RS63146B1 - Btk inhibitor za upotrebu u lečenju karcinoma - Google Patents
Btk inhibitor za upotrebu u lečenju karcinomaInfo
- Publication number
- RS63146B1 RS63146B1 RS20220376A RSP20220376A RS63146B1 RS 63146 B1 RS63146 B1 RS 63146B1 RS 20220376 A RS20220376 A RS 20220376A RS P20220376 A RSP20220376 A RS P20220376A RS 63146 B1 RS63146 B1 RS 63146B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- cell
- salts
- protein
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Povezane prijave
Ova prijava zahteva pogodnosti američkih provizornih prijava USSN 62/250,575, podnetih 4. novembra, 2015, USSN 62/296,143, podnetih 17. februara, 2016, i USSN 62/341,189, podnetih 25. maja, 2016.
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na BTK inhibitor 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A225, Jedinjenje (2)), koji je koristan kao terapeutik u lečenju karcinoma kod sisara. Postupci za inkorporaciju Jedinjenja (2) u farmaceutske kompozicije su dati u dodatku.
Opis pozadine pronalaska
Proteinske kinaze čine veliku porodicu strukturno povezanih enzima koji su odgovorni za kontrolu širokog spektra procesa transdukcije signala unutar ćelije (Hardie, G. i Hanks, S. (1995) The Protein kinase Facts Book. I i II, Academic Press, San Diego, CA). Kinaze se mogu kategorisati u porodice prema supstratima koje fosforilišu (npr. protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, itd.).
Identifikovani su motivi sekvence koji načelno odgovaraju svakoj od ovih porodica kinaza (npr. Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Proteini kinaze se mogu okarakterisati njihovim regulacionim mehanizmima. Ovi mehanizmi uključuju, na primer, autofosforilaciju, transfosforilaciju drugim kinazama, protein-protein interakcije, protein-lipid interakcije i protein-polinukleotid interakcije. Pojedinačna protein kinaza može biti regulisana putem više od jednog mehanizma.
Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali ne ograničavajući se na, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, pokretljivost, transkripciju, translaciju i druge signalizacione procese, dodavanjem fosfatnih grupa ciljanim proteinima. Ovi događaji fosforilacije deluju kao molekularni prekidači za uključivanje/isključivanje koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljanog proteina. Fosforilacija ciljanih proteina se javlja kao odgovor na različite vanćelijske signale (hormoni, neurotransmiteri, faktori rasta i diferencijacije, itd.), događaje ćelijskog ciklusa, stresove iz životne sredine ili ishrane, itd. Odgovarajuća protein kinaza funkcioniše u signalnim putevima za aktiviranje ili inaktivaciju (bilo da je direktno ili indirektno), na primer, metaboličkog enzima, regulatornog proteina, receptora, proteina citoskeleta, jonskog kanala ili pumpe, ili faktora transkripcije.
Nekontrolisana signalizacija zbog neispravne kontrole fosforilacije proteina je implicirana u brojnim bolestima, uključujući, na primer, upale, karcinom, alergijsku astmu, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema i angiogeneze.
BTK, član Tec porodice nereceptorskih tirozin kinaza, je signalni enzim izražen u svim tipovima hematopoetskih ćelija, osim ćelija T limfocita i ćelija prirodnih ubica. BTK igra dobro dokumentovanu ulogu u signalnom putu B-ćelija koji povezuje stimulaciju receptora B ćelija na površini ćelije sa nizvodnim intracelularnim odgovorima. BTK je takođe regulator razvoja B-ćelija, njihove aktivacije, signalizacije i preživljavanja (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer i Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Pored toga, BTK ispoljava fiziološki efekat putem drugih signalnih puteva hematopoetskih ćelija, na primer, tolični receptor (TLR) i proizvodnja TNF-a posredovana receptorom citokina u makrofagima, signalizacija IgE receptora (FcepsilonRI) u mastocitima, inhibicija Fas/APO-1 apoptotska signalizacija u limfoidnim ćelijama B-loze i agregacija trombocita stimulisana kolagenom. BTK ima džep koji se vezuje za ATP koji je veoma sličan kinazama iz porodice Src, kao što su protein tirozin kinaze specifične za limfocite (Lck) i Lin. Kada se poredi BTK sa drugim kinazama, nalazi se konzervirani cisteinski ostatak, Cis-481, u 11 od 491 kinaze, posebno u članovima porodice kinaza Tec i EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta).
