mino \ aceti I |am ino} -2-meti 1-4-oksoazetidin-1 - sulfonska kiselina
[0853| 'II NMR (400 MHz. DMSCM,): 6 = 1.31(d. J= 6.2 Hz. 311). 3.40 - 3.42 (ni. 211). 3.58-3.71 (m, 211). 4.26-
4.36 (m. 4H). 4.36 - 4.44 (m. 3H). 6.74 (s. IH). 7.15 - 7.24 <m. 411). 7.68 (cl../ - 8.9 Hz. 211). 8.26 (s. III). 8.3 I (s. 1II). 9.27 (d../ = 7.8 Hz. 111).
f0854| MS (ES )m/ r.|M-HP izračunato za C2,IE4N7O9S,: 582.59. Nađeno: 582.27.
[0855] HPLC: 91.79%,.
Primer 71
( 2S3S)- 3- i [(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-( {2-[(3-karbamimidoil-1 -metil-1 //-pyrazol-5-
il)oksi]etoksi| imino)aeetil]amino) -2-inetil-4-oksoazetiđin-l -sulfonska kiselina
[0856| 'H NMR (400 MHz. DMSO-<7()): 6 = 1.37kl. J5.8 Hz. 3H). 3.65 - 3.68 (m. 111). 3.71 (s. 311). 4.30 - 4.37 (m. 211). 4.41 (m. 311). 6.50 (s. IH). 6.76 (s. 111). 7.21 (s. IH). 8.36 (br. s.. IH). 9.34nl. J8.0 Hz. 111).
[0857| MS (ES<+>)m/ i:|M+H]* izračunato za Cu,H2,Ng07„S2: 516.10. Nađeno: 516.10.
|0858| HPLC: 96.30 %.
Primer 72
(2.V.3.V)-3-! [(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il )-2-< {2-[(5-karbamimidoil-1 -metil-1 /7-pyrazol-3-il)oksi]ctoksi i imino)acetil [amino j -2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0859| 1II NMR (400 MHz. DMSO-<4): 0 = 1.35 (d../ = 6.2 Hz. 3H). 3.53 - .3.72 (m. IH). 3.80 (s. 311). 4.34 ( d. J 5.5 Hz. 411). 4.38 - 4.51 (m. IH). 6.32 (s. III). 6.75 (s. III). 7.21 (br. s.. 2H). 8.17 (s. III), 9.27 (d../ - 8.0 Hz. IH).
[0860| MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za CK)H2,N<,07S2: 514.10. Nađeno: 514.16.
[0861| HPLC: 97.70 %.
Primer 73
A'-l |4-|2-( [|(1 Z)-l-(2-amino-1.3-liazol-4-il)-2-![(3.S>2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azelidin-3-i ljamino I-2-oksoetiliden I am i nooksi Jetoksi [fenil j (imino)-metil]tđicin
[0862| 'H NMR (400 MHz. l)MSO-£/,): 6 = 1.22 (s. 3H). 1.38 (s. 3H). 2.31 (dl../ - 1.9 i 3.6 Hz. IH), 2.61 - 2.68 (m. 211). 4.24 - 4.31 (m. 211). 4.35 - 4.41 (m. 2H). 6.58 (s. 2H). 6.75 (s, 1II). 7.14 (d../ 8.9 I Iz. 211). 7.19 (s. 2H). 7.71 (d../ - 8.9 Hz. 2H). 8.42 (br. s.. 1 H). 9.43 (d. ./ 8.2 Hz. 111).
[0863] MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za C2IH24N70|()S2: 598.59. Nađeno: 598.12.
[0864] HPLC: 84.19%.
Primer 74
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-( !2-|(2-karbamimidoil-5-metil-l,3-tiazol-4-
il)oksi]etoksi J i mi no J -A'-[(3.V)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il |etanamiđ
[08651'H NMR (400 Ml Iz. DMSO-</„): 6 = 1.22 (s. 311). 1.40 (s. 311). 2.34 (s. 311), 4.38 (d../ - 4.7 Hz. 211). 4.54 (q../ 4.4 I Iz. 211). 4.57 (d../ 7.8 I Iz. 111). 6.74 (s. 111). 7.19 (s. 211). 8.17 (s. IH). 9.45 (d../ - 7.8 Hz. III).
[0866| MS(KS") mlz:[M+H]1 izračunato za C17H22Ns()sS.,: 563.07. Nađeno: 563.09.
[0867| HPLC: 98.60 %.
Primer 75
2-([[(lZ)-l -(2-amino- 1.3-tiazo)-4-il)-2-1[|'(3.S')-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il]amino}-2-oksoetiliden]amino!oksi)-3-(4-karbamimidoiirenoksi)propanamid
[08681 'H NMR (400 MHz. DMSO-J,,): 6= 1.15 (s. 3H). 1.34(s. 311). 4.33 - 4.47 (m. IH). 4.56 - 4.66 (m. 211). 4.80 -4.91 (m. III). 6.82 (s. 111). 7.12 - 7.23 (m. 211). 7.74 - 7,90 (m. 2H). 8.74 (s. 1 H). 9.20 (s. 1II). 9.70 (s. IH).
[08691 MS (ES")mlz:[M-H ]" izračunato za C2oH2.iNxO.,S2: 583.10. Nađeno: 582.90.
[0870| HPLC: 75.70 %.
Primer 76
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)wV-[(3.SV2.2-dimetil-4-okso-l-(suito [4-[A'-(piridin-2-ilmetil) karbamimidoil Jfenoksi Jetoksi )imino Jetanamid
[08711 '11 NMR (400 MHz, DMSO-J6): o = 1.22 (s. 3H). 1.40 (s. 3H). 4,29 (br. s.. 211). 4,41 (d,./ = 4.6 Hz. 211). 4.59 (d.J = 8.2 Hz. IH). 4.74 (s. 211). 6.77 (s. IH). 7.11 - 7.25 (m. 411). 7,36 (d. J = 4,6 Hz. IH). 7.47 (d.J 7,8 Hz. 111), 7.71 - 7.92 (m. 3H). 8.38 (s. IH). 8.58(d.J= 3.9 Hz. 11I). 9.45 (d. J = 7.8 Hz. IH).
[0872| MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C2đ l27NKOxS2: 631.66. Nađeno: 631.06.
[0873| HPLC: 95.66 %.
Primer 77
J [(2.V.3.V) -3- ![(2Z)-2-[(2- J4-[A'-(2-aminoelil )karbamimidoil Jfenoksi | etoksi)imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)acetilJamino-2-metil-4-oksoazetidin-1 -il]oksi j metansultonska kiselina
[0874] 'l i NMR (400 MI Iz. DMSO-4): 6 = 1.37 (d. J = 5.8 Hz. 311). 3.17 - 3.31 (m. 211). 3,64 - 3.76 (m, 211), 3.96 - 4.06 (m, 111). 4.33 - 4.53 (m. 6 II). 4.60 (d. J = 4.6 Hz. IH). 7.10 (s. III). 7.17 (s, IH). 7.26 (d, J = 8.6 Hz. 211). 7.82 - 7.92 (rn. 2H). 8.00 (br. s. 2H). 9.08 (br. s. III). 9.46- 9.64 (m. 3H).
[08751 MS (ES-) m/z: [M-14]" izračunato za C2,I I27NxOkS2: 583.14. Nađeno: 582.75.
[0876] HPLC: 87.53 %.
Primer 78
(2Z)-2-(2-amino-].3-tiazo
karbamimidamidoetil)karbamimidoil|fenoksi|eto^ 2.2-đimeiil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il jetanamid
[0877| 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/,): 8=1.19 (s. 3H). 1.39 (s. 311). 3.35 - 3.41<m. 211). 3.47 - 3.53 (m. 4H). 4.25 - 4.35 (m. 211). 4.36 - 4.46 (m. 2H). 4.58 (d../ 7.8 Hz. IH). 6.78 (s, IH). 7,18 (d,./ = 8.9 Hz. 2H). 7.25 (br. s. 2H). 7.71 - 7.77 (m. 311). 8.96 (s. III). 9.41 (br. s, 1 H). 9.44 (d../ = 7.8 Hz. II I). 9.57 (t../ 5.0 I Iz, 111).
[0878] MS (KS )mlz:[M+H]<+>izračunato za C22H;,iNioOkS2: 627.18. Nađeno: 626.92.
10879| HPLC: 91.16%.
Primer79
1 -(2- J [4-[2-([( 1Z)-1 -(2-amino-1.3 -tiazol-4-i I )-2-1| (3.Y)-2.2-dimetil-4-okso-1 -
(sulfoksi)azetidin-3-il|aminoJ-2-oksoetiliden] amino} oksi)ctok.sijfenil J(imino)-metiljamino)etil)-l-metilpirolidinijum hlorid
[0880J 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/(l): 8 = 1.17 (s. 311). 1.38 (s. 3H). 2.13 (br. s. 414). 3.49 - 3,56 (m. 2H). 3,59 - 3.63 (m. 211). 3.67 - 3.71 (m. 211). 3.87 - 3.89 (m. 2H). 4.31 - 4.33 (m. 2H), 4,41 - 4.43 (m. 211). 4.57(d..7=8.0 Hz, I H). 6.78 (s. III). 7.21( d../=8.8 Hz, 211). 7.26 (br.s. 2H), 7.73(d, ./=8.8 Hz. 211). 9.14 (br. s. III). 9.43 (d../ ^ 7.6 Hz. IH). 9.60 - 9.63 (m. 211).
[0881| MS (ES")mlz:M<+>izračunato za C2flH37Nf;0NS2: 653.22. Nađeno: 653.05.
[0882| HPLC: 96,65 %.
Primer80
(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-A'-[(3X)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfo !4-[imino(piperazin-l-il)metil]lenoksi Jetoksi )imino|etanamid
[0883| 41 NMR (400 MHz. DMSCW6): 8 = 1.16 (s. 311). 1.38 (s. 311). 3.26 (br. s.. 211). 3.59 (br. s.. 2H). 3.88 (br. S..2I I). 4.30 (br. s.. 211). 4.42 (d../ 4.6 Hz. 211). 4.57 (d../ = 7.8 Hz. IH). 6.77 (s. 1H). 7.19 (d,./ = 8.9 1 Iz. 211). 7.24 (s. II I). 7.26 - 7.33 (m. 1H). 7.60 (d../ = 8.5 Hz. 2H), 9.09 (br. s.. 211). 9.32 (br. s.. 1II). 9.44 (d../ - 7.8 Hz. 1 H). 9.64 (s. Hl).
[0884] MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C2.d-l2c,Ns()s.S2: 609.15. Nađeno: 609.13.
[0885] HPLC:89.1I%,
Primer 81
(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-( | [ 1 -(4-karbamimidoiIlenoksi)-4-hidroksibutan-2-ilJoksi}imino)-iV-[(3.S')-2.2-dimetil- 4-okso-l-(sulfoksi)azetiđin-3-iljetanamidEpimerA
[0886| 'II NMR (400 MHz. DMS< )-</„): 6 = 1.27 (s. 311). 1.41 (s. 311). 1.84 (m. III). 1.91 (ni. II I). 3.54 (m. 211). 4.21 (m. 2H). 4,55 (m. 111). 4.58 (d../ - 8.0 Hz. II I). 6.74 (s. 111). 7.14 (../ = 8,8 Hz. 2H). 7.21 (s. 2H). 7.79(d../=8.8 Hz. 2H). 8.46 (br. s. 4H). 9.42 (d../ = 7.2 Hz.
1 II).
[0887| MS (ES")mlz:[M-Hf izračunato za C2i H27N70.,S2: 584.13. Nađeno: 584.01.
[0888| HPLC: 95.20%.
Epimer B
[0889| 'H NMR (400 MHz, DMSCw/6): 6- 1.23 (s. 3H). 1.42 (s. 311). 1.86 (m. IH). 2.51 (m. IH). 3.54(m. 211). 4.22(m.2H). 4,55 (m, 111). 4.60 (d../ 8.8 Hz. 111). 6.74 (s. 111). 7.14 (../ = 8.8 Hz. 2H). 7.221 (s. 2H). 7.79(d../= 8.8 Hz. 211). 8.49 (br. s. 411). 9.38 (d../ = 7.2 Hz.
IH).
[0890| MS (ES")m/ z:|M4I|" izračunato za C211 l27N7()c>S2: 584.13. Nađeno: 584.01.
[0891] HPLC: 92.70%.
Primer 82
(2Z)-2-[[2-( [6-[N-(2-aminoetil)karbarnimidoil[piriđin-3-il!oksi Jetoksi | imino!-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-A<r->[(3.S')-2.2- dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azelidin-3-il|etanamid
[0892] 'H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 5 = 3.15(dd. J= 4.1 i 10.4 Hz, 211). 3.69 (dd../= 5.9 i 12,1 Hz. 2H). 4.41 - 4,45 (m. 4H). 4.58 (d../ = 7.8 Hz. IH). 6.78 (s. IH). 7.20 - 7.26 (m. 211). 7,76 - 7.86 (m. 411). 8,25 (d,./ = 9.0 Hz, 1 H). 8.5 i (d../ = 2.7 Hz. IH). 9.25 (br. s. 1 H). 9.43 (d../ = 7.8 Hz. 1H). 9.72 (br. s. 1 H). 9.80 (s. 1I I).
[0893| MS(ES') mlz:[M+Hf izračunato, for C2IJH2JtN.,0«S2: 586.15. Nađeno: 586.14.
[0894| HPLC: 94.78 %.