BTK igra važnu ulogu u razvoju, diferencijaciji, aktivaciji i proliferaciji B ćelija, kao i generisanju njihovih antitela i citokina. Pored toga, Btk igra centralnu ulogu u drugim imunološkim procesima, kao što su proizvodnja citokina od strane neutrofila, mastocita i monocita, degranulacija neutrofila i mastocita, kao i diferencijacija/aktivacija osteoklasta. Aktivacija B-ćelija, prekid tolerancije i autoproizvodnja antitela, s jedne strane, i proinflamatorni milje nastao iz pogoršane aktivacije monocita, neutrofila i mastocita, s druge strane, ključni su u etiologiji autoimunih bolesti, uključujući (ali, ne ograničavajući se na) reumatoidni artritis i sistemski eritematozni lupus.
Reverzibilni inhibitori kinaze su razvijeni u terapeutska jedinjenja. Ovi reverzibilni inhibitori, međutim, imaju odlučujuće nedostatke. Mnogi reverzibilni inhibitori kinaza stupaju u interakciju sa ATP-vezujućim mestom. Imajući u vidu da su mesta ATP-vezujućih struktura visoko očuvana među kinazama, bilo je teško razviti reverzibilni inhibitor koji selektivno inhibira željenu (tj. ciljanu) kinazu. Štaviše, s obzirom na to da se mnogi inhibitori reverzibilne kinaze lako odvajaju od svojih ciljanih polipeptida, održavati inhibiciju tokom dužeg vremenskog perioda može biti teško. Kada se reverzibilni inhibitori kinaze koriste kao terapeutici, često su potrebne doze blizu toksičnih i/ili često doziranje da bi se postigao predviđeni biološki efekat.
Ono što je, prema tome, potrebno, jesu ireverzibilni inhibitori kinaze koji se kovalentno vezuju za svoj ciljni polipeptid(e), bez (suštinskog) vezivanja za polipeptide koji nisu ciljani i, na taj način, ispoljavaju neželjene efekte van ciljanih.
WO 2012/170976 otkriva BTK inhibitore, uključujući ovde zahtevano jedinjenje A225, čija je proizvodnja opisana na stranama 40-42 i 170.
Suština pronalaska
Ovaj pronalazak je usmeren na 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A225, jedinjenje (2)) za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi mijeloproliferativnih poremećaja i karcinoma, pri čemu je karcinom izabran između limfoma nonhočkin limfoma plaštnih ćelija i non-hočkin limfoma difuznog velikog b-ćelijskog limfoma, uključujući abc podtip.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje prosečni procenat inhibicije jedinjenja (2) na svakom nivou doze u 11 primarnih uzoraka pacijenata sa CLL.
Slika 2 prikazuje inhibiciju jedinjenja (2) u ABC-DLBCL testu, preko 6 ćelijskih linija.
Slika 3 prikazuje inhibiciju jedinjenja (2) u MCL testu, preko 6 ćelijskih linija.
Slika 4a prikazuje In vivo studiju efikasnosti u MCL modelu. Cilj je bio da se utvrde antitumorski efekti i odgovor na dozu. MCL ćelijske linije: Mino, s.c. modeli ksenotransplantata.
Soj miša: nu/nu miševi. Tretmani počinju na 150-200 mm<3>zapremine tumora.
Slika 4b i 4c: Mino: BTK inhibitor u MCL modelu, zapremina tumora i telesna težina.
Slika 4d i 4e: Mino: BTK inhibitor u MCL modelu, zapremina tumora i telesna težina.
Opis pronalaska
Ireverzibilni inhibitor BTK jedinjenja (2) ispoljava fiziološki efekat formiranjem kovalentne veze sa Cis 481 u BTK. Značajno je da ovaj Cis 481 u BTK pronalazi homologe u drugim kinazama.