Primer 83
(2Z)-24t(2- [44/,V-(3-aminopropil)karbamimidoiI]lenoksi Jetoksi)imino|-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-A<L>[(3,S')-2.2-dimetiI- 4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-iljetanamid
[0895| 11T NMR (400 MHz. DMSO-</„): 6 - 1.20 (s. 311). 1.39 (s. 311). 1.81 - 1.98Im. 211). 2.80 - 3.00 (m. 2H). 3.41 - 3.48 (m. 2H). 4.24 - 4.36 (m, 2H). 4.37 - 4.47 (m. 211). 4.58 (d../ 7.8 Hz. 1H), 6.78 (s, IH). 7.02 (s. 1H). 7.18 (d../ - 8.9 Hz. 2H). 7.27 (s. 111), 7.73 (đ../ - 8.9 Hz. 2H). 7.76 - 7.89 (m. 211). 8.92 (br. s.. IH). 9.37 (br. s.. 111). 9.46 (d../ 7.8 I Iz. 111). 9.59 (br. s.. 111).
[0896] MS (ES<+>)mlz:[M+H]" izračunato za C22I f,|NsOHS.: 599.17. Nađeno: 599.23.
[0897] HPLC: 90.78 %.
Primer 84
(2Z)-2-f2-amino-1.3-tiazo 1 -4-i 1)-2-[(2-!4-[;V-(1.3-diamino<p>ro<p>an-2-il)karbamimid-oil]fenoksijetoksi)imino]-A-[(3.S')- 2.2-dimetii-4-okso-l-(su]fbksi)azetidin-3-iI|etanamid
10898] 'II NMR (400 MHz. DMSO-</,): 6 - 1.17 (s. 311). 1.39 (s. 3H). 3.10 - 3.32 (m. 4H). 3.57 - 3.64 (m. 4H). 4.25 - 4.37 (m. 2H). 4.37 - 4.47 (m. 211). 4.58(d. J=7.8 Hz. 1 H). 6.79 (s. IH). 7.22 (d../=8.9 Hz, 2H). 7.23 - 7.33 (m. 1 H). 7.89 (d../ = 8.9 Hz. 211). 8.09 (br. s. 211). 9.03 (br. s. 1H). 9.32 (d../= 7.0 Hz. 1H). 9.44 (d../ - 7.8 Hz. IH). 9.76 (br. s. 1I I).
[0899| MS (ES )mlz:[M-H]" izračunato za C.\4E(,N<)0SS:: 612.1 7. Nađeno: 612.20.
[0900| HPLC: 90.51 %.
Primer 85
(2Z)-2-[<[>2-(4-J/V-[(2^)-l-amino-3-hidroksipropan-2-
il]karbamimidoil} fenoksi)etoksi|imino]-2-(2-amino-l .3-tiazolil)- A'-[(3,S')-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sul foksi )-azetidin-3-i fjetanamid
[0901[ 'II NMR (400 MHz. DMSO-<4): 6 = 1.22 (s. 3H), 1.42 (s. 3H). 3,20 (ni. 211). 4.10 (m. H I). 4,30 (m, 2H). 4,40 (m. 2H), 4.60 (d, ./ = 8.8 Hz. 111), 6.80 (s. I H). 7.20 (d../ = 8.8 Hz. 211). 7.22 (s. 211). 7.79 (d,./ = 8,8 Hz. 211). 8.00 (br. s.. 311). 9.00 (s. 1 H). 9.3 (d../ = 7.2 I Iz. IH). 9.50 (m. 2H).
[0902| MS (ES-)mlz:[M-H]" izračunato za C22H21)NxO<>S2: 613.15. Nađeno: 613.10.
[0903| HPLC: 92.70 %.
Primer 86
(2Z)-2-( |2-|4-(5-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-i I Jfenoksi jetoksi) imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il )-/V-[(3.S*)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sul foksi )azetidin-3-il |etanamid
[0904] 'li NMR (400 MHz. DMS()-(4): 6 =1.16 (s. 311). 1.38 (s. 311), 3.50-3.57 (ni. 211). 3.72-3.79 (m. 2H). 3.98-4.04 (m. IH), 4,28-4.32 (m. 211). 4.41-4.45 (ni. 211). 4.57 (d../ 7.8 Hz, IH). 6.79 (s. IH). 7.22(d../=8.6 Hz, 2H). 7.22-7.44 (m. 111). 7.70 iđ../ 8.6 I Iz. 211). 8.22-8.42 (br. ni. 311). 9.44 (đ../ = 7.8 I Iz. 1I I). I 0.00 (br. s. 211).
[0905| MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za CN2H27N.sOKS2: 595.14. Nađeno: 595.09.
[0906] HPLC: 93.67 %.
Primer 87
3-( {[(] Z)-l -{2-amino-1.3-tiazoi-4-il)-2- [ [(3.S")-2.2-dimetil-4-okso-1 -{sulfoksi)azetidin-3-il]amino| -2-oksoetiliden]amino{ oksi)-2-(4-karbamimidoilfenoksi)propanonska kiselina Epimer A
|0907) 'H NMR (400 MHz. DMS(W6):6= 1.20 (s. 311). 1.37 (s. 311). 4.4 - 4.5 (m. 211). 4.57 (d.,/ = 8.0 1 Iz. 1I I). 5.02 (m. 1 H). 6.76 (s. 111). 7.05 (d../ 9.0 Hz. 211). 7.2 (s. 211). 7.8 (d../ = 9.0 Hz. 211). 8.9 (s. 211). 9.1 (s. 211). 9.43 (d../= 8.0 Hz. 1 H).
[09081 MS (KS')m/ z:[M+H]<+>izračunato za C „11. :N (),:,S •: 584.09. Nađeno: 584.13.
[0909| HPLC: 87.90 %.
Epimer B
[0910| 'll NMR (400 MI Iz, DMSO-tA): 8 = 1.20 (s. 311). 1.39 (s. 311). 4.37 - 4.52 (m. 211). 4.56 (cl..7 = 8.2 Hz. 1H). 4.90 - 5.09 (m. 1H). 6.76 (s. 1H). 7.06 (ci../ = 9.0 Hz. 211). 7.22 (s. 2H). 7.75 (d../ = 9.0 Hz. 2H). 8.87 (s. 2H). 9.08 (s. 211). 9.47 (d../= 7.2 1 Iz. 111).
[0911|MS (ES-) m/ z:fM-H]" izračunato za C^I^NtOioS:: 584.09. Nađeno: 584.13.
|0912| HPLC: 91.10%.
Primer 88
(2.V)-2-( ![(lZ/)-l-(2-aminc>1.3-tiazol-4-i^ 3-il]aminoj -2-oksoetiliden | amino |oksi)-3-(4-J.V-[(3/0-piperidin-3-il]karbamimidoil ] renoksi)propanonska kiselina
[0913] 'H NMR (400 MHz. DMSO-4,): 6 = 1.24 (s. 3H). 1.44 (s. 3H). 1.64 - 1.76lm. 214). 1.90 - 2,04 (m, 211). 2.84 - 2.98 (m. 2H). 3.06 - 3.16 (m. IH). 3.86 (br. s, III), 4.19 (d.J= 10, 55Hz. III), 4.35 - 4.46 (m, IH), 4.69 - 4,77 (m. 2H). 6.84 (s. III), 7.08 (d. ,/=8.99 Hz. 2H). 7.19 (br. s. 2H). 7.61 (d. ,7=8.60 Hz. 2H). 8.17 (s. 2H). 8.97 (br. s. 111). 9.24 - 9.82 (m. 3H). 10.59 (br. s. IH).
[0914| MS (KS )mlz:[M-H]" izračunato C25Il.i2NxO|«S2: 068.17. Nađeno: 667.05.
[0915] HPLC: 98.6%
Primer 89
{ 2R)- 2-{ \\(\ 7.)-1 -(2-amino-1,3-tiazoI-4-il )-2 - {f(3S)-2,2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )-azetidin-3-il|amino!-2-oksoetiliden | amino) oksi)-.3-(4- J,Y-[(3/f )-piperiđin-3-iI]karbamimidoil J fenoksi)propanonska kiselina
)0916| \\ NMR (400 MHz. DMSCM): 8 = 1.22 (s. 3H). 1.40 (s. 31T). 1.52 (s. 311). 1.69 (br. s. 211). 1.7- 1.83 (m. 211). 1.83 - 2.00 (m. 211). 2.74 - 2.88 (m. 211). 2.87 - 3.03 (m. 2H). 3.81 - 3,95 (m. 211), 3.95 - 4.08 (m. IH) 4.18 - 4.36 (m. IH). 4.67 (d. ,/=8.59 Hz. 211). 6.82 (s. III). 7.09 (cl..7=8,98 Hz, 211). 7.16 (br. s. 1H). 7.71 (d..7=8.98 I Iz. 211). 8.14 (s. 1 H ).
[0917] MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato C25n.;2N80,«S,-:668.1 7. Nađeno: 667.05.
[0918] HPLC: 98.0%
Primer 90
I [(3,S>3- j |(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-1 |(4-karbamimiđoilbenzil)oksiJ-iminoj aeetil|aminoj -2.2-dimetil-4-oksoazetidin- 1 -il joksi) melansulfonska kiselina
|09I9| 'H NMR (400 MHz. DMSCw/6): 8 = 1.16 (s. 311). 1.41 (s, 311). 4.22 - 4.32 (m. 311). 4.37 - 4.43 (m. 311). 4.54 (d../= 7.6 Hz. 111). 6.79 (s. III). 7.15 (d../= 8.0 Hz. 211). 7.80 (d../ = 8.0 Hz. 211). 8.66 (br. s. 2H). 9.13 (br. s. 211). 9.39 (d../ = 7.6 Hz. IH).
[0920| MS (ES")mlz:[M+Hf izračunato za C2(4h6N7CVS2: 556.13. Nađeno: 556.06.
[0921| HPLC: 98.76 %.
Primer 91
(2Z)-2-[(2- [4-[5-(Aminometil)-4.5-dihidro-l /7-imidazol-2-il]fenoksi j etoksi)imino]-2-(2-amino-1.3-tiaz.ol-4-il )-A-f(3.S')-2.2-dimeti l-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il Jetanamid
[0922[ 'H NMR (400 MHz. DMSO-c/,,): 8 = 1.16 (s. 311). 1.37 (s. 3H). 3.16 (t../ = 5.0 Hz. 2H). 3.44 (br. s. 2H). 3.87(dd../= 7.2 i 11,5 Hz. 111). 4.13 (t../= 11.7 Hz, IH). 4.29 - 4.36 (m. 211). 4.39 - 4.45 (m. 211). 4.57 (d../ 7.8 Hz. 1II). 6.78 (s. 1 Ih. 7.26 (d../ = 8.9 IIz. 211). 7.91 (d../= 9.3 Hz. 2H). 8,03 (br. s. 2H). 9.43 (d../ 8.2 Hz. IH). 10,37 (br. s. IH). 10.55 (br. s.
IH).
[0923J MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C;jl L:\xOsS:: 595.14. Nađeno: 595.22.
[0924) HPLC: 93.28 %.
Primer 92
(3,S')-3-( | (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il )-2-[(2-14-[ A'-(pyrazolidin-4-il)karbamimidoiIJ fenoksi jetoksi)imino jacetil} amino )-2.2-dimetil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina
[0925| 'II NMR (400 MHz. DMSCw/(>): 8 = 1.17 (s. 3H). 1.36 (s. 311), 3,00-3.80 (411. masked by IhO), 4,26-4,48 (m. 511), 4.56 (d,./ = 7.4 Hz. 111). 6.77 (s. IH). 7.12 (d.,/ = 8.0 Hz. 211). 7.64 (d../ = 8.0 Hz. 2H). 9.03 (d../ = 2.3 1 Iz. III). 9.34 - 9,45 (m. 3H).
[0926[ MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C22I LoN<AS2: 610.16. Nađeno: 610.19.
[0927] HPLC: 90.14%,.
Primer 93
(25)-2-(|[(lZ)-1-(2-amino-l j-tiazol^-in^-lltS^^-dimetiM-okso-l-sulfoazelidinO-illamino J-2-oksoetiliden]amino}oksi)-3-(4-{ A-[(3.V)-pirolidin-3-i]]karbamimidoilJfenoksi )propanonska kiselina
[09281 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6): 6 = 1.08 (s. 311). 1.37 (s. 511). 2,08 - 2,36 (m. 211). 3,17 - 3.62 (m. 4H). 4.35 - 4.48 (m. 3H). 4.60 (d../- 7.8 Hz. IH). 4,88 - 5.04 (m, 1I I), 6.81 (s. IH). 7.20 (d../■• 8.9 Hz, 2H). 7.35 (br. s. III). 7.76 (d../= 8.9 Hz. 2H), 8.82 - 9.10 (m. IH). 9.15 (br. s. I H). 9,45 (d../ = 8.2 Hz. 1H). 9.57 (br. s. 211).
[0929] MS (ES") m/z: [M-H]' izračunato, for C24I hoN^),,^: 653.15. Nađeno: 652.99.
[0930] HPEC: 94.26 %.
Primer 94
(2>V)-3- [4-[A-(2-amino-2-metilpropil)karbamimidoil]fenoksi J -2-< i [(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-![(3.S')-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-i I ]amino| -2-oksoetiliden ] amino joksi)propanonska kiselina
[0931 ] 'H NMR (400 MHz. DMSO-</((): 6" = 1.09 (s. 3H), 1.33 (s. 611). 1.37 (s. 31 i). 3.58 (d../ - 6.3 Hz. 211). 4.37-4.42 (m. IH). 4.44-4.50 (m. 111). 4.60 (d../- 7.8 Hz. IH). 4.95-5.01 (m. IH). 6.82 (s. 1 H). 7.21 (d,./ = 9.0 Hz. 2H). 7.39 (br. s. 1 H). 7.85 (d../= 9.0 Hz. 211). 8.00 (br. s. 211). 9.09 (br. s. 111). 9.46 (d../= 7.8 Hz. IH). 9.55 (br. s. 111). 9.61 I br. s. III).
[09321 MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C^fUjNiAoS,: 655.16. Nađeno: 654.93.
109331 HPEC: 94.85 %.
Primer 95
(2.Sy-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1.3 -tiazol-4-il)-2- [ [(3,S')-2,2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)-azetidin-3-il]amino)-2-oksoetiliden] amino }oksi)-3-(4-j/Y-[2-(metilamino)etil]karbamimidoii! fenoksijpropanonska kiselina
[0934] 'II NMR (400 MHz. DMSO-<4): 5 = 1.20 (s. 3H). 1.40 (s. 3H). 2.35 (s. IH). 3.65-3.75 (m, 3H). 3.60-3.80 (m. 211). 4.30 - 4.50 (m. 211). 4.60 (d../= 7.8 Hz. III). 4.95-5.00 (m. III). 6,80 (s. 111). 7.18 (d, ,/= 8.9 Hz. 211). 7.27 (br. s, 2H). 7,80 (d../ = 8,9 Hz. 2H), 8,45 (br. s. 211). 9.05 (br. s. IH). 9.40-9.60 (m. 311).
[0935] MS (E5")mlz:[M+Hf izračunato za C:jHj,N<g>O,oS2: 643.16. Nađeno: 643.02.
|0936| HPEC: 95.18%.
Primer 96
(2.S>2-( i f (1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiaz.ol-4-il)-2- {| (3.S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -sul foazetidin-3-il]aminoj-2-oksoetiliden]aminoJoksi)-3-(4-[;V-[(3/?)-pirolidin-3-
iljkarbamimidoil S fenoksi)propanonska kiselina
[0937] 'H NMR (400 MHz. DMSO-t/6): o = 1.24 (s. 311). 1,43 (s, 3H). 2,17 (m. 111). 2.23 - 2.34 (m. 111). 3.19 - 3.27 (m. 211). 3,54 (d,./ 1,6 1 Iz, 211). 4.05 (d,./ = 11.6 I Iz. 111). 4.20 - 4.29 (m. 111). 4.48 (br. s. IH). 4.66 (d../ = 7.8 Hz. III). 4.71 (dd../= 2.0 i 8.6 Hz. III). 6.84 (s. 1H ). 7.07 (d../ = 8.6 Hz. 2H). 7.19 (br. s. 2H). 7.76 (d../ = 9.0 I Iz. 2H). 10.51 (br. s. 111).
|0938| MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C^H^NhO,,^ 653.15. Nađeno: 653.02.
10939| HPEC: 97.20 %.
Primer 97
(2.S'}-2-( | [(1Z)4-{2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-1 |(3.S')-2.2-dimeUI-4-okso-1 -(sLilfoksi)azelidin-3-il]aminoJ -2-oksoetiliden] amino Joksi)-3-[4-[A;-(ptperiđin-3-il)karbamimidoil)fenoksi J propanonska kiselina
|0940|'H NMR (400 MHz. DMSO-t/„): 6 - 1.08 (s. 311), 1.36 (s. 311). 1.53 - 2.11 (m, 411). 2.77 - 3.54 (m. 4H). 3.94 (br. s. 1 H). 4.41 - 4.57 (m. 211). 4.62 (dd../= 1.5 i 7.8 Hz. IH). 5.08 (d..7 = 1.9 Hz. 1I I). 6.93 - 7.26 (m. 311). 7.71 (br. s. 211). 8.02 (đ..7 = 16.7 Hz. IH). 8.56 (br. s. 1H). 8.84 (br. s. 1H). 9.13 (br. s. 1 H). 9.33 - 9.57 (m. 2H). 9.57 - 9.76 (m. 1 II).
|()9411MS (ES')mlz:[M-H]" izračunato za C^H^NjAoSi: 667.16. Nađeno: 667.02.
[0942|HPLC: 96.60 %.
Primer 98
(2.S')-2-( {[(1Z)-1 -(2-amino-l ,3-tiazol-4-iI)-2- [ [(3.V)-2.2-climetil-4-okso-l-(sulfoksi)-azetidin-3-il]amino ] -2-oksoetiliđen] amino) oksi)-3- J4-) A'-(pirolidin-2-ilmetil)karbamimidoilJfenoksi'propanonska kiselina
[0943) 'H NMR (400 MHz. DMSCU4): 6 = 1.24 (d. 3H), 1.43 (s. 311). 1.52 - 1.67 (m. III). 1.77 - 1.98 (m. 2H), 2,05 - 2,17 (m, 111), 3,08 - 3.25 (m. 211). 3.46 - 3.76 (m. 211). 3.77 - 3.90 (m, IH). 4.17 (m. III). 4.26 - 4.39 (m. IH). 4.64 - 4.75 (m. 2H). 6.82 - 6,87 (m, IH). 7,05 (d.J =8.7 Hz. 1H). 7.11 (d.,/ = 8.4 Hz. 1 H). 7,20 (br. s. 211). 7.26 - 7.26 (m. IH). 7.72 - 7.80 (m. 2H).
[0944|MS (ES")mlz:fM-H]" izračunato za C^H^N^O,,^;? 667.16. Nađeno: 667.02.
[0945]HPLC: 89.04 %.
Primer 99
(2.S')-2-({[(lZ)-l -(2-amino- 1.3-tiazol-4-ii)-2-1 [(3.S>2.2-dimelil-4-okso-I-(sulfoksi)-azetidin-3-ilJaminoj-2-oksoetiliden] amino )oksi)-3-{4-| A'-(piperidin-2-ilmetil)karbamimidoil [fenoksi \ propanonska kiselina
[0946]'II NMR (400 MHz. DMSO-</f,): 8 = 1.08 (s. 311). 1.37 (s. 311). 1.36-1.62 (m. 311). 1.62-1.81 (m. 211). 1.90-2.00 (m. III). 2,85-3.00 (m. IH). 3.30-3,42 (m, 2H). 3.42-3.61 (m. 211). 4,38-4.49 (m. 211). 4.60 (d../= 7.8 Hz. III). 4.96-5.00 (m. IH). 6.81 (s. IH). 7.21 ( d. J 8.6 Hz. 211). 7.21-7.40 (br. s. 211). 7.83 (d..7=9.0 Hz. 2H). 8.40-8.60 (br. s. 211). 9.05 (br. s. 1II), 9.41 (d, .7 = 7,8 Hz, IH), 9.56 (br. s. 211).
[0947|MS (ES<*>)mlz:|M+Ilf izračunato za C26l bNsO,,^: 681.18. Nađeno: 681.05.
[0948]HPLC: 96.45 %.
Primer 100
(2.S')-3-14-| A'-(/r<:/m'-2-aminociklopropil}karbaniimidoil |fenoksi | -2-( | [(1 7.)-1 -(2-amino-1.3-liazol-4-il)-2-j [(3.S')-2.2-đimetil-4-okso-l -(sul foksi )a/.elidin-3-il]amino] -2-oksoetiliđen]aminojoksi)propanonska kiselina
Anti Epimer A
|0949| 'H NMR (400 MHz. DMSO-</6): 8 = 1.07 (s..311). 1.37 (s. 311). 1.37-1.42 (m. 211). 2.90-3.07 (m. IH). 3.08-3.1 7 (m. IH). 4.35-4.42 (ni. IH). 4.42-4.49 (m. IH). 4.59 (d../ = 7.8 Hz, IH). 4.96-5.00 (m. IH). 6.83 (s. 1H). 7.19 (d../ - 8.9 Hz. 2H). 7.73 (d..7 = 9.0 Hz. 211). 8.29 (br. s, 311). 9.04 (br. s. 1 H). 9.45 (d..7 = 7.8 1 lz. IH), 9.67 (br. s. 1H). 9.78 (br. s. I U).
f0950|MS (ES')mlz:[M+H]' izračunato za C?d bNaOmS?: 639.13. Nađeno: 6.39.08.
[0951| HPLC:96.02%.
Anti Epimer fi
[0952] 'II NMR (400 MHz. DMSO-</r,):b" = 1.23 (s. 311). 1.39 (s. 311). 1.37-1.43 (m. 211). 2.90-3.07 (m. IH), 3.08-3.17
(m, IH). 4.43-4.48 (m. 2H). 4,58 (d../ = 7.4 Hz. IH). 4.97-5.02 (m. 111). 6.84 (s. IH). 7,19 (d. .7= 8.9 Hz. 2H). 7.73 (d. ,/= 9.0 Hz. 2H). 8.31 (br. s. 3H). 9.05 (br. s. 1H). 9.43 (d,./ = 7.8 Hz. IH). 9.68 (br. s. IH). 9.79 (br. s. IH).
[0953|MS(ES') mlz:[M+H]' izračunato za C^LLtNkO,,^: 639,13. Nađeno: 639.01.
|0954|HPLC: 93.77 %.
Primer 101
(2,V)-2-( {[(1Z)-I-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-1[t3.S')-2.2-dimetil-4-okso-1 -sulfoazetidin-3-il ]amino] -2-oksoetiliden |amino | oksi )-3-(4-1 A'-[(3,V)-1 -metilpirolidin-3-
il]karbamimidoil j fenoksi)propanonska kiselina
[0955] '11 NMR (400 MHz. DMSO-t/6): 6 = 1.07 (s. 311). 1.36 (s. 311). 2.16 - 2.33 (m. III). 2.65 (br. s. 1I I). 2.90 (br. s. 3H). 3.39 (br. s. 611). 3.75 (br. s. I H). 4.30 - 4.54 (m. 311). 4.58 (d.
./-7,8 Hz. IH), 4.96(t, J =3.7 Hz. IH). 6.78 (s, IH). 7.18 (cl,./ = 8.6 Hz, 211). 7.23 (br. s. 211). 7.75 (cl..7 = 7.8 Hz. 211). 9.12 (br. s. 1II). 9.38 (cl..7 7.4 Hz. 1II). 9.55 (br. s. 1Ih
[0956] MS (ES')mlz:[M-H]" izračunato C2sIl.!2NxO,„S2:667.17. Nađeno: 666.99.
[09571 HPLC: 97,10%,
Primer 102
(2,S>2-( [ [(1Z)-1-(2-amiiK)-1.3^ 3—i 1 Jamino ] -2-oksoetiliden] amino j oksi)-3- {4-| A'-( 1,3-diaminopropan-2-il)karbamimidoil|fenoksi] propanonska kiselina
[0958| 'liNMR (400 MHz. DMSO-t/,,):6 =1.04 (s. 311). 1.37 (s. 311). 2.29 - 2.36 <m. 111). 2.64 - 2.71 (m. i H). 3.08 - 3.29 (m, 411). 4.22 - 4.3 (m. 111). 4.35 - 4.54 (m. 211). 4.60 (cl../ = 7.8 Hz. 1I I). 4.93 - 5.02 (m. 1 H), 6.55 (s. II I). 6.8 1 (s. II I). 7.24 (d../ = 7.8 1 Iz. 2H). 7.28 (br. s. IH). 7.90 (d../= 8.9 Hz. 2H). 8.01 (br. s. 211). 8.86 - 9.10 (m. I H). 9.32 (d../ = 9.7 Hz. 1II). 9.42 (d../= 7.4 Hz. IH). 9.71 - 9.82 (m. IH).
[0959|MS (ES')mlz:[M+Hf izračunato za CrJbN^),,^: 658.17. Nađeno: 657.94.
[0960[ HPLC: 81.08%.
Primer 103
( 2R)- 2-( j [(IZ)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-«[(3.V)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sullbksi)-azetidin-3-il]aminoj-2-oksoetiliden] amino} oksi)-3-14-[A-( 1.3-diaminopropan-2-il)karbamimidoil]fenoksi)propanonska kiselina
[0961] 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6):<3 =1.23 (s. 311). 1.39 (s. 3 11). 2.25 - 2.39 (m. 311). 2.64 - 2.73 (m. 2H). 3.56 - 3.79 (m. 2H). 4.47 (br. s. 311). 4.59 (d../ = 7.4 Hz. 1 H). 4.98 (br. s. IH). 6.58 (br. s. 214). 6.82 (s. IH), 7.24(d.,/-8.5 I Iz. 111). 7.28 (br. s. IH). 7.80 (cl../ - 8.5 Hz. III). 7.97 (br. s. 211), 8,20 (br. s. IH). 8.93 - 9.18 <m. IH). 9.42 (br. s. 111). 9.69 (br. s.
III).
[0962|MS (ES<*>)mlz:[M-H]" izračunato za CVđ L.oNoOmS}: 656.16. Nađeno: 656.06.
[09631HPLC: 83,70%.
Primer 104
(2.S>2-( [[(IZ)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-1 [(3..V)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi)-azetidin-3-il]amino'i -2-oksoetiliden] amino j oksi)-3-[4-[.V-( 1 /-/-imidazol-2-iImetil)karbamimidoil]fenoksi j propanonska kiselina
[0964]'II NMR (400 MHz, I).MS()-(/,):0= 1.28 (s. 3H). 1.38 (s. 311). 4.39 - 4.42 im. 211). 4.49 - 4.55 (m. 411). 6.58 (s, IH), 6,81 (s. IH). 7.05 (s. 211). 7.18 (s. 211). 7.22 (d../ 8.8 Hz. 2H). 7.76 (cl../ 8.8 Hz. 2H). 8.18 (br. s. IH).
[0965| MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C24l I .„NoOmS?: 664.12. Nađeno: 663.95.