Dalje su opisane farmaceutske formulacije koje uključuju jedinjenje (2), uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje su korisne u lečenju gore navedenih bolesti.
Sve farmaceutski upotrebljive soli Jedinjenja (2), uključujući njihove mešavine u svim odnosima, takođe su u skladu sa pronalaskom.
Jedinjenje (2) može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline.
Jedinjenja koja sadrže kisele grupe mogu biti prisutna u obliku soli i mogu se koristiti, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili kao soli amonijuma. Precizniji primeri takvih soli uključuju natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli, magnezijumove soli ili soli sa amonijakom ili organskim aminima, kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Jedinjenja koja sadrže jednu ili više osnovnih grupa, odnosno grupa koje se mogu protonirati, može biti prisutan u obliku soli, i može se koristiti u obliku njihove adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su hlorovodonik, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzoitna kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietil-sirćetna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, pimelna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina i druge kiseline generalno poznate u ovoj oblasti.
Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim metodama koje su poznate stručnjacima, na primer kontaktiranjem jedinjenja organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili razmenom anjona ili katjona sa drugim solima.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu koje sadrže Jedinjenje (2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem.
„Farmaceutska kompozicija“ označava jedan ili više aktivnih sastojaka, i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i svaki proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, kombinacijom, kompleksiranjem ili agregacijom bilo koja dva ili više sastojaka, ili od disocijacije jednog ili više sastojaka, ili od drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije za upotrebu ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jedinjenja (2) i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Farmaceutske kompozicije obuhvataju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku), okularnu (oftalmološku), plućnu (nazalnu ili bukalnu inhalaciju) ili nazalnu primenu, iako će odgovarajući put u svakom datom slučaju zavisiti od prirode i težine stanja koja se leče i od prirode aktivnog sastojka. Oni mogu biti prikladno predstavljeni u obliku jedinične doze i pripremljeni bilo kojim od metoda generalno poznatih u farmaciji.
U praktičnoj upotrebi, Jedinjenje (2) se može kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj mešavini sa farmaceutskim nosiocem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi primeniti, npr. oralno ili parenteralno (uključujući intravenozno). U pripremanju kompozicija za oralni dozni oblik, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosioci kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata, kompozicija može imati oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati poželjniji u odnosu na tečne preparate.
Zbog svoje lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralne doze, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosioci. Po želji, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0,1 odsto aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može pogodno biti između oko 2 procenta do oko 60 procenata težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasna doza. Aktivna jedinjenja se takođe mogu davati intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže vezivo kao što je tragakant guma, bagremova guma, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijenti kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je jedinični oblik doze kapsula, ona može sadržati, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.
Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili za modifikaciju fizičkog oblika jedinice za doziranje. Na primer, tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili obema materijama. Sirup ili eliksir, pored aktivnog sastojka, može sadržati saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu, kao što je aroma trešnje ili pomorandže.
Jedinjenje (2) se takođe može primeniti parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovih aktivnih jedinjenja se mogu pripremiti u vodi koja je adekvatno pomešana sa surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
Farmaceutski oblici pogodni za upotrebu kroz injekcije, uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za ekstemporanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, forma mora biti sterilna i mora biti tečna do te mere da postoji mogućnost lakog ubrizgavanja. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja.
Može se koristiti bilo koji pogodan način primene kako bi se sisaru, a posebno čoveku, obezbedila efikasna doza Jedinjenja (2). Na primer, mogu se koristiti oralni, rektalni, lokalni, parenteralni, očni, plućni, nazalni način i slično. Forme doziranja obuhvataju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjan način primene Jedinjenja (2) je kada se primenjuje oralno.
Efikasna doza primenjenog aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od konkretnog jedinjenja koje je primenjeno, načina primene, stanja koje se leči i težine stanja koje se leči. Takvu dozu može lako utvrditi osoba koja je verzirana po pitanja tehnike.