[0966| HPLC: 92.00 %.
Primer 105
(2/ć)-2-( {[(1Z)-1 -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-! |i 3.S')-2.2-c!imetil-4-okso-1 -(sulloksi )-azetidin-3-il]aminoj -2-oksoetiliđen] amino] oksi)-3- |4-(;V-( 1 //-imidazol-2-ilmetil)karbamimidoil]fenoksi J propanonska kiselina
[0967| 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/(l): 8 = 1,25 (s. 3H). 1.36 (s. 3H). 4.18 (m. IH). 4.45 - 4.65 (m. 511). 6.62 (br. s. IH). 6.85 (s, IH), 7.05 (br. s. 2H). 7.18 (s. 2H). 7.22 (d../ 8.8 Hz. 2H). 7.78 (cl../= 8.8 Hz. 2H). 8.18 (br. s. 1H).
|09681 MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C2.,ll2,,N<)0,uS2 664.12. Nađeno: 664.01.
109691 1I<P>1.C: 80.60%.
Primer106
(28}-."- {4-[A'-(4-aminopiroliđin-3-il)karbamimidoil|fenoksi J -2-( | [(IZ)-1-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-J [(3.S')-2.2-dimetil- 4-okso-1 -(sulfoksi )azelidin-3-il]amino j -2-okso-etilioksoetilideii]amino'oksi)propanonska kiselina
[0970] 111 NMR (400 MI Iz. DMSO-7,,): 6 = 1.03 (s. 311). 1.38 (s. 311). 3.00 (m. 211). 3.65 - 3.83 (m. IH). 4.08 - 4.22 (m. IH). 4.38 - 4.68 (m. 411). 5.01 (m. IH). 6.78 (s. IH). 7.19 - 7.3 (m, 311). 7.80 (m. 2H). 8.40 (m. I H). 9.38 - 9.48 (ni. 111). 9.60 (m. 111). 9.70 (ni. 111).
[0971| MS (ES-)m' z:[M-H]- izračunato za C24IljoN<,0,oS2: 668.16. Nađeno: 668.05.
[0972| HPLC: 92.04 %.
Primer 107
(2.V)-2-( 1 [(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-[ |(3.V)-2.2-đimetil-4-okso-l -(sulfoksi)-azetidin-3 -i 1 ] am i no ] -2 -oksoet i 1 i den ] am i no) oksi )-3 - {4- [ A'-( azet i d i n-3 - il)karbamimidoil |fenoksi [propanonska kiselina
[0973] 'H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 6 = 1.06 (s. 311). 1.35 (s. 311). 4.14 - 4.33 (m. 4H). 4.35 - 4.51 (m. 211). 4.57 (d../ = 7.8 Hz, III). 4.63 - 4.80 (m. III). 4.97 (m, 1II), 6.79 (s, 1H), 7.20 (d,./ = 8.9 Hz, 2H). 7,25 (br. s. 2! I). 7.76(d.,/ =8,9 Hz. 2H), 8.85 - 9.03 (br. s. 211). 9.02 (s, IH). 9.39 (d.7=7.8 Hz. 1II). 9.61 (br. s. IH). 10.11 (d.7= 7.8 Hz. IH).
|0974| MS (ES")mlz:[M-H]' izračunato za C2.U427NsO|.,S2: 639.1 3. Nađeno: 638.92.
[0975| HPLC: 95.07 %
Primer 108
(2.S')-2-( [[(1Z)-1-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-j [(3.S')-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)-azetidin-3-ti )amino J -2-oksoetiliden | amino j oksi )-3- \ 4-[A'-(piperidtn-4-i 1 )karbam i m i d oi 11 fenoks i ] pro pan o nska kiseli na
[0976| 'II NMR (400 MHz. DMSO-76): o = 1.27 (s. 311). 1.44 (s. 311). 1.71 (br. s. 211). 1.98 (br. s. 211). 2.78 (br. s. 211). 3.23 (br. s. 211). 3.83 (br. s. IH). 4.43 (m. 211). 4.65 - 4.75 (m. 2H). 6,84 (s. 1H). 7,15 (br. s. 211). 7.20 (đ. 7 = 8.7 Hz. 211). 7.70 (d. 7= 8.7 Hz. 211).
[0977] MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato za C2d I3lNK()mS2: 667.16. Nađeno: 666.93.
[0978] HPLC: 95.80 %.
Primer 109
( 2S)- 2-{11( 1Z)-1 -(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-{|(3,S>2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)-azctidin-3 - i 1 j a in i n o j -2 - o ksoet i 1 i den ] a m i no J o k s i )-3 - | 4- [ A- - (a zet i d i n - 3 - il)karbamimidoiljfenoksi ) propanonska kiselina
[0979] 'l i NMR (400 MHz. DMSO-</6): 5 = 1.04 (s. 3H). 1.36 (s. 4H). 2.68 (t../ - 4.6 Hz. 4H). 3.27 (d,./ = 11.7 Hz. 411). 3.77 - 4.00 (m. 311). 4.1 5 (l../ = 11.7 Hz. 3H). 4.31 - 4.8! (m. 811). 4.99 (br. s. 211). 6.80 (s. IH). 7.27(d../=8.6 Hz. 5H). 7.92( d. J-8.9 Hz. 3H). 8.63 (br. s. 211). 9.3 (d../ = 7.8 Hz. 1II). 10.37 (br. s. 11 I). 10.62 (br. s. II I).
[0980] MS (ES")m/ z :[M-H]' izračunato zaC2.đ LoNioOh^: 653.15, Nađeno: 652.96.
[098l| HPLC: 91.44%.
Primer 110
(2.S')-2-( !|( 1Z)-1 -(2-amino-l.3-tiazol-4-il)-2-![(3,S>2.2-dimetil-4-ok.so-l-(sulfoksi)-azetidin-3-il jamino] -2-oksoetiliden) amino | oksi)-3-(4-1 A'-[2-(pirimidin-2-ilamino)eti 11 karbamimidoiI} fenoksi)propanonska kiselina
[0982J 1II NMR (400 MHz. DMSCM,): 6 = 1.09 (s. 3H). 1.36 (s. 3H). 3.30 - 3,60 (m. 4H). 4.59 - 4,35 (m. 2H). 4.95 (d.,/ = 11.2 Hz. 1 H). 4.96 (br.s. 1 H). 6.61 (t../ = 4.8 Hz. 1H). 6.79 (s. III). 7,25(đ../=9.2 Hz. 211).). 7.36 (br. s. 2H). 7.68 (d../= 9.2 Hz. 211). 8.28 (d../= 4.8 Hz. 2H). 8.91 (br. s, 2H). 9.32 (br. s. 1 H). 9.42 (d,,/ = I 1.2 Hz, 1 H), 9.60 (br. s. I H).
[0983| MS (ES )m/ z:[M-H]" izračunato C^rhoN inO|()S2: 706.72. Nađeno: 705.14.
[0984| HPLC: 96,03 %
Primer 111
(2/ć)-2-( 11(IZ)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- [ |(3..V)-2.2-dimetiI-4-okso-1 -(sulfoksi)-azetidin-3-iI jamino)-2-oksoetiliden| amino j oksi)-3-(4-1 A'-[2-(pirimidin-2-ilamino)etil|karbamimidoil) fenoksi)propanonska kiselina
|0985|<1>II NMR (400 MHz. DMSO-<4): 6=1.39 (s. 311). 2.50 (s. 311). 3.57 - 3,51 (m. 4H). 4.45 . 4,43 (ni. 211). 4.60 (d../ = 7,6 Hz. III). 5.00 - 4.97 (m. III), 6.64 (t../ - 4.4 Hz. IH). 6.82 (s. IH). 7.18 (d../= 8.8 Hz. 211). 7,40 (br. s. 2H). 7.70 (đ../<=>8.8 Hz. 2H). 8.30 (d.,/ = 4.4 I Iz. 2H). 8.95 (br. s. 2H). 9.35 (br. s. 1II). 9.43 (d../ - 7.6 Hz. 1I I). 9.62 (br. s. 1II).
[0986) MS (ES")m/ z:[M-II]" izračunato C2(d I.?i,N|(iOioS;: 706.72. Nađeno: 705.14.
[0987] HPLC: 79.11 %
Primer 112
terc-butil {[4-({1 -[({(lZ)-2- {[<3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi)azetidin-3-il]amino) -2-okso-l-[2-(tritilamino)-1.3-tiaz.ol- 4-il]etilioksoetiliden) amino )oksi]-3-hidroksipropan-2-il i oksi)fenil](imino)metil j karbamat
[0988] 'II(400 MHz. DMSCMj: o = 1.16 (s. 1.511). 1.17 (s. 1.511). 1.27 (s. 311). 1.5 (s. 911). 3.6 - 3.7 (m. 2H). 4.2 - 4.3 (m. 211). 4.5 (t../ = 7.6 Hz. 111). 4.7 (br. s.. I H). 5.0 (br. s.. 111). 6.7 (s. III). 7.1 (d../= 9.0 Hz. 2H>. 7.2 - 7.4 (m. 1611). 7.8 ( d. J- 9.0 Hz. 211). 9.35(d../ 7.6. 0.5H). 9.38(d../= 7.6. 0.5H).
[0989| MS (ES")mlz:[M-H]" izračunato C3XII.,3N70|,S:: 837.93. Nađeno: 836.44.
[0990| HPLC: 90.05 %
Farmakološki Metodi
Skraćenice
[0991|
MIC: minimalna inhibilorna koncentracija
CFU: jedinice koje formiraju koloniju
EDI00: 100% zaštitna doza '
[09921 Antimikrobno dejstvo jedinjenja iz ovog pronalaska na izbor različitih bakterija se može oceniti nizom testova, uključujućiin- vitroodređivanje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) ili određivanjein- vivoefikasnosti u modelima mišje infekcije.
Određivanje minimalne inhibitorne koncentracije ( MIC)
£0993] Jedinjenja iz ovog pronalaska su testirana na antimikrobno dejstvo određivanjem minimalnih inhibitornih koncentracija (MIC u ug/mL) korišćenjem mikrodilucionog metoda prema smernieama Instituta za kliničke i laboratorijske standarde ("Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grovv Aerobically". Approved standard. 7th ed.. Clinical and Laboratorv Standards Institute (CLS1) Document M7-A8. Wayne. Pa.. USA. 2009.). Testirana jedinjenja su rastvorena u DMSO. Jedinjenja su zatim razblažena u medijumu za rast mikroba (Mueller Hinton Broth II. podešen katjonski) što je dovelo do opsega konačnih koncentracija od 0.063-32 ug/mL u serijskom duplom razblaženju. Li svim slučajevima, konačna DMSO koncentracija je manja od 0.5%. Bakterije su dodate u mikrotitarske ploče sa 96 ležišta koje sadrže serijska dupla razblaženja jedinjenja: konačna gustina ćelija je približno 5x10^ jedinica koje formiraju kolonije /ml. (C'EU/mL). Ploče su inkubirane 18-24 sata na 37°C i čitane vizuelno. MIC. tj. najniža koncentracija testiranog jedinjenja koje inhibira vidljiv rast bakterija je zabeležena. Isti uslovi testiranja su korišćeni kad su jedinjenja iz ovog pronalaska testirana u kombinaci ji sa inhibitorima (>-laktamaza. Dok su jedinjenja iz ovog pronalaska serijski razblažena kao što je opisano gore. korišćena je konstantna koncentracija od 4 u g/ml. inhibitora fi-laktamaza.
[09941 Bakterijski sojevi koji su korišćeni za procenu antimikrobnog dejstva određivanjem MIC su uključila, ali nisu bila ograničena naE. col i ATCC25922, K. pneumoniae60./•.'. ehacae34654.('. freunciiiK21/3034.M morganii126/3048.P. oervghiosaPAOl.P.aeruginosa2297 (AmpC wt).P. aerugina. su2297-con (AmpCđerepresovani). A. BaumanniiATCC15308, S.maltophiliaICB7569. S. aureus 133.M calarrhalisICB489.//. influenzaeA l'CC 49247..V.Pneumoniae113.B. fragili. s6688.C. perfringensDSM756.E. coli .162iE.
Ć-H//J62-TEM-3.
strain 1E. coliATCC25922
strain 2K. pneumoniae60
strain 3E. cloacae34654
strain 4C. freimdiiK21/3034
strain 5M. morganii126/3048
strain 6P. aeruginvsaPAOl strain 7P. acruginosa2297 ( AmpC wt I
strain SP. aeniginosa 2297-con (AmpCdepresovan } strain 9A. baumunniiATCC15308 strain10 S. mtitiophiliaICB7569
strain 11M, caiarrhalisTCB489
strain 12H. influenzaeATCC 49247
strain 13S. pneumoniae113
strain 14S. aureus133
strain 15B. fragilis6688
strain 16C. perfringens DSM756
strain 17E. coli J62
strain 18E, coliJG2-TF.M-3
strain 19E. coliJ62-TEM-3 ' 4 ug/mL kiavulanska kiselina strain 20E. coliJ62-TJBM-3 +-Aug/mL sulbaktani strain 21E. coliJ62-TL;M-3 + 't ug/mL tazobaktani
Određivanjein - vivodejstva u modelima mišje infekcije
Formulacije
[0995]Komercijalni 10% vodeni rastvor manitolaje razblažen Aquadest-om do 3% vodenog rastvora manitola.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C da obrazuju bistre rastvore za primenu u opsegu koncentracija od 0.02 mg/mL do 3 mg/mL.
[0996]Komercijalni 10% vodeni rastvor manitola je razblažen Aquadest-om do 3% vodenog rastvora manitola.
Čvrst natrijum acetat je dodat da bi se dobili 2-20 mtvl rastvori natrijum acelam u 3% vodenom manitolu. Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C da bi formirala bistre matične rastvore u opsegu koncentracija od 0.02 mg/mL to 3 mg/mL.
[0997]Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena u DMSO na 20-25 °C da bi formirala bistre matične rastvore u opsegu koncentracija od 60 mg/mL. Matični rastvori su razblaženi 3% vodenim rastvorom manitola na 20-25 °C da bi formirali bistre rastvore za primenu u opsegu koncentracija od 2.1 mg/mL.
[0998]Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C u komercijalnom Ringerovom rastvoru sa laktatom da bi formirala bistre rastvore za primenu u opsegu koncentracija od 0.02 mg/mL do 3 mg/mL.
[0999]Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C u komercijalnom Dulbecco-vom fosfatno puferisanom slanom rastvoru (DPBS) bez kalcijuma i magnezijuma da bi formirala bistre rastvore za primenu u opsegu koncentracija od 0.02 mg/mL do 3 mg/mL.
[1000]D(+ (-glukoza monohidrat je rastvoren u Aquadest-u do 5%> vodenog rastvora glukoze. Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C da bi formirala bistre rastvore za primenu u opsegu koncentracija od 0.02 mg/mL do 3 mg/mL.
[10011Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena na 20-45 °C u komercijalnom 0.9% slanom rastvoru da bi formirala bistre rastvore za primenu u opsegu koncentraci ja od 0.02 mg/mL do 3 mg/mL.
Modeli peritonitisa
[1002]Ženke CD-1 miševa su inficirane intraperitonealno bakterijskim inokulumom u 5% mucinu koji je doveo do umiranja netrtirane grupe (n=5) u okviru prva 24 sata eksperimenta (- 1 x 104 CFU - - 5 x 10<7>CFU po mišu. u zavisnosti od virulencije soja koji je korišćen). Sojevi koji su korišćeni uključili su, ali nisu bili ograničeni na prirodanE. coli Neumann.prirodanP. acruginosaVv'alther. prirodanA. haumanniiATCC 15308 i rezistentanA'. pneumoniaCL5761 (proizvođač KPC-3). Miševi su tretirani intravenoznom injekcijom 30. 60 i 120 minuta posle infekcije jedinjenjima iz ovog pronalaska (samim ili u kombinaciji sa inhibitorom [3-laktamaze), kao i kontrolnim antibioticima uključujući, ali bez ograničenja, meropenem. Letalnost je praćena tokom 5 dana i 100% zaštitna doza (I-1) 100) je određena.
Model infekcije pluća
11003]Ženke BALB/c miševa su anestezirane izofluranom i inficirane intranazalno pomoću 32 mL bakterijskog inokuluma (npr. -3,5 x 10' CFU po mišu zaP. acruginosaPAO I;. Miševi su tretirani intravenoznom injekcijom 30. 60 i 120 minuta posle infekcije jedinjenjima iz ovog pronalaska, kao i kontrolnim antibioticima uključujući, ali bez ograničenja.
meropenem. Životinje, uključujući nelretiranu kontrolnu grupu, su žrtvovane posle 24 sata. Pluća su aseptično uklonjena, homogenizovana. serijski razblažena i postavljena na agarne ploče sa ovčjom krvlju da bi se odredio broj CFU.
Model infekcije urinarnog trakta
11004]Ženkama CD-I miševa je dat 5% rastvor glukoze kao jedini izvor pijace vode od 16
sati pre eksperimenta pa do kraja. Anestezirani miševi su inficirani preko uretre uropatogenim sojem£ coli(npr.£ coli70430001) u 0,9% NaCl sa 0.25% agar-agarom u 25 ml, zapremine (~5 x 10° CFU po mišu). Miševi su tretirani intravenoznom injekcijom 1. 5. 23 i 30 sati posle infekcije jedinjenjima iz ovog pronalaska, kao i kontrolnim antibioticima uključujući, ali bez ograničenja, meropenem. Miševi, uključujući netretiranu kontrolnu grupu, su žrtvovani 48 sati posle infekcije. Bešike su aseptično uklonjene, homogen i zovane. serijski razblažene i postavljene na Mueller Hinton agarne ploče da bi se odredio broj CFU.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule u kojoj R1 i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. aminokarboni! ili (C|-C4)-alkil, ili R<1>i R2 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (Cj-CsO-cikloalkil. R<3>predstavlja -(CH2)m (S02)OH ili -(>-(( ! !;)„-(S( )2)OI I. gde m i o nezavisno jedan od drugog predstavljaju ceo broj 0. 1.2 ili 3 i gde svaka CH2- grupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R' može biti supstituisana jednim ili sa dva (C]-U4)-alkil ostatka. X predstavlja CR<4>ili N, R4 predstavlja vodonik ili halogen, Z predstavlja vezu ili alkilni lanac koji ima jedan, dva, tri ili Četiri atoma ugljenika, gde taj alkilni lanac može biti supstituisan jednim, sa dva, tri ili četiri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi. aminokarbonil i (C]-C4)-alkil grupe. gde i alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. karboksi i aminokarhonila. Y predstavlja vezu, O. NH ili S. A predstavlja (Q,-C|<))-aril ili 5- do 10-Člani heteroaril. gde su ari I i heteroaril supstituisani supstituentom siedeće formule gde Rlb. R"b i R'<b>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. amino. hidroksi. (C|-C.j)-alkil. (Ci-Cjj-alkoksi. (C.i-CVO-cikloalkil. 4-. 5- 6- ili 7-člani heterociklil ili5-ili 6-člani heteroaril, gde amino i hidroksi mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karbonil. (CV CO-alkilkarbonil, mono- ili đi-(C|-C4)-alkilaminokarbonil i (Cj-CY)-alkil grupe, gde alkoksi, heterociklil i heteroaril mogu biti supstituisani jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi. amino. karbonil, karboksi. (Ci-C-O-alkilkarbonil. (C|-C.j)-alkoksi.mono- ili di-(C]-Ct)-alkilamino. mono- ili di-(Ci-Cj)-alkilaminokarbonil. -NI-l-CH(=NH). -NH-C(=NH)(NH2).-C(=NH)CH.i i (C,-C4)-alkil grupe i gde alkil i cikloalkil mogu biti supstituisani jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi, amino. karbonil. karboksi. karboniloksi. aminokarbonil, karbonilamino. (Ci-C4)-alkilkarbonil. (Ci-C4)-alkoksi. mono- ili di-(Ci-Ci)-alkilamino. mono- ili di-(Ci-C4)-alkilaminokarbonil. -NH-CI 1{-NH). -NH-C(=NH)(NH2). -CH(=NH)CH3. (C6-C|(1)-aril, 5- ili 6-člane heteroaril i 5- ili 6-člane heterociklil grupe. gde i heteroaril i heterociklil mogu biti supstituisani (C'i-C O-alkilom i gde i amino može biti supstituisan 5- ili 6-članim heteroarilom.ili R<2h>i R'<b>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- do 7-člani heteroprsten uključujući još jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz niza N. O i S i R<lh>koji je kao sto je definisan gore, R4<h>predstavlja vodonik. amino. hidroksi. (C|-C-t)-alkil ili (C|-C4)-alkoksi. gde amino i hidroksi mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od (Ct-C4)-alkilkarbonil. mono- ili di-fCi-CVJ-alkilaminokarbonil i (Cj-CVHđkil grupe, gde alkoksi može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino, karbonil. karboksi. (C]-C'4)-alkilkarbonil. (Ci-CVj-alkoksi. mono- ili di-(C|-C4)-alkilamino. mono- ili di-(CyCi)-alkilaminokarboniL -NHCH(=NH).-NH-C(=NH)(NH2). -CH(=NH)CH3i (C1-C4J-alk.il grupe i gde alkil može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi. amino. karbonil. karboksi, aminokarbonil. (C]-C4)-alkilkarbonil. (C1-C4)-alkoksi, mono- ili di-fCi-CO-aikilamino, mono- ili di-(Ci-Ci)-alkilaminokarbonil. -NH-CII(=NH). -NH-C(=NH)(NH2). -CH(=NH)CH.!. (Cr C4)-alkil. (CVCio)-aril i 5- ili 6-člane heteroaril grupe. R<,b>predstavlja vodonik ili (C|-C'4)-alkil. Q predstavlja vezu, CH2ili NH. k predstavlja ceo broj 1 ili 2 i <*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i gde ari! i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano, amino. hidroksi. (Cj-C4)-alkil, (C|-C4)-alkoksi. mono ili di-fC'i-Cjj-alkilamino. amino-(C|-Cj)-alkil. hidroksi-(C|-C"4)-alkil ili karboksi grupe. gde i alkil. alkoksi. alkilamino. aminoalkil. hidroksialkil i karboksi mogu biti supstituisani supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena. ((.'•-('.; !-alkil i karbonil grupe i I predstavlja ceo broj 0. 1. 2 ili 3. i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačenotimeŠto R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili (C|-C4)-alkil, ili R<1>i R2 zajedno atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (CyCs)-cikloalkil, R<3>predstavlja -(CH2)in-(S63)OH ili -0-(CH2)t,-(SO?)OH. gde m i o nezavisno jedan od drugog predstavljaju ceo broj 0 ili 1 i gde svaka CH2- grupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R' može biti supstituisana jednim ili sa dva (C|-C'4)-alkil ostatka. X predstavlja CR<4>ili N. R4 predstavlja vodonik ili halogen. Z predstavl ja vezu ili alkilni lanac koji ima jedan, dva ili tri atoma ugljenika. gde taj alkilni lanac može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi, aminokarbonil i (C|-C4)-alkil grupe, gde i alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi i karboksi. Y predstavlja vezu, 0. NH ili S, A predstavlja (CyCio)-aril ili 5- do 10-člani heteroaril. gde su ari I i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule gde R<ih>. R2h i R,<b>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik. amino. hidroksi. (CrC4)-alkil. 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-elani heteroaril. gde heterociklil i heteroaril mogu biti supstituisani jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. hidroksi, amino. karbonil, karboksi, (Ci-CjJ-alkilkarbonil, (C1-C4)-alkoksi. mono- ili đi-(C|-Ci)-alkilamino. mono- ili di-(Ci-Ci)-alkilaminokarbonil. -NH-CIl(=NII). -NH-C(=NH)(NH2).-C(=NH)CH, i ((',-C4)-alkil grupe i gde alkil može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, amino, karbonil. karboksi, karboniloksi, aminokarbonil. karbonilamino. (C]-Cj)-alkilkarbonil. (Ci-O)-alkoksi. mono- ili di-(C|-C.i)-alkilamino. mono- ili di-(C|-C.i)-alkilaminokarboniI. -NH-CH(-NH),-NH-C(=NH)(NH2). -CH(=NH)CI1,. (C(1-C|())-aril. 5- ili 6-člane heteroaril i 5- ili 6-člane heterociklil grupe, gde i heteroaril i heterociklil mogu biti supstituisani (C|-C4)-alkilom ili R<2h>i R,<b>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- do 7-člani heteroprsten uključujući još jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz niza N. O i S i R<lb>koji je kao što je definisan gore. R4h predstavlja vodonik. amino. hidroksi. (Ci-Ci)-alkil ili (Ci-Ci)-alkoksi. gde amino i hidroksi mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)-alkilkarbonil. mono- ili di-(Ci-C.i)-alkilaminokarbonil i (CrC|)-alkil grupe i gde alkil može biti supstituisan jednim, sa dva ili tri supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi. amino, karbonil, karboksi, aminokarbonil. (C|-C4)-alkilkarbonil. (C1-C4)-alkoksi. mono- ili di-(Ci-C4)-alkilamino. mono- ili di-{C^-C"i)-alkilaminokarbonil. -NH-CII(=NI I), -NH-C(=NH)(NH2). ( Ili NlhCIH. (C,-C4)-alkil, (C(,-Cio)-aril i 5- ili 6-člane heteroaril grupe. R<5b>predstavlja vodonik ili (Ci-C4)-alkil. Q predstavlja vezu, CH? ili NH, k predstavlja ceo broj 1 ili 2 i <*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i gde ari I i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano. amino, hidroksi, (C|-C'4)-aIkiI. (C|-C'4)-aIkoksi, mono- ili đi-tCi-CVj-alkilamino. amino-(C|-C4)-alkil. hidroksi-(CV C4)-aikil ili karboksi grupe. gde i alkil, alkoksi. alkilamino. aminoalkil. hidroksialkil i karboksi mogu biti supstituisani supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena. (C1-C4)-alkil i karbonil grupe i I predstavlja ceo broj 0 ili 1 i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2. naznačeno time Što R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili (C1 -C'4)-alkiI. ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (CrCsO-cikloalkil, RJ predstavlja -(S02)OII ili -0-(CH2)0-(S02)OH. gde je o ceo broj 0 ili 1 i svaka CH?- grupa koja se sadrži u ostacima koje predstavlja R<1>može biti supstituirana jednim ili sa dva (C|-C4)-alkil ostatka X predstavlja CH, Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva ili tri atoma ugljenika. gde taj alkilni lanac može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi, aminokarbonil. metil, hidroksimetil. hidroksietil grupe, Y predstavlja O A predstavlja fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril. gde su fenil i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule gde R<l>b. R2b i R<jb>nezavisno jedan od drugog predstavl jaju vodonik, amino. hidroksi, (CV C4)-alkil ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil. gde heterociklil može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od amino. karboksi, mono-ili di-(C|-C4)-alkilamino i (Ci-Ci)-alkil grupe i gde alkil može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od hidroksi. amino. karboksi. karboniloksi. aminokarbonil. karbonilamino, mono- ili di-(C|-C4)-alkilamino. mono- ili di-(CVC4)-alkilaminokarbonil. -NH-CH(=NH). -NHC(= NH)-(NII2). fenil, 6-člane heteroaril i 5- ili 6-člane heterociklil grupe, ili, R<2h>i R'b zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-člani heteroprsten uključujući jedan ili dva atoma azota i Rlh je vodonik. RJb predstavlja vodonik ili amino. gde amino može biti supstituisan jednim ili sa dva (Ci-Cj)-alkil supstituenta. R" predstavlja vodonik. 