Pomenuta je kapsula koja sadrži Jedinjenje (2) kao što je prethodno opisano. U određenim realizacijama, kapsula sadrži oko 20 mg do oko 100 mg Jedinjenja (2). U određenim realizacijama, kapsula sadrži oko 80 mg Jedinjenja (2). U određenim realizacijama, kapsula sadrži oko 160 mg Jedinjenja (2). U određenim realizacijama, kapsula sadrži oko 600 mg Jedinjenja (2). U određenim realizacijama, kapsula sadrži oko 900 mg Jedinjenja (2).
PRIMERI
Primer 1
Mosaic Spot test (CLL uzorci pacijenata)
Mosaic Spot test je sproveden u skladu sa SOP-ovima Mosaic Laboratories. CLL mononuklearne ćelije krvi i koštane srži su procenjene na održivost i broj ćelija pre postavljanja u Mosaic Spot Media (X-Vivo 10 Media [Lonza, Fisher Scientific, Carlsbad, CA] 10% FBS [Life Technologies, Carlsbad, CA]), u citofobičnoj ploči sa 96 bazenčića u prisustvu jedinjenja i dve kontrole: 1) citotoksična doza cisplatina koja je služila kao pozitivna kontrola; i 2) lečenje bez leka koje je služilo kao referentna i negativna kontrola. Tumorske ćelije su stavljene u vlažni inkubator na 37°C sa 5% CO2 tokom 4 dana. Na kraju inkubacije, ćelije su uklonjene i citocentrifugirane na pozitivno naelektrisane staklene pločice (Superfrost+, VWR, Radnor, PA). Slajdovi su obojeni uz pomoć Wright Giemsa, u skladu sa SOP-ovima Mosaic Laboratories. Hematopatolog je izmerio rast ćelija. Rezultati su dati na Slici 1.
Primer 2
MCL/ABC-DLBCL ćelijske linije
Ćelijske linije koje su sačuvane u tečnom azotu su odmrznute i proširene u medijumu za rast koji sadrži puni serum. Kada su ćelije dostigle očekivano vreme udvostručenja, počeo je skrining. Ćelije su zasejane u medijum za rast u crne ploče tretirane kulturom tkiva sa 384 bunarčića. Ćelije su balansirane u pločama za ispitivanje centrifugiranjem i stavljene u inkubatore (prikačene za module za doziranje) na 37°C dvadeset četiri sata pre tretmana. U vreme tretmana, skup testnih ploča (koje nisu tretirane) je sakupljen i nivoi ATP-a su mereni dodavanjem ATPLite-a (Perkin Elmer). Ove Tzero (To) ploče su očitane korišćenjem ultra osetljive luminiscencije na Envision čitačima ploča. Ploče za ispitivanje su inkubirane jedinjenjem sedamdeset dva sata i analizirane su korišćenjem ATPLite-a. Svi podaci su bili prikupljeni putem automatizovanih procesa i bili su podvrgnuti kontroli kvaliteta i analizirani korišćenjem Horizon-ov vlasničkog softvera. Testne ploče su prihvaćene ukoliko su položile sledeće standarde kontrole kvaliteta: relativne sirove vrednosti su bile konzistentne tokom celog eksperimenta, rezultati Z-faktora su bili veći od 0,6 i netretirane/noseće kontrole su se ponašale dosledno na ploči.
Horizon je koristio Inhibiciju Rasta (GI) kao meru rasta ćelija. Procenti Gl su izračunati primenom sledećeg testa i jednačine:
ako je T < Vo: 100 * (1 - T-Vo) ;Vo;ako je T ≥ Vo: 100 * (1 - T-Vo)
V-Vo
gde je T mera signala za ispitni artikal u sedamdeset dva sata, V je kontrolna mera neobrađenog/tretiranog nosačem, a Voje netretirana/noseća mera kontrole u nultom vremenu (takođe se kolokvijalno naziva Totablicama). Ova formula je izvedena iz proračuna Inhibicije Rasta koji se koristi u NCI-60 visokopropusnom ekranu Nacionalnog instituta za karcinom.