0 predstavlja vezu. k predstavlja ceo broj 1 ili 2 i <*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i gde fenil i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim ili sa dva supstituenta odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano. amino. hidroksi. (Ci-C4)-alkil ili hidroksi-(C|-C4)-alkil grupe. gde i hidroksialkil može biti supstituisan karbonil supstituentom i 1 predstavlja 0 i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3.naznačeno timeŠto R1 i R"nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili metil. R<3>predstavlja -(S02)OH ili -0-(S02)OH, X predstavlja CH, Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva ili tri atoma ugljenika. gde taj alkilni lanac može biti supstituisan jednim ili sa dva supstituenta. odabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koja se sastoji od karboksi i metila. Y predstavlja 0, A predstavlja fenil ili 6-člani heteroaril. gde su fenil i heteroaril supstituisani supstituentom sledeće formule gde R1'1 i R<2h>predstavljaju vodonik. R'<b>predstavlja vodonik. amino. hidroksi, (Ci-Ci)-alkil ili 4-, 5- ili 6-člani heterociklil koji sadrži azot. gde alkil može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. amino. karboksi. karboniloksi. mono- ili cii-(Ci-<C>4)-alkilamino. -NH-CH(=NH). -NH-C(=NH)(NH2). 5- ili 6-člane heteroaril grupe koja sadrži azot i 5- ili 6-člane heterociklil grupe koja sadrži azot, Q predstavlja vezu, <*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i gde aril i heteroaril dalje mogu biti supstituisani jednim supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogena. cijano. amino. hidroksi. (Ci-Cj)-alkil ili hidroksi-(C|-C_i)-alkil grupe i 1 predstavlja 0 i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4. koje se odlikuje time što R<1>i R<2>predstavljaju metil, R<3>predstavlja -6-(S02)OH. X predstavlja CH. Z predstavlja alkilni lanac koji ima dva atoma ugljenika. gde taj alkilni lanac može biti supstituisan karboksi supstituentom. Y predstavlja O. A predstavlja fenil supstituisan supstituentom sledeće formule gde R,h i R<2h>predstavljaju vodonik. R predstavlja aminoetil. azetidin. pirolidin ili piperiđin. Q predstavlja vezu. <*>je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A i I predstavlja 0 i njegove soli, njegovi solvati i solvati njegovih soli.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5.naznačeno time što R<1>i R<2>predstavljaju metil, R<3>predstavlja -0-{S02)OH. X predstavlja CH, Z predstavlja alkilni lanac sa dva ugljenika, supstituisan karboksi supstituentom, Y predstavlja O. A predstavlja fenil supstituisan supstituentom sledeće formule gde Rlb i R<2>'<1>predstavljaju vodonik. R<jh>predstavlja aminoetil. azetidin. pirolidin ili piperiđin. Q predstavlja vezu. * je mesto vezivanja za ostatak koji predstavlja A. a 1 predstavlja 0 i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1.naznačeno time štoA predstavlja grupu odabranu medu sledećim formulama
8. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačeno time što je navedeno jedinjenje (2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-j [2-(4-karbamimidoil-3-hidroksifenoksi)etoksij-iminoj -N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi )azetidin-3-il jetanamid (2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(|2-(4-karbamimidoil-3-hidroksifenoksijetoksilimino! aeetiljaminoj -2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(!2-[(6-karbamimidoilpiridin-3-il)oksi|-etoksi) imino) aeetiljaminoj-2-metil-4-oksoazetidin-l- sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-( [2-[(6-karbamimidoilpiridin-3-il)oksijetoksi J imino)-N-[{3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il jetanamid (2S3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l.3-tiazol-4-il)-2-(|2-f(5-karbamimidoilpiridin-2-il)oksiJ-etoksijimino) acetil Jamino )-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S.3S)-3-![{2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-( 12-|(4-karbamimidoilfenil)sulfanil |-etoksij imino) aceli I jamino j-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-( {2-[(4-karbamimidoiIfenil)sulfanil]etoksi}imino)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-il jetanamid (2S.3S)-3-!l(2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-karbamimidoilfenil)-aminojetoksi j imino)acetil Jamino J-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-!l(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- {|2-(4-karbamimidoilfenoksi)-etoksijimino)acetil|amino}-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-([2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi)imino^N-j(2R.3S)-2-metil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il jetanamid (2R,3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-![2-(4-karbamimidoilfenoksi)-etoksi]imino!acetil]aminoj-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina {|(2S,3S)-3-(K2Z)-2-(2-amino-K3-tiazol-4-il)-2-1 [2-(4-karbamimidoilfenoksi)-etoksi]iminojacetil]aminoJ-2-metil-4-oksoazetidin-l-il]oksi}metansulfonska kiselina (2Z)-2-('2-amino- 1.3-tiazol-4-il)-2-{ [2-(4-karbamimidoil-3-metiIfenoksi)etoksi]imino i-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-okso-1-(sulfoksi)azetidin-3-ilj etanamid (2S.3S)-3- {[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {[2-(4-karbamimidoil-3-metilfenoksi)etoksi|imino!acetil]amino{-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-( 12-((2-karbamimidoilpiridin-4-il)oksi]etoksi j imino)-N-[(3 S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-il jetanamid (2Z)-2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]iminoJ-N-f2-okso-l-(sul foksi )-l-azaspiro[3.4]oct-3-il Jetanamid (25.3S)-3-! [(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-1 |2-(4-karbamimidoiHenoksi)-2-metilpropoksijiminojacetil Jamino J-2-meti I-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S.3S)-3-!l(2Z)-2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-(|[l-(4-kaitamimidoilfenoksi)-2-metilpropan-2-iljoksi J imino)acetil]aminoj 2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-i[2-(4-karbamimidoil-2-nuorofenoksi)-etoksijiminojacetiljaminoj-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-J[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-i!)-2-[[2-(4-karbamimidoiI-2-hlorofenoksiJetoksi|imino} acetiljaminoj-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S,3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-1.3-liazol-4-il)-2-( 12-[4-(N-hidroksikarbamimidoi 1 )-fenoksi Jetoksi }imino)acetil jamino }-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-({2-[(4-karbamimidoilpiridin-2-il)oksi]etoksiJimino)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-illetanamid (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-{sulfoksi)azetidin-3-iri-2-[(2-}4-[N-(piperidin-4-il)karbamimidoil]fenoksi J etoksi)imino| etanamid (2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-aminoetil)karbamimidoil Jfenoksi Jetoksi)imino]-2-(2-amino-L3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il Jetanamid (2Z)-2-(2-amino-1,3 -1 i a z. c> I - 4 - i 1) - 2 - (12-[4-(4.5-dihidro-1I l-imiđazol-2-il Jfenoksi Jetoksi} imino)-N-[(3S)-2.2-dimelil-4-t)kso-1 -(sulfoksi)azetiđin-3-il | etanamid (2S i 2R)-2-( '[(lZ)-l-(2-amino-l J-Uazol-4-il)-2-||(2S.3S)-2-metil-4-okso-l-sulfoa7.etidirl-3-illamino}-2-oksoetiliden]amino}oksi)-3-(4-karbanlidinoil-^enoksi)propanonska kiselina (2S i 2R)-2-( {[(lZ)-l-(2-amino-l.3-tiazol-4-iI}-2-\ |(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l - (sulfoksi )azetidin-3-ilJamino] -2-oksoetiliden Jamino j oksi)-3-(4-karbamimidoil-fenoksi)propanonska kiselina (2S,3S)-3-![(2Z>-2-(2-amino-],3-tiazol-4-il)-2-(!2-|(6-karbamimidoilpiridazin-3-il)oksi]etoksi j• imino)acetil jamino] -2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazo)-4-il)-2-( 12-[(6-karbamimidoilpiridazin-3-il)oksiJ-etoksi j-imino)-N-[(3S)-2.2-dimctil-4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-iI jetanamid (2S.3S)-3-! [(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il )-2-( 12-| (5-karbamimidoilpirazin-2-il)oksi|-etoksijimino)acetiljamino]-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S,3S)-3-([(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-iI)-2-(|2-|(4-karbamimidoil-l,3-tiazol-2-il)oksi]etoksi Jimino)acetiI]amino]-2-metil-4-oksoazctidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-([(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(2-j(4-karbamimidoiltiophen-2-il)metoksi]imino)acetilJaminoj-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-iI)-2-( [ 2-f (6-k arbam i m i do i I - 5-h i d roksi p i r t d i n-3-i l )o ksi j - etoksi J imino)-N-[(3S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(sulfoksi)azelidin-3-ilJetanamid (2S i 2R)-2-( ![(lZ)-l-(2-amino-l.3-tiazol-4-il}-2-!|(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-ilJamino]-2-oksoetilidenJaminoJoksi)-3 -(4-karbamimidoil -3 - hidroksifenoksi)propanonska kiselina (2S,3S)-3-J[(2Z)-2- j [2-(2-amino-4-kaibaminiidoi I fenoksi (etoksi | imino j -2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)acetil]amino}-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S i 2R)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-l.3-liazol-4-il)-2-{|(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)-azetidin-3-il]amino J-2-oksoetiliden Jamino J oksi )-3-| (6-karbamimidoilpiridin-3-il)oksi]propanonska kiselina (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-f{3-(4-karbamimidoilrenoksi)-propoksi]imino| -acetil]-amino] -2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-f(3S)-l-hidroksi-2.2-dimetil-4-oksoazetidin-3-il]-2-((2-[4-(N-]2-[(iminometil)amino|etil ] karbamimidoil) fenoksi Jetoksi j imino)-etanamid (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-ilJ-2-'[2-(4-{N-[(3S)-pirolidin-3-ilJkarbamimidoil] fenoksi)etoksi)iminojetanamid (2Z)-2-(2-arnino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-{N-[2-(dimetilamino)etil]karbamimidoi]}-fenoksi)etoksi]iminoj -N-[(3S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-ilJetanamid (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi]imino}-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il Jetanamid (4S)-4- ] [ (4-[2-( {f( 1Z)-1 -(2-amino-l .3-tiazol-4-i I )-2-«[ (3 S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l-(sulfoksi )-azet-idin-3-i I Jamino }-2-okso-etilioksoetilidenJ-aminoJ-oksi)-etoksiJ-fenil j(amino)-metil Jamino j -N.N-dimetil-L-prolinamid (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il]-2-{[2-(4-(N-J(3S)-l-etanimidoilpirolidin-3-il|karbamimidoil]fenoksi)etoksi]iminoj -etanamid (2R i 2S)-3-(4-[N-(2-aminoetil)karbamimidoil]fenoksi]-2-({ [(IZ)-1-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{ L(3S)-2.2-dimetil-4-okso- l-(sulfoksi)azetidin-3-il Jamino ]-2-okso-etilidenJaminoJ-oksi)-propanonska kiselina {2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-([[(2R i 2S)-l-(4-karbamimidoilfenoksi)-3-hidroksipropan-2-ilJoksiJ imino )-N-f(3S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-iljetanamid 3-(;{[(1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[(3S )-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sul foksi)azetidin-3-iljaminoj-2-oksoetilidenJamino]oksi)-4-(4-karbamimidoilfenoksi)butanoic kiselina (2Z)-2-(2-amino-U-liazol-4^ metil-4-okso-1 -(suIfoksi)azelidin-3-il (etanamid
(2 R, 3 S )-3 - i. [{2 Z)-2-( 2 -am i no-1,3 -1 i azo 1 -4 - i I) - 2-113 - (4 -karbamimidoilfenoksijprapoksijimino! acetil |aminoj -2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2S.3S )-3- {| (2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-112-(2-bromo-4-karbamimidoilfenoksijetoksi Jimino] acetil jamino j -2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S )-3-{[ (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il )-2-[ |2-(4-karbamimidamidofenoksi )-etoksijimino ] acetiljamino j-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-([3-(4-karbamimidamidofenoksi)-propoksi]imino]acetil]aminoJ--2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2Z)-2-(5-amino-l ,2.4-tiadiazol-3-il)-2- {[2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksi jimino j -N-[(25,3S)-l-hidroksi-2-metil-4-oksoazetidin-3-ilJetanamid (2S,3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazoI-4-il)-2-!|2-(3-karbamimidoilfenoksi)-etoksi jiminoJ acetiljamino |-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S,3S)-3-{{(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-|(2-!4-fN-{propan-2-il)karbamimidoil|-fenoksi[etoksi)iminojaceti 1 }amino)-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-[ j(4-karbamimidoilbenzil)oksi|-iminoiacetiljamino]-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S,3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-( j 2-[(4-karbamimidoiltiophen-2-il)metoksijetoksi j imino)acetiljaminoJ -2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-l J-tiazol-4-il)-2-{[(4-karbamimidoilbenzil)oksi]irnino}-N-[(3S)-2.2-dimet i 1-4-okso-l -(sul foksi )azetidin-3-i I jetanamid (2Z)-2-(2-amino-K3-tiazol-4-il)-2- j [3-(4-karbamimidoilfenoksi)propoksi Jimino j-N-J (3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-ilJetanamid (2S,3S)-3-{ j(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-( {2-f4-karbamimidoil-2-(hidroksimetil)fenoksijetoksi | imino)acetil]aminoJ-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2SJS)-3-({(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-[(2-!4-karbamimidoil-2-f(formiloksi)-metil Jfenoksi Jetoksi )imino]acetil | amino)-2-melil-4-uksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-!|(2Z)-2-(2-amino-5-hloro-1.3-tiazol-4-il)-2-j [2-(4-karbamimidoil fenoksi)etoksi]imino J acetil Jamino} -2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S.3S)-3- ![(2Z)-2-( [2-[4-(2-amino-2-iminoeti 1 (fenoksi Jetoksi}imino)-2-(2-amino-l.3-tiazol-4-il)acetirjaminoj-2-metil-4-oksoazetidin-l-sulfonska kiselina (2SJS)-3-({(2Z>2-(2-amino-l J-tiazol-4-il)-2-|(2-^4-[^2-fo^nlilhidrazinil)(ilTlino)-metil]fenoksi!etoksi)imino]acetil }amino)-2-metil-4-oksoazetidin-I-sulfonska kiselina (2S,3S)-3-(|(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-[(2-{4-[hidrazinil(imino)metil]-fenoksij etoksi)iminoJacetil}amino)-2-metil-4-oksoazetidin-1-sulfonska kiselina (2S.3S)-3-![(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-({2-[(5-karbamimidoil-1.3.4-tiadiazol-2-iljoksiJetoksi}imino)acetil]amino}-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2S3S)-3-[[(2Z)-2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-J('2-(4-karbamimidoilfenoksi)etoksiJ-imino J acetil jami noj -2-karbamoil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S3S)-3- U(2Z)-2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-( !2-[(3-karbamimidoil-l ,2-oksazol-5-iljoksijetoksi j iminojacetiljaminoj -2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (253S)-3-1 J(2Z)-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ \ 2-[4-(N-metilkarbamimidoil)fenoksi]etoksi] imino)aceti!Jamino}-2-metil-4-oksoazetidin-l -sulfonska kiselina (2S.3S)-3-(U2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-|(2-!4-|N-(2-hidroksietil)karbamimidoilJ fenoksi j etoksi )imino|acelil [ amino J-2-metil-4-oksoazeliđin-1 - sulfonska kiselina (25.3SJ-3-1 [(2Z)-2-(2-amino- U-tiazol-4-il J-2- {[2-(4- ] N-[2-(formi Ioksi)etil]karbamidoil} fenoksi )etoksi jimino [acetil Jamino i -2-metil-4-oksoazetidin-l - sulfonska kiselina (2S.3S)-3-{[(2Z)-2-(2-amino-I.3-tiazol-4-il)-2-{ [2-[(3-karbamimidoiI-l-metil-H-I-pyrazol-5-il)oksijetoksi] iminojacetiljamino}-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina (2SJS)-3-|[(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-([2-f(5-karbamimidoil-l-metiI-lH-pyrazol-3-iI)oksijetoksi | iminojacetiljamino]-2-metil-4-oksoazetidin-1 -sulfonska kiselina N-f (4-{2-( {[(1Z)-1 -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {[(3S)-2.2-dimctil-4-okso-1 -(sulfoksi)-azetidin-3-il jamino) -2-oksoetiliden jamino! oksi Jetoksi | fenil J( imino)metiIjglicin (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-([2-|(2-karbamimidoil-5-metil-1.3-tiazol-4-i IJoksi Jetoksi J imino )-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-okso-l -(sul foksi )azetidin-3-il Jetanamid 2-( {[(1ZJ-1-(2-amino-l ,3-tiazol-4-ilJ-2-J |(3S)-2.2-dimctil-4-okso-1 -(sulfoksiJazetidin-3-il]aminoJ-2-oksoetilidenJamino}oksi)-3-(4-karbamimidoilfenoksi)propanamid (2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-22-dimetil-4-okso-i-(sulfoksi)azetidin-3-il)-2-[(2-{4-[N-(piridin-2-ilmetil)karbamimidoi IJfenoksi j etoksijimino [etanamid [[(2SJS)-3-[[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-aminoetil)karbamimidoilJfenoksijetoksi)iminoJ-2-(2-amino-1.3-liazol-4-il)aeetil]amino]-2-metil-4-oksoazetiđin-l -iljoksi) metansulfonska kiselina (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[(2-[4-[N-(2-karbamimidamidoetil)karbamimidoil jfenoksi [etoksijiminoj-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-okso-l-(sul foksi )azetidin-3-il j-etanamid 1 -(2-! | (4-|2-({f( IZ)-i-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{ [(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il]amino) -2-oksoetiliden jamino] oksi Jetoksi J fenil}(imino J-metilJ-aminojetil)-l-metilpirolidimum blorid (2Z)-2-(2-amino-13-tiazo]-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(suIfoksiJazelidin-3-ilJ-2-[(2-[4-[imino(piperazin-l -iljmetiljfenoksi [etoksijimino etanamid (2Z)-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-([[l-(4-karbamimidoilfenoksi)-(2R i 2S)-4-hidroksibutan-2- iljoksi}imino)-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksiJazetidin-3-ilj etanamid (2Z)-2-{[2-( (6-[N-(2-aminoetil)karbamimidoil |piridin-3-il] oksi Jetoksi |imo]-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-iI)-N-1(3S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-iljetanamid (2Z)-2-[(2- (4-|N-(3-aminopropiI)karbamimidoil Jfenoksi ] etoksi Jimino]-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(su I foksi jazetidin-3-i I jetanamid (2Z)-2-(2-amino-].3-tiazol-4-il)-2-[(2-|4-|N-( 1.3-diaminopropan-2-ilJkarbamimidoilj-fenoksi Jetoksi)iminoJ-N-[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksiJazetidin-3-ilJetanamid (2ZJ-2- [ [2-(4- JN-[(2RJ-1 -amino-3-hidroksipropan-2-il]karhamimidoil} fenoksi )-etoksijimino J-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-ilJ-N-[(3S)-2.2-dimet i l-4-okso-l-( sulfoksi )-azetidin-3-i [Jetanamid (2Z.J-2-I [ 2-[4-(5-amino-1.4,5.6-tetrahidropirimidin-2-il Jfenoksi jetoksi j imino)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[(3S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-il[etanamid (2R i 2SJ 3-( {[(1ZJ-1 -(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 - (sulfoksiJazetidin-3-il]amino}-2-oksoetiliden|amino j oksi )-2-(4-karbamimidoilfenoksiJpropanonska kiselina
(2.S')-2-( j [(1 ZJ-1 -(2-amino-l ,3-tiazol-4-ilJ-2- J [(3.V)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)-azetidin-3- i I Jamino J-2-oksoetilidenJaminoJ oksi )-3-(4-[ ;V-[(3/?)-piperidin-3- iljkarbamimidoil} fenoksijpropanonska kiselina
(2/?)-2-( ] [(1ZJ-1 -(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2- ] [(3.V)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(sulfoksi)-azetidin-3-il jamino ] -2-oksoetiIiden]aminoJ oksi)-3-(4- {A'-[(3/?)-piperidin-3-il j-karbamimidoil Jfenoksi Jpropanonska kiselina i |(3S)-3-! [(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il )-2- j f(4-karbamimiđoilbenzil)oksi |imino ] - acetil jamino] -2.2-dimeti 1-4-oksoazetiđin- 1-il|oksij metansu I fonska kiselina (2/.)-2-j(2-;4-[5-(Aminometil)-4.5-dihidro-lH-imidazol-2-il (fenoksi] eloksi)iminoj-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-N-f(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi )azetidin-3-il |etanamid (3S)-3-({(2Z)-2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-[(2-H-[N-(pyrazolidin-4-i])karbamimidoil|fenoksi]etoksi)imino)acetil]amino)-2.2-dimetil-4-oksoazetidin-l-sulibnic kiselina (2S)-2-({[(lZ)-l-!2-amino-1.3-tiazoI-4-ilj-2-![(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-sulfoazetidin-3-il jamino j -2-oksoetiliden |amino] oksi )-3-(4-{ N-f (3S)-pirolidin-3-il Ikarbamimidoilj - fenoksi)propanonska kiselina (2S)-3-{4-|N-(2-amino-2-metilpropil)karbamimidoil]fenoksij-2-( |[(IZ)-1-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- j |(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-il]amino ] -2-oksoetilidenjaminojoksijpropanonska kiselina (2S)-2-(! [(1 Z)-l -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- ] |(3S)-2.2-đimetil-4-okso-1 -(sulfoksi)-azetidin-3-i 1 Jamino j-2-oksoetiiiden|amino j oksi )-3-(4- j N-|2-(metilamino)etil|-karbamimidoil ] fenoksi)propanonska kiselina (2S)-2-(!f( IZ)-l-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{|(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-sulfoazetidin-3-il Jamino J-2-oksoeliliden Jamino | oksi)-3-( 4- [N-f(3R)-pirolidin-3-il|karbamimidoil j - fenoksi)propanonska kiselina (2vS )-2-( {[{1Z)-1 -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- [ |.(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi)-azetidin-3-il]aminoJ-2-oksoetilidenJaminoioksi)-3-{4-[N-(piperidin-3-il)karbamimidoiljfenoksi]propanonska kiselina (2S)-2-(!|(lZ)-l -(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sullbksi)-azetidin-3-i 1 Jamino ] -2-oksoetiliden Jamino ] oksi )-3-} 4-|N-(pi rolidin-2-ilmetil )-karbamimidoiljfenoksi ] propanonska kiselina (2S)-2-( [[(IZ)-1-(2-amino-l.3-tiazol-4-il)-2-[[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1-(sulfoksi)-azetidin-3-il]amino]-2-oksoetiliden]amino}oksi)-3-(4-jN-(piperidin-2-ilmetil)-karbamimidoil Jfenoksi j propanonska kiselina (2S)-3-!4-[N-(trans-(R.R i S.S)-2-aminociklopropil)karbamimidoil]fenoksi)-2-( {[(1 Z)-l -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[(33S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi )azetidin-3-il Jamino J-2-oksoetilidenJamino] oksi)propanonska kiselina (2S)-2-i![(1 Z)-l-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-J((3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -sulfoazetidin-3-il Jamino] -2-oksoetiliden Jamino] oksi )-3-(4- ]N-[(3S)-I-metilpirolidin-3-il]-karbamimidoil J - fenoksi)-propanonska kiselina (2S)-2-( [ |( I Z)-l -(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2- [ j(3S)-2.2-dimetil-4-okso- l-(sulfoksi)-azetidin-3-i 1 Jamino j-2-oksoetiliden]amino]oksi)-3- [4-JN-( 1.3-diaminopropan-2-il)-karbamimidoiljfenoksi ] propanonska kiselina (2R)-2-( J j( 1 Z)-l -(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- j |(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sul foksi )-azetidin-3-il|amino]-2-oksoetilidenjamino]oksi)-3-(4-[N-( 1.3-diaminopropan-2-il)-karbamimidoilJfenoksi jpropanonska kiselina (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-{[(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)-azetidin-3-i I Jamino]-2-oksoetiliden Jamino J oksi )-3-{4-[N-(l H-imidazol-2-ilmetil)-karbamimidoi!jfenoksijpropanonska kiselina (2R)-2-( [f( 1 Z)-l -(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2- {j(3S)-2.2-dimetil-4-okso-1 -(sulfoksi ] -azelidin-3- i l jami no j-2-oksoelil idenjaminoj oksi )-3-{4-[N-(l! l-imidazol-2-ilmetil)-karbamimidoil jfenoksi]propanonska kiselina (2S)-3- S4-[N-(4-aminopirolidin-3-il)karbamimidoilJfenoksi]-2-( {[(IZ)-1 -(2-amino- 1.3-tiazol-4- il)-2- J [(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)azetidin-3-il jamino] -2-oksoet i I i den ] am i no {oksi )pro pano nska k i se 1 i na (2S)-2-({[(lZ)-l -(2-amino-l. 3-tiazol-4-il)-2-{f(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l-(su]foksi)-azetidin-3-il]amino j-2-oksoetiIiden jamino} oksi )-3-{ 4-[N-(azetidin-3-iI)karbamimidoi 1 jfenoksi}propanonska kiselina (2S)-2-( {[(1Z)-1 -(2-amino-l .3-tiazol-4-il)-2- {[(3 S)-2.2-dimeti 1-4-okso-l -(suifoksi)-azetidin-3-i 1 jamino}-2-oksoeti lidenjamino} oksi)-3-J4-fN-( piperidin-4-il)karbamimidoil jfenoksi} propanonska kiselina (2S)-2-({ [(1Z)-1-(2-amino-l .3-tiazol-4-ii)-2-{ f(3S)-2.2-dimetil-4-okso-l -(sulfoksi)-azetidin-3—i I jamino} -2-oksoetiliden jamino J oksi )-3-{4-[N-(azetidin-3-il)karbamimidoil]fenoksi}propanonska kiselina (2S)-2-({[(lZ)-l -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(3.S>2.2-di meti 1-4-okso-l-(sulfoksi)-azetidin-3-il jamino }-2-oksoetiliden]amino}oksi)-3-(4- i,V-[2-(pirimidin-2-ilamino)-etilj karbamimidoil jfenoksiIpropanonska kiselina
(2/?)-2-(([(1 Z)-l-(2-amino-l.3-tiazol-4-il)-2-i j(31V)-2.2-dimetil-4-okso-l-(sulfoksi)azetidin-3-il jamino}-2-oksoetiliden]amino}oksi)-3-(4-[Ar-[2-(pirimidin-2-ilamino)etiljkarbamimidoil}fenoksi)propanonska kiselina i njegove soli. njegovi solvati i solvati njegovih soli.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za upotrebu u metodu tečenja i/ili sprečavanja oboljenja.