Očitavanje GI od 0% ne predstavlja inhibiciju rasta i javlja se u slučajevima kada je T čitanje u sedamdeset dva sata bilo uporedivo sa čitanjem V u odgovarajućem vremenskom periodu. GI 100% predstavlja potpunu inhibiciju rasta (citostazu) i u ovom slučaju ćelije tretirane jedinjenjem tokom sedamdeset dva sata imale su isto očitavanje krajnje tačke kao i Tokontrolne ćelije. Gl od 200% predstavlja potpunu smrt (citoksičnost) svih ćelija u bazenčiću sa kulturom i u ovom slučaju očitavanje T u sedamdeset dva sata bilo je niže od kontrole To(vrednosti blizu ili na nuli). Ovi GI proračuni su korišćeni u svim analizama podataka o pojedinačnim agensima i kombinovanim podacima, a rezultati se nalaze na slikama 2 i 3.
Claims (2)
1. 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A225), i farmaceutski upotrebljive soli, uključujući njihove mešavine u svim razmerama, za upotrebu u lečenju ili prevenciji mijeloproliferativnih poremećaja ili karcinoma, naznačeno time, što je karcinom izabran između ne-Hočkinov limfom ćelija plašta Hočkin limfoma i ne-Hočkin limfom difuzni limfom velikih b-ćelija, uključujući podtip abc.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, uključujući njihove smeše u svim odnosima, naznačeno time, što se jedinjenje koristi u farmaceutskoj kompoziciji zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562250575P | 2015-11-04 | 2015-11-04 | |
| US201662296143P | 2016-02-17 | 2016-02-17 | |
| US201662341189P | 2016-05-25 | 2016-05-25 | |
| EP16804956.7A EP3371165B1 (en) | 2015-11-04 | 2016-11-04 | A btk inhibitor for use in treating cancer |
| PCT/US2016/060508 WO2017079542A1 (en) | 2015-11-04 | 2016-11-04 | Methods for treating cancer using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63146B1 true RS63146B1 (sr) | 2022-05-31 |
Family
ID=57442803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220376A RS63146B1 (sr) | 2015-11-04 | 2016-11-04 | Btk inhibitor za upotrebu u lečenju karcinoma |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20170119766A1 (sr) |
| EP (2) | EP3371165B1 (sr) |
| JP (4) | JP6913100B2 (sr) |
| KR (2) | KR102850604B1 (sr) |
| CN (2) | CN108779095B (sr) |
| AU (4) | AU2016349584B9 (sr) |
| BR (1) | BR112018007604B1 (sr) |
| CA (1) | CA3001735A1 (sr) |
| CY (1) | CY1125116T1 (sr) |
| DK (1) | DK3371165T3 (sr) |
| ES (1) | ES2912059T3 (sr) |
| HU (1) | HUE058323T2 (sr) |
| IL (2) | IL293093B2 (sr) |
| LT (1) | LT3371165T (sr) |
| MX (2) | MX388890B (sr) |
| NZ (1) | NZ741293A (sr) |
| PL (1) | PL3371165T3 (sr) |
| RS (1) | RS63146B1 (sr) |
| RU (2) | RU2022100782A (sr) |
| SG (2) | SG10202005292UA (sr) |
| SI (1) | SI3371165T1 (sr) |
| TW (3) | TWI858413B (sr) |
| WO (1) | WO2017079542A1 (sr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3371165T3 (pl) * | 2015-11-04 | 2022-05-02 | Merck Patent Gmbh | Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej |
| SI3377484T1 (sl) * | 2015-11-17 | 2024-02-29 | Merck Patent Gmbh | Postopki za zdravljenje multiple skleroze z uporabo pirimidinskih in piridinskih spojin z btk inhibitorno aktivnostjo |
| WO2018204532A1 (en) * | 2017-05-03 | 2018-11-08 | Vivace Therapeutics, Inc. | Non-fused tricyclic compounds |
| BR112020025881A2 (pt) * | 2018-06-19 | 2021-03-23 | Merck Patent Gmbh | formas cristalinas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-propenona, formas de sal do mesmo e processos para obter as mesmas |
| KR20210038877A (ko) | 2018-07-25 | 2021-04-08 | 노파르티스 아게 | Nlrp3 인플라마좀 억제제 |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
| US20240024314A1 (en) * | 2020-01-08 | 2024-01-25 | Telios Pharma, Inc. | Methods of Treating Splenomegaly |
| JP7545570B2 (ja) | 2020-08-14 | 2024-09-04 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用 |
| CN112250666B (zh) * | 2020-10-09 | 2022-01-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的嘧啶类化合物及其用途 |
| US20240000782A1 (en) * | 2020-12-02 | 2024-01-04 | Telios Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating an ophthalmic condition |
| WO2022206939A1 (zh) * | 2021-04-03 | 2022-10-06 | 海南耀臻生物医药科技有限公司 | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物及其应用 |
| US11866421B2 (en) | 2021-05-31 | 2024-01-09 | Epigen Biosciences, Inc. | Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment |
| EP4463163A4 (en) * | 2022-01-14 | 2025-09-10 | Telios Pharma Inc | METHODS OF TREATING MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS BASED ON BTK OCCUPATION AND RESYNTHESIS RATE |
| CA3260242A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Merck Patent Gmbh | TREATMENT REGIMEN FOR AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES |
| UY40374A (es) | 2022-08-03 | 2024-02-15 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19649896A1 (de) * | 1996-12-02 | 1998-06-04 | Henkel Kgaa | Geformte Seifenprodukte |
| TW520362B (en) * | 1996-12-05 | 2003-02-11 | Amgen Inc | Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same |
| ES2364340T3 (es) * | 2004-03-30 | 2011-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas. |
| EP2211615A4 (en) * | 2007-10-22 | 2010-10-13 | Glaxosmithkline Llc | PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
| CL2009001152A1 (es) | 2008-05-13 | 2009-10-16 | Array Biopharma Inc | Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. |
| MX354412B (es) * | 2011-06-10 | 2018-03-05 | Merck Patent Gmbh | Composiciones y metodos para la produccion de compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton. |
| TW201414734A (zh) * | 2012-07-10 | 2014-04-16 | Takeda Pharmaceutical | 氮雜吲哚衍生物 |
| WO2014093230A2 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
| JP6403751B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2018-10-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ５−チアゾールカルボキサミン誘導体及びｂｔｋ阻害剤としてのその使用 |
| KR20160060100A (ko) * | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| GB201404987D0 (en) | 2014-03-20 | 2014-05-07 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
| PL3371165T3 (pl) * | 2015-11-04 | 2022-05-02 | Merck Patent Gmbh | Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej |
| SI3377484T1 (sl) * | 2015-11-17 | 2024-02-29 | Merck Patent Gmbh | Postopki za zdravljenje multiple skleroze z uporabo pirimidinskih in piridinskih spojin z btk inhibitorno aktivnostjo |
-
2016
- 2016-11-04 PL PL16804956T patent/PL3371165T3/pl unknown
- 2016-11-04 JP JP2018543055A patent/JP6913100B2/ja active Active
- 2016-11-04 TW TW111140026A patent/TWI858413B/zh active
- 2016-11-04 CN CN201680077336.5A patent/CN108779095B/zh active Active
- 2016-11-04 SG SG10202005292UA patent/SG10202005292UA/en unknown
- 2016-11-04 NZ NZ741293A patent/NZ741293A/en unknown
- 2016-11-04 LT LTEPPCT/US2016/060508T patent/LT3371165T/lt unknown
- 2016-11-04 TW TW113134429A patent/TW202510883A/zh unknown
- 2016-11-04 CN CN202511791621.0A patent/CN121622684A/zh active Pending
- 2016-11-04 HU HUE16804956A patent/HUE058323T2/hu unknown
- 2016-11-04 RU RU2022100782A patent/RU2022100782A/ru unknown
- 2016-11-04 IL IL293093A patent/IL293093B2/en unknown
- 2016-11-04 EP EP16804956.7A patent/EP3371165B1/en active Active
- 2016-11-04 BR BR112018007604-0A patent/BR112018007604B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-04 RS RS20220376A patent/RS63146B1/sr unknown
- 2016-11-04 AU AU2016349584A patent/AU2016349584B9/en active Active
- 2016-11-04 CA CA3001735A patent/CA3001735A1/en active Pending
- 2016-11-04 KR KR1020187013350A patent/KR102850604B1/ko active Active
- 2016-11-04 MX MX2018005461A patent/MX388890B/es unknown
- 2016-11-04 US US15/343,570 patent/US20170119766A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-04 RU RU2018120153A patent/RU2765154C2/ru active
- 2016-11-04 WO PCT/US2016/060508 patent/WO2017079542A1/en not_active Ceased
- 2016-11-04 EP EP22152631.2A patent/EP4014977A1/en active Pending
- 2016-11-04 DK DK16804956.7T patent/DK3371165T3/da active
- 2016-11-04 TW TW105135943A patent/TWI783915B/zh active
- 2016-11-04 SG SG11201802927VA patent/SG11201802927VA/en unknown
- 2016-11-04 ES ES16804956T patent/ES2912059T3/es active Active
- 2016-11-04 SI SI201631518T patent/SI3371165T1/sl unknown
- 2016-11-04 KR KR1020257027881A patent/KR20250133463A/ko active Pending
-
2018
- 2018-04-26 IL IL258979A patent/IL258979B/en unknown
- 2018-04-30 MX MX2021015826A patent/MX2021015826A/es unknown
-
2020
- 2020-03-05 US US16/809,850 patent/US11491153B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-16 US US17/232,383 patent/US20210244736A1/en not_active Abandoned
- 2021-07-09 JP JP2021113947A patent/JP7295169B2/ja active Active
- 2021-08-02 AU AU2021211982A patent/AU2021211982B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-14 CY CY20221100282T patent/CY1125116T1/el unknown
-
2023
- 2023-05-30 AU AU2023203377A patent/AU2023203377A1/en not_active Abandoned
- 2023-06-08 JP JP2023094794A patent/JP2023105214A/ja active Pending
-
2024
- 2024-11-20 US US18/953,295 patent/US20250161304A1/en active Pending
- 2024-12-03 JP JP2024210583A patent/JP2025023232A/ja active Pending
-
2025
- 2025-06-10 AU AU2025204315A patent/AU2025204315A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS63146B1 (sr) | Btk inhibitor za upotrebu u lečenju karcinoma | |
| Barf et al. | Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile | |
| Hyde et al. | Amino acid transporters: roles in amino acid sensing and signalling in animal cells | |
| ES2964946T3 (es) | Métodos para tratar esclerosis múltiple usando compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton | |
| Muhammad et al. | Oncology therapeutics targeting the metabolism of amino acids | |
| RS61724B1 (sr) | Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja | |
| He et al. | Rolofylline, an adenosine A1 receptor antagonist, inhibits osteoclast differentiation as an inverse agonist | |
| US20230285556A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
| Hong-Brown et al. | Mechanisms mediating the effects of alcohol and HIV anti-retroviral agents on mTORC1, mTORC2 and protein synthesis in myocytes | |
| Dey et al. | Role of forward‐motility‐stimulating factor as an extracellular activator of soluble adenylyl cyclase | |
| Hu | Recent patents on Rho signaling pathway as therapeutic target for cardiovascular diseases | |
| Park et al. | Caffeine Mitigates Adenosine-Mediated Angiogenic Properties of Choroidal Endothelial Cells Through Antagonism of A1 Adenosine Receptor and PI3K-AKT Axis | |
| HK1262555A1 (zh) | 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗癌症的方法 | |
| CN102319254B (zh) | 5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| HK1262555B (zh) | 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗癌症的方法 | |
| Barf et al. | Acalabrutinib (ACP-196): A covalent Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile | |
| 深堀 et al. | Investigation Regarding the Properties of Protein Kinase Cθ Selective Inhibitor as a Novel T cell Immunosuppressant | |
| FUKAHORI | Investigation Regarding the Properties of Protein Kinase Cθ Selective Inhibitor as a Novel T cell Immunosuppressant | |
| Wei et al. | Targeting p38 MAPK for the treatment of inflammatory arthritis |