10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 9, gde su oboljenja bakterijske infekcije.
11.Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10. gde su navedene bakterijske infekcije gram-negativnim bakterijama.
12. Metod za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, koji sadrži uklanjanje zaštitne grupe sa jedin jen ja formule u kojoj Pg predstavlja zaštitnu grupu, a R.'-R"\ A. I. X, Y i Z su kao što su definisani u zahtevu 1.
13. Metod prema zahtevu 12.naznačen time Štose jedinjenje (II) dobija reagovanjem jedinjenja formule u kojoj Pg predstavlja zaštitnu grupu, a A. 1. X. Y i Z su kao što su definisani u zahtevu I. sa jedinjenjem formule u kojoj su R<1>. R" i R' kao što su definisani u zahtevu 1.
14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva I do 8 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu oboljenja.
15. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu bakterijskih infekcija.
16. Lek koji sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 u kombinaciji sa bar još jednim aktivnim jedinjenjem.
17. Lek prema zahtevu 16.naznačen timešto je još jedno aktivno jedinjenje inhibilor [5-laktamaze.
18. Lek koji sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 u kombinaciji sa bar još jednim inertnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
19. Lek prema bilo kom od zahteva 16 do 18 za upotrebu u metodu lečenja i/ili sprečavanja bakterijskih infekcija.
20. Antibakteriski efektivnu količinu bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili lek prema bilo kom od zahteva 16 do 18 za upotrebu u metodu kontrolisanja bakterijskih infekcija u ljudima i životinjama.
RS20160764A 2012-01-24 2013-01-23 Jedinjenja beta-laktama supstituisana amidinom, njihovo dobijanje i upotreba kao antibakterijskih sredstava RS55210B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12152279 2012-01-24
PCT/EP2013/051217 WO2013110643A1 (en) 2012-01-24 2013-01-23 Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
EP13701246.4A EP2806873B1 (en) 2012-01-24 2013-01-23 Amidine substituted beta-lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55210B1 true RS55210B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=47603723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160764A RS55210B1 (sr) 2012-01-24 2013-01-23 Jedinjenja beta-laktama supstituisana amidinom, njihovo dobijanje i upotreba kao antibakterijskih sredstava

Country Status (42)

Country Link
US (2) US9556165B2 (sr)
EP (1) EP2806873B1 (sr)
JP (1) JP5869701B2 (sr)
KR (1) KR102036393B1 (sr)
CN (1) CN104203237A (sr)
AP (1) AP2014007880A0 (sr)
AR (1) AR089796A1 (sr)
AU (1) AU2013211575B2 (sr)
BR (1) BR112014017968A8 (sr)
CA (1) CA2862338C (sr)
CL (1) CL2014001956A1 (sr)
CO (1) CO7101240A2 (sr)
CU (1) CU24273B1 (sr)
CY (1) CY1117955T1 (sr)
DK (1) DK2806873T3 (sr)
EA (1) EA027126B1 (sr)
EC (1) ECSP14010249A (sr)
ES (1) ES2592403T3 (sr)
HR (1) HRP20161171T1 (sr)
HU (1) HUE030452T2 (sr)
IL (1) IL233805A (sr)
IN (1) IN2014MN01640A (sr)
LT (1) LT2806873T (sr)
MA (1) MA35905B1 (sr)
ME (1) ME02532B (sr)
MX (1) MX346602B (sr)
MY (1) MY173843A (sr)
NZ (1) NZ626951A (sr)
PE (1) PE20142345A1 (sr)
PH (1) PH12014501671B1 (sr)
PL (1) PL2806873T3 (sr)
PT (1) PT2806873T (sr)
RS (1) RS55210B1 (sr)
SG (1) SG11201403930XA (sr)
SI (1) SI2806873T1 (sr)
SM (1) SMT201600354B (sr)
TN (1) TN2014000297A1 (sr)
TW (1) TWI659953B (sr)
UA (1) UA110880C2 (sr)
UY (1) UY34585A (sr)
WO (1) WO2013110643A1 (sr)
ZA (1) ZA201405057B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015103583A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
HUE042134T2 (hu) * 2014-03-24 2019-06-28 Novartis Ag Monobaktám szerves vegyületek bakteriális fertõzések kezelésére
CN105175335B (zh) * 2015-08-13 2017-11-03 南阳师范学院 一种3‑(3,3‑二氯烯丙氧基)‑1‑甲基吡唑‑5‑甲酰胺衍生物及其制备方法
AU2016327264B2 (en) 2015-09-23 2019-06-27 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
AU2016371600B2 (en) 2015-12-15 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Llc Biaryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
US10407421B2 (en) 2016-03-07 2019-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
CN107641119B (zh) 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
WO2018038906A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
EP3541382A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-25 AiCuris Anti-infective Cures GmbH Liposomal formulations of amidine substituted beta-lactam compounds for use in the treatment of bacterial infections
CN110022857A (zh) 2016-11-18 2019-07-16 艾库里斯抗感染治疗有限公司 基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途
CN110312715A (zh) 2016-12-21 2019-10-08 艾库里斯有限及两合公司 用于抗生素耐药性细菌菌株感染的使用脒取代的β-内酰胺化合物和β-内酰胺酶抑制剂的组合疗法
AU2018304841A1 (en) 2017-07-18 2020-02-06 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 3-heteroaryloxy-1H-pyrazoles and salts thereof and their use as herbicidal active substances
WO2019020810A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh CRYSTALLINE FORM OF (2S) -2 - [[(Z) - [- 1- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2 - [[(3S) -2,2-DIMETHYL-4-OXO] -Acid 1- (SULFOOXY) -3-AZETIDINYL] AMINO] -2-OXOETHYLIDENE] AMINO] OXY] -3- [4- [IMINO [(3R) -3-PIPERIDINYLAMINO] METHYL] PHENOXY] -PROPANOIC
ES2912656T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Novartis Ag Proceso para preparar ácido 1-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-1-sulfoacetidin-3-il)amino)etiliden)amino)oxi)ciclopropano carboxílico
MX2020004071A (es) * 2017-10-02 2020-07-28 Arixa Pharmaceuticals Inc Derivados de aztreonam y usos de los mismos.
GEAP202215303A (en) * 2017-10-02 2022-04-11 Merck Sharp & Dohme Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
EP3747883A4 (en) * 2018-01-29 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. MONOCYCLIC B-LACTAM COMPOUND FOR TREATING BACTERIAL INFECTION
US20220002288A1 (en) * 2018-11-13 2022-01-06 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Monobactam compounds and use therefor
WO2020125670A1 (zh) 2018-12-18 2020-06-25 南京明德新药研发有限公司 单环β-内酰胺化合物在制药中的应用
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物
US12491180B2 (en) 2019-12-19 2025-12-09 Shenzhen Optimum Biological Technology Co., Ltd Application of compound in treating pneumonia
CN111253405B (zh) * 2020-03-20 2022-12-16 南京安伦化工科技有限公司 一种比阿培南中间体的制备方法
CN113754651B (zh) 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN111675641B (zh) * 2020-06-04 2023-09-08 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法
CN111592536B (zh) * 2020-06-04 2023-11-03 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用
WO2022011626A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel monobactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
US12516048B2 (en) 2020-08-06 2026-01-06 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences B-lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
CN112079791A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用
CN111909067B (zh) * 2020-08-28 2022-03-15 浙江凯普化工有限公司 一种d-青霉胺的有机全合成方法
US20240390335A1 (en) * 2021-11-09 2024-11-28 Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences Pharmaceutical composition containing beta-lactam compound and use thereof
JP7671398B2 (ja) * 2021-11-18 2025-05-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー クロマンアミジンモノバクタム抗生物質
CR20240212A (es) 2021-11-18 2024-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc Compuestos monobactámicos de cromano amidina para tratar las infecciones bacterianas
CN118027019B (zh) * 2023-12-26 2026-08-11 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺化合物的制备方法
CN118255695B (zh) * 2024-02-26 2025-03-14 广州艾奇西医药科技有限公司 一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法
WO2026043829A1 (en) * 2024-08-21 2026-02-26 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane cyclic amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794886A (fr) * 1972-02-22 1973-08-02 Pfizer Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques
DE2458973A1 (de) * 1974-12-13 1976-06-16 Hoechst Ag Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2749265A1 (de) 1977-11-03 1979-05-10 Linde Ag Verfahren zur biologischen reinigung von abwasser
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
CA1262128A (en) 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
NZ205642A (en) 1982-10-06 1986-08-08 Squibb & Sons Inc Beta-lactams and pharmaceutical compositions
US4638060A (en) 1985-04-29 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated spiro β-lactam hydroxamic acids
JPH01290674A (ja) 1988-04-04 1989-11-22 E R Squibb & Sons Inc アゼチジニル誘導体
US5112968A (en) 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
CA2024282A1 (en) 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
ZA918014B (en) 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
JP2004509122A (ja) * 2000-09-14 2004-03-25 パンセリックス・リミテッド 抗菌剤としての、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸誘導体
CA2554333A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2008096189A2 (en) 2005-09-23 2008-08-14 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
KR101403164B1 (ko) 2005-12-07 2014-06-03 바실리어 파마슈티카 아게 베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한조합
KR101401139B1 (ko) 2006-02-14 2014-05-29 이하라케미칼 고교가부시키가이샤 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법
WO2007119511A1 (en) 2006-03-16 2007-10-25 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds and use as antimicrobial agents
BRPI0809147A2 (pt) 2007-03-23 2014-08-26 Basilea Pharmaceutica Ag Medicamentos combinados para tratamento de infecções bacterianas
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2744756C (en) * 2008-12-19 2013-05-28 Pfizer Inc. Monocarbams and their use as antibacterial agent

Also Published As

Publication number Publication date
IL233805A (en) 2016-06-30
PH12014501671A1 (en) 2014-11-10
BR112014017968A8 (pt) 2017-07-11
AU2013211575A1 (en) 2014-07-24
ZA201405057B (en) 2017-09-27
WO2013110643A1 (en) 2013-08-01
PT2806873T (pt) 2016-09-23
KR102036393B1 (ko) 2019-10-24
SG11201403930XA (en) 2014-08-28
MA35905B1 (fr) 2014-12-01
US9556165B2 (en) 2017-01-31
SI2806873T1 (sl) 2016-10-28
NZ626951A (en) 2016-03-31
CO7101240A2 (es) 2014-10-31
PE20142345A1 (es) 2015-01-09
JP5869701B2 (ja) 2016-02-24
ES2592403T3 (es) 2016-11-30
PH12014501671B1 (en) 2020-02-28
AP2014007880A0 (en) 2014-08-31
UA110880C2 (uk) 2016-02-25
UY34585A (es) 2013-09-02
CA2862338C (en) 2019-04-16
AR089796A1 (es) 2014-09-17
EA201400838A1 (ru) 2014-12-30
ME02532B (me) 2017-02-20
CA2862338A1 (en) 2013-08-01
IN2014MN01640A (sr) 2015-05-22
US20150045340A1 (en) 2015-02-12
DK2806873T3 (en) 2016-08-29
IL233805A0 (en) 2014-09-30
PL2806873T3 (pl) 2016-12-30
KR20140114390A (ko) 2014-09-26
LT2806873T (lt) 2016-10-10
SMT201600354B (it) 2016-11-10
MY173843A (en) 2020-02-24
CN104203237A (zh) 2014-12-10
EP2806873B1 (en) 2016-06-15
HK1203389A1 (zh) 2015-10-30
US20170100379A1 (en) 2017-04-13
TW201343643A (zh) 2013-11-01
EA027126B1 (ru) 2017-06-30
TN2014000297A1 (en) 2015-12-21
TWI659953B (zh) 2019-05-21
CL2014001956A1 (es) 2014-11-07
AU2013211575B2 (en) 2017-03-02
US9782390B2 (en) 2017-10-10
JP2015504907A (ja) 2015-02-16
CY1117955T1 (el) 2017-05-17
HRP20161171T1 (hr) 2016-11-04
BR112014017968A2 (sr) 2017-06-20
MX346602B (es) 2017-03-24
CU20140090A7 (es) 2014-12-26
CU24273B1 (es) 2017-08-08
MX2014008915A (es) 2014-08-26
ECSP14010249A (es) 2015-12-31
EP2806873A1 (en) 2014-12-03
HUE030452T2 (en) 2017-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2806873T3 (en) Amidine SUBSTITUTED BETA-lactam compounds, their preparation and use as antibacterials
EP3313832B1 (en) 3-tetrazolyl-benzene-1,2-disulfonamide derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
US12516048B2 (en) B-lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
CN114531850A (zh) 以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒
ES2273902T3 (es) Derivados de 1-metilcarbapenem.
CN108602822A (zh) 含有7-氧代-6-(硫氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的化合物及其在治疗细菌感染中的用途
ES2908044T3 (es) Derivados de penam o sales de los mismos, composiciones farmacéuticas y uso de las mismas
ES2627010T3 (es) Antagonistas de octahidro-ciclopentapirrolilo de CCR2
CN115210231B (zh) 单环内酰胺类化合物、其制备方法及其作为抗菌药的用途
US12565498B2 (en) β-lactamase inhibitors and their preparation
HK1203389B (en) Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
OA17341A (en) Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents.
HK40039919A (en) Novel penam derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions and use thereof
HK40068951A (en) Pharmaceutical composition and kit characterized by containing novel penam derivative or salt thereof and one or more compounds selected from β-lactamase inhibitor compound, antibacterial compound and salts